TW202304989A

TW202304989A - 與ｇｄ２（神經節苷脂ｇｄ２）特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段及其用途

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Publication number: TW202304989A
Application number: TW111111114A
Authority: TW
Inventors: 謝爾蓋阿傑耶夫; 悠利亞奇爾尼克; 戴安娜康汀凱亞; 維拉瑞亞希吉納; 迪納薩哈洛瓦; 瑪利亞葛瑞芬敘坦; 阿利納斯托亞洛瓦; 瓦萊麗索洛維耶; 帕維爾埃科里; 狄密崔摩羅佐
Original assignee: 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司
Priority date: 2021-03-24
Filing date: 2022-03-24
Publication date: 2023-02-01
Also published as: CL2023002843A1; WO2022203552A1; ECSP23072412A; UY39687A; CR20230456A; CO2023012549A2; CN117677695A; AR125219A1

Abstract

本發明涉及生物技術和醫學領域，特別涉及與GD2 (神經節苷脂GD2)特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段。本發明進一步涉及編碼所述抗體的核酸，表達載體，宿主細胞及其生產方法，用於產生根據本發明的抗體的方法，包含根據本發明的抗體的藥物組合物，包含根據本發明的抗體和其它治療活性化合物的藥物組合物，用於治療由GD2介導的疾病或病症的方法，抗體或其藥物組合物用於治療由GD2介導的疾病或病症的用途，以及抗體和其它治療活性化合物用於治療由GD2介導的疾病或病症的用途。

Description

與ＧＤ２（神經節苷脂ＧＤ２）特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段及其用途

GD2是被證明為用於癌症免疫治療的有效靶抗原的首個神經節苷脂。神經節苷脂由鞘糖脂和唾液酸(N-乙醯神經胺酸、Neu5Ac或NANA)組成，其為九碳單糖。神經節苷脂命名法基於NANA殘基的數目和位置。首先將單糖加入神經醯胺中，以形成乳糖神經醯胺，然後加入NANA殘基，以形成神經節苷脂。每種糖都由特定的糖基轉移酶結合。GD2具有兩個NANA (a-2,8唾液酸和a-2,3唾液酸)，並且通過經由GM2/GD2合酶(b1,4-N-乙醯半乳糖胺基轉移酶)添加Gal-Nac而衍生自前體GD3。末端五寡糖構成最特異性的抗體針對其的GD2的特異性表位。負責制備GD2的這種關鍵酶GM2/GD2合酶已成功地用作骨髓中的最低限度殘留的神經母細胞瘤的分子標記物，對患者存活具有重大預後影響。如關於神經節苷脂的合成途徑中所述的，可以明確地限定GD2的表位鄰域。例如，GD3和GD1b是抗GD2抗體識別的最常見的交叉反應的神經節苷脂。在末端唾液酸上具有9-O-乙醯基修飾的GD2-衍生物被稱為O-乙醯基-GD2。雖然大多數抗GD2抗體與O-GD2交叉反應，但一些並不交叉反應。與GD2無交叉反應性的抗O-GD2抗體與正常神經元具有較少的交叉反應性。神經節苷脂在脊椎動物中的神經系統的細胞表面上發現。低等脊椎動物如魚和兩棲動物具有更多的多唾液酸神經節苷脂，含有4至5個NANA殘基，而高等脊椎動物包括爬行動物、鳥類和哺乳動物中的神經節苷脂僅具有1至3個NANA殘基(MAYA SUZUKI等人，Disialoganglioside GD2 as a therapeutic target for human diseases，Expert Opinion on Therapeutic Targets，2015，第15卷，第349-362頁，PMID: 25604432，DOI: 10.1517/ 14728222.2014.986459)。 GD2在神經幹細胞、間充質幹細胞(MSC)和外周交感腎上腺素能祖細胞上表達，並且它涉及神經分化和增殖。雖然多唾液酸在神經元發育中的作用已得到廣泛研究，但神經節苷脂，且具體而言GD2的確切功能仍是未知的。在出生後，GD2的表達僅限於CNS，佔優勢地在神經元細胞體和MSC中，以及以低水準在周圍神經和皮膚黑素細胞中。GD2被認為在神經組織的維持和修復中發揮作用，所述神經組織通過調控補體啟動和後續炎症而經歷不斷的進行性退行性變化，儘管確切的免疫機制仍不清楚。應該注意的是，GD2 (+) MSC具有分化成多重克隆包括神經元的潛力(MAYA SUZUKI等人，Disialoganglioside GD2 as a therapeutic target for human diseases，Expert Opinion on Therapeutic Targets，2015，第15卷，第349-362頁，PMID: 25604432，DOI: 10.1517/14728222.2014.986459)。 GD2在各種胚胎癌(神經母細胞瘤、腦瘤、視網膜母細胞瘤、尤文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤)、骨腫瘤(骨肉瘤、尤文氏肉瘤)、軟組織肉瘤(平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤)、肺癌、黑色素瘤和乳腺癌中是超表達的。腫瘤單克隆抗體(mAb)已證實了臨床功效，因此成為用於癌症免疫治療的重要方法。由於其在正常組織中的有限表達，在神經母細胞瘤細胞上表達的二唾液酸神經節苷脂GD2是用於mAb療法的極佳候選物。國際申請WO2005070967A2公開了針對GD2的抗體。迄今為止，全世界僅存在2種針對GD2的抗體被批准用於治療用途(地努妥昔單抗(dinutuximab)和那昔妥單抗(naxitamab))。與上文結合，存在產生與GD2特異性結合的新型拮抗性抗體的需要。

本組發明的作者已開發出與GD2特異性結合，並且在可變結構域中還具有至少80%的人源化程度的抗體。主題抗體具有高熱穩定性。在一個方面，本發明涉及與GD2 (神經節苷脂GD2)特異性結合的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體或其抗原結合片段包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有選自以下的胺基酸序列的CDR1：GHNMN (SEQ ID NO：1)或GKNMN (SEQ ID NO：2)， (ii)具有胺基酸序列AIDPFYGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO：3)的CDR2， (iii)具有選自以下胺基酸序列的CDR3：GMIY (SEQ ID NO：4)、GMFY (SEQ ID NO：5)、GMYY (SEQ ID NO：6)或GMLY (SEQ ID NO：7)；和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有選自以下的胺基酸序列的CDR1： RSSRSLVHRNGNTYLH (SEQ ID NO：8)或 RSSQNLVHRNGNTYLH (SEQ ID NO：9)， (ii)具有選自以下的胺基酸序列的CDR2：KVSNRFG (SEQ ID NO：10)或KVNNRFS (SEQ ID NO：11)， (iii)具有選自以下的胺基酸序列的CDR3： GQSTHVPPLT (SEQ ID NO：12)或SQSTHVPPLS (SEQ ID NO：13)。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括重鏈可變結構域，其包含： (i)具有胺基酸序列 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGSSFT (SEQ ID NO：42)的FR1， (ii)具有胺基酸序列WVRQNIGQGLEWMG (SEQ ID NO：43)的FR2， (iii)具有胺基酸序列 RVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCVS (SEQ ID NO：44)的FR3，和 (iv)具有胺基酸序列WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO：45)的FR4。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有胺基酸序列DIVMTQTPLSLSVTPGERASLSC (SEQ ID NO：46)的FR1， (ii)具有選自以下的胺基酸序列的FR2： WYLQKPGQSPKLLIH (SEQ ID NO：47)或 WYLQKPGQSPQLLIH (SEQ ID NO：48)， (iii)具有胺基酸序列 GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFC (SEQ ID NO：49)的FR3，和 (iv)具有胺基酸序列FGQGTKLELK (SEQ ID NO：50)的FR4。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括： a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有胺基酸序列 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGSSFT (SEQ ID NO：42)的FR1， (ii)具有胺基酸序列WVRQNIGQGLEWMG (SEQ ID NO：43)的FR2， (iii)具有胺基酸序列 RVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCVS (SEQ ID NO：44)的FR3，和 (iv)具有胺基酸序列WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO：45)的FR4，並且其中 b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有胺基酸序列DIVMTQTPLSLSVTPGERASLSC (SEQ ID NO：46)的FR1， (ii)具有選自以下的胺基酸序列的FR2： WYLQKPGQSPKLLIH (SEQ ID NO：47)或 WYLQKPGQSPQLLIH (SEQ ID NO：48)， (iii)具有胺基酸序列 GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFC (SEQ ID NO：49)的FR3，和 (iv)具有胺基酸序列FGQGTKLELK (SEQ ID NO：50)的FR4。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的CDR1， (ii)具有SEQ ID NO：3的胺基酸序列的CDR2， (iii)具有SEQ ID NO：5的胺基酸序列的CDR3。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的CDR1， (ii)具有SEQ ID NO：3的胺基酸序列的CDR2， (iii)具有SEQ ID NO：4的胺基酸序列的CDR3。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：9的胺基酸序列的CDR1， (ii)具有SEQ ID NO：11的胺基酸序列的CDR2， (iii)具有SEQ ID NO：12的胺基酸序列的CDR3。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的CDR1， (ii)具有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的CDR2， (iii)具有SEQ ID NO：12的胺基酸序列的CDR3。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括重鏈可變結構域，其包含與SEQ ID NO：17的胺基酸序列具有至少98%同一性的胺基酸序列。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括重鏈可變結構域，其包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16或SEQ ID NO：17。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括輕鏈可變結構域，其包含與SEQ ID NO：21的胺基酸序列具有至少96%同一性的胺基酸序列。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括輕鏈可變結構域，其包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20或SEQ ID NO：21。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括： (a)重鏈可變結構域，其包含與SEQ ID NO：17的胺基酸序列具有至少98%同一性的胺基酸序列； (b)輕鏈可變結構域，其包含與SEQ ID NO：21的胺基酸序列具有至少96%同一性的胺基酸序列；在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括： (a)重鏈可變結構域，其包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16或SEQ ID NO：17； (b)輕鏈可變結構域，其包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20或SEQ ID NO：21。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括： (a)包含SEQ ID NO：16的胺基酸序列的重鏈可變結構域； (b)包含SEQ ID NO：19的胺基酸序列的輕鏈可變結構域。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括： (a)包含SEQ ID NO：17的胺基酸序列的重鏈可變結構域； (b)包含SEQ ID NO：21的胺基酸序列的輕鏈可變結構域。在本發明的一些實施方案中，與GD2特異性結合的分離的單克隆抗體是全長IgG抗體。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體是具有人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型的全長IgG抗體。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體是具有人IgG1同種型的全長IgG抗體。在本發明的一些實施方案中，與Fc片段的天然存在的序列相比，分離的單克隆抗體包含在Fc片段中的YTE突變(M252Y、S254T、T256E)和/或K322A。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體包括包含選自以下的胺基酸序列的重鏈：SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：37。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體包括包含選自以下的胺基酸序列的輕鏈：SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40或SEQ ID NO：41。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體包括： (a)包含選自以下的胺基酸序列的重鏈：SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：37，和 (b)包含選自以下的胺基酸序列的輕鏈：SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40或SEQ ID NO：41。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體包括： (a)包含SEQ ID NO：32的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：39的胺基酸序列的輕鏈。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體包括： (a)包含SEQ ID NO：33的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：41的胺基酸序列的輕鏈。在一個方面，本發明涉及編碼任何上述抗體或其抗原結合片段的分離核酸。在本發明的一些實施方案中，分離的核酸是DNA。在一個方面，本發明涉及包含任何上述核酸的表達載體。在一個方面，本發明涉及用於產生宿主細胞以產生任何上述抗體或其抗原結合片段的方法，並且包括用上述載體轉化細胞。在一個方面，本發明涉及用於產生任何上述抗體或其抗原結合片段的宿主細胞，該宿主細胞包含任何上述核酸。在一個方面，本發明涉及用於產生任何上述抗體或其抗原結合片段的方法，其包括在足以產生所述抗體的條件下，在生長培養基中培養所述宿主細胞，必要時，隨後分離和純化所得到的抗體。在一個方面，本發明涉及用於治療由GD2介導的疾病或病症的藥物組合物，其包含與一種或多種藥學上可接受的賦形劑組合、以治療有效量的任何上述抗體或其抗原結合片段。在藥物組合物的一些實施方案中，由GD2介導的疾病或病症選自：腦瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、腎癌、促結締組織增生性小圓細胞纖維瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤或軟組織肉瘤。在一個方面，本發明涉及用於治療由GD2介導的疾病或病症的藥物組合物，該藥物組合包含任何上述抗體或其抗原結合片段和至少一種其它治療活性化合物。在藥物組合物的一些實施方案中，由GD2介導的疾病或病症選自：腦瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、腎癌、促結締組織增生性小圓細胞纖維瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤或軟組織肉瘤。在藥物組合物的一些實施方案中，其它治療活性化合物是抗體、化學治療劑或激素治療劑。在藥物組合物的一些實施方案中，其它治療活性化合物是免疫檢查點抑制劑。在藥物組合物的一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑。在藥物組合物的一些實施方案中，PD-1抑制劑是與PD-1特異性結合的抗體。在藥物組合物的一些實施方案中，與PD-1特異性結合的抗體選自：prolgolimab、帕博利珠單抗、納武單抗。在藥物組合物的一些實施方案中，CTLA-4抑制劑是與CTLA-4特異性結合的抗體。在藥物組合物的一些實施方案中，與CTLA-4特異性結合的抗體是伊匹木單抗或諾瑞利單抗。在藥物組合物的一些實施方案中，PD-L1抑制劑是與PD-L1特異性結合的抗體。在藥物組合物的一些實施方案中，與PD-L1特異性結合的抗體選自：度伐利尤單抗、阿維魯單抗、阿替利珠單抗、瑪奈利單抗。在藥物組合物的一些實施方案中，其它治療活性化合物選自：IL-2、GM-CSF、異維A酸、一種或多種其它細胞因數、或來自該組的治療活性化合物的任何組合。在一個方面，本發明涉及用於抑制需要此類抑制的受試者中GD2的生物活性的方法，其包括施用有效量的任何上述抗體或其抗原結合片段。在一個方面，本發明涉及用於治療由GD2介導的疾病或病症的方法，其包括向需要此類治療的受試者施用以治療有效量的任何上述抗體或其抗原結合片段或者所述藥物組合物。在一個方面，本發明涉及用於治療由GD2介導的疾病或病症的方法，其包括在需要此類治療的受試者中施用任何上述抗體或其抗原結合片段，並且選自： a)施用至少一種其它治療活性化合物， b)放射療法， c)造血幹細胞移植， d)手術治療以及必要時的輔助療法，或 e)上述a)至d)的任何組合。在治療方法的一些實施方案中，由GD2介導的疾病或病症選自：腦瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、腎癌、促結締組織增生性小圓細胞纖維瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤或軟組織肉瘤。在治療方法的一些實施方案中，其它治療活性化合物是抗體、化學治療劑或激素治療劑。在治療方法的一些實施方案中，其它治療活性化合物是免疫檢查點抑制劑。在治療方法的一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑。在治療方法的一些實施方案中，PD-1抑制劑是與PD-1特異性結合的抗體。在治療方法的一些實施方案中，與PD-1特異性結合的抗體選自prolgolimab、帕博利珠單抗、納武單抗。在治療方法的一些實施方案中，CTLA-4抑制劑是與CTLA-4特異性結合的抗體。在治療方法的一些實施方案中，與CTLA-4特異性結合的抗體是伊匹木單抗或諾瑞利單抗。在治療方法的一些實施方案中，PD-L1抑制劑是與PD-L1特異性結合的抗體。在治療方法的一些實施方案中，與PD-L1特異性結合的抗體選自：度伐利尤單抗、阿維魯單抗、阿替利珠單抗、瑪奈利單抗。在治療方法的一些實施方案中，其它治療活性化合物選自：IL-2、GM-CSF、異維A酸、一種或多種其它細胞因數、或來自該組的治療活性化合物的任何組合。在一個方面，本發明涉及上述抗體或其抗原結合片段或者上述藥物組合物用於治療需要此類治療的受試者中由GD2介導的疾病或病症的用途。在一個方面，本發明涉及任何上述抗體或其抗原結合片段和以下組中的至少一種用於治療由GD2介導的疾病或病症的用途： a)其它治療活性化合物， b)放射療法， c)造血幹細胞移植，或 d)手術治療以及必要時的輔助療法。在用途的一些實施方案中，由GD2介導的疾病或病症選自：腦瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、腎癌、促結締組織增生性小圓細胞纖維瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤或軟組織肉瘤。在用途的一些實施方案中，其它治療活性化合物是免疫檢查點抑制劑。在用途的一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑。在用途的一些實施方案中，PD-1抑制劑是與PD-1特異性結合的抗體。在用途的一些實施方案中，與PD-1特異性結合的抗體選自：prolgolimab、帕博利珠單抗、納武單抗。在用途的一些實施方案中，CTLA-4抑制劑是與CTLA-4特異性結合的抗體。在用途的一些實施方案中，與CTLA-4特異性結合的抗體是伊匹木單抗或諾瑞利單抗。在用途的一些實施方案中，PD-L1抑制劑是與PD-L1特異性結合的抗體。在用途的一些實施方案中，與PD-L1特異性結合的抗體選自：度伐利尤單抗、阿維魯單抗、阿替利珠單抗、瑪奈利單抗。在用途的一些實施方案中，其它治療活性化合物選自：IL-2、GM-CSF、異維A酸、一種或多種其它細胞因數、或來自該組的治療活性化合物的任何組合。

