TW202309610A - 釋放ws12之隱形眼鏡 - Google Patents

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Abstract

本發明描述釋放WS12之隱形眼鏡以及其製造方法。該釋放WS12之隱形眼鏡包含聚合鏡體及可釋放地黏附至該聚合鏡體之WS12，且在釋放介質中或在由人類個體佩戴時1小時之後釋放0.05 µg至0.5 µg WS12。該釋放WS12之隱形眼鏡可由有症狀的隱形眼鏡佩戴者舒適地佩戴，且在有症狀的隱形眼鏡佩戴者中，可延長舒適眼鏡佩戴時間，及/或減少意識到眼鏡之事件，及/或減弱隱形眼鏡之乾燥度。

Description

釋放WS12之隱形眼鏡
本發明之領域係關於隱形眼鏡，且特定言之係關於對有症狀的隱形眼鏡佩戴者而言更舒適的隱形眼鏡。
所有隱形眼鏡佩戴者中估計有50%在佩戴其眼鏡時經歷不適，且大約25%隱形眼鏡佩戴者永久地停止佩戴眼鏡。眼部乾澀之症狀為對隱形眼鏡不滿意之主要原因。不管隱形眼鏡材料之發展如何，仍需要經改良之隱形眼鏡，該等隱形眼鏡可由隱形眼鏡佩戴者舒適地佩戴，該等隱形眼鏡佩戴者原本在佩戴當前可商購之隱形眼鏡時經歷眼部乾澀之症狀。
N-(4-甲氧苯基)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)環己甲醯胺(CAS號68489-09-8)，被稱為WS12，為已在口香糖及糖果中用作清涼劑及調味劑之合成薄荷醇衍生物。其選擇性活化瞬時受體電位黑素抑素-8 (TRPM8)離子通道。已提出用於治療乾眼症之包含TRPM8受體促效劑的治療組合物(Belmonte等人，美國專利第10,028,920號)。
本發明之特徵係提供一種可在眼鏡佩戴期間釋放WS12之水凝膠隱形眼鏡。
本發明之額外特徵係提供一種可由有症狀的隱形眼鏡佩戴者舒適佩戴之隱形眼鏡。
本發明之額外特徵為在有症狀的隱形眼鏡佩戴者中，延長舒適眼鏡佩戴時間，及/或減弱隱形眼鏡之乾燥度。
本發明之額外特徵及優勢將部分地闡述於以下描述中，且部分地將自描述顯而易見，或可藉由本發明之實踐習得。本發明之目標及其他優勢將藉助於尤其在描述及所附申請專利範圍中指出之要素及組合來實現及獲得。
為達成此等及其他優勢，且根據本發明之目的，如本文中所體現及廣泛描述，本發明部分地係關於一種水凝膠隱形眼鏡，其含有一定量之可釋放地黏附至眼鏡之WS12，該等WS12可增強有症狀的眼鏡佩戴者中隱形眼鏡之舒適性及/或減弱有症狀的隱形眼鏡佩戴者中隱形眼鏡之乾燥度。在一個實例中，水凝膠隱形眼鏡係聚矽氧水凝膠隱形眼鏡。
在一個實例中，聚矽氧水凝膠隱形眼鏡能夠在由25 vol.%乙醇/磷酸鹽緩衝鹽水組成之活體外釋放介質中1小時之後，釋放0.05 µg至0.5 µg WS12。
此外，本發明係關於一種製造本發明之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡之方法。該方法包括以下步驟：a)在隱形眼鏡模具中聚合可聚合組合物(如本文所描述)以獲得聚合鏡體；b)自隱形眼鏡模具移出聚合鏡體；c)在有機溶劑中萃取聚合鏡體，該有機溶劑包含約5 ppm至約50 ppm WS12；d)在水合液體中水合聚合鏡體以獲得聚矽氧水凝膠隱形眼鏡；e)將該聚矽氧水凝膠隱形眼鏡與包裝溶液一起密封於包裝中；及f)對該包裝進行高壓滅菌。
此外，本發明係關於一種藉由向有症狀的隱形眼鏡佩戴者提供釋放WS12之水凝膠隱形眼鏡，來矯正有症狀的隱形眼鏡佩戴者之視覺的方法，其中釋放WS12之水凝膠隱形眼鏡與不含有WS12之對照眼鏡相比，在有症狀的隱形眼鏡佩戴者中，可延長舒適眼鏡佩戴時間，及/或減少意識到眼鏡之事件，及/或減弱隱形眼鏡之乾燥度。
經由廣泛實驗，本發明人已發現，不同於所評估之其他TRPM8受體促效劑，薄荷醇衍生物WS12 (CAS號68489-09-8)可併入水凝膠隱形眼鏡材料中，且在標準隱形眼鏡滅菌及儲存條件下保持在眼鏡材料內，不降解或瀝出。一旦隱形眼鏡置放於眼球上，WS12自眼鏡持續釋放數小時，以在有症狀的隱形眼鏡佩戴者中提供改良舒適性。因此，本文描述在佩戴期間釋放WS12之水凝膠隱形眼鏡及其製造方法。隱形眼鏡在本文中可被稱作釋放WS12之隱形眼鏡。佩戴期間自眼鏡釋放WS12，其量改良有症狀的隱形眼鏡佩戴者中隱形眼鏡佩戴之舒適度。
作為選擇方案，隱形眼鏡不存在其他TRPM8受體促效劑。
作為選擇方案，隱形眼鏡不存在其他用於眼部乾澀之藥劑。
釋放WS12之隱形眼鏡包含聚合鏡體及一定量之可釋放地黏附至聚合鏡體之WS12。作為一個實例，隱形眼鏡為用於非聚矽氧水凝膠之可聚合組合物的反應產物。非聚矽氧水凝膠隱形眼鏡通常由一或多種親水性單體(諸如甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)或乙烯醇，視情況與其他單體組合)之聚合反應形成，且不含矽氧烷分子。
