KR101814035B1 - 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 균주에 의해 생산되는 sod를 포함하는 항염증 및 대장암 세포 증식 저해용 조성물 - Google Patents
바실러스 아밀로리쿼파시엔스 균주에 의해 생산되는 sod를 포함하는 항염증 및 대장암 세포 증식 저해용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산되는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 포함하는 항산화 및 항염증 약학적 조성물 및 식품 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 균주 및 조성물은 식품, 의약품, 및 화장품 산업, 축산업 등에 항산화, 항염증 및 항암 활성이 증진된 기능성 원료로 제공될 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해 생산되는 SOD를 포함하는 항산화 및 항염증 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 항산화 및 항염증 효능이 있는 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주 유래의 SOD를 포함하는 항산화 및 항염증 약제학적 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
활성산소는 인체 내에서 정상적인 대사과정 중 생물학적 반응으로 형성된다. 그러나 활성산소의 축적이나 과도한 양의 활성산소의 생성은 대부분의 생물에 유해하고, 이러한 상태는 산화적 스트레스로 알려져 있다. 산화적 스트레스는 세포와 조직에서 여러 가지 질병을 유발하는 것으로 알려져 있다. 지금까지 알려진 바에 의하면, 소화기 질환, 당뇨병, 암, 심혈관계 질환, 퇴행성 질환 등이 산화적 스트레스에 의하여 유발된다고 알려져 있다. 이를 방지하기 위하여, 생체 내에서 자유라디칼의 생성을 억제하기 위한 생리작용으로서, 산화성 자유라디칼에 전자를 공여하여 산화를 억제하거나 또는 과산화 라디칼(superoxide anion radical)을 정상 상태의 산소로 전환시키는 작용기작이 알려져 있다.
이와 같이 산화적 스트레스가 노화를 비롯하여 각종 질환을 일으키는 중요한 원인임이 밝혀지면서 생체 내 활성산소를 제거하는 항산화제를 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 활성 산소종을 조절할 수 있는 수퍼옥시드 디스무타아제 (SOD), 카탈라아제, 퍼옥시다아제, 글루타티온 등의 항산화성 효소 및 비티민 C, 비타민 E 등의 천연물 유래의 저분자 항산화 물질에 대하여 많은 연구가 진행되고 있다. 합성 항산화제로는 BHA(butylated hydroxy anosole), BHT(butylated hydroxy toluene) 및 NDGA(nordihydroguaiaretic acid) 등도 많이 개발되어 의약품과 식품 분야에서 이용되고 있다.
그러나 이 같은 자연계에서 유래된 천연 항산화성 물질은 항산화 효과가 크지 않기 때문에, 이들 항산화성 물질을 사용하여 실효를 얻기 위해서는 다량으로 사용하여야 하고, 이로 인하여 가격이 상승하므로, 경제성이 낮다는 문제점이 있었다. 한편, 화학적으로 합성된 항산화성 물질은 천연 항산화성 물질보다도 우수한 항산화 효과를 나타내지만, 인체에 크고 작은 부작용을 유발하는 문제점이 있어, 사용이 제한되고 있다.
본 발명자들은 항산화 및 항염증 활성이 뛰어난 프로바이오틱스를 발굴하기 위해서 예의 연구한 결과, 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423 균주에 의해 생산되는 SOD의 항산화 및 항염증 제품으로서의 적용가능성을 실험적으로 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 다른 목적은 중추신경계에서 IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비를 감소시키는 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해 생산되는 SOD의 새로운 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해 생산되는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 포함하는 항산화 및 항염증 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해 생산되는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 포함하는 항산화 또는 항염증에 도움이 되는 건강기능성 식품 및 사료첨가제를 제공하는 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양상은,
한국생명공학연구원 생물자원센터(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 수탁 번호 KCTC 13222BP로서 국제기탁된 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산되는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 포함하는 항산화 또는 항염증 약학적 조성물에 관한 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 양상은, 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산되는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 포함하는 항산화 또는 항염증에 도움이 되는 건강기능성 식품에 관한 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 양상은, 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산되는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 포함하는 항산화 또는 항염증에 도움이 되는 화장품에 관한 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 양상은, 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산되는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 포함하는 사료 첨가제에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 염증 반응 시 분비되는 염증유발인자와 활성산소종의 생성 및 염증매개물질과 염증유발 유전자의 발현을 억제함으로써, 항산화 활성을 가지면도 보다 효과적인 항염증 효과를 나타낸다.
본 발명의 항산화 및 항염증성 조성물은 천연물인 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 균주로부터 유래된 SOD를 포함하여 안전성을 확보하면서도, 종래의 천연 항산화성, 항염증성 물질보다도 항산화 효과가 우수하고, 합성 항산화성, 항염증성 물질과 동등한 수준의 항산화 효과를 나타내므로, 항산화성 및 항염증성 물질을 포함하는 각종 의약품, 건강기능성 식품, 화장품, 사료첨가제 등의 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.
본 발명의 항산화 및 항염증성 조성물은 슈퍼옥사이드 음이온 라디칼의 소거능이 우수하며, 지질과산화물 생성 억제 효과가 매우 우수하므로 이를 이용하면 화장료 조성물에 적용 시 피부의 노화 억제 및 피부 미백 기능에 효과적이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라서 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주로부터 수퍼옥시드 디스무타아제(SOD)를 정제한 결과를 나타낸 도면으로, 페닐 세파로즈의 용출 프로파일 및 SOD 정제 과정별 SDS PAGE 결과를 도시한 도면이며, 도 1b는 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해 생산된 SOD와 멜론 SOD의 아미노산 서열 상동성 비교 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주의 50L 배양 양상을 나타낸 그래프이다.
도 3은 마우스의 체중 변화에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 마우스의 혈액내의 슈퍼옥시드 디스무타아제(superoxide dismutase, SOD) 활성에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 마우스의 카탈라아제(catalase, CAT) 활성에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 마우스의 혈액내의 글루타티온 퍼옥시다아제(glutathione peroxidase, GPx) 활성에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 마우스의 혈액내의 염증성 사이토카인 IL-1β의 농도에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 마우스의 혈액내의 염증성 사이토카인 TNF-α의 농도에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 마우스의 혈액내의 염증성 사이토카인 IL-6의 농도에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 마우스의 혈액내의 산화질소(NO)의 농도에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 11-12는 대장암 세포 증식에 대한 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주의 50L 배양 양상을 나타낸 그래프이다.