定義 和一般方法除非本文另有定義，否則與本發明結合使用的所有技術和科學術語都具有與本領域技術人員通常理解的相同的含義。此外，除非上下文另有要求，否則單數術語應包括複數術語，並且複數術語應包括單數術語。通常，本文所述的細胞培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學、分析化學、有機合成化學、醫學和藥學化學、以及蛋白質和核酸的雜交和化學的本發明分類和方法是本領域技術人員眾所周知，並且在本領域中廣泛使用的。酶反應和純化方法根據製造商的指南，如本領域中常見的或如本文所述的執行。如本文使用的，術語“Ka”預期指特定抗體-抗原相互作用的結合速率，而術語“KD”或“Kd”預期指特定抗體-抗原相互作用的解離速率。 “結合親和力”一般指分子(例如，抗體)的單個結合位點與其結合配偶體(例如，抗原)之間的非共價相互作用總和的強度。除非另有說明，否則“結合親和力”指固有的(特性的、真實的)結合親和力，其反映了結合對的成員(例如抗體和抗原)之間的1：1相互作用。分子X對於其結合配偶體Y的親和力一般可以由解離常數(Kd)表示。優選的Kd值是約200 nM、150 nM、100 nM、60 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、10 nM、8 nM、6 nM、4 nM、2 nM、1 nM或更小。親和力可以通過本領域已知的常見方法，包括本說明書中所述的方法來測量。低親和力抗體一般緩慢地結合抗原並且趨於容易解離，而高親和力抗體一般更快地結合抗原並且趨於保持結合更久。測量結合親和力的各種方法是本領域已知的，所述方法中的任一種均可以用於本發明的目的。術語“koff”或“kdis”指結合分子和抗原之間的特定相互作用的解離速率常數。解離速率常數koff可以使用生物層干涉測量法，例如使用Octet™系統進行測量。術語“kon”或“結合速率”指結合速率常數。術語“解離速率篩選”指其中僅基於koff值檢查候選物的篩選。術語“R ²”指決定係數。術語“應答”指抗體-抗原結合信號。術語“在體外”指在人工條件下，在機體外部的生物實體、生物過程或生物反應。例如，在體外生長的細胞應理解為在機體外部的環境中，例如在試管、培養小瓶或微量滴定板中生長的細胞。如本文使用的，術語“IC ₅₀” (抑制濃度50%)指在其下可測量的活性或應答，例如細胞例如腫瘤細胞的生長/增殖被抑制50%的製劑濃度。IС ₅₀值可以使用適當的劑量應答曲線，使用用於曲線擬合的專門統計軟體進行計算。術語“ED50” (EC50) (50%有效劑量/濃度)指產生50%生物效應(其可以包括細胞毒性)的製劑濃度。如本說明書和隨後的權利要求中使用的，除非上下文另有規定，否則詞語“具有(have)”、“包括(include)”和“包含(comprise)”，或者其變化例如“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“包含(comprises)”或“包含(comprising)”，應理解為暗示包括所述整體或整體組，但不排除任何其它整體或整體組。具體說明抗體本發明涉及與GD2 (神經節苷脂GD2)特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段。術語“單克隆抗體”或“mAb”指由單獨的細胞克隆群體合成且分離的抗體。本發明的抗體是重組抗體。術語“重組抗體”指在包含編碼抗體的核苷酸序列的細胞或細胞系中表達的抗體，其中所述核苷酸序列在自然界中與細胞並不結合。在一個方面，本發明涉及與GD2 (神經節苷脂GD2)特異性結合的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體或其抗原結合片段包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有選自以下的胺基酸序列的CDR1：GHNMN (SEQ ID NO：1)或GKNMN (SEQ ID NO：2)， (ii)具有胺基酸序列AIDPFYGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO：3)的CDR2， (iii)具有選自以下胺基酸序列的CDR3：GMIY (SEQ ID NO：4)、GMFY (SEQ ID NO：5)、GMYY (SEQ ID NO：6)或GMLY (SEQ ID NO：7)；和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有選自以下的胺基酸序列的CDR1： RSSRSLVHRNGNTYLH (SEQ ID NO：8)或 RSSQNLVHRNGNTYLH (SEQ ID NO：9)， (ii)具有選自以下的胺基酸序列的CDR2：KVSNRFG (SEQ ID NO：10)或KVNNRFS (SEQ ID NO：11)， (iii)具有選自以下的胺基酸序列的CDR3：GQSTHVPPLT (SEQ ID NO：12)或SQSTHVPPLS (SEQ ID NO：13)。在本說明書中用於描述各種抗體的術語“分離的”，指已從抗體在其中表達的細胞或細胞培養物中鑒定和分開和/或再生的抗體。來自天然環境的雜質(污染物組分)是通常干擾多肽的診斷或治療用途的材料，並且可以包括酶、激素和其它蛋白質或非蛋白質溶質。分離的多肽通常通過至少一個純化步驟來製備。 GD2基因的擴增和/或其蛋白質的過表達已在許多癌症中，例如，在來自以下組的任何疾病中觀察到：腦瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、腎癌、促結締組織增生性小圓細胞纖維瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤或軟組織肉瘤。如本說明書中使用的，術語“抗體”或“免疫球蛋白”(Ig)包括完整抗體。術語“抗體”指包含通過二硫鍵互連的至少兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈的糖蛋白，或抗原結合部分。每條重鏈包含重鏈可變區(在本說明書中縮寫為VH)和重鏈恆定區。已知的是由希臘字母表示的五種類型的哺乳動物抗體重鏈：α，δ，ε，γ和μ。(Janeway C.A.，Jr.等人，Immunobiology，第5版，由Garland Publishing出版，2001)。存在的重鏈類型限定了抗體的種類；這些鏈分別在IgA、IgD、IgE、IgG和IgM抗體中發現。(Rhoades R.A.，Pflanzer R.G.，Human Physiology，第4版，由Thomson Learning出版，2002)。不同的重鏈在大小和組成方面不同；α和γ含有大約450個胺基酸，而μ和ε具有大約550個胺基酸。恆定區在相同同種型的所有抗體中都是等同的，但在不同同種型的抗體中不同。重鏈γ、α和δ具有由三個恆定結構域CH1、СН2和CH3 (成一條線)組成的恆定區，以及用於增加柔性的鉸鏈區(Woof J.，Burton D.，Nat Rev Immunol 4，2004，cc.89-99)；重鏈μ和ε具有由四個恆定結構域CH1、СН2、CH3和CH4組成的恆定區(Janeway C.A.，Jr.等人，Immunobiology，第5版，由Garland Publishing出版，2001)。在哺乳動物中，已知的是由lambda (λ)和kappa (κ)表示的僅兩種類型的輕鏈。每條輕鏈由輕鏈可變區(在本說明書中縮寫為VL)和輕鏈恆定區組成。輕鏈的大約長度是211至217個胺基酸。優選地，輕鏈是kappa (κ)輕鏈，並且恆定結構域CL優選是C kappa (κ)。根據本發明的“抗體”可以是任何種類(例如，IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，優選IgG)、或亞類(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2，優選IgG1)。 VL和VH區可以進一步細分成稱為互補決定區(CDR)的高變區，其散佈在稱為構架區(FR)的更保守區域之間。每個VH和VL由三個CDR和四個FR組成，從胺基末端到羧基末端按下述次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。抗體的恆定區可以介導免疫球蛋白與宿主組織或因數的結合，所述宿主組織或因數包括免疫系統的各種細胞(例如，效應細胞)和經典補體系統的第一組分(C1q)。如本說明書中使用的，術語抗體的“抗原結合部分”或“抗原結合片段”(或簡單地“抗體部分”或“抗體片段”)指抗體的一個或多個片段，其保留與抗原特異性結合的能力。已顯示抗體的抗原結合功能可以通過全長抗體的片段來執行。包括在術語抗體的“抗原結合部分”內的結合片段的實例包括(i) Fab片段，由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；(ii) F(ab’)2片段，包含由在鉸鏈區的二硫橋連接的兩個Fab片段的二價片段；(iii)由VH和CH1結構域組成的Fd片段；(iv)由抗體單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段；(v)由VH/VHH結構域組成的dAb片段(Ward等人，(1989) Nature 341：544-546)。另外，Fv片段的兩個區域VL和VH由不同的基因編碼，它們可以使用合成接頭使用重組方法進行連接，所述合成接頭使得能夠將其作為單條蛋白質連結受，在所述鏈中VL和VH區配對以形成單價分子(稱為單鏈Fv (scFv)；參見例如，Bird等人(1988) Science 242：423-426；以及Huston等人(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85：5879-5883)。假定此類單鏈分子也包括在術語抗體的“抗原結合部分”內。使用本領域技術人員已知的常規技術產生此類抗體片段，並且以與完整抗體相同的方式篩選這些片段。術語“可變結構域”指可變結構域的某些部分在抗體之間在序列方面極大不同的事實。V結構域介導抗原結合，並且決定每種特定抗體對於其特定抗原的特異性。然而，可變性在可變結構域的110個胺基酸跨度中並非均勻分佈的。相反，V區由15-30個胺基酸的稱為構架區(FR)的不變片段組成，所述不變片段由稱為“高變區”或CDR的極度可變性的較短區域分開。天然重鏈和輕鏈的可變結構域各自包含四個FR，在很大程度上採用β-折疊構型，由三個高變區連接，所述三個高變區形成連接β-折疊結構，並且在一些情況下構成β-折疊結構的部分的環。每條鏈中的高變區通過FR緊密結合在一起，並且與另一條鏈中的高變區一起，促成抗體的抗原結合位點的形成(參見Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest. 第5版Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD. (1991))。恆定結構域不直接涉及抗體與抗原的結合，而是顯示出各種效應子功能，例如抗體依賴性細胞毒性(ADCC)中的抗體參與。根據本說明書，術語“高變區”指負責抗原結合的抗體的胺基酸殘基。高變區通常包含來自“互補決定區”或“CDR”的胺基酸殘基和/或來自“高變環”的那些殘基。如本申請中使用的，“Kabat編號方案”或“根據Kabat的編號”指用於編號胺基酸殘基的系統，所述胺基酸殘基比抗體重鏈和輕鏈的可變區中的其它胺基酸殘基更易變(即高變) (Kabat等人Ann. N.Y. Acad. Sci.，190:382-93 (1971)；Kabat等人Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S. Department of Health and Human Services，NIH Publication No. 91-3242 (1991))。 “結合”靶抗原的本發明的抗體指以足夠的親和力結合抗原的抗體，使得該抗體可以用作靶向表達抗原的蛋白質或細胞或組織的診斷劑和/或治療劑，並且與其它蛋白質輕微地交叉反應。根據分析方法：螢光啟動細胞分選(FACS)、放射性免疫測定法(RIA)或ELISA，在此類實施方案中，抗體與非靶蛋白結合的程度小於抗體與特異性靶蛋白結合的10%。關於抗體與靶分子的結合，術語“特異性結合”或“特異性結合至”或“特異性針對”特定多肽或特定靶多肽上的表位，意指顯著地(可測量地)不同於非特異性相互作用的結合。特異性結合可以例如通過與對照分子的結合相比測定分子的結合來測量。例如，特異性結合可以通過與類似於靶的另一種分子(例如過量的未標記靶)競爭來測定。在這種情況下，如果標記的靶與探針的結合被過量的未標記靶競爭性抑制，則指示特異性結合。如本說明書中使用的，術語“特異性結合”或短語“特異性結合至”或“特異性針對”特定多肽或特定多肽靶上的表位，可以通過對於靶具有以下Kd的分子的實例進行描述：至少約200 nM、或至少約150 nM、或至少約100 nM、或至少約60 nM、或至少約50 nM、或至少約40 nM、或至少約30 nM、或至少約20 nM、或至少約10 nM、或至少約8 nM、或至少約6 nM、或至少約4 nM、或至少約2 nM、或至少約1 nM或更大。在一個實施方案中，術語“特異性結合”指其中分子結合特定多肽或特定多肽上的表位，而基本上不結合任何其它多肽或多肽上的表位的結合。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括重鏈可變結構域，其包含： (i)具有胺基酸序列 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGSSFT (SEQ ID NO：42)的FR1， (ii)具有胺基酸序列WVRQNIGQGLEWMG (SEQ ID NO：43)的FR2， (iii)具有胺基酸序列 RVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCVS (SEQ ID NO：44)的FR3，和 (iv)具有胺基酸序列WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO：45)的FR4。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有胺基酸序列DIVMTQTPLSLSVTPGERASLSC (SEQ ID NO：46)的FR1， (ii)具有選自以下的胺基酸序列的FR2： WYLQKPGQSPKLLIH (SEQ ID NO：47)或 WYLQKPGQSPQLLIH (SEQ ID NO：48)， (iii)具有胺基酸序列 GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFC (SEQ ID NO：49)的FR3，和 (iv)具有胺基酸序列FGQGTKLELK (SEQ ID NO：50)的FR4。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括： a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有胺基酸序列 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGSSFT (SEQ ID NO：42)的FR1， (ii)具有胺基酸序列WVRQNIGQGLEWMG (SEQ ID NO：43)的FR2， (iii)具有胺基酸序列 RVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCVS (SEQ ID NO：44)的FR3，和 (iv)具有胺基酸序列WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO：45)的FR4，並且其中 b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有胺基酸序列DIVMTQTPLSLSVTPGERASLSC (SEQ ID NO：46)的FR1， (ii)具有選自以下的胺基酸序列的FR2： WYLQKPGQSPKLLIH (SEQ ID NO：47)或 WYLQKPGQSPQLLIH (SEQ ID NO：48)， (iii)具有胺基酸序列 GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFC (SEQ ID NO：49)的FR3，和 (iv)具有胺基酸序列FGQGTKLELK (SEQ ID NO：50)的FR4。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的CDR1， (ii)具有SEQ ID NO：3的胺基酸序列的CDR2， (iii)具有SEQ ID NO：5的胺基酸序列的CDR3。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的CDR1， (ii)具有SEQ ID NO：3的胺基酸序列的CDR2， (iii)具有SEQ ID NO：4的胺基酸序列的CDR3。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：9的胺基酸序列的CDR1， (ii)具有SEQ ID NO：11的胺基酸序列的CDR2， (iii)具有SEQ ID NO：12的胺基酸序列的CDR3。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的CDR1， (ii)具有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的CDR2， (iii)具有SEQ ID NO：12的胺基酸序列的CDR3。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括重鏈可變結構域，其包含與SEQ ID NO：17的胺基酸序列具有至少98%同一性的胺基酸序列。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括重鏈可變結構域，其包含選自以下的胺基酸序列：

在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括輕鏈可變結構域，其包含與SEQ ID NO：21的胺基酸序列具有至少96%同一性的胺基酸序列。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括輕鏈可變結構域，其包含選自以下的胺基酸序列：

在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括： (a)重鏈可變結構域，其包含與SEQ ID NO：17的胺基酸序列具有至少98%同一性的胺基酸序列； (b)輕鏈可變結構域，其包含與SEQ ID NO：21的胺基酸序列具有至少96%同一性的胺基酸序列；在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括： (a)重鏈可變結構域，其包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16或SEQ ID NO：17； (b)輕鏈可變結構域，其包含選自以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20或SEQ ID NO：21。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括： (a)包含SEQ ID NO：16的胺基酸序列的重鏈可變結構域； (b)包含SEQ ID NO：19的胺基酸序列的輕鏈可變結構域。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體或其抗原結合片段包括： (a)包含SEQ ID NO：17的胺基酸序列的重鏈可變結構域； (b)包含SEQ ID NO：21的胺基酸序列的輕鏈可變結構域。在本發明的一些實施方案中，與GD2特異性結合的分離的單克隆抗體是全長IgG抗體。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體是具有人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型的全長IgG抗體。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體是具有人IgG1同種型的全長IgG抗體。在本發明的一些實施方案中，與Fc片段的天然存在的序列相比，分離的單克隆抗體包含在Fc片段中的YTE突變(M252Y、S254T、T256E)和/或K322A。 Fc片段中的上述突變根據關於抗體的胺基酸鏈的EU編號進行編號(Edelman，G.M.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63 (1969)，第78-85頁；Kabat，E.A.等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD，(1991)。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體包括包含選自以下的胺基酸序列的重鏈：

