JP2024514345A - オリゴヌクレオチドの経口送達 - Google Patents

オリゴヌクレオチドの経口送達 Download PDF

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Abstract

本開示は、（１）本開示のオリゴヌクレオチド、例えば、ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、遺伝子治療ベクター、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、または当該技術分野において公知のいずれかの治療用または診断用のオリゴヌクレオチド、および（ｉｉ）カプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣ、を含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチド組成物は、消化管送達用に製剤化される。したがって、いくつかの局面においては、本開示は、治療用または診断用のオリゴヌクレオチド（例えば、ＡＳＯ）およびカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体）を含む経口送達用オリゴヌクレオチド組成物を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０２１年４月２２日付け出願の米国仮出願第６３／１７８，３６１号；２０２１年９月２２日付け出願の米国仮出願第６３／２６１，５０６号；および２０２１年１２月１０日付け出願の米国仮出願第６３／２８８，３７９号に基づく優先権を主張するものである。それら優先出願の開示内容全体が参照として本明細書に組み入れられる。
ＥＦＳ－ＷＥＢによる電子提出配列リストの参照
本願と共に提出する電子提出配列リスト（ファイル名：４００９＿０２３ＰＣ０３＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；ファイルサイズ：３５，８０５バイト；およびデータ作成日：２０２２年４月２０日）は、その内容全体が参照として本明細書に組み入れられる。
本開示は、オリゴヌクレオチド、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、およびカプリル酸に由来する少なくとも１種類の送達剤、例えば、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣを含む経口製剤に関するものである。
薬理学的活性物質の経口送達は、一般的に最適な送達経路である；その理由は、利便性が高く、比較的容易であり、また一般的に無痛であるため、他の送達法に比べて患者の薬剤服用順守が高いのである。しかし、消化管内で変動するｐＨ、強力な消化酵素、および活性物質非透過性消化管膜などの生物学的、化学的および物理的な障壁によって、一部の薬理学的活性物質では、哺乳動物への経口送達が問題となることもある；例えば、治療用核酸（アンチセンスオリゴヌクレオチドなど）の経口送達。
分子量が１０００Ｄａを超える親水性高分子の経口送達は依然として困難である；その理由は、ｐＨおよび胃／小腸の酵素に対する感受性、ならびに腸管上皮膜における透過性が低いことによる。低透過性の原因としては、リン脂質二重層を通過する受動的細胞間透過または担体媒介性細胞間透過が最小レベルであること、ならびに密着結合を介した制限された傍細胞輸送が最小レベルであることが挙げられる。
すなわち、治療核酸（アンチセンスオリゴヌクレオチドなど）の経口送達を可能にするシステムの開発が必要とされるのである。
本開示は、治療用オリゴヌクレオチドの：
（ｉ）経口摂取；
（ｉｉ）生物学的効果または治療効果；
および／または
（ｉｉｉ）循環血漿レベル、
を増加させる方法であって、治療用オリゴヌクレオチドおよびＮ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸（５－ＣＮＡＣ）を併用投与することを含む方法を提供する。いくつかの局面においては、上記の（ｉ）経口摂取、（ｉｉ）生物学的効果または治療効果、および／または（ｉｉｉ）循環血漿レベルは、５－ＣＮＡＣを投与することなしに治療用オリゴヌクレオチドを投与した場合あるいは治療用オリゴヌクレオチドをＮ－（８－［２－ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）と共に併用投与した場合に観察される経口摂取、生物学的効果または治療効果および／または循環血漿レベルと比較すれば、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、または約２００％増加する。
本開示は、治療用オリゴヌクレオチド、および５－ＣＮＡＣまたはその塩を含むオリゴヌクレオチド組成物を提供するが、ここで該オリゴヌクレオチド組成物は消化管への送達用に製剤化される。いくつかの局面においては、５－ＣＮＡＣの塩はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され、ここで５－ＣＮＡＣの塩は一ナトリウム塩または二ナトリウム塩である。いくつかの局面においては、該治療用オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＤＮＡアプタマーおよび／またはＲＮＡアプタマー、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、抗マイクロＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉＲ）、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、またはＤＮＡデコイおよび／またはＲＮＡデコイである。
本開示はまた、治療用オリゴヌクレオチドおよび５－ＣＮＡＣまたはその塩を含むオリゴヌクレオチド組成物を製造する方法を提供するが、ここで該方法は：
（ｉ）ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドから成る群から選択される治療用オリゴヌクレオチド；
および
（ｉｉ）５－ＣＮＡＣまたはその塩、
を混合することを含み；
ここで該塩は一ナトリウム塩または二ナトリウム塩である。いくつかの局面においては、該混合することは乾式混合を含む。いくつかの局面においては、該方法は、工程で得られた乾式混合物をカプセルに封入することをさらに含む。
また、オリゴヌクレオチド組成物を含む錠剤またはカプセルであって、該オリゴヌクレオチド組成物が：
（ｉ）ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドから成る群から選択される治療用オリゴヌクレオチド；
および
（ｉｉ）５－ＣＮＡＣまたはその塩、
を含み、
ここで該塩が一ナトリウム塩または二ナトリウム塩である、
錠剤またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、該錠剤またはカプセルは、腸溶性コーティング剤、ｐＨ感受性コーティング剤、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの局面においては、該錠剤またはカプセルはその重量が１０ｍｇ～５００ｍｇである。いくつかの局面においては、該錠剤またはカプセルは１ｍｇ～５００ｍｇの治療用オリゴヌクレオチドを含む。
本開示はまた、治療を必要とする対象において疾患または病態を治療する方法を提供するが、該方法は、本明細書に開示の有効量のオリゴヌクレオチド組成物、あるいは本明細書に開示の錠剤またはカプセルを該対象に投与することを含む。いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチド組成物、錠剤またはカプセルを経口投与する。いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチド組成物、錠剤またはカプセルは、単回用量または複数回用量で投与する。いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチド組成物、錠剤またはカプセルは、食事の少なくとも５分前、１０分前、１５分前、２０分前、２５分前、３０分前、３５分前、４０分前、４５分前、５０分前、５５分前または６０分前に投与する。本明細書に開示の方法、オリゴヌクレオチド組成物、錠剤、またはカプセルのいくつかの局面においては、該治療用オリゴヌクレオチドは、以下から成る群から選択される：
１０１８ＩＳＳ、ＡＢ－７２９、アベチムス、ＡＥＧ３５１５６（ＧＥＭ６４０）、アフォビルセン、アガニルセン、アガトリモド、アリカフォルセン、ＡＬＮＡＡＴ－０２、アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）、アニバメルセン、アパトルセン、アプリノカルセン、ＡＰＴＡ－１６、ＡＲ－１７７（ＺＩＮＴＥＶＩＲ（商標））、ＡＲＣ１９４９９（ＢＡＸ－４９９）、アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）、ＡＲＯＡＮＧ－３、ＡＲＯＡＰＯＣ－３、ＡＲＯ－ＨＳＤ、ＡＳ１４１１（ＡＧＲＯ１００）、ＡＳＭ－８、アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）、アテシドルセン、ＡＴＬ－１１０２、ＡＴＵ－０２７、アバシンカプタドペゴル（ＺＩＭＵＲＡ（商標））、ＡＶＩ－４１２６（レステンＭＰ（商標））、ＡＶＩ－７２８８、ＡＶＩ－７５３７、ＡＶＴ－０２、ＡＺＤ－８２３３、ＡＺＤ－８７０１、バリフォルセン、バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）、バズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）、ＢＣ００７、ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ベルセシラン、べピロビルセン、ベバシラニブ、ＢＩＩＢ－０８０、ＢＭＮ０４４、ＢＭＮ０５３、ブリボリジド、カシメルセン、カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）、セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）、セネルセン、セパダクルセン（ＣＩＶＩ００８）、シムダーリセン（ｃｉｍｄｅｒｌｉｒｓｅｎ）、コビトリモド、コボマルセン、ＣＯＤＡ－００１（ＮＥＸＡＧＯＮ（商標））、コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）、コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）、ＣｐＧ７９０９、ＣＰＧ－８９５４、クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）、クストリセン、ダンバチルセン、ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）、デフィブロチド（ＤＥＦＩＴＥＬＩＯ（商標））、デマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）、ドニダロルセン、ドリサペルセン（ＫＹＮＤＲＩＳＡ（商標））、ＤＹＮ－１０１、エジフォリギド、エガプチボンペゴル、ＥＩＦ－４Ｅ、エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）、エマプチカプペゴル、エプロンテルセン、エテプリルセン（ＥＸＯＮＤＹＳ５１（商標））、ファジルシラン、フェソメルセン、フィツシラン、ホミビルセン（ＶＩＴＲＡＶＥＮＥ（商標））、フレンロージルセン（ｆｒｅｎｌｏｓｉｒｓｅｎ）、ガタパルセン、ギボシラン（ＧＩＶＬＡＡＲＩ（商標））、ＧＮＫＧ－１６８（ＣＰＧ－６８５）、ゴロジルセン（ＳＲＰ－４０５３、ＶＹＯＮＤＹＳ５３（商標））、ＧＰＩ－２Ａ、ＧＴＩ－２０４０（ＬＯＲ－２０４０）、ＧＴＩ－２５０１、ＧＴＸ－１０２、ＨＢＶＡＸＰＲＯ、イメテルスタット、ＩＭＴ－５０４、インクリシラン、イノテルセン（ＴＥＧＳＥＤＩ（商標））、ＩＯＮ－２２４、ＩＯＮ－２５３、ＩＯＮ－３６３、ＩＯＮ－４６４、ＩＯＮ－５４１、ＩＯＮ－８５９、ＩＯＮＩＳ－ＡＧＴＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘ、ＩＯＮＩＳＡＲ－２．５Ｒｘ、ＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘ、ＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘ、ＩＯＮＩＳＥＮＡＣ－２．５Ｒｘ、ＩＯＮＩＳ－ＦＢ－ＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＨＢＶＬＲＸ、ＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＰＫＫＲｘ、ＩＯＮＩＳＴＭＰＲＳＳ－６ＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘ、ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘ、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ＩＳＩＳ－１０８２、ＩＳＩＳ－１１３７１５、ＩＳＩＳ－２５０３、ＩＳＩＳ－３３３６１１、ＩＳＩＳ－４２６１１５、ＩＳＩＳ－４４９８８４、ＩＳＩＳ－４６３５８８、ＩＳＩＳ－５１３２、ＩＳＩＳ－７０２８４３、ＩＳＩＳ－７５７４５６、ＩＳＩＳ－８６３６３３、ＩＳＴＨ－００３６、ＪＮＪ－３９８９、ラデミルセン、レクサネルセン（ｌｅｘａｎｅｒｓｅｎ）（ＷＶＥ－１２０１０２）、レキサプテピドペゴル（ＮＯＸ－Ｈ９４）、リテニモド、ＬＳＰ－ＧＲ３、ルマシラン、ミポメルセン（ＫＹＮＡＭＲＯ（商標））、ミラビルセン、モナルセン（ｍｏｎａｒｓｅｎ）、モンジャーセン、ＭＴ－５７４５、ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡ、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１（ＢＭＳ－９８６２６３）、ネドシラン、ＮＳ－０８９、ヌシネルセン（ＳＰＩＮＲＡＺＡ（商標））、オブリメルセン（ＳＰＣ２９９６、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（商標））、オラプテセドペゴル（ＮＯＸ－Ａ１２）、オレザルセン（ｏｌｅｚａｒｓｅｎ）、オルパシラン、ＯＬＸ－１０１、パチシラン（ＯＮＰＡＴＴＲＯ（商標））、ペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（商標））、ペグニバコギン、ペグプレラニブ（ＦＯＶＩＳＴＡ（商標））、ペラカルセン、プレキシジェベルセン、ＰＵＬ－０４２、ＱＰＩ－１００７、ＱＲ－１１２３、ＱＲＸ－４２１ａ、ラダビルセン、レムラーセン、レナジルセン、レブシラン、ＲＧ－０１２、ＲＧ－１０１、ＲＧ－６３４６、ＲＧＬＳ－４３２６、リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）、ロソミドナル、ロバネルセン（ｒｏｖａｎｅｒｓｅｎ）（ＷＶＥ－１２０１０１）、サパブルセン（ｓａｐａｂｌｕｒｓｅｎ）、ＳＢ０１０、セポファルセン、ｓｉＧ－１２Ｄ－ＬＯＤＥＲ、ＳＬＮ１２４、ＳＲ－０６３、ＳＲＰ－５０５１、ＳＴＫ－００１、ＳＴＰ－７０５、スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）、タドネルセン（ｔａｄｎｅｒｓｅｎ）、テマビルセン、テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）、チルソトリモド、チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）（ＳＹＬＥＮＴＩＳ（商標））、トフェルセン、トミネルセン、トムリジシラン（ｔｏｍｌｉｇｉｓｉｒａｎ）、ＴＯＰ－１７３１、トラベデルセン（ＡＰ－１２００９）、トレコビルセン、バロダルセン（ｖａｒｏｄａｒｓｅｎ）、ＶＥＧＬＩＮ３、ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）、ビルトラルセン（ＶＩＬＴＥＰＳＯ（商標））、ＶＩＲ－２２１８、ボラネソルセン（ＷＡＹＬＩＶＲＡ（商標））、ブパノルセン、ブトリシラン、ＷＶＥ－００３、ＷＶＥ－００４、ＷＶＥＮ－５３１、ジレベシラン、およびジルガネルセン（ｚｉｌｇａｎｅｒｓｅｎ）。
カプリル酸、および２種類のカプリル酸誘導体、すなわちＳＮＡＣおよび５－ＣＮＡＣの構造を示す。 例示的カプリル酸誘導体の構造を示す。 代表的なカプリル酸誘導体の構造を示す。 例示的経口送達剤の化学構造を示す。 ＰＣＳＫ９を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートであるセパダクルセンの詳細な化学構造および完全名を示す。ＣＩＶＩ００８は、経口送達用のセパダクルセン製剤である。 ＰＣＳＫ９を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートであるＩＳＩＳ８６３６３３の詳細な化学構造を示す。 部分的二本鎖の核酸を含むオリゴヌクレオチド、例えば、ＲＮＡスポンジまたはタフデコイ（ｔｏｕｇｈ ｄｅｃｏｙ）の潜在的トポロジーを示す。構造中の矢印は、標的ＲＮＡ（例えば、マイクロＲＮＡ）に結合可能なアンチセンス配列を表す。 実施例１に記載される臨床試験の設計を示す。 ＳＮＡＣを含む、あるいは含まない投与後の、ＣＩＶＩ００８の血漿中濃度レベルを示す。 実施例１の試験における、皮下（ＳＱ）群（Ｐ０００１、Ｐ０００２、Ｐ０９０１、およびＰ０９０２）および経口（ＰＯ）群（Ｐ０３０１、Ｐ０３０２、Ｐ０３０３、Ｐ１２０１、Ｐ１２０２、Ｐ１２０３、Ｐ０４０１、Ｐ０４０２、Ｐ０４０３、Ｐ１３０１、Ｐ１３０２、Ｐ１３０３、Ｐ０５０１、およびＰ１４０１）の血漿ＡＵＣレベルを示す。 実施例１に示される試験のＳＱ群およびＰＯ群におけるＣＩＶＩ００８に関する肝臓内濃度レベルを示す。 ＣＩＶＩ００８経口投与後３５日目および４２日目のＰＣＳＫ９発現レベルのベースラインレベルに対する平均変化を示す。 １カプセルまたは２カプセルのＣＩＶＩ００８投与後（図１１Ａ）または対照条件下（図１１Ｂ）における、血漿ＬＤＬコレステロールレベルのベースラインに対する変化を示す。 実施例１に示す試験経過中の、血漿ＬＤＬコレステロールレベルのベースラインに対する変化を示す。 実施例３に示す試験の模式的説明を示す。 ５－ＣＮＡＣを用いた投与後のＣＩＶＩ００８の血漿中濃度レベルを示す。 ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣのいずれかを含むＣＩＶＩ００８カプセルの投与に対応する薬物動態的パラメータ（平均ＡＵＣ０－５および平均Ｃｍａｘ）間の比較を示す。 ５－ＣＮＡＣを含むサイズ４のカプセル（Ａ群）またはサイズ０のカプセル（Ｂ群）でのＣＩＶＩ００８を投与に対応する、血漿中濃度レベルおよび薬物動態的パラメータ（平均ＡＵＣ０－５および平均Ｃｍａｘ）を示す。 ５－ＣＮＡＣと共に処方した５ｍｇ～３０ｍｇのＣＩＶＩ００８を投与したサルにおける、第１日目および第３日目の平均ＡＵＣおよび平均Ｃｍａｘを示す。 乾式混合（図１８Ａ）または凍結乾燥（図１８Ｂ）のいずれかにより調製したカプセルで、類似用量のＣＩＶＩ００８を投与したサルにおける、第１日目および第３日目の平均薬物動態パラメータの比較を示す。 乾式混合（図１８Ａ）または凍結乾燥（図１８Ｂ）のいずれかにより調製したカプセルで、類似用量のＣＩＶＩ００８を投与したサルにおける、第１日目および第３日目の平均薬物動態パラメータの比較を示す。 ２２日間投与後に、ＰＣＳＫ９および血漿ＬＤＬがベースラインよりも低下したことを示している。 ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣのいずれかと共に処方したＣＩＶＩ００８を投与したサルにおけるベースラインからの％ＬＤＬ低下を示している。 サイズ０カプセルに５－ＣＮＡＣと共に製剤化した、ＧａｌＮａｃを有する、または有していないＣＩＶＩ００８の投与に対応する血漿中濃度レベルおよび薬物動態的パラメータ（平均ＡＵＣ０－５、平均ＣｍａｘおよびＴｍａｘ）を示す。 サイズ０カプセルに５－ＣＮＡＣと共に製剤化した、ＧａｌＮａｃを有する、または有していない第ＶＩＩ因子に対するオリゴの投与に対応する血漿中濃度レベルおよび薬物動態的パラメータ（平均ＡＵＣ０－５、平均ＣｍａｘおよびＴｍａｘ）を示す。 ５′共有結合および／または３′共有結合による、一本鎖または二本鎖オリゴヌクレオチドへの結合、内部の部位（すなわち、５′末端でも３′末端でもない）への結合、複数の鎖状連結カプリル酸誘導体の結合、ループへのカプリル酸誘導体の結合、突出部へのカプリル酸誘導体の結合、および非相補的領域へのカプリル酸誘導体の結合を含む１種類以上の本開示のカプリル酸誘導体を含む例示的構築物を示す概略図である。 １カプセルまたは２カプセルのＣＩＶＩ００８投与後（図１１Ａ）または対照条件下（図１１Ｂ）における、血漿ＬＤＬコレステロールレベルのベースラインに対する変化を示す。
本開示は、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＲＮＡアプタマーおよび／またはＤＮＡアプタマー、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、抗マイクロＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉＲ）、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ（例えば、図５を参照のこと）、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、またはそれらの任意の組み合わせを含む、オリゴヌクレオチドまたはそれらの組み合わせ、およびカプリル酸誘導体、例えば、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣを含む送達剤を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチド組成物を、消化管への送達用、例えば、経口送達用に製剤化する。
カプリル酸誘導体、例えば、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣは、消化管における核酸吸収を改善する複数の異なる機序で作用する。その脂溶特性により、原形質膜に入り込み、原形質膜の組成を変更することができる。したがって、細胞間プロセスを介して治療薬の細胞内蓄積が可能である。さらに、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣなどのカプリル酸誘導体は、治療薬が凝集する（例えば、吸収に影響することもある多量体を形成する）傾向を軽減することができる。ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣなどのカプリル酸誘導体はまた、胃の酸性条件（一般的に１～２．５の範囲の胃のｐＨ）を中和する緩衝剤として作用することも可能であり、少なくとも２種類の様式で治療剤の吸収を促進し得る。第１に、酸性ｐＨでは消化酵素の活性がより高くなる。したがって、ｐＨの局所的上昇が分解酵素を中和するので、酵素的分解の確率が低下する。該治療剤の半減期がこのように延長することによって、より多くの薬剤が消化管細胞に吸収されて体循環に至ることを可能にする。第２は、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣなどのカプリル酸誘導体の緩衝活性によって、該治療剤の溶解度を変更する（例えば、増大させる）ことが可能になる。これらの作用機序はＣ１０（カプリン酸ナトリウム）などの他の経口送達剤の作用機序とは異なる。Ｃ１０は、開口した上皮密着結合を介して作用するが、これはイノシトール１，４，５－三リン酸（ＩＰ３）とカルシウムが媒介する細胞シグナル伝達事象の結果である；この事象は傍接合部アクトミオシン環（ＰＡＭＲ）の収縮を惹起して、密着結合浸透性の亢進を可能にする。Ｃ１０に関する重大な懸念は、その抗微生物効果であり（例えば、Ｃｏｘら、２００８、Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． ２５：１１４－１２２；Ｐｅｔｓｃｈｏｗら、１９９６、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ４０：３０２－３０６；Ｖａｎ Ｉｍｍｅｒｓｅｅｌら、２００４， Ａｐｐｌ． Ｅｎｖｉｒｏｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ７０：３５８２－３５８７；およびＣｈａｄｅｇａｎｉｐｏｕｒとＨａｉｍｓ、２００１、Ｍｙｃｏｓｅｓ ４４：１０９－１１２を参照のこと）、これは消化管微生物叢の変化を促進し得る。消化管微生物叢におけるこのような変化が局所炎症を引き起こすこともある。ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣなどのカプリル酸誘導体では、類似の抗微生物効果は認められていない。
いくつかの局面においては、本開示の組成物および方法に用いたオリゴヌクレオチドは、核酸、例えば、ＰＣＳＫ９をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートを含む。本明細書に開示の組成物および方法において送達され得る核酸治療剤の具体例としては、それぞれ図３および図４に示されるＣＩＶＩ００８およびＩＳＩＳ８６３６３３が挙げられる。
いくつかの局面においては、本明細書に開示のオリゴヌクレオチド組成物は、該オリゴヌクレオチドの分解および／または凝集が起こり得る条件、例えば、消化管、例えば、胃の中の条件から該オリゴヌクレオチドを保護するＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣなどのカプリル酸誘導体を含む。いくつかの局面においては、オリゴヌクレオチドの分解をもたらし得る、低ｐＨ、高ｐＨ、またはヌクレアーゼの存在など特定条件を有する身体の他の部位に治療用または診断用オリゴヌクレオチドを投与するために、本明細書に開示のオリゴヌクレオチド組成物を用いることができる。例えば、腟のｐＨレベルは３．８～４．５であり；膀胱内のｐＨレベルは約６．０（４．５～約８の範囲である）であり；また涙、唾液、粘液、または汗などの液体ではヌクレアーゼレベルが高い。換言すれば、粘膜組織、泌尿生殖管の治療用製剤、または局所投与用製剤にも本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣを含有させることができる。
ＳＮＡＣとの構造類似性にもかかわらず、５－ＣＮＡＣは治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＡＳＯ）の吸収と生体可用性を増加させることに関して予想外に効率的であることを、本明細書に提示の実験データは示している。したがって、治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に製剤化することにより、治療用オリゴヌクレオチドを経口投与した場合には、同じオリゴヌクレオチドをＳＮＡＣと共に製剤化した場合に観察される血漿中濃度に比べはるかに高い血漿中濃度が得られるのである。５－ＣＮＡＣを含む製剤はＧａｌＮＡｃなどの送達部分を用いる必要性の回避が可能であることが観察されている。換言すれば、治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に製剤化した場合には、治療用オリゴヌクレオチドをＧａｌＮＡｃと共役させることが回避可能であるが、それであってもなお、オリゴヌクレオチドをＧａｌＮＡｃと共役させた場合に観察される血漿濃度以上のレベルを達成することが可能なのである。
本明細書に開示のオリゴヌクレオチド組成物、例えば、オリゴヌクレオチドを含む組成物（例えば、丸薬またはカプセル形態のもの）は、例えば、経口投与後、消化管を通過中に（例えば、胃および小腸上部を通過中に）ペイロード（すなわち、核酸治療剤）を保護する少なくとも１種類の送達剤を含む。いくつかの局面においては、該送達剤（例えば、経口送達用）は、カプリル酸誘導体（例えば、８－［２－ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣ、またはそれらの組み合わせ）などの脂肪酸の塩（例えば、ナトリウム塩）である。特定の一局面においては、該送達剤（例えば、経口送達用）は、塩、例えば、ＳＮＡＣのナトリウム塩（例えば、一ナトリウム塩または二ナトリウム塩）または５－ＣＮＡＣのナトリウム塩（例えば、一ナトリウム塩または二ナトリウム塩）である。
また本明細書において、本明細書に開示のオリゴヌクレオチド組成物および送達剤を製造する方法を提供する。本開示はまた、対象を治療する方法であって、それを必要とする場合に本明細書に開示のオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法を提供する。
定義
本明細書の説明をより容易に理解可能とするため、まず特定用語を定義する。さらなる定義については、本明細書の「詳細な説明」を通じて成されるものである。
用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」物は、１つ以上のその物を指し、例えば、「１つの（ａ）ヌクレオチド配列」は、１つ以上のヌクレオチドの配列を表すものであると理解すべきことに留意されたい。したがって、用語「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、「１つ以上」、および「少なくとも１つの」は、本明細書中で同義語として用いられ得る。
さらに、本明細書中の「および／または」は、特定の２種類の特質または成分であって、他方の存在下または非存在下における、それらそれぞれの特定開示とみなすべきである。したがって、本明細書中で、「Ａおよび／またはＢ」などの表現において用いられる用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことを意図するものである。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの表現において用いられるような用語「および／または」は、以下の局面のそれぞれを含むことを意図するものである：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）。
本明細書において「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という表現で説明される局面においては、常に「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および／または「本質的にから成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」で説明される類似の局面をも表すものと理解されたい。
他で特段に定義されるのでない限り、本明細書中で用いられるすべての技術的用語および科学的用語は、本開示に関連する技術分野の当業者によって通常理解される意味と同一の意味を有するものである。例えば、バイオ医学および分子生物学のコンサイス事典（ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）第２版、Ｊｕｏ、Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ、２００２、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；細胞／分子生物学事典（Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）第３版、１９９９、アカデミックプレス出版社；および改訂版生化学および分子生物学オックスフォード事典（ｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｒｅｖｉｓｅｄ）、２０００、オックスフォード大学出版局；これらは、当業者にとって、本開示において用いられる用語の多くについての一般的辞書となるものである。
単位、接頭語、および記号は、国際単位系（ＳＩ）で認められる形式で表している。数値範囲は、範囲を画定する数値を含む。他で特段にそうでないことを明示するのでない限り、ヌクレオチド配列の５′から３′への方向は、左から右方向で表す。アミノ酸配列のアミノからカルボキシへの方向は、左から右方向で表す。本明細書中に示される見出しは、本明細書を全体として参照することによって得られる本開示の様々な局面を限定するものではない。したがって、これより直ぐ下で定義する用語は、本明細書全体を参照することによってより詳細に規定されるものである。
本明細書中の用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、「おおよそ」、「大雑把には」、「～程度」、または「～の範囲」を意味する。数値範囲と共に用語「約（ａｂｏｕｔ）」を用いる場合には、示される数値よりも上に、あるいは下に範囲を伸長することによる変更を加えるものである。一般的に、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、例えば、１０パーセントの分散によって、上下（大きくまたは小さく）させて、言及する数値をその値よりも大きくまたは小さく変更することができる。
本明細書中の用語「誘導体」は、本明細書に開示の化合物（例えば、Ｃ８、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣ）に構造的に関連する化合物を指すが、該開示の化合物とは、例えば、同一炭素骨格を有する化合物であって、例えば、１か所以上の位置の本明細書に開示の側鎖または基に化学的修飾が導入された化合物であり、ここで該誘導体は、該物質または分子の生物学的活性に実質的に類似する生物学的活性（例えば、経口送達剤として機能する能力など）を有する；それが誘導体である。
本開示に関しては、用語「オリゴマー」および「オリゴヌクレオチド」は同義語として用い、２つ以上のヌクレオチドの共有結合によって形成される分子を指す。ここで、単一ヌクレオチド（ユニット）は、単量体またはユニットとよぶこともできる。
本明細書中の用語「ヌクレオチド」は、糖部分、塩基部分および、共有結合連結基（結合基）（リン酸またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合基など）を含むグリコシドを指し、ＤＮＡまたはＲＮＡなどの天然ヌクレオチドおよび修飾糖および／または塩基部分を含む非天然ヌクレオチドの両方を含む。非天然ヌクレオチドは、本明細書において「ヌクレオチド類似体」とも表現される。本明細書では、単一ヌクレオチドを単量体またはユニットとよぶこともある。特定の局面においては、用語「ヌクレオチド類似体」は、修飾糖部分を有するヌクレオチドを指す。修飾糖部分を有するヌクレオチド（例えば、ＬＮＡ）の非限定的な例が、本明細書中に開示される。他の局面においては、用語「ヌクレオチド類似体」は、修飾核酸塩基部分を有するヌクレオチドを指す。修飾核酸塩基部分を有するヌクレオチドとしては、５－メチル－シトシン、イソシトシン、プソイドイソシトシン、５－ブロモウラシル、５－プロピニルウラシル、６－アミノプリン、２－アミノプリン、イノシン、ジアミノプリン、および２－クロロ－６－アミノプリンが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。いくつかの局面においては、用語「ヌクレオチド」、「ユニット」および「単量体」は、同義語として用いられる。ヌクレオチドまたは単量体の配列を参照する場合に、参照がなされるものはＡ、Ｔ、Ｇ、ＣまたはＵなどの塩基、およびその類似体の配列であることを理解されたい。
本明細書中の用語「ヌクレオシド」は、糖部分および塩基部分を含むグリコシドを意味して用いられるので、本明細書に開示のポリヌクレオチド、例えば、ＡＳＯのヌクレオチド間の、ヌクレオシド間結合によって共有結合で連結されるヌクレオチドユニットを指す。バイオテクノロジーの分野においては、用語「ヌクレオチド」は、核酸単量体またはユニットを意味するものとして用いられることも多い。本明細書に開示のポリヌクレオチド、例えば、ＡＳＯに関して、用語「ヌクレオチド」は、潜在的には糖バックボーンおよびヌクレオシド間結合が存在する塩基単独、すなわち、シトシン（ＤＮＡおよびＲＮＡ）、グアニン（ＤＮＡおよびＲＮＡ）、アデニン（ＤＮＡおよびＲＮＡ）、チミン（ＤＮＡ）およびウラシル（ＲＮＡ）を含む核酸塩基配列を意味し得る。同様に、特にヌクレオシド間結合基の１つ以上が修飾されているオリゴヌクレオチドの場合には、用語「ヌクレオチド」は「ヌクレオシド」を指す。例えば、用語「ヌクレオチド」は、ヌクレオシド間の結合の存在または性質を特定する場合でも用いることができる。
いくつかの局面においては、用語「ヌクレオシド」、「ヌクレオチド」、「ユニット」、および「単量体」は、同義語として用いられる。ヌクレオチドまたは単量体の配列を参照する場合に、参照がなされるものは、Ａ、Ｔ、Ｇ、ＣまたはＵなどの塩基の配列であることに留意されたい。
複数形の用語「核酸（複数）」または「ヌクレオチド（複数）」は、複数の核酸を含むことを意図する。いくつかの局面においては、用語「核酸（複数）」または「ヌクレオチド（複数）」は、インビボまたはインビトロの標的配列、例えば、プレｍＲＮＡ（複数）、ｍＲＮＡ（複数）、またはＤＮＡ（複数）を指す。この用語が標的配列中の核酸またはヌクレオチドを指す場合には、該核酸またはヌクレオチドは細胞内の天然配列であり得る。いくつかの局面においては、「核酸（複数）」または「ヌクレオチド（複数）」は、本開示のオリゴヌクレオチド、例えば、ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、または当該技術分野において公知の任意の治療用または診断用オリゴヌクレオチドの配列を指す。
この用語がオリゴヌクレオチド内の配列、例えば、本明細書に開示のＡＳＯを指す場合には、該核酸またはヌクレオチドは、非天然、すなわち、化学的に合成されるもの、酵素的に作成されるもの、組換え技術で作成されるもの、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの局面においては、オリゴヌクレオチド中の核酸またはヌクレオチド、例えば、本明細書に開示のＡＳＯは、合成または組換え技術によって作られるが天然配列またはその断片ではない。いくつかの局面においては、ポリヌクレオチド中の核酸またはヌクレオチド、例えば、本明細書に開示のＡＳＯは天然ではない；その理由は、それが、事実上天然ではない少なくとも１種類のヌクレオシド類似体を含むからである。
本明細書中の用語「逆相補」、「逆相補的」および「逆相補性」は、用語「相補」、「相補的」および「相補性」と同義である。
用語「相補的」は、２種類の配列のうちの一方の配列が、逆平行で他方の配列に結合する場合に、これら２種類の配列が相補的であることを意味するが、ここで各配列の３′末端は他方の配列の５′末端に結合し、一方の配列の各Ａ、Ｔ（Ｕ）、Ｇ、およびＣがそれぞれ他方の配列のＴ（Ｕ）、Ａ、Ｃ、およびＧに並列する。通常、オリゴヌクレオチドの相補的配列は、規定の配列に対して少なくとも９０％、好ましくは９５％、最も好ましくは１００％の相補性を有する。
用語「対応するヌクレオチド類似体」および「対応するヌクレオチド」は、ヌクレオチド類似体および天然のヌクレオチドのヌクレオチドが同一であることを示す意図で用いられる。例えば、ヌクレオチドの２－デオキシリボースユニットがアデニンに連結される場合には、「対応するヌクレオチド類似体」はアデニンに連結される五炭糖ユニット（２－デオキシリボースとは異なる）を含む。核酸塩基の例としては、アデニン、グアニン、シトシン、チミジン、ウラシル、キサンチン、ヒポキサンチン、５－メチルシトシン、イソシトシン、プソイドイソシトシン、５－ブロモウラシル、５－プロピニルウラシル、６－アミノプリン、２－アミノプリン、イノシン、ジアミノプリン、および２－クロロ－６－アミノプリンが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。いくつかの局面においては、該核酸塩基は、アデニン、グアニン、シトシン、チミジン、ウラシル、５－メチルシトシンから成る群から独立に選択される。いくつかの局面においては、該核酸塩基は、アデニン、グアニン、シトシン、チミジン、および５－メチルシトシンから成る群から独立に選択される。いくつかの局面においては、本開示のオリゴマー中に存在する核酸塩基のうちの少なくとも１種類は、５－メチルシトシン、イソシトシン、プソイドイソシトシン、５－ブロモウラシル、５－プロピニルウラシル、６－アミノプリン、２－アミノプリン、イノシン、ジアミノプリン、および２－クロロ－６－アミノプリンから成る群から選択される修飾核酸塩基である。
「ヌクレオチド類似体」は、糖および／または塩基部分の修飾されたＤＮＡまたはＲＮＡヌクレオチドなどの、天然ヌクレオチドのバリアントである。類似体は原理的に、該オリゴヌクレオチドに関しては、その天然ヌクレオチドに対して単に「サイレント」または「同等」であり得る；すなわち、オリゴヌクレオチドが標的遺伝子発現を阻害する活性に何らの機能的影響も与えない。そのような「同等の」類似体は、そうであってもなお有用であり得る；それは、例えば、その類似体が製造に関してより簡便またはより安価である、あるいは保存条件または製造条件に対してより安定である、あるいはタグまたは標識となるなどの場合には、有用であり得る。
本明細書中の用語「ヌクレオチド長」は、所定の配列のヌクレオチド（単量体）総数を意味する。当業者であれば理解することであるが、核酸、例えば、ＡＳＯの５′末端ヌクレオチドは５′末端基を含むが、５′のヌクレオシド間結合基は含まない。
本明細書に記載の化合物、例えば、カプリル酸誘導体またはオリゴヌクレオチドは、複数の不斉中心を含み得るものであり、光学的に純粋な光学異性体、または光学異性体の混合物（例えば、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物またはジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物）の形態で存在し得る。いくつかの局面においては、該不斉中心は不斉炭素原子であり得る。用語「不斉炭素原子」は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン＝インゴールド＝プレログ（Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ）転換にしたがえば、不斉炭素原子は「Ｒ」配位または「Ｓ」配位であり得る。
本明細書中の「コード領域」、「コード配列」、または「オープンリーディングフレーム」は、アミノ酸に翻訳可能なコドンから成るポリヌクレオチドの一部分である。「停止コドン」（ＴＡＧ、ＴＧＡ、またはＴＡＡ）は、典型的にはアミノ酸に翻訳されないが、コード領域の一部とみなすことができる；他方、いずれのフランキング配列、例えば、プロモーター、リボソーム結合部位、転写ターミネーター、イントロン、非翻訳領域（「ＵＴＲ」）などは、コード領域の一部ではない。コード領域の境界は典型的には、得られるポリペプチドのアミノ末端をコードする５′末端の開始コドンおよび得られるポリペプチドのカルボキシル末端をコードする３′末端翻訳停止コドンによって判定する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のオリゴヌクレオチド、例えば、ＡＳＯ（ＣＩＶＩ００８など）は、ＰＣＳＫ９蛋白質をコードする核酸、例えば、ＲＮＡのＰＣＳＫ９コード領域を標的とし得る。
本明細書中の用語「非コード領域」は、コード領域ではないヌクレオチド配列を意味する。非コード領域の例としては、プロモーター、リボソーム結合部位、転写ターミネーター、イントロン、非翻訳領域（「ＵＴＲ」）、非コードエクソンなどが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。エクソンには、各転写物の５′非翻訳領域（５′ＵＴＲ）または３′非翻訳領域（３′ＵＴＲ）の全体または一部であり得るものもある。非翻訳領域は、転写物の効率的翻訳および翻訳速度および転写物の半減期の制御にとって重要である。いくつかの局面においては、本明細書に開示のオリゴマー（例えば、ＡＳＯ）またはアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲート（例えば、ＩＳＩＳ８６３６３３）は、ＰＣＳＫ９蛋白質をコードする核酸（例えば、ＲＮＡ）のＰＣＳＫ９非コード領域を標的とし得る。
ヌクレオチド配列に関して用いる用語「領域」は、その配列の一部分を指す。例えば、表現「ヌクレオチド配列内の領域」または「ヌクレオチド配列の相補物内の領域」は、該ヌクレオチド配列よりも短い配列であるが該特定ヌクレオチド配列または該ヌクレオチド配列の相補物内に位置する、それぞれ少なくとも１０ヌクレオチドより長い配列を指す。用語「小配列（ｓｕｂ－ｓｅｑｕｅｎｃｅ）」または「小配列（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｃｅ）」はまた、ヌクレオチド配列の領域をも意味し得る。
ヌクレオチド配列を指す場合には、用語「下流」は、核酸またはヌクレオチド配列が参照ヌクレオチド配列に対して、その３′側に位置することを意味する。特定の局面においては、下流ヌクレオチド配列は、転写開始点に続く配列に関するものである。例えば、遺伝子の翻訳開始コドンは、転写開始部位の下流に位置する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のオリゴヌクレオチド、例えば、ＡＳＯは、標的蛋白質をコードする核酸、例えば、ＲＮＡの、標的蛋白質オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）の下流の領域を標的とし得る。
用語「上流」は、参照ヌクレオチド配列の５′側に位置するヌクレオチド配列を指す。いくつかの局面においては、本明細書に開示のオリゴヌクレオチド、例えば、ＡＳＯは、標的蛋白質をコードする核酸、例えば、ＲＮＡの、標的蛋白質ＯＲＦの上流の領域を標的とし得る。
本明細書中の用語「制御領域」は、コード領域の上流（５′非コード配列）、その領域内、または下流（３′非コード配列）に位置するヌクレオチド配列を指し、これは関連するコード領域の転写、ＲＮＡプロセッシング、安定性、または翻訳に影響を与える。制御領域には、プロモーター、翻訳リーダー配列、イントロン、ポリアデニル化認識配列、ＲＮＡプロセッシング部位、エフェクター結合部位、ＵＴＲ、およびステムループ構造を含み得る。コード領域が真核細胞における発現を意図している場合には、通常、コード配列の３′側にポリＡシグナルおよび転写終結配列が配置される。いくつかの局面においては、本明細書に開示のオリゴヌクレオチド、例えば、ＡＳＯは、制御領域を標的とし得る。
本明細書中の用語「転写物」は、ＤＮＡの転写によって合成され、プロセス後にメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）となる一次転写産物、すなわち、前駆体メッセンジャーＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）およびプロセスされたｍＲＮＡ自体を指す。用語「転写物」は、「プレｍＲＮＡ」および「ｍＲＮＡ」の同義語として用い得る。ＤＮＡ鎖が一次転写産物として転写された後に、新規に合成された一次転写物は複数の様式で修飾を受けて成熟した機能的形態となり、異なる蛋白質およびＲＮＡ（ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ｍｉＲＮＡなど）を産生する。したがって、用語「転写物」は、エクソン、イントロン、５′ＵＴＲ、および３′ＵＴＲを含む。
本明細書中の用語「発現」は、ポリヌクレオチドから遺伝子産物、例えば、ＲＮＡまたはポリペプチドが産生されるプロセスを指す。これは、非限定的にポリヌクレオチドのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）への転写およびｍＲＮＡのポリペプチドへの翻訳を含む。発現によって「遺伝子産物」が産生する。本明細書中の遺伝子産物は、核酸、例えば、遺伝子の転写によって産生されるメッセンジャーＲＮＡ、または転写物から翻訳されたポリペプチドのいずれかであり得る。本明細書に記載の遺伝子産物は、転写後修飾、例えば、ポリアデニル化またはスプライシングを受けた核酸、または翻訳後修飾、例えば、メチル化、グリコシル化、脂質付加、他の蛋白質サブユニットとの会合、または蛋白質分解性切断を受けたポリペプチドをさらに含む。
用語「個体」、「対象」、「宿主」、および「患者」は、本明細書において同義語として用いられ、診断、治療、または療法が望まれるいずれかの哺乳動物対象、特にヒトを指す。本明細書に記載の組成物および方法は、ヒトの治療および獣医学的応用の両方に利用可能である。いくつかの局面においては、該対象は哺乳動物である。いくつかの局面においては、該対象はヒトである。
本明細書中の「哺乳動物対象」は全哺乳動物を含み、非限定的に、ヒト、ペット動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、サル、ラット、マウス、ウサギ、モルモットなど）を含む。
用語「医薬組成物」は、有効成分の生物学的活性が有効であり得る形態の製剤であって、該組成物が投与された対象にとって非忍容性毒性を示す付加的成分を全く含まない製剤を指す。そのような組成物は無菌であり得る。用語「経口医薬組成物」は、経口投与が可能な医薬組成物を指す。経口投与は、物質が口を通じて摂取される投与経路である。経口（Ｐ．Ｏ．）の略称である「Ｐｅｒ ｏｓ」も、経口摂取の薬剤服用の指示に用いられることがある。多くの治療薬剤が経口摂取されるが、その理由は、例えば、血流を介して身体の異なる部位に到達して、それら薬剤が全身性効果をもたらすことを意図するためである。
本明細書中の用語「送達剤」は、本開示の核酸治療剤、例えば、ＡＳＯの送達に有用な担体化合物または担体分子を指す。本明細書中の用語「経口送達剤」は、開示の核酸治療剤、例えば、ＡＳＯの経口送達に有用な担体化合物または担体分子を指す。
いくつかの局面においては、本開示の医薬組成物は経口投与する。本明細書中の用語「経口」、およびその文法的変形（例えば、経口による）は、いかなる種類の経口送達経路（口腔頬側、唇下、および舌下経路を含む）をも含む。経口投与薬剤は様々な形態であり得る；そのような形態としては、経口固形剤（ＯＳＤ）の形態（例えば、嚥下する、水または舌下でかみ砕く、または溶解する錠剤；カプセル剤および咀嚼型カプセル剤、例えば、胃または腸で溶解し、そこで薬剤を放出するコーティングを有するもの；徐々に薬剤を放出する徐放または持続放出錠剤およびカプセル；散剤；または顆粒）、および経口液状剤の形態（例えば、茶、ドロップ、液剤、懸濁液、またはシロップ）が挙げられる。
本明細書中の「投与する」は、組成物、例えば、本開示のオリゴヌクレオチド、例えば、ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、遺伝子治療ベクター、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、または当該技術分野において公知のいずれかの治療用または診断用オリゴヌクレオチドを含む経口医薬組成物を、薬学的に許容可能な経路、例えば、経口により対象に投与することを意味する。「有効量」の～は、例えば、本明細書に開示のオリゴヌクレオチドを含む経口医薬組成物が、具体的に表明される目的、例えば、疾患または病態を治療する目的を達成するために充分な量である。「有効量」は、表明される目的に関連して、通常の方法で実験的に決定することができる。
本明細書中の「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、必ずしも疾患または病態を治癒させることではなく、例えば、疾患または病態の重症度を低下させること；疾患または病態の経過の持続時間を短縮させること；疾患または病態に関連する１種類以上の症状を改善または取り除くこと；疾患または病態の発症を遅延させること；または疾患または病態に罹患した対象に有益な効果を提供することを指す。この用語はまた、疾患または病態、またはその症状または続発症の予防または防止をも含む。
本明細書中の「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、特定の転帰の発生または重症度を低下させることを指す。いくつかの局面においては、転帰を予防することは予防的処置によって達成される。いくつかの局面においては、本明細書に開示の核酸治療剤を含む経口医薬組成物を、予防的に対象に投与する。いくつかの局面においては、該対象は疾患または病態を発症するリスクを有する。
用語「本開示のオリゴヌクレオチド組成物」、「本開示の治療用オリゴヌクレオチド」または「本開示のオリゴヌクレオチド」は、例えば、以下を指す：
１０１８ＩＳＳ、ＡＢ－７２９、アベチムス、ＡＥＧ３５１５６（ＧＥＭ６４０）、アフォビルセン、アガニルセン、アガトリモド、アリカフォルセン、ＡＬＮＡＡＴ－０２、アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）、アニバメルセン、アパトルセン、アプリノカルセン、ＡＰＴＡ－１６、ＡＲ－１７７（ＺＩＮＴＥＶＩＲ（商標））、ＡＲＣ１９４９９（ＢＡＸ－４９９）、アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）、ＡＲＯＡＮＧ－３、ＡＲＯＡＰＯＣ－３、ＡＲＯ－ＨＳＤ、ＡＳ１４１１（ＡＧＲＯ１００）、ＡＳＭ－８、アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）、アテシドルセン、ＡＴＬ－１１０２、ＡＴＵ－０２７、アバシンカプタドペゴル（ＺＩＭＵＲＡ（商標））、ＡＶＩ－４１２６（レステンＭＰ（商標））、ＡＶＩ－７２８８、ＡＶＩ－７５３７、ＡＶＴ－０２、ＡＺＤ－８２３３、ＡＺＤ－８７０１、バリフォルセン、バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）、バズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）、ＢＣ００７、ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ベルセシラン、べピロビルセン、ベバシラニブ、ＢＩＩＢ－０８０、ＢＭＮ０４４、ＢＭＮ０５３、ブリボリジド、カシメルセン、カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）、セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）、セネルセン、セパダクルセン（ＣＩＶＩ００８）、シムダーリセン（ｃｉｍｄｅｒｌｉｒｓｅｎ）、コビトリモド、コボマルセン、ＣＯＤＡ－００１（ＮＥＸＡＧＯＮ（商標））、コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）、コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）、ＣｐＧ７９０９、ＣＰＧ－８９５４、クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）、クストリセン、ダンバチルセン、ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）、デフィブロチド（ＤＥＦＩＴＥＬＩＯ（商標））、デマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）、ドニダロルセン、ドリサペルセン（ＫＹＮＤＲＩＳＡ（商標））、ＤＹＮ－１０１、エジフォリギド、エガプチボンペゴル、ＥＩＦ－４Ｅ、エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）、エマプチカプペゴル、エプロンテルセン、エテプリルセン（ＥＸＯＮＤＹＳ５１（商標））、ファジルシラン、フェソメルセン、フィツシラン、ホミビルセン（ＶＩＴＲＡＶＥＮＥ（商標））、フレンロージルセン（ｆｒｅｎｌｏｓｉｒｓｅｎ）、ガタパルセン、ギボシラン（ＧＩＶＬＡＡＲＩ（商標））、ＧＮＫＧ－１６８（ＣＰＧ－６８５）、ゴロジルセン（ＳＲＰ－４０５３、ＶＹＯＮＤＹＳ５３（商標））、ＧＰＩ－２Ａ、ＧＴＩ－２０４０（ＬＯＲ－２０４０）、ＧＴＩ－２５０１、ＧＴＸ－１０２、ＨＢＶＡＸＰＲＯ、イメテルスタット、ＩＭＴ－５０４、インクリシラン、イノテルセン（ＴＥＧＳＥＤＩ（商標））、ＩＯＮ－２２４、ＩＯＮ－２５３、ＩＯＮ－３６３、ＩＯＮ－４６４、ＩＯＮ－５４１、ＩＯＮ－８５９、ＩＯＮＩＳ－ＡＧＴＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘ、ＩＯＮＩＳＡＲ－２．５Ｒｘ、ＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘ、ＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘ、ＩＯＮＩＳＥＮＡＣ－２．５Ｒｘ、ＩＯＮＩＳ－ＦＢ－ＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＨＢＶＬＲＸ、ＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＰＫＫＲｘ、ＩＯＮＩＳＴＭＰＲＳＳ－６ＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘ、ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘ、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ＩＳＩＳ－１０８２、ＩＳＩＳ－１１３７１５、ＩＳＩＳ－２５０３、ＩＳＩＳ－３３３６１１、ＩＳＩＳ－４２６１１５、ＩＳＩＳ－４４９８８４、ＩＳＩＳ－４６３５８８、ＩＳＩＳ－５１３２、ＩＳＩＳ－７０２８４３、ＩＳＩＳ－７５７４５６、ＩＳＩＳ－８６３６３３、ＩＳＴＨ－００３６、ＪＮＪ－３９８９、ラデミルセン、レクサネルセン（ｌｅｘａｎｅｒｓｅｎ）（ＷＶＥ－１２０１０２）、レキサプテピドペゴル（ＮＯＸ－Ｈ９４）、リテニモド、ＬＳＰ－ＧＲ３、ルマシラン、ミポメルセン（ＫＹＮＡＭＲＯ（商標））、ミラビルセン、モナルセン（ｍｏｎａｒｓｅｎ）、モンジャーセン、ＭＴ－５７４５、ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡ、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１（ＢＭＳ－９８６２６３）、ネドシラン、ＮＳ－０８９、ヌシネルセン（ＳＰＩＮＲＡＺＡ（商標））、オブリメルセン（ＳＰＣ２９９６、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（商標））、オラプテセドペゴル（ＮＯＸ－Ａ１２）、オレザルセン（ｏｌｅｚａｒｓｅｎ）、オルパシラン、ＯＬＸ－１０１、パチシラン（ＯＮＰＡＴＴＲＯ（商標））、ペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（商標））、ペグニバコギン、ペグプレラニブ（ＦＯＶＩＳＴＡ（商標））、ペラカルセン、プレキシジェベルセン、ＰＵＬ－０４２、ＱＰＩ－１００７、ＱＲ－１１２３、ＱＲＸ－４２１ａ、ラダビルセン、レムラーセン、レナジルセン、レブシラン、ＲＧ－０１２、ＲＧ－１０１、ＲＧ－６３４６、ＲＧＬＳ－４３２６、リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）、ロソミドナル、ロバネルセン（ｒｏｖａｎｅｒｓｅｎ）（ＷＶＥ－１２０１０１）、サパブルセン（ｓａｐａｂｌｕｒｓｅｎ）、ＳＢ０１０、セポファルセン、ｓｉＧ－１２Ｄ－ＬＯＤＥＲ、ＳＬＮ１２４、ＳＲ－０６３、ＳＲＰ－５０５１、ＳＴＫ－００１、ＳＴＰ－７０５、スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）、タドネルセン（ｔａｄｎｅｒｓｅｎ）、テマビルセン、テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）、チルソトリモド、チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）（ＳＹＬＥＮＴＩＳ（商標））、トフェルセン、トミネルセン、トムリジシラン（ｔｏｍｌｉｇｉｓｉｒａｎ）、ＴＯＰ－１７３１、トラベデルセン（ＡＰ－１２００９）、トレコビルセン、バロダルセン（ｖａｒｏｄａｒｓｅｎ）、ＶＥＧＬＩＮ３、ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）、ビルトラルセン（ＶＩＬＴＥＰＳＯ（商標））、ＶＩＲ－２２１８、ボラネソルセン（ＷＡＹＬＩＶＲＡ（商標））、ブパノルセン、ブトリシラン、ＷＶＥ－００３、ＷＶＥ－００４、ＷＶＥＮ－５３１、ジレベシラン、ジルガネルセン（ｚｉｌｇａｎｅｒｓｅｎ）、およびその非コンジュゲート型、すなわち、該ヌクレオチドオリゴマー部分を含むが、ＧａｌＮＡｃ部分またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの結合（コンジュゲート）部分は含まない分子の形態。
本明細書中の用語「ＣＩＶＩ００８」は、経口投与用に製剤化した図３の化合物（セパダクルセン）を指す。
本明細書中の用語「非コンジュゲート型」は、図３に例示するようなオリゴヌクレオチドコンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分（例えば、セパダクルセン、ＣＩＶＩ００８）を指す。図３に示すように、ＡＳＯの非コンジュゲート型は、該ＡＳＯのアンチセンスオリゴマー部分、すなわち、ＧａｌＮＡｃ部分を有していないＡＳＯに対応するであろう。二本鎖治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）の場合には、該非コンジュゲート型は、共有結合によって該センス鎖に結合していてもよい送達部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していないセンス／アンチセンス二本鎖を含むであろう。
第１節：カプリル酸誘導体を含むオリゴヌクレオチド組成物
本開示は：
（ｉ）ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、当該技術分野において公知のいずれかの治療用または診断用オリゴヌクレオチド、またはそれらの組み合わせ；
および
（ｉｉ）カプリル酸誘導体、例えば、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣ、その塩、またはそれらの任意の組み合わせ、
を含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチド組成物を、消化管に、例えば、経口で送達する。したがって、いくつかの局面においては、本開示は、例えば以下を含む経口送達用のオリゴヌクレオチド組成物を提供する：
ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、または当該技術分野において公知のいずれかの治療用または診断用オリゴヌクレオチド、およびカプリル酸誘導体、例えば、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣ。
本明細書中の用語「カプリル酸誘導体」は、脂肪酸置換基を有する炭素環式６員環を含む分子（例えば、Ｃ８（カプリル酸））を指すが、ここで該環は、少なくとも１種類の極性置換基、例えば、－ＯＨまたはハロゲン基をさらに含む。
いくつかの局面においては、用語「カプリル酸誘導体」は、例えば、酪酸（Ｃ４）、ペンタン酸（Ｃ５）、またはヘプタン酸（Ｃ７）の脂肪酸部分を含む図２の化合物を広く含む。いくつかの局面においては、本開示のカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）は、オリゴヌクレオチド送達剤として用いることができる。いくつかの局面においては、本開示のカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）は、消化管送達剤として用いることができる。いくつかの局面においては、本開示のカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）は、経口送達剤として用いることができる。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、以下に示す化学式の化合物を含む：

