TW202422114A - 來自隱形眼鏡之油酸持續釋放 - Google Patents

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Abstract

本發明描述一種釋放油酸之隱形眼鏡以及其製造方法。該釋放油酸之隱形眼鏡包含在sn-2位置包含油醯基之甘油磷脂，且在存在於人類淚液中之sPLA 2酵素之存在下持續釋放油酸。該釋放油酸之隱形眼鏡可在症狀性隱形眼鏡配戴者中增加舒適眼鏡配戴時間之持續時間及/或減少眼鏡感知事件。

Description

來自隱形眼鏡之油酸持續釋放
本發明之領域係關於隱形眼鏡，且特別是，關於對於隱形眼鏡配戴者而言更舒適之隱形眼鏡。
據估計所有隱形眼鏡配戴者中的50%在配戴其眼鏡時經歷不適，且此等隱形眼鏡配戴者中的約25%永久停止配戴眼鏡。眼鏡感知之感覺係隱形眼鏡配戴者中之隱形眼鏡不滿意之主要原因。儘管隱形眼鏡材料有所進步，但仍需要改良之隱形眼鏡，其可由在配戴目前市售的隱形眼鏡時以其他方式經歷眼鏡感知之感覺的隱形眼鏡配戴者舒適地配戴。
已知脂肪酸用作舒適劑，其在投與至眼睛時可提供潤滑且緩解不適。用作舒適劑的脂肪酸可在隱形眼鏡配戴期間以足以使眼睛脫敏且因此減輕不適之量自隱形眼鏡釋放(美國專利申請公開案第20220187620號)。然而，一些隱形眼鏡材料無法維持一整天的脂肪酸釋放。
期望自隱形眼鏡獲得脂肪酸持續釋放速率，由此增強隱形眼鏡配戴者中之隱形眼鏡配戴之舒適度且增加隱形眼鏡配戴者可舒適地配戴隱形眼鏡之持續時間。或者或另外，期望提供一種可由隱形眼鏡配戴者配戴的改良之隱形眼鏡。
本發明之一個特徵係提供一種水凝膠隱形眼鏡，其在眼鏡配戴期間可釋放油酸及其鹽。本文使用術語「油酸」係指呈游離酸之形式及呈鹽之油酸二者。
本發明之另一特徵係提供可由隱形眼鏡配戴者舒適地配戴的隱形眼鏡。
本發明之另一特徵係在隱形眼鏡配戴者中增加舒適眼鏡配戴時間之持續時間及/或減少眼鏡感知事件。
本發明之另外特徵及優點將在隨後的描述中部分地闡述，且部分地自描述當可知曉，或可藉由實踐本發明而獲知。將藉助於本描述及隨附申請專利範圍中特別指出的元件及組合實現及達成本發明之目標及其他優點。
為了達成此等及其他優點且根據本發明之目的，如本文所體現及廣泛描述，本發明部分關於一種包含負載2-油醯基磷脂之聚合物眼鏡本體之水凝膠隱形眼鏡。該2-油醯基磷脂有利地易於被在人類淚液中發現之分泌磷脂酶2-醯基水解酶(sPLA 2)酵素(尤其是IIA族分泌磷脂酶2-醯基水解酶(sPLA 2-IIA))消化。存在於該隱形眼鏡本體中之2-油醯基磷脂有利地為當該2-油醯基磷脂存在於聚矽氧水凝膠隱形眼鏡(諸如斯坦費康(stenfilcon) A隱形眼鏡)之聚合物眼鏡本體中時易於被在人類淚液中發現的sPLA 2酵素(尤其是sPLA 2-IIA)消化。在35℃將各負載該2-油醯基磷脂之相同斯坦費康A隱形眼鏡浸漬於各釋放介質中4小時後，當自負載至少200 µg 2-油醯基磷脂之斯坦費康A眼鏡釋放至含有sPLA 2酵素之釋放介質之油酸之量為釋放至缺乏磷脂酶A 2酵素之在其他方面相同的對照釋放介質之油酸之量的至少兩倍，例如至少三倍時，2-油醯基磷脂可被認為易於被sPLA 2酵素消化。含有sPLA 2酵素之釋放介質可為人工淚液(ATF)，諸如定義於下表1中之另外含有50 ppm重組人類sPLA 2-IIA之人工淚液及缺乏磷脂酶A 2酵素之對照釋放介質可為在其他方面相同的缺乏磷脂酶A 2酵素之ATF釋放介質。或者，含有sPLA 2酵素之釋放介質可為反射性淚液溶液及對照釋放介質可為ATF。為避免疑義，雖然可藉由將2-油醯基磷脂負載至斯坦費康A眼鏡來進行2-油醯基磷脂是否易於被sPLA 2酵素消化之確定，但本發明之隱形眼鏡(包括包含已確定為易於被sPLA 2酵素消化之2-油醯基磷脂之隱形眼鏡)不必為斯坦費康A眼鏡且可為任何調配物之聚矽氧水凝膠眼鏡。在本發明之所有態樣中，其中2-油醯基磷脂易於被sPLA 2酵素消化之隱形眼鏡可為本文所述的任何隱形眼鏡。為了比較，已發現當存在於聚矽氧水凝膠隱形眼鏡本體中時不易受在人類淚液中發現之sPLA 2酵素消化之磷脂之一實例為二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼，亦即1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DMPC)。該磷脂可為陰離子甘油磷脂或兩性離子甘油磷脂。陰離子甘油磷脂包括附接至磷脂頭部基團(亦即在下式(I)中的R 3位置)之陰離子(帶負電)受質基團。該2-油醯基磷脂可為式(I)： 式(I) 其中X為–O–或–O(CO)–，R 1為C 11-25烷基，R 2為CH 3(CH 2) 7CH= CH(CH 2) 7-，R 3係選自氫；C 1-10多元醇(諸如甘油或肌醇)；乙醇胺(-CH 2CH 2NH 2)；及絲胺酸(-CH 2CH(NH 2)COOH)、及式(I)之磷脂之鹽(例如其中R 3為負電荷或去質子化陰離子基團(諸如-CH 2CH(NH 2)COO -))。已發現本發明之水凝膠隱形眼鏡持續釋放油酸，由此在眼鏡配戴者中增強該隱形眼鏡之舒適度及/或在隱形眼鏡配戴者中增加舒適隱形眼鏡配戴時間之持續時間。
在一個實例中，在35℃下浸漬於包含含有50 ppm sPLA 2-IIA酵素溶液於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之ATF之活體外釋放介質中1小時後，該水凝膠隱形眼鏡能夠釋放0.05 µg至50 µg、0.1 µg至25 µg、0.5 µg至10 µg，尤其是1至5 µg油酸。
此外，本發明係關於製造本發明之水凝膠隱形眼鏡之方法。該方法包括以下步驟：a)使可聚合組合物(如本文所述)在隱形眼鏡模具中聚合以獲得聚合物眼鏡本體，b)自該隱形眼鏡模具移去該聚合物眼鏡本體，c)於包含2-油醯基磷脂之有機溶劑中萃取該聚合物眼鏡本體，d)使該聚合物眼鏡本體在水合液體中水合以獲得水凝膠隱形眼鏡，e)用包裝溶液將該水凝膠隱形眼鏡密封於包裝中，及f)密蒸處理該包裝。水合步驟d)可在其中2-油醯基磷脂負載至該聚合物眼鏡本體之萃取步驟c)之前發生。若水合步驟d)在其中將2-油醯基磷脂負載至該聚合物眼鏡本體之萃取步驟c)之前發生，則可在步驟c)之後進另外水合步驟。