在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體包括包含選自以下的胺基酸序列的輕鏈：

在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體包括： (a)包含選自以下的胺基酸序列的重鏈：SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：37，和 (b)包含選自以下的胺基酸序列的輕鏈：SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40或SEQ ID NO：41。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體包括： (a)包含SEQ ID NO：32的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：39的胺基酸序列的輕鏈。在本發明的一些實施方案中，分離的單克隆抗體包括： (a)包含SEQ ID NO：33的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：41的胺基酸序列的輕鏈。在本發明的一些實施方案中，與GD2特異性結合的分離的單克隆抗體是抗體07-006。抗體07-006包括： (a)包含SEQ ID NO：22的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：38的胺基酸序列的輕鏈。抗體07-006包括： (a)重鏈可變結構域包含SEQ ID NO：14的胺基酸序列； (b)輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO：18的胺基酸序列。抗體07-006包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的CDR1 (Kabat)， (ii)具有SEQ ID NO：3的胺基酸序列的CDR2 (Kabat)， (iii)具有SEQ ID NO：6的胺基酸序列的CDR3 (Kabat)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的CDR1 (Kabat)， (ii)具有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的CDR2 (Kabat)， (iii)具有SEQ ID NO：12的胺基酸序列的CDR3 (Kabat)。抗體07-006包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：51的胺基酸序列的CDR1 (Chothia)， (ii)具有SEQ ID NO：53的胺基酸序列的CDR2 (Chothia)， (iii)具有SEQ ID NO：56的胺基酸序列的CDR3 (Chothia)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：58的胺基酸序列的CDR1 (Chothia)， (ii)具有SEQ ID NO：60的胺基酸序列的CDR2 (Chothia)， (iii)具有SEQ ID NO：62的胺基酸序列的CDR3 (Chothia)。抗體07-006包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：64的胺基酸序列的CDR1 (IMGT)， (ii)具有SEQ ID NO：66的胺基酸序列的CDR2 (IMGT)， (iii)具有SEQ ID NO：69的胺基酸序列的CDR3 (IMGT)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：71的胺基酸序列的CDR1 (IMGT)， (ii)具有SEQ ID NO：73的胺基酸序列的CDR2 (IMGT)， (iii)具有SEQ ID NO：75的胺基酸序列的CDR3 (IMGT)。在本發明的一些實施方案中，與GD2特異性結合的分離的單克隆抗體是抗體07-015。抗體07-015包括： (a)包含SEQ ID NO：23的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：39的胺基酸序列的輕鏈。抗體07-015包括： (a)重鏈可變結構域包含SEQ ID NO：15的胺基酸序列； (b)輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO：19的胺基酸序列。抗體07-015包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：1的胺基酸序列的CDR1 (Kabat)， (ii)具有SEQ ID NO：3的胺基酸序列的CDR2 (Kabat)， (iii)具有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的CDR3 (Kabat)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的CDR1 (Kabat)， (ii)具有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的CDR2 (Kabat)， (iii)具有SEQ ID NO：12的胺基酸序列的CDR3 (Kabat)。抗體07-015包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：52的胺基酸序列的CDR1 (Chothia)， (ii)具有SEQ ID NO：53的胺基酸序列的CDR2 (Chothia)， (iii)具有SEQ ID NO：57的胺基酸序列的CDR3 (Chothia)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：58的胺基酸序列的CDR1 (Chothia)， (ii)具有SEQ ID NO：60的胺基酸序列的CDR2 (Chothia)， (iii)具有SEQ ID NO：62的胺基酸序列的CDR3 (Chothia)。抗體07-015包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：65的胺基酸序列的CDR1 (IMGT)， (ii)具有SEQ ID NO：66的胺基酸序列的CDR2 (IMGT)， (iii)具有SEQ ID NO：70的胺基酸序列的CDR3 (IMGT)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：71的胺基酸序列的CDR1 (IMGT)， (ii)具有SEQ ID NO：73的胺基酸序列的CDR2 (IMGT)， (iii)具有SEQ ID NO：75的胺基酸序列的CDR3 (IMGT)。在本發明的一些實施方案中，與GD2特異性結合的分離的單克隆抗體是抗體07-016。抗體07-016包括： (a)包含SEQ ID NO：23的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：38的胺基酸序列的輕鏈。抗體07-016包括： (a)重鏈可變結構域包含SEQ ID NO：15的胺基酸序列； (b)輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO：18的胺基酸序列。抗體07-016包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：1的胺基酸序列的CDR1 (Kabat)， (ii)具有SEQ ID NO：3的胺基酸序列的CDR2 (Kabat)， (iii)具有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的CDR3 (Kabat)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的CDR1 (Kabat)， (ii)具有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的CDR2 (Kabat)， (iii)具有SEQ ID NO：12的胺基酸序列的CDR3 (Kabat)。抗體07-016包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：52的胺基酸序列的CDR1 (Chothia)， (ii)具有SEQ ID NO：53的胺基酸序列的CDR2 (Chothia)， (iii)具有SEQ ID NO：57的胺基酸序列的CDR3 (Chothia)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：58的胺基酸序列的CDR1 (Chothia)， (ii)具有SEQ ID NO：60的胺基酸序列的CDR2 (Chothia)， (iii)具有SEQ ID NO：62的胺基酸序列的CDR3 (Chothia)。抗體07-016包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：65的胺基酸序列的CDR1 (IMGT)， (ii)具有SEQ ID NO：66的胺基酸序列的CDR2 (IMGT)， (iii)具有SEQ ID NO：70的胺基酸序列的CDR3 (IMGT)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：71的胺基酸序列的CDR1 (IMGT)， (ii)具有SEQ ID NO：73的胺基酸序列的CDR2 (IMGT)， (iii)具有SEQ ID NO：75的胺基酸序列的CDR3 (IMGT)。在本發明的一些實施方案中，與GD2特異性結合的分離的單克隆抗體是抗體07-028。抗體07-028包括： (a)包含SEQ ID NO：23的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：40的胺基酸序列的輕鏈。抗體07-028包括： (a)重鏈可變結構域包含SEQ ID NO：15的胺基酸序列； (b)輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO：20的胺基酸序列。抗體07-028包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：1的胺基酸序列的CDR1 (Kabat)， (ii)具有SEQ ID NO：3的胺基酸序列的CDR2 (Kabat)， (iii)具有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的CDR3 (Kabat)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的CDR1 (Kabat)， (ii)具有SEQ ID NO：11的胺基酸序列的CDR2 (Kabat)， (iii)具有SEQ ID NO：13的胺基酸序列的CDR3 (Kabat)。抗體07-028包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：52的胺基酸序列的CDR1 (Chothia)， (ii)具有SEQ ID NO：53的胺基酸序列的CDR2 (Chothia)， (iii)具有SEQ ID NO：57的胺基酸序列的CDR3 (Chothia)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：58的胺基酸序列的CDR1 (Chothia)， (ii)具有SEQ ID NO：61的胺基酸序列的CDR2 (Chothia)， (iii)具有SEQ ID NO：63的胺基酸序列的CDR3 (Chothia)。抗體07-028包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：65的胺基酸序列的CDR1 (IMGT)， (ii)具有SEQ ID NO：66的胺基酸序列的CDR2 (IMGT)， (iii)具有SEQ ID NO：70的胺基酸序列的CDR3 (IMGT)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：71的胺基酸序列的CDR1 (IMGT)， (ii)具有SEQ ID NO：74的胺基酸序列的CDR2 (IMGT)， (iii)具有SEQ ID NO：76的胺基酸序列的CDR3 (IMGT)。在本發明的一些實施方案中，與GD2特異性結合的分離的單克隆抗體是抗體07-031。抗體07-031包括： (a)包含SEQ ID NO：24的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：39的胺基酸序列的輕鏈。抗體07-031包括： (a)重鏈可變結構域包含SEQ ID NO：16的胺基酸序列； (b)輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO：19的胺基酸序列。抗體07-031包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的CDR1 (Kabat)， (ii)具有SEQ ID NO：3的胺基酸序列的CDR2 (Kabat)， (iii)具有SEQ ID NO：4的胺基酸序列的CDR3 (Kabat)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的CDR1 (Kabat)， (ii)具有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的CDR2 (Kabat)， (iii)具有SEQ ID NO：12的胺基酸序列的CDR3 (Kabat)。抗體07-031包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：51的胺基酸序列的CDR1 (Chothia)， (ii)具有SEQ ID NO：53的胺基酸序列的CDR2 (Chothia)， (iii)具有SEQ ID NO：54的胺基酸序列的CDR3 (Chothia)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：58的胺基酸序列的CDR1 (Chothia)， (ii)具有SEQ ID NO：60的胺基酸序列的CDR2 (Chothia)， (iii)具有SEQ ID NO：62的胺基酸序列的CDR3 (Chothia)。抗體07-031包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：64的胺基酸序列的CDR1 (IMGT)， (ii)具有SEQ ID NO：66的胺基酸序列的CDR2 (IMGT)， (iii)具有SEQ ID NO：67的胺基酸序列的CDR3 (IMGT)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：71的胺基酸序列的CDR1 (IMGT)， (ii)具有SEQ ID NO：73的胺基酸序列的CDR2 (IMGT)， (iii)具有SEQ ID NO：75的胺基酸序列的CDR3 (IMGT)。在本發明的一些實施方案中，與GD2特異性結合的分離的單克隆抗體是抗體07-041。抗體07-041包括： (a)包含SEQ ID NO：25的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：41的胺基酸序列的輕鏈。抗體07-041包括： (a)重鏈可變結構域包含SEQ ID NO：17的胺基酸序列； (b)輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO：21的胺基酸序列。抗體07-041包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的CDR1 (Kabat)， (ii)具有SEQ ID NO：3的胺基酸序列的CDR2 (Kabat)， (iii)具有SEQ ID NO：5的胺基酸序列的CDR3 (Kabat)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：9的胺基酸序列的CDR1 (Kabat)， (ii)具有SEQ ID NO：11的胺基酸序列的CDR2 (Kabat)， (iii)具有SEQ ID NO：12的胺基酸序列的CDR3 (Kabat)。抗體07-041包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：51的胺基酸序列的CDR1 (Chothia)， (ii)具有SEQ ID NO：53的胺基酸序列的CDR2 (Chothia)， (iii)具有SEQ ID NO：55的胺基酸序列的CDR3 (Chothia)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：59的胺基酸序列的CDR1 (Chothia)， (ii)具有SEQ ID NO：61的胺基酸序列的CDR2 (Chothia)， (iii)具有SEQ ID NO：62的胺基酸序列的CDR3 (Chothia)。抗體07-041包括： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：64的胺基酸序列的CDR1 (IMGT)， (ii)具有SEQ ID NO：66的胺基酸序列的CDR2 (IMGT)， (iii)具有SEQ ID NO：68的胺基酸序列的CDR3 (IMGT)，和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有SEQ ID NO：72的胺基酸序列的CDR1 (IMGT)， (ii)具有SEQ ID NO：74的胺基酸序列的CDR2 (IMGT)， (iii)具有SEQ ID NO：75的胺基酸序列的CDR3 (IMGT)。提供了抗體的胺基酸序列的修飾。例如，可能期望改善抗體的結合親和力和/或其它生物學性質。通過將適當的核苷酸變化引入編碼抗體的核酸內，或通過肽合成，來製備抗體的胺基酸序列變體。此類修飾包括例如抗體的胺基酸序列內的殘基的缺失、和/或插入和/或取代。製備缺失、插入和取代的任何組合以得到最終構建體，條件是最終構建體具有所需特性。胺基酸變化還可以改變抗體中的翻譯後過程，例如改變糖基化位元點的數目或位置。使用胺基酸取代的抗體胺基酸序列的修飾變體。此類變體是用不同的殘基取代抗體分子中的至少一個胺基酸殘基。對於取代誘變最有利的位點包括高變區或CDR，但也考慮了FR或Fc改變。保守取代顯示於表1中的標題“優選取代”下。如果此類取代引起生物活性的改變，則可以進行進一步的實質改變，其在表A中表示為“示例性取代”，或者在描述胺基酸類別時，在下文更詳細地描述的變化，並且還可以執行產物篩選。

表A
初始殘基	示例性取代	優選取代
Ala (A)	Val；Leu；Ile	Val
Arg(R)	Lys；Gin；Asn	Lys
Asn(N)	Gin；His；Asp，Lys；Arg	Gin
Asp(D)	Glu；Asn	Glu
Cys(C)	Ser；Ala	Ser
Gln(Q)	Asn；Glu	Asn
Glu(E)	Asp；Gin	Asp
Gly(G)	Ala	Ala
His(H)	Asn；Gin；Lys；Arg	Arg
Ile(I)	Leu；Val；Met；Ala；Phe；正亮胺酸	Leu
Leu(L)	正亮胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe	Ile
Lys(K)	Arg；Gin；Asn	Arg
Met(M)	Leu；Phe；Ile	Leu
Phe(F)	Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr	Tyr
Pro(P)	Ala	Ala
Ser(S)	Thr	Thr
Thr(T)	Val；Ser	Ser
Trp(W)	Tyr；Phe	Tyr
Tyr(Y)	Trp；Phe；Thr；Ser	Phe
Val (V)	Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正亮胺酸	Leu