作為一個實例，隱形眼鏡包含聚合鏡體，其為包含至少一種矽氧烷單體及至少一種親水性單體及/或至少一種親水性聚合物之可聚合組合物的反應產物。適宜地，如下文更詳細地描述，用於聚矽氧水凝膠之固化聚合鏡體可在含有WS12之萃取溶劑中萃取，由此使得所需量之WS12黏附至聚合鏡體。替代地或另外，WS12可添加至可聚合組合物中。WS12可藉由疏水相互作用黏附至聚合鏡體，及/或可藉由聚合鏡體之聚合物網路物理地包覆。
「可釋放地黏附」至聚合鏡體之WS12的量係指可藉由如下文實例1中所描述之乙醇(EtOH)萃取方法自隱形眼鏡萃取之WS12的總量。在一個實例中，可釋放地黏附至聚合鏡體之WS12的量可為至少約0.25 µg或0.50 µg，至多約2.5 µg、5.0 µg或10.0 µg，諸如約0.30 µg至約3.0 µg。
如本文所用，且除非上下文另外規定，否則關於釋放WS12之隱形眼鏡的活體外釋放曲線之參考係指經一段時間自眼鏡釋放之WS12的量，如使用活體外釋放介質(含25 vol% EtOH之PBS)及下文實例4中所描述之方法量測。採用包含EtOH之不含蛋白質釋放介質之活體外釋放方法，提供比在人工淚膜組合物(ATF)用作釋放介質時變化較少的釋放曲線，且適用於測定特定眼鏡材料對WS12釋放之影響。舉例而言，由一種材料製成且具有一定量可釋放地黏附至聚合鏡體之WS12的聚合鏡體，相比於由不同材料製成但具有相同量的可釋放地黏附至其上之WS12的聚合鏡體，可具有不同的WS12釋放曲線。可影響WS12釋放曲線之聚合鏡體的一些特性包括材料之疏水性、含水量及聚合鏡體之交聯程度。另外，囊封技術，諸如脂質體或可侵蝕奈米粒子，可用以囊封一部分或所有WS12，隨後將其併入至聚合鏡體中以延遲或延長WS12自眼鏡之釋放。舉例而言，10重量%至80重量%或更多併入隱形眼鏡中之WS12可具有此延遲釋放特性。當x小時後釋放的WS12量大於x-1小時後釋放的WS12量時，當使用實例4之體外釋放方法(使用PBS中之25 vol% EtOH作為釋放介質)量測時，釋放WS12之隱形眼鏡被認為能夠將WS12之釋放維持一定小時數x。在一個實例中，釋放WS12之隱形眼鏡維持WS12之釋放至少6小時。在一個實例中，釋放WS12之隱形眼鏡可具有活體外釋放曲線，其中當使用實例4之活體外釋放方法量測時，每小時釋放0.05 µg至0.5 µg WS12至少6小時，或每小時釋放0.1 µg至0.4 µg之間的WS12至少6小時，或每小時釋放0.1 µg至0.3 µg之間的WS12至少6小時。在一些實例中，隱形眼鏡維持WS12之釋放至少8小時或至少10小時。
為測定佩戴時自釋放WS12之隱形眼鏡釋放之WS12的量，人類個體(n=3)在兩眼中佩戴釋放WS12之隱形眼鏡持續指定時間段。在指定時間點自眼鏡釋放之WS12的量為未經佩戴之釋放WS12之隱形眼鏡中之WS12的平均量(n=3)與在所測試時間點處佩戴眼鏡中剩餘WS12的平均量之間的差。在一個實例中，在一小時之佩戴後，釋放WS12之隱形眼鏡釋放0.05 µg至0.75 µg WS12，或0.05 µg至0.50 µg WS12。在另一實例中，在三小時之佩戴後，釋放WS12之隱形眼鏡釋放0.10 µg至1.5 µg WS12，或0.25 µg至1.0 µg WS12。在又另一實例中，在六小時之佩戴後，釋放WS12之隱形眼鏡釋放0.25 µg至2.0 µg WS12，或0.5 µg至1.5 µg WS12。
聚合鏡體可包含適用作隱形眼鏡材料之任何水凝膠材料。用於隱形眼鏡之聚矽氧水凝膠材料通常藉由固化可聚合組合物(亦即單體混合物)形成，其包含至少一種矽氧烷單體及至少一種親水性單體或至少一種親水性聚合物或其組合。如本文所用，術語「矽氧烷單體」為含有至少一個Si-O基團及至少一個可聚合基團的分子。隱形眼鏡組合物中所用之矽氧烷單體為此項技術中所熟知的(參見例如美國專利第8,658,747號及美國專利第6,867,245號)。(此處及通篇提及之所有專利及公開案以全文引用之方式併入本文中。)在一些實例中，可聚合組合物包含至少10重量%、20重量%或30重量%至多約40重量%、50重量%、60重量%或70重量%之矽氧烷單體總量。除非另外規定，否則如本文所用，可聚合組合物之組分的既定重量百分比(重量%)與可聚合組合物中所有可聚合成分及IPN聚合物(如下文進一步描述)之總重量有關。由組分(諸如稀釋劑)貢獻之可聚合組合物的重量，不併入最終隱形眼鏡產品中，不包括於重量%計算中。
