TW202304429A - 新型雜芳基胺基丙醇衍生物 - Google Patents

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玉剛 劉
瑞諾 馬丁 魯德
克利斯汀 馬可
渥甘 米茲
提爾 羅伊恩
卡斯汀 史帕卡
格哈德 索馬
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Abstract

本發明提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽；製備本發明化合物之方法及其治療用途。本發明進一步提供了藥理學活性劑和藥物組成物之組合。

Description

新型雜芳基胺基丙醇衍生物
本發明關於具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，及它們抑制LTA4H之用途。因此，本發明化合物可以用於治療涉及LTA4H的疾病和/或障礙。此類疾病和/或障礙包括例如炎症和自體免疫障礙以及肺和呼吸道炎症。本發明進一步關於包含所述具有式 (I) 之新型雜芳基胺基丙醇衍生物的藥物組成物，使用所述化合物治療各種疾病和障礙之方法以及用於製備所述新型化合物之製程。
白三烯A4水解酶（LTA4H）催化LTA4水解產生LTB4。LTB4刺激例如可能涉及白血球趨化性或細胞介素釋放的一系列促炎症響應。此外，抑制LTA4H進一步增加了抗炎症、促炎症消退脂氧素A4之生物合成，該抗炎症、促炎症消退脂氧素A4可以促進慢性炎症之消退。因此，LTA4H抑制可能對如下疾病有益，其中慢性非可控性炎症可能是病理學之關鍵組分，並且似乎包括廣泛的自身炎症和自體免疫疾病。
本發明提供了化合物、其藥學上可接受的鹽、其藥物組成物及其組合，該等化合物係LTA4H抑制劑。本發明還提供了治療由LTA4H介導的疾病和/或障礙之方法，該等方法包括向有需要的受試者投與有效量的LTA4H抑制劑。
本文描述了本發明之各種實施方式。在某些方面中，本文提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
(I)，或其藥學上可接受的鹽， 其中： 環B係5員環雜芳基； R 1係H或C 1-4烷基； X 1係N或CH； X 2係N或CR 2，其中R 2係H或C 1-4烷基； R 3係：
Figure 02_image006
或
Figure 02_image008
； X 3係N或CH； X 4係N或CH； Y係O、NR a或CH 2；並且R a係H或C 1-4烷基； R 4選自由以下組成之群組：鹵代、鹵代C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、C 1-4烷基、5員雜芳基和C 1-5環烷基；並且 R 5係H或鹵代。
在另一方面，本發明提供了一種包含本發明化合物和一或多種藥學上可接受的載體之藥物組成物。
在另一方面，本發明提供了一種組合，特別是藥物組合，該組合包含本發明化合物和一或多種治療活性劑。
因此本發明提供了一種具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
(I)，或其藥學上可接受的鹽， 其中： 環B係5員環雜芳基； R 1係H或C 1-4烷基； X 1係N或CH； X 2係N或CR 2，其中R 2係H或C 1-4烷基； R 3係：
Figure 02_image006
或
Figure 02_image008
； X 3係N或CH； X 4係N或CH； Y係O、NR a或CH 2；並且R a係H或C 1-4烷基； R 4選自由以下組成之群組：鹵代、鹵代C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、C 1-4烷基、5員雜芳基和C 1-5環烷基；並且 R 5係H或鹵代。
除非另外規定，否則術語「本發明化合物（一或多種）」係指具有式 (I) 及其子式（即，式 (IA)、(IB)、(II) 至 (V)）之化合物、示例化合物及其鹽，以及所有的立體異構物（包括非鏡像異構物和鏡像異構物）、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物（包括氘取代物）以及固有形成的部分。 定義
如本文所用，術語「C 1-C 4烷基」係指具有至多4個碳原子的完全飽和的支鏈或無支鏈的烴部分。除非另外提供，否則其係指具有1至4個碳原子的烴部分。烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基等。
如本文所用，術語「C 1-C 4烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基等。典型地，烷氧基基團具有約1至4個碳原子或1至2個碳原子。
如本文所用，術語「鹵代C 1-C 4烷基」係指被一或多個鹵素取代的如上文所定義的C 1-C 4烷基。實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1-溴甲基-2-溴乙基。
如本文所用，術語「鹵代C 1-C 4烷氧基」係指被一或多個鹵素取代的如上文所定義的C1-4烷氧基。
如本文所用，術語「C 3-C 5環烷基」係指具有3-5個碳原子的飽和單環烴基團。環烷基也可以稱為碳環且反之亦然，另外係指存在的碳原子之數目。除非另外指出，否則環烷基係指具有3至5個環碳原子或3至4個環碳原子的環烴基團。示例性單環烴基團包括但不限於環丙基、環丁基和環戊基。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵代」係指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，術語「5員雜芳基」係指具有1至4個選自O、N或S的雜原子的5員單環芳環系統。典型的雜芳基基團包括例如2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、4-或5-㗁唑基；或3-、4-或5-異㗁唑基。
如本文所用，術語「互變異構物」用於表示具有相同分子式但不同連接性的2個分子，該等分子能以快速平衡狀態相互轉化。例如，某些雜芳基基團以各種互變異構形式存在。互變異構物之代表性實例係具有式 (I) 之化合物，其中R 3係吡唑基基團：
Figure 02_image013
。
互變異構物之其他特定實例係：
Figure 02_image015
；
Figure 02_image017
；
Figure 02_image019
；和
Figure 02_image021
如本文所用，術語「約」和「基本上」指示對於特徵諸如吸熱、吸熱峰、放熱、基線位移等，它們的值可以變化。關於X-射線繞射峰位置，「約」或「基本上」意指考慮典型的峰位置和強度可變性。例如，熟悉該項技術者應當理解，峰位置（2θ）將顯示一些設備之間的可變性，典型地多達0.2°。偶爾，可變性可能高於0.2°，這取決於裝置校準的差異。此外，熟悉該項技術者應當理解，相對峰強度將顯示裝置之間的可變性以及由於結晶度、較佳的是取向、製備的樣本表面和其他熟悉該項技術者已知的因素而導致的可變性，並且應僅作為定性測量。對於DSC，觀察到的溫度變化將取決於溫度變化之速率以及樣本製備技術和所使用的特定儀器。因此，本文報告的關於DSC/TGA熱分析圖的吸熱/熔點值可以變化 ± 5°C（並且仍被認為是本文描述的特定結晶形式之特徵）。當在其他特徵諸如像重量百分比（按重量計%）、反應溫度的上下文中使用時，術語「約」指示 ± 5%的變化。
本文描述了本發明之各種列舉的實施方式。應認識到，每個實施方式中規定的特徵可以與其他規定的特徵組合以提供本發明之另外的實施方式。
在實施方式1中，本發明關於一種具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
(I)，或其藥學上可接受的鹽， 其中： 環B係5員環雜芳基； R 1係H或C 1-4烷基； X 1係N或CH； X 2係N或CR 2，其中R 2係H或C 1-4烷基； R 3係：
Figure 02_image006
或
Figure 02_image008
； X 3係N或CH； X 4係N或CH； Y係O、NR a或CH 2；並且R a係H或C 1-4烷基； R 4選自由以下組成之群組：鹵代、鹵代C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、C 1-4烷基、5員雜芳基和C 1-5環烷基；並且 R 5係H或鹵代。
在此實施方式之一方面，R3附接在環B附接點之間位或對位。
在實施方式2中，本發明關於一種具有式 (I) 之化合物，該化合物具有式 (IA)：
Figure 02_image026
；或其藥學上可接受的鹽，其中R 1、X 1、X 2、X 3、Y、R 4和R 5如先前所定義。
在實施方式3中，本發明關於具有式 (I) 之化合物，該化合物具有式 (IB)：
Figure 02_image028
，或其藥學上可接受的鹽，其中環B、R 1和X 4如先前所定義。
在此實施方式之一方面，X 4係N。在此實施方式之另一方面，X 4係CH。
在實施方式4中，本發明關於具有式 (I) 之化合物，該化合物具有式 (IC)：
Figure 02_image030
；或其藥學上可接受的鹽，其中R 1、R 4、R 5、X 3、Y如先前所定義。
在實施方式5中，本發明關於一種如實施方式1、2、3或4的具有式 (I)、(IA)、(IB) 或 (IC) 之化合物，該化合物具有式 (II)：
Figure 02_image032
(II)；或其藥學上可接受的鹽，其中所有變數如先前在實施方式1、2、3或4中所定義。
在實施方式6中，本發明關於一種如實施方式1、2、3或4的具有式 (I)、IA)、(IB) 之化合物，該化合物具有式 (III)：
Figure 02_image034
(III)；或其藥學上可接受的鹽，其中所有變數如先前在實施方式1、2或3中所定義。
在實施方式7中，本發明關於一種如實施方式1、2、3或4的具有式 (I)、(IA)、(IB) 或 (IC) 之化合物，該化合物具有式 (IV)：
Figure 02_image036
式 (IV)；或其藥學上可接受的鹽，其中所有變數如先前在實施方式1、2、3或4中所定義。
在實施方式8中，本發明關於一種如實施方式1、2、3或4的具有式 (I)、(IA)、(IB) 或 (IC) 之化合物，該化合物具有式 (V)：
Figure 02_image038
(V)；或其藥學上可接受的鹽，其中所有變數如先前在實施方式1、2、3或4中所定義。
在實施方式9中，本發明關於一種如實施方式1、2、3或4的具有式 (I)、(IA)、(IB) 或 (IC) 之化合物，該化合物具有式 (VI)：
Figure 02_image040
(VI)；或其藥學上可接受的鹽，其中所有變數如先前在實施方式1、2、3或4中所定義。
在實施方式10中，本發明關於如實施方式1、2和5-9中任一項所述之化合物，其中X 1係CH；或其藥學上可接受的鹽。在此實施方式之一方面，X 2係N。在此實施方式之另一方面，X 2係CH或C-C 1-4烷基，較佳的是CH或C-CH 3。
在實施方式10a中，本發明關於如實施方式1、2和5-9中任一項所述之化合物，其中X 1係N，並且X 2係CH；或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式11中，本發明關於如實施方式1、2至10和10a中任一項所述之化合物，其中R 1係H；或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式11a中，本發明關於如實施方式1至10和10a中任一項所述之化合物，其中R 1係甲基；或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式12中，本發明關於如實施方式1、2、4至11、11a中任一項所述之化合物，其中X 3係N，並且Y係O，或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式12a中，本發明關於如實施方式1、2、4至11、11a中任一項所述之化合物，其中X 3係CH，並且Y係O；或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式13中，本發明關於如實施方式1、2、4至11、11a、12和12a中任一項所述之化合物，其中R 5係H或鹵代，並且R 4選自鹵代、鹵代C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、C 1-4烷基、5員雜芳基和C 3-5環烷基；或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14中，本發明關於如實施方式13所述之化合物，其中R 4選自環丙基、Cl、Br、-OCH 3、-OCHF 2、CF 3、吡唑基、㗁唑基，並且R 5係H或F；或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式15中，本發明關於如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自： (S)-2-胺基-3-(3-(3-((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛（dioxin）-2-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)丙酸乙酯； ((2S)-1-(3-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯； (R)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-(1-(3-(3-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯； (S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-3-(3-(4-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-胺基丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(3-((R)-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-2-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(4-(((R)-1-苯基丙-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (3S)-3-胺基-4-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丁-2-醇； (R)-3-(5-(4-((5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-2-胺基丙-1-醇； (R)-3-(5-(4-((5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-2-胺基丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(5-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(5-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇；(S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(4-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇； ( S)-2-胺基-3-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)- 2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-環丙基吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (R)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (R)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(6-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-3-(3-(4-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-胺基丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇； (2S)-2-胺基-3-[5-(4-[[3-氟-5-(1,3-㗁唑-2-基)吡啶-2-基]氧基]苯基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(2-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-5-基)丙-1-醇； (R)-2-胺基-3-(2-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-5-基)丙-1-醇；和 (2S)-2-胺基-3-(2-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-5-基)丙-1-醇；或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式15a中，本發明關於如實施方式13的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇；(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇；和(R)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇；或其互變異構物和/或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式15b中，本發明關於如實施方式13的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇，也表示為：
Figure 02_image042
；或其藥學上可接受的鹽。如前所述，實施方式15b之化合物也以其互變異構形式存在：
Figure 02_image044
((S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇)。
在實施方式15c中，本發明關於如實施方式13的具有式 (I) 之化合物，其中該化合物選自(R)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇、(S)-2-胺基-3-(3-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇、(S)-2-胺基-3-(5-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇和(S)-2-胺基-3-(5-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇；或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之另一方面，根據前述實施方式中任一項的本文所述之具有式 (I) 或任何子式之化合物不是有機陰離子運輸蛋白OAT3之底物。
根據起始材料和程序之選擇，該等化合物可以呈可能的立體異構物形式或作為其混合物（例如作為純的光學異構物或作為立體異構物混合物，諸如外消旋物和非鏡像異構物混合物）存在，這取決於不對稱碳原子之數目。本發明意在包括所有這種可能的立體異構物，包括外消旋混合物、非鏡像異構物混合物和光學純的形式。光學活性( R)-和( S)-立體異構物可以使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。如果化合物含有二取代的環烷基，則環烷基取代基可以具有順式或反式組態。所有互變異構形式也包括在內。
如本文所用，術語「鹽（salt或salts）」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性和特性，並且通常不是生物學上或其他方面不合需要的鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基或與其類似的基團之存在，本發明化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。當在同一分子中存在鹼性基團和酸性基團兩者時，本發明化合物還可以形成內鹽，例如兩性離子分子。
可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。
可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺柳酸等。
可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。
可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII族的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；取代的胺（包括天然存在的取代的胺）；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄乙二胺、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和三木甲胺。
在另一方面，本發明提供了呈以下形式的本發明化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯脲鎓酸鹽（chlortheophyllonate）、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺柳酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽。
在一個實施方式中，本發明提供了如實施方式1至15中任一項的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，呈選自以下的鹽形式：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯脲鎓酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺柳酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽。
在另一方面，本發明提供了呈反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、麩胺酸鹽和馬尿酸鹽形式的本發明化合物。
在一個實施方式中，本發明提供了呈以下形式的(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯脲鎓酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺柳酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽。
在另一個實施方式中，本發明提供了呈反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、麩胺酸鹽和馬尿酸鹽形式的(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇。
在又另一個實施方式中，本發明提供了呈馬尿酸鹽形式的(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇。
本文中給出的任何式還旨在代表化合物之非標記形式以及同位素標記形式。除了一或多個原子被具有選定原子量或質量數的原子替代以外，同位素標記的化合物具有本文中給出的式所描述的結構。可以摻入本發明化合物中的同位素包括例如氫之同位素。
行醫者應該至少提供鑒定的顯影化合物之相對窄的子屬，並且指示通用結構中的至少一個位點（更較佳的是多個位點）可為氘原子。推薦其一個實例如下：
此外，摻入某些同位素，特別是氘（即， 2H或D）可提供更高代謝穩定性導致的某些治療優勢，例如增加的體內半衰期或減少的劑量要求或治療指數或耐受性之改善。應當理解，在本文中氘被認為是本發明化合物之取代基。氘之濃度可以由同位素富集因數定義。如本文所用的術語「同位素富集因數」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。如果本發明化合物中的取代基指示氘，則這種化合物具有針對每個指定的氘原子之同位素富集因數為至少3500（在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入）、至少4000（60%氘摻入）、至少4500（67.5%氘摻入）、至少5000（75%氘摻入）、至少5500（82.5%氘摻入）、至少6000（90%氘摻入）、至少6333.3（95%氘摻入）、至少6466.7（97%氘摻入）、至少6600（99%氘摻入）或至少6633.3（99.5%氘摻入）。應當理解，術語「同位素富集因數」可以與針對氘所描述的相同方式應用於任何同位素。