此外，本發明係關於一種藉由對症狀性隱形眼鏡配戴者提供包含負載2-油醯基磷脂之聚合物眼鏡本體之釋放油酸之水凝膠隱形眼鏡來矯正症狀性隱形眼鏡配戴者之視力之方法。有利地，相較於不含2-油醯基磷脂之對照眼鏡，該釋放油酸之水凝膠隱形眼鏡在該症狀性隱形眼鏡配戴者中增加舒適隱形眼鏡配戴時間之持續時間及/或減少眼鏡感知事件。該2-油醯基磷脂有利地為當存在於該聚合物眼鏡本體中時易於被在人類淚液中發現之sPLA 2酵素(尤其是sPLA 2-IIA)消化，諸如式(I)之2-油醯基磷脂。
此外，本發明係關於隱形眼鏡配戴者使用含有2-油醯基磷脂之釋放油酸之水凝膠隱形眼鏡，相較於不含2-油醯基磷脂之對照眼鏡，增加舒適隱形眼鏡配戴時間之持續時間及/或減少眼鏡感知事件。
此外，本發明係關於一種某一量之2-油醯基磷脂於增強隱形眼鏡之舒適性之用途，其中該磷脂與該隱形眼鏡之聚合物眼鏡本體締合。
此外，本發明係關於用於在隱形眼鏡配戴者中降低眼鏡感知感覺之水凝膠組合物，由此在該隱形眼鏡配戴者中增強該隱形眼鏡之舒適度及/或在隱形眼鏡配戴者中增加舒適隱形眼鏡配戴時間之持續時間，該組合物包含(a)為可聚合組合物之反應產物之聚合物眼鏡本體，負載(b)某一量之2-油醯基磷脂。
在本發明之所有態樣中，該2-油醯基磷脂有利地為當該2-油醯基磷脂存在於聚矽氧水凝膠隱形眼鏡之聚合物眼鏡本體中時易於被在人類淚液中發現之sPLA 2酵素(尤其是組IIA sPLA 2)消化。在本發明之所有態樣中，包含負載2-油醯基磷脂之聚合物眼鏡本體之隱形眼鏡之特徵在於：(a)當在35℃下將該隱形眼鏡浸漬於人類反射性淚液中4小時時，相較於當在35℃下將該眼鏡浸漬於缺乏磷脂酶A 2酵素之釋放介質中4小時時，在該反射性淚液中偵測油酸之量為兩倍(例如三倍)；及/或(b)當在35℃下將該隱形眼鏡浸漬於含有50 ppm重組人類Iia族分泌磷脂酶A 2之人工淚液(ATF)中4小時時，相較於當在35℃下將該眼鏡浸漬於缺乏磷脂酶A 2酵素之等效ATF釋放介質4小時時，在該ATF中偵測油酸之量為兩倍(例如三倍)。
本發明之其他態樣提供於以下編號條項中： 1. 一種密封於包裝中之未配戴之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，該隱形眼鏡包含負載某一量之2-油醯基磷脂之聚合物眼鏡本體。 2. 如條項1之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，其中該2-油醯基磷脂當存在於該聚合物眼鏡本體中時易於被在人類淚液中發現之分泌磷脂酶A 2(sPLA 2)酵素消化。 3. 如條項1或2之隱形眼鏡，其中該水凝膠隱形眼鏡當與包含sPLA 2-IIA之溶液接觸時釋放油酸。 4. 如任一前述條項之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，其中該隱形眼鏡當在37℃下與包含50 ppm人類sPLA 2之人工淚液血清(ATF)接觸四小時時釋放比當與不具有人類sPLA 2之ATF接觸時多至少兩倍的油酸。 5. 如任一前述條項之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，其中該2-油醯基磷脂為磷脂醯絲胺酸、磷脂醯乙醇胺或磷脂醯甘油。 6. 如任一前述條項之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，其中該2-油醯基磷脂係選自1,2-二油醯基磷脂醯甘油(DOPG)、1,2-二油醯基磷脂醯絲胺酸(DOPS)及1,2-二油醯基磷脂醯乙醇胺(DOPE)。 7. 如任一前述條項之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，其中該聚合物眼鏡本體為包含至少一個包含乙烯基之親水性單體之可聚合組合物之反應產物。 8. 如任一前述條項之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，其中該聚合物眼鏡本體為可聚合組合物之反應產物，該可聚合組合物包含25重量%至55重量%之矽氧烷單體、30重量%至55重量%之選自N-乙烯基吡咯啶酮、N-乙烯基-N-甲基乙醯胺或其組合之乙烯基單體、及視需要約1重量%至約20重量%之選自N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)、乙氧基乙基甲基丙烯醯胺(EOEMA)、或乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(EGMA)或其任何組合之親水性單體、及視需要約1重量%至約20重量%之選自甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸異莰酯(IBM)或甲基丙烯酸2-羥基丁酯(HOB)或其任何組合之疏水性單體。 9. 如任一前述條項之隱形眼鏡，其中該聚合物眼鏡本體為包含具有由式(II)表示之結構之第一矽氧烷， 式(II) 及具有由式(III)表示之結構之第二矽氧烷之可聚合組合物之反應產物， 式(III)。 10.   如任一前述條項之隱形眼鏡，其中該聚合物眼鏡本體係負載至少10 µg之2-油醯基磷脂，尤其是至少10 µg之2-油醯基磷脂醯絲胺酸、2-油醯基磷脂醯乙醇胺、或2-油醯基磷脂醯甘油，諸如至少10 µg之1,2-二油醯基磷脂醯絲胺酸(DOPS)、1,2-二油醯基磷脂醯乙醇胺(DOPE)或1,2-二油醯基磷脂醯甘油(DOPG)。 11.   如條項10之隱形眼鏡，其中2-油醯基磷脂之量為10 µg至1000 µg，較佳係25 µg至250 µg。 12.   如任一前述條項之隱形眼鏡，其中當在35℃下浸漬於包含含有50 ppm sPLA 2之人工淚液溶液之釋放介質中時，該隱形眼鏡持續釋放至少0.1 μg/hr油酸至少4小時，諸如至少8小時，視需要至少10小時。 13.   如任一前述條項之隱形眼鏡，其中該包裝包括： (a)    基礎構件，該基礎構件具有保持包裝溶液之空腔及圍繞該空腔之凸緣；及 (b)    蓋，該蓋與該基礎構件之該凸緣形成液密密封。 14.   一種製造如任一前述條項之水凝膠隱形眼鏡之方法，該方法包括：a)使可聚合組合物在隱形眼鏡模具中聚合以獲得聚合物眼鏡本體，b)自該隱形眼鏡模具移去該聚合物眼鏡本體，c)於包含2-油醯基磷脂之有機溶劑中萃取該聚合物眼鏡本體，d)使該聚合物眼鏡本體在水合液體中水合以獲得該水凝膠隱形眼鏡，e)用包裝溶液將該水凝膠隱形眼鏡密封於包裝中，及視需要，f)密蒸處理該包裝。 15.   一種用於矯正症狀性隱形眼鏡配戴者之視力之方法，該方法包括由該症狀性隱形眼鏡配戴者配戴如條項1至13中任一條項之水凝膠隱形眼鏡。 