在特定實例中，可聚合組合物包含親水性乙烯基單體。如本文中所使用，「親水性乙烯基單體」係任何不含矽氧烷之(亦即不含Si-O基團)親水性單體，其具有存在於其分子結構中之不為丙烯基的一部分的可聚合碳碳雙鍵(亦即乙烯基)，其中乙烯基之羰碳雙鍵比在自由基聚合下存在於可聚合甲基丙烯酸酯基團中之羰碳雙鍵反應性低。如本文所用，術語「丙烯基」係指存在於丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯醯胺等中之可聚合基團。因此，如本文中所使用，儘管丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯基團中存在碳碳雙鍵，但不將此類可聚合基團視為乙烯基。此外，如本文所用，如使用標準搖瓶方法可見測定，若至少50公克單體在20℃下完全溶於1公升水中(亦即約5%可溶於水)，則單體為「親水性的」。在各種實例中，親水性乙烯基單體為N-乙烯基-N-甲基乙醯胺(VMA)或N-乙烯基吡咯啶酮(NVP)或1,4-丁二醇乙烯基醚(BVE)或乙二醇乙烯基醚(EGVE)或二乙二醇乙烯基醚(DEGVE)或其任何組合。在一個實例中，可聚合組合物包含至少10重量%、15重量%、20重量%或25重量%至約45重量%、60重量%或75重量%之親水性乙烯基單體。如本文所用，可聚合組合物中特定類別組分(例如親水性乙烯基單體、矽氧烷單體或其類似物)之既定重量百分比等於組合物中屬於類別內之各成分的重量%之總和。因此，舉例而言，包含5重量% BVE及25重量% NVP且無其他親水性乙烯基單體之可聚合組合物，其據稱包含30重量%親水性乙烯基單體。在一個實例中，親水性乙烯基單體為乙烯基醯胺單體。例示性親水性乙烯基醯胺單體為VMA及NVP。在一特定實例中，可聚合組合物包含至少25重量%之乙烯基醯胺單體。在另一特定實例中，可聚合組合物包含約25重量%直至約75重量%之VMA或NVP或其組合。可聚合組合物中可包括之額外親水性單體為N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)、乙氧基乙基甲基丙烯醯胺(EOEMA)、乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(EGMA)及其組合。
此外，或作為親水性單體之替代方案，可聚合組合物可包含非可聚合親水性聚合物，該非可聚合親水性組合物產生包含互穿聚合物網路(IPN)之聚合鏡體，其中非可聚合親水性聚合物與聚矽氧水凝膠聚合物基質互穿。在此實例中，非可聚合親水性聚合物稱為IPN聚合物，其充當隱形眼鏡中之內部潤濕劑。相比之下，藉由聚合存在於可聚合組合物中之單體而形成的聚矽氧水凝膠網路內之聚合物鏈不被視為IPN聚合物。IPN聚合物可為高分子量親水性聚合物，例如約50,000至約500,000道爾頓。在特定實例中，IPN聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。在其他實例中，可聚合組合物實質上不含聚乙烯吡咯啶酮或其他IPN聚合物。
作為選擇方案，一或多種不含矽之疏水性單體可以作為可聚合組合物之一部分存在。疏水性單體可理解為使用標準搖瓶方法，在20℃下，50公克單體不會明顯完全溶於1公升水中的任何單體。適合疏水性單體之實例包括丙烯酸甲酯、或丙烯酸乙酯、或丙烯酸丙酯、或丙烯酸異丙酯、或丙烯酸環己酯、或丙烯酸2-乙基己酯、或甲基丙烯酸甲酯(MMA)、或甲基丙烯酸乙酯、或甲基丙烯酸丙酯、或丙烯酸丁酯、或甲基丙烯酸2-羥丁酯、或乙酸乙烯酯、或丙酸乙烯酯、或丁酸乙烯酯、或戊酸乙烯酯、或苯乙烯、或氯丁二烯、或氯乙烯、或偏二氯乙烯、或丙烯腈、或1-丁烯、或丁二烯、或甲基丙烯腈、或乙烯基甲苯、或乙烯基乙基醚、或全氟己基乙基硫代羰基胺基乙基甲基丙烯酸酯、或甲基丙烯酸異冰片酯(IBM)、或甲基丙烯酸三氟乙酯、或甲基丙烯酸六氟異丙酯、或甲基丙烯酸四氟丙酯、或甲基丙烯酸六氟丁酯，或其任何組合。
若被使用，則疏水性單體可按可聚合組合物之總重量計，以1重量%至約30重量%、諸如1重量%至25重量%、1重量%至20重量%、1重量%至15重量%、2重量%至20重量%、3重量%至20重量%、5重量%至20重量%、5重量%至15重量%、1重量%至10重量%之量，存在於可聚合組合物之反應產物中。
如熟習此項技術者將瞭解，可聚合組合物可包含習知地用於隱形眼鏡調配物中之額外可聚合或非可聚合成分，諸如聚合引發劑、UV吸收劑、著色劑、去氧劑、鏈轉移劑或其類似物中之一或多者。在一些實例中，可聚合組合物可包括某一量的有機稀釋劑以防止或最小化可聚合組合物之親水性組分與疏水性組分之間的相分離，從而獲得光學透明眼鏡。常用於隱形眼鏡調配物中之稀釋劑包括己醇、乙醇及/或其他醇。在其他實例中，可聚合組合物不含或實質上不含(例如，低於500 ppm)有機稀釋劑。在此類實例中，使用含有諸如聚氧化乙烯基團、懸垂羥基或其他親水性基團的親水性部分之矽氧烷單體，可使得在可聚合組合物中不必包括稀釋劑。可包括於可聚合組合物中之此等及其他成分之非限制性實例提供於美國專利第8,231,218號。
可使用之聚矽氧水凝膠之非限制性實例包括康菲康A、范菲康A、斯坦菲康A、塞諾菲康A、塞諾菲康C、索莫菲康A、那拉菲康A、德勒菲康A、那拉菲康A、洛曲菲康A、洛曲菲康B、巴拉菲康A、薩姆菲康A、戈利菲康A及艾斯莫菲康A。
