TW202308661A - 寡核苷酸之口服遞送 - Google Patents

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亨利克 歐瑞姆
斯圖爾特 阿爾溫 諾伯
查理斯 萊斯特 希爾
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Abstract

本揭示案提供寡核苷酸組成物，其包含：(1)本揭示案之寡核苷酸，例如ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、基因療法載體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌、CpG寡核苷酸或此項技術中已知之任何治療性或診斷性寡核苷酸；及(ii)羊脂酸衍生物，例如5-CNAC。在一些態樣中，該寡核苷酸組成物係調配成供遞送至胃腸道。因此，在一些態樣中，本揭示案提供口服遞送之寡核苷酸組成物，其包含治療性或診斷性寡核苷酸（例如ASO）及羊脂酸衍生物（例如5-CNAC或其衍生物）。

Description

寡核苷酸之口服遞送
相關申請案之交叉引用
本PCT申請案主張2021年4月22日申請之美國臨時申請案第63/178,361號、2021年9月22日申請之第63/261,506號及2021年12月10日申請之第63/288,379號的優先權，其全部以全文引用的方式併入本文中。 對經由EFS-WEB以電子方式提交之序列表之引用
與本申請案一起申請的以電子方式提交之序列表(名稱：4009_023PC03_Seqlisting_ST25.txt；大小：35,805位元組；且創建日期：2022年4月20日)之內容係以全文引用之方式併入本文中。
本揭示案係關於口服調配物，其包含寡核苷酸，例如反義寡核苷酸（ASO）、siRNA、shRNA；及至少一種衍生自羊脂酸之遞送劑，例如SNAC或5-CNAC。
藥理學活性劑之口服遞送一般為首選的遞送途徑，因為其方便、相對容易且一般無痛苦，相對於其他遞送方式，具有較高的患者依從性。然而，生物、化學及物理障礙，諸如胃腸道中變化之pH、強大的消化酶及活性劑不可滲透的胃腸膜，使得將一些藥理學活性劑口服遞送至哺乳動物成為問題，例如口服遞送治療性核酸，諸如反義寡核苷酸。
由於對pH及胃/小腸酶敏感以及較低的腸上皮膜滲透性，分子量大於1000 Da之親水性巨分子的口服遞送仍為一大難題。較低的滲透性係由跨磷脂雙層的極少被動或載體介導之跨細胞滲透以及經由緊密連接進行之限制性旁細胞轉運引起。
因此，需要開發允許口服遞送治療性核酸（諸如反義寡核苷酸）的系統。
本揭示案提供一種用於增加治療性寡核苷酸之(i)口服吸收、(ii)生物作用或治療作用及/或(iii)循環血漿含量之方法，其包含共同投與該治療性寡核苷酸及N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸（5-CNAC）。在一些態樣中，相較於將該治療性寡核苷酸在無5-CNAC情況下投與或與N-(8-[2-羥基苯甲醯基]胺基)羊脂酸（SNAC）一起共同投與時所觀察到的口服吸收、生物作用或治療作用及/或循環血漿含量，該(i)口服吸收、(ii)生物作用或治療作用及/或(ii)循環血漿含量增加至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約125%、約150%、約175%或約200%。
本揭示案提供一種寡核苷酸組成物，其包含治療性寡核苷酸及5-CNAC或其鹽，其中該寡核苷酸組成物係調配成供遞送至胃腸道。在一些態樣中，該5-CNAC之鹽係選自由以下組成之群：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及其任何組合，且其中該5-CNAC之鹽係單鈉鹽或二鈉鹽。在一些態樣中，該治療性寡核苷酸係反義寡核苷酸（ASO）、短干擾RNA（siRNA）、小髮夾RNA（shRNA）、DNA及/或RNA適體、微小RNA（miRNA）、抗微小RNA（抗miR）、CpG寡核苷酸或DNA及/或RNA誘餌。
本揭示案亦提供一種製造寡核苷酸組成物之方法，該寡核苷酸組成物包含治療性寡核苷酸及5-CNAC或其鹽，其中該方法包含混合以下各物：(i)治療性寡核苷酸，其選自由以下組成之群：ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌及CpG寡核苷酸；及(ii) 5-CNAC或其鹽，其中該鹽為單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，該混合包含乾摻合。在一些態樣中，該方法進一步包含將步驟所得到的乾摻合物囊封於膠囊中。
亦提供一種包含寡核苷酸組成物之錠劑或膠囊，該寡核苷酸組成物包含：(i)治療性寡核苷酸，其選自由以下組成之群：ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌及CpG寡核苷酸；以及(ii) 5-CNAC或其鹽，其中該鹽為單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，該錠劑或膠囊包含腸溶包衣、pH敏感性包衣或其組合。在一些態樣中，該錠劑或膠囊的重量在10 mg與500 mg之間。在一些態樣中，該錠劑或膠囊包含1 mg至500 mg之治療性寡核苷酸
本揭示案亦提供一種治療有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的本文所揭示之寡核苷酸組成物或本文所揭示之錠劑或膠囊。在一些態樣中，該寡核苷酸組成物、錠劑或膠囊係以口服方式投與。在一些態樣中，該寡核苷酸組成物、錠劑或膠囊係以單次劑量或多次劑量投與。在一些態樣中，該寡核苷酸組成物、錠劑或膠囊係在用餐之前至少5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、35分鐘、40分鐘、45分鐘、50分鐘、55分鐘或60分鐘投與。在本文所揭示之方法、寡核苷酸組成物、錠劑或膠囊的一些態樣中，該治療性寡核苷酸選自由以下組成之群：1018 ISS、AB-729、阿貝莫司（abetimus）、AEG35156（GEM640）、阿福韋生（afovirsen）、阿加尼森（aganirsen）、阿托莫德（agatolimod）、阿利卡弗森（alicaforsen）、ALNAAT-02、安利維森（amlivirsen）、阿尼美生（anivamersen）、阿帕托森（apatorsen）、阿樸卡森（aprinocarsen）、APTA-16、AR-177（ZINTEVIR™）、ARC19499（BAX-499）、阿奇辛（archexin）、AROANG-3、AROAPOC-3、ARO-HSD、AS1411（AGRO100）、ASM-8、阿瓦斯侖（asvasiran）、阿特斯多森（atesidorsen）、ATL-1102、ATU-027、阿瓦辛卡他聚乙二醇（avacincaptad pegol）（ZIMURA™）、AVI-4126（Resten-MP™）、AVI-7288、AVI-7537、AVT-02、AZD-8233、AZD-8701、巴利弗森（baliforsen）、巴莫斯侖（bamosiran）、巴利托侖（bazlitoran）、BC007、貝拉諾生（beclanorsen）、貝賽朗（belcesiran）、貝碧歐維森（bepirovirsen）、貝伐西尼（bevasiranib）、BIIB-080、BMN 044、BMN 053、布瑞吉德（brivoligide）、卡西默森（casimersen）、卡佛羅莫特（cavrotolimod）、西姆地侖（cemdisiran）、森納森（cenersen）、西帕達克森（cepadacursen）（CIVI 008）、辛德里森（cimderlirsen）、庫比莫德（cobitolimod）、科博馬森（cobomarsen）、CODA-001（NEXAGON™）、克非拉色森（cofirasersen）、克多斯侖（cosdosiran）、CpG 7909、CPG-8954、庫帕莫德（cupabimod）、庫司替森（custirsen）、丹伐特生（danvatirsen）、達普斯侖（daplusiran）、去纖苷（defibrotide）（DEFITELIO™）、地馬特生（dematirsen）、東達羅森（donidalorsen）、屈沙培森（drisapersen）（KYNDRISA™）、DYN-101、依德福列肽（edifoligide）、艾格替萬聚乙二醇（egaptivon pegol）、EIF-4E、埃勒夫森（eluforsen）、恩普替坎聚乙二醇（emapticap pegol）、艾隆特森（eplontersen）、伊特普森（eteplirsen）（EXONDYS 51™）、法茲斯侖（fazisiran）、費索莫森（fesomersen）、菲圖司蘭（fitusiran）、福米韋生（fomivirsen）（VITRAVENE™）、福侖塞生（frenlosirsen）、加塔帕森（gataparsen）、吉沃西蘭（givosiran）（GIVLAARI™）、GNKG-168（CPG-685）、戈洛迪森（golodirsen）（SRP-4053，VYONDYS 53™）、GPI-2A、GTI-2040（LOR-2040）、GTI-2501、GTX-102、HBVAXPRO、伊美司他（imetelstat）、IMT-504、英克西蘭（inclisiran）、伊諾特森（inotersen）（TEGSEDI™）、ION-224、ION-253、ION-363、ION-464、ION-541、ION-859、IONIS-AGTLRx、IONIS-APO(a)-Rx、IONISAR-2.5Rx、IONIS-C9Rx、IONIS-DNM2-2.5Rx、IONISENAC-2.5Rx、IONIS-FB-LRx、IONIS-FXILRx、IONIS-FXIRx、IONIS-GCGRRx、IONIS-HBVLRX、IONIS-MAPTRx、IONIS-PKKRx、IONISTMPRSS-6LRx、IONIS-TTRRx、ISIS EIF4E Rx、ISIS-104838、ISIS-1082、ISIS-113715、ISIS-2503、ISIS-333611、ISIS-426115、ISIS-449884、ISIS-463588、ISIS-5132、ISIS-702843、ISIS-757456、ISIS-863633、ISTH-0036、JNJ-3989、拉德米森（lademirsen）、來卡那生（lexanersen）（WVE-120102）、樂普特匹聚乙二醇（lexaptepid pegol）（NOX-H94）、利尼莫德（litenimod）、LSP-GR3、魯馬西蘭（lumasiran）、米泊美生（mipomersen）（KYNAMRO™）、米拉韋森（miravirsen）、莫納森（monarsen）、蒙格森（mongersen）、MT-5745、MTL-CEBPA、ND-L02-s0201（BMS-986263）、尼多斯侖（nedosiran）、NS-089、諾西那生（nusinersen）（SPINRAZA™）、奧利默森（oblimersen）（SPC2996，GENASENSE™）、奧拉特塞聚乙二醇（olaptesed pegol）（NOX-A12）、奧列紮森（olezarsen）、奧帕斯侖（olpasiran）、OLX-101、帕替斯喃（patisiran）（ONPATTRO™）、派加替尼（pegaptanib）（MACUGEN™）、培尼伐可近（PEGnivacogin）、派勒蘭尼（pegpleranib）（FOVISTA™）、派拉卡森（pelacarsen）、普瑞博森（prexigebersen）、PUL-042、QPI-1007、QR-1123、QRX-421a、拉達韋生（radavirsen）、雷姆拉森（remlarsen）、瑞納迪森（renadirsen）、萊弗斯喃（revusiran）、RG-012、RG-101、RG-6346、RGLS-4326、利米戈生（rimigorsen）、囉索米那（rosomidnar）、羅伐那生（rovanersen）（WVE-120101）、沙帕魯生（sapablursen）、SB010、色普法生（sepofarsen）、siG-12D-LODER、SLN124、SR-063、SRP-5051、STK-001、STP-705、蘇沃地森（suvodirsen）、他達奈生（tadnersen）、特馬韋生（temavirsen）、替拉賽侖（teprasiran）、替索莫德（tilsotolimod）、替凡賽侖（tivanisiran）（SYLENTIS™）、托芬森（tofersen）、托米納森（tominersen）、托立司蘭（tomligisiran）、TOP-1731、曲貝德生（trabedersen）（AP-12009）、曲可韋生（trecovirsen）、伐羅達生（varodarsen）、VEGLIN 3、維度托利莫德（vidutolimod）、維托拉森（viltolarsen）（VILTEPSO™）、VIR-2218、沃拉內索森（volanesorsen）（WAYLIVRA™）、烏帕諾森（vupanorsen）、烏曲斯侖（vutrisiran）、WVE-003、WVE-004、WVEN-531、澤樂貝倫（zilebesiran）及澤甘那生（zilganersen）。
本揭示案提供組成物，該組成物包含；寡核苷酸或其組合，其包含例如反義寡核苷酸（ASO）、短干擾RNA（siRNA）、小髮夾RNA（shRNA）、RNA及/或DNA適體、微小RNA（miRNA）、抗微小RNA（抗miR）、DNA或RNA誘餌（參見例如 圖 5）、CpG寡核苷酸或其任何組合；及遞送劑，其包含羊脂酸衍生物，例如SNAC或5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸組成物係調配成供遞送至胃腸道，例如供口服遞送。
羊脂酸衍生物，例如SNAC或5-CNAC，經由多種不同機制起作用以改善胃腸道中核酸之吸收。歸因於親脂性特性，羊脂酸衍生物能夠嵌入質膜中並改變質膜之組成。因此，治療劑有可能經由跨細胞過程而發生細胞內積累。另外，羊脂酸衍生物，諸如SNAC或5-CNAC，可減小治療劑聚集（例如形成可能影響吸收之多聚體）的傾向。羊脂酸衍生物諸如SNAC或5-CNAC亦可用作緩衝劑以中和胃中的酸性條件（胃pH值一般在1與2.5之間的範圍內），由此可按至少兩種方式增強治療劑之吸收。第一種，消化酶之活性在酸性pH下較高。因此，pH之局部增加將中和降解酶並因此降低酶降解之機率。由此引起的治療劑半衰期延長允許更多的藥物被吸收至胃腸道細胞中並到達全身循環。第二種，羊脂酸衍生物諸如SNAC或5-CNAC之緩衝活性可改變（例如增強）治療劑之溶解性。此等作用機制不同於其他口服遞送劑諸如C 10（癸酸鈉）之作用機制。C 10經由打開上皮緊密連接起作用，此為肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）及鈣介導之細胞信號傳導事件觸發緊密連接周圍肌動凝蛋白環（peri-junctional actomyosin ring，PAMR）之收縮，從而使緊密連接滲透性增加的結果。關於C 10的一個重要問題係其抗微生物作用（參見例如Cox等人, 2008, Pharm. Res. 25:114-122；Petschow等人, 1996, Antimicrob. Agents Chemother. 40:302-306；Van Immerseel等人, 2004, Appl. Environ. Microbiol. 70:3582-3587；以及Chadeganipour及Haims 2001, Mycoses 44:109-112），該作用可促進胃腸微生物群落之變化。胃腸微生物群落之此等變化會引起局部發炎。在諸如SNAC或5-CNAC之類羊脂酸衍生物中尚未觀察類似抗微生物作用。
在一些態樣中，本揭示案之組成物及方法中使用的寡核苷酸包含反義寡核苷酸，例如靶向編碼PCSK9之核酸（例如mRNA）的反義寡核苷酸結合物。可藉由本文所揭示之組成物及方法遞送的核酸治療劑之具體實例係CIVI 008及ISIS 863633，分別如 圖 3及 圖 4中所描繪。
在一些態樣中，本文所揭示之寡核苷酸組成物包含羊脂酸衍生物，諸如SNAC或5-CNAC，其保護寡核苷酸免受會引起寡核苷酸降解及/或聚集之條件，例如胃腸道中（例如胃中）發現之條件影響。在一些態樣中，本文所揭示之寡核苷酸組成物可用於將治療性或診斷性寡核苷酸投與體內其他位置，在該等其他位置中，特定條件，諸如低pH、高pH或存在核酸酶可能會導致寡核苷酸之降解。舉例而言，陰道之pH值係3.8至4.5，膀胱之pH值係約6.0（在4.5至約8範圍內），且在諸如淚液、唾液、黏液或汗液之類體液中存在高核酸酶含量。換言之，用於治療黏膜組織、泌尿生殖道或用於表面投與之調配物亦可併入本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如SNAC或5-CNAC。
本文中呈現之實驗資料顯示，儘管結構類似，但相對於SNAC，5-CNAC在增加治療性寡核苷酸，例如ASO之吸收及生物可用性方面出乎意料地高效。因此，當以口服方式投與治療性寡核苷酸時，治療性寡核苷酸與5-CNAC之調配物產生的血漿濃度要比當將相同寡核苷酸與SNAC一起調配時所觀察到的血漿濃度高得多。亦已觀察到，與5-CNAC之調配物可免除對使用諸如GalNAc之遞送部分的需求。換言之，當將治療性寡核苷酸與5-CNAC一起調配時，可免除治療性寡核苷酸與GalNAc之結合，且仍達到高於當該寡核苷酸與GalNAc結合時所觀察到之血漿濃度的血漿濃度。
呈例如丸劑或膠囊形式的本文所揭示之寡核苷酸組成物，例如包含寡核苷酸之組成物，包含至少一種遞送劑，該遞送劑例如在以口服方式投與之後通過胃腸道（例如通過胃及小腸之上部部分）期間保護有效負載（亦即，核酸治療劑）。在一些態樣中，遞送劑（例如供口服遞送）係脂肪酸之鹽（例如鈉鹽），該脂肪酸諸如羊脂酸衍生物，例如8-[2-羥基苯甲醯基]胺基)羊脂酸，即SNAC或5-CNAC，或其組合。在一個特定態樣中，遞送劑（例如供口服遞送）係一種鹽，例如SNAC之鈉鹽（例如單鈉或二鈉鹽）或5-CNAC之鈉鹽（例如單鈉或二鈉鹽）。
本文亦提供製造本文所揭示之寡核苷酸組成物及遞送劑的方法。本揭示案亦提供治療有需要之受試者的方法，其包含投與本文所揭示之寡核苷酸組成物。 定義
為了使本說明書可更易於理解，首先定義某些術語。在整個詳細描述中，闡述另外的定義。
應注意，術語「一個（a/an）」實體係指一或多個該實體；例如，「一個核苷酸序列」應理解為表示一或多個核苷酸序列。因此，術語「一個（種）」、「一或多個（種）」及「至少一個(種)」可在本文中互換使用。
此外，本文所使用之「及/或」應視為兩種指定特徵或組分中之每一者在存在或不存在另一者情況下的具體揭示內容。因此，術語「及/或」當在本文諸如「A及/或B」之類片語中使用時意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣，術語「及/或」當在諸如「A、B及/或C」之類片語中使用時意欲涵蓋以下態樣中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A（單獨）；B（單獨）；及C（單獨）。
應理解，每當本文中用語言「包含」描述態樣時，另外亦提供用術語「由……組成」及/或「基本上由……組成」所描述之類似態樣。
除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與本揭示案所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。舉例而言，Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 第2版, 2002, CRC Press；Dictionary of Cell and Molecular Biology, 第3版, 1999, Academic Press；以及Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, 修訂版, 2000, Oxford University Press，為熟習此項技術者提供本揭示案中使用之許多術語的通用詞典。
單位、字首及符號係以其國際單位制（Système International de Unites；SI）公認之形式表示。數值範圍包括界定該範圍之數字在內。除非另外指示，否則核苷酸序列自左向右以5'至3'取向書寫。胺基酸序列係自左向右以胺基至羧基取向書寫。本文所提供之標題並非對本揭示案之各種態樣的限制，其可作為整體由說明書提及。因此，下文即將定義之術語係參照整個說明書更完整定義。
術語「約」在本文中用於指近似地、大約、在……左右或在……區域中。當術語「約」與數值範圍結合使用時，其藉由向上或向下擴展所闡述數值之邊界來改變其範圍。一般而言，術語「約」可藉由向上或向下（更高或更低）變化例如10%來改變數值高於及低於所陳述值。
如本文所使用，術語「衍生物」係指結構與本文所揭示之化合物（例如C8、SNAC或5-CNAC）相關的化合物，例如具有相同碳骨架但經過化學修飾而在一或多個位置中引入例如本文所揭示之側鏈或基團的化合物，且其中該衍生物具有與其作為衍生物之實體或分子的生物活性實質上類似之生物活性（例如能夠用作口服遞送劑）。
在本揭示案之上下文中，術語「寡聚物」或「寡核苷酸」可互換使用，且係指由兩個或多於兩個核苷酸共價鍵聯形成的分子。本文中，單個核苷酸（單元）亦可稱為單體或單元。
如本文所使用，術語「核苷酸」係指包含糖部分、鹼基部分及共價連接之基團（鍵聯基團，諸如磷酸酯或硫代磷酸酯核苷間鍵聯基團）的糖苷，且涵蓋天然存在之核苷酸，諸如DNA或RNA，以及包含經修飾之糖及/或鹼基部分的非天然存在之核苷酸，在本文中又稱為「核苷酸類似物」。本文中，單個核苷酸可稱為單體或單元。在某些態樣中，術語「核苷酸類似物」係指具有經修飾之糖部分的核苷酸。具有經修飾之糖部分的核苷酸（例如LNA）之非限制性實例揭示於本文別處。在其他態樣中，術語「核苷酸類似物」係指具有經修飾之核鹼基部分的核苷酸。具有經修飾之核鹼基部分的核苷酸包括但不限於5-甲基-胞嘧啶、異胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、6-胺基嘌呤、2-胺基嘌呤、肌苷、二胺基嘌呤及2-氯-6-胺基嘌呤。在一些態樣中，術語「核苷酸」、「單元」及「單體」可互換使用。應認識到，當提及核苷酸或單體序列時，所提及之序列為鹼基之序列，該等鹼基諸如A、T、G、C或U，及其類似物。
如本文所使用，術語「核苷」係指包含糖部分及鹼基部分之糖苷，且因此當提及核苷酸單元時可以使用，該等核苷酸單元係藉由在聚核苷酸各核苷酸之間的核苷間鍵聯共價連接，例如本文所揭示之ASO。在生物技術領域中，術語「核苷酸」通常用於指核酸單體或單元。在聚核苷酸，例如本文所揭示之ASO之上下文中，術語「核苷酸」可僅指鹼基，亦即包含胞嘧啶（DNA及RNA）、鳥嘌呤（DNA及RNA）、腺嘌呤（DNA及RNA）、胸腺嘧啶（DNA）及尿嘧啶（RNA）之核鹼基序列，其中隱含存在糖主鏈及核苷間鍵。同樣，特別是在一或多個核苷間鍵聯基團經修飾之寡核苷酸的情況下，術語「核苷酸」可以指「核苷」。舉例而言，甚至在指明核苷之間鍵聯之存在或性質時，亦可使用術語「核苷酸」。
在一些態樣中，術語「核苷」、「核苷酸」、「單元」及「單體」可互換使用。應認識到，當提及核苷酸或單體序列時，所提及之序列為鹼基之序列，該等鹼基諸如A、T、G、C或U。
複數形式的術語「核酸」或「核苷酸」意欲涵蓋複數個核酸。在一些態樣中，術語「核酸」或「核苷酸」係指在活體內或在活體外之目標序列，例如前mRNA、mRNA或DNA。當該術語係指目標序列中之核酸或核苷酸時，該等核酸或核苷酸可為細胞內天然存在之序列。在一些態樣中，「核酸」或「核苷酸」係指本揭示案之寡核苷酸中的序列，該寡核苷酸例如ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、-、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌、CpG寡核苷酸或此項技術中已知之任何治療性或診斷性寡核苷酸。
當該術語係指寡核苷酸，例如本文所揭示之ASO中的序列時，核酸或核苷酸可為非天然存在的，亦即，以化學方式合成的、酶產生的、以重組方式製造的或其任何組合。在一些態樣中，寡核苷酸，例如本文所揭示之ASO中之核酸或核苷酸係合成或以重組方式製造的，而非天然存在的序列或其片段。在一些態樣中，聚核苷酸，例如本文所揭示之ASO中之核酸或核苷酸由於含有至少一種並非天然存在於自然界中之核苷類似物而並非天然存在的。
如本文所使用，術語「反向補體（reverse complement）」、「反向互補（reverse complementary）」及「反向互補性」可與術語「補體（complement）」、「互補（complementary）」及「互補性」互換。
術語「互補」意謂當一個序列可在反向平行之意義上結合至另一個序列時，兩個序列係互補的，其中每個序列之3'端結合至另一個序列之5'端，且一個序列之每個A、T（U）、G及C則分別與另一個序列之T（U）、A、C及G對準。通常，寡核苷酸之互補序列與確定之序列具有至少90%、較佳地95%、最佳地100%互補性。
術語「相應核苷酸類似物」及「相應核苷酸」意圖指示核苷酸類似物與天然存在之核苷酸中的核苷酸係相同的。舉例而言，當核苷酸之2-脫氧核糖單元鍵聯至腺嘌呤時，「相應核苷酸類似物」含有鍵聯至腺嘌呤之戊糖單元（不同於2-脫氧核糖）。核鹼基之實例包括但不限於腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸苷、尿嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、5-甲基胞嘧啶、異胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、6-胺基嘌呤、2-胺基嘌呤、肌苷、二胺基嘌呤及2-氯-6-胺基嘌呤。在一些態樣中，核鹼基可獨立地選自由以下組成之群：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸苷、尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶。在一些態樣中，核鹼基可獨立地選自由以下組成之群：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸苷及5-甲基胞嘧啶。在一些態樣中，本揭示案之寡聚物中存在之核鹼基中的至少一者係選自由以下組成之群的經修飾之核鹼基：5-甲基胞嘧啶、異胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、6-胺基嘌呤、2-胺基嘌呤、肌苷、二胺基嘌呤及2-氯-6-胺基嘌呤。
「核苷酸類似物」因糖及/或鹼基部分之修飾而為諸如DNA或RNA核苷酸之類天然核苷酸的變體。在寡核苷酸之情況下，原則上，類似物可僅為「沉默」的天然核苷酸或與天然核苷酸「等效」，亦即，其對寡核苷酸用以抑制目標基因表現的方式無功能影響。儘管如此，若例如此類「等效」類似物製造起來更容易或更便宜，或對於儲存或製造條件更穩定，或表示標籤或標記，則該等類似物可為有用的。
如本文所使用，術語「核苷酸長度」意謂給定序列中核苷酸（單體）之總數目。一般熟習此項技術者將認識到，核酸，例如ASO之5'末端核苷酸不包含5'核苷間鍵聯基團，但其可包含5'末端基團。
本文所描述之化合物，例如羊脂酸衍生物或寡核苷酸，可含有一個或若干個不對稱中心，且可以呈光學純鏡像異構物或鏡像異構物混合物，例如外消旋物、非鏡像異構物混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物之混合物形式存在。在一些態樣中，不對稱中心可為不對稱碳原子。術語「不對稱碳原子」意謂具有四個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構形。
如本文所使用，「編碼區」、「編碼序列」或「開放閱讀框架」係由可轉譯為胺基酸之密碼子組成的聚核苷酸之一部分。儘管「終止密碼子」（TAG、TGA或TAA）典型地不會轉譯成胺基酸，但其可被視為編碼區之一部分，但任何側接序列，例如啟動子、核糖體結合位點、轉錄終止子、內含子、非轉譯區（「UTR」）及其類似物，不為編碼區之一部分。編碼區之邊界典型地由5'末端處編碼所得多肽之胺基末端之起始密碼子及3'末端處編碼所得多肽之羧基末端之轉譯終止密碼子決定。在一些態樣中，寡核苷酸，例如本文所揭示之ASO，諸如CIVI 008，可靶向編碼PCSK9蛋白質之核酸的PCSK9編碼區，例如RNA。
如本文所使用，術語「非編碼區」意謂不為編碼區之核苷酸序列。非編碼區之實例包括但不限於啟動子、核糖體結合位點、轉錄終止子、內含子、非轉譯區（「UTR」）、非編碼外顯子及其類似物。一些外顯子可為各轉錄物之5'非轉譯區（5'UTR）或3'非轉譯區（3'UTR）之全部或一部分。非轉譯區對於高效轉譯轉錄物以及控制轉錄物之轉譯速率及半衰期至關重要。在一些態樣中，本文所揭示之寡聚物（例如ASO）或反義寡核苷酸結合物（例如ISIS 863633）可靶向編碼PCSK9蛋白質之核酸之PCSK9非編碼區，例如RNA。
當在核苷酸序列之情形中使用時，術語「區」係指該序列之一個區段。舉例而言，片語「在核苷酸序列內之區」或「在核苷酸序列補體內之區」分別指位於特定核苷酸序列或核苷酸序列之補體內的比該核苷酸序列短但長於至少10個核苷酸的序列。術語「子序列（sub-sequence或subsequence）」亦可指核苷酸序列之區。
當提及核苷酸序列時，術語「下游」意思指核酸或核苷酸序列係位於參考核苷酸序列之3'端。在某些態樣中，下游核苷酸序列與轉錄起始點之後的序列相關。舉例而言，基因之轉譯起始密碼子位於轉錄起始位點下游。在一些態樣中，本文所揭示之寡核苷酸，例如ASO，可靶向在目標蛋白開放閱讀框架（ORF）下游的編碼目標蛋白質之核酸的區，例如RNA。
術語「上游」係指位於參考核苷酸序列之5'端之核苷酸序列。在一些態樣中，本文所揭示之寡核苷酸，例如ASO，可靶向在目標蛋白ORF上游的編碼目標蛋白質之核酸的區，例如RNA。
如本文所使用，術語「調控區」係指位於編碼區上游（5'非編碼序列）、其內或下游（3'非編碼序列），且影響相關聯之編碼區之轉錄、RNA加工、穩定性或轉譯的核苷酸序列。調控區可包括啟動子、轉譯前導序列、內含子、聚腺苷酸化識別序列、RNA加工位點、效應子結合位點、UTR及莖環結構。若編碼區意欲在真核細胞中表現，則聚腺苷酸化信號及轉錄終止序列將通常位於編碼序列之3'端。在一些態樣中，本文所揭示之寡核苷酸，例如ASO，可靶向調控區。
如本文所使用，術語「轉錄物」可以指藉由DNA轉錄而合成且在加工後變為信使RNA（mRNA）的初級轉錄物，亦即，前驅信使RNA（前mRNA）及經加工之mRNA本身。術語「轉錄物」可與「前mRNA」及「mRNA」互換使用。在DNA股轉錄成初級轉錄物之後，新合成之初級轉錄物藉由若干方式修飾而轉化成其成熟的功能形式，由此產生不同蛋白質及RNA，諸如mRNA、tRNA、rRNA、lncRNA、miRNA及其他。因此，術語「轉錄物」可包括外顯子、內含子、5'UTR及3'UTR。
如本文所使用，術語「表現」係指使聚核苷酸產生基因產物，例如RNA或多肽之過程。其包括但不限於聚核苷酸轉錄成信使RNA（mRNA）及mRNA轉譯成多肽。表現產生「基因產物」。如本文所使用，基因產物可為核酸，例如由基因轉錄產生之信使RNA，或由轉錄物轉譯之多肽。本文所描述之基因產物進一步包括具有轉錄後修飾（例如聚腺苷酸化或剪接）之核酸，或具有轉譯後修飾（例如甲基化、糖基化、脂質添加、與其他蛋白質次單元締合或蛋白水解裂解）之多肽。
術語「個體」、「受試者」、「宿主」及「患者」在本文中可互換使用且係指需要診斷、治療或療法之任何哺乳動物受試者，特別是人類。本文所描述之組成物及方法適用於人類療法及獸醫學應用兩者。在一些態樣中，受試者為哺乳動物。在一些態樣中，受試者為人類。
如本文所使用，「哺乳動物受試者」包括所有哺乳動物，包括但不限於人類、家畜（例如犬、貓及其類似動物）、農畜（例如牛、綿羊、豬、馬及其類似動物）及實驗室動物（例如猴、大鼠、小鼠、兔、天竺鼠及其類似動物）。
術語「醫藥組成物」係指這樣一種製劑，該製劑呈使活性成分之生物活性有效之形式，且不含對組成物所投與之受試者具有不可接受之毒性的另外的組分。此類組成物可為無菌的。術語「口服醫藥組成物」係指可以口服方式投與之醫藥組成物。以口服方式投與係物質經由口腔服用的一種投與途徑。「口服（Per os）」縮寫為P.O.，有時用作以口服方式服用藥物之指導。由於許多藥物意圖具有全身作用，例如經由血流到達身體之不同部分，故其係以口服方式服用。
如本文所使用，術語「遞送劑」係指可用於遞送本揭示案之核酸治療劑，例如ASO之載體化合物或載體分子。如本文所使用，術語「口服遞送劑」係指可用於口服遞送本揭示案之核酸治療劑，例如ASO之載體化合物或載體分子。
在一些態樣中，本揭示案之醫藥組成物係以口服方式投與。如本文所使用，術語「口服」及其語法變化形式（例如以口服方式）包含任何種類之口服遞送途徑（包含經頰、唇下及舌下途徑）。以口服方式投與之藥物可呈各種形式，包括口服固體劑量（OSD）形式（例如供吞咽、咀嚼或溶解於水中或在舌下服用之錠劑；膠囊及咀嚼型膠囊，例如具有在胃或腸中溶解以在該處釋放藥物的包衣；定時釋放或持續釋放錠劑及膠囊，其逐漸釋放藥物；散劑；或顆粒劑）及口服液體劑型（例如茶、滴劑、液體藥物、懸浮液或糖漿）。
如本文所使用，「投與」意謂將組成物，例如包含本揭示案之寡核苷酸之口服醫藥組成物經由醫藥學上可接受途徑，例如以口服方式給予受試者，本揭示案之寡核苷酸例如ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、基因療法載體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌、CpG寡核苷酸或此項技術中已知之任何治療性或診斷性寡核苷酸。例如包含本文所揭示之寡核苷酸的口服醫藥組成物的「有效量」係足以進行特別陳述之目的，例如治療疾病或病況的量。「有效量」可針對所陳述之目的，以常規方式憑經驗確定。
如本文所使用，「治療（Treat/treatment/treating）」係指例如降低疾病或病況之嚴重程度；縮短疾病或病況之病程的持續時間；改善或消除與疾病或病況相關之一或多個症狀；延遲疾病或病況之發生；或向患有疾病或病況之受試者提供有益作用，但未必治癒該疾病或病況。該術語亦包括防治或預防疾病或病況，或者其症狀或後遺症。
如本文所使用，「預防（Prevent/preventing）」係指減少或降低特定結果之發生或嚴重程度。在一些態樣中，預防結果係經由防治性治療來達成。在一些態樣中，本文所揭示的包含核酸治療劑之口服醫藥組成物係預防性投與受試者。在一些態樣中，受試者有發展疾病或病況之風險。
術語「本揭示案之寡核苷酸組成物」、「本揭示案之治療性寡核苷酸」或「本揭示案之寡核苷酸」係指例如1018 ISS、AB-729、阿貝莫司、AEG35156（GEM640）、阿福韋生、阿加尼森、阿托莫德、阿利卡弗森、ALNAAT-02、安利維森、阿尼美生、阿帕托森、阿樸卡森、APTA-16、AR-177（ZINTEVIR™）、ARC19499（BAX-499）、阿奇辛、AROANG-3、AROAPOC-3、ARO-HSD、AS1411（AGRO100）、ASM-8、阿瓦斯侖、阿特斯多森、ATL-1102、ATU-027、阿瓦辛卡他聚乙二醇（ZIMURA™）、AVI-4126（Resten-MP™）、AVI-7288、AVI-7537、AVT-02、AZD-8233、AZD-8701、巴利弗森、巴莫斯侖、巴利托侖、BC007、貝拉諾生、貝賽朗、貝碧歐維森、貝伐西尼、BIIB-080、BMN 044、BMN 053、布瑞吉德、卡西默森、卡佛羅莫特、西姆地侖、森納森、西帕達克森（CIVI 008）、辛德里森、庫比莫德、科博馬森、CODA-001（NEXAGON™）、克非拉色森、克多斯侖、CpG 7909、CPG-8954、庫帕莫德、庫司替森、丹伐特生、達普斯侖、去纖苷（DEFITELIO™）、地馬特生、東達羅森、屈沙培森（KYNDRISA™）、DYN-101、依德福列肽、艾格替萬聚乙二醇、EIF-4E、埃勒夫森、恩普替坎聚乙二醇、艾隆特森、伊特普森（EXONDYS51™）、法茲斯侖、費索莫森、菲圖司蘭、福米韋生（VITRAVENE™）、福侖塞生、加塔帕森、吉沃西蘭（GIVLAARI™）、GNKG-168（CPG-685）、戈洛迪森（SRP-4053，VYONDYS 53™）、GPI-2A、GTI-2040（LOR-2040）、GTI-2501、GTX-102、HBVAXPRO、伊美司他、IMT-504、英克西蘭、伊諾特森（TEGSEDI™）、ION-224、ION-253、ION-363、ION-464、ION-541、ION-859、IONIS-AGTLRx、IONIS-APO(a)-Rx、IONISAR-2.5Rx、IONIS-C9Rx、IONIS-DNM2-2.5Rx、IONISENAC-2.5Rx、IONIS-FB-LRx、IONIS-FXILRx、IONIS-FXIRx、IONIS-GCGRRx、IONIS-HBVLRX、IONIS-MAPTRx、IONIS-PKKRx、IONISTMPRSS-6LRx、IONIS-TTRRx、ISIS EIF4E Rx、ISIS-104838、ISIS-1082、ISIS-113715、ISIS-2503、ISIS-333611、ISIS-426115、ISIS-449884、ISIS-463588、ISIS-5132、ISIS-702843、ISIS-757456、ISIS-863633、ISTH-0036、JNJ-3989、拉德米森、來卡那生（WVE-120102）、樂普特匹聚乙二醇（NOX-H94）、利尼莫德、LSP-GR3、魯馬西蘭、米泊美生（KYNAMRO™）、米拉韋森、莫納森、蒙格森、MT-5745、MTL-CEBPA、ND-L02-s0201（BMS-986263）、尼多斯侖、NS-089、諾西那生（SPINRAZA™）、奧利默森（SPC2996，GENASENSE™）、奧拉特塞聚乙二醇（NOX-A12）、奧列紮森、奧帕斯侖、OLX-101、帕替斯喃（ONPATTRO™）、派加替尼（MACUGEN™）、培尼伐可近、派勒蘭尼（FOVISTA™）、派拉卡森、普瑞博森、PUL-042、QPI-1007、QR-1123、QRX-421a、拉達韋生、雷姆拉森、瑞納迪森、萊弗斯喃、RG-012、RG-101、RG-6346、RGLS-4326、利米戈生、囉索米那、羅伐那生（WVE-120101）、沙帕魯生、SB010、色普法生、siG-12D-LODER、SLN124、SR-063、SRP-5051、STK-001、STP-705、蘇沃地森、他達奈生、特馬韋生、替拉賽侖、替索莫德、替凡賽侖（SYLENTIS™）、托芬森、托米納森、托立司蘭、TOP-1731、曲貝德生（AP-12009）、曲可韋生、伐羅達生、VEGLIN 3、維度托利莫德、維托拉森（VILTEPSO™）、VIR-2218、沃拉內索森（WAYLIVRA™）、烏帕諾森、烏曲斯侖、WVE-003、WVE-004、WVEN-531、澤樂貝倫、澤甘那生及其非結合形式，亦即，包含核苷酸寡聚物部分但並不包含諸如GalNAc部分或聚乙二醇（PEG）之類經結合部分的分子形式。
如本文所使用，術語「CIVI 008」係指調配成以口服方式投與的圖3中所示之化合物（西帕達克森）。
如本文所使用，術語「未結合形式」係指寡核苷酸結合物（例如西帕達克森，CIVI 008）之寡核苷酸部分，如圖3中所例示。如圖3中所示，ASO之未結合形式將對應於ASO之反義寡聚物部分，亦即，不含GalNAc部分之ASO。在雙股治療性寡核苷酸，例如siRNA之情況下，未結合形式將包含不含可共價連接至有義股之遞送部分（例如GalNAc）的有義-反義雙螺旋體。 I.   包含羊脂酸衍生物之寡核苷酸組成物
本揭示案提供寡核苷酸組成物，其包含： (i)    ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌、CpG寡核苷酸、此項技術中已知之任何治療性或診斷性寡核苷酸或其組合；及 (ii)  羊脂酸衍生物，例如SNAC或5-CNAC、其鹽或其任何組合。
在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸組成物係例如口服遞送至胃腸道。因此，在一些態樣中，本揭示案提供了供口服遞送之寡核苷酸組成物，其包含：例如ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌、CpG寡核苷酸或此項技術中已知之任何治療性或診斷性寡核苷酸；及羊脂酸衍生物，例如SNAC或5-CNAC。
如本文所使用，術語「羊脂酸衍生物」係指包含具有脂肪酸取代基（例如C8（羊脂酸））之碳環6員環的分子，其中該環進一步包含及至少一個極性取代基，例如-OH或鹵素基團。
在一些態樣中，術語羊脂酸衍生物廣泛地包含圖2之化合物，其包含例如丁酸（C4）、戊酸（C5）或庚酸（C7）脂肪酸部分。在一些態樣中，本揭示案之羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）可用作寡核苷酸遞送劑。在一些態樣中，本揭示案之羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）可用作胃腸道遞送劑。在一些態樣中，本揭示案之羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）可用作口服遞送劑。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含以下呈現之式之化合物：
Figure 02_image001
（式I） 其中 (i)    R 1、R 2、R 3及R 4獨立地為氫、-OH、-NR 6R 7、鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基； (ii)  R 5係經取代或未經取代之C 2-C 16伸烷基、經取代或未經取代之C 2-C 16伸烯基、經取代或未經取代C 1-C 12烷基(伸芳基)或經取代或未經取代之芳基(C 1-C 4伸烷基)；且 (iii)              R 6及R 7獨立地為氫、氧或C 1-C 4烷基。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含以下呈現之式之化合物（參見圖1B）
Figure 02_image003
（式II） 其中苯環包含至少一個在C2與C12之間（例如C8）之脂肪取代基，及至少兩個極性取代基，其中 a.      R1、R2、R3、R4或R5中之至少一者獨立地包含鹵素，例如選自F、Cl或Br之鹵素，或由其組成； b.      R1、R2、R3、R4或R5中之至少一者獨立地包含羥基，或由其組成； c.      R1、R2、R3、R4或R5中之至少兩者不為H； d.      X1、X2、X3、X4及X5係包含n個CH 2單元之直鏈或分支鏈烷基間隔子，其中n係0至5（例如直鏈基團，諸如-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-）。
「鹵素」基團係指氟、氯、溴或碘。
「羥基官能基」或「羥基」係OH。
在一些態樣中，本揭示案之羊脂酸衍生物的環部分，例如式I或式II之分子係苯環。然而，在其他態樣中，本揭示案之羊脂酸衍生物的環部分可為碳環或雜環三至十員環，其可為飽和、部分不飽和或芳族基團。在一些態樣中，雜環包含在一個與四個之間的選自O、S及N之雜原子。在一些態樣中，該環視情況與在一個與四個之間的五員或六員環稠合，其中每個環可獨立地為飽和、部分不飽和或芳族基團、碳環基團或雜環基團，且其中每個稠合雜環可獨立地包含一個或兩個選自O、N及S之雜原子。
「碳環」係指三員至10員碳環，其可為飽和、部分不飽和或芳族基團，且經由任何可用C原子結合至分子其餘部分。
「雜環」係指含有至少一個選自N、O及S之雜原子的三員至10員環狀環，其可為飽和、部分不飽和或芳族基團，且經由任何可用C原子結合至分子其餘部分。
碳環及雜環之實例包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、吡
Figure 02_image005
基、嘧啶基、嗒
Figure 02_image005
基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、氮雜環丁烷基及氮丙啶基等。
在一些態樣中，至少一個環取代基經由醚、硫醚、碳-碳或醯胺鍵連接至該環。在一些態樣中，至少一個非脂肪酸環取代基經由醚、硫醚、碳-碳或醯胺鍵連接至該環。在一些態樣中，脂肪酸環取代基經由醚、硫醚、碳-碳或醯胺鍵連接至該環。在一些態樣中，至少一個、兩個、三個、四個或五個取代基式I之R 1、R 2、R 3、R 4或R 5或式II之R1、R2、R3、R4或R5、或以上所揭示之碳環或雜環三至十員環之取代基可獨立地選自由以下組成之群：烷基鏈、胺官能基、羥基官能基、羧酸官能基、羧酸醯胺、鹵素或其任何組合。
在本揭示案之上下文中，術語「烷基」或「烷基鏈」係指飽和烴部分，其可為直鏈、分支鏈、環狀或具有直鏈或分支鏈側鏈的環狀基團。術語烷基包括部分不飽和烴，諸如丙烯基。實例有甲基、乙基、正丁基或異丁基、正己基或環己基。術語烷基可擴展至藉由雜原子連接或橋接的烷基。在本發明之上下文中，雜原子係氮（N）、硫（S）及氧（O）。
「胺官能基」或「胺基」係官能基NRR'，其中R及R'獨立地選自例如氫（-H）及烷基，諸如C 1-C n烷基，其中n為在0與20與之間的整數。
「羧酸官能基」或「羧酸基團」係COOH或其陰離子COO −。
「羧酸醯胺」係CONRR'，其中R及R'獨立地選自例如氫（-H）及烷基，諸如C 1-C n烷基，其中n為在0與20與之間的整數。
本揭示案之羊脂酸衍生物可呈醫藥技術中常用之任何形式存在。特定態樣包括但不限於鈉鹽、鎂鹽、鉀鹽、銨鹽、游離酸或前述形式之混合物。其他醫藥學上可接受之鹽係熟練技術人員已知的且可尤其自Haynes等人(2005), J.Pharmaceutical Sci. 94:2111-2120獲得。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含如上文所描述的式I或式II之化合物，其中羊脂酸衍生物係游離酸或鈉鹽，例如單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，羊脂酸衍生物係水合物或溶劑合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物係醇溶劑合物。在一些態樣中，醇溶劑合物為乙醇溶劑合物。在一些態樣中，乙醇溶劑合物為鹽之溶劑合物。在一些態樣中，乙醇溶劑合物為單鈉鹽之乙醇溶劑合物。在一些態樣中，乙醇溶劑合物為二鈉鹽之乙醇溶劑合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物係水合物。在一些態樣中，水合物為鹽之水合物。在一些態樣中，水合物為單鈉鹽之水合物。在一些態樣中，水合物為二鈉鹽之水合物。
因此，在一些態樣中，羊脂酸衍生物可包含5-CNAC之游離酸；5-CNAC之鈉鹽，例如5-CNAC之單鈉鹽、5-CAN之二鈉鹽或其組合。在一些態樣中，羊脂酸衍生物係5-CNAC之水合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物係5-CNAC之溶劑合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物係5-CNAC之醇溶劑合物。在一些態樣中，醇溶劑合物為CNAC之乙醇溶劑合物。在一些態樣中，乙醇溶劑合物為5-CNAC之鹽之溶劑合物。在一些態樣中，乙醇溶劑合物為5-CNAC之單鈉鹽之乙醇溶劑合物。在一些態樣中，乙醇溶劑合物為5-CNAC之二鈉鹽之乙醇溶劑合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物係5-CNAC之水合物。在一些態樣中，水合物為5-CNAC之鹽之水合物。在一些態樣中，水合物為5-CNAC之單鈉鹽之水合物。在一些態樣中，水合物為5-CNAC之二鈉鹽之水合物。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含單一化合物（例如SNAC或5-CNAC）。在其他態樣中，羊脂酸衍生物包含化合物之組合（例如SNAC或5-CNAC之組合）。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含C8、SNAC、5-CNAC、4-CNAB、4-MOAC、SNAD、4-HPO（8-(4-羥基苯氧基)辛酸）、5-PPA（5-苯基戊酸)、2-PHOD（8-(2-羥基苯氧基)辛基二乙醇胺）、3-TBA（4-間甲苯基氧基丁酸）、2-HPOD（2-(5-戊酸)-5-(2-羥基苯基)-1,3,4-
Figure 02_image008
二唑）、7-OPHA（7-側氧基-7-苯基庚酸）、3-HPSB（4-(3-羥基苯基硫基)丁酸）、4-IBOA（(4-異丙基苯甲基氧基)乙酸）、3-FPSB（4-(3-氟苯基硫基)丁酸）或其任何組合。
在一些態樣中，本揭示案之羊脂酸衍生物係式I或式II之化合物，其中羊脂酸（C8）已經另一個脂肪酸部分取代。因此，在本揭示案之一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物的C8部分可視情況經另一脂肪酸部分置換，該另一脂肪酸部分為至少6個碳原子長，例如6至20個碳原子長（C6至C20），視情況為6至18個碳原子長（亦即，C6至C18），視情況為6至16個碳原子長（亦即，C6至C16），視情況為6至14個碳原子長（亦即，C6至C14），視情況為6至12個碳原子長（亦即，C6至C12），且視情況為6至10個碳原子長（亦即，C6至C10）。
在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）中之任一者的C8部分可經C6、C7、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪酸部分置換。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）中之任一者的C8部分可經C6、C7、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20不飽和脂肪酸部分置換。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）中之任一者的C8部分可經C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20飽和脂肪酸部分置換。
在一些態樣中，脂肪酸係必需脂肪酸。鑒於某些必需脂肪酸之有益健康作用，口服調配物之治療益處可藉由在羊脂酸衍生物中包括此類脂肪酸而增加。在一些態樣中，該必需脂肪酸係選自由以下組成之群的n-6或n-3必需脂肪酸：次亞麻油酸、γ-次亞麻油酸、二高-γ-次亞麻油酸、二十碳四烯酸、腎上腺酸、二十二碳五烯n-6酸、α-次亞麻油酸或十八碳四烯酸。
脂肪酸鏈在其長度方面相差極大且可根據鏈長分類。中鏈脂肪酸（MCFA）包括具有約6-12個碳之鏈的脂肪酸。在一些態樣中，脂肪酸係MCFA。長鏈脂肪酸（LCFA）包括具有13-20個碳或更長之鏈的脂肪酸。在一些態樣中，脂肪酸係LCFA。
在一些態樣中，脂肪酸具有C6鏈。在一些態樣中，脂肪酸具有C7鏈。在一些態樣中，脂肪酸具有C8鏈。在一些態樣中，脂肪酸具有C9鏈。在一些態樣中，脂肪酸具有C10鏈。在一些態樣中，脂肪酸具有C11鏈。在一些態樣中，脂肪酸具有C12鏈。在一些態樣中，脂肪酸具有C13鏈。在一些態樣中，脂肪酸具有C14鏈。在一些態樣中，脂肪酸具有C15鏈。在一些態樣中，脂肪酸具有C16鏈。在一些態樣中，脂肪酸具有C17鏈。在一些態樣中，脂肪酸具有C18鏈。在一些態樣中，脂肪酸具有C19鏈。在一些態樣中，脂肪酸具有C20鏈。
在一些態樣中，脂肪酸具有C6-C7、C6-C8、C6-C9、C6-C10、C6-C11、C6-C12、C6-C13、C6-C14、C6-C15、C6-C16、C6-C17、C6-C18、C6-C19、C6-C20、C7-C8、C7-C9、C7-C10、C7-C11、C7-C12、C7-C13、C7-C14、C7-C15、C7-C16、C7-C17、C7-C18、C7-C19、C7-C20、C8-C9、C8-C10、C8-C11、C8-C12、C8-C13、C8-C14、C8-C15、C8-C16、C8-C17、C8-C18、C8-C19、C8-C20、C9-C10、C9-C11、C9-C12、C9-C13、C9-C14、C9-C15、C9-C16、C9-C17、C9-C18、C9-C19、C9-C20、C10-C11、C10-C12、C10-C13、C10-C14、C10-C15、C10-C16、C10-C17、C10-C18、C10-C19、C10-C20、C11-C12、C11-C13、C11-C14、C11-C15、C11-C16、C11-C17、C11-C18、C11-C19、C11-C20、C12-C13、C12-C14、C12-C15、C12-C16、C12-C17、C12-C18、C12-C19、C12-C20、C13-C14、C13-C15、C13-C16、C13-C17、C13-C18、C13-C19、C13-C20、C14-C15、C14-C16、C14-C17、C14-C18、C14-C19、C14-C20、C15-C16、C15-C17、C15-C18、C15-C19、C15-C20、C16-C17、C16-C18、C16-C19、C16-C20、C17-C18、C17-C19、C17-C20、C18-C19、C18-C20或C19-C20鏈。
在一些態樣中，脂肪酸係線性脂肪酸。在其他態樣中，脂肪酸係分支脂肪酸。適合脂肪酸包括飽和直鏈脂肪酸、飽和分支脂肪酸、不飽和脂肪酸、羥基脂肪酸及聚羧酸。
有用飽和直鏈脂肪酸之實例包括具有偶數個碳原子者，諸如己酸（C6）、羊脂酸（C8）、癸酸（C10）、月桂酸（C12）、肉豆蔻酸（C14）、棕櫚酸（C16）或硬脂酸（C18）；以及具有奇數個碳原子者，諸如丙酸（C3）、正戊酸（C5）、庚酸（C7）、壬酸（C9）、十一烷酸（C11）、十三烷酸（C13）、十五烷酸（C15）或十七烷酸（C17）。
適合飽和分支脂肪酸之實例包括異己酸、異羊脂酸、異癸酸、異月桂酸、11-甲基十二烷酸、異肉豆蔻酸、13-甲基-十四烷酸、異棕櫚酸、15-甲基-十六烷酸或異硬脂酸。適合飽和奇數碳分支脂肪酸包括以異丁基封端之反式脂肪酸，諸如6-甲基-辛酸、8-甲基-癸酸、10-甲基-十二烷酸、12-甲基-十四烷酸或14-甲基-十六烷酸。
之適合不飽和脂肪酸之實例包括4-癸烯酸、癸烯酸、4-十二碳烯酸、5-十二碳烯酸、月桂烯酸、4-十四碳烯酸、5-十四碳烯酸、9-十四碳烯酸、棕櫚油酸、6-十八碳烯酸、油酸及其類似物。
適合羥基脂肪酸之實例包括α-羥基月桂酸、α-羥基肉豆蔻酸、α-羥基棕櫚酸、α-羥基硬脂酸、ω-羥基月桂酸、α-羥基花生酸、9-羥基-12-十八碳烯酸、蓖麻油酸、9-羥基-反-10,12-十八碳二烯酸、9,10-二羥基硬脂酸、12-羥基硬脂酸及其類似物。
適合聚羧酸之實例包括己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸及其類似物。在一些態樣中，各脂肪酸獨立地選自戊酸、庚酸、壬酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸或硬脂酸。在一些態樣中，各脂肪酸獨立地選自α-次亞麻油酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、亞麻油酸、γ-亞麻油酸、二高-γ-亞麻油酸、二十碳四烯酸、二十二碳四烯酸、棕櫚油酸、牛油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、博瑟五烯酸（bosseopentaenoic acid）或另一種單不飽和或多不飽和脂肪酸。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含如下文所示之N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)羊脂酸或由其組成。
Figure 02_image010
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)羊脂酸之鹽。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)羊脂酸之溶劑合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)羊脂酸之水合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)羊脂酸之鹽、水合物或溶劑合物，或其任何組合。
在一些態樣中，N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)羊脂酸之鹽係選自由以下組成之群：N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)羊脂酸之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及其任何組合。在一些態樣中，N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)羊脂酸之鹽為鈉鹽。在一些態樣中，N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)羊脂酸之鹽為二鈉鹽。在一些態樣中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)羊脂酸之鹽為單鈉鹽（沙丙普鈉（Salcaprozate sodium）203787-91-1、SNAC、8-(2-羥基苯甲醯胺基)辛酸鈉），如下文所示。
Figure 02_image012
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含5-CNAC（N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸），如下文所示。
Figure 02_image014
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸之鹽。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸之溶劑合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸之水合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸之鹽、水合物或溶劑合物，或其任何組合。
在一些態樣中，N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸之鹽係選自由以下組成之群：N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及其任何組合。在一些態樣中，N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸之鹽為鈉鹽。在一些態樣中，N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸之鹽為二鈉鹽。在一些態樣中，N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸之鹽為單鈉鹽。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含4-CNAB（4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基)胺基]丁酸；沙氯丁酸（Salclobuzate）），如下文所示。
Figure 02_image016
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基)胺基]丁酸之鹽。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基)胺基]丁酸之溶劑合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基)胺基]丁酸之水合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基)胺基]丁酸之鹽、水合物或溶劑合物，或其任何組合。
在一些態樣中，4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基)胺基]丁酸之鹽係選自由以下組成之群：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基)胺基]丁酸之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及其任何組合。在一些態樣中，4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基)胺基]丁酸之鹽為鈉鹽。在一些態樣中，4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基)胺基]丁酸之鹽為二鈉鹽。在一些態樣中，4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基)胺基]丁酸之鹽為單鈉鹽。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含4-MOAC（N-(8-[4-甲氧基-氯-2-羥基苯甲醯基-胺基)辛酸），如下文所示。
Figure 02_image018
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(8-[4-甲氧基-氯-2-羥基苯甲醯基]-胺基)辛酸之鹽。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(8-[4-甲氧基-氯-2-羥基苯甲醯基]-胺基)辛酸之溶劑合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(8-[4-甲氧基-氯-2-羥基苯甲醯基]-胺基)辛酸之水合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(8-[4-甲氧基-氯-2-羥基苯甲醯基]-胺基)辛酸之鹽、水合物或溶劑合物，或其任何組合。
在一些態樣中，N-(8-[4-甲氧基-氯-2-羥基苯甲醯基]-胺基)辛酸之鹽係選自由以下組成之群：N-(8-[4-甲氧基-氯-2-羥基苯甲醯基]-胺基)辛酸之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及其任何組合。在一些態樣中，N-(8-[4-甲氧基-氯-2-羥基苯甲醯基]-胺基)辛酸之鹽為鈉鹽。在一些態樣中，N-(8-[4-甲氧基-氯-2-羥基苯甲醯基]-胺基)辛酸之鹽為二鈉鹽。在一些態樣中，N-(8-[4-甲氧基-氯-2-羥基苯甲醯基]-胺基)辛酸之鹽為單鈉鹽。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含SNAD（N-(10-[2-羥基苯甲醯基]-胺基)癸酸），如下文所示。
Figure 02_image020
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(10-[2-羥基苯甲醯基]-胺基)癸酸之鹽。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(10-[2-羥基苯甲醯基]-胺基)癸酸之溶劑合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(10-[2-羥基苯甲醯基]-胺基)癸酸之水合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含N-(10-[2-羥基苯甲醯基]-胺基)癸酸之鹽、水合物或溶劑合物，或其任何組合。
在一些態樣中，N-(10-[2-羥基苯甲醯基]-胺基)癸酸之鹽係選自由以下組成之群：N-(10-[2-羥基苯甲醯基]-胺基)癸酸之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及其任何組合。在一些態樣中，N-(10-[2-羥基苯甲醯基]-胺基)癸酸之鹽為鈉鹽。在一些態樣中，N-(10-[2-羥基苯甲醯基]-胺基)癸酸之鹽為二鈉鹽。在一些態樣中，N-(10-[2-羥基苯甲醯基]-胺基)癸酸之鹽為單鈉鹽。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含 圖 1A、 圖 1B或 圖 2中所示之化合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含 圖 1A、 圖 1B或 圖 2中所示之化合物的鹽。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含 圖 1A、 圖 1B或 圖 2中所示之化合物的溶劑合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含 圖 1A、 圖 1B或 圖 2中所示之化合物的水合物。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含 圖 1A、 圖 1B或 圖 2中所示之化合物的鹽、水合物或溶劑合物，或其任何組合。