16.   如條項15之方法，其中相較於對照眼鏡，該症狀性隱形眼鏡配戴者具有增加之舒適隱形眼鏡配戴時間之持續時間。 17.   如條項15或16之方法，其中相較於對照眼鏡，該症狀性隱形眼鏡配戴者在白天具有降低之眼鏡感知及/或更少「眼鏡感知事件」。 18.   一種某一量之2-油醯基磷脂於增強隱形眼鏡之舒適性之用途，其中該磷脂與該隱形眼鏡之聚合物眼鏡本體締合。 19.   如條項18之用途，其中該隱形眼鏡為如條項1至13中任一條項之水凝膠隱形眼鏡。 20.   如條項18或19之用途，其中在症狀性隱形眼鏡配戴者中眼鏡感知之感覺降低，及/或舒適隱形眼鏡配戴時間之持續時間增加。 21.   一種水凝膠組合物，其用於在隱形眼鏡配戴者中降低眼鏡感知感覺，由此在該隱形眼鏡配戴者中增強該隱形眼鏡之舒適度及/或在隱形眼鏡配戴者中增加舒適隱形眼鏡配戴時間之持續時間，該組合物包含(a)為可聚合組合物之反應產物之聚合物眼鏡本體，負載(b)某一量之2-油醯基磷脂。 22.   一種如條項21使用之組合物，其中該組合物係呈如條項1至13中任一條項之隱形眼鏡之形式。
本文描述在配戴期間持續釋放油酸之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡及其製造方法。該隱形眼鏡在本文中可稱為釋放油酸之隱形眼鏡。油酸在配戴期間以在隱形眼鏡配戴者中增強隱形眼鏡配戴之舒適度之量自該眼鏡釋放，且可增加其中隱形眼鏡配戴者可舒適地配戴隱形眼鏡之持續時間。特別地，本發明之釋放油酸之眼鏡可在症狀性患者中增加眼鏡配戴之終日舒適性。
本發明之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡有利地在眼鏡配戴期間提供持續之油酸釋放。該聚矽氧水凝膠隱形眼鏡包含負載在sn-2位置包含油醯基(亦即*OC(O)C 7H 14CH=CHC 8H 17)之甘油磷脂(後文稱為「2-油醯基磷脂」)之聚合物眼鏡本體。易於被存在於淚液中之人類分泌磷脂酶A 2(人類sPLA 2)降解之任何2-油醯基磷脂可用於本發明之隱形眼鏡中。可使用如以下實例1中所述的市售重組人類PLA2G2A來確定磷脂的被存在於淚液中之人類sPLA 2降解之易感性。
該2-油醯基磷脂可例如為磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇或磷脂醯甘油。較佳地，該2-油醯基磷脂不為磷脂醯膽鹼。已發現磷脂醯膽鹼相較於其他甘油磷脂不容易被人類淚液中發現之IIA族分泌磷脂酶A 2(sPLA 2-IIA)酵素降解，如以下實例1中所證實。有利地，該2-油醯基磷脂係選自磷脂醯絲胺酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇及磷脂醯甘油，尤其是磷脂醯乙醇胺或磷脂醯甘油。
關於「易於消化」，存在於人類淚液中之sPLA2將水解2-油醯基磷脂之sn2位置的醯基而產生游離脂肪酸及溶血磷脂。
該2-油醯基磷脂可經人類淚液消化。該2-油醯基磷脂可由至少存在於人類淚液中之sPLA2消化。
該2-油醯基磷脂可包含另一油醯基在sn-1位置，亦即其可為二油醯基磷脂，例如1,2-二油醯基磷脂醯甘油。或者，該2-油醯基磷脂可包含不同脂肪酸基團在sn-1位置。在sn-1位置的脂肪酸可為C 12-26脂肪酸，例如C 14-22脂肪酸。
較佳之二油醯基磷脂包括二油醯基磷脂醯絲胺酸(DOPS)、二油醯基磷脂醯甘油(DOPG)、及二油醯基磷脂醯乙醇胺(DOPE)。其他示例性2-油醯基磷脂包括1-棕櫚醯基-2-油醯基磷脂醯乙醇胺、1-棕櫚醯基-2-油醯基磷脂醯甘油、1-棕櫚醯基-2-油醯基磷脂醯絲胺酸、1-肉豆蔻醯基-2-油醯基磷脂醯乙醇胺、1-肉豆蔻醯基-2-油醯基磷脂醯甘油、1-肉豆蔻醯基-2-油醯基磷脂醯絲胺酸、1-十五碳醯基-2-油醯基磷脂醯乙醇胺、1-十五碳醯基-2-油醯基磷脂醯甘油、1-十五碳醯基-2-油醯基磷脂醯絲胺酸、1-二(二十二碳六烯醯基)-2-油醯基磷脂醯乙醇胺、1-二(二十二碳六烯醯基)-2-油醯基磷脂醯甘油、1-二(二十二碳六烯醯基)-2-油醯基磷脂醯絲胺酸、1-硬脂醯基-2-油醯基磷脂醯乙醇胺、1-硬脂醯基-2-油醯基磷脂醯甘油，及1-硬脂醯基-2-油醯基磷脂醯絲胺酸。
作為一個選項，一或多種如本文所述的2-油醯基磷脂可存在於本發明之釋放油酸之隱形眼鏡中(例如，如本文所述的兩種不同、三種不同或更多種2-油醯基磷脂)。
在sn-2位置之該油酸有利地自眼鏡釋放且洗脫，而該磷脂(亦即溶血磷脂)之其餘部分保留在眼鏡內。除了油酸本身穿過該隱形眼鏡之擴散速率之外，該油酸之釋放速率可取決於該油醯基12-磷脂之該酶促反應之動力學。
該水凝膠隱形眼鏡可為聚矽氧水凝膠。作為一實例，該聚矽氧水凝膠隱形眼鏡包含聚合物眼鏡本體，其為包含至少一種矽氧烷單體或巨分子單體及至少一種親水性單體及/或至少一種親水性聚合物之可聚合組合物之反應產物。簡便地，如下文更詳細地描述，可在含有2-油醯基磷脂之萃取溶劑(諸如乙醇)中萃取用於聚矽氧水凝膠之固化聚合物眼鏡本體。因此，萃取步驟可用於自該經固化之聚合物眼鏡本體萃取未反應的單體及其他材料且將該2-油醯基磷脂負載至該聚合物眼鏡本體中。替代地或除了在該萃取溶劑中包含該2-油醯基磷脂之外，該2-油醯基磷脂可包含在該可聚合組合物中。在兩種情況下，該2-油醯基磷脂可藉由靜電及/或疏水性相互作用變得與該聚合物眼鏡本體締合及/或可藉由該聚合物眼鏡本體之聚合物網路物理地包埋。因此，術語「與......締合」係指該2-油醯基磷脂與該聚合物眼鏡本體之間的非共價相互作用，且可與術語「附接至」及「負載至」互換使用。
負載至該聚合物眼鏡本體之2-油醯基磷脂之量係指可藉由如下文實例2中所述的異丙醇(IPA)萃取方法自該隱形眼鏡萃取的磷脂之總量。有利地，當將該眼鏡浸漬於去離子水或標準隱形眼鏡包裝溶液(諸如磷酸鹽或硼酸鹽緩衝鹽水)中時，不移除與該聚合物眼鏡本體締合之2-油醯基磷脂。在一個實例中，使用包含醇(諸如乙醇)之負載溶液將該2-油醯基磷脂負載至該聚合物眼鏡本體中，且該2-油醯基磷脂之濃度在約0.01 mg/mL至約10 mg/mL、或約0.05 mg/mL至約5 mg/mL、或約0.1 mg/mL至約2.5 mg/mL範圍內。該負載溶液可例如包含乙醇(EtOH)及水之任何混合物，其可溶解該2-油醯基磷脂且使該眼鏡材料膨脹，諸如約10%至95% EtOH含在水中。將該眼鏡浸漬於該負載溶液中一段達成該聚合物眼鏡本體中該2-油醯基磷脂之所需負載水平所需的時間期，其可藉由例行實驗(諸如藉由遵循實例2之方法)來確定。在一些實例中，與該聚合物眼鏡本體締合之2-油醯基磷脂之量可為至少約1 µg、10 µg、25 µg、50 µg、或100 µg、高至約250 µg、400 µg、500 µg、600 µg、700 µg、800 µg、900 µg或1000 µg。在一個實例中，與該聚合物眼鏡本體締合之2-油醯基磷脂之量為約25 µg/眼鏡至約250 µg/眼鏡。