本發明之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡之特定實例為一種基於可聚合組合物的聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，該可聚合組合物包含25重量%至55重量%之矽氧烷單體、30重量%至55重量%之選自NVP、VMA的乙烯基單體或其組合，及視情況選用之約1重量%至約20重量%之選自以下之親水性單體：N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)、乙氧基乙基甲基丙烯醯胺(EOEMA)或乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(EGMA)或其任何組合，及視情況選用之約1重量%至約20重量%之選自甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸異冰片酯(IBM)，2-甲基丙烯酸羥丁酯(HOB)或其任何組合的疏水性單體。由可聚合組合物之此特定實施例製備的聚矽氧水凝膠材料包括斯坦菲康A、康菲康A、索莫菲康A、范菲康A及恩菲康A。
習知方法可用於製造本發明之隱形眼鏡。舉例而言，將用於聚矽氧水凝膠組合物之可聚合組合物分配至具有界定隱形眼鏡前表面之凹表面的凹模部件中。具有界定隱形眼鏡之背面的凸表面之凸模部件，亦即角膜接觸面，與凹模部件組合以形成隱形眼鏡模具裝配件，該隱形眼鏡模具裝配件經受固化條件，諸如UV或熱固化條件，在該等固化條件下，可固化組合物形成為聚合鏡體。凹模部件及凸模部件可為非極性模具或極性模具。模具裝配件經拆開(亦即，脫模)，且自模具移出聚合鏡體且使其與溶劑(例如，有機溶劑，諸如乙醇)接觸，以自鏡體萃取未反應組分。在萃取之後，鏡體在一或多種水合液體(諸如水或水溶液)中水合且包裝。製造聚矽氧水凝膠隱形眼鏡之例示性方法描述於美國專利第8,865,789號。
WS12可在萃取步驟期間加載至聚合眼鏡中。通常，固化之後，聚合鏡體在含有WS12之萃取溶劑(諸如乙醇)中膨脹。當經萃取之聚合鏡體隨後置放於水合溶液，諸如去離子水中時，移除萃取溶劑，且WS12保持黏附至聚合鏡體。
萃取及水合製程中所使用之萃取溶劑及水合液體之實例可由變性乙醇、變性乙醇及去離子水之50/50 (以體積計)混合物及去離子水組成。舉例而言，萃取及水合製程可關於對變性乙醇之至少一個萃取步驟，隨後對乙醇水之50:50混合物，隨後對去離子水之至少一個水合步驟，且其中各萃取及水合步驟可在約20℃至約30℃之溫度下持續約15分鐘至約3小時。萃取溶劑可含有WS12，以實現WS12至聚合鏡體之上載。
用作WS12之上載溶液的任何萃取溶劑可含有濃度為至少1.0 µg/ml之WS12。此濃度可為至少2.5 µg/ml，至少5.0 µg/ml，或至少10.0 µg/ml WS12。在一個實例中，萃取溶劑中WS12之濃度為約5.0 µg/ml至約50.0 µg/ml(亦即5 ppm至約50 ppm)。
在一些實例中，一旦黏附至聚合鏡體，WS12為穩定的，且在含有處於包裝溶液中之未經佩戴水凝膠隱形眼鏡之密封隱形眼鏡包裝的高壓滅菌期間，或在儲存於其包裝溶液中期間不會自聚合鏡體釋放或降解，但在佩戴眼鏡期間釋放。因此，隱形眼鏡浸沒於其中之包裝溶液在高壓滅菌之前、或緊接在高壓滅菌之後、或在此後1天之後、或在其後30天之後、或在其後60天之後、或在其後120天之後，具有WS12濃度小於0.1 µg/ml或小於0.05 µg/ml，或具有小於如由HPLC所測定之偵測水準的WS12濃度。
作為本發明之一部分，隱形眼鏡可密封於隱形眼鏡包裝中。密封於隱形眼鏡包裝內之包裝溶液可為任何習知的隱形眼鏡相容性溶液。在一個實例中，包裝溶液包含緩衝液之水性溶液及/或張力劑、由其組成或基本上由其組成。在另一實例中，包裝溶液含有額外試劑，諸如一或多種額外抗菌劑及/或舒適劑及/或親水性聚合物，及/或界面活性劑及/或其他有益試劑。在一些實例中，包裝溶液可包含多醣(例如，玻尿酸、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素等)或其他高分子量聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮，其常用作眼用溶液及隱形眼鏡包裝溶液中之舒適聚合物或增稠劑。在其他實例中，包裝溶液可包含眼用藥物。包裝溶液之pH可在約6.8或7.0至約7.8或8.0範圍內。在一個實例中，包裝溶液包含磷酸鹽緩衝劑或硼酸鹽緩衝劑。在另一實例中，包裝溶液包含可維持重量滲透濃度在約200至400 mOsm/kg，且通常約270 mOsm/kg至約310 mOsm/kg範圍內之量的張力劑，該張力劑係選自氯化鈉或山梨糖醇。
關於隱形眼鏡包裝，此包裝可包括或包含塑膠底座部件，該塑膠底座部件包含經組態以容納隱形眼鏡及包裝溶液之空穴及圍繞空穴向外延伸之凸緣區域。將可移除之箔片黏附至凸緣區域以提供密封的隱形眼鏡包裝。此類隱形眼鏡包裝，其通常稱為「泡殼包裝」，為此項技術中熟知的(參見例如美國專利第7,426,993號)。