도 3은 마우스의 체중 변화에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 마우스의 혈액내의 슈퍼옥시드 디스무타아제(superoxide dismutase, SOD) 활성에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 마우스의 카탈라아제(catalase, CAT) 활성에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 마우스의 혈액내의 글루타티온 퍼옥시다아제(glutathione peroxidase, GPx) 활성에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 마우스의 혈액내의 염증성 사이토카인 IL-1β의 농도에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 마우스의 혈액내의 염증성 사이토카인 TNF-α의 농도에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 마우스의 혈액내의 염증성 사이토카인 IL-6의 농도에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 마우스의 혈액내의 산화질소(NO)의 농도에 대한 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 11-12는 대장암 세포 증식에 대한 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD의 효과를 나타낸 그래프이다.
이하에서 첨부 도면을 참조하여 본 발명에 대해서 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서에서항산화란, 좁은 범위로는 체내에서 생성되는 자유라디칼, 상기 자유라디칼로부터 생산되는 과산화수소 또는 과산화물, 상기 과산화수소로부터 생성되는 하이드록시 라디칼의 생성 또는 반응을 억제, 감소 또는 제어하는 작용을 의미하고, 넓은 범위로는 자연계에서 발생하는 산화반응의 생성을 억제, 감소 또는 제어하는 작용을 의미한다. 본 발명의 목적상, 상기 항산화는 좁은 범위의 항산화로서 이해되고, 주로 세포수준에서 발생되는 자유라디칼 또는 과산화수소의 생성 또는 반응을 억제, 감소 또는 제어하는 작용으로서 이해될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
또 본 명세서에서, "항염증"이란 아래에서 정의되는 염증성 질환의 개선 활성으로서 정의되고, "개선"이란 염증성 질환이 가지는 병리적 증상의 개선, 및 그러한 병리적 증상의 발병 억제 및 지연을 포함하는 의미이다. 또 본 명세서에서, "염증성 질환"이란 외부의 물리/화학적 자극 또는 외부 감염원의 감염에 대한 국부적 또는 전신적 생체 방어 반응으로 특정되는 이환 상태로서 정의될 있다. 상기 염증성 질환은 급성, 만성, 궤양성, 알레르기성 또는 괴사성을 띨 수 있다. 구체적으로 상기 염증성 질환에는 천식, 기관지염, 비염, 위염, 장염, 신장염, 간염, 췌장염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 피부염, 관절염 등이 포함될 수 있다.
본 명세서에서 "항암"이란 대장암의 개선 활성으로서 정의되며, "개선"이란 대장암이 가지는 병리적 증상의 개선, 및 그러한 병리적 증상의 발병 억제 및 지연을 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 용어, "건강기능성 식품"이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의료 효과가 높은 식품을 의미하며, 경우에 따라 건강식품, 기능성식품, 건강보조식품 등의 용어와 호환될 수 있다. 본 발명의 목적상 상기 건강기능성 식품은 항산화, 항염증 및 항암 활성을 나타내어 이를 섭취한 개체의 건강을 유지, 개선 또는 회복에 도움이 되는 유용한 효과를 제공할 수 있다.
본 발명의 하나의 양상은 한국생명공학연구원 생물자원센터(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 수탁 번호 KCTC 13222BP로서 국제기탁된 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산되는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 포함하는 항산화 또는 항염증 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 항산화 또는 항염증 약학적 조성물은 세포 손상의 주요 원인이 되는 라디칼과 과산화지질을 억제하며, 세포 내의 항산화 효소의 활성을 증가시켜 활성산소종을 제거함으로써 산화적 스트레스에 의한 세포 손상을 방지하여, 항산화 약물로 사용할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 항산화 또는 항염증 약학적 조성물은, 대장암 세포에 대해서 항암 활성을 가지므로, 항암제 약물로 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주는 서열번호 1 내지 9과 동일한 유전자 염기서열을 가진다.
본 발명에서는 상기 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주의 배양 상등액에서 항산화 및 항염증 활성을 갖는 SOD를 추출할 수 있다. 먼저, 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423을 pH 6.0~7.0의 복합 배지에서, 25~42℃, 1~ 4일간 배양하여 배양액을 얻는다. 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주를 배양하는 복합배지로는 LB (Luria-Bertani) 배지, ISP (International Streptomyces Project) 배지, NA(nutrient agar) 배지, BHI(brain heart infusion agar) 배지, SDA (sabouroud dextrose agar), PDA(potato dextrose agar) 배지, NB(nutrient 육즙) 배지 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 LB 배지, ISP 배지, BHI 배지, SDA 배지, NB 배지를 사용할 수 있다.
상기 배양액을 원심분리하여 배양 상등액을 얻은 뒤, 배양 상등액을 여과 및 농축하면 항산화 및 항염증 활성 물질을 최적으로 추출한 배양 상등액 추출물을 수득할 수 있다.
본 발명의 조성물은 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에서 생산된 SOD 이외에 통상적인 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 이 외에도 바인더, 코팅제 등과 같은 제약학적으로 통상적으로 사용되는 다양한 첨가제와 제형화되어 조제될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 부형제는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 글루코오스 등과 같은 설탕 및 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 부분적으로 전젤라틴화된 전분 등의 전분을 포함한다. 바인더는 덱스트린, 소듐알지네이트, 카라지난, 구아검, 아카시아, 아가 등의 폴리사카라이드, 트라가칸트, 젤라틴, 글루텐 등의 천연-발생 거대분자 물질, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스소듐 등의 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 및 비닐아세테이트 수지 등의 고분자를 포함한다.
분해제로는 카복시메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 및 소듐카복시메틸 전분, 히드록시프로필 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분 및 부분적으로 전젤라틴화된 전분 등의 전분을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 윤활제의 예들은 활석, 스테아르산, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 콜로이드성 실리카, 히드로스실리콘다이옥사이드, 다양한 종류의 왁스 및 히드로게네이티드 오일 등을 포함한다.