如本文所用且除非上下文另作指明，否則提及在指定持續時間內自該含2-油醯基磷脂之隱形眼鏡釋放之油酸之量或提及該油酸之「釋放曲線」係指使用活體外釋放介質(下表2中所述的含有50 ppm sPLA 2之ATF)及描述於以下實例3中之方法測得的自該眼鏡釋放之油酸之量。該隱形眼鏡在35℃下最初浸漬至該釋放介質中後可具有自該眼鏡之約0.05 µg/hr至50 µg/hr油酸，諸如0.1 µg/hr 至25 µg/hr、或0.5 µg/hr至10 µg/hr、或1 µg/hr至5 µg/hr之活體外油酸釋放曲線。有利地，該隱形眼鏡持續釋放油酸至少4小時，諸如至少8小時，視需要至少10小時或至少12小時。有利地，該隱形眼鏡在35℃下浸漬於釋放介質中後至少前10小時每小時持續釋放0.05 µg至25 µg油酸，諸如0.1 µg至10 µg、或0.1 µg至5 µg油酸，藉由實例3之方法所測定。低為0.05 µg/hr之油酸釋放速率可對一些配戴者有益。高於50 µg/hr之釋放速率可在一些配戴者中導致刺激且隨著油酸釋放速率增加高於25 µg/hr，一些配戴者可不經歷任何另外有益效應。
作為一個選項，除了存在如本文所述的2-油醯基磷脂外，本發明之隱形眼鏡不含任何舒適劑。
作為一個選項，本發明之隱形眼鏡可含有一或多種不同於如本文所述的2-油醯基磷脂之舒適劑。任何其他舒適劑之量可小於存在的2-油醯基磷脂之量。任何其他舒適劑之量可為小於300 µg、小於100 µg、小於50 µg、小於10 µg、或小於1 µg。
作為一個選項，如本文所述的包裝溶液不含任何舒適劑。
作為一個選項，如本文所述的包裝溶液不含任何舒適劑，除了可能存在2-油醯基磷脂及/或由於最初存在於該隱形眼鏡中之該2-油醯基磷脂產生之油酸。
作為一個選項，存在於該隱形眼鏡中或與該隱形眼鏡締合之唯一磷脂為2-油醯基磷脂。
作為一個選項，該隱形眼鏡釋放或存在之脂肪酸之唯一來源係來自存在的2-油醯基磷脂。
相較於與該隱形眼鏡締合之游離油酸(非源自於2-油醯基磷脂)，本發明有能力提供油酸之改良之控制釋放。例如，相較於僅與該隱形眼鏡一起使用/締合之游離脂肪酸，該釋放可係更為線性。
該脂肪酸藉由2-油醯基磷脂之消化之釋放可被視為脂肪酸之淚液控制釋放。
用於隱形眼鏡之聚矽氧水凝膠材料通常藉由使包含至少一個矽氧烷單體或巨分子單體及至少一個親水性單體或至少一個親水性聚合物或其組合之可聚合組合物(亦即單體混合物)固化而形成。如本文所用，術語「矽氧烷單體」係指包含至少一個Si-O基及至少一個可聚合官能基之分子。「矽氧烷巨分子單體」係指具有至少一個可聚合官能基之含矽分子，其儘管用作單體但具有足夠高的分子量及足夠的內部單體單元而視為聚合的。通常，矽氧烷巨分子單體含有具有至少5個矽氧烷(-Si-O-)單元及/或具有至少500道耳頓之分子量之矽氧烷鏈。
用於隱形眼鏡組合物中之矽氧烷單體及巨分子單體係此項技術中熟知的(參見，例如美國專利第8,658,747號及美國專利第6,867,245號)。(此處及整篇中提及的所有專利及公開案之全文均以引用之方式併入。)在一些實例中，該可聚合組合物包含總量為至少10總量%、20總量%、或30總量%高至約40總量%、50總量%、60總量%、或70總量%之矽氧烷單體或巨分子單體。除非另作指明，否則如本文所用，該可聚合組合物之組分之給定重量百分比(重量%)係相對於該可聚合組合物中所有可聚合成分及IPN聚合物(如下文進一步描述)之總量計。不併入至最終隱形眼鏡產品中之組分(諸如稀釋劑)所貢獻的可聚合組合物之重量不包含在重量%計算中。
在一特定實例中，該可聚合組合物包含親水性乙烯基單體。如本文所用，「親水性乙烯基單體」為其分子結構中存在不為丙烯酸基之一部分之可聚合碳-碳雙鍵(亦即乙烯基)之任何無矽氧烷(亦即不含Si-O基)親水性單體，其中該乙烯基之碳-碳雙鍵在自由基聚合下不如存在於可聚合甲基丙烯酸酯基中之碳-碳雙鍵之反應性。如本文所用，術語「丙烯酸基」係指存在於丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯醯胺等中之可聚合基團。因此，雖然碳-碳雙鍵存在於丙烯酸酯基及甲基丙烯酸酯基中，但如本文所用，此種可聚合基團不被視為乙烯基。此外，如本文所用，若使用標準振盪燒瓶法可見地測定在20℃下至少50公克之單體完全溶於1公升水中(亦即約5%可溶於水中)，則單體為「親水性」。在各種實例中，該親水性乙烯基單體為N-乙烯基-N-甲基乙醯胺(VMA)、或N-乙烯基吡咯啶酮(NVP)、或1,4-丁二醇乙烯基醚(BVE)、或乙二醇乙烯基醚(EGVE)、或二乙二醇乙烯基醚(DEGVE)、或其任何組合。在一個實施例中，該可聚合組合物包含至少10重量%、15重量%、20重量%、或25重量%高至約45重量%、60重量%、或75重量%之親水性乙烯基單體。如本文所用，該可聚合組合物中之特定類別之組分(例如親水性乙烯基單體、矽氧烷單體或類似者)之給定重量百分比等於該組合物中之落在該類別內之各成分之重量%之和。因此，例如，包含5重量% BVE及25重量% NVP且無其他親水性乙烯基單體之可聚合組合物據說包含30重量%親水性乙烯基單體。在一個實例中，親水性乙烯基單體為乙烯基醯胺單體。示例性親水性乙烯基醯胺單體為VMA及NVP。在一特定實例中，該可聚合組合物包含至少25重量%之乙烯基醯胺單體。在另一特定實例中，該可聚合組合物包含約25重量%高至約75重量%之VMA或NVP、或其組合。可包含在該可聚合組合物中的另外親水性單體為N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)、乙氧基乙基甲基丙烯醯胺(EOEMA)、乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(EGMA)及其組合。