應瞭解，可使用習知製造方法製造密封隱形眼鏡包裝。在製造隱形眼鏡包裝之方法中，該方法可包括以下步驟：將未經佩戴之隱形眼鏡及隱形眼鏡包裝溶液置放於收納器中，將罩蓋置放於收納器上，及將收納器上之罩蓋密封。大體而言，收納器經組態以收納單副隱形眼鏡及足以完全覆蓋隱形眼鏡之量的包裝溶液，通常為約0.5至1.5 ml。該收納器可由任何適合之材料製成，諸如玻璃或塑膠。在一個實例中，收納器包含塑膠底座部件，該塑膠底座部件包含：空穴，其經組態以容納隱形眼鏡及包裝溶液；及凸緣區域，其圍繞空穴向外延伸，且罩蓋包含黏附至凸緣區域以提供密封的隱形眼鏡包裝之可移除箔片。可藉由諸如熱封或膠合之任何習知手段將可移除箔片密封。在另一實例中，收納器呈包含複數個螺紋的塑膠底座部件之形式且罩蓋包含塑膠帽部件，該塑膠帽部件包含用於與底座部件之螺紋嚙合，藉此提供可重複密封之罩蓋的相容螺紋組。應瞭解，其他類型之包裝亦可用於提供可重複密封之包裝。舉例而言，隱形眼鏡包裝可包含塑膠罩蓋，該塑膠罩蓋包含與收納器之相容特徵嚙合以形成緊配之特徵。製造密封隱形眼鏡包裝之方法可進一步包含藉由對密封隱形眼鏡包裝進行高壓滅菌來對未經佩戴之隱形眼鏡進行滅菌。高壓滅菌一般關於使密封隱形眼鏡包裝經受至少121℃之溫度至少20分鐘。
可提供未經佩戴的(亦即，新隱形眼鏡，先前未由患者使用)，浸沒於包裝溶液中且密封於包裝中的隱形眼鏡。包裝可為泡殼包裝、玻璃小瓶或其他合適容器。該包裝包含具有用於容納包裝溶液及未經佩戴之隱形眼鏡之空穴的底座部件。可藉由滅菌量之輻射(包括熱或蒸汽)對密封包裝進行滅菌，諸如藉由高壓滅菌或藉由γ輻射、電子束輻射、紫外輻射等。
在特定實例中，藉由高壓滅菌來對經包裝隱形眼鏡進行滅菌。
最終產物可為具有經眼可接受表面可濕性之無菌經包裝隱形眼鏡(例如聚矽氧水凝膠隱形眼鏡)。
本文所描述之釋放WS12之水凝膠隱形眼鏡可用於矯正有症狀的隱形眼鏡佩戴者之視覺。舉例而言，釋放WS12之水凝膠隱形眼鏡可增加有症狀的隱形眼鏡佩戴者之舒適的隱形眼鏡佩戴時間。本文中對「有症狀的隱形眼鏡佩戴者」或「有症狀的個體」之參考係指使用下文實例6中所描述之改編自Young等人的方法，將眼鏡佩戴者分類為有症狀的(Young等人， Characterizing contact lens - related dryness symptoms in a cross - section of UK soft lens wearers .Contact Lens & Anterior Eye 34 (2011) 64-70)。
本文所描述之釋放WS12之水凝膠隱形眼鏡可由有症狀的隱形眼鏡佩戴者佩戴，以尤其在一天結束時，相比於對照眼鏡或有症狀佩戴者之慣用眼鏡，減少「乾澀」之感覺。本文中對「對照眼鏡」之參考係指不含有WS12，但在其他所比較方面相同於釋放WS12之隱形眼鏡的隱形眼鏡。隱形眼鏡佩戴期間之眼鏡乾燥的減少，可使用實例6中所描述之表徵方法測定。有症狀隱形眼鏡佩戴者中，對於釋放WS12之水凝膠隱形眼鏡之總體眼鏡偏好為量測/確定其對隱形眼鏡不適/乾燥之有益影響的另一方式。
與對照眼鏡相比，本文中所描述之釋放WS12之水凝膠隱形眼鏡可使得在日間降低意識到眼鏡及/或產生更少的「意識到眼鏡之事件」。隱形眼鏡佩戴期間之眼鏡意識及/或意識到眼鏡之事件的減少，可使用如Read等人所描述之「眼鏡意識記錄器」判定(參見Read等人， Monitoring ocular discomfort using a wrist - mounted electronic logger .Contact Lens and Anterior Eye第43卷(2020) 476-483)。
在佩戴眼鏡1小時、2小時、4小時或更久之後，與對照眼鏡相比，本文中所描述之釋放WS12之水凝膠隱形眼鏡可引起淚膜彎液面高度增加。淚膜彎液面高度可藉由光學同調斷層掃描(OCT)或其他適合方法量測。
本文所描述之釋放WS12之水凝膠隱形眼鏡可改良(亦即，降低)有症狀的眼鏡佩戴者之CLDEQ-8評分(參見Chalmers等人， Contact Lens Dry Eye Questionnaire - 8 ( CLDEQ - 8 ) and opinion of contact lens performance .Optom Vis Sci 2012; 89(10):1435-1442.)。在佩戴釋放WS12之水凝膠隱形眼鏡1週之後或在2週之後或在4週之後，可見CLDEQ-8評分之改良。