在本發明的一些實施方案中，抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031、07-041包括Fc片段，與Fc片段的天然存在的序列相比，所述Fc片段包含YTE突變(M252Y、S254T、T256E)和/或K322A。在本發明的一些實施方案中，抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031、07-041包括Fc片段，與Fc片段的天然存在的序列相比，所述Fc片段包含YTE突變(M252Y、S254T、T256E)和K322A。在本發明的一些實施方案中，抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031、07-041包括Fc片段，與Fc片段的天然存在的序列相比，所述Fc片段包含YTE突變(M252Y、S254T、T256E)。在本發明的一些實施方案中，抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031、07-041包括Fc片段，與Fc片段的天然存在的序列相比，所述Fc片段包含K322A突變。具有YTE和K322A突變的抗體07-006包括： (a)包含SEQ ID NO：30的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：38的胺基酸序列的輕鏈。具有YTE和K322A突變的抗體07-015包括： (a)包含SEQ ID NO：31的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：39的胺基酸序列的輕鏈。具有YTE和K322A突變的抗體07-016包括： (a)包含SEQ ID NO：31的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：38的胺基酸序列的輕鏈。具有YTE和K322A突變的抗體07-028包括： (a)包含SEQ ID NO：31的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：40的胺基酸序列的輕鏈。具有YTE和K322A突變的抗體07-031 (或抗體10-02)包括： (a)包含SEQ ID NO：32的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：39的胺基酸序列的輕鏈。具有YTE和K322A突變的抗體07-041 (或抗體10-08)包括： (a)包含SEQ ID NO：33的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：41的胺基酸序列的輕鏈。具有YTE突變的抗體07-006包括： (a)包含SEQ ID NO：26的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：38的胺基酸序列的輕鏈。具有YTE突變的抗體07-015包括： (a)包含SEQ ID NO：27的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：39的胺基酸序列的輕鏈。具有YTE突變的抗體07-016包括： (a)包含SEQ ID NO：27的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：38的胺基酸序列的輕鏈。具有YTE突變的抗體07-028包括： (a)包含SEQ ID NO：27的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：40的胺基酸序列的輕鏈。具有YTE突變的抗體07-031 (或抗體10-01)包括： (a)包含SEQ ID NO：28的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：39的胺基酸序列的輕鏈。具有YTE突變的抗體07-041 (或抗體10-07)包括： (a)包含SEQ ID NO：29的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：41的胺基酸序列的輕鏈。具有K322A突變的抗體07-006包括： (a)包含SEQ ID NO：34的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：38的胺基酸序列的輕鏈。具有K322A突變的抗體07-015包括： (a)包含SEQ ID NO：35的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：39的胺基酸序列的輕鏈。具有K322A突變的抗體07-016包括： (a)包含SEQ ID NO：35的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：38的胺基酸序列的輕鏈。具有K322A突變的抗體07-028包括： (a)包含SEQ ID NO：35的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：40的胺基酸序列的輕鏈。具有K322A突變的抗體07-031 (或抗體10-03)包括： (a)包含SEQ ID NO：36的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：39的胺基酸序列的輕鏈。具有K322A突變的抗體07-041 (或抗體10-09)包括： (a)包含SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈；和 (b)包含SEQ ID NO：41的胺基酸序列的輕鏈。在本發明的一些實施方案中，根據本發明的抗體可以是去岩藻糖基化抗體。在本發明的一些實施方案中，根據本發明的抗體可以是岩藻糖基化抗體。抗體岩藻糖基化的存在或不存在取決於用於產生根據本發明的抗體的細胞培養物。抗體片段在某些情況下，可建議使用抗體片段而不是完整抗體。片段的小尺寸促成其快速清除，並且可以促成更好地穿透到緻密腫瘤內。已開發了用於產生抗體片段的各種技術。常規地，這些片段經由完整抗體的蛋白酶解消化而衍生(參見例如，Morimoto等人，Journal of Biochemical and Biophysical Methods，24，1992，第107-117頁，以及Brennan等人，Science，229，1985，第81頁)。然而，這些片段目前可以直接由重組宿主細胞產生。Fab、Fv和ScFv抗體片段可以在大腸桿菌中表達且由其分泌，因此允許促進大量這些片段的產生。可以從抗體噬菌體文庫中分離抗體片段。根據另一個實施方案，Fab’-SH片段可以直接從大腸桿菌中分離，並且化學偶聯以形成F(ab’)2片段(Carter等人，Bio/Technology 10：163-167 (1992)。根據另一種方法，可以直接從重組宿主細胞培養物中分離F(ab’)2片段。在US 5869046中描述了具有增加的體內半衰期、保留表位結合受體殘基的Fab和F(ab’)2片段。用於產生抗體片段的其它技術對於本領域技術人員將是顯而易見的。在其它實施方案中，選擇的抗體是單鏈Fv片段(scFv) (參見WO 93/16185；US 5571894和US 5587458)。Fv和scFv是具有完整結合位點的唯一種類，其缺乏恆定區；結果，它們適合於在體內使用過程中減少非特異性結合。可以構建scFv融合蛋白，以在scFv的N末端或C末端處產生效應蛋白的融合(參見上文Antibody Engineering，編輯Borrebaeck)。抗體片段也可以是例如如美國專利5641870中所述的“線性抗體”。核酸分子在一個方面，本發明涉及分離的核酸，其編碼與GD2特異性結合的任何上述抗體或其抗原結合片段。在任何上述實施方案中，核酸分子可以是分離的。在本說明書中可互換使用的術語“核酸”、“核酸序列(nucleic sequence)”、“核酸序列(nucleic acid sequence)”、“多核苷酸”、“寡核苷酸”、“多核苷酸序列”和“核苷酸序列”，意指核苷酸的精確序列，修飾或未修飾，決定核酸的片段或區域，含有或不包含非天然核苷酸，並且是雙鏈DNA或RNA、單鏈DNA或RNA、或所述DNA的轉錄產物。此處還應該包括本發明並不涉及處於其天然染色體環境中，即處於天然狀態的核苷酸序列。本發明的序列已進行分離和/或純化，即，它們例如通過拷貝直接或間接地進行取樣，其環境已被至少部分地修飾。因此，此處還應該提到通過重組遺傳學，借助於例如宿主細胞獲得的分離的核酸，或通過化學合成獲得的分離的核酸。除非另有說明，否則提及核苷酸序列涵蓋其互補體。因此，提及具有特定序列的核酸應該理解為涵蓋其互補鏈及其互補序列的核酸。 “分離的”核酸分子是從至少一個核酸分子-雜質中鑒定並且與之分開的核酸分子，前者在抗體核酸的天然來源中與所述雜質結合。分離的核酸分子不同於其中它在天然條件下發現的形式或集合。因此，分離的核酸分子不同於在天然條件下存在於細胞中的核酸分子。在一個方面，本發明涉及核酸分子，其包含編碼選自SEQ ID NO：1-76的胺基酸序列的核苷酸序列。核酸分子還可以包含所述核苷酸序列的任何組合。在本發明的一些實施方案中，分離的核酸是DNA。本發明的核酸分子可以從產生與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段的任何來源中分離。在某些實施方案中，本發明的核酸分子可以是合成的而不是分離的。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體07-006的重鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：77的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體07-006的輕鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：78的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體07-015的重鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：79的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體07-015的輕鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：80的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體07-016的重鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：81的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體07-016的輕鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：82的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體07-028的重鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：83的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體07-028的輕鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：84的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體07-031的重鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：85的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體07-031的輕鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：86的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體07-041的重鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：87的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體07-041的輕鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：88的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體10-001的重鏈的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：89的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體10-001的輕鏈的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：90的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體10-002的重鏈的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：91的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體10-002的輕鏈的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：92的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體10-003的重鏈的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：93的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體10-003的輕鏈的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：94的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體10-007的重鏈的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：95的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體10-007的輕鏈的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：96的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體10-008的重鏈的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：97的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體10-008的輕鏈的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：98的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體10-009的重鏈的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：99的核苷酸序列。在本發明的一些實施方案中，核酸是編碼抗體10-009的輕鏈的胺基酸序列的核酸，並且包括具有SEQ ID NO：100的核苷酸序列。核酸分子可以用於表達與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段。載體在一個方面，本發明涉及包含上述分離的核酸的表達載體。本發明涉及適合於表達本文描述的任何核苷酸序列的載體。如本文使用的，術語“載體”指能夠轉運它已與之連接的另一種核酸的核酸分子。在本發明的一些實施方案中，載體是質粒，即另外的DNA區段可以連接到其內的環狀雙鏈DNA片。在本發明的一些實施方案中，載體是病毒載體，其中另外的DNA區段可以連接到病毒基因組內。在本發明的一些實施方案中，載體能夠在它們引入其內的宿主細胞中自主複製(例如，具有細菌複製起始位點的細菌載體和附加型哺乳動物載體)。在本發明的進一步的實施方案中，載體(例如，非附加型哺乳動物載體)可以在引入宿主細胞內之後，整合到宿主細胞的基因組內，並且從而連同宿主基因一起複製。此外，某些載體能夠指導它們與之可操作連接的基因的表達。此類載體在本文中稱為“重組表達載體”(或簡稱為“表達載體”)。如本文所述，本發明涉及包含核酸分子的載體，所述核酸分子編碼與GD2特異性結合的單克隆抗體或其一部分的任何胺基酸序列(例如重鏈和/或輕鏈結合結構域序列)。本發明進一步涉及包含編碼抗體或其片段的核酸分子的載體。表達載體包括質粒、逆轉錄病毒、腺病毒、腺伴隨病毒(AAV)、植物病毒、例如花椰菜花葉病毒、煙草花葉病毒、黏粒、YAC、EBV衍生的附加體等等。可以將DNA分子連接到載體中，使得載體內的轉錄和翻譯控制序列發揮其預期的調節DNA轉錄和翻譯的功能。表達載體和表達控制序列可以選擇為與所使用的表達宿主細胞相容。可以將部分或完全編碼第一結合結構域和第二結合結構域的序列(例如，重鏈和輕鏈序列，其中結合結構域包含重鏈和輕鏈序列)的DNA分子引入各個載體內。在一個實施方案中，將所述DNA分子的任何組合引入相同的表達載體內。可以通過標準方法(例如，抗體基因片段和載體上的互補限制性位點的連接，或者如果不存在限制性位點，則平端連接)，將DNA分子引入表達載體內。在本發明的一些實施方案中，合適的載體是包括限制性位點的載體，使得如上所述，任何VH或VL序列都可以容易地插入且表達。聚腺苷酸化和轉錄終止可以在編碼區下游的天然染色體位點處發生。重組表達載體還可以編碼信號肽，其促進抗體鏈從宿主細胞中的分泌。可以將抗體鏈基因克隆到載體內，使得信號肽在框內連接至免疫球蛋白鏈的胺基末端。信號肽可以是免疫球蛋白信號肽或異源信號肽(即，來自非免疫球蛋白的信號肽)。在本發明的一些實施方案中，除抗體鏈基因之外，本發明的重組載體表達還可以攜帶調節序列，所述調節序列控制抗體鏈基因在宿主細胞中的表達。本領域技術人員將理解，表達載體的設計，包括調節序列的選擇，可以取決於此類因素如待轉化的宿主細胞的選擇、所需蛋白質的表達水準等等。用於哺乳動物中的表達宿主細胞的優選控制序列包括確保在哺乳動物細胞中高水準的蛋白質表達的病毒元件，例如衍生自以下的啟動子和/或增強子：逆轉錄病毒LTR、巨細胞病毒(CMV) (例如CMV啟動子/增強子)、猿猴病毒40 (SV40) (例如SV40啟動子/增強子)、腺病毒(例如主要晚期啟動子腺病毒(AdMLP))、多瘤病毒和強哺乳動物啟動子，例如天然免疫球蛋白啟動子或肌動蛋白啟動子。用於在細菌細胞或真菌細胞，例如酵母細胞中表達多肽的方法也是本領域眾所周知的。在本發明的一些實施方案中，除抗體鏈基因和調節序列之外，本發明的重組表達載體還可以攜帶另外的序列，例如調節載體在宿主細胞中的複製的序列(例如複製起點)和可選擇標記物基因。可選擇標記物基因促進載體已引入其內的宿主細胞的選擇。在本發明的一些實施方案中，載體可以包括表達控制序列。如本說明書中使用的，術語“表達控制序列”指這樣的多核苷酸序列，其是實現它們與之連接的編碼序列的表達和加工所必需的。表達控制序列包括適當的轉錄起始、終止、啟動子和增強子序列；有效的RNA加工信號，例如剪接和聚腺苷酸化信號；穩定細胞質mRNA的序列；增強翻譯效率的序列(即，Kozak共有序列)；增強蛋白質穩定性的序列；以及在需要時，增強蛋白質分泌的序列。此類控制序列的性質取決於宿主生物而不同；在原核生物中，此類控制序列一般包括核糖體結合位點的啟動子和轉錄終止序列；在真核生物中，通常，此類控制序列包括啟動子和轉錄終止序列。術語“控制序列”包括其存在對於表達和加工是必要的至少所有組分，並且還可以包括其存在是有利的另外組分，例如前導序列和融合配偶體序列。宿主細胞在一個方面，本發明涉及用於產生宿主細胞以產生與GD2特異性結合的任何上述抗體或其抗原結合片段的方法，並且包括用上述載體轉化細胞。在一個方面，本發明涉及用於產生與GD2特異性結合的任何上述抗體或其抗原結合片段的宿主細胞，該宿主細胞包含任何上述核酸。如本文使用的，術語“重組宿主細胞”(或簡稱為“宿主細胞”)指重組表達載體已引入其內的細胞。本發明涉及宿主細胞，其可以包括例如上文描述的根據本發明的載體。本發明還涉及宿主細胞，其包含例如編碼本發明結合分子的結合結構域的重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列或兩者。應該理解，“重組宿主細胞”和“宿主細胞”不僅指特定的受試細胞，而且還指此類細胞的後代。因為修飾可以由於突變或環境影響而在後續代中發生，因此，事實上，此類後代可能並不等同於親代細胞，然而，此類細胞仍包括在如本文使用的術語“宿主細胞”的範圍內。編碼根據本發明與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段的核酸分子和包含這些核酸分子的載體，可以用於轉染合適的哺乳動物或其細胞，植物或其細胞，細菌或酵母宿主細胞。轉化可以通過將多核苷酸引入宿主細胞內的任何已知技術。用於將異源多核苷酸引入哺乳動物細胞內的方法是本領域眾所周知的，包括右旋糖酐介導的轉染、陽離子聚合物-核酸複合物轉染、磷酸鈣沉澱、聚凝胺介導的轉染、原生質體融合、多核苷酸包封在脂質體中、以及DNA直接顯微注射到核內。另外，可以通過病毒載體將核酸分子引入哺乳動物細胞內。用作用於轉化的宿主的哺乳動物細胞系是本領域眾所周知的，並且包括多個可用的永生化細胞系。這些包括例如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、NS0細胞、SP2細胞、HEK-293T細胞、FreeStyle 293細胞(Invitrogen)、NIH-3T3細胞、HeLa細胞、幼倉鼠腎(BHK)細胞、非洲綠猴腎細胞(COS)、人肝細胞癌細胞(例如Hep G2)、A549細胞和許多其它細胞系。通過測定哪些細胞系具有高表達水準，並且提供產生的蛋白質的必需特性來選擇細胞系。可以使用的其它細胞系是昆蟲細胞系，例如Sf9或Sf21細胞。當將編碼與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段的重組表達載體引入哺乳動物宿主細胞內時，通過將宿主細胞培養一段時間來產生抗體或其片段，所述時間段足以允許抗體或其片段在宿主細胞中表達，或更優選地，抗體或其片段分泌到宿主細胞在其中生長的培養基內。可以使用標準蛋白質純化技術，從培養基中分離與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段。植物宿主細胞包括例如煙草屬(Nicotiana)、擬南芥屬(Arabidopsis)、浮萍、玉米、小麥、馬鈴薯等。細菌宿主細胞包括埃希氏菌屬(Escherichia)和鏈黴菌屬(Streptomyces)物種。酵母宿主細胞包括粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)和巴斯德畢赤酵母(Pichia pastoris)。此外，可以使用多種已知技術來增強來自生產細胞系的與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段的生產水準。例如，谷氨醯胺合成酶基因表達系統(GS系統)是在某些條件下用於增強表達的常見方法。與彼此相比，來自各種細胞系的與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段很可能具有不同的糖基化譜。然而，由本文所述的核酸分子編碼、或包含本文提供的胺基酸序列的與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段都是本發明的部分，而與結合分子的糖基化無關，並且一般而言，與翻譯後修飾的存在或不存在無關。上述宿主細胞並不指使用人胚胎產生的宿主細胞。上述宿主細胞並不指通過修飾人種系細胞的遺傳完整性而產生的宿主細胞。獲得抗體的方法在一個方面，本發明涉及用於獲得與GD2特異性結合的抗體或其抗原結合片段的方法，其包括在足以產生所述抗體或其片段的條件下，在生長培養基中培養上述宿主細胞，必要時，隨後分離和純化所得到的抗體或其片段。本發明涉及用於獲得根據本發明與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段的方法。本發明的一個實施方案涉及用於產生如本文定義的，與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段的方法，其包括產生能夠表達與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段的重組宿主細胞，在適合於與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段表達/產生的條件下，培養所述宿主細胞，並且分離所得到的與GD2特異性結合的單克隆抗體或其片段。通過在此類重組宿主細胞中的此類表達產生的與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段，在本文中被稱為“與GD2特異性結合的重組單克隆抗體”或“與GD2特異性結合的重組單克隆抗體的抗原結合片段”。本發明還涉及來自此類宿主細胞的後代。藥物組合物本發明的另一個方面是藥物組合物，其包含與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段作為活性成分(或作為唯一的活性成分)。在一個方面，本發明涉及用於治療由GD2介導的疾病或病症的藥物組合物，其包含與一種或多種藥學上可接受的賦形劑組合、以治療有效量的任何上述抗體或其抗原結合片段。 “藥物組合物”指包含本發明的抗體和選自以下的至少一種組分的組合物：藥學上可接受的和藥理學上相容的填料、溶劑、稀釋劑、載體、助劑、分配劑和感測劑、遞送劑，例如防腐劑、穩定劑、填料、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、助懸劑、增稠劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗菌劑、殺真菌劑、潤滑劑和延長遞送控制劑，其選擇和合適的比例取決於施用的類型和途徑以及劑量。助懸劑的實例是乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯、山梨糖醇和山梨糖醇醚、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂和黃蓍膠以及其混合物。可以通過各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、山梨酸和類似化合物，來提供針對微生物作用的保護。組合物還可以含有等滲劑，例如糖、多元醇、氯化鈉等等。組合物的延長作用可以通過減慢活性成分的吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠來實現。合適的載體、溶劑、稀釋劑和遞送劑的實例是水、乙醇、多元醇及其混合物、天然油(例如橄欖油)和用於注射的有機酯(例如油酸乙酯)。填料的實例是乳糖(lactose)、乳糖(milk sugar)、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈣等等。崩解劑和分配劑的實例是澱粉、海藻酸及其鹽、矽酸鹽等等。潤滑劑的實例是硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石以及高分子量的聚乙二醇。用於單獨或與另一種活性化合物組合的，活性成分的經口、舌下、經皮、眼內、肌內、靜脈內、皮下、局部或直腸施用的藥物組合物，可以在具有傳統藥物載體的混合物中，以標準施用形式施用於人和動物。合適的標準施用形式包括經口形式，例如片劑、明膠膠囊、丸劑、粉末、顆粒、口香糖和經口溶液或懸浮液；舌下和經頰施用形式；氣溶膠；植入物；局部、經皮、皮下、肌內、靜脈內、鼻內或眼內施用形式和直腸施用形式。術語“賦形劑”或“輔助物質”在本文中用於描述除本發明的抗體外的任何成分。這些是無機或有機性質的物質，其用於藥物生產/製造中，以便給予藥物產品必要的物理化學性質。在一些實施方案中，組合物預期改善、預防或治療可能與GD2相關的病症。術語“由GD2介導的疾病或病症”指與GD2直接或間接相關的任何疾病或病症，包括疾病或病症的病因、發展、進展、持續或病理學。 “治療(Treat)”、“治療(treating)”和“治療(treatment)”指減輕或消除生物學病症和/或其伴隨症狀中的至少一種的方法。如本文使用的，“減輕”疾病、病症或狀況意指減少疾病、病症或狀況的症狀的嚴重性和/或發生頻率。進一步地，本文對“治療”的提及包括對治癒性、姑息性和預防性治療的提及。在一個方面，治療的受試者或患者是哺乳動物，優選人受試者。所述受試者可以是任何年齡的男性或女性。術語“病症”意指將受益於用本發明化合物的治療的任何狀況。這包括慢性和急性病症或疾病，包括使哺乳動物易患所討論的病症的那些病理狀況。 “治療有效量”指在治療期間待施用的治療劑的量，所述量在某種程度上減輕待治療疾病的一種或多種症狀。在本發明的藥物組合物的一些實施方案中，由GD2介導的疾病或病症選自：腦瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、腎癌、促結締組織增生性小圓細胞纖維瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤或軟組織肉瘤。本發明的藥物組合物及其製備方法對於本領域技術人員無疑是顯而易見的。藥物組合物應該優選遵照GMP (良好生產規範)要求進行製造。組合物可以包含緩衝劑組分、張度劑、穩定劑和增溶劑。組合物的延長作用可以通過減慢活性藥物成分的吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠來實現。合適的載體、溶劑、稀釋劑和遞送劑的實例包括水、乙醇、多元醇及其混合物、油和用於注射的有機酯。