ここで
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に水素、-ＯＨ、-ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルコキシであり；
（ｉｉ）Ｒ５は、置換または非置換のＣ２～Ｃ１６アルキレン、置換または非置換のＣ２～Ｃ１６アルケニレン、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル（アリーレン）、あるいは置換または非置換のアリール（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）であり；
かつ
（ｉｉｉ）Ｒ６およびＲ７は、独立に水素、酸素、またはＣ１～Ｃ４アルキルである。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、以下に示す化学式の化合物を含む（図１Ｂを参照のこと）：

ここでベンゼン環は、Ｃ２とＣ１２の間（例えば、Ｃ８）に少なくとも１種類の脂肪置換基を含み、また少なくとも２種類の極性置換基を含むが、
ここで
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１種類は、独立にハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロゲン）を含む、あるいはハロゲンから成り；
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１種類は、独立にヒドロキシ基を含む、あるいはヒドロキシ基から成り；
（ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも２種類はＨではなく；
（ｄ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、直鎖または分岐鎖のアルキルスペーサーで、ｎ個のＣＨ２ユニットを含むが、ここでｎは０～５（例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－などの直鎖状基）である。
「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「ヒドロキシ官能基」または「ヒドロキシ基」はＯＨである。
いくつかの局面においては、本開示のカプリル酸誘導体の環状部分、例えば、化学式Ｉまたは化学式ＩＩの分子はベンゼン環である。しかし、他の局面においては、本開示のカプリル酸誘導体の環状部分は３～１０員環の炭素環式または複素環であり得るが、この環は飽和していてもよく、部分的に不飽和であってよく、あるいは芳香族であってもよい。いくつかの局面においては、該複素環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１個～４個のヘテロ原子を含む。いくつかの局面においては、該環は、任意選択的に１個～４個の５員環または６員環に融合しており、ここで各環は独立に、飽和であり得る、部分的に不飽和であり得る、あるいは芳香族、炭素環式、または複素環であり得る；またここで各融合した複素環は独立にＯ、Ｎ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み得る。
「炭素環」は、飽和であり得る、部分的に不飽和であり得る、芳香族であり得る３員環～１０員環の炭素環であって、利用可能ないずれかのＣ原子を介して該分子の残りの部分に結合している炭素環を指す。
「複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３員環～１０員環を指すが、該環は、飽和であり得る、部分的に不飽和であり得る、芳香族であり得る複素環であって、利用可能ないずれかのＣ原子を介して該分子の残りの部分に結合している環である。
炭素環および複素環の例としては、特に、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニ、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニルおよびアジリジニルが挙げられる。
いくつかの局面においては、エーテル、チオエーテル、炭素－炭素、またはアミド結合を介して、該環状置換基の少なくとも１つが該環に結合する。いくつかの局面においては、エーテル、チオエーテル、炭素－炭素、またはアミド結合を介して、少なくとも１つの非脂肪酸環状置換基が該環に結合する。いくつかの局面においては、エーテル、チオエーテル、炭素－炭素、またはアミド結合を介して、該脂環置換基が該環に結合する。いくつかの局面においては、化学式Ｉの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５、あるいは化学式ＩＩの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５、あるいは上記で開示の３～１０員環である炭素環式または複素環の置換基は、アルキル鎖、アミン官能基、ヒドロキシ官能基、カルボン酸官能基、カルボン酸アミド、ハロゲン、またはそれらの任意の組み合わせから成る群から独立に選択することができる。
本開示においては、用語「アルキル」または「アルキル鎖」は、飽和炭化水素部分を指し、ここで該飽和炭化水素部分は、直鎖状、分枝状、環状である、あるいは直鎖状側鎖または分枝側鎖を有する環状であり得る。用語「アルキル」は、プロペニルなどの部分的不飽和炭化水素を含む。例としては、メチル、エチル、ｎ－またはイソブチル、ｎ－またはシクロヘキシルが挙げられる。用語「アルキル」は、ヘテロ原子で連結または架橋されるアルキル基をも含み得る。本発明においては、ヘテロ原子は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）および酸素（Ｏ）である。
「アミン官能基」または「アミン基」は、例えば、水素（－Ｈ）、およびＣ１～Ｃｎアルキルなどのアルキル基から独立に選択されるＲおよびＲ′を有する官能基ＮＲＲ′であり、ここでｎは０～２０の整数である。
「カルボン酸官能基」または「カルボン酸基」は、ＣＯＯＨまたはその陰イオン、ＣＯＯ-である。
「カルボン酸アミド」は、例えば、水素（－Ｈ）、およびＣ１～Ｃｎアルキルなどのアルキル基から独立に選択されるＲおよびＲ′を有するＣＯＮＲＲ′であり、ここでｎは０～２０の整数である。
本開示のカプリル酸誘導体は、製薬技術において通常用いられる任意の形態で存在し得る。特定の局面においては、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、遊離酸、または前記形態の混合物が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。他の薬学的に許容可能な塩は当業者に公知であり、特に、Ｈａｙｎｅｓら、（２００５） Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ． ９４：２１１１－２１２０から情報が得られる。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、上記のような化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物を含むが、ここで該カプリル酸誘導体は遊離酸またはナトリウム塩、例えば、一ナトリウム塩または二ナトリウム塩である。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は水和物または溶媒和物である。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体はアルコール溶媒和物である。いくつかの局面においては、該アルコール溶媒和物はエタノール溶媒和物である。いくつかの局面においては、該エタノール溶媒和物は塩の溶媒和物である。いくつかの局面においては、該エタノール溶媒和物は一ナトリウム塩のエタノール溶媒和物である。いくつかの局面においては、該エタノール溶媒和物は二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物である。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は水和物である。いくつかの局面においては、該水和物は塩の水和物である。いくつかの局面においては、該水和物は一ナトリウム塩の水和物である。いくつかの局面においては、該水和物は二ナトリウム塩の水和物である。
したがって、いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、５－ＣＮＡＣの遊離酸、５－ＣＮＡＣのナトリウム塩、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩、５－ＣＡＮの二ナトリウム塩、またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は５－ＣＮＡＣの水和物である。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は５－ＣＮＡＣの溶媒和物である。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は５－ＣＮＡＣのアルコール溶媒和物である。いくつかの局面においては、該アルコール溶媒和物はＣＮＡＣのエタノール溶媒和物である。いくつかの局面においては、該エタノール溶媒和物は５－ＣＮＡＣの塩の溶媒和物である。いくつかの局面においては、該エタノール溶媒和物は５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩のエタノール溶媒和物である。いくつかの局面においては、該エタノール溶媒和物は５－ＣＮＡＣの二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物である。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は５－ＣＮＡＣの水和物である。いくつかの局面においては、該水和物は５－ＣＮＡＣの塩の水和物である。いくつかの局面においては、該水和物は５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩の水和物である。いくつかの局面においては、該水和物は５－ＣＮＡＣの二ナトリウム塩の水和物である。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、単一化合物（例えば、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣ）を含む。他の局面においては、該カプリル酸誘導体は、化合物の組み合わせ（例えば、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣの組み合わせ）を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｃ８、ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、４－ＣＮＡＢ、４－ＭＯＡＣ、ＳＮＡＤ、４－ＨＰＯ（８－（４－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸）、５－ＰＰＡ（５－ペンタン酸フェニル）、２－ＰＨＯＤ（８－（２－ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン）、３－ＴＢＡ（４－ｍ－トリルオキシ酪酸）、２－ＨＰＯＤ（２－（５－ペンタン酸）－５－（２－ヒドロキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール）、７－ＯＰＨＡ（７－オキソ－７－フェニルヘプタン酸）、３－ＨＰＳＢ（４－（３－ヒドロキシフェニルスルファニル）酪酸）、４－ＩＢＯＡ（（４－イソプロピルベンジルオキシ）酢酸）、３－ＦＰＳＢ（４－（３－フルオロフェニルスルファニル）酪酸）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの局面においては、本開示のカプリル酸誘導体は、カプリル酸（Ｃ８）が他の脂肪酸部分で置換されている化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物である。したがって、本開示のいくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体のＣ８部分は、任意選択的に他の脂肪酸部分で置換することができ、該他の脂肪酸部分は、少なくとも長さ６炭素原子、例えば、長さ６～２０炭素原子（Ｃ６～Ｃ２０）、任意選択的に長さ６～１８炭素原子（すなわち、Ｃ６～Ｃ１８）、任意選択的に長さ６～１６炭素原子（すなわち、Ｃ６～Ｃ１６）、任意選択的に長さ６～１４炭素原子（すなわち、Ｃ６～Ｃ１４）、任意選択的に長さ６～１２炭素原子（すなわち、Ｃ６～Ｃ１２）、および任意選択的に長さ６～１０炭素原子（すなわち、Ｃ６～Ｃ１０）である。
いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体のうちのいずれかのカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）のＣ８部分は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、またはＣ２０脂肪酸部分で置換することができる。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体のうちのいずれかのカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）のＣ８部分は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、またはＣ２０不飽和脂肪酸部分で置換することができる。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体のうちのいずれかのカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）のＣ８部分は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、またはＣ２０飽和脂肪酸部分で置換することができる。
いくつかの局面においては、該脂肪酸は必須脂肪酸である。特定の必須脂肪酸の健康上有益な効果の観点からは、カプリル酸誘導体にそのような脂肪酸を含ませることによって、経口製剤の治療上の利点が向上し得る。いくつかの局面においては、該必須脂肪酸は、リノレン酸、γリノレン酸、ジホモ－γ－リノレン酸、アラキドン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸ｎ－６、α－リノレン酸、またはステアリドン酸から成る群から選択されるｎ－６またはｎ－３の必須脂肪酸である。
脂肪酸鎖はその鎖長が大きく異なるので、鎖長によって分類するのであってもよい。中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、約６～１２炭素の鎖を有する脂肪酸を含む。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＭＣＦＡである。長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）は、１３～２０炭素またはより長い鎖を有する脂肪酸を含む。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＬＣＦＡである。
いくつかの局面においては、該脂肪酸はＣ６鎖である。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＣ７鎖である。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＣ８鎖である。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＣ９鎖である。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＣ１０鎖である。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＣ１１鎖である。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＣ１２鎖である。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＣ１３鎖である。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＣ１４鎖である。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＣ１５鎖である。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＣ１６鎖である。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＣ１７鎖である。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＣ１８鎖である。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＣ１９鎖である。いくつかの局面においては、該脂肪酸はＣ２０鎖である。
いくつかの局面においては、該脂肪酸は、Ｃ６～Ｃ７、Ｃ６～Ｃ８、Ｃ６～Ｃ９、Ｃ６～Ｃ１０、Ｃ６～Ｃ１１、Ｃ６～Ｃ１２、Ｃ６～Ｃ１３、Ｃ６～Ｃ１４、Ｃ６～Ｃ１５、Ｃ６～Ｃ１６、Ｃ６～Ｃ１７、Ｃ６～Ｃ１８、Ｃ６～Ｃ１９、Ｃ６～Ｃ２０、Ｃ７～Ｃ８、Ｃ７～Ｃ９、Ｃ７～Ｃ１０、Ｃ７～Ｃ１１、Ｃ７～Ｃ１２、Ｃ７～Ｃ１３、Ｃ７～Ｃ１４、Ｃ７～Ｃ１５、Ｃ７～Ｃ１６、Ｃ７～Ｃ１７、Ｃ７～Ｃ１８、Ｃ７～Ｃ１９、Ｃ７～Ｃ２０、Ｃ８～Ｃ９、Ｃ８～Ｃ１０、Ｃ８～Ｃ１１、Ｃ８～Ｃ１２、Ｃ８～Ｃ１３、Ｃ８～Ｃ１４、Ｃ８～Ｃ１５、Ｃ８～Ｃ１６、Ｃ８～Ｃ１７、Ｃ８～Ｃ１８、Ｃ８～Ｃ１９、Ｃ８～Ｃ２０、Ｃ９～Ｃ１０、Ｃ９～Ｃ１１、Ｃ９～Ｃ１２、Ｃ９～Ｃ１３、Ｃ９～Ｃ１４、Ｃ９～Ｃ１５、Ｃ９～Ｃ１６、Ｃ９～Ｃ１７、Ｃ９～Ｃ１８、Ｃ９～Ｃ１９、Ｃ９～Ｃ２０、Ｃ１０～Ｃ１１、Ｃ１０～Ｃ１２、Ｃ１０～Ｃ１３、Ｃ１０～Ｃ１４、Ｃ１０～Ｃ１５、Ｃ１０～Ｃ１６、Ｃ１０～Ｃ１７、Ｃ１０～Ｃ１８、Ｃ１０～Ｃ１９、Ｃ１０～Ｃ２０、Ｃ１１～Ｃ１２、Ｃ１１～Ｃ１３、Ｃ１１～Ｃ１４、Ｃ１１～Ｃ１５、Ｃ１１～Ｃ１６、Ｃ１１～Ｃ１７、Ｃ１１～Ｃ１８、Ｃ１１～Ｃ１９、Ｃ１１～Ｃ２０、Ｃ１２～Ｃ１３、Ｃ１２～Ｃ１４、Ｃ１２～Ｃ１５、Ｃ１２～Ｃ１６、Ｃ１２～Ｃ１７、Ｃ１２～Ｃ１８、Ｃ１２～Ｃ１９、Ｃ１２～Ｃ２０、Ｃ１３～Ｃ１４、Ｃ１３～Ｃ１５、Ｃ１３～Ｃ１６、Ｃ１３～Ｃ１７、Ｃ１３～Ｃ１８、Ｃ１３～Ｃ１９、Ｃ１３～Ｃ２０、Ｃ１４～Ｃ１５、Ｃ１４～Ｃ１６、Ｃ１４～Ｃ１７、Ｃ１４～Ｃ１８、Ｃ１４～Ｃ１９、Ｃ１４～Ｃ２０、Ｃ１５～Ｃ１６、Ｃ１５～Ｃ１７、Ｃ１５～Ｃ１８、Ｃ１５～Ｃ１９、Ｃ１５～Ｃ２０、Ｃ１６～Ｃ１７、Ｃ１６～Ｃ１８、Ｃ１６～Ｃ１９、Ｃ１６～Ｃ２０、Ｃ１７～Ｃ１８、Ｃ１７～Ｃ１９、Ｃ１７～Ｃ２０、Ｃ１８～Ｃ１９、Ｃ１８～Ｃ２０、またはＣ１９～Ｃ２０鎖である。
いくつかの局面においては、該脂肪酸は直鎖脂肪酸である。他の局面においては、該脂肪酸は分枝鎖脂肪酸である。好適な脂肪酸としては、飽和直鎖脂肪酸、飽和分枝鎖脂肪酸、不飽和脂肪酸、ヒドロキシ脂肪酸、およびポリカルボン酸が挙げられる。
有用な飽和分枝鎖脂肪酸の例としては、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、またはステアリン酸（Ｃ１８）などの偶数炭素原子を有するもの、およびプロピオン酸（Ｃ３）、ｎ－吉草酸（Ｃ５）、エナント酸（Ｃ７）、ペラルゴン酸（Ｃ９）、ヘンデカン酸（Ｃ１１）、トリデカン酸（Ｃ１３）、ペンタデカン酸（Ｃ１５）、またはヘプタデカン酸（Ｃ１７）などの奇数炭素原子を有するものが挙げられる。
好適な飽和分枝鎖脂肪酸の例としては、イソカプロン酸、イソカプリル酸、イソカプリン酸、イソラウリン酸、１１－メチルドデカン酸、イソミリスチン酸、１３－メチル－テトラデカン酸、イソパルミチン酸、１５－メチル－ヘキサデカン酸、またはイソステアリン酸が挙げられる。好適な飽和した奇数炭素分枝鎖脂肪酸としては、６－メチル－オクタン酸、８－メチル－デカン酸、１０－メチル－ドデカン酸、１２－メチル－テトラデカン酸、または１４－メチル－ヘキサデカン酸などの終止末端がイソブチル基であるアンテイソ脂肪酸が挙げられる。
好適な不飽和脂肪酸の例としては、４－デセン酸、カプロレイン酸、４－ドデセン酸、５－ドデセン酸、ラウロレイン酸、４－テトラデセン酸、５－テトラデセン酸、９－テトラデセン酸、パルミトレイン酸、６－オクタデカン酸、オレイン酸などが挙げられる。
好適なヒドロキシ脂肪酸類の例としては、α－ヒドロキシラウリン酸、α－ヒドロキシミリスチン酸、α－ヒドロキシパルミチン酸、α－ヒドロキシステアリン酸、ω－ヒドロキシラウリン酸、α－ヒドロキシアラキン酸、９－ヒドロキシ－１２－オクタデカン酸、リシンオレイン酸、９－ヒドロキシ－トランス－１０，１２－オクタデカジエン酸、９，１０－ジヒドロキシステアリン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸などが挙げられる。
好適なポリカルボン酸の例としては、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸などが挙げられる。いくつかの局面においては、各脂肪酸は、吉草酸、エナント酸、ペラルゴン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシリン酸、ミリスチン酸、ペンタデシリン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、またはステアリン酸から独立に選択される。いくつかの局面においては、各脂肪酸は、α－リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、γリノール酸、ジホモ－γ－リノール酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリニタン酸、オレイン酸、エライジン酸、ボセオペンタエン酸、またはその他のモノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸から独立に選択される。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、下に示すようなＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸を含む、あるいは同上から成る：
Figure 2024514345000003
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の溶媒和物を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の水和物を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、水和物、または溶媒和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの局面においては、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。いくつかの局面においては、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、ナトリウム塩である。いくつかの局面においては、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、二ナトリウム塩である。いくつかの局面においては、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、下に示すような一ナトリウム塩（サルカプロザートナトリウム２０３７８７－９１－１、ＳＮＡＣ、８－（２－ヒドロキシベンズアミド）オクタン酸ナトリウム）である：
Figure 2024514345000004
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、下に示すような５－ＣＮＡＣ（Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸）を含む：
Figure 2024514345000005
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸の塩を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸の溶媒和物を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸の水和物を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸の塩、水和物、または溶媒和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの局面においては、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸の塩は、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。いくつかの局面においては、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸の塩は、ナトリウム塩である。いくつかの局面においては、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸の塩は、二ナトリウム塩である。いくつかの局面においては、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸の塩は、一ナトリウム塩である。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、下に示すような４－ＣＮＡＢ（４－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンゾイル）アミノ］ブタン酸；サルクロブザート）を含む。
Figure 2024514345000006
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、４－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンゾイル）アミノ］ブタン酸の塩を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、４－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンゾイル）アミノ］ブタン酸の溶媒和物を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、４－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンゾイル）アミノ］ブタン酸の水和物を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、４－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンゾイル）アミノ］ブタン酸の塩、水和物、または溶媒和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの局面においては、４－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンゾイル）アミノ］ブタン酸の塩は、４－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンゾイル）アミノ］ブタン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。いくつかの局面においては、４－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンゾイル）アミノ］ブタン酸の塩はナトリウム塩である。いくつかの局面においては、４－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンゾイル）アミノ］ブタン酸の塩は二ナトリウム塩である。いくつかの局面においては、４－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンゾイル）アミノ］ブタン酸の塩は一ナトリウム塩である。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、下に示すような４－ＭＯＡＣ（Ｎ－（８－［４－メトキシ－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル－アミノ）オクタン酸）を含む：
Figure 2024514345000007
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（８－［４－メトキシ－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）オクタン酸の塩を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（８－［４－メトキシ－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）オクタン酸の溶媒和物を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（８－［４－メトキシ－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）オクタン酸の水和物を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（８－［４－メトキシ－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）オクタン酸の塩、水和物、または溶媒和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの局面においては、Ｎ－（８－［４－メトキシ－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）オクタン酸の塩は、Ｎ－（８－［４－メトキシ－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）オクタン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。いくつかの局面においては、Ｎ－（８－［４－メトキシ－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）オクタン酸の塩は、ナトリウム塩である。いくつかの局面においては、Ｎ－（８－［４－メトキシ－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）オクタン酸の塩は、二ナトリウム塩である。いくつかの局面においては、Ｎ－（８－［４－メトキシ－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）オクタン酸の塩は、一ナトリウム塩である。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、下に示すようなＳＮＡＤ（Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）デカン酸）を含む：
Figure 2024514345000008
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）デカン酸の塩を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）デカン酸の溶媒和物を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）デカン酸の水和物を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）デカン酸の塩、水和物、または溶媒和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの局面においては、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）デカン酸の塩は、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）デカン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。いくつかの局面においては、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）デカン酸の塩はナトリウム塩である。いくつかの局面においては、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）デカン酸の塩は二ナトリウム塩である。いくつかの局面においては、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）デカン酸の塩は一ナトリウム塩である。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、図１Ａ、図１Ｂ、または図２に提示される化合物を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、図１Ａ、図１Ｂ、または図２に提示される化合物の塩を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、図１Ａ、図１Ｂ、または図２に提示される化合物の溶媒和物を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、図１Ａ、図１Ｂ、または図２に提示される化合物の水和物を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、図１Ａ、図１Ｂ、または図２に提示される化合物の塩、水和物、または溶媒和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの局面においては、図１Ａ、図１Ｂ、または図２に提示される化合物の塩は、図１Ａ、図１Ｂ、または図２に提示される化合物のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。いくつかの局面においては、図１Ａ、図１Ｂ、または図２に提示される化合物の塩はナトリウム塩である。いくつかの局面においては、図１Ａ、図１Ｂ、または図２に提示される化合物の塩は二ナトリウム塩である。いくつかの局面においては、図１Ａ、図１Ｂ、または図２に提示される化合物の塩は一ナトリウム塩である。米国特許第５６５０３８６Ａ号、第６３９９７９８Ｂ２号、第７３８４９８２Ｂ２号、第７６５９３１１Ｂ２号、第８００３６９７Ｂ２号、第８２０７２２７Ｂ２号、第８６５８６９５Ｂ２号、第７５４４８３３Ｂ２号、第７６５９３１１号、第８００３６９７号、第８２０７２２７号、第８６５８６９５号、第７３８４９８２号、第９２７８１２３Ｂ２号、第１００８６０４７Ｂ２号、第８４３５９４６Ｂ２号、第８７４８３８３Ｂ２号、および第７５６９５３９Ｂ２号；ならびに米国特許出願第２０１８０３６０９１８Ａ１号、第２０１１００９２４２６Ａ１号、および第２０１５０２８３２１２Ａ１号を参照のこと：これらの参考文献は、いずれもその内容全体が参照として本明細書に組み入れられる。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物の塩の溶媒和物、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、５－ＣＮＡＣの塩の溶媒和物、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩の溶媒和物、またはそれらの組み合わせである。本明細書中の用語「溶媒和物」は、溶媒の分子またはイオンと、カプリル酸誘導体またはその塩、または水和物またはその溶媒和物の分子またはイオンとの分子錯体またはイオン結合型錯体を含むが、これらのみに限定されるものではない。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物の塩の水和物、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、５－ＣＮＡＣの塩の水和物、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩の水和物、またはそれらの組み合わせである。本明細書中の用語「水和物」は、
（ｉ）該分子形態に水を組み合わせて含む物質；
および
（ｉｉ）１つ以上の結晶化水分子を含む結晶質または自由水を含む結晶質、
を含むが、これらのみに限定されるものではない。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、または化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物の塩の溶媒和物を含むが、ここで該塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはそれらの組み合わせである。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、または化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物の塩の溶媒和物を含むが、ここで該塩はナトリウム塩である。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、または化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物の塩の溶媒和物を含むが、ここで該塩は一ナトリウム塩である。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、化学式Ｉの化合物のナトリウム塩を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、化学式ＩＩの化合物のナトリウム塩を含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、ＳＮＡＣのナトリウム塩、例えば、ＳＮＡＣ一ナトリウムを含む。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、５－ＣＮＡＣのナトリウム塩、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または５－ＣＮＡＣの二ナトリウム塩を含む。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｃ８、Ｃ１０、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣの塩のアルコール溶媒和物を含むが、ここで該塩はナトリウム塩である。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｃ８、Ｃ１０、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣの塩のアルコール溶媒和物を含むが、ここで該塩は一ナトリウム塩である。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｃ８、Ｃ１０、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣの塩の水和物を含むが、ここで該塩はナトリウム塩である。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｃ８、Ｃ１０、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣの塩の水和物を含むが、ここで該塩は一ナトリウム塩である。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体は、Ｃ８、Ｃ１０、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣの塩の水和物を含むが、ここで該塩はナトリウム塩であり、該水和物は一水和物である。
ナトリウム塩、アルコール溶媒和物、および水和物を調製する方法は、例えば、国際特許公開ＷＯ００／０５９８６３に記載される；この参考文献は、その内容全体が参照として本明細書に組み入れられる。例えば、無水ナトリウム塩を形成させる方法であって、当該技術分野において公知の方法により、エタノール溶媒和物を蒸発または乾燥させて、該エタノール溶媒和物からナトリウム塩を調製するのであってもよい。乾燥は一般的に、約８０℃～約１２０℃、例えば、約８５℃～約９０℃の温度で実施される。いくつかの局面においては、乾燥は約８５℃で実施される。該乾燥工程は一般的に、約６６０ｍｍＨｇ（８．８ｋＰａ）以上の圧力で実施される。該無水ナトリウム塩は一般的に、無水ナトリウム塩の１００％総重量に基づいて、エタノールの重量で約５％未満、および好ましくはエタノールの重量で約２％未満を含む。
本明細書に開示のカプリル酸誘導体のナトリウム塩はまた、水中に送達剤を含むスラリーを作成し、水性水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキシドなどを添加することによっても調製される。好適なナトリウムアルコキシド類としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。ナトリウム塩を調製するさらなる方法は、該送達剤を水酸化ナトリウムと反応させてナトリウム塩を得ることである。
該ナトリウム塩は、該ナトリウム塩を含む溶液を真空蒸留で濃厚なペーストに濃縮することによって、固形物として単離することができる。このペーストを真空オーブンで乾燥させて、該カプリル酸誘導体のナトリウム塩を固形物として取得するのであってもよい。二ナトリウム塩の水溶液を噴霧乾燥することによっても、該固形物を単離することができる。本明細書に開示のカプリル酸誘導体は、当該技術分野において公知の方法、例えば、上記のように、米国特許第５，７７３，６４７号および第５，８６６，５３６号に記載の方法によって調製するのであってもよい；これらの参考文献は、その内容全体が参照として本明細書に組み入れられる。
本明細書に開示のカプリル酸誘導体（例えば、Ｃ８、Ｃ１０、ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、またはそれらの任意の組み合わせ）のエタノール溶媒和物としては、エタノール溶媒の分子またはイオンの、該送達剤のナトリウム塩の分子またはイオンとの分子複合体またはイオン結合型錯体が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。典型的には、該エタノール溶媒和物は、該カプリル酸誘導体のナトリウム塩の各分子当たり約１エタノール分子またはイオンを含む。
該カプリル酸誘導体のナトリウム塩のエタノール溶媒和物は、エタノール中に該カプリル酸誘導体を溶解することによって調製することができる。次いで、該カプリル酸誘導体／エタノール溶液を、カプリル酸誘導体に対してモル過剰のナトリウム含有塩（一ナトリウム含有塩など）に反応させ（すなわち、送達剤の各モル毎に、１モルよりも多いナトリウム陽イオンが存在する）、該エタノール溶媒和物を取得する。好適な一ナトリウム塩としては、水酸化ナトリウム；ナトリウムアルコキシド類（ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなど）；および上記の任意の組み合わせが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。一般的には、該混合物の還流温度またはそれより低い温度（周囲温度など）で、該反応を実施する。次いで、得られたスラリーを常圧蒸留で濃縮し、濃縮スラリーを冷却して、固形物を濾過することなどにより当該技術分野において公知の方法で、該エタノール溶媒和物を回収する。次いで、回収した固形物を真空乾燥して、該エタノール溶媒和物を取得することができる。
該カプリル酸誘導体のナトリウム塩の水和物は、上記のように、該エタノール溶媒和物を乾燥させて無水二ナトリウム塩を形成させ、その無水ナトリウム塩を水和させることによって、調製するのであってもよい。いくつかの局面においては、該ナトリウム塩の一水和物が形成される。無水ナトリウム塩類は非常に吸湿性であるため、空気中の水分に曝露することによって水和物の形成が起こる。一般的には、おおよそ周囲温度から約５０℃まで、好ましくは周囲温度から約３０℃まで、少なくとも５０％の相対湿度を有する環境において、該水和工程を実施する。あるいは、該無水ナトリウム塩を蒸気で水和するのであってもよい。
本開示のカプリル酸誘導体は、典型的には、有効量の、本明細書に開示の１種類以上のカプリル酸誘導体（例えば、ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、またはそれらの任意の組み合わせ）を含む；すなわち、所望の効果を得るために活性物質（例えば、ＣＩＶＩ００８などのＡＳＯ）を送達する充分な量を含む。一般的に、該カプリル酸誘導体（例えば、ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、またはそれらの任意の組み合わせ）は、重量で約２．５％～約９９．４％の量で存在する。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体（例えば、ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、またはそれらの任意の組み合わせ）は、重量で約１５％～約７５％の量で存在する。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体（例えば、ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、またはそれらの任意の組み合わせ）は、重量で少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、または少なくとも約３５％の量であって、かつ約６０％または約７０％以下の量で存在する。したがって、いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体（例えば、ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、またはそれらの任意の組み合わせ）は、重量で少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％の量で存在する。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体（例えば、ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、またはそれらの任意の組み合わせ）は、重量で約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、または約７０％の量で存在する。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）は、非共有結合によって該オリゴヌクレオチドと相互作用し得る。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、非共有結合によって本明細書に開示のオリゴヌクレオチドに結合させる。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、非共有結合によって該オリゴヌクレオチドの５′末端に結合させる。いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、非共有結合によって該オリゴヌクレオチドの３′末端に結合させる。いくつかの局面においては、１つのカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、共有結合によって該オリゴヌクレオチドの５′末端に結合させることが可能であり、また第２のカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、共有結合によって該オリゴヌクレオチドの３′末端に結合させることができる。いくつかの局面においては、１つのカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、該オリゴヌクレオチドの５′末端でも３′末端でもない部位に共有結合で結合させることができる。いくつかの局面においては、複数のカプリル酸誘導体ユニットをオリゴヌクレオチドに結合させる場合に、各カプリル酸誘導体ユニットは同一であり得る。いくつかの局面においては、複数のカプリル酸誘導体ユニットを１つのオリゴヌクレオチドに結合させる場合に、少なくとも１つのカプリル酸誘導体ユニットが異なることもあり得る。いくつかの局面においては、複数のカプリル酸誘導体ユニットを１つのオリゴヌクレオチドに結合させる場合に、全てのカプリル酸誘導体ユニットが異なる。いくつかの局面においては、１つのカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、スペーサーまたはリンカーを介して共有結合により１つのオリゴヌクレオチドに結合させることができる。いくつかの局面においては、１つのカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、開裂可能リンカーを介して共有結合により１つのオリゴヌクレオチドに結合させることができる。いくつかの局面においては、該開裂可能リンカーはｐＨ感受性開裂可能リンカーである。いくつかの局面においては、該開裂可能リンカーは、酵素、例えば、消化管に存在する酵素（胃または小腸に存在する酵素など）によって切断され得る。
いくつかの局面においては、該開裂可能結合は、酸化還元開裂可能リンカー（例えば、ジスルフィド結合）、反応性酸素種開裂可能リンカー（例えば、チオケタール開裂可能リンカー）、ｐＨ依存性開裂可能リンカー（例えば、低ｐＨ不安定化ヒドラゾン結合）、酵素開裂可能リンカー、プロテアーゼ開裂可能リンカー、エステラーゼ開裂可能リンカー、ホスファターゼ開裂可能リンカー、自己分解性リンカー（例えば、ｐ－アミノベンジルカルバメート、ｐＡＢＣ）、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。
いくつかの局面においては、該開裂可能リンカーは、シンナミル基、ナフチル基、ビフェニル基、複素環、単素芳香族基、クマリン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピロール、ピラゾール、ピリジン、イミダゾン、トリアゾール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、あるいは同上から成る。いくつかの局面においては、該開裂可能リンカーは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、またはヘキサペプチドを含む、あるいは同上から成る。いくつかの局面においては、該ジペプチドは、バリン－アラニン、バリン－シトルリン、フェニルアラニン－リジン、Ｎ－メチルバリン－シトルリン、シクロヘキシルアラニン－リジン、およびベータ－アラニン－リジンから成る群から選択される。いくつかの局面においては、該トリペプチドはグルタミン酸－バリン－シトルリンである。いくつかの局面においては、該開裂可能リンカーは、バリン－アラニン－ｐ－アミノベンジルカルバメートまたはバリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルカルバメートを含む。
いくつかの局面においては、本開示は、以下のスキーマに例示の構築物を提供する：
［ＣＡＤ］ｍ－［Ｌ］ｎ－オリゴヌクレオチド スキーマＡ