可以摻入本發明化合物的同位素之其他實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯之同位素，諸如分別是 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、 123I、 124I、 125I。因此，應當理解，本發明包括摻入任何上述同位素中一或多種的化合物，包括例如放射性同位素，諸如 3H和 14C，或其中摻入非放射性同位素例如 2H和 13C的那些。這種同位素標記的化合物可用於代謝研究（用 14C）、反應動力學研究（用例如 2H或 3H）、檢測或顯像技術（諸如正電子發射斷層攝影術（PET）或單光子發射電腦斷層掃描攝影術（SPECT），包括藥物或底物組織分佈測定），或用於患者之放射性治療。特別地， 18F或標記的化合物可能對於PET或SPECT研究係特別希望的。同位素標記的本發明化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和製備中所述之那些類似的方法，使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。 另外的定義
如本文所用，術語「藥物組成物」係指呈適用於口服或腸胃外投與的形式之本發明化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體。
如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」係指可用於製備或使用藥物組成物之物質，並且包括例如合適的稀釋劑、溶劑、分散介質、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩衝劑、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑、染料以及它們的組合，如熟悉該項技術者已知的（參見例如Remington The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥物科學與實踐], 第22版, Pharmaceutical Press [藥物出版社], 2013, 第1049至1070頁）。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指將引起受試者之生物學或醫學響應（例如，酶或蛋白活性之降低或抑制，或改善症狀、緩解病症、減慢或延遲疾病進展或預防疾病等）的本發明化合物之量。在一個實施方式中，術語「治療有效量」係指本發明化合物之如下量，當投與於受試者時，該量有效地：(1) 至少部分緩解、預防和/或改善病症或障礙或疾病，該病症或障礙或疾病 (i) 由LTA4H介導，或 (ii) 與LTA4H活性相關，或 (iii) 由LTA4H之活性（正常或異常）表徵；或 (2) 減少或抑制LTA4H之活性。在另一個實施方式中，術語「治療有效量」係指本發明化合物之如下量，該量當被投與至細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質時有效地至少部分降低或抑制LTA4H之活性。
如本文所用，術語「受試者」係指靈長類動物（例如，人，男性或女性）、狗、兔、天竺鼠、豬、大鼠和小鼠。在某些實施方式中，受試者係靈長類動物。在又其他實施方式中，受試者係人。
如本文所用，術語「抑制（inhibit、inhibition或inhibiting）」係指減少或抑制給定的病症、症狀或障礙、或疾病，或在生物活性或過程之基線活性方面的顯著降低。
如本文所用，術語任何疾病或障礙之「治療（treat、treating或treatment）」係指緩解或改善疾病或障礙（即，減緩或阻止疾病或其至少一種臨床症狀之發展）；或者減輕或改善與該疾病或障礙相關聯的至少一種物理參數或生物標誌物，包括針對患者可能無法辨別的那些物理參數或生物標誌物。
如本文所用，術語任何疾病或障礙之「預防（prevent、preventing或prevention）」係指疾病或障礙之預防性治療；或延遲疾病或障礙之起始或進展
如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這樣的受試者係「需要」這種治療的。
如本文所用，術語「一個/種（a/an）」、「該/該等（the）」以及在本發明之上下文中使用的類似術語（尤其是在申請專利範圍之上下文中）應被解釋為涵蓋單數和複數兩者，本文中除非另外指示或與上下文明顯相矛盾。
在本文描述的所有方法能夠以任何合適的順序進行，除非本文中另外指示或另外與上下文明顯相矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如「諸如」）之使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。
本發明之一或多種化合物的任何非對稱原子（例如，碳等）可以以外消旋或鏡像異構物富集的形式存在，例如( R)-、( S)-或( R,S)-組態。在某些實施方式中，每個非對稱原子具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量的( R)-或( S)-組態。如果可能，在具有不飽和雙鍵的原子上的取代基可以以順式 -( Z)-或反式 -( E)-形式存在。
因此，如本文所用，本發明化合物可以呈可能的立體異構物、旋轉異構物、構型異構物、互變異構物或其混合物之一的形式，例如，作為基本上純的幾何（順式或反式）立體異構物、非鏡像異構物、光學異構物（鏡像體）、外消旋物或其混合物。
任何所得立體異構物混合物可以基於組分之物理化學差異例如藉由層析法和/或分段結晶被分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。
可以藉由已知方法將任何所得的本發明化合物或中間體之外消旋物拆分成光學鏡像體，例如藉由將用光學活性酸或鹼獲得的其非鏡像異構物鹽進行分離，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此可以採用鹼性部分將本發明化合物拆分成其光學鏡像體，例如藉由用光學活性酸形成的鹽之分段結晶，該光學活性酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二- O,O'-對甲苯醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。本發明之外消旋化合物或外消旋中間體還可以藉由手性層析法（例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法（HPLC））拆分。
本發明化合物，包括其鹽、水合物及溶劑合物，可以在適當的條件下以一或多種結晶形式分離。
在一個實施方式中，本發明提供了如圖1A、1B和1C以及實例41中表徵的呈其游離鹼形式的(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇之結晶形式C。結晶形式C由以下特徵中的一或多種表徵： (i) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖關於2θ在11.4 ± 0.2 °2θ、15.2 ± 0.2 °2θ、22.8 ± 0.2 °2θ和28.6 ± 0.2 °2θ處包含代表性峰； (ii) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖包含選自由以下組成之群組的四個或更多個2θ值：11.4 ± 0.2 °2θ、15.2 ± 0.2 °2θ、15.9 ± 0.2 °2θ、16.9 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、22.8 ± 0.2 °2θ、24.6 ± 0.2 °2θ和28.6 ± 0.2 °2θ； (iii) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖包含選自由以下組成之群組的五個或更多個2θ值：11.4 ± 0.2 °2θ、15.2 ± 0.2 °2θ、15.9 ± 0.2 °2θ、16.9 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、22.8 ± 0.2 °2θ、24.6 ± 0.2 °2θ和28.6 ± 0.2 °2θ； iv) 與圖1A所示的x射線粉末繞射譜基本上相同的x射線繞射譜； v) 與圖1B中所示基本上相同的微差掃描熱量法（DSC）熱分析圖；即，當以10 K/min的速率從30°C加熱至300°C時，在約45°C下發生脫水吸熱，其焓為19 J/g，隨後發生小熔融吸熱，並在約110°C下發生立即放熱重結晶事件； vi) 與圖1C中所示基本上相同的熱重分析（TGA）圖，即，當以10 K/min的速率從30°C加熱至300°C時，乾燥損失為約1.4%。
在一個實施方式中，本發明提供了如圖2A、2B和2C以及實例42中表徵的呈其游離鹼形式的(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇的結晶形式D。結晶形式D由以下特徵中的一或多種表徵： (i) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖關於2θ在11.3 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、24.2 ± 0.2 °2θ和28.6 ± 0.2 °2θ處包含代表性峰； (ii) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖包含選自由以下組成之群組的四個或更多個2θ值：11.3 ± 0.2 °2θ、15.2 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、20.3 ± 0.2 °2θ、21.6 ± 0.2 °2θ、22.8 ± 0.2 °2θ、24.2 ± 0.2 °2θ和28.6 ± 0.2 °2θ； (iii) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖包含選自由以下組成之群組的五個或更多個2θ值：11.3 ± 0.2 °2θ、15.2 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、20.3 ± 0.2 °2θ、21.6 ± 0.2 °2θ、22.8 ± 0.2 °2θ、24.2 ± 0.2 °2θ和28.6 ± 0.2 °2θ； iv) 與圖2A所示的x射線粉末繞射譜基本上相同的x射線繞射譜； v) 與圖2B中所示基本上相同的微差掃描熱量法（DSC）熱分析圖；即，當以10 K/min的速率從30°C加熱至300°C時，在約146°C下發生熔融吸熱，其焓為約121 J/g； vi) 與圖2C中所示基本上相同的熱重分析（TGA）圖，即，當以10 K/min的速率從30°C加熱至300°C時，在約140°C下的乾燥損失為約0.15%。
在另一個實施方式中，本發明提供了如圖5A、5B和5C以及實例45中表徵的(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇馬尿酸鹽之結晶形式A。(i) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖包含關於8.1 ± 0.2 °2θ、16.2 ± 0.2 °2θ、16.3 ± 0.2 °2θ、20.4 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ和23.1 ± 0.2 °2θ的代表性峰； (ii) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖包含選自由以下組成之群組的四個或更多個2θ值：8.1 ± 0.2 °2θ、11.2 ± 0.2 °2θ、12.2 ± 0.2 °2θ、16.2 ± 0.2 °2θ、16.3 ± 0.2 °2θ、18.8 ± 0.2 °2θ、19.7 ± 0.2 °2θ、20.4 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、22.3 ± 0.2 °2θ、22.6 ± 0.2 °2θ和23.1 ± 0.2 °2θ； (iii) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖包含選自由以下組成之群組的五個或更多個2θ值：8.1 ± 0.2 °2θ、11.2 ± 0.2 °2θ、12.2 ± 0.2 °2θ、16.2 ± 0.2 °2θ、16.3 ± 0.2 °2θ、18.8 ± 0.2 °2θ、19.7 ± 0.2 °2θ、20.4 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、22.3 ± 0.2 °2θ、22.6 ± 0.2 °2θ及23.1 ± 0.2 °2θ； iv) 與圖5A所示的x射線粉末繞射譜基本上相同的x射線繞射譜； v) 與圖5B中所示基本上相同的微差掃描熱量法（DSC）熱分析圖；即，當以10 K/min的速率從30°C加熱至300°C時，在約172°C下發生熔融吸熱，其焓為約106J/g； vi) 與圖5C中所示基本上相同的熱重分析（TGA）圖，即，當以10 K/min的速率從30°C加熱至300°C時，在約170°C下的乾燥損失為約0.2%。
在另一個實施方式中，本發明提供了如圖4A、4B和4C以及實例44中表徵的(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇馬尿酸鹽之結晶形式B。結晶形式B由以下特徵中的一或多種表徵： (i) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖關於2θ在13.0 ± 0.2 °2θ、17.1 ± 0.2 °2θ、18.0 ± 0.2 °2θ、18.8 ± 0.2 °2θ和23.5 ± 0.2 °2θ處包含代表性峰； (ii) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖包含選自由以下組成之群組的四個或更多個2θ值：9.3 ± 0.2 °2θ、11.1 ± 0.2 °2θ、13.0 ± 0.2 °2θ、17.1 ± 0.2 °2θ、18.0 ± 0.2 °2θ、18.8 ± 0.2 °2θ、23.5 ± 0.2 °2θ和24.2 ± 0.2 °2θ； (iii) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖包含選自由以下組成之群組的五個或更多個2θ值：9.3 ± 0.2 °2θ、11.1 ± 0.2 °2θ、13.0 ± 0.2 °2θ、17.1 ± 0.2 °2θ、18.0 ± 0.2 °2θ、18.8 ± 0.2 °2θ、23.5 ± 0.2 °2θ和24.2 ± 0.2 °2θ； iv) 與圖4A所示的x射線粉末繞射譜基本上相同的x射線繞射譜； v) 與圖4B中所示基本上相同的微差掃描熱量法（DSC）熱分析圖；即，當以10 K/min的速率從30°C加熱至300°C時，在約180°C下發生熔融吸熱，其焓為約134J/g； vi) 與圖4C中所示基本上相同的熱重分析（TGA）圖，即，當以10 K/min的速率從30°C加熱至300°C時，在約170°C下的乾燥損失為約0.3%。
在另一個實施方式中，本發明提供了如圖3A、3B和3C以及實例43中表徵的(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇鹽酸鹽之結晶形式E。結晶形式E由以下特徵中的一或多種表徵： (i) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖關於2θ在15.8 ± 0.2 °2θ、16.4 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、22.0 ± 0.2 °2θ、22.0 ± 0.2 °2θ和27.6 ± 0.2 °2θ處包含代表性峰； (ii) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖包含選自由以下組成之群組的四個或更多個2θ值：15.8 ± 0.2 °2θ、16.4 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、19.3 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、22.0 ± 0.2 °2θ、22.4 ± 0.2 °2θ、23.8 ± 0.2 °2θ、26.2 ± 0.2 °2θ和27.6 ± 0.2 °2θ； (iii) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖包含選自由以下組成之群組的五個或更多個2θ值：15.8 ± 0.2 °2θ、16.4 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、19.3 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、22.0 ± 0.2 °2θ、22.4 ± 0.2 °2θ、23.8 ± 0.2 °2θ、26.2 ± 0.2 °2θ和27.6 ± 0.2 °2θ； iv) 與圖3A所示的x射線粉末繞射譜基本上相同的x射線繞射譜； v) 與圖3B中所示基本上相同的微差掃描熱量法（DSC）熱分析圖；即，當以10 K/min的速率從30°C加熱至300°C時，在約236°C下發生熔融吸熱，其焓為約127J/g； vi) 與圖3C中所示基本上相同的熱重分析（TGA）圖，即，當以10 K/min的速率從30°C加熱至300°C時，在約230°C下的乾燥損失為約0.5%。
在又另一個實施方式中，本發明提供了如圖6A、6B和6C以及實例46中表徵的(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇鹽酸鹽之結晶形式F。結晶形式F由以下特徵中的一或多種表徵： (i) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖關於2θ在5.3 ± 0.2 °2θ、15.9 ± 0.2 °2θ、16.8 ± 0.2 °2θ、17.7 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、21.3 ± 0.2 °2θ、22.3 ± 0.2 °2θ和23.7 ± 0.2 °2θ處包含代表性峰； (ii) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖包含選自由以下組成之群組的四個或更多個2θ值：5.3 ± 0.2 °2θ、11.4 ± 0.2 °2θ、15.9 ± 0.2 °2θ、16.8 ± 0.2 °2θ、17.2 ± 0.2 °2θ、17.7 ± 0.2 °2θ、18.0 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、21.3 ± 0.2 °2θ、22.3 ± 0.2 °2θ、23.7 ± 0.2 °2θ和26.8 ± 0.2 °2θ； (iii) 在約25°C的溫度和1.5406 Å的x射線波長λ下測量的x射線粉末繞射圖，該x射線粉末繞射圖包含選自由以下組成之群組的五個或更多個2θ值：5.3 ± 0.2 °2θ、11.4 ± 0.2 °2θ、15.9 ± 0.2 °2θ、16.8 ± 0.2 °2θ、17.2 ± 0.2 °2θ、17.7 ± 0.2 °2θ、18.0 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、21.3 ± 0.2 °2θ、22.3 ± 0.2 °2θ、23.7 ± 0.2 °2θ和26.8 ± 0.2 °2θ； iv) 與圖6A所示的x射線粉末繞射譜基本上相同的x射線繞射譜； v) 與圖6B中所示基本上相同的微差掃描熱量法（DSC）熱分析圖；即，當以10 K/min的速率從30°C加熱至300°C時，在約215°C下熔融，具有分解焓； vi) 與圖6C中所示基本上相同的熱重分析（TGA）圖，即，當以10 K/min的速率從30°C加熱至300°C時，在約195°C下的乾燥損失為約0.4%。
本發明化合物，即，含有能夠充當氫鍵供體和/或受體的基團的具有式 (I) 之化合物，能夠與適合的共晶體形成體形成共晶體。該等共晶體可以藉由已知的共晶體形成程序由具有式 (I)、(IA)、(IB) 或 (IC) 以及式 (II) 至 (VI) 中任一個之化合物來製備。此類程序包括在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔或使具有式 (I) 之化合物與共晶體形成體在溶液中接觸，並分離由此形成的共晶體。適合的共晶體形成體包括WO 2004/078163中描述的那些。因此，本發明進一步提供了包含具有式 (I)、(IA)、(IB)、(IC) 和式 (II) 至 (VI) 中任一個之化合物的共晶體。
此外，本發明化合物（包括其鹽）還可以以其水合物形式獲得，或包括用於其結晶的其他溶劑。本發明化合物可以固有地或藉由設計形成具有藥學上可接受的溶劑（包括水）的溶劑合物；因此，旨在將本發明包括溶劑化形式和非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物（包括其藥學上可接受的鹽）與一或多種溶劑分子之分子複合物。此類溶劑分子係製藥領域常用的那些，已知它們對接受者係無害的，例如水、乙醇等。術語「水合物」係指溶劑分子為水的複合物。 合成方案
具有式 (II) 之化合物可以根據通用方案A或B製備：
Figure 02_image046
方案A
可以在有機錫氧化物存在下用疊氮化物處理適合的基本成分A.1之氰基基團，得到四唑A.2，其可以與受保護的絲胺酸衍生物A.3反應，得到中間體A.4。依序或同時去保護可以得到具有式 (II) 之化合物。
Figure 02_image048
方案B
可替代地，可以在鹼存在下，使四唑A.2與受保護的4-(羥基甲基)-1,2,3-㗁噻唑烷2,2-二氧化物B.1反應，得到中間體B.2，其可以進行去保護，得到具有式 (II) 之化合物。
具有式 (III) 之化合物可以根據通用方案C製備：
Figure 02_image050
方案C
可以在催化劑存在下，使適合的基本成分C.1與可以經保護或未保護的硼試劑C.2反應，得到中間體C.3。可替代地，可以使用相應的硼酸酯替代酸。用經保護的基本成分B.1處理，隨後去除保護基團可以得到具有式 (III) 之化合物。
具有式 (IV) 之化合物可以根據通用方案D製備：
Figure 02_image052
方案 D
在鹼存在下用羥基胺處理腈A.1可以得到中間體D.2，其可以與經保護的活性酯D.3反應，得到中間體D.4。用硼氫化物試劑還原可以得到醇D.5。去保護可以得到具有式 (IV) 之化合物。
具有式 (V) 之化合物可以根據方案E製備：
Figure 02_image054
方案 E
酯E.4可以皂化並轉化成酸氯E.2。在DMAP和鹼存在下用羥基乙脒（hydroxyacetimidamide）E.3處理可以形成中間體E.4。在惰性溶劑中加熱E.4可以得到㗁二唑E.5。在低溫下用有機鋰試劑處理E.6，隨後添加E.5可以得到中間體E.7，其可以在酸存在下轉化為中間體E.8。將酸還原可以得到具有式 (V) 之化合物。
具有式 (VI) 之化合物可以根據通用方案F製備：
Figure 02_image056
方案F
可以用NaIO 4處理二氧雜環戊硼烷F.1，得到硼酸F.2。在Cu催化劑、O 2和鹼存在下與四唑F.3反應可以得到中間體F.6。四唑F.3可以由經保護的腈F.5藉由與疊氮化物反應製備。用硼氫化物試劑還原可以得到醇F.6。去保護可以得到具有式 (VI) 之化合物
用於合成方案A和D中的中間體A.1之其他方案G-I。
Figure 02_image058
方案G
在鹼存在下使G.1與芳族鹵化物G.2反應可以得到中間體A.1(G)。
Figure 02_image060
方案H
在鹼存在下使化合物H.1與溴化物H.2反應可以得到化合物H.3。用Rh催化劑還原可以得到H.4。在手性配位基存在下，可以獲得鏡像異構純的H.4。在高溫下用Cu催化劑處理可以得到化合物A.1(H)。
Figure 02_image062
方案I
在鹼存在下使鹵化物I.1與酚I.2反應可以得到中間體A.1(I)。
用於合成方案C中的中間體C.1之其他方案J-L：
Figure 02_image064
方案J
在鹼存在下使鹵化物J.1與酚J.2反應可以得到中間體C.1(J)。
Figure 02_image066
， 方案K
在鹼存在下使化合物K.1與溴化物K.2反應可以得到化合物K.3。用Rh催化劑還原可以得到K.4。在手性配位基存在下，可以獲得鏡像異構純的K.4。在高溫下用Cu催化劑處理可以得到化合物C.1(K)。
Figure 02_image068
方案L
在鹼存在下使鹵化物L.1與酚L.2反應可以得到中間體C.1(L)。
用於合成方案E的中間體E.1之其他方案M-O：
Figure 02_image070
方案M
在鹼存在下使鹵化物M.1與酚M.2反應可以得到中間體E.1(M)。
Figure 02_image072
方案N
在鹼存在下使化合物N.1與溴化物N.2反應可以得到化合物N.3。用Rh催化劑還原可以得到N.4。在手性配位基存在下，可以獲得鏡像異構純的N.4。在高溫下用Cu催化劑處理可以得到化合物E.1(N)。
Figure 02_image074
方案O
在鹼存在下使鹵化物O.1與酚O.2反應可以得到中間體E.1(O)。
用於合成方案F中的中間體F.1之其他方案P-R
Figure 02_image076
方案P
在鹼存在下使鹵化物P.1與酚P.2反應可以得到中間體F.1(P)。
Figure 02_image078
方案Q
在鹼存在下使化合物Q.1與溴化物Q.2反應可以得到化合物Q.3。用Rh催化劑還原可以得到Q.4。在手性配位基存在下，可以獲得鏡像異構純的Q.4。在高溫下用Cu催化劑處理可以得到化合物F.1(Q)。
Figure 02_image080
方案R
在鹼存在下使鹵化物R.1與酚R.2反應可以得到中間體F.1(R)。
本發明進一步包括本發明方法之任何變型，其中將可在其任何階段獲得的中間體用作起始材料並且進行其餘步驟，或其中起始材料在反應條件下原位形成，或其中將反應組分以其鹽或光學純的材料之形式使用。本發明化合物和中間體還可以根據熟悉該項技術者通常已知的方法彼此轉化。