本領域公認的用於施用肽、蛋白質或抗體的任何方法都可以適當地用於根據本發明與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段。術語“藥學上可接受的”指適合於在哺乳動物，優選人中施用的一種或多種相容的液體或固體組分。術語“緩衝液”、“緩衝劑組分”，“緩衝劑”指這樣的溶液，其能夠通過其酸堿共軛組分的作用而抵抗pH變化，並且允許與GD2特異性結合的抗體產物抵抗pH變化。一般地，藥物組合物優選具有在4.0至8.0範圍內的pH。所使用的緩衝液的實例包括但不限於乙酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、組胺酸、琥珀酸鹽等緩衝溶液。如本文使用的，術語“張度劑(tonic agent)”、“滲透物”或“滲透劑”指可以增加液體抗體製劑的滲透壓的賦形劑。“等滲”藥物是具有與人血相當的滲透壓的藥物。等滲藥物通常具有約250至350 mOsm/kg的滲透壓。使用的等滲劑包括但不限於多元醇、糖和蔗糖、胺基酸、金屬鹽例如氯化鈉等。 “穩定劑”指提供活性劑的物理和/或化學穩定性的賦形劑、或者兩種或更多種賦形劑的混合物。穩定劑可以是胺基酸，例如但不限於精胺酸、組胺酸、甘胺酸、賴胺酸、穀氨醯胺、脯胺酸；表面活性劑，例如但不限於聚山梨醇酯20 (商品名稱：Tween 20)、聚山梨醇酯80 (商品名稱：Tween 80)、聚乙烯-聚丙二醇及其共聚物(商品名稱：泊洛沙姆、普流尼克)、十二烷基硫酸鈉(SDS)；抗氧化劑，例如但不限於甲硫胺酸、乙醯半胱胺酸、抗壞血酸、單硫代甘油、亞硫酸鹽等；螯合劑例如但不限於乙二胺四乙酸(EDTA)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、檸檬酸鈉等。根據本發明的藥物組合物是穩定的組合物。如果在指定的貯存溫度例如2-8℃下，在指定的貯存期限過程中，活性劑保持其物理穩定性和/或化學穩定性和/或生物活性，則藥物組合物是“穩定的”。優選地，活性劑保留物理和化學穩定性兩者、以及生物活性。基於在加速或天然老化條件下的穩定性測試結果，來調整貯存期限。根據本發明的藥物組合物可以以現成製劑形式的單一單位劑量或多個單一單位劑量的形式製造，包裝或廣泛銷售。如本文使用的，術語“單一單位劑量”指離散量的含有預定量的活性成分的藥物組合物。活性成分的量通常等於待在受試者中施用的活性成分的劑量，或此類劑量的方便部分，例如此類劑量的一半或三分之一。根據本發明的藥物組合物通常適合於作為無菌製劑腸胃外施用，其預期借助於注射、輸注和植入繞過胃腸道，通過皮膚和黏膜屏障中的破裂而在人體中施用。特別地，考慮腸胃外施用尤其包括皮下、腹膜內、肌內、靜脈內、動脈內、鞘內、心室內、尿道內、顱內、滑膜內、經皮注射或輸注和腎透析輸液技術。還可以採用腫瘤內遞送，例如腫瘤內注射。還考慮了區域灌注。優選的實施方案包括靜脈內和皮下途徑。本領域公認的用於施用肽或蛋白質的任何方法，都可以適當地用於根據本發明與GD2特異性結合的抗體或其抗原結合片段。可注射製劑可以以單位劑量形式(而無限制)製備、包裝或銷售，例如在安瓿瓶、小瓶、塑膠容器、預填充注射器、自動注射裝置中。用於腸胃外施用的製劑尤其包括懸浮液、溶液、在油性或水性基質中的乳狀液、糊劑等等。在另一個實施方案中，本發明提供了用於腸胃外施用的組合物，其包含以乾燥(即粉末或顆粒)形式提供的藥物組合物，用於在施用前由合適的基質(例如滅菌無熱原水)重構。此類藥物製劑可以通過例如凍干進行製備，所述凍幹即在本領域中稱為冷凍乾燥的過程，並且涉及將產物冷凍，隨後為從冷凍材料中去除溶劑。根據本發明與GD2特異性結合的抗體或其抗原結合片段還可以單獨或作為具有合適的藥學上可接受的賦形劑的混合物，鼻內施用或通過從吸入器(例如加壓氣溶膠容器、泵、噴射器、噴霧器或霧化器)吸入施用，其中使用或不使用合適的推進劑，或者作為滴鼻劑或噴霧劑施用。用於腸胃外施用的藥物製劑可以配製為立即釋放或修飾釋放。修飾釋放藥物製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程式釋放。在一個方面，本發明涉及用於治療由GD2介導的疾病或病症的藥物組合物，該藥物組合包含任何上述抗體或其抗原結合片段和至少一種其它治療活性化合物。在本發明的藥物組合物的一些實施方案中，其它治療活性化合物是抗體、化學治療劑或激素治療劑。在本發明的藥物組合物的一些實施方案中，其它治療活性化合物是免疫檢查點抑制劑。在本發明的藥物組合物的一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑。在本發明的藥物組合物的一些實施方案中，PD-1抑制劑是與PD-1特異性結合的抗體。在本發明的藥物組合物的一些實施方案中，與PD-1特異性結合的抗體選自：prolgolimab、帕博利珠單抗、納武單抗。在本發明的藥物組合物的一些實施方案中，CTLA-4抑制劑是與CTLA-4特異性結合的抗體。在本發明的藥物組合物的一些實施方案中，與CTLA-4特異性結合的抗體是伊匹木單抗或諾瑞利單抗。在本發明的藥物組合物的一些實施方案中，PD-L1抑制劑是與PD-L1特異性結合的抗體。在本發明的藥物組合物的一些實施方案中，與PD-L1特異性結合的抗體選自：度伐利尤單抗、阿維魯單抗、阿替利珠單抗、瑪奈利單抗。在本發明的藥物組合物的一些實施方案中，其它治療活性化合物選自：IL-2、GM-CSF、異維A酸、一種或多種其它細胞因數、或來自該組的治療活性化合物的任何組合。與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段的治療用途在一個方面，與GD2特異性結合的抗體或其抗原結合片段用於治療由GD2活性介導的病症。在一個方面，治療的受試者或患者是哺乳動物，優選人受試者。所述受試者可以是任何年齡的男性或女性。在腫瘤(例如癌症)的情況下，治療有效量的抗體或其片段(例如與GITR特異性結合的抗體或其片段)可以減少癌細胞的數量；減少初始腫瘤的大小；抑制(即，在一定程度上減慢並優選停止)癌細胞浸潤到周圍器官內；抑制(即，在一定程度上減慢並優選停止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；和/或在一定程度上減輕與病症相關的一種或多種症狀。抗體或其片段可以在一定程度上阻止生長和/或殺死現有的癌細胞，它可以具有細胞生長抑制性的和/或細胞毒性的。對於癌症治療，例如，可以通過評價存活、腫瘤進展時間(TTP)、對治療的腫瘤應答率(RR)、應答持續時間和/或生活品質來測量體內功效。本文涉及與GD2特異性結合的抗體或其抗原結合片段連同一種或多種其它治療劑使用的用途或方法考慮意指下述、提及下述且包括下述： 1)與GD2特異性結合的抗體或其抗原結合片段和治療劑的此類組合同時施用於需要治療的患者，此時此類組分一起配製成單一劑型，所述單一劑型在基本上相同的時間將所述組分釋放給所述患者， 2)與GD2特異性結合的抗體或其抗原結合片段和治療劑的此類組合同時施用於需要治療的患者，此時此類組分彼此分開配製成分開的劑型，所述分開的劑型在基本上相同的時間由所述患者服用，隨即所述組分在基本上相同的時間釋放給所述患者， 3)與GD2特異性結合的抗體或其抗原結合片段和治療劑的此類組合序貫施用於需要治療的患者，此時此類組分彼此分開配製成分開的劑型，所述分開的劑型在連續的時間由所述患者服用，其中在每次施用之間具有顯著的時間間隔，隨即所述組分在基本上不同的時間釋放給所述患者；和 4)與GD2特異性結合的抗體或其抗原結合片段和治療劑的此類組合序貫施用於需要治療的患者，此時此類組分一起配製成單一劑型，所述單個劑型以受控方式釋放所述組分，隨後它們在相同和/或不同的時間同時、連續或聯合釋放給所述患者，其中每個部分可以通過相同或不同途徑施用。與GD2特異性結合的抗體或其抗原結合片段可以無需進一步治療性治療，即作為獨立療法進行施用。在一個方面，本發明涉及用於抑制需要此類抑制的受試者中GD2的生物活性的方法，其包括施用有效量的任何上述抗體或其抗原結合片段。在一個方面，本發明涉及用於治療由GD2介導的疾病或病症的方法，其包括向需要此類治療的受試者施用以治療有效量的任何上述抗體或其抗原結合片段或者所述藥物組合物。在一個方面，本發明涉及用於治療由GD2介導的疾病或病症的方法，其包括在需要此類治療的受試者中施用任何上述抗體或其抗原結合片段，並且選自： a)施用至少一種其它治療活性化合物， b)放射療法， c)造血幹細胞移植， d)手術治療以及必要時的輔助療法，或 e)上述a)至d)的任何組合。在治療方法的一些實施方案中，由GD2介導的疾病或病症選自：腦瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、腎癌、促結締組織增生性小圓細胞纖維瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤或軟組織肉瘤。在治療方法的一些實施方案中，其它治療活性化合物是抗體、化學治療劑或激素治療劑。 “化學治療劑”是可用於惡性瘤治療中的化學化合物。化學治療劑的實例包括烷化劑，例如噻替哌和環磷醯胺(CYTOXAN®)；烷基磺酸鹽，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，例如苯並多巴、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和脲多巴(uredopa)；乙烯亞胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三亞乙基三聚氰胺、三亞乙基磷醯胺、三亞乙基硫代磷醯胺和三甲基三聚氰胺；乙酸原化合物(acetogenin)(例如，布拉他辛和布拉他辛酮)；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚 MARINOL®)；β-拉帕酮；拉帕醇；秋水仙鹼；白樺脂酸；喜樹鹼(包括合成類似物拓撲替康(HYCAMTIN®)、CPT-11(伊立替康、CAMPTOSAR®)、乙醯喜樹鹼、東茛菪素(scopolectin)和9-胺基喜樹鹼)；苔蘚抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多來新、卡折來新和比折來新合成類似物)；鬼臼毒素；鬼臼酸；替尼泊苷；念珠藻素(例如念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀；多卡米星(包括合成類似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；海綿抑素；氮芥，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、甲氯乙胺、鹽酸氧化氮芥、美法侖、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶芥末；亞硝基脲，例如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和雷莫斯汀；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如加利車霉素，例如加利車霉素γ II和加利車霉素ω II (參見例如，Agnew，Chem. Intl. Ed. Engl.，33: 183-186(1994))；達內霉素，包括達內霉素A；埃波霉素；以及新制癌菌素生色團和相關的色蛋白烯二炔抗生素生色團)、阿克拉霉素、放線菌素D、氨茴黴素、重氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素C、carabicin、洋紅黴素、嗜癌黴素、色黴素、更生黴素、柔紅黴素、地托比星、6-重氮基5-氧代-L-正亮胺酸、多柔比星(包括ADRIAMYCIN®嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯代-多柔比星、多柔比星HCl脂質體注射劑(DOXOL®)、多柔比星脂質體TLC D-99(MYOCETCA®)和聚乙二醇化(peglylated)多柔比星脂質體(CAELYX®)和去氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊達比星、麻西羅霉素、絲裂霉素如絲裂霉素C、黴酚酸、諾拉霉素、橄欖霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤黴素、三鐵阿霉素、羅多比星、鏈黑菌素、鏈佐星、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星；抗代謝物，例如氨甲蝶呤、吉西他濱(GEMZAR®)、替加氟(UFTORAL®)、卡培他濱(XELODA®)、埃博霉素和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸、氨甲蝶呤、蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物，例如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱、阿扎胞苷、6-氮雜尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、去氧氟鳥苷、依諾他濱、氟尿苷；抗腎上腺素，例如氨魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑，例如亞葉酸；乙醯葡醛酯；醛磷醯胺糖苷；胺基酮戊酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；依達曲沙；地磷醯胺；地美可辛；地吖醌；依氟鳥胺酸；依利醋銨；依託格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼達明；美登木素生物鹼，例如美登素和安絲菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫呱達醇；硝氨丙吖啶；噴司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；PSK®多糖複合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生；根黴素；西索菲蘭；鍺螺胺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；單端孢霉烯(例如T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；尿烷；達卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；噻替呱；類紫杉烷，例如紫杉醇(TAXOL®)、白蛋白改造的紫杉醇納米制劑(ABRAXANE®)和多西他賽(TAXOTERE®)；苯丁酸氮芥；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；氨甲蝶呤；鉑藥劑，例如順鉑、奧沙利鉑和卡鉑；長春花生物鹼，其防止微管蛋白聚合形成微管，包括長春鹼(VELBAN®)、長春新鹼(ONCOVIN®)、長春地辛(ELDISINE®)、FILDESIN®)和長春瑞濱(NAVELBINE®)；依托泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；甲醯四氫葉酸；諾肖林；依達曲沙；道諾黴素；氨甲蝶呤；伊班膦酸鹽；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類維A酸，例如視黃酸，包括貝沙羅汀(TARGRETIN®)；雙膦酸鹽，例如氯膦酸鹽(例如BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽(FOSAMAJX®)、帕米膦酸鹽(AREDIA®)、替魯膦酸鹽(SKELID®)或利塞膦酸鹽(ACTONEL®)；曲沙他濱(1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，例如抑制牽涉異常細胞增殖的信號傳導途徑中的基因表達的那些，例如PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，例如THERATOPE®疫苗和基因治療疫苗，例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®疫苗和VAXID®疫苗；拓撲異構酶1抑制劑(例如LURTOTECAN®)；rmRH (例如ABARELIX®)；BAY439006(索拉非尼；Bayer)；SU-11248 (Pfizer)；哌立福新、COX-2抑制劑(例如塞來昔布或依托昔布)、蛋白體抑制劑(例如PS341)；硼替佐米(VELCADE®)；CCI-779；替匹法尼(811577)；orafenib、ABT510；Bcl-2抑制劑，例如奥利默森鈉(GENASENSE®)；匹克生瓊；EGFR抑制劑(參見下文定義)；酪胺酸激酶抑制劑(參見下文定義)；以及上述任何的藥學上可接受的鹽、酸或衍生物；以及上述兩種或更多種的組合，例如CHOP，關於環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和潑尼松龍的組合療法的縮寫，以及FOLFOX，關於用與5-FU和甲醯四氫葉酸組合的奥沙利鉑(ELOXATINTM)的治療方案的縮寫。激素試劑是調節或抑制激素對腫瘤的作用的試劑。此類試劑的實例是具有混合的激動劑/拮抗劑概況的抗雌激素，包括他莫昔芬(NOLVADEX®)、4-羥基他莫昔芬、托瑞米芬(FARESTON®)、艾多昔芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬(EVTSTA®)、曲沃昔芬、雷洛昔芬和選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，例如SERM3；没有激動劑特性的純抗雌激素，例如氟維司群(FASLODEX®)和EM800(此類試劑可以阻斷雌激素受體(ER)二聚化，抑制DNA結合，增加ER轉換率，和/或壓制ER水平)；芳香酶抑制劑，包括甾體芳香酶抑制劑，例如福美坦和依西美坦(AROMASIN®)，以及非甾體芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑(AREVIIDEX®)、來曲唑(FEMARA®)和氨魯米特)，以及其它芳香酶抑制劑包括伏氯唑(RIVISOR®)、乙酸甲地孕酮(MEGASE®)、法曲唑、咪唑；促黃體生成激素釋放激素激動劑，包括亮丙瑞林(LUPRON®和ELIGARD®)、戈舍瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林；性類固醇，包括孕激素，例如乙酸甲地孕酮和乙酸甲羥孕酮；雌激素，例如己烯雌酚和普力馬；以及雄激素/類維A酸，例如氟甲睪酮；全反式視黃酸和芬維A胺；奥那斯酮；抗孕激素；雌激素受體下調劑(ERD)；抗雄激素，例如氟他胺、尼魯米特和比卡魯胺；睪內酯；以及上述任何的藥學上可接受的鹽、酸或衍生物；以及上述兩種或更多種的組合。在治療方法的一些實施方案中，其它治療活性化合物是免疫檢查點抑制劑。術語“免疫檢查點抑制劑”(或“檢查點抑制劑”)指抑制免疫檢查點的活性的化合物。抑制包括功能降低和完全阻斷。抑制性檢查點分子的實例包括B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、KIR、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、TIGIT和VISTA。在本發明的一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是特異性識別免疫檢查點蛋白的抗體。許多免疫檢查點抑制劑是已知的，並且在不久的將來可能開發出與這些已知的免疫檢查點蛋白抑制劑類似的、可替代的免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑包括但不限於肽、抗體、核酸分子和低分子量化合物。在治療方法的一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑。在治療方法的一些實施方案中，PD-1抑制劑是與PD-1特異性結合的抗體。在本發明的一些實施方案中，PD-1抑制劑是與PD-1特異性結合的抗體。與PD-1特異性結合的抗體的實例包括帕博利珠單抗、納武單抗、prolgolimab、特瑞普利單抗、西米普利單抗、信迪利單抗及其它。最優選的抗體是prolgolimab、帕博利珠單抗、納武單抗。在治療方法的一些實施方案中，與PD-1特異性結合的抗體選自prolgolimab、帕博利珠單抗、納武單抗。在治療方法的一些實施方案中，CTLA-4抑制劑是與CTLA-4特異性結合的抗體。在本發明的一些實施方案中，CTLA-4抑制劑是與CTLA-4特異性結合的抗體。與CTLA4特異性結合的抗體的實例包括伊匹木單抗、曲美木單抗、澤弗利單抗、諾瑞利單抗及其它。最優選的抗體是伊匹木單抗或諾瑞利單抗。在治療方法的一些實施方案中，與CTLA-4特異性結合的抗體是伊匹木單抗或諾瑞利單抗。在治療方法的一些實施方案中，PD-L1抑制劑是與PD-L1特異性結合的抗體。在治療方法的一些實施方案中，與PD-L1特異性結合的抗體選自：度伐利尤單抗、阿維魯單抗、阿替利珠單抗、瑪奈利單抗。在治療方法的一些實施方案中，其它治療活性化合物選自：IL-2、GM-CSF、異維A酸、一種或多種其它細胞因數、或來自該組的治療活性化合物的任何組合。在一個方面，本發明涉及上述抗體或其抗原結合片段或者上述藥物組合物用於治療需要此類治療的受試者中由GD2介導的疾病或病症的用途。在一個方面，本發明涉及任何上述抗體或其抗原結合片段和以下組中的至少一種用於治療由GD2介導的疾病或病症的用途： a)其它治療活性化合物， b)放射療法， c)造血幹細胞移植，或 d)手術治療以及必要時的輔助療法。在用途的一些實施方案中，由GD2介導的疾病或病症選自：腦瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、腎癌、促結締組織增生性小圓細胞纖維瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤或軟組織肉瘤。在用途的一些實施方案中，其它治療活性化合物是免疫檢查點抑制劑。在用途的一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑。在用途的一些實施方案中，PD-1抑制劑是與PD-1特異性結合的抗體。在用途的一些實施方案中，與PD-1特異性結合的抗體選自：prolgolimab、帕博利珠單抗、納武單抗。在用途的一些實施方案中，CTLA-4抑制劑是與CTLA-4特異性結合的抗體。在用途的一些實施方案中，與CTLA-4特異性結合的抗體是伊匹木單抗或諾瑞利單抗。在用途的一些實施方案中，PD-L1抑制劑是與PD-L1特異性結合的抗體。在用途的一些實施方案中，與PD-L1特異性結合的抗體選自：度伐利尤單抗、阿維魯單抗、阿替利珠單抗、瑪奈利單抗。在用途的一些實施方案中，其它治療活性化合物選自：IL-2、GM-CSF、異維A酸、一種或多種其它細胞因數、或來自該組的治療活性化合物的任何組合。施用劑量和途徑根據本發明與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段將以有效治療所討論的狀況的量施用，即以達到所需結果所需要的劑量和持續時間段。治療有效量可以根據因素而變，所述因素例如待治療的特定狀況，患者的年齡、性別和重量，以及與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段是作為獨立治療施用、還是與一種或多種另外的藥物或治療組合施用。可以調整劑量方案以提供最佳的所需應答。例如，可以施用單次推注，可以隨著時間過去施用幾個分開劑量，或者可以如由治療情況的緊急程度指示的，按比例減少或增加劑量。以單位劑型配製腸胃外組合物是尤其有利的，用於施用的容易性和劑量的均勻性。如本文使用的，單位劑型指適於作為用於待治療的患者/受試者的單位劑量的物理上離散的單位；每個單位含有預定量的活性化合物，所述預定量計算為與所需藥物載體結合產生所需療效。本發明的單位劑型的規格通常由以下因素決定，並直接取決於以下：(a)治療劑的獨特特性和待實現的特定治療或預防效應，以及(b)配製用於治療受試者中的敏感性的此類活性化合物的領域中固有的局限性。因此，基於本文提供的公開內容，技術人員將瞭解，根據治療領域中眾所周知的方法來調整劑量和劑量方案。即，可以容易地測定最大可耐受劑量，並且還可以測定向患者提供可檢測的療效的有效量，以及施用每種藥劑以向患者提供可檢測的療效的時間要求。因此，儘管本文例示了某些劑量和施用方案，但這些實例絕不限制在實踐本發明的實施方案中可以提供給患者的劑量和施用方案。應注意，劑量值可以隨著待緩解的狀況的類型和嚴重性而變，並且可以包括單一劑量或多重劑量。此外，應理解，對於任何特定受試者，應該根據個體需要和施用組合物或監督組合物施用的醫學專業人員的判斷，隨著時間過去調整具體的劑量方案，並且本說明書闡述的劑量範圍僅是示例性的，並不預期限制請求保護的組合物的範圍或實踐。此外，本發明組合物的施用方案可以基於各種因素，包括疾病的類型，患者的年齡、重量、性別、醫學狀況，狀況的嚴重性，施用途徑，以及所採用的與GD2特異性結合的特定單克隆抗體或其抗原結合片段。因此，劑量方案可以廣泛改變，但可以使用標準方法照常規確定。例如，可以基於藥代動力學和藥效學參數來調整劑量，所述藥代動力學和藥效學參數可以包括臨床效應，例如毒性效應或實驗室值。因此，本發明涵蓋由本領域技術人員確定的患者內劑量遞增。用於確定適當劑量和方案的方法是本領域眾所周知的，並且一旦提供了本文公開的構想，本領域技術人員就會理解。上文提供了合適的施用方法的實例。認為根據本發明與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段的合適劑量將在0.1-200 mg/kg的範圍內，優選0.1-100 mg/kg，包括約0.5-50 mg/kg，例如約1-20 mg/kg。與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段可以例如以至少0.25 mg/kg的劑量施用，例如至少0.5mg/kg，包括至少1 mg/kg，例如至少1.5 mg/kg，例如至少2 mg/kg，例如至少3 mg/kg，包括至少4 mg/kg，例如至少5 mg/kg；以及例如直到多達50 mg/kg，包括直到多達30 mg/kg，例如直到多達多20 mg/kg，包括直到多達15 mg/kg。通常以適當的時間間隔重複施用，例如每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四周一次，並持續由主治醫生認為適當的時間長度，在一些情況下，主治醫生可以在必要時增加或減少劑量。與GD2特異性結合的抗體的診斷用途根據本發明的與GD2特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段也用於診斷目的(例如在體外、離體)。例如，根據本發明與GD2特異性結合的本文單克隆抗體或其抗原結合片段可以用於檢測或測量得自患者的樣品(例如組織樣品或體液樣品，例如炎性滲出物、血液、血清、腸液、唾液或尿)中的GD2水準。用於檢測和測量的合適方法包括免疫測定法，例如流式細胞術、酶聯免疫吸附測定法(ELISA)、化學發光測定法、放射性免疫測定法和免疫組織學。實施例提供下述實施例用於更好地理解本發明。這些實施例僅出於說明目的，而不應解釋為以任何方式限制本發明的範圍。本說明書中引用的所有出版物、專利和專利申請都通過引用併入本文。儘管前述發明已通過說明和實例的方式略微詳細地進行描述用於清楚理解的目的，但根據本發明的教導，對於本領域的普通技術人員顯而易見的是，可以對其進行某些改變和修改，而不背離所附實施方案的精神或範圍。材料和一般方法關於人免疫球蛋白輕鏈和重鏈的核苷酸序列的一般資訊在以下中給出：Kabat，E.A.等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD (1991)。抗體鏈的胺基酸根據EU編號進行編號(Edelman，G.M.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63 (1969) 78-85；Kabat，E.A.等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD，(1991)。重組DNA技術如Sambrook，J.等人，Molecular cloning：A laboratory manual；Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，New York，1989中所述，使用標準方法來操縱DNA。分子生物學試劑根據製造商的方案使用。基因合成從通過化學合成製備的寡核苷酸製備所需的基因區段。側翼為單個限制性位點的300-1400 bp長的基因區段，通過退火和寡核苷酸的連接包括PCR擴增進行組裝，並且隨後經由限制性位點進行克隆。通過DNA測序確認亞克隆基因片段的DNA序列。 DNA序列測定通過桑格測序測定DNA序列。 DNA和蛋白質序列分析和序列資料管理 Unipro的UGENE套件版本1.29和SnapGene Viewer用於序列創建，繪圖，分析，注釋和說明。表達載體對於申請材料中描述的抗體的表達，應用預期用於在原核細胞(大腸桿菌)中表達，在真核細胞中(例如在CHO細胞中)暫態表達抗體的表達質粒的變體。除了抗體表達盒以外，載體還含有：複製起點，其允許所述質粒在大腸桿菌中複製，在大腸桿菌中賦予對各種抗生素(例如，氨苄青黴素、卡那黴素)的抗性的基因。如下文所述的包含所述抗體鏈的融合基因通過PCR和/或基因合成生成，並且用已知的重組方法和技術，通過連接相應的核酸區段，例如使用相應載體中的獨特限制性位點進行組裝。通過DNA測序驗證亞克隆的核酸序列。對於暫態轉染，通過來自轉化的大腸桿菌培養物的質粒製備物來製備較大量的質粒。實施例1 抗GD2抗體序列的選擇使用在電腦晶片上獲得的結構資料產生抗GD2抗體分子。使用JSC “Biocad”的內部演算法執行在電腦晶片上的支架化。來自Schrodinger Suite 2017-2的PrepWizard工具用於製備結構。隨後使用來自Schrodinger Suite 2017-2的Prime工具進行折疊。應用了可變結構域的胺基酸組成的序貫修飾的方法。抗體在電腦晶片上進行優化，從而產生用於進一步研究的抗體候選物，該抗體候選物在表1中指示。表1. 用於進一步研究的抗體候選物