코팅제로는 쉘락, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스 등의 수불용성 중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트석시네이트 등의 장성 중합체 및 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 등의 수용성 중합체를 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 치료나 예방의 목적, 치료 또는 예방하려는 환자의 종류, 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적절하게 결정될 수 있다. 일례로, 본 발명의 조성물은 조성물 총 중량에 대해, 유효성분으로서 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD를 치료유효량 또는 영양적으로 유효한 농도로 포함하는데, 바람직하게는 2~100 U/mg의 함량으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물인 경우, 상기 약학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있는데, 이러한 약학적으로 허용되는 담체는 약품 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물은 증상 정도에 따라 투여 방법이 결정되는데, 통상적으로는 국소 투여 방식이 바람직하다. 또한, 상기 약학적 조성물 중 유효성분의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 환자의 나이, 성별, 체중 등에 따라 달라질 수 있으며, 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular)주사에 의해 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엘렉시르제, 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 경고제, 로션제, 연고제 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산되는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 포함하는 항산화 또는 항염증에 도움이 되는 식품에 관한 것이다.
본 발명의 건강기능성 식품은 식품학 분야에서 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 그 자체 또는 식품학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 등과 혼합하여 경구로 섭취할 수 있는 어떤 식품 형태로도 제조될 수 있다. 바람직하게는 산제, 과립제, 정제, 환제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 침제, 액제, 엑기스제, 껌, 차, 젤리, 또는 음료 등으로 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산되는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 포함하는 항산화 또는 항염증에 도움이 되는 화장품 조성물에 관한 것이다. 바람직한 하나의 실시예에 따르면, 본 발명의 화장품 조성물은 기능성 화장품의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 기능성 화장품은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있는데, 바람직하게는 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있고, 보다 상세하게는 유연 화장수, 수렴 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 로션, 젤, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징폼, 클렌징 워터, 팩, 연고, 스틱, 패취, 스프레이 또는 파우더의 제품으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해서 생산되는 SOD를 포함하고, 항산화 및 항염증 활성 강화에 도움이 되는 사료 첨가제를 제공한다. 본 발명의 사료 첨가제를 제조하기 위하여, 상기 균주의 배양액의 상등액을 직접 제제화하거나 밀분, 녹말, 텍스트린 등의 희석제 및 곡류, 왕겨 및 탈지 쌀겨와 같은 겨, 오일 및 지방분이 풍부한 종자 케이크와 같은 사료용 원료와 함께 제제화될 수 있다.
본 발명에 따르면, 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423)에 의해 생산되는 SOD 성분들이 염증으로 인해 발생하는 산화적 스트레스를 줄이는 역할을 함으로써 대장염증 발병 시 동반되는 체중감소, 탈수, 혈변 등의 증상을 완화시킬 수 있다.
이하에서 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예
1. 균주 분리 및 동정
1) 16S
rRNA
분석
㈜ 바이넥스로부터 비스판균을 구입하여 순수 분리하여, 후술하는 16S rDNA 염기서열 분석, 지놈의 상동성 분석과 생화학적 특성 분석으로 동정한 결과, 바실러스 아밀로리쿼파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens)에 속하는 것으로 동정되었으며, 이를 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주로 명명하였다.
상기 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 균주를 동정하기 위하여, 일차적으로 형태학적, 생화학적 조사를 수행하고, 최종적으로 16S rDNA 염기서열 분석하였다. 먼저 형태학적 조사로서, 그람 염색을 실시한 결과, 상기 GF423 균주는 그람 양성의 간균이었고, 위상차 현미경을 이용하여 관찰한 결과 내포자를 형성하는 것으로 확인되었다.
순수 분리된 균주를 동정하기 위해, Sambrook 등의 방법 (Sambrook, J. et al.: "Molecular Cloning. A Laboratory Manual, 3rd ed.", 2001, Cold Spring Harbor Press)으로 순수 분리된 균주로부터 지놈 (genome)을 정제하였다. 정제된 지놈은 Illumina사 HiSeq PE100을 이용하여 전체 지놈의 염기서열을 결정하였다.
분리된 균주의 지놈을 분석한 결과 9 카피의 16S rRNA 유전자 (서열목록 서열번호 2 내지 10)가 발견되었다. 16S rRNA 유전자들 중, BPJGP_r00130 (서열번호 7)와 BPJGP_r00160(서열번호 8)은 동일한 염기서열을 보였으나, 다른 16S rRNA 유전자들은 서로 다른 염기서열을 보였다. 즉 분리된 균주는 염기서열이 서로 다른 8 가지의 16S rRNA 유전자들을 가지고 있었다.
9 카피의 16S rRNA 유전자 이용하여 속 수준 (Genus level)의 동정을 진행하였다. 사용한 16S rRNA 데이터베이스와 소프트웨어는 The Ribosomal Database Project의 Classifier (Wang, Q. et al., Appl Environ Microbiol., 73:5261-5267 (2007)), Living Tree Project의 Aligner (Pruesse, E. et al., Bioinformatics, 28:1823-1829 (2012)), EzTaxon database의 Identity (Kim, O.S. et al., Int J Syst Evol Microbiol., 62:716721 (2012))를 사용하였다. 분리된 균주는 모든 동정 소프트웨어에서 신뢰구간 (confidence) 95% 이상으로 바실러스 속으로 동정되었다.
분리된 균주를 EzTaxon 데이터베이스의 Identity (Kim, O.S. et al., Int J Syst Evol Microbiol., 62:716721 (2012))를 사용하여 종 수준 (Species level)의 동정을 진행하였다. 현재 종 수준 (Species level)을 동정하기 위한 16S rRNA의 상동성 역치값 (identity threshold)의 국제적 표준은 존재하지 않으나, 가장 널리 인정되고 있는 임계값 중 가장 높은 기준인 99% (Yarza, P. et al., Nature Rev. Microbiol., 12:635645 (2014))를 탐색 기준으로 이용하였다. 또한 순수 분리된 균주는 8 가지의 서로 다른 16S rRNA 유전자를 갖고 있기 때문에, 각 16S rRNA 유전자를 대상으로 검색하였고, 검색된 기준 균주들 중, 공통적으로 발견되는 기준 균주를 선택하였다. 탐색 결과 서로 다른 종에 속하는 80 종류의 기준 균주들이 탐색되었다. 이 결과는 16S rRNA 유전자의 상동성만을 이용하여 바실러스 속에 속하는 종들을 구별할 수 없다는 선행 연구결과와 일치한다. (Janda J.M. & Abbott S.L., J Clin Microbiol., 45:2761-2764 (2007); Maughan H. & Van der Auwera G., Infect Genet Evol., 11:789-797 (2011))
따라서 지놈을 기초한 분류를 진행하였다. 위의 과정에서 선별된 균주를 대상으로, 첫째 분리된 균주의 전체 지놈의 상동성을 in silico DNA-DNA Hybridization (DDH; Auch A.F. et al., Stand Genomic Sci., 28:117-234 (2010))을 이용하여 분석하여 70% 이상의 상동성을 보이는 기준 균주를 선택하였다. 이 결과 2 종류의 기준 균주들이 발견되었고 (표 1 참조), 발견된 기준 균주들과 분리된 균주의 지놈 수준에서의 ANI (the average nucleotide identity)와 AAI (the average amino acid identity)를 분석하여 검증하였다(Rodriguez-R L.M. & Konstantinidis K.T., https://doi.org/10.7287/peerj.preprints.1900v1 (2016)).