一些個體可能在插入釋放WS12之眼鏡之後體驗到初始刺痛或清涼之感覺，此在每日佩戴眼鏡持續一段時間之後減弱，其表明適應了WS12。藉由以讓患者佩戴WS12釋放速率較低的釋放WS12之隱形眼鏡起始，可減少或避免初始不適感。在佩戴低劑量釋放WS12之隱形眼鏡若干天之後，患者適應WS12且可切換為具有較高WS12釋放速率之隱形眼鏡而不經歷任何初始插入不適。低劑量釋放WS12之隱形眼鏡可被認為係「起始」釋放WS12之眼鏡。在一些實例中，患者可每日佩戴起始釋放WS12之眼鏡，諸如持續3、5、7或10天，之後切換為具有較高WS12釋放速率之釋放WS12之隱形眼鏡，以改良有症狀的隱形眼鏡佩戴者之隱形眼鏡佩戴舒適性。根據實例4之方法，處於活體外釋放介質中1小時之後，起始釋放WS12之眼鏡可釋放約0.05至約0.2 µg WS12。
可提供一種「起始試驗包裝」或套組，其包含至少兩個釋放WS12之隱形眼鏡，其中第一隱形眼鏡包含第一聚合鏡體及可釋放地黏附至該第一聚合鏡體之第一量的WS12，且第二隱形眼鏡包含第二聚合鏡體及可釋放地黏附至該第二聚合鏡體之第二量的WS12，其中該第二量大於該第一量，且其中該第一聚合鏡體及該第二聚合鏡體包含相同材料。在一些實例中，起始試驗包裝可包含第三釋放WS12之隱形眼鏡，其包含第三聚合鏡體及可釋放地黏附至該第三聚合鏡體之第三量的WS12，其中該第三量大於該第二量，且其中該等第一、第二及第三聚合鏡體包含相同材料。起始試驗包裝之各個別釋放WS12之隱形眼鏡可浸沒於包裝溶液中，且密封於諸如泡殼包裝之包裝中，滅菌，且包裝於諸如紙箱之二級包裝中。藥品說明書可包括於二級包裝中，其指導眼鏡佩戴者在佩戴含有較高量之WS12的眼鏡之前，佩戴含有較低量之WS12的眼鏡。起始釋放WS12之眼鏡的初級包裝在外觀方面，諸如顏色，可不同於具有較高WS12釋放速率之眼鏡。
下列實例闡明本發明之某些態樣及優勢，其應理解為不受限制。
實例 1 ：釋放 WS12 之隱形眼鏡的製備
藉由在隱形眼鏡模具中固化斯坦菲康A調配物製備聚矽氧水凝膠隱形眼鏡。自模具移出經固化斯坦菲康A，且藉由以表I中所示之裝載濃度將其浸沒於含有WS12 (Tocris Bioscience)之乙醇(EtOH)中215分鐘進行萃取。自EtOH移出眼鏡且在去離子水中洗滌約6分鐘，隨後交換兩次去離子水，每次約30分鐘。將眼鏡轉移至含有3 mL pH為7.5之磷酸鹽緩衝鹽水(0.78重量% NaCl、0.05重量%磷酸二氫鈉及0.36重量%磷酸氫二鈉)之6 mL玻璃小瓶中，該磷酸鹽緩衝鹽水在本文中被稱作PBS。密封小瓶且進行高壓滅菌。
將各經高壓滅菌之眼鏡轉移至含有3 ml EtOH的小瓶中且在室溫下在150 rpm振盪器上儲存隔夜，以自眼鏡中萃取WS12。EtOH萃取物及PBS (在其中眼鏡經高壓滅菌)相對於校準標準藉由HPLC (偵測波長=250 nm)進行分析，以測定每個眼鏡(n=5)中WS12之平均裝載量，以及WS12是否在高壓滅菌期間自眼鏡中瀝出。結果展示於表1中。
表 1
眼鏡 ID WS12 裝載濃度 WS12 / 眼鏡之平均值 PBS 包裝溶液中之 WS12 濃度
A 5 µg/mL 0.42 µg 未偵測到
B 15 µg/mL 1.28 µg 未偵測到
C 50 µg/mL 4.30 µg 0.05 µg/mL
聚矽氧水凝膠隱形眼鏡如下製備：在隱形眼鏡模具中固化康菲康A調配物，且使眼鏡經受與用斯坦菲康A製得之眼鏡相同的萃取、水合及高壓滅菌程序，不同之處在於在乙醇萃取步驟中使用單一WS12濃度，15 µg/mL。對眼鏡(眼鏡D)進行WS12含量之HPLC分析，且展示為具有1.04 µg/眼鏡之平均WS12吸收。
實例 2 ：釋放 WS12 之隱形眼鏡於 5 Vol. % EtOH 中的活體外釋放
將來自實例1之眼鏡B及眼鏡D自其小瓶移出且將過量包裝溶液振盪出各眼鏡。在35℃下，將各眼鏡(對於各時間點，n=3)轉移至含有3 ml 5 vol.%乙醇/PBS的6 ml玻璃小瓶中。將小瓶置於35℃保溫箱中125 rpm下之振盪器上。在30分鐘及1小時之時間點，移除2.5 ml EtOH釋放介質(亦即分別自30分鐘及1小時之時間點的小瓶)且提供用於HPLC分析。在1小時時間點及後續時間點(亦即2小時、3小時及4小時)，自剩餘小瓶中之每一者移除2.5 ml EtOH釋放介質且將2.5 ml新鮮EtOH釋放介質添加回至各小瓶。下表2展示每一眼鏡材料之累積WS12釋放。舉例而言，3小時之時間點係在1小時、2小時及3小時之時間點獲取之釋放介質中偵測到的WS12之量的總和。
表 2
時間點(小時) 眼鏡B 每個眼鏡釋放WS12之平均量 眼鏡B 每個眼鏡釋放WS12之平均百分比 眼鏡D 每個眼鏡釋放WS12之平均量 眼鏡D 每個眼鏡釋放WS12之平均百分比
0.5 0.03 µg 2% 0.03 µg 3%
1 0.05 µg 5% 0.06 µg 6%
2 0.09 µg 8% 0.11 µg 10%
3 0.12 µg 10% 0.15 µg 14%
4 0.15 µg 13% 0.19 µg 18%
5 0.18 µg 16% 0.22 µg 21%
6 0.21 µg 18% 0.25 µg 24%
實例 3 ：在佩戴眼鏡期間自隱形眼鏡釋放之 WS12