在一些態樣中， 圖 1A、 圖 1B或 圖 2中所示之化合物之鹽選自由以下組成之群： 圖 1A、 圖 1B或 圖 2中所示之化合物的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及其任何組合。在一些態樣中， 圖 1A、 圖 1B或 圖 2中所示之化合物之鹽為鈉鹽。在一些態樣中， 圖 1A、 圖 1B或 圖 2中所示之化合物之鹽為二鈉鹽。在一些態樣中， 圖 1A、 圖 1B或 圖 2中所示之化合物之鹽為單鈉鹽。參見美國專利第US5650386A號、第US6399798B2號、第US7384982B2號、第US7659311B2號、第US8003697B2號、第US8207227B2號、第US8658695B2號、第US7544833B2號、第US7659311號、第US8003697號、第US8207227號、第US8658695號、第US7384982號、第US9278123B2號、第US10086047B2號、第US8435946B2號、第US8748383B2號及第US7569539B2號；以及美國專利申請公開案第US20180360918A1號、第US20110092426A1號及第US20150283212A1號，其皆以全文引用的方式併入本文中。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含SNAC、5-CNAC、式I或式II之化合物之鹽之溶劑合物，或其組合。在一些態樣中，羊脂酸衍生物係5-CNAC之鹽之溶劑合物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽之溶劑合物，或其組合。如本文所使用，術語「溶劑合物」包括但不限於溶劑分子或離子與羊脂酸衍生物或其鹽或者其水合物或溶合物之分子或離子的分子或離子複合物。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含SNAC、5-CNAC、式I或式II之化合物之鹽的水合物，或其組合。在一些態樣中，羊脂酸衍生物係5-CNAC之鹽之水合物，例如5-CNAC之單鈉鹽或二鈉鹽之水合物，或其組合。如本文所使用，術語「水合物」包括但不限於(i)含有以分子形式組合之水的物質及(ii)含有一或多個結晶水分子之結晶物質或含有游離水之結晶材料。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含SNAC、5-CNAC或式I或式II之化合物之鹽之溶劑合物，其中該鹽為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或其組合。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含SNAC、5-CNAC、式I或式II之化合物之鹽之溶劑合物，其中該鹽為鈉鹽。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含SNAC、5-CNAC或式I或式II之化合物之鹽之溶劑合物，其中該鹽為單鈉鹽。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含式I化合物之鈉鹽。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含式II化合物之鈉鹽。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含SNAC之鈉鹽，例如SNAC單鈉。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含5-CNAC之鈉鹽，例如5-CNAC之單鈉鹽或5-CNAC之二鈉鹽。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含C8、C10、SNAC或5-CNAC之鹽之醇溶劑合物，其中該鹽為鈉鹽。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含C8、C10、SNAC或5-CNAC之鹽之醇溶劑合物，其中該鹽為單鈉鹽。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含C8、C10、SNAC或5-CNAC之鹽之水合物，其中該鹽為鈉鹽。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含C8、C10、SNAC或5-CNAC之鹽之水合物，其中該鹽為單鈉鹽。在一些態樣中，羊脂酸衍生物包含C8、C10、SNAC或5-CNAC之鹽之水合物，其中該鹽為鈉鹽且該水合物為單水合物。
製備鈉鹽、醇溶劑合物及水合物之方法描述於例如國際公開案WO 00/059863中，其以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，鈉鹽可由乙醇溶劑合物，藉由用此項技術中已知之方法蒸發或乾燥該乙醇溶劑合物形成無水鈉鹽而製備。乾燥一般在約80℃至約120℃，例如約85℃至約90℃之溫度下進行。在一些態樣中，乾燥係在約85℃下進行。乾燥步驟一般在約660 mm Hg（8.8 kPa）或更高壓力下執行。以無水鈉鹽為100%總重量計，無水鈉鹽一般含有小於約5重量%之乙醇且較佳小於約2重量%之乙醇。
本文所揭示之羊脂酸衍生物的鈉鹽亦可藉由製備遞送劑於水中之漿液並添加氫氧化鈉水溶液、烷醇鈉或類似物來製備。適合的烷醇鈉包括但不限於甲醇鈉、乙醇鈉及其組合。製備鈉鹽之又另一方法係藉由使遞送劑與氫氧化鈉反應以得到鈉鹽。
鈉鹽可藉由真空蒸餾將含有鈉鹽之溶液濃縮至濃稠糊漿而以固體形式分離。此糊漿可在真空烘箱中乾燥以獲得呈固體狀的羊脂酸衍生物之鈉鹽。固體亦可藉由噴霧乾燥二鈉鹽之水溶液來分離。本文所揭示之羊脂酸衍生物可藉由此項技術中已知之方法，例如上文所提及，藉由美國專利第5,773,647號及第5,866,536號中所描述之方法製備，各案以全文引用的方式併入本文中。
本文所揭示之羊脂酸衍生物（例如C8、C10、SNAC、5-CNAC或其任何組合)之乙醇溶劑合物包括但不限於乙醇溶劑之分子或離子與羊脂酸衍生物之鈉鹽之分子或離子的分子或離子複合物。典型地，乙醇溶劑合物對於每分子羊脂酸衍生物之鈉鹽含有約一個乙醇分子或離子。
羊脂酸衍生物之鈉鹽之乙醇溶劑合物可藉由將羊脂酸衍生物溶解於乙醇中來製備。接著，使羊脂酸衍生物/乙醇溶液與相對於羊脂酸衍生物莫耳過量的含有鈉之鹽，諸如含有單鈉之鹽（亦即，對於每莫耳羊脂酸衍生物，存在超過一莫耳鈉陽離子）反應，得到乙醇溶劑合物。適合單鈉鹽包括但不限於氫氧化鈉；烷醇鈉，諸如甲醇鈉及乙醇鈉；以及前述之任何組合。一般而言，該反應係在等於或低於混合物之回流溫度下，諸如在環境溫度下執行。接著，藉由此項技術中已知之方法，諸如在常壓蒸餾下濃縮所得漿料，冷卻濃縮之漿液並過濾固體，來回收乙醇溶劑合物。接著，回收之固體可經真空乾燥以獲得乙醇溶劑合物。
羊脂酸衍生物之鈉鹽之水合物可藉由乾燥乙醇溶劑合物形成如上文所描述之無水二鈉鹽並使無水鈉鹽水合來製備。在一些態樣中，形成鈉鹽之單水合物。由於無水鈉鹽極具吸濕性，故水合物在暴露於大氣水分後形成。一般而言，水合步驟係在約環境溫度至約50℃下，較佳地在環境溫度至約30℃下且在具有至少50%相對濕度之環境中執行。或者，無水鈉鹽可用蒸汽進行水合。
本揭示案之羊脂酸衍生物典型地含有有效量的一或多種本文所揭示之羊脂酸衍生物（例如SNAC、5-CNAC或其任何組合），亦即，其量足以遞送活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008）而達成所希望作用。一般而言，羊脂酸衍生物（例如SNAC、5-CNAC或其任何組合）之存在量為約2.5重量%至約99.4重量%。在一些態樣中，羊脂酸衍生物（例如SNAC、5-CNAC或其任何組合）之存在量為約15重量%至約75重量%。在一些態樣中，羊脂酸衍生物（例如SNAC、5-CNAC或其任何組合）之存在量為至少約25重量%、至少約30重量%或至少約35重量%，但等於或低於約60重量%或約70重量%。因此，在一些態樣中，羊脂酸衍生物（例如SNAC、5-CNAC或其任何組合）之存在量為至少約25重量%、至少約30重量%、至少約35重量%、至少約40重量%、至少約45重量%、至少約50重量%、至少約55重量%、至少約60重量%、至少約65重量%或至少約70重量%。在一些態樣中，羊脂酸衍生物（例如SNAC、5-CNAC或其任何組合）之存在量為約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約45重量%、約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%或約70重量%。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）可與寡核苷酸非共價相互作用。在一些態樣中，羊脂酸衍生物共價連接至本文所揭示之寡核苷酸（例如5-CNAC）。在一些態樣中，羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）共價連接至寡核苷酸之5'端。在一些態樣中，羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）共價連接至寡核苷酸之3'端。在一些態樣中，羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）可共價連接至寡核苷酸之5'端且另一羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）可共價連接至寡核苷酸之3'端。在一些態樣中，羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）可共價連接至寡核苷酸在該寡核苷酸之非5'端或非3'端位置處。在一些態樣中，當將多個羊脂酸衍生物單元連接至寡核苷酸時，每個羊脂酸衍生物單元可相同。在一些態樣中，當將多個羊脂酸衍生物單元連接至寡核苷酸時，至少一個羊脂酸衍生物單元可不同。在一些態樣中，當將多個羊脂酸衍生物單元連接至寡核苷酸時，所有羊脂酸衍生物單元不同。在一些態樣中，羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）可經由間隔子或連接子共價連接至寡核苷酸。在一些態樣中，羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）可經由可裂解連接子共價連接至寡核苷酸。在一些態樣中，可裂解連接子係pH敏感性可裂解連接子。在一些態樣中，可裂解連接子可經酶，例如胃腸道中存在之酶，諸如胃或小腸中存在之酶裂解。
在一些態樣中，可裂解鍵聯可包含氧化還原作用可裂解連接子（例如二硫鍵）、活性氧物質可裂解連接子（例如硫縮酮可裂解連接子）、pH依賴性可裂解連接子（例如低pH不穩定性腙鍵）、酶可裂解連接子、蛋白酶可裂解連接子、酯酶可裂解連接子、磷酸酶可裂解連接子、自我分解型連接子（例如胺基甲酸對胺基苯甲酯，pABC）或其任何組合。
在一些態樣中，可裂解連接子包含以下或由以下組成：桂皮基、萘基、聯苯基、雜環、高芳族基團、香豆素、呋喃、噻吩、噻唑、
Figure 02_image008
唑、異
Figure 02_image008
唑、吡咯、吡唑、吡啶、咪唑（imidazone）、三唑或其任何組合。在一些態樣中，可裂解連接子包含以下或由以下組成：二肽、三肽、四肽、五肽或六肽。在一些態樣中，二肽係選自由以下組成之群：纈胺酸-丙胺酸、纈胺酸-瓜胺酸、苯丙胺酸-離胺酸、N-甲基纈胺酸-瓜胺酸、丙胺酸環己酯-離胺酸及β-丙胺酸-離胺酸。在一些態樣中，三肽係麩胺酸-纈胺酸-瓜胺酸。在一些態樣中，可裂解連接子包含纈胺酸-丙胺酸-胺基甲酸對胺基苯甲酯或纈胺酸-瓜胺酸-胺基甲酸對胺基苯甲酯。
在一些態樣中，本揭示案提供以下圖式中例示之構築體： [CAD]m-[L]n-寡核苷酸                             圖式A 寡核苷酸-[L]o-[CAD]p                               圖式B [CAD]m-[L]n-寡核苷酸-[L]o-[CAD]p      圖式C 其中： CAD係羊脂酸衍生物，例如5-CNAC； L係連接子，例如可裂解或不可裂解連接子；且 m、n、o及p獨立地為在0與5之間之整數。
在包含多股之寡核苷酸中，口服遞送劑（例如5-CNAC）可連接核苷酸序列之任一端，例如5'端或3'端或兩者。因此，在一些態樣中，本揭示案提供根據以下圖式之構築體： [CAD]m-[L]n-寡核苷酸                      圖式D [CAD]o-[L]p-寡核苷酸 寡核苷酸-[L]m-[CAD]n                      圖式E 寡核苷酸-[L]o-[CAD]p [CAD]m-[L]n-寡核苷酸                      圖式F 寡核苷酸-[L]o-[CAD]p 寡核苷酸-[L]m-[CAD]n                 圖式G [CAD]o-[L]p-寡核苷酸 [CAD]m-[L]n-寡核苷酸-[L]o-[CAD]p             圖式H [CAD]q-[L]r-寡核苷酸-[L]s-[CAD]t [CAD]m-[L]n-寡核苷酸                                     圖式I [CAD]o-[L]p-寡核苷酸-[L]q-[CAD]r [CAD]m-[L]n-寡核苷酸-[L]o-[CAD]p             圖式J [CAD]q-[L]r-寡核苷酸 寡核苷酸-[L]m-[CAD]n                 圖式K [CAD]o-[L]p-寡核苷酸-[L]q-[CAD]r [CAD]m-[L]n-寡核苷酸-[L]o-[CAD]p             圖式L 寡核苷酸-[L]q-[CAD]r 其中： CAD係羊脂酸衍生物，例如5-CNAC； L係連接子，例如可裂解或不可裂解連接子；且 m、n、o、p、q、r、s或t獨立地為在0與5之間之整數。
在一些態樣中，m、n、o、p、q、r、s或t係1。在一些態樣中，m係0。在一些態樣中，m係1。在一些態樣中，m高於1。在一些態樣中，n係0。在一些態樣中，n係1。在一些態樣中，n高於1。在一些態樣中，o係0。在一些態樣中，o係1。在一些態樣中，o高於1。在一些態樣中，p係0。在一些態樣中，p係1。在一些態樣中，p高於1。在一些態樣中，q係0。在一些態樣中，q係1。在一些態樣中，q高於1。在一些態樣中，r係0。在一些態樣中，r係1。在一些態樣中，r高於1。在一些態樣中，s係0。在一些態樣中，s係1。在一些態樣中，s高於1。在一些態樣中，t係0。在一些態樣中，t係1。在一些態樣中，t高於1。例示性構築體描繪於 圖 23中。
當在構築體中存在多個CAD及L時，該等CAD及L可相同或不同。因此，例如，在圖式C之構築體中，兩個CAD單元可相同（例如5-CNAC）或不同。在圖式C之構築體中，兩個L單元可相同或不同。
在一些態樣中，分支單元[B]插入[CAD]與[L]之間或插入[L]與寡核苷酸之間。在一些態樣中，分支單元[B]提供2、3或4個分支點，亦即，[B]分支單元可與2個[CAD]單元、3個[CAD]單元或4個[CAD]單元連接，該等[CAD]單元不彼此連接且經由[B]分支單元連結至構築體。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物，例如5-CNAC，可共價連接至連結環，例如連結髮夾（例如在shRNA中）之反義股及有義股的環。在一些態樣中，羊脂酸衍生物，例如5-CNAC，可經由非末端位置，亦即不同於5'端或3'端之位置連接至寡核苷酸。
在一些態樣中，羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）係口服遞送劑。在一些態樣中，口服遞送劑（例如5-CNAC）直接或經由連接子或連接子組合共價連接至本文所揭示之反義寡核苷酸（例如在無GalNAc部分情況下的CIVI 008或ISIS 863633之寡核苷酸部分）或反義寡核苷酸結合物（例如CIVI 008或ISIS 863633），其中該連接子或連接子組合可包含可裂解連接子。在一些態樣中，口服遞送劑（例如5-CNAC）直接或經由間隔子共價連接至反義寡核苷酸。
在一些態樣中，口服遞送劑（例如5-CNAC）直接或經由連接子、間隔子或其組合共價連接至本文所揭示之反義寡核苷酸結合物之非核苷酸或非聚核苷酸部分（例如CIVI 008或ISIS 863633之GalNAc部分）。因此，在一些態樣中，口服遞送劑（例如5-CNAC）或其組合連接至例如包含可裂解連接子之GalNAc結合物部分。可裂解連接子或其組合之裂解可將GalNAc及口服遞送劑（例如5-CNAC)自結合物釋放。在其他態樣中，GalNAc部分及口服遞送劑經由可相同或不同的兩個獨立可裂解連接子連接。在一些態樣中，兩個可裂解連接子可根據相同機制（例如兩個pH敏感性連接子）裂解。在其他態樣中，每個可裂解連接子可根據不同機制（例如連接子可為pH敏感性連接子，且另一連接子可經酶裂解，例如藉由酯酶裂解）裂解。
在一些態樣中，口服遞送劑（例如5-CNAC）可共價連接至本文所揭示之寡核苷酸（例如ASO）之5'端。在一些態樣中，口服遞送劑（例如5-CNAC）可共價連接至本文所揭示之寡核苷酸（例如ASO）之3'端。在一些態樣中，口服遞送劑（例如5-CNAC）可直接共價連接至本文所揭示之寡核苷酸例如ASO之5'端或3'端（例如直接地連接至5'或3'核苷酸）。在一些態樣中，口服遞送劑（例如5-CNAC）可經由連接子、間隔子或其組合間接共價連接至本文所揭示之寡核苷酸（例如ASO）之5'端或3'端，即間接地連接至5'或3'核苷酸。
在一些態樣中，口服遞送劑（例如5-CNAC）可共價連接至本文所揭示之反義寡核苷酸，例如CIVI 008。在一些態樣中，口服遞送劑（例如5-CNAC）可共價連接至本文所揭示之反義寡核苷酸結合物之核酸部分。在一些態樣中，口服遞送劑（例如5-CNAC）可共價連接至本文所揭示之反義寡核苷酸結合物，例如CIVI 008或其未結合形式（亦即，無GalNAc部分）之非核苷酸或非聚核苷酸部分（例如GalNAc部分）。
在一些態樣中，口服遞送劑（例如5-CNAC）可經由連接子、間隔子或其組合共價連接至本文所揭示之反義寡核苷酸結合物（例如ASO）。在一些態樣中，口服遞送劑（例如5-CNAC）可經由連接子、間隔子或其組合共價連接至本文所揭示之反義寡核苷酸結合物（例如CIVI 008）之核酸部分。在一些態樣中，口服遞送劑（例如5-CNAC）可經由連接子、間隔子或其組合共價連接至本文所揭示之反義寡核苷酸結合物之非核苷酸或非聚核苷酸部分（例如GalNAc部分）。
在一些態樣中，核酸治療劑，例如反義寡核苷酸（ASO）、短干擾RNA（siRNA）、小髮夾RNA（shRNA）、DNA或RNA適體、基因療法載體、微小RNA（miRNA）、抗微小RNA（抗miR）、DNA或RNA誘餌、CpG寡核苷酸、核糖核酸酶、環狀RNA（circRNA）或此項技術中已知之任何其他治療性寡核苷酸可共價連接至多於一種本文所揭示之口服遞送劑，例如羊脂酸衍生物，諸如SNAC、5-CNAC、SNAD、4-CNAB、4-MOAC、4-HPO、3-TBA、3-HPSB、5-PPA、2-HPOD、4-IBOA、2-PHOD、7-OPHA、3-FPSB、圖1A、圖1B或圖2中所揭示之分子、其衍生物、其醫藥學上可接受之水合物、溶劑合物或鹽，或其任何組合。在一些態樣中，核酸治療劑不與GalNAc部分結合。
在一些態樣中，核酸治療劑，例如ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、基因療法載體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌、CpG寡核苷酸或此項技術中已知之任何治療性或診斷性寡核苷酸可具有多於一種本文所揭示之口服遞送劑，例如羊脂酸衍生物，諸如SNAC、5-CNAC、SNAD、4-CNAB、4-MOAC、4-HPO、3-TBA、3-HPSB、5-PPA、2-HPOD、4-IBOA、2-PHOD、7-OPHA、3-FPSB、圖1A、圖1B或圖2中所揭示之分子、其衍生物、其醫藥學上可接受之水合物、溶劑合物或鹽，或其任何組合在不同位置共價連接（例如一或多種口服遞送劑共價連接至核酸部分且一或多種口服遞送劑共價連接至異源部分，諸如GalNAc部分；或一或多種口服遞送劑共價連接至未與遞送部分諸如GalNAc部分結合之核酸）。
供口服遞送之組成物可例如藉由混合以下各物製造： (i)    核酸治療劑，例如ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、基因療法載體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌、CpG寡核苷酸或此項技術中已知之任何治療性或診斷性寡核苷酸（例如CIVI 008或其未結合形式，亦即，無GalNAc部分），其中該核酸治療劑包含或不包含經結合之GalNAc部分；及 (ii)  口服遞送劑（例如5-CNAC），其包含羊脂酸衍生物，諸如SNAC、5-CNAC、SNAD、4-CNAB、4-MOAC、4-HPO、3-TBA、3-HPSB、5-PPA、2-HPOD、4-IBOA、2-PHOD、7-OPHA、3-FPSB、圖1A、圖1B或圖2中所揭示之分子、其衍生物、其醫藥學上可接受之水合物、溶劑合物或鹽，或其任何組合。
因此，本揭示案提供一種製造供口服遞送之組成物（例如丸劑或錠劑）之方法，其包含混合以下各物：(i)核酸治療劑，例如ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、基因療法載體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌、CpG寡核苷酸或此項技術中已知之任何治療性或診斷性寡核苷酸（例如CIVI 008或其未結合形式，亦即，無GalNAc部分），其中該核酸治療劑包含或不包含經結合之GalNAc部分；及(ii)口服遞送劑（例如5-CNAC），其包含羊脂酸衍生物，諸如SNAC、5-CNAC、SNAD、4-CNAB、4-MOAC、4-HPO、3-TBA、3-HPSB、5-PPA、2-HPOD、4-IBOA、2-PHOD、7-OPHA、3-FPSB、圖1A、圖1B或圖2中所揭示之分子、其衍生物、其醫藥學上可接受之水合物、溶劑合物或鹽，或其任何組合。
在一些態樣中，當羊脂酸衍生物共價連接至寡核苷酸，例如核酸治療劑，諸如ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、基因療法載體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌、CpG寡核苷酸或此項技術中已知之任何治療性或診斷性寡核苷酸（例如CIVI 008）時，羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）之連接可經由固相合成進行。因此，在一些態樣中，本揭示案提供本文所揭示之羊脂酸衍生物中的任一者，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合，呈胺基磷酸酯形式。因此，本揭示案提供5-CNAC胺基磷酸酯。亦提供胺基磷酸酯形式之羊脂酸衍生物，諸如SNAC、5-CNAC、SNAD、4-CNAB、4-MOAC、4-HPO、3-TBA、3-HPSB、5-PPA、2-HPOD、4-IBOA、2-PHOD、7-OPHA、3-FPSB、圖1A、圖1B或圖2中所揭示之分子。在一些態樣中，本揭示案提供一種套組，該套組包含5-CNAC胺基磷酸酯及有關將此類5-CNAC胺基磷酸酯與寡核苷酸結合之說明。
在一些態樣中，本揭示案提供一種製造治療性寡核苷酸結合物之方法，其包含將至少一種本文所揭示之羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）共價連接至寡核苷酸寡聚物（例如反義寡核苷酸）。在一些態樣中，本揭示案提供一製造治療性寡核苷酸結合物之方法，其包含將至少一種本文所揭示之羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）共價或非共價連接至SEQ ID NO:134之寡核苷酸寡聚物（CIVI008，即西帕達克森中之寡核苷酸寡聚物）。
在一些態樣中，寡核苷酸包含10至100個連續核苷酸長之單鏈寡核苷酸、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，寡核苷酸包含10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100個連續核苷酸長之單鏈寡核苷酸。
在一些態樣中，寡核苷酸由10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100個連續核苷酸長之單鏈寡核苷酸組成。
在一些態樣中，寡核苷酸包含至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個、至少24個、至少25個、至少26個、至少27個、至少28個、至少29個、至少30個、至少31個、至少32個、至少33個、至少34個、至少35個、至少36個、至少37個、至少38個、至少39個、至少40個、至少41個、至少42個、至少43個、至少44個、至少45個、至少46個、至少47個、至少48個、至少49個、至少50個、至少51個、至少52個、至少53個、至少54個、至少55個、至少56個、至少57個、至少58個、至少59個、至少60個、至少61個、至少62個、至少63個、至少64個、至少65個、至少66個、至少67個、至少68個、至少69個、至少70個、至少71個、至少72個、至少73個、至少74個、至少75個、至少76個、至少77個、至少78個、至少79個、至少80個、至少81個、至少82個、至少83個、至少84個、至少85個、至少86個、至少87個、至少88個、至少89個、至少90個、至少91個、至少92個、至少93個、至少94個、至少95個、至少96個、至少97個、至少98個、至少99個或至少100個連續核苷酸長之單鏈寡核苷酸。
在一些態樣中，寡核苷酸由至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個、至少24個、至少25個、至少26個、至少27個、至少28個、至少29個、至少30個、至少31個、至少32個、至少33個、至少34個、至少35個、至少36個、至少37個、至少38個、至少39個、至少40個、至少41個、至少42個、至少43個、至少44個、至少45個、至少46個、至少47個、至少48個、至少49個、至少50個、至少51個、至少52個、至少53個、至少54個、至少55個、至少56個、至少57個、至少58個、至少59個、至少60個、至少61個、至少62個、至少63個、至少64個、至少65個、至少66個、至少67個、至少68個、至少69個、至少70個、至少71個、至少72個、至少73個、至少74個、至少75個、至少76個、至少77個、至少78個、至少79個、至少80個、至少81個、至少82個、至少83個、至少84個、至少85個、至少86個、至少87個、至少88個、至少89個、至少90個、至少91個、至少92個、至少93個、至少94個、至少95個、至少96個、至少97個、至少98個、至少99個或至少100個連續核苷酸長之單鏈寡核苷酸組成。
在一些態樣中，寡核苷酸包含長度在約10與約15個連續核苷酸之間、在約15與約20個連續核苷酸之間、在約20與約25個連續核苷酸之間、在約25與約30個連續核苷酸之間、在約30與約35個連續核苷酸之間、在約35與約40個連續核苷酸之間、在約40與約45個連續核苷酸之間、在約45與約50個連續核苷酸之間、在約50與約55個連續核苷酸之間、在約55與約60個連續核苷酸之間、在約60與約65個連續核苷酸之間、在約65與約70個連續核苷酸之間、在約70與約75個連續核苷酸之間、在約75與約80個連續核苷酸之間、在約80與約85個連續核苷酸之間、在約85與約90個連續核苷酸之間、在約90與約95個連續核苷酸之間、在約95與約100個連續核苷酸之間、在約10與約20個連續核苷酸之間、在約20與約30個連續核苷酸之間、在約30與約40個連續核苷酸之間、在約40與約50個連續核苷酸之間、在約50與約60個連續核苷酸之間、在約60與約70個連續核苷酸之間、在約70與約80個連續核苷酸之間、在約80與約90個連續核苷酸之間、在約90與約100個連續核苷酸之間、在約15與約25個連續核苷酸之間、在約25與約35個連續核苷酸之間、在約35與約45個連續核苷酸之間、在約45與約55個連續核苷酸之間、在約55與約65個連續核苷酸之間、在約65與約75個連續核苷酸之間、在約75與約85個連續核苷酸之間、在約85與約95個連續核苷酸之間、在約10與約25個連續核苷酸之間、在約15與約30個連續核苷酸之間、在約20與約35個連續核苷酸之間、在約25與約40個連續核苷酸之間、在約30與約45個連續核苷酸之間、在約35與約50個連續核苷酸之間、在約40與約55個連續核苷酸之間、在約45與約60個連續核苷酸之間、在約50與約65個連續核苷酸之間、在約55與約70個連續核苷酸之間、在約60與約75個連續核苷酸之間、在約65與約80個連續核苷酸之間、在約70與約85個連續核苷酸之間、在約75與約90個連續核苷酸之間、在約80與約95個連續核苷酸之間、在約85與約100個連續核苷酸之間、在約10與約30個連續核苷酸之間、在約15與約35個連續核苷酸之間、在約20與約40個連續核苷酸之間、在約25與約45個連續核苷酸之間、在約30與約50個連續核苷酸之間、在約35與約55個連續核苷酸之間、在約40與約60個連續核苷酸之間、在約45與約65個連續核苷酸之間、在約50與約70個連續核苷酸之間、在約55與約75個連續核苷酸之間、在約60與約80個連續核苷酸之間、在約65與約85個連續核苷酸之間、在約70與約90個連續核苷酸之間、在約75與約95個連續核苷酸之間或在約80與約100個連續核苷酸之間的單鏈寡核苷酸。
在一些態樣中，寡核苷酸由長度在約10與約15個連續核苷酸之間、在約15與約20個連續核苷酸之間、在約20與約25個連續核苷酸之間、在約25與約30個連續核苷酸之間、在約30與約35個連續核苷酸之間、在約35與約40個連續核苷酸之間、在約40與約45個連續核苷酸之間、在約45與約50個連續核苷酸之間、在約50與約55個連續核苷酸之間、在約55與約60個連續核苷酸之間、在約60與約65個連續核苷酸之間、在約65與約70個連續核苷酸之間、在約70與約75個連續核苷酸之間、在約75與約80個連續核苷酸之間、在約80與約85個連續核苷酸之間、在約85與約90個連續核苷酸之間、在約90與約95個連續核苷酸之間、在約95與約100個連續核苷酸之間、在約10與約20個連續核苷酸之間、在約20與約30個連續核苷酸之間、在約30與約40個連續核苷酸之間、在約40與約50個連續核苷酸之間、在約50與約60個連續核苷酸之間、在約60與約70個連續核苷酸之間、在約70與約80個連續核苷酸之間、在約80與約90個連續核苷酸之間、在約90與約100個連續核苷酸之間、在約15與約25個連續核苷酸之間、在約25與約35個連續核苷酸之間、在約35與約45個連續核苷酸之間、在約45與約55個連續核苷酸之間、在約55與約65個連續核苷酸之間、在約65與約75個連續核苷酸之間、在約75與約85個連續核苷酸之間、在約85與約95個連續核苷酸之間、在約10與約25個連續核苷酸之間、在約15與約30個連續核苷酸之間、在約20與約35個連續核苷酸之間、在約25與約40個連續核苷酸之間、在約30與約45個連續核苷酸之間、在約35與約50個連續核苷酸之間、在約40與約55個連續核苷酸之間、在約45與約60個連續核苷酸之間、在約50與約65個連續核苷酸之間、在約55與約70個連續核苷酸之間、在約60與約75個連續核苷酸之間、在約65與約80個連續核苷酸之間、在約70與約85個連續核苷酸之間、在約75與約90個連續核苷酸之間、在約80與約95個連續核苷酸之間、在約85與約100個連續核苷酸之間、在約10與約30個連續核苷酸之間、在約15與約35個連續核苷酸之間、在約20與約40個連續核苷酸之間、在約25與約45個連續核苷酸之間、在約30與約50個連續核苷酸之間、在約35與約55個連續核苷酸之間、在約40與約60個連續核苷酸之間、在約45與約65個連續核苷酸之間、在約50與約70個連續核苷酸之間、在約55與約75個連續核苷酸之間、在約60與約80個連續核苷酸之間、在約65與約85個連續核苷酸之間、在約70與約90個連續核苷酸之間、在約75與約95個連續核苷酸之間或在約80與約100個連續核苷酸之間的單鏈寡核苷酸組成。
在一些態樣中，寡核苷酸包含雙股核酸、由雙股核酸組成或基本上由雙股核酸組成，該雙股核酸包含有義股及反義股，其中該有義股及/或該反義股的長度係10至100個連續核苷酸。
在一些態樣中，寡核苷酸包含雙股核酸，該雙股核酸包含有義股及反義股，其中該有義股及/或該反義股的長度係10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100個連續核苷酸。
在一些態樣中，寡核苷酸由雙股核酸組成，該雙股核酸包含有義股及反義股，其中該有義股及/或該反義股的長度係10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100個連續核苷酸。
在一些態樣中，寡核苷酸包含雙股核酸，該雙股核酸包含有義股及反義股，其中該有義股及/或該反義股的長度係至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個、至少24個、至少25個、至少26個、至少27個、至少28個、至少29個、至少30個、至少31個、至少32個、至少33個、至少34個、至少35個、至少36個、至少37個、至少38個、至少39個、至少40個、至少41個、至少42個、至少43個、至少44個、至少45個、至少46個、至少47個、至少48個、至少49個、至少50個、至少51個、至少52個、至少53個、至少54個、至少55個、至少56個、至少57個、至少58個、至少59個、至少60個、至少61個、至少62個、至少63個、至少64個、至少65個、至少66個、至少67個、至少68個、至少69個、至少70個、至少71個、至少72個、至少73個、至少74個、至少75個、至少76個、至少77個、至少78個、至少79個、至少80個、至少81個、至少82個、至少83個、至少84個、至少85個、至少86個、至少87個、至少88個、至少89個、至少90個、至少91個、至少92個、至少93個、至少94個、至少95個、至少96個、至少97個、至少98個、至少99個或至少100個連續核苷酸。
在一些態樣中，寡核苷酸由雙股核酸組成，該雙股核酸包含有義股及反義股，其中該有義股及/或該反義股的長度係至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個、至少24個、至少25個、至少26個、至少27個、至少28個、至少29個、至少30個、至少31個、至少32個、至少33個、至少34個、至少35個、至少36個、至少37個、至少38個、至少39個、至少40個、至少41個、至少42個、至少43個、至少44個、至少45個、至少46個、至少47個、至少48個、至少49個、至少50個、至少51個、至少52個、至少53個、至少54個、至少55個、至少56個、至少57個、至少58個、至少59個、至少60個、至少61個、至少62個、至少63個、至少64個、至少65個、至少66個、至少67個、至少68個、至少69個、至少70個、至少71個、至少72個、至少73個、至少74個、至少75個、至少76個、至少77個、至少78個、至少79個、至少80個、至少81個、至少82個、至少83個、至少84個、至少85個、至少86個、至少87個、至少88個、至少89個、至少90個、至少91個、至少92個、至少93個、至少94個、至少95個、至少96個、至少97個、至少98個、至少99個或至少100個連續核苷酸。
在一些態樣中，寡核苷酸包含雙股核酸，該雙股核酸包含有義股及反義股，其中該有義股及/或該反義股的長度在約10與約15個連續核苷酸之間、在約15與約20個連續核苷酸之間、在約20與約25個連續核苷酸之間、在約25與約30個連續核苷酸之間、在約30與約35個連續核苷酸之間、在約35與約40個連續核苷酸之間、在約40與約45個連續核苷酸之間、在約45與約50個連續核苷酸之間、在約50與約55個連續核苷酸之間、在約55與約60個連續核苷酸之間、在約60與約65個連續核苷酸之間、在約65與約70個連續核苷酸之間、在約70與約75個連續核苷酸之間、在約75與約80個連續核苷酸之間、在約80與約85個連續核苷酸之間、在約85與約90個連續核苷酸之間、在約90與約95個連續核苷酸之間、在約95與約100個連續核苷酸之間、在約10與約20個連續核苷酸之間、在約20與約30個連續核苷酸之間、在約30與約40個連續核苷酸之間、在約40與約50個連續核苷酸之間、在約50與約60個連續核苷酸之間、在約60與約70個連續核苷酸之間、在約70與約80個連續核苷酸之間、在約80與約90個連續核苷酸之間、在約90與約100個連續核苷酸之間、在約15與約25個連續核苷酸之間、在約25與約35個連續核苷酸之間、在約35與約45個連續核苷酸之間、在約45與約55個連續核苷酸之間、在約55與約65個連續核苷酸之間、在約65與約75個連續核苷酸之間、在約75與約85個連續核苷酸之間、在約85與約95個連續核苷酸之間、在約10與約25個連續核苷酸之間、在約15與約30個連續核苷酸之間、在約20與約35個連續核苷酸之間、在約25與約40個連續核苷酸之間、在約30與約45個連續核苷酸之間、在約35與約50個連續核苷酸之間、在約40與約55個連續核苷酸之間、在約45與約60個連續核苷酸之間、在約50與約65個連續核苷酸之間、在約55與約70個連續核苷酸之間、在約60與約75個連續核苷酸之間、在約65與約80個連續核苷酸之間、在約70與約85個連續核苷酸之間、在約75與約90個連續核苷酸之間、在約80與約95個連續核苷酸之間、在約85與約100個連續核苷酸之間、在約10與約30個連續核苷酸之間、在約15與約35個連續核苷酸之間、在約20與約40個連續核苷酸之間、在約25與約45個連續核苷酸之間、在約30與約50個連續核苷酸之間、在約35與約55個連續核苷酸之間、在約40與約60個連續核苷酸之間、在約45與約65個連續核苷酸之間、在約50與約70個連續核苷酸之間、在約55與約75個連續核苷酸之間、在約60與約80個連續核苷酸之間、在約65與約85個連續核苷酸之間、在約70與約90個連續核苷酸之間、在約75與約95個連續核苷酸之間或在約80與約100個連續核苷酸之間。
在一些態樣中，寡核苷酸由雙股核酸組成，該雙股核酸包含有義股及反義股，其中該有義股及/或該反義股的長度在約10與約15個連續核苷酸之間、在約15與約20個連續核苷酸之間、在約20與約25個連續核苷酸之間、在約25與約30個連續核苷酸之間、在約30與約35個連續核苷酸之間、在約35與約40個連續核苷酸之間、在約40與約45個連續核苷酸之間、在約45與約50個連續核苷酸之間、在約50與約55個連續核苷酸之間、在約55與約60個連續核苷酸之間、在約60與約65個連續核苷酸之間、在約65與約70個連續核苷酸之間、在約70與約75個連續核苷酸之間、在約75與約80個連續核苷酸之間、在約80與約85個連續核苷酸之間、在約85與約90個連續核苷酸之間、在約90與約95個連續核苷酸之間、在約95與約100個連續核苷酸之間、在約10與約20個連續核苷酸之間、在約20與約30個連續核苷酸之間、在約30與約40個連續核苷酸之間、在約40與約50個連續核苷酸之間、在約50與約60個連續核苷酸之間、在約60與約70個連續核苷酸之間、在約70與約80個連續核苷酸之間、在約80與約90個連續核苷酸之間、在約90與約100個連續核苷酸之間、在約15與約25個連續核苷酸之間、在約25與約35個連續核苷酸之間、在約35與約45個連續核苷酸之間、在約45與約55個連續核苷酸之間、在約55與約65個連續核苷酸之間、在約65與約75個連續核苷酸之間、在約75與約85個連續核苷酸之間、在約85與約95個連續核苷酸之間、在約10與約25個連續核苷酸之間、在約15與約30個連續核苷酸之間、在約20與約35個連續核苷酸之間、在約25與約40個連續核苷酸之間、在約30與約45個連續核苷酸之間、在約35與約50個連續核苷酸之間、在約40與約55個連續核苷酸之間、在約45與約60個連續核苷酸之間、在約50與約65個連續核苷酸之間、在約55與約70個連續核苷酸之間、在約60與約75個連續核苷酸之間、在約65與約80個連續核苷酸之間、在約70與約85個連續核苷酸之間、在約75與約90個連續核苷酸之間、在約80與約95個連續核苷酸之間、在約85與約100個連續核苷酸之間、在約10與約30個連續核苷酸之間、在約15與約35個連續核苷酸之間、在約20與約40個連續核苷酸之間、在約25與約45個連續核苷酸之間、在約30與約50個連續核苷酸之間、在約35與約55個連續核苷酸之間、在約40與約60個連續核苷酸之間、在約45與約65個連續核苷酸之間、在約50與約70個連續核苷酸之間、在約55與約75個連續核苷酸之間、在約60與約80個連續核苷酸之間、在約65與約85個連續核苷酸之間、在約70與約90個連續核苷酸之間、在約75與約95個連續核苷酸之間或在約80與約100個連續核苷酸之間。
在一些態樣中，寡核苷酸包含部分雙股之核酸、由其組成或基本上由其組成，該部分雙股之核酸包含有義股及反義股，其中該有義股及/或該反義股的長度為10至100個連續核苷酸。在一些態樣中，該部分雙股之分子包含在有義股與反義股之間之互補區以及一或多個突出端。在一些態樣中，突出端可存在於有義股之5'端處。在一些態樣中，及突出端可存在於有義股之3'端處。在一些態樣中，突出端可存在於反義股之5'端處。在一些態樣中，及突出端可存在於反義股之3'端處。在一些態樣中，突出端可存在於有義股之5'端處、有義股之3'端處、反義股之5'端處、反義股之3'端處或其任何組合。
包含部分雙股之核酸（例如RNA海綿或強硬誘餌）的寡核苷酸之潛拓樸結構描繪於 圖 13中。
在一些態樣中，雙股核酸係包含藉由環連接之有義股及反義股的單鏈分子。在一些態樣中，雙股核酸係雙鏈分子，其中有義股及反義股未經環連接。
在一些態樣中，寡核苷酸係ASO。在一些態樣中，ASO係間隔體。在一些態樣中，寡核苷酸係包含至少一種核苷酸類似物（例如LNA單元或5-MOE單元）之ASO。在一些態樣中，ASO係約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22個核苷酸長。在一些態樣中，ASO係12個核苷酸長。在一些態樣中，ASO係13個核苷酸長。在一些態樣中，ASO係14個核苷酸長。在一些態樣中，ASO係15個核苷酸長。在一些態樣中，ASO係16個核苷酸長。在一些態樣中，ASO係17個核苷酸長。在一些態樣中，ASO係18個核苷酸長。在一些態樣中，ASO係19個核苷酸長。在一些態樣中，ASO係20個核苷酸長。在一些態樣中，ASO係21個核苷酸長。在一些態樣中，ASO係22個核苷酸長。
在一些態樣中，ASO可與能夠靶向特定組織，例如肝之部分結合。在一些態樣中，ASO結合物包含約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22個核苷酸長之ASO。在一些態樣中，ASO結合物包含12個核苷酸長之ASO。在一些態樣中，ASO結合物包含13個核苷酸長之ASO。在一些態樣中，ASO結合物包含14個核苷酸長之ASO。在一些態樣中，ASO結合物包含15個核苷酸長之ASO。在一些態樣中，ASO結合物包含16個核苷酸長之ASO。在一些態樣中，ASO結合物包含17個核苷酸長之ASO。在一些態樣中，ASO結合物包含18個核苷酸長之ASO。在一些態樣中，ASO結合物包含19個核苷酸長之ASO。在一些態樣中，ASO結合物包含20個核苷酸長之ASO。在一些態樣中，ASO結合物包含21個核苷酸長之ASO。在一些態樣中，ASO結合物包含22個核苷酸長之ASO。
在本揭示案之一些態樣中，寡核苷酸係核酸治療劑。
作為一些特定態樣，此處所揭示之組成物及方法與以下治療劑有關。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
1018 ISS：在一些態樣中，核酸治療劑係1018 ISS。1018 ISS，又稱為ISS-1018，係用作免疫刺激劑之CpG寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含1018 ISS及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含1018 ISS及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含1018 ISS及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之1018 ISS之組成物（例如包含1018 ISS及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含1018 ISS及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之1018 ISS之組成物（例如包含1018 ISS及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含1018 ISS及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
1018 ISS之寡核苷酸序列係TGACTGTGAACGTTCGAGATGA（SEQ ID NO: 1）。在一些態樣中，1018 ISS呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
AEG35156 （ GEM640 ）：在一些態樣中，核酸治療劑係AEG35156。AEG35156係用於治療肝細胞癌、急性骨髓性白血病、B細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、多發性硬化、非小細胞肺癌或胰臟癌之反義寡核苷酸，其靶向X性聯細胞凋亡抑制蛋白（XIAP）。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含AEG35156及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含AEG35156及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含AEG35156及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之AEG35156的組成物（例如包含AEG35156及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含AEG35156及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
AEG35156之寡核苷酸序列係UGCACCCTGGATACCAUUU（SEQ ID NO: 136）。在一些態樣中，AEG35156呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
AB-729：在一些態樣中，核酸治療劑係AB-729。AB-729係用於治療B型肝炎感染之抗miRNA（抗mir），其靶向B型肝炎病毒之HBsAg。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含AB-729及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含AB-729及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含AB-729及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之AB-729的組成物（例如包含AB-729及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含AB-729及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，AB-729呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
阿貝莫司：在一些態樣中，核酸治療劑係阿貝莫司。阿貝莫司係用於治療狼瘡性腎炎之免疫抑制劑寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含阿貝莫司及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿貝莫司及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿貝莫司及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之阿貝莫司的組成物（例如包含阿貝莫司及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含阿貝莫司及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
阿貝莫司之寡核苷酸序列包含GTGTGTGTGTGTGTGTGTGT（次單元1）（SEQ ID NO: 2）、CACACACACACACACACACA（次單元2）（SEQ ID NO: 3）、CACACACACACACACACACA（次單元3）（SEQ ID NO: 4）、CACACACACACACACACACA（次單元4）（SEQ ID NO: 5）、CACACACACACACACACACA（次單元5）（SEQ ID NO: 6）、GTGTGTGTGTGTGTGTGTGT（次單元6）（SEQ ID NO: 7）、GTGTGTGTGTGTGTGTGTGT（次單元7）（SEQ ID NO: 8）及GTGTGTGTGTGTGTGTGTGT（次單元8）（SEQ ID NO: 9）。在一些態樣中，阿貝莫司呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
阿福韋生：在一些態樣中，核酸治療劑係阿福韋生。阿福韋生係用於治療人類乳頭狀瘤病毒感染之反義寡核苷酸，其靶向人類乳頭狀瘤病毒之mRNA。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含阿福韋生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿福韋生及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿福韋生及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之阿福韋生的組成物（例如包含阿福韋生及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含阿福韋生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
阿福韋生之寡核苷酸序列係TTGCTTCCATCTTCCTCGTC（SEQ ID NO: 10）。在一些態樣中，阿福韋生呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
阿加尼森：在一些態樣中，核酸治療劑係阿加尼森。阿加尼森，又稱為GS101，係用於抑制角膜新血管生成（角膜移植排斥反應之主要風險因子）之反義寡核苷酸，其靶向胰島素受體受質-1（IRS1）。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含阿加尼森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿加尼森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿加尼森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之阿加尼森的組成物（例如包含阿加尼森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含阿加尼森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
阿加尼森之寡核苷酸序列係TATCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT（SEQ ID NO: 11）。在一些態樣中，阿加尼森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
阿托莫德：在一些態樣中，核酸治療劑係阿托莫德。阿托莫德，又稱為CPG-7909、AMA1-C1或PF-3512676，係用於治療癌症，諸如基底細胞癌症、非霍奇金氏淋巴瘤（non - Hodgkin's lymphoma）、乳癌、轉移性或復發性惡性病、非小細胞肺癌、感染性疾病、過敏及哮喘的CpG寡脫氧核苷酸，其充當鐸樣受體9（TLR9）促效劑。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含阿托莫德及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿托莫德生及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿托莫德及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之阿托莫德的組成物（例如包含阿托莫德及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含阿托莫德及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
阿托莫德之寡核苷酸序列係TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT（SEQ ID NO: 12）。在一些態樣中，阿托莫德呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
阿利卡弗森：在一些態樣中，核酸治療劑係阿利卡弗森。阿利卡弗森係用於治療中度至重度發炎性腸病之急性窘迫發作的反義寡核苷酸，其靶向ICAM-1。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含阿利卡弗森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿利卡弗森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿利卡弗森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之阿利卡弗森的組成物（例如包含阿利卡弗森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含阿利卡弗森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
阿利卡弗森之寡核苷酸序列係GCCCAAGCTGGCATCCGTCA（SEQ ID NO: 13）。在一些態樣中，阿利卡弗森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
AGRO100：在一些態樣中，核酸治療劑係AGRO100。AGRO100，又稱為AS1411，係用於治療急性骨髓性白血病、晚期實體腫瘤、轉移性腎細胞癌及骨髓白血病之適體，其靶向IKBKG。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含AGRO100及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含AGRO100及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含AGRO100及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之AGRO100的組成物（例如包含AGRO100及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含AGRO100及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
AGR0100之寡核苷酸序列係GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG（SEQ ID NO: 14）。在一些態樣中，AGRO100呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
安利維森：在一些態樣中，核酸治療劑係安利維森。安利維森係一種抗病毒反義寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含安利維森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含安利維森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含安利維森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之安利維森的組成物（例如包含安利維森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含安利維森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
安利維森之寡核苷酸序列係GCAGAGGTGAAGCGAAGUGC（SEQ ID NO: 15）。在一些態樣中，安利維森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
阿尼美生 / 培尼伐可近：在一些態樣中，核酸治療劑係阿尼美生及/或培尼伐可近。阿尼美生及培尼伐可近係REG1抗凝系統之組分。培尼伐可近係凝血因子IXa之RNA適體抑制劑且阿尼美生係互補序列反向寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含阿尼美生或培尼伐可近及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿尼美生或培尼伐可近及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿尼美生或培尼伐可近及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之阿尼美生或培尼伐可近的組成物（例如包含阿尼美生或培尼伐可近及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含阿尼美生或培尼伐可近及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
培尼伐可近之寡核苷酸序列係GUGGACUAUACCGCGUAAUGCUGCCUCCACT（SEQ ID NO: 16）。阿尼美生之寡核苷酸序列係CGCGGUAUAGUCCAC（SEQ ID NO:17）。在一些態樣中，阿尼美生呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc或PEG結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
阿帕托森：在一些態樣中，核酸治療劑係阿帕托森。阿帕托森，又稱為OGX-427，係用於治療晚期鱗狀細胞肺癌之反義寡核苷酸，其靶向Hsp27。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含阿帕托森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿帕托森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿帕托森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之阿帕托森的組成物（例如包含阿帕托森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含阿帕托森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
阿帕托森之寡核苷酸序列係GGGACGCGGCGCTCGGUCAU（SEQ ID NO: 18）。在一些態樣中，阿帕托森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
阿樸卡森：在一些態樣中，核酸治療劑係阿樸卡森。阿樸卡森係用於治療癌症之反義寡核苷酸，其靶向PKC-α。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含阿樸卡森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿樸卡森及5-CNAC組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿樸卡森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之阿樸卡森的組成物（例如包含阿樸卡森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含阿樸卡森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
阿樸卡森之寡核苷酸序列係GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG（SEQ ID NO: 19）。在一些態樣中，阿樸卡森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
APTA-16：在一些態樣中，核酸治療劑係APTA-16。APTA-16係用於治療急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群或肝癌之適體，其靶向組蛋白甲基轉移酶。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含APTA-16及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含APTA-16及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含APTA-16及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之APTA-16的組成物（例如包含APTA-16及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含APTA-16及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，APTA-16呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
ZINTEVIR™：在一些態樣中，核酸治療劑係AR-177。AR-177，又稱為ZINTEVIR™，係一種寡核苷酸類似物，其用作整合酶抑制劑且可用於治療HIV-1感染。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含AR-177及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含AR-177及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含AR-177及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之AR-177的組成物（例如包含AR-177及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含AR-177及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
AR-177之寡核苷酸序列係GTGGTGGGTGGGTGGGT（SEQ ID NO: 20）。在一些態樣中，AR-177呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
ARC19499：在一些態樣中，核酸治療劑係ARC19499。ARC19499，又稱為BAX-499，係用於治療血友病之RNA適體，其靶向TFPI。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含ARC19499及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含ARC19499及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含ARC19499及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之ARC19499的組成物（例如包含ARC19499及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含ARC19499及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
ARC19499之寡核苷酸序列係GGAAUAUACUUGGCUCGUU AGGUGCGUAUAUA（SEQ ID NO: 21）。在一些態樣中，ARC19499呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
阿奇辛：在一些態樣中，核酸治療劑係阿奇辛。阿奇辛，又稱為RX-201，係用於治療轉移性腎癌、卵巢癌、腎細胞癌、神經膠母細胞瘤、胃癌、胰臟癌、肺癌或子宮頸癌之反義寡核苷酸，其靶向AKT-1蛋白激酶。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含阿奇辛及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿奇辛及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿奇辛及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之阿奇辛的組成物（例如包含阿奇辛及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含阿奇辛及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
阿奇辛之寡核苷酸序列係GCTGCATGATCTCCTTGGCG（SEQ ID NO: 22）。在一些態樣中，阿奇辛呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
阿瓦斯侖：在一些態樣中，核酸治療劑係阿瓦斯侖。阿瓦斯侖係用於治療呼吸道融合病毒感染之siRNA，其靶向RSV N基因。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含阿瓦斯侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿瓦斯侖及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿瓦斯侖及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之阿瓦斯侖的組成物（例如包含阿瓦斯侖及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含阿瓦斯侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