針對GD2的抗體名稱
07-001
07-002
07-003
07-004
07-005
07-006
07-007
07-008
07-009
07-010
07-011
07-012
07-013
07-014
07-015
07-016
07-017
07-019
07-028
07-029
07-030
07-031
07-032
07-033
07-041
07-042
07-043
07-044

如下從表1中選擇6種先導抗體：07-006、07-015、07-016、07-028、07-031、07-041；這些抗體令人驚訝地顯示了最好的參數(參見下文的實施例)。實施例2 關於抗GD2抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031或07-041的輕/重鏈可變片段的同一性/人源化分析表2顯示了關於抗GD2抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031或07-041的重鏈可變片段的同一性分析。表2. 抗體VH中的同一性百分比

VH中的同一性百分比	07-006	07-015	07-016	07-028	07-031	07-041
07-006	100	98	98	98	99	99
07-015	98	100	100	100	98	98
07-016	98	100	100	100	98	98
07-028	98	100	100	100	98	98
07-031	99	98	98	98	100	99
07-041	99	98	98	98	99	100

因此，根據本發明的抗GD2的重鏈可變片段彼此具有至少98%的同一性。表3顯示了關於抗GD2抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031或07-041的重鏈可變片段的人源化分析。表3. 抗體VH人源化程度

VH人源化程度
07-006	0.806
07-015	0.806
07-016	0.806
07-028	0.806
07-031	0.806
07-041	0.806

因此，根據本發明的抗GD2抗體的重鏈可變片段具有多於80%的人源化程度。表4顯示了關於抗GD2抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031或07-041的輕鏈可變片段的同一性分析表4. 抗體VL中的同一性百分比

VL中的同一性百分比	07-006	07-015	07-016	07-028	07-031	07-041
07-006	100	99	100	96	99	96
07-015	99	100	99	96	100	96
07-016	100	99	100	96	99	96
07-028	96	96	96	100	96	96
07-031	99	100	99	96	100	96
07-041	96	96	96	96	96	100

因此，根據本發明的抗GD2抗體的輕鏈可變片段彼此具有至少96%的同一性。表5顯示了關於抗GD2抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031或07-041的輕鏈可變片段的人源化分析。表5. VL人源化程度

抗體VL人源化程度
07-006	0.8
07-015	0.81
07-016	0.8
07-028	0.8
07-031	0.81
07-041	0.8

因此，根據本發明的候選抗GD2的輕鏈可變片段具有多於80%的人源化程度。實施例3 抗GD2抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031或07-041的序列的生產根據本發明選自以下的針對GD2的抗體的重/輕鏈可變結構域的基因是從頭合成的：07-006、07-015、07-016、07-028、07-031或07-041。為此，我們合成了55-60 bp的寡核苷酸，每個寡核苷酸形成完全重疊的基因序列。使用兩輪PCR來組裝每個基因，所述兩輪PCR導致產生各339 bp的片段。使用已知的重組方法和過程，通過例如使用SOE-PCR (重疊延伸剪接術)連接適當的核酸區段，使用PCR和/或基因合成和組裝，來執行重鏈可變結構域基因和人IgG1的Fc片段、輕鏈可變結構域和CK的融合。將根據本發明選自以下的針對GD2的抗體的重鏈和輕鏈基因克隆到PEE質粒內，用於在哺乳動物細胞中產生以IgG1形式的蛋白質：07-006、07-015、07-016、07-028、07-031或07-041。通過DNA測序驗證克隆的核酸序列。所需數量的所得到的質粒(圖2和3)在大腸桿菌細胞中產生，並且使用來自Qiagen的商業質粒DNA分離試劑盒進行純化。將所得到的基因構建體轉移用於在CHO細胞系中暫態生產蛋白質。實施例4 GD2抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031或07-041的Fc重鏈恆定結構域的修飾為了產生具有改善特性的抗體，通過引入點突變M252Y、S254T、T256 (YTE)和/或K322A來修飾Fc重鏈恆定結構域。YTE突變集合使得能夠實現延長的藥代動力學，而K322A突變的引入減少了所得到的抗體的補體依賴性細胞毒性。另外，由於在CHO-1g6-Fut8細胞系中的表達，抗體的Fc部分是去岩藻糖基化的，因此導致抗體依賴性細胞毒性增加。所得到的抗體顯示於表6中。表6. 根據本發明的針對GD2的抗體的變體

不含對Fc片段的修飾的初始抗體名稱	在Fc片段中具有突變M252Y、S254T、T256E (YTE)的抗體名稱	在Fc片段中具有K322A突變的抗體名稱	在Fc片段中具有突變M252Y、S254T、T256E (YTE) + K322A的抗體名稱
07-006	07-006 + YTE	07-006 + K322A	07-006 + YTE + K322A
07-015	07-015 + YTE	07-015 + K322A	07-015 + YTE + K322A
07-016	07-016 + YTE	07-016 + K322A	07-016 + YTE + K322A
07-028	07-028 + YTE	07-028 + K322A	07-028+ YTE+ K322A
07-031	10-001	10-003	10-002
07-041	10-007	10-009	10-008

遺傳構建體的組裝包括重鏈可變結構域基因和人IgG1的Fc的融合，在所述Fc內預先引入點突變。將具有取代的重鏈基因克隆到pEE質粒內，用於在CHO-1g6-Fut8細胞系中以IgG1形式產生連同已經產生的輕鏈構建體一起的蛋白質。通過DNA測序驗證克隆的核酸序列。所需數量的所得到的質粒(圖2、3)在大腸桿菌細胞中進行培養，並且使用Qiagen試劑盒進行純化。將所得到的基因構建體轉移用於在CHO-1g6-Fut8細胞系中暫態生產蛋白質。實施例5 從哺乳動物細胞的懸浮培養物中生產、分離和純化針對GD2的抗體。全長抗體在CHO細胞生長培養基中產生，去岩藻糖基化形式的全長抗體在CHO-1g6-Fut8細胞生長培養基中產生。在用表達載體轉染細胞之後，軌道補料分批培養在無血清培養基中執行7天。使用用於蛋白A生物感測器上的分子相互作用分析的Pall ForteBio的Octet RED96 s系統，來監測所討論的抗體的分泌。在培養後，將細胞培養物在2000 g下離心20分鐘，並且通過0.22 µm篩檢程式進行過濾。通過使用HiTrap rProtein A FF柱在Akta Pure 25層析系統上的親和層析，從培養液中分離靶蛋白。將培養液施加到HiTrap rProtein A FF柱；其後，用PBS洗滌柱，並且用0.1 M甘胺酸緩衝液pH 3的溶液洗脫蛋白質；其後，通過以1/5 v/V的比率添加1 M Tris-HCl рН8來中和蛋白質溶液。然後通過透析將蛋白質轉移到PBS pH 7.4中；其後，過濾(0.22 μm)所得到的溶液。將產物貯存於-70℃下。所得到的蛋白溶液的純度通過SDS凝膠電泳進行評估(圖4)。實施例6 使用Forte Bio OctetRed96，針對GD2抗體的對於神經節苷脂GD2的親和力的動力學研究。在OctetRed96 (Pall)儀器上通過生物膜干涉法評估抗體與GD2的結合。AR2G感測器塗布有神經節苷脂GD2。然後將具有固定的GD2的感測器浸入含有抗體的孔中。在抗體和神經節苷脂的結合後，將感測器浸入工作溶液中，用於後續的解離階段。在扣除參考信號後，使用Octet Data Analysis軟體(版本8.2)根據標準程式，並使用1:1相互作用模型，來分析所得到的傳感圖。根據本發明的aGD2抗體的KD顯示於表7中。表7. 針對GD2的抗體的解離常數

抗體名稱	KD，M
07-006	7,58E-10
07-015	4,49E-10
07-016	7,03E-10
07-028	6,13E-10
07-031	10,6E-10
07-041	8,41E-10
10-008	7,56 Е-10

因此，所有測試的抗GD2抗體都以高親和力與神經節苷脂GD2特異性結合(表7)。實施例7 針對GD2的抗體的熱穩定性分析。抗體在PBS pH 7.4中使用塑膠試管中的放大器在50℃下加熱48小時，隨後轉變為+4℃。在程式結束後，使用在TSK Gel G3000 SWxl柱上的分析凝膠層析，在加熱之前和加熱之後分析樣品。比較在加熱之前和加熱之後樣品的靶峰面積。在加熱48小時之後單體峰面積的小於5%變化，指示了產物的穩定性和長期貯存的可能性(表8)。表8. 在加熱之前和加熱之後，在抗體產物的層析圖上的峰面積比。

抗體名稱	%峰比率
	Σ聚集體，%	單體，%	Σ片段，%
07-006	在加熱之前	1.49	96.06	2.46
在加熱之後	1.30	94.81	3.88
07-015	在加熱之前	1.81	95.64	2.55
在加熱之後	1.58	91.46	6.95
07-016	在加熱之前	1.11	96.85	2.04
在加熱之後	1.14	92.32	6.54
07-028	在加熱之前	1.41	96.50	2.08
在加熱之後	1.39	93.21	5.41
07-031	在加熱之前	0.72	89.95	9.33
在加熱之後	0.65	89.68	9.67
07-041	在加熱之前	0.86	97.50	1.64
在加熱之後	1.03	95.68	3.29
10-008	在加熱之前	0.34	98.17	1.49
在加熱之後	0.65	96.12	3.23

因此，所有測試的抗GD2抗體都顯示了高熱穩定性(表8)。實施例8 針對GD2的抗體的抗體依賴性細胞毒性的確定我們使用基於Jurkat細胞系的報告細胞系；SK-N-BE(2)作為靶細胞，所述報告細胞系穩定地表達表面CD16，並且包含在NFAT啟動子的控制下的編碼螢火蟲螢光素酶的基因。Jurkat-NFAT-Luc-CD16細胞在37℃與5% CO ₂下在RPMI-1640培養基(10% FBS、10 μg/ml慶大黴素、2mM L-穀氨醯胺、0.3 μg/ml嘌呤黴素和200 μg/ml潮黴素)上培養)上進行培養；SK-N-BE(2)在相同條件下在DMEM/F12培養基(10% FBS、10 mcg/ml慶大黴素和2mM L-穀氨醯胺)中進行培養。將以50 µl體積的25,000個Jurkat-NFAT-Luc-CD16效應細胞和25,000個SK-N-BE(2)靶細胞、以及以根據圖的濃度以50 µl體積的抗體稀釋物引入96孔培養板的每個孔內。不含抗體的點用作陰性對照。使板在37℃、5% CO ₂下溫育4小時；其後，在Spark板閱讀器(Tecan)上，使用螢光素酶底物(JSC BIOCAD)測量孔中的發光強度，使用SigmaPlot 14.0軟體執行資料處理和標繪。抗GD2抗體樣品的EC ₅₀值顯示於表9中。表9. 抗GD2抗體樣品的EC ₅₀值

抗體名稱	EC50 (ng/ml)
07-001	3.2
07-002	3.6
07-003	2.2±1.3
07-004	4.5
07-005	2.8
07-006	1.3±0.6
07-007	5.3
07-008	4
07-009	2.7±1.7
07-010	3.6
07-011	1.8
07-012	1.3±0.9
07-013	1
07-014	1
07-015	1.1
07-016	1
07-017	1.4
07-019	0.7
07-028	0.7
07-029	1.3
07-030	2.6
07-031	8.5±2.6
07-032	10.3
07-033	1.1
07-041	4.1±3.9
07-042	2.4
07-043	1.6
07-044	2.2
07-041-dFuc (07-041的去岩藻糖基化變體)	0.9±0.3
10-007	0.7±0.2
10-008	1±0.7
10-009	0.6±0.1
10-010	13.6±0.7
10-011	19.8±9.3
10-012	3.3±1.6