하기 표 1에 분리된 균주와 DDH 분석에서 가장 상동성이 높은 3종류의 기준 균주들의 16S rRNA 유전자, DDH, ANI, AAI의 결과를 나타내었다.
| 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 플란타룸 |
바실러스 아밀로리쿼파시엔스 아미리로리쿼파시엔스 |
바실러스 섭틸리스 스피지제니 | 종 구별기준 | |
| 기준 균주 | FZB42 | DSM7 | NRRL B-23049 | |
| 16S rRNA | 99.67~99.73% | 99.46~99.66% | 99.18~99.39% | 98.65% |
| DDH | 92.10% | 78.60% | 32.70% | 70% |
| ANI | 98.65% | 93.59% | 80.04% | 95% |
| AAI | 98.79% | 95.09% | 79.88% | 95% |
이상과 같이 16S rRNA 유전자, 전체 지놈 비교를 통하여, 순수 분리된 균주는 바실러스 아밀로리쿼파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens )에 속하는 미생물로 동정하고, 분리된 균주를 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423(B. amyloliquefaciens GF423)로 명명하고, 2017년 3월 6일자로 대한민국 특허균주 기탁기관인 생물자원센터(KCTC)에 기탁하여 수탁번호 KCTC 13222BP를 부여받았다.
실시예
2-
바실러스
아밀로리쿼파시엔스
GF423로부터
수퍼옥시드
디스무타아제
(SOD)의 분리/정제
2.1
바실러스
아밀로리쿼파시엔스
GF423 균주의 배양
바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주의 배양을 위해, LB 한천 배지 (Luria-Bertani (LB) 아가; 트립토판 10 g/L, 효모 추출물 5 g/L, NaCl 10 g/L, 아가 15 g/L)에서 형성된 단일 콜로니를 LB 배지 30 ml에 접종하여, 37℃에서 12시간 동안 배양하였다. 이 종 배양을 다시 3L의 1 mM 황산망간 (MnSO4)이 포함된 LB 배지에 접종하고 37℃에서 20시간 동안 배양하였다.
2.2
수퍼옥시드
디스무타아제의
분리 및 정제
세포 배양액을 4℃, 3,578xg에서 20분간 원심분리하여 상등액을 취한 후, 초미세여과( Ultrafiltration, 이하 UF, MWCO 10,000)를 이용하여 10배 농축하였다. 농축된 상등액 300 ml을 4℃에서 교반하면서 60% 포화도까지 황산암모늄 (ammonium sulfate)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이후 3,578g에서 30분간 원심분리하여 상등액을 취하여, 2M 황산암모늄이 포함된 50 mM 인산칼륨 (KH2PO4, pH 7.5)로 평형화된 HiPrep™ Phenyl HP 16/10 컬럼에 로딩하였다. 이 후, 2 M 내지 0.1 M의 황산암모늄이 포함된 50 mM 인산칼륨 (pH 7.5)을 이용하여 용출하였다 (도 1A).
SOD 함유 분획 (#35-#40)을 모은 후, UF (MWCO 10,000)를 이용하고 농축하고, 50 mM 인산칼륨 (pH 7.5)으로 투석하여 염을 제거하였다. 단백질의 농도는 브래드포드(Bradford M, Anal Biochem, 72, 248-254, 1976)의 방법으로 측정하였다. 정제 거동은 도 1에 나타내었다.
수퍼옥시드 디스무타아제의 활성은 수퍼옥시드 디스무타아제 분석 키트(Cayman Chemical, Michigan, USA)를 이용하여 확인하였다. 수퍼옥시드 디스무타아제 활성의 1 단위는 수퍼옥시드 라디칼을 50% 억제하는 효소의 양으로 정의된다. 정제된 SOD의 활성은 2231.12±269 U/mg, SDS 상의 분자량은 약 22,000 달톤이었다.
2.3 멜론 SOD와 본 발명의
바실러스
아밀로리쿼파시엔스
SOD의
상동성
비교
멜론 (Cucumis melo)의 미토콘드리아 (XP_008457298, XP_008457297) 클로로플라스트 (XP_008453838, XP_008450700, XP_008450699, XP_008465422, NP_001315382), 사이토졸 (XP_008441989, XP_008455578, |XP_008455574, ALO62043, ALO62042)내에 존재하는 SOD와 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해 생산된 SOD와 상동성을 조사한 결과 모두 40% 이하의 상동성 (identity)을 보였다. 하기 표 2에 상동성 (identity)과 유사성 (similarity)을 나타내었다.
| 멜론 미토콘드리아 SOD X1 | 멜론 미토콘드리아 SOD X2 | |
| 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 SOD | 36.2 % (51.0 %) | 30.7 % (43.2 %) |
도 1b는 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해 생산된 SOD와 멜론 미토콘드리아 SOD와 상동성을 비교 도시한 결과이다.
실시예
3:
바실러스
아밀로리쿼파시엔스
GF423 균주가 생산하는 SOD의
항산화 효과
동물 모델에서 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주(B. amyloliquefaciens GF423)의 항산화 효과와 항염증 효과를 확인하기 위해 실험을 진행하였다.
동물 실험은 Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)의 Animal use and Care Protocol을 준수하여 진행하였다. 실험동물은 7 주령의 수컷 SD 실험용 마우스를 구입하여 일주일 동안 적응기간을 가진 후, 아래와 같이 4 그룹으로 나누어 24℃, 55±10% 습도, 12시간 명/암 주기의 환경에서 키웠다.