オリゴヌクレオチド－［Ｌ］ｏ－［ＣＡＤ］ｐ スキーマＢ

［ＣＡＤ］ｍ－［Ｌ］ｎ－オリゴヌクレオチド－［Ｌ］ｏ－［ＣＡＤ］ｐ スキーマＣ
ここで：
ＣＡＤは、カプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣであり；
Ｌは、リンカー、例えば、開裂可能または非開裂可能リンカーであり；
かつ
ｍ、ｎ、ｏ、およびｐは、独立に０～５の整数である。
複数の鎖を含むオリゴヌクレオチドにおいて、該経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）は、該ヌクレオチド配列のいずれかの末端、例えば、５′末端または３′末端、または両方に結合させることができる。したがって、いくつかの局面においては、本開示は、以下のスキーマにしたがう構築物を提供する：
［ＣＡＤ］ｍ－［Ｌ］ｎ－オリゴヌクレオチド スキーマＤ
［ＣＡＤ］ｏ－［Ｌ］ｐ－オリゴヌクレオチド

オリゴヌクレオチド－［Ｌ］ｍ－［ＣＡＤ］ｎ スキーマＥ
オリゴヌクレオチド－［Ｌ］ｏ－［ＣＡＤ］ｐ

［ＣＡＤ］ｍ－［Ｌ］ｎ－オリゴヌクレオチド スキーマＦ
オリゴヌクレオチド－［Ｌ］ｏ－［ＣＡＤ］ｐ


オリゴヌクレオチド－［Ｌ］ｍ－［ＣＡＤ］ｎ スキーマＧ
［ＣＡＤ］ｏ－［Ｌ］ｐ－オリゴヌクレオチド

［ＣＡＤ］ｍ－［Ｌ］ｎ－オリゴヌクレオチド－［Ｌ］ｏ－［ＣＡＤ］ｐ スキーマＨ
［ＣＡＤ］ｑ－［Ｌ］ｒ－オリゴヌクレオチド－［Ｌ］ｓ－［ＣＡＤ］ｔ

［ＣＡＤ］ｍ－［Ｌ］ｎ－オリゴヌクレオチド スキーマＩ
［ＣＡＤ］ｏ－［Ｌ］ｐ－オリゴヌクレオチド－［Ｌ］ｑ－［ＣＡＤ］ｒ

［ＣＡＤ］ｍ－［Ｌ］ｎ－オリゴヌクレオチド－［Ｌ］ｏ－［ＣＡＤ］ｐ スキーマＪ
［ＣＡＤ］ｑ－［Ｌ］ｒ－オリゴヌクレオチド

オリゴヌクレオチド－［Ｌ］ｍ－［ＣＡＤ］ｎ スキーマＫ
［ＣＡＤ］ｏ－［Ｌ］ｐ－オリゴヌクレオチド－［Ｌ］ｑ－［ＣＡＤ］ｒ

［ＣＡＤ］ｍ－［Ｌ］ｎ－オリゴヌクレオチド－［Ｌ］ｏ－［ＣＡＤ］ｐ スキーマＬ
オリゴヌクレオチド－［Ｌ］ｑ－［ＣＡＤ］ｒ
ここで：
ＣＡＤは、カプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣであり；
Ｌは、リンカー、例えば、開裂可能または非開裂可能リンカーであり；
かつ
ｍ、ｎ、ｏ、およびｐは、独立に０～５の整数である。
いくつかの局面においては、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、またはｔは１である。いくつかの局面においては、ｍは０である。いくつかの局面においては、ｍは１である。いくつかの局面においては、ｍは１超である。いくつかの局面においては、ｎは０である。いくつかの局面においては、ｎは１である。いくつかの局面においては、ｎは１超である。いくつかの局面においては、ｏは０である。いくつかの局面においては、ｏは１である。いくつかの局面においては、ｏは１超である。いくつかの局面においては、ｐは０である。いくつかの局面においては、ｐは１である。いくつかの局面においては、ｐは１超である。いくつかの局面においては、ｑは０である。いくつかの局面においては、ｑは１である。いくつかの局面においては、ｑは１超である。いくつかの局面においては、ｒは０である。いくつかの局面においては、ｒは１である。いくつかの局面においては、ｒは１超である。いくつかの局面においては、ｓは０である。いくつかの局面においては、ｓは１である。いくつかの局面においては、ｓは１超である。いくつかの局面においては、ｔは０である。いくつかの局面においては、ｔは１である。いくつかの局面においては、ｔは１超である。例示の構築物を図２３に示す。
構築物中に複数のＣＡＤおよびＬが存在する場合には、それらは同一または異なったものであり得る。したがって、例えば、スキーマＣの構築物においては、両方のＣＡＤユニットが同一（例えば、５－ＣＮＡＣ）または異なったものであり得る。スキーマＣの構築物においては、両方のＬユニットが同一または異なったものであり得る。
いくつかの局面においては、分岐ユニット［Ｂ］が、［ＣＡＤ］と［Ｌ］との間、または［Ｌ］と該オリゴヌクレオチドとの間に存在する。いくつかの局面においては、分岐ユニット［Ｂ］が２、３、または４分岐点を提供する；すなわち、［Ｂ］分岐ユニットが、２つの［ＣＡＤ］ユニット、３つの［ＣＡＤ］ユニット、または４つの［ＣＡＤ］ユニットに連結し得る；これらのユニットは互いには連結していないが、［Ｂ］分岐ユニットを介して該構築物に連結する。
いくつかの局面においては、カプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣは、連結ループ、例えば、ヘアピン（例えば、ｓｈＲＮＡ中のヘアピン）のアンチセンス鎖およびセンス鎖に連結するループに、共有結合によって結合させることができる。いくつかの局面においては、カプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣは、非末端位置、すなわち、５′末端および３′末端とは異なる部位を介してオリゴヌクレオチドに結合させることができる。
いくつかの局面においては、該カプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）は経口送達剤である。いくつかの局面においては、経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）は、直接的、またはリンカーまたはリンカーの組み合わせを介して、のいずれかで共有結合によって本明細書に開示のアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、ＧａｌＮＡｃ部分を有していないＣＩＶＩ００８またはＩＳＩＳ８６３６３３のオリゴヌクレオチド部分）またはアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲート（例えば、ＣＩＶＩ００８またはＩＳＩＳ８６３６３３）に結合しているが、ここで該リンカーまたはリンカーの組み合わせは、開裂可能リンカーを含み得る。いくつかの局面においては、該経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）は、直接的に、またはスペーサーを介してアンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合で結合している。
いくつかの局面においては、該経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）は、本明細書に開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートの非ヌクレオチドまたは非ポリヌクレオチド部分（例えば、ＣＩＶＩ００８またはＩＳＩＳ８６３６３３のＧａｌＮＡｃ部分）に、直接的に、あるいはリンカー、スペーサー、またはそれらの組み合わせを介して共有結合で結合している。したがって、いくつかの局面においては、該経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）またはそれらの組み合わせは、例えば、開裂可能リンカーを含むＧａｌＮＡｃコンジュゲート部分に連結する。該開裂可能リンカーまたはそれらの組み合わせの開裂によって、該複合体からＧａｌＮＡｃおよび経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）の両方が放出され得る。他の局面においては、該ＧａｌＮＡｃ部分および該経口送達剤は、２つの個別開裂可能リンカーを介して連結するが、それらリンカーは同一または異なる種類であり得る。いくつかの局面においては、開裂可能リンカーの両方が、同一の機序で切断されるのであってもよい（例えば、２つのｐＨ感受性リンカー）。他の局面においては、各開裂可能リンカーが、異なる機序によって切断されるのであってもよい（例えば、一方のリンカーがｐＨ感受性リンカーであって、第２のリンカーが酵素的に、例えば、エステラーゼ類によって切断され得る）。
いくつかの局面においては、該経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、本明細書に開示のオリゴヌクレオチド、例えば、ＡＳＯの５′に共有結合で結合させることができる。いくつかの局面においては、該経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、本明細書に開示のオリゴヌクレオチド、例えば、ＡＳＯの３′に共有結合で結合させることができる。いくつかの局面においては、該経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、本明細書に開示のオリゴヌクレオチドの５′または３′に、例えば、ＡＳＯに、直接的に（例えば、５′または３′ヌクレオチドに）共有結合で結合させることができる。いくつかの局面においては、該経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、本明細書に開示のオリゴヌクレオチドの５′または３′に、例えば、ＡＳＯの５′または３′ヌクレオチドに、リンカー、スペーサー、またはそれらの組み合わせを介して間接的に共有結合で結合させることができる。
いくつかの局面においては、該経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、本明細書に開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲート、例えば、ＣＩＶＩ００８に共有結合で結合させることができる。いくつかの局面においては、該経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、本明細書に開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートの核酸部分に共有結合で結合させることができる。いくつかの局面においては、該経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、本明細書に開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートの非ヌクレオチドまたは非ポリヌクレオチド部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ部分）、例えば、ＣＩＶＩ００８またはその非コンジュゲート型（すなわち、ＧａｌＮＡｃ部分を有していない）に共有結合で結合させることができる。
いくつかの局面においては、該経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、本明細書に開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲート、例えば、ＡＳＯに、リンカー、スペーサー、またはそれらの組み合わせを介して共有結合で結合させることができる。いくつかの局面においては、該経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、本明細書に開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲート、例えば、ＣＩＶＩ００８の核酸部分に、リンカー、スペーサー、またはそれらの組み合わせを介して、共有結合で結合させることができる。いくつかの局面においては、該経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、本明細書に開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートの非ヌクレオチドまたは非ポリヌクレオチド部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ部分）にリンカー、スペーサー、またはそれらの組み合わせを介して、共有結合で結合させることができる。
いくつかの局面においては、核酸治療剤、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、遺伝子治療ベクター、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、抗マイクロＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉＲ）、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、リボザイム、環状ＲＮＡ（ｃｉｒｃＲＮＡ）、または当該技術分野において公知のいずれかの他の治療用オリゴヌクレオチドを、２つ以上の本明細書に開示の経口送達剤、例えば、カプリル酸誘導体（ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、ＳＮＡＤ、４－ＣＮＡＢ、４－ＭＯＡＣ、４－ＨＰＯ、３－ＴＢＡ、３－ＨＰＳＢ、５－ＰＰＡ、２－ＨＰＯＤ、４－ＩＢＯＡ、２－ＰＨＯＤ、７－ＯＰＨＡ、３－ＦＰＳＢ、図１Ａ、図１Ｂ、または図２に開示の分子、その誘導体、薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、またはその塩、またはそれらの任意の組み合わせなど）に共有結合で結合させることができる。いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＧａｌＮＡｃ部分に結合していない。
いくつかの局面においては、核酸治療剤、例えば、ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、遺伝子治療ベクター、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、または当該技術分野において公知のいずれかの治療用または診断用オリゴヌクレオチドは、異なる部位で共有結合により結合した２つ以上の本明細書に開示の経口送達剤、例えば、カプリル酸誘導体（ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、ＳＮＡＤ、４－ＣＮＡＢ、４－ＭＯＡＣ、４－ＨＰＯ、３－ＴＢＡ、３－ＨＰＳＢ、５－ＰＰＡ、２－ＨＰＯＤ、４－ＩＢＯＡ、２－ＰＨＯＤ、７－ＯＰＨＡ、３－ＦＰＳＢ、図１Ａ、図１Ｂ、または図２に開示の分子、その誘導体、薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、またはその塩、またはそれらの任意の組み合わせなど）を有し得る（例えば、該核酸部分に共有結合によって結合した１種類以上の経口送達剤および非相同部分（ＧａｌＮＡｃ部分など）に共有結合によって結合した１種類以上の経口送達剤；またはＧａｌＮＡｃ部分などの送達部分に結合していない核酸に共有結合によって結合した１種類以上の経口送達剤）。
経口送達の組成物は、例えば、以下を混合することにより製造することができる：
（ｉ）核酸治療剤、例えば、ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、遺伝子治療ベクター、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、または当該技術分野において公知のいずれかの治療用または診断用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８またはその非コンジュゲート型、すなわち、ＧａｌＮＡｃ部分を含まない）、ここで該核酸治療剤は、結合したＧａｌＮＡｃ部分を含む、あるいは含まない；
および
（ｉｉ）経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）、ここで該経口送達剤は、カプリル酸誘導体（ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、ＳＮＡＤ、４－ＣＮＡＢ、４－ＭＯＡＣ、４－ＨＰＯ、３－ＴＢＡ、３－ＨＰＳＢ、５－ＰＰＡ、２－ＨＰＯＤ、４－ＩＢＯＡ、２－ＰＨＯＤ、７－ＯＰＨＡ、３－ＦＰＳＢ、図１Ａ、図１Ｂ、または図２に開示の分子、その誘導体、薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、またはその塩、またはそれらの任意の組み合わせなど）を含む。
したがって、本開示は、経口送達用の組成物（例えば、丸薬または錠剤）を製造する方法であって、以下の（ｉ）と（ｉｉ）を混合することを含む方法を提供する：
（ｉ）核酸治療剤、例えば、ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、遺伝子治療ベクター、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、または当該技術分野において公知のいずれかの治療用または診断用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８またはその非コンジュゲート型、すなわち、ＧａｌＮＡｃ部分を含まない）、ここで該核酸治療剤は、結合したＧａｌＮＡｃ部分を含む、あるいは含まない；
および
（ｉｉ）経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）、ここで該経口送達剤は、カプリル酸誘導体（ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、ＳＮＡＤ、４－ＣＮＡＢ、４－ＭＯＡＣ、４－ＨＰＯ、３－ＴＢＡ、３－ＨＰＳＢ、５－ＰＰＡ、２－ＨＰＯＤ、４－ＩＢＯＡ、２－ＰＨＯＤ、７－ＯＰＨＡ、３－ＦＰＳＢ、図１Ａ、図１Ｂ、または図２に開示の分子、その誘導体、薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、またはその塩、またはそれらの任意の組み合わせなど）を含む。
いくつかの局面においては、カプリル酸誘導体を、オリゴヌクレオチド、例えば、核酸治療剤（ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、遺伝子治療ベクター、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、または当該技術分野において公知のいずれかの治療用または診断用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）など）に共有結合で結合させる場合には、カプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）の結合を固相合成によって実施することができる。したがって、いくつかの局面においては、本開示は、本明細書に開示のカプリル酸誘導体のうちのいずれか、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、またはホスホロアミダイト型、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物、またはそれらの任意の組み合わせのいずれかを提供する。したがって、本開示は、５－ＣＮＡＣホスホロアミダイトを提供する。ホスホロアミダイト型のカプリル酸誘導体（ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、ＳＮＡＤ、４－ＣＮＡＢ、４－ＭＯＡＣ、４－ＨＰＯ、３－ＴＢＡ、３－ＨＰＳＢ、５－ＰＰＡ、２－ＨＰＯＤ、４－ＩＢＯＡ、２－ＰＨＯＤ、７－ＯＰＨＡ、３－ＦＰＳＢ、図１Ａ、図１Ｂ、または図２に開示の分子など）もまた提供する。いくつかの局面においては、本開示は、５－ＣＮＡＣホスホロアミダイトおよびそのような５－ＣＮＡＣホスホロアミダイトをオリゴヌクレオチドと複合体化させるマニュアルを含むキットを提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、治療用オリゴヌクレオチドコンジュゲートを製造する方法であって、本明細書に開示の少なくとも１種類のカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）をオリゴヌクレオチドオリゴマー（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）に共有結合で結合させることを含む方法を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、治療用オリゴヌクレオチドコンジュゲートを製造する方法であって、本明細書に開示の少なくとも１種類のカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）を配列番号：１３４のオリゴヌクレオチドオリゴマー（ＣＩＶＩ００８中のオリゴヌクレオチドオリゴマー、セパダクルセン）に共有結合または非共有結合で結合させることを含む方法を提供する。
いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、連続する長さ１０～１００ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドを含む、同上から成る、または本質的に同上から成る。いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、連続する長さ１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドを含む。
いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、連続する長さ１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドから成る。
いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、連続する長さ少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、少なくとも４０、少なくとも４１、少なくとも４２、少なくとも４３、少なくとも４４、少なくとも４５、少なくとも４６、少なくとも４７、少なくとも４８、少なくとも４９、少なくとも５０、少なくとも５１、少なくとも５２、少なくとも５３、少なくとも５４、少なくとも５５、少なくとも５６、少なくとも５７、少なくとも５８、少なくとも５９、少なくとも６０、少なくとも６１、少なくとも６２、少なくとも６３、少なくとも６４、少なくとも６５、少なくとも６６、少なくとも６７、少なくとも６８、少なくとも６９、少なくとも７０、少なくとも７１、少なくとも７２、少なくとも７３、少なくとも７４、少なくとも７５、少なくとも７６、少なくとも７７、少なくとも７８、少なくとも７９、少なくとも８０、少なくとも８１、少なくとも８２、少なくとも８３、少なくとも８４、少なくとも８５、少なくとも８６、少なくとも８７、少なくとも８８、少なくとも８９、少なくとも９０、少なくとも９１、少なくとも９２、少なくとも９３、少なくとも９４、少なくとも９５、少なくとも９６、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、または少なくとも１００ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドを含む。
いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、連続する長さ少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、少なくとも４０、少なくとも４１、少なくとも４２、少なくとも４３、少なくとも４４、少なくとも４５、少なくとも４６、少なくとも４７、少なくとも４８、少なくとも４９、少なくとも５０、少なくとも５１、少なくとも５２、少なくとも５３、少なくとも５４、少なくとも５５、少なくとも５６、少なくとも５７、少なくとも５８、少なくとも５９、少なくとも６０、少なくとも６１、少なくとも６２、少なくとも６３、少なくとも６４、少なくとも６５、少なくとも６６、少なくとも６７、少なくとも６８、少なくとも６９、少なくとも７０、少なくとも７１、少なくとも７２、少なくとも７３、少なくとも７４、少なくとも７５、少なくとも７６、少なくとも７７、少なくとも７８、少なくとも７９、少なくとも８０、少なくとも８１、少なくとも８２、少なくとも８３、少なくとも８４、少なくとも８５、少なくとも８６、少なくとも８７、少なくとも８８、少なくとも８９、少なくとも９０、少なくとも９１、少なくとも９２、少なくとも９３、少なくとも９４、少なくとも９５、少なくとも９６、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、または少なくとも１００ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドから成る。
いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、連続する長さ約１０～約１５、約１５～約２０、約２０～約２５、約２５～約３０、約３０～約３５、約３５～約４０、約４０～約４５、約４５～約５０、約５０～約５５、約５５～約６０、約６０～約６５、約６５～約７０、約７０～約７５、約７５～約８０、約８０～約８５、約８５～約９０、約９０～約９５、約９５～約１００、約１０～約２０、約２０～約３０、約３０～約４０、約４０～約５０、約５０～約６０、約６０～約７０、約７０～約８０、約８０～約９０、約９０～約１００、約１５～約２５、約２５～約３５、約３５～約４５、約４５～約５５、約５５～約６５、約６５～約７５、約７５～約８５、約８５～約９５、約１０～約２５、約１５～約３０、約２０～約３５、約２５～約４０、約３０～約４５、約３５～約５０、約４０～約５５、約４５～約６０、約５０～約６５、約５５～約７０、約６０～約７５、約６５～約８０、約７０～約８５、約７５～約９０、約８０～約９５、約８５～約１００、約１０～約３０、約１５～約３５、約２０～約４０、約２５～約４５、約３０～約５０、約３５～約５５、約４０～約６０、約４５～約６５、約５０～約７０、約５５～約７５、約６０～約８０、約６５～約８５、約７０～約９０、約７５～約９５、または約８０～約１００ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドを含む。
いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、連続する長さ約１０～約１５、約１５～約２０、約２０～約２５、約２５～約３０、約３０～約３５、約３５～約４０、約４０～約４５、約４５～約５０、約５０～約５５、約５５～約６０、約６０～約６５、約６５～約７０、約７０～約７５、約７５～約８０、約８０～約８５、約８５～約９０、約９０～約９５、約９５～約１００、約１０～約２０、約２０～約３０、約３０～約４０、約４０～約５０、約５０～約６０、約６０～約７０、約７０～約８０、約８０～約９０、約９０～約１００、約１５～約２５、約２５～約３５、約３５～約４５、約４５～約５５、約５５～約６５、約６５～約７５、約７５～約８５、約８５～約９５、約１０～約２５、約１５～約３０、約２０～約３５、約２５～約４０、約３０～約４５、約３５～約５０、約４０～約５５、約４５～約６０、約５０～約６５、約５５～約７０、約６０～約７５、約６５～約８０、約７０～約８５、約７５～約９０、約８０～約９５、約８５～約１００、約１０～約３０、約１５～約３５、約２０～約４０、約２５～約４５、約３０～約５０、約３５～約５５、約４０～約６０、約４５～約６５、約５０～約７０、約５５～約７５、約６０～約８０、約６５～約８５、約７０～約９０、約７５～約９５、または約８０～約１００ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドから成る。
いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖核酸を含む、同上から成る、または本質的に同上から成るが、ここで該センス鎖および／または該アンチセンス鎖は連続する長さ１０～１００ヌクレオチドである。
いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖核酸を含むが、ここで該センス鎖および／または該アンチセンス鎖は、連続する長さ１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ヌクレオチドである。
いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖核酸から成るが、ここで該センス鎖および／または該アンチセンス鎖は、連続する長さ１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ヌクレオチドである。
いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖核酸を含むが、ここで該センス鎖および／または該アンチセンス鎖は、連続する長さ少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、少なくとも４０、少なくとも４１、少なくとも４２、少なくとも４３、少なくとも４４、少なくとも４５、少なくとも４６、少なくとも４７、少なくとも４８、少なくとも４９、少なくとも５０、少なくとも５１、少なくとも５２、少なくとも５３、少なくとも５４、少なくとも５５、少なくとも５６、少なくとも５７、少なくとも５８、少なくとも５９、少なくとも６０、少なくとも６１、少なくとも６２、少なくとも６３、少なくとも６４、少なくとも６５、少なくとも６６、少なくとも６７、少なくとも６８、少なくとも６９、少なくとも７０、少なくとも７１、少なくとも７２、少なくとも７３、少なくとも７４、少なくとも７５、少なくとも７６、少なくとも７７、少なくとも７８、少なくとも７９、少なくとも８０、少なくとも８１、少なくとも８２、少なくとも８３、少なくとも８４、少なくとも８５、少なくとも８６、少なくとも８７、少なくとも８８、少なくとも８９、少なくとも９０、少なくとも９１、少なくとも９２、少なくとも９３、少なくとも９４、少なくとも９５、少なくとも９６、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、または少なくとも１００ヌクレオチドである。
いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖核酸から成るが、ここで該センス鎖および／または該アンチセンス鎖は、連続する長さ少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、少なくとも４０、少なくとも４１、少なくとも４２、少なくとも４３、少なくとも４４、少なくとも４５、少なくとも４６、少なくとも４７、少なくとも４８、少なくとも４９、少なくとも５０、少なくとも５１、少なくとも５２、少なくとも５３、少なくとも５４、少なくとも５５、少なくとも５６、少なくとも５７、少なくとも５８、少なくとも５９、少なくとも６０、少なくとも６１、少なくとも６２、少なくとも６３、少なくとも６４、少なくとも６５、少なくとも６６、少なくとも６７、少なくとも６８、少なくとも６９、少なくとも７０、少なくとも７１、少なくとも７２、少なくとも７３、少なくとも７４、少なくとも７５、少なくとも７６、少なくとも７７、少なくとも７８、少なくとも７９、少なくとも８０、少なくとも８１、少なくとも８２、少なくとも８３、少なくとも８４、少なくとも８５、少なくとも８６、少なくとも８７、少なくとも８８、少なくとも８９、少なくとも９０、少なくとも９１、少なくとも９２、少なくとも９３、少なくとも９４、少なくとも９５、少なくとも９６、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、または少なくとも１００ヌクレオチドである。
いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖核酸を含むが、ここで該センス鎖および／または該アンチセンス鎖は、連続する長さ約１０～約１５、約１５～約２０、約２０～約２５、約２５～約３０、約３０～約３５、約３５～約４０、約４０～約４５、約４５～約５０、約５０～約５５、約５５～約６０、約６０～約６５、約６５～約７０、約７０～約７５、約７５～約８０、約８０～約８５、約８５～約９０、約９０～約９５、約９５～約１００、約１０～約２０、約２０～約３０、約３０～約４０、約４０～約５０、約５０～約６０、約６０～約７０、約７０～約８０、約８０～約９０、約９０～約１００、約１５～約２５、約２５～約３５、約３５～約４５、約４５～約５５、約５５～約６５、約６５～約７５、約７５～約８５、約８５～約９５、約１０～約２５、約１５～約３０、約２０～約３５、約２５～約４０、約３０～約４５、約３５～約５０、約４０～約５５、約４５～約６０、約５０～約６５、約５５～約７０、約６０～約７５、約６５～約８０、約７０～約８５、約７５～約９０、約８０～約９５、約８５～約１００、約１０～約３０、約１５～約３５、約２０～約４０、約２５～約４５、約３０～約５０、約３５～約５５、約４０～約６０、約４５～約６５、約５０～約７０、約５５～約７５、約６０～約８０、約６５～約８５、約７０～約９０、約７５～約９５、または約８０～約１００ヌクレオチドである。
いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖核酸から成るが、ここで該センス鎖および／または該アンチセンス鎖は、連続する長さ約１０～約１５、約１５～約２０、約２０～約２５、約２５～約３０、約３０～約３５、約３５～約４０、約４０～約４５、約４５～約５０、約５０～約５５、約５５～約６０、約６０～約６５、約６５～約７０、約７０～約７５、約７５～約８０、約８０～約８５、約８５～約９０、約９０～約９５、約９５～約１００、約１０～約２０、約２０～約３０、約３０～約４０、約４０～約５０、約５０～約６０、約６０～約７０、約７０～約８０、約８０～約９０、約９０～約１００、約１５～約２５、約２５～約３５、約３５～約４５、約４５～約５５、約５５～約６５、約６５～約７５、約７５～約８５、約８５～約９５、約１０～約２５、約１５～約３０、約２０～約３５、約２５～約４０、約３０～約４５、約３５～約５０、約４０～約５５、約４５～約６０、約５０～約６５、約５５～約７０、約６０～約７５、約６５～約８０、約７０～約８５、約７５～約９０、約８０～約９５、約８５～約１００、約１０～約３０、約１５～約３５、約２０～約４０、約２５～約４５、約３０～約５０、約３５～約５５、約４０～約６０、約４５～約６５、約５０～約７０、約５５～約７５、約６０～約８０、約６５～約８５、約７０～約９０、約７５～約９５、または約８０～約１００ヌクレオチドである。
いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む部分的二本鎖の核酸を含む、同上から成る、または本質的に同上から成るが、ここで該センス鎖および／または該アンチセンス鎖は、連続する長さ１０～１００ヌクレオチドである。いくつかの局面においては、該部分的二本鎖の分子は、センス鎖とアンチセンス鎖との間の相補性領域、および１つ以上の突出部を含む。いくつかの局面においては、突出部はセンス鎖の５′末端に存在し得る。いくつかの局面においては、突出部はセンス鎖の３′末端に存在し得る。いくつかの局面においては、突出部はアンチセンス鎖の５′末端に存在し得る。いくつかの局面においては、突出部はアンチセンス鎖の３′末端に存在し得る。いくつかの局面においては、突出部は、センス鎖の５′末端、センス鎖の３′末端、アンチセンス鎖の５′末端、アンチセンス鎖の３′末端、またはそれらの任意の組み合わせに存在し得る。
部分的二本鎖核酸を含むオリゴヌクレオチド、例えば、ＲＮＡスポンジまたはタフデコイ（ｔｏｕｇｈ ｄｅｃｏｙ）の潜在的トポロジーを図１３に示す。
いくつかの局面においては、該二本鎖核酸はループで連結した該センス鎖およびアンチセンス鎖を含む一本鎖分子である。いくつかの局面においては、該二本鎖核酸は該センス鎖およびアンチセンス鎖がループで連結されていない二本鎖分子である。
いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドはＡＳＯである。いくつかの局面においては、該ＡＳＯはギャップマーである。いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１種類のヌクレオチド類似体、例えば、ＬＮＡユニットまたは５－ＭＯＥユニットを含むＡＳＯである。いくつかの局面においては、該ＡＳＯは長さ約１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２ヌクレオチドである。いくつかの局面においては、該ＡＳＯは長さ１２ヌクレオチドである。いくつかの局面においては、該ＡＳＯは長さ１３ヌクレオチドである。いくつかの局面においては、該ＡＳＯは長さ１４ヌクレオチドである。いくつかの局面においては、該ＡＳＯは長さ１５ヌクレオチドである。いくつかの局面においては、該ＡＳＯは長さ１６ヌクレオチドである。いくつかの局面においては、該ＡＳＯは長さ１７ヌクレオチドである。いくつかの局面においては、該ＡＳＯは長さ１８ヌクレオチドである。いくつかの局面においては、該ＡＳＯは長さ１９ヌクレオチドである。いくつかの局面においては、該ＡＳＯは長さ２０ヌクレオチドである。いくつかの局面においては、該ＡＳＯは長さ２１ヌクレオチドである。いくつかの局面においては、該ＡＳＯは長さ２２ヌクレオチドである。
いくつかの局面においては、該ＡＳＯを、特定組織、例えば、肝臓を標的とすることが可能な部分とコンジュゲートさせることができる。いくつかの局面においては、該ＡＳＯコンジュゲートは、長さ約１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２ヌクレオチドのＡＳＯを含む。いくつかの局面においては、該ＡＳＯコンジュゲートは、長さ１２ヌクレオチドのＡＳＯを含む。いくつかの局面においては、該ＡＳＯコンジュゲートは、長さ１３ヌクレオチドのＡＳＯを含む。いくつかの局面においては、該ＡＳＯコンジュゲートは、長さ１４ヌクレオチドのＡＳＯを含む。いくつかの局面においては、該ＡＳＯコンジュゲートは、長さ１５ヌクレオチドのＡＳＯを含む。いくつかの局面においては、該ＡＳＯコンジュゲートは、長さ１６ヌクレオチドのＡＳＯを含む。いくつかの局面においては、該ＡＳＯコンジュゲートは、長さ１７ヌクレオチドのＡＳＯを含む。いくつかの局面においては、該ＡＳＯコンジュゲートは、長さ１８ヌクレオチドのＡＳＯを含む。いくつかの局面においては、該ＡＳＯコンジュゲートは、長さ１９ヌクレオチドのＡＳＯを含む。いくつかの局面においては、該ＡＳＯコンジュゲートは、長さ２０ヌクレオチドのＡＳＯを含む。いくつかの局面においては、該ＡＳＯコンジュゲートは、長さ２１ヌクレオチドのＡＳＯを含む。いくつかの局面においては、該ＡＳＯコンジュゲートは、長さ２２ヌクレオチドのＡＳＯを含む。
本開示のいくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドは核酸治療剤である。
特定のいくつかの局面においては、本明細書に開示の組成物および方法は、以下の治療薬に関するものである。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
１０１８ＩＳＳ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤は１０１８ ＩＳＳである。１０１８ＩＳＳはまたＩＳＳ－１０１８としても知られており、免疫刺激剤として機能するＣｐＧオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、１０１８ＩＳＳおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、１０１８ＩＳＳ および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、１０１８ＩＳＳおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、１０１８ＩＳＳを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、１０１８ＩＳＳおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、１０１８ＩＳＳおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、１０１８ＩＳＳを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、１０１８ＩＳＳおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、１０１８ＩＳＳおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
１０１８ＩＳＳのオリゴヌクレオチド配列は、ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴＧＡ（配列番号：１）である。いくつかの局面においては、１０１８ＩＳＳは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＡＥＧ３５１５６（ＧＥＭ６４０）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＡＥＧ３５１５６である。ＡＥＧ３５１５６は、アポトーシスのＸ連鎖抑制因子（ＸＩＡＰ）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、肝細胞癌、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、多発性硬化、非小細胞肺癌、または膵癌を治療するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、ＡＥＧ３５１５６および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＡＥＧ３５１５６および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＡＥＧ３５１５６および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＡＥＧ３５１５６を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＡＥＧ３５１５６および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ＡＥＧ３５１５６および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＡＥＧ３５１５６のオリゴヌクレオチド配列は、ＵＧＣＡＣＣＣＴＧＧＡＴＡＣＣＡＵＵＵ（配列番号：１３６）である。いくつかの局面においては、ＡＥＧ３５１５６は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＡＢ－７２９
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＡＢ－７２９である。ＡＢ－７２９は、Ｂ型肝炎ウイルスのＨＢｓＡｇを標的とする抗ｍｉＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉｒ）であって、Ｂ型肝炎感染を治療する抗ｍｉＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉｒ）である。いくつかの局面においては、本開示は、ＡＢ－７２９および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＡＢ－７２９および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＡＢ－７２９および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＡＢ－７２９を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＡＢ－７２９および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ＡＢ－７２９および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＡＢ－７２９は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
アベチムス
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はアベチムスである。アベチムスは、ループス腎炎を治療するための免疫抑制剤オリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、アベチムスおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、アベチムスおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、アベチムスおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、アベチムスを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、アベチムスおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、アベチムスおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
アベチムスのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ（サブユニット１）（配列番号：２）、ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ（サブユニット２）（配列番号：３）、ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ（サブユニット３）（配列番号：４）、ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ（サブユニット４）（配列番号：５）、ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ（サブユニット５）（配列番号：６）、ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ（サブユニット６）（配列番号：７）、ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ（サブユニット７）（配列番号：８）、およびＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ（サブユニット８）（配列番号：９）を含む。いくつかの局面においては、アベチムスは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
アフォビルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はアフォビルセンである。アフォビルセンは、ヒトパピローマウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、ヒトパピローマウイルス感染の治療のためのアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、アフォビルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、アフォビルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、アフォビルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、アフォビルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、アフォビルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、アフォビルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
アフォビルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＴＴＧＣＴＴＣＣＡＴＣＴＴＣＣＴＣＧＴＣ（配列番号：１０）である。いくつかの局面においては、アフォビルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
アガニルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はアガニルセンである。アガニルセンはＧＳ１０１としても知られるが、インスリン受容体基質－１（ＩＲＳ１）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、角膜移植片拒絶反応の主要リスク因子である角膜血管新生を阻害するために用いるアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、アガニルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、アガニルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、アガニルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、アガニルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、アガニルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、アガニルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
アガニルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＴＡＴＣＣＧＧＡＧＧＧＣＴＣＧＣＣＡＴＧＣＴＧＣＴ（配列番号：１１）である。いくつかの局面においては、アガニルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
アガトリモド
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はアガトリモドである。アガトリモドは、ＣＰＧ－７９０９、ＡＭＡ１－Ｃ１またはＰＦ－３５１２６７６としても知られるが、ｔｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）作用薬として作用するＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチドであって、基底細胞癌、非ホジキンリンパ腫、乳癌、転移性または再発悪性腫瘍、非小細胞肺癌などの癌、感染性疾患、アレルギー、および喘息の治療のためのＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、アガトリモドおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、アガトリモドおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、アガトリモドおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、アガトリモドを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、アガトリモドおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、アガトリモドおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
アガトリモドのオリゴヌクレオチド配列は、ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ（配列番号：１２）である。いくつかの局面においては、アガトリモドは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
アリカフォルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はアリカフォルセンである。アリカフォルセンは、ＩＣＡＭ－１を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、中程度～重度の炎症性腸疾患において激しい苦痛の再燃を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、アリカフォルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、アリカフォルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、アリカフォルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、アリカフォルセン（例えば、アリカフォルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、アリカフォルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
アリカフォルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＣＣＣＡＡＧＣＴＧＧＣＡＴＣＣＧＴＣＡ（配列番号：１３）である。いくつかの局面においては、アリカフォルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＡＧＲＯ１００
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＡＧＲＯ１００である。ＡＧＲＯ１００はＡＳ１４１１としても知られ、ＩＫＢＫＧを標的とするアプタマーであって、急性骨髄性白血病、進行性固形腫瘍、転移性腎細胞癌、および骨髄性白血病の治療に用いられるアプタマーである。いくつかの局面においては、本開示は、ＡＧＲＯ１００および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＡＧＲＯ１００および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＡＧＲＯ１００および５－ＣＮＡＣの二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＡＧＲＯ１００を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＡＧＲＯ１００および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ＡＧＲＯ１００および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する
ＡＧＲ０１００のオリゴヌクレオチド配列は、ＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧ（配列番号：１４）である。いくつかの局面においては、ＡＧＲＯ１００は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はアムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）である。アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）は、抗ウイルス性アンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、ＧＣＡＧＡＧＧＴＧＡＡＧＣＧＡＡＧＵＧＣ（配列番号：１５）である。いくつかの局面においては、アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
アニバメルセン／ペグニバコギン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はアニバメルセンおよび／またはペグニバコギンである。アニバメルセンおよびペグニバコギンは、ＲＥＧ１抗凝固系の成分である。ペグニバコギンは凝固因子ＩＸａのＲＮＡアプタマー阻害剤であり、アニバメルセンは相補的配列逆転オリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、アニバメルセンまたはペグニバコギンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、アニバメルセンまたはペグニバコギンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、アニバメルセンまたはペグニバコギンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、アニバメルセンまたはペグニバコギンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、アニバメルセンまたはペグニバコギンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、アニバメルセンまたはペグニバコギンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ペグニバコギンのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＵＧＧＡＣＵＡＵＡＣＣＧＣＧＵＡＡＵＧＣＵＧＣＣＵＣＣＡＣＴ（配列番号：１６）である。アニバメルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＧＣＧＧＵＡＵＡＧＵＣＣＡＣ（配列番号：１７）である。いくつかの局面においては、アニバメルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃまたはＰＥＧなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
アパトルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はアパトルセンである。アパトルセンはＯＧＸ－４２７としても知られるが、Ｈｓｐ２７を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、進行性扁平上皮型肺癌の治療に用いられるアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、アパトルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、アパトルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、アパトルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、アパトルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、アパトルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、アパトルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
アパトルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＧＧＡＣＧＣＧＧＣＧＣＴＣＧＧＵＣＡＵ（配列番号：１８）である。いくつかの局面においては、アパトルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
アプリノカルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はアプリノカルセンである。アプリノカルセンは、癌治療のためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、ＰＫＣ－ａを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、アプリノカルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、アプリノカルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、アプリノカルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、アプリノカルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、アプリノカルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、アプリノカルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
アプリノカルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧ（配列番号：１９）である。いくつかの局面においては、アプリノカルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＡＰＴＡ－１６
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＡＰＴＡ－１６である。ＡＰＴＡ－１６は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、または肝臓癌の治療ためのアプタマーであって、ヒストンメチル転移酵素を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＡＰＴＡ－１６および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＡＰＴＡ－１６および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＡＰＴＡ－１６および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＡＰＴＡ－１６を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＡＰＴＡ－１６および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ＡＰＴＡ－１６および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＡＰＴＡ－１６は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＺＩＮＴＥＶＩＲ（商標）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＡＲ－１７７である。ＡＲ－１７７はＺＩＮＴＥＶＩＲ（商標）としても知られ、インテグラーゼ阻害剤として機能するオリゴヌクレオチド類似体であり、ＨＩＶ－１感染の治療に用いることができる。いくつかの局面においては、本開示は、ＡＲ－１７７および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＡＲ－１７７および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＡＲ－１７７および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＡＲ－１７７を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＡＲ－１７７および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ＡＲ－１７７および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＡＲ－１７７のオリゴヌクレオチド配列は、ＧＴＧＧＴＧＧＧＴＧＧＧＴＧＧＧＴ（配列番号：２０）である。いくつかの局面においては、ＡＲ－１７７は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＡＲＣ１９４９９
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＡＲＣ１９４９９である。ＡＲＣ１９４９９はＢＡＸ－４９９としても知られ、血友病を治療するためのＲＮＡアプタマーであって、ＴＦＰＩを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＡＲＣ１９４９９および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＡＲＣ１９４９９および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＡＲＣ１９４９９および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＡＲＣ１９４９９を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＡＲＣ１９４９９および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ＡＲＣ１９４９９および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＡＲＣ１９４９９のオリゴヌクレオチド配列は、ＧＧＡＡＵＡＵＡＣＵＵＧＧＣＵＣＧＵＵＡＧＧＵＧＣＧＵＡＵＡＵＡ（配列番号：２１）である。いくつかの局面においては、ＡＲＣ１９４９９は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はアルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）である。アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）はＲＸ－２０１としても知られるが、転移性腎癌、卵巣癌、腎細胞癌、膠芽細胞腫、胃癌、膵癌、肺癌、または子宮頚癌を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＡＫＴ－１蛋白質キナーゼを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、ＧＣＴＧＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＴＴＧＧＣＧ（配列番号：２２）である。いくつかの局面においては、アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はアスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）である。アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）は、呼吸器合胞体ウイルス感染の治療のためのｓｉＲＮＡであり、ＲＳＶ Ｎ遺伝子を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウムを含む組成物塩を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、アンチセンス配列ＣＵＵＧＡＣＵＵＵＧＣＵＡＡＧＡＧＣＣＴＴ（配列番号：２３）およびセンス配列ＧＧＣＵＣＵＵＡＧＣＡＡＡＧＵＣＡＡＧＴＴ（配列番号：２４）を含む二本鎖ＲＮＡである。いくつかの局面においては、アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
アテシドルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はアテシドルセンである。アテシドルセンはＡＴＬ１１０３としても知られるが、末端肥大症、癌、または糖尿病性網膜症の治療のためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ソマトトロピン受容体を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、アテシドルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、アテシドルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、アテシドルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、アテシドルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、アテシドルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、アテシドルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
アテシドルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＵＣＡＧＧＧＣＡＴＴＣＴＴＴＣＣＡＵＵＣ（配列番号：２５）である。いくつかの局面においては、アテシドルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＡＴＵ－０２７
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＡＴＵ－０２７である。ＡＴＵ－０２７は、蛋白質キナーゼＮ３を標的とするｓｉＲＮＡであり、例えば、前立腺および膵癌における癌の進行を防ぐ。いくつかの局面においては、本開示は、ＡＴＵ－０２７および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＡＴＵ－０２７および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＡＴＵ－０２７および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＡＴＵ－０２７を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＡＴＵ－０２７および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ＡＴＵ－０２７および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＡＴＵ－０２７のオリゴヌクレオチド配列は、アンチセンス配列ＡＧＡＣＵＵＧＡＧＧＡＣＵＵＣＣＵＧＧＡＣＡＡ（配列番号：２６）およびセンス配列ＵＵＧＵＣＣＡＧＧＡＡＧＵＣＣＵＣＡＡＧＵＣＵ（配列番号：２７）を含むＲＮＡ二本鎖である。いくつかの局面においては、ＡＴＵ－０２７は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＡＶＴ－０２
いくつかの局面においては、該核酸治療剤は、Ａｖｏｎｔｅｃ ＧｍｂＨが開発したＡＶＴ－０２である。ＡＶＴ－０２は、尋常性乾癬を治療するための短鎖の二本鎖オリゴヌクレオチドデコイであり、ＳＴＡＴ－１を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＡＶＴ－０２および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＡＶＴ－０２および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＡＶＴ－０２および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＡＶＴ－０２を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＡＶＴ－０２および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ＡＶＴ－０２および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＡＶＴ－０２は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＺＩＭＵＲＡ（商標）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はアバシンカプタドペゴル（ＺＩＭＵＲＡ（商標））である。アバシンカプタドペゴルは、ポリープ状脈絡膜血管症、スターガルト病、または滲出型加齢性黄斑変性症を治療するためのＰＥＧ結合オリゴヌクレオチドであり、補体Ｃ５阻害剤として機能する。いくつかの局面においては、本開示は、アバシンカプタドペゴルおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、アバシンカプタドペゴルおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、アバシンカプタドペゴルおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、アバシンカプタドペゴルを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、アバシンカプタドペゴルおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、アバシンカプタドペゴルおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
アバシンカプタドペゴルのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＧＣＣＧＣＧＧＵＣＵＣＡＧＧＣＧＣＵＧＡＧＵＣＵＧＡＧＵＵＵＡＣＣＵＧＣＧＴ（配列番号：２８）である。いくつかの局面においては、アバシンカプタドは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃまたはＰＥＧなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＡＶＩ－７５３７
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＡＶＩ－７５３７である。ＡＶＩ－７５３７は、エボラウイルスのＶＰ２４遺伝子を標的とするモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、ＡＶＩ－７５３７および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＡＶＩ－７５３７および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＡＶＩ－７５３７および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＡＶＩ－７５３７を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＡＶＩ－７５３７および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ＡＶＩ－７５３７および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＡＶＩ－７５３７のオリゴヌクレオチド配列は、ＧＣＣＡＴＧＧＴＴＴＴＴＴＣＴＣＡＧＧ（配列番号：２９）である。いくつかの局面においては、ＡＶＩ－７５３７は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＡＶＩ－７２８８
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＡＶＩ－７２８８である。ＡＶＩ－７２８８は、マールブルグウイルスのヌクレオ蛋白質（ＮＰ）を標的とするモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、ＡＶＩ－７２８８および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＡＶＩ－７２８８および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＡＶＩ－７２８８および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＡＶＩ－７２８８を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＡＶＩ－７２８８および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ＡＶＩ－７２８８および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＡＶＩ－７２８８は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
バリフォルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はバリフォルセンである。バリフォルセンは、ＩＯＮＩＳ－５９８７６９としても知られ、筋強直性ジストロフィー症を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、バリフォルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、バリフォルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、バリフォルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、バリフォルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、バリフォルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、バリフォルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
バリフォルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＴＣＣＣＧＡＡＴＧＴＣＣＧＡＣＡ（配列番号：３０）である。いくつかの局面においては、バリフォルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はバモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）である。バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）は、ＳＹＬ－０４００１２としても知られるが、緑内障または眼内圧亢進を治療するためのｓｉＲＮＡであり、β２アドレナリン受容体を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、配列ＣＡＵＵＧＵＧＣＡＵＧＵＧＡＵＣＣＡＧＴＴ（配列番号：３１）のアンチセンス鎖および配列ＣＵＧＧＡＵＣＡＣＡＵＧＣＡＣＡＡＵＧＴＴ（配列番号：３２）のセンス鎖を含む二本鎖ＲＮＡである。いくつかの局面においては、バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
バズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はバズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）である。バズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）は、ＩＭＯ－８４００としても知られるが、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症を治療するためのＤＮＡオリゴヌクレオチドであり、ｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、バズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、バズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、バズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、バズリトランを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、バズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、バズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
バズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、ＣＴＡＴＣＴＧＵＣＧＴＴＣＴＣＴＧＵ（配列番号：３３）である。いくつかの局面においては、バズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＢＣ００７
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＢＣ００７である。ＢＣ００７は、Ｇ蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ－ＡＡＢ）に対する自己抗体に結合してそれを中和するアプタマーファミリーのうちの非修飾ＤＮＡアプタマーである。ＢＣ００７は、β１－アドレナリン受容体自己抗体に結合する。ＢＣ００７は、拡張型心筋症または慢性疲労症候群の治療に用いることができる。いくつかの局面においては、本開示は、ＢＣ００７および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＢＣ００７および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＢＣ００７および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＢＣ００７を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＢＣ００７および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ＢＣ００７および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＢＣ００７は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）である。ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）は、ＳＰＣ－２９９６としても知られるが、リンパ性白血病を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、Ｂｃｌ－２を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、ＣＵＣＣＣＡＡＣＧＴＧＣＧＣＣＡ（配列番号：３４）である。いくつかの局面においては、ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
べピロビルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はべピロビルセンである。べピロビルセンは、ＩＳＩＳ－５０５３５８、ＩＳＩＳ－ＧＳＫ３ＲＸ、ＧＳＫ－３２２８８３６またはＩＯＮＩＳ ＨＢＶＲＸとしても知られ、Ｂ型肝炎を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、べピロビルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、べピロビルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、べピロビルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、べピロビルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、べピロビルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、べピロビルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
べピロビルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＣＡＧＡＧＧＴＧＡＡＧＣＧＡＡＧＴＧＣ（配列番号：３５）である。いくつかの局面においては、べピロビルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ベバシラニブ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はベバシラニブである。ベバシラニブは、滲出性加齢性黄斑変性症を治療するためのｓｉＲＮＡであり、ＶＥＧＦを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ベバシラニブおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ベバシラニブおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ベバシラニブおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ベバシラニブを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ベバシラニブおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ベバシラニブおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ベバシラニブのオリゴヌクレオチド配列は、配列ＡＣＣＵＣＡＣＣＡＡＧＧＣＣＡＧＣＡＣＴＴ（配列番号：３６）のアンチセンス鎖および配列ＧＵＧＣＵＧＧＣＣＵＵＧＧＵＧＡＧＧＵＴＴ（配列番号：３７）のセンス鎖を含むＲＮＡ二本鎖である。いくつかの局面においては、ベバシラニブは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＢＭＮ０４４
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＢＭＮ０４４である。ＢＭＮ０４４は、ＰＲＯ４４としても知られるが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ジストロフィンをコードするｍＲＮＡを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＢＭＮ０４４および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＢＭＮ０４４および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＢＭＮ０４４および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＢＭＮ０４４を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＢＭＮ０４４および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ＢＭＮ０４４および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＢＭＮ０４４は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＢＭＮ０５３
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＢＭＮ０５３である。ＢＭＮ０５３はＰＲＯ５３としても知られるが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ジストロフィンを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＢＭＮ０５３および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＢＭＮ０５３および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＢＭＮ０５３および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＢＭＮ０５３を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＢＭＮ０５３および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ＢＭＮ０５３および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＢＭＮ０５３は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ブリボリジド
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はブリボリジドである。ブリボリジドは、初期増殖応答因子１阻害剤として機能する２３ｂｐのデコイＤＮＡである。ブリボリジドは、疼痛、例えば、術後疼痛を治療するために用いることができる。いくつかの局面においては、本開示は、ブリボリジドおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ブリボリジドおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ブリボリジドおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ブリボリジドを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ブリボリジドおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ブリボリジドおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ブリボリジドのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＴＡＣＧＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＡＣＧＣＡＴＡＣ（配列番号：３８）およびＧＴＡＴＧＣＧＴＧＧＧＣＧＧＴＧＧＧＣＧＴＡＧ（配列番号：３９）を含む二本鎖ＤＮＡである。いくつかの局面においては、ブリボリジドは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
カシメルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はカシメルセンである。カシメルセンは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するためのモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ジストロフィンのエクソン４５を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、カシメルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、カシメルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、カシメルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、カシメルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、カシメルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、カシメルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
カシメルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＡＡＴＧＣＣＡＴＣＣＴＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧ（配列番号：４０）である。いくつかの局面においては、カシメルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はカブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）である。カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）は、ＴＬＲ９作用薬として機能する免疫刺激剤オリゴヌクレオチドであり、血液の悪性腫瘍、メルケル細胞癌、固形腫瘍、または扁平上皮細胞癌の治療に用いることができる。いくつかの局面においては、本開示は、カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）のオリゴヌクレオチド配列は、ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ（配列番号：４１）である。いくつかの局面においては、カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はセムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）である。セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）は、ＡＤ０６２６４３としても知られるが、溶血性尿毒症症候群、ＩｇＡ腎症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、または重症筋無力症を治療するためのｓｉＲＮＡであり、補体Ｃ５を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、配列ＵＡＵＵＡＵＡＡＡＡＡＵＡＵＣＵＵＧＣＵＵＵＵＴＴ（配列番号：４２）のアンチセンス鎖および配列ＡＡＧＣＡＡＧＡＵＡＵＵＵＵＵＡＵＡＡＵＡＮ（配列番号：４３）のセンス鎖を含むＲＮＡ二本鎖である。いくつかの局面においては、セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
セネルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はセネルセンである。セネルセンは、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、または慢性リンパ球性白血病を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ｐ５３を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、セネルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、セネルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、セネルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、セネルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、セネルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、セネルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
セネルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＣＣＴＧＣＴＣＣＣＣＣＣＴＧＧＣＴＣＣ（配列番号：４４）である。いくつかの局面においては、セネルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
コビトリモド
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はコビトリモドである。コビトリモドは、潰瘍性結腸炎または脳水腫を治療するためのオリゴデオキシリボヌクレオチドであり、Ｔｏｌｌ様９受容体の作用薬である。いくつかの局面においては、本開示は、コビトリモドおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、コビトリモドおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、コビトリモドおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、コビトリモドを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、コビトリモドおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、コビトリモドおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
コビトリモドのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＧＡＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＧＧＣ（配列番号：４５）である。いくつかの局面においては、コビトリモドは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
コボマルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はコボマルセンである。コボマルセンは、ＭＲＧ－１０６またはＭ１１６６７としても知られるが、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病－リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または筋萎縮性側索硬化症を治療するための抗ｍｉＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉｒ）であり、ｍｉＲ－１５５を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、コボマルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、コボマルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、コボマルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、コボマルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、コボマルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、コボマルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、コボマルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＮＥＸＡＧＯＮ（商標）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＣＯＤＡ－００１である。ＣＯＤＡ－００１はＮＥＸＡＧＯＮ（商標）としても知られ、創傷、下肢潰瘍、糖尿病性足潰瘍、または角膜損傷を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ギャップ分岐部を標的とする。ＮＥＸＡＧＯＮ（商標）は、主要ギャップ結合蛋白質Ｃｘ４３の発現を下方制御する天然、非修飾オリゴヌクレオチド（３０マー）である。いくつかの局面においては、本開示は、ＣＯＤＡ－００１および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＣＯＤＡ－００１および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＣＯＤＡ－００１および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＣＯＤＡ－００１を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＣＯＤＡ－００１および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、ＣＯＤＡ－００１および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＣＯＤＡ－００１のオリゴヌクレオチド配列は、ＧＴＡＡＴＴＧＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＡＴＴＧＴＴＴＣＴＧＴＣ（配列番号：４６）である。いくつかの局面においては、ＣＯＤＡ－００１は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はコフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）である。コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）は、ＩＯＮＩＳ－ＥＮＡＣＲＸおよびＩＯＮ－８２７３５９としても知られ、肺疾患、慢性気管支炎、または嚢胞性線維症を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＥＮａＣを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を該対象に投与することを含む。また、コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、ＣＣＣＧＡＴＡＧＣＴＧＧＴＵＧＵ（配列番号：４７）である。いくつかの局面においては、コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はコスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）である。コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）はＱＰＩ－１００７としても知られるが、非動脈炎性前部虚血性視神経障害を治療するための神経保護性ｓｉＲＮＡであり、カスパーゼ２合成を阻害する。いくつかの局面においては、本開示は、コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、配列ＧＣＣＡＧＡＡＵＧＵＧＧＡＡＣＵＣＣＵ（配列番号：４８）のアンチセンス鎖および配列ＡＧＧＡＧＵＵＣＣＡＣＡＵＵＣＵＧＧＣ（配列番号：４９）のセンス鎖を含むＲＮＡ二本鎖である。いくつかの局面においては、コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＣＰＧ－８９５４
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＣＰＧ－８９５４である。ＣＰＧ－８９５４は、癌およびウイルス感染を治療するためのＣｐＧオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、ＣＰＧ－８９５４および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＣＰＧ－８９５４および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＣＰＧ－８９５４および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＣＰＧ－８９５４を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＣＰＧ－８９５４および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＣＰＧ－８９５４および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＣＰＧ－８９５４のオリゴヌクレオチド配列は、ＧＧＧＧＧＧＧＴＧＴＣＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧ（配列番号：５０）である。いくつかの局面においては、ＣＰＧ－８９５４は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はクパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）である。クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）はＡＭＧ－０１０３としても知られ、疼痛、例えば、慢性椎間板性腰背部痛を治療するためのオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）のオリゴヌクレオチド配列は、配列ＧＧＡＧＧＧＡＡＡＴＣＣＣＴＴＣＡＡＧＧ（配列番号：５１）およびＣＣＴＴＧＡＡＧＧＧＡＴＴＴＣＣＣＴＣＣ（配列番号：５２）を含む二本鎖ＤＮＡである。いくつかの局面においては、クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
クストリセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はクストリセンである。クストリセンはＯＧＸ－０１１およびＩＳＩＳ－１１２９８９としても知られるが、転移性去勢療法抵抗性前立腺癌を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、クラステリンを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、クストリセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、クストリセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、クストリセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、クストリセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、クストリセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、クストリセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
クストリセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＡＧＣＡＧＣＡＧＡＧＴＣＴＴＣＡＵＣＡＵ（配列番号：５３）である。いくつかの局面においては、クストリセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ダンバチルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はダンバチルセンである。ダンバチルセンはＡＺＤ９１５０およびＩＳＩＳ－４８１４６４としても知られるが、膀胱癌、結腸直腸癌、頭部頸部癌、悪性腹水、非小細胞肺癌、膵癌、固形腫瘍、肝臓癌、非ホジキンリンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＳＴＡＴ３転写因子を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ダンバチルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ダンバチルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ダンバチルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ダンバチルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ダンバチルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ダンバチルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ダンバチルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＵＡＴＴＴＧＧＡＴＧＴＣＡＧＣ（配列番号：５４）である。いくつかの局面においては、ダンバチルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）である。ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）は、抗ウイルス性ｓｉＲＮＡである。いくつかの局面においては、本開示は、ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、配列ＧＵＧＧＡＣＵＵＣＵＣＵＣＡＡＵＵＵＵＣＵ（配列番号：５５）のアンチセンス鎖および配列ＡＧＡＡＡＡＵＵＧＡＧＡＧＡＡＧＵＣＣＡＣ（配列番号：５６）のセンス鎖を含むＲＮＡ二本鎖である。いくつかの局面においては、ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
デフィブロチド（ＤＥＦＩＴＥＬＩＯ（商標））
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はデフィブロチド（ＤＥＦＩＴＥＬＩＯ（商標））である。デフィブロチドは、ＤＡＳＯＶＡＳ（商標）、ＮＯＲＡＶＩＤ（商標）、またはＰＲＯＣＩＣＬＩＤＥ（商標）としても知られるが、血管形成および血小板凝集の阻害剤として機能するヘパラナーゼ阻害剤である。デフィブロチドは、ブタの腸管粘膜から精製される一本鎖オリゴヌクレオチドの混合物である。デフィブロチドは、静脈閉塞障害、移植片対宿主病、神経障害、血栓性微小血管症、深部静脈血栓症、血栓症、糖尿病性ネフロパシー、または多発性骨髄腫の治療に用いることができる。いくつかの局面においては、本開示は、デフィブロチドおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、デフィブロチドおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、デフィブロチドおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、デフィブロチドを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、デフィブロチドおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、デフィブロチドおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、デフィブロチドは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
デマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はデマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）アンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、デマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、デマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、デマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、デマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、デマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、デマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
デマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、ＧＵＵＧＣＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ（配列番号：５７）である。いくつかの局面においては、デマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ドニダロルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はドニダロルセンアンチセンスオリゴヌクレオチドである。ドニダロルセンはＩＳＩＳ－７２１７４４としても知られるが、ＣＯＶＩＤ２０１９感染、遺伝性血管浮腫、または急性呼吸器系疾患の治療に用いることのできる血漿カリクレイン阻害剤である。いくつかの局面においては、本開示は、ドニダロルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ドニダロルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ドニダロルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ドニダロルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ドニダロルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ドニダロルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ドニダロルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＴＧＣＡＡＧＴＣＴＣＴＴＧＧＣＡＡＡＣＡ（配列番号：５８）である。いくつかの局面においては、ドニダロルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ドリサペルセン（ＫＹＮＤＲＩＳＡ（商標））
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はドリサペルセン（ＫＹＮＤＲＩＳＡ（商標））である。ドリサペルセンはＧＳＫ２４０２９６８Ａとしても知られるが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ジストロフィンをコードするｍＲＮＡを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ドリサペルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ドリサペルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ドリサペルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ドリサペルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ドリサペルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ドリサペルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ドリサペルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ（配列番号：５９）である。いくつかの局面においては、ドリサペルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
エジフォリギド
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はエジフォリギドである。エジフォリギドは、ＣＤＣ２キナーゼ阻害剤として機能し、冠状動脈再狭窄または血管移植片の閉塞の治療に用いることができる１４ｂｐのデコイＤＮＡである。いくつかの局面においては、本開示は、エジフォリギドおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、エジフォリギドおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、エジフォリギドおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、エジフォリギドを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、エジフォリギドおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、エジフォリギドおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
エジフォリギドのオリゴヌクレオチド配列は、配列ＣＴＡＧＡＴＴＴＣＣＣＧＣＧ（配列番号：６０）およびＧＡＴＣＣＧＣＧＧＧＡＡＡＴ（配列番号：６１）を含む二本鎖ＤＮＡである。いくつかの局面においては、エジフォリギドは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
エガプチボンペゴル
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はエガプチボンペゴルである。エガプチボンペゴルはＡＲＣ１７７９としても知られるが、頭蓋内塞栓症、脳血栓塞栓症、頸動脈狭窄症、フォンウィルブランド病、血栓性血小板減少性紫斑病、血栓性微小血管症、血栓症、または急性心筋梗塞を治療するためのアプタマーであり、ＶＷＦ ＧＰ１ＢＡを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、エガプチボンペゴルおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、エガプチボンペゴルおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、エガプチボンペゴルおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、エガプチボンペゴルを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、エガプチボンペゴルおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、エガプチボンペゴルおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
エガプチボンペゴルのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＣＧＵＧＣＡＧＵＧＣＣＵＵＣＧＧＣＣＧＴＧＣＧＧＴＧＣＣＵＣＣＧＵＣＡＣＧＣＴ（配列番号：６２）である。いくつかの局面においては、エガプチボンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃまたはＰＥＧなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＥＩＦ－４Ｅ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＥＩＦ－４Ｅ ＡＳＯである。ＥＩＦ－４Ｅ ＡＳＯは、米国特許第２０１４０３２３５４３Ａ１号において開示される前立腺癌治療のためのアンチセンスオリゴヌクレオチドである；本参考文献は参照として本明細書に組み入れられる。いくつかの局面においては、本開示は、ＥＩＦ－４Ｅ ＡＳＯおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＥＩＦ－４Ｅ ＡＳＯおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＥＩＦ－４Ｅ ＡＳＯおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＥＩＦ－４Ｅ ＡＳＯを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＥＩＦ－４Ｅ ＡＳＯおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＥＩＦ－４Ｅ ＡＳＯおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＥＩＦ－４Ｅ ＡＳＯのオリゴヌクレオチド配列は、ＴＧＴＴＡＴＡＴＴＣＣＴＧＧＡＴＣＣＴＴ（配列番号：６３）である。いくつかの局面においては、ＥＩＦ－４Ｅは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はエルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）である。エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）はＱＲ－０１０としても知られ、Ｐｈｅ５０８ｄｅｌ－ＣＦＴＲ ＲＮＡに対して部分的に相補的なオリゴヌクレオチドである。ＱＲ－０１０としても知られるエルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）は、ＣＦＴＲがコードするｍＲＮＡを修復するように設計される。いくつかの局面においては、本開示は、エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、ＡＵＣＡＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＡＡＧＡＵＧＡＵＡＵＵＵＵＣＵＵＵ（配列番号：６４）である。いくつかの局面においては、エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
エマプチカプペゴル
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はエマプチカプペゴルである。エマプチカプペゴルはＮＯＸ－Ｅ３６としても知られるが、２型全身性エリテマトーデス、糖尿病、慢性炎症性疾患、アルブミン尿、および腎障害を治療するためのアプタマーであり、ＣＣＬ２を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、エマプチカプペゴルおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、エマプチカプペゴルおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、エマプチカプペゴルおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、エマプチカプペゴルを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、エマプチカプペゴルおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、エマプチカプペゴルおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
エマプチカプペゴルのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＣＡＣＧＵＣＣＣＵＣＡＣＣＧＧＵＧＣＡＡＧＵＧＡＡＧＣＣＧＵＧＧＣＵＣＵＧＣＧ（配列番号：６５）である。いくつかの局面においては、エマプチカプは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃまたはＰＥＧなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
エプロンテルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はエプロンテルセンである。エプロンテルセンはＩＯＮ－ＴＴＲ－ＬＲＸまたはＡＫＣＥＡ－ＴＴＲ－ＬＲＸとしても知られるが、プレアルブミン発現阻害剤として機能するアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アミロイドーシスまたはトランスサイレチン関連遺伝性アミロイドーシスの治療に用いることができる。いくつかの局面においては、本開示は、エプロンテルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、エプロンテルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、エプロンテルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、エプロンテルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、エプロンテルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、エプロンテルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
エプロンテルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＵＣＵＵＧＧＴＴＡＣＡＴＧＡＡＡＵＣＣＣ（配列番号：６６）である。いくつかの局面においては、エプロンテルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
エテプリルセン（ＥＸＯＮＤＹＳ５１（商標））
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はエテプリルセン（ＥＸＯＮＤＹＳ５１（商標））である。エテプリルセンはＡＶＩ－４６５８としても知られ、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＤＭＤエクソン５１を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、エテプリルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、エテプリルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、エテプリルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、エテプリルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、エテプリルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、エテプリルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
エテプリルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ（配列番号：６７）である。いくつかの局面においては、エテプリルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
フェソメルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はフェソメルセンアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、フェソメルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、フェソメルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、フェソメルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、フェソメルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、フェソメルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、フェソメルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
フェソメルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＡＣＧＧＣＡＴＴＧＧＴＧＣＡＣＡＧＵＵＵ（配列番号：６８）である。いくつかの局面においては、フェソメルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
フィツシラン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はフィツシランである。フィツシランはＡＬＮ－５７２１３としても知られるが、血友病ＡおよびＢを治療するためのｓｉＲＮＡであり、ＳＥＲＰＩＮＣ１を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、フィツシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、フィツシランおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、フィツシランおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、フィツシランを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、フィツシランおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、フィツシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
フィツシランのオリゴヌクレオチド配列は、配列ＵＵＧＡＡＧＵＡＡＡＵＧＧＵＧＵＵＡＡＣＣＡＧ（配列番号：６９）のアンチセンス鎖および配列ＧＧＵＵＡＡＣＡＣＣＡＵＵＵＡＣＵＵＣＡＡ（配列番号：７０）のセンス鎖を含むＲＮＡ二本鎖である。いくつかの局面においては、フィツシランは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ホミビルセン（ＶＩＴＲＡＶＥＮＥ（商標））
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はホミビルセン（ＶＩＴＲＡＶＥＮＥ（商標））である。ホミビルセンは、サイトメガロウイルス誘導性網膜炎およびＨＩＶ感染を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、サイトメガロウイルスｍＲＮＡを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ホミビルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ホミビルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ホミビルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ホミビルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ホミビルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ホミビルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ホミビルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＣＧＴＴＴＧＣＴＣＴＴＣＴＴＣＴＴＧＣＧ（配列番号：７１）である。いくつかの局面においては、ホミビルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ガタパルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はガタパルセンである。ガタパルセンは、急性骨髄性白血病、非小細胞肺癌、または前立腺癌を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＢＩＲＣ５を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ガタパルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ガタパルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ガタパルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ガタパルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ガタパルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ガタパルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ガタパルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＴＧＴＧＣＴＡＴＴＣＴＧＴＧＡＡＴＴ（配列番号：７２）である。いくつかの局面においては、ガタパルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ギボシラン（ＧＩＶＬＡＡＲＩ（商標））
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はギボシラン（ＧＩＶＬＡＡＲＩ（商標））である。ギボシランは、急性肝性ポルフィリン症を治療するためのｓｉＲＮＡであり、５－アミノレブリン酸シンターゼ（ＡＬＡＳ１）を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ギボシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ギボシランおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ギボシランおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ギボシランを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ギボシランおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ギボシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ギボシランのオリゴヌクレオチド配列は、アンチセンスＡＡＵＧＡＵＧＡＧＡＣＡＣＵＣＵＵＵＣＵＧＧＵ（配列番号：７３）およびセンスＣＡＧＡＡＡＧＡＧＵＧＵＣＵＣＡＵＣＵＵＡ（配列番号：７４）である。いくつかの局面においては、ギボシランは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＧＮＫＧ－１６８
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＧＮＫＧ－１６８である。ＧＮＫＧ－１６８はＣＰＧ－６８５としても知られ、ＴＬＲ９作用薬として機能するオリゴヌクレオチドである。ＧＮＫＧ－１６８は、慢性リンパ球性白血病の治療に用いることができる。いくつかの局面においては、本開示は、ＧＮＫＧ－１６８および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＧＮＫＧ－１６８および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＧＮＫＧ－１６８および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＧＮＫＧ－１６８を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＧＮＫＧ－１６８および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＧＮＫＧ－１６８および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＧＮＫＧ－１６８のオリゴヌクレオチド配列は、ＴＣＧＴＣＧＡＣＧＴＣＧＴＴＣＧＴＴＣＴＣ（配列番号：７５）である。いくつかの局面においては、ＧＮＫＧ－１６８は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ゴロジルセン（ＶＹＯＮＤＹＳ５３（商標））
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はゴロジルセン（ＶＹＯＮＤＹＳ５３（商標））である。ゴロジルセンはＳＲＰ－４０５３およびＶＹＯＮＤＹＳ５３（商標）としても知られるが、スプライシング調節によってデュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するために用いられるアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＤＭＤエクソン５３を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ゴロジルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ゴロジルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ゴロジルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ゴロジルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ゴロジルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ゴロジルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ゴロジルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ（配列番号：７６）である。いくつかの局面においては、ゴロジルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＧＰＩ－２Ａ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＧＰＩ－２Ａである。ＧＰＩ－２ＡはＨＩＶを治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、１型ヒト免疫不全ウイルスのカプシド発現を阻害する。いくつかの局面においては、本開示は、ＧＰＩ－２Ａおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＧＰＩ－２Ａおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＧＰＩ－２Ａおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＧＰＩ－２Ａを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＧＰＩ－２Ａおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＧＰＩ－２Ａおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＧＰＩ－２Ａのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＧＴＴＣＴＴＴＴＧＧＴＣＣＴＴＧＴＣＴ（配列番号：７７）である。いくつかの局面においては、ＧＰＩ－２Ａは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＧＴＩ－２０４０
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＧＴＩ－２０４０である。ＧＴＩ－２０４０はＬＯＲ－２０４０としても知られ、腎細胞癌を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＤＮＡ合成阻害剤として機能する。ＧＴＩ－２０４０は、急性骨髄性白血病、膀胱癌、乳癌、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、骨髄異形成症候群、非小細胞肺癌、または前立腺癌の治療に用いることができる。いくつかの局面においては、本開示は、ＧＴＩ－２０４０および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＧＴＩ－２０４０および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＧＴＩ－２０４０および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＧＴＩ－２０４０を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＧＴＩ－２０４０および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＧＴＩ－２０４０および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＧＴＩ－２０４０のオリゴヌクレオチド配列は、ＧＧＣＴＡＡＡＴＣＧＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧ（配列番号：７８）である。いくつかの局面においては、ＧＴＩ－２０４０は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＧＴＩ－２５０１
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＧＴＩ－２５０１である。ＧＴＩ－２５０１は腎細胞癌を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、リボヌクレオシド－二リン酸還元酵素大サブユニットを標的とすることによって、ＤＮＡ合成阻害剤として機能する。ＧＴＩ－２５０１は、急性骨髄性白血病、膀胱癌、乳癌、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、骨髄異形成症候群、非小細胞肺癌、または前立腺癌を治療するために用いることができる。いくつかの局面においては、本開示は、ＧＴＩ－２５０１および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＧＴＩ－２５０１および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＧＴＩ－２５０１および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＧＴＩ－２５０１を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＧＴＩ－２５０１および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＧＴＩ－２５０１および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＧＴＩ－２５０１のオリゴヌクレオチド配列は、ＣＴＣＴＡＧＣＧＴＣＴＴＡＡＡＧＣＣＧＡ（配列番号：７９）である。いくつかの局面においては、ＧＴＩ－２５０１は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＨＢＶＡＸＰＲＯ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＨＢＶＡＸＰＲＯである。ＨＢＶＡＸＰＲＯは、Ｂ型肝炎を治療するためのデコイであり、ＨＢＶを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＨＢＶＡＸＰＲＯおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＨＢＶＡＸＰＲＯおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＨＢＶＡＸＰＲＯおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＨＢＶＡＸＰＲＯを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＨＢＶＡＸＰＲＯおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＨＢＶＡＸＰＲＯおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＨＢＶＡＸＰＲＯは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＩＭＴ－５０４
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＩＭＴ－５０４である。ＩＭＴ－５０４は、糖尿病、狂犬病、乳癌、慢性リンパ球性白血病、Ｂ型肝炎、インフルエンザウイルス感染、神経因性疼痛、骨粗しょう症、または敗血症を治療するためのＢ細胞免疫刺激剤オリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、ＩＭＴ－５０４および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＩＭＴ－５０４および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＩＭＴ－５０４および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＩＭＴ－５０４を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＩＭＴ－５０４および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＩＭＴ－５０４および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＩＭＴ－５０４のオリゴヌクレオチド配列は、ＴＣＡＴＣＡＴＴＴＴＧＴＣＡＴＴＴＴＧＴＣＡＴＴ（配列番号：８０）である。いくつかの局面においては、ＩＭＴ－５０４は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
インクリシラン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はインクリシランである。インクリシランはＡＬＮ－６０２１２としても知られるが、高コレステロール血症を治療するためのｓｉＲＮＡであり、ＰＣＳＫ９を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、インクリシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、インクリシランおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、インクリシランおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、インクリシランを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、インクリシランおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、インクリシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
インクリシランのオリゴヌクレオチド配列は、配列ＣＵＡＧＡＣＣＵＧＵＴＵＵＧＣＵＵＵＵＧＵＮ（配列番号：８１）のアンチセンス鎖および配列ＡＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＣＡＧＧＵＣＵＡＧＡＡ（配列番号：８２）のセンス鎖を含むＲＮＡ二本鎖である。いくつかの局面においては、インクリシランは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
イノテルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はイノテルセン（ＴＥＧＳＥＤＩ（商標））である。イノテルセンは、遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシスまたはポリ神経障害を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＴＴＲを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、イノテルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、イノテルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、イノテルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、イノテルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、イノテルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、イノテルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
イノテルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＵＣＵＵＧＧＴＴＡＣＡＴＧＡＡＡＵＣＣＣ（配列番号：８３）である。いくつかの局面においては、イノテルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
イメテルスタット
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はイメテルスタットである。イメテルスタットは、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳癌、本態性血小板血症、リンパ組織増殖性疾患、非小細胞肺癌、真性赤血球増加症、または固形腫瘍を治療するためのテロメラーゼ阻害剤オリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、イメテルスタットおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、イメテルスタットおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、イメテルスタットおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、イメテルスタットを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、イメテルスタットおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、イメテルスタットおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
イメテルスタットのオリゴヌクレオチド配列は、ＴＡＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡ（配列番号：８４）である。いくつかの局面においては、イメテルスタットは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘである。ＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘは、高レベルリポ蛋白質を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アポリポ蛋白質Ａを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘである。ＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘは、ＡＬＳを治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、Ｃ９ＯＲＦ７２を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘである。ＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘは、中心核ミオパシーを治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＤＮＭ２を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘである。ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘは、人工膝関節全置換術における治療のためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、第ＸＩ因子を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘである。ＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘは、２型糖尿病を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、グルカゴン受容体を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘである。ＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘは、アルツハイマー病を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＭＡＰＴを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘである。ＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘは、家族性アミロイドポリニューロパシー（ＦＡＰ）を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、トランスサイレチンを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法はＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘである。ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘは、去勢療法抵抗性前立腺癌を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ｅＩＦ－４Ｅを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＩＳＩＳ－１０４８３８、ＩＳＩＳ－１０８２、ＩＳＩＳ－２５０３、ＩＳＩＳ－３３３６１１、ＩＳＩＳ－１１３７１５、ＩＳＩＳ－４２６１１５、ＩＳＩＳ－４４９８８４、ＩＳＩＳ－４６３５８８、ＩＳＩＳ－５１３２、ＩＳＩＳ－７０２８４３、およびＩＳＩＳ－７５７４５６