在另一方面，本發明提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。在另外的實施方式中，該組成物包含至少兩種藥學上可接受的載體，諸如本文所述之那些。藥物組成物可以配製用於特定的投與途徑，諸如口服投與、腸胃外投與（例如藉由注射、輸注、經皮或局部投與）和直腸投與。局部投與也可以涉及吸入或鼻內應用。本發明之藥物組成物可以以固體形式（包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑）、或以液體形式（包括但不限於溶液、懸浮液或乳液）製成。片劑可以根據本領域已知的方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。典型地，藥物組成物係包含活性成分及以下中的一或多種的片劑或明膠膠囊： a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對於片劑，還包含 c) 黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮；需要時 d) 崩散劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；以及 e) 吸收劑、著色劑、風味劑和甜味劑。
呈游離形式或藥學上可接受的鹽形式的本發明化合物展示出有價值的藥理學特性，例如LTA4H調節特性，例如，如在以下部分中提供的體外和體內測試所示，並且因此指示用於療法或用作研究化學品，例如用作工具化合物。
本發明化合物可用於治療選自以下的適應症：急性或慢性炎症、過敏性反應、變態反應、異位性皮膚炎、牛皮癬、急性呼吸窘迫症候群、免疫複合物介導的肺損傷和慢性阻塞性肺病、炎症性腸病（包括潰瘍性結腸炎、克隆氏病（Crohn's disease）和手術後創傷）、胃腸道潰瘍、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、嗜中性球性皮膚病（包括但不限於壞疽性臁瘡、斯威特氏綜合症（Sweet`s syndrome）、痤瘡和嗜中性球性蕁麻疹）、免疫複合物介導的腎小球性腎炎、化膿性汗腺炎、自體免疫疾病（包括胰島素依賴型糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、骨關節炎和全身性紅斑狼瘡）、血管炎（包括但不限於皮膚血管炎、白塞氏病（Behcets disease）和過敏性紫癜（Henoch Schönlein Purpura））、心血管病症（包括但不限於高血壓、動脈粥樣硬化、動脈瘤、嚴重下肢缺血、周圍動脈閉塞性疾病、肺動脈高壓和雷諾氏綜合症（Reynaud's syndrome））、敗血症、炎症和神經性病變疼痛（包括關節炎疼痛）、牙周病（包括牙齦炎）、耳部感染、偏頭痛、良性前列腺增生、鳩拉二氏症候群（Sjogren-Larsson Syndrome）和癌症（包括但不限於白血病和淋巴瘤、前列腺癌、乳癌、肺癌、惡性黑色素瘤、腎癌、頭頸腫瘤和結腸直腸癌）。
因此，作為另一方面，本發明提供了具有式 (I) 至 (V) 中任一個之化合物或其藥學上可接受的鹽在療法中之用途，或實例1至46中任一種的化合物在療法中之用途。在另一個實施方式中，療法選自可以藉由抑制LTA4H活性而治療的疾病。在另一個實施方式中，疾病選自上述清單，適合地為潰瘍性結腸炎、痤瘡、化膿性汗腺炎、氣喘例如嗜中性球性氣喘、牛皮癬和嗜中性球性炎性病症諸如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
作為另一方面，本發明提供了一種選自2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇、(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇和(R)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。在此實施方式之另一方面，療法選自可以藉由抑制LTA4H而治療的疾病。在此實施方式之另一方面，疾病選自上述清單，適合地為潰瘍性結腸炎、痤瘡、化膿性汗腺炎、氣喘例如嗜中性球性氣喘、牛皮癬和嗜中性球性炎性病症諸如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
因此，作為另一方面，本發明提供了一種為(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。在此實施方式之另一方面，療法選自可以藉由抑制LTA4H而治療的疾病。在此實施方式之另一方面，疾病選自上述清單，適合地為潰瘍性結腸炎、痤瘡、化膿性汗腺炎、氣喘例如嗜中性球性氣喘、牛皮癬和嗜中性球性炎性病症諸如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
作為另一方面，本發明提供了一種選自(R)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇、(S)-2-胺基-3-(3-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇、(S)-2-胺基-3-(5-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇和(S)-2-胺基-3-(5-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。在此實施方式之另一方面，療法選自可以藉由抑制LTA4H而治療的疾病。在此實施方式之另一方面，疾病選自上述清單，適合地為潰瘍性結腸炎、痤瘡、化膿性汗腺炎、氣喘例如嗜中性球性氣喘、牛皮癬和嗜中性球性炎性病症諸如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
在另一方面，本發明提供了一種治療藉由抑制LTA4H而治療的疾病之方法，該方法包括投與治療上可接受的量的本發明化合物（例如，具有式 (I) 至 (V) 中任一個之化合物或實例1至46的特定化合物中的任一種或其藥學上可接受的鹽）。在另一個實施方式中，疾病選自上述清單，適合地為潰瘍性結腸炎、痤瘡、化膿性汗腺炎、氣喘例如嗜中性球性氣喘、牛皮癬和嗜中性球性炎性病症諸如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
因此，作為另一方面，本發明提供了本發明化合物（例如，具有式 (I) 至 (V) 中任一個之化合物或實例1至46的特定化合物中的任一種或其藥學上可接受的鹽）用於製備藥物之用途。在另一個實施方式中，藥物用於治療可以藉由抑制LTA4H而治療的疾病。在另一個實施方式中，疾病選自上述清單，適合地為潰瘍性結腸炎、痤瘡、化膿性汗腺炎、氣喘例如嗜中性球性氣喘、牛皮癬和嗜中性球性炎性病症諸如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
本發明之藥物組成物或組合可以例如對於約50-70 kg的受試者為具有約1-1000 mg的一或多種活性成分之單位劑量形式。 組合：
「組合」係指呈一個劑量單位形式的固定組合，或組合投與，其中本發明化合物與組合配偶體（partner）（例如下文所解釋的另一種藥物，也稱為「治療劑」或「共藥劑（co-agent）」）可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分開地投與，尤其是其中該等時間間隔允許組合配偶體顯示協作（例如協同）效應的情況下。單個組分可以包裝在一個套組（kit）中或分開包裝。可在投與之前將一或兩種組分（例如粉末或液體）重構或稀釋至所希望的劑量。如本文所用，術語「共同投與」或「組合投與」等意指涵蓋向有需要的單個受試者（例如患者）投與所選擇的組合配偶體，並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與或同時投與的治療方案。如本文所用，術語「藥物組合」意指由多於一種治療劑之混合或組合所產生的產品，並且包括治療劑之固定和非固定組合兩者。術語「固定組合」意指治療劑（例如，本發明化合物和組合配偶體）以單一實體或劑量的形式同時地向患者投與。術語「非固定組合」意指治療劑（例如，本發明化合物和組合配偶體）作為分開的實體同時地、並行地或依序地投與至患者（沒有特定的時間限制），其中這種投與在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。後者也適用於雞尾酒療法，例如三種或更多種治療劑之投與。
「組合」係指呈一個劑量單位形式的固定組合，或組合投與，其中本發明化合物與組合配偶體可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分開地投與，該等時間間隔尤其允許組合配偶體顯示協作（例如協同）效應。多個單一組分可以一起包裝在套組中或分開包裝。可在投與之前將一或兩種組分（例如粉末或液體）重構或稀釋至所希望的劑量。
如本文所用，術語「藥物組合」係指呈一個劑量單位形式的固定組合；或用於組合投與的非固定組合或成套套組，其中兩種或更多種治療劑可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分開地投與，尤其是其中該等時間間隔允許組合配偶體顯示協作（例如協同）效應的情況下。
術語「組合療法」係指投與兩種或更多種治療劑以治療在本揭露中描述的治療性病症或障礙。這種投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與該等治療劑，諸如以具有固定比率活性成分的單個膠囊投與。可替代地，這種投與涵蓋在多個容器中或在每種活性成分的獨立容器（例如，片劑、膠囊、粉末、和液體）中共同投與。可以將粉末和/或液體在投與之前重構或稀釋到所需的劑量。此外，這類投與也涵蓋在大致相同的時間或在不同的時間順序使用每種類型的治療劑。在任何一種情況下，治療方案將在治療本文所述之病症或障礙方面提供藥物組合之有益作用。
本發明化合物可以與一或多種其他的治療劑同時投與、或在其之前或之後投與。本發明化合物可以藉由與其他藥劑相同或不同的投與途徑分開投與，或在相同的藥物組成物中一起投與。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，當將該治療劑與本發明化合物組合投與於患者時，該治療劑具有治療活性或增強治療活性。
在一個實施方式中，本發明提供了包含本發明化合物和至少一種其他治療劑作為組合製劑用於在療法中同時地、分開地或順序地使用的產品。在一個實施方式中，該療法係治療由[LTA4H介導的疾病或病症。作為組合製劑提供的產品包括組成物，其在同一藥物組成物中共同包含本發明化合物和一或多種其他治療劑，或以單獨的形式（例如，以套組的形式）包含本發明化合物和一或多種其他治療劑。
在一個實施方式中，本發明提供了一種藥物組成物，其包含本發明化合物和另一或多種治療劑。視需要地，該藥物組成物可以包含如上所述之藥學上可接受的載體。
在一個實施方式中，本發明提供了一種套組，其包含兩種或更多種單獨的藥物組成物，其中至少一種藥物組成物含有本發明化合物。在一個實施方式中，該套組包含用於單獨地保留所述組成物的裝置，諸如容器、分開的瓶、或分開的箔袋。此類套組之實例係泡罩包裝，如典型地用於包裝片劑、膠囊等。
本發明之套組可以用於投與不同劑型（例如，口服和腸胃外），用於以不同劑量間隔投與單獨的組成物，或用於相對彼此滴定單獨的組成物。為了有助於依從性，本發明之套組典型地包含投與指導。
在本發明之組合療法中，本發明化合物和其他治療劑可以由相同或不同的製造商製造和/或配製。此外，可以將本發明化合物和其他治療劑一起形成組合療法：(i) 在將組合產品發佈給醫師之前（例如，在包含本發明化合物和其他治療劑的套組的情況下）；(ii) 在投與前不久，由醫師自己（或在醫師之指導下）進行；(iii) 在患者自身中，例如在順序投與本發明化合物和其他治療劑期間。
因此，本發明提供了本發明化合物用於治療由LTA4H介導的疾病或病症之用途，其中製備藥物用於與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了另一種治療劑用於治療由LTA4H介導的疾病或病症之用途，其中藥物與本發明化合物一起投與。
本發明還提供了用於在治療由LTA4H介導的疾病或病症之方法中使用的本發明化合物，其中製備本發明化合物用於與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了用於在治療由LTA4H介導的疾病或病症之方法中使用的另一種治療劑，其中製備另一種治療劑用於與本發明化合物一起投與。本發明還提供了用於在治療由LT14H介導的疾病或病症之方法中使用的本發明化合物，其中將本發明化合物與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了用於在治療由LTA4H介導的疾病或病症之方法中使用的另一種治療劑，其中將另一種治療劑與本發明化合物一起投與。
本發明還提供了本發明化合物用於治療由LTA4H介導的疾病或病症之用途，其中患者先前（例如，在24小時內）已經用另一種治療劑治療。本發明還提供了另一種治療劑用於治療由LTA4H介導的疾病或病症之用途，其中患者先前（例如，在24小時內）已經用本發明化合物治療。
在一個實施方式中，其他治療劑選自：COX抑制劑、半胱胺醯-白三烯受體拮抗劑（包括孟魯司特（Montelukast）、普魯司特（Pranlukast）、紮魯司特（Zafirlukast））、白三烯C4合酶（LTC4S）抑制劑、NLRP3抑制劑、他汀（statin）、柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）、美沙拉嗪（Mesalamine）、鈣調神經磷酸酶抑制劑例如環孢素A（cyclosporin A）或FK 506；mTOR抑制劑，例如雷帕黴素（rapamycin）、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕黴素、拜耳莫司-7（biolimus-7）或拜耳莫司-9；具有免疫抑制特性的子囊黴素，例如ABT-281、ASM981；皮質類固醇；環磷醯胺；咪唑硫嘌呤；胺甲喋呤；來氟米特（leflunomide）；咪唑立賓（mizoribine）；黴酚酸或鹽；黴酚酸酯；IL-1β抑制劑。
可以提供特定治療益處的特定個別組合包括NLRP3抑制劑或LTC4S抑制劑。
在一個實施方式中，本發明關於根據式 (I) 至 (V) 中任一個的化合物或其藥學上可接受的鹽與NLRP3抑制劑之組合。
用於所述組合的NLRP3抑制劑之實例為如下PCT專利申請中所述之那些：WO/2020/234715、WO/2020/021447、WO/2017/184624、WO/2017/184623、WO/2017/184604、WO/2019/023147、WO/2019/023145、WO/2020/010140、WO/2019/079119、WO/2020/010143、WO/2020/102096、WO/2020/010118、WO/2020/086732、WO/2020/086728、WO/2020/102576、WO/2020/102574、WO/2020/102100、WO/2020/102098、WO/2020/154321和WO/2020/154499。
更特別地，用於所述組合的NLRP3抑制劑選自由以下組成之群組：
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
，
或其藥學上可接受的鹽，較佳的是選自由以下組成之群組：
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
，或其藥學上可接受的鹽。
更特別地，用於所述組合的NLRP3抑制劑係：
Figure 02_image088
，或其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方式中，用於所述組合的NLRP3抑制劑選自WO 2020/234715中具體揭露的化合物。在此實施方式之一方面，NLRP3抑制劑選自3-甲基-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-5-(三氟甲基)酚、(S)-3-甲基-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-5-(三氟甲基)酚和(R)-3-甲基-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-5-(三氟甲基)酚或其藥學上可接受的鹽，較佳的是(R)-3-甲基-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-5-(三氟甲基)酚或其藥學上可接受的鹽。在此實施方式之另一方面，WO 2020/234715中揭露的NLRP3抑制劑選自2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-5-(三氟甲基)酚、(S)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-5-(三氟甲基)酚和(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-5-(三氟甲基)酚或其藥學上可接受的鹽，較佳的是(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-5-(三氟甲基)酚或其藥學上可接受的鹽。在此實施方式之又另一方面，WO 2020/234715中揭露的NLRP3抑制劑選自2-(6-((3-羥基環己基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)酚、2-(6-(((1S,3R)-3-羥基環己基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)酚、2-(6-(((1R,3R)-3-羥基環己基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)酚、2-(6-(((1S,3S)-3-羥基環己基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)酚或其藥學上可接受的鹽，較佳的是，化合物為2-(6-(((1R,3S)-3-羥基環己基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)酚或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明關於根據式 (I) 至 (V) 中任一種的化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽與上述NLRP 3抑制劑之組合，其用於治療HS或NASH。
在一個實施方式中，本發明關於具有式 (I) 至 (V) 之化合物中的任一種或其藥學上可接受的鹽與LTC4S抑制劑之組合。
用於所述組合的LTC4S抑制劑之實例為PCT專利申請WO 2022/034529中所述之實例1至120之一，該申請藉由引用特此併入。
更特別地，用於所述組合的LTC4S抑制劑選自由以下組成之群組：1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；9-(2-胺基-6-(4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；(R)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；(S)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；9-(2-胺基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮和9-(2-胺基-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明關於具有式 (I) 至 (V) 之化合物中的任一種或其藥學上可接受的鹽與LTC4S抑制劑之組合，其用於治療氣喘或異位性皮膚炎。
在本發明之一個實施方式中，提供了一種包含(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇或其藥學上可接受的鹽和如上文所定義的NLRP3抑制劑之組合製劑形式的產品以用於在療法中同時、分別或依序使用。
在本發明之另一個實施方式中，提供了一種包含(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇或其藥學上可接受的鹽和如上文所定義的LTC4S抑制劑之組合製劑形式的產品以用於在療法中同時、分別或依序使用。
在本發明之一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，其包含(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇或其藥學上可接受的鹽、如上文所定義的NLRP3抑制劑和藥學上可接受的載體。
在本發明之另一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，其包含(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇或其藥學上可接受的鹽、如上文所定義的LTC4S抑制劑和藥學上可接受的載體。 生物學測定和數據
具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽展示有價值的藥理學特性，例如對LTA4H敏感的特性（例如如下面章節中提供的測試中所指示），並且因此指示用於與LTA4H相關的療法。 a) 人LTA4H酶測定：
白三烯A4水解酶（LTA4H）催化環氧化物白三烯A4（LTA4）插烯水解為促炎症介體LTB4。LTA4H還能夠催化二肽和三肽底物以及胺基酸之發色7-胺基-4-甲基香豆素（AMC）衍生物之水解。精胺酸之AMC衍生物（Arg-AMC）可以用作LTA4H之替代底物，並允許藉由監測AMC釋放後的螢光強度測量酶活性和化合物IC 50值。
為進行化合物測試，將化合物在基質管中以10 mM在90% DMSO（10%水）中的儲備溶液形式遞送。由此，以10 mM的起始濃度直至0.64 µM製備1 : 5稀釋系列。為進行酶學測定，將0.5 µL化合物溶液轉移至每個孔，並向孔中添加24.5 μL測定緩衝液（50 mM Tris緩衝液（pH 7.5）、150 mM NaCl、10 mM CaCl2），隨後添加25 μL酶溶液（在測定緩衝液中的36 nM人LTA4H）。將酶化合物混合物在室溫下孵育15 min，隨後添加50 µL底物溶液。在9 nM的最終酶濃度下選擇600 μM的最終底物濃度，該濃度約為Arg-AMC的KM值。添加底物後，立即將板放置在螢光讀取器中，並使用濾光器設置λ激發 = 380 nm和λ發射 = 460 nm每10分鐘測量螢光持續60分鐘。使用在測定緩衝液中不同濃度（0.00128-100 μM）的AMC獲得標準曲線。使用從AMC標準品計算出的AMC校準曲線將原始數據轉化為速率（莫耳/分鐘）。在GraphPad Prism（格拉夫派得軟體公司（GraphPad software Inc.））中使用非線性迴歸分析數據以確定LTA4H抑制劑之IC 50值。
由於測定設置，化合物之最大可檢測效力約為2-3 nM。因此，具有理論上可以產生低於2 nM的IC 50值的效力之化合物以2 nM（= 測定之下限）給出。測試化合物之效力如表1所示（提供至少3個測量值之平均值）。 b) 人全血測定：
在人全血測定（hWB）中測試化合物，以測試其抑制人細胞系統中的LTB4生物合成之能力。為此，從志願者藉由靜脈穿刺在肝素化真空采血管中收集新鮮血液。用RPMI（洛斯維公園紀念研究所（Roswell Park Memorial Institute））培養基1 : 3稀釋血液，並將200 μL等分試樣轉移至96孔圓底細胞培養板中。為進行化合物測試，將化合物在基質管中以10 mM在90% DMSO中的儲備溶液形式遞送。由此，以250 µM的起始濃度直至2.45 µM製備四倍系列稀釋物。將4 μL化合物稀釋物或媒介物添加至200 μL血液中，並在濕潤的培養箱中在37°C下孵育4小時。然後用10 µg/ml鈣離子載體A23187（西格瑪公司（Sigma））或等體積的DMSO（對照）刺激血液，並在濕潤的培養箱中在37°C下再孵育15 min。孵育藉由在22°C下以300 g離心10 min終止。取出血漿上清液並轉移至96孔板中，以在用測定緩衝液1 : 20稀釋後根據製造商之方案藉由ELISA（測定設計公司（Assay designs））進行類花生酸確定。在GraphPad Prism（格拉夫派得軟體公司（GraphPad software Inc.））中使用非線性迴歸分析數據以確定LTA4H抑制劑之IC 50值。測試化合物之效力如表1所示。 [表1]
ArgAMC IC 50（nM） hWB IC 50（nM）
nM nM
實例01 0.6 91
實例02 2.1 72
實例03 1.5 100
實例04 11.8 327
實例05 28.3 1850
實例06 9.4 510
實例07 1.8 117
實例08 1.4 54
實例09 2.5 74
實例10 6.3 141
實例11 1.0 44
實例12 3.6 115
實例13 2.5 51
實例14 2.3 39
實例15 2.9 79
實例16 2.4 229
實例17 16.7 297
實例18 6.1 343
實例19 4.9 65
實例20 3.2 75
實例21 3.1 123
實例22 2.7 89
實例23 37.6 753
實例24 2.0 379
實例25 160.2 n.t.
實例26 2.6 89
實例27 3.3 214
實例28 6.2 504
實例29 1.5 162
實例30 1.3 69
實例31 4.5 179
實例32 2.9 45
實例33 2.4 290
實例34 4.0 800
實例35 15.8 n.t.