동물실험은 각 그룹 당 7 마리씩 1)대조군 (그룹 I), 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD 투여군 (그룹 II), 스트레스를 받게 하여 염증반응을 유발하기 위해 감마선을 조사한 감마선 조사군 (그룹 III), 및 감마선 조사후 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD를 투여한 군 (그룹 IV)의 4개의 그룹으로 나누어 진행하였다. 실험은 총 29일 동안 수행하였으며, 그룹 I에는 PBS 100 ㎕를 매일 경구 투여하였고, 그룹 II에는 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD를 10 unit/100 ㎕씩 매일 경구 투여하였다. 그룹 III은 스트레스를 유발하기 위하여 0일차, 6일차, 13일차, 20일차, 27일차에 감마선을 2그레이(Gy) 조사하였으며, PBS 100 ㎕를 매일 경구투여하였다. 그룹 IV는 그룹 III과 마찬가지로 감마선을 조사하였고, 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD를 10 unit/100 ㎕씩 매일 경구 투여하였다.
투여 후 매일 체중변화를 측정하였고, 0일차, 7일차, 14일차, 21일차, 28일차에 혈액 샘플을 채취하였으며, 채취한 혈액 샘플은 상온에서 30분 인큐베이션 후, 13,000 rpm에서 30분 동안 원심분리하여 혈청을 얻었다.
1) 마우스의 체중 변화 측정
동물실험을 진행하는 동안 마우스의 체중 변화를 매일 측정하여 기록하여 도 3에 나타내었다. 도 3을 참조하면, 다른 그룹들에 비해 대조군 그룹의 체중 증가 폭이 가장 크게 나타났으며, 다른 그룹들은 SOD 혹은 감마선의 영향으로 체중의 증가 폭이 대조군의 비해 적게 나타났다.
2)
혈액내의
항산화 효소 변화 측정
-SOD 활성 변화 측정
동물실험 후 얻은 혈청을 가지고 혈액내의 SOD 활성을 측정하여 도 4에 나타내었다. 도 4를 참조하면, 대조군과 비교하였을 때 그룹 II (GF423 균주에 의해 생산된 SOD 투여 그룹)에서 혈액내의 SOD 활성이 증가한 것을 확인하였고, 그룹 III (감마선 조사 그룹)은 SOD 활성이 감소한 것을 확인하였다. 감마선을 조사하고 본 발명의 균주를 투여한 그룹 IV (GF423 균주에 의해 생산된 SOD 투여 그룹)에서는 혈액내의 SOD 활성이 감마선만 조사한 그룹 (그룹 III) 보다 높게 나타났으며, 대조군(그룹 I)과 비슷한 양상을 보였다.
-카탈라아제 ( catalase , CAT) 변화 측정
동물실험 후 얻은 혈청을 가지고 혈액내의 CAT 활성을 측정하기 위해 카탈라아제 활성 측정 키트 (catalase assay kit, cayman 707002)를 이용하였다.
카탈라아제 샘플 버퍼(25 mM KH2PO4, pH 7.5, 1mM EDTA, 0.1% BSA)를 이용하여 카탈라아제 대조군과 혈청샘플을 희석하여 준비한 후, 96웰에 카탈라아제 분석 버퍼(100 mM KH2PO4, pH 7.0)를 96-웰 플레이트에 100 ㎕ 분주하고, 메탄올 30 ㎕를 분주하였다. 그 다음 카탈라아제 대조군과 표준샘플(standard sample), 혈청 샘플을 각각 20 ㎕씩 분주하였다. 다음으로 과산화수소를 20 ㎕씩 분주하고, 상온에서 20분간 인큐베이션하였다. 그 다음 수산화칼륨 30 ㎕ 분주하고, 카탈라아제 퍼펠드(catalase purpald) 30 ㎕를 가한 후, 상온에서 10분간 인큐베이션하였다.
마지막으로 과요오드산칼륨(potassium periodate) 10 ㎕를 넣어 준 후, 5분간 인큐베이션하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준샘플과 혈청샘플의 흡광도 값에서 표준샘플 A(농도 0)의 흡광 값을 뺀 후 얻은 값을 이용하여 표준 곡선을 그리고, 표준곡선에서 얻은 식을 이용하여 혈청 샘플의 포름알데하이드 농도를 구하고, 그 농도값을 이용하여 하기 수학식 1에 의해 카탈라아제의 활성을 계산하여, 도 5에 그래프로 나타내었다.
[수학식 1]
포름알데하이드(uM)= [(샘플 O.D.-y 절편)/기울기]*(0.17 ml/0.02 ml)
카탈라아제 활성(CAT activity, nmol/min/ml)=(샘플의 포름알데하이드 농도/20분)*희석배수
도 5의 결과를 참조하면, 대조군 그룹의 카탈라아제 활성에는 별다른 변화가 없었으며, 대조군에 비해 그룹 II (GF423 균주에 의해 생산된 SOD 투여 그룹)가 28일에서 카탈라아제의 활성이 증가한 것을 확인하였다. 또한, 그룹 III (감마선 조사 그룹)은 카탈라아제 활성이 감소한 것을 확인하였고, 그룹 IV (감마선 조사+GF423 균주 생산 SOD)는 카탈라아제의 비율이 감마선 조사에 의해 감소하였다가 GF423 균주 생산 SOD 투여에 의해서 대조군 그룹만큼 다시 회복한 것을 확인할 수 있었다.
- 글루타티온
퍼옥시다아제
(
glutathione
peroxidase
,
GPx
) 변화 측정
동물실험 후 얻은 혈청을 가지고 혈액내의 GPx 활성을 측정하기 위해 글루타티온 퍼옥시다아제 활성 측정 키트 (glutathione peroxidase assay kit, cayman 703102)를 이용하여 측정하고, 결과를 도 6에 나타내었다.
먼저 샘플버퍼(50 mM Tris-HCl, pH 7.6, 5 mM EDTA, 1 mg/ml BSA)를 이용하여 글루타티온 퍼옥시다아제(대조군)와 혈청샘플을 희석하여 준비하고, 96웰 플레이트 백그라운드 웰에는 분석버퍼(50 mM Tris-HCl, pH 7.6, 5 mM EDTA) 120 ㎕와 co-substrate mixture(NADPH, 글루타티온, 글루타티온 리덕타아제) 50 ㎕를 넣어 주고, 양성 대조군 웰과 혈청샘플 웰에는 분석 버퍼 100 ㎕와 co-substrate mixture 50 ㎕를 넣어 준 후, 대조군과 혈청샘플을 각각 20 ㎕씩 분주하였다. 그 다음 쿠멘 히드로퍼옥사이드(cumene hydroperoxide)를 20 ㎕씩 분주하고, 몇 초 동안 잘 섞어준 후 340 nm에서 1분에 한 번씩 5번 이상 흡광도를 측정하였다. 시간 별 흡광도를 가지고 ΔA340/min 를 구하고, 이 값을 가지고 하기 수학식 2에 의하여 글루타티온 퍼옥시다아제의 활성을 계산하여, 도 6에 그래프로 나타내었다.