人類個體佩戴眼鏡B持續1、3及6小時(對於各時間點n=2)。在各眼鏡佩戴持續時間結束時，使用實例1中所描述之方法在EtOH中萃取鏡片。對萃取物進行HPLC分析，從而確定眼鏡中剩餘之WS12的殘餘量且計算在佩戴期間釋放之WS12的量。在佩戴眼鏡期間釋放之WS12的平均量及百分比展示於表3中。
表 3
時間點(小時) 每個眼鏡釋放WS12之平均量 每個眼鏡釋放WS12之平均百分比
1 0.22 µg/mL 17%
3 0.51 µg/mL 40%
6 0.69 µg/mL 54%
實例 4 ：釋放 WS12 之隱形眼鏡於 25 Vol. % EtOH 中的活體外釋放
為達成更緊密接近在佩戴眼鏡期間WS12釋放之活體外釋放方法，使用實例2之方法測試WS12自眼鏡B之釋放，不同之處在於處於15%、20%、25%或30%更高濃度之EtOH用於釋放介質中。由25 vol.% EtOH/75 vol.% PBS組成之釋放介質，最接近地近似當佩戴6小時眼鏡時，WS12自眼鏡之釋放；結果展示於表4中。
表 4
時間點(小時) 眼鏡B 每個眼鏡釋放WS12之平均量 眼鏡B 每個眼鏡釋放WS12之平均百分比
0.5 0.13 µg 9%
1 0.24 µg 17%
3 0.44 µg 31%
6 0.60 µg 43%
實例 5 ：釋放 WS12 之隱形眼鏡的劑量遞增、一日臨床研究
將兩名個體招募至研究中，其中評估來自實例1之全部三種裝載濃度。各個體在一隻眼睛中暴露於實例1之鏡片A、B及C持續30分鐘，對側佩戴。在第一研究日，使個體暴露於眼鏡B及眼鏡C之對側佩戴，隨後在單獨一日對側佩戴眼鏡B及眼鏡A。在眼鏡C之情況下，一名個體體驗刺痛感，而另一名個體體驗清涼感。在眼鏡B之情況下，兩名個體均體驗輕度清涼/發麻感持續大約一小時。眼鏡A在個體中引發短暫清涼/濕潤感。選擇眼鏡B用於進一步評估。
實例 6 ：釋放 WS12 之隱形眼鏡的三十天臨床研究
三十三名個體參與1個月、雙側、隨機、交叉雙瞞研究，其中個體佩戴來自實例1 (測試)之兩種眼鏡B或MyDay®品牌(對照)隱形眼鏡，各自持續1個月。使用表5中所概述之分類系統將個體歸類為有症狀的(S)或無症狀的(A)隱形眼鏡佩戴者，該分類系統改編自Young等人(如前述)所提出之分類。
表 5
   隱形眼鏡乾燥 / 不適之頻率
從不 很少 有時 頻繁 持續
隱形眼鏡乾燥不適之強度 從未感受過    0 A A A A A
完全不強烈   1 A A A A A
2 A A S S S
3 A A S S S
4 A A S S S
極強烈    5 A A S S S
十六名個體歸類為有症狀的隱形眼鏡佩戴者，報告2級或以上(滿級5級)之隱形眼鏡乾燥/不適之強度，且報告「有時，頻繁或持續」之隱形眼鏡乾燥/不適之頻率。十七名個體歸類為無症狀隱形眼鏡佩戴者，報告0或1級(滿級5級)之隱形眼鏡乾燥/不適之強度，且報告「很少或從不」之隱形眼鏡乾燥/不適之頻率。
在個體佩戴其慣用眼鏡之3至7天清除期之後，來自隨機化次序之第二眼鏡類型(亦即實例1 (測試)或MyDay®品牌(對照)隱形眼鏡)被佩戴1個月。監測舒適性、乾燥、清涼、愉快以及CLDEQ-8評分(參見Chalmers等人，如前述)。
在1週之時間點，測試眼鏡經評價為在插入時明顯比對照鏡片更不舒適，然而，此差異在佩戴1個月之後降低。此變化可能歸因於清涼感減少，可能係由於佩戴測試眼鏡之個體的感官適應。在1週或1個月之時間點測試與對照鏡片之間的總體舒適性之等級無顯著差異。然而，與對照眼鏡相比，在1個月佩戴之後，多達兩倍個體報告測試眼鏡之舒適性增加。與對照眼鏡相比，使用測試鏡片之情況下，在1週及1個月時均存在明顯較好(亦即較低)總乾燥等級。使用Visante OCT (Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, Calif.)量測淚液彎液面高度，且與對照眼鏡相比，在佩戴測試眼鏡一個月後該高度顯著增加。相較於對照眼鏡，在佩戴測試眼鏡1個月之後，CLDEQ-8評分顯著降低。有症狀個體之間的差異為統計學上顯著的。在佩戴眼鏡1個月之後，33名個體中之19名(58%)個體偏好測試眼鏡，11名(33%)偏好對照眼鏡，且3名(9%)未報告偏好。在16名有症狀個體中，11名(69%)偏好測試眼鏡且5名(31%)偏好對照眼鏡。結果描繪於圖1中。
本發明在本文中係指某些所說明之實例，應理解，此等實例作為實例而非作為限制來呈現。儘管論述例示性實例，但前述實施方式之意圖應解釋為涵蓋可能處於如額外發明所界定的本發明之精神及範疇內的實例的全部修改、替代方案及等效物。