圖5顯示了在使用報告Jurkat-NFAT-Luc-CD16細胞系的測定法中，抗體10-008具有抗體依賴性細胞毒性。實施例9 補體依賴性細胞毒性的分析 SK-N-BE (2) (人神經母細胞瘤)細胞系用作分析的靶細胞。細胞在補充有10%牛血清的DMEM培養基中生長。為了執行分析，我們在補充有0.1%牛血清白蛋白的DMEM培養基中製備了濃度為1x10 ⁶個細胞/ml的細胞懸浮液，並且製備了測試抗體候選物的多個稀釋物。將50 µl抗體稀釋物、50 µl細胞懸浮液和50 µl從健康供體中新鮮分離的人血清加入96孔培養板的每個孔中。使板在37℃、5% CO ₂下溫育3小時。在溫育後，將15 µl “Alamar Blue”活體染料(Invitrogen)加入所有孔中，並且使板在37℃、5% CO ₂下溫育18小時。在用於攪拌的軌道振盪器上，將板在室溫下振盪10-20分鐘。使用TECAN Spark板閱讀器獲得螢光讀數。檢測到的螢光信號與活細胞的數量成比例。Excel和SigmaPlot 14.0軟體用於資料處理和標繪。測試抗體07-041dFuc((07-041的去岩藻糖基化變體))、10-007、10-008、10-009在人血清的存在下導致靶細胞死亡。與其它抗體相比，抗體10-008和10-009具有降低的效應(參見圖6)。

[圖1]是與GD2靶複合的Fab片段的結構。 [圖2]是帶有抗GD2抗體的重鏈遺傳序列的載體圖譜。 [圖3]是帶有抗GD2抗體的輕鏈遺傳序列的載體圖譜。關於圖2-3：

名稱	定義
CMV-啟動子	真核CMV啟動子
TPL	腺病毒的5’-非翻譯的三聯前導序列
E_MLP	腺病毒主要晚期啟動子的增強子元件
內含子受體	受體位點
Kozak序列	GCCGCCACC
前導IgK	鼠IgK信號前導肽
抗GD2_VH	aGD2抗體的重鏈可變結構域基因。抗GD2_VH可以指根據本發明的aGD2抗體的重鏈可變結構域，例如，所述抗體選自針對GD2的抗體：07-006、07-015、07-016、07-028、07-031或07-041
抗GD2_VL	aGD2抗體的輕鏈可變結構域基因。抗GD2_VL可以指根據本發明的aGD2抗體的輕鏈可變結構域，例如，所述抗體選自針對GD2的抗體：07-006、07-015、07-016、07-028、07-031或07-041
HumIgG1 CK	CK (κ) 輕鏈恆定結構域基因
HumIgG1 HC	HC重鏈恆定結構域基因。 HumIgG1HC可以指不含修飾的變體以及具有對於抗體Fc片段的點突變的變體兩者，所述點突變選自： M252Y、S254T、T256 (YTE)， K322A或 YTE + K322A
聚A信號	聚腺苷酸化信號
EBV真核起點(OriP)	EB病毒複製的真核起點
pUC起點	原核覆制起點
AmpR	賦予針對氨苄青黴素的抗性的β-內醯胺酶基因。它使得能夠選擇大腸桿菌細胞培養物
STOP	終止密碼子
START	起始密碼子

[圖4]是通過梯度凝膠4-20% SDS-PAGE，在還原條件和非還原條件下，10-008候選物的電泳圖。 1. 分子量標記物； 2. 在非還原條件下的10-008 1 μg； 3. 在還原條件下的10-008 1 μg。 [圖5]是顯示了在使用SK-N-BE(2)靶細胞的測定法中，抗體10-008的抗體依賴性細胞毒性的存在的圖。不含抗體的點用作陰性對照。 [圖6]是顯示了在使用SK-N-BE(2)靶細胞的測定法中，根據本發明的針對GD2的抗體的補體依賴性細胞毒性的圖。該圖顯示了在添加人血清後的活體染料(用於顯示活細胞的數目)的螢光水準相對於抗體濃度。EC ₅₀值基於邏輯模型在SigmaPlot 14.0軟體中獲得。


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          <![CDATA[<120> 與GD2 (神經節苷脂GD2)特異性結合的單克隆抗體或其抗原結合片段及其用途]]>
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          Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
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          Gly 
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          Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Arg Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His 
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
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          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
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                      100                 105                 110         
          Ser 
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly His 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
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          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
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          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
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          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Gly Met Phe Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser 
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006和07-016的輕鏈可變結構域的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Ser Leu Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Arg 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile His Lys Val Ser Asn Arg Phe Gly Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gly Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-015、07-031、10-001、10-002、10-003的輕鏈可變結構域的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Ser Leu Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Arg 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile His Lys Val Ser Asn Arg Phe Gly Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gly Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-028的輕鏈可變結構域的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Ser Leu Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Arg 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile His Lys Val Asn Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Leu Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-041、10-007、10-008、10-009的輕鏈可變結構域的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Ser Leu Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Arg 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile His Lys Val Asn Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gly Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 443]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006的重鏈的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Gly Met Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 443]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-015、07-016、07-028的重鏈的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly His 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Gly Met Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 443]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-031的重鏈的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Gly Met Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 443]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> ]]>人工序列
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-041的重鏈的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Gly Met Phe Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
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          <![CDATA[<223> 抗體07-006 + YTE的重鏈的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Gly Met Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
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              290                 295                 300                 
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          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
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              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
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          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly His 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
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          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
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              290                 295                 300                 
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                          325                 330                 335     
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                      340                 345                 350         
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                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
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                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 28]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
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          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
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                          165                 170                 175     
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              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
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          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 443]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體10-007的重鏈的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Gly Met Phe Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 443]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006 + YTE + K322A的重鏈的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Gly Met Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 443]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-015 + YTE + K322A、07-016 + YTE + K322A和07-028 + YTE + K322A的重鏈的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly His 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Gly Met Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 443]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體10-002的重鏈的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Gly Met Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
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                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 33]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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              130                 135                 140                 
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                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
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              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
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                          245                 250                 255     
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                          325                 330                 335     
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                      340                 345                 350         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 443]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006 + K322A的重鏈的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Gly Met Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 443]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 35]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly His 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Gly Met Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210> 36]]>
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          <![CDATA[<400> 36]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Gly Met Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 443]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體10-009的重鏈的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Gly Met Phe Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-016的輕鏈的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Ser Leu Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Arg 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile His Lys Val Ser Asn Arg Phe Gly Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gly Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-015、 07-031、10-001、10-002、10-003的輕鏈的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 39]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Ser Leu Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Arg 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile His Lys Val Ser Asn Arg Phe Gly Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gly Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 40]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-028的輕鏈的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 40]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Ser Leu Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Arg 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile His Lys Val Asn Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Leu Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 41]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-041、10-007、10-008、10-009的輕鏈的胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 41]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Ser Leu Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Arg 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile His Lys Val Asn Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gly Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031、07-041、10-001、10-002、10-003、10-007、10-008、10-009的重鏈可變結構域的胺基酸序列FR1 (Kabat)]]>
          <![CDATA[<400> 42]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe Thr 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031、07-041、10-001、10-002、10-003、10-007、10-008、10-009的重鏈可變結構域的胺基酸序列FR2 (Kabat)]]>
          <![CDATA[<400> 43]]>
          Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031、07-041、10-001、10-002、10-003、10-007、10-008、10-009的重鏈可變結構域的胺基酸序列FR3 (Kabat)]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Ser 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 45]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031、07-041、10-001、10-002、10-003、10-007、10-008、10-009的重鏈可變結構域的胺基酸序列FR4 (Kabat)]]>
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-15、007-16、07-028、07-031,07-041、10-001、10-002、10-003、10-007、10-008、10-009的輕鏈可變結構域的胺基酸序列FR1 (Kabat)]]>
          <![CDATA[<400> 46]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Ser Leu Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-016、07-028、07-041,10-007、10-008、10-009的輕鏈可變結構域的胺基酸序列FR2 (Kabat)]]>
          <![CDATA[<400> 47]]>
          Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile His 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-015、07-031、10-001、10-002、10-003的輕鏈可變結構域的胺基酸序列FR2 (Kabat)]]>
          <![CDATA[<400> 48]]>
          Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile His 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-015、07-016、07-028,07-031、07-041、10-001、10-002、10-003、10-007、10-008、10-009的輕鏈可變結構域的胺基酸序列]]>FR3 (Kabat)
          <![CDATA[<400> 49]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-015、07-016、07-028,07-031、07-041、10-001、10-002、10-003、10-007、10-008、10-009的輕鏈可變結構域的胺基酸序列FR4 (Kabat)]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-031、07-041、10-001,10-002、10-003、10-007、10-008、10-009的重鏈可變結構域的胺基酸序列CDR1 (Chothia)]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Gly Ser Ser Phe Thr Gly Lys 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-015、07-016]]>、07-028的重鏈可變結構域的胺基酸序列CDR1 (Chothia)
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Gly Ser Ser Phe Thr Gly His 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-015、07-016、07-028,07-031、07-041、10-001、10-00]]>2、10-003、10-007、10-008、10-009的重鏈可變結構域的胺基酸序列CDR2 (Chothia)
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Asp Pro Phe Tyr Gly Gly 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-031、10-001、10-002、10-003的重鏈可變結構域的胺基酸序列CDR3 (Chothi]]>a)
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Gly Met Ile Tyr 
          1               
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-041、10-007、10-008、10-009的重鏈可變結構域的胺基酸序列CDR3 (Chothia)]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Gly Met Phe Tyr 
          1               
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006的重鏈可變結構域的胺基酸序列CDR3 (Chothia)]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Gly Met Tyr Tyr 
          1               
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-015、07-016、07-028的重鏈可變結構域的胺基酸序列CDR3 (Chothia)]]>
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Gly Met Leu Tyr 
          1               
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031、10-001、10-002、10-003的輕鏈可變結構域的胺基酸序列C]]>DR1 (Chothia)
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Arg Ser Leu Val His Arg Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-041、10-007、10-008、10-009的輕鏈可變結構域的胺基酸序列CDR1 (Choth]]>ia)
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Gln Asn Leu Val His Arg Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-015、07-016、07-031、10-001、10-002、10-003的輕鏈可變結構域的胺基酸序列CDR2 (Chothia)]]>
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Phe Gly 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-028、07-041、10-007、10-008、10-009的輕鏈可變結構域的胺基酸序列CDR2 (Chothia)]]>
          <![CDATA[<400> 61]]>
          Lys Val Asn Asn Arg Phe Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-015、07-016、07-031,07-041、10-001、10-002、10-003、10-007、10-008、10-009的輕鏈可變結構域的胺基酸序列CDR3 (Chothia)]]>
          <![CDATA[<400> 62]]>
          Gly Gln Ser Thr His Val Pro Pro Leu Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-028的輕鏈可變結構域的胺基酸序列CDR3 (Chothia)]]>
          <![CDATA[<400> 63]]>
          Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Leu Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<21]]>1> 8]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 抗體07-006、07-031、07-041、10-001,10-002、10-003、10-007、10-008、10-009的重鏈可變結構域的胺基酸序列CDR1 (IMGT)]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 64]]&gt;
          <br/><![CDATA[Gly Ser Ser Phe Thr Gly Lys Asn 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-015、07-016、07-028的重鏈可變結構域的胺基酸序列CDR1 (IMGT)]]>
          <![CDATA[<400> 65]]>
          Gly Ser Ser Phe Thr Gly His Asn 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-015、07-016、07-028,07-031、07-041、]]>10-001、10-002、10-003、10-007、10-008、10-009的重鏈可變結構域的胺基酸序列CDR2 (IMGT)
          <![CDATA[<400> 66]]>
          Ile Asp Pro Phe Tyr Gly Gly Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-031、10-001、10-002、10-003的重鏈可變結構域的胺基酸序列]]>CDR3 (IMGT)
          <![CDATA[<400> 67]]>
          Val Ser Gly Met Ile Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-041、10-007、10-008、10-009的重鏈可變結構域的胺基酸序列CDR3 (IMGT)]]>
          <![CDATA[<400> 68]]>
          Val Ser Gly Met Phe Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006的重鏈可變結構域的胺基酸序列CDR3 (IMGT)]]>
          <![CDATA[<400> 69]]>
          Val Ser Gly Met Tyr Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-015、07-016、07-028的重鏈可變結構域的胺基酸序列CDR3 (IMGT)]]>
          <![CDATA[<400> 70]]>
          Val Ser Gly Met Leu Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-015、07-016、07-028、07-031、10-001、10-002、10-003的輕鏈可變結構域的胺基酸序列CDR1 (IMGT)]]>
          <![CDATA[<400> 71]]>
          Arg Ser Leu Val His Arg Asn Gly Asn Thr Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<22]]>3> 抗體07-041、10-007、10-008、10-009的輕鏈可變結構域的胺基酸序列CDR1 (IMGT)]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 72]]&gt;
          <br/><![CDATA[Gln Asn Leu Val His Arg Asn Gly Asn Thr Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-015、07-016、07-031、10-001、10-002、10-003的輕鏈可變結構域的胺基酸序]]>列CDR2 (IMGT)
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Lys Val Ser 
          1               
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-028、07-041、10-007、10-008、10-009的輕鏈可變結構域的胺基酸序列CDR2 (IMGT)]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Lys Val Asn  
          1               
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-006、07-015、07-016、07-31、07-041、10-001、10-002、10-003、10-007、10-008、10-009的輕鏈可變結構域的胺基酸序列CDR3 (IMGT)]]>
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Gly Gln Ser Thr His Val Pro Pro Leu Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 抗體07-028的輕鏈可變結構域的胺基酸序列CDR2 (IMGT)]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Leu Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 339]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 編碼抗體07-006的重鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          caggtacaac tcgtacaatc tggggccgaa gtgaagaaac caggcgcttc cgttaaggtg      60
          tcctgcaaag ccagcgggag ctcgttcaca gggaagaaca tgaattgggt ccgacagaac     120
          attggacagg gattagaatg gatgggcgct atagatccct tctatggagg cacatcctac     180
          aaccagaaat tcaagggccg cgttaccctc acagtcgata agtctatctc taccgcatac     240
          atggaactgt cccgcttacg gtcggatgat acagcagtgt actattgtgt tagtgggatg     300
          tactactggg gtcagggcac tctggtgaca gtgtcgagt                            339
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 339]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 編碼抗體07-006的輕鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          gatatcgtga tgacacaaac cccattgagc ctgtccgtga cgccaggaga gcgcgctagt      60
          ttaagttgtc ggagttcaag gtccctggtt caccggaatg gcaataccta cttgcactgg     120
          tacttgcaga aacctgggca gtcgccaaag ctcctcatcc acaaagtatc caatagattc     180
          ggcggcgtgc cagatagatt ctctggctct ggttctggta cagattttac tctgaagatt     240
          tctcgggtgg aggccgagga cgtaggggtg tacttctgcg gccaaagtac acacgttcca     300
          cccctaacct ttggacaagg gaccaagtta gaactgaaa                            339
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 339]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 編碼抗體07-015的重鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸]]>
          <![CDATA[<400> 79]]>
          caggtacaac tcgtacaatc tggggccgaa gtgaagaaac caggcgcttc cgttaaggtg      60
          tcctgcaaag ccagcgggag ctcgttcaca gggcacaaca tgaattgggt ccgacagaac     120
          attggacagg gattagaatg gatgggcgct atagatccct tctatggagg cacatcctac     180
          aaccagaaat tcaagggccg cgttaccctc acagtcgata agtctatctc taccgcatac     240
          atggaactgt cccgcttacg gtcggatgat acagcagtgt actattgtgt tagtgggatg     300
          ctgtactggg gtcagggcac tctggtgaca gtgtcgagt                            339
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 339]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 80]]>
          gatatcgtga tgacacaaac cccattgagc ctgtccgtga cgccaggaga gcgcgctagt      60
          ttaagttgtc ggagttcaag gtccctggtt caccggaatg gcaataccta cttgcactgg     120
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          ggcggcgtgc cagatagatt ctctggctct ggttctggta cagattttac tctgaagatt     240
          tctcgggtgg aggccgagga cgtaggggtg tacttctgcg gccaaagtac acacgttcca     300
          cccctaacct ttggacaagg gaccaagtta gaactgaaa                            339
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 339]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc     420
          ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc     480
          agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc     540
          gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac     600
          aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga gttgagccca aatcttgtga caaaactcac     660
          acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc     720
          ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg     780
          gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg     840
          cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc     900
          gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg cgcggtctcc     960
          aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga    1020
          gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggacgagc tgaccaagaa ccaggtcagc    1080
          ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat    1140
          gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc    1200
          ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca    1260
          tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaaaagcct ctccctgtcc    1320
          ccgggtaaa                                                            1329
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 660]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 編碼抗體10-003的輕鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸]]>
          <![CDATA[<400> 94]]>
          gatatcgtga tgacacaaac cccattgagc ctgtccgtga cgccaggaga gcgcgctagt      60
          ttaagttgtc ggagttcaag gtccctggtt caccggaatg gcaataccta cttgcactgg     120
          tacttgcaga aacctgggca gtcgccacaa ctcctcatcc acaaagtatc caatagattc     180
          ggcggcgtgc cagatagatt ctctggctct ggttctggta cagattttac tctgaagatt     240
          tctcgggtgg aggccgagga cgtaggggtg tacttctgcg gccaaagtac acacgttcca     300
          cccctaacct ttggacaagg gaccaagtta gaactgaaac gtacggtggc tgcaccatct     360
          gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc     420
          ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc     480
          caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc     540
          ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc     600
          gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt     660
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 1329]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 編碼抗體10-007的重鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          caggtacaac tcgtacaatc tggggccgaa gtgaagaaac caggcgcttc cgttaaggtg      60
          tcctgcaaag ccagcgggag ctcgttcaca gggaagaaca tgaattgggt ccgacagaac     120
          attggacagg gattagaatg gatgggcgct atagatccct tctatggagg cacatcctac     180
          aaccagaaat tcaagggccg cgttaccctc acagtcgata agtctatctc taccgcatac     240
          atggaactgt cccgcttacg gtcggatgat acagcagtgt actattgtgt tagtgggatg     300
          ttctactggg gtcagggcac tctggtgaca gtgtcgagtg ctagcaccaa gggcccatcg     360
          gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc     420
          ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc     480
          agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc     540
          gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac     600
          aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga gttgagccca aatcttgtga caaaactcac     660
          acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc     720
          ccaaaaccca aggacaccct ctacatcacc cgggagcctg aggtcacatg cgtggtggtg     780
          gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg     840
          cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc     900
          gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc     960
          aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga    1020
          gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggacgagc tgaccaagaa ccaggtcagc    1080
          ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat    1140
          gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc    1200
          ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca    1260
          tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaaaagcct ctccctgtcc    1320
          ccgggtaaa                                                            1329
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 660]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 編碼抗體10-007的輕鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          gatatcgtga tgacacaaac cccattgagc ctgtccgtga cgccaggaga gcgcgctagt      60
          ttaagttgtc ggagttcaca gaacctggtt caccggaatg gcaataccta cttgcactgg     120
          tacttgcaga aacctgggca gtcgccaaag ctcctcatcc acaaagtaaa caatagattc     180
          tccggcgtgc cagatagatt ctctggctct ggttctggta cagattttac tctgaagatt     240
          tctcgggtgg aggccgagga cgtaggggtg tacttctgcg gccaaagtac acacgttcca     300
          cccctaacct ttggacaagg gaccaagtta gaactgaaac gtacggtggc tgcaccatct     360
          gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc     420
          ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc     480
          caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc     540
          ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc     600
          gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt     660
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 1329]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 編碼抗體10-008的重鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸]]>
          <![CDATA[<400> 97]]>
          caggtacaac tcgtacaatc tggggccgaa gtgaagaaac caggcgcttc cgttaaggtg      60
          tcctgcaaag ccagcgggag ctcgttcaca gggaagaaca tgaattgggt ccgacagaac     120
          attggacagg gattagaatg gatgggcgct atagatccct tctatggagg cacatcctac     180
          aaccagaaat tcaagggccg cgttaccctc acagtcgata agtctatctc taccgcatac     240
          atggaactgt cccgcttacg gtcggatgat acagcagtgt actattgtgt tagtgggatg     300
          ttctactggg gtcagggcac tctggtgaca gtgtcgagtg ctagcaccaa gggcccatcg     360
          gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc     420
          ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc     480
          agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc     540
          gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac     600
          aagcccagca acaccaaagt ggacaagaga gttgagccca aatcttgtga caaaactcac     660
          acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc     720
          ccaaaaccca aggacaccct ctacatcacc cgggagcctg aggtcacatg cgtggtggtg     780
          gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg     840
          cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc     900
          gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg cgcggtctcc     960
          aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga    1020
          gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggacgagc tgaccaagaa ccaggtcagc    1080
          ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat    1140
          gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc    1200
          ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca    1260
          tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaaaagcct ctccctgtcc    1320
          ccgggtaaa                                                            1329
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 660]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 編碼抗體10-008的輕鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          gatatcgtga tgacacaaac cccattgagc ctgtccgtga cgccaggaga gcgcgctagt      60
          ttaagttgtc ggagttcaca gaacctggtt caccggaatg gcaataccta cttgcactgg     120
          tacttgcaga aacctgggca gtcgccaaag ctcctcatcc acaaagtaaa caatagattc     180
          tccggcgtgc cagatagatt ctctggctct ggttctggta cagattttac tctgaagatt     240
          tctcgggtgg aggccgagga cgtaggggtg tacttctgcg gccaaagtac acacgttcca     300
          cccctaacct ttggacaagg gaccaagtta gaactgaaac gtacggtggc tgcaccatct     360
          gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc     420
          ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc     480
          caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc     540
          ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc     600
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          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 1329]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 99]]>
          caggtacaac tcgtacaatc tggggccgaa gtgaagaaac caggcgcttc cgttaaggtg      60
          tcctgcaaag ccagcgggag ctcgttcaca gggaagaaca tgaattgggt ccgacagaac     120
          attggacagg gattagaatg gatgggcgct atagatccct tctatggagg cacatcctac     180
          aaccagaaat tcaagggccg cgttaccctc acagtcgata agtctatctc taccgcatac     240
          atggaactgt cccgcttacg gtcggatgat acagcagtgt actattgtgt tagtgggatg     300
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          gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc     420
          ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc     480
          agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc     540
          gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac     600
          aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga gttgagccca aatcttgtga caaaactcac     660
          acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc     720
          ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg     780
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          aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga    1020
          gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggacgagc tgaccaagaa ccaggtcagc    1080
          ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat    1140
          gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc    1200
          ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca    1260
          tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaaaagcct ctccctgtcc    1320
          ccgggtaaa                                                            1329
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 編碼抗體10-009的輕鏈可變結構域的胺基酸序列的核酸]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          gatatcgtga tgacacaaac cccattgagc ctgtccgtga cgccaggaga gcgcgctagt      60
          ttaagttgtc ggagttcaca gaacctggtt caccggaatg gcaataccta cttgcactgg     120
          tacttgcaga aacctgggca gtcgccaaag ctcctcatcc acaaagtaaa caatagattc     180
          tccggcgtgc cagatagatt ctctggctct ggttctggta cagattttac tctgaagatt     240
          tctcgggtgg aggccgagga cgtaggggtg tacttctgcg gccaaagtac acacgttcca     300
          cccctaacct ttggacaagg gaccaagtta gaactgaaac gtacggtggc tgcaccatct     360
          gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc     420
          ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc     480
          caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc     540
          ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc     600
          gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt     660