實例36 2.9 60
實例37 2.6 47
實例38 7.4 515
實例39 2.2 63
實例40 2.6 62
化合物之製備
可以如以下實例中所述製備本發明化合物。 縮寫： Boc：三級丁氧基羰基 CAN：硝酸鈰銨 DCM：二氯甲烷 DIAD：(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二三級丁酯 DMAP：4-(二甲基胺基)-吡啶 DMF：二甲基甲醯胺 DMSO：二甲亞碸 Hal：鹵素 HPLC：高效液相層析法 MTBE：甲基三級丁醚 NMR：核磁共振 PdCl 2(dtbpf)：1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀 rt：室溫 SFC：超臨界流體層析法 TBDMSCl：三級丁基二甲基矽基氯 THF：四氫呋喃 TMEDA：四甲基乙二胺 TMS：三甲基矽基 UPLC：超高效液相層析法 分析細節 NMR光譜學
使用Bruker UltrashieldTM 400（400 MHz）光譜儀獲得NMR光譜。所有 1H NMR光譜均以δ單位（ppm）報告並以例如CDCl 3、DMSO-d6或CD 3OD記錄，並且參考溶劑峰。 分析型液相層析法
Waters Acquity UPLC/MS系統（馬塞諸塞州米爾福德的沃特世公司（Waters, Milford, MA）），其配備有二元溶劑管理器、樣本管理器、柱管理器、光電二極體陣列檢測器（PDA）和Waters ZQ2000 MS檢測器。在λ = 210-450 nM下監測UV吸收。MS檢測器以連續的正/負ESI交替模式操作，在0.3秒內進行120-1200 Da的全掃描。獲得質譜並以質心模式儲存。基於MS的分子量確認基於正模式的偽分子離子[M + H] +之形成。
方法A：柱：Acquity UPLC HSS T3，1.8 μm，2.1 × 50 mm，在60°C下，洗脫液A：H 2O + 0.05% HCOOH + 3.75 mM乙酸銨，B：ACN + 0.04% HCOOH，梯度：在1.4 min內，5%→98% B，98% B持續0.4 min，在0.1 min內98%→5% B，5% B持續0.1 min；流速：1.0 mL/min。
方法B：柱：Acquity UPLC HSS T3，1.8 μm，2.1 × 50 mm，在60°C下，洗脫液A：H 2O + 0.05% HCOOH + 3.75 mM乙酸銨，B：ACN + 0.04% HCOOH，梯度：在9.4 min內，5%→98% B，98% B持續0.4 min，在0.1 min內98%→5% B，5% B持續0.1 min；流速：1.0 mL/min。
方法C：柱：Acquity CORTECS C18+，2.7 μm，2.1 × 50 mm，在80°C下，洗脫液A：H 2O + 0.05% HCOOH + 4.76% iPrOH + 3.75 mM乙酸銨，B：iPrOH + 0.05% HCOOH，梯度：初始1% B，在1.4 min內1%→50% B，在0.3 min內50%→98% B；0.1 min 98% B；流速：1.0 mL/min。 製備型方法：
快速層析法：Teledyne ISCO，CombiFlash Rf。柱：預裝填的RediSep Rf筒。典型地將樣本吸附在ISOLUTE™上。
SFC：Waters製備型SFC-100-MS；檢測：Waters 2998光電二極體陣列檢測器和Waters MS單四極桿檢測；改性劑：甲醇；ABPR：120巴；柱溫：40°C；流速：100 g/min。
Prep HPLC：Waters自動純化-MS系統；檢測：Waters 2998光電二極體陣列檢測器和Waters MS單四極桿檢測；柱溫：RT；洗脫液A：水；洗脫液B：乙腈，兩者均含有0.1% TFA或0.1% NH 4OH。
該等實例中使用的所有試劑、起始材料和中間體均可以從商業來源獲得或藉由熟悉該項技術者已知的方法容易地製備。 中間體之合成： 中間體A
Figure 02_image108
步驟a）N-(三級丁氧基羰基)-O-(三級丁基二甲基矽基)-D-絲胺酸甲酯（A.2）。在冰冷卻下在氬氣下，在20 min內，向A.1（5.0 g，22.8 mmol）和咪唑（2.33 g, 34.2 mmol）在CH 2Cl 2（75 mL）中之溶液中添加TBDMSCl（4.70 g，29.6 mmol）在CH 2Cl 2（25 mL）中之溶液。在冰冷卻下將所得無色懸浮液再攪拌40 min。用水稀釋仍然冷的反應混合物並用MTBE萃取。用鹽水洗滌合併的有機相，並經Na 2SO 4乾燥。蒸發得到呈淡黃色油狀的化合物A.2（8.44 g，定量），將其不經進一步純化即用於下一步驟中。TLC: R f= 0.73 (環己烷/乙酸乙酯7 : 3, KMnO 4染色)； 1H NMR (CDCl 3): δ = 5.31 (1H, br d), 4.33 (1H, ddd), 4.02 (1H, dd) 3.80 (1H, dd), 3.72 (3H, s), 1.44 (9H, s), 0.84 (9H, s), 0.01 (3H, s), 0.00 (3H, s)。
步驟b) (S)-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（A.3）。在冰冷卻下在氬氣下，向A.2（7.16 g，21.5 mmol）在THF（70 mL）中之溶液中添加LiBH 4（0.94 g，42.9 mmol）。在添加期間，可以觀察到弱沸騰。在25°C下持續攪拌過夜。然後，將反應混合物倒在半飽和NH 4Cl溶液（250 mL）上並用MTBE萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，並經Na 2SO 4乾燥。蒸發至乾，得到呈無色油狀的化合物A.3（6.30 g，96%），將其不經進一步純化即用於下一步驟中。TLC: R f= 0.17 (環己烷/乙酸乙酯8 : 2, KMnO 4染色)； 1H NMR (CDCl 3): δ = 5.06 (1H, br s), 3.70-3.89 (3H, m), 3.49-3.65 (2H, m) 1.38 (9H, s), 0.82 (9H, s), 0.02 (3H, s), 0.00 (3H, s)。
步驟c）(R)-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1,2,3-㗁噻唑烷-3-甲酸三級丁酯2,2-二氧化物（A）。在氬氣下，將咪唑（8.42 g，124 mmol）懸浮在CH 2Cl 2（100 mL）中並冷卻至0°C。在10 min內添加SOCl 2（2.70 mL，37.1 mmol）在CH 2Cl 2（25 mL）中之溶液，同時維持內部溫度低於5°C。在25°C下攪拌所形成的濃稠無色懸浮液1小時。然後，使內部溫度降至-10°C，並在10 min內逐滴添加A.3（6.30 g，20.6 mmol）之溶液。去除冰浴，並繼續攪拌1.5 h。然後，添加飽和水（150 mL）並用CH 2Cl 2萃取混合物。將合併的有機萃取物用10%水性檸檬酸和鹽水洗滌，並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑，並將淡黃色油狀物（6.82 g，94%，非鏡像異構亞碸混合物）溶解在乙腈（150 mL）中。然後，在冰冷卻下添加RuCl 3‧ H 2O（93 mg，0.4 mmol，2 mol%），隨後逐滴添加NaIO 4（6.62 g，30.1 mmol）在水（75 mL）中之溶液，同時維持內部溫度低於5°C。再在0°C下攪拌45 min後，將乙酸乙酯（150 ml）和Hyflow（25 g）添加至黃棕色懸浮液中。濾出所有固體，並用乙酸乙酯/MTBE 3 : 1（100 mL）萃取濾液之水層。用鹽水、5%水性硫代硫酸鈉洗滌合併的有機層，並再用鹽水洗滌。經Na 2SO 4乾燥並蒸發溶劑，得到固體污染的淡黃色油狀物。可以藉由用環己烷研磨去除固體。矽膠快速層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到呈無色油狀的化合物A，其在靜置後固化（3.88 g，51%）。TLC: R f= 0.41 (環己烷/乙酸乙酯85 : 15, KMnO 4染色)；[α] D 23: -25° (c = 1, CH 2Cl 2)； 1H NMR (CDCl 3): δ = 4.47-4.57 (2H, m), 4.18 (1H, m), 3.78 (1H, dd), 3.69 (1H, t), 1.47 (9H, s), 0.81 (9H, s), 0.01 (3H, s), 0.00 (3H, s)。 中間體B
Figure 02_image110
中間體B係藉由用於合成中間體A之類似程序，將A.1用其鏡像異構物B.1代替來製備。[α] D 23: +20.2° (c = 1, CH 2Cl 2)； 1H NMR (CDCl 3): δ = 4.48-4.58 (2H, m), 4.18 (1H, m), 3.78 (1H, dd), 3.69 (1H, t), 1.47 (9H, s), 0.81 (9H, s), 0.00 (6H, s)。 實例之合成： 實例1 (S)-2-胺基-3-(3-(3-((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-2-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇
Figure 02_image112
步驟a) 3-(2-(2-碘苯氧基)乙醯基)苯甲腈（1.1）。根據WO 2013/134226：向250 mL配備有磁力攪拌棒的單頸燒瓶中添加2-碘苯酚（10.51 g，46.8 mmol）、乙腈（16.5 ml）和碳酸鉀（7.12 g，51.5 mmol）。在rt下攪拌淡紅色懸浮液1.5 hr。在10 min內逐滴添加溶解在乙腈（33 ml）中的3-(2-溴乙醯基)苯甲腈（12.15 g，51.5 mmol）。將反應混合物在rt下攪拌過夜。再添加碳酸鉀（380 mg）和3-(2-溴乙醯基)苯甲腈（600 mg）。2 hr後，將反應混合物冷卻至15°C並用2 M鹽酸（30 ml）淬滅。添加水（100 ml），並用乙酸乙酯（200 ml）萃取反應混合物。用水（2 × 100 ml）和鹽水（100 ml）洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到呈米色葡萄乾狀的（1.1）（19.24 g，定量）。UPLC滯留時間1.15 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d6): δ = 5.71 (s, 2 H), 6.77 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 7.64 Hz, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 2 H), 8.17 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 7.95 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H)。MS/ESI+ 364.3 [M + H] +.381.1 [M + NH 4 +] +。
步驟b) (S)-3-(1-羥基-2-(2-碘苯氧基)乙基)苯甲腈（1.2）。根據WO 2013/134226 p 79 A-8：向500 mL配備有磁力攪拌棒和溫度計的三頸燒瓶中添加3-(2-(2-碘苯氧基)乙醯基)苯甲腈（1.1）（19.2 g，46.5 mmol），隨後添加乙腈（86 ml）。使氬氣鼓泡通過略微渾濁的混合物5 min。在rt下添加N-((1R,2R)-2-胺基-1,2-二苯基乙基)-4-甲基苯磺醯胺（0.239 g，0.651 mmol）、Cp*RhCl 2二聚物（CAS：12354-85-7）（0.173 g，0.279 mmol）和三乙胺（15.48 ml，112 mmol），並攪拌1.5 hr。將反應混合物冷卻至0°C，並在低於15°C下在10 min內逐滴添加甲酸（6.25 ml，163 mmol）。在10°C下30 min之後，將反應混合物冷卻至0°C，並在強烈攪拌下用水（200 ml）淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物兩次，並用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到（1.2）（19.76 g粗物質）。矽膠層析法（梯度：庚烷/乙酸乙酯）得到呈無色葡萄乾狀的（1.2）（13.86 g，77%）。UPLC滯留時間1.08 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d6): δ = 4.09 (dd, J = 9.78, 5.50 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J = 9.66, 5.75 Hz, 1 H), 5.03 (t, J = 5.20 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H) 6.73 (t, J = 7.46 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 7.76 Hz, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 1 H), 7.70 - 7.78 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H)。MS/ESI+ 383.1 [M + NH 4 +] +。
步驟c) (S)-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-2-基)苯甲腈（1.3）。向500 mL配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器的兩頸燒瓶中添加(S)-3-(1-羥基-2-(2-碘苯氧基)乙基)苯甲腈（1.2）（8.76 g，21.59 mmol），隨後添加DMF（72 ml）。添加碳酸銫（14.07 g，43.2 mmol）、Cu(I)碘化物（0.411 g，2.159 mmol）和N,N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽，並在135°C下在氬氣下攪拌混合物4 hr。用水稀釋冷反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機相兩次。用乙酸乙酯反萃取水相兩次，並用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到（1.3）（6.28 g粗物質）。矽膠層析法（梯度：庚烷/乙酸乙酯）得到呈乳白色葡萄乾狀的（1.3）（3.55 g，66%）。UPLC滯留時間1.13 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d6): δ = 4.15 (dd, J = 11.49, 8.07 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 11.49, 2.20 Hz, 1 H), 5.31 - 5.40 (m, 1 H), 6.85 - 6.97 (m, 3 H), 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.88 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H)。MS/ESI+ 255.2 [M + NH4+]+, MS/ESI- 236.3 [M - H]-。
步驟d) (S,E)-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-2-基)-N'-羥基苯甲脒（1.4）。向100 mL配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器的兩頸燒瓶中添加(S)-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-2-基)苯甲腈（1.3）（1.2 g，5.06 mmol）和乙醇（17 ml）。逐滴添加50%羥胺的水溶液（1.19 ml，20.23 mmol），並使反應混合物回流1 hr，得到澄清溶液。將混合物在真空中濃縮，得到粗（1.4）（1.39 g，99%），將其不經進一步純化即用於下一步驟中。在二氯甲烷/戊烷中研磨小探針（60 mg），得到38 mg白色粉末。UPLC滯留時間0.79 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d6): δ = 4.11 (dd, J = 11.43, 8.38 Hz, 1 H), 4.45 (dd, J = 11.49, 2.45 Hz, 1 H), 5.27 (dd, J = 8.31, 2.20 Hz, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 6.85 - 7.02 (m, 3 H), 7.40 - 7.52 (m, 2 H), 7.69 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H)。MS/ESI+ 271.2 [M + H] +。
步驟e) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]-戴奧辛-2-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（1.5）。向100 mL配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器的兩頸燒瓶中裝入(S,E)-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-2-基)-N'-羥基苯甲脒（1.4）（505 mg，1.87 mmol）和2-Me-THF（18.7 ml），隨後裝入Boc-Asp(OSu)-OBzl [CAS 140171-25-1]（1179 mg，2.81 mmol，來自巴亨公司（Bachem））。在87°C下攪拌反應混合物4 d。在旋轉蒸發儀（rotavap）上蒸發溶劑，得到2.05 g粗產物。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到（1.5）（1122 mg，100%）。UPLC滯留時間1.38 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d6): δ = ppm 1.27 - 1.37 (m, 9 H), 3.43 (dd, J= 15.71, 8.74 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J= 15.65, 5.99 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J= 11.49, 8.31 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 11.55, 2.38 Hz, 1 H), 4.67 (d, J= 6.11 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 5.40 (dd, J= 8.19, 2.08 Hz, 1 H), 6.87 - 6.97 (m, 3 H), 6.99 - 7.04 (m, 1 H), 7.27 -7.38 (m, 5 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 8.00 (d, J= 7.70 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H)。MS/ESI+ 558.3 [M + H] +。
步驟f) ((S)-1-(3-(3-((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-2-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（1.6）。向100 mL配備有磁力攪拌棒的單頸燒瓶中裝入(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]-戴奧辛-2-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（1.5）（723 mg，1.206 mmol）和THF（16 ml）。在0°C下添加硼氫化鋰（105 mg，4.82 mmol），並在10 min後去除冷卻浴。在30 min之後藉由添加3匙Isolute HM-N（拜泰齊（Biotage）9800-1000）淬滅反應混合物。在旋轉蒸發儀上蒸發溶劑，並使用Redisep RP-C18（86 g）柱施加水/乙腈梯度純化吸附在Isolute上的剩餘產物，得到((S)-1-(3-(3-((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-2-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（1.6）（303 mg，54.3%）。UPLC滯留時間1.17 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d6): δ = ppm 1.29 (s, 9 H), 2.99 (dd, J= 14.79, 9.17 Hz, 1 H), 3.27 (dd, J= 14.79, 4.52 Hz, 1 H), 3.33 - 3.53 (m, 2 H), 3.92 (br. s., 1 H), 4.11 (dd, J= 11.49, 8.31 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J= 11.49, 2.45 Hz, 1 H), 4.92 (t, J= 5.62 Hz, 1 H), 5.40 (dd, J= 8.19, 2.08 Hz, 1 H), 6.81 - 7.06 (m, 5 H), 7.63 (t, J= 7.64 Hz, 1 H), 7.71 (d, J= 7.83 Hz, 1 H), 8.01 (d, J= 7.70 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H)。MS/ESI+ 454.3 [M + H] +。
步驟g) (S)-2-胺基-3-(3-(3-((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-2-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例1）：向100 mL配備有磁力攪拌棒的單頸燒瓶中裝入((S)-1-(3-(3-((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-2-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（1.6）（275 mg，0.606 mmol）和二氯甲烷（6 ml）。添加TFA（0.934 ml，12.13 mmol），並在rt下攪拌混合物2 hr。在真空中濃縮反應混合物，將剩餘油溶解在乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液、極少水和鹽水洗滌三次。使用Redisep RP-C18（43 g）柱施加水/乙腈梯度純化粗產物（245 mg），得到70 mg。將黏性固體凍乾，最後用異丙醚研磨，得到異丙醚，得到呈白色粉末狀的(S)-2-胺基-3-(3-(3-((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-2-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例1）（56 mg，26%）。UPLC滯留時間0.77 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d6): δ = ppm 2.09 (br. s., 3 H), 3.06 - 3.28 (m, 2 H), 3.57 - 3.68 (m, 2 H), 3.75 - 3.82 (m, 1 H), 4.07 (dd, J= 11.43, 8.86 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J= 11.43, 2.38 Hz, 1 H), 5.22 (dd, J= 8.86, 2.14 Hz, 1 H), 6.89 - 7.06 (m, 4 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 8.10 (d, J= 7.46 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H)。MS/ESI+ 354.2 [M + H] +。 實例2 (S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇
Figure 02_image114
步驟a) 3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（2.3）。向100 mL配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器的單頸圓底燒瓶中添加3-氰基酚（西格瑪-奧德里奇公司（Sigma-Aldrich））（2.2）（1.036 g，8.70 mmol）、5-氯-2-氟吡啶（安諾倫科技有限公司（Apollo Scientific Ltd.））（2.1）（1.04 g，7.91 mmol）、K 2CO 3（3.28 g，23.72 mmol）和DMF（40.0 ml）。將懸浮液在100°C下攪拌113小時。將反應混合物冷卻至rt，並添加水/EtOAc。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。在真空中濃縮，得到棕色油狀物。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-10%）純化，得到呈白色固體狀的3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（2.3）（1.55 g，85%）。UPLC滯留時間1.07 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.11 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 6.96 (d, J= 8.7 Hz, 1H)。MS/ESI+ 231.2 [M + H] +。
步驟b) (Z)-3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-N'-羥基苯甲脒（2.4）。向50 mL配備有磁力攪拌棒的單頸梨形燒瓶中添加3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（2.3）（1.00 g，4.34 mmol）、鹽酸羥胺（1.506 g，21.68 mmol）、NaHCO 3（1.821 g，21.68 mmol）和乙醇（20.0 ml）/水（10.0 ml）。將白色懸浮液加熱至85°C，並攪拌65分鐘。將反應混合物冷卻至rt。在真空中去除EtOH。向剩餘白色懸浮液中添加水和EtOAc。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由LC-MS和1H NMR分析揭示高純度的處理產物(Z)-3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-N'-羥基苯甲脒（2.4）（1.1 g，95%）
UPLC滯留時間0.71 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9.68 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.15 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H)。MS/ESI+ 264.3 [M + H] +。
步驟c) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（2.6）。向20 mL配備有磁力攪拌棒的微波小瓶中添加產物(Z)-3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-N'-羥基苯甲脒（2.4）（450 mg，1.707 mmol）、Boc-Asp(OSu)-OBzl [CAS 140171-25-1]（2.5）（789 mg，1.877 mmol）和THF（10.0 ml）。將無色溶液加熱至120°C，並攪拌19小時。獲得黃色溶液。在真空中去除THF。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-18%）純化，得到(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（2.6）（871 mg，93%）。UPLC滯留時間1.41 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.11 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 6H), 6.93 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.23 - 5.11 (m, 2H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 3.49 (qd, J= 16.1, 4.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS/ESI+ 551.4 [M + H] +。
步驟d) (S)-(1-(3-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（2.7）。向25 mL配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片和氣體入口的兩頸圓底燒瓶中添加(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（2.6）（506 mg，0.918 mmol）。將燒瓶抽真空並用Ar回填五次。添加無水THF（體積：10.0 mL），並將無色溶液冷卻至0°C。一次性添加LiBH4（100 mg，4.59 mmol），並攪拌反應混合物70分鐘。
用MeOH（3 ml）淬滅反應。添加飽和NH 4Cl溶液和EtOAc。用EtOAc萃取水相兩次，並用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，20%-50%）純化，得到(S)-(1-(3-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（2.7）（317 mg，77%）。UPLC滯留時間1.13 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.08 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.63 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.90 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.22 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。MS/ESI+ 447.3 [M + H] +。
步驟e) (S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例2）。向25 mL配備有磁力攪拌棒的單頸圓底燒瓶中添加(S)-(1-(3-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（2.7）（316 mg，0.707 mmol）、二㗁𠮿（4.0 ml）和水性HCl（4.0 ml，8.00 mmol）。在rt下攪拌所得渾濁溶液5天。在真空中去除溶劑。添加約0.2 M NaOH水溶液（10 ml），並沈澱出白色固體。添加EtOAc。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在CH 2Cl 2中的MeOH，0-8.5%）純化，得到淡白色晶體(S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例2）（202 mg，82%）。UPLC滯留時間0.71 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.11 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.66 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.67 (dd, J= 10.6, 4.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J= 10.6, 6.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.11 (dd, J= 15.6, 4.7 Hz, 1H), 2.97 (dd, J= 15.6, 8.2 Hz, 1H), 2.07 (s br, 3H)。MS/ESI+ 347.3 [M + H] +。 實例3 (S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇
Figure 02_image116
步驟a) 3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（3.2）。向100 mL配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器的單頸梨形燒瓶中添加5-(二氟甲氧基)-2-氟吡啶（3.1）（0.938 g，5.75 mmol）、3-氰基酚（西格瑪-奧德里奇公司（Sigma-Aldrich））（2.2）（0.754 g，6.33 mmol）、碳酸鉀（2.385 g，17.25 mmol）和DMF（30.0 ml）。然後在90°C下攪拌懸浮液7天。將反應混合物冷卻至rt。添加水/EtOAc，並用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-16%）純化，得到呈無色油狀的3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（3.2）（1.02 g，67.6%）。UPLC滯留時間1.04 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.50 (t, J= 72.6 Hz, 1H)。MS/ESI+ 263.2 [M + H] +。
步驟b) (Z)-3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-N'-羥基苯甲脒（3.3）。向50 mL配備有磁力攪拌棒和冷凝器（空氣）的單頸圓底燒瓶中添加3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（3.2）（545 mg，2.078 mmol）、鹽酸羥胺（722 mg，10.39 mmol）、NaHCO 3（873 mg，10.39 mmol）和乙醇（6.0 ml）/水（3.0 ml）。將懸浮液在85°C下攪拌1小時。在真空中去除EtOH。添加EtOAc和水。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，20%-45%）純化，得到(Z)-3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-N'-羥基苯甲脒（3.3）（564 mg，92%）。UPLC滯留時間0.69 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.22 (s br, 1H), 8.04 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (ddd, J= 7.7, 2.3, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.47 (t, J= 72.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H)。MS/ESI+ 296.5 [M + H] +。