阿瓦斯侖之寡核苷酸序列係一種雙螺旋RNA，其包含反義序列CUUGACUUUGCUAAGAGCCTT（SEQ ID NO: 23）及有義序列GGCUCUUAGCAAAGUCAAGTT（SEQ ID NO: 24）。在一些態樣中，阿瓦斯侖呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
阿特斯多森：在一些態樣中，核酸治療劑係阿特斯多森。阿特斯多森，又稱為ATL1103，係用於治療肢端肥大症、癌症或糖尿病性視網膜病變之反義寡核苷酸，其靶向促生長素受體。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含阿特斯多森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿特斯多森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿特斯多森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之阿特斯多森的組成物（例如包含阿特斯多森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含阿特斯多森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
阿特斯多森之寡核苷酸序列係UCAGGGCATTCTTTCCAUUC（SEQ ID NO: 25）。在一些態樣中，阿特斯多森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
ATU-027：在一些態樣中，核酸治療劑係ATU-027。ATU-027係靶向蛋白激酶N3，例如前列腺癌及胰臟癌中之蛋白激酶N3的siRNA，其抑制癌症進展。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含ATU-027及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含ATU-027及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含ATU-027及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之ATU-027的組成物（例如包含ATU-027及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含ATU-027及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
ATU-027之寡核苷酸序列係一種RNA雙螺旋，其包含反義序列AGACUUGAGGACUUCCUGGACAA（SEQ ID NO: 26）及有義序列UUGUCCAGGAAGUCCUCAAGUCU（SEQ ID NO: 27）。在一些態樣中，ATU-027呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
AVT-02：在一些態樣中，核酸治療劑係由Avontec GmbH開發之AVT-02。AVT-02係用於治療尋常型牛皮癬之短雙股寡核苷酸誘餌，其靶向STAT-1。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含AVT-02及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含AVT-02及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含AVT-02及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之AVT-02的組成物（例如包含AVT-02及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含AVT-02及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，AVT-02呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
ZIMURA™：在一些態樣中，核酸治療劑係阿瓦辛卡他聚乙二醇（ZIMURA™）。阿瓦辛卡他聚乙二醇係用於治療多倍體脈絡膜血管病變、斯特格氏病（Stargardt disease）或濕性年齡相關黃斑變性之PEG結合之寡核苷酸，其用作補體C5抑制劑。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含阿瓦辛卡他聚乙二醇及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿瓦辛卡他聚乙二醇及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含阿瓦辛卡他聚乙二醇及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之阿瓦辛卡他聚乙二醇的組成物（例如包含阿瓦辛卡他聚乙二醇及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含阿瓦辛卡他聚乙二醇及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
阿瓦辛卡他聚乙二醇之寡核苷酸序列係CGCCGCGGUCUCAGGCGCUGAGUCUGAGUUUACCUGCGT（SEQ ID NO: 28）。在一些態樣中，阿瓦辛卡他呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc或PEG結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
AVI-7537：在一些態樣中，核酸治療劑係AVI-7537。AVI-7537係靶向埃博拉病毒（Ebola virus）之VP24基因的
Figure 02_image024
啉基反義寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含AVI-7537及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含AVI-7537及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含AVI-7537及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之AVI-7537的組成物（例如包含AVI-7537及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含AVI-7537及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
AVI-7537之寡核苷酸序列係GCCATGGTTTTTTCTCAGG（SEQ ID NO: 29）。在一些態樣中，AVI-7537呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
AVI-7288：在一些態樣中，核酸治療劑係AVI-7288。AVI-7288係靶向馬堡病毒核蛋白（NP）之
Figure 02_image024
啉基反義寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含AVI-7288及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含AVI-7288及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含AVI-7288及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之AVI-7288的組成物（例如包含AVI-7288及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含AVI-7288及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，AVI-7288呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
巴利弗森：在一些態樣中，核酸治療劑係巴利弗森，又稱為IONIS-598769，係用於治療肌緊張性營養障礙之反義寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含巴利弗森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含巴利弗森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含巴利弗森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之巴利弗森的組成物（例如包含巴利弗森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含巴利弗森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
巴利弗森之寡核苷酸序列係TCCCGAATGTCCGACA（SEQ ID NO: 30）。在一些態樣中，巴利弗森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
巴莫斯侖：在一些態樣中，核酸治療劑係巴莫斯侖。巴莫斯侖，又稱為SYL-040012，係用於治療青光眼或眼部高血壓之siRNA，其靶向β2腎上腺素激導性受體。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含巴莫斯侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含巴莫斯侖及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含巴莫斯侖及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之巴莫斯侖的組成物（例如包含巴莫斯侖及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含巴莫斯侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
巴莫斯侖之寡核苷酸序列係一種雙螺旋RNA，其包含反義股序列CAUUGUGCAUGUGAUCCAGTT（SEQ ID NO: 31）及有義股序列CUGGAUCACAUGCACAAUGTT（SEQ ID NO: 32）。在一些態樣中，巴莫斯侖呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
巴利托侖：在一些態樣中，核酸治療劑係巴利托侖。巴利托侖，又稱為IMO-8400，係用於治療瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症（Waldenstrom's macroglobulinemia）之DNA寡核苷酸，其靶向鐸樣受體TLR7、TLR8及TLR9。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含巴利托侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含巴利托侖及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含巴利托侖及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之巴利托侖的組成物（例如包含巴利托侖及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含巴利托侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
巴利托侖之寡核苷酸序列係CTATCTGUCGTTCTCTGU（SEQ ID NO: 33）。在一些態樣中，巴利托侖呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
BC007：在一些態樣中，核酸治療劑係BC007。BC007係結合並中和針對G蛋白偶合受體（GPCR-AAB）之自體抗體的一系列適體中之未經修飾之DNA適體。BC007結合至ß1-腎上腺素激導性受體自體抗體。BC007可用於治療擴張型心肌症或慢性疲勞症候群。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含BC007及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含BC007及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含BC007及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之BC007的組成物（例如包含BC007及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含BC007及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，BC007呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
貝拉諾生：在一些態樣中，核酸治療劑係貝拉諾生。貝拉諾生，又稱為SPC-2996，係用於治療淋巴性白血病之反義寡核苷酸，其靶向Bcl-2。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含貝拉諾生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含貝拉諾生及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含貝拉諾生及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之貝拉諾生的組成物（例如包含貝拉諾生及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含貝拉諾生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
貝拉諾生之寡核苷酸序列係CUCCCAACGTGCGCCA（SEQ ID NO: 34）。在一些態樣中，貝拉諾生呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
貝碧歐維森：在一些態樣中，核酸治療劑係貝碧歐維森。貝碧歐維森，又稱為ISIS-505358、ISIS-GSK3RX、GSK-3228836或IONIS HBVRX，係用於治療B型肝炎之反義寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含貝碧歐維森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含貝碧歐維森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含貝碧歐維森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之貝碧歐維森的組成物（例如包含貝碧歐維森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含貝碧歐維森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
貝碧歐維森之寡核苷酸序列係GCAGAGGTGAAGCGAAGTGC（SEQ ID NO: 35）。在一些態樣中，貝碧歐維森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
貝伐西尼：在一些態樣中，核酸治療劑係貝伐西尼。貝伐西尼係用於治療滲出性年齡相關黃斑變性之siRNA，其靶向VEGF。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含貝伐西尼及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含貝伐西尼及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含貝伐西尼及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之貝伐西尼的組成物（例如包含貝伐西尼及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含貝伐西尼及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
貝伐西尼之寡核苷酸序列係一種雙螺旋RNA，其包含反義股序列ACCUCACCAAGGCCAGCACTT（SEQ ID NO: 36）及有義股序列GUGCUGGCCUUGGUGAGGUTT（SEQ ID NO: 37）。在一些態樣中，貝伐西尼呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
BMN 044：在一些態樣中，核酸治療劑係BMN 044。BMN 044，又稱為PRO44係用於治療杜興氏肌肉萎縮症（Duchenne muscular dystrophy）之反義寡核苷酸，其靶向編碼肌肉萎縮蛋白之mRNA。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含BMN 044及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含BMN 044及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含BMN 044及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之BMN 044的組成物（例如包含BMN 044及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含BMN 044及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，BMN 044呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
BMN 053：在一些態樣中，核酸治療劑係BMN 053。BMN 053，又稱為PRO53，係用於治療杜興氏肌肉萎縮症之反義寡核苷酸，其靶向肌肉萎縮蛋白。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含BMN 053及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含BMN 053及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含BMN 053及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之BMN 053的組成物（例如包含BMN 053及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含BMN 053及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，BMN 053呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
布瑞吉德：在一些態樣中，核酸治療劑係布瑞吉德。布瑞吉德係用作早期生長反應蛋白1抑制劑之23 bp誘餌DNA。布瑞吉德可用於治療疼痛，例如手術後疼痛。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含布瑞吉德及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含布瑞吉德及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含布瑞吉德及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之布瑞吉德的組成物（例如包含布瑞吉德及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含布瑞吉德及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
布瑞吉德之寡核苷酸序列係一種雙螺旋DNA，其包含CTACGCCCACCGCCCACGCATAC（SEQ ID NO: 38）及GTATGCGTGGGCGGTGGGCGTAG（SEQ ID NO: 39）。在一些態樣中，布瑞吉德呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
卡西默森：在一些態樣中，核酸治療劑係casimersen。卡西默森係用於治療杜興氏肌肉萎縮症之
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啉基反義寡核苷酸，其靶向肌肉萎縮蛋白之外顯子45。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含卡西默森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含卡西默森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含卡西默森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之卡西默森的組成物（例如包含卡西默森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含卡西默森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
卡西默森之寡核苷酸序列係CAATGCCATCCTGGAGTTCCTG（SEQ ID NO: 40）。在一些態樣中，卡西默森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
卡佛羅莫特：在一些態樣中，核酸治療劑係卡佛羅莫特。卡佛羅莫特係一免疫刺激劑寡核苷酸，其用作TLR9促效劑且可用於治療血液惡性病、梅克爾細胞癌（Merkel cell carcinoma）、實體腫瘤或鱗狀細胞癌。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含卡佛羅莫特及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含卡佛羅莫特及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含卡佛羅莫特及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之卡佛羅莫特的組成物（例如包含卡佛羅莫特及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含卡佛羅莫特及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
卡佛羅莫特之寡核苷酸序列係TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT（SEQ ID NO: 41）。在一些態樣中，卡佛羅莫特呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
西姆地侖：在一些態樣中，核酸治療劑係西姆地侖。西姆地侖，又稱為AD062643，係用於治療溶血性尿毒症候群、IgA腎病變、陣發性夜間血紅素尿症或重症肌無力之siRNA，其靶向補體C5。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含西姆地侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含西姆地侖及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含西姆地侖及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之西姆地侖的組成物（例如包含西姆地侖及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含西姆地侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
西姆地侖之寡核苷酸序列係一種RNA雙螺旋，其包含反義股序列UAUUAUAAAAAUAUCUUGCUUUUTT（SEQ ID NO: 42）及有義股序列AAGCAAGAUAUUUUUAUAAUAN（SEQ ID NO: 43）。在一些態樣中，西姆地侖呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
森納森 ：在一些態樣中，核酸治療劑係森納森。森納森係用於治療骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病或慢性淋巴球性白血病之反義寡核苷酸，其靶向p53。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含森納森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含森納森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含森納森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之森納森的組成物（例如包含森納森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含森納森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
森納森之寡核苷酸序列係CCCTGCTCCCCCCTGGCTCC（SEQ ID NO: 44）。在一些態樣中，森納森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
庫比莫德：在一些態樣中，核酸治療劑係庫比莫德。庫比莫德係用於治療潰瘍性結腸炎或腦水腫之寡脫氧核苷酸，其為鐸樣9受體之促效劑。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含庫比莫德及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含庫比莫德及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含庫比莫德及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之庫比莫德的組成物（例如包含庫比莫德及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含庫比莫德及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
庫比莫德之寡核苷酸序列係GGAACAGTTCGTCCATGGC（SEQ ID NO: 45）。在一些態樣中，庫比莫德呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
科博馬森：在一些態樣中，核酸治療劑係科博馬森。科博馬森，又稱為MRG-106或M11667，係用於治療皮膚T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病-淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤或肌萎縮性側索硬化之抗miRNA（抗mir），其靶向miR-155。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含科博馬森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含科博馬森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含科博馬森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之科博馬森的組成物（例如包含科博馬森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含科博馬森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，科博馬森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
NEXAGON™：在一些態樣中，核酸治療劑係CODA-001。CODA-001，又稱為NEXAGON™，係用於治療創傷、腿潰瘍、糖尿病性足潰瘍或角膜損傷之反義寡核苷酸，其靶向間隙連接。NEXAGON™係下調關鍵間隙連接蛋白Cx43之表現的天然、未經修飾之寡核苷酸（30聚體）。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含CODA-001及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含CODA-001及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含CODA-001及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之CODA-001的組成物（例如包含CODA-001及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含CODA-001及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
CODA-001之寡核苷酸序列係GTAATTGCGGCAAGAAGAATTGTTTCTGTC（SEQ ID NO: 46）。在一些態樣中，CODA-001呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
克非拉色森：在一些態樣中，核酸治療劑係克非拉色森。克非拉色森，又稱為IONIS-ENACRX及ION 827359，係用於治療肺病、慢性支氣管炎或囊腫性纖維化之反義寡核苷酸，其靶向ENaC。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含克非拉色森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含克非拉色森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含克非拉色森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之克非拉色森的組成物（例如包含克非拉色森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含克非拉色森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
克非拉色森之寡核苷酸序列係CCCGATAGCTGGTUGU（SEQ ID NO: 47）。在一些態樣中，克非拉色森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
克多斯侖：在一些態樣中，核酸治療劑係克多斯侖。克多斯侖，又稱為QPI-1007，係用於治療非動脈炎性前部缺血性視神經病變的神經保護性siRNA，其抑制凋亡蛋白酶2合成。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含克多斯侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含克多斯侖及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含克多斯侖及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之克多斯侖的組成物（例如包含克多斯侖及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含克多斯侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
克多斯侖之寡核苷酸序列係一種RNA雙螺旋，其包含反義股序列GCCAGAAUGUGGAACUCCU（SEQ ID NO: 48）及有義股序列AGGAGUUCCACAUUCUGGC（SEQ ID NO: 49）。在一些態樣中，克多斯侖呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
CPG-8954：在一些態樣中，核酸治療劑係CPG-8954。CPG-8954係用於治療癌症及病毒感染之CpG寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含CPG-8954及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含CPG-8954及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含CPG-8954及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之CPG-8954的組成物（例如包含CPG-8954及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含CPG-8954及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
CPG-8954之寡核苷酸序列係GGGGGGGTGTCGCAGCAGGGG（SEQ ID NO: 50）。在一些態樣中，CPG-8954呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
庫帕莫德：在一些態樣中，核酸治療劑係庫帕莫德。庫帕莫德，又稱為AMG-0103，係用於治療疼痛，例如慢性腰椎間盤源性背痛之寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含庫帕莫德及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含庫帕莫德及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含庫帕莫德及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之庫帕莫德的組成物（例如包含庫帕莫德及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含庫帕莫德及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
庫帕莫德之寡核苷酸序列係一種雙股DNA，其包含序列GGAGGGAAATCCCTTCAAGG（SEQ ID NO: 51）及CCTTGAAGGGATTTCCCTCC（SEQ ID NO: 52）。在一些態樣中，庫帕莫德呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
庫司替森：在一些態樣中，核酸治療劑係庫司替森。庫司替森，又稱為OGX-011及ISIS-112989，係用於治療轉移性去勢抗性前列腺癌之反義寡核苷酸，其靶向凝聚素。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含庫司替森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含庫司替森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含庫司替森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之庫司替森的組成物（例如包含庫司替森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含庫司替森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
庫司替森之寡核苷酸序列係CAGCAGCAGAGTCTTCAUCAU（SEQ ID NO: 53）。在一些態樣中，庫司替森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
丹伐特生：在一些態樣中，核酸治療劑係丹伐特生。丹伐特生，又稱為AZD 9150及ISIS-481464，係用於治療膀胱癌、大腸直腸癌、頭頸癌、惡性腹水、非小細胞肺癌、胰臟癌、實體腫瘤、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤之反義寡核苷酸，且其靶向STAT3轉錄因子。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含丹伐特生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含丹伐特生及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含丹伐特生及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之丹伐特生的組成物（例如包含丹伐特生及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含丹伐特生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
丹伐特生之寡核苷酸序列係CUATTTGGATGTCAGC（SEQ ID NO: 54）。在一些態樣中，丹伐特生呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
達普斯侖：在一些態樣中，核酸治療劑係達普斯侖。達普斯侖係抗病毒siRNA。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含達普斯侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含達普斯侖及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含達普斯侖及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之達普斯侖的組成物（例如包含達普斯侖及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含達普斯侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
達普斯侖之寡核苷酸序列係一種RNA雙螺旋，其包含反義股序列GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU（SEQ ID NO: 55）及有義股序列AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC（SEQ ID NO: 56）。在一些態樣中，達普斯侖呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
去纖苷 （ DEFITELIO™ ）：在一些態樣中，核酸治療劑係去纖苷（DEFITELIO™）。去纖苷，又稱為DASOVAS™、NORAVID™或PROCICLIDE™，係用作血管生成及血小板凝集抑制劑之肝素酶抑制劑。去纖苷係自豬腸黏膜純化之單股寡核苷酸的混合物。去纖苷可用於治療靜脈閉塞病症、移植物抗宿主病、神經病症、血栓性微血管病、深層靜脈栓塞、血栓形成、糖尿病性腎病變或多發性骨髓瘤。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含去纖苷及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含去纖苷及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含去纖苷及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之去纖苷的組成物（例如包含去纖苷及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含去纖苷及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，去纖苷呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
地馬特生：在一些態樣中，核酸治療劑係反義寡核苷酸地馬特生。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含地馬特生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含地馬特生及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含地馬特生及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之地馬特生的組成物（例如包含地馬特生及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含地馬特生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
地馬特生之寡核苷酸序列係GUUGCCUCCGGUUCUGAAGGUGUUC（SEQ ID NO: 57）。在一些態樣中，地馬特生呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
東達羅森：在一些態樣中，核酸治療劑係反義寡核苷酸東達羅森。東達羅森，又稱為ISIS-721744，係可用於治療COVID 2019感染、遺傳性血管水腫或急性呼吸道疾病之血漿激肽釋放酶抑制劑。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含東達羅森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含東達羅森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含東達羅森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之東達羅森的組成物（例如包含東達羅森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含東達羅森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
東達羅森之寡核苷酸序列係TGCAAGTCTCTTGGCAAACA（SEQ ID NO: 58）。在一些態樣中，東達羅森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
屈沙培森 （ KYNDRISA™ ）：在一些態樣中，核酸治療劑係屈沙培森（KYNDRISA™）。屈沙培森，又稱為GSK 2402968A，係用於治療杜興氏肌肉萎縮症之反義寡核苷酸，其靶向編碼肌肉萎縮蛋白之mRNA。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含屈沙培森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含屈沙培森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含屈沙培森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之屈沙培森的組成物（例如包含屈沙培森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含屈沙培森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
屈沙培森之寡核苷酸序列係UCAAGGAAGAUGGCAUUUCU（SEQ ID NO: 59）。在一些態樣中，屈沙培森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
依德福列肽：在一些態樣中，核酸治療劑係依德福列肽。依德福列肽係用作CDC2激酶抑制劑且可用於治療冠狀動脈再狹窄或血管移植物閉塞之14 bp誘餌DNA。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含依德福列肽及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含依德福列肽及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含依德福列肽及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之依德福列肽的組成物（例如包含依德福列肽及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含依德福列肽及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
依德福列肽之寡核苷酸序列係一種雙股DNA，其包含序列CTAGATTTCCCGCG（SEQ ID NO: 60）及GATCCGCGGGAAAT（SEQ ID NO: 61）。在一些態樣中，依德福列肽呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
艾格替萬聚乙二醇：在一些態樣中，核酸治療劑係艾格替萬聚乙二醇。艾格替萬聚乙二醇，又稱為ARC1779，係用於治療顱內栓塞、大腦血栓栓塞、頸動脈狹窄、馮威里氏病（von Willebrand disease）、栓塞性血小板減少性紫癲病、血栓性微血管病、血栓形成或急性心肌梗塞之適體，其靶向VWF GP1BA。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含艾格替萬聚乙二醇及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含艾格替萬聚乙二醇及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含艾格替萬聚乙二醇及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之艾格替萬聚乙二醇的組成物（例如包含艾格替萬聚乙二醇及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含艾格替萬聚乙二醇及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
艾格替萬聚乙二醇之寡核苷酸序列係GCGUGCAGUGCCUUCGGCCGTGCGGTGCCUCCGUCACGCT（SEQ ID NO: 62）。在一些態樣中，艾格替萬呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc或PEG結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
EIF-4E：在一些態樣中，核酸治療劑係EIF-4E ASO。EIF-4E ASO係以引用的方式併入本文中之US20140323543A1中所揭示的用於治療前列腺癌之反義寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含EIF-4E ASO及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含EIF-4E ASO及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含EIF-4E ASO及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之EIF-4E ASO的組成物（例如包含EIF-4E ASO及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含EIF-4E ASO及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
EIF-4E ASO之寡核苷酸序列係TGTTATATTCCTGGATCCTT（SEQ ID NO: 63）。在一些態樣中，EIF-4E呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
埃勒夫森：在一些態樣中，核酸治療劑係埃勒夫森。埃勒夫森，又稱為QR-010，係與Phe508del-CFTR RNA部分互補之寡核苷酸。埃勒夫森，又稱為QR-010係設計成修復編碼CFTR之mRNA。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含埃勒夫森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含埃勒夫森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含埃勒夫森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之埃勒夫森的組成物（例如包含埃勒夫森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含埃勒夫森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
埃勒夫森之寡核苷酸序列係AUCAUAGGAAACACCAAAGAUGAUAUUUUCUUU（SEQ ID NO: 64）。在一些態樣中，埃勒夫森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
恩普替坎聚乙二醇：在一些態樣中，核酸治療劑係恩普替坎聚乙二醇。恩普替坎聚乙二醇，又稱為NOX-E36，係用於治療2型全身性紅斑狼瘡、糖尿病、慢性發炎性疾病、白蛋白尿及腎損傷之適體，其靶向CCL2。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含恩普替坎聚乙二醇及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含恩普替坎聚乙二醇及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含恩普替坎聚乙二醇及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之恩普替坎聚乙二醇的組成物（例如包含恩普替坎聚乙二醇及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含恩普替坎聚乙二醇及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
恩普替坎聚乙二醇之寡核苷酸序列係GCACGUCCCUCACCGGUGCAAGUGAAGCCGUGGCUCUGCG（SEQ ID NO: 65）。在一些態樣中，恩普替坎呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc或PEG結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
艾隆特森：在一些態樣中，核酸治療劑係艾隆特森。艾隆特森，又稱為ION-TTR-LRX或AKCEA-TTR-LRX，係用作前白蛋白表現抑制劑且可用以治療澱粉樣變性病或轉甲狀腺素蛋白相關遺傳性澱粉樣變性病的反義寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含艾隆特森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含艾隆特森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含艾隆特森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之艾隆特森的組成物（例如包含艾隆特森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含艾隆特森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
艾隆特森之寡核苷酸序列係UCUUGGTTACATGAAAUCCC（SEQ ID NO: 66）。在一些態樣中，艾隆特森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
伊特普森（ EXONDYS51™ ）：在一些態樣中，核酸治療劑係伊特普森（EXONDYS51™）。伊特普森，又稱為AVI-4658，係用於治療杜興氏肌肉萎縮症之反義寡核苷酸，其靶向DMD外顯子51。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含伊特普森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含伊特普森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含伊特普森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之伊特普森的組成物（例如包含伊特普森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含伊特普森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
伊特普森之寡核苷酸序列係CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCTAG（SEQ ID NO: 67）。在一些態樣中，伊特普森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
費索莫森：在一些態樣中，核酸治療劑係反義寡核苷酸費索莫森。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含費索莫森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含費索莫森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含費索莫森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之費索莫森的組成物（例如包含費索莫森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物)。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含費索莫森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
費索莫森之寡核苷酸序列係ACGGCATTGGTGCACAGUUU（SEQ ID NO: 68）。在一些態樣中，費索莫森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
菲圖司蘭：在一些態樣中，核酸治療劑係菲圖司蘭。菲圖司蘭，又稱為ALN-57213，係用於治療A型血友病及B型血友病之siRNA，其靶向SERPINC1。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含菲圖司蘭及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含菲圖司蘭及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含菲圖司蘭及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之菲圖司蘭的組成物（例如包含菲圖司蘭及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含菲圖司蘭及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
菲圖司蘭之寡核苷酸序列係一種RNA雙螺旋，其包含反義股序列UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG（SEQ ID NO: 69）及有義股序列GGUUAACACCAUUUACUUCAA（SEQ ID NO: 70）。在一些態樣中，菲圖司蘭呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
福米韋生 （ VITRAVENE™ ）：在一些態樣中，核酸治療劑係福米韋生（VITRAVENE™）。福米韋生係用於治療細胞巨大病毒誘發之視網膜炎及HIV感染的反義寡核苷酸，其靶向細胞巨大病毒mRNA。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含福米韋生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含福米韋生及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含福米韋生及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之福米韋生的組成物（例如包含福米韋生及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含福米韋生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
福米韋生之寡核苷酸序列係GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG（SEQ ID NO: 71）。在一些態樣中，福米韋生呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
加塔帕森：在一些態樣中，核酸治療劑係加塔帕森。加塔帕森係用於治療急性骨髓性白血病、非小細胞肺癌或前列腺癌之反義寡核苷酸，其靶向BIRC5。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含加塔帕森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含加塔帕森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含加塔帕森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之加塔帕森的組成物（例如包含加塔帕森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含加塔帕森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
加塔帕森之寡核苷酸序列係TGTGCTATTCTGTGAATT（SEQ ID NO: 72）。在一些態樣中，加塔帕森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
吉沃西蘭（ GIVLAARI™ ）：在一些態樣中，核酸治療劑係吉沃西蘭（GIVLAARI™）。吉沃西蘭係用於治療急性肝卟啉症之siRNA，其靶向5-胺基乙醯丙酸酯合成酶（ALAS1）。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含吉沃西蘭及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含吉沃西蘭及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含吉沃西蘭及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之吉沃西蘭的組成物（例如包含吉沃西蘭及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含吉沃西蘭及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
吉沃西蘭之寡核苷酸序列係反義AAUGAUGAGACACUCUUUCUGGU（SEQ ID NO: 73）及有義CAGAAAGAGUGUCUCAUCUUA（SEQ ID NO: 74）。在一些態樣中，吉沃西蘭呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
GNKG-168：在一些態樣中，核酸治療劑係GNKG-168。GNKG-168，又稱為CPG-685，係用作TLR9促效劑之寡核苷酸。GNKG-168可用於治療慢性淋巴球性白血病。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含GNKG-168及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含GNKG-168及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含GNKG-168及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之GNKG-168的組成物（例如包含GNKG-168及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含GNKG-168及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
GNKG-168之寡核苷酸序列係TCGTCGACGTCGTTCGTTCTC（SEQ ID NO: 75）。在一些態樣中，GNKG-168呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
戈洛迪森（ VYONDYS 53™ ）：在一些態樣中，核酸治療劑係戈洛迪森（VYONDYS 53™）。戈洛迪森，又稱為SRP-4053及VYONDYS53™，係經由剪接調節治療杜興氏肌肉萎縮症之反義寡核苷酸，其靶向DMD外顯子53。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含戈洛迪森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含戈洛迪森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含戈洛迪森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之戈洛迪森的組成物（例如包含戈洛迪森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含戈洛迪森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
戈洛迪森之寡核苷酸序列係GTTGCCTCCGGTTCTGAAGGTGTTC（SEQ ID NO: 76）。在一些態樣中，戈洛迪森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
GPI-2A：在一些態樣中，核酸治療劑係GPI-2A。GPI-2A係用於治療HIV之反義寡核苷酸，其抑制1型人類免疫缺陷病毒蛋白殼之表現。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含GPI-2A及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含GPI-2A及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含GPI-2A及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之GPI-2A的組成物（例如包含GPI-2A及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含GPI-2A及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
GPI-2A之寡核苷酸序列係GGTTCTTTTGGTCCTTGTCT（SEQ ID NO: 77）。在一些態樣中，GPI-2A呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
GTI-2040：在一些態樣中，核酸治療劑係GTI-2040。GTI-2040，又稱為LOR-2040，係用於治療腎細胞癌之反義寡核苷酸，其用作DNA合成抑制劑。GTI-2040亦可用於治療急性骨髓性白血病、膀胱癌、乳癌、慢性骨髓性白血病、大腸直腸癌、骨髓發育不良症候群、非小細胞肺癌或前列腺癌。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含GTI-2040及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含GTI-2040及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含GTI-2040及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之GTI-2040的組成物（例如包含GTI-2040及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含GTI-2040及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