此外或作為親水性單體之替代，該可聚合組合物可包含不可聚合之親水性聚合物，其產生包含互穿聚合物網路(IPN)之聚合物眼鏡本體，其中該不可聚合之親水性聚合物互穿聚矽氧水凝膠聚合物基質。在本實例中，該不可聚合之親水性聚合物稱為IPN聚合物，其用作隱形眼鏡中之內部潤滑劑。相反地，藉由存在於可聚合組合物中之單體之聚合形成的聚矽氧水凝膠網路內的聚合物鏈不被視為IPN聚合物。IPN聚合物可為高分子量親水性聚合物，例如約50,000至約500,000道耳頓。在一特定實例中，IPN聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。在其他實例中，可聚合組合物實質上不含聚乙烯吡咯啶酮或其他IPN聚合物。
作為一個選項，一或多種非含矽疏水性單體可作為可聚合組合物之一部分存在。疏水性單體可理解爲使用標準振盪燒瓶法在20℃下50公克單體不可見完全溶於1公升水中之任何單體。適宜疏水性單體之實例包括丙烯酸甲酯、或丙烯酸乙酯、或丙烯酸丙酯、或丙烯酸異丙酯、或丙烯酸環己酯、或丙烯酸2-乙基己酯、或甲基丙烯酸甲酯(MMA)、或甲基丙烯酸乙酯、或甲基丙烯酸丙酯、或丙烯酸丁酯、或甲基丙烯酸2-羥基丁酯、或乙酸乙烯酯、或丙酸乙烯酯、或丁酸乙烯酯、或戊酸乙烯酯、苯乙烯、或氯丁二烯、或氯乙烯、或偏二氯乙烯、或丙烯腈、或1-丁烯、或丁二烯、或甲基丙烯腈、或乙烯基甲苯、或乙烯基乙基醚、或甲基丙烯酸全氟己基乙基硫基羰基胺基乙酯、或甲基丙烯酸異莰酯(IBM)、或甲基丙烯酸三氟乙酯、或甲基丙烯酸六氟異丙酯、或甲基丙烯酸四氟丙酯、或甲基丙烯酸六氟丁酯、或其任何組合。
該疏水性單體(若使用的話)可以基於可聚合組合物之總重量計1重量%至約30重量%，諸如1重量%至25重量%、1重量%至20重量%、1重量%至15重量%、2重量%至20重量%、3重量%至20重量%、5重量%至20重量%、5重量%至15重量%、1重量%至10重量%之量存在於可聚合組合物之反應產物中。
該可聚合組合物可另外包含至少一種交聯劑。如本文所用，「交聯劑」為具有至少兩個可聚合基團之分子。因此，交聯劑可與兩個或更多個聚合物鏈上的官能基反應以便將一種聚合物橋接至另一種聚合物。該交聯劑可包含丙烯酸基或乙烯基、或丙烯酸基及乙烯基二者。在某些實例中，該交聯劑不含矽氧烷部分，亦即，其為非矽氧烷交聯劑。適用於聚矽氧水凝膠可聚合組合物中之各種交聯劑係本領域中已知的(參見，例如美國專利第8,231,218號，該專利係以引用之方式併入本文中)。適宜交聯劑之實例包括(但不限於)低碳數烷二醇二(甲基)丙烯酸酯，諸如三乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚(低碳數伸烷基)二醇二(甲基)丙烯酸及低碳數伸烷基二(甲基)丙烯酸酯；二乙烯基醚，諸如三乙二醇二乙烯基醚、二乙二醇二乙烯基醚、1,4-丁二醇二乙烯基醚及1,4-環己烷二甲醇二乙烯基醚；雙乙烯碸；二-及三乙烯基苯；三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯；季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯；雙酚A二(甲基)丙烯酸酯；亞甲基雙(甲基)丙烯醯胺；鄰苯二甲酸三烯丙酯；1,3-雙(3-甲基丙烯醯氧基丙基)四甲基二矽氧烷；鄰苯二甲酸二烯丙酯；及其組合。
如熟習此項技術者所瞭解，可聚合組合物可包含習知上用於隱形眼鏡調配物中之另外可聚合或不可聚合成分，諸如聚合引發劑、UV吸收劑、著色劑、氧清除劑、鏈轉移劑或類似者中之一者或多者。在一些實例中，該可聚合組合物可包含可防止或最小化該可聚合組合物之親水性及疏水性組分間的相分離之量之有機稀釋劑，以便獲得光學透明眼鏡。通常用於隱形眼鏡調配物中之稀釋劑包括己醇、乙醇及/或其他一級、二級或三級醇。在其他實例中，該可聚合組合物不含或實質上不含(例如小於500 ppm)有機稀釋劑。在此類實例中，使用含有親水性部分(諸如聚環氧乙烷基團、側基羥基或其他親水性基團)之矽氧烷單體可使在該可聚合組合物中不必包含稀釋劑。可包括在該可聚合組合物中之此等及另外成分之非限制性實例提供於美國專利第8,231,218號中。
可使用的聚矽氧水凝膠之非限制性實例包括坎費康(comfilcon) A、凡費康(fanfilcon) A、斯坦費康A、瑟諾費康(senofilcon) A、瑟諾費康C、沙莫費康(somofilcon) A、納拉費康(narafilcon) A、得力費康(delefilcon) A、納拉費康A、洛他拉費康(lotrafilcon) A、洛他拉費康B、巴拉費康(balafilcon) A、薩姆費康(samfilcon) A、加利費康(galyfilcon) A及艾司摩費康(asmofilcon) A。
本發明之水凝膠隱形眼鏡之一特定實例為基於可聚合組合物之隱形眼鏡，該可聚合組合物包含25重量%至55重量%之矽氧烷單體或巨分子單體、30重量%至55重量%之選自NVP、VMA或其組合之乙烯基單體、及視需要約1重量%至約20重量%之選自N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)、乙氧基乙基甲基丙烯醯胺(EOEMA)或乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(EGMA)或其任何組合之親水性單體、及視需要約1重量%至約20重量%之選自甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸異莰酯(IBM)或甲基丙烯酸2-羥基丁酯(HOB)或其任何組合之疏水性單體。由可聚合組合物之此特定實施例製成的聚矽氧水凝膠材料包括斯坦費康A、坎費康A、沙莫費康A、凡費康A及恩費康(enfilcon) A。在另一個實例中，上述可聚合組合物包含斯坦費康A之矽氧烷，具體而言係具有由式(II)表示之結構之第一矽氧烷， 式(II) 及具有由式(III)表示之結構之第二矽氧烷， 式(III)。
習知方法可用於製造本發明之隱形眼鏡。作為一實例，用於水凝膠組合物之可聚合組合物經分配至具有限定隱形眼鏡之前表面之凹表面之母模構件中。將具有限定隱形眼鏡之背表面(亦即角膜接觸表面)之凸表面之公模構件與母模構件組合，以形成隱形眼鏡模具總成，使該隱形眼鏡模具總成經歷固化條件(諸如UV或熱固化條件)，在該等固化條件下，可固化組合物形成為聚合物眼鏡本體。該母模及公模構件可為非極性模具或極性模具。將模具總成拆卸(亦即脫模)且將聚合物眼鏡本體自模具移除且與溶劑(例如有機溶劑，諸如乙醇)接觸，以自眼鏡本體萃取未反應之組分。萃取後，眼鏡本體在一或多種水合液體(諸如水或水性溶液)中水合且進行包裝。製造聚矽氧水凝膠隱形眼鏡之示例性方法描述於美國專利第8,865,789號中。