いくつかの局面においては、および核酸治療剤は、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ＩＳＩＳ－１０８２、ＩＳＩＳ－２５０３、ＩＳＩＳ－３３３６１１、ＩＳＩＳ－１１３７１５、ＩＳＩＳ－４２６１１５、ＩＳＩＳ－４４９８８４、ＩＳＩＳ－４６３５８８、ＩＳＩＳ－５１３２、ＩＳＩＳ－７０２８４３、またはＩＳＩＳ－７５７４５６である。いくつかの局面においては、本開示は、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ＩＳＩＳ－１０８２、ＩＳＩＳ－２５０３、ＩＳＩＳ－３３３６１１、ＩＳＩＳ－１１３７１５、ＩＳＩＳ－４２６１１５、ＩＳＩＳ－４４９８８４、ＩＳＩＳ－４６３５８８、ＩＳＩＳ－５１３２、ＩＳＩＳ－７０２８４３、またはＩＳＩＳ－７５７４５６および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ＩＳＩＳ－１０８２、ＩＳＩＳ－２５０３、ＩＳＩＳ－３３３６１１、ＩＳＩＳ－１１３７１５、ＩＳＩＳ－４２６１１５、ＩＳＩＳ－４４９８８４、ＩＳＩＳ－４６３５８８、ＩＳＩＳ－５１３２、ＩＳＩＳ－７０２８４３、またはＩＳＩＳ－７５７４５６、および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ＩＳＩＳ－１０８２、ＩＳＩＳ－２５０３、ＩＳＩＳ－３３３６１１、ＩＳＩＳ－１１３７１５、ＩＳＩＳ－４２６１１５、ＩＳＩＳ－４４９８８４、ＩＳＩＳ－４６３５８８、ＩＳＩＳ－５１３２、ＩＳＩＳ－７０２８４３、またはＩＳＩＳ－７５７４５６、および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ＩＳＩＳ－１０８２、ＩＳＩ－２５０３、ＩＳＩＳ－３３３６１１、ＩＳＩＳ－１１３７１５、ＩＳＩＳ－４２６１１５、ＩＳＩＳ－４４９８８４、ＩＳＩＳ－４６３５８８、ＩＳＩＳ－５１３２、ＩＳＩＳ－７０２８４３、またはＩＳＩＳ－７５７４５６を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ＩＳＩＳ－１０８２、ＩＳＩ－２５０３、ＩＳＩＳ－３３３６１１、ＩＳＩＳ－１１３７１５、ＩＳＩＳ－４２６１１５、ＩＳＩＳ－４４９８８４、ＩＳＩＳ－４６３５８８、ＩＳＩＳ－５１３２、ＩＳＩＳ－７０２８４３、またはＩＳＩＳ－７５７４５６および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ＩＳＩＳ－１０８２、ＩＳＩ－２５０３、ＩＳＩＳ－３３３６１１、ＩＳＩＳ－１１３７１５、ＩＳＩＳ－４２６１１５、ＩＳＩＳ－４４９８８４、ＩＳＩＳ－４６３５８８、ＩＳＩＳ－５１３２、ＩＳＩＳ－７０２８４３、またはＩＳＩＳ－７５７４５６および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ＩＳＩＳ－１０８２、ＩＳＩ－２５０３、ＩＳＩＳ－３３３６１１、ＩＳＩＳ－１１３７１５、ＩＳＩＳ－４２６１１５、ＩＳＩＳ－４４９８８４、ＩＳＩＳ－４６３５８８、ＩＳＩＳ－５１３２、ＩＳＩＳ－７０２８４３、またはＩＳＩＳ－７５７４５６は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ラデミルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はラデミルセンである。ラデミルセンは、ｍｉＲ－２１を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、ラデミルセンはアルポート症候群の治療に用いることができる。いくつかの局面においては、本開示は、ラデミルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ラデミルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ラデミルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ラデミルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ラデミルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ラデミルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ラデミルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＡＣＡＴＣＡＧＴＣＴＧＡＵＡＡＧＣＴＡ（配列番号：８５）である。いくつかの局面においては、ラデミルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
レキサプテピドペゴル
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はレキサプテピドペゴルである。レキサプテピドペゴルはＮＯＸ－Ｈ９４としても知られるが、貧血、末期腎疾患、慢性疾患に伴う貧血、慢性疾患、および炎症を治療するためのアプタマーであり、ヘプシジンを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、レキサプテピドペゴルおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、レキサプテピドペゴルおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、レキサプテピドペゴルおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、レキサプテピドペゴルを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、レキサプテピドペゴルおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、レキサプテピドペゴルおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
レキサプテピドペゴルのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＣＧＣＣＧＵＡＵＧＧＧＡＵＵＡＡＧＵＡＡＡＵＧＡＧＧＡＧＵＵＧＧＡＧＧＡＡＧＧＧＣＧＣ（配列番号：８６）である。いくつかの局面においては、レキサプテピドは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃまたはＰＥＧなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
リテニモド
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はリテニモドである。リテニモドは、ＴＬＲ９作用薬として機能する２６－マーの修飾オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）である。いくつかの局面においては、本開示は、リテニモドおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、リテニモドおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、リテニモドおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、リテニモドを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、リテニモドおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、リテニモドおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
リテニモドのオリゴヌクレオチド配列は、ＴＡＡＡＣＧＴＴＡＴＡＡＣＧＴＴＡＴＧＡＣＧＴＣＡＴ（配列番号：８７）である。いくつかの局面においては、リテニモドは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ルマシラン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はルマシランである。ルマシランは、１型原発性シュウ酸尿症を治療するためのｓｉＲＮＡであり、ＨＡＯ１を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ルマシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ルマシランおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ルマシランおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ルマシランを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ルマシランおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ルマシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ルマシランのオリゴヌクレオチド配列は、配列ＧＡＣＵＵＵＣＡＵＣＣＵＧＧＡＡＡＵＡＵＡ（配列番号：８８）のアンチセンス鎖および配列ＵＡＵＡＵＵＵＣＣＡＧＧＡＵＧＡＡＡＧＵＣＣＡ（配列番号：８９）のセンス鎖を含む二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）である。いくつかの局面においては、ルマシランは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ミポメルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はミポメルセン（ＫＹＮＡＭＲＯ（商標））である。ミポメルセンは、家族性高コレステロール血症を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＡＰＯＢを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ミポメルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ミポメルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ミポメルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ミポメルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ミポメルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ミポメルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ミポメルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＣＣＵＣＡＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＣＡＣＣ（配列番号：９０）である。いくつかの局面においては、ミポメルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ミラビルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はミラビルセンである。ミラビルセンはＳＰＣ３６４９としても知られるが、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ｍｉＲＮＡ－１２２を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ミラビルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ミラビルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ミラビルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ミラビルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ミラビルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ミラビルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ミラビルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＣＡＴＴＧＴＣＡＣＡＣＴＣＣ（配列番号：９１）である。いくつかの局面においては、ミラビルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
モンジャーセン（ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はモンジャーセン（ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）である。モンジャーセン（ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）はＧＥＤ－０３０１としても知られるが、クローン病を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＳＭＡＤ７を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、モンジャーセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、モンジャーセン（ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、モンジャーセン（ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、モンジャーセン（ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、モンジャーセン（ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、モンジャーセン（ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
モンジャーセン（ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ（配列番号：９２）である。いくつかの局面においては、モンジャーセン（ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＭＴＬ－ＣＥＢＰＡである。ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡは、ＲＮＡ活性化機構を用いてＣ／ＥＢＰ－α蛋白質を正常レベルに回復させることにより骨髄細胞の免疫抑制を軽減するように設計された低分子活性化ＲＮＡ（ｓａＲＮＡ）である。ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡは、肝臓癌、固形腫瘍、結腸直腸癌、肝細胞癌、または肝臓障害の治療に用いることができる。いくつかの局面においては、本開示は、ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。例えば、Ｓｅｔｔｅｎら、（２０１８）「ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡの開発：肝細胞癌に関する低分子活性化ＲＮＡ薬剤（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡ： Ｓｍａｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ＲＮＡ Ｄｒｕｇ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）」Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １９（８）：６１１－６２１を参照のこと。いくつかの局面においては、ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１である。ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１はＢＭＳ－９８６２６３としても知られるが、広範な肝線維症を治療するためのｓｉＲＮＡであり、ＨＳＰ４７を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ネドシラン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はネドシランである。ネドシランは、原発性シュウ酸尿症を治療するためのｓｉＲＮＡであり、ＬＤＨＡを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ネドシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ネドシランおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ネドシランおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ネドシランを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ネドシランおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ネドシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ネドシランのオリゴヌクレオチド配列は、配列ＵＣＡＧＡＵＡＡＡＡＡＧＧＡＣＡＡＣＡＵＧＧ（配列番号：９３）のアンチセンス鎖および配列ＡＵＧＵＵＧＵＣＣＵＵＵＵＵＡＵＣＵＧＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号：９４）のセンス鎖を含む二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）である。いくつかの局面においては、ネドシランは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ヌシネルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はヌシネルセン（ＳＰＩＮＲＡＺＡ（商標））である。ヌシネルセンは、乳児発症脊髄性筋萎縮症を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチド（スプライスモジュレーター）であり、運動神経細胞生存遺伝子２（ＳＭＮ２）スプライシングモジュレーターのエクソン７を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ヌシネルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ヌシネルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ヌシネルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ヌシネルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ヌシネルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ヌシネルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ヌシネルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＴＣＡＣＣＴＴＴＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ（配列番号：９５）である。いくつかの局面においては、ヌシネルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
オブリメルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（商標））である。オブリメルセンは、黒色腫を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、Ｂｃｌ－２を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、オブリメルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、オブリメルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、オブリメルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、オブリメルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、オブリメルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、オブリメルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
オブリメルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＴＣＴＣＣＣＡＧＣＧＴＧＣＧＣＣＡＴ（配列番号：９６）である。いくつかの局面においては、オブリメルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
オラプテセドペゴル
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はオラプテセドペゴルである。オラプテセドペゴルはＮＯＸ－Ａ１２としても知られるが、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、造血幹細胞移植、自家幹細胞移植、膠芽細胞腫、転移性結腸直腸癌、または転移性膵癌を治療するためのアプタマーであり、ＣＸＣＬ１２を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、オラプテセドペゴルおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、オラプテセドペゴルおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、オラプテセドペゴルおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、オラプテセドペゴルを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、オラプテセドペゴルおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、オラプテセドペゴルおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
オラプテセドペゴルのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＣＧＵＧＧＵＧＵＧＡＵＣＵＡＧＡＵＧＵＡＵＵＧＧＣＵＧＡＵＣＣＵＡＧＵＣＡＧＧＵＡＣＧＣ（配列番号：９７）である。いくつかの局面においては、オラプテセドは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃまたはＰＥＧなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
オルパシラン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はオルパシランである。オルパシランは、心臓血管疾患を治療するためのｓｉＲＮＡであり、リポ蛋白質（ａ）（Ｌｐ（ａ））を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、オルパシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、オルパシランおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、オルパシランおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、オルパシランを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、オルパシランおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、オルパシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
オルパシランのオリゴヌクレオチド配列は、配列ＣＡＧＣＣＣＣＵＵＡＵＵＧＵＵＡＵＡＣＧＡ（配列番号：９８）のアンチセンス鎖および配列ＵＣＧＵＡＵＡＡＣＡＡＵＡＡＧＧＧＧＣＵＧ（配列番号：９９）のセンス鎖を含む二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）である。いくつかの局面においては、オルパシランは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
パチシラン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はパチシラン（ＯＮＰＡＴＴＲＯ（商標））である。パチシランは、遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシスおよび神経障害を治療するためのｓｉＲＮＡであり、トランスサイレチンを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、パチシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、パチシランおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、パチシランおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、パチシランを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、パチシランおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、パチシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
パチシランのオリゴヌクレオチド配列は、配列ＧＵＡＡＣＣＡＡＧＡＧＵＡＵＵＣＣＡＵＴＴ（配列番号：１００）のアンチセンス鎖および配列ＡＵＧＧＡＡＵＡＣＵＣＵＵＧＧＵＵＡＣＴＴ（配列番号：１０１）のセンス鎖を含む二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）である。いくつかの局面においては、パチシランは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ペガプタニブ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（商標））である。ペガプタニブは、滲出型黄斑変性症および加齢性血管新生黄斑変性症を治療するためのアプタマーであり、ＶＥＧＦを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ペガプタニブおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ペガプタニブおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ペガプタニブおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ペガプタニブを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ペガプタニブおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ペガプタニブおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ペガプタニブのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＧＧＡＡＵＣＡＧＵＧＡＡＵＧＣＵＵＡＵＡＣＡＵＣＣＧＴ（配列番号：１０２）である。いくつかの局面においては、ペガプタニブは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃまたはＰＥＧなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ペグプレラニブ
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はペグプレラニブ（ＦＯＶＩＳＴＡ（商標））である。ペグプレラニブは、中心窩下新生血管加齢性黄斑変性症を治療するためのアプタマーであり、ＰＤＧＦ－Ｂを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ペグプレラニブおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ペグプレラニブおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ペグプレラニブおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ペグプレラニブを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ペグプレラニブおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ペグプレラニブおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ペグプレラニブのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＡＧＧＣＵＡＣＧＣＧＴＡＧＡＧＣＡＵＣＡＴＧＡＴＣＣＵＧＴ（配列番号：１０３）である。いくつかの局面においては、ペグプレラニブは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃまたはＰＥＧなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ペラカルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はペラカルセンである。ペラカルセンはＩＯＮＩＣ－ＡＰＯ（ａ）－ＬＲＸおよびＩＳＩＳ－６８１２５７としても知られるが、高リポタンパク血症を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アポリポ蛋白質Ａを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ペラカルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ペラカルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ペラカルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ペラカルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ペラカルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ペラカルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ペラカルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＴＧＣＴＣＣＧＴＴＧＧＴＧＣＴＴＧＴＴＣ（配列番号：１０４）である。いくつかの局面においては、ペラカルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
プレキシジェベルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はプレキシジェベルセンである。プレキシジェベルセンは、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、前駆体細胞リンパ芽球性白血病－リンパ腫、結腸直腸癌、頭頸部癌、リンパ腫、固形腫瘍、甲状腺癌、または乳癌を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＧＲＢ２を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、プレキシジェベルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、プレキシジェベルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、プレキシジェベルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、プレキシジェベルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、プレキシジェベルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、プレキシジェベルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
プレキシジェベルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＡＴＡＴＴＴＧＧＣＧＡＴＧＧＣＴＴＣ（配列番号：１０５）である。いくつかの局面においては、プレキシジェベルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ラダビルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はラダビルセンである。ラダビルセンはＡＶＩ－７１００としても知られ、インフルエンザＡウイルス感染を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、ラダビルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ラダビルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ラダビルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ラダビルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ラダビルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ラダビルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ラダビルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ（配列番号：１０６）である。いくつかの局面においては、ラダビルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
レムラーセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はレムラーセンである。レムラーセンは皮膚線維症を治療するためのｍｉＲＮＡ模倣体である。レムラーセンはｍｉＲ－２９を模倣する。いくつかの局面においては、本開示は、レムラーセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、レムラーセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、レムラーセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、レムラーセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、レムラーセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、レムラーセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
レムラーセンのオリゴヌクレオチド配列は、配列ＵＡＧＣＡＣＣＡＵＵＵＧＡＡＡＵＣＡＧＵＧＵＵＵＵ（配列番号：１０７）のアンチセンス鎖および配列ＡＡＣＡＣＵＧＵＵＵＡＣＡＡＡＵＧＧＵＣＣＵＡ（配列番号：１０８）のセンス鎖を含む二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）である。いくつかの局面においては、レムラーセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
レナジルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はレナジルセンである。レナジルセンはレナパーセン（ｒｅｎａｐｅｒｓｅｎ）としても知られるが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ジストロフィンの発現を刺激することによって機能する。いくつかの局面においては、本開示は、レナジルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、レナジルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、レナジルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、レナジルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、レナジルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、レナジルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
レナジルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＣＵＡＣＣＧＵＡＡＣＣＣＧＵＣＧＣ（配列番号：１０９）である。いくつかの局面においては、レナジルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
レステンＭＰ（商標）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はレステンＭＰ（商標）である。レステンＭＰ（商標）はＡＶＩ－４１２６としても知られるが、デノボ自己冠動脈病変を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ｃ－ｍｙｃを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、レステンＭＰおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、レステンＭＰおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、レステンＭＰおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、レステンＭＰを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、レステンＭＰおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、レステンＭＰおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＡＶＩ－４１２６のオリゴヌクレオチド配列は、ＡＣＧＴＴＧＡＧＧＧＧＣＡＴＣＧＴＣＧＣ（配列番号：１１０）である。いくつかの局面においては、ＡＶＩ－４１２６は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
レブシラン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はレブシランである。レブシランはＡＤ－５１５４７としても知られるが、遺伝性アミロイドーシスを治療するためのｓｉＲＮＡであり、ＴＴＲを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、レブシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、レブシランおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、レブシランおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、レブシランを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、レブシランおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、レブシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
レブシランのオリゴヌクレオチド配列は、配列ＵＧＧＧＡＵＵＵＣＡＵＧＵＡＡＣＣＡＡＧＡ（配列番号：１１１）のアンチセンス鎖および配列ＵＣＵＵＧＧＵＵＡＣＡＵＧＡＡＡＵＣＣＣＡＵＣ（配列番号：１１２）のセンス鎖を含む二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）である。いくつかの局面においては、レブシランは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＲＧ－０１２
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＲＧ－０１２である。ＲＧ－０１２は、アルポート症候群を治療するためのａｎｔｉｍｉｒアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ｍｉＲ－２１を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＲＧ－０１２および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＲＧ－０１２および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＲＧ－０１２および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＲＧ－０１２を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＲＧ－０１２および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＲＧ－０１２および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＲＧ－０１２は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＲＧＬＳ－４３２６
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＲＧＬＳ－４３２６である。ＲＧＬＳ－４３２６は、常染色体優性多発性嚢胞腎を治療するためのａｎｔｉｍｉｒアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ｍｉＲ－１７を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＲＧＬＳ４３２６および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＲＧＬＳ－４３２６および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＲＧＬＳ－４３２６および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＲＧＬＳ－４３２６を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＲＧＬＳ－４３２６および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＲＧＬＳ－４３２６および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＲＧＬＳ－４３２６のオリゴヌクレオチド配列は、ＡＧＣＡＣＵＵＵＧ（配列番号：１１３）である。いくつかの局面においては、ＲＧＬＳ－４３２６は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はリミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）である。リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、機能的ジストロフィンの合成を促進する。いくつかの局面においては、本開示は、リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、ＵＣＡＧＣＵＵＣＵＧＵＵＡＧＣＣＡＣＵＧ（配列番号：１１４）である。いくつかの局面においては、リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ロソミドナル
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はロソミドナルである。ロソミドナルはＰＮＴ－１００としても知られるが、アポトーシス制御因子Ｂｃｌ２のオリゴヌクレオチド阻害剤であり、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リヒター症候群、非ホジキンリンパ腫、または固形腫瘍の治療に用いることができる。いくつかの局面においては、本開示は、ロソミドナルおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ロソミドナルおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ロソミドナルおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ロソミドナルを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ロソミドナルおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ロソミドナルおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ロソミドナルのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＡＣＧＣＡＣＧＣＧＣＡＴＣＣＣＣＧＣＣＣＧＴＧ（配列番号：１１５）である。いくつかの局面においては、ロソミドナルは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＳＢ０１０
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＳＢ０１０である。ＳＢ０１０は、軽度のアレルギー性喘息を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＧＡＴＡ－３を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＳＢ０１０および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＳＢ０１０および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＳＢ０１０および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＳＢ０１０を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＳＢ０１０および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＳＢ０１０および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。例えば、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１７４３７６を参照のこと。いくつかの局面においては、ＳＢ－１０は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＳＬＮ１２４
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＳＬＮ１２４である。ＳＬＮ１２４は、β－サラセミアを治療するためのｓｉＲＮＡであり、ＴＭＰＲＳＳ６を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ＳＬＮ１２４および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＳＬＮ１２４および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＳＬＮ１２４および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＳＬＮ１２４を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＳＬＮ１２４および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＳＬＮ１２４および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。Ａｌｔａｍｕｒａら、（２０１９）「ＴＭＰＲＳＳ６を標的とするＧａｌＮＡｃ－ｓｉＲＮＡコンジュゲートであるＳＬＮ１２４は、１型遺伝性ヘモクロマトーシスにおける過剰鉄負荷を有効に予防する（ＳＬＮ１２４， ａ ＧａｌＮＡｃ－ｓｉＲＮＡ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＴＭＰＲＳＳ６， Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｉｒｏｎ Ｏｖｅｒｌｏａｄ ｉｎ Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ Ｈａｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ Ｔｙｐｅ １）」、 Ｈｅｍａｎｓｈｅｒｅ ３（６）：ｅ３０１を参照のこと。いくつかの局面においては、ＳＬＮ１２４は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＳＲＰ－５０５１
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＳＲＰ－５０５１である。ＳＲＰ－５０５１は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するためのＰＰＭＯアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＤＭＤエクソン５１を標的とする。ＳＲＰ－５０５１は、エクソン５１スキッピングの起こる同一集団を標的にするが、この化合物は「荷電」している；すなわちその細胞浸透能が増強している；その点において、ＳＲＰ－５０５１は次世代エテプリルセンなのである。いくつかの局面においては、本開示は、ＳＲＰ－５０５１および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＳＲＰ－５０５１および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＳＲＰ－５０５１および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＳＲＰ－５０５１を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＳＲＰ－５０５１および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＳＲＰ－５０５１および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。いくつかの局面においては、ＳＲＰ－５０５１は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はスボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）である。スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）はＷＶＥ－２１０２０１としても知られるが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＤＭＤエクソン５１を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ（配列番号：１１６）である。いくつかの局面においては、スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
テマビルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はテマビルセンである。テマビルセンはＲＧ－１０１およびＲＧ－２４５９としても知られるが、Ｃ型肝炎ウイルスを標的とする抗ウイルス性アンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの局面においては、本開示は、テマビルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、テマビルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、テマビルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、テマビルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、テマビルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、テマビルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
テマビルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＡＣＡＣＣＡＵＴＧＵＣＡＣＡＣＴＣＣＡ（配列番号：１１７）である。いくつかの局面においては、テマビルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はテプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）である。テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）はＱＰＩ－１００２としても知られるが、腫瘍抑制因子または蛋白質ｐ５３のｓｉＲＮＡ阻害剤である。テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）は、急性腎障害または移植機能遅延の治療に用いることができる。いくつかの局面においては、本開示は、テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、配列ＵＧＡＡＧＧＧＵＧＡＡＡＵＡＵＵＣＵＣ（配列番号：１１８）のアンチセンス鎖および配列ＧＡＧＡＡＵＡＵＵＵＣＡＣＣＣＵＵＣＡ（配列番号：１１９）のセンス鎖を含む二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）である。いくつかの局面においては、テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はチバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）（ＳＹＬＥＮＴＩＳ（商標））である。チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）はＳＹＬ－１００１としても知られるが、一過性受容体電位バニロイド－１（ＴＲＰＶ１）チャンネルファミリーを標的にするｓｉＲＮＡである。チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）は、眼痛の治療に用いることができる。いくつかの局面においては、本開示は、チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）のオリゴヌクレオチド配列は、配列ＡＡＧＣＧＣＡＵＣＵＵＣＵＡＣＵＵＣＡ（配列番号：１２０）のアンチセンス鎖および配列ＵＧＡＡＧＵＡＧＡＡＧＡＵＧＣＧＣＵＵ（配列番号：１２１）のセンス鎖を含む二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）である。いくつかの局面においては、チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
トフェルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はトフェルセンである。トフェルセンはＩＯＮＩＳ－ＳＯＤ１ＲｘおよびＢＩＩＢ－０６７としても知られるが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＳＯＤ１を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、トフェルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、トフェルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、トフェルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、トフェルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、トフェルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、トフェルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
トフェルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＡＧＧＡＴＡＣＡＴＴＴＣＴＡＣＡＧＣＵ（配列番号：１２２）である。いくつかの局面においては、トフェルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
トミネルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はトミネルセンである。トミネルセンはＩＯＮＩＳ－ＨＴＴＲｘ、ＲＧ－６０４２およびＩＳＩＳ－４４３１３９としても知られるが、ハンチントン病を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＨＴＴを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、トミネルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、トミネルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、トミネルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、トミネルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、トミネルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、トミネルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
トミネルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＵＣＡＧＴＡＡＣＡＴＴＧＡＣＡＣＣＡＣ（配列番号：１２３）である。いくつかの局面においては、トミネルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
トラベデルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はトラベデルセンである。トラベデルセンはＡＰ－１２００９およびＡ－１２００９としても知られるが、形質転換増殖因子β２の阻害剤アンチセンスオリゴヌクレオチドである。トラベデルセンは、膠芽細胞腫、悪性黒色腫、膵癌、ＣＯＶＩＤ２０１９感染、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎、卵巣癌、結腸直腸癌、または未分化星状細胞腫の治療に用いることができる。いくつかの局面においては、本開示は、トラベデルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、トラベデルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、トラベデルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、トラベデルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、トラベデルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、トラベデルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
トラベデルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＧＧＣＡＴＧＴＣＴＡＴＴＴＴＧＴＡ（配列番号：１２４）である。いくつかの局面においては、トラベデルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
トレコビルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はトレコビルセンである。トレコビルセンは、ＡＩＤＳを治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＧＡＧを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、トレコビルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、トレコビルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、トレコビルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、トレコビルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、トレコビルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、トレコビルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
トレコビルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＴＣＴＴＣＣＴＣＴＣＴＣＴＡＣＣＣＡＣＧＣＴＣＴＣ（配列番号：１２５）である。いくつかの局面においては、トレコビルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）
いくつかの局面においては、該核酸治療はビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）である。ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）はＣＭＰ－００１としても知られ、悪性黒色腫、頭頸部癌、リンパ腫、固形腫瘍、扁平上皮細胞癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、Ｂ型肝炎、通年性アレルギー性鼻炎、または季節性アレルギー性鼻炎を治療するための免疫刺激剤オリゴヌクレオチドである。ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）はＴＬＲ９作用薬である。いくつかの局面においては、本開示は、ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）のオリゴヌクレオチド配列は、ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＡＴＣＧＴＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：１２６）である。いくつかの局面においては、ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ビルトラルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はビルトラルセン（ＶＩＬＴＥＰＳＯ（商標））である。ビルトラルセンは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＤＭＤエクソン５３を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ビルトラルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ビルトラルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ビルトラルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ビルトラルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ビルトラルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ビルトラルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ビルトラルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ（配列番号：１２７）である。いくつかの局面においては、ビルトラルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ボラネソルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はボラネソルセン（ＷＡＹＬＩＶＲＡ（商標））である。ボラネソルセンはＩＳＩＳ－３０４８０１としても知られるが、高トリグリセリド血症、家族性高カイロミクロン血症症候群、または家族性部分型リポジストロフィーを治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＡｐｏＣ－ＩＩＩを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ボラネソルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ボラネソルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ボラネソルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ボラネソルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ボラネソルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ボラネソルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ボラネソルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＡＧＣＵＵＣＴＴＧＴＣＣＡＧＣＵＵＵＡＵ（配列番号：１２８）である。いくつかの局面においては、ボラネソルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ブパノルセン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はブパノルセンである。ブパノルセンはＩＯＮＩＳ－ＡＮＧＰＴＬ３－ＬＲｘ、ＡＫＣＥＡ－ＡＮＧＰＴＬ３－ＬＲｘおよびＩＳＩＳ－７０３８０２としても知られるが、循環器系疾患を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲート（ＧａｌＮＡｃ３）であり、トリグリセリドおよびコレステロールのレベルを低下させる；ブパノルセンはアンジオポイエチン様３（ＡＮＧＰＴＬ３）を標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ブパノルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ブパノルセンおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ブパノルセンおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ブパノルセンを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ブパノルセンおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ブパノルセンおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ブパノルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＧＧＡＣＡＴＴＧＣＣＡＧＴＡＡＴＣＧＣＡ（配列番号：１２９）である。いくつかの局面においては、ブパノルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ブトリシラン
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はブトリシランである。ブトリシランはＡＬＮ－ＴＴＲｓｃ０２およびＡＬＮ－６５４９２としても知られるが、遺伝性アミロイドーシスを治療するためのｓｉＲＮＡのであり、ＴＴＲを標的とする。いくつかの局面においては、本開示は、ブトリシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ブトリシランおよび５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ブトリシランおよび５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ブトリシランを含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ブトリシランおよび５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ブトリシランおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ブトリシランのオリゴヌクレオチド配列は、配列ＵＧＧＧＡＵＵＵＣＡＵＧＵＡＡＣＣＡＡＧＡ（配列番号：１３０）のアンチセンス鎖および配列ＵＣＵＵＧＧＵＵＡＣＡＵＧＡＡＡＵＣＣＣＡＵＣ（配列番号：１３１）のセンス鎖を含む二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）である。いくつかの局面においては、ブトリシランは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ロバネルセン（ｒｏｖａｎｅｒｓｅｎ）／レクサネルセン（ｌｅｘａｎｅｒｓｅｎ）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤は、ＷＶＥ－１２０１０１（ロバネルセン（ｒｏｖａｎｅｒｓｅｎ）；ＷＶ－１０９２としても知られる）またはＷＶＥ－１２０１０２（レクサネルセン（ｌｅｘａｎｅｒｓｅｎ）；ＷＶ－２６０３としても知られる）である。ＷＶＥ－１２０１０１およびＷＶＥ－１２０１０２は、ハンチントン病を治療するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、変異体ＨＴＴを標的とする。ＷＶＥ－１２０１０１およびＷＶＥ－１２０１０２は、ＨＴＴ遺伝子の変異体ｍＲＮＡコピーに干渉する。いくつかの局面においては、本開示は、ＷＶＥ－１２０１０１またはＷＶＥ－１２０１０２および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＷＶＥ－１２０１０１またはＷＶＥ－１２０１０２および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＷＶＥ－１２０１０１またはＷＶＥ－１２０１０２および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。
本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＷＶＥ－１２０１０１またはＷＶＥ－１２０１０２を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＷＶＥ－１２０１０１またはＷＶＥ－１２０１０２および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＷＶＥ－１２０１０１またはＷＶＥ－１２０１０２および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＷＶＥ－１２０１０１（ロバネルセン（ｒｏｖａｎｅｒｓｅｎ））のオリゴヌクレオチド配列は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣ（配列番号：１３２）である。いくつかの局面においては、ロバネルセン（ｒｏｖａｎｅｒｓｅｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
ＷＶＥ－１２０１０２（レクサネルセン（ｌｅｘａｎｅｒｓｅｎ））のオリゴヌクレオチド配列は、ＧＵＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧ（配列番号：１３３）である。いくつかの局面においては、レクサネルセン（ｌｅｘａｎｅｒｓｅｎ）は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
セパダクルセン（ＣＩＶＩ００８）
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＣＩＶＩ００８（経口セパダクルセン）である（図３を参照のこと）。ＣＩＶＩ００８のオリゴヌクレオチド配列は、ＡＡＴＧＣＴＡＣＡＡＡＡＣＣＣＡ（配列番号：１３４）である。いくつかの局面においては、本開示は、ＣＩＶＩ００８（経口セパダクルセン）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＣＩＶＩ００８（経口セパダクルセン）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＣＩＶＩ００８（経口セパダクルセン）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＣＩＶＩ００８（経口セパダクルセン）を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＣＩＶＩ００８および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＣＩＶＩ００８（経口セパダクルセン）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
いくつかの局面においては、本明細書に開示の組成物は、その３つのアンテナ状ＧａｌＮＡｃ部分を有していないセパダクルセンを含む。したがって、いくつかの局面においては、本開示のＣＩＶＩ００８経口組成物は以下を含む：
４′－Ｃ－メチレンアデノシリル－（３′＞５′Ｏ，Ｏホスホロチオイル）－２′－Ｏ，４′－Ｃ－メチレンチミジリル－（３′＞５′Ｏ，Ｏ－ホスホロチオイル）－２′－デオキシグアノシリル－（３′＞５′Ｏ，Ｏ－ホスホロチオイル）－２′－デオキシシチジニリル－（３′＞５′Ｏ，Ｏホスホロチオイル）－２′－デオキシチミジリル－（３′＞５′Ｏ，Ｏ－ホスホロチオイル）－２′－デオキシアデノシリル－（３′＞５′Ｏ，Ｏ－ホスホロチオイル）－２′－デオキシシチジニリル－（３′＞５′Ｏ，Ｏ－ホスホロチオイル）－２′－デオキシアデノシリル－（３′＞５′Ｏ，Ｏ－ホスホロチオイル）－２′－デオキシアデノシリル－（３′＞５′Ｏ，Ｏホスホロチオイル）－２′－デオキシアデノシリル－（３′＞５′Ｏ，Ｏ－ホスホロチオイル）－２′－デオキシアデノシリル－（３′＞５′Ｏ，Ｏ－ホスホロチオイル）－２′－デオキシシチジニリル－（３′＞５′Ｏ，Ｏ－ホスホロチオイル）－２′－Ｏ，４′Ｃメチレン（５－メチル－シチジニリル）－（３′＞５′Ｏ，Ｏ－ホスホロチオイル）－２′－Ｏ，４′－Ｃ－メチレン（５－メチル－シチジニリル）－（３′＞５′Ｏ，Ｏ－ホスホロチオイル）－２′－Ｏ，４′－Ｃ－メチレンアデノシリルヘキサデカナトリウム塩。いくつかの局面においては、該組成物は、ヘキサデカナトリウム塩の代わりに、別の塩（例えば、カリウム塩、ナトリウム／カリウム塩など）、水和物、溶媒和物、アルコラート、またはそれらの組み合わせである。
セパダクルセンのオリゴヌクレオチド配列は、ＡＡＴＧＣＴＡＣＡＡＡＡＣＣＣＡ（配列番号：１３４）である。米国特許出願第１７／５４７，８７９号および国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２１／６２８３１を参照のこと；これらの参考文献はその内容全体が参照として本明細書に組み入れられる。いくつかの局面においては、セパダクルセンは非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
いくつかの局面においては、ＰＣＳＫ９の異常発現レベルおよび／またはＰＣＳＫ９の異常活性により引き起こされる疾患または病態の治療に、ＣＩＶＩ００８（経口セパダクルセン）を用いることができる。したがって、本開示は、治療を必要とする対象において、ＰＣＳＫ９の異常発現レベルおよび／またはＰＣＳＫ９の異常活性に起因する疾患または病態を治療する方法を提供するが、該方法は、ＣＩＶＩ００８を含む有効量の本明細書に開示の経口医薬組成物を、該対象に投与することを含む。ここで該医薬組成物の投与は、該対象において血清ＰＣＳＫ９レベルを低下させる、および／または血清ＬＤＬコレステロールレベルを低下させる。いくつかの局面においては、該疾患または病態は、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症（例えば、家族性高コレステロール血症またはスタチン耐性高コレステロール血症）、ＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール不均衡、脂質異常症（例えば、家族性高脂血症（ＦＣＨＬ）または後天性高脂血症）、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、および冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）から成る群から選択される。したがって、本開示は、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症（例えば、家族性高コレステロール血症またはスタチン耐性高コレステロール血症）、ＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール不均衡、脂質異常症（例えば、家族性高脂血症（ＦＣＨＬ）または後天性高脂血症）、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、および冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）から成る群から選択される疾患または病態を治療する方法を提供するが、該方法は、それを必要とする対象において、ＣＩＶＩ００８を含む有効量の本明細書に開示の経口医薬組成物および５－ＣＮＡＣなどの経口送達剤を投与することを含む。
本開示のいくつかの局面においては、ＣＩＶＩ００８はカプセル形態で製剤化されるが、ここで該カプセルは硬質殻ゼラチンカプセルである。いくつかの局面においては、該カプセルはサイズ０カプセル（密閉状態の長さ：２１．７ｍｍ ｘ 外径：７．６ｍｍ）である。いくつかの局面においては、該カプセルはサイズ４カプセル（密閉状態の長さ：１４．３ｍｍ ｘ 外径：５．０５ｍｍ）である。いくつかの局面においては、該カプセルは、約５ｍｇ～約３０ｍｇのＣＩＶＩ００８（セパダクルセンナトリウム）、例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、または約３０ｍｇのＣＩＶＩ００８を含む。いくつかの局面においては、該カプセルは、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇの５－ＣＮＡＣ、例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む。いくつかの局面においては、該カプセルの充填物は成分（すなわち、乾燥ＣＩＶＩ００８および乾燥５－ＣＮＡＣ）を乾式混合することにより製造される。いくつかの局面においては、該カプセルの充填物は成分（すなわち、ＣＩＶＩ００８および５－ＣＮＡＣ）の共溶解混合物を凍結乾燥することにより製造される。いくつかの局面においては、該カプセルは、約１０ｍｇのＣＩＶＩ００８および約１００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む。いくつかの局面においては、該カプセルは、約２０ｍｇのＣＩＶＩ００８および約２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む。いくつかの局面においては、該カプセルは、約５ｍｇのＣＩＶＩ００８および約２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む。いくつかの局面においては、該カプセルは、約２５ｍｇのＣＩＶＩ００８および約２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む。いくつかの局面においては、該カプセルは、約３０ｍｇのＣＩＶＩ００８および約２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む。
いくつかにおいては、本開示は、医薬組成物、例えば、カプセル形態の医薬組成物を提供するが、ここで該医薬組成物は、例えば、約１０ｍｇのＣＩＶＩ００８および約１００ｍｇの５－ＣＮＡＣ、約２０ｍｇのＣＩＶＩ００８および約２００ｍｇの５－ＣＮＡＣ、約５ｍｇのＣＩＶＩ００８および約２００ｍｇの５－ＣＮＡＣ、約２５ｍｇのＣＩＶＩ００８および約２００ｍｇの５－ＣＮＡＣ、または約３０ｍｇのＣＩＶＩ００８および約２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含むが、ここで該医薬組成物の対象への投与によって、５－ＣＮＡＣの代替としてＳＮＡＣを含む、対応する医薬組成物を対象に投与した場合に測定した平均ＡＵＣ０－５０と比較して、平均ＡＵＣ０－５０が少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％増加する。特定の一局面においては、５－ＣＮＡＣの代替としてＳＮＡＣを含む対応する医薬組成物を対象に投与した場合に測定した平均ＡＵＣ０－５０と比較して、平均ＡＵＣ０－５０の増加は約８０％である。
本明細書中の用語「５－ＣＮＡＣの代替としてＳＮＡＣを含む対応する医薬組成物」は、被検医薬組成物と同一の成分を含む参照医薬組成物を指すが、ここで該参照医薬組成物と該被検組成物との間の唯一の相違は、参照医薬組成物においては５－ＣＮＡＣの代わりにＳＮＡＣが存在することである。例えば、該被検医薬組成物が１０ｍｇのＣＩＶＩ００８および１００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含むサイズ４のカプセルに含まれる場合には、該対応する参照医薬組成物もサイズ４のカプセルに充填され、１０ｍｇのＣＩＶＩ００８および１００ｍｇのＳＮＡＣを含むことになる。
いくつかの局面においては、本開示は、例えば、カプセル形態の医薬組成物であって、例えば、約１０ｍｇのＣＩＶＩ００８および約１００ｍｇの５－ＣＮＡＣ、約２０ｍｇのＣＩＶＩ００８および約２００ｍｇの５－ＣＮＡＣ、約５ｍｇのＣＩＶＩ００８および約２００ｍｇの５－ＣＮＡＣ、約２５ｍｇのＣＩＶＩ００８および約２００ｍｇの５－ＣＮＡＣ、または約３０ｍｇのＣＩＶＩ００８および約２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を提供するが、ここで該医薬組成物の対象への投与によって、５－ＣＮＡＣの代替としてＳＮＡＣを含む、対応する医薬組成物を対象に投与した場合に測定した平均Ｃｍａｘと比較して、平均Ｃｍａｘが少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１４０％、または少なくとも約１５０％増加する。特定の一局面においては、５－ＣＮＡＣの代替としてＳＮＡＣを含む対応する医薬組成物を対象に投与した場合に測定した平均Ｃｍａｘと比較して、平均Ｃｍａｘの増加は約１１０％である。
ＩＳＩＳ－８６３６３３
いくつかの局面においては、該核酸治療剤はＩＳＩＳ－８６３６３３である（図４を参照のこと）。米国特許第１０，５１７，９５３号を参照のこと；本参考文献は、その内容全体が参照として本明細書に組み入れられる。いくつかの局面においては、本開示は、ＩＳＩＳ－８６３６３３および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、ＩＳＩＳ－８６３６３３および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、ＩＳＩＳ－８６３６３３および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、該方法は、ＩＳＩＳ－８６３６３３を含む有効量の本明細書に開示の組成物（例えば、ＩＳＩＳ－８６３６３３および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、ＩＳＩＳ－８６３６３３および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。
ＩＳＩＳ－８６３６３３のオリゴヌクレオチド配列は、ＡＡＴＡＡＴＣＴＣＡＴＧＴＣＡＧ（配列番号：１３５）である。いくつかの局面においては、ＩＳＩＳ－８６３６３３は非コンジュゲート型である；すなわち、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
いくつかの局面においては、該核酸治療剤は、表１に開示のオリゴヌクレオチド（例えば、ＡＳＯまたはアプタマー）またはそれらの組み合わせ（例えば、ｓｉＲＮＡ）である。いくつかの局面においては、本開示は、表１に開示のオリゴヌクレオチド（例えば、ＡＳＯまたはアプタマー）またはそれらの組み合わせ（例えば、ｓｉＲＮＡ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣまたはその誘導体、または、例えば、図１Ａ、図１Ｂ、図２に開示の化合物のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、本明細書に開示のカプリル酸誘導体は二ナトリウム塩である。特定の一局面においては、本開示は、表１に開示のオリゴヌクレオチド（例えば、ＡＳＯまたはアプタマー）またはそれらの組み合わせ（例えば、ｓｉＲＮＡ）および５－ＣＮＡＣを含む組成物を提供する。特定の一局面においては、本開示は、表１に開示のオリゴヌクレオチド（例えば、ＡＳＯまたはアプタマーまたはそれらの組み合わせ（例えば、ｓｉＲＮＡ）および５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む組成物を提供する。いくつかの局面においては、該組成物を経口送達用に製剤化する。本開示はまた、治療または予防を必要とする対象において疾患または病態を治療または予防する方法を提供するが、表１に開示のオリゴヌクレオチド（例えば、ＡＳＯまたはアプタマー）またはそれらの組み合わせ（例えば、ｓｉＲＮＡ）を含む有効量の組成物（例えば、表１に開示のオリゴヌクレオチド（例えば、ＡＳＯまたはアプタマー）またはそれらの組み合わせ（例えば、ｓｉＲＮＡ）および５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む医薬組成物などの組成物）を、該対象に投与することを含む。また、表１に開示のオリゴヌクレオチド（例えば、ＡＳＯまたはアプタマー）またはそれらの組み合わせ（例えば、ｓｉＲＮＡ）および本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの一ナトリウム塩または二ナトリウム塩を含む丸薬またはカプセルを提供する。Ｍｏｕｍｎｅら、（２０２２） Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １４： ２６０； Ｃｒｏｏｋｅら、（２０２１） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２９６： １００４１６を参照のこと；これらの参考文献はその内容全体が参照として本明細書に組み入れられる。
いくつかの局面においては、表１に開示のオリゴヌクレオチド（例えば、ＡＳＯまたはアプタマー）またはそれらの組み合わせ（例えば、ｓｉＲＮＡ）は、非コンジュゲート型である；例えば、該オリゴヌクレオチドはＧａｌＮＡｃまたはＰＥＧなどの送達部分に結合していない。いくつかの局面においては、該非コンジュゲート型（例えば、ＧａｌＮＡｃを有していない）を５－ＣＮＡＣと共に、例えば、経口カプセルとして製剤化する。
Figure 2024514345000009
Figure 2024514345000010
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）１０１８ＩＳＳ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＢ－７２９（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）アベチムス（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＥＧ３５１５６（ＧＥＭ６４０）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）アフォビルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）アガニルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）アガトリモド（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）アリカフォルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＬＮＡＡＴ－０２および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）アニバメルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）アパトルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）アプリノカルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＰＴＡ－１６（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＲ－１７７（ＺＩＮＴＥＶＩＲ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＲＣ１９４９９（ＢＡＸ－４９９）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＲＯＡＮＧ－３（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＲＯＡＰＯＣ－３（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＲＯ－ＨＳＤ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＳ１４１１（ＡＧＲＯ１００）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＳＭ－８（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）アテシドルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＴＬ－１１０２（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＴＵ－０２７（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）アバシンカプタドペゴル（ＺＩＭＵＲＡ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＶＩ－４１２６（レステンＭＰ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＶＩ－７２８８（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＶＩ－７５３７（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＶＴ－０２（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＺＤ－８２３３（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＡＺＤ－８７０１（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）バリフォルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）バズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＢＣ００７（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ベルセシラン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）べピロビルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ベバシラニブ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＢＩＩＢ－０８０（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＢＭＮ０４４（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＢＭＮ０５３（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ブリボリジド（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）カシメルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）セネルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）セパダクルセン（ＣＩＶＩ００８）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）シムダーリセン（ｃｉｍｄｅｒｌｉｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）コビトリモド（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）コボマルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＣＯＤＡ－００１（ＮＥＸＡＧＯＮ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＣｐＧ７９０９（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＣＰＧ－８９５４（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）クストリセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ダンバチルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）デフィブロチド（ＤＥＦＩＴＥＬＩＯ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）デマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ドニダロルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ドリサペルセン（ＫＹＮＤＲＩＳＡ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＤＹＮ－１０１（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）エジフォリギド（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）エガプチボンペゴル（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＥＩＦ－４Ｅ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）エマプチカプペゴル（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）エプロンテルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）エテプリルセン（ＥＸＯＮＤＹＳ５１（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ファジルシラン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）フェソメルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）フィツシラン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ホミビルセン（ＶＩＴＲＡＶＥＮＥ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）フレンロージルセン（ｆｒｅｎｌｏｓｉｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ガタパルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ギボシラン（ＧＩＶＬＡＡＲＩ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＧＮＫＧ－１６８（ＣＰＧ－６８５）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ゴロジルセン（ＳＲＰ－４０５３、ＶＹＯＮＤＹＳ５３（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＧＰＩ－２Ａ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＧＴＩ－２０４０（ＬＯＲ－２０４０）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＧＴＩ－２５０１（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＧＴＸ－１０２（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＨＢＶＡＸＰＲＯ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）イメテルスタット（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＭＴ－５０４（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）インクリシラン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）イノテルセン（ＴＥＧＳＥＤＩ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮ－２２４（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮ－２５３（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮ－３６３（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮ－４６４（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮ－５４１（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮ－８５９（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮＩＳ－ＡＧＴＬＲｘ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮＩＳＡＲ－２．５Ｒｘ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮＩＳＥＮＡＣ－２．５Ｒｘ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮＩＳ－ＦＢ－ＬＲｘ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＬＲｘ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮＩＳ－ＨＢＶＬＲＸ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮＩＳ－ＰＫＫＲｘ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮＩＳＴＭＰＲＳＳ－６ＬＲｘ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＳＩＳ－１０４８３８（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＳＩＳ－１０８２（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＳＩＳ－１１３７１５（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＳＩＳ－２５０３（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＳＩＳ－３３３６１１（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＳＩＳ－４２６１１５（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＳＩＳ－４４９８８４（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＳＩＳ－４６３５８８（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＳＩＳ－５１３２（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＳＩＳ－７０２８４３（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＳＩＳ－７５７４５６（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＳＩＳ－８６３６３３（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＩＳＴＨ－００３６（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＪＮＪ－３９８９（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）、および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ラデミルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）、および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）レクサネルセン（ｌｅｘａｎｅｒｓｅｎ）（ＷＶＥ－１２０１０２）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）、および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）レキサプテピドペゴル（ＮＯＸ－Ｈ９４）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）リテニモド（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＬＳＰ－ＧＲ３（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ルマシラン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）、および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ミポメルセン（ＫＹＮＡＭＲＯ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ミラビルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）モナルセン（ｍｏｎａｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）モンジャーセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＭＴ－５７４５（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１（ＢＭＳ－９８６２６３）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ネドシラン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＮＳ－０８９（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ヌシネルセン（ＳＰＩＮＲＡＺＡ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）オブリメルセン（ＳＰＣ２９９６、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）オラプテセドペゴル（ＮＯＸ－Ａ１２）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）オレザルセン（ｏｌｅｚａｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）オルパシラン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＯＬＸ－１０１（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）パチシラン（ＯＮＰＡＴＴＲＯ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ペグニバコギン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ペグプレラニブ（ＦＯＶＩＳＴＡ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ペラカルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）プレキシジェベルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＰＵＬ－０４２（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＱＰＩ－１００７（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＱＲ－１１２３（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＱＲＸ－４２１ａ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ラダビルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）レムラーセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）レナジルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）レブシラン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＲＧ－０１２（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＲＧ－１０１（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＲＧ－６３４６（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＲＧＬＳ－４３２６（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ロソミドナル（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ロバネルセン（ｒｏｖａｎｅｒｓｅｎ）（ＷＶＥ－１２０１０１）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）サパブルセン（ｓａｐａｂｌｕｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＳＢ０１０（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）セポファルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ｓｉＧ－１２Ｄ－ＬＯＤＥＲ（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＳＬＮ１２４（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＳＲ－０６３（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＳＲＰ－５０５１（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＳＴＫ－００１（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＳＴＰ－７０５（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）タドネルセン（ｔａｄｎｅｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）テマビルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）チルソトリモド（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）（ＳＹＬＥＮＴＩＳ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）トフェルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）トミネルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）トムリジシラン（ｔｏｍｌｉｇｉｓｉｒａｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＴＯＰ－１７３１（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）トラベデルセン（ＡＰ－１２００９）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）トレコビルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）バロダルセン（ｖａｒｏｄａｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＶＥＧＬＩＮ３（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ビルトラルセン（ＶＩＬＴＥＰＳＯ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＶＩＲ－２２１８（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ボラネソルセン（ＷＡＹＬＩＶＲＡ（商標））（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ブパノルセン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ブトリシラン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＷＶＥ－００３（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＷＶＥ－００４（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ＷＶＥＮ－５３１（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ジレベシラン（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、（ｉ）ジルガネルセン（ｚｉｌｇａｎｅｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
いくつかの局面においては、本開示は：
（ｉ）１０１８ＩＳＳ、ＡＢ－７２９、アベチムス、ＡＥＧ３５１５６（ＧＥＭ６４０）、アフォビルセン、アガニルセン、アガトリモド、アリカフォルセン、ＡＬＮＡＡＴ－０２、アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）、アニバメルセン、アパトルセン、アプリノカルセン、ＡＰＴＡ－１６、ＡＲ－１７７（ＺＩＮＴＥＶＩＲ（商標））、ＡＲＣ１９４９９（ＢＡＸ－４９９）、アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）、ＡＲＯＡＮＧ－３、ＡＲＯＡＰＯＣ－３、ＡＲＯ－ＨＳＤ、ＡＳ１４１１（ＡＧＲＯ１００）、ＡＳＭ－８、アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）、アテシドルセン、ＡＴＬ－１１０２、ＡＴＵ－０２７、アバシンカプタドペゴル（ＺＩＭＵＲＡ（商標））、ＡＶＩ－４１２６（レステンＭＰ（商標））、ＡＶＩ－７２８８、ＡＶＩ－７５３７、ＡＶＴ－０２、ＡＺＤ－８２３３、ＡＺＤ－８７０１、バリフォルセン、バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）、バズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）、ＢＣ００７、ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ベルセシラン、べピロビルセン、ベバシラニブ、ＢＩＩＢ－０８０、ＢＭＮ０４４、ＢＭＮ０５３、ブリボリジド、カシメルセン、カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）、セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）、セネルセン、セパダクルセン（ＣＩＶＩ００８）、シムダーリセン（ｃｉｍｄｅｒｌｉｒｓｅｎ）、コビトリモド、コボマルセン、ＣＯＤＡ－００１（ＮＥＸＡＧＯＮ（商標））、コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）、コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）、ＣｐＧ７９０９、ＣＰＧ－８９５４、クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）、クストリセン、ダンバチルセン、ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）、デフィブロチド（ＤＥＦＩＴＥＬＩＯ（商標））、デマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）、ドニダロルセン、ドリサペルセン（ＫＹＮＤＲＩＳＡ（商標））、ＤＹＮ－１０１、エジフォリギド、エガプチボンペゴル、ＥＩＦ－４Ｅ、エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）、エマプチカプペゴル、エプロンテルセン、エテプリルセン（ＥＸＯＮＤＹＳ５１（商標））、ファジルシラン、フェソメルセン、フィツシラン、ホミビルセン（ＶＩＴＲＡＶＥＮＥ（商標））、フレンロージルセン（ｆｒｅｎｌｏｓｉｒｓｅｎ）、ガタパルセン、ギボシラン（ＧＩＶＬＡＡＲＩ（商標））、ＧＮＫＧ－１６８（ＣＰＧ－６８５）、ゴロジルセン（ＳＲＰ－４０５３、ＶＹＯＮＤＹＳ５３（商標））、ＧＰＩ－２Ａ、ＧＴＩ－２０４０（ＬＯＲ－２０４０）、ＧＴＩ－２５０１、ＧＴＸ－１０２、ＨＢＶＡＸＰＲＯ、イメテルスタット、ＩＭＴ－５０４、インクリシラン、イノテルセン（ＴＥＧＳＥＤＩ（商標））、ＩＯＮ－２２４、ＩＯＮ－２５３、ＩＯＮ－３６３、ＩＯＮ－４６４、ＩＯＮ－５４１、ＩＯＮ－８５９、ＩＯＮＩＳ－ＡＧＴＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘ、ＩＯＮＩＳＡＲ－２．５Ｒｘ、ＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘ、ＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘ、ＩＯＮＩＳＥＮＡＣ－２．５Ｒｘ、ＩＯＮＩＳ－ＦＢ－ＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＨＢＶＬＲＸ、ＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＰＫＫＲｘ、ＩＯＮＩＳＴＭＰＲＳＳ－６ＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘ、ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘ、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ＩＳＩＳ－１０８２、ＩＳＩＳ－１１３７１５、ＩＳＩＳ－２５０３、ＩＳＩＳ－３３３６１１、ＩＳＩＳ－４２６１１５、ＩＳＩＳ－４４９８８４、ＩＳＩＳ－４６３５８８、ＩＳＩＳ－５１３２、ＩＳＩＳ－７０２８４３、ＩＳＩＳ－７５７４５６、ＩＳＩＳ－８６３６３３、ＩＳＴＨ－００３６、ＪＮＪ－３９８９、ラデミルセン、レクサネルセン（ｌｅｘａｎｅｒｓｅｎ）（ＷＶＥ－１２０１０２）、レキサプテピドペゴル（ＮＯＸ－Ｈ９４）、リテニモド、ＬＳＰ－ＧＲ３、ルマシラン、ミポメルセン（ＫＹＮＡＭＲＯ（商標））、ミラビルセン、モナルセン（ｍｏｎａｒｓｅｎ）、モンジャーセン、ＭＴ－５７４５、ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡ、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１（ＢＭＳ－９８６２６３）、ネドシラン、ＮＳ－０８９、ヌシネルセン（ＳＰＩＮＲＡＺＡ（商標））、オブリメルセン（ＳＰＣ２９９６、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（商標））、オラプテセドペゴル（ＮＯＸ－Ａ１２）、オレザルセン（ｏｌｅｚａｒｓｅｎ）、オルパシラン、ＯＬＸ－１０１、パチシラン（ＯＮＰＡＴＴＲＯ（商標））、ペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（商標））、ペグニバコギン、ペグプレラニブ（ＦＯＶＩＳＴＡ（商標））、ペラカルセン、プレキシジェベルセン、ＰＵＬ－０４２、ＱＰＩ－１００７、ＱＲ－１１２３、ＱＲＸ－４２１ａ、ラダビルセン、レムラーセン、レナジルセン、レブシラン、ＲＧ－０１２、ＲＧ－１０１、ＲＧ－６３４６、ＲＧＬＳ－４３２６、リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）、ロソミドナル、ロバネルセン（ｒｏｖａｎｅｒｓｅｎ）（ＷＶＥ－１２０１０１）、サパブルセン（ｓａｐａｂｌｕｒｓｅｎ）、ＳＢ０１０、セポファルセン、ｓｉＧ－１２Ｄ－ＬＯＤＥＲ、ＳＬＮ１２４、ＳＲ－０６３、ＳＲＰ－５０５１、ＳＴＫ－００１、ＳＴＰ－７０５、スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）、タドネルセン（ｔａｄｎｅｒｓｅｎ）、テマビルセン、テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）、チルソトリモド、チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）（ＳＹＬＥＮＴＩＳ（商標））、トフェルセン、トミネルセン、トムリジシラン（ｔｏｍｌｉｇｉｓｉｒａｎ）、ＴＯＰ－１７３１、トラベデルセン（ＡＰ－１２００９）、トレコビルセン、バロダルセン（ｖａｒｏｄａｒｓｅｎ）、ＶＥＧＬＩＮ３、ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）、ビルトラルセン（ＶＩＬＴＥＰＳＯ（商標））、ＶＩＲ－２２１８、ボラネソルセン（ＷＡＹＬＩＶＲＡ（商標））、ブパノルセン、ブトリシラン、ＷＶＥ－００３、ＷＶＥ－００４、ＷＶＥＮ－５３１、ジレベシラン、およびジルガネルセン（ｚｉｌｇａｎｅｒｓｅｎ）（またはその非コンジュゲート型、すなわち、コンジュゲートのオリゴヌクレオチド部分のみ）から成る群から選択される治療剤；
および
（ｉｉ）５－ＣＮＡＣ、
を含む医薬組成物または剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を提供する。
用語「本開示の経口組成物」は、（ｉ）オリゴヌクレオチド、例えば、上記で開示の核酸治療剤のいずれか、および（ｉｉ）本明細書に開示のカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）を、経口単位用量形態で含む組成物を指す。いくつかの局面においては、本開示の経口医薬組成物を単回用量として投与する。いくつかの局面においては、本開示の経口医薬組成物を複数回投用量で投与する；例えば、その組成物に適切な投与間隔で少なくとも２用量をヒト患者または患獣に投与する。
本明細書中の用語「経口単位用量形態」は、ヒトおよび動物による摂取に好適な物理的に不連続なユニットであって、当該技術分野において公知の方法で個別的に包装されるユニットを指す。本開示の目的から、（ｉ）オリゴヌクレオチド、例えば、上記で開示の核酸治療剤のうちのいずれか（例えば、ＣＩＶＩ００８）、および（ｉｉ）本明細書に開示のカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）を含む、有効量（例えば、治療有効量）のオリゴヌクレオチド組成物を含む剤形は、治療効果を達成する目的で１単位以上の単位剤形（例えば、錠剤、カプセル）を含んでもよいことは、理解されるであろう。
本開示のオリゴヌクレオチド組成物（例えば、ＣＩＶＩ００８などのオリゴヌクレオチドをと組み合わせて、５－ＣＮＡＣなどの経口送達剤として機能するカプリル酸誘導体を含む経口医薬組成物）の経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル）は、食事の約５分～約６０分前に投与することができる。いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチド組成物の経口剤形は、食事の約３０分～約６０分前に投与することができる。いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチド組成物の経口剤形は、食事の約４５分～約９０分前に投与することができる。いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチド組成物の経口剤形は、食事の約６０分（１時間）～約１２０分間（２時間）前に投与することができる。
いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチド組成物の経口剤形は、食事の少なくとも約５分前、少なくとも約１０分前、少なくとも約１５分前、少なくとも約２０分前、少なくとも約２５分前、少なくとも約３０分前、少なくとも約３５分前、少なくとも約４０分前、少なくとも約４５分前、少なくとも約５０分前、少なくとも約５５分前、少なくとも約６０分前、少なくとも約６５分前、少なくとも約７０分前、少なくとも約７５分前、少なくとも約８０分前、少なくとも約８５分前、少なくとも約９０分前、少なくとも約９５分前、少なくとも約１００分前、少なくとも約１０５分前、少なくとも約１１０分前、少なくとも約１１５分前、または少なくとも約１２０分前に投与することができる。
いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチド組成物の経口剤形は、食事の約５分前、約１０分前、約１５分前、約２０分前、約２５分前、約３０分前、約３５分前、約４０分前、約４５分前、約５０分前、約５５分前、約６０分前、約６５分前、約７０分前、約７５分前、約８０分前、約８５分前、約９０分前、約９５分前、約１００分前、約１０５分前、約１１０分前、約１１５分前、または約１２０分前に投与することができる。
いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチド組成物の経口剤形は、食物摂取の少なくとも約３０分前に投与することができる。いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチド組成物の経口剤形は、食物摂取の少なくとも約４５分前に投与することができる。いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチド組成物の経口剤形は、食物摂取の少なくとも約６０分前に投与することができる。いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチド組成物の経口剤形は、食物摂取の少なくとも約２時間前に投与することができる。
いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチド組成物の経口剤形は、固形形態で提供することができる。いくつかの局面においては、該固形形態は、カプセル、例えば、軟質ゲルカプセルまたは液体充填カプセル（液体カプセル）である。いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチド組成物の経口剤形は、錠剤、カプレット剤または他の固形経口剤形として提供することができ、それらは全て当該技術分野において周知の方法で調製することができる。
いくつかの局面においては、該経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル）はその重量が、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ～約５００ｍｇであり得る。いくつかの局面においては、経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル）の重量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、または約１０００ｍｇである。
いくつかの局面においては、該経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル）中のオリゴヌクレオチドの量、例えば、ＡＳＯの量は、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、または約２０ｍｇ～約５０ｍｇの範囲である。いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチドの量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇである。いくつかの局面においては、カプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣの量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇである。
いくつかの局面においては、該経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル）中のオリゴヌクレオチドの量、例えば、ＡＳＯの量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７３ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９、または約１００ｍｇである。
本明細書中の用語「本開示の医薬組成物」は、（ｉ）オリゴヌクレオチド、例えば、上記で開示の核酸治療剤のいずれか（例えば、ＣＩＶＩ００８）、（ｉｉ）本明細書に開示のカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）、および（ｉｉｉ）任意選択的に少なくとも１種類の薬学的に許容可能な添加剤またはそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド組成物を含む医薬組成物を指す。
いくつかの局面においては、本開示の経口医薬組成物は、本明細書に開示のオリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８などのＡＳＯ）および経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣなどのカプリル酸誘導体）に加えて、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な添加剤またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの局面においては、例えば、通常用いられる量の、該少なくとも１種類の薬学的に許容可能な添加剤またはそれらの組み合わせは、ｐＨ調節剤、防腐剤、香味料、味マスキング剤、香料、保湿剤、等張化剤、着色剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、流動化補助剤、圧縮補助剤、可溶化剤、添加剤、希釈剤（微小結晶セルロース（例えば、アビセルＰＨ１０２）など）、またはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択されるが、これらにのみに限定されるものではない。
いくつかの局面においては、本開示の経口医薬組成物は微小結晶セルロースを含む。いくつかの局面においては、本開示の経口医薬組成物は、リン酸緩衝性塩、クエン酸、グリコール類、他の分散剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの局面においては、本開示の経口医薬組成物は、希釈剤（例えば、微小結晶セルロース（例えば、アビセル）として）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含み得る。いくつかの局面においては、本開示の経口医薬組成物は、ポビドンおよび／またはクロスポビドンを含み得る。該クロスポビドンは任意のクロスポビドンであり得る。クロスポビドンはＮ－ビニル－２－ピロリドンの合成架橋ホモポリマーであり、１－エテニル－２－ピロリジノンともよばれ、１，０００，０００以上の分子量を有する。市販のクロスポビドン類としては、ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ－１０、ＩＳＰから入手可能なポリプラスドンＩＮＦ－１０、ＢＡＳＦ社から入手可能なコリドンＣＬが挙げられる。いくつかの局面においては、該クロスポビドンはポリプラスドンＸＬである。ポビドンは、一般的に２，５００～３，０００，０００の分子量を有する直鎖状１－ビニル－２－ピロリドン基から成る合成ポリマーである。市販のポビドン類としては、コリドンＫ－３０、ＢＡＳＦ社から入手可能なコリドンＫ－９０Ｆ、およびＩＳＰから入手可能なプラスドンＫ－３０およびプラスドンＫ－２９／３２が挙げられる。上記のように、クロスポビドン類およびポビドン類は市販されている。あるいは、公知の処理法でそれらを合成するのであってもよい。該クロスポビドン、ポビドンまたはそれらの組み合わせは、経口医薬組成物全体の総重量に対して、重量で０．５～５０パーセント量（例えば、経口医薬組成物全体の総重量に対して、重量で約２～約２５パーセント、または約５～約２０パーセントの量）で本開示の経口医薬組成物中に存在し得る。
いくつかの局面においては、本開示の経口医薬組成物（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲート（ＣＩＶＩ００８など）および経口送達剤（５－ＣＮＡＣなど）、および任意選択的にスタチン）を含む経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル）は、コーティング、例えば、腸溶性コーティング剤および／またはｐＨ感受性コーティング剤を含むことができ、また任意選択的に酵素阻害剤を含むことができる。したがって、いくつかの局面においては、該固形経口剤形は、胃では実質的に崩壊も溶解もしないが、腸では実質的に崩壊または溶解する。いくつかの局面においては、本開示の経口医薬組成物（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲート（ＣＩＶＩ００８など）および経口送達剤（５－ＣＮＡＣなど）、および任意選択的にスタチン）は、胃または上部腸管において、医薬製剤（例えば、オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）および／または任意選択的治療剤（スタチンなど）中の活性物質の酵素的分解を防ぐ１種類以上の酵素阻害剤をさらに含み得る。
いくつかの局面においては、本開示の経口医薬組成物または本明細書に開示の経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル）は、胃における崩壊を遅延する目的で、腸溶性コーティングされる。腸溶性コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセタートフタレート、セルロースアセタートトリメリテート、セルロースアセタートフタレート、ポリ（メタクリル酸－エチルアクリル酸）、ポリ（メタクリル酸－メチルメタクリル酸）、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。さらに別の一局面においては、該経口医薬製剤は、崩壊するよりも経口剤形表面に侵食が起こるように製剤化するのであってもよい。
いくつかの局面においては、本開示の経口医薬組成物または本明細書に開示の経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル）は、経口医薬組成物またはその経口剤形を胃内の酸性環境から保護するｐＨ感受性コーティング剤、例えば、ｐＨ感受性ポリマーをさらに含む。いくつかの局面においては、該ｐＨ感受性ポリマーとしては、セルロース、アクリル酸、またはその誘導体が挙げられる。いくつかの局面においては、該ｐＨ感受性コーティング剤としては、ｐＨ感受性ヒドロゲル、ｐＨ活性化薬剤送達システム、ｐＨ感受性リポソーム、ミセルまたは脂質ナノ粒子、ｐＨ感受性ミクロスフェア、ｐＨ感受性ナノ粒子、もしくはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。例えば、液体カプセルまたはゲルカプセルに用いる腸溶性（胃中難溶解性）コーティング剤、ｐＨ感受性コーティング剤、酵素阻害剤、およびゼラチンベースの製剤については、下でより詳細に説明する。
いくつかの局面においては、本開示の経口医薬組成物は、本明細書に開示のオリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８などのＡＳＯ）および経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）に加えて、第２の治療活性化合物（治療剤）を含み得る。
いくつかの局面においては、本開示の経口医薬組成物は、高コレステロール血症を治療する本明細書に開示のオリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８などのＡＳＯ）および経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）に加えて、スタチン（例えば、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、またはそれらの組み合わせ）、エゼチミブ、胆汁吸着樹脂、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、プロブコール、ネオマイシン、デキストロチロキシン、植物スタノールエステル、コレステロール吸収阻害剤、インプリタピド、胆汁酸トランスポーターの阻害剤、肝ＣＹＰ７ａの制御因子、エストロゲン補充療法剤、および抗炎症剤から成る群から選択される第２の治療活性化合物（治療剤）を含み得る。
いくつかの局面においては、本開示の経口医薬組成物は、ＰＣＳＫ９を標的としその活性を低下させる本明細書に開示のオリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８などのＡＳＯ）および経口送達剤（例えば、５－ＣＮＡＣ）に加えて、ＰＣＳＫ９の発現増加および／またはＰＣＳＫ９の活性上昇に関連する疾患または病態を治療するために当該技術分野において用いられる第２の治療活性化合物を含み得る。
本開示の経口医薬組成物は、従来法によって、例えば、活性物質の混合物または活性物質、該経口送達剤、および他の成分を混合し、混練してカプセルに充填する、あるいはカプセルに充填する代わりに成形し、その後にさらに錠剤化または圧迫成形して錠剤を得ることにより、調製することができる。さらに、公知の方法で固体分散体を形成した後、さらに加工して錠剤またはカプセルを形成させるのであってもよい。いくつかの局面においては、本開示の経口医薬組成物の成分は、固形剤形全体を通じて均一にまたは一様に混合される。
本明細書中の用語「カプセル」は、典型的には、単回用量の活性物質（例えば、およびＣＩＶＩ００８などのＡＳＯ）を含む硬質殻または軟質殻（例えば、ゼラチン殻）を含む医薬調製物を意味することが意図される。一局面においては、該カプセルは経口投与が意図される。いくつかの局面においては、該カプセル殻（カプセル体としても知られる）は、摂取（例えば、嚥下）後に胃において崩壊し、カプセル内容物（例えば、ＣＩＶＩ００８などのＡＳＯおよび５－ＣＮＡＣを含む、例えば、本明細書に開示の乾式混合物）を放出する。
本明細書中の用語「乾式混合」は、液状媒体の非存在下で複数の成分（例えば、ＣＩＶＩ８００などのＡＳＯまたはその非コンジュゲート型および５－ＣＮＡＣ）を一緒にして、完全に混合することを意味する。いくつかの局面においては、乾式混合の成分（例えば、ＣＩＶＩ８００などのＡＳＯまたはその非コンジュゲート型および５－ＣＮＡＣ、またはその両方）は粉末形態であり得る。いくつかの局面においては、乾式混合の成分（例えば、ＣＩＶＩ８００などのＡＳＯまたはその非コンジュゲート型および５－ＣＮＡＣ）は微粒子形態、例えば、顆粒状であり得る。
いくつかの局面においては、本開示は、１０ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ；またはその非コンジュゲート型）および１００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は、２０ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は、５ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は、１０ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は、２５ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は３０ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を提供するが、ここで両成分は乾式混合である。
いくつかの局面においては、本開示は１０ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および１００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含むカプセル（例えば、腸溶性コーティングした硬質殻ゼラチンカプセル）を提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は２０ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含むカプセルを提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は５ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含むカプセルを提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は１０ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含むカプセルを提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は２５ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含むカプセルを提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は３０ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含むカプセルを提供するが、ここで両成分は乾式混合である。
いくつかの局面においては、本開示は、治療を必要とする対象において高いＰＣＳＫ９発現レベルおよび／またはＰＣＳＫ９活性に起因する疾患または病態を治療する方法を提供するが、ここで該方法は、１０ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および１００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物であって、有効量の医薬組成物を投与することを含み、ここで両成分は乾式混合であり、任意選択的に該成分がカプセル（例えば、腸溶性コーティングした硬質殻ゼラチンカプセル）に含まれる。いくつかの局面においては、本開示は、治療を必要とする対象において標的遺伝子、例えば、ＰＣＳＫ９の高発現レベルおよび／または活性に起因する疾患または病態を治療する方法を提供するが、ここで該方法は、２０ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む有効量の医薬組成物を投与することを含み、ここで両方の成分は乾式混合であり、任意選択的に該成分がカプセルに含まれる。いくつかの局面においては、本開示は、治療を必要とする対象において標的遺伝子、例えば、ＰＣＳＫ９の高発現レベルおよび／または活性に起因する疾患または病態を治療する方法を提供するが、ここで該方法は、５ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ；またはその非コンジュゲート型）および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む有効量の医薬組成物を投与することを含み、ここで両方の成分は乾式混合であり、任意選択的に該成分がカプセルに含まれる。いくつかの局面においては、本開示は、治療を必要とする対象において標的遺伝子、例えば、ＰＣＳＫ９の高発現レベルおよび／または活性に起因する疾患または病態を治療する方法を提供するが、ここで該方法は、１０ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む有効量の医薬組成物を投与することを含み、ここで両方の成分は乾式混合であり、任意選択的に該成分がカプセルに含まれる。いくつかの局面においては、本開示は、治療を必要とする対象において標的遺伝子、例えば、ＰＣＳＫ９の高発現レベルおよび／または活性に起因する疾患または病態を治療する方法を提供するが、ここで該方法は、２５ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ；またはその非コンジュゲート型）および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む有効量の医薬組成物を投与することを含み、ここで両方の成分は乾式混合であり、任意選択的に該成分がカプセルに含まれる。いくつかの局面においては、本開示は、治療を必要とする対象において標的遺伝子、例えば、ＰＣＳＫ９の高発現レベルおよび／または活性に起因する疾患または病態を治療する方法を提供するが、ここで該方法は、３０ｍｇの本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ；またはその非コンジュゲート型）および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む有効量の医薬組成物を投与することを含み、ここで両方の成分は乾式混合であり、任意選択的に該成分がカプセルに含まれる。
いくつかの局面においては、本開示は、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、１：３０、１：４０、または１：５０の比で本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ；またはその非コンジュゲート型）および５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は、１：５の比で本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ；またはその非コンジュゲート型）および５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は、１：１０の比で本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ；またはその非コンジュゲート型）および５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は、１：２０の比で本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ；またはその非コンジュゲート型）および５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は、１：４０の比で本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ；またはその非コンジュゲート型）および５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を提供するが、ここで両成分は乾式混合である。
いくつかの局面においては、本開示は、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、１：３０、１：４０、または１：５０の比で本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ；またはその非コンジュゲート型）および５－ＣＮＡＣを含むカプセルを提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は、１：５の比で本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および５－ＣＮＡＣを含むカプセルを提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は、１：１０の比で本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および５－ＣＮＡＣを含むカプセルを提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は、１：２０の比で本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および５－ＣＮＡＣを含むカプセルを提供するが、ここで両成分は乾式混合である。いくつかの局面においては、本開示は、１：４０の比で本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および５－ＣＮＡＣを含むカプセルを提供するが、ここで両成分は乾式混合である。
いくつかの局面においては、本開示は、治療を必要とする対象において、標的遺伝子（例えば、ＰＣＳＫ９）の高発現レベルおよび／または標的遺伝子（例えば、ＰＣＳＫ９）の高活性に起因する疾患または病態を治療する方法を提供するが、ここで該方法は、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、１：３０、１：４０、または１：５０の比で本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を有効量で投与することを含み、ここで両成分は乾式混合であり、任意選択的に該成分がカプセルに含まれる。
いくつかの局面においては、本開示は、治療を必要とする対象において、標的遺伝子（例えば、ＰＣＳＫ９）の高発現レベルおよび／または標的遺伝子（例えば、ＰＣＳＫ９）の高活性に起因する疾患または病態を治療する方法を提供するが、ここで該方法は、１：５の比で本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を有効量で投与することを含み、ここで両成分は乾式混合であり、任意選択的に該成分がカプセルに含まれる。
いくつかの局面においては、本開示は、治療を必要とする対象において、標的遺伝子（例えば、ＰＣＳＫ９）の高発現レベルおよび／または標的遺伝子（例えば、ＰＣＳＫ９）の高活性に起因する疾患または病態を治療する方法を提供するが、ここで該方法は、１：１０の比で本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を有効量で投与することを含み、ここで両成分は乾式混合であり、任意選択的に該成分がカプセルに含まれる。
いくつかの局面においては、本開示は、治療を必要とする対象において、標的遺伝子（例えば、ＰＣＳＫ９）の高発現レベルおよび／または標的遺伝子（例えば、ＰＣＳＫ９）の高活性に起因する疾患または病態を治療する方法を提供するが、ここで該方法は、１：２０の比で本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を有効量で投与することを含み、ここで両成分は乾式混合であり、任意選択的に該成分がカプセルに含まれる。
いくつかの局面においては、本開示は、治療を必要とする対象において、標的遺伝子（例えば、ＰＣＳＫ９）の高発現レベルおよび／または標的遺伝子（例えば、ＰＣＳＫ９）の高活性に起因する疾患または病態を治療する方法を提供するが、ここで該方法は、１：４０の比で本明細書に開示の活性物質（単数または複数）（例えば、ＣＩＶＩ００８、セパダクルセンなどのＡＳＯ）および５－ＣＮＡＣを含む医薬組成物を有効量で投与することを含み、ここで両成分は乾式混合であり、任意選択的に該成分がカプセルに含まれる。
本開示は、本開示の治療用オリゴヌクレオチドの経口摂取を増強させる方法を提供するが、該方法は、該治療用オリゴヌクレオチド、ならびにカプリル酸（Ｃ８）誘導体を含む送達剤を併用投与することを含み；
ここで該カプリル酸誘導体は：