GTI-2040之寡核苷酸序列係GGCTAAATCGCTCCACCAAG（SEQ ID NO: 78）。在一些態樣中，GTI-2040呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
GTI-2501：在一些態樣中，核酸治療劑係GTI-2501。GTI-2501係用於治療腎細胞癌之反義寡核苷酸，其藉由靶向核苷二磷酸還原酶之較大次單元而用作DNA合成抑制劑。GTI-2501亦可用於治療急性骨髓性白血病、膀胱癌、乳癌、慢性骨髓性白血病、大腸直腸癌、骨髓發育不良症候群、非小細胞肺癌或前列腺癌。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含GTI-2501及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含GTI-2501及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含GTI-2501及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之GTI-2501的組成物（例如包含GTI-2501及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含GTI-2501及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
GTI-2501之寡核苷酸序列係CTCTAGCGTCTTAAAGCCGA（SEQ ID NO: 79）。在一些態樣中，GTI-2501呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
HBVAXPRO：在一些態樣中，核酸治療劑係HBVAXPRO。HBVAXPRO係用於治療B型肝炎之誘餌，其靶向HBV。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含HBVAXPRO及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含HBVAXPRO及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含HBVAXPRO及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之HBVAXPRO的組成物（例如包含HBVAXPRO及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含HBVAXPRO及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，HBVAXPRO呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
IMT-504：在一些態樣中，核酸治療劑係IMT-504。IMT-504係用於治療糖尿病、狂犬病、乳癌、慢性淋巴球性白血病、B型肝炎、流感病毒感染、神經痛、骨質疏鬆症或敗血症之B細胞免疫刺激劑寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含IMT-504及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IMT-504及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IMT-504及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之IMT-504的組成物（例如包含IMT-504及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含IMT-504及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
IMT-504之寡核苷酸序列係TCATCATTTTGTCATTTTGTCATT（SEQ ID NO: 80）。在一些態樣中，IMT-504呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
英克西蘭：在一些態樣中，核酸治療劑係英克西蘭。英克西蘭，又稱為ALN-60212，係用於治療高膽固醇血症之siRNA，其靶向PCSK9。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含英克西蘭及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含英克西蘭及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含英克西蘭及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之英克西蘭的組成物（例如包含英克西蘭及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含英克西蘭及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
英克西蘭之寡核苷酸序列係一種RNA雙螺旋，其包含反義股序列CUAGACCUGUTUUGCUUUUGUN（SEQ ID NO: 81）及有義股序列ACAAAAGCAAAACAGGUCUAGAA（SEQ ID NO: 82）。在一些態樣中，英克西蘭呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
伊諾特森：在一些態樣中，核酸治療劑係伊諾特森（TEGSEDI™）。伊諾特森係用於治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導之澱粉樣變性病或多發性神經病的反義寡核苷酸，其靶向TTR。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含伊諾特森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含伊諾特森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含伊諾特森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之伊諾特森的組成物（例如包含伊諾特森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含伊諾特森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
伊諾特森之寡核苷酸序列係UCUUGGTTACATGAAAUCCC（SEQ ID NO: 83）。在一些態樣中，伊諾特森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
伊美司他：在一些態樣中，核酸治療劑係伊美司他。伊美司他係用於治療骨髓發育不良症候群、骨髓纖維化、多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、乳癌、特發性血小板增多症、淋巴增生性病症、非小細胞肺癌、真性紅血球增多症或實體腫瘤之端粒酶抑制劑寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含伊美司他及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含伊美司他及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含伊美司他及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之伊美司他的組成物（例如包含伊美司他及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含伊美司他及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
伊美司他之寡核苷酸序列係TAGGGTTAGACAA（SEQ ID NO: 84）。在一些態樣中，伊美司他呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
IONIS-APO(a)-Rx：在一些態樣中，核酸治療劑係IONIS-APO(a)-Rx。IONIS-APO(a)-Rx係用於治療高脂蛋白含量之反義寡核苷酸，其靶向脂蛋白元A。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含IONIS-APO(a)-Rx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IONIS-APO(a)-Rx及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IONIS-APO(a)-Rx及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之IONIS-APO(a)-Rx的組成物（例如包含IONIS-APO(a)-Rx及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含IONIS-APO(a)-Rx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，IONIS-APO(a)-Rx呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
IONIS-C9Rx：在一些態樣中，核酸治療劑係IONIS-C9Rx。IONIS-C9Rx係用於治療ALS之反義寡核苷酸，其靶向C9ORF72。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含IONIS-C9Rx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IONIS-C9Rx及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IONIS-C9Rx及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之IONIS-C9Rx的組成物（例如包含IONIS-C9Rx及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含IONIS-C9Rx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，IONIS-C9Rx呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
IONIS-DNM2-2.5Rx：在一些態樣中，核酸治療劑係IONIS-DNM2-2.5Rx。IONIS-DNM2-2.5Rx係用於治療中央核肌病之反義寡核苷酸，其靶向DNM2。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含IONIS-DNM2-2.5Rx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IONIS-DNM2-2.5Rx及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IONIS-DNM2-2.5Rx及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之IONIS-DNM2-2.5Rx的組成物（例如包含IONIS-DNM2-2.5Rx及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含IONIS-DNM2-2.5Rx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，IONIS-DNM2-2.5Rx呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
IONIS-FXIRx：在一些態樣中，核酸治療劑係IONIS-FXIRx。IONIS-FXIRx係用於治療全膝關節成形術之反義寡核苷酸，其靶向因子XI。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含IONIS-FXIRx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IONIS-FXIRx及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IONIS-FXIRx及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之IONIS-FXIRx的組成物（例如包含IONIS-FXIRx及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含IONIS-FXIRx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，IONIS-FXIRx呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
IONIS-GCGRRx：在一些態樣中，核酸治療劑係IONIS-GCGRRx。IONIS-GCGRRx一用於治療2型糖尿病之反義寡核苷酸，其靶向升糖素受體。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含IONIS-GCGRRx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IONIS-GCGRRx及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IONIS-GCGRRx及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之IONIS-GCGRRx的組成物（例如包含IONIS-GCGRRx及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含IONIS-GCGRRx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，IONIS-GCGRRx呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
IONIS-MAPTRx：在一些態樣中，核酸治療劑係IONIS-MAPTRx。IONIS-MAPTRx係用於治療阿茲海默氏症之反義寡核苷酸，其靶向MAPT。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含IONIS-MAPTRx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IONIS-MAPTRx及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IONIS-MAPTRx及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之IONIS-MAPTRx的組成物（例如包含IONIS-MAPTRx及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含IONIS-MAPTRx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，IONIS-MAPTRx呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
IONIS-TTRRx：在一些態樣中，核酸治療劑係IONIS-TTRRx。IONIS-TTRRx係用於治療家族性澱粉樣多發性神經病（FAP）之反義寡核苷酸，其靶向轉甲狀腺素蛋白。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含IONIS-TTRRx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IONIS-TTRRx及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含IONIS-TTRRx及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之IONIS-TTRRx的組成物（例如包含IONIS-TTRRx及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含IONIS-TTRRx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，IONIS-TTRRx呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
ISIS EIF4E Rx：在一些態樣中，核酸治療劑係ISIS EIF4E Rx。ISIS EIF4E Rx係用於治療去勢抗性前列腺癌之反義寡核苷酸，其靶向eIF-4E。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含ISIS EIF4E Rx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含ISIS EIF4E Rx及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含ISIS EIF4E Rx及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之ISIS EIF4E Rx的組成物（例如包含ISIS EIF4E Rx及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含ISIS EIF4E Rx及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，ISIS EIF4E Rx呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
ISIS-104838 、 ISIS-1082 、 ISIS-2503 、 ISIS-333611 、 ISIS-113715 、 ISIS-426115 、 ISIS-449884 、 ISIS-463588 、 ISIS-5132 、 ISIS-702843 及 ISIS-757456：在一些態樣中，核酸治療劑係ISIS-104838、ISIS-1082、ISIS-2503、ISIS-333611、ISIS-113715、ISIS-426115、ISIS-449884、ISIS-463588、ISIS-5132、ISIS-702843或ISIS-757456。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含ISIS-104838、ISIS-1082、ISIS-2503、ISIS-333611、ISIS-113715、ISIS-426115、ISIS-449884、ISIS-463588、ISIS-5132、ISIS-702843或ISIS-757456及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含ISIS-104838、ISIS-1082、ISIS-2503、ISIS-333611、ISIS-113715、ISIS-426115、ISIS-449884、ISIS-463588、ISIS-5132、ISIS-702843或ISIS-757456及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含ISIS-104838、ISIS-1082、ISIS-2503、ISIS-333611、ISIS-113715、ISIS-426115、ISIS-449884、ISIS-463588、ISIS-5132、ISIS-702843或ISIS-757456及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之ISIS-104838、ISIS-1082、ISI-2503、ISIS-333611、ISIS-113715、ISIS-426115、ISIS-449884、ISIS-463588、ISIS-5132、ISIS-702843或ISIS-757456的組成物（例如包含ISIS-104838、ISIS-1082、ISI-2503、ISIS-333611、ISIS-113715、ISIS-426115、ISIS-449884、ISIS-463588、ISIS-5132、ISIS-702843或ISIS-757456及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含ISIS-104838、ISIS-1082、ISI-2503、ISIS-333611、ISIS-113715、ISIS-426115、ISIS-449884、ISIS-463588、ISIS-5132、ISIS-702843或ISIS-757456及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，ISIS-104838、ISIS-1082、ISI-2503、ISIS-333611、ISIS-113715、ISIS-426115、ISIS-449884、ISIS-463588、ISIS-5132、ISIS-702843或ISIS-757456呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
拉德米森：在一些態樣中，核酸治療劑係拉德米森。拉德米森係靶向miR-21之反義寡核苷酸。在一些態樣中，拉德米森可用於治療奧爾波特氏症候群（Alport syndrome）。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含拉德米森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含拉德米森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含拉德米森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之拉德米森的組成物（例如包含拉德米森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含拉德米森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
拉德米森之寡核苷酸序列係ACATCAGTCTGAUAAGCTA（SEQ ID NO: 85）。在一些態樣中，拉德米森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
樂普特匹聚乙二醇：在一些態樣中，核酸治療劑係樂普特匹聚乙二醇。樂普特匹聚乙二醇，又稱為NOX-H94，係用於治療貧血、末期腎病、慢性疾病貧血、慢性疾病或發炎之適體，其靶向鐵調素。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含樂普特匹聚乙二醇及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含樂普特匹聚乙二醇及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含樂普特匹聚乙二醇及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之樂普特匹聚乙二醇的組成物（例如包含樂普特匹聚乙二醇及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含樂普特匹聚乙二醇及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
樂普特匹聚乙二醇之寡核苷酸序列係GCGCCGUAUGGGAUUAAGUAAAUGAGGAGUUGGAGGAAGGGCGC（SEQ ID NO: 86）。在一些態樣中，樂普特匹呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc或PEG結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
利尼莫德：在一些態樣中，核酸治療劑係利尼莫德。利尼莫德係用作TLR9促效劑的26聚體經修飾之寡脫氧核苷酸（ODN）。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含利尼莫德及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含利尼莫德及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含利尼莫德及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之利尼莫德的組成物（例如包含利尼莫德及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含利尼莫德及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
利尼莫德之寡核苷酸序列係TAAACGTTATAACGTTATGACGTCAT（SEQ ID NO: 87）。在一些態樣中，利尼莫德呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
魯馬西蘭：在一些態樣中，核酸治療劑係魯馬西蘭。魯馬西蘭係用於治療原發性1型高草酸鹽尿症之siRNA，其靶向HAO1。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含魯馬西蘭及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含魯馬西蘭及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含魯馬西蘭及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之魯馬西蘭的組成物（例如包含魯馬西蘭及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含魯馬西蘭及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
魯馬西蘭之寡核苷酸序列係一種雙股RNA（dsRNA），其包含反義股序列GACUUUCAUCCUGGAAAUAUA（SEQ ID NO: 88）及有義股序列UAUAUUUCCAGGAUGAAAGUCCA（SEQ ID NO: 89）。在一些態樣中，魯馬西蘭呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
米泊美生：在一些態樣中，核酸治療劑係米泊美生（KYNAMRO™）。米泊美生係用於治療家族性高膽固醇血症之反義寡核苷酸，其靶向APOB。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含米泊美生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含米泊美生及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含米泊美生及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之米泊美生的組成物（例如包含米泊美生及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含米泊美生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
米泊美生之寡核苷酸序列係GCCUCAGTCTGCTTCGCACC（SEQ ID NO: 90）。在一些態樣中，米泊美生呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
米拉韋森：在一些態樣中，核酸治療劑係米拉韋森。米拉韋森，又稱為SPC3649，係用於治療慢性C型肝炎（CHC）感染之反義寡核苷酸，其靶向miRNA-122。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含米拉韋森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含米拉韋森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含米拉韋森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之米拉韋森的組成物（例如包含米拉韋森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含米拉韋森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
米拉韋森之寡核苷酸序列係CCATTGTCACACTCC（SEQ ID NO: 91）。在一些態樣中，米拉韋森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
蒙格森：在一些態樣中，核酸治療劑係蒙格森。蒙格森，又稱為GED-0301，係用於治療克羅恩氏病（Crohn's disease）之反義寡核苷酸，其靶向SMAD7。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含蒙格森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含蒙格森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含蒙格森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之蒙格森的組成物（例如包含蒙格森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含蒙格森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
蒙格森之寡核苷酸序列係GTCGCCCCTTCTCCCCGCAGC（SEQ ID NO: 92）。在一些態樣中，蒙格森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
MTL-CEBPA：在一些態樣中，核酸治療劑係MTL-CEBPA。MTL-CEBPA係一種小活化RNA（saRNA），其設計成藉由使用RNA活化機制將C/EBP-α蛋白質恢復成正常水準來減小骨髓細胞之免疫抑制。MTL-CEBPA可用於治療肝癌、實體腫瘤、大腸直腸癌、肝細胞癌、肝病。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含MTL-CEBPA及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含MTL-CEBPA及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含MTL-CEBPA及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之MTL-CEBPA的組成物（例如包含MTL-CEBPA及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含MTL-CEBPA及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。參見例如Setten等人(2018) 「Development of MTL-CEBPA: Small Activating RNA Drug for Hepatocellular Carcinoma」, Curr. Pharm. Biotechnol. 19(8):611-621。在一些態樣中，MTL-CEBPA呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
ND-L02-s0201：在一些態樣中，核酸治療劑係ND-L02-s0201。ND-L02-s0201，又稱為BMS-986263，係用於治療廣泛性肝纖維化之siRNA，其靶向HSP47。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含ND-L02-s0201及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含ND-L02-s0201及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含ND-L02-s0201及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之ND-L02-s0201的組成物（例如包含ND-L02-s0201及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含ND-L02-s0201及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，ND-L02-s0201呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
尼多斯侖：在一些態樣中，核酸治療劑係尼多斯侖。尼多斯侖係用於治療原發性高草酸鹽尿症之siRNA，其靶向LDHA。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含尼多斯侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含尼多斯侖及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含尼多斯侖及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之尼多斯侖的組成物（例如包含尼多斯侖及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含尼多斯侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
尼多斯侖之寡核苷酸序列係一種雙股RNA（dsRNA），其包含反義股序列UCAGAUAAAAAGGACAACAUGG（SEQ ID NO: 93）及有義股序列AUGUUGUCCUUUUUAUCUGAGCAGCCGAAAGGCUGC（SEQ ID NO: 94）。在一些態樣中，尼多斯侖呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
諾西那生：在一些態樣中，核酸治療劑係諾西那生（SPINRAZA™）。諾西那生係用於治療嬰兒發作性脊髓性肌萎縮之反義寡核苷酸（剪接調節劑），其靶向運動神經元存活因子2（SMN2）剪接調節蛋白之外顯子7。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含諾西那生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含諾西那生及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含諾西那生及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之諾西那生的組成物（例如包含諾西那生及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含諾西那生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
諾西那生之寡核苷酸序列係TCACCTTTATAATGCTGG（SEQ ID NO: 95）。在一些態樣中，諾西那生呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
奧利默森：在一些態樣中，核酸治療劑係奧利默森（GENASENSE™）。奧利默森係用於治療黑素瘤之反義寡核苷酸，其靶向Bcl-2。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含奧利默森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含奧利默森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含奧利默森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之奧利默森的組成物（例如包含奧利默森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含奧利默森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
奧利默森之寡核苷酸序列係TCTCCCAGCGTGCGCCAT（SEQ ID NO: 96）。在一些態樣中，奧利默森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
奧拉特塞聚乙二醇：在一些態樣中，核酸治療劑係奧拉特塞聚乙二醇。奧拉特塞聚乙二醇，又稱為NOX-A12，係用於慢性淋巴球性白血病多發性骨髓瘤、造血幹細胞移植、自體幹細胞移植、神經膠母細胞瘤、轉移性大腸直腸癌或胰臟癌之適體，其靶向CXCL12。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含奧拉特塞聚乙二醇及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含奧拉特塞聚乙二醇及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含奧拉特塞聚乙二醇及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之奧拉特塞聚乙二醇的組成物（例如包含奧拉特塞聚乙二醇及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含奧拉特塞聚乙二醇及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
奧拉特塞聚乙二醇之寡核苷酸序列係GCGUGGUGUGAUCUAGAUGUAUUGGCUGAUCCUAGUCAGGUACGC（SEQ ID NO: 97）。在一些態樣中，奧拉特塞呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc或PEG結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
奧帕斯侖：在一些態樣中，核酸治療劑係奧帕斯侖。奧帕斯侖係用於治療心血管病症之siRNA，其靶向脂蛋白(a)（Lp(a)）。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含奧帕斯侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含奧帕斯侖及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含奧帕斯侖及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之奧帕斯侖的組成物（例如包含奧帕斯侖及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含奧帕斯侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
奧帕斯侖之寡核苷酸序列係一種雙股RNA（dsRNA），其包含反義股序列CAGCCCCUUAUUGUUAUACGA（SEQ ID NO: 98）及有義股序列UCGUAUAACAAUAAGGGGCUG（SEQ ID NO: 99）。在一些態樣中，奧帕斯侖呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
帕替斯喃：在一些態樣中，核酸治療劑係帕替斯喃（ONPATTRO™）。帕替斯喃係用於治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導之澱粉樣變性病及神經病變的siRNA，其靶向轉甲狀腺素蛋白。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含帕替斯喃及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含帕替斯喃及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含帕替斯喃及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之帕替斯喃的組成物（例如包含帕替斯喃及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含帕替斯喃及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
帕替斯喃之寡核苷酸序列係一種雙股RNA（dsRNA），其包含反義股序列GUAACCAAGAGUAUUCCAUTT（SEQ ID NO: 100）及有義股序列AUGGAAUACUCUUGGUUACTT（SEQ ID NO: 101）。在一些態樣中，帕替斯喃呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
派加替尼：在一些態樣中，核酸治療劑係派加替尼（MACUGEN™）。派加替尼係用於治療濕性黃斑變性新生血管性年齡相關黃斑變性之適體，其靶向VEGF。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含派加替尼及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含派加替尼及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含派加替尼及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之派加替尼的組成物（例如包含派加替尼及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含派加替尼及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
派加替尼之寡核苷酸序列係CGGAAUCAGUGAAUGCUUAUACAUCCGT（SEQ ID NO: 102）。在一些態樣中，派加替尼呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc或PEG結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
派勒蘭尼：在一些態樣中，核酸治療劑係派勒蘭尼（FOVISTA™）。派勒蘭尼係用於治療中心凹下新生血管性年齡相關黃斑變性之適體，其靶向PDGF-B。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含派勒蘭尼及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含派勒蘭尼及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含派勒蘭尼及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之派勒蘭尼的組成物（例如包含派勒蘭尼及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含派勒蘭尼及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
派勒蘭尼之寡核苷酸序列係CAGGCUACGCGTAGAGCAUCATGATCCUGT（SEQ ID NO: 103）。在一些態樣中，派勒蘭尼呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc或PEG結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
派拉卡森：在一些態樣中，核酸治療劑係派拉卡森。派拉卡森，又稱為IONIC-APO(a)-LRX及ISIS-681257，係用於治療高脂蛋白血症之反義寡核苷酸，其靶向脂蛋白元A。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含派拉卡森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含派拉卡森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含派拉卡森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之派拉卡森的組成物（例如包含派拉卡森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含派拉卡森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
派拉卡森之寡核苷酸序列係TGCTCCGTTGGTGCTTGTTC（SEQ ID NO: 104）。在一些態樣中，派拉卡森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
普瑞博森：在一些態樣中，核酸治療劑係普瑞博森。普瑞博森係用於治療急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、慢性骨髓性白血病、前驅細胞淋巴母細胞性白血病-淋巴瘤、大腸直腸癌、頭頸癌、淋巴瘤、實體腫瘤、甲狀腺癌或乳癌之反義寡核苷酸，其靶向GRB2。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含普瑞博森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含普瑞博森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含普瑞博森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之普瑞博森的組成物（例如包含普瑞博森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含普瑞博森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
普瑞博森之寡核苷酸序列係ATATTTGGCGATGGCTTC（SEQ ID NO: 105）。在一些態樣中，普瑞博森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
拉達韋生：在一些態樣中，核酸治療劑係拉達韋生。拉達韋生，又稱為AVI-7100，係用於治療A型流感病毒感染之反義寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含拉達韋生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含拉達韋生及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含拉達韋生及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之拉達韋生的組成物（例如包含拉達韋生及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含拉達韋生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
拉達韋生之寡核苷酸序列係CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCTAG（SEQ ID NO: 106）。在一些態樣中，拉達韋生呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
雷姆拉森：在一些態樣中，核酸治療劑係雷姆拉森。雷姆拉森係用於治療皮膚纖維化之miRNA模擬物。雷姆拉森模擬miR-29。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含雷姆拉森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含雷姆拉森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含雷姆拉森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之雷姆拉森的組成物（例如包含雷姆拉森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含雷姆拉森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
雷姆拉森之寡核苷酸序列係一種雙股RNA（dsRNA），其包含反義股序列UAGCACCAUUUGAAAUCAGUGUUUU（SEQ ID NO: 107）及有義股序列AACACUGUUUACAAAUGGUCCUA（SEQ ID NO: 108）。在一些態樣中，雷姆拉森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
瑞納迪森：在一些態樣中，核酸治療劑係瑞納迪森。瑞納迪森，又稱為瑞納普森（renapersen），係用於治療杜興氏肌肉萎縮症之反義寡核苷酸，其藉由刺激肌肉萎縮蛋白之表現來起作用。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含瑞納迪森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含瑞納迪森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含瑞納迪森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之瑞納迪森的組成物（例如包含瑞納迪森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含瑞納迪森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
瑞納迪森之寡核苷酸序列係CCUACCGUAACCCGUCGC（SEQ ID NO: 109）。在一些態樣中，瑞納迪森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
Resten-MP™：在一些態樣中，核酸治療劑係Resten-MP™。Resten-MP™，又稱為AVI-4126，係用於治療原發天然冠狀動脈病變之反義寡核苷酸，其靶向c-myc。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含Resten-MP及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含Resten-MP及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含Resten-MP及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之Resten-MP的組成物（例如包含Resten-MP及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含Resten-MP及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
AVI-4126之寡核苷酸序列係ACGTTGAGGGGCATCGTCGC（SEQ ID NO: 110）。在一些態樣中，AVI-4126呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
萊弗斯喃：在一些態樣中，核酸治療劑係萊弗斯喃。萊弗斯喃，又稱為AD-51547，係用於治療遺傳性澱粉樣變性病之siRNA，其靶向TTR。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含萊弗斯喃及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含萊弗斯喃及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含萊弗斯喃及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之萊弗斯喃的組成物（例如包含萊弗斯喃及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含萊弗斯喃及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
萊弗斯喃之寡核苷酸序列係一種雙股RNA（dsRNA），其包含反義股序列UGGGAUUUCAUGUAACCAAGA（SEQ ID NO: 111）及有義股序列UCUUGGUUACAUGAAAUCCCAUC（SEQ ID NO: 112）。在一些態樣中，萊弗斯喃呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
RG-012：在一些態樣中，核酸治療劑係RG-012。RG-012係用於治療亞伯氏（Aport syndrome）之反義寡核苷酸抗mir，其靶向miR-21。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含RG-012及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含RG-012及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含RG-012及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之RG-012的組成物（例如包含RG-012及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含RG-012及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，RG-012呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
RGLS-4326：在一些態樣中，核酸治療劑係RGLS-4326。RGLS-4326係用於治療常染色體顯性多囊性腎病之反義寡核苷酸抗mir，其靶向miR-17。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含RGLS 4326及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含RGLS-4326及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含RGLS-4326及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之RGLS-4326的組成物（例如包含RGLS-4326及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含RGLS-4326及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
RGLS-4326之寡核苷酸序列係AGCACUUUG（SEQ ID NO: 113）。在一些態樣中，RGLS-4326呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
利米戈生：在一些態樣中，核酸治療劑係利米戈生。利米戈生係用於治療杜興氏肌肉萎縮症之反義寡核苷酸，其促進功能性肌肉萎縮蛋白之合成。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含利米戈生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含利米戈生及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含利米戈生及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之利米戈生的組成物（例如包含利米戈生及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含利米戈生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
利米戈生之寡核苷酸序列係UCAGCUUCUGUUAGCCACUG（SEQ ID NO: 114）。在一些態樣中，利米戈生呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
囉索米那：在一些態樣中，核酸治療劑係囉索米那。囉索米那，又稱為PNT-100，係細胞凋亡調控因子Bcl2之寡核苷酸抑制劑，其可用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤、理查特氏症候群（Richter's syndrome）、非霍奇金氏淋巴瘤或實體腫瘤。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含囉索米那及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含囉索米那及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含囉索米那及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之囉索米那的組成物（例如包含囉索米那及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含囉索米那及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
囉索米那之寡核苷酸序列係CACGCACGCGCATCCCCGCCCGTG（SEQ ID NO: 115）。在一些態樣中，囉索米那呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
SB010：在一些態樣中，核酸治療劑係SB010。SB010係用於治療輕度過敏性哮喘之反義寡核苷酸，其靶向GATA-3。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含SB010及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含SB010及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含SB010及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之SB010的組成物（例如包含SB010及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含SB010及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。參見例如clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01743768。在一些態樣中，SB-10呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
SLN124：在一些態樣中，核酸治療劑係SLN124。SLN124係用於治療β-地中海貧血之siRNA，其靶向TMPRSS6。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含SLN124及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含SLN124及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含SLN124及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之SLN124的組成物（例如包含SLN124及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含SLN124及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。參見Altamura等人(2019) 「SLN124, a GalNAc-siRNA Conjugate Targeting TMPRSS6, Efficiently Prevents Iron Overload in Hereditary Haemochromatosis Type 1」, Hemanshere 3(6):e301。在一些態樣中，SLN124呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
SRP-5051：在一些態樣中，核酸治療劑係SRP-5051。SRP-5051係用於治療杜興氏肌肉萎縮症之PPMO反義寡核苷酸，其靶向DMD外顯子51。SRP-5051係下一代伊特普森，因為其靶向相同群體，即適合於外顯子51跳躍之群體，但該化合物係「帶電」的，意味著其細胞穿透能力增加。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含SRP-5051及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含SRP-5051及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含SRP-5051及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之SRP-5051的組成物（例如包含SRP-5051及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含SRP-5051及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。在一些態樣中，SRP-5051呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
蘇沃地森：在一些態樣中，核酸治療劑係蘇沃地森。蘇沃地森，又稱為WVE-210201，係用於治療杜興氏肌肉萎縮症之反義寡核苷酸，其靶向DMD外顯子51。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含蘇沃地森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含蘇沃地森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含蘇沃地森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之蘇沃地森的組成物（例如包含蘇沃地森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含蘇沃地森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
蘇沃地森之寡核苷酸序列係UCAAGGAAGAUGGCAUUUCU（SEQ ID NO: 116）。在一些態樣中，蘇沃地森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
特馬韋生：在一些態樣中，核酸治療劑係特馬韋生。特馬韋生，又稱為RG-101及RG-2459，係靶向C型肝炎病毒之抗病毒性反義寡核苷酸。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含特馬韋生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含特馬韋生及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含特馬韋生及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之特馬韋生的組成物（例如包含特馬韋生及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含特馬韋生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
特馬韋生之寡核苷酸序列係ACACCAUTGUCACACTCCA（SEQ ID NO: 117）。在一些態樣中，特馬韋生呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