步驟c) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（3.4）。向20 mL配備有磁力攪拌棒的微波小瓶中添加在THF（10 ml）中的(Z)-3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-N'-羥基苯甲脒（3.3）（546 mg，1.849 mmol），以及Boc-Asp(OSu)-OBzl [CAS 140171-25-1]（2.5）（855 mg，2.034 mmol）。將小瓶密封，並在100°C下攪拌無色溶液66小時。在真空中去除溶劑。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-20%）純化，得到無色黏稠油狀的(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（3.4）（945 mg，88%）。UPLC滯留時間1.35 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = ppm 8.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 6H), 6.98 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.47 (t, J= 72.9 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 2H), 4.86 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.49 (qd, J= 16.1, 4.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。MS/ESI+ 583.5 [M + H] +。
步驟d) (S)-(1-(3-(3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（3.5）。向25 mL配備有磁力攪拌棒、氣體入口和橡膠隔片的兩頸圓底燒瓶中添加(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（3.4）（514 mg，0.882 mmol）。將燒瓶抽真空並用Ar回填四次。添加無水THF（9.0 ml），並將無色溶液冷卻至0°C。然後添加LiBH 4（96 mg，4.41 mmol），並攪拌反應混合物1小時。添加MeOH，並在真空中去除揮發物。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，20%-50%）純化，得到(S)-(1-(3-(3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（3.5）（292 mg，69.2%）。UPLC滯留時間1.09 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.05 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.48 (t, J= 72.9 Hz, 1H), 5.19 (s br, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.28 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS/ESI+ 479.4 [M + H] +。
步驟e) (S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例3）。向25 mL配備有磁力攪拌棒的單頸梨形燒瓶中添加(S)-(1-(3-(3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（3.5）（283 mg，0.591 mmol）、二㗁𠮿（6.0 ml）和水性HCl（6.0 ml，12.00 mmol）。在rt下攪拌所得渾濁溶液2天。添加2 M NaOH水溶液（6.0 ml），並在真空中去除揮發物。向所得懸浮液中添加EtOAc和約0.1 M水性NaOH。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在CH 2Cl 2中的MeOH，0-8%）純化，得到呈淺黃色澄清黏稠油狀的(S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例3）（182 mg，79%）。UPLC滯留時間0.69 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.01 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.25 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.47 (t, J= 72.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 10.7, 4.4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 10.7, 6.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.09 (dd, J= 15.6, 4.7 Hz, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.34 (s br, 3H)。MS/ESI+ 379.2 [M + H] +。 實例4 (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇
Figure 02_image118
步驟a) 4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（4.3）。向100 mL配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器的單頸圓底燒瓶中添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶（4.1）（0.990 g，6.00 mmol）、4-氰基酚（4.2）（0.786 g，6.60 mmol）、K 2CO 3（2.486 g，17.99 mmol）和DMF（30.0 ml）。然後在65°C下攪拌反應混合物16小時。添加水和EtOAc。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na2SO4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc（0-7%），級分）純化，得到4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（4.3）（1.51 g，95%）。UPLC滯留時間1.10 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.44 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.6 Hz, 1H)。MS/ESI+ 265.3 [M + H] +。
步驟b) N-羥基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲脒（4.4）。向50 mL配備有磁力攪拌棒和冷凝器（空氣）的單頸梨形燒瓶中添加4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（4.3）（0.794 g，3.01 mmol）、鹽酸羥胺（1.044 g，15.03 mmol）、NaHCO 3（1.262 g，15.03 mmol）和乙醇（15.0 ml）/水（5.0 ml）。在85°C下攪拌白色懸浮液2小時。將反應混合物冷卻至rt。在真空中去除EtOH。添加水和EtOAc。用EtOAc萃取水相兩次，並用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，20%-40%）純化，得到N-羥基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲脒（4.4）白色晶體（828 mg，93%）。UPLC滯留時間0.75 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.47 - 8.43 (m, 1H), 7.93 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.05 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H)。MS/ESI+ 298.2 [M + H] +。與所需產物一致。
步驟c) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（4.5）。向20 mL配備有磁力攪拌棒的微波小瓶中添加N-羥基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲脒（4.4）（726 mg，2.443 mmol）、Boc-Asp(OSu)-OBzl [CAS 140171-25-1]（2.5）（1130 mg，2.69 mmol）和THF（13.0 ml）。在110°C下攪拌無色溶液17小時。在真空中去除溶劑。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-18%）純化，得到(S)-2-((三級丁氧基-羰基)胺基)-3-(3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（4.5）（1.41 g，99%）。UPLC滯留時間1.42 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.46 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.95 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.31-2.27 (m, 5H), 7.26 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 2H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 3.52 (qd, J= 16.2, 4.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。MS/ESI+ 585.4 [M + H] +。
步驟d) (S)-(1-羥基-3-(3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（4.6）。向25 mL配備有磁力攪拌棒、氣體入口和橡膠隔片的兩頸圓底燒瓶中添加(S)-2-((三級丁氧基-羰基)胺基)-3-(3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（4.5）（737 mg，1.261 mmol）。將燒瓶抽真空並用Ar回填五次。然後添加無水THF（10 mL），並將無色溶液冷卻至0°C。一次性添加LiBH 4（51.9 mg，2.383 mmol）。攪拌反應混合物75分鐘。50分鐘後，再添加LiBH 4（27.5 mg，1.26 mmol，1.00當量）。用MeOH淬滅黃色懸浮液。將混合物儲存在冰箱中度過週末。在真空中去除揮發物。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，20%-40%）純化，得到黏稠無色油狀的(S)-(1-羥基-3-(3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（4.6）（399 mg，65.9%）。UPLC滯留時間1.17 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.45 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.94 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.80 (dq, J= 11.3, 5.9, 4.7 Hz, 2H), 3.30 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.73。MS/ESI+ 481.4 [M + H] +。
步驟e) (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例4）：向25 mL配備有磁力攪拌棒的單頸梨形燒瓶中添加(S)-(1-羥基-3-(3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（4.6）（393 mg，0.818 mmol）、二㗁𠮿（8.0 ml）和水性HCl（8.0 ml，16.00 mmol）。在rt下攪拌渾濁溶液40小時。獲得白色懸浮液。在真空中去除溶劑。添加2 M NaOH水溶液（10 ml）。然後，添加EtOAc和約0.2 M NaOH水溶液，並用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。得到淺黃色（主要是白色）固體。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在CH 2Cl 2中的MeOH，0-10%）純化，得到白色固體(S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例4）（212 mg，68.1%）。UPLC滯留時間0.75 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.94 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.7 Hz, 3H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 10.5, 4.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 10.5, 6.3 Hz, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.15 (dd, J= 15.5, 4.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J= 15.5, 8.1 Hz, 1H), 1.72 (s br, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.73。MS/ESI+ 381.3 [M + H] +。 實例5 (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇
Figure 02_image120
步驟a) 4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（5.1）。向10 mL配備有磁力攪拌棒的微波小瓶中添加5-(二氟甲氧基)-2-氟吡啶（0.186 g，1.140 mmol，烯胺有限公司（Enamine Ltd.））（3.1）、4-氰基酚（0.177 g，1.483 mmol，西格瑪-奧德里奇公司（Sigma-Aldrich））(4.2)、K 2CO 3（0.473 g，3.42 mmol）和DMF（體積：4.0 ml）。密封小瓶後，將白色懸浮液加熱至110°C並攪拌5天。將反應混合物冷卻至rt。添加水/EtOAc，並用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-25%）純化，得到無色4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（5.1）（0.25 g，84%）。UPLC滯留時間1.04 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 72.6 Hz, 1H)。MS/ESI+ 263.2 [M + H]+。
步驟b) (Z)-4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-N'-羥基苯甲脒（5.2）。
向25 mL配備有磁力攪拌棒和冷凝器（空氣）的單頸梨形燒瓶中添加NaHCO 3（400 mg，4.77 mmol）、鹽酸羥胺（331 mg，4.77 mmol）和水（2.0 ml）。在rt下攪拌白色懸浮液（小心：氣體形成）5分鐘。然後添加在EtOH（5.0 ml）中的4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-苯甲腈（5.1）（250 mg，0.953 mmol），將反應混合物加熱至85°C並攪拌80分鐘。在約15分鐘內獲得無色溶液。30分鐘之後，LC-MS揭示起始材料幾乎完全消耗。在真空中去除EtOH。添加水/EtOAc，並用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-65%）純化，得到緩慢結晶的渾濁油狀物(Z)-4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-N'-羥基苯甲脒（0.248 g，88%）（5.2）。UPLC滯留時間0.65 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 72.8 Hz, 1H) (由於使用CDCl 3（而不是DMSO-d6）作為溶劑，因此未觀察到NH 2和NOH峰！)。MS/ESI+ 296.1 [M + H] +。
步驟c) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（5.3）。向mL配備有磁力攪拌棒的微波小瓶中添加(Z)-4-((5-(二氟-甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-N'-羥基苯甲脒（5.2）（0.239 g，0.810 mmol）、Boc-Asp(OSu)-OBzl（2.5）（0.374 g，0.890 mmol）和THF（3.0 ml）。在rt下攪拌無色溶液100 min。LC-MS揭示在90分鐘內完全消耗。然後將反應混合物加熱至120°C，並攪拌3小時。將EtOAc添加至無色溶液中，並將混合物儲存在冰箱中度過週末。在真空中去除溶劑。添加CH 2Cl 2和矽膠。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-25%）純化，得到(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（0.443 g，94%）（5.3）。UPLC滯留時間1.34 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.08 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J= 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.22 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.50 (t, J= 72.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 3.51 (qd, J= 16.2, 5.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。MS/ESI+ 583.2 [M + H] +。
步驟d) (S)-(1-(3-(4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（5.4）。向10 mL配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片和氣體入口的兩頸錐形燒瓶中添加(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-((5-(二氟甲氧基)-吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（5.3）（0.220 g，0.378 mmol）。將小瓶抽真空並用Ar回填三次。添加無水THF（2.0 ml），並將溶液冷卻至0°C。然後一次性添加LiBH 4（0.041 g，1.888 mmol），並攪拌懸浮液70分鐘。用MeOH淬滅反應。在真空中去除溶劑。添加CH 2Cl 2和矽膠。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-55%）純化，得到(S)-(1-(3-(4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（0.100 g，55.3%）（5.4）。UPLC滯留時間1.07 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.13 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.10 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.52 (t, J= 72.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.84 (p, J= 6.7 Hz, 2H), 3.32 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。MS/ESI+ 479.3 [M + H] +。
步驟e) (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例5）。向10 mL配備有磁力攪拌棒的單頸梨形燒瓶中添加(S)-(1-(3-(4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（5.4）（0.100 g，0.209 mmol）、二氯甲烷（2.0 ml）和TFA（0.081 ml，1.045 mmol）。在rt下攪拌溶液3天。在真空中去除溶劑和酸。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在CH2Cl 2中的MeOH，0-10%）純化，得到呈白色（淺黃色）泡沫狀的(S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-(二氟甲氧基)-吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（82 mg，99%）（實例5）。UPLC滯留時間0.70 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.02 - 7.89 (m, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.47 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.72 (m, 3H), 3.42 - 3.20 (m, 2H)。MS/ESI+ 379.3 [M + H] +。 實例6 (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)丙酸乙酯
Figure 02_image122
步驟a) 4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯（6.2）。向250 mL配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器的單頸梨形燒瓶中添加5-氯-2-氟吡啶（2.1）（2.31 g，17.56 mmol）、4-羥基苯甲酸甲酯（6.1）（2.94 g，19.32 mmol）、K 2CO 3（4.85 g，35.1 mmol）和DMF（100 ml）。將白色懸浮液加熱至100°C並攪拌19小時。將反應混合物冷卻至rt。添加水和EtOAc。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-7%）純化，得到呈白色固體晶體狀的4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯（3.18 g，68.7%）（6.2）。UPLC滯留時間1.14 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.14 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.69 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.94 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)。MS/ESI+ 264.2, 266.2。
步驟b) 4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲酸（6.3）。向250 mL配備有磁力攪拌棒和冷凝器（空氣）的單頸梨形燒瓶中添加4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯（6.2）（3.09 g，11.72 mmol）、MeOH（50.0 ml）/THF（50.0 ml）和LiOH × 1H 2O（2.459 g，58.6 mmol）。將懸浮液在45°C下攪拌2小時。將混合物冷卻至rt並攪拌度過週末（4天）。在真空中去除揮發物。向獲得的白色固體中添加水、2 M水性HCl（40 mL，80 mmol）和EtOAc。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。在真空中濃縮，得到呈白色固體狀的4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲酸（2.93 g，100%）（6.3）。UPLC滯留時間0.92 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.10 - 7.88 (m, 3H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 1H)。MS/ESI+ 250.1, 252.1。
步驟c) 4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲醯氯（6.4）。向50 mL配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片和氣體入口的兩頸圓底燒瓶中添加4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲酸（6.3）（1.3 g，5.21 mmol）。將燒瓶抽真空並用Ar小心回填三次。添加無水二氯甲烷（7.0 ml），並將白色懸浮液冷卻至0°C。一次性添加草醯氯（1.0 ml，11.42 mmol）。添加2滴DMF之後，觀察到氣體形成，並且反應混合物緩慢變為淺黃色。將其在0°C下攪拌19.5小時。1 h 35 min之後：再添加草醯氯（0.50 mL，5.71 mmol）。19 h之後：再添加草醯氯（0.20 mL，2.29 mmol）和4滴DMF。將二氯甲烷添加至反應混合物中。將其過濾，並且再用二氯甲烷洗滌殘餘物。獲得白色固體，將其在高真空下乾燥。4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲醯氯（770 mg，55.2%）（6.4）。 沒有表徵中間體醯氯。然而，LC-MS指示在MeOH存在下形成甲酯（Rt = 1.15）！
步驟d) (E)-2-氯-N'-((4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)氧基)乙脒（6.6）。向50 mL配備有磁力攪拌棒的單頸梨形燒瓶中添加4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲醯氯（6.4）（1.25 g，4.66 mmol）、(Z)-2-氯-N'-羥基乙脒（6.5）（ WO 2004/14370 A2 (2004); 頁 / 頁第 44 欄）（0.557 g，5.13 mmol）、DMAP（0.057 g，0.466 mmol）和DCM（30 ml）。在rt下攪拌懸浮液1小時。30分鐘之後，添加DIPEA（0.814 mL，4.66 mmol）。在真空中去除揮發物。將EtOAc和飽和NH 4Cl水溶液添加至殘餘物中。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，23%-38%至43%）純化，得到呈白色固體狀的(E)-2-氯-N'-((4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)氧基)乙脒（1.05 g，66.2%）（6.6）。UPLC滯留時間0.97 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.25 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.02 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.91 (s br, 2H), 4.17 (s, 2H)。MS/ESI+ 342.1, 340.1。
步驟e) 3-(氯甲基)-5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑（6.7）。向250 mL配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器的單頸梨形燒瓶中添加(E)-2-氯-N'-((4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲醯基)氧基)乙脒（6.6）（1.05 g，3.09 mmol）和甲苯（50.0 ml）。然後在130°C下攪拌溶液17.5小時，並在真空中濃縮。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-12%）純化，得到呈白色固體狀的3-(氯-甲基)-5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑（463 mg，46.6%）（6.7）。UPLC滯留時間1.23 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.22 - 8.17 (m, 2H), 8.16 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H)。MS/ESI+ 322.1, 324.1。
步驟f) 5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(((2S,5R)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2,5-二氫吡𠯤-2-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑（6.9）。在真空中加熱10 mL配備有磁力攪拌棒、氣體入口和橡膠隔片的兩頸錐形燒瓶，並用Ar回填三次。添加Schöllkopf助劑[CAS：110117-71-0]（6.8）（0.50 mL，1.369 mmol）和無水THF（體積：5.0 mL，比率：1.667）並將棕色澄清溶液冷卻至-69°C（異丙醚/乾冰）。逐滴添加nBuLi的己烷溶液（0.95 mL，2.375 mmol），並攪拌深棕色溶液30分鐘。獲得深棕色溶液。然後逐滴添加在無水THF（3.0 mL）中的3-(氯-甲基)-5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑（6.7）（441 mg，1.369 mmol）。將其攪拌16小時；同時，使其溫熱至rt。獲得淡棕色溶液。用數滴飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應。再添加飽和NH 4Cl水溶液和EtOAc。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併，經Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到黃色油狀物。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-9.1%）純化，得到呈黃色油狀的5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(((2S,5R)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2,5-二氫吡𠯤-2-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑（368 mg，54%）（6.9）。UPLC滯留時間1.60 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.17 - 8.12 (m, 3H), 7.70 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J= 7.4, 5.0, 3.7 Hz, 1H), 4.24 - 3.93 (m, 4H), 3.88 (t, J= 3.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.12 (dd, J= 14.5, 7.3 Hz, 1H), 2.24 (ddt, J= 10.2, 6.8, 3.4 Hz, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 3H), 1.23 - 1.18 (m, 3H), 1.04 (dd, J= 13.7, 6.9 Hz, 3H), 0.70 (dd, J= 15.4, 6.8 Hz, 3H)。MS/ESI+ 498.3, 500.3。
步驟g) (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)丙酸乙酯（6.10）。向25 mL配備有磁力攪拌棒的單頸圓底燒瓶中添加5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(((2S,5R)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2,5-二氫吡𠯤-2-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑（6.9）（368 mg，0.739 mmol）和THF（8.0 ml）。向亮黃色溶液中添加水性HCl（2.0 mL，4.00 mmol）之後，其立即變為淡橙色，並隨著時間的推移再次變成黃色。在rt下攪拌反應混合物90分鐘。用飽和NaHCO 3水溶液淬滅反應。添加EtOAc，並用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。在真空中濃縮，得到黃色油狀物。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在CH2Cl2中的MeOH，0-2.3%）純化，得到呈無色油狀的(S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)丙酸乙酯（272 mg，95%）（6.10），其在rt下緩慢結晶。UPLC滯留時間0.82 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.18 - 8.11 (m, 3H), 7.71 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.22 (qq, J= 7.1, 3.6 Hz, 2H), 4.01 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J= 15.1, 4.7 Hz, 1H), 3.13 (dd, J= 15.1, 8.0 Hz, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。MS/ESI+ 389.2, 391.2。