であり；
ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に水素、-ＯＨ、-ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ５は、置換または非置換のＣ２～Ｃ１６アルキレン、置換または非置換のＣ２～Ｃ１６アルケニレン、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル（アリーレン）、あるいは置換または非置換のアリール（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）であり；
かつ
Ｒ６およびＲ７は、独立に水素、酸素、またはＣ１～Ｃ４アルキルである。
用語「経口摂取」は、経口生体可用性の同義語であり、化経口摂取後に血流に入る化合物、例えば、治療用オリゴヌクレオチドの割合（％）である。
本開示は、治療用オリゴヌクレオチドの経口摂取を増強させる方法を提供するが、該方法は、該治療用オリゴヌクレオチド、ならびにプリル酸（Ｃ８）誘導体を含む送達剤を併用投与することを含み、ここで該カプリル酸誘導体は、以下から成る群から選択される：
Ｎ－（８－［２－ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸（５－ＣＮＡＣ）、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（ＳＮＡＤ）、４－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンゾイル）アミノ］ブタン酸（４－ＣＮＡＢ）、Ｎ－（８－［４－メトキシ－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル－アミノ）オクタン酸（４－ＭＯＡＣ）、８－（４－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸（４－ＨＰＯ）、４－ｍ－トリルオキシ酪酸（３－ＴＢＡ）、４－（３－ヒドロキシフェニルスルファニル）酪酸（３－ＨＰＳＢ）、５－ペンタン酸フェニル（５－ＰＰＡ）、８－（２－ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン（２－ＨＰＯＤ）、（４－イソプロピルベンジルオキシ）酢酸（４－ＩＢＯＡ）、２－（５－ペンタン酸）－５－（２－ヒドロキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール（２－ＰＨＯＤ）、７－オキソ－７－フェニルヘプタン酸（７－ＯＰＨＡ）、４－（３－フルオロフェニルスルファニル）酪酸（３－ＦＰＳＢ）、またはそれらの任意の組み合わせ。いくつかの局面においては、該カプリル酸（Ｃ８）誘導体はＳＮＡＣではない。いくつかの局面においては、該カプリル酸（Ｃ８）誘導体は５－ＣＮＡＣである。
本開示は、治療用オリゴヌクレオチドの経口摂取を増強させる方法を提供するが、該方法は、該治療用オリゴヌクレオチドおよび５－ＣＮＡＣを併用投与することを含む。いくつかの局面においては、該治療用ヌクレオチドは、本開示の治療用オリゴヌクレオチド、例えば、セパダクルセン（ＣＩＶＩ００８）またはその非コンジュゲート型である。いくつかの局面においては、該治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）および該送達剤（例えば、５－ＣＡＮＣ）を、丸薬、錠剤またはカプセル形態の製剤として併用投与する。いくつかの局面においては、カプリル酸（Ｃ８）誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）と併用投与した本開示の治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の経口摂取は、カプリル酸（Ｃ８）誘導体を用いることなく、例えば、５－ＣＮＡＣを用いることなく投与した場合の該治療用オリゴヌクレオチドの経口摂取と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、または少なくとも約２００％増強する。
いくつかの局面においては、カプリル酸（Ｃ８）誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）と併用投与した本開示の治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の経口摂取は、ＳＮＡＣと併用投与（すなわち、５－ＣＮＡＣを同等量のＳＮＡＣで代替する）した場合の該治療用オリゴヌクレオチドの経口摂取と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、または少なくとも約２００％増強する。
本開示は、本開示の治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の：
（ｉ）生物学的効果（例えば、標的蛋白質の発現を低下させる）または治療効果（例えば、疾患または病態の治療、あるいは少なくとも１種類の症状の軽減）、
（ｉｉ）循環血漿レベル、
（ｉｉｉ）標的組織レベル、
（ｉｖ）生体可用性、
または
（ｖ）それらの組み合わせ；
を増強させる方法を提供するが；
ここで該方法は、該治療用オリゴヌクレオチド、ならびにカプリル酸（Ｃ８）誘導体を含む送達剤を併用投与することを含み；
ここで該カプリル酸誘導体は：