替拉賽侖：在一些態樣中，核酸治療劑係替拉賽侖。替拉賽侖，又稱為QPI-1002，係腫瘤抑制蛋白p53之siRNA抑制劑。替拉賽侖可用於治療急性腎損傷或延遲之移植物功能。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含替拉賽侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含替拉賽侖及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含替拉賽侖及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之替拉賽侖的組成物（例如包含替拉賽侖及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含替拉賽侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
替拉賽侖之寡核苷酸序列係一種雙股RNA（dsRNA），其包含反義股序列UGAAGGGUGAAAUAUUCUC（SEQ ID NO: 118）及有義股序列GAGAAUAUUUCACCCUUCA（SEQ ID NO: 119）。在一些態樣中，替拉賽侖呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
替凡賽侖：在一些態樣中，核酸治療劑係替凡賽侖（SYLENTIS™）。替凡賽侖，又稱為SYL-1001，係靶向瞬時受體電位香草素-1（TRPV1）通道家族之siRNA。替凡賽侖可用於治療眼痛。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含替凡賽侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含替凡賽侖及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含替凡賽侖及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之替凡賽侖的組成物（例如包含替凡賽侖及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含替凡賽侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
替凡賽侖之寡核苷酸序列係一種雙股RNA（dsRNA），其包含反義股序列AAGCGCAUCUUCUACUUCA（SEQ ID NO: 120）及有義股序列UGAAGUAGAAGAUGCGCUU（SEQ ID NO: 121）。在一些態樣中，替凡賽侖呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
托芬森：在一些態樣中，核酸治療劑係托芬森。托芬森，又稱為IONIS-SOD1Rx及BIIB-067，係用於治療肌萎縮性側索硬化（ALS）之反義寡核苷酸，其靶向SOD1。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含托芬森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含托芬森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含托芬森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之托芬森的組成物（例如包含托芬森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含托芬森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
托芬森之寡核苷酸序列係CAGGATACATTTCTACAGCU（SEQ ID NO: 122）。在一些態樣中，托芬森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
托米納森：在一些態樣中，核酸治療劑係托米納森。托米納森，又稱為IONIS-HTTRx、RG-6042及ISIS-443139，係用於治療亨汀頓氏舞蹈症（Huntington's disease）之反義寡核苷酸，其靶向HTT。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含托米納森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含托米納森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含托米納森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之托米納森的組成物（例如包含托米納森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含托米納森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
托米納森之寡核苷酸序列係CUCAGTAACATTGACACCAC（SEQ ID NO: 123）。在一些態樣中，托米納森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
曲貝德生：在一些態樣中，核酸治療劑係曲貝德生。曲貝德生，又稱為AP-12009及A-12009，係作為轉型生長因子β2之抑制劑的反義寡核苷酸。曲貝德生可用於治療神經膠母細胞瘤、惡性黑素瘤、胰臟癌、COVID 2019感染、COVID-19肺炎、卵巢癌、大腸直腸癌或多形性星形細胞瘤。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含曲貝德生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含曲貝德生及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含曲貝德生及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之曲貝德生的組成物（例如包含曲貝德生及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含曲貝德生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
曲貝德生之寡核苷酸序列係CGGCATGTCTATTTTGTA（SEQ ID NO: 124）。在一些態樣中，曲貝德生呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
曲可韋生：在一些態樣中，核酸治療劑係曲可韋生。曲可韋生係用於治療AIDS之反義寡核苷酸，其靶向GAG。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含曲可韋生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含曲可韋生及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含曲可韋生及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之曲可韋生的組成物（例如包含曲可韋生及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含曲可韋生及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
曲可韋生之寡核苷酸序列係TCTTCCTCTCTCTACCCACGCTCTC（SEQ ID NO: 125）。在一些態樣中，曲可韋生呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
維度托利莫德：在一些態樣中，核酸治療劑係維度托利莫德。維度托利莫德，又稱為CMP-001，係用於治療惡性黑素瘤、頭頸癌、淋巴瘤、實體腫瘤、鱗狀細胞癌、大腸直腸癌、非小細胞肺癌、過敏性哮喘、異位性皮炎、B型肝炎、常年性過敏性鼻炎或季節性過敏性鼻炎之免疫刺激劑寡核苷酸。維度托利莫德係TLR9促效劑。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含維度托利莫德及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含維度托利莫德及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含維度托利莫德及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之維度托利莫德的組成物（例如包含維度托利莫德及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含維度托利莫德及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
維度托利莫德之寡核苷酸序列係GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG（SEQ ID NO: 126）。在一些態樣中，維度托利莫德呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
維托拉森：在一些態樣中，核酸治療劑係維托拉森（VILTEPSO™）。維托拉森係用於治療杜興氏肌肉營養不良症之反義寡核苷酸，其靶向DMD外顯子53。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含維托拉森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含維托拉森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含維托拉森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之維托拉森的組成物（例如包含維托拉森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含維托拉森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
維托拉森之寡核苷酸序列係CCTCCGGTTCTGAAGGTGTTC（SEQ ID NO: 127）。在一些態樣中，維托拉森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
沃拉內索森：在一些態樣中，核酸治療劑係沃拉內索森（WAYLIVRA™）。沃拉內索森，又稱為ISIS-304801，係用於治療高三酸甘油酯血症、家族性乳糜微粒血症症候群或家族性部分脂質營養不良之反義寡核苷酸，其靶向ApoC-III。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含沃拉內索森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含沃拉內索森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含沃拉內索森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之沃拉內索森的組成物（例如包含沃拉內索森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含沃拉內索森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
沃拉內索森之寡核苷酸序列係AGCUUCTTGTCCAGCUUUAU（SEQ ID NO: 128）。在一些態樣中，沃拉內索森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
烏帕諾森：在一些態樣中，核酸治療劑係烏帕諾森。烏帕諾森，又稱為IONIS-ANGPTL3-LRx、AKCEA-ANGPTL3-LRx及ISIS-703802，係用於治療心血管疾病以及降低甘油三酯及膽固醇含量之反義寡核苷酸結合物（GalNAc3），其靶向類血管生成素蛋白-3（ANGPTL3）。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含烏帕諾森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含烏帕諾森及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含烏帕諾森及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之烏帕諾森的組成物（例如包含烏帕諾森及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含烏帕諾森及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
烏帕諾森之寡核苷酸序列係GGACATTGCCAGTAATCGCA（SEQ ID NO: 129）。在一些態樣中，烏帕諾森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
烏曲斯侖：在一些態樣中，核酸治療劑係烏曲斯侖。烏曲斯侖，又稱為ALN-TTRsc02及ALN-65492，係用於治療遺傳性澱粉樣變性病之siRNA，其靶向TTR。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含烏曲斯侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含烏曲斯侖及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含烏曲斯侖及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之烏曲斯侖的組成物（例如包含烏曲斯侖及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含烏曲斯侖及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
烏曲斯侖之寡核苷酸序列係一種雙股RNA（dsRNA），其包含反義股序列UGGGAUUUCAUGUAACCAAGA（SEQ ID NO: 130）及有義股序列UCUUGGUUACAUGAAAUCCCAUC（SEQ ID NO: 131）。在一些態樣中，烏曲斯侖呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
羅伐那生 / 來卡那生：在一些態樣中，核酸治療劑係WVE-120101（羅伐那生，又稱為WV-1092）或WVE-120102（來卡那生，又稱為WV-2603）。WVE-120101及WVE-120102係用於治療亨汀頓氏舞蹈症之反義寡核苷酸，其靶向突變體HTT。WVE-120101及WVE-120102干擾HTT基因之突變mRNA複本。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含WVE-120101或WVE-120102及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含WVE-120101或WVE-120102及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含WVE-120101或WVE-120102及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。
本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之WVE-120101或WVE-120102的組成物（例如包含WVE-120101或WVE-120102及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含WVE-120101或WVE-120102及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
WVE-120101（羅伐那生）之寡核苷酸序列係GGCACAAGGGCACAGACUUC（SEQ ID NO: 132）。在一些態樣中，羅伐那生呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
WVE-120102（來卡那生）之寡核苷酸序列係GUGCACACAGTAGATGAGGG（SEQ ID NO: 133）。在一些態樣中，來卡那生呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
西帕達克森 （ CIVI 008 ）：在一些態樣中，核酸治療劑係CIVI 008（口服西帕達克森）（參見圖3）。CIVI 008之寡核苷酸序列係AATGCTACAAAACCCA（SEQ ID NO: 134）。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含CIVI 008（口服西帕達克森）及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含CIVI 008（口服西帕達克森）及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含CIVI 008（口服西帕達克森）及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之CIVI 008（口服西帕達克森）的組成物（例如包含CIVI 008及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含CIVI 008（口服西帕達克森）及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
在一些態樣中，本文所揭示之組成物包含不含三觸角GalNAc部分之西帕達克森。因此，在一些態樣中，本揭示案之CIVI 008口服組成物包含4'-C-亞甲基腺苷基-(3'＞5'O,O硫代磷醯基)-2'-O,4'-C-亞甲基胸苷基-(3'＞5'O,O-硫代磷醯基)-2'-脫氧鳥苷基-(3'＞5'O,O-硫代磷醯基)-2'-脫氧胞苷基-(3'＞5'O,O硫代磷醯基)-2'-脫氧胸苷基-(3'＞5'O,O-硫代磷醯基)-2'-脫氧腺苷基-(3'＞5'O,O-硫代磷醯基)-2'-脫氧胞苷基-(3'＞5'O,O-硫代磷醯基)-2'-脫氧腺苷基-(3'＞5'O,O-硫代磷醯基)-2'-脫氧腺苷基-(3'＞5'O,O硫代磷醯基)-2'-脫氧腺苷基-(3'＞5'O,O-硫代磷醯基)-2'-脫氧腺苷基-(3'＞5'O,O-硫代磷醯基)-2'-脫氧胞苷基-(3'＞5'O,O-硫代磷醯基)-2'-O,4'C亞甲基(5-甲基-胞苷基)-(3'＞5'O,O-硫代磷醯基)-2'-O,4'-C-亞甲基(5-甲基-胞苷基)-(3'＞5'O,O-硫代磷醯基)-2'-O,4'-C-亞甲基腺苷基十六鈉鹽。在一些態樣中，該組成物係另一種鹽（例如鉀鹽、鈉/鉀鹽等）、水合物、溶劑合物、醇化物或其組合，而非十六鈉鹽。
西帕達克森之寡核苷酸序列係AATGCTACAAAACCCA（SEQ ID NO: 134）。參見美國申請案第17/547,879號及國際申請案第PCT/US21/62831號，各案以全文引用的方式併入本文中。在一些態樣中，西帕達克森呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
在一些態樣中，CIVI 008（口服西帕達克森）可用於治療由PCSK9之異常表現量及/或活性引起之疾病或病況。因此，本揭示案提供治療有需要之受試者的由PCSK9之異常表現量及/或活性所引起之疾病或病況的方法，該方法包含向該受試者投與有效量的包含CIVI 008之本文所揭示之口服醫藥組成物，其中該醫藥組成物之投與使受試者體內血清PCSK9之含量減小及/或血清LDL膽固醇含量減小。在一些態樣中，該疾病或病況係選自由以下組成之群：動脈粥樣硬化、高膽固醇血症（例如家族性高膽固醇血症或耐斯他汀性高膽固醇血症（statin resistant hypercholesterolemia））、HDL/LDL膽固醇不平衡、血脂異常（例如家族性高脂質血症（FCHL）或獲得性高脂質血症）、冠狀動脈疾病（CAD）及冠心病（CHD）。因此，本揭示案提供一種治療有需要之受試者的疾病或病況之方法，該疾病或病況選自由以下組成之群：動脈粥樣硬化、高膽固醇血症（例如家族性高膽固醇血症或耐斯他汀性高膽固醇血症）、HDL/LDL膽固醇不平衡、血脂異常（例如高脂質血症高脂質血症（FCHL）或獲得性高脂質血症）冠狀動脈疾病（CAD）及冠心病（CHD），該方法包含投與有效量的本文所揭示之口服醫藥組成物，該醫藥組成物包含CIVI 008及口服遞送劑，諸如5-CNAC。
在本揭示案之一些態樣中，CIVI 008係調配成膠囊形式，其中該膠囊係硬殼明膠膠囊。在一些態樣中，膠囊為0號膠囊(閉合長度21.7 mm×外徑7.6 mm)。在一些態樣中，膠囊為4號膠囊(閉合長度14.3 mm×外徑5.05 mm)。在一些態樣中，膠囊含有在約5 mg與約30 mg之間之CIVI 008（西帕達克森鈉），例如約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg或約30 mg之CIVI 008。在一些態樣中，膠囊含有約100 mg或約200 mg之5-CNAC，例如約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg或約200 mg之5-CNAC。在一些態樣中，膠囊之填充係藉由乾摻合各成分（亦即，乾燥的CIVI 008及乾燥的5-CNAC）來製造。在一些態樣中，膠囊之填充係藉由冷凍乾燥各成分（亦即，CIVI 008及5-CNAC）之共溶解混合物來製造。在一些態樣中，膠囊包含約10 mg CIVI 008及約100 mg 5-CNAC。在一些態樣中，膠囊包含約20 mg CIVI 008及約200 mg 5-CNAC。在一些態樣中，膠囊包含約5 mg CIVI 008及約200 mg 5-CNAC。在一些態樣中，膠囊包含約25 mg CIVI 008及約200 mg 5-CNAC。在一些態樣中，膠囊包含約30 mg CIVI 008及約200 mg 5-CNAC。
在一些中，本揭示案提供一種例如呈膠囊形式之醫藥組成物，其包含例如約10 mg CIVI 008及約100 mg 5-CNAC、約20 mg CIVI 008及約200 mg 5-CNAC、約5 mg CIVI 008及約200 mg 5-CNAC、約25 mg CIVI 008及約200 mg 5-CNAC或約30 mg CIVI 008及約200 mg 5-CNACC，其中相對於當向受試者投與包含SNAC而非5-CNAC之相應醫藥組成物時量測的平均AUC 0-50，向該受試者投與該醫藥組成物使平均AUC 0-50增加至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一個特定態樣中，相對於當向受試者投與包含SNAC而非5-CNAC之相應醫藥組成物時量測之平均AUC 0-50，平均AUC 0-50增加約80%。
如本文所使用，術語「包含SNAC而非5-CNAC之相應醫藥組成物」係指包含與測試醫藥組成物相同之組分的參考醫藥組成物，其中該參考醫藥組成物與測試組成物之間的不同之處僅在於參考醫藥組成物中存在的SNAC經5-CNAC取代。舉例而言，若測試醫藥組成物呈含有10 mg CIVI 008及100 mg 5-CNAC之4號膠囊形式，則相應參考醫藥組成物亦呈4號膠囊形式且將含有10 mg CIVI 008及100 mg SNAC。
在一些態樣中，本發明提供一種例如呈膠囊形式之醫藥組成物，其包含例如約10 mg CIVI 008及約100 mg 5-CNAC、約20 mg CIVI 008及約200 mg 5-CNAC、約5 mg CIVI 008及約200 mg 5-CNAC、約25 mg CIVI 008及約200 mg 5-CNAC或約30 mg CIVI 008及約200 mg 5-CNAC，其中相對於當向受試者投與包含SNAC而非5-CNAC之相應醫藥組成物時量測的平均C max，向該受試者投與該醫藥組成物使平均C max增加至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約100%、至少約110%、至少約120%、至少約130%、至少約140%或至少約150%。在一個特定態樣中，相對於當向受試者投與包含SNAC而非5-CNAC之相應醫藥組成物時量測之平均C max，平均C max增加約110%。
ISIS-863633：在一些態樣中，核酸治療劑係ISIS-863633（參見圖4）。參見美國專利第10,517,953號，其以全文引用之方式併入本文中。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含ISIS-863633及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含ISIS-863633及5-CNAC之組成物。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種包含ISIS-863633及5-CNAC二鈉鹽之組成物。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含本文所揭示之ISIS-863633的組成物（例如包含ISIS-863633及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含ISIS-863633及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。
ISIS-863633之寡核苷酸序列係AATAATCTCATGTCAG（SEQ ID NO: 135）。在一些態樣中，ISIS-863633呈非結合形式，亦即，寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。
在一些態樣中，核酸治療劑係表1中所揭示之寡核苷酸（例如ASO或適體）或其組合（例如siRNA）。在一些態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含表1中所揭示之寡核苷酸（例如ASO或適體）或其組合（例如siRNA）及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC或其衍生物，或例如圖1A、圖1B、圖2中所揭示之化合物中的任一者，或其任何組合。在一些態樣中，本文所揭示之羊脂酸衍生物係二鈉鹽。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種組成物，其包含表1中所揭示之寡核苷酸（例如ASO或適體）或其組合（例如siRNA）及5-CNAC。在一個特定態樣中，本揭示案提供一種組成物，包含表1中所揭示之寡核苷酸（例如ASO或適體）或其組合（例如siRNA）及5-CNAC二鈉鹽。在一些態樣中，該組成物係調配成供口服遞送。本揭示案亦提供一種治療或預防有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的包含表1中所揭示之寡核苷酸（例如ASO或適體）或其組合（例如siRNA）的組成物（例如包含表1中所揭示之寡核苷酸（例如ASO或適體）或其組合（例如siRNA）及5-CNAC之單鈉或二鈉鹽的組成物，諸如醫藥組成物）。亦提供一種丸劑或膠囊，其包含表1中所揭示之寡核苷酸（例如ASO或適體）或其組合（例如siRNA）及本文所揭示之羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之單鈉或二鈉鹽。參見Moumne等人(2022) Pharmaceutics 14: 260；Crooke等人(2021) J. Biol. Chem. 296: 100416，各文獻以全文引用的方式併入本文中。
在一些態樣中，表1中所揭示之寡核苷酸（例如ASO或適體）或其組合（例如siRNA）呈非結合形式，例如寡核苷酸不與遞送部分諸如GalNAc或PEG結合。在一些態樣中，將非結合形式（例如無GalNAc）與5-CNAC一起調配為例如口服膠囊形式。 表1：例示性治療性寡核苷酸.
寡核苷酸 目標 序列
ALNAAT-02 SERPINA1
AROANG-3 ANGPTL3
AROAPOC-3 APOC3
ARO-HSD HSD17B13
AS1411 核仁素 GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG (SEQ ID NO: 137)
ASM-8 CCR4及CSF2RB
ATL-1102 ITGA4
AZD-8233 PCSK9
AZD-8701 FOXP3
貝賽朗 SERPINA1 UUUAAGAAGACAAAGGGUUUGG (SEQ ID NO: 138) AAACCCUUUGUCUUCUUAAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 139)
BIIB-080 MAPT
辛德里森 GHR CCACCTTTGGGTGAATAGCA (SEQ ID NO: 140)
CpG 7909 TLR9   
DYN-101 DYN2
法茲斯侖 SERPINA1
福侖塞生 IRF4 AGTTGTAAATGAGUCG (SEQ ID NO: 141)
GTX-102 UBE2A
ION-224 DGAT2
ION-253 未揭示
ION-363 FUS
ION-464 SNCA
ION-541 ATXN2
ION-859 LRRK2
IONIS-AGTLRx AGT
IONISAR-2.5Rx AR
IONISENAC-2.5Rx SCNN1A
IONIS-FB-LRx CFB
IONIS-FXILRx F11
IONIS-HBVLRX 病毒HBV
IONIS-PKKRx KLKB1
IONISTMPRSS-6LRx TMPRSS6
ISTH-0036 TGFB2
JNJ-3989 病毒HBV
LSP-GR3 GR3 GCUAGGUUUACGGGACCUCU (SEQ ID NO: 142)
莫納森 AchE CTGCGATATTTTCTTGTACC (SEQ ID NO: 143)
MT-5745 CHST15
NS-089 DMD
奧列紮森 APOC3 AGCUUCTTGTCCAGCUUUAU (SEQ ID NO: 144)
OLX-101 CTGF
PUL-042 TLR2/TLR6/TLR9 TCGTCGTCGTTCGAACGACGTTGAT (SEQ ID NO: 145)
QPI-1007 CASP2
QR-1123 RHO
QRX-421a USH2A
RG-101 miR-122   
RG-6346 HBsAg
沙帕魯生 TMPRSS6 CUUUATTCCAAAGGGCAGCU (SEQ ID NO: 146)
色普法生 CEP290 GGUGGAUCACGAGUUCA (SEQ ID NO: 147)
siG-12D-LODER KRAS
SR-063 AR
STK-001 SVN1A
STP-705 PTGS2/TGFB1
他達奈生 C9orf72 GCCCCTAGCGCGCGACUC (SEQ ID NO: 148)
替索莫德 TLR9 TCGAACGTTCG (SEQ ID NO: 149) TCGAACGTTCG (SEQ ID NO: 150)
托立司蘭 UACCAAUUUAUGCCUACAGCG (SEQ ID NO: 151) CGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA (SEQ ID NO: 152)
TOP-1731 TCATGAGTGGCAGCTGCAATT (SEQ ID NO: 153)
伐羅達生 UUUGCCGCUGCCCAAUGCCAUCCUG (SEQ ID NO: 154)
VEGLIN 3 VEGF TGGCTTGAAGATGTACTCGAT (SEQ ID NO: 155)
VIR-2218 HBsAg
WVE-003 HTT
WVE-004 C9orf72
WVEN-531 DMD
澤樂貝倫 AGT UGUACUCUCAUUGUGGAUGACGA (SEQ ID NO: 156) GUCAUCCACAAUGAGAGUACAX (SEQ ID NO: 157)
澤甘那生 GFAP
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) 1018 ISS（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) AB-729（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)阿貝莫司（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) AEG35156（GEM640）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)阿福韋生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)阿加尼森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)阿托莫德（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)阿利卡弗森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ALNAAT-02及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)安利維森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)阿尼美生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)阿帕托森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)阿樸卡森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) APTA-16（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) AR-177（ZINTEVIR™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ARC19499（BAX-499）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)阿奇辛（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) AROANG-3（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) AROAPOC-3（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ARO-HSD（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) AS1411（AGRO100）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ASM-8（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)阿瓦斯侖（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)阿特斯多森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ATL-1102（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ATU-027（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)阿瓦辛卡他聚乙二醇（ZIMURA™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) AVI-4126（Resten-MP™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) AVI-7288（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) AVI-7537（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) AVT-02（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) AZD-8233（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) AZD-8701（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC.
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)巴利弗森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)巴莫斯侖（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)巴利托侖（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) BC007（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)貝拉諾生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)貝賽朗（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)貝碧歐維森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)貝伐西尼（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) BIIB-080（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) BMN 044（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) BMN 053（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)布瑞吉德（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)卡西默森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)卡佛羅莫特（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)西姆地侖（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)森納森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)西帕達克森（CIVI 008）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)辛德里森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)庫比莫德（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)科博馬森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) CODA-001（NEXAGON™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)克非拉色森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)克多斯侖（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) CpG 7909（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) CPG-8954（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)庫帕莫德（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)庫司替森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC.
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)丹伐特生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)達普斯侖（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)去纖苷（DEFITELIO™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)地馬特生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)東達羅森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)屈沙培森（KYNDRISA™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) DYN-101（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)依德福列（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)艾格替萬聚乙二醇（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) EIF-4E（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)埃勒夫森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)恩普替坎聚乙二醇（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)艾隆特森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)伊特普森（EXONDYS 51™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)法茲斯侖（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)費索莫森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)菲圖司蘭（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)福米韋生（VITRAVENE™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)福侖塞生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)加塔帕森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)吉沃西蘭（GIVLAARI™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) GNKG-168（CPG-685）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)戈洛迪森（SRP-4053，VYONDYS 53™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) GPI-2A（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) GTI-2040（LOR-2040）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) GTI-2501（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) GTX-102（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) HBVAXPRO（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)伊美司他（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IMT-504（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)英克西蘭（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)伊諾特森（TEGSEDI™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ION-224（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ION-253（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ION-363（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ION-464（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ION-541（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ION-859（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IONIS-AGTLRx（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IONIS-APO(a)-Rx（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IONISAR-2.5Rx（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IONIS-C9Rx（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IONIS-DNM2-2.5Rx（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IONISENAC-2.5Rx（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IONIS-FB-LRx（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IONIS-FXILRx（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IONIS-FXIRx（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IONIS-GCGRRx（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IONIS-HBVLRX（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IONIS-MAPTRx（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IONIS-PKKRx（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IONISTMPRSS-6LRx（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) IONIS-TTRRx（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ISIS EIF4E Rx（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ISIS-104838（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ISIS-1082（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ISIS-113715（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ISIS-2503（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ISIS-333611（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ISIS-426115（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ISIS-449884（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ISIS-463588（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ISIS-5132（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ISIS-702843（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ISIS-757456（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ISIS-863633（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ISTH-0036（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC.
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) JNJ-3989（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)拉德米森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)來卡那生（WVE-120102）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)樂普特匹聚乙二醇（NOX-H94）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)利尼莫德（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) LSP-GR3（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)魯馬西蘭（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)米泊美生（KYNAMRO™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)米拉韋森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)莫納森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)蒙格森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) MT-5745（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) MTL-CEBPA（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) ND-L02-s0201（BMS-986263）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)尼多斯侖（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) NS-089（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)諾西那生（SPINRAZA™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)奧利默森（SPC2996，GENASENSE™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)奧拉特塞聚乙二醇（NOX-A12）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)奧列紮森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)奧帕斯侖（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) OLX-101（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)帕替斯喃（ONPATTRO™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)派加替尼（MACUGEN™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)培尼伐可近（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)派勒蘭尼（FOVISTA™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)派拉卡森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)普瑞博森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) PUL-042（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) QPI-1007（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) QR-1123（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) QRX-421a（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)拉達韋生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)雷姆拉森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)瑞納迪森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)萊弗斯喃（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) RG-012（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) RG-101（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) RG-6346（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) RGLS-4326（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)利米戈生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)囉索米那（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)羅伐那生（WVE-120101）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)沙帕魯生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) SB010（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)色普法生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) siG-12D-LODER（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) SLN124（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) SR-063（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) SRP-5051（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) STK-001（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) STP-705（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)蘇沃地森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)他達奈生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)特馬韋生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)替拉賽侖（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)替索莫德（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)替凡賽侖（SYLENTIS™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)托芬森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)托米納森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)托立司蘭（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) TOP-1731（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)曲貝德生（AP-12009）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)曲可韋生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)伐羅達生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) VEGLIN 3（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)維度托利莫德（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)維托拉森（VILTEPSO™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) VIR-2218（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)沃拉內索森（WAYLIVRA™）（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)烏帕諾森（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)烏曲斯侖（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) WVE-003（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) WVE-004（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i) WVEN-531（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)澤樂貝倫（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)澤甘那生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物或劑型（例如錠劑或膠囊），其包含(i)選自由以下組成之群的治療劑：1018 ISS、AB-729、阿貝莫司、AEG35156（GEM640）、阿福韋生、阿加尼森、阿托莫德、阿利卡弗森、ALNAAT-02、安利維森、阿尼美生、阿帕托森、阿樸卡森、APTA-16、AR-177（ZINTEVIR™）、ARC19499（BAX-499）、阿奇辛、AROANG-3、AROAPOC-3、ARO-HSD、AS1411（AGRO100）、ASM-8、阿瓦斯侖、阿特斯多森、ATL-1102、ATU-027、阿瓦辛卡他聚乙二醇（ZIMURA™）、AVI-4126（Resten-MP™）、AVI-7288、AVI-7537、AVT-02、AZD-8233、AZD-8701、巴利弗森、巴莫斯侖、巴利托侖、BC007、貝拉諾生、貝賽朗、貝碧歐維森、貝伐西尼、BIIB-080、BMN 044、BMN 053、布瑞吉德、卡西默森、卡佛羅莫特、西姆地侖、森納森、西帕達克森（CIVI 008）、辛德里森、庫比莫德、科博馬森、CODA-001（NEXAGON™）、克非拉色森、克多斯侖、CPG 7909、CPG-8954、庫帕莫德、庫司替森、丹伐特生、達普斯侖、去纖苷（DEFITELIO™）、地馬特生、東達羅森、屈沙培森（KYNDRISA™）、DYN-101、依德福列肽、艾格替萬聚乙二醇、EIF-4E、埃勒夫森、恩普替坎聚乙二醇、艾隆特森、伊特普森（EXONDYS51™）、法茲斯侖、費索莫森、菲圖司蘭、福米韋生（VITRAVENE™）、福侖塞生、加塔帕森、吉沃西蘭（GIVLAARI™）、GNKG-168（CPG-685）、戈洛迪森（SRP至4053，VYONDYS53™）、GPI-2A、GTI-2040（LOR-2040）、GTI-2501、GTX-102、HBVAXPRO、伊美司他、IMT-504、英克西蘭、伊諾特森（TEGSEDI™）、ION-224、ION-253、ION-363、ION-464、ION-541、ION-859、IONIS-AGTLRx、IONIS-APO(a)-Rx、IONISAR-2.5Rx、IONIS-C9Rx、IONIS-DNM2-2.5Rx、IONISENAC-2.5Rx、IONIS-FB-LRx、IONIS-FXILRx、IONIS-FXIRx、IONIS-GCGRRx、IONIS-HBVLRX、IONIS-MAPTRx、IONIS-PKKRx、IONISTMPRSS-6LRx、IONIS-TTRRx、ISIS EIF4E Rx、ISIS-104838、ISIS-1082、ISIS-113715、ISIS-2503、ISIS-333611、ISIS-426115、ISIS-449884、ISIS-463588、ISIS-5132、ISIS-702843、ISIS-757456、ISIS-863633、ISTH-0036、JNJ-3989、拉德米森、來卡那生（WVE-120102）、樂普特匹聚乙二醇（NOX-H94）、利尼莫德、LSP-GR3、魯馬西蘭、米泊美生（KYNAMRO™）、米拉韋森、莫納森、蒙格森、MT-5745、MTL-CEBPA、ND-L02-s0201（BMS-986263）、尼多斯侖、NS-089、諾西那生（SPINRAZA™）、奧利默森（SPC2996，GENASENSE™）、奧拉特塞聚乙二醇（NOX-A12）、奧列紮森、奧帕斯侖、OLX-101、帕替斯喃（ONPATTRO™）、派加替尼（MACUGEN™）、培尼伐可近、派勒蘭尼（FOVISTA™）、派拉卡森、普瑞博森、PUL-042、QPI-1007、QR-1123、QRX-421a、拉達韋生、雷姆拉森、瑞納迪森、萊弗斯喃、RG-012、RG-101、RG-6346、RGLS-4326、利米戈生、囉索米那、羅伐那生（WVE-120101）、沙帕魯生、SB010、色普法生、siG-12D-LODER、SLN124、SR-063、SRP-5051、STK-001、STP-705、蘇沃地森、他達奈生、特馬韋生、替拉賽侖、替索莫德、替凡賽侖（SYLENTIS™）、托芬森、托米納森、托立司蘭、TOP-1731、曲貝德生（AP-12009）、曲可韋生、伐羅達生、VEGLIN 3、維度托利莫德、維托拉森（VILTEPSO™）、VIR-2218、沃拉內索森（WAYLIVRA™）、烏帕諾森、烏曲斯侖、WVE-003、WVE-004、WVEN-531、澤樂貝倫及澤甘那生（或其未結合形式，亦即，僅結合物之寡核苷酸部分）及(ii) 5-CNAC.