[수학식 2]
ΔA340/min = |A340(time 2)O.D.- A340(time 1)O.D.|/{Time 2(min)-Time 1(min)}
GPx 활성 (nmol/min/ml)=(ΔA340/min/0.00373 uM^-1)*(0.19ml/0.02ml)*희석배수
도 6을 참조하면, 대조군 그룹의 글루타티온 퍼옥시다아제의 활성 변화는 크게 나타나지 않았으며, 대조군 (그룹 I)에 비해 그룹 II (GF423 균주에 의해 생산된 SOD 투여 그룹)는 글루타티온 퍼옥시다아제의 활성이 증가한 것을 확인하였다. 또한, 그룹 III (감마선 조사 그룹)에서의 GPx 활성은 감소하였으며, 그룹 IV (감마선 조사 + GF423 균주)의 GPx 활성은 감마선 조사에 의해 감소하였다가 본 발명의 GF423 균주 생산 SOD의 투여에 의해서 다시 원래의 수준만큼 회복한 것을 확인하였다.
실시예
4:
바실러스
아밀로리쿼파시엔스
GF423 균주의
항염증 효과 검증
1)
혈액내의
IL-
1β
(
interleukin
-1 beta) 변화 측정
동물실험 후 얻은 혈청을 가지고 혈액내의 IL-1β의 농도변화를 측정하기 위해 IL-1β ELISA 측정 키트 (마우스 IL-1β immunoassay kit, R&D system SMLB00C)를 이용하였다.
먼저 증류수를 이용해서 마우스 IL-1β 대조군을 녹이고, calibrator diluent RD5-16을 이용하여 IL-1β 표준(standard)샘플과 혈청샘플을 희석하여 준비하였다. 마우스 IL-1β 단클론 항체가 코팅된 플레이트에 assay diluent RD1N 50 ㎕를 넣어 준 후, 준비한 대조군, 표준샘플, 혈청샘플을 각각 50 ㎕씩 분주하고, 상온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음 세정버퍼(1x PBS, 0.1% tween-20)를 이용하여 5번 세정해 준 후, 마우스 IL-1β 컨주게이트(고추냉이 페록시다아제가 결합된 마우스 IL-1β 다클론 항체)를 각 웰에 100 ㎕씩 분주하고, 상온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 5번 세정을 해주고, 발색시약 A(과산화수소)와 B(tetramethlybenzidine)를 동일한 양으로 섞어(사용하기 15분 전에 미리 섞어놓음) 각 웰에 100 ㎕씩 분주하고 빛을 피해 30분 동안 상온에서 인큐베이션 후, 정지 용액 100 ㎕를 넣어 반응을 멈추고, 450 nm와 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. IL-1β의 수치를 얻기 위해 먼저 540 nm의 흡광값에서 450 nm의 흡광값을 뺀 값을 가지고 계산하였다(광학적인 결함을 제거하기 위해). 그 다음 표준샘플, 대조군, 혈청샘플의 값에서 표준샘플의 0점 흡광값을 뺀 후 그 값을 가지고 표준샘플의 표준곡선을 그리고 그것을 통해 얻은 식을 이용하여 하기 수학식 3에 의하셔 IL-1β값을 계산하여, 도 7에 그래프로 나타내었다.
[수학식 3]
1) ΔO.D. = 540nm O.D. - 450nm O.D.
2) ΔΔO.D. = ΔO.D. - Std 0 ΔO.D.
3) IL-1β(pg/ml) = {(ΔΔO.D - y절편)/기울기} * 희석배수
도 7을 참조하면, 대조군과 본 발명의 균주를 투여한 그룹 II에서 IL-1β의 수치 변화는 크게 나타나지 않았으며, 그룹 III (감마선 조사 그룹)에서는 IL-1β의 수치가 크게 증가한 것을 확인하였다. 반면 그룹 IV(감마선 조사 + GF423 균주 생산 SOD)에서는 IL-1β의 수치 증가가 나타나긴 하였지만, 감마선만을 조사한 그룹에 비해 덜 증가한 것을 확인할 수 있었다.
2)
TNF
-α(Tumor necrosis factor-alpha) 변화 측정
동물실험 후 얻은 혈청을 가지고 혈액내의 TNF-α의 농도변화를 측정하기 위해 TNF-α ELISA 측정 키트 (마우스 TNF-α 면역분석 키트, R&D system SMTA00B)를 이용하였다.
먼저 증류수를 이용해서 마우스 TNF-α 대조군을 녹이고, calibrator diluent RD6-12를 이용하여 TNF-α 표준(standard)샘플과 혈청샘플을 희석하여 준비하였다. 마우스 TNF-α 단클론 항체가 코팅된 플레이트에 assay diluent RD1-63 50 ㎕를 넣어 준 후, 준비한 대조군, 표준샘플, 혈청샘플을 각각 50 ㎕씩 분주하고, 상온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음 세정버퍼(1x PBS, 0.1% tween-20)를 이용하여 5번 세정해 준 후, 마우스 TNF-α 컨주게이트(horseradish peroxidase가 결합된 마우스 TNF-α 다클론 항체)를 각 웰에 100 ㎕씩 분주하고, 상온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 5번 세정을 해주고, 발색시약 A(과산화수소)와 B(tetramethlybenzidine)를 동일양으로 섞어(사용하기 15분 전에 미리 섞어놓음) 각 웰에 100 ㎕씩 분주하고 빛을 피해 30분 동안 상온에서 인큐베이션 후, 정지 용액 100 ㎕를 넣어 반응을 멈추고, 450 nm 와 540 nm에서 흡광도를 측정하여, 도 8에 그래프로 나타내었다.
TNF-α수치 계산방법은 수학식 3과 같다.
도 8을 참조하면, 대조군과 본 발명의 균주를 투여한 그룹 II의 TNF-α수치는 큰 변화를 보이지 않았으며, 그룹 III (감마선 조사 그룹)은 TNF-α의 수치가 증가한 것을 확인하였다. 반면 그룹 IV(감마선 조사 + GF423 균주 생산 SOD)의 TNF-α 수치는 감마선 조사에 의해서 증가하였다가 GF423 균주 생산 SOD의 투여에 의해서 감소한 것을 확인할 수 있었다.