該2-油醯基磷脂通常係在該萃取步驟期間負載至該聚合物眼鏡中。一般而言，在固化之後，該聚合物眼鏡本體在含有該2-油醯基磷脂之萃取溶劑(諸如乙醇及水之混合物)中膨脹。當隨後將萃取的聚合物眼鏡本體放置於水合溶液(諸如去離子(DI)水)中時，移除萃取溶劑，且該2-油醯基磷脂保持與該聚合物眼鏡本體締合。
用於萃取及水合製程中之萃取溶劑及水合液體之實例可由變性乙醇、變性乙醇及去離子水之混合物及去離子水所組成。作為一實例，該萃取及水合製程可涉及至少一個在變性乙醇(EtOH)中之萃取步驟，接著係包含EtOH及水之混合物，諸如約10%至95% EtOH含在水中，例如約30%至80% EtOH含在水中之萃取步驟，接著係至少一個在去離子水中之水合步驟，且其中各萃取及水合步驟可在約20℃至約30℃之溫度下持續約15分鐘至約3小時。一種萃取溶劑可含有2-油醯基磷脂以達成將該2-油醯基磷脂上載至該聚合物眼鏡本體。
用作2-油醯基磷脂之上載溶液之任何萃取溶劑可含有濃度約0.01 µg/ml至10 mg/mL，諸如0.1 µg/ml至5 mg/mL之2-油醯基磷脂。負載至該聚合物眼鏡本體之2-油醯基磷脂之量可為10 μg至1000 μg，諸如約25 µg至500 µg，或50 µg至250 µg。
作為本發明之一部分，可將該隱形眼鏡密封於隱形眼鏡包裝中。經密封於隱形眼鏡包裝中之包裝溶液可為任何習知隱形眼鏡相容性溶液。在一個實例中，包裝溶液包含緩衝劑及/或張力劑之水溶液，由其組成，或基本上由其組成。在另一個實例中，包裝溶液含有另外藥劑，諸如一或多種另外抗微生物劑、及/或舒適劑、及/或親水性聚合物、及/或表面活性劑，及/或其他有益劑。在一些實例中，包裝溶液可包含多醣(例如透明質酸、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素等)，或其他高分子量聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮，其通常用作眼科溶液及隱形眼鏡包裝溶液中之舒適聚合物或增稠劑。在其他實例中，該包裝溶液可包含眼科藥物。包裝溶液可具有pH在約6.8或7.0高至約7.8或8.0之範圍內。在一個實例中，包裝溶液包含磷酸鹽緩衝液或硼酸鹽緩衝液。在另一個實例中，包裝溶液包含選自氯化鈉或山梨糖醇之張力劑，其量使滲透壓維持在約200至400 mOsm/kg，且通常約270 mOsm/kg高至約310 mOsm/kg之範圍內。
關於隱形眼鏡包裝，此包裝可包括或包含塑膠基礎構件，該基礎構件包含經構型以保持隱形眼鏡及包裝溶液之空腔及圍著空腔向外延伸之凸緣區域。將可移除箔附接至凸緣區域以提供密封隱形眼鏡包裝。此項技術中熟知此類隱形眼鏡包裝，其通常稱為「泡罩包」(參見例如美國專利第7,426,993號)。
應明瞭，習知製造方法可用於製造密封隱形眼鏡包裝。在製造隱形眼鏡包裝之方法中，該方法可包括以下步驟：將未配戴之隱形眼鏡及隱形眼鏡包裝溶液放置於容器中，將蓋放置於容器上，及密封容器上之蓋。一般而言，容器經結構設計成接收單個隱形眼鏡及足以完全覆蓋隱形眼鏡之包裝溶液量，通常為約0.5至1.5 ml。容器可由任何適宜材料(諸如玻璃或塑膠)製成。在一個實例中，容器包括塑膠基礎構件，該塑膠基礎構件包含空腔，該空腔經結構設計成保持隱形眼鏡及包裝溶液及凸緣區域，該凸緣區域圍著空腔向外延伸，及該蓋包含經附接至凸緣區域以提供密封隱形眼鏡包裝之可移除箔。可移除箔可藉由任何習知手段(諸如熱密封或膠合)來密封。在另一個實例中，容器呈包含複數個螺紋之塑膠基礎構件之形式及蓋包含塑膠帽構件，該塑膠帽構件包含用於與基礎構件之螺紋齒合由此提供可重封之蓋之一組相容螺紋。應明瞭，其他類型之包裝亦可用於提供可重封之包裝。例如，隱形眼鏡包裝可包含塑膠蓋，該塑膠蓋包含與容器之相容特徵齒合以形成緊配之特徵。製造密封隱形眼鏡包裝之方法可進一步包括藉由密蒸處理密封隱形眼鏡包裝來滅菌未配戴之隱形眼鏡。密蒸處理一般涉及將密封隱形眼鏡包裝經歷至少121°C之溫度至少20分鐘。
該隱形眼鏡可係未配戴(亦即新的隱形眼鏡，患者先前未使用過)，浸漬於包裝溶液中且密封於包裝中。該包裝可為泡罩包裝、玻璃小瓶或其他適宜容器。該包裝可包括具有保持包裝溶液之空腔之基礎構件、與該基礎構件形成液密密封件之蓋及未配戴之隱形眼鏡。該經密封之包裝可藉由滅菌量之輻射(包括熱或蒸氣)，諸如藉由密蒸處理或藉由伽瑪輻射、電子束輻射、紫外線輻射等進行滅菌。
在一特定實例中，該經包裝之隱形眼鏡係藉由密蒸處理進行滅菌。
該最終產品可為具有眼科上可接受之表面可潤濕性之無菌、經包裝之隱形眼鏡(例如聚矽氧水凝膠隱形眼鏡)。
本文所述的釋放油酸之水凝膠隱形眼鏡可用於矯正症狀性隱形眼鏡配戴者之視力。例如，本發明之釋放油酸之水凝膠隱形眼鏡可在症狀性隱形眼鏡配戴者中增加舒適隱形眼鏡配戴時間之持續時間。本文中提及「症狀性隱形眼鏡配戴者」或「症狀性個體」係指使用Chalmers等人所描述的CLDEQ-8 (參見Chalmers等人， Contact Lens Dry Eye Questionnaire-8 (CLDEQ-8) and opinion of contact lens performance.Optom Vis Sci 2012；89(10):1435-1442.)分類為症狀性的眼鏡配戴者。
相較於對照眼鏡或對照眼鏡配戴者的慣用眼鏡，本文所述的釋放油酸之水凝膠隱形眼鏡可由隱形眼鏡配戴者配戴以降低眼鏡感知及/或導致白天更少「眼鏡感知事件」。本文提及「對照眼鏡」係指不含磷脂或油酸但在其他方面與其所比較的釋放油酸之眼鏡相同之隱形眼鏡。隱形眼鏡配戴期間眼鏡感知及/或眼鏡感知事件之減少可使用如Read等人所述的「眼鏡感知記錄器」 (參見Read等人， Monitoring ocular discomfort using a wrist-mounted electronic logger.Contact Lens and Anterior Eye 第43卷(2020) 476-483)來確定。
以下實例說明本發明之某些態樣及優點，其應理解為不受此限制。
實例1. 來自負載不同2-油醯基磷脂之斯坦費康A眼鏡之油酸釋放。
顯示於表1中之磷脂係自Avanti Polar Lipids獲得。藉由添加2.4 mL乙醇至9 mg磷脂來製備顯示於表1中之磷脂之3 mg/ml負載溶液，超音波處理(多至15分鐘)，然後添加0.6 mL DI水且再次超音波處理(多至15分鐘)以溶解該磷脂。
表1.