步驟h) (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)丙酸乙酯（實例6）。向25 mL配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片和氣體入口的兩頸梨形燒瓶中添加(S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)丙酸乙酯（6.10）（272 mg，0.700 mmol）。將燒瓶抽真空並用Ar回填五次。添加無水THF（5.00 ml），並將溶液冷卻至0°C。添加在THF中的LiAlH 4（2 M）（0.350 mL，0.700 mmol）（觀察到氣體形成）後，在0°C下攪拌反應混合物65分鐘。用MeOH（仍在0°C下冷卻），然後用水淬滅反應。添加飽和NH 4Cl溶液和EtOAc。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在CH 2Cl 2中的MeOH，0-10%）純化，得到呈淺棕色固體狀的(S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)丙酸乙酯（64.6 mg，26.4%）（實例6）。UPLC滯留時間0.70 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.13 (dd, J= 5.9, 2.9 Hz, 3H), 7.70 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.68 (dd, J= 10.8, 4.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 10.8, 6.5 Hz, 1H), 3.40 (dq, J= 11.2, 4.7 Hz, 1H), 2.97 (dd, J= 14.9, 4.7 Hz, 1H), 2.84 (dd, J= 14.9, 8.2 Hz, 1H), 2.57 (s br, 3H)。MS/ESI+ 347.2, 349.2。 實例7 ((2S)-1-(3-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image124
步驟a) 4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（7.2）。向100 mL配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器的單頸圓底燒瓶中添加5-溴-2,3-二氟吡啶（7.1）（3.0 g，15.47 mmol）、4-氰基酚（4.2）（2.395 g，20.11 mmol）、K 2CO 3（6.41 g，46.4 mmol）和DMF（50.0 ml）。將懸浮液加熱至110°C並攪拌17小時。將反應混合物冷卻至rt。添加水/EtOAc，並用EtOAc萃取黃色水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。在真空中濃縮，得到強橙色油狀物。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-10%然後至20%）純化，得到呈白色固體狀的4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（2.97 g，64.9%）（7.2）。UPLC滯留時間1.14 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.37 (dd, J= 9.6, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.7 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -132.46 (d, J= 8.4 Hz)。MS/ESI+ 293.0, 295.0 (弱)。
步驟b) 4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（7.3）。向50 ml配備有磁力攪拌棒、氣體入口和橡膠隔片的兩頸圓底燒瓶中添加4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（7.2）（0.786 g，2.68 mmol）、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 [CAS：903550-26-5]（1.000 g，3.49 mmol）、K 3PO 4（1.708 g，8.05 mmol）、[Pd(PPh 3) 4]（0.155 g，0.134 mmol）和甲苯（15.0 ml）。將燒瓶小心地抽真空並用Ar回填三次。然後將反應混合物用Ar吹掃10分鐘。去除橡膠隔片，並安裝回流冷凝器（先前用Ar沖洗）（頂部有橡膠隔片和Ar氣球）。然後在110°C下攪拌淺黃色懸浮液3小時。將反應混合物冷卻至rt。添加水/EtOAc，並用EtOAc萃取黃色水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。在真空中濃縮，得到深橙色油狀物。藉由柱層析法（在兩種情況下，均為ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-30%）純化粗混合物兩次，得到呈白色固體狀的4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（0.628 g，64.3%）（7.3）。UPLC滯留時間1.06 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.10 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 10.3, 2.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.62 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 6.39 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.15 (dd, J= 9.9, 2.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.62 (td, J= 11.5, 2.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 2H)。MS/ESI+ 無電離，R f(環己烷/EtOAc, 3 : 1) = 0.26。
步驟c) 4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-N-羥基苯甲脒（7.4）。向50 mL配備有磁力攪拌棒的單頸梨形燒瓶中添加鹽酸羥胺（0.599 g，8.62 mmol）、NaHCO 3（0.724 g，8.62 mmol）和水（4.0 ml）。在rt下攪拌白色懸浮液（小心：氣體形成）5分鐘。然後添加4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（7.3）（0.628 g，1.724 mmol）和EtOH（10 ml），將反應混合物加熱至85°C並攪拌110分鐘。冷卻至rt之後，在真空中去除EtOH。添加水/EtOAc，並用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-66%）純化，得到呈白色泡沫狀的4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-N-羥基苯甲脒（0.570 g，83%）（7.4）。UPLC滯留時間0.80 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.08 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.62 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 6.38 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.87 (s br, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.62 (td, J = 11.5, 2.2 Hz, 1H), 2.66 - 2.49 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.90 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 398.3 [M + H] +。R f(環己烷/EtOAc, 1 : 2) = 0.33。
步驟d) (2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（7.5）。向20 mL配備有磁力攪拌棒的微波小瓶中添加4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-N-羥基苯甲脒（7.4）（0.563 g，1.417 mmol）、Boc-Asp(OSu)-Obzl（2.5）（0.655 g，1.558 mmol）和THF（7.0 ml）。將小瓶密封，並在rt下攪拌無色溶液1小時。然後將反應混合物加熱至120°C，並攪拌140分鐘。將溶液冷卻至rt。在真空中去除溶劑。添加CH 2Cl 2和矽膠。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-35%）純化，得到(2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（270 mg，純度僅67%）（7.5）。UPLC滯留時間1.40 min（方法A）。MS/ESI+ 685.4 [M + H] +。R f(環己烷/EtOAc, 1 : 2) = 0.43。
步驟e) ((2S)-1-(3-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（7.6）。向10 mL配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片和氣體入口的兩頸錐形燒瓶中添加(2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（7.5）（0.134 g，0.196 mmol）（請注意：起始材料不是純品，純度為約67%）。將小瓶抽真空並用Ar回填三次。添加THF（1 ml），並將無色溶液冷卻至0°C。一次性添加LiBH 4（0.021 g，0.979 mmol），並攪拌懸浮液45分鐘。用MeOH淬滅反應混合物，並在真空中去除溶劑。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-65%）純化。藉由柱層析法（梯度：在環己烷中的EtOAc，20%-55%）進行第二次純化僅略微改進純度。((2S)-1-(3-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（48.9 mg，43%）（7.6）。
UPLC滯留時間1.16 min（方法A）。MS/ESI+ 581.4 [M + H] +。R f(環己烷/EtOAc, 1 : 2) = 0.48。
步驟e) ((2S)-1-(3-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（實例7）。向10 mL配備有磁力攪拌棒的單頸梨形燒瓶中添加((2S)-1-(3-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（7.6）（48.9 mg，0.084 mmol）、DCM（0.800 mL）和TFA（33 µl，0.428 mmol）。攪拌無色溶液5天。LC-MS分析揭示起始材料快速消耗：THP醚之裂解很快。然而，Boc去保護如預期般緩慢。4天後達到平衡。在真空中去除溶劑和酸。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在CH2Cl2中的MeOH，0-10%-15%）純化得到呈渾濁油狀的((2S)-1-(3-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（10.9 mg，24%）（實例7）。UPLC滯留時間0.65 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.28 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.90 (dd, J= 10.5, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J= 11.9, 3.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.73 (dd, J= 12.0, 5.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J= 6.7, 4.5 Hz, 2H)。MS/ESI+ 397.2 [M + H] +。 實例8 (R)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇
Figure 02_image126
步驟a) 4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)-N-羥基苯甲脒（8.1）。向100 mL配備有磁力攪拌棒和冷凝器（空氣）的單頸梨形燒瓶中添加4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（29.3）（2.82 g，11.34 mmol）、NaHCO 3（4.76 g，56.7 mmol）、鹽酸羥胺（3.94 g，56.7 mmol）、乙醇（40 ml）和水（15 ml）（小心：氣體形成）。將白色懸浮液加熱至85°C，並攪拌100分鐘。然後將其冷卻至rt。在真空中去除EtOH。添加水/EtOAc，並用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。LC-MS和1H NMR分析揭示所得白色固體4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)-N-羥基苯甲脒（3.18 g，97%）（8.1）具有高純度。因此，不需要進一步純化。UPLC滯留時間0.73 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9.62 (s, 1H), 8.23 (dd, J= 9.9, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H)。MS/ESI+ 282.2, 284.2。
步驟b) (R,Z)-4-(((胺基(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)亞甲基)-胺基)氧基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸苄酯（8.3）。向50 mL配備有磁力攪拌棒的單頸圓底燒瓶中添加4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)-N-羥基苯甲脒（8.1）（0.600 g，2.130 mmol）、Boc-D-Asp-OBzl（8.2）（1.033 g，3.20 mmol，[CAS：92828-64-3]）、HATU（1.215 g，3.20 mmol）、THF（10.0 ml）和DMF（5.0 ml）。將DIPEA（0.558 ml，3.20 mmol）添加至白色懸浮液中後，其立即變黃，並且顆粒緩慢溶解。在rt下攪拌黃色溶液17.5小時。在真空中去除THF。添加飽和NaHCO 3水溶液和EtOAc，並用EtOAc萃取水相兩次。用約0.1 M水性HCl、鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，15%-40%）純化，得到呈白色固體狀的(R,Z)-4-(((胺基(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-亞甲基)-胺基)氧基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸苄酯（1.35 g，97%）（8.3）。UPLC滯留時間1.25 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 7.92 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.56 (dd, J= 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 5H), 7.22 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.23 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 3.16 (qd, J= 17.0, 4.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。MS/ESI+ 587.4, 589.4。R f(環己烷/EtOAc, 2 : 1) = 0.23。
步驟c) (R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（8.4）。向20 mL配備有磁力攪拌棒的微波小瓶中添加(R,Z)-4-(((胺基(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-亞甲基)-胺基)氧基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸苄酯（8.3）（1.34 g，2.055 mmol）和THF（13.0 ml）。將小瓶密封，並在100°C下攪拌反應混合物2.5天。將所得橙色溶液冷卻至rt，並在真空中去除溶劑。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-18%）純化，得到呈無色黏稠油狀的(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（0.806 g，68.9%）（8.4）。UPLC滯留時間1.40 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.05 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 5H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.58 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 2H), 4.90 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.51 (qd, J= 16.2, 5.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。MS/ESI+ 569.3, 571.3。R f(環己烷/EtOAc, 5 : 1) = 0.33。
步驟d) (R)-(1-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（8.5）。向25 mL配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片和氣體入口的兩頸圓底燒瓶中添加(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（8.4）（489 mg，0.859 mmol）。將燒瓶抽真空並用Ar回填四次。添加THF（8.0 ml），並將無色溶液冷卻至0°C。添加LiBH 4（94 mg，4.30 mmol）之後，在0°C下攪拌懸浮液90分鐘。起始材料在1小時內完全轉化。用MeOH淬滅反應。然後在真空中去除溶劑。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，20%-46%）純化，得到呈無色黏稠油狀的(R)-(1-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（0.240 g，60.1%）（8.5）。UPLC滯留時間1.17 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.12 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.24 - 4.16 (s, 1H), 3.81 (hept, J= 5.7, 5.1 Hz, 2H), 3.30 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。MS/ESI+ 465.3, 467.3。R f(環己烷/EtOAc, 1 : 1) = 0.43。
步驟e) (R)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例8）。向50 mL配備有磁力攪拌棒的單頸圓底燒瓶中添加(R)-(1-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（8.5）（227 mg，0.488 mmol）、二㗁𠮿（5.0 mL）和水性HCl（5.0 ml，10.00 mmol）。在rt下攪拌渾濁溶液18小時。添加2 M NaOH水溶液（5.0 ml，10.0 mmol，20.48當量），並在真空中去除二㗁𠮿。再用2 M水性NaOH鹼化所得澄清水相（pH 最終 ＞ 10）；沈澱出白色固體。添加EtOAc，並用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在CH 2Cl 2中的MeOH，0-10%）純化，得到呈無色油狀的(R)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（131 mg，72.1%）（實例8），其在冰箱中結晶過夜。UPLC滯留時間0.76 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.13 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.71 (dd, J= 10.5, 4.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 10.6, 6.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.14 (dd, J= 15.6, 4.7 Hz, 1H), 3.00 (dd, J= 15.6, 8.1 Hz, 1H)。MS/ESI+ 365.3, 367.3。 實例9 (S)-(1-(3-(3-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image128
步驟a) 3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（9.2）。向250 mL配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器的單頸梨形燒瓶中添加2-氟-5-碘吡啶（9.1）（1.47 g，6.59 mmol）、3-氰基酚（2.2）（0.864 g，7.25 mmol）、K 2CO 3（1.822 g，13.18 mmol）和DMF（50.0 ml）。將懸浮液在100°C下攪拌15小時。獲得棕色懸浮液。添加水和EtOAc。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO4乾燥。在真空中濃縮，得到淡棕色油狀物，其在rt下緩慢結晶。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-6%至7.7%）純化，得到呈白色固體狀的3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（1.95 g，92%）（9.2）。UPLC滯留時間1.15 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.35 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (td, J= 4.7, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.6 Hz, 1H)。MS/ESI+ 323.1 [M + H] +。
步驟b) (Z)-N'-羥基-3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)苯甲脒（9.3）。向50 mL配備有磁力攪拌棒的單頸梨形燒瓶中添加3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（9.2）（1.95 g，6.05 mmol）、鹽酸羥胺（2.103 g，30.3 mmol）、NaHCO 3（2.54 g，30.3 mmol）和乙醇（20.0 ml）/水（10.0 ml）。將白色懸浮液加熱至85°C，並攪拌90分鐘。將反應混合物冷卻至rt。在真空中去除EtOH。添加水和EtOAc，並用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。在真空中濃縮，得到呈白色固體狀的(Z)-N'-羥基-3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)苯甲脒（1.87 g，86%）（9.3）。UPLC滯留時間0.77 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 9.67 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.14 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H)。MS/ESI+ 356.1 [M + H] +。
步驟c) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（9.4）。向20 mL配備有磁力攪拌棒的微波小瓶中添加(Z)-N'-羥基-3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)苯甲脒（9.3）（0.852 g，2.375 mmol）、Boc-Asp(Su)-OBzl（2.5）（1.048 g，2.494 mmol）和THF（13.0 ml）。在100°C下攪拌無色溶液3天。在真空中去除揮發物。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-15.9%）純化，得到(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（1.44 g，93%）（9.4）。UPLC滯留時間1.44 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.35 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 6H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.24 - 5.12 (m, 2H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 3.50 (qd, J= 16.2, 5.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。MS/ESI+ 643.3 [M + H] +。
步驟d) (S)-3-(3-(3-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸苄酯（9.6）。向100 mL配備有磁力攪拌棒、氣體入口和橡膠隔片的兩頸圓底燒瓶中添加(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（9.4）（1.41 g，2.195 mmol）、二㗁𠮿（20.0 ml）/水（10.0 ml）、K 3PO 4（1.398 g，6.58 mmol）和4-吡唑硼酸酉品酯（9.5）（0.459 g，2.247 mmol，[CAS：844501-71-9]）。用Ar吹掃懸浮液10分鐘。然後添加Pd(dtbpf)Cl 2（0.143 g，0.219 mmol），並在70°C下攪拌反應混合物25分鐘。LC-MS分析揭示在25分鐘內起始材料完全轉化，但 產物大多數經皂化。使反應混合物冷卻至rt。在真空中去除揮發物。添加EtOAc、水和2 M水性HCl（10 mL）。用EtOAc萃取水相兩次。然後用約0.1 M NaOH水溶液和鹽水洗滌有機層，組合並經硫酸鈉乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，20%-50%）純化，得到(S)-3-(3-(3-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸苄酯（325.4 mg，25.4%）（9.6）。UPLC滯留時間1.22 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.59 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (s, 5H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 2H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 3.50 (qd, J= 16.2, 4.7 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS/ESI+ 583.4 [M + H] +。
步驟e) (S)-(1-(3-(3-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（9.7）。向25 mL配備有磁力攪拌棒、氣體入口和橡膠隔片的兩頸梨形燒瓶中添加(S)-3-(3-(3-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸苄酯（9.6）（229 mg，0.393 mmol）。將燒瓶抽真空並用Ar回填五次。添加無水THF（4.0 mL），並將無色溶液冷卻至0°C。然後一次性添加LiBH 4（42.6 mg，1.956 mmol），並攪拌反應混合物90分鐘。去除冰浴，並且再攪拌懸浮液30分鐘。用MeOH淬滅反應。將rm儲存在冰箱中過夜。在真空中去除揮發物。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，40%-70%-80%-85%）純化。由於雜質，藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，55%-68%-70%）純化產物，得到呈無色油狀的(S)-(1-(3-(3-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（86.3 mg，44.5%）（9.7）。UPLC滯留時間0.92 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.28 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS/ESI+ 479.4 [M + H] +。
步驟f) (S)-3-(3-(3-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-胺基丙-1-醇（實例9）。在rt下向12 mL配備有磁力攪拌棒的單頸梨形燒瓶中添加(S)-(1-(3-(3-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（9.7）（86.3 mg，0.180 mmol）和二㗁𠮿（2.0 ml）。添加在二㗁𠮿中的HCl（4 M溶液）（0.451 mL，1.804 mmol）後，反應混合物立即變成白色懸浮液。將其在rt下攪拌17.5小時。在真空中去除溶劑。添加EtOAc和2 M NaOH水溶液（直至pH ＞ 10）。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由RP C18柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，液體注射，在水中的MeCN（10%-35%），級分21-27）純化。合併級分，並在真空中去除MeCN。添加2 M NaOH水溶液（約5 mL），並用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。在真空中濃縮，得到呈白色泡沫狀的(S)-3-(3-(3-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-胺基丙-1-醇（50.1 mg，72.7%）（實例9）。UPLC滯留時間0.60 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.59 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J= 10.6, 4.3 Hz, 1H), 3.55 (dd, J= 10.6, 6.3 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J= 10.8, 7.2, 4.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J= 15.6, 4.7 Hz, 1H), 2.99 (dd, J= 15.6, 8.1 Hz, 1H)。MS/ESI+ 379.3 [M + H] +。 實例10 (S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇
Figure 02_image130
步驟a) 3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（10.1）。向250 mL配備有磁力攪拌棒和冷凝器（空氣）的單頸梨形燒瓶中添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶（4.1）（1.30 g，7.87 mmol）、3-氰基酚（2.2）（1.032 g，8.66 mmol）、K 2CO 3（2.177 g，15.75 mmol）和DMF（30.0 ml）。將懸浮液加熱至65°C並攪拌19小時。添加水/EtOAc。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-10%）純化，得到3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（1.97 g，95%）（10.1）。UPLC滯留時間1.11 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.44 - 8.41 (m, 1H), 7.97 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.43 (tq, J= 5.4, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 1H)。MS/ESI+ 265.0 [M + H] +。
步驟b) (Z)-N'-羥基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲脒（10.2）。向100 mL配備有磁力攪拌棒和冷凝器（空氣）的單頸梨形燒瓶中添加3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（10.1）（1.93 g，7.30 mmol）、鹽酸羥胺（2.54 g，36.5 mmol）、NaHCO 3（3.07 g，36.5 mmol）和乙醇（30.0 ml）/水（10.0 ml）。在85°C下攪拌白色懸浮液80分鐘。將反應混合物儲存在冰箱中度過週末。在真空中去除EtOH。添加EtOAc和水。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。在真空中濃縮並在高真空下乾燥，得到呈棕色黏稠泡沫狀的(Z)-N'-羥基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲脒（2.25 g，100%）（10.2）。UPLC滯留時間0.80 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.26 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H)。MS/ESI+ 298.2 [M + H] +。