3) IL-6 변화 측정
동물실험 후 얻은 혈청을 가지고 혈액내의 IL-6의 농도변화를 측정하기 위해 IL-6 ELISA 측정 키트 (R&D system SM6000B)를 이용하였다.
먼저 증류수를 이용해서 마우스 IL-6 대조군을 녹이고, calibrator diluent RD5T를 이용하여 IL-6 표준(standard)샘플과 혈청샘플을 희석하여 준비하였다. 마우스 IL-6 단클론 항체가 코팅된 플레이트에 assay diluent RD1-14 50 ㎕를 넣어 준 후, 준비한 대조군, 표준샘플, 혈청샘플을 각각 50 ㎕씩 분주하고, 상온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음 세정버퍼(1x PBS, 0.1% tween-20)를 이용하여 5번 세정 해준 후, 마우스 IL-6 컨주게이트(고추냉이 페록시다아제가 결합된 마우스 IL-6 다클론 항체)를 각 웰에 100 ㎕씩 분주하고, 상온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 5번 세정을 해주고, 발색시약 A(과산화수소)와 B(tetramethlybenzidine)를 동일양으로 섞어(사용하기 15분 전에 미리 섞어놓음) 각 웰에 100 ㎕씩 분주하고 빛을 피해 30분 동안 상온에서 인큐베이션 후, 정지 용액 100 ㎕를 넣어 반응을 멈추고, 450 nm 와 540 nm에서 흡광도를 측정하여, 도 9에 나타내었다. IL-6 수치 계산방법은 수학식 3과 같다.
도 9를 참조하면, 대조군(그룹 I)과 본 발명의 균주를 투여한 그룹의 IL-6 농도의 변화는 크게 나타나지 않았으며, 그룹 III (감마선 조사 그룹)에서는 IL-6의 농도가 증가한 것을 확인하였고, 반면 그룹 IV(감마선 조사 + GF423 균주 생산 SOD)의 IL-6 농도 변화는 GF423 SOD만을 먹인 그룹의 변화와 비슷한 양상을 보였다.
4) 산화질소 (nitric oxide, NO)변화 측정
동물실험 후 얻은 혈청을 가지고 혈액내의 산화질소의 변화를 측정하기 위해 산화질소 측정 키트 (in vitro nitric oxide assay kit, cell biolabs STA-802)를 이용하였다.
증류수를 이용하여 질산나트륨 표준샘플(14 mM)을 희석하여 준비하고, 혈청샘플은 PBS를 이용하여 희석한다. 희석한 표준샘플과 혈청 샘플을 96웰 플레이트에 50 ㎕씩 분주하고, 효소 혼합물(nitric reductase, 질소 환원효소 혼합물)과 효소 보조인자(sodium hydroxide, 수산화나트륨)를 섞어 효소반응 혼합물을 만들어 각 웰에 50 ㎕씩 분주하였다. 그 후 빛을 차단하여 한 시간 동안 상온에서 인큐베이션하였고, 그 다음 그리스 시약 A와 그리스 시약 B를 차례대로 50 ㎕씩 분주한 후, 발색이 되게끔 상온에서 10분간 인큐베이션하고, 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준샘플의 흡광도를 가지고 표준곡선을 그리고 그를 통해 얻은 식을 이용하여 아래 수학식 4에 따라서 산화질소의 농도를 계산하여, 도 10에 그래프로 나타내었다.
[수학식 4]
산화질소(NO) uM = {(샘플 O.D.- y절편)/기울기} * 희석배수
도 10을 참조하면, 대조군과 본 발명의 균주를 투여한 그룹 II의 산화질소 농도의 변화는 크게 나타나지 않았으며, 그룹 III (감마선 조사 그룹)의 농도는 증가한 것을 확인하였다. 반면, 그룹 IV(감마선 조사 + GF423 균주 생산 SOD)의 산화질소 농도는 감마선 조사에 의해 증가하였다가 GF423 균주 생산 SOD의 투여에 의해서 원래 수준으로 감소한 것을 확인하였다.
실시예
5- 대장암 세포주에 대한
바실러스
아밀로리쿼파시엔스
GF423 균주의 세포 독성 효과
이하에서 설명하는 방법에 따라서 본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해 생산된 SOD를 대장암 세포에 처리하였을 때 세포증식의 저해 정도를 확인하였다.
대장암 세포주 HT-29와 SW480을 96웰에 1x10⁴개로 깔아 준 후 24시간 동안 37℃, 5% CO₂인큐베이터에서 배양하였다. 24시간 후 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (B. amyloliquefaciens GF423)에 의해 생산된 SOD와 상업화된 슈퍼옥시드 디스무타아제인 부채선인장 SOD (Xi'an Hao-Xuan Bio-Tech Co., Ltd.), 식물 허브 SOD (Xi'an Hao-Xuan Bio-Tech Co., Ltd.), 멜론 SOD (BioNov)를 농도(0, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800 U/ml)로 처리하고 48시간 동안 37℃, 5% CO₂인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 그 다음 WST-8 (WST-8 세포 증식 키트, Cayman 10010199) 혼합물을 10 ㎕씩 분주한 후 1시간 동안 37℃, 5% CO₂인큐베이터에서 인큐베이션한 후 450 nm에서 흡광도를 측정하고 대조군의 흡광도 값과 비교하여 하기 수학식 5에 따라서 세포증식 저해 정도를 퍼센트(%)값으로 계산하여 그 결과를 도 11 및 도 12에 나타내었다.
[수학식 5]
세포 증식(%) = (각 농도별 O.D./대조군 O.D.)*100
도 11 및 도 12를 참조하면, 상업적으로 입수가능한 HaoXuan 부채선인장 SOD, 식물 허브 SOD, BioNov 멜론 SOD 보다 본 발명의 균주에 의해서 생산된 SOD가 대장암 세포에 대한 세포 증식 저해 효과가 더 우수한 것을 확인할 수 있다.
이상의 결과로부터 본 발명의 항산화 및 항염증 조성물은 활성산소종에 의해 산화적 스트레스를 입은 정상세포 내에서 항산화 효과를 가질 뿐만 아니라, 대장암 세포에 대해서는 암세포 증식 저해 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명에 대해서 구체적으로 설명하였으나, 이는 단지 바람직한 실시예의 예시일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> GenoFocus, Inc.