であり；
ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に水素、-ＯＨ、-ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ５は、置換または非置換のＣ２～Ｃ１６アルキレン、置換または非置換のＣ２～Ｃ１６アルケニレン、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル（アリーレン）、あるいは置換または非置換のアリール（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）であり；
かつ
Ｒ６およびＲ７は、独立に水素、酸素、またはＣ１～Ｃ４アルキルである。
本開示は、本開示の治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の：
（ｉ）生物学的効果（例えば、標的蛋白質の発現を低下させる）または治療効果（例えば、疾患または病態の治療、あるいは少なくとも１種類の症状の軽減）、
（ｉｉ）循環血漿レベル、
（ｉｉｉ）標的組織レベル、
（ｉｖ）生体可用性、
または
（ｖ）それらの組み合わせ；
を増強させる方法を提供するが；
ここで該方法は、該治療用オリゴヌクレオチド、ならびにカプリル酸（Ｃ８）誘導体を含む送達剤を併用投与することを含み；
ここで該カプリル酸誘導体は以下から成る群から選択される：
Ｎ－（８－［２－ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸（５－ＣＮＡＣ）、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（ＳＮＡＤ）、４－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンゾイル）アミノ］ブタン酸（４－ＣＮＡＢ）、Ｎ－（８－［４－メトキシ－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル－アミノ）オクタン酸（４－ＭＯＡＣ）、８－（４－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸（４－ＨＰＯ）、４－ｍ－トリルオキシ酪酸（３－ＴＢＡ）、４－（３－ヒドロキシフェニルスルファニル）酪酸（３－ＨＰＳＢ）、５－ペンタン酸フェニル（５－ＰＰＡ）、８－（２－ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン（２－ＨＰＯＤ）、（４－イソプロピルベンジルオキシ）酢酸（４－ＩＢＯＡ）、２－（５－ペンタン酸）－５－（２－ヒドロキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール（２－ＰＨＯＤ）、７－オキソ－７－フェニルヘプタン酸（７－ＯＰＨＡ）、４－（３－フルオロフェニルスルファニル）酪酸（３－ＦＰＳＢ）、またはそれらの任意の組み合わせ。いくつかの局面においては、該カプリル酸（Ｃ８）誘導体はＳＮＡＣではない。いくつかの局面においては、該カプリル酸（Ｃ８）誘導体は５－ＣＮＡＣである。
本開示は、本開示の治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の：
（ｉ）生物学的効果（例えば、標的蛋白質の発現を低下させる）または治療効果（例えば、疾患または病態の治療、あるいは少なくとも１種類の症状の軽減）、
（ｉｉ）循環血漿レベル、
（ｉｉｉ）標的組織レベル、
（ｉｖ）生体可用性、
または
（ｖ）それらの組み合わせ；
を増強させる方法を提供するが；
ここで該方法は、該治療用オリゴヌクレオチドおよび５－ＣＮＡＣを併用投与することを含む。いくつかの局面においては、該治療用ヌクレオチドは、本開示の治療用オリゴヌクレオチド、例えば、セパダクルセン（ＣＩＶＩ００８）またはその非コンジュゲート型である。いくつかの局面においては、該治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）および該送達剤（例えば、５－ＣＡＮ）を、丸薬、錠剤またはカプセルの形態の製剤として併用投与する。いくつかの局面においては、カプリル酸（Ｃ８）誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）と共に併用投与した本開示の治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の：
（ｉ）生物学的効果（例えば、標的蛋白質の発現を低下させる）または治療効果（例えば、疾患または病態の治療、あるいは少なくとも１種類の症状の軽減）、
（ｉｉ）循環血漿レベル、
（ｉｉｉ）標的組織レベル、
（ｉｖ）生体可用性、
または
（ｖ）それらの組み合わせ；
は、
カプリル酸を用いることなく投与した該治療用オリゴヌクレオチドの：
（ｉ）生物学的効果（例えば、標的蛋白質の発現を低下させる）または治療効果（例えば、疾患または病態の治療、あるいは少なくとも１種類の症状の軽減）、
（ｉｉ）循環血漿レベル、
（ｉｉｉ）標的組織レベル、
（ｉｖ）生体可用性、
または
（ｖ）それらの組み合わせ；
と比較して、
少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、または少なくとも約２００％増強する。いくつかの局面においては、カプリル酸（Ｃ８）誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）と共に併用投与した本開示の治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の：
（ｉ）生物学的効果（例えば、標的蛋白質の発現を低下させる）または治療効果（例えば、疾患または病態の治療、あるいは少なくとも１種類の症状の軽減）、
（ｉｉ）循環血漿レベル、
（ｉｉｉ）標的組織レベル、
（ｉｖ）生体可用性、
または
（ｖ）それらの組み合わせ；
は、
ＳＮＡＣを併用投与（すなわち、５－ＣＮＡＣを同等量のＳＮＡＣで代替する）した場合の該治療用オリゴヌクレオチドの：
（ｉ）生物学的効果（例えば、標的蛋白質の発現を低下させる）または治療効果（例えば、疾患または病態の治療、あるいは少なくとも１種類の症状の軽減）、
（ｉｉ）循環血漿レベル、
（ｉｉｉ）標的組織レベル、
（ｉｖ）生体可用性、
または
（ｖ）それらの組み合わせ；
と比較して、
少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、または少なくとも約２００％増強する。特定の一局面においては、該治療効果（例えば、該オリゴヌクレオチドがＣＩＶＩ００８などの抗ＰＣＳＫ９アンチセンスである場合の、ベースラインを基準としたＬＤＬ％低下）は、５－ＣＮＡＣの代替としてＳＮＡＣを含む対応するオリゴヌクレオチド組成物で観察される生物学的効果と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、または少なくとも約２００％増強する。
いくつかの局面において、該治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与した場合の：
（ｉ）生物学的効果（例えば、標的蛋白質の発現を低下させる）または治療効果（例えば、疾患または病態の治療、あるいは少なくとも１種類の症状の軽減）、
（ｉｉ）循環血漿レベル、
（ｉｉｉ）標的組織レベル、
（ｉｖ）生体可用性、
または
（ｖ）それらの組み合わせ；
を、ＳＮＡＣを含む対応する組成物と比較した時の増強または改善は、投与から少なくとも約５日後、少なくとも約１０日後、少なくとも約１５日後、少なくとも約２０日後、少なくとも約２５日後、少なくとも約３０日後、少なくとも約３５日後、少なくとも約４０日後、少なくとも約４５日後、少なくとも約５０日後、少なくとも約５５日後、少なくとも約６０日後、少なくとも約６５日後、少なくとも約７０日後、少なくとも約７５日後、少なくとも約８０日後、少なくとも約８５日後、または少なくとも約９０日後に認められる。
本開示はまた、治療用オリゴヌクレオチドが非肝臓組織を標的とすることを軽減する方法を提供するが、ここで該方法は、ＧａｌＮＡｃ部分を有していない治療用オリゴヌクレオチドおよび本明細書に開示のカプリル酸（Ｃ８）誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣを併用投与することを含む。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３０分後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチド濃度が上昇するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの濃度は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の濃度よりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高くなる。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３０分後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチド濃度が上昇するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの濃度は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の濃度よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高くなる。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約１時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチド濃度が上昇するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの濃度は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の濃度よりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高くなる。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約１時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチド濃度が上昇するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの濃度は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の濃度よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高くなる。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約２時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチド濃度が上昇するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの濃度は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の濃度よりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高くなる。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約２時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチド濃度が上昇するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの濃度は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の濃度よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高くなる。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチド濃度が上昇するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの濃度は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の濃度よりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高くなる。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチド濃度が上昇するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの濃度は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の濃度よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高くなる。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約４時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチド濃度が上昇するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの濃度は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の濃度よりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高くなる。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約４時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチド濃度が上昇するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの濃度は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の濃度よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高くなる。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約５時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチド濃度が上昇するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの濃度は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の濃度よりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高くなる。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約５時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチド濃度が上昇するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの濃度は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の濃度よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高くなる。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３０分後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５が増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均ＡＵＣ０－５よりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高くなる。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３０分後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５が増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均ＡＵＣ０－５よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高くなる。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約１時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５が増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均ＡＵＣ０－５よりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高くなる。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約１時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５が増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均ＡＵＣ０－５よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高くなる。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約２時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５が増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均ＡＵＣ０－５よりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高くなる。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約２時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５が増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均ＡＵＣ０－５よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高くなる。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５が増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均ＡＵＣ０－５よりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高くなる。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５が増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均ＡＵＣ０－５よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高くなる。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約４時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５が増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均ＡＵＣ０－５よりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高くなる。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約４時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５が増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均ＡＵＣ０－５よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高くなる。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約５時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５が増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均ＡＵＣ０－５よりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高くなる。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約５時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５が増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均ＡＵＣ０－５よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高くなる。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３０分後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均Ｃｍａｘが増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均Ｃｍａｘよりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高い。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３０分後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均Ｃｍａｘが増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均Ｃｍａｘよりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高い。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約１時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均Ｃｍａｘが増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均Ｃｍａｘよりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高い。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約１時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均Ｃｍａｘが増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均Ｃｍａｘよりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高い。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約２時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均Ｃｍａｘが増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均Ｃｍａｘよりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高い）。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約２時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均Ｃｍａｘが増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均Ｃｍａｘよりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高い。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均Ｃｍａｘが増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均Ｃｍａｘよりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高い。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均Ｃｍａｘが増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均Ｃｍａｘよりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高い。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５が増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均Ｃｍａｘは、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均Ｃｍａｘよりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高い。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均Ｃｍａｘが増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均Ｃｍａｘよりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高い。
いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５が増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均Ｃｍａｘは、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均Ｃｍａｘよりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高い。いくつかの局面においては、非コンジュゲート型ＣＩＶＩ００８などの肝臓標的化部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）を有していない本開示の治療用オリゴヌクレオチドを５－ＣＮＡＣと共に併用投与することによって、投与から約３時間後に血漿中の治療用オリゴヌクレオチドの平均Ｃｍａｘが増加するが、ここで治療用オリゴヌクレオチドの平均ＡＵＣ０－５は、対応するコンジュゲート型治療用オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）の平均Ｃｍａｘよりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍高い。
第２節：制御放出製剤
いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチド組成物は、胃および上部腸管を通過する輸送を容易にする成分（例えば、腸溶性コーティング剤、ｐＨ感受性材料、および酵素阻害剤）を含む。いくつかの局面においては、本開示のオリゴヌクレオチド組成物は、例えば、コーティング剤または増粘剤としてゼラチンも含み得る。
腸溶性（胃中難溶解性）コーティング材料、例えば、ポリマーは、胃のｐＨよりも高いｐＨレベル（例えば、４．５よりも高いｐＨ）で腸液（小腸内など）に溶解し得るので、小腸のその領域で該活性物質の放出が可能であるが、消化管上部では実質的に放出が起こらないのである。一局面においては、該腸溶性材料は、約４．５～約５．５のｐＨにおいて水溶液に溶解し始める。別の一局面においては、該腸溶性材料は、ｐＨ約５で水溶液に迅速に溶解する。別の一局面においては、該腸溶性材料は、ｐＨ約５．５で水溶液に迅速に溶解する。
好適な腸溶性（胃中難溶解性）材料としては、以下が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない：
架橋ポリビニルピロリドン；非架橋ポリビニルピロリドン；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセタートサクシネート；セルロースアセタートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセタートトリメリテート；でんぷんアセタートフタレート；ポリビニルアセタートフタレート；カルボキシメチルセルロース；メチルセルロースフタレート；メチルセルロースサクシネート；メチルセルロースフタレートサクシネート；メチルセルロースフタル酸半エステル；エチルセルロースサクシネート；カルボキシメチルアミド；メタクリル酸カリウム／ジビニルベンゼン共重合体；ポリビニルアルコール類；ポリオキシエチレングリコール類；ポリエチレングリコール；アルギン酸ナトリウム；ガラクトマンナン；カルボキシポリメチレン；カルボキシメチルナトリウムでんぷん；アクリル酸および／またはメタクリル酸と以下から選択される単量体との共重合体：
メチルメタクリル酸、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸デシル、ラウリルメタクリル酸、メタクリル酸フェニル、メチルアクリル酸、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸イソブチル、またはアクリル酸オクタデシル、例えば、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）－Ｌシリーズおよび－Ｓシリーズ（Ｌ１００－５５、Ｌ３０ Ｄ－５５、Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ１２．５、およびＳ１２．５が挙げられる）；酢酸ポリビニル；脂肪；油脂類；ワックス類；脂肪アルコール類；シェラック；ゼイン；グルテン；エチルアクリル酸／マレイン酸無水物共重合体；マレイン酸無水物／ビニルメチルエーテル共重合体；スチロール／マレイン酸共重合体；２－エチル－ヘキシル－アクリル酸マレイン酸無水物；クロトン酸／酢酸ビニル共重合体；グルタミニン酸／グルタミン酸エステル共重合体；カルボキシメチルエチルセルロースグリセロールモノオクタン酸塩；ポリアルギニン；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポリエチレンオキシド；ポリ（エチレンテレフタル酸）；ポリ（ビニルイソブチルエーテル）；ポリ（塩化ビニル）；およびポリウレタン。
また、腸溶性材料の組み合わせを用いるのであってもよい。いくつかの局面においては、該腸溶性材料はｐＨ５．５以上で迅速に溶解し、上部腸管における速溶性を提供する。例えば、該腸溶性材料は、メタクリル酸とメチルメタクリル酸の共重合体、およびメタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体から選択され得る。例えば、腸溶性ポリマーは、ポリ（メタクリル酸共エチルアクリル酸）１：１（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ３０Ｄ－５５およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ１００－５５）である。
他の腸溶性コーティング剤の好適な例としては、蜜ろうおよびモノステアリン酸グリセリン；蜜ろう、シェラックおよびセルロース；ならびにセチルアルコール、マスチック樹脂およびシェラック；ならびにシェラックおよびステアリン酸；酢酸ポリビニルおよびエチルセルロース；ならびにポリメタクリル酸エステル類（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ３０Ｄ）の中性共重合体；メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルの共重合体、またはステアリン酸金属塩を含むポリメタクリル酸エステル類の中性共重合体が挙げられる。そのようなコーティング剤は、脂肪および脂肪酸、シェラックおよびシェラック誘導体ならびにセルロース酸フタレート類の混合物を含む；例えば、遊離カルボキシルを有するもの。
当該技術分野において公知であるように、腸溶性ポリマーの柔軟性を増加させる、および脆性を改善する目的で、腸溶性ポリマーに１種類以上の可塑剤を添加することができる。好適な可塑剤としては、例えば、クエン酸ブチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール類（ＰＥＧ６０００などのＰＥＧ類）、クエン酸アセチルトリエチル、およびトリアセチンが挙げられる。一局面においては、該可塑剤はクエン酸トリエチルである。一部の腸溶性材料では柔軟であるため可塑剤を必要としないが、より脆性のポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ／Ｓシリーズ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬ／ＲＳ、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＦＳ３０Ｄ）では可塑剤が効果的である；例えば、ポリ（メタクリル酸共エチルアクリル酸）１：１に対し、乾燥ポリマー重量に基づいて、５重量％～３０重量％の範囲、および約８重量％～約１２重量％の範囲のクエン酸トリエチル。
特定の局面においては、当該技術分野において公知であるように、フィルムの粘着性を減少させ、凝集を防ぐ目的で、該腸溶性コーティング剤が、１種類以上の固着防止剤（抗接着剤）を含む。好適な固着防止剤としては、タルク、モノステアリン酸グリセリン、ヒュームドシリカ（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ（商標）２００）、沈降シリカ（例えば、ＳＩＰＥＲＮＡＴ（商標）ＰＱ）、およびステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
固着防止剤は任意の好適な量で用いることができる；例えば、乾燥ポリマー重量に基づいて、約１０重量％～１００重量％、約１０重量％～約５０重量％、約１０重量％～約３０重量％、または約１５重量％～約３０重量％の範囲で用いることができる。例えば、一局面においては、乾燥ポリマー重量に基づいて、１５重量％～約３０重量％の範囲。いくつかの局面においては、固着防止剤は、乾燥重量に基づいて、約１０ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約３０ｗｔ％、約４０ｗｔ％、約５０ｗｔ％、約６０ｗｔ％、約７０ｗｔ、約８０ｗｔ％、約９０ｗｔ％、または約１００ｗｔ％の量で用いることができる。
当該技術分野において公知であるように、基質湿潤性を増加させる目的、および／または懸濁液を安定化させる目的で、腸溶性コーティング混合物に１種類以上の界面活性剤を添加することもできる。界面活性剤としては、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、ソルビタンオレイン酸モノエステル、およびドデシル硫酸ナトリウム、ならびに本明細書に記載の他の界面活性剤が挙げられる。
該腸溶性コーティング剤は、任意の好適な処理によって実施可能である。コーティング処理としては、例えば、パンコーティング、流動床コーティング、および乾式コーティング（例えば、加熱乾燥コーティングおよび静電乾燥コーティング）が挙げられる。溶媒を用いたパンコーティングおよび流体床コーティングは確立された処理法である。液体コーティングにおいては、腸溶性材料および任意選択的な添加剤（例えば、着色剤、可塑剤、固着防止剤）を、有機溶媒または水に混合して溶液または分散液を作成する。パンコーターまたは流動床乾燥装置内で、該コーティング溶液またはコーティング分散液を噴霧して固形剤形としてから、熱風乾燥する。例えば、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床コーティングプロセスでは、流動床機器の底部からコーティング液を噴霧する。あるいは、を頂部噴霧で該コーティング液を用いる。特定の局面においては、接線方向噴霧を用いる。
用いる腸溶性材料の量は、所望の酸耐性および放出特性を達成するのに充分な量である。例えば、一局面においては、腸溶性コーティング剤の量は、米国薬局方第７１１節の遅延放出剤形に関する要件（ＵＳＰ３６－ＮＦ３１）を満たすので、０．１Ｎ ＨＣｌ中で２時間後に薬剤の１０．０重量％が放出されることはない。特定の局面においては、例えば、米国薬局方第７１１節（ＵＳＰ３６－ＮＦ３１）の溶解法を用いた場合には、該製剤は、ｐＨ６．８の緩衝液中において、２０分で少なくとも８０％の活性成分を放出する。
一局面においては、非コーティング粒子コアと比較した重量増加で測定した場合には、該腸溶性コーティング剤は、約１０％～４０％、または２５％～約３５％の範囲の量で存在する；あるいは、非コーティング粒子コアの重量に基づいて、約２５％～約３１％の範囲の重量増加、約２７％～約３１％の範囲の重量増加、または約２８．５％～約３１％の範囲の重量増加である。一局面においては、該腸溶性コーティング剤は、非コーティング粒子コアと比較して、重量増加を測定した場合に約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の量である。
該製剤はカプセル殻を含み得る。軟質および硬質のカプセル殻が公知である。一局面においては、該カプセル殻は硬質カプセル殻であり、例えば、ゼラチンカプセル殻または野菜ベースの硬質カプセル殻である。特定の局面においては、該カプセル殻は、１種類以上の本明細書に記載の腸溶性コーティング剤を含む。加速条件での保存中に、ゼラチンカプセルが崩壊することもある。したがって、特定の局面においては、該製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセル殻を含み得る。
胃における分解を防ぐ、あるいは遅延させるように、本発明の固形剤形を処方するのであってもよい。本発明の用途に好適な制御放出製剤は、例えば、腸溶性コーティング剤を含むのであってもよく、あるいは表面に侵食が起こるように製剤化するのであってもよい。
一局面にしたがえば、該固形経口剤形は、治療有効量の本開示の経口医薬組成物を含むが、ここで該固形経口剤形は、経口投与の場合に、約２５０秒～約６５０秒の崩壊時間を有している。別の一局面においては、経口投与の場合に、該崩壊時間は、約３５０秒～約５５０秒である。一局面においては、経口投与の場合に、該崩壊時間は６０秒超である。別の一局面においては、経口投与の場合に、該崩壊時間は４００秒超である。いくつかの局面においては、経口投与する該固形経口剤形の崩壊時間は、約６０秒間、約７０秒間、約８０秒間、約９０秒間、約１００秒間、約１１０秒間、約１２０秒間、約１３０秒間、約１４０秒間、約１５０秒間、約１６０秒間、約１７０秒間、約１８０秒間、約１９０秒間、約２００秒間、約２１０秒間、約２２０秒間、約２３０秒間、約２４０秒間、約２５０秒間、約２６０秒間、約２７０秒間、約２８０秒間、約２９０秒間、約３００秒間、約３１０秒間、約３２０秒間、約３３０秒間、約３４０秒間、約３５０秒間、約３６０秒間、約３７０秒間、約３８０秒間、約３９０秒間、約４００秒間、約４１０秒間、約４２０秒間、約４３０秒間、約４４０秒間、約４５０秒間、約４６０秒間、約４７０秒間、約４８０秒間、約４９０秒間、約５００秒間、約５１０秒間、約５２０秒間、約５３０秒間、約５４０秒間、約５５０秒間、約５６０秒間、約５７０秒間、約５８０秒間、約５９０秒間、約６００秒間、約６１０秒間、約６２０秒間、約６３０秒間、約６４０秒間、または約６５０秒間である。崩壊時間は、米国薬局方第７０１節に記載の方法を用いて水中で３７±２℃において測定することができる。
本開示の固形剤形（例えば、錠剤またはカプセル）は、腸溶性コーティング剤で被覆されていてもよい。該腸溶性コーティング剤が、該薬剤組成物または固形剤形の組成物の放出を遅延させるための主制御として働くのであってもよい。胃において、該腸溶性コーティング剤は無損傷のままであるため、固形剤から胃への放出が防止または遅延される。活性物質の放出は、該固形剤が腸に到達するまで遅延する。腸内に入れば、より高いｐＨで該活性物質の放出が起こる。腸溶コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセタートフタレート、セルロースアセタートトリメリテート、セルロースアセタートフタレート、ポリ（メタクリル酸－エチルアクリル酸）、およびポリ（メタクリル酸－メチルメタクリル酸）が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。本発明に準拠して利用し得るその他の腸溶性コーティング剤は、米国特許第５，８５１，５７９号に記載がある；本参考文献は、その内容全体が参照として本明細書に組み入れられる。
本開示の一局面においては、該腸溶性コーティング剤を、錠剤または他の剤形の全体に用いる。一局面においては、該腸溶性コーティング剤を、多粒子システム（マイクロ粒子および／またはナノ粒子を含むシステムなど）に用いる。
本開示の固形剤は、錠剤（または他の剤形）表面から侵食が起こるように製剤化するのであってもよく、あるいは該多粒子システム（例えば、マイクロ粒子を含むシステム）の表面において侵食が起こるように製剤化するのであってもよい。これら表面侵食性製剤は、崩壊よりもその表面から緩徐に溶解が起こる。表面侵食の速度を制御することによって、該固形剤の活性物質および薬剤成分の放出を遅延させることができる。該表面侵食性製剤は、固形経口剤が腸に到達するまでは、活性物質および薬剤成分の実質的放出が起こらないように、製剤化することができる。
いくつかの局面においては、本開示の固形剤はまた、ヌクレアーゼ阻害剤のような保護剤を含むことができる。いくつかの局面においては、該ヌクレアーゼ阻害剤はアウリントリカルボン酸を含む。いくつかの局面においては、該ヌクレアーゼ阻害剤はＲＮＡｓｉｎなどの広域特異性ヌクレアーゼ阻害剤を含む。いくつかの局面においては、該ヌクレアーゼ阻害剤は、ＧＳ－６６２０、ＩＤＸ１８４、ＰＳＩ－７７７７、ＰＳＩ－９３８、ＲＧ７１２８、ＴＭＣ６４９１２８、またはＡＢＴ－０７２を含む。
いくつかの局面においては、本開示の固形剤はまた、コンジュゲート部分、例えば、共有結合または非共有結合によって本開示の核酸治療剤（例えば、ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ａｎｔｉｍｉＲ、あるいはＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ）に連結したＧａｌＮＡｃの分解を防ぐ、あるいは減少させる保護剤を含み得る。いくつかの局面においては、該保護剤は、該核酸治療剤からコンジュゲート部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）が切断されることを防止する、あるいは減少させる。いくつかの局面においては、該保護剤は、該ＧａｌＮＡｃ部分におけるＮ－アセチルガラクトサミンユニットのうちの１つ以上のコンジュゲート部分またはコンジュゲート部分の一部分、例えば、ＧａｌＮＡｃコンジュゲート部分のアセチルガラクトサミンユニットの切断または分解を防止する、あるいは減少させる。
いくつかの局面においては、本開示の固形剤はまた、制酸化合物を含み得る。用語「制酸化合物」は、胃酸（例えば、水溶液中のＨＣｌ）を中和可能な薬学的に許容可能な任意の化合物を指すが、好ましくはここで１モルの制酸化合物は、少なくとも０．５モルのＨＣｌを中和可能であり、またより好ましくは少なくとも１モルのＨＣｌを中和可能である。本明細書に記載される、治療活性物質（例えば、ＣＩＶＩ００８単独、またはスタチンなどの第２の薬剤と併用する）、経口送達剤（例えば、ＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣ）およびプロテアーゼ阻害剤は、本発明のいくつかの実施態様においては、胃酸を中和するある程度の能力を示すこともあるが、「制酸化合物」という表現の範疇からは除外される。
１種類以上の制酸化合物（本明細書に記載される開示の局面のいずれかに準拠する）に関連して本明細書に記載される局面のうちのいずれか１つにおいて利用されてもよい制酸化合物の例としては、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、グルコン酸カリウム、クエン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸アルミニウム、グルコン酸アルミニウム、クエン酸アルミニウム、および水酸化アルミニウムが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
いくつかの局面においては、本開示の固形剤はまた、胃酸分泌阻害剤を含むのであってもよい。用語「胃酸分泌阻害剤」は、胃内への酸分泌を低下させる任意の薬剤を指すが、すでに分泌されている酸に対しては必ずしも効果を発揮するものではない。制酸薬成分に関連して本明細書に記載する局面のいずれかにおいて用いるのであってもよい胃酸分泌阻害剤の例としては、Ｈ２受容体拮抗薬（シメチジン、ファモチジン、ニザチジンおよびラニチジンなど）；およびプロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾールおよびイラプラゾールなどが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
本開示の固形剤はまた酵素阻害剤を含んでいてもよい。固形剤の単位用量剤形に配合する酵素阻害剤は、酵素的分解に感受性であり得る該オリゴマーまたは他の活性物質の分解を防ぎ得る。酵素阻害剤については、米国特許第６，４５８，３８３号に記載がある；本参考文献は、その内容全体が参照として本明細書に組み入れられる。酵素阻害剤の選択とレベルは、例えば、（１）毒性および（２）阻害効力に基づくものであり、当業者には理解されるであろう。理論によって制約されることを意図するものではないが、阻害剤は単独で、あるいは組み合わせて下記のものとして機能し得るものと考えられる：
酵素の基質結合部位に結合し、それによって基質へのアクセスを妨害する競争的阻害剤；
基質と共に酵素部位に同時に結合し得るが、それらの結合部位は同一ではない、非競争的阻害剤；
および／または
必須金属イオンを酵素構造から欠落させる錯化剤であって、それによって酵素活性を消失させる、錯化剤。
いくつかの局面においては、本明細書に記載の組成物（組成物単位剤形を含む）のいずれかに含まれるプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１種類のトリプシン阻害剤を含む。いくつかの局面においては、該プロテアーゼ阻害剤は、本質的に１種類以上のトリプシン阻害剤から成る。
トリプシン阻害剤の例としては、ライ豆トリプシン阻害剤、アプロチニン、大豆トリプシン阻害剤、オボムコイドトリプシン阻害剤およびそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。いくつかの局面においては、該トリプシン阻害剤は、大豆トリプシン阻害剤を含む（ＳＢＴＩ）。いくつかの局面においては、該トリプシン阻害剤（および任意選択的には、該少なくとも１種類のプロテアーゼ阻害剤）は、本質的にＳＢＴＩから成る。
いくつかの局面においては、該プロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１種類のセルピンを含む。いくつかの局面においては、該プロテアーゼ阻害剤は、本質的に１種類以上のセルピンから成る。本明細書に記載の局面のいずれか一つにおいて用いてもよいセルピンの例としては、アルファ１－抗トリプシン、アンチトリプシン関連蛋白質、アルファ１－抗キモトリプシン、カリスタチン、蛋白質Ｃ阻害剤、コルチゾール結合グロブリン、チロキシン結合グロブリン、アンジオテンシノーゲン、センテリン（ｃｅｎｔｅｒｉｎ）、蛋白質Ｚ関連プロテアーゼ阻害剤、バスピン、単球／好中球エラスターゼ阻害剤、プラスミノゲン活性化因子阻害剤－２、扁平上皮癌抗原－１（ＳＣＣＡ－１）、扁平上皮癌抗原－２（ＳＣＣＡ－２）、マスピン（ｍａｓｐｉｎ）、プロテアーゼ阻害剤６（ＰＩ－６）、メグシン、セルピンＢ８（ＰＩ－８）、セルピンＢ９（ＰＩ－９）、ボマピン（ｂｏｍａｐｉｎ）、ユコピン、ハーピン／ヘッドピン（ｈｕｒｐｉｎ／ｈｅａｄｐｉｎ）、抗トロンビン、ヘパリン補助因子ＩＩ、プラスミノゲン活性化因子阻害剤１、神経膠由来ネキシン、色素上皮由来因子、アルファ２－抗プラスミン、補体１－阻害剤、４７ｋＤａ熱ショック蛋白質（ＨＳＰ４７）、ニューロセルピンおよびパンクピン（ｐａｎｃｐｉｎ）が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
いくつかの局面においては、該プロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１種類のシステインプロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの局面においては、該プロテアーゼ阻害剤は、本質的に１種類以上のシステインプロテアーゼ阻害剤から成る。本明細書に記載の局面のいずれか一つにおいて用いてもよいシステインプロテアーゼ阻害剤の例としては、１型シスタチン類、２型シスタチン類、ヒトシスタチンＣ、Ｄ、Ｓ、ＳＮ、およびＳＡ、シスタチンＥ／Ｍ、シスタチンＦ、および３型シスタチン類（キニノゲン類を含む）が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
いくつかの局面においては、該プロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１種類のトレオニンプロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの局面においては、該プロテアーゼ阻害剤は、本質的に１種類以上のトレオニンプロテアーゼ阻害剤から成る。本明細書に記載の局面のいずれか一つにおいて用いてもよいトレオニンプロテアーゼ阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ＭＬＮ－５１９、ＥＲ－８０７４４６およびＴＭＣ－９５Ａが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
いくつかの局面においては、該プロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの局面においては、該プロテアーゼ阻害剤は、本質的に１種類以上のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤から成る。本明細書に記載の局面のいずれか一つにおいて用いてもよいアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の例としては、α２－マクログロブリン、ペプスタチンＡ、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤１１、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤１、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤２、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤３、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤４、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤５、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤６、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤７、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤８、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤９、ペプシン阻害剤Ｄｉｔ３３、およびプロテアーゼＡ阻害剤３が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
いくつかの局面においては、該プロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１種類のプロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの局面においては、該プロテアーゼ阻害剤は、本質的に１種類以上のメタロプロテアーゼ阻害剤から成る。本明細書に記載の局面のいずれか一つにおいて用いてもよいメタロプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンジオテンシン－１変換酵素阻害ペプチド、抗出血因子ＢＪ４６ａ、ベータ－カゼイン、プロテアーゼ阻害剤ＣｅＫＩ、毒メタロプロテイナーゼ阻害剤ＤＭ４３、カルボキシペプチダーゼＡ阻害剤、ｓｍｐｌ、ＩＭＰＩ、アルカリ性プロテアーゼ、ラテキシン、カルボキシペプチダーゼ阻害剤、抗出血因子ＨＳＦ、テスティカン－３、ＳＰＯＣＫ３、ＴＩＭＰ１、メタロプロテイナーゼ阻害剤１、メタロプロテイナーゼ阻害剤２、ＴＩＭＰ２、メタロプロテイナーゼ阻害剤３、ＴＩＭＰ３、メタロプロテイナーゼ阻害剤４、ＴＩＭＰ４、推定メタロプロテイナーゼ阻害剤ｔａｇ－２２５、メタロプロテアーゼの組織阻害剤、ＷＡＰ、ｋａｚａｌ阻害剤、免疫グロブリン、ならびにｋｕｎｉｔｚおよびＮＴＲドメイン含有蛋白質１が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
また本明細書に記載の局面のいずれか一つにおいて用いてもよいプロテアーゼ阻害剤の例としては、ＡＥＢＳＦ－ＨＣｌ、ε－アミノカプロン酸、α１－抗キモトリプシン、アンチパイン、アンチトロンビンＩＩＩ、α１－抗トリプシン、ＡＰＭＳＦ（４－アミジノフェニル－メタンスルホニル－フルオリド）、スプロチニン（ｓｐｒｏｔｉｎｉｎ）、ベンズアミジン、キモスタチン、ＤＦＰ（ジイソプロピルフルオロ－リン酸）、ロイペプチン、４－（２－アミノエチル）－ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩、ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフッ化物）、ＴＬＣＫ（１－クロロ－３－トシルアミド－７－アミノ－２－ヘプタノン）、ＴＰＣＫ（１－クロロ－３－トシルアミド－４－フェニル－２－ブタノン）、イソチオン酸ペンタミジン、ペプスタチン、グアニジウム、α２－マクログロブリン、亜鉛のキレート剤、およびヨード酢酸が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
特定の局面においては、該錠剤またはカプセルは、胃の低ｐＨで溶解しないように、ｐＨ感受性コーティング剤でコーティングし得る。例えば、該薬剤が胃から排出されるまでは、ｐＨ感受性材料はさほど溶解しない。小腸のｐＨは次第に上昇して、十二指腸球部では約４．５から約６．５、小腸遠位部（回腸）では約７．２となる。小腸移動に要する時間である約３時間（例えば、２～３時間）に対応する予測可能溶解を提供し、そこで再現性のある放出が可能となるように、該コーティング剤が十二指腸のｐＨ範囲内で溶解する必要があり、また小腸内のｐＨ範囲で引き続き溶解する必要がある。したがって、腸溶性コーティング剤の量（厚さ）は、小腸内（例えば、小腸の近位部および中央部）での約３時間の移動時間経過中に実質的に溶解するに充分な厚さであることが必要となる。
いくつかの局面においては、ｐＨ感受性コーティング剤の特異的設計によって、本開示の医薬剤形は、対象、例えば、ヒト対象の空腸、例えば、空腸末端部において、その活性化合物を放出する。約５．５～約７．５、好ましくは約７．２～約７．３のｐＨ値で実質的に分解および／または溶解するｐＨ感受性ポリマーから、好ましくは選択される腸溶性コーティング剤の特異的選択により、コーティング剤は、実質的に空腸で分解および／または溶解する。そのようなｐＨ感受性ポリマーは、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以降「ヒプロメロース類」ともよぶ）およびメタクリル酸およびメタクリルメタクリル酸の陰イオン性共重合体から選択される。いくつかの局面においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作成されるｐＨ感受性腸溶性コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。このタイプの市販製品は、ＡＱＯＡＴ（登録商標）、例えば、ＡＱＯＡＴ（登録商標）－ＨＦ（信越化学工業、千代田、日本）である。メタクリル酸およびメタクリルメタクリル酸の陰イオン性共重合体のタイプの他の局面においては、様々な種類のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマーもまた用いられる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＧｍｂＨ（エッセン、ドイツ）の市販品である。いくつかの局面においては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄが、該コーティング剤のｐＨ感受性ポリマーとして、あるいは少なくともその一部として利用される。
本開示のさらなる局面においては、異なるコーティング剤を組み合わせて用いることができる。一局面にしたがえば、該コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメタクリル酸とメタクリルメタクリル酸との陰イオン性共重合体の組み合わせを含む、あるいはその組み合わせから該コーティング剤を作成する。いくつかの局面において、典型的には１種類のｐＨ感受性ポリマーの副コーティング剤を第１層として用い、第２のｐＨ感受性ポリマーのコーティング剤を第２層として該副コーティングの上に塗布する方法で、コーティング剤の組み合わせを用いる。例えば、該ｐＨ感受性コーティング剤は副コーティング剤を含むことができるが、ここで該副コーティング剤は、以下のものであるか、あるいは以下を含む：それぞれ、第１層としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、および該副コーティング上の第２層として、メタクリル酸とメタクリルメタクリル酸との陰イオン性共重合体を含む、あるいは同上から作成される第２のコーティング剤。さらなる局面においては、本開示の医薬経口剤形のコーティング剤は、メタクリル酸とメタクリルメタクリル酸との陰イオン性共重合体（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）など、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）を含む、あるいは同上から作成される第１層（副コーティング剤）を含むコーティング剤、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＡＱＯＡＴ（登録商標）、より好ましくはＡＱＯＡＴ（登録商標）－ＨＦなど）を含む、あるいは同上から作成される第２層を含む。より好ましくは、メタクリル酸とメタクリルメタクリル酸との陰イオン性共重合体、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（ＥＵＲＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄなど）が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＡＱＯＡＴ（登録商標）、例えば、ＡＱＯＡＴ（登録商標）－ＨＦなど）よりも少ない量で存在する。換言すれば、このタイプの組み合わせの第１層の厚さは、この組み合わせの第２層の厚さよりも薄い。より具体的には、第１層と第２層との間の、量または厚さの比は、それぞれ典型的には、約１：１０～約１：５０、例えば、約１：２０～約１：３０の範囲である。
一局面においては、上記に概説されるように、本開示は、小型の、好ましくは最大寸法が３ｍｍ未満、より好ましくは最大寸法が約０．６ｍｍ～約１．７ｍｍの特定医薬品剤形を提供する。そのような小型剤形は、便宜的に顆粒またはペレットの形態を取るのであってもよい。本発明の小型剤形は、対象の胃の中で液体のような挙動を示す利点があり、本開示の医薬経口剤が腸管内への速やかな定常的進入を引き起こすので、対象の空腸、好ましくは、対象の空腸末端部（すなわち、遠位部）の標的バースト放出領域へより一定した輸送を達成するのである。
本開示の他の局面においてはまた、該医薬経口剤形はより大型であり、すなわち、剤形の最大寸法が約３ｍｍ以上である形態であって、該対象が良好に嚥下し得る剤形となるように、当業者が容易に選択できる上限サイズである点が、好都合であろう。本開示の医薬経口剤形の典型的な範囲は、約３～約１０ｍｍの最大寸法を有する剤形である。この範囲は、ｍｍ単位の全ての整数、すなわち、３、４、５、６、７、８、９および１０ｍｍ、ならびにその小数点以下を含む数をも含むものと理解されたい。
ゼラチンは、酸またはアルカリによる動物コラーゲンの部分的加水分解で取得することもできる精製蛋白質画分の混合物である。酸加水分解処理はＡ型とよばれ、他方、アルカリ加水分解はＢ型とよばれる。ゼラチンは、分子量１５，０００～２５０，０００の範囲となり得るアミノ酸で構成される直鎖状ポリマーである。本明細書中の用語「ゼラチン」は、動物コラーゲンの酸加水分解物およびアルカリ加水分解物を含む。
コーティング剤、懸濁化剤、錠剤の結合剤、および／または増粘剤など、様々な機能を発揮する目的で、ゼラチンを本開示の製剤に利用してもよい。水中では、ゼラチンは膨潤して軟化するが、それ自体の重量の５～１０倍の水を吸収することができる。特定の局面においてゼラチンに代替として用いてもよい親水性の天然ポリマーおよび合成ポリマーが複数存在する。例えば、（ａ）アルギン酸、硫酸デキストラン、またはペクチンなどの陰イオン性ポリマー；（ｂ）キトサンまたはポリリジンなどの陽イオン酸；（ｃ）カルボキシルメチルキチンまたはフィブリンなどの両親媒性ポリマー；または（ｄ）デキストラン、アガロース、またはプルランなどの中性ポリマー。
本明細書中の用語「ゼラチン」は、ゼラチンおよびゼラチン代替物を含むが、そのようなゼラチン代替物については、レミントンの製薬科学第１６版（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １６ｔｈ ｅｄ．）」（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ． （１９８０））の１２４５ページおよび１５７６～１５８２ページに開示されている；本参考文献は、その内容全体が参照として本明細書に組み入れられる。用語「ゼラチン」はまた、以下に開示の組成物をも含む：
米国特許第６，０９０，９１５号、米国特許第４，０４３，９９６号、米国特許第４，０６４，００８号、米国特許第４，１７６，１１７号、米国特許第４，８８９，９２０号、米国特許第４，３７４，０６３号、米国特許第５，２１０，１８２号、米国特許第４，２３２，４２５号、米国特許第４，４０２，８７３号、米国特許第４，４２７，５８３号、米国特許第５，０９３，４７４号、米国特許第５，２８８，４０８号、および米国特許第５，４５９，２４１号；これらの参考文献はそれぞれ、その内容全体が参照として本明細書に組み入れられる。
本明細書中の用語「ゼラチン」は、ゼラチン代替物およびゼラチン代用物をも含む。一般的に、そのようなゼラチン代用物は、ゼラチンの均一組成および本質的な特性すべてを有する材料（例えば、野菜材料）であって、容易に取得可能な材料から調製することができる。軟質ゲルフィルムおよび軟質ゲルカプセルの製造においては、該軟質ゲル組成物は、好ましくは、湿潤フィルム強度および乾燥フィルム強度が良好であること、冷水、油、およびアルコールに不溶性、温水に溶解性、温度および圧力についての密閉性、フィルム透明度、フィルム柔軟性、可食性、封入する薬剤または他の材料に対して不活性であること、および温液からゲルに迅速硬化することなどの特性を含む。
一ゼラチン代替物は、加工でんぷんおよびワキシーでんぷん；ガム；および米国特許第６，３７５，９８１号に開示されるような可塑剤から選択されるでんぷん材料を含むフィルム形成組成物である；本参考文献は、その内容全体が参照として本明細書に組み入れられる。加工でんぷんまたはワキシーでんぷん、好ましくは約１未満のデキストロース当量（ＤＥ）を有するものであり、およびより好ましくは測定可能なＤＥを有していないものである。この組成物は、１００％ゼラチン不含であり得るが、必ずしも１００％ゼラチン不含である必要はない。したがって、該組成物は、ゼラチン代替物として、またはゼラチン製剤の増量剤として用いることができる。
他のゼラチン代替物は、米国特許第６，４４０，４８０号に開示されるような小麦繊維ゲルである；本参考文献は、その内容全体が参照として本明細書に組み入れられる。小麦繊維ゲルは、小麦繊維の熱処理／物理的処理によって調製される。超微粒子を高比率で含む産物を得る小麦原料処理に、特殊粉体化技術を用いる。該産物をマルトデキストリンと混合することによって、特段の改良が得られる。このようにして取得される産物は、ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ（フィラデルフィア、ペンシルベニア州）によってＶＩＴＡＣＥＬ（登録商標）の商品名で販売されている。この産物は水に容易に分散する乾燥粉末である。その分散液を撹拌することによって、せん断力によってゲルが形成される。小麦繊維ゲルは、ヨーグルトまたはアイスクリームにおけるゼラチン代替物として用い得ることが報告されている（Ｉ． Ｉ． Ｂｏｌｌｉｎｇｅｒ、Ｆｏｏｄ Ｍａｒｋｅｔｉｎｇ ＆ Ｔｅｃｈｎ． Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９５、４－６）。
カラギーナンはさらに別のゼラチン代替物である。カラギーナンは、天然の親水コロイド、すなわち海藻に由来する多糖親水コロイドである。カラギーナンは、大幅な数の枝または置換を含まない反復糖ユニットの直鎖状糖質ポリマーを含む。
第３節：キットおよび製品
本開示はまた、該オリゴヌクレオチドおよび本明細書に開示のカプリル酸誘導体、例えば、５－ＣＮＡＣを含むキットおよび製品を提供する。いくつかの局面においては、本開示は、以下を含むキットまたは製品を提供する：
（ｉ）特定標的（例えば、ＰＣＳＫ９）を標的とする１種類以上の本明細書に開示のオリゴヌクレオチド、例えば、ＡＳＯ（例えば、ＣＩＶＩ００８）；
（ｉｉ）該オリゴヌクレオチドの経口送達のための１種類以上のカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）；
（ｉｉｉ）任意選択的に、溶媒；
および
（ｉｖ）マニュアル、例えば、該オリゴヌクレオチドとカプリル酸誘導体の混合法、および得られた混合物の送達法（例えば、食事の少なくとも３０分前）を説明するマニュアル。
そのようなキットおよび製品は複数の容器を含み得るが、その容器のそれぞれは、本明細書に開示の治療法において用いられる各種成分（例えば、濃縮形態または固体形態のもの）のうちの１種類以上、例えば、１種類以上の本明細書に開示のオリゴヌクレオチドおよび１種類以上の本明細書に開示のカプリル酸誘導体を含む。いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチドおよびカプリル酸誘導体（例えば、ＣＩＶＩ００８および５－ＣＮＡＣ）は、同一容器内に存在する。いくつかの局面においては、該オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）および該カプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）は、それぞれ個別の容器に含まれる。いくつかの局面においては、該キットまたは製品は、該オリゴヌクレオチド（例えば、ＣＩＶＩ００８）およびカプリル酸誘導体（例えば、５－ＣＮＡＣ）を丸薬、カプセル、または粉末形態で含む。いくつかの局面においては、該丸薬またはカプセルはブリスターパックに包装することができる。いくつかの局面においては、該粉末型組成物はバックまたはエンベロープに包装する。いくつかの局面においては、該丸薬またはカプセルはボトルに充填される。いくつかの局面においては、該ブリスターパック、バック、またはエンベロープを箱に梱包する。いくつかの局面においては、該箱は印刷されたマニュアルを含む。したがって、本開示にしたがって提供されるキットもまた、冊子またはマニュアルを含むことができる。該キットに含まれるマニュアルは、梱包材に貼り付ける、あるいは添付文書として含めることができる。マニュアルは、典型的には資料または印刷物であるが、これらのみに限定されるものではない。そのようなマニュアルを保存し、末端ユーザーに情報を伝えることの可能な媒体が意図される。そのような媒体としては、電子記憶媒体（例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、光媒体（例えば、ＣＤ－ＲＯＭ）、などが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。本明細書中の用語「マニュアル」は、その指示書を提供するインターネットサイトのアドレスを含み得る。
実施態様
［実施態様１］
オリゴヌクレオチドおよび送達剤を含むオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該送達剤が、共有結合または非共有結合で該オリゴヌクレオチドに連結しており、ここで該送達剤がカプリル酸（Ｃ８）誘導体を含む、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様２］
実施態様１のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該カプリル酸誘導体が：
であり；
ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に水素、-ＯＨ、-ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ５は、置換または非置換のＣ２～Ｃ１６アルキレン、置換または非置換のＣ２～Ｃ１６アルケニレン、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル（アリーレン）、あるいは置換または非置換のアリール（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）であり；
かつ
Ｒ６およびＲ７は、独立に水素、酸素、またはＣ１～Ｃ４アルキルである、
オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様３］
実施態様１または実施態様２のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該カプリル酸誘導体が：
Ｎ－（８－［２－ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸（５－ＣＮＡＣ）、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（ＳＮＡＤ）、４－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンゾイル）アミノ］ブタン酸（４－ＣＮＡＢ）、Ｎ－（８－［４－メトキシ－クロロ－２－ヒドロキシベンゾイル－アミノ）オクタン酸（４－ＭＯＡＣ）、８－（４－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸（４－ＨＰＯ）、４－ｍ－トリルオキシ酪酸（３－ＴＢＡ）、４－（３－ヒドロキシフェニルスルファニル）酪酸（３－ＨＰＳＢ）、５－ペンタン酸フェニル（５－ＰＰＡ）、８－（２－ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン（２－ＨＰＯＤ）、（４－イソプロピルベンジルオキシ）酢酸（４－ＩＢＯＡ）、２－（５－ペンタン酸）－５－（２－ヒドロキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール（２－ＰＨＯＤ）、７－オキソ－７－フェニルヘプタン酸（７－ＯＰＨＡ）、４－（３－フルオロフェニルスルファニル）酪酸（３－ＦＰＳＢ）、またはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様４］
実施態様１～３のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該カプリル酸誘導体が、ＳＮＡＣの塩、水和物、または溶媒和物、あるいはそれらの組み合わせである、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様５］
実施態様４のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここでＳＮＡＣの塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様６］
実施態様４のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここでＳＮＡＣの塩がナトリウム塩である、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様７］
実施態様４のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここでＳＮＡＣの塩が一ナトリウム塩である、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様８］
実施態様４のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここでＳＮＡＣの塩が二ナトリウム塩である、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様９］
実施態様１～８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該カプリル酸誘導体が、５－ＣＮＡＣの塩、水和物、または溶媒和物、あるいはそれらの組み合わせである、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様１０］
実施態様９のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで５－ＣＮＡＣの塩がナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様１１］
実施態様９のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで５－ＣＮＡＣの塩がナトリウム塩である、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様１２］
実施態様９のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで５－ＣＮＡＣの塩が一ナトリウム塩である、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様１３］
実施態様９のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで５－ＣＮＡＣの塩が二ナトリウム塩である、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様１４］
実施態様１～１３のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該オリゴヌクレオチドが、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＤＮＡアプタマーおよび／またはＲＮＡアプタマー、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、抗マイクロＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉＲ）、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、またはＤＮＡデコイおよび／またはＲＮＡデコイである、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様１５］
実施態様１４のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該ＡＳＯがＣＩＶＩ００８またはＩＳＩＳ８６３６３３である、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様１６］
実施態様１～１５のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該オリゴヌクレオチド組成物が固形物である、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様１７］
実施態様１～１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該オリゴヌクレオチド組成物が消化管への送達用に製剤化される、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様１８］
実施態様１～１７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該オリゴヌクレオチド組成物が経口送達用に製剤化される、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様１９］
実施態様１～１８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該オリゴヌクレオチド組成物が錠剤またはカプセルの形態である、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様２０］
実施態様１９のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該カプセルが液体カプセルである、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様２１］
実施態様１～２０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該オリゴヌクレオチド組成物が腸溶性コーティングされる、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様２２］
実施態様１９のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該錠剤またはカプセルが腸溶性コーティングされる、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様２３］
実施態様１～２２のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該オリゴヌクレオチド組成物がｐＨ感受性コーティング剤をさらに含む、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様２４］
実施態様２３のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該ｐＨ感受性コーティング剤がｐＨ感受性ポリマーである、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様２５］
実施態様２４のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該ｐＨ感受性ポリマーが、セルロース、アクリル酸、またはその誘導体を含む、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様２６］
実施態様２３～２５のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該ｐＨ感受性コーティング剤が、ｐＨ感受性ヒドロゲル、ｐＨ活性化薬剤送達システム、ｐＨ感受性リポソーム、ミセルまたは脂質ナノ粒子、ｐＨ感受性ミクロスフェア、ｐＨ感受性ナノ粒子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様２７］
実施態様１９～２６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該錠剤またはカプセルの重量が、５ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～２５０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、または２５０ｍｇ～５００ｍｇである、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様２８］
実施態様１９～２７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該錠剤またはカプセルにおける核酸治療剤の量が、１ｍｇ～１００ｍｇ、５ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇの範囲である、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様２９］
実施態様１９～２８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物であって、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な添加剤またはそれらの組み合わせをさらに含む、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様３０］
実施態様２９のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該少なくとも１種類の薬学的に許容可能な添加剤またはそれらの組み合わせが：
ｐＨ調整剤、防腐剤、香味料；味マスキング剤；香料；保湿剤；等張化剤；着色剤；界面活性剤；可塑剤；滑沢剤；流動化剤；圧縮補助剤；可溶化剤；添加剤；希釈剤；リン酸緩衝液の塩；クエン酸、グリコール、分散剤、クロスポビドン、ポビドン、またはそれらの任意の組み合わせ、
から成る群から選択される、オリゴヌクレオチド組成物。
［実施態様３１］
経口送達用のオリゴヌクレオチド組成物を製造する方法であって、
（ｉ）オリゴヌクレオチド；
および
（ｉｉ）経口送達剤、
を混合することを含み、
ここで該経口送達剤がカプリル酸誘導体である、
方法。
［実施態様３２］
実施態様３１の方法であって、ここで該オリゴヌクレオチドが、ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、またはＣｐＧオリゴヌクレオチドである、方法。
［実施態様３３］
実施態様３１または３２の方法であって、ここで該カプリル酸誘導体が、ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、ＳＮＡＤ、４－ＣＮＡＢ、４－ＭＯＡＣ、４－ＨＰＯ、３－ＴＢＡ、３－ＨＰＳＢ、５－ＰＰＡ、２－ＨＰＯＤ、４－ＩＢＯＡ、２－ＰＨＯＤ、７－ＯＰＨＡ、３－ＦＰＳＢ、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、方法。
［実施態様３４］
実施態様３１の方法であって、ここで該オリゴヌクレオチドがＡＳＯであり、該カプリル酸誘導体がＳＮＡＣまたは５－ＣＮＡＣである、方法。
［実施態様３５］
実施態様３４の方法であって、ここで該ＳＮＡＣが一ナトリウム塩である、方法。
［実施態様３６］
実施態様３４の方法であって、ここで該ＳＮＡＣが二ナトリウム塩である、方法。
［実施態様３７］
実施態様３４の方法であって、ここで５－ＣＮＡＣが一ナトリウム塩である、方法。
［実施態様３８］
実施態様３４の方法であって、ここで５－ＣＮＡＣが二ナトリウム塩である、方法。
［実施態様３９］
オリゴヌクレオチド組成物を含む錠剤またはカプセルであって、該オリゴヌクレオチド組成物が：
（ｉ）ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ａｎｔｉｍｉＲ、およびＤＮＡデコイおよび／またはＲＮＡデコイから成る群から選択されるオリゴヌクレオチド；
および
（ｉｉ）ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ、ＳＮＡＤ、４－ＣＮＡＢ、４－ＭＯＡＣ、４－ＨＰＯ、３－ＴＢＡ、３－ＨＰＳＢ、５－ＰＰＡ、２－ＨＰＯＤ、４－ＩＢＯＡ、２－ＰＨＯＤ、７－ＯＰＨＡ、３－ＦＰＳＢ、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択されるカプリル酸誘導体、
を含む、錠剤またはカプセル。
［実施態様４０］
実施態様３９の錠剤またはカプセルであって、ここで該カプリル酸誘導体がＳＮＡＣである、錠剤またはカプセル。
［実施態様４１］
実施態様４０の錠剤またはカプセルであって、ここで該ＳＮＡＣが一ナトリウム塩である、錠剤またはカプセル。
［実施態様４２］
実施態様４０の錠剤またはカプセルであって、ここで該ＳＮＡＣが二ナトリウム塩である、錠剤またはカプセル。
［実施態様４３］
実施態様３９の錠剤またはカプセルであって、ここで該カプリル酸誘導体が５－ＣＮＡＣである、錠剤またはカプセル。
［実施態様４４］
実施態様４３の錠剤またはカプセルであって、ここで５－ＣＮＡＣが一ナトリウム塩である、錠剤またはカプセル。
［実施態様４５］
実施態様４３の錠剤またはカプセルであって、ここで５－ＣＮＡＣが二ナトリウム塩である、錠剤またはカプセル。
［実施態様４６］
治療を必要とする対象において疾患または病態を治療する方法であって、実施態様１～３０のいずれか１項に記載の有効量のオリゴヌクレオチド組成物または実施態様３９～４５の錠剤またはカプセルを、該対象に投与することを含む方法。
［実施態様４７］
実施態様４６の方法であって、ここで該オリゴヌクレオチド組成物、錠剤、またはカプセルが経口投与される、方法。
［実施態様４８］
実施態様４６または４７の方法であって、ここで該オリゴヌクレオチド組成物、錠剤またはカプセルが、単回用量で投与される、方法。
［実施態様４９］
実施態様４６または４７の方法であって、ここで該オリゴヌクレオチド組成物が複数用量で投与される、方法。
［実施態様５０］
実施態様４６～４９のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該オリゴヌクレオチド組成物、錠剤またはカプセルが、食事の５分前～６０分前に投与される、方法。
［実施態様５１］
実施態様４６～５０のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該オリゴヌクレオチド組成物、錠剤またはカプセルが、食事の少なくとも５分前、１０分前、１５分前、２０分前、２５分前、３０分前、３５分前、４０分前、４５分前、５０分前、５５分前、または６０分前に投与される、方法。
［実施態様５２］
実施態様１～３０のオリゴヌクレオチド組成物、実施態様３１～３８の方法、実施態様３９～４５の錠剤またはカプセル、または実施態様４６～５１の方法であって、ここで該オリゴヌクレオチドが：
１０１８ＩＳＳ、ＡＢ－７２９、アベチムス、ＡＥＧ３５１５６（ＧＥＭ６４０）、アフォビルセン、アガニルセン、アガトリモド、アリカフォルセン、ＡＬＮＡＡＴ－０２、アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）、アニバメルセン、アパトルセン、アプリノカルセン、ＡＰＴＡ－１６、ＡＲ－１７７（ＺＩＮＴＥＶＩＲ（商標））、ＡＲＣ１９４９９（ＢＡＸ－４９９）、アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）、ＡＲＯＡＮＧ－３、ＡＲＯＡＰＯＣ－３、ＡＲＯ－ＨＳＤ、ＡＳ１４１１（ＡＧＲＯ１００）、ＡＳＭ－８、アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）、アテシドルセン、ＡＴＬ－１１０２、ＡＴＵ－０２７、アバシンカプタドペゴル（ＺＩＭＵＲＡ（商標）ＡＶＩ－４１２６（レステンＭＰ（商標））、ＡＶＩ－７２８８、ＡＶＩ－７５３７、ＡＶＴ－０２、ＡＺＤ－８２３３、ＡＺＤ－８７０１、バリフォルセン、バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）、バズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）、ＢＣ００７、ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ベルセシラン、べピロビルセン、ベバシラニブ、ＢＩＩＢ－０８０、ＢＭＮ０４４、ＢＭＮ０５３、ブリボリジド、カシメルセン、カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）、セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）、セネルセン、セパダクルセン（ＣＩＶＩ００８）、シムダーリセン（ｃｉｍｄｅｒｌｉｒｓｅｎ）、コビトリモド、コボマルセン、ＣＯＤＡ－００１（ＮＥＸＡＧＯＮ（商標））、コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）、コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）、ＣｐＧ７９０９、ＣＰＧ－８９５４、クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）、クストリセン、ダンバチルセン、ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）、デフィブロチド（ＤＥＦＩＴＥＬＩＯ（商標））、デマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）、ドニダロルセン、ドリサペルセン（ＫＹＮＤＲＩＳＡ（商標））、ＤＹＮ－１０１、エジフォリギド、エガプチボンペゴル、ＥＩＦ－４Ｅ、エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）、エマプチカプペゴル、エプロンテルセン、エテプリルセン（ＥＸＯＮＤＹＳ５１（商標））、ファジルシラン、フェソメルセン、フィツシラン、ホミビルセン（ＶＩＴＲＡＶＥＮＥ（商標））、フレンロージルセン（ｆｒｅｎｌｏｓｉｒｓｅｎ）、ガタパルセン、ギボシラン（ＧＩＶＬＡＡＲＩ（商標））、ＧＮＫＧ－１６８（ＣＰＧ－６８５）、ゴロジルセン（ＳＲＰ－４０５３、ＶＹＯＮＤＹＳ５３（商標））、ＧＰＩ－２Ａ、ＧＴＩ－２０４０（ＬＯＲ－２０４０）、ＧＴＩ－２５０１、ＧＴＸ－１０２、ＨＢＶＡＸＰＲＯ、イメテルスタット、ＩＭＴ－５０４、インクリシラン、イノテルセン（ＴＥＧＳＥＤＩ（商標））、ＩＯＮ－２２４、ＩＯＮ－２５３、ＩＯＮ－３６３、ＩＯＮ－４６４、ＩＯＮ－５４１、ＩＯＮ－８５９、ＩＯＮＩＳ－ＡＧＴＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘ、ＩＯＮＩＳＡＲ－２．５Ｒｘ、ＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘ、ＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘ、ＩＯＮＩＳＥＮＡＣ－２．５Ｒｘ、ＩＯＮＩＳ－ＦＢ－ＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＨＢＶＬＲＸ、ＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＰＫＫＲｘ、ＩＯＮＩＳＴＭＰＲＳＳ－６ＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘ、ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘ、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ＩＳＩＳ－１０８２、ＩＳＩＳ－１１３７１５、ＩＳＩＳ－２５０３、ＩＳＩＳ－３３３６１１、ＩＳＩＳ－４２６１１５、ＩＳＩＳ－４４９８８４、ＩＳＩＳ－４６３５８８、ＩＳＩＳ－５１３２、ＩＳＩＳ－７０２８４３、ＩＳＩＳ－７５７４５６、ＩＳＩＳ－８６３６３３、ＩＳＴＨ－００３６、ＪＮＪ－３９８９、ラデミルセン、レクサネルセン（ｌｅｘａｎｅｒｓｅｎ）（ＷＶＥ－１２０１０２）、レキサプテピドペゴル（ＮＯＸ－Ｈ９４）、リテニモド、ＬＳＰ－ＧＲ３、ルマシラン、ミポメルセン（ＫＹＮＡＭＲＯ（商標））、ミラビルセン、モナルセン（ｍｏｎａｒｓｅｎ）、モンジャーセン、ＭＴ－５７４５、ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡ、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１（ＢＭＳ－９８６２６３）、ネドシラン、ＮＳ－０８９、ヌシネルセン（ＳＰＩＮＲＡＺＡ（商標））、オブリメルセン（ＳＰＣ２９９６、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（商標））、オラプテセドペゴル（ＮＯＸ－Ａ１２）、オレザルセン（ｏｌｅｚａｒｓｅｎ）、オルパシラン、ＯＬＸ－１０１、パチシラン（ＯＮＰＡＴＴＲＯ（商標））、ペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（商標））、ペグニバコギン、ペグプレラニブ（ＦＯＶＩＳＴＡ（商標））、ペラカルセン、プレキシジェベルセン、ＰＵＬ－０４２、ＱＰＩ－１００７、ＱＲ－１１２３、ＱＲＸ－４２１ａ、ラダビルセン、レムラーセン、レナジルセン、レブシラン、ＲＧ－０１２、ＲＧ－１０１、ＲＧ－６３４６、ＲＧＬＳ－４３２６、リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）、ロソミドナル、ロバネルセン（ｒｏｖａｎｅｒｓｅｎ）（ＷＶＥ－１２０１０１）、サパブルセン（ｓａｐａｂｌｕｒｓｅｎ）、ＳＢ０１０、セポファルセン、ｓｉＧ－１２Ｄ－ＬＯＤＥＲ、ＳＬＮ１２４、ＳＲ－０６３、ＳＲＰ－５０５１、ＳＴＫ－００１、ＳＴＰ－７０５、スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）、タドネルセン（ｔａｄｎｅｒｓｅｎ）、テマビルセン、テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）、チルソトリモド、チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）（ＳＹＬＥＮＴＩＳ（商標））、トフェルセン、トミネルセン、トムリジシラン（ｔｏｍｌｉｇｉｓｉｒａｎ）、ＴＯＰ－１７３１、トラベデルセン（ＡＰ－１２００９）、トレコビルセン、バロダルセン（ｖａｒｏｄａｒｓｅｎ）、ＶＥＧＬＩＮ３、ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）、ビルトラルセン（ＶＩＬＴＥＰＳＯ（商標））、ＶＩＲ－２２１８、ボラネソルセン（ＷＡＹＬＩＶＲＡ（商標））、ブパノルセン、ブトリシラン、ＷＶＥ－００３、ＷＶＥ－００４、ＷＶＥＮ－５３１、ジレベシラン、およびジルガネルセン（ｚｉｌｇａｎｅｒｓｅｎ）、
から成る群から選択される、
オリゴヌクレオチド組成物、錠剤またはカプセル、または方法。
［実施態様５３］
カプセルであって、
（ｉ）ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、またはＣｐＧオリゴヌクレオチド；
（ｉｉ）５－ＣＮＡＣ。
を含む、カプセル。
［実施態様５４］
実施態様５３のカプセルであって、ここで該ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、またはＣｐＧオリゴヌクレオチドおよび５－ＣＮＡＣが乾式混合である、カプセル。
［実施態様５５］
実施態様５３または５４のカプセルであって、ここで該カプセルがゼラチンカプセルである、カプセル。
［実施態様５６］
実施態様５５のカプセルであって、ここで該ゲルカプセルが硬質殻ゼラチンカプセルである、カプセル。
［実施態様５７］
実施態様５３～５６のいずれか１項に記載のカプセルであって、ここで該カプセルが腸溶性コーティングされる、カプセル。
［実施態様５８］
実施態様５３～５７のいずれか１項に記載のカプセルであって、ここで該カプセルが、５～３０ｍｇのＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、またはＣｐＧオリゴヌクレオチド、および１００～２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む、カプセル。
［実施態様５９］
実施態様５８のカプセルであって、ここで該カプセルが、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、または約３０ｍｇのＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、またはＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む、カプセル。
［実施態様６０］
実施態様５３～５９のいずれか１項に記載のカプセルであって、ここで該カプセルが：
１０ｍｇのＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、またはＣｐＧオリゴヌクレオチド、および１００ｍｇの５－ＣＮＡＣ；
２０ｍｇのＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、またはＣｐＧオリゴヌクレオチド、および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣ；
５ｍｇのＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、またはＣｐＧオリゴヌクレオチド、および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣ；
１０ｍｇのＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、またはＣｐＧオリゴヌクレオチド、および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣ；
２５ｍｇのＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、またはＣｐＧオリゴヌクレオチド、および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣ；
または
３０ｍｇのＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、またはＣｐＧオリゴヌクレオチド、および２００ｍｇの５－ＣＮＡＣ、
を含む、カプセル。
［実施態様６１］
実施態様５３～６０のいずれか１項に記載されるカプセルであって、治療剤、例えば、低分子をさらに含む、カプセル。
［実施態様６２］
標的遺伝子の発現レベル低下および／または標的遺伝子の活性低下を必要とする対象において、標的遺伝子の発現レベルを低下させる、および／または標的遺伝子の活性を低下させる方法であって、実施態様５３～６１のいずれか１項に記載のカプセルを、該対象に投与することを含む、方法。
［実施態様６３］
実施態様５３～６１のいずれか１項に記載のカプセルであって、標的遺伝子の発現レベルを低下させる、および／または標的遺伝子の活性を低下させるための治療薬剤として用いる、カプセル。
［実施態様６４］
実施態様５３～６１のいずれか１項に記載のカプセルを製造する方法であって：
（ｉ）ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、またはＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む第１の組成物、および５－ＣＮＡＣを含む第２の組成物を乾式混合すること；
および
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた乾式混合物をカプセルに封入すること、
を含む、方法。
実施例
実施例１
ＣＩＶＩ００８
担体としてＳＮＡＣを用いた、カニクイザルにおけるＣＩＶＩ００８の皮下および経口（カプセル）反復投与毒性および毒物動態学的試験
この試験の目的は、モーリシャス由来のカニクイザルに皮下経路で２週間毎に１回ＣＩＶＩ００８を投与した場合（以前に調べた）と比較して、経口カプセルでＣＩＶＩ００８を毎日、４２日間投与した場合の、ＣＩＶＩ００８の毒性および可逆性を評価すること、およびＣＩＶＩ００８の薬理学、血漿曝露および標的内臓内蓄積を判定することであった。被験物質であるＣＩＶＩ００８は、ＰＣＳＫ９を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、サルカプロザートナトリウム［ＳＮＡＣ、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸ナトリウム］と共に製剤化されたものである（製造元：ａｂｃｒ ＧｍｂＨ、シュレールト１０、７６１８７カールスルーエ、ドイツ、カタログ番号：ＡＢ３０４４０９］）；ＣＩＶＩ００８は、動物およびヒトにおいてペプチドの経口生体可用性を増強し得ることが以前に示されている。この試験の目的は、ヒトにおけるさらなる臨床試験のために、ＣＩＶＩ００８のカプセル投与に関する情報を提供することであった。試験の概要説明を図６に示す。
群分け、試験設計および用量レベル
皮下および経口カプセル
Figure 2024514345000014
経口カプセル
ＣＩＶＩ００８（１０ｍｇ）／ＳＮＡＣ（１００ｍｇ）を含むカプセルを均一乾式混合製剤として製造してサイズ４硬質殻ゼラチンカプセルに充填した；これを充填後に腸溶性コーティングした。薬剤物質ＣＩＶＩ００８は酸性分解に対して感受性であることが公知であることから、ＣＩＶＩ００８の薬剤産物を腸溶性カプセルとして製剤化することは理にかなっている。無損傷カプセルのサル幽門括約筋部位通過を容易にする目的で、サイズ４のカプセル（閉カプセル長１４．３ｍｍ ｘ 外径５．０５ｍｍ）への封入を選択した。
薬物動態および生体分布に関する結果
図７に示されるように、それぞれ１０ｍｇのＣＩＶＩ００８と１００ｍｇのＳＮＡＣを含む２カプセルを動物に投与した結果、血漿中でのＣＩＶＩ００８濃度は測定可能なレベルであり、投与から３０分以内に平均Ｔｍａｘが達成された。ＳＮＡＣ担体不含で、２０ｍｇのＣＩＶＩ００８を含む単一カプセルを投与した対照動物の血漿中にはごく僅かのＣＩＶＩ００８しか認められないことから、ＳＮＡＣがＣＩＶＩ００８の取り込みに必要であることが分かる。
ＣＩＶＩ００８は、ＧａｌＮａｃ複合体化（コンジュゲート）ＬＮＡ－ギャップマーである。投与後１．５時間まで、ＨＬＰＣ分析で血漿試料にＣＩＶＩ００８が検出されたことから、これは親化合物の滞留時間を示し、該薬剤が消化管から無損傷で吸収されたことを実証している。それ以降の時点での試料は、親化合物および代謝産物（すなわち、不完全糖部分を含むオリゴヌクレオチド）の混合物の存在を示唆するより幅の広いピークを示した。
経口投与の場合には、ＣＩＶＩ００８は、対象において肝臓で初回通過効果を受けるので、肝臓での迅速吸収が起こるはずである（肝臓標的化ＧａｌＮＡｃ部分が存在することによる）。したがって、肝臓の吸収能よりも低用量では、吸収した薬剤の多くが肝臓に蓄積され、全身循環する薬剤はごく僅かであることが予想される。この予想は、ＳＱ（皮下）群およびＰＯ（経口）群における（投与期間の終わりに測定した）血漿ＡＵＣと肝臓内濃度の比較によって支持された。具体的には、ＳＱ（皮下）群の血漿ＡＵＣは、経口投与群（図８）の血漿ＡＵＣよりも２～３桁高いことが認められたが、肝臓内濃度はＳＱ群とＰＯ群との間でおおよそ１桁異なるに過ぎなかった（図９）。したがって、肝臓において標的を阻害するＲＮＡ治療薬を用いる場合には、経口投与と皮下投与または静注投与との間で血漿／肝臓曝露比が異なり、そのため非肝臓組織／血漿区画への曝露を大幅に低下させる手段が得られたのである；したがって、非標的組織における潜在的な安全性の問題が改善されるのである。
薬物動態学的結果
１カプセルまたは２カプセルのＣＩＶＩ００８／ＳＮＡＣを４２日間毎日、経口投与することによって、主要標的ＰＣＳＫ９において、典型的には、２週間の投与後に認められる測定可能な減少が起こった。第３５／４２日目におけるＰＣＳＫ９の低下％の平均は、動物によって異なるものであったが、最大応答者ではベースラインと比較して６０％超のＰＣＳＫ９低下を達成した（図１０）。対照動物（ＣＩＶＩ００８単独、ＳＮＡＣ単独、および空のカプセル）における平均のＰＣＳＫ９低下は比較的小さかったが、このことは、活性群における大幅な減少がＣＩＶＩ００８のＳＮＡＣ媒介性吸収に起因するものであることを支持する。
ＰＣＳＫ９は、肝臓へのコレステロール輸入を引き起こす細胞表面ＬＤＬ受容体を負に制御する。したがって、ＰＣＳＫ９を低下させることは、薬理学的にはＬＤＬ受容体の量を増加させるのであり、肝臓内への輸入の増加を引き起こし、血漿ＬＤＬ－コレステロールの減少をもたらす。ＰＣＳＫ９のこの機能と矛盾なく、ＣＩＶＩ００８／ＳＮＡＣ媒介性のＰＣＳＫ９低下は、ＬＤＬ－ｃの測定可能な減少を引き起こしたが、これは投与から約３週間後に始まり第４週目から安定化した（図１１Ａ）。対照動物（ＣＩＶＩ００８単独、ＳＮＡＣ単独および空のカプセル）における、ＬＤＬ－ｃの低下は、試験全体を通じてベースライン値付近を変動するものであった（図１１Ｂ）。
図９に示されるように、肝臓におけるＣＩＶＩ００８の濃度は回復期間中に低下したが、第３週の時点でも依然として測定可能量が存在していた。回復期間全体を通じて肝臓に薬剤が存在することと符合して、投与終了時のＬＤＬレベルは、投与から２週間後も維持されたが、回復期の終了時点で完全にベースラインに戻ることが予想された（図１２）。
毒性に関する結果
本試験は「試験検査の業務管理」基準で実施し、本試験全体を通じて（投与前、第１４日目、２９日目、４２日目、および回復期終了時）、下記の毒性パラメータのモニターを行った：
血液学
赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン、平均赤血球ヘモグロビン、濃度、赤血球分布幅、網状赤血球絶対数、血小板数、白血球数、好中球絶対数、リンパ球絶対数、単球絶対数、好酸球絶対数、好塩基球絶対数、大型非染色細胞の絶対数、血液塗抹。
臨床化学、ＰＣＳＫ９および脂質類
尿素窒素、クレアチニン、総蛋白質、アルブミン、グロブリン、［アルブミン：グロブリン］比、総ビリルビン、アスパラギン酸アミノ転移酵素、アラニンアミノ転移酵素、アルカリホスファターゼ、γ－グルタミルトランスフェラーゼ、クレアチンキナーゼ、カルシウム、無機リン、ナトリウム、カリウム、塩素、高密度リポ蛋白質、低密度リポ蛋白質、超低密度リポ蛋白質、総コレステロール、トリグリセリド類。
ＳＮＡＣと共に製剤化したＣＩＶＩ００８は、毒性学的に重要な臨床的観察の投与後兆候を示さず、充分忍容性であった。投与期間または回復期間において、動物のいずれにも臨床化学パラメータおよび血液学的マーカーの顕著な変化は認められなかった。
経口カプセル投与後の薬剤の影響を示唆するような臓器重量の変化はなかった。また、投与期間終了時および回復期間の終了時に局所的影響または全身性の影響を示唆するような肉眼解剖学的知見または顕微鏡的知見も全くなかった。特に、４２日間のＱＤ経口投与後の腸管（十二指腸、空腸、回腸および結腸）の全セグメントが測定可能濃度のＣＩＶＩ００８を含んでいたにもかかわらず、腸管のどのセグメントにも局所的組織病理学的変化は存在しなかった。
実施例２
Ｎ－（５－クロロサリシロイル）－８－アミノカプリル酸ジナトリウムの調製