術語「本揭示案之口服組成物」係指呈口服單位劑型形式的組成物，其包含(i)寡核苷酸，例如以上所揭示之核酸治療劑中的任一者；及(ii)本文所揭示之羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）。在一些態樣中，本揭示案之口服醫藥組成物係以單次劑量投與。在一些態樣中，本揭示案之口服醫藥組成物係以多次劑量投與，例如，其係根據適合該組成物之給藥時間間隔，以至少兩次劑量投與人類或動物患者。
如本文所使用，術語「口服單位劑型」係指適合於人類及動物消費且如此項技術中已知個別地包裝的物理離散單元。出於本揭示案之目的，經審慎考慮，包含有效量（例如治療有效量）之寡核苷酸組成物的劑型可包括一或多次單位劑量（例如錠劑、膠囊）以達成治療作用，該寡核苷酸組成物包含(i)寡核苷酸，例如以上所揭示之核酸治療劑中的任一者（例如CIVI 008），及(ii)本文所揭示之羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）。
本揭示案之寡核苷酸組成物（例如包含寡核苷酸諸如CIVI 008與充當口服遞送劑之羊脂酸衍生物諸如5-CNAC之組合的口服醫藥組成物）的口服劑型（例如錠劑或膠囊）可在用餐之前約5分鐘至約60分鐘投與。在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸組成物的口服劑型可在用餐之前約30分鐘至約60分鐘投與。在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸組成物的口服劑型可在用餐之前約45分鐘至約90分鐘投與。在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸組成物的口服劑型可在用餐之前約60分鐘（1小時）至約120分鐘（2小時）投與。
在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸組成物的口服劑型可在用餐之前至少約5分鐘、至少約10分鐘、至少約15分鐘、至少約20分鐘、至少約25分鐘、至少約30分鐘、至少約35分鐘、至少約40分鐘、至少約45分鐘、至少約50分鐘、至少約55分鐘、至少約60分鐘、至少約65分鐘、至少約70分鐘、至少約75分鐘、至少約80分鐘、至少約85分鐘、至少約90分鐘、至少約95分鐘、至少約100分鐘、至少約105分鐘、至少約110分鐘、至少約115分鐘或至少約120分鐘投與。
在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸組成物的口服劑型可在用餐之前約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約25分鐘、約30分鐘、約35分鐘、約40分鐘、約45分鐘、約50分鐘、約55分鐘、約60分鐘、約65分鐘、約70分鐘、約75分鐘、約80分鐘、約85分鐘、約90分鐘、約95分鐘、約100分鐘、約105分鐘、約110分鐘、約115分鐘或約120分鐘投與。
在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸組成物的口服劑型可在攝入食物之前至少約30分鐘投與。在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸組成物的口服劑型可在攝入食物之前至少約45分鐘投與。在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸組成物的口服劑型可在攝入食物之前至少約60分鐘投與。在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸組成物的口服劑型可在攝入食物之前至少約2小時投與。
在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸組成物的口服劑型可呈固體形式提供。在一些態樣中，該固體形式係膠囊，例如軟凝膠膠囊或液體填充之膠囊（液體膠囊）。在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸組成物的口服劑型亦可呈錠劑、膠囊型錠劑或其他固體口服劑型提供，該等劑型皆可藉由此項技術中熟知之方法製備。
在一些態樣中，口服劑型（例如錠劑或膠囊）之重量可在約5 mg與約1000 mg之間、約10 mg與約500 mg之間、約10 mg與約250 mg之間、約100 mg與約200 mg之間或約250 mg與約500 mg之間。在一些態樣中，口服劑型（例如錠劑或膠囊）之重量為約5 mg、約10 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約250 mg、約375 mg、約500 mg、約750 mg或約1000 mg。
在一些態樣中，口服劑型（例如錠劑或膠囊）中寡核苷酸之量，例如ASO之量在以下範圍內：約1 mg至約100 mg、約5 mg至約100 mg、約10 mg至約100 mg、約20 mg至約100 mg或約20 mg與約50 mg。在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸的量為約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg或約500 mg。在一些態樣中，羊脂酸衍生物，例如5-CNAC之量為約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg或約1000 mg。
在一些態樣中，口服劑型（例如錠劑或膠囊）中寡核苷酸之量，例如ASO之量為約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約16 mg、約17 mg、約18 mg、約19 mg、約20 mg、約21 mg、約22 mg、約23 mg、約24 mg、約25 mg、約26 mg、約27 mg、約28 mg、約29 mg、約30 mg、約31 mg、約32 mg、約33 mg、約34 mg、約35 mg、約36 mg、約37 mg、約38 mg、約39 mg、約40 mg、約41 mg、約42 mg、約43 mg、約44 mg、約45 mg、約46 mg、約47 mg、約48 mg、約49 mg、約50 mg、約51 mg、約52 mg、約53 mg、約54 mg、約55 mg、約56 mg、約57 mg、約58 mg、約59 mg、約60 mg、約61 mg、約62 mg、約63 mg、約64 mg、約65 mg、約66 mg、約67 mg、約68 mg、約69 mg、約70 mg、約71 mg、約72 mg、約73 mg、約73 mg、約75 mg、約76 mg、約77 mg、約78 mg、約79 mg、約80 mg、約81 mg、約82 mg、約83 mg、約84 mg、約85 mg、約86 mg、約87 mg、約88 mg、約89 mg、約90 mg、約91 mg、約92 mg、約93 mg、約94 mg、約95 mg、約96 mg、約97 mg、約98 mg、約99 mg或約100 mg。
如本文所使用，術語「本揭示案之醫藥組成物」係指包含寡核苷酸組成物之醫藥組成物，該寡核苷酸組成物包含(i)寡核苷酸，例如以上所揭示之核酸治療劑中的任一者（例如CIVI 008）；(ii)本文所揭示之羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）；及(iii)視情況選用的至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或其組合。
在一些態樣中，本揭示案之口服醫藥組成物除包含本文所揭示之寡核苷酸（例如ASO，諸如CIVI 008）及口服遞送劑（例如羊脂酸衍生物，諸如5-CNAC）外，亦可包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或其組合。在一些態樣中，呈例如慣常採用之量的該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或其組合係選自由以下組成之群：pH調節劑、防腐劑、調味劑、掩味劑、芳香劑、保濕劑、張力劑、著色劑、界面活性劑、塑化劑、潤滑劑諸如硬脂酸鎂、助流劑、壓縮助劑、增溶劑、賦形劑、稀釋劑諸如微晶纖維素（例如Avicel PH 102），或其任何組合，但不限於此。
在一些態樣中，本揭示案之口服醫藥組成物包含微晶纖維素。在一些態樣中，本揭示案之口服醫藥組成物包含磷酸鹽緩衝鹽、檸檬酸、二醇、其他分散劑或其任何組合。
在一些態樣中，本揭示案之口服醫藥組成物可包括稀釋劑，例如微晶纖維素（例如Avicel）；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂。在一些態樣中，本揭示案之口服醫藥組成物可包含聚維酮及/或交聯聚維酮。交聯聚維酮可為任何交聯聚維酮。交聯聚維酮係分子量為1,000,000或更大之N-乙烯基-2-吡咯啶酮（亦稱為1-乙烯基-2-吡咯啶酮）之合成交聯均聚物。市售交聯聚維酮包括可購自ISP之Polyplasdone XL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10；可購自BASF公司之Kollidon CL。在一些態樣中，交聯聚維酮為Polyplasdone XL。聚維酮係由分子量一般在2,500與3,000,000之間的線性1-乙烯基-2-吡咯啶酮基團組成之合成聚合物。市售聚維酮包括可購自BASF公司之Kollidon K-30、Kollidon K-90F及可購自ISP之Plasdone K-30及Plasdone K-29/32。如上文所提及，交聯聚維酮及聚維酮為市售的。或者，其可藉由已知方法合成。本揭示案之口服醫藥組成物中存在的交聯聚維酮、聚維酮或其組合之量相對於總體口服醫藥組成物之總重量可為0.5重量%至50重量%，例如相對於口服醫藥組成物之總重量為約2重量%至約25重量%或約5重量%至約20重量%。
在一些態樣中，包含本揭示案之口服醫藥組成物（例如反義寡核苷酸結合物，諸如CIVI 008及口服遞送劑諸如5-CNAC，以及視情況選用之他汀（statin））的口服劑型（例如錠劑或膠囊）可包含包衣，例如腸溶包衣及/或pH敏感性包衣，且視情況包含酶抑制劑。因此，在一些態樣中，固體口服劑型實質上不會在胃中崩解或溶解，而是實質上在腸道中崩解或溶解。在一些態樣中，本揭示案之口服醫藥組成物（例如反義寡核苷酸結合物，諸如CIVI 008及口服遞送劑諸如5-CNAC，以及視情況選用之他汀）可進一步包含一或多種酶抑制劑，其防止醫藥調配物中之活性劑，例如寡核苷酸（例如CIVI 008）及/或視情況選用之治療劑（諸如他汀）在胃或上部腸道中發生酶降解。
在一些態樣中，本揭示案之口服醫藥組成物或本文所揭示之口服劑型（例如錠劑或膠囊）包覆腸溶包衣以延緩在胃中之崩解。腸溶包衣包括但不限於鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)及其組合。在又另一態樣中，口服醫藥調配物可調配成自該口服劑型之表面溶蝕而非崩解。
在一些態樣中，本揭示案之口服醫藥組成物或本文所揭示之口服劑型（例如錠劑或膠囊）進一步包含pH敏感性包衣，例如pH敏感性聚合物，其保護口服醫藥組成物或其口服劑型免受胃中酸性環境之影響。在一些態樣中，pH敏感性聚合物包含纖維素、丙烯酸或其衍生物。在一些態樣中，該pH敏感性包衣包含pH敏感性水凝膠、pH活化之藥物遞送系統、pH敏感性脂質體、微胞或脂質奈米粒子、pH敏感性微球體、pH敏感性奈米粒子或其任何組合。用於例如液體或凝膠膠囊中的腸溶（胃抗性）包衣、pH敏感性包衣、酶抑制劑及基於明膠之調配物將於下文更詳細地描述。
在一些態樣中，本揭示案之口服醫藥組成物除包含本文所揭示之寡核苷酸（例如ASO，諸如CIVI 008）及口服遞送劑（例如5-CNAC）外，亦可包含第二治療活性化合物（治療劑）。
在一些態樣中，本揭示案之口服醫藥組成物除包含本文所揭示的用於治療高膽固醇血症之寡核苷酸（例如ASO，諸如CIVI 008）及口服遞送劑（例如5-CNAC）外，亦可包含選自由以下組成之群的第二治療活性化合物（治療劑）：他汀（例如洛伐他汀（lovastatin）、西立伐他汀（cerivastatin）、普伐他汀（pravastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、羅素他汀（rosuvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）或其組合)、依澤麥布（ezetimibe）、膽汁螯合樹脂、菸鹼酸、纖維酸衍生物、普羅布可（probucol）、新黴素（neomycin）、右旋甲狀腺素（dextrothyroxine）、植物固烷醇酯、膽固醇吸收抑制劑、英普他派（implitapide）、膽汁酸轉運蛋白抑制劑、肝CYP7a調節劑、雌激素替代治療劑及抗炎劑。
在一些態樣中，本揭示案之口服醫藥組成物除包含本文所揭示的靶向PCSK9且降低其活性之寡核苷酸（例如ASO，諸如CIVI 008）及口服遞送劑（例如5-CNAC）外，亦可包含此項技術中用於治療與PCSK9表現及/或PCSK9活性增加相關之疾病或病況的第二治療活性化合物。
本揭示案之口服醫藥組成物可藉由習知方法製備，例如藉由摻合一或多種活性劑、口服遞送劑及其他成分之混合物，捏合並填充至膠囊中，或模製，隨後進一步製錠或壓縮模製以得到錠劑，而非填充至膠囊中。另外，固體分散體可藉由已知方法，隨後進一步加工形成錠劑或膠囊來形成。在一些態樣中，本揭示案之口服醫藥組成物的成分均勻地或均一地混合在整個固體劑型中。
如本文所使用，術語「膠囊」欲意謂包含硬殼或軟殼（例如明膠殼）且典型地含有單次劑量之活性物質（例如及ASO，諸如CIVI 008）的醫藥製劑。在一個態樣中，膠囊意圖以口服方式投與。在一些態樣中，在攝取（例如吞咽）之後，膠囊殼（又稱為膠囊主體）將在胃中崩解而釋放出膠囊內含物（例如包含例如ASO諸如CIVI 008及5-CNAC的本文所揭示之乾摻合物）。
如本文所使用，術語乾摻合術語「乾摻合」意謂在無液體介質存在下將若干組分充分地混合在一起（例如ASO，諸如CIVI 008或其未結合形式，及5-CNAC）。在一些態樣中，乾摻合物之組分（例如ASO，諸如CIVI 008或其未結合形式；5-CNAC；或兩者）可呈粉末形式。在一些態樣中，乾摻合物之組分（例如ASO，諸如CIVI 008或其未結合形式；及5-CNAC）可呈顆粒形式，例如呈顆粒狀。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含10 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森；或其未結合形式）及100 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含20 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及200 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含5 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及200 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含10 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及200 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含25 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及200 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含30 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及200 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。
在一些態樣中，本揭示案提供一種膠囊（例如包覆腸溶包衣之硬殼明膠膠囊），其包含10 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及100 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種膠囊，其包含20 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及200 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種膠囊，其包含5 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及200 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種膠囊，其包含10 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及200 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種膠囊，其包含25 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及200 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種膠囊，其包含30 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及200 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。
在一些態樣中，本揭示案提供一種治療有需要之受試者的由目標基因（例如PCSK9）之高表現量及/或活性引起之疾病或病況的方法，其包含投與有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含10 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及100 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式，且視情況其中該等組分係在膠囊（例如包覆腸溶包衣之硬殼明膠膠囊）中。在一些態樣中，本揭示案提供一種治療有需要之受試者的由目標基因（例如PCSK9）之高表現量及/或活性引起之疾病或病況的方法，其包含投與有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含20 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及200 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式，且視情況其中該等組分係在膠囊中。在一些態樣中，本揭示案提供一種治療有需要之受試者的由目標基因（例如PCSK9）之高表現量及/或活性引起之疾病或病況的方法，其包含投與有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含5 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森；或其未結合形式）及200 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式，且視情況其中該等組分係在膠囊中。在一些態樣中，本揭示案提供一種治療有需要之受試者的由目標基因（例如PCSK9）之高表現量及/或活性引起之疾病或病況的方法，其包含投與有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含10 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及200 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式，且視情況其中該等組分係在膠囊中。在一些態樣中，本揭示案提供一種治療有需要之受試者的由目標基因（例如PCSK9）之高表現量及/或活性引起之疾病或病況的方法，其包含投與有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含25 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森；或其未結合形式）及200 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式，且視情況其中該等組分係在膠囊中。在一些態樣中，本揭示案提供一種治療有需要之受試者的由目標基因（例如PCSK9）之高表現量及/或活性引起之疾病或病況的方法，其包含投與有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含30 mg本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森；或其未結合形式）及200 mg 5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式，且視情況其中該等組分係在膠囊中。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40或1:50之比率的本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森；或其未結合形式）及5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含1:5之比率的本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森；或其未結合形式）及5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含1:10之比率的本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森；或其未結合形式）及5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含1:20之比率的本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森；或其未結合形式）及5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含1:40之比率的本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森；或其未結合形式）及5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。
在一些態樣中，本揭示案提供一種膠囊，其包含1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40或1:50之比率的本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森；或其未結合形式）及5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種膠囊，其包含1:5之比率的本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種膠囊，其包含1:10之比率的本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種膠囊，其包含1:20之比率的本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種膠囊，其包含1:40之比率的本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式。
在一些態樣中，本揭示案提供一種治療有需要之受試者的由目標基因（例如PCSK9）之高表現量及/或活性引起之疾病或病況的方法，其包含投與有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40或1:50之比率的本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式，且視情況其中該等組分係在膠囊中。
在一些態樣中，本揭示案提供一種治療有需要之受試者的由目標基因（例如PCSK9）之高表現量及/或活性引起之疾病或病況的方法，其包含投與有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含1:5之比率的本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式，且視情況其中該等組分係在膠囊中。
在一些態樣中，本揭示案提供一種治療有需要之受試者的由目標基因（例如PCSK9）之高表現量及/或活性引起之疾病或病況的方法，其包含投與有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含1:10之比率的本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式，且視情況其中該等組分係在膠囊中。
在一些態樣中，本揭示案提供一種治療有需要之受試者的由目標基因（例如PCSK9）之高表現量及/或活性引起之疾病或病況的方法，其包含投與有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含1:20之比率的本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式，且視情況其中該等組分係在膠囊中。
在一些態樣中，本揭示案提供一種治療有需要之受試者的由目標基因（例如PCSK9）之高表現量及/或活性引起之疾病或病況的方法，其包含投與有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含1:40之比率的本文所揭示之一或多種活性劑（例如ASO，諸如CIVI 008，即西帕達克森）及5-CNAC，其中兩種組分呈乾摻合物形式，且視情況其中該等組分係在膠囊中。
本揭示案提供一種用於增加本揭示案之治療性寡核苷酸之口服吸收的方法，其包含共同投與治療性寡核苷酸及包含羊脂酸（C8）衍生物之遞送劑，其中該羊脂酸衍生物係
Figure 02_image001
其中 R 1、R 2、R 3及R 4獨立地為氫、-OH、-NR 6R 7、鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基； R 5係經取代或未經取代之C 2-C 16伸烷基、經取代或未經取代之C 2-C 16伸烯基、經取代或未經取代C 1-C 12烷基(伸芳基)或經取代或未經取代之芳基(C 1-C 4伸烷基)；且 R 6及R 7獨立地為氫、氧或C 1-C 4烷基。
術語「口服吸收」與口服生物可用性同義，其係在經口消費之後進入血流的化合物（例如治療性寡核苷酸）之百分比。
本揭示案提供一種用於增加治療性寡核苷酸之口服吸收的方法，其包含共同投與治療性寡核苷酸及包含羊脂酸（C8）衍生物之遞送劑，其中該羊脂酸衍生物係選自由以下組成之群：N-(8-[2-羥基苯甲醯基]胺基)羊脂酸（SNAC）、N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸（5-CNAC）、N-(10-[2-羥基苯甲醯基]胺基)癸酸（SNAD）、4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基)胺基]丁酸（4-CNAB）、N-(8-[4-甲氧基-氯-2-羥基苯甲醯基-胺基)辛酸（4-MOAC）、8-(4-羥基苯氧基)辛酸（4-HPO）、4-間甲苯基氧基丁酸（3-TBA）、4-(3-羥基苯基硫基)丁酸（3-HPSB）、5-苯基戊酸（5-PPA）、8-(2-羥基苯氧基)辛基二乙醇胺（2-HPOD）、(4-異丙基苯甲基氧基)乙酸（4-IBOA）、2-(5-戊酸)-5-(2-羥基苯基)-l,3,4-
Figure 02_image008
二唑（2-PHOD）、7-側氧基-7-苯基庚酸（7-OPHA）、4-(3-氟苯基硫基)丁酸（3-FPSB）或其任何組合。在一些態樣中，羊脂酸（C8）衍生物不為SNAC。在一些態樣中，羊脂酸（C8）衍生物為5-CNAC。
本揭示案提供一種用於增加治療性寡核苷酸之口服吸收的方法，其包含共同投與治療性寡核苷酸及5-CNAC。在一些態樣中，治療性核苷酸係本揭示案之治療性寡核苷酸，例如西帕達克森（CIVI 008）或其未結合形式。在一些態樣中，治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）及遞送劑（例如5-CAN）係作為調配物以丸劑、錠劑或膠囊形式共同投與。在一些態樣中，相較於當在無羊脂酸（C8）衍生物，例如無5-CNAC存在下投與時治療性寡核苷酸之口服吸收，與羊脂酸（C8）衍生物（例如5-CNAC）一起共同投與的本揭示案之治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）的口服吸收增加至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約100%、至少約125%、至少約150%、至少約175%或至少約200%。
在一些態樣中，相較於當與SNAC（亦即，用等量SNAC替代5-CNAC）一起共同投與時治療性寡核苷酸之口服吸收，與羊脂酸（C8）衍生物（例如5-CNAC）一起共同投與的本揭示案之治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）的口服吸收增加至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約100%、至少約125%、至少約150%、至少約175%或至少約200%。
本揭示案提供一種用於增加本揭示案之治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）的(i)生物作用（例如減少目標蛋白質之表現）或治療作用（例如治療或疾病或病況或減輕至少一種症狀）、(ii)循環血漿含量、(iii)目標組織含量、(iv)生物可用性或(v)其組合的方法，其包含共同投與治療性寡核苷酸及包含羊脂酸（C8）衍生物之遞送劑，其中該羊脂酸衍生物係
Figure 02_image001
其中 R 1、R 2、R 3及R 4獨立地為氫、-OH、-NR 6R 7、鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基； R 5係經取代或未經取代之C 2-C 16伸烷基、經取代或未經取代之C 2-C 16伸烯基、經取代或未經取代C 1-C 12烷基(伸芳基)或經取代或未經取代之芳基(C 1-C 4伸烷基)；且 R 6及R 7獨立地為氫、氧或C 1-C 4烷基。
本揭示案提供一種用於增加本揭示案之治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）的(i)生物作用（例如減少目標蛋白質之表現）或治療作用（例如治療或疾病或病況或減輕至少一種症狀）、(ii)循環血漿含量、(iii)目標組織含量、(iv)生物可用性或(v)其組合的方法，其包含共同投與治療性寡核苷酸及包含羊脂酸（C8）衍生物之遞送劑，其中該羊脂酸衍生物係選自由以下組成之群：N-(8-[2-羥基苯甲醯基]胺基)羊脂酸（SNAC）、N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸（5-CNAC）、N-(10-[2-羥基苯甲醯基]胺基)癸酸（SNAD）、4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基)胺基]丁酸（4-CNAB）、N-(8-[4-甲氧基-氯-2-羥基苯甲醯基-胺基)辛酸（4-MOAC）、8-(4-羥基苯氧基)辛酸（4-HPO）、4-間甲苯基氧基丁酸（3-TBA）、4-(3-羥基苯基硫基)丁酸（3-HPSB）、5-苯基戊酸（5-PPA）、8-(2-羥基苯氧基)辛基二乙醇胺（2-HPOD）、(4-異丙基苯甲基氧基)乙酸（4-IBOA）、2-(5-戊酸)-5-(2-羥基苯基)-l,3,4-
Figure 02_image008
二唑（2-PHOD）、7-側氧基-7-苯基庚酸（7-OPHA）、4-(3-氟苯基硫基)丁酸（3-FPSB）或其任何組合。在一些態樣中，羊脂酸（C8）衍生物不為SNAC。在一些態樣中，羊脂酸（C8）衍生物為5-CNAC。
本揭示案提供一種用於增加本揭示案之治療性寡核苷酸的(i)生物作用（例如減少目標蛋白質之表現）或治療作用（例如治療或疾病或病況或減輕至少一種症狀）、(ii)循環血漿含量、(iii)目標組織含量、(iv)生物可用性或(v)其組合的方法，其包含共同投與治療性寡核苷酸及5-CNAC。在一些態樣中，治療性核苷酸係本揭示案之治療性寡核苷酸，例如西帕達克森（CIVI 008）或其未結合形式。在一些態樣中，治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）及遞送劑（例如5-CAN）係作為調配物以丸劑、錠劑或膠囊形式共同投與。在一些態樣中，相較於當在無羊脂酸（C8）衍生物存在下投與時治療性寡核苷酸之(i)生物作用（例如減少目標蛋白質之表現）或治療作用（例如治療或疾病或病況或減輕至少一種症狀）、(ii)循環血漿含量、(iii)目標組織含量、(iv)生物可用性或(v)其組合，與羊脂酸（C8）衍生物（例如5-CNAC）一起共同投與的本揭示案之治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）的(i)生物作用（例如減少目標蛋白質之表現）或治療作用（例如治療或疾病或病況或減輕至少一種症狀）、(ii)循環血漿含量、(iii)目標組織含量、(iv)生物可用性或(v)其組合增加至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約100%、至少約125%、至少約150%、至少約175%或至少約200%。在一些態樣中，相較於當與SNAC（亦即，用等量SNAC替代5-CNAC）一起共同投與時治療性寡核苷酸之(i)生物作用（例如減少目標蛋白質之表現）或治療作用（例如治療或疾病或病況或減輕至少一種症狀）、(ii)循環血漿含量、(iii)目標組織含量、(iv)生物可用性或(v)其組合，與羊脂酸（C8）衍生物（例如5-CNAC）一起共同投與的本揭示案之治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）的(i)生物作用（例如減少目標蛋白質之表現）或治療作用（例如治療或疾病或病況或減輕至少一種症狀）、(ii)循環血漿含量、(iii)目標組織含量、(iv)生物可用性或(v)其組合增加至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約100%、至少約125%、至少約150%、至少約175%或至少約200%。在一個特定態樣中，相較於利用包含SNAC而非5-CNAC之相應寡核苷酸組成物所觀察到的生物作用，該治療作用（例如當寡核苷酸係抗PCSK9反義寡核苷酸，諸如CIVI 008時，LDL%相對於基線之減少）增加至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約100%、至少約125%、至少約150%、至少約175%或至少約200%。
在一些態樣中，當將治療性寡核苷酸與5-CNAC一起共同投與時，在投與之後至少約5天、至少約10天、至少約15天、至少約20天、至少約25天、至少約30天、至少約35天、至少約40天、至少約45天、至少約50天、至少約55天、至少約60天、至少約65天、至少約70天、至少約75天、至少約80天、至少約85天或至少約90天，觀察到(i)生物作用（例如減少目標蛋白質之表現）或治療作用（例如治療或疾病或病況或減輕至少一種症狀）、(ii)循環血漿含量、(iii)目標組織含量、(iv)生物可用性或(v)其組合相對於包含SNAC之相應組成物增加或改善。
本揭示案亦提供一種用於改善治療性寡核苷酸對非肝臟組織之靶向的方法，其包含共同投與不含GalNAc部分之治療性寡核苷酸及本文所揭示之羊脂酸（C8）衍生物，例如5-CNAC。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約30分鐘血漿中治療性寡核苷酸之濃度增加，其中治療性寡核苷酸之濃度比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之濃度要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約30分鐘血漿中治療性寡核苷酸之濃度增加，其中治療性寡核苷酸之濃度比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之濃度要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約1小時血漿中治療性寡核苷酸之濃度增加，其中治療性寡核苷酸之濃度比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之濃度要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約1小時血漿中治療性寡核苷酸之濃度增加，其中治療性寡核苷酸之濃度比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之濃度要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約2小時血漿中治療性寡核苷酸之濃度增加，其中治療性寡核苷酸之濃度比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之濃度要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約2小時血漿中治療性寡核苷酸之濃度增加，其中治療性寡核苷酸之濃度比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之濃度要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約3小時血漿中治療性寡核苷酸之濃度增加，其中治療性寡核苷酸之濃度比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之濃度要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約3小時血漿中治療性寡核苷酸之濃度增加，其中治療性寡核苷酸之濃度比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之濃度要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約4小時血漿中治療性寡核苷酸之濃度增加，其中治療性寡核苷酸之濃度比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之濃度要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約4小時血漿中治療性寡核苷酸之濃度增加，其中治療性寡核苷酸之濃度比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之濃度要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約5小時血漿中治療性寡核苷酸之濃度增加，其中治療性寡核苷酸之濃度比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之濃度要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約5小時血漿中治療性寡核苷酸之濃度增加，其中治療性寡核苷酸之濃度比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之濃度要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約30分鐘血漿中治療性寡核苷酸之平均AUC 0-5增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均AUC 0-5要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約30分鐘血漿中治療性寡核苷酸之平均AUC 0-5增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均AUC 0-5要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約1小時血漿中治療性寡核苷酸之平均AUC 0-5增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均AUC 0-5要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約1小時血漿中治療性寡核苷酸之平均AUC 0-5增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均AUC 0-5要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約2小時血漿中治療性寡核苷酸之平均AUC 0-5增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均AUC 0-5要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約2小時血漿中治療性寡核苷酸之平均AUC 0-5增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均AUC 0-5要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約3小時血漿中治療性寡核苷酸之平均AUC 0-5增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均AUC 0-5要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約3小時血漿中治療性寡核苷酸之平均AUC 0-5增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均AUC 0-5要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約4小時血漿中治療性寡核苷酸之平均AUC 0-5增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均AUC 0-5要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約4小時血漿中治療性寡核苷酸之平均AUC 0-5增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均AUC 0-5要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約5小時血漿中治療性寡核苷酸之平均AUC 0-5增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均AUC 0-5要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約5小時血漿中治療性寡核苷酸之平均AUC 0-5增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均AUC 0-5要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約30分鐘血漿中治療性寡核苷酸之平均Cmax增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均Cmax要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約30分鐘血漿中治療性寡核苷酸之平均Cmax增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均Cmax要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約1小時血漿中治療性寡核苷酸之平均Cmax增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均Cmax要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約1小時血漿中治療性寡核苷酸之平均Cmax增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均Cmax要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約2小時血漿中治療性寡核苷酸之平均Cmax增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均Cmax要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約2小時血漿中治療性寡核苷酸之平均Cmax增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均Cmax要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約3小時血漿中治療性寡核苷酸之平均Cmax增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均Cmax要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約3小時血漿中治療性寡核苷酸之平均Cmax增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均Cmax要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約4小時血漿中治療性寡核苷酸之平均AUC 0-5增加，其中平均Cmax比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均Cmax要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約4小時血漿中治療性寡核苷酸之平均Cmax增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均Cmax要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。
在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之未結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約5小時血漿中治療性寡核苷酸之平均AUC 0-5增加，其中該平均Cmax比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均Cmax要高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。在一些態樣中，共同投與不含肝靶向部分（例如GalNAc）的本揭示案之治療性寡核苷酸（諸如CIVI 008之非結合形式）與5-CNAC使得在投與之後約5小時血漿中治療性寡核苷酸之平均Cmax增加，其中該平均AUC 0-5比相應經結合治療性寡核苷酸（例如CIVI 008）之平均Cmax要高至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍。 II. 控制釋放調配物
在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸組成物包含促進轉運通過胃及上部腸道之組分，例如腸溶包衣、pH敏感性材料及酶抑制劑。在一些態樣中，本揭示案之寡核苷酸組成物亦可包含明膠，例如作為包衣或黏度增加劑。
腸溶（胃抗性）包衣材料，例如聚合物，可為將溶解於諸如小腸內pH水準高於胃中pH水準(例如pH值大於4.5)之腸液中，且因此允許在小腸之區域中而實質上不在胃腸道之上部部分中釋放活性物質的包衣材料。在一個態樣中，腸溶材料在pH值介於約4.5至約5.5之間的水溶液中開始溶解。在另一個態樣中，腸溶材料在pH值為約5之水溶液中迅速地溶解。在另一個態樣中，腸溶材料在pH值為約5.5之水溶液中迅速地溶解。
適合腸溶（胃抗性）材料包括但不限於交聯聚乙烯吡咯啶酮；非交聯聚乙烯吡咯啶酮；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸纖維素；乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素；澱粉乙酸酯鄰苯二甲酸酯；聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯；羧甲基纖維素；鄰苯二甲酸甲基纖維素；琥珀酸甲基纖維素；鄰苯二甲酸琥珀酸甲基纖維素；甲基纖維素鄰苯二甲酸半酯；琥珀酸乙基纖維素；羧甲基醯胺；甲基丙烯酸鉀二乙烯苯共聚物；聚乙烯醇；聚氧化乙二醇；聚乙二醇；海藻酸鈉；半乳甘露聚糖；羧基聚亞甲基；羧甲基澱粉鈉；具有選自以下之單體的丙烯酸及/或甲基丙烯酸之共聚物：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸十二烷酯、甲基丙烯酸苯酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸異丁酯或丙烯酸十八烷酯，例如EUDRAGIT™-L及EUDRAGIT™-S序列，包括可購自Evonik Industries之L 100-55、L 30 D-55、L 100、S 100、L 12.5及S 12.5；聚乙酸乙烯酯；脂肪；油；蠟；脂肪醇；蟲膠；玉米蛋白；麩質；丙烯酸乙酯-順丁烯二酸酐共聚物；順丁烯二酸酐-乙烯基甲基醚共聚物；苯乙烯-順丁烯二酸共聚物；2-乙基-己基-丙烯酸酯順丁烯二酸酐；丁烯酸-乙酸乙烯酯共聚物；麩胺酸/麩胺酸酯共聚物；甘油單辛酸羧甲基乙基纖維素；聚精胺酸；聚(伸乙基)；聚(伸丙基)；聚(氧化乙烯)；聚(對苯二甲酸伸乙酯)；聚(乙烯基異丁基醚)；聚(氯乙烯)；及聚胺基甲酸酯。
亦可使用腸溶材料之組合。在一些態樣中，腸溶材料在pH 5.5及更高pH值下迅速地溶解，以在上部腸道中提供快速溶解。舉例而言，腸溶材料可選自甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之共聚物，以及甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物。舉例而言，腸溶聚合物係聚(甲基丙烯酸共丙烯酸乙酯)1:1（EUDRAGIT™ L 30 D-55及EUDRAGIT™ L 100-55）。
腸溶包衣包衣之其他適合實例包括蜂蠟及單硬脂酸甘油酯；蜂蠟、蟲膠及纖維素；以及鯨蠟醇、膠及蟲膠，以及蟲膠及硬脂酸；聚乙酸乙烯酯及乙基纖維素；及聚甲基丙烯酸酯（EUDRAGIT™L 30D）之中性共聚物；甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之共聚物，或含有金屬硬脂酸鹽之聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物。此類包衣包含脂肪與脂肪酸之混合物、蟲膠及蟲膠衍生物以及纖維素酸鄰苯二甲酸酯，例如具有游離羧基含量者。
如此項技術中已知，可向腸溶聚合物中添加一或多種塑化劑以增加其柔軟性並減小脆性。適合塑化劑包括例如檸檬酸丁酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇（PEG，諸如PEG 6000）、乙醯基檸檬酸三乙酯及三醋精。在一個態樣中，塑化劑為檸檬酸三乙酯。儘管一些腸溶材料具有可撓性且並不需要塑化劑，但脆性較高之聚合物（例如EUDRAGIT™ L/S型、EUDRAGIT™ RL/RS及EUDRAGIT™ FS 30 D）將得益於塑化劑，例如基於乾燥聚合物質量計，範圍在5 wt%與30 wt%之間、約8 wt%與約12 wt%之間的檸檬酸三乙酯與聚(甲基丙烯酸共丙烯酸乙酯)1:1。