<120> POLYPEPTIDES WITH SUPEROXIDE DISMUTASE ACTIVITY DERIVED FROM
BACILLUS AMYLOLIQUEFACIENS AND PREPARATION METHOD THEREOF
<130> P17-GF-01
<160> 10
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 201
<212> PRT
<213> Bacillus amyloliquefaciens
<400> 1
Met Ala Tyr Lys Leu Pro Glu Leu Pro Tyr Ala Tyr Asp Ala Leu Glu
1 5 10 15
Pro His Ile Asp Lys Glu Thr Met Thr Ile His His Thr Lys His His
20 25 30
Asn Thr Tyr Val Thr Asn Leu Asn Lys Ala Ile Glu Gly Ser Ala Leu
35 40 45
Ala Glu Lys Ser Val Asp Glu Leu Val Ala Asp Leu Asn Ala Val Pro
50 55 60
Glu Asp Ile Arg Thr Ala Val Arg Asn Asn Gly Gly Gly His Ala Asn
65 70 75 80
His Ser Leu Phe Trp Thr Leu Leu Ser Pro Asn Gly Gly Gly Glu Pro
85 90 95
Thr Gly Glu Leu Ala Glu Glu Ile Lys Ser Thr Phe Gly Ser Phe Asp
100 105 110
Gln Phe Lys Glu Lys Phe Ala Ala Ala Ala Ala Gly Arg Phe Gly Ser
115 120 125
Gly Trp Ala Trp Leu Val Val Asn Asn Gly Lys Leu Glu Ile Thr Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Gln Asp Ser Pro Leu Ser Glu Gly Lys Thr Pro Val Leu
145 150 155 160
Gly Leu Asp Val Trp Glu His Ala Tyr Tyr Leu Asn Tyr Gln Asn Arg
165 170 175
Arg Pro Asp Tyr Ile Ser Ala Phe Trp Asn Val Val Asn Trp Asp Glu
180 185 190
Val Ala Arg Leu Tyr Ser Glu Ala Lys
195 200
<210> 2
<211> 1543
<212> DNA
<213> Bacillus amyloliquefaciens
<400> 2
agagtttgat cctggctcag gacgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgagc 60
ggacagatgg gagcttgctc cctgatgtca gcggcggacg ggtgagtaac acgtgggtaa 120
cctgcctgta agactgggat aactccggga aaccggggct aataccggat ggttgtttga 180
accgcatggt tcagacataa aaggtggctt cggctaccac ttacagatgg acccgcggcg 240
cattagctag ttggtgaggt aacggctcac caaggcaacg atgcgtagcc gacctgagag 300
ggtgatcggc cacactggga ctgagacacg gcccagactc ctacgggagg cagcagtagg 360
gaatcttccg caatggacga aagtctgacg gagcaacgcc gcgtgagtga tgaaggtttt 420
cggatcgtaa agctctgttg ttagggaaga acaagtgccg ttcaaatagg gcggcacctt 480
gacggtacct aaccagaaag ccacggctaa ctacgtgcca gcagccgcgg taatacgtag 540
gtggcaagcg ttgtccggaa ttattgggcg taaagggctc gcaggcggtt tcttaagtct 600
gatgtgaaag cccccggctc aaccggggag ggtcattgga aactggggaa cttgagtgca 660
gaagaggaga gtggaattcc acgtgtagcg gtgaaatgcg tagagatgtg gaggaacacc 720
agtggcgaag gcgactctct ggtctgtaac tgacgctgag gagcgaaagc gtggggagcg 780
aacaggatta gataccctgg tagtccacgc cgtaaacgat gagtgctaag tgttaggggg 840
tttccgcccc ttagtgctgc agctaacgca ttaagcactc cgcctgggga gtacggtcgc 900
aagactgaaa ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggtggagca tgtggtttaa 960
ttcgaagcaa cgcgaagaac cttaccaggt cttgacatcc tctgacaatc ctagagatag 1020
gacgtcccct tcgggggcag agtgacaggt ggtgcatggt tgtcgtcagc tcgtgtcgtg 1080
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<212> DNA
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Claims (6)
- 서열번호 2 내지 10의 유전자 염기서열로 이루어지는 16S ribosomal RNA를 포함하고, 한국생명공학연구원 생물자원센터(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 수탁 번호 KCTC 13222BP로서 국제기탁된 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산된, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 포함하는 항염증 및 대장암 세포 증식 저해용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (수탁번호: KCTC 13222BP) 균주를 조성물 총중량에 대하여 2~100 U/mg 포함하는 것을 특징으로 하는 항염증 및 대장암 세포 증식 저해용 약학적 조성물.
- 삭제
- 서열번호 2 내지 10의 유전자 염기서열로 이루어지는 16S ribosomal RNA를 포함하고, 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산되는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 포함하는 항염증 및 대장암 세포 증식 저해에 도움이 되는 식품.
- 서열번호 2 내지 10의 유전자 염기서열로 이루어지는 16S ribosomal RNA를 포함하고, 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산되는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 포함하는 항산화 및 항염증에 도움이 되는 화장품 조성물.
- 서열번호 2 내지 10의 유전자 염기서열로 이루어지는 16S ribosomal RNA를 포함하고, 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산되는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 포함하는 항산화, 항염증 및 대장암 세포 증식 저해에 도움이 되는 사료 첨가제.
Priority Applications (6)
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| US16/482,982 US10751393B2 (en) | 2017-03-09 | 2018-03-07 | Bacillus amyloliquefaciens GF423 strain, and composition for providing antioxidant and anti-inflammatory activities or preventing or treating hyperlipidemia, including polypeptide produced by the same |
| EP18764418.2A EP3592374B1 (en) | 2017-03-09 | 2018-03-07 | Compositions of superoxide dismutase from bacillus amyloliquefaciens gf423 strain for providing antioxidant and anti-inflammatory activities or preventing or treating hyperlipidemia |
| PCT/KR2018/002677 WO2018164468A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-03-07 | Bacillus amyloliquefaciens gf423 strain, and composition for providing antioxidant and anti-inflammatory activities or preventing or treating hyperlipidemia, including polypeptide produced by the same |
| JP2019538343A JP7061611B2 (ja) | 2017-03-09 | 2018-03-07 | バチルスアミロリケファシエンスｇｆ４２３菌株、及びそれによって生産されるポリペプチドを含む抗酸化及び抗炎症活性を提供するかあるいは脂質異常症を予防又は治療する組成物 |
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Cited By (8)
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