磷脂 縮寫 目錄號
1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(鈉鹽) DOPS 840035P
1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油) (鈉鹽) DOPG 840475P
1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼 DOPC 850375P
1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷醯乙醇胺 DOPE 850725P
在3 mL純水中洗滌由斯坦費康A製成的水合隱形眼鏡三次，每次30分鐘。將各經洗滌之眼鏡放置於3 mL磷脂負載溶液中且在室溫下在輕輕振盪下在75 rpm下培養3小時。然後沖洗該等經負載之眼鏡且以幾次DI水交換水合。將該等眼鏡包裝在緩衝鹽水隱形眼鏡包裝溶液中且進行密蒸處理。
藉由添加列於表2中之前三種成分至清潔級小瓶且然後添加30 mL第四成分來製備人工淚液(ATF)。
表2.
成分 供應商 目錄號 用量 濃度 (mg/ml)
牛血清白蛋白 (無脂肪酸) Akron Biotech AK8909 60 mg 2.0
溶菌酶 Sigma Aldrich L6876 57 mg 1.9
黏蛋白 Sigma Aldrich MJ3895 4.5 mg 0.15
杜貝卡氏(Dulbecco’s) PBS Sigma Aldrich 850725P 30 ml   
在密蒸處理之後，將各眼鏡自其包裝取出且在室溫下在振盪器上在125 rpm下放置於裝納5 mL之ATF之6 mL玻璃小瓶中過夜以洗脫可存在於該眼鏡中之任何游離油酸。
在運行該消化檢定之前，將每個眼鏡在裝納5 mL ATF之新鮮等分試樣之6 ml玻璃小瓶沖洗30分鐘。
在ATF中藉由添加200 µl ATF至裝納10 µg重組人類PLA2G2A (Creative BioMart，目錄號PLA2G2A-669H)之管來製備sPLA 2之50 ppm溶液。該溶液稱爲ATF+sPLA2。自各眼鏡切割兩個4 mm片。將各眼鏡的一片放置於具有100 µL ATF之管中及將另一片放置於裝納100 µL ATF+sPLA2之管中。在35±2℃下培養該等管4小時，不振盪。
將T=4 hr時來自各眼鏡之50 µl之釋放介質轉移至HPLC小瓶且添加500 µl異丙醇(IPA)並充分混合。亦製備T=0 hr HPLC小瓶(50 µl ATF + 500 µl IPA)。所有小瓶均經超音波處理15分鐘及離心。移除上清液用於LCMS注射。
將該等上清液注射於配備ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 µg，2.1 mm x15 cm管柱且以0.35 mL/min之流速運行65% A至90% B之移動相梯度之LCMS儀器上，其中A = 40%乙腈含在具有10 mM乙酸銨及0.2% (v/v)氫氧化銨之水中，及B = 含在具有10 mM乙酸銨及0.2% (v/v)氫氧化銨之IPA中之10%乙腈。質譜偵測儀(mass spec detector)係在負電噴霧模式下運行。量測該等上清液中油酸(OA)之峰(m/z痕跡 = 281.24)。計算具有及不具有sPLA2之ATF中之OA峰面積之比率。結果顯示於表3中。
表3. 具有及不具有sPLA2之ATF中之油酸峰面積。
樣品 ATF ATF+sPLA2 比率
DOPG 36 9958 279
DOPE 463 2127 4.6
DOPC 102 125 1.2
DOPS 88 1437 16.4
結果表明，負載2-油醯基磷脂醯膽鹼之隱形眼鏡不易於sPLA2介導之降解及脂肪酸釋放而負載磷脂醯甘油、磷脂醯乙醇胺及磷脂醯絲胺酸之隱形眼鏡不易於sPLA2介導之脂肪酸釋放。
實例2. DOPG負載斯坦費康A隱形眼鏡。
將來自Sigma-Aldrich之1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸-rac-(1-甘油)鈉鹽(DOPG)溶解於50體積%乙醇(EtOH) 50體積%去離子水溶液中且經超音波處理直至該DOPG完全溶解以提供在1 mg/ml至10 mg/ml之濃度範圍內之DOPG負載溶液。
藉由在聚丙烯隱形眼鏡模具中使斯坦費康A之調配物固化來製備聚矽氧水凝膠隱形眼鏡。將經固化之斯坦費康A自該等模具移除，且於EtOH中萃取每個眼鏡以移除未反應的單體。然後將該等眼鏡放置於該等DOPG負載溶液中約90分鐘且然後以幾次DI水交換水合。將該等眼鏡包裝在具有約1.2 ml之包含磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)之包裝溶液之塑膠泡罩中且進行密蒸處理。
各眼鏡中DOPG之量係藉由以異丙醇(IPA)萃取該眼鏡且藉由LCMS量測該萃取物中之DOPG來確定。簡言之，將各眼鏡自其泡罩包裝移去，經輕微墨點浸漬以移除過量包裝溶液，且放置於含有10 mL 100% IPA之20 mL玻璃小瓶中。在室溫下將該等小瓶放置於300 rpm之桌上型振盪器(bench top shaker)上過夜(約16小時)。對於斯坦費康A，單次2小時萃取步驟足以自眼鏡萃取實質上所有DOPG。更具疏水性之聚矽氧水凝膠眼鏡材料可能需要第二次過夜萃取以便萃取所有DOPG，在該情況下，移除來自該第一萃取步驟之IPA且用3 mL新鮮IPA替換，然後在室溫下在300 rpm下振盪過夜。相較於DOPG標準溶液，來自各眼鏡之IPA萃取物中DOPG之量係藉由LCMS來確定。各眼鏡中之DOPG負載濃度及平均DOPG顯示於表4中。
表4.