步驟c) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（10.3）。向20 mL配備有磁力攪拌棒的微波小瓶中添加(Z)-N'-羥基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲脒（10.2）（758 mg，2.55 mmol）、Boc-Asp(Su)-OBzl（2.5）（1179 mg，2.81 mmol）和THF（13.0 ml）。在rt下攪拌淺棕色溶液10分鐘，然後在110°C下攪拌17.5小時。在真空中去除溶劑。添加二氯甲烷和矽膠。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-18%）純化，得到呈無色高黏稠油狀的(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（1.40 g，94%）（10.3）。UPLC滯留時間1.41 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.45 - 8.42 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J= 8.2, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 5H), 7.08 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.11 (m, 2H), 4.92 - 4.84 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.51 (qd, J= 16.2, 5.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS/ESI+ 585.3 [M + H] +。
步驟d) (S)-(1-羥基-3-(3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（10.4）。向25 mL配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片和氣體入口的兩頸圓底燒瓶中添加(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（10.3）（550 mg，0.941 mmol）。將燒瓶抽真空並用Ar回填五次。添加THF（6.0 ml），並將無色溶液冷卻至0°C。然後添加LiBH 4（41.0 mg，1.882 mmol），並攪拌反應混合物80分鐘。50分鐘後再添加LiBH 4（20.5 mg，0.941 mmol）。用MeOH淬滅黃色懸浮液。然後在真空中去除揮發物。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，25%-50%）純化，得到呈黏稠無色油狀的(S)-(1-羥基-3-(3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（298 mg，65.9%）（10.4）。UPLC滯留時間1.17 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.44 - 8.41 (m, 1H), 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J= 8.1, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.76 (q, J= 6.5, 5.2 Hz, 2H), 3.27 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。MS/ESI+ 481.2 [M + H] +。
步驟e) (S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例10）。向25 mL配備有磁力攪拌棒的單頸梨形燒瓶中添加(S)-(1-羥基-3-(3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（10.4）（297 mg，0.618 mmol）、二㗁𠮿（6.0 ml）和水性HCl（6.0 ml，12.00 mmol）。在rt下攪拌所得渾濁溶液4天。同時，獲得無色澄清溶液。添加2 M NaOH水溶液（6.0 ml，12.00 mmol）。在真空中去除二㗁𠮿。添加EtOAc和約0.2 M水性NaOH。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在CH 2Cl 2中的MeOH，0-7.7%）純化，得到呈無色油狀的(S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（184 mg，78%）（實例10），其在rt下結晶，得到白色固體。UPLC滯留時間0.78 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = ppm 8.37 (s, 1H), 7.91 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 2H)。MS/ESI+ 381.2 [M + H] +。 實例11 (S)-2-胺基-3-(3-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇
Figure 02_image132
步驟a) 1-(3-溴苯基)-2-((2-碘吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮（11.3）。向1000 mL配備有磁力攪拌棒的單頸燒瓶中添加2-氯吡啶-3-醇（10.90 g，82 mmol）、2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮（23.38 g，82 mmol）、丙酮（330 ml）和碳酸銫（32.2 g，99 mmol）。在rt下攪拌橙色懸浮液16 hr。將反應混合物過濾，並用冷丙酮洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，得到33.31 g粗材料。將其用乙酸乙酯溶解，並用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到29.8 g棕色黏稠物質。矽膠層析法（環己烷/乙酸乙酯）得到1-(3-溴苯基)-2-((2-碘吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮（9.1 g，23%）（11.3）。UPLC滯留時間1.07 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = ppm ppm 5.34 (s, 2 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.41 (t, J = 7.85 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.73 Hz, 1 H), 7.95 (dt, J = 7.82, 1.28 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J = 4.28, 1.96 Hz, 1 H), 8.16 (t, J = 1.71 Hz, 1 H)。MS/ESI+ 326, 328, 330。
步驟b) (R)-1-(3-溴苯基)-2-((2-碘吡啶-3-基)氧基)乙-1-醇（11.5）。向1000 mL配備有磁力攪拌棒和溫度計的兩頸燒瓶中添加1-(3-溴苯基)-2-((2-碘吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮（11.3）（5.22 g，15.18 mmol），隨後添加DMF（67.3 ml）。添加N-((1S,2S)-2-胺基-1,2-二苯基乙基)-4-甲基苯磺醯胺（11.4）（0.170 g，0.456 mmol，[CAS：167316-27-0]，斯催姆化學公司（Strem Chemicals））和Cp*RhCl 2二聚物（CAS：12354-85-7）（0.094 g，0.152 mmol）。在0°C下將反應混合物用氬氣脫氣20 min。在0°C下經15 min添加甲酸-三乙胺複合物5 : 2（4.66 ml，11.16 mmol，CAS：115077-13-1]）。在0°C下持續攪拌50 min。然後將反應混合物倒入水（230 ml）中並用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到(R)-1-(3-溴苯基)-2-((2-碘吡啶-3-基)氧基)乙-1-醇（5.45 g，100%）（11.5）。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC滯留時間0.99 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = ppm ppm 4.06 (dd, J = 9.29, 8.31 Hz, 1 H), 4.19 (dd, J = 9.41, 3.42 Hz, 1 H), 5.18 (dd, J = 8.25, 3.36 Hz, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.95 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.99 - 8.11 (m, 1 H)。MS/ESI+ 328, 330, 332。
步驟c) (R)-3-(3-溴苯基)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶（11.6）。向500 mL配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器的兩頸燒瓶中依序添加(R)-1-(3-溴苯基)-2-((2-碘吡啶-3-基)氧基)乙-1-醇（11.5）（5.45 g，15.76 mmol），隨後添加DME（197 ml）。在氬氣下在60°C下逐滴添加在THF中的1 M KHMDS（15.95 ml，15.95 mmol，[CAS：40949-94-8]）。在此溫度下攪拌反應混合物1.5 hr。再在60°C下添加在THF中的1 M KHMDS（3 ml），並且繼續攪拌60 min。在rt下用水（100 ml）淬滅反應混合物，並用乙酸乙酯萃取，用水、飽和NH 4Cl水溶液和鹽水徹底洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到(R)-3-(3-溴苯基)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶（2.95 g，42.2%）（11.6）。UPLC滯留時間1.06 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = ppm 4.16 (dd, J = 11.62, 8.19 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 11.55, 2.51 Hz, 1 H), 5.49 (dd, J = 8.01, 2.26 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.82, 4.77 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.95 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.81 (dd, J = 4.77, 1.34 Hz, 1 H)。MS/ESI+ 292, 294。
步驟d) (R)-3-(2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲腈（11.7）。向100 mL配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器的兩頸燒瓶中添加(R)-3-(3-溴苯基)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶（11.6）（1.158 g，3.96 mmol），隨後添加DMF（21 ml）。添加氰化鋅（1.862 g，15.86 mmol）、1,1'-雙(二苯基-磷基)二茂鐵（1.758 g，3.17 mmol，[CAS：12150-46-8]）和Pd 2(dba) 3（0.726 g，0.793 mmol），並將反應混合物用氬氣脫氣。在氬氣下在80°C下攪拌混合物20 hr。用乙酸乙酯（250 ml）稀釋冷反應混合物，並用5%碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到(R)-3-(2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲腈（750 mg，79%）（11.7）。UPLC滯留時間0.86 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = ppm 4.19 (dd, J = 11.55, 8.13 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 11.55, 2.51 Hz, 1 H), 5.56 (dd, J = 8.07, 2.20 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 7.82, 4.77 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 7.89, 1.53 Hz, 1 H), 7.68 (t, J = 7.48 Hz, 1 H), 7.81 - 7.91 (m, 3 H), 7.98 (s, 1 H)。MS/ESI+ 239 [M + H] +。
步驟e) (R,Z)-3-(2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)-N'-羥基苯甲脒（11.8）。向50 mL配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器的兩頸燒瓶中添加(R)-3-(2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲腈（11.7）（380 mg，1.59 mmol）和乙醇（7 ml）。逐滴添加50%羥胺的水溶液（0.376 ml，6.38 mmol），並使反應混合物回流3.5 hr，得到澄清溶液。用二氯甲烷萃取混合物兩次並在真空中濃縮，得到粗(R,Z)-3-(2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)-N'-羥基苯甲脒（477 mg，85%）（11.8），將其不經進一步純化即用於下一步驟中。經由SFC純化小探針（51 mg），得到38 mg米色泡沫。UPLC滯留時間0.54 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = ppm 2.30 (br s, 4 H), 4.02 (dd, J = 11.68, 8.86 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J = 11.62, 2.45 Hz, 1 H), 5.09 (br s, 2 H), 5.36 (dd, J = 8.80, 2.20 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 7.82, 4.77 Hz, 1 H), 7.26 (br s, 1 H), 7.44 - 7.57 (m, 2 H), 7.68 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.90 (dd, J = 4.71, 1.53 Hz, 1 H)。MS/ESI+ 272 [M + H] +。
步驟f) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（11.9）。向50 mL配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器的兩頸燒瓶中裝入(R,Z)-3-(2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)-N'-羥基苯甲脒（11.8）（477 mg，1.35 mmol）和2-Me-THF（13.5 ml），隨後裝入Boc-Asp(OSu)-OBzl（2.5）[CAS 140171-25-1]（655 mg，1.55 mmol，來自巴亨公司（Bachem））。使反應混合物回流2 d。在旋轉蒸發儀上蒸發溶劑，得到1.30 g粗產物。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到(S)-2-((三級丁氧基羰基)-胺基)-3-(3-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（374 mg，45.5.%）（11.9）。UPLC滯留時間1.27 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = ppm 1.27 (s, 2 H), 1.44 (s, 11 H), 1.60 (br s, 3 H), 3.51 (br d, J = 4.89 Hz, 2 H), 4.06 (dd, J = 11.68, 8.86 Hz, 1 H), 4.43 (dd, J = 11.61, 2.32 Hz, 1 H), 4.90 (br s, 1 H), 5.14 - 5.27 (m, 3 H), 5.36 - 5.44 (m, 1 H,) 5.47 - 5.63 (m, 1 H), 6.95 (dd, J = 7.89, 4.83 Hz, 1 H), 7.29 (br s, 3 H), 7.35 (s, 2 H), 7.55 (t, J = 7.76 Hz, 1 H), 7.66 (br d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 4.77, 1.34 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H)。MS/ESI+ 559 [M + H] +。
步驟g) ((S)-1-(3-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（11.10）。向100 mL配備有磁力攪拌棒的單頸燒瓶中裝入(S)-2-((三級丁氧基羰基)-胺基)-3-(3-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（11.9）（350 mg，0.627 mmol）和THF（8.3 ml）。在0°C下添加硼氫化鋰（54.6 mg，2.506 mmol），並在10 min後去除冷卻浴。在rt下攪拌7 hr後，將反應混合物倒入冰水中並用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到((S)-1-(3-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（63 mg，22%）（11.10）。UPLC滯留時間0.96 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = ppm 1.44 (s, 9 H), 3.31 (br d, J = 6.11 Hz, 2 H), 3.83 (t, J = 4.22 Hz, 2 H), 4.07 (dd, J = 11.68, 8.86 Hz, 1 H), 4.21 (br s, 1 H), 4.45 (dd, J = 11.68, 2.51 Hz, 1 H), 5.13 - 5.27 (m, 1 H), 5.42 (dd, J = 8.80, 2.32 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 7.89, 4.83 Hz, 1 H), 7.28 - 7.30 (m, 1 H), 7.56 (t, J = 7.76 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 4.77, 1.59 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H)。MS/ESI+ 455 [M + H] +。
步驟h) (S)-2-胺基-3-(3-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例11）：向25 mL配備有磁力攪拌棒的單頸燒瓶中裝入((S)-1-(3-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（11.10）（46 mg，0.101 mmol）和二㗁𠮿（1 ml）。添加在二㗁𠮿中的2 M HCl（0.506 ml，1.012 mmol），並在rt下攪拌混合物過夜。將反應混合物在真空中濃縮，用二氯甲烷研磨剩餘白色固體兩次並蒸發。將粗白色粉末在超音波浴中用乙醚研磨兩次並傾析，得到呈白色粉末狀的(S)-2-胺基-3-(3-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（38 mg，99%）（實例11）。UPLC滯留時間0.59 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = ppm 3.29 - 3.47 (m, 2 H), 3.59 - 3.79 (m, 3 H), 4.17 (dd, J = 11.55, 8.25 Hz, 1 H), 4.55 (br dd, J = 11.61, 2.45 Hz, 2 H), 5.62 (dd, J = 8.13, 2.14 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 7.82, 4.77 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.82, 1.59 Hz, 1 H), 7.64 - 7.76 (m, 2 H), 7.83 (dd, J = 4.77, 1.47 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.29 (br s, 3 H)。MS/ESI+ 355 [M + H] +。 實例12 (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇
Figure 02_image134
步驟a) (Z)-4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)-N'-羥基苯甲脒（12.1）。向100 mL配備有磁力攪拌棒和冷凝器（空氣）的單頸燒瓶中添加26.3（2.82 g，11.34 mmol）、NaHCO 3（4.76 g，56.7 mmol）、鹽酸羥胺（3.94 g，56.7 mmol）、乙醇（40 ml）和水（15 ml）（小心：氣體形成）。將白色懸浮液加熱至85°C，並攪拌100分鐘。然後將其冷卻至25°C。在真空中去除乙醇。添加水和乙酸乙酯，並用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥並去除溶劑，得到呈無色固體狀的12.1（3.18 g，97%）。UPLC滯留時間0.73 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d6): δ = ppm 9.62 (1H, s), 8.23 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 7.71 (2H, d), 7.20 (2H, d), 5.82 (2H, s)。MS/ESI 282.2 [M + H] +。
步驟b) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（12.3）。向20 mL配備有磁力攪拌棒的微波小瓶中添加12.1（0.60 g，2.066 mmol）、12.2（0.985 g，2.343 mmol）和THF（13 ml）。在25°C下攪拌無色溶液30分鐘。然後將其加熱至110°C並攪拌15 h。在真空中去除溶劑。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到呈無色油狀的12.3（829 mg，71%）。UPLC滯留時間1.41 min（方法A）。 1H NMR (CDCl3): δ = ppm 8.05 (2H, d), 7.93 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.28 (5H, s), 7.25 (2H, s), 5.58 (1H, d), 5.25 - 5.13 (2H, m), 4.90 (1H, d), 3.51 (2H, dq), 1.44 (9H, s)。MS/ESI 569.4 [M + H] +。
步驟c) (S)-(1-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（12.4）。向25 mL配備有磁力攪拌棒、氣體入口和橡膠隔片的兩頸圓底燒瓶中添加12.3（474 mg，0.833 mmol）。將燒瓶抽真空並用氬氣回填三次。添加無水THF（8.0 mL），並將溶液冷卻至0°C。一次性添加LiBH 4（91 mg，4.17 mmol），並攪拌懸浮液1.5 h。將反應混合物用甲醇淬滅。去除溶劑，將粗產物溶解在二氯甲烷中並吸附在矽膠上。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到呈黏稠無色油狀的12.4（229 mg，58%）。UPLC滯留時間1.17 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = ppm 8.12 (2H, d), 7.93 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.27 (2H, d), 5.21 (1H, s), 4.24 - 4.16 (1H, s, br), 3.81 (2H, m), 3.30 (2H, d), 1.44 (9H, s)。MS/ESI 465.3 [M + H] +。
步驟d) (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例12）。向25 mL配備有磁力攪拌棒的梨形燒瓶中添加12.4（225 mg，0.484 mmol）、CH 2Cl 2（5.0 mL）和TFA（0.186 mL，2.42 mmol）。在25°C下攪拌無色溶液65 h。去除溶劑和酸，並將殘餘物溶解在乙酸乙酯中。添加水性NaOH（0.1 M）和乙酸乙酯，並用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。矽膠純化（梯度：CH 2Cl 2/MeOH）得到呈無色油狀的產物實例12，其在25°C下緩慢固化（64 mg，36%）。UPLC滯留時間0.74 min（方法A）。 1H NMR (CDCl 3): δ = ppm 8.13 (2H, d), 7.93 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.27 (2H, d), 3.71 (1H, dd), 3.56 (1H, dd), 3.53 - 3.45 (1H, d), 3.14 (1H, dd), 3.00 (1H, dd), 未觀察到OH和NH 2。ES/ESI 365.2 [M + H] +。 實例13 (S)-3-(3-(4-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-胺基丙-1-醇
Figure 02_image136
步驟a) 4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（13.3）。將13.1（2.5 g，14.2 mmol）、13.2（1.86 g，15.6 mmol）和K 2CO 3（5.9 g，42.6 mmol）在DMF（70 mL）中的懸浮液加熱至110°C後維持18 h。將反應混合物冷卻至25°C。添加水和乙酸乙酯，並用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾並去除溶劑。將殘餘物在矽膠上純化（梯度：環己烷/乙酸乙酯），得到呈無色固體狀的化合物13.3（3.30 g，84%）。UPLC滯留時間1.10 min（方法A）。 1H NMR (CDCl 3): δ = ppm 8.23 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.72-7.67 (2H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 6.94 (1H, d)。MS/ESI 275.1 [M + H] +。
步驟b) 4-((5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（13.5）。向250 mL配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片和氣體入口的兩頸圓底燒瓶中添加13.3（3.23 g，11.74 mmol）、K 3PO 4（7.48 g，35.2 mmol）、13.4（3.92 g，14.1 mmol）、Pd(PPh 3) 4（0.678 g，0.587 mmol）和甲苯（70 ml）。用氬氣吹掃懸浮液15分鐘。將氣體入口用回流冷凝器代替，將反應混合物加熱至110°C並攪拌2 h。將懸浮液冷卻至25°C，然後儲存在冰箱中16 h。添加水和乙酸乙酯，並用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾並去除溶劑。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）和從乙酸乙酯結晶，得到呈無色固體狀的化合物13.5（1.54 g，38%）。UPLC滯留時間1.09 min（方法A）。 1H NMR (CDCl 3): δ = ppm 8.33 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 7.75-7.69 (2H, m), 7.62 (1H, d), 7.34 - 7.28 (2H, m), 7.11 (1H, d), 6.36 (1H, d), 5.14 (1H, dd), 4.16-4.05 (1H, m), 3.59 (1H, dt), 2.58 (1H, ddt), 2.14-2.05 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.82-1.68 (1H, m), 1.62 - 1.51 (2H, m)。MS/ESI 347.2 [M + H] +。
步驟c) (Z)-N'-羥基-4-((5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲脒（13.6）。向100 mL配備有磁力攪拌棒的單頸燒瓶中添加鹽酸羥胺（1.54 g，22.1 mmol）、NaHCO 3（1.86 g，22.1 mmol）和水（10 ml）。在25°C下攪拌無色懸浮液（小心：氣體形成）5分鐘。添加化合物13.5（1.53 g，4.42 mmol）和乙醇（25 ml），並在85°C下攪拌反應混合物90分鐘。去除乙醇，並添加水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，並經Na 2SO 4乾燥。去除溶劑，並將殘餘物在矽膠上純化（梯度：環己烷/乙酸乙酯），得到呈無色固體狀的化合物13.6（1.62 g，97%）。UPLC滯留時間0.71 min（方法A）。 1H NMR (CDCl 3): δ = ppm 8.33 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.62 (1H, d), 7.25-7.20 (2H, m), 7.04 (1H, d), 6.35 (1H, d), 5.14 (1H, dd), 4.87 (s, 2H), 4.09 (1H, dd), 3.59 (1H, td), 2.65-2.51 (1H, m), 1.88 (1H, d), 1.82-1.68 (1H, m), 1.65-1.52 (2H, m)。MS/ESI 380.4 [M + H] +。
步驟d) (2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-((5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（13.8）。向50 mL配備有磁力攪拌棒、回流冷凝器和橡膠隔片的兩頸圓底燒瓶中添加13.6（1.31 g，3.45 mmol）、13.7（1.60 g，3.80 mmol）和THF (20 ml)。在25°C下攪拌無色溶液30分鐘，然後加熱至90°C後維持7天。去除溶劑，並將殘餘物在矽膠上純化（梯度：環己烷/乙酸乙酯），得到差向異構物混合物形式的13.8 (1.68 g, 73%)，將其用於下一步驟中。UPLC滯留時間1.39 min（方法A）。MS/ESI 667.4 [M + H] +。
步驟e) ((2S)-1-羥基-3-(3-(4-((5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（13.9）。向25 mL配備有磁力攪拌棒、氣體入口和橡膠隔片的兩頸圓底燒瓶中添加13.8（634 mg，0.951 mmol）。將燒瓶抽真空並用氬氣回填三次。添加無水THF（5.0 mL），並將無色溶液冷卻至0°C。添加硼氫化鋰（104 mg，4.75 mmol），並將懸浮液攪拌1 h。將反應混合物用甲醇淬滅。去除溶劑，將粗產物溶解在二氯甲烷中並在矽膠上純化（梯度：環己烷/乙酸乙酯），得到差向異構物混合物形式的13.9（白色固體）（276 mg，52%），將其用於下一步驟中。UPLC滯留時間1.14 min（方法A）。MS/ESI 563.4 [M + H] +。
步驟f) (S)-3-(3-(4-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-胺基丙-1-醇（實例13）。向25 mL配備有磁力攪拌棒的單頸圓底燒瓶中添加13.9（276 mg，0.491 mmol）、二㗁𠮿（5.0 mL）和水性HCl（5.0 mL, 10.00 mmol, 2 M溶液）。在25°C下攪拌渾濁溶液18 h。去除二㗁𠮿和水，並藉由RP C18柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，液體注射，在水中的MeCN，10%-35%）純化殘餘物。去除乙腈，並用2 M水性NaOH鹼化水相。添加乙酸乙酯，並用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈無色固體狀的實例13（112 mg，60%）。UPLC滯留時間0.59 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = ppm 13.00 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.07 (2H, d), 7.83 (1H, s, br), 7.35 (2H, d), 7.20 (1H, d), 6.79 (1H, s), 4.80 (1H, m), 3.38 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.15 (1H, dd), 2.88 (1H, dd), 1.75 (2H, m)。MS/ESI 379.4 [M + H] +。 實例14 (S)-2-胺基-3-(5-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇
Figure 02_image138