除非具體特徵組合相互排斥，或上下文另有指示，否則本文中提及之「實例」或「具體實例」或「態樣」或「實施例」或類似片語，旨在介紹釋放WS12之水凝膠隱形眼鏡或其組件、密封隱形眼鏡包裝或其組件的一或多個特徵，或製造釋放WS12之水凝膠隱形眼鏡的方法(取決於上下文)，其可與先前或後續描述之實例、態樣、實施例(即特徵)之任何組合相結合。此外，如在本說明書中所用，除非上下文另外明確指示，否則「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物(例如至少一個或多個參考物)。因此，舉例而言，提及「隱形眼鏡」包括單個眼鏡以及兩個或更多個相同或不同眼鏡。
在本發明中所有引用之參考文獻之全部內容在其不與本發明不一致之程度上以引用之方式併入本文中。
本發明可包括以上及/或以下申請專利範圍在語句及/或段落中闡述之各種特徵或實施例之任何組合。本文中所揭示之特徵之任何組合視為本發明之部分且關於可組合之特徵不意欲進行限制。
考慮本文中所揭示之本說明書及本發明之實踐，本發明之其他實施例對熟習此項技術者將顯而易知。應當將本說明書及實施僅視為例示性的，而本發明之真正範疇及精神係由以下申請專利範圍及其等效物指示。
圖 1為展示在佩戴30天眼鏡之後，有症狀及無症狀之隱形眼鏡佩戴者對釋放WS12之隱形眼鏡或對照眼鏡之偏好的盒狀圖。

Claims (20)

  1. 一種未經佩戴的無菌水凝膠隱形眼鏡，其浸入包裝溶液中且密封於包裝中，該隱形眼鏡包含： (a)    聚合鏡體；及 (b)    一定量之WS12，其可釋放地黏附至該聚合鏡體。
  2. 如請求項1之隱形眼鏡，在處於由含25 vol.% EtOH之PBS組成之釋放介質中1小時後，該隱形眼鏡具有0.05 µg至0.5 µg WS12之活體外釋放曲線。
  3. 如請求項1或2之隱形眼鏡，其中該聚合鏡體為可聚合組合物的反應產物，該可聚合組合物包含至少一種矽氧烷單體及至少一種親水性單體或至少一種親水性聚合物，或至少一種親水性單體及至少一種親水性聚合物兩者。
  4. 如前述請求項中任一項之隱形眼鏡，其中可釋放地黏附至該聚合鏡體之WS12的量為約0.25 µg至10.0 µg。
  5. 如前述請求項中任一項之隱形眼鏡，其中可釋放地黏附至該聚合鏡體之WS12的量為約0.50 µg至5.0 µg。
  6. 如前述請求項中任一項之隱形眼鏡，其中該隱形眼鏡在該釋放介質中維持WS12釋放至少6小時。
  7. 如前述請求項中任一項之隱形眼鏡，其中該釋放曲線包含每小時釋放0.05 µg至0.5 µg WS12，持續至多6小時。
  8. 如前述請求項中任一項之隱形眼鏡，其中該釋放曲線包含每小時釋放0.1 µg至0.3 µg WS12，持續至多6小時。
  9. 如前述請求項中任一項之隱形眼鏡，其中該包裝經高壓滅菌。
  10. 如前述請求項中任一項之隱形眼鏡，其中該包裝包含： (a)    底座部件，其具有容納該包裝溶液之空穴；及 (b)    罩蓋，其與該底座部件形成液密密封。
  11. 一種隱形眼鏡，其浸入包裝溶液中且密封於包裝中，該隱形眼鏡為未經佩戴的無菌聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，且包含： (a)    聚合鏡體；及 (b)    一定量之WS12，其可釋放地黏附至該聚合鏡體，其中該隱形眼鏡在由人類個體佩戴一小時之後釋放0.05 µg至0.50 µg WS12。
  12. 如請求項11之隱形眼鏡，其在由人類個體佩戴三小時之後釋放0.10 µg至1.5 µg WS12。
  13. 如請求項11或12之隱形眼鏡，其在由人類個體佩戴六小時之後釋放0.25 µg至2.0 µg WS12。
  14. 一種如前述請求項中任一項之隱形眼鏡之用途，其用於矯正有症狀的隱形眼鏡佩戴者之視覺。
  15. 如請求項14之用途，其用於減輕該隱形眼鏡佩戴者眼睛乾澀之症狀。
  16. 如請求項14之用途，其用於延長該隱形眼鏡佩戴者之舒適眼鏡佩戴時間。
  17. 如請求項14之用途，其用於增加該隱形眼鏡佩戴者之淚液彎液面高度。
  18. 如請求項14之用途，其用於降低該眼鏡佩戴者之CLDEQ-8評分。
  19. 一種製造如請求項1至13中任一項之隱形眼鏡的方法，該方法包含： (a)    在隱形眼鏡模具中聚合可聚合組合物以獲得該聚合鏡體； (b)    自該隱形眼鏡模具移出該聚合鏡體； (c)    在包含約5 ppm至約50 ppm WS12之有機溶劑中萃取該聚合鏡體； (d)    使該聚合鏡體在水合液體中水合以獲得水凝膠隱形眼鏡； (e)    將該水凝膠隱形眼鏡與包裝溶液一起密封於包裝中；及 (f)    對該包裝進行高壓滅菌。
  20. 一種套組，其包含至少兩個釋放WS12之隱形眼鏡，其中第一隱形眼鏡包含第一聚合鏡體及可釋放地黏附至該第一聚合鏡體之第一量的WS12，且第二隱形眼鏡包含第二聚合鏡體及可釋放地黏附至該第二聚合鏡體之第二量的WS12，其中該第二量大於該第一量，且其中該第一聚合鏡體及該第二聚合鏡體包含相同材料。
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