Ｎ－（５－クロロサリシロ）－８－アミノカプリル酸ジナトリウム（５－ＣＮＡＣ二ナトリウム塩）
工程１
５－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンズアミド（３０．０ｇ、９９．９％、１．０当量）、アセトニトリル（９０ｍＬ、３容）、ピリジン（１９．４ｇ、１．４０３当量）を反応槽に加え、その混合物を８～１６℃で１０～３０分間撹拌した。クロロギ酸エチル（２０．３ｇ、１．０７当量）を８～１６℃で反応槽に加え、その反応混合物を１０～１８℃で３０～６０分間撹拌した。次いで、混合物を加熱して還流し、８０～９０℃で４時間撹拌した。８０～９０℃未満の温度、減圧下（１バール未満）で蒸溜し、この混合物を３．５容に濃縮した。次いで、反応槽にアセトニトリル（４５ｍＬ、１．５容）を加え、再び３．５容に濃縮してから、１８～２８℃に冷却した。水（６０ｍＬ、２容）を加えて、この混合物を１８～２８℃で１～３時間撹拌した。混合物を４～８℃に冷却し、沈殿を濾過によって回収し、その固形物を水（３０ｍＬ、１容）で洗浄した。湿潤な固形物を５８℃で６時間乾燥させて、６－クロロ－２Ｈ－１，３－ベンゾオキサジン－２，４（３Ｈ）－ジオン（３１．５ｇ、純度９２．６％）を９２．６％の粗収量で得た。
工程２
乾燥ジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ、３容）、粒状炭酸ナトリウム（２５．１ｇ、１．０当量）、６－クロロ－２Ｈ－１，３－ベンゾオキサジン－２，４（３Ｈ）－ジオン（アッセイで補正後に５０．０ｇ、９３．４ｗ％、１当量）および８－ブロモオクタン酸エチル（アッセイで補正後に５６．８ｇ、９９．２ｗ％、０．９５当量）、および－０．３ＭＰａに減圧した。次いで、撹拌した混合物を７０℃で１４時間加熱した。次に、この混合物を３５～４５℃に冷却し、沈殿を濾過により回収した。湿潤な固形物を反応槽に加えた（これを反応槽１（Ｒ１）とよぶ）；他方、濾液は第２の反応槽に加えた（これを反応槽２（Ｒ２）とよぶ）。エタノール（６０ｍＬ）をＲ１に加えて、湿潤固形物／エタノールの混合物を３５～４５℃で１０～３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液を既にＲ２に入っている濾液と合わせた。Ｒ２の溶液内容物を撹拌して２５～３０℃に冷却し、その溶液に水（１００ｍＬ、２容）を直接ゆっくりと添加した。この混合物を５～１０℃に冷却し、それを９．５時間保持した後に形成した沈殿を回収して、８－（６－クロロ－２Ｈ－１，３－ベンゾオキサジン－２．４（３Ｈ）－ジオニル）オクタン酸エチル（１００ｇ、純度９７．５％）を湿潤な固形物として得た。
工程３
水（２４０ｍＬ、３容）、水酸化ナトリウム（３０ｇ、３．３当量）および８－（６－クロロ－２Ｈ－１，３－ベンゾオキサジン－２．４（３Ｈ）－ジオニル）オクタン酸エチル（８３ｇ、１．０当量）を反応槽（反応槽１（Ｒ１））に添加し、２５℃で１０分間撹拌した。この撹拌した混合物を蒸溜により９８℃で３時間加熱した；この時点で、出発材料は既に消費されていた。次いで、反応混合物を２７℃に冷却した。隣の反応槽（反応槽２（Ｒ２））に、水（２４０ｍＬ）およびＨＣｌ（６６ｍＬ、３．５当量）を撹拌しながら加え、２０～２５℃に冷却した。上記の鹸化反応混合物（Ｒ１）を、５時間かけてゆっくりとＲ２に添加した；このプロセスは、二酸化炭素の放出と産物の沈殿物を伴うものであった。５０％水酸化ナトリウム溶液で、上記の混合物をｐＨ２～３に調整し、８℃で３時間撹拌した。濾過により産物を回収し水で洗浄した後、真空下で乾燥して、Ｎ－（５－クロロサリシロイル）－８－アミノカプリル酸（５－ＣＮＡＣ、６３ｇ、純度９５．７％）を８８．９％の粗収量で得た。
工程４
Ｎ－（５－クロロサリシロイル）－８－アミノカプリル酸（５－ＣＮＡＣ）（１．０ｇ、１．０当量）、水酸化ナトリウム（０．２６ｇ、２当量）および水（５ｍＬ、５容）を反応槽で混合し、５５℃で２時間撹拌した。その混合物を２０℃に冷却して、溶液を濾過して不溶性固形物を除去した。５０℃より低い温度で減圧下にて、濾液を濃縮し、その湿潤固形物を５０℃で１２時間乾燥させて、Ｎ－（５－クロロサリシロイル）－８－アミノカプリル酸ジナトリウム（１．１ｇ、純度９７．９％）を９６．５％の粗収量で得た。
実施例３
ＣＩＶＩ００８
担体として５－ＣＮＡＣを用いたＣＩＶＩ００８の、カニクイザルにおける経口（カプセル）毒物動態学的試験
この試験の目的は、５－ＣＮＡＣ［Ｎ－（５－クロロサリシロイル）－８－アミノカプリル酸ジナトリウム］がＣＩＶＩ００８経口摂取を促進する能力を判定すること、およびモーリシャス由来のカニクイザルに投与した場合に、最も効率的なＣＩＶＩ００８の経口摂取を提供するＣＩＶＩ００８／５－ＣＮＡＣカプセルの製造方法および投与パラダイムを判定することであった。この試験の目的は、ヒトにおけるさらなる臨床試験のために、ＣＩＶＩ００８カプセル投与に関する情報を提供することにあった。本試験の模式的概要を図１３に示す。
経口カプセル
下に概説するように、複数の異なるカプセル剤を製造した。
Figure 2024514345000017
１均一乾式混合製剤から乾式混合カプセルを製造した；以下の（ｉ）または（ｉｉ）のいずれかに充填した：
（ｉ）サイズ４の硬質殻ゼラチンカプセル（密閉時の長さ１４．３ｍｍｘ外径５．０５ｍｍ）；これを充填後に腸溶性コーティングした；
あるいは
（ｉｉ）腸溶性コーティングしたサイズ０の硬質殻ゼラチンカプセル（密閉時の長さ２１．７ｍｍｘ外径７．６ｍｍ）
２ＣＩＶＩ００８および５－ＣＮＡＣを［水］に共溶解した後に、凍結乾燥、および腸溶性コーティングしたサイズ０の硬質殻ゼラチンカプセルに充填することにより、凍結乾燥カプセルを製造した。
試験の概要：総数１０個体のカニクイザル（雄５個体および雌５個体）それぞれに対して、第１週目の月曜日および水曜日に、グループＡカプセルを２カプセル投与した後、４日間の投与休止日とした。この月曜日と水曜日に投与するスキームを、第２週目、３週目、５週目、６週目、７週目、８週目、１３週目、１４週目、１５週目および１７週目に継続したが、第２週目では投与時当たりグループＢカプセルを２カプセル用い、その他の各週で、投与時当たりグループＣ～グループＫを１カプセル用いた。投与期間中に、薬物動態学的解析のために、月曜日と水曜日の投与前、および投与から０．５時間後、１．５時間後、３時間後および５時間後に血液試料を採取した。臨床化学および血液学の試料（実施例１を参照のこと）を、試験前および試験の終わりに採取した。
薬物動態学的結果
図１４に示されるように、動物へのグループＡカプセル投与によって、血漿中でＣＩＶＩ００８が測定可能濃度に達し、投与後３０分以内に平均Ｔｍａｘに到達した。
担体としてＳＮＡＣを用いた同等用量のＣＩＶＩ００８と比較して（実施例１、図７）、５－ＣＮＡＣ担体の利用では、ＡＵＣ０－５ならびにＣｍａｘの両方が増加した（図１５）；このことは、５－ＣＮＡＣが、ＣＩＶＩ００８の経口摂取を促進することにおいて、該２種類の担体のうちでより有効であることを示している。
本試験に用いたカプセルは、腸においてＣＩＶＩ００８／５－ＣＮＡＣのｐＨ依存性放出を促進する腸溶性コーティングが成されたものである。カプセルサイズをサイズ４（グループＡ）からサイズ０（グループＢ）に大きくしても、ＣＩＶＩ００８の平均血漿ＰＫプロファイルも平均Ｔｍａｘも変化しなかった；このことは、より大型の０のカプセルは、小型のサイズ４のカプセルと同一の速度論で胃から移動することができることを示している。
カプセルで送達した場合に、共処方製剤は、腸の送達部位において各構成成分の局所濃度を高めるが、これは共配合薬剤の取り込みを促進する担体の能力にとって重要である。したがって、１カプセルまたは２カプセルのいずれかで同等量の薬剤／担体を送達することは、薬剤吸収効率に影響を与えることもある。図１６に示されるように、この事例がそれに該当すると考えられる。血漿ＰＫプロファイルの速度論は非常に類似していたが、２０ｍｇのＣＩＶＩ００８／２００ｍｇの５－ＣＮＡＣを含む単一カプセル（グループＣカプセル）では、それぞれ半量の薬剤／担体を含む２つのカプセルで投与した同一量の薬剤／担体よりも、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０－５がより高くなった。
５－ＣＮＡＣを一定用量に保ったままＣＩＶＩ００８の用量を増加させることによって、用量比例的にＡＵＣが増加し、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が２５ｍｇまで増加した。用量をさらに増加させると、ＡＵＣおよびＣｍａｘが用量比例増加以上になり、このことは、肝臓取り込みが飽和に達したことを示している（図１７）。
製造方法を、ＣＩＶＩ００８と５－ＣＮＡＣの乾式混合（図１８Ａ）からＣＩＶＩ００８と５－ＣＮＡＣの共溶解に変更し、これを凍結乾燥したが、この変更によってＣＩＶＩ００８薬剤の腸管吸収に影響は認められなかった（図１８Ｂ）。すなわち、カプセルを上記のいずれかの方法で製造した場合には、５ｍｇ～３０ｍｇの用量範囲にわたって、ＣＩＶＩ００８に関して非常に類似したＡＵＣおよびＣｍａｘのプロファイルが観察された。
実施例４
ＣＩＶＩ００８
担体として５－ＣＮＡＣを用いた、カニクイザルにおけるＣＩＶＩ００８の経口（カプセル）薬理学的試験