如此項技術中已知，在某些態樣中，腸溶包衣包含一或多種抗黏著劑（抗黏劑）以減小膜之黏性且防止聚結。適合抗黏著劑包括但不限於滑石、單硬脂酸甘油酯、煙霧狀二氧化矽（例如AEROSIL™ 200）、沈澱二氧化矽（例如SIPERNAT™ PQ）及硬脂酸鎂。
可使用任何適合數量之抗黏著劑，例如其範圍以乾質量計在約10 wt%與100 wt%之間、約10 wt%與約50 wt%之間、約10 wt%與約30 wt%之間或約15 wt%與約30 wt%之間。舉例而言，在一個態樣中，基於乾燥聚合物質量計，其範圍在15 wt%與約30 wt%之間。在一些態樣中，抗黏著劑之用量基於乾質量計可為約10 wt%、約20 wt%、約30 wt%、約40 wt%、約50 wt%、約60 wt%、約70 wt%、約80 wt%、約90 wt%或約100 wt%。
如此項技術中所知，亦可將一或多種界面活性劑添加至腸溶包衣混合物中以增加基質潤濕性及/或使懸浮液穩定。界面活性劑包括聚山梨醇酯（例如聚山梨醇酯80）、脫水山梨糖醇單油酸酯及十二烷基硫酸鈉，以及本文所描述之其他界面活性劑。
腸溶包衣可藉由任何適合之方法形成。包衣包覆方法包括例如鍋包衣包覆、流體床包衣包覆及乾式包衣包覆（例如熱乾式包衣包覆及靜電乾式包衣包覆）。使用溶劑進行之鍋包衣包覆及流體床包衣包覆係沿用已久的方法。在液體包衣包覆中，腸溶材料及視情況選用之賦形劑（例如顏料、塑化劑、抗黏著劑）在有機溶劑或水中混合以形成溶液或分散液。將包衣溶液或分散液噴灑至鍋包衣機或流體床乾燥器中之固體劑型中且藉由熱空氣乾燥。舉例而言，在Wurster流體床包衣包覆方法中，自流體床設備之底部噴灑包衣流體。或者，藉由頂部噴灑施加包衣流體。在某些態樣中，施加切線噴霧。
所施加之腸溶材料之量足以達成所希望之耐酸性及釋放特徵。舉例而言，在一個態樣中，腸溶包衣之量滿足USP＜711＞關於延遲釋放劑型之要求（USP 36-NF 31），由此不會在0.1 N HCl中2小時之後釋放10.0 wt%之藥物。在某些態樣中，例如使用USP 36-NF 31第＜711＞部分之溶解法，調配物在pH 6.8緩衝溶液中20分鐘內釋放出至少80%之活性劑。
在一個態樣中，如藉由重量相較於未包覆包衣之粒子芯增加所量測，腸溶包衣之存在量基於未包覆包衣之粒子芯計在約10%與40%之間或在25%與約35%之間的範圍內，或在約25%與約31%重量增加之間、在約27%與約31%重量增加之間或在約28.5%與約31%重量增加之間的範圍內。在一個態樣中，如藉由重量相較於未包覆包衣之粒子芯增加所量測，腸溶包衣之存在量為約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%。
調配物可包括膠囊殼。已知軟及硬膠囊殼。在一個態樣中，膠囊殼係硬膠囊殼，例如明膠膠囊殼或基於植物之硬膠囊殼。在某些態樣中，膠囊殼包含一或多種本文所描述之腸溶包衣。在加速儲存期間，明膠膠囊可能塌陷。因此，在某些態樣中，調配物可包括羥丙基甲基纖維素膠囊殼。
本發明之固體劑型可經調配以便防止或延緩在胃中分解。適用於本發明之控制釋放調配物可例如包括腸溶包衣或可調配成自表面溶蝕。
根據一個態樣，固體口服劑型包含治療有效量的本揭示案之口服醫藥組成物，其中該固體口服劑型當以口服方式投與時具有約250秒至約650秒之崩解時間。在另一個態樣中，當以口服方式投與時，崩解時間為約350秒至約550秒。在一個態樣中，當以口服方式投與時，崩解時間大於60秒。在另一個態樣中，當以口服方式投與時，崩解時間大於400秒。在一些態樣中，當以口服方式投與時，固體口服劑型之崩解時間為約60秒、約70秒、約80秒、約90秒、約100秒、約110秒、約120秒、約130秒、約140秒、約150秒、約160秒、約170秒、約180秒、約190秒、約200秒、約210秒、約220秒、約230秒、約240秒、約250秒、約260秒、約270秒、約280秒、約290秒、約300秒、約310秒、約320秒、約330秒、約340秒、約350秒、約360秒、約370秒、約380秒、約390秒、約400秒、約410秒、約420秒、約430秒、約440秒、約450秒、約460秒、約470秒、約480秒、約490秒、約500秒、約510秒、約520秒、約530秒、約540秒、約550秒、約560秒、約570秒、約580秒、約590秒、約600秒、約610秒、約620秒、約630秒、約640秒或約650秒。崩解時間可在37±2℃下使用USP ＜701＞中所描述之方法在水中測定。
本揭示案之固體劑型（例如錠劑或膠囊）可由腸溶包衣覆蓋。腸溶包衣可充當延遲固體劑型中一或多種藥物組成物之釋放的主要控制手段。腸溶包衣在胃中保持完整且防止或延緩以固體劑型釋放至胃中。活性劑之釋放延遲，直至固體劑型到達腸。一旦進入腸中，較高的pH就會引起活性劑之釋放。腸溶包衣包括但不限於鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)及聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)。可根據本發明使用之其他腸溶包衣描述於美國專利第5,851,579號中，該案特此以引用之方式併入。
在本揭示案之一個態樣中，將腸溶包衣施加至整個錠劑或其他劑型。在一個態樣中，將腸溶包衣施加至多顆粒系統，諸如包含微粒及/或奈米粒子之系統。
本揭示案之固體劑型可調配成自錠劑（或其他劑型）之表面或在多顆粒系統（例如包含微粒之系統）之表面處溶蝕。此等表面溶蝕調配物自表面緩慢溶解而非崩解。藉由控制表面溶蝕之速率，固體劑型之活性劑及藥物組成物之釋放可得以延遲。表面溶蝕調配物可調配成使得在固體口服劑型到達腸之前不會發生活性劑或藥物組成物之大量釋放。
在一些態樣中，本揭示案之固體劑型亦可包含保護劑，如核酸酶抑制劑。在一些態樣中，核酸酶抑制劑包含金精三羧酸（aurintricarboxylic acid）。在一些態樣中，核酸酶抑制劑包含廣譜特異性核酸酶抑制劑，諸如RNAsin。在一些態樣中，核酸酶抑制劑包含GS-6620、IDX184、PSI-7777、PSI-938、RG7128、TMC649128或ABT-072。
在一些態樣中，本揭示案之固體劑型亦可包含保護劑，其防止或減少與本揭示案之核酸治療劑，例如ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、抗miR或者DNA或RNA誘餌共價或非共價連接的結合物部分，例如GalNAc之降解。在一些態樣中，保護劑防止或減少結合物部分，例如GalNAc自核酸治療劑裂解。在一些態樣中，保護劑防止或減少一或多個結合物部分或其部分，例如GalNAc結合物部分中之N-乙醯半乳胺糖單元裂解或降解。
在一些態樣中，本揭示案之固體劑型亦可包含抗酸化合物。術語「抗酸化合物」係指能夠中和胃酸（例如鹽酸水溶液）的任何醫藥學上可接受之化合物，較佳地其中一莫耳抗酸化合物能夠中和至少0.5莫耳HCl，且更佳地能夠中和至少1莫耳之HCl。本文所描述的治療活性劑（例如單獨CIVI 008或其與第二藥劑諸如他汀之組合）、口服遞送劑（例如SNAC或5-CNAC）及蛋白酶抑制劑不包括在片語「抗酸化合物」之範圍內，即使在本發明之一些實施例中，其可展現出一定中和胃酸之能力。
可用於本文關於一或多種抗酸化合物所描述之態樣中之任一者（根據本文所描述的本揭示案之態樣中之任一者)中的抗酸化合物之實例包括但不限於碳酸鈣、葡糖酸鈣、檸檬酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、葡糖酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、葡糖酸鉀、檸檬酸鉀、氫氧化鉀、碳酸鎂、葡糖酸鎂、檸檬酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鋁、葡糖酸鋁、檸檬酸鋁及氫氧化鋁。
在一些態樣中，本揭示案之固體劑型亦可包括胃酸分泌抑制劑。術語「胃酸分泌抑制劑」係指減少胃中酸分泌之任何藥劑，不過，其未必對已經分泌之酸具有任何作用。可用於本文關於抗酸組成物所描述之態樣中之任一者中的胃酸分泌抑制劑之實例包括但不限於H 2受體拮抗劑，諸如西咪替丁（cimetidine）、法莫替丁（famotidine）、尼沙替丁（nizatidine）及雷尼替丁（ranitidine）；及質子泵抑制劑，諸如奧美拉唑（omeprazole）、蘭索拉唑（lansoprazole）、右蘭索拉唑（dexlansoprazole）、埃索美拉唑（esomeprazole）、雷貝拉唑（rabeprazole）及艾普拉唑（ilaprazole）。
本揭示案之固體劑型亦可包括酶抑制劑。併入固體單位劑型中之酶抑制劑可防止可能對酶降解敏感之寡聚物或其他活性劑之分解。酶抑制劑描述於美國專利第6,458,383號中，該案特此以引用之方式併入。酶抑制劑之選擇及水準係基於例如(1)毒性及(2)抑制效力，且將為一般熟習此項技術者顯而易見。不希望受理論所束縛，咸信抑制劑可單獨或組合地用作：競爭性抑制劑，其藉由在酶之受質結合位點處結合，由此防止接近受質來起作用；非競爭性抑制劑，其可與受質同時結合至酶位點，因為其結合位點並不一致；及/或錯合劑，此係歸因於由酶結構中必要金屬離子之缺乏而引起酶活性損失。
在一些態樣中，本文所描述之任何組成物（包括組成物單位劑型）中所包括的蛋白酶抑制劑包含至少一種胰蛋白酶抑制劑。在一些態樣中，蛋白酶抑制劑基本上由一或多種胰蛋白酶抑制劑組成。
可利用之胰蛋白酶抑制劑之實例包括但不限於利馬豆胰蛋白酶抑制劑、抑肽酶、大豆胰蛋白酶抑制劑、卵類黏蛋白（ovomucoid）胰蛋白酶抑制劑及其任何組合。在一些態樣中，胰蛋白酶抑制劑包含大豆胰蛋白酶抑制劑（SBTI）。在一些態樣中，胰蛋白酶抑制劑（視情況選用之至少一種蛋白酶抑制劑）基本上由SBTI組成。
在一些態樣中，蛋白酶抑制劑包含至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑（serpin）。在一些態樣中，蛋白酶抑制劑基本上由一或多種絲胺酸蛋白酶抑制劑組成。可用於本文所描述之態樣中之任一者中的絲胺酸蛋白酶抑制劑之實例包括但不限於α1-抗胰蛋白酶、抗胰蛋白酶相關蛋白質、α1-抗胰凝乳蛋白酶、卡利司他汀（kallistatin）、蛋白質C抑制劑、皮質醇結合球蛋白、甲狀腺素結合球蛋白、血管收縮素原、中心體蛋白（centerin）、蛋白質Z相關蛋白酶抑制劑、內臟脂肪特異性絲胺酸蛋白酶抑制劑（vaspin）、單核球/嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑-2、鱗狀細胞癌抗原-1（SCCA-1）、鱗狀細胞癌抗原-2（SCCA-2）、乳腺絲抑蛋白（maspin）、蛋白酶抑制劑6（PI-6）、megsin、絲胺酸蛋白酶抑制劑B8（PI-8)、絲胺酸蛋白酶抑制劑B9（PI-9）、骨髓絲胺酸蛋白酶抑制物（bomapin）、yukopin、hurpin/headpin、抗凝血酶、肝素輔因子II、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑1、神經膠質源性連接蛋白、色素上皮源性因子、α2至抗纖溶酶、補體1抑制劑、47 kDa熱休克蛋白（HSP47）、神經絲胺酸蛋白酶抑制劑（neuroserpin）及肌上皮衍生絲胺酸蛋白酶抑制劑（pancpin）。
在一些態樣中，蛋白酶抑制劑包含至少一種半胱胺酸蛋白酶抑制劑。在一些態樣中，蛋白酶抑制劑基本上由一或多種半胱胺酸蛋白酶抑制劑組成。可用於本文所描述之態樣中之任一者中的半胱胺酸蛋白酶抑制劑之實例包括但不限於1型胱抑素（cystatin）、2型胱抑素、人胱抑素C、人胱抑素D、人胱抑素S、人胱抑素SN及人胱抑素SA、胱抑素E/m、胱抑素F及3型胱抑素（包括激肽原）。
在一些態樣中，蛋白酶抑制劑包含至少一種蘇胺酸蛋白酶抑制劑。在一些態樣中，蛋白酶抑制劑基本上由一或多種蘇胺酸蛋白酶抑制劑組成。可用於本文所描述之態樣中之任一者中的蘇胺酸蛋白酶抑制劑之實例包括但不限於硼替佐米（bortezomib）、MLN-519、ER-807446及TMC-95A。
在一些態樣中，蛋白酶抑制劑包含至少一種天冬胺酸蛋白酶抑制劑。在一些態樣中，蛋白酶抑制劑基本上由一或多種天冬胺酸蛋白酶抑制劑組成。可用於本文所描述之態樣中之任一者中的天冬胺酸蛋白酶抑制劑之實例包括但不限於α2-巨球蛋白、胃酶抑素A、天冬胺酸蛋白酶抑制劑11、天冬胺酸蛋白酶抑制劑1、天冬胺酸蛋白酶抑制劑2、天冬胺酸蛋白酶抑制劑3、天冬胺酸蛋白酶抑制劑4、天冬胺酸蛋白酶抑制劑5、天冬胺酸蛋白酶抑制劑6、天冬胺酸蛋白酶抑制劑7、天冬胺酸蛋白酶抑制劑8、天冬胺酸蛋白酶抑制劑9、胃蛋白酶抑制劑Dit33及蛋白酶A抑制劑3。
在一些態樣中，蛋白酶抑制劑包含至少一種金屬蛋白酶抑制劑。在一些態樣中，蛋白酶抑制劑基本上由一或多種金屬蛋白酶抑制劑組成。可用於本文所描述之態樣中之任一者中的金屬蛋白酶抑制劑之實例包括但不限於血管緊張素-1-轉化酶抑制肽、抗出血因子BJ46a、β-酪蛋白、蛋白酶抑制劑CeKI、毒素金屬蛋白酶抑制劑DM43、羧肽酶A抑制劑、smpl、IMPI、鹼性蛋白酶、乳膠蛋白（latexin）、羧肽酶抑制劑、抗出血因子HSF、睾丸蛋白聚糖（testican）-3、SPOCK3、TIMP1、金屬蛋白酶抑制劑1、金屬蛋白酶抑制劑2、TIMP2、金屬蛋白酶抑制劑3、TIMP3、金屬蛋白酶抑制劑4、TIMP4、推定的金屬蛋白酶抑制劑tag-225、金屬蛋白酶之組織抑制劑、WAP、kazal抑制劑免疫球蛋白以及含孔尼茲及NTR域之蛋白質1（kunitz and NTR domain-containing protein 1）。
可用於本文所描述之態樣中之任一者中的蛋白酶抑制劑之實例亦包括但不限於AEBSF-HCl、ε-胺基己酸、α1-抗凝乳蛋白酶（antichymotypsin）、抗蛋白酶（antipain）、抗凝血酶III、α1-抗胰蛋白酶、4-脒苯基-甲烷磺醯基-氟化物（APMSF）、斯洛替寧（sprotinin）、苯甲脒、胰凝乳蛋白酶抑制劑、二異丙氟磷酸鹽（DFP）、抗纖維蛋白溶酶肽、4-(2-胺基乙基)-苯磺醯基氟化物氫氯酸鹽、苯基甲基磺醯基氟化物（PMSF）、TLCK（1-氯-3-甲苯磺醯胺-7-胺基-2-庚酮）、TPCK（1-氯-3-甲苯磺醯胺-4-苯基-2-丁酮）、羥乙磺酸潘他米丁（pentamidine isothionate）、胃酶抑素、胍鹽、α2-巨球蛋白、鋅螯合劑及碘乙酸鹽。
在某些態樣中，錠劑或膠囊可用pH敏感性包衣包覆以使得其不在胃之較低pH中溶解。舉例而言，pH敏感性材料在劑型自胃排空之前未顯著溶解。小腸之pH值在十二指腸球中自約4.5逐漸增加至約6.5，在小腸之遠端部分（迴腸）中逐漸增加至約7.2。為提供對應於約3小時（例如2-3小時）之小腸通過時間的可預測溶解以及允許在小腸中可再現的釋放，包衣應在十二指腸之pH值範圍內開始溶解，且在小腸內之pH值範圍下繼續溶解。因此，腸溶包衣之量（厚度）應足以在小腸（例如小腸近端及中部）內約三小時通過時間期間實質上溶解。
在一些態樣中，本揭示案之醫藥劑型經由pH敏感性包衣之特殊設計而在受試者，例如人類受試者之空腸中，例如末端空腸中釋放其活性化合物。包衣藉由腸溶包衣之特殊選擇而實質上在空腸中降解及/或溶解，該腸溶包衣較佳選自在約5.5至約7.5、較佳地約7.2至約7.3之pH值下實質上降解及/或溶解之pH敏感性聚合物。此類pH敏感性聚合物較佳選自羥丙基甲基纖維素（在下文中亦稱為「羥丙甲纖維素」）以及甲基丙烯酸與甲基丙烯醯基甲基丙烯酸酯之陰離子性共聚物。在一些態樣中，含有羥丙基甲基纖維素或由其製成之pH敏感性腸溶包衣為乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。此種類型之市售產品為AQOAT®，例如AQOAT®-HF（Shin-Etsu ChemicalCo., Chiyoda, Japan）。在甲基丙烯酸與甲基丙烯醯基甲基丙烯酸酯之陰離子性共聚物類型的其他態樣中，亦可使用各種形式EUDRAGIT®聚合物。EUDRAGIT®可購自Evonik Healthcare & Nutrition GmbH（Essen, Germany）。在一些態樣中，EUDRAGIT® FS30D用作包衣之pH敏感性聚合物或其至少一部分。
在本揭示案之其他態樣中，不同包衣可組合地施加。根據一個態樣，包衣包含羥丙基甲基纖維素以及甲基丙烯酸與甲基丙烯醯基甲基丙烯酸酯之陰離子性共聚物的組合，或由其製成。在一些態樣中，施加包衣之組合使得典型地由一種pH敏感性聚合物形成之子包衣係作為第一層施加且由第二pH敏感性聚合物形成之包衣係施加於該子包衣上作為第二層。舉例而言，pH敏感性包衣可包含：分別由羥丙基甲基纖維素形成或包含羥丙基甲基纖維素的子包衣，其作為第一層；以及包含甲基丙烯酸與甲基丙烯醯基甲基丙烯酸酯之陰離子性共聚物或由其製成的第二包衣，其係提供於該子包衣上，作為第二層。在另一個態樣中，本發明之醫藥口服劑型之包衣包含這樣一種包衣，該包衣包含：第一層（子包衣），其包含甲基丙烯酸與甲基丙烯醯基甲基丙烯酸酯之陰離子性聚合物或由其製成，諸如EUDRAGIT®，例如EUDRAGIT® FS30D；及第二層，其包含羥丙基甲基纖維素或由其製成，諸如AQOAT®，更佳地AQOAT®-HF。更佳地，甲基丙烯酸與甲基丙烯醯基甲基丙烯酸酯之陰離子性共聚物，例如EUDRAGIT®，諸如EURDRAGIT® FS30D的存在量低於羥丙基甲基纖維素，諸如AQOAT®，例如AQOAT®-HF之存在量。換言之，此類型組合之第一層的厚度小於此組合中之第二層的厚度。更具體言之，第一層與第二層之間之量或厚度的比率分別典型地在約1:10至約1:50範圍內，例如在約1:20至約1:30範圍內。
在一個態樣中，本揭示案提供如上文所概述之特定醫藥劑型，其尺寸較小，較佳地其最大尺寸小於3 mm，更佳地其最大尺寸為約0.6 mm至約1.7 mm。此類小劑型可便利地呈顆粒劑或丸劑形式。本發明之小劑型具有以下益處：表現類似於受試者之胃中的流體，使得本發明之醫藥口服劑型快速且持續進入腸道中，且因此將其更均勻地轉運至受試者之空腸、較佳受試者之末端（亦即，遠端部分）空腸中的目標峰值釋放區域。
在本揭示案之其他態樣中，醫藥口服劑型具有較大的大小亦可為適宜的，亦即，呈該劑型之最大尺寸為約3 mm或更大的形式，大小上限係由技術人員適宜地選擇以使得該劑型可由受試者良好吞咽。本揭示案之醫藥口服劑型的典型範圍係最大尺寸為約3 mm至約10 mm之劑型。應理解，此範圍包括所有整數毫米，即，3 mm、4 mm、5 mm、6 mm、7 mm、8 mm、9 mm及10 mm，以及其任何子比例。
明膠係可藉由用酸或鹼部分水解動物膠原蛋白獲得的經純化之蛋白質部分的混合物。酸水解方法稱為A型且鹼水解方法稱為B型。明膠係由可產生在15,000至250,000範圍內之分子量之胺基酸構成的線性聚合物。如本文所使用，術語明膠包括動物膠原蛋白之酸及鹼水解產物。
明膠可用於本揭示案之調配物中以提供許多功能，諸如包衣、懸浮劑、錠劑黏合劑及/或作為黏度增加劑。在水中，明膠膨脹並軟化且其可吸收其自身重量5-10倍的水。在某些態樣中，可應用若乾親水性天然及合成聚合物代替明膠。舉例而言，(a)陰離子性聚合物，諸如海藻酸、硫酸葡聚糖或果膠；(b)陽離子性酸，諸如幾丁聚醣或聚離胺酸；(c)兩性聚合物，諸如羧甲基幾丁質或纖維蛋白；或(d)中性聚合物，諸如葡聚糖、瓊脂糖或普魯蘭多糖（pullulan）。
如本文所使用，術語明膠包括特此以全文引用之方式併入的Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980), 第1245頁及第1576-1582頁中所揭示之明膠及明膠替代物。術語明膠亦包括以下中所揭示之組成物：美國專利第6,090,915號、美國專利第4,043,996號、美國專利第4,064,008號、美國專利第4,176,117號、美國專利第4,889,920號、美國專利第4,374,063號、美國專利第5,210,182號、美國專利第4,232,425號、美國專利第4,402,873號、美國專利第4,427,583號、美國專利第5,093,474號、美國專利第5,288,408號及美國專利第5,459,241號，各案特此以全文引用之方式併入。
如本文所使用，術語明膠亦包括明膠替代品及替代物。一般而言，此類明膠替代物可由具有均勻組成且具有明膠之所有必要特徵的易於獲得之（例如植物）材料製成。在軟凝膠膜劑及膠囊之製造中，軟凝膠組成物較佳地具有以下特性：良好的濕膜及乾膜強度；不溶於冷水、油及醇中；溶於熱水中；溫度及壓力密封性；膜透明度；膜可撓性；可食性；對於要囊封之藥物或其他材料具有惰性；及自熱液體快速凝固而形成凝膠。
一種明膠替代物係成膜組成物，其包含選自以下之澱粉材料：改質澱粉及蠟質澱粉；樹膠；及塑化劑，如美國專利第6,375,981號中所揭示，該案特此以引用的方式併入本文中。改質澱粉或蠟質澱粉較佳地具有小於約1之右旋糖當量（DE），且更佳地不具有可量測之DE。此組成物可為（但未必為）100%無明膠的。因此，該組成物可用作明膠替代品，或作為明膠調配物中之增量劑。
另一種明膠替代物為美國專利第6,440,480號中所揭示之小麥纖維凝膠，該案特此以引用之方式併入。小麥纖維凝膠係藉由熱/物理加工小麥纖維來製造。使用特殊研磨技術來處理小麥材料，從而產生含有較大比例微細粒子的產物。藉由將該產物與麥芽糊精混合而獲得特定改良。由此獲得之產物以商品名VITACEL®由Philadelphia, Pa之FMC Biopolymer出售。此產物為易於分散於水中之乾粉。在攪拌分散液後，即經由剪切力形成凝膠。據報導，小麥纖維凝膠可用作優格或冰淇淋中之明膠替代品。（I. I. Bollinger, Food Marketing & Techn. 1995年10月, 4-6）。
角叉菜膠係又一明膠替代物。角叉菜膠係來源於海藻的天然水膠體，即一種多醣水膠體。其包含重複糖單元之碳水化合物聚合物，其為線性的，無大量分支或取代。 III. 套組及製品
本揭示案亦提供套組及製品，其包含本文所揭示之寡核苷酸及羊脂酸衍生物，例如5-CNAC。在一些態樣中，本揭示案提供一種套組或製品，其包含(i)本文所揭示之一或多種寡核苷酸，例如ASO（例如CIVI 008），其靶向特定目標（例如PCSK9）；(ii)一或多種用於口服遞送該寡核苷酸之羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）；(iii)視情況選用之溶劑；及(iv)說明書，其解釋例如如何混合寡核苷酸及羊脂酸衍生物以及如何遞送所得混合物（例如在用餐之前至少30分鐘）。
此類套組及製品可包含容器，各自具有本文所揭示之治療方法中所用各種組分（例如呈濃縮形式或固體形式）中之一或多者，包括例如本文所揭示之一或多種寡核苷酸及本文所揭示之一或多種羊脂酸衍生物。在一些態樣中，寡核苷酸及羊脂酸衍生物（例如CIVI 008及5-CNAC）係在同一容器中。在一些態樣中，寡核苷酸（例如CIVI 008）及羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）係在獨立容器中。在一些態樣中，該套組或製品包含呈丸劑、膠囊或粉末形式的寡核苷酸（例如CIVI 008）及羊脂酸衍生物（例如5-CNAC）。在一些態樣中，丸劑或膠囊可包裝在泡罩包裝中。在一些態樣中，粉末形式組成物係包裝在袋子或封袋中。在一些態樣中，丸劑或膠囊係包裝在瓶子中。在一些態樣中，泡罩包裝、袋子或封袋係包裝在盒中。在一些態樣中，該盒包含印刷的說明書。因此，根據本揭示案所提供之套組亦可包含手冊或說明書。套組中包括之說明書可附於包裝材料上或可作為包裝插頁包括在內。雖然說明書典型地為書面或印刷材料，但其不限於此。涵蓋能夠儲存此等說明書且將其傳達給最終使用者之任何介質。此類介質包括但不限於電子儲存介質（例如磁碟、磁帶、盒式磁盤、晶片)、光學介質（例如CD ROM）及其類似物。如本文所使用，術語「說明書」可包括提供說明書之網際網路站點的位址。 實施例
E1. 一種寡核苷酸組成物，其包含寡核苷酸及遞送劑，其中該遞送劑與該寡核苷酸共價或非共價連接，且其中該遞送劑包含羊脂酸（C8）衍生物。
E2.  如實施例E1之寡核苷酸組成物，其中該羊脂酸衍生物係
Figure 02_image001
， 其中 R 1、R 2、R 3及R 4獨立地為氫、-OH、-NR 6R 7、鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基； R 5係經取代或未經取代之C 2-C 16伸烷基、經取代或未經取代之C 2-C 16伸烯基、經取代或未經取代C 1-C 12烷基(伸芳基)或經取代或未經取代之芳基(C 1-C 4伸烷基)；且 R 6及R 7獨立地為氫、氧或C 1-C 4烷基。
E3.  如實施例E1或實施例E2之寡核苷酸組成物，其中該羊脂酸衍生物係選自由以下組成之群：N-(8-[2-羥基苯甲醯基]胺基)羊脂酸（SNAC）、N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸（5-CNAC）、N-(10-[2-羥基苯甲醯基]胺基)癸酸（SNAD）、4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基)胺基]丁酸（4-CNAB）、N-(8-[4-甲氧基-氯-2-羥基苯甲醯基-胺基)辛酸（4-MOAC）、8-(4-羥基苯氧基)辛酸（4-HPO）、4-間甲基苯氧基丁酸（3-TBA）、4-(3-羥基苯基硫基)丁酸（3-HPSB）、5-苯基戊酸（5-PPA）、8-(2-羥基苯氧基)辛基二乙醇胺（2-HPOD）、(4-異丙基苯甲基氧基)乙酸（4-IBOA）、2-(5-戊酸)-5-(2-羥基苯基)-1,3,4-
Figure 02_image008
二唑（2-PHOD）、7-側氧基-7-苯基庚酸（7-OPHA）、4-(3-氟苯基硫基)丁酸（3-FPSB）或其任何組合。
E4.  如實施例E1至E3中任一項之寡核苷酸組成物，其中該羊脂酸衍生物係SNAC之鹽、水合物或溶劑合物，或其組合。
E5.  如實施例E4之寡核苷酸組成物，其中該SNAC之鹽選自由以下組成之群：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及其任何組合。
E6.  如實施例E4之寡核苷酸組成物，其中該SNAC之鹽係鈉鹽。
E7.  如實施例E4之寡核苷酸組成物，其中該SNAC之鹽係單鈉鹽。
E8.  如實施例E4之寡核苷酸組成物，其中該SNAC之鹽係二鈉鹽。
E9.  如實施例E1至E8中任一項之寡核苷酸組成物，其中該羊脂酸衍生物係5-CNAC之鹽、水合物或溶劑合物，或其組合。
E10.       如實施例E9之寡核苷酸組成物，其中該5-CNAC之鹽係選自由以下組成之群：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及其任何組合。
E11.       如實施例E9之寡核苷酸組成物，其中該5-CNAC之鹽係鈉鹽。
E12.       如實施例E9之寡核苷酸組成物，其中該5-CNAC之鹽係單鈉鹽。
E13.       如實施例E9之寡核苷酸組成物，其中該5-CNAC之鹽係二鈉鹽。
E14.       如實施例E1至E13中任一項之寡核苷酸組成物，其中該寡核苷酸係反義寡核苷酸（ASO）、短干擾RNA（siRNA）、小髮夾RNA（shRNA）、DNA及/或RNA適體、微小RNA（miRNA）、抗微小RNA（抗miR）、CpG寡核苷酸或DNA及/或RNA誘餌。
E15.       如實施例E14之寡核苷酸組成物，其中該ASO係CIVI 008或ISIS 863633。
E16.       如實施例E1至E15中任一項之寡核苷酸組成物，其中該寡核苷酸組成物係固體。
E17.       如實施例E1至E16中任一項之寡核苷酸組成物，其中該寡核苷酸組成物係調配成供遞送至胃腸道。
E18.       如實施例E1至E17中任一項之寡核苷酸組成物，其中該寡核苷酸組成物係調配成供口服遞送。
E19.       如實施例E1至E18中任一項之寡核苷酸組成物，其中該寡核苷酸組成物呈錠劑或膠囊形式。
E20.       如實施例E19之寡核苷酸組成物，其中該膠囊係液體膠囊。
E21.       如實施例E1至E20中任一項之寡核苷酸組成物，其中該寡核苷酸組成物經包覆腸溶包衣。
E22.       如實施例E19之寡核苷酸組成物，其中該錠劑或膠囊經包覆腸溶包衣。
E23.       如實施例E1至E22中任一項之寡核苷酸組成物，其中該寡核苷酸組成物進一步包含pH敏感性包衣。
E24.       如實施例E23之寡核苷酸組成物，其中該pH敏感性包衣係pH敏感性聚合物。
E25.       如實施例E24之寡核苷酸組成物，其中該pH敏感性聚合物包含纖維素、丙烯酸或其衍生物。
E26.       如實施例E23至E25之寡核苷酸組成物，其中該pH敏感性包衣包含pH敏感性水凝膠、pH活化之藥物遞送系統、pH敏感性脂質體、微胞或脂質奈米粒子、pH敏感性微球體、pH敏感性奈米粒子或其任何組合。
E27.       如實施例E19至E26之寡核苷酸組成物，其中該錠劑或膠囊之重量在5 mg與1000 mg之間、10 mg與500 mg之間、10 mg與250 mg之間、100 mg與200 mg之間或250 mg與500 mg之間。
E28.       如實施例E19至E27中任一項之寡核苷酸組成物，其中該錠劑或膠囊中核酸治療劑之量在1 mg至100 mg範圍內、在5 mg至100 mg範圍內、在10 mg至100 mg範圍內、在20 mg至100 mg範圍內、20 mg及50 mg。
E29.       如實施例E1至E28中任一項之寡核苷酸組成物，其進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或其組合。
E30.       如實施例E29之寡核苷酸組成物，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或其組合係選自由以下組成之群：pH調節劑、防腐劑、調味劑；掩味劑；芳香劑；保濕劑；張力劑、著色劑；界面活性劑；塑化劑；潤滑劑；助流劑；壓縮助劑；增溶劑；賦形劑；稀釋劑；磷酸鹽緩衝鹽；檸檬酸、乙二醇、分散劑、交聯聚維酮、聚維酮、或其任何組合。
E31.       一種製造供口服遞送之寡核苷酸組成物的方法，其包含混合(i)寡核苷酸及(ii)口服遞送劑，其中該口服遞送劑係羊脂酸衍生物。
E32.       如實施例E31之方法，其中該寡核苷酸係ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌或者CpG寡核苷酸。
E33.       如實施例E31或E32之方法，其中該羊脂酸衍生物係選自由以下組成之群：SNAC、5-CNAC、SNAD、4-CNAB、4-MOAC、4-HPO、3-TBA、3-HPSB、5-PPA、2-HPOD、4-IBOA、2-PHOD、7-OPHA、3-FPSB及其任何組合。
E34.       如實施例E31之方法，其中該寡核苷酸係ASO且該羊脂酸衍生物係SNAC或5-CNAC。
E35.       如實施例E34之方法，其中該SNAC係單鈉鹽。
E36.       如實施例E34之方法，其中該SNAC係二鈉鹽。
E37.       如實施例E34之方法，其中5-CNAC係單鈉鹽。
E38.       如實施例E34之方法，其中5-CNAC係二鈉鹽。
E39.       一種包含寡核苷酸組成物之錠劑或膠囊，該寡核苷酸組成物包含 (i)選自由以下組成之群的寡核苷酸：ASO、siRNA、shRNA、DNA及/或RNA適體、miRNA、抗miR及DNA及/或RNA誘餌；以及 (ii)選自由以下組成之群的羊脂酸衍生物：SNAC、5-CNAC、SNAD、4-CNAB、4-MOAC、4-HPO、3-TBA、3-HPSB、5-PPA、2-HPOD、4-IBOA、2-PHOD、7-OPHA、3-FPSB及其任何組合。
E40.       如實施例E39之錠劑或膠囊，其中該羊脂酸衍生物係SNAC。
E41.       如實施例E40之錠劑或膠囊，其中該SNAC係單鈉鹽。
E42.       如實施例E40之錠劑或膠囊，其中該SNAC係二鈉鹽。
E43.       如實施例E39之錠劑或膠囊，其中該羊脂酸衍生物係5-CNAC。
E44.       如實施例E43之錠劑或膠囊，其中5-CNAC係單鈉鹽。
E45.       如實施例E43之錠劑或膠囊，其中5-CNAC係二鈉鹽。
E46.       一種治療有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的如實施例E1至E30中任一項之寡核苷酸組成物或如實施例E39至E45之錠劑或膠囊。
E47.       如實施例E46之方法，其中該寡核苷酸組成物、錠劑或膠囊係以口服方式投與。
E48.       如實施例E46或E47之方法，其中該寡核苷酸組成物、錠劑或膠囊係以單次劑量投與。
E49.       如實施例E46或E47之方法，其中該寡核苷酸組成物係以多次劑量投與。
E50.       如實施例E46至E49中任一項之方法，其中該寡核苷酸組成物、錠劑或膠囊係在用餐之前5分鐘至60分鐘投與。
E51.       如實施例E46至E50中任一項之方法，其中該寡核苷酸組成物、錠劑或膠囊係在用餐之前至少5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、35分鐘、40分鐘、45分鐘、50分鐘、55分鐘或60分鐘投與。
E52.       如實施例E1至E30之寡核苷酸組成物、如實施例E31至E38之方法、如實施例E39至E45之錠劑或膠囊或如實施例E46至E51之方法，其中該寡核苷酸係選自由以下組成之群：1018 ISS、AB-729、阿貝莫司、AEG35156（GEM640）、阿福韋生、阿加尼森、阿托莫德、阿利卡弗森、ALNAAT-02、安利維森、阿尼美生、阿帕托森、阿樸卡森、APTA-16、AR-177（ZINTEVIR™）、ARC19499（BAX-499）、阿奇辛、AROANG-3、AROAPOC-3、ARO-HSD、AS1411（AGRO100）、ASM-8、阿瓦斯侖、阿特斯多森、ATL-1102、ATU-027、阿瓦辛卡他聚乙二醇（ZIMURA™）、AVI-4126（Resten-MP™）、AVI-7288、AVI-7537、AVT-02、AZD-8233、AZD-8701、巴利弗森、巴莫斯侖、巴利托侖、BC007、貝拉諾生、貝賽朗、貝碧歐維森、貝伐西尼、BIIB-080、BMN 044、BMN 053、布瑞吉德、卡西默森、卡佛羅莫特、西姆地侖、森納森、西帕達克森（CIVI 008）、辛德里森、庫比莫德、科博馬森、CODA-001（NEXAGON™）、克非拉色森、克多斯侖、CPG 7909、CPG-8954、庫帕莫德、庫司替森、丹伐特生、達普斯侖、去纖苷（DEFITELIO™）、地馬特生、東達羅森、屈沙培森（KYNDRISA™）、DYN-101、依德福列肽、艾格替萬聚乙二醇、EIF-4E、埃勒夫森、恩普替坎聚乙二醇、艾隆特森、伊特普森（EXONDYS51™）、法茲斯侖、費索莫森、菲圖司蘭、福米韋生（VITRAVENE™）、福侖塞生、加塔帕森、吉沃西蘭（GIVLAARI™）、GNKG-168（CPG-685）、戈洛迪森（SRP至4053，VYONDYS53™）、GPI-2A、GTI-2040（LOR-2040）、GTI-2501、GTX-102、HBVAXPRO、伊美司他、IMT-504、英克西蘭、伊諾特森（TEGSEDI™）、ION-224、ION-253、ION-363、ION-464、ION-541、ION-859、IONIS-AGTLRx、IONIS-APO(a)-Rx、IONISAR-2.5Rx、IONIS-C9Rx、IONIS-DNM2-2.5Rx、IONISENAC-2.5Rx、IONIS-FB-LRx、IONIS-FXILRx、IONIS-FXIRx、IONIS-GCGRRx、IONIS-HBVLRX、IONIS-MAPTRx、IONIS-PKKRx、IONISTMPRSS-6LRx、IONIS-TTRRx、ISIS EIF4E Rx、ISIS-104838、ISIS-1082、ISIS-113715、ISIS-2503、ISIS-333611、ISIS-426115、ISIS-449884、ISIS-463588、ISIS-5132、ISIS-702843、ISIS-757456、ISIS-863633、ISTH-0036、JNJ-3989、拉德米森、來卡那生（WVE-120102）、樂普特匹聚乙二醇（NOX-H94）、利尼莫德、LSP-GR3、魯馬西蘭、米泊美生（KYNAMRO™）、米拉韋森、莫納森、蒙格森、MT-5745、MTL-CEBPA、ND-L02-s0201（BMS-986263）、尼多斯侖、NS-089、諾西那生（SPINRAZA™）、奧利默森（SPC2996，GENASENSE™）、奧拉特塞聚乙二醇（NOX-A12）、奧列紮森、奧帕斯侖、OLX-101、帕替斯喃（ONPATTRO™）、派加替尼（MACUGEN™）、培尼伐可近、派勒蘭尼（FOVISTA™）、派拉卡森、普瑞博森、PUL-042、QPI-1007、QR-1123、QRX-421a、拉達韋生、雷姆拉森、瑞納迪森、萊弗斯喃、RG-012、RG-101、RG-6346、RGLS-4326、利米戈生、囉索米那、羅伐那生（WVE-120101）、沙帕魯生、SB010、色普法生、siG-12D-LODER、SLN124、SR-063、SRP-5051、STK-001、STP-705、蘇沃地森、他達奈生、特馬韋生、替拉賽侖、替索莫德、替凡賽侖（SYLENTIS™）、托芬森、托米納森、托立司蘭、TOP-1731、曲貝德生（AP-12009）、曲可韋生、伐羅達生、VEGLIN 3、維度托利莫德、維托拉森（VILTEPSO™）、VIR-2218、沃拉內索森（WAYLIVRA™）、烏帕諾森、烏曲斯侖、WVE-003、WVE-004、WVEN-531、澤樂貝倫及澤甘那生。
E53.       一種膠囊，其包含 (i) ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌或者CpG寡核苷酸； (ii) 5-CNAC。
E54. 如實施例E53之膠囊，其中該ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌或者CpG寡核苷酸與5-CNAC呈乾摻合物形式。
E55.       如實施例E53或E54之膠囊，其中該膠囊係明膠膠囊。
E56.       如實施例E55之膠囊，其中該凝膠膠囊係硬殼明膠膠囊。
E57.       如實施例E53至E56中任一項之膠囊，其中該膠囊經包覆腸溶包衣。
E58.       如實施例E53至E57中任一項之膠囊，其中該膠囊包含在5 mg與30 mg之間之ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌或者CpG寡核苷酸以及在100 mg與200 mg之間的5-CNAC。
E59.       如實施例E58之膠囊，其中該膠囊包含約5 mg、約10 mg、約20 mg、約25 mg或約30 mg的該ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌或者CpG寡核苷酸。
E60.       如實施例E53至E59中任一項之膠囊，其中該膠囊包含： 10 mg的該ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌或者CpG寡核苷酸以及100 mg之5-CNAC； 20 mg的該ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌或者CpG寡核苷酸以及200 mg之5-CNAC； 5 mg的該ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌或者CpG寡核苷酸以及200 mg之5-CNAC； 10 mg的該ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌或者CpG寡核苷酸以及200 mg之5-CNAC； 25 mg的該ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌或者CpG寡核苷酸以及200 mg之5-CNAC；或 30 mg的該ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌或者CpG寡核苷酸以及200 mg之5-CNAC。
E61.       如實施例E53至E60中任一項之膠囊，其進一步含有治療劑，例如小分子。
E62.       一種降低有需要之受試者中目標基因之表現量及/或活性的方法，其包含向該受試者投與如實施例E53至E61中任一項之膠囊。
E63.       如實施例E53至E61中任一項之膠囊，其用作降低受試者中目標基因之表現量及/或活性的藥劑。
E64.       一種製造如實施例E53至E61中任一項之膠囊的方法，其包含： (i)乾摻合以下各物：第一組成物，其包含ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌或者CpG寡核苷酸；及第二組成物，其包含5-CNAC；以及 (ii)將步驟(i)所得到的乾摻合物囊封於膠囊中。 實例 實例 1 CIVI 008 ：在食蟹獼猴中使用 SNAC 作為載體進行的 CIVI 008 皮下或口服（膠囊）重複劑量毒性及毒理動力學研究
本研究之目標係評價CIVI 008之毒性及可逆性，以及確定當毛里求斯血統（Mauritian origin）之食蟹獼猴每天藉由口服膠囊投與CIVI 008達42天相較於每兩週一次藉由皮下途徑投與（先前研究）時CIVI 008之藥理學、血漿暴露及目標器官積累情況。測試物CIVI 008係與沙丙普鈉[SNAC，8-[(2-羥基苯甲醯基)胺基]辛酸鈉]，製造商：abcr GmbH, Im Schlehert 10, 76187 Karlsruhe, Germany，目錄號：AB 304409]一起調配的靶向PCSK9之反義寡核苷酸，先前已顯示，其能夠增加肽在動物及人體中之口服生物可用性。本研究之目的係提供給予CIVI 008膠囊之資訊以用於其他人體臨床試驗中。該研究之示意性描述提供於 圖 6中。 組分配、研究設計及劑量水準皮下及口服膠囊 表2：實驗條件
分組    劑量水準 A, B 膠囊數量 給藥天數 動物數量
投與途徑 毒性 恢復
   雄性 雌性 雄性 雌性
1 皮下 3 mg/kg CIVI 008於DPBS中 A - 1、15及29 2 2 - -
2 口服膠囊 10 mg CIVI 008/100 mg SNAC 1 每天 × 42 2 2 1 1
3 口服膠囊 20 mg CIVI 008/200mg SNAC 2 每天 × 42 2 2 1 1
4 口服膠囊 20 mg CIVI 008 2 每天 ×  42 1 1      
5 口服膠囊 200 mg SNAC 2 每天 ×  42 1 1      
6 口服膠囊 0 2 每天 ×  42 1 1      
A     第1組動物使用每隻動物之最新體重，經由皮下途徑給予3mg/kg CIVI 008。為進行投與，將計算劑量之CIVI 008溶解於杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水（Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline，DPBS)之無菌溶液中，達到1 mL/kg體積。 B 第2組至第6組動物使用1粒膠囊（第2組）或兩粒膠囊（第3組至第6組）口服給予組指定之膠囊。膠囊係藉由導管直接投與胃之下部部分中並用空氣排出。在投與膠囊之後，立即投與約5 mL水以幫助溶解。  
口服膠囊：含有CIVI 008（10mg）/SNAC（100mg）之膠囊係製造為均一乾摻合物調配物形式，將其填充至4號硬殼明膠膠囊中，填充後包覆腸溶包衣。將CIVI 008藥品調配為腸溶膠囊形式係合理的，因為已知CIVI 008原料藥對酸降解敏感。選擇囊封於4號膠囊（閉合長度14.3mm×外徑5.05mm）內係為了促進完整膠囊通過猴幽門括約肌。
藥物動力學及生物分佈結果：如 圖7中所示，給予動物各自含有10mg CIVI 008及100mg SNAC之兩粒膠囊在血漿中引起可量測濃度之CIVI 008，且在給藥30分鐘內達到平均Tmax。與攝取CIVI 008需要SNAC一致，在給予一粒含有20mg CIVI 008且不含SNAC載體之膠囊的對照動物之血漿中注意到極少CIVI 008。
CIVI 008係GalNac結合之LNA-間隔體。在給藥後至多1.5小時於血漿樣品中偵測到CIVI 008顯示在HLPC分析中母化合物之滯留時間，展示該藥物自腸道完整吸收。來自更遲時間點之樣品顯示較寬的峰，指示母化合物與代謝物之混合物，亦即，具有不完全糖部分之寡核苷酸。
當口服給藥時，CIVI 008在肝中經歷首過（first-pass）效應，此係歸因於肝靶向GalNac部分之存在，該部分應引起快速肝吸收。因此，預期在低於肝吸收能力之劑量下，許多吸收藥物將積累在肝中且極少藥物出現在全身循環中。此預期係藉由SQ（皮下）組及PO（口服）組中血漿AUC與肝濃度(在給藥期結束時量測)之間的比較來證實。確切地說，觀察到SQ組中之血漿AUC比口服給藥組中之AUC高2-3個數量級（ 圖 8），而在SQ組與PO組之間肝濃度僅存在約一個數量級的差異（ 圖 9）。當使用RNA治療劑抑制肝中之目標時，口服給藥與SQ或IV給藥之間的血漿/肝暴露比率變化由此提供顯著減少非肝臟組織/血漿區室暴露且因此減少非目標組織中之潛在安全性問題的方式。
藥效學結果：每天口服給予1粒或2粒CIVI 008/SNAC膠囊持續42天，引起主要目標PCSK9之可量測減少，此典型地在給藥兩週之後注意到。在第35天/第42天PCSK9之平均減少百分比在動物之間不同，其中最佳反應者相較於基線達到PCSK9減少＞60%（ 圖 10）。對照動物（單獨CIVI 008、單獨SNAC及空膠囊）之平均PCSK9減少相對較小，由此證實活性劑組之顯著減少係由SNAC介導的CIVI 008吸收引起。
PCSK9負調節細胞表面LDL受體，該細胞表面LDL受體負責將膽固醇輸入至肝中。因此，在藥理學上降低PCSK9使得LDL受體之量增加，從而引起肝中輸入增加及血漿LDL-膽固醇減少。與PCSK9之此功能一致，CIVI 008/SNAC介導之PCSK9減少引起LDL-c之可量測減少，此係自給藥後約3週開始且自第4週往後穩定（ 圖 11A）。對照動物（單獨CIVI 008、單獨SNAC及空膠囊）之LDL-c減少在整個研究中圍繞基線值波動（ 圖 11B）。
如 圖 9中所示，肝中CIVI 008之濃度在恢復期間下降，但在3週時間點時仍以可量測之量存在。與在整個恢復期中肝中存在藥物一致，在給藥後兩週內維持在給藥結束時之LDL含量，且該LDL含量在恢復期結束時已完全恢復至基線（ 圖 12）。
毒性結果：對GLP標準品進行研究並在整個研究中（給藥前、第14天、第29天、第42天及恢復期結束）監測以下毒性參數：
血液學：紅細胞（紅血球）計數、血紅蛋白、血容比、平均紅血球體積、平均紅血球血紅蛋白、平均紅血球血紅蛋白、濃度、紅細胞分佈寬度、絕對網狀紅血球計數、血小板計數、白細胞（白血球）計數、絕對嗜中性白血球計數、絕對淋巴球計數、絕對單核球計數、絕對嗜伊紅血球計數、絕對嗜鹼性球計數、絕對較大未染色細胞計數、血液塗片。
臨床化學、 PCSK9 及脂質：尿素氮、肌酸酐、總蛋白質、白蛋白、球蛋白、白蛋白:球蛋白比率、總膽紅素、天冬胺酸胺基轉移酶、丙胺酸胺基轉移酶、鹼性磷酸酶、γ麩胺醯基轉移酶、肌酸激酶、鈣、無機磷、鈉、鉀、氯化物、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、總膽固醇、三酸甘油酯。
與SNAC一起調配之CIVI 008具有良好耐受性，無給藥後毒理學上顯著之臨床觀察結果之跡象。在給藥或恢復期間，任何動物之臨床化學參數或血液學標記物均無顯著變化。
無提示投與口服膠囊後藥物之作用的器官重量變化。此外，亦無提示在給藥結束及恢復結束時藥物之局部或全身性作用的宏觀或微觀發現。具體言之，在QD口服給藥42天後，腸道任何區段（十二指腸、空腸、迴腸及結腸）中不存在局部組織病理學變化，不過所有區段皆具有可量測之CIVI 008濃度。 實例 2 製備 N-(5- 氯柳醯基 )-8- 胺基羊脂酸二鈉
Figure 02_image033
步驟 1：將5-氯-2-羥基-苯甲醯胺（30.0g，99.9%，1.0當量）、乙腈（90mL，3體積）、吡啶（19.4g，1.403當量）裝入反應器中並在8-16℃下，將混合物攪拌10-30分鐘。在8-16℃下，向反應器中裝入氯甲酸乙酯（20.3g，1.07當量）並在10-18℃下，將反應混合物攪拌30-60分鐘。接著，將混合物加熱至回流，並在80-90℃下攪拌4小時。藉由在減壓（＜1巴）下，在低於80-90℃之溫度下蒸餾，將混合物濃縮至3.5體積。接著，向反應器中裝入乙腈（45mL，1.5體積），再次濃縮至3.5體積，接著使其冷卻至18-28℃。添加水（60mL，2體積）並在18-28℃下，將混合物攪拌1-3小時。將混合物冷卻至4-8℃，藉由過濾收集沈澱並用水（30mL，1體積）洗滌濾餅。在58℃下，將濕濾餅乾燥6小時，得到6-氯-2H-1,3-苯并
Figure 02_image008
Figure 02_image005
-2,4(3H)-二酮（31.5g，92.6%純度），粗品產率92.6%。
步驟 2：無水二甲基乙醯胺（150mL，3體積）、顆粒狀碳酸鈉（25.1g，1.0當量）、6-氯-2H-1,3-苯并
Figure 02_image008
Figure 02_image005
-2,4(3H)-二酮（50.0g，在藉由分析校正之後為93.4 w%，1當量)及8-溴辛酸乙酯（56.8g，在藉由分析校正之後為99.2 w%，0.95當量）並將壓力降低至-0.3 MPa。接著，在70℃下將經攪拌混合物加熱14小時。接著，將混合物冷卻至35-45℃並藉由過濾收集沈澱。將濕濾餅裝入命名為反應器1（R1）之反應器中，將濾液裝入命名為反應器2（R2）之另一個反應器中。將乙醇（60mL）裝入R1中並在35-45℃下，將濕濾餅-乙醇混合物攪拌10-30分鐘。過濾混合物並將濾液與已存在於R2中之濾液合併。將R2之經攪拌溶液內含物冷卻至25-30℃並將水（100mL，2體積）直接緩慢添加至溶液中。將混合物冷卻至5-10℃並在保持9.5小時之後，收集所形成之沈澱，得到呈濕濾餅形式之8-(6-氯-2H-1,3-苯并
Figure 02_image008
Figure 02_image005
-2.4(3H)-二酮基)辛酸乙酯（100g，97.5%純度）。
步驟 3：向反應器（反應器1（R1））中裝入水（240mL，3體積）、氫氧化鈉（30g，3.3當量）及8-(6-氯-2H-1,3-苯并
Figure 02_image008
Figure 02_image005
-2.4(3H)-二酮基)辛酸乙酯（83g，1.0當量）並在25℃下攪拌10分鐘。在98℃下，加熱經攪拌混合物3小時，同時蒸餾，此時起始材料已消耗。接著，使反應混合物冷卻至27℃。在攪拌下，將水（240mL）及HCl（66mL，3.5當量）裝入相鄰反應器（反應器2（R2））中並使其冷卻至20-25℃。將經皂化之反應混合物（R1）經5小時之時段緩慢添加至R2中，伴隨著二氧化碳之放出及產物之沈澱。用50%氫氧化鈉溶液將混合物之pH值調至pH 2-3並在8℃下攪拌3小時。藉由過濾收集產物，用水洗滌，且在真空下乾燥，得到N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸（5-CNAC，63g，95.7%純度），粗品產率88.9%。
步驟 4：將N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸（5-CNAC）（1.0g，1.0當量）、氫氧化鈉（0.26g，2當量）及水（5 mL，5體積）在反應器中組合並在55℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至20℃且過濾溶液以移除不溶性固體。在減壓下，在低於50℃下濃縮濾液並在50℃下，乾燥濕濾餅12小時，得到N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸二鈉（1.1g，97.9%純度)，粗品產率96.5%。 實例 3 CIVI 008 ： 在食蟹獼猴中使用 5-CNAC 作為載體進行之 CIVI 008 之口服 （ 膠囊 ） 毒理動力學研究
本研究之目標係測定5-CNAC [N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸二鈉]促進CIVI 008之口服吸收的能力及確定當向毛里求斯血統之食蟹獼猴投與時提供CIVI 008之最高效口服吸收的CIVI 008/5-CNAC膠囊之製造方法及給藥範例。本研究之目的係提供關於給予CIVI 008膠囊之資訊以用於其他人體臨床試驗中。該研究之示意性描述提供於 圖 13中。
口服膠囊：如下文所概述製造多種不同膠囊。 表3：膠囊.