Claims

一種與GD2 (神經節苷脂GD2)特異性結合的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其包含： (a)重鏈可變結構域，其包含： (i)具有選自SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的胺基酸序列的CDR1， (ii)具有SEQ ID NO：3的胺基酸序列的CDR2， (iii)具有選自SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：7的胺基酸序列的CDR3；和 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (i)具有選自SEQ ID NO：8或SEQ ID NO：9的胺基酸序列的CDR1， (ii)具有選自SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：11的胺基酸序列的CDR2， (iii)具有選自SEQ ID NO：12或SEQ ID NO：13的胺基酸序列的CDR3。
如請求項1的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中所述重鏈可變結構域包含： (i)具有SEQ ID NO：42的胺基酸序列的FR1， (ii)具有SEQ ID NO：43的胺基酸序列的FR2， (iii)具有SEQ ID NO：44的胺基酸序列的FR3，和 (iv)具有SEQ ID NO：45的胺基酸序列的FR4。
如請求項1的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中所述輕鏈可變結構域包含： (i)具有SEQ ID NO：46的胺基酸序列的FR1， (ii)具有選自SEQ ID NO：47或SEQ ID NO：48的胺基酸序列的FR2， (iii)具有SEQ ID NO：49的胺基酸序列的FR3，和 (iv)具有SEQ ID NO：50的胺基酸序列的FR4。
如請求項1的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中 a)所述重鏈可變結構域包含： (i)具有SEQ ID NO：42的胺基酸序列的FR1， (ii)具有SEQ ID NO：43的胺基酸序列的FR2， (iii)具有SEQ ID NO：44的胺基酸序列的FR3，和 (iv)具有SEQ ID NO：45的胺基酸序列的FR4，並且其中 b)所述輕鏈可變結構域包含： (i)具有SEQ ID NO：46的胺基酸序列的FR1， (ii)具有選自SEQ ID NO：47或SEQ ID NO：48的胺基酸序列的FR2， (iii)具有SEQ ID NO：49的胺基酸序列的FR3，和 (iv)具有SEQ ID NO：50的胺基酸序列的FR4。
如請求項1的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中所述重鏈可變結構域包含： (i)具有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的CDR1， (ii)具有SEQ ID NO：3的胺基酸序列的CDR2， (iii)具有SEQ ID NO：5的胺基酸序列的CDR3。
如請求項1的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中所述重鏈可變結構域包含： (i)具有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的CDR1， (ii)具有SEQ ID NO：3的胺基酸序列的CDR2， (iii)具有SEQ ID NO：4的胺基酸序列的CDR3。
如請求項1的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中所述輕鏈可變結構域包含： (i)具有SEQ ID NO：9的胺基酸序列的CDR1， (ii)具有SEQ ID NO：11的胺基酸序列的CDR2， (iii)具有SEQ ID NO：12的胺基酸序列的CDR3。
如請求項1的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中所述輕鏈可變結構域包含： (i)具有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的CDR1， (ii)具有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的CDR2， (iii)具有SEQ ID NO：12的胺基酸序列的CDR3。
如請求項1的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中所述重鏈可變結構域包含與SEQ ID NO：17的胺基酸序列具有至少98%同一性的胺基酸序列。
如請求項1的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中所述重鏈可變結構域包含選自SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16或SEQ ID NO：17的胺基酸序列。
如請求項1的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中所述輕鏈可變結構域包含與SEQ ID NO：21的胺基酸序列具有至少96%同一性的胺基酸序列。
如請求項1的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中所述輕鏈可變結構域包含選自SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20或SEQ ID NO：21的胺基酸序列。
如請求項1的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中： (a)所述重鏈可變結構域包含與SEQ ID NO：17的胺基酸序列具有至少98%同一性的胺基酸序列； (b)所述輕鏈可變結構域包含與SEQ ID NO：21的胺基酸序列具有至少96%同一性的胺基酸序列。
如請求項1的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中： (a)所述重鏈可變結構域包含選自SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16或SEQ ID NO：17的胺基酸序列； (b)所述輕鏈可變結構域包含選自SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20或SEQ ID NO：21的胺基酸序列。
如請求項14的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中： (a)所述重鏈可變結構域包含SEQ ID NO：16的胺基酸序列； (b)所述輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO：19的胺基酸序列。
如請求項14的分離的單克隆抗體或其抗原結合片段，其中： (a)所述重鏈可變結構域包含SEQ ID NO：17的胺基酸序列； (b)所述輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO：21的胺基酸序列。
如請求項1-16中任一項的分離的單克隆抗體，其中與GD2特異性結合的抗體是全長IgG抗體。
如請求項17的分離的單克隆抗體，其中所述全長IgG抗體屬於人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型。
如請求項18的分離的單克隆抗體，其中所述全長IgG抗體屬於人IgG1同種型。
如請求項1的分離的單克隆抗體，其中與Fc片段的天然序列相比，所述抗體包含在Fc片段中的YTE突變(M252Y、S254T、T256E)和/或K322A突變。
如請求項1的分離的單克隆抗體，其包括包含選自以下的胺基酸序列的重鏈：SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：37。
如請求項1的分離的單克隆抗體，其包括包含選自以下的胺基酸序列的輕鏈：SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40或SEQ ID NO：41。
如請求項1的分離的單克隆抗體，其包括： (a)包含選自以下的胺基酸序列的重鏈：SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：37，和 (b)包含選自以下的胺基酸序列的輕鏈：SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40或SEQ ID NO：41。
如請求項23的分離的單克隆抗體，其包括： (a)包含SEQ ID NO：32的胺基酸序列的重鏈，和 (b)包含SEQ ID NO：39的胺基酸序列的輕鏈。
如請求項23的分離的單克隆抗體，其包括： (a)包含SEQ ID NO：33的胺基酸序列的重鏈，和 (b)包含SEQ ID NO：41的胺基酸序列的輕鏈。
一種分離的核酸，其編碼如請求項1-25中任一項的抗體或其抗原結合片段。
如請求項26的分離的核酸，其中所述核酸是DNA。
一種表達載體，包含如請求項26-27中任一項的核酸。
一種用於獲得宿主細胞以獲得如請求項1-25中任一項的抗體或其抗原結合片段的方法，其包括通過如請求項28的載體的細胞轉化。
一種用於獲得如請求項1-25中任一項的抗體或其抗原結合片段的宿主細胞，其包含如請求項26-27中任一項的核酸。
一種用於獲得如請求項1-25中任一項的抗體或其抗原結合片段的方法，其包括在足以產生所述抗體的條件下，在生長培養基中培養如請求項30的宿主細胞，必要時，隨後分離和純化所得到的抗體。
一種用於治療由GD2介導的疾病或病症的藥物組合物，其包含與一種或多種藥學上可接受的賦形劑組合、以治療有效量的如請求項1-25中任一項的抗體或其抗原結合片段。
如請求項32的藥物組合物，其中由GD2介導的疾病或病症選自腦瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、腎癌、促結締組織增生性小圓細胞纖維瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤或軟組織肉瘤。
一種用於治療由GD2介導的疾病或病症的藥物組合物，其包含如請求項1-25中任一項的抗體或其抗原結合片段和至少一種其它治療活性化合物。
如請求項34的藥物組合物，其中由GD2介導的疾病或病症選自腦瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、腎癌、促結締組織增生性小圓細胞纖維瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤或軟組織肉瘤。
如請求項34-35中任一項的藥物組合物，其中所述其它治療活性化合物是抗體、化學治療劑或激素治療劑。
如請求項34-35中任一項的藥物組合物，其中所述其它治療活性化合物是免疫檢查點抑制劑。
如請求項37的藥物組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑。
如請求項38的藥物組合物，其中所述PD-1抑制劑是與PD-1特異性結合的抗體。
如請求項39的藥物組合物，其中與PD-1特異性結合的抗體選自prolgolimab、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivoluma)。
如請求項38的藥物組合物，其中所述CTLA-4抑制劑是與CTLA-4特異性結合的抗體。
如請求項41的藥物組合物，其中與CTLA-4特異性結合的抗體是伊匹木單抗(ipilimumab)或諾瑞利單抗(nurulimab)。
如請求項38的藥物組合物，其中所述PD-L1抑制劑是與PD-L1特異性結合的抗體。
如請求項43的藥物組合物，其中與PD-L1特異性結合的抗體選自度伐利尤單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)、瑪奈利單抗(manelimab)。
如請求項34-35中任一項的藥物組合物，其中所述其它治療活性化合物選自IL-2、GM-CSF、異維A酸、一種或多種其它細胞因數、或來自該組的治療活性化合物的任何組合。
一種用於抑制需要此類抑制的受試者中GD2的生物活性的方法，其包括施用有效量的如請求項1-25中任一項的抗體或其抗原結合片段。
一種用於治療由GD2介導的疾病或病症的方法，其包括向需要此類治療的受試者施用以治療有效量的如請求項1-25中任一項的抗體或其抗原結合片段、或者如請求項32-45中任一項的藥物組合物。
如請求項47的用於治療疾病或病症的方法，其中由GD2介導的疾病或病症選自腦瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、腎癌、促結締組織增生性小圓細胞纖維瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤或軟組織肉瘤。
一種治療由GD2介導的疾病或病症的方法，其包括向需要此類治療的受試者施用如請求項1-25中任一項的抗體或其抗原結合片段，並且選自： a)施用至少一種其它治療活性化合物， b)放射療法， c)造血幹細胞移植， d)手術治療以及必要時的輔助療法，或 e)上述a)至d)的任何組合。
如請求項49的用於治療疾病或病症的方法，其中由GD2介導的疾病或病症選自腦瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、腎癌、促結締組織增生性小圓細胞纖維瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤或軟組織肉瘤。
如請求項49-50中任一項的用於治療疾病或病症的方法，其中所述其它治療活性化合物是抗體、化學治療劑或激素治療劑。
如請求項49-50中任一項的用於治療疾病或病症的方法，其中所述其它治療活性化合物是免疫檢查點抑制劑。
如請求項52的用於治療疾病或病症的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑。
如請求項53的用於治療疾病或病症的方法，其中所述PD-1抑制劑是與PD-1特異性結合的抗體。
如請求項54的用於治療疾病或病症的方法，其中與PD-1特異性結合的抗體選自prolgolimab、帕博利珠單抗、納武單抗。
如請求項53的用於治療疾病或病症的方法，其中所述CTLA-4抑制劑是與CTLA-4特異性結合的抗體。
如請求項56的用於治療疾病或病症的方法，其中與CTLA-4特異性結合的抗體是伊匹木單抗或諾瑞利單抗。
如請求項53的用於治療疾病或病症的方法，其中所述PD-L1抑制劑是與PD-L1特異性結合的抗體。
如請求項58的用於治療疾病或病症的方法，其中與PD-L1特異性結合的抗體選自度伐利尤單抗、阿維魯單抗、阿替利珠單抗、瑪奈利單抗。
如請求項49-50中任一項的用於治療疾病或病症的方法，其中所述其它治療活性化合物選自IL-2、GM-CSF、異維A酸、一種或多種其它細胞因數、或來自該組的治療活性化合物的任何組合。
如請求項1-25中任一項的抗體或其抗原結合片段、或者如請求項32-45中任一項的藥物組合物用於治療需要此類治療的受試者中由GD2介導的疾病或病症的用途。
如請求項61的用途，其中由GD2介導的疾病或病症選自腦瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、腎癌、促結締組織增生性小圓細胞纖維瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤或軟組織肉瘤。
如請求項1-25中任一項的抗體或其抗原結合片段和以下組中的至少一種用於治療由GD2介導的疾病或病症的用途： a)其它治療活性化合物， b)放射療法， c)造血幹細胞移植，或 d)手術治療以及必要時的輔助療法。
如請求項63的用途，其中由GD2介導的疾病或病症選自腦瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、腎癌、促結締組織增生性小圓細胞纖維瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤或軟組織肉瘤。
如請求項63-64中任一項的用途，其中所述其它治療活性化合物是免疫檢查點抑制劑。
如請求項65的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑。
如請求項66的用途，其中所述PD-1抑制劑是與PD-1特異性結合的抗體。
如請求項67的用途，其中與PD-1特異性結合的抗體選自prolgolimab、帕博利珠單抗、納武單抗。
如請求項66的用途，其中所述CTLA-4抑制劑是與CTLA-4特異性結合的抗體。
如請求項69的用途，其中與CTLA-4特異性結合的抗體是伊匹木單抗或諾瑞利單抗。
如請求項66的用途，其中所述PD-L1抑制劑是與PD-L1特異性結合的抗體。
如請求項71的用途，其中與PD-L1特異性結合的抗體選自度伐利尤單抗、阿維魯單抗、阿替利珠單抗、瑪奈利單抗。
如請求項63-64中任一項的用途，其中所述其它治療活性化合物選自IL-2、GM-CSF、異維A酸、一種或多種其它細胞因數、或來自該組的治療活性化合物的任何組合。