DOPG負載濃度 DOPG之平均量/眼鏡
1.0 mg/mL 240 µg
2.5 mg/mL 495 µg
5.0 mg/mL 760 µg
7.5 mg/ml 895 µg
10.0 mg/ml 975 µg
實例3. 確定油酸釋放曲線
為了確定負載2-油醯基磷脂之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡之油酸釋放曲線，將該眼鏡自其包裝取出且在室溫下在振盪器上在125 rpm下放置於裝納5 mL ATF (實例1中所描述)的6 mL玻璃小瓶中過夜以洗脫可存在於該眼鏡中之任何游離油酸。
然後在35℃下將各眼鏡轉移至含有3 mL之包含含有50 ppm重組人類PLA2G2A之ATF之活體外釋放介質之6 mL玻璃小瓶。作為一種替代，可改用來自蜂毒之磷脂酶A 2(登錄號9001-84-7)替代相同濃度(50 ppm)之重組人類PLA2G2A。將該等小瓶放置於35℃培養箱中在50 rpm的盪器上，以2小時增量(例如2 hr、4 hr、6 hr、8 hr及10 hr)自各小瓶取出2.5 ml之活體外釋放介質且提交用於分析。若在特定時間點不立即分析釋放介質，則採集樣品且與IPA (1:10 v/v比率)混合以停止酶促活性。之後，將2.5 ml包含含有50 ppm重組人類PLA2G2A之ATF之新鮮活體外釋放介質添加回至各小瓶且繼續培養該眼鏡。在釋放實驗結束時，使用描述於實例1中之方法藉由LCMS來分析各時間點時該釋放介質中OA之量。
本文揭示係指某些說明的實例，應理解，此等實例係藉由實例而非藉由限制呈現。儘管討論示例性實例，但前述實施方式之意圖應被解釋為涵蓋該等實例之所有修改、替代物及等效物，該等修改、替代物及等效物可落入由另外揭示所限定本發明之精神及範疇內，如。
在本文中提及「一實例」或「一特定實例」或「一態樣」或「一實施例」或類似片語意欲引入本發明之釋放油酸之水凝膠隱形眼鏡或其組分、密封隱形眼鏡包裝或其組分、或製造本發明之釋放油酸之水凝膠隱形眼鏡之方法之一或多個特徵(取決於上下文)可與先前描述或隨後描述之實例、態樣、實施例(亦即特徵)之任何組合組合，除非特徵之特定組合係相互排斥的，或若上下文另有指示。此外，如本說明書中所使用，單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示物(例如至少一個或多個)，除非上下文清楚地另作指明。因此，例如，提及「隱形眼鏡」包括單一眼鏡以及相同或不同眼鏡中之二者或更多者。
本揭示中所有引用的參考文獻之全部內容在其不與本揭示相矛盾之程度上係以引用之方式併入本文中。
本發明可包括如句子及/或段落中陳述的上文(包括上文編號條項)及/或下文申請專利範圍中描述的各種特徵或實施例之任何組合。本文所揭示特徵之任何組合被視為本發明之一部分且無意對於可組合之特徵進行限制。
熟習此項技術者自考慮本文所揭示的本發明之本說明書及實務當明瞭本發明之其他實施例。意欲將本說明書及實例視為僅具有示例性且本發明之真實範疇及精神由以下申請專利範圍及其等效物所指示。
圖1描繪二油基磷脂醯甘油(DOPG)在sn-2酯鍵處經sPLA 2酶促水解以產生油酸及溶血磷脂醯甘油(LOPG)。

Claims (13)

  1. 一種密封於包裝中之未配戴之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，該隱形眼鏡包含聚合物眼鏡本體負載至少一種2-油醯基磷脂，其中該隱形眼鏡在37℃與包含50 ppm人類sPLA 2之人工淚液血清(ATF)接觸四小時時釋放油酸比與不具有人類sPLA 2之ATF接觸時多至少兩倍。
  2. 如請求項1之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，其中該2-油醯基磷脂為磷脂醯絲胺酸、磷脂醯乙醇胺或磷脂醯甘油。
  3. 如請求項1之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，其中該2-油醯基磷脂係選自DOPG、DOPS及DOPE。
  4. 如請求項1之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，其中該聚合物眼鏡本體為可聚合組合物之反應產物，該可聚合組合物包含25重量%至55重量%之矽氧烷單體、30重量%至55重量%之選自N-乙烯基吡咯啶酮、N-乙烯基-N-甲基乙醯胺或其組合之乙烯基單體，及視需要約1重量%至約20重量%之選自N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)、乙氧基乙基甲基丙烯醯胺(EOEMA)、或乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(EGMA)或其任何組合之親水性單體，及視需要約1重量%至約20重量%之選自甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸異莰酯(IBM)或甲基丙烯酸2-羥基丁酯(HOB)或其任何組合之疏水性單體。
  5. 如請求項1之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，其中該聚合物眼鏡本體為包含具有由式(II)表示之結構之第一矽氧烷， 式(II) 及具有由式(III)表示之結構之第二矽氧烷之可聚合組合物之反應產物， 式(III)。
  6. 如請求項1之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，其負載10 µg至1000 µg，較佳25 µg至250 µg之該2-油醯基磷脂。
  7. 如請求項1之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，其中在35℃浸漬於包含含有50 ppm sPLA 2之人工淚液溶液之釋放介質中時，該隱形眼鏡持續釋放至少0.1 μg/hr油酸至少4小時，諸如至少8小時，視需要至少10小時。
  8. 一種密封於包裝中之未配戴之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，該隱形眼鏡包含聚合物眼鏡本體負載至少10 µg 2-油醯基磷脂，其中該2-油醯基磷脂為磷脂醯絲胺酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇或磷脂醯甘油。
  9. 如請求項8之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，其中該2-油醯基磷脂係選自DOPG、DOPS及DOPE。
  10. 如請求項8之聚矽氧水凝膠隱形眼鏡，其中該聚合物眼鏡本體為可聚合組合物之反應產物，該可聚合組合物包含25重量%至55重量%之矽氧烷單體、30重量%至55重量%之選自N-乙烯基吡咯啶酮、N-乙烯基-N-甲基乙醯胺或其組合之乙烯基單體，及視需要約1重量%至約20重量%之選自N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)、乙氧基乙基甲基丙烯醯胺(EOEMA)、或乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(EGMA)或其任何組合之親水性單體，及視需要約1重量%至約20重量%之選自甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸異莰酯(IBM)或甲基丙烯酸2-羥基丁酯(HOB)或其任何組合之疏水性單體。
  11. 如請求項8之隱形眼鏡，其中該聚合物眼鏡本體為包含具有由式(II)表示之結構之第一矽氧烷， 式(II) 及具有由式(II)表示之結構之第二矽氧烷之可聚合組合物之反應產物， 式(III)。
  12. 如請求項8之隱形眼鏡，其負載10 µg至1000 µg，較佳25 µg至250 µg之該2-油醯基磷脂。
  13. 如請求項8之隱形眼鏡，其中在35℃浸漬於包含含有50 ppm sPLA 2之人工淚液溶液之釋放介質中時，該隱形眼鏡持續釋放至少0.1 μg/hr油酸至少4小時，諸如至少8小時，視需要至少10小時。
TW112136187A 2022-09-27 2023-09-22 來自隱形眼鏡之油酸持續釋放 TW202422114A (zh)

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