膠囊組 CIVI 008 (mg) 5-CNAC (mg) 製造方法 膠囊大小
A 10 100 乾摻合 1 4
B 10 100 乾摻合 1 0
C 20 200 乾摻合 1 0
D 5 200 乾摻合 1 0
E 10 200 乾摻合 1 0
F 25 200 乾摻合 1 0
G 30 200 乾摻合 1 0
H 5 200 冷凍乾燥 2 0
I 10 200 冷凍乾燥 2 0
J 25 200 冷凍乾燥 2 0
K 30 200 冷凍乾燥 2 0
1乾摻合之膠囊係由均一乾摻合之調配物製造，該等調配物填充至以下中之任一者中：i) 4號硬殼明膠膠囊（閉合長度14.3mm×外徑5.05mm）且填充後包覆腸溶包衣；或ii)包覆腸溶包衣之0號硬殼明膠膠囊（閉合長度21.7 mm×外徑7.6 mm） 2冷凍乾燥之膠囊係藉由在[水]中共溶解CIVI 008及5-CNAC，隨後冷凍乾燥且填充至包覆腸溶包衣之0號硬殼明膠膠囊中來製造
研究概述：總共10隻食蟹獼猴（5隻雄性及5隻雌性）在第1週之星期一及星期三各給予2粒A組膠囊，隨後停藥4天。在第2週、第3週、第5週、第6週、第7週、第8週、第13週、第14週、第15週及第17週繼續此星期一及星期三給藥方案，在第2週之每個給藥時刻使用2粒B組膠囊，且在其各別週中之每個給藥時刻使用1粒C組至K組膠囊。在給藥期間，在星期一及星期三給藥前以及給藥後0.5小時、1.5小時、3小時及5小時抽取血液樣品用於PK分析。在研究前及研究結束時獲取樣品用於臨床化學及血液學分析（參見實例1）。
藥物動力學結果：如 圖 14中所示，給予動物兩粒A組膠囊在血漿中引起可量測濃度之CIVI 008，且在給藥30分鐘內達到平均Tmax。
相較於使用SNAC作為載體的類似劑量之CIVI 008（實例1， 圖 7），使用5-CNAC載體使得AUC 0-5以及C max兩者皆增加（ 圖 15），指示5-CNAC在促進CIVI 008之口服吸收方面為兩種載體中較高效者。
該研究中所用膠囊經包覆腸溶包衣以促進CIVI 008/5-CNAC在腸中之pH依賴性釋放。將膠囊大小自4號（A組）增大至0號（B組）不會改變CIVI 008之平均血漿PK特徵曲線或平均Tmax，指示較大的0號膠囊能夠以與較小的4號膠囊相同的動力學自胃運輸。
當以膠囊形式遞送時，共調配物在腸中之到達部位產生各成分之較高局部濃度，此對於載體促進共調配藥物之吸收的能力至關重要。因此，以1粒或2粒膠囊遞送類似量之藥物/載體可能會影響藥物之吸收效率。如 圖 16中所示，情況看來正是如此。儘管血漿PK特徵曲線之動力學極其類似，但相較於以各自含有一半量之藥物/載體的2粒膠囊投與的類似量之藥物/載體，含有20 mg CIVI 008/200 mg 5-CNAC之單一膠囊（C組膠囊）引起較高的C max及AUC 0-5。
若在5-CNAC劑量恆定情況下增加CIVI 008之劑量，AUC及Cmax劑量按比例增加至25 mg。增加劑量進一步引起AUC及Cmax之大於劑量比例的增加，指示肝吸收達到飽和（ 圖 17）。
將製造方法自CIVI 008及5-CNAC之乾摻合（ 圖 18A）改變為CIVI 008及5-CNAC之共溶解且隨後冷凍乾燥（ 圖 18B）看來不影響CIVI 008藥物之腸道吸收。因此，當藉由任一方法製造膠囊時，在5 mg至30 mg之劑量範圍內觀察到CIVI 008的極其類似之AUC及Cmax特徵曲線。 實例 4 CIVI 008 ： 在食蟹獼猴中使用 5-CNAC 作為載體進行之 CIVI 008 之口服 （ 膠囊 ） 藥理學研究
本研究之目標係確定5-CNAC [N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸二鈉]當每天一次給予持續7週時減少血漿PCSK9的能力。非人類靈長類動物之肝中CIVI 008之半衰期在2週至3週之間，因此在給藥7週之後，預期肝濃度會達到其穩態水準之＞80%。
研究概述：乾摻合之膠囊(20 mg CIVI 008/200 mg 5-CNAC)係由均一乾摻合之調配物製造，該等調配物填充至包覆腸溶包衣之0號硬殼明膠膠囊中。每天一次藉由口服管飼向總共10隻食蟹獼猴（5隻雄性及5隻雌性）分別投與一粒膠囊，持續49天。研究中包括未接受治療之兩隻動物（一隻雄性及一隻雌性）作為參考動物。在給藥期間，在研究開始及第49天，在給藥前以及給藥後0.5小時、1.5小時、3小時及5小時抽取血液樣品用於PK分析。在研究前2週及前1週、在第1天給藥前及此後在研究期間每週抽取血液樣品用於PCSK9及脂質分析。在研究前2週及前1週以及在第22及49天獲得樣品用於臨床化學、凝血及血液學分析。
藥效學結果： 圖 19顯示在第49天PCSK9及LDL減少。PCSK-9及LDL之顯著減少在所有動物中顯而易見，其中最高反應者達到血漿LDL相對於基線減少＞70%。早在第8天，PCSK9開始下降且在第15天，大部分動物中PCSK9及LDL均明顯地減少。與使用SNAC作為CIVI 008之載體進行的先前實驗相比（實例1， 圖 11A），給予5-CNAC調配之CIVI 008引起LDL之更快速且更顯著的降低（ 圖 20），指示5-CNAC在促進CIVI 008之口服吸收方面實質上比SNAC高效。 實例 5 CIVI 008 ： 在食蟹獼猴中使用 5-CNAC 作為載體進行之 CIVI 008 之口服 （ 膠囊 ） PK 研究
如先前實例1及實例3中所示，口服給予含GalNAc之CIVI 008因GalNAc受體而在肝中迅速地內化，且在低於GalNAc受體飽和所需劑量之劑量下，極少CIVI 008漏出至全身循環中。在許多情形中，目標係靶向在除肝外之器官中表現的基因。此可潛在地藉由使用未結合之寡核苷酸或含除GalNAc外之靶向配體的寡核苷酸達成，該兩種設計均會增加全身暴露且因此增加目標器官中之積累。本研究之目標係確定在無GalNAc結合物情況下以口服方式投與CIVI 008之全身暴露量，以及比較該暴露量與投與類似口服劑量的含GalNAc之CIVI 008的暴露量。
研究概述：乾摻合之膠囊（20 mg不含GalNAc之CIVI 008/200 mg 5-CNAC）係由均一乾摻合之調配物製造，該等調配物填充至包覆腸溶包衣之0號硬殼明膠膠囊中。藉由經口管飼向總共10隻食蟹獼猴（5隻雄性及5隻雌性）分別投與一粒膠囊，並在給藥前以及給藥後0.5小時、1.5小時、3小時及5小時抽取血液樣品用於PK分析。 結果：如 圖 21中所示，給予動物20mg不含GalNAc之CIVI 008在血漿中引起可量測濃度之CIVI 008。該血漿特徵曲線與含GalNAc之CIVI 008的血漿特徵曲線極其類似，其中在給藥後0.5小時至1.5小時內出現Tmax。然而，正如預期，Cmax及AUC明顯高於類似劑量的含GalNac之CIVI 008的相應值（高約8倍），表明寡核苷酸設計（亦即，不存在結合物/選擇結合物）可用於改善口服途徑對非肝臟組織之靶向。 實例 6 在食蟹獼猴中使用 5-CNAC 作為載體進行的在含或不含 GalNAc 情況下 針對因子 VII 之寡核苷酸的口服 （ 膠囊 ） PK 研究
本研究之目標係展示5-CNAC增加反義寡核苷酸之全身口服吸收的能力。
研究概述：乾摻合之膠囊（20 mg含或不含GalNAc之因子FVII/200 mg 5-CNAC）係由均一乾摻合之調配物製造，該等調配物填充至包覆腸溶包衣之0號硬殼明膠膠囊中。藉由經口管飼向總共10隻食蟹獼猴（5隻雄性及5隻雌性）分別投與一粒任一寡核苷酸膠囊，並在給藥前以及給藥後0.5小時、1.5小時、3小時及5小時抽取血液樣品用於PK分析。
結果：如 圖 22中所示，給予動物20mg兩種FVII寡核苷酸中之任一者在血漿中引起可量測濃度，且在給藥後0.5小時至1.5小時內出現Tmax。與在含及不吉阿米GalNac情況下利用CIVI 008之觀察結果類似，未結合之因子FVII寡核苷酸之AUC及Cmax明顯高於GalNac結合之因子FVII寡核苷酸（高約3.5倍）。另外，PK參數亦與在含及不含GalNac情況下相應CIVI 008寡核苷酸的PK參數極其類似，大體上證實5-CNAC促進全身口服給予治療性寡核苷酸之能力。
0.5小時之樣品顯示母化合物，1.5小時之樣品顯示母化合物之混合物及碳水化合物部分之損失。3小時及5小時樣品顯示測試物混合物及碳水化合物部分之進行性損失。 表4：結合及未結合之寡核苷酸.
化合物 游離酸[Da]    Na +鹽[Da] SEQ ID NO 長度 [nt] 序列修飾方案    [ s：硫代硫酸酯鍵聯；b：經修飾之核鹼基（LNA）；d：DNA；(GalNAc3)(NHC6)：GalNAc部分]
含GalNAc部分之因子VII ASO 5.911,20 6.196,97 158 13 (GalNAc3)(NHC6)sGbsCbsdAsdCsdCsdAsdCsdGsdGsdTsCbsCbsAb
不含GalNAc部分之因子VII ASO 4.279,48 4.543,26 158 13 GbsCbsdAsdCsdCsdAsdCsdGsdGsdTsCbsCbsAb
含GalNAc部分之CIVI 008 6.896,02 7.247,73 134 16 (GalNAc3)(NHC6)sAbsAbsTbsdGsdCsdTsdAsdCsdAsdAsdAsdAsdCsCbsCbsAb
不含GalNAc部分之CIVI 008 5.264,29 5.594,02 134 16 AbsAbsTbsdGsdCsdTsdAsdCsdAsdAsdAsdAsdCsCbsCbsAb
以引用之方式併入
2021年12月10日公開可用之版本的本申請案通篇可引用的所有引用參考文獻（包括文獻參考、專利、專利申請案幾網站）以及其中引用之參考文獻的內容特此以全文引用之方式明確地併入用於任何目的。以資料庫寄存編號及主題資料庫條目中所包含之其他資訊（例如對應於特定Genbank寄存編號之資料庫條目中的非序列相關內容標識的蛋白質及核酸序列以引用之方式併入，且對應於在2021年4月22日公開可用之相應資料庫版本。 等效內容
雖然已說明且描述各種特定態樣，但以上說明並非限制性的。應瞭解，可在不偏離本發明之精神及範圍之情況下進行各種改變。熟習此項技術者在審閱本說明書時將對許多變化形式變得顯而易見。
圖 1A顯示羊脂酸以及兩種羊脂酸衍生物SNAC及5-CNAC之結構。
圖 2A顯示例示性羊脂酸衍生物之結構。
圖 2A顯示代表性羊脂酸衍生物之結構。
圖 2顯示例示性口服遞送劑之化學結構。
圖 3顯示西帕達克森（cepadacursen；一種靶向PCSK9之反義寡核苷酸結合物）的具體化學結構及全名。CIVI 008係供口服遞送之西帕達克森調配物。
圖 4顯示ISIS 863633（一種靶向PCSK9之反義寡核苷酸結合物）之具體化學結構。
圖 5顯示寡核苷酸之潛在拓樸結構，該等寡核苷酸包含部分雙股之核酸，例如RNA海綿（sponge）或強硬誘餌（tough decoy）。結構中之箭頭表示可結合至目標RNA，例如微小RNA之反義序列。
圖 6顯示實例1中呈現之臨床試驗之設計。
圖 7顯示在存在或不存在SNAC下投與之後CIVI 008之血漿濃度水準。
圖 8顯示實例1研究之SQ（皮下）組（P0001、P0002、P0901及P0902）及PO（口服）組（P0301、P0302、P0303、P1201、P1202、P1203、P0401、P0402、P0403、P1301、P1302、P1303、P0501及P1401）的血漿AUC水準。
圖 9顯示實例1中呈現之研究之SQ組及PO組中CIVI 008之肝濃度水準。
圖 10顯示在以口服方式投與CIVI 008之後第35天及第42天PCSK9表現量相對於基線水準的平均變化。
圖 11A及 25B顯示在投與一粒或兩粒CIVI 008膠囊之後（ 圖 11A）或在對照條件下（ 圖 11B）血漿LDL膽固醇含量相對於基線之變化。
圖 12顯示在實例1中呈現之研究期間血漿LDL膽固醇含量相對於基線之變化。
圖 13顯示實例3中呈現之研究的示意性描述。
圖 14顯示在存在或不存在5-CNAC下投與之後CIVI 008之血漿濃度水準。
圖 15顯示對應於投與包含SNAC或5-CNAC之CIVI 008膠囊的藥物動力學參數（平均AUC 0-5及平均C max）之間的比較。
圖 16顯示對應於在5-CNAC存在下以4號膠囊（A組）或0號膠囊（B組）投與CIVI 008的血漿濃度水準及藥物動力學參數（平均AUC 0-5及平均C max）。
圖 17顯示在投與5 mg至30 mg與5-CNAC一起調配之CIVI 008的猴中，在第1天及第3天的平均AUC及平均C max。
圖 18A及 圖 18B顯示在以藉由乾摻合（ 圖 18A）或冷凍乾燥（ 圖 18B）製備之膠囊投與類似劑量之CIVI 008的猴中，在第1天及第3天的平均藥物動力學參數之比較。
圖 19顯示在給藥22天之後PCSK9及血漿LDL相對於基線減少。
圖 20顯示在投與經與SNAC或5-CNAC一起調配的CIVI 008之猴中相對於基線之LDL減少百分比。
圖 21顯示對應於以0號膠囊投與含或不含GalNac且與5-CNAC一起調配之CIVI 008的血漿濃度水準及藥物動力學參數（平均AUC 0-5、平均C max及Tmax）。
圖 22顯示對應於以0號膠囊投與含或不含GalNac且與5-CNAC一起調配的針對因子VII之寡核苷酸的血漿濃度水準及藥物動力學參數（平均AUC 0-5、平均C max及Tmax）。
圖 23係示意性表示，顯示包含本揭示案之一或多種羊脂酸衍生物的例示性構築體，包括與單股或雙股寡核苷酸5'共價連接及/或3'共價連接、在內部位置（亦即，不在5'或3'端）連接、連接多種串連之羊脂酸衍生物、羊脂酸衍生物與環連接、羊脂酸衍生物與突出端連接以及羊脂酸衍生物與非互補區連接。 

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          cgcgguauag uccac                                                        15
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          <![CDATA[<400>  23]]>
          cuugacuuug cuaagagcct t                                                 21
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          ucagggcatt ctttccauuc                                                   20
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          uuguccagga aguccucaag ucu                                               23
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          cgccgcgguc ucaggcgcug agucugaguu uaccugcgt                              39
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          <![CDATA[<211>  19]]>
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          gccatggttt tttctcagg                                                    19
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          tcccgaatgt ccgaca                                                       16
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          <![CDATA[<210>  32]]>
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          cucccaacgt gcgcca                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  貝伐西尼反義]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          accucaccaa ggccagcact t                                                 21
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  貝伐西尼有義]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          gugcuggccu uggugaggut t                                                 21
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  布瑞吉德第1股]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          ctacgcccac cgcccacgca tac                                               23
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  布瑞吉德第2股]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          gtatgcgtgg gcggtgggcg tag                                               23
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  卡西默森]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          caatgccatc ctggagttcc tg                                                22
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  卡佛羅莫特]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          tcgtcgtttt gtcgttttgt cgtt                                              24
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  西姆地侖反義]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          uauuauaaaa auaucuugcu uuutt                                             25
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  西姆地侖有義]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_featur]]>e
          <![CDATA[<222>]]>  (22)..(22)
          <![CDATA[<223>  n係a、c、g或u]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          aagcaagaua uuuuuauaau an                                                22
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  森納森]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          ccctgctccc ccctggctcc                                                   20
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  庫比莫德]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          ggaacagttc gtccatggc                                                    19
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>]]>  DNA
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  NEXAGON]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          gtaattgcgg caagaagaat tgtttctgtc                                        30
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  克非拉色森]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          cccgatagct ggtugu                                                       16
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  克多斯侖反義]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          gccagaaugu ggaacuccu                                                    19
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  克多斯侖有義]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          aggaguucca cauucuggc                                                    19
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CPG-8954]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          gggggggtgt cgcagcaggg g                                                 21
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  庫帕莫德第1股]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          ggagggaaat cccttcaagg                                                   20
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  庫帕莫德第2股]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          ccttgaaggg atttccctcc                                                   20
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  庫司替森]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          cagcagcaga gtcttcauca u                                                 21
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  丹伐特生]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          cuatttggat gtcagc                                                       16
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  達普斯侖反義]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          guggacuucu cucaauuuuc u                                                 21
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  達普斯侖有義]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          agaaaauuga gagaagucca c                                                 21
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  地馬特生]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          guugccuccg guucugaagg uguuc                                             25
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  東達羅森]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          tgcaagtctc ttggcaaaca                                                   20
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  屈沙培森]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          ucaaggaaga uggcauuucu                                                   20
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  依德福列肽第1股]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          ctagatttcc cgcg                                                         14
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  依德福列肽第2股]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          gatccgcggg aaat                                                         14
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  40]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  艾格替萬聚乙二醇]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          gcgugcagug ccuucggccg tgcggtgccu ccgucacgct                             40
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  ]]>DNA
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  EIF-4E]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          tgttatattc ctggatcctt                                                   20
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  33]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
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          aucauaggaa acaccaaaga ugauauuuuc uuu                                    33
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          <![CDATA[<211>  40]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  恩普替坎聚乙二醇]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          gcacgucccu caccggugca agugaagccg uggcucugcg                             40
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          <![CDATA[<211>  20]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  艾隆特森]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          ucuuggttac atgaaauccc                                                   20
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          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  伊特普森]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          ctccaacatc aaggaagatg gcatttctag                                        30
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  費索莫森]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          acggcattgg tgcacaguuu                                                   20
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  69]]>
          uugaaguaaa ugguguuaac cag                                               23
          <![CDATA[<210>  70]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  菲圖司蘭有義]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          gguuaacacc auuuacuuca a                                                 21
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  2]]>1
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  福米韋生]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          gcgtttgctc ttcttcttgc g                                                 21
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  加塔帕森]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          tgtgctattc tgtgaatt                                                     18
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  吉沃西蘭反義]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          aaugaugaga cacucuuucu ggu                                               23
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  74]]>
          cagaaagagu gucucaucuu a                                                 21
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GNKG-168]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          tcgtcgacgt cgttcgttct c                                                 21
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  戈洛迪森]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          gttgcctccg gttctgaagg tgttc                                             25
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GPI-2A]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          ggttcttttg gtccttgtct                                                   20
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GTI-2040]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          ggctaaatcg ctccaccaag                                                   20
          <![CDATA[<210>  ]]>79
          <![CDATA[<211>  2]]>0
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          <![CDATA[<400>  79]]>
          ctctagcgtc ttaaagccga                                                   20
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          cuagaccugu tuugcuuuug un                                                22
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          acaaaagcaa aacaggucua gaa                                               23
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          <![CDATA[<400>  83]]>
          ucuuggttac atgaaauccc                                                   20
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          <![CDATA[<400>  84]]>
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          <![CDATA[<400>  85]]>
          acatcagtct gauaagcta                                                    19
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          <![CDATA[<212>  RNA]]>
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          gcgccguaug ggauuaagua aaugaggagu uggaggaagg gcgc                        44
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  26]]>
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          <![CDATA[<223>  利尼莫德]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          taaacgttat aacgttatga cgtcat                                            26
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  88]]>
          gacuuucauc cuggaaauau a                                                 21
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          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  89]]>
          uauauuucca ggaugaaagu cca                                               23
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>]]>  米泊美生
          <![CDATA[<400>  90]]>
          gccucagtct gcttcgcacc                                                   20
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  米拉韋森]]>
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          ccattgtcac actcc                                                        15
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  蒙格森]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          gtcgcccctt ctccccgcag c                                                 21
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  尼多斯侖反義]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
          ucagauaaaa aggacaacau gg                                                22
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          <![CDATA[<212>  RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> ]]> 合成構築體
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  尼多斯侖有義]]>
          <![CDATA[<400>  94]]>
          auguuguccu uuuuaucuga gcagccgaaa ggcugc                                 36
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          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  諾西那生]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          tcacctttat aatgctgg                                                     18
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          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
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          <![CDATA[<400>  96]]>
          tctcccagcg tgcgccat                                                     18
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          <![CDATA[<212>  RNA]]>
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          <![CDATA[<223>  奧拉特塞聚乙二醇]]>
          <![CDATA[<400>  97]]>
          gcguggugug aucuagaugu auuggcugau ccuagucagg uacgc                       45
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  98]]>
          cagccccuua uuguuauacg a                                                 21
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          <![CDATA[<400>  99]]>
          ucguauaaca auaaggggcu g                                                 21
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          <![CDATA[<211>  21]]>
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          <![CDATA[<400>  100]]>
          guaaccaaga guauuccaut t                                                 21
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<400>  101]]>
          auggaauacu cuugguuact t                                                 21
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          <![CDATA[<211>  28]]>
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          <![CDATA[<400>  102]]>
          cggaaucagu gaaugcuuau acauccgt                                          28
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          <![CDATA[<211>  30]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  103]]>
          caggcuacgc gtagagcauc atgatccugt                                        30
          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  派拉卡森]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          tgctccgttg gtgcttgttc                                                   20
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          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223>  普瑞博森]]>
          <![CDATA[<400>  105]]>
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          <![CDATA[<210>  106]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>]]>  DNA
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> ]]> 合成構築體
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  拉達韋生]]>
          <![CDATA[<400>  106]]>
          ctccaacatc aaggaagatg gcatttctag                                        30
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  107]]>
          uagcaccauu ugaaaucagu guuuu                                             25
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  雷姆拉森有義]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          aacacuguuu acaaaugguc cua                                               23
          <![CDATA[<210>  109]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  瑞納迪森]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          ccuaccguaa cccgucgc                                                     18
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  110]]>
          acgttgaggg gcatcgtcgc                                                   20
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  111]]>
          ugggauuuca uguaaccaag a                                                 21
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  萊弗斯喃有義]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          ucuugguuac augaaauccc auc                                               23
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          agcacuuug                                                                9
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          <![CDATA[<223>  利米戈生]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          ucagcuucug uuagccacug                                                   20
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          <![CDATA[<400>  115]]>
          cacgcacgcg catccccgcc cgtg                                              24
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  蘇沃地森]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          ucaaggaaga uggcauuucu                                                   20
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  特馬韋生]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          acaccautgu cacactcca                                                    19
          <![CDATA[<210>  118]]>
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          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>]]>  人工序列
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  替拉賽侖反義]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          ugaaggguga aauauucuc                                                    19
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  替拉賽侖有義]]>
          <![CDATA[<400>  119]]>
          gagaauauuu cacccuuca                                                    19
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  120]]>
          aagcgcaucu ucuacuuca                                                    19
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  替凡賽侖有義]]>
          <![CDATA[<400>  121]]>
          ugaaguagaa gaugcgcuu                                                    19
          <![CDATA[<210>  122]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  托芬森]]>
          <![CDATA[<400>  122]]>
          caggatacat ttctacagcu                                                   20
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  托米納森]]>
          <![CDATA[<400>  123]]>
          cucagtaaca ttgacaccac                                                   20
          <![CDATA[<210>  124]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  曲貝德生]]>
          <![CDATA[<400>  124]]>
          cggcatgtct attttgta                                                     18
          <![CDATA[<210>  125]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  曲可韋生]]>
          <![CDATA[<400>  125]]>
          tcttcctctc tctacccacg ctctc                                             25
          <![CDATA[<210>  126]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  維度托利莫德]]>
          <![CDATA[<400>  126]]>
          gggggggggg gacgatcgtc gggggggggg                                        30
          <![CDATA[<210>  127]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築]]>體
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  維托拉森]]>
          <![CDATA[<400>  127]]>
          cctccggttc tgaaggtgtt c                                                 21
          <![CDATA[<210>  128]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  沃拉內索森]]>
          <![CDATA[<400>  128]]>
          agcuucttgt ccagcuuuau                                                   20
          <![CDATA[<210>  129]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  烏帕諾森]]>
          <![CDATA[<400>  129]]>
          ggacattgcc agtaatcgca                                                   20
          <![CDATA[<210>  130]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  烏曲斯侖反義]]>
          <![CDATA[<400>  130]]>
          ugggauuuca uguaaccaag a                                                 21
          <![CDATA[<210>  131]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  烏曲斯侖有義]]>
          <![CDATA[<400>  131]]>
          ucuugguuac augaaauccc auc                                               23
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  羅伐那生]]>
          <![CDATA[<400>  132]]>
          ggcacaaggg cacagacuuc                                                   20
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  來卡那生]]>
          <![CDATA[<400>  133]]>
          gugcacacag tagatgaggg                                                   20
          <![CDATA[<210>  134]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  西帕達克森(CIVI 008)]]>
          <![CDATA[<400>  134]]>
          aatgctacaa aaccca                                                       16
          <![CDATA[<210>  135]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ISIS-863633]]>
          <![CDATA[<400>  135]]>
          aataatctca tgtcag                                                       16
          <![CDATA[<210>  136]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  AEG35156]]>
          <![CDATA[<400>  136]]>
          ugcaccctgg ataccauuu                                                    19
          <![CDATA[<210>  137]]>
          <![CDATA[<211>  26]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  AS1411]]>
          <![CDATA[<400>  137]]>
          ggtggtggtg gttgtggtgg tggtgg                                            26
          <![CDATA[<210>  138]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  貝賽朗反義]]>
          <![CDATA[<400>  138]]>
          uuuaagaaga caaaggguuu gg                                                22
          <![CDATA[<210>  139]]>
          <![CDATA[<211>  36]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  貝賽朗有義]]>
          <![CDATA[<400>  139]]>
          aaacccuuug ucuucuuaaa gcagccgaaa ggcugc                                 36
          <![CDATA[<210>  140]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  辛德里森]]>
          <![CDATA[<400>  140]]>
          ccacctttgg gtgaatagca                                                   20
          <![CDATA[<210>  141]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  法茲斯侖]]>
          <![CDATA[<400>  141]]>
          agttgtaaat gagucg                                                       16
          <![CDATA[<210>  142]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  LSP-GR3]]>
          <![CDATA[<400>  142]]>
          gcuagguuua cgggaccucu                                                   20
          <![CDATA[<210>  143]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  莫納森]]>
          <![CDATA[<400>  143]]>
          ctgcgatatt ttcttgtacc                                                   20
          <![CDATA[<210>  144]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奧列紮森]]>
          <![CDATA[<400>  144]]>
          agcuucttgt ccagcuuuau                                                   20
          <![CDATA[<210>  145]]>
          <![CDATA[<211>]]>  25
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  PU]]>L-042
          <![CDATA[<400>  145]]>
          tcgtcgtcgt tcgaacgacg ttgat                                             25
          <![CDATA[<210>  146]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  沙帕魯生]]>
          <![CDATA[<400>  146]]>
          cuuuattcca aagggcagcu                                                   20
          <![CDATA[<210>  147]]>
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          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  色普法生]]>
          <![CDATA[<400>  147]]>
          gguggaucac gaguuca                                                      17
          <![CDATA[<210>  148]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  他達奈生]]>
          <![CDATA[<400>  148]]>
          gcccctagcg cgcgacuc                                                     18
          <![CDATA[<210>  149]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  替索莫德第1鏈]]>
          <![CDATA[<400>  149]]>
          tcgaacgttc g                                                            11
          <![CDATA[<210>  150]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  替索莫德第2鏈]]>
          <![CDATA[<400>  150]]>
          tcgaacgttc g                                                            11
          <![CDATA[<210>  151]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  托立司蘭反義]]>
          <![CDATA[<400>  151]]>
          uaccaauuua ugccuacagc g                                                 21
          <![CDATA[<210>  152]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  托立司蘭有義]]>
          <![CDATA[<400>  152]]>
          cgcuguaggc auaaauuggu a                                                 21
          <![CDATA[<210>  153]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TOP-1731]]>
          <![CDATA[<400>  ]]>153
          tcatgagtgg cagctgcaat t                                                 21
          <![CDATA[<210>  154]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  伐羅達生]]>
          <![CDATA[<400>  154]]>
          uuugccgcug cccaaugcca uccug                                             25
          <![CDATA[<210>  155]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VEGLIN3]]>
          <![CDATA[<400>  155]]>
          tggcttgaag atgtactcga t                                                 21
          <![CDATA[<210>  156]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  澤樂貝倫反義]]>
          <![CDATA[<400>  156]]>
          uguacucuca uuguggauga cga                                               23
          <![CDATA[<210>  157]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  澤樂貝倫有義]]>
          <![CDATA[<400>  157]]>
          gucauccaca augagaguac a                                                 21
          <![CDATA[<210>  158]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  因子VII ASO]]>
          <![CDATA[<400>  158]]>
          gcaccacggt cca                                                          13
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Claims (17)

  1. 一種用於增加治療性寡核苷酸之(i)口服吸收、(ii)生物作用或治療作用及/或(iii)循環血漿含量之方法，其包含共同投與該治療性寡核苷酸及N-(5-氯柳醯基)-8-胺基羊脂酸（5-CNAC）。
  2. 如請求項1之方法，其中該(i)口服吸收、(ii)生物作用或治療作用及/或(ii)循環血漿含量相較於當該治療性寡核苷酸在無5-CNAC情況下投與或與N-(8-[2-羥基苯甲醯基]胺基)羊脂酸（SNAC）共同投與時所觀察到的口服吸收、生物作用或治療作用及/或循環血漿含量增加至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約125%、約150%、約175%或約200%。
  3. 一種寡核苷酸組成物，其包含治療性寡核苷酸及5-CNAC或其鹽，其中該寡核苷酸組成物係調配成供遞送至胃腸道。
  4. 如請求項3之寡核苷酸組成物，其中該5-CNAC之鹽係選自由以下組成之群：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及其任何組合，且其中該5-CNAC之鹽係單鈉鹽或二鈉鹽。
  5. 如請求項3之寡核苷酸組成物，其中該治療性寡核苷酸係反義寡核苷酸（ASO）、短干擾RNA（siRNA）、小髮夾RNA（shRNA）、DNA及/或RNA適體、微小RNA（miRNA）、抗微小RNA（抗miR）、CpG寡核苷酸或DNA及/或RNA誘餌。
  6. 一種製造如請求項3之寡核苷酸組成物的方法，其包含將以下各物混合：(i)治療性寡核苷酸，其選自由以下組成之群：ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌及CpG寡核苷酸；以及(ii)5-CNAC或其鹽，其中該鹽為單鈉或二鈉鹽。
  7. 如請求項6之方法，其中該混合包含乾摻合。
  8. 如請求項7之方法，其進一步包含將步驟所得到的乾摻合物囊封於膠囊中。
  9. 一種包含寡核苷酸組成物之錠劑或膠囊，該寡核苷酸組成物包含：(i)治療性寡核苷酸，其選自由以下組成之群：ASO、siRNA、shRNA、DNA或RNA適體、miRNA、miRNA模擬物、抗miR、DNA或RNA誘餌及CpG寡核苷酸；以及(ii)5-CNAC或其鹽，其中該鹽為單鈉或二鈉鹽。
  10. 如請求項9之錠劑或膠囊，其中該錠劑或膠囊包含腸溶包衣、pH敏感性包衣或其組合。
  11. 如請求項9之錠劑或膠囊，其中該錠劑或膠囊具有在10 mg與500 mg之間的重量。
  12. 如請求項9之錠劑或膠囊，其中該錠劑或膠囊包含1 mg至500 mg之治療性寡核苷酸。
  13. 一種治療有需要之受試者之疾病或病況的方法，其包含向該受試者投與有效量的如請求項3至5之寡核苷酸組成物或如請求項9至12之錠劑或膠囊。
  14. 如請求項13之方法，其中該寡核苷酸組成物、錠劑或膠囊係以口服方式投與。
  15. 如請求項13之方法，其中該寡核苷酸組成物、錠劑或膠囊係以單次劑量或多次劑量投與。
  16. 如請求項13之方法，其中該寡核苷酸組成物、錠劑或膠囊係在用餐之前至少5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、35分鐘、40分鐘、45分鐘、50分鐘、55分鐘或60分鐘投與。
  17. 如請求項1、2、6至8或13至15之方法、如請求項3至5之寡核苷酸組成物或如請求項9至12之錠劑或膠囊，其中該治療性寡核苷酸係選自由以下組成之群：1018 ISS、AB-729、阿貝莫司（abetimus）、AEG35156（GEM640）、阿福韋生（afovirsen）、阿加尼森（aganirsen）、阿托莫德（agatolimod）、阿利卡弗森（alicaforsen）、ALNAAT-02、安利維森（amlivirsen）、阿尼美生（anivamersen）、阿帕托森（apatorsen）、阿樸卡森（aprinocarsen）、APTA-16、AR-177（ZINTEVIR™）、ARC19499（BAX-499）、阿奇辛（archexin）、AROANG-3、AROAPOC-3、ARO-HSD、AS1411（AGRO100）、ASM-8、阿瓦斯侖（asvasiran）、阿特斯多森（atesidorsen）、ATL-1102、ATU-027、阿瓦辛卡他聚乙二醇（avacincaptad pegol）（ZIMURA™）、AVI-4126（Resten-MP™）、AVI-7288、AVI-7537、AVT-02、AZD-8233、AZD-8701、巴利弗森（baliforsen）、巴莫斯侖（bamosiran）、巴利托侖（bazlitoran）、BC007、貝拉諾生（beclanorsen）、貝賽朗（belcesiran）、貝碧歐維森（bepirovirsen）、貝伐西尼（bevasiranib）、BIIB-080、BMN 044、BMN 053、布瑞吉德（brivoligide）、卡西默森（casimersen）、卡佛羅莫特（cavrotolimod）、西姆地侖（cemdisiran）、森納森（cenersen）、西帕達克森（cepadacursen）（CIVI 008）、辛德里森（cimderlirsen）、庫比莫德（cobitolimod）、科博馬森（cobomarsen）、CODA-001（NEXAGON™）、克非拉色森（cofirasersen）、克多斯侖（cosdosiran）、CpG 7909、CPG-8954、庫帕莫德（cupabimod）、庫司替森（custirsen）、丹伐特生（danvatirsen）、達普斯侖（daplusiran）、去纖苷（defibrotide）（DEFITELIO™）、地馬特生（dematirsen）、東達羅森（donidalorsen）、屈沙培森（drisapersen）（KYNDRISA™）、DYN-101、依德福列肽（edifoligide）、艾格替萬聚乙二醇（egaptivon pegol）、EIF-4E、埃勒夫森（eluforsen）、恩普替坎聚乙二醇（emapticap pegol）、艾隆特森（eplontersen）、伊特普森（eteplirsen）（EXONDYS 51™）、法茲斯侖（fazisiran）、費索莫森（fesomersen）、菲圖司蘭（fitusiran）、福米韋生（fomivirsen）（VITRAVENE™）、福侖塞生（frenlosirsen）、加塔帕森（gataparsen）、吉沃西蘭（givosiran）（GIVLAARI™）、GNKG-168（CPG-685）、戈洛迪森（golodirsen）（SRP-4053，VYONDYS 53™）、GPI-2A、GTI-2040（LOR-2040）、GTI-2501、GTX-102、HBVAXPRO、伊美司他（imetelstat）、IMT-504、英克西蘭（inclisiran）、伊諾特森（inotersen）（TEGSEDI™）、ION-224、ION-253、ION-363、ION-464、ION-541、ION-859、IONIS-AGTLRx、IONIS-APO(a)-Rx、IONISAR-2.5Rx、IONIS-C9Rx、IONIS-DNM2-2.5Rx、IONISENAC-2.5Rx、IONIS-FB-LRx、IONIS-FXILRx、IONIS-FXIRx、IONIS-GCGRRx、IONIS-HBVLRX、IONIS-MAPTRx、IONIS-PKKRx、IONISTMPRSS-6LRx、IONIS-TTRRx、ISIS EIF4E Rx、ISIS-104838、ISIS-1082、ISIS-113715、ISIS-2503、ISIS-333611、ISIS-426115、ISIS-449884、ISIS-463588、ISIS-5132、ISIS-702843、ISIS-757456、ISIS-863633、ISTH-0036、JNJ-3989、拉德米森（lademirsen）、來卡那生（lexanersen）（WVE-120102）、樂普特匹聚乙二醇（lexaptepid pegol）（NOX-H94）、利尼莫德（litenimod）、LSP-GR3、魯馬西蘭（lumasiran）、米泊美生（mipomersen）（KYNAMRO™）、米拉韋森（miravirsen）、莫納森（monarsen）、蒙格森（mongersen）、MT-5745、MTL-CEBPA、ND-L02-s0201（BMS-986263）、尼多斯侖（nedosiran）、NS-089、諾西那生（nusinersen）（SPINRAZA™）、奧利默森（oblimersen）（SPC2996，GENASENSE™）、奧拉特塞聚乙二醇（olaptesed pegol）（NOX-A12）、奧列紮森（olezarsen）、奧帕斯侖（olpasiran）、OLX-101、帕替斯喃（patisiran）（ONPATTRO™）、派加替尼（pegaptanib）（MACUGEN™）、培尼伐可近（PEGnivacogin）、派勒蘭尼（pegpleranib）（FOVISTA™）、派拉卡森（pelacarsen）、普瑞博森（prexigebersen）、PUL-042、QPI-1007、QR-1123、QRX-421a、拉達韋生（radavirsen）、雷姆拉森（remlarsen）、瑞納迪森（renadirsen）、萊弗斯喃（revusiran）、RG-012、RG-101、RG-6346、RGLS-4326、利米戈生（rimigorsen）、囉索米那（rosomidnar）、羅伐那生（rovanersen）（WVE-120101）、沙帕魯生（sapablursen）、SB010、色普法生（sepofarsen）、siG-12D-LODER、SLN124、SR-063、SRP-5051、STK-001、STP-705、蘇沃地森（suvodirsen）、他達奈生（tadnersen）、特馬韋生（temavirsen）、替拉賽侖（teprasiran）、替索莫德（tilsotolimod）、替凡賽侖（tivanisiran）（SYLENTIS™）、托芬森（tofersen）、托米納森（tominersen）、托立司蘭（tomligisiran）、TOP-1731、曲貝德生（trabedersen）（AP-12009）、曲可韋生（trecovirsen）、伐羅達生（varodarsen）、VEGLIN 3、維度托利莫德（vidutolimod）、維托拉森（viltolarsen）（VILTEPSO™）、VIR-2218、沃拉內索森（volanesorsen）（WAYLIVRA™）、烏帕諾森（vupanorsen）、烏曲斯侖（vutrisiran）、WVE-003、WVE-004、WVEN-531、澤樂貝倫（zilebesiran）及澤甘那生（zilganersen）。
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