この試験の目的は、毎日１回７週間投与した場合に、５－ＣＮＡＣ［Ｎ－（５－クロロサリシロイル）－８－アミノカプリル酸ジナトリウム］が血漿ＰＣＳＫ９を低下させる能力を判定することであった。非ヒト霊長類の肝臓におけるＣＩＶＩ００８の半減期は２～３週間なので、７週間の投与後には、肝臓内濃度がその定常状態レベルの８０％超に達すると予想される。
試験の概要
均一乾式混合製剤から乾式混合カプセル（２０ｍｇのＣＩＶＩ００８／２００ｍｇの５－ＣＮＡＣ）を製造した；腸溶性コーティングしたサイズ０の硬質殻ゼラチンカプセルに充填を行った。総数１０個体のカニクイザル（雄５個体および雌５個体）それぞれに対して、４９日間の期間に、強制経口投与で毎日１回単一カプセルを投与した。本試験では、参照動物として非処置の２個体の動物（雄１個体および雌１個体）を含めた。投与期間の試験開始日と第４９日目に、薬物動態学的解析を目的として、投与前、および投与から０．５時間後、１．５時間後、３時間後および５時間後に血液試料を採取した。ＰＣＳＫ９および脂質の分析を目的として、試験前の－２週目および－１週目、第１日目の投与前、および本試験経過中はそれ以降毎週血液試料を採取した。臨床化学、凝固および血液学に関して、試験前の－２週目および－１週目、および第２２日目および第４９日目に試料採取を行った。
薬物動態学的結果
図１９は、４９日目にＰＣＳＫ９およびＬＤＬが低下したことを示している。全ての動物で、ＰＣＳＫ９およびＬＤＬの大幅な低下が明らかであり、最も高い応答者では、血漿ＬＤＬについてベースラインから７０％超の低下を達成した。ＰＣＳＫ９は早くも第８日目には低下し始め、第１５日目には大部分の動物においてＰＣＳＫ９およびＬＤＬの両方が明らかな低下を示した。ＣＩＶＩ００８の担体としてＳＮＡＣを用いた以前の実験（実施例１、図１１Ａ）と比較して、５－ＣＮＡＣ配合ＣＩＶＩ００８の投与では、ＬＤＬのより迅速で大幅な低下が起こった（図２０）；これは、ＣＩＶＩ００８の経口摂取を促進することにおいて、５－ＣＮＡＣがＳＮＡＣよりも実質的に効率的であることを示している。
実施例５
ＣＩＶＩ００８
担体として５－ＣＮＡＣを用いた、カニクイザルにおけるＧａｌＮＡｃを有していないＣＩＶＩ００８の経口（カプセル）ＰＫ試験
上記の実施例１および３に示されるように、ＧａｌＮＡｃと共に経口投与したＣＩＶＩ００８は、肝臓においてＧａｌＮＡｃ受容体により急速に内在化したが、用量がＧａｌＮＡｃ受容体の飽和に必要な用量よりも少ない場合にごく少ない量のＣＩＶＩ００８のみが全身循環へ入った。多くの場合、目的は肝臓以外の臓器において発現する遺伝子を標的とすることである。可能性としては、非コンジュゲート型オリゴあるいはＧａｌＮＡｃ以外の標的化リガンドを有するオリゴのいずれかを用いることによってこれを達成することができるが、これら二者はいずれも全身性曝露を増加させる設計とすべきであり、それにより標的臓器への蓄積が達成される。この試験の目的は、ＧａｌＮＡｃコンジュゲート非存在下において経口投与したＣＩＶＩ００８の全身性曝露を評価すること、およびＧａｌＮＡｃと共にＣＩＶＩ００８を同様の経口用量で用いたときの曝露と比較することであった。
試験の概要
均一乾式混合製剤から乾式混合カプセル（ＧａｌＮＡｃを有していない２０ｍｇのＣＩＶＩ００８／２００ｍｇの５－ＣＮＡＣ）を製造した；腸溶性コーティングしたサイズ０硬質殻ゼラチンカプセルに充填した。総計１０個体のカニクイザル（オス５個体およびメス５個体）それぞれに、強制経口投与法により単一カプセルを投与し、ＰＫ解析用血液試料を得るために、投与前、ならびに投与から０．５時間後、１．５時間後、３時間後、および５時間後に採血した。
結果
図２１に示すように、ＧａｌＮＡｃを有していない２０ｍｇのＣＩＶＩ００８を動物に投与することにより、血漿中のＣＩＶＩ００８は測定可能濃度に達した。血漿プロファイルは、ＧａｌＮＡｃを有するＣＩＶＩ００８の場合と非常に類似しており、Ｔｍａｘは投与から０．５～１．５時間後であった。しかし予想通り、ＣｍａｘおよびＡＵＣは、同用量のＧａｌＮａｃを有するＣＩＶＩ００８に対応する値よりも大幅に高値（約８倍）であった；これは、経口経路による非肝臓組織の標的化を改善する目的で、オリゴの設計（すなわち、非コンジュゲート／コンジュゲートの選択）を用いるのであってもよいことを示唆している。
実施例６：担体として５－ＣＮＡＣを用いた、カニクイザルにおけるＧａｌＮＡｃを有していない、あるいは有するオリゴであって、第ＶＩＩ因子に対するオリゴの経口（カプセル）ＰＫ試験
この試験の目的は、一般的にアンチセンスオリゴの経口摂取を増強する５－ＣＮＡＣの能力を実証することであった。
試験の概要
均一乾式混合製剤から乾式混合カプセル（ＧａｌＮａｃを有していない、あるいは有する２０ｍｇの第ＶＩＩ因子／２００ｍｇの５－ＣＮＡＣ）を製造して、腸溶性コーティングしたサイズ０硬質殻ゼラチンカプセルに充填した。総計１０個体のカニクイザル（オス５個体およびメス５個体）のそれぞれに、強制経口投与法によりいずれかのオリゴの単一カプセルを投与し、ＰＫ解析用血液試料を得るために、投与前、ならびに投与から０．５時間後、１．５時間後、３時間後、および５時間後に採血した。
結果
図２２に示すように、該２種類の第ＶＩＩ因子オリゴのいずれかを２０ｍｇ、動物に投与することにより、血漿中の濃度が測定可能濃度に達し、Ｔｍａｘは投与から０．５～１．５時間後であった。ＧａｌＮａｃを有する、または有していないＣＩＶＩ００８における観察と同様に、非コンジュゲート型ＦＶＩＩ因子オリゴのＡＵＣおよびＣｍａｘは、ＧａｌＮａｃコンジュゲート型第ＦＶＩＩ因子オリゴの値よりも大幅に高かった（約３．５倍）。さらに、ＰＫパラメータは、ＧａｌＮａｃを有する、または有していない、対応するＣＩＶＩ００８オリゴのパラメータに非常に類似したものであった；このことは、一般的には治療用オリゴの経口投与を容易にする５－ＣＮＡＣの能力を支持するものである。
０．５時間の時点の試料は親化合物を示し、１．５時間の時点の試料は親化合物および糖質部分が失われたものの混合物を示した。３時間および５時間の時点の試料は、さらに糖質部分の消失が進行した被検物の混合物を示すものであった。
Figure 2024514345000018
参考文献の組み入れ
本願全体を通じて、引用するすべての引用文献（参考文献、特許、特許出願、およびウェブサイトを含む）の内容は、その全体が参照として明確に本明細書に組み入れられるものである；また、２０２１年２月１０日に公開された版の明細書において引用されている参考文献も同様である。アクセッション番号で識別される蛋白質配列および核酸配列、ならびに対象とするデータベースエントリーに含まれる他の情報（例えば、特定のＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号に対応するデータベースエントリーにおいて、関連する配列以外の内容）は、参照として本明細書に組み入れられる；また、２０２１年４月２２日に公開された対応するデーターベースリリースに対応する。
同等物
様々な特定局面が例示および説明されているが、本明細書の記載は限定を目的とするものではない。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変形が可能であることは理解されるであろう。当業者であれば、本明細書の説明に基づいて多くの変形を思いつくであろう。

Claims (17)

  1. 治療用オリゴヌクレオチドの：
    （ｉ）経口摂取；
    （ｉｉ）生物学的効果または治療効果；
    および／または
    （ｉｉｉ）循環血漿レベル、
    を増加させる方法であって、治療用オリゴヌクレオチドおよびＮ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸（５－ＣＮＡＣ）を併用投与することを含む、方法。
  2. 請求項１の方法であって、ここで（ｉ）経口摂取、（ｉｉ）生物学的効果または治療効果、および／または（ｉｉ）循環血漿レベルが、該治療用オリゴヌクレオチドを、５－ＣＮＡＣなしで投与した場合、あるいはＮ－（８－［２－ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）と共に併用投与した場合に観察される経口摂取、生物学的効果または治療効果および／または循環血漿レベルと比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、または約２００％増加する、方法。
  3. 治療用オリゴヌクレオチド、および５－ＣＮＡＣまたはその塩を含むオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該オリゴヌクレオチド組成物が消化管への送達用に製剤化される、組成物。
  4. 請求項３のオリゴヌクレオチド組成物であって、５－ＣＮＡＣの塩がナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され、およびここで５－ＣＮＡＣの塩が一ナトリウム塩または二ナトリウム塩である、組成物。
  5. 請求項３のオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで該治療用オリゴヌクレオチドが、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＤＮＡアプタマーおよび／またはＲＮＡアプタマー、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、抗マイクロＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉＲ）、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、またはＤＮＡデコイおよび／またはＲＮＡデコイである、組成物。
  6. 請求項３のオリゴヌクレオチド組成物を製造する方法であって、（ｉ）ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドから成る群から選択される治療用オリゴヌクレオチド；および（ｉｉ）５－ＣＮＡＣまたはその塩を混合することを含み、ここで該塩が一ナトリウム塩または二ナトリウム塩である、方法。
  7. 請求項６の方法であって、ここで該混合することが乾式混合を含む、方法。
  8. 請求項７の方法であって、工程で得られた乾式混合物をカプセルに封入することをさらに含む、方法。
  9. オリゴヌクレオチド組成物を含む錠剤またはカプセルであって、該オリゴヌクレオチド組成物が：
    （ｉ）ＡＳＯ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、ａｎｔｉｍｉＲ、ＤＮＡデコイまたはＲＮＡデコイ、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドから成る群から選択される治療用オリゴヌクレオチド；
    および
    （ｉｉ）５－ＣＮＡＣまたはその塩、
    を含み、
    ここで該塩が一ナトリウム塩または二ナトリウム塩である、
    錠剤またはカプセル。
  10. 請求項９の錠剤またはカプセルであって、ここで該錠剤またはカプセルが、腸溶性コーティング剤、ｐＨ感受性コーティング剤、またはそれらの組み合わせを含む、錠剤またはカプセル。
  11. 請求項９の錠剤またはカプセルであって、ここで該錠剤またはカプセルの重量が１０ｍｇ～５００ｍｇである、錠剤またはカプセル。
  12. 請求項９の錠剤またはカプセルであって、ここで該錠剤またはカプセルが、１ｍｇ～５００ｍｇの治療用オリゴヌクレオチドを含む、錠剤またはカプセル。
  13. 治療を必要とする対象において疾患または病態を治療する方法であって、有効量の請求項３～５のオリゴヌクレオチド組成物あるいは請求項９～１２の錠剤またはカプセルを、該対象に投与することを含む、方法。
  14. 請求項１３の方法であって、ここで該オリゴヌクレオチド組成物、錠剤、またはカプセルが経口投与される、方法。
  15. 請求項１３の方法であって、ここで該オリゴヌクレオチド組成物、錠剤、またはカプセルが単回用量または複数回用量で投与される、方法。
  16. 請求項１３の方法であって、ここで該オリゴヌクレオチド組成物、錠剤、またはカプセルが、食事の少なくとも５分前、１０分前、１５分前、２０分前、２５分前、３０分前、３５分前、４０分前、４５分前、５０分前、５５分前または６０分前に投与される、方法。
  17. 請求項１、２、６～８、または１３～１５の方法、請求項３～５のオリゴヌクレオチド組成物、あるいは請求項９～１２の錠剤またはカプセルであって、ここで該治療用オリゴヌクレオチドが：
    １０１８ＩＳＳ、ＡＢ－７２９、アベチムス、ＡＥＧ３５１５６（ＧＥＭ６４０）、アフォビルセン、アガニルセン、アガトリモド、アリカフォルセン、ＡＬＮＡＡＴ－０２、アムリビルセン（ａｍｌｉｖｉｒｓｅｎ）、アニバメルセン、アパトルセン、アプリノカルセン、ＡＰＴＡ－１６、ＡＲ－１７７（ＺＩＮＴＥＶＩＲ（商標））、ＡＲＣ１９４９９（ＢＡＸ－４９９）、アルケキシン（ａｒｃｈｅｘｉｎ）、ＡＲＯＡＮＧ－３、ＡＲＯＡＰＯＣ－３、ＡＲＯ－ＨＳＤ、ＡＳ１４１１（ＡＧＲＯ１００）、ＡＳＭ－８、アスバシラン（ａｓｖａｓｉｒａｎ）、アテシドルセン、ＡＴＬ－１１０２、ＡＴＵ－０２７、アバシンカプタドペゴル（ＺＩＭＵＲＡ（商標））、ＡＶＩ－４１２６（レステンＭＰ（商標））、ＡＶＩ－７２８８、ＡＶＩ－７５３７、ＡＶＴ－０２、ＡＺＤ－８２３３、ＡＺＤ－８７０１、バリフォルセン、バモシラン（ｂａｍｏｓｉｒａｎ）、バズリトラン（ｂａｚｌｉｔｏｒａｎ）、ＢＣ００７、ベクラノルセン（ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ベルセシラン、べピロビルセン、ベバシラニブ、ＢＩＩＢ－０８０、ＢＭＮ０４４、ＢＭＮ０５３、ブリボリジド、カシメルセン、カブロトリモド（ｃａｖｒｏｔｏｌｉｍｏｄ）、セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）、セネルセン、セパダクルセン（ＣＩＶＩ００８）、シムダーリセン（ｃｉｍｄｅｒｌｉｒｓｅｎ）、コビトリモド、コボマルセン、ＣＯＤＡ－００１（ＮＥＸＡＧＯＮ（商標））、コフィラセルセン（ｃｏｆｉｒａｓｅｒｓｅｎ）、コスドシラン（ｃｏｓｄｏｓｉｒａｎ）、ＣｐＧ７９０９、ＣＰＧ－８９５４、クパビモド（ｃｕｐａｂｉｍｏｄ）、クストリセン、ダンバチルセン、ダプラシラン（ｄａｐｌｕｓｉｒａｎ）、デフィブロチド（ＤＥＦＩＴＥＬＩＯ（商標））、デマチルセン（ｄｅｍａｔｉｒｓｅｎ）、ドニダロルセン、ドリサペルセン（ＫＹＮＤＲＩＳＡ（商標））、ＤＹＮ－１０１、エジフォリギド、エガプチボンペゴル、ＥＩＦ－４Ｅ、エルフォルセン（ｅｌｕｆｏｒｓｅｎ）、エマプチカプペゴル、エプロンテルセン、エテプリルセン（ＥＸＯＮＤＹＳ５１（商標））、ファジルシラン、フェソメルセン、フィツシラン、ホミビルセン（ＶＩＴＲＡＶＥＮＥ（商標））、フレンロージルセン（ｆｒｅｎｌｏｓｉｒｓｅｎ）、ガタパルセン、ギボシラン（ＧＩＶＬＡＡＲＩ（商標））、ＧＮＫＧ－１６８（ＣＰＧ－６８５）、ゴロジルセン（ＳＲＰ－４０５３、ＶＹＯＮＤＹＳ５３（商標））、ＧＰＩ－２Ａ、ＧＴＩ－２０４０（ＬＯＲ－２０４０）、ＧＴＩ－２５０１、ＧＴＸ－１０２、ＨＢＶＡＸＰＲＯ、イメテルスタット、ＩＭＴ－５０４、インクリシラン、イノテルセン（ＴＥＧＳＥＤＩ（商標））、ＩＯＮ－２２４、ＩＯＮ－２５３、ＩＯＮ－３６３、ＩＯＮ－４６４、ＩＯＮ－５４１、ＩＯＮ－８５９、ＩＯＮＩＳ－ＡＧＴＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＡＰＯ（ａ）－Ｒｘ、ＩＯＮＩＳＡＲ－２．５Ｒｘ、ＩＯＮＩＳ－Ｃ９Ｒｘ、ＩＯＮＩＳ－ＤＮＭ２－２．５Ｒｘ、ＩＯＮＩＳＥＮＡＣ－２．５Ｒｘ、ＩＯＮＩＳ－ＦＢ－ＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＦＸＩＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＧＣＧＲＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＨＢＶＬＲＸ、ＩＯＮＩＳ－ＭＡＰＴＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＰＫＫＲｘ、ＩＯＮＩＳＴＭＰＲＳＳ－６ＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＴＴＲＲｘ、ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ Ｒｘ、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ＩＳＩＳ－１０８２、ＩＳＩＳ－１１３７１５、ＩＳＩＳ－２５０３、ＩＳＩＳ－３３３６１１、ＩＳＩＳ－４２６１１５、ＩＳＩＳ－４４９８８４、ＩＳＩＳ－４６３５８８、ＩＳＩＳ－５１３２、ＩＳＩＳ－７０２８４３、ＩＳＩＳ－７５７４５６、ＩＳＩＳ－８６３６３３、ＩＳＴＨ－００３６、ＪＮＪ－３９８９、ラデミルセン、レクサネルセン（ｌｅｘａｎｅｒｓｅｎ）（ＷＶＥ－１２０１０２）、レキサプテピドペゴル（ＮＯＸ－Ｈ９４）、リテニモド、ＬＳＰ－ＧＲ３、ルマシラン、ミポメルセン（ＫＹＮＡＭＲＯ（商標））、ミラビルセン、モナルセン（ｍｏｎａｒｓｅｎ）、モンジャーセン、ＭＴ－５７４５、ＭＴＬ－ＣＥＢＰＡ、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１（ＢＭＳ－９８６２６３）、ネドシラン、ＮＳ－０８９、ヌシネルセン（ＳＰＩＮＲＡＺＡ（商標））、オブリメルセン（ＳＰＣ２９９６、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（商標））、オラプテセドペゴル（ＮＯＸ－Ａ１２）、オレザルセン（ｏｌｅｚａｒｓｅｎ）、オルパシラン、ＯＬＸ－１０１、パチシラン（ＯＮＰＡＴＴＲＯ（商標））、ペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（商標））、ペグニバコギン、ペグプレラニブ（ＦＯＶＩＳＴＡ（商標））、ペラカルセン、プレキシジェベルセン、ＰＵＬ－０４２、ＱＰＩ－１００７、ＱＲ－１１２３、ＱＲＸ－４２１ａ、ラダビルセン、レムラーセン、レナジルセン、レブシラン、ＲＧ－０１２、ＲＧ－１０１、ＲＧ－６３４６、ＲＧＬＳ－４３２６、リミゴルセン（ｒｉｍｉｇｏｒｓｅｎ）、ロソミドナル、ロバネルセン（ｒｏｖａｎｅｒｓｅｎ）（ＷＶＥ－１２０１０１）、サパブルセン（ｓａｐａｂｌｕｒｓｅｎ）、ＳＢ０１０、セポファルセン、ｓｉＧ－１２Ｄ－ＬＯＤＥＲ、ＳＬＮ１２４、ＳＲ－０６３、ＳＲＰ－５０５１、ＳＴＫ－００１、ＳＴＰ－７０５、スボジルセン（ｓｕｖｏｄｉｒｓｅｎ）、タドネルセン（ｔａｄｎｅｒｓｅｎ）、テマビルセン、テプラシラン（ｔｅｐｒａｓｉｒａｎ）、チルソトリモド、チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ）（ＳＹＬＥＮＴＩＳ（商標））、トフェルセン、トミネルセン、トムリジシラン（ｔｏｍｌｉｇｉｓｉｒａｎ）、ＴＯＰ－１７３１、トラベデルセン（ＡＰ－１２００９）、トレコビルセン、バロダルセン（ｖａｒｏｄａｒｓｅｎ）、ＶＥＧＬＩＮ３、ビドトリモド（ｖｉｄｕｔｏｌｉｍｏｄ）、ビルトラルセン（ＶＩＬＴＥＰＳＯ（商標））、ＶＩＲ－２２１８、ボラネソルセン（ＷＡＹＬＩＶＲＡ（商標））、ブパノルセン、ブトリシラン、ＷＶＥ－００３、ＷＶＥ－００４、ＷＶＥＮ－５３１、ジレベシラン、およびジルガネルセン（ｚｉｌｇａｎｅｒｓｅｎ）、
    から成る群から選択される、
    方法、オリゴヌクレオチド組成物、あるいは錠剤またはカプセル。
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