步驟a) (R)-3-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶（14.1）。將(R)-3-(2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲腈（11.7）（500 mg，2.099 mmol）、二丁基氧化錫（104 mg，0.42 mmol，[CAS: 818-08-6]）和TMS-疊氮化物（509 mg，4.2 mmol，[CAS: 4648-54-8]）在甲苯（11.70 ml）中的懸浮液加熱至100°C後維持21.5 h。用甲醇（50 ml）稀釋冷反應混合物並在真空中濃縮。用乙醚/二氯甲烷1 : 1加上少量甲醇研磨粗產物並過濾。用乙醚/二氯甲烷1 : 1洗滌固體並乾燥，得到呈米色粉末狀的(R)-3-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶（386 mg，65.4%）（14.1）。UPLC滯留時間0.70 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = ppm 2.99 - 3.66 (m, 4 H), 4.17 (dd, J = 11.62, 8.31 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J = 11.62, 2.45 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J = 8.19, 2.20 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 7.95, 4.77 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 7.82, 1.47 Hz, 1 H), 7.64 - 7.76 (m, 2 H), 7.84 (dd, J = 4.65, 1.47 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 7.21 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H)。MS/ESI +282 [M + H] +。
步驟b) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙酸甲酯（14.3）。在0°C下在氮氣下向(R)-3-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶（14.1）（336 mg，0.729 mmol）在THF（14.6 mL）中之溶液中添加DIAD（419 g，1.822 mmol）、PPh 3（478 mg，1.822 mmol，2.50）和Boc-L-Ser-OMe（14.2）（420 mg，1.822 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌4.5 h。添加Isolute，將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物在矽膠上純化（乙酸乙酯/環己烷），得到(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙酸甲酯（490 mg，98%）（14.3）。UPLC滯留時間1.09 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = ppm 1.44 (s, 9 H), 3.80 (s, 7 H), 3.95 (dd, J = 11.43, 3.73 Hz, 4 H), 4.04 - 4.17 (m, 2 H), 4.34 - 4.49 (m, 1 H), 4.91 (br s, 1 H), 5.05 - 5.22 (m, 1 H), 5.27 - 5.50 (m, 4 H), 6.95 (dd, J = 7.89, 4.83 Hz, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 7.91 (dd, J = 4.77, 1.59 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H)。MS/ESI +483 [M + H] +。
步驟c) ((S)-1-(5-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（14.4）。在0°C下向(S)-2-((三級丁氧基羰基)-胺基)-3-(5-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙酸甲酯（14.3）（950 mg，1.772 mmol）在THF（17.7 mL）中之溶液中逐滴添加LiBH 4（3.54 mL，在THF中的2莫耳溶液，7.09 mmol），並在0°C下攪拌混合物過夜。將混合物冷卻至0°C，並用水和1 M鹽酸淬滅，得到約7的pH。將混合物用二氯甲烷稀釋，並用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠上純化（乙酸乙酯/環己烷），得到((S)-1-(5-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（264 mg，32%）（14.4）。UPLC滯留時間0.94 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = ppm 1.42 (s, 10 H), 3.75 (t, J = 4.95 Hz, 2 H), 4.08 (dd, J = 11.61, 8.80 Hz, 1 H), 4.27 (br s, 1 H), 4.46 (dd, J = 11.62, 2.45 Hz, 1 H), 4.91 (br d, J = 5.87 Hz, 2 H), 5.08 - 5.20 (m, 1 H), 5.43 (dd, J = 8.86, 2.26 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 7.82, 4.77 Hz, 1 H), 7.28 - 7.30 (m, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 7.90 (dd, J = 4.83, 1.53 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 7.46 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H)。MS/ESI +455 [M + H] +。
步驟d) (S)-2-胺基-3-(5-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇（實例14）。在0°C下在氮氣下，向((S)-1-(5-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（14.4）（230 mg，0.506 mmol）在二㗁𠮿（5.06 mL）中之溶液中添加在二㗁𠮿中的鹽酸（1.265 ml，5.06 mmol，4 M溶液）。在rt下攪拌反應混合物度過週末，然後在真空中濃縮。將所得固體用乙醚研磨三次，並從水/乙腈中凍乾，得到HCl鹽形式的(S)-2-胺基-3-(5-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇（206 mg，100%）（實例14）。UPLC滯留時間0.58 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = ppm 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.70 - 3.76 (m, 2 H), 4.12 - 4.23 (m, 2 H), 4.56 (br d, J = 11.74 Hz, 1 H), 4.91 - 5.14 (m, 2 H), 5.63 (br d, J = 7.95 Hz, 1 H), 6.96 - 7.07 (m, 1 H), 7.40 (br d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 2 H), 7.83 (br d, J = 3.55 Hz, 1 H), 8.12 (br d, J = 6.97 Hz, 1 H), 8.24 (br s, 1 H), 8.34 (br s, 3 H)。MS/ESI +355 [M + H] +。 實例15 (S)-2-胺基-3-(3-(3-((R)-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-2-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇
Figure 02_image140
藉由用於合成實例1的類似程序，將 手性磺醯胺用其S,S-鏡像異構物 [CAS ： 167316-27-7]代替來製備(S)-2-胺基-3-(3-(3-((R)-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-2-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例15）。分離到游離鹼形式的實例15。UPLC滯留時間0.76 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ = ppm ppm 1.82 (br. s., 3 H), 3.02 (dd, J= 15.59, 8.01 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J= 15.53, 4.65 Hz, 1 H), 3.47 - 3.61 (m, 2 H), 3.73 (dd, J= 10.45, 4.22 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J= 11.49, 8.93 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J= 11.49, 2.45 Hz, 1 H), 5.22 (dd, J= 8.86, 2.26 Hz, 1 H), 6.88 - 7.06 (m, 4 H), 7.53 - 7.64 (m, 2 H), 8.07 - 8.19 (m, 2 H)。MS/ESI +354 [M + H] +。 實例16 (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇
Figure 02_image142
步驟a) 4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-N-羥基苯甲脒（16.1）。向100 mL配備有磁力攪拌棒和冷凝器（純空氣）的單頸圓底燒瓶中添加鹽酸羥胺（3.89 g，55.9 mmol）、NaHCO 3（4.70 g，55.9 mmol）和水（8 ml）。攪拌白色懸浮液（小心：氣體形成）約10分鐘。添加4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（31.3）（2.58 g，11.19 mmol）和EtOH（30 ml），將反應混合物加熱至85°C並攪拌90分鐘。LC-MS分析揭示在70分鐘內完全轉化。將反應混合物冷卻至rt，並儲存在冰箱中2天。在真空中去除EtOH，並將水/EtOAc添加至白色固體中。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮，得到呈白色固體狀的4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-N-羥基苯甲脒（2.91 g，99%）（16.1）。UPLC滯留時間0.65 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.60 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H)。MS/ESI +264.1, 266.1 [M + H] +。
步驟b) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（16.2）。向20 mL配備有磁力攪拌棒的微波小瓶中添加4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-N-羥基苯甲脒（16.1）（1.45 g，5.50 mmol）、Boc-Asp(OSu)-OBzl（2.5）（2.54 g，6.05 mmol）和THF（15 ml）。將小瓶密封，並在rt下攪拌無色溶液7小時。在6小時內完全轉化為酯。將反應混合物儲存在冰箱中過夜。然後將其加熱至120°C並攪拌5小時。將所得黃色溶液冷卻至室溫，並在真空中去除THF，得到黃色油狀物。柱層析法（吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-25%）得到呈淺黃色黏稠泡沫狀的(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（2.94 g，97%）（16.2）。UPLC滯留時間1.39 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.69 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 5H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 3.51 (qd, J= 16.2, 5.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。MS/ESI +551.2, 553.2 [M + H] +。
步驟c) (S)-(1-(3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（16.3）。向25 mL配備有磁力攪拌棒的兩頸圓底燒瓶中添加(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（16.2）（0.681 g，1.236 mmol）。將燒瓶抽真空並用Ar再填充三次。添加無水THF（5.0 ml），並將溶液冷卻至0°C。將LiBH 4（0.081 g，3.71 mmol）添加至反應混合物中，並攪拌45分鐘。過濾懸浮液並添加CH 2Cl 2。將其儲存在冰箱中過夜。添加矽膠（小心：氣體形成）。柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，在環己烷中的EtOAc，0-50%）得到呈白色泡沫狀的(S)-(1-(3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（0.272 g，49.2%）（16.3）。UPLC滯留時間1.11 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.15 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.69 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.23 (s br, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.80 (dq, J= 11.2, 5.8, 4.7 Hz, 2H), 3.29 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.01 (s br, 1H), 1.43 (s, 9H)。MS/ESI +447.3, 449.3 [M + H] +。
步驟d) (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例16）。--向50 mL配備有磁力攪拌棒的單頸圓底燒瓶中添加(S)-(1-(3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（16.3）（0.270 g，0.604 mmol）、二氯甲烷（8 ml）和TFA（0.233 ml，3.02 mmol）。在rt下攪拌無色溶液6天。反應緩慢：在2天內仍然沒有完全轉化。此外，形成了副產物。添加矽膠和更多的二氯甲烷。然後在真空中去除溶劑。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在CH 2Cl 2中的MeOH，0-10%）純化，得到呈白色固體狀的(S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（0.147 g，70.2%）（實例16）。UPLC滯留時間0.73 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.03 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.51 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.59 (dq, J= 31.2, 6.0 Hz, 3H), 3.44 - 3.25 (m, 2H)。MS/ESI +347.1, 349.1 [M + H] +。 實例17 (S)-2-胺基-3-(3-(4-(((R)-1-苯基丙-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇
Figure 02_image144
步驟a) (R)-4-((1-苯基丙-2-基)氧基)苯甲腈（17.2）。向50 mL配備有磁力攪拌棒的單頸圓底燒瓶中添加(S)-1-苯基丙-2-醇（17.1）（0.999 ml，7.26 mmol，ABCR股份有限公司（ABCR GmbH））、4-氰基酚（4.2）（0.865 g，7.26 mmol）、PPh 3（2.476 g，9.44 mmol）和THF（25.0 ml）。所有固體完全溶解後，添加DIAD（1.836 ml，9.44 mmol）。在rt下攪拌黃色溶液（小心：變得非常溫熱）3.5小時。然後將其儲存在冰箱裡度過週末。在真空中去除溶劑。添加二異丙醚和環己烷並在矽膠墊上過濾黃色溶液（以去除一些Ph 3PO）。將溶液在真空中濃縮，得到強黃色油狀物。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc（0-5%），級分）純化，得到(R)-4-((1-苯基丙-2-基)氧基)苯甲腈（0.954 g，55.4%）（17.2）。UPLC滯留時間1.24 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 4.65 (h, J= 6.1 Hz, 1H), 3.08 (dd, J= 13.8, 6.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J= 13.8, 6.3 Hz, 1H), 1.34 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。MS/ESI未觀察到電離[M + H] +。TLC Rf = 0.32 (環己烷/乙酸乙酯10 : 1, 矽膠)。
步驟b) (R,Z)-N'-羥基-4-((1-苯基丙-2-基)氧基)苯甲脒（17.3）。向50 mL配備有磁力攪拌棒和冷凝器（空氣）的單頸圓底燒瓶中添加鹽酸羥胺（1.397 g，20.10 mmol）、NaHCO 3（1.689 g，20.10 mmol）和水（5.0 ml）。在rt下攪拌懸浮液（小心：氣體形成）10分鐘。然後添加在EtOH（15 ml）中的(R)-4-((1-苯基丙-2-基)氧基)苯甲腈（17.2）（0.954 g，4.02 mmol），並將反應混合物加熱至85°C。將其攪拌100分鐘。然後將白色懸浮液儲存在冰箱中過夜。在真空中去除EtOH，並添加水/EtOAc。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮，得到淺黃色油狀物。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc（0-50%），級分）純化，得到呈渾濁油狀的(R,Z)-N'-羥基-4-((1-苯基丙-2-基)氧基)苯甲脒（0.976 g，90%）（17.3）。UPLC滯留時間0.81 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.63 (h, J= 6.1 Hz, 1H), 3.11 (dd, J= 13.7, 5.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 13.7, 6.6 Hz, 1H), 1.33 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。MS/ESI +271.2 [M + H] +。
步驟c) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-(((R)-1-苯基丙-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（17.4）。向20 mL配備有磁力攪拌棒的微波小瓶中添加(R,Z)-N'-羥基-4-((1-苯基丙-2-基)氧基)苯甲脒（17.3）（0.487 g，1.802 mmol）、Boc-Asp(OSu)-Obzl（2.5）（0.833 g，1.982 mmol）和THF（6.0 ml）。在rt下攪拌無色溶液2小時。根據LC-MS分析在105分鐘內全部消耗。然後將反應混合物加熱至120°C，並攪拌3小時。然後將EtOAc添加至淺黃色溶液中，並將混合物儲存在冰箱中度過週末。在真空中去除溶劑。添加二氯甲烷和矽膠。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-15%）純化，得到呈「灰色」油狀的(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-(((R)-1-苯基丙-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（0.814 g，81%）（17.4）。UPLC滯留時間1.48 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 10H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 5.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.25 - 5.12 (m, 2H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.68 (dt, J= 12.3, 6.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.39 (m, 2H), 3.12 (dd, J= 13.7, 5.9 Hz, 1H), 2.87 (dd, J= 13.7, 6.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。MS/ESI +558.4 [M + H] +。
步驟d) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-(((R)-1-苯基丙-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（17.5）。向10 mL配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片和氣體入口的兩頸錐形燒瓶中添加(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-(((R)-1-苯基丙-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（17.4）（0.443 g，0.794 mmol）。將小瓶抽真空並用Ar回填三次。添加無水THF（3.0 ml），並將溶液冷卻至0°C。然後一次性添加LiBH 4（0.087 g，3.97 mmol），並攪拌懸浮液45分鐘。用MeOH淬滅反應。在真空中去除溶劑。添加二氯甲烷和矽膠。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-50%和0-50%）純化兩次，得到(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-(((R)-1-苯基丙-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（0.168 g，46.6%）（17.5）。UPLC滯留時間1.24 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.67 (h, J= 6.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.34 - 3.19 (m, 2H), 3.11 (dd, J= 13.7, 5.9 Hz, 1H), 2.87 (dd, J= 13.7, 6.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。MS/ESI +454.3 [M + H] +。
步驟e) (S)-2-胺基-3-(3-(4-(((R)-1-苯基丙-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（實例17）。向10 mL配備有磁力攪拌棒的單頸梨形燒瓶中添加(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4-(((R)-1-苯基丙-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙酸苄酯（17.5）（0.168 g，0.370 mmol）、DCM（4.0 ml）和TFA（0.143 ml，1.852 mmol）。在rt下攪拌無色溶液3天。同時，其變成了橙色。在真空中去除溶劑和酸。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在CH2Cl 2中的MeOH，0-10%）純化。在相同條件下再次純化產物，得到呈無色油狀的(S)-2-胺基-3-(3-(4-(((R)-1-苯基丙-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇（0.108 g，78%）（實例17）。UPLC滯留時間0.84 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 5H), 6.89 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.61 (h, J= 6.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.79 (dd, J= 11.7, 6.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.14 (m, 2H), 3.06 (dd, J= 13.7, 5.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J= 13.7, 6.5 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。MS/ESI +354.3 [M + H] +。 實例18 (3S)-3-胺基-4-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丁-2-醇
Figure 02_image146
步驟a) 4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)-N-羥基苯甲脒（18.1）。向50 mL配備有磁力攪拌棒和冷凝器（空氣）的單頸梨形燒瓶中添加4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（7.2）（763 mg，2.60 mmol）、鹽酸羥胺（905 mg，13.02 mmol）、NaHCO 3（1093 mg，13.02 mmol）和EtOH（15.0）/水（5.0 mL）。在85°C下攪拌白色懸浮液80分鐘。在真空中去除EtOH。添加水和EtOAc。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。在真空中濃縮，得到呈白色固體狀的4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)-N-羥基苯甲脒（0.849 g，98%）（18.1）。UPLC滯留時間0.75 min（方法A）。MS/ESI +326.2, 328.2 [M + H] +。
步驟b) (S)-3-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸苄酯（18.2）。向20 mL配備有磁力攪拌棒的微波小瓶中添加4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)-N-羥基苯甲脒（18.1）（470 mg，1.441 mmol）、Boc-Asp(OSu)-OBzl（2.5）（666 mg，1.585 mmol）和THF（13.0 ml）。在110°C下攪拌溶液16小時。獲得懸浮液。在真空中去除揮發物。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，0-16%）純化，得到(S)-3-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸苄酯（433 mg，49%）（18.2）。UPLC滯留時間1.44 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.99 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 7H), 5.56 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 2H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 3.49 (qd, J= 16.3, 5.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ = -132.98。MS/ESI +613.3, 615.3 [M + H] +。
步驟c) (S)-(1-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（18.3）。向25 mL配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片和氣體入口的兩頸圓底燒瓶中添加(S)-3-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸苄酯（18.2）（433 mg，0.706 mmol）。將燒瓶抽真空並用Ar回填五次。添加無水THF（8.0 ml），並將澄清溶液冷卻至0°C。添加LiBH 4（61.5 mg，2.82 mmol）之後，攪拌反應混合物2.5 hr。在真空中去除揮發物。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，20%-45%）純化，得到呈無色黏稠油狀的(S)-(1-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（217 mg，60.4%）（18.3）。UPLC滯留時間1.18 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.12 (dd, J= 9.1, 2.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 5.22 (s br, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ = -132.96。MS/ESI +509.2, 511.2 [M + H] +。
步驟d) (S)-(1-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（18.4）。向12 mL配備有磁力攪拌棒的單頸梨形燒瓶中添加(S)-(1-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（18.3）（217 mg，0.426 mmol）、DCM（5.0 ml）和DMP（208 mg，0.490 mmol）。在rt下攪拌白色懸浮液28分鐘。添加數滴飽和NaHCO 3水溶液和飽和Na2 S2O 3水溶液，並在rt下攪拌兩相系統2小時。同時，兩相變得澄清。添加水和二氯甲烷。用CH2Cl2萃取水相一次，並用EtOAc萃取一次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，20%-26.5%至34.3%）純化，得到呈白色硬泡沫狀的(S)-(1-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（177 mg，82%）（18.4）。UPLC滯留時間1.22 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 9.75 (s, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 8.01 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 5.67 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 3.50 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。MS/ESI +507.1, 509.1 [M + H] +。
步驟e) ((2S)-1-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯（18.5）。向10 mL配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片和氣體入口的兩頸錐形燒瓶中添加(S)-(1-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（18.4）（91.3 mg，0.180 mmol）。將燒瓶抽真空並用Ar回填五次。添加無水THF（1.00 mL），並將無色溶液冷卻至0°C。然後小心地添加在THF中的MeMgBr（0.25 mL，0.750 mmol）（添加期間氣體形成），並將反應混合物攪拌2.5小時（2小時後去除冰浴）。用數滴MeOH，然後用飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應。將其儲存在冰箱中過夜。添加EtOAc和水。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在環己烷中的EtOAc，15%-27.5%至40%）純化，得到((2S)-1-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯（60.2 mg，63.9%）（18.5）。UPLC滯留時間1.22 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.12 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 5.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.38 - 3.18 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (d, J = 2.3 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ = -132.99。MS/ESI +523.3, 525.3 [M + H] +。
步驟f) (3S)-3-胺基-4-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丁-2-醇（實例18）。向12 mL配備有磁力攪拌棒的單頸梨形燒瓶中添加((2S)-1-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯（18.5）（60.2 mg，0.115 mmol）、二㗁𠮿（1.00 ml）和水性HCl（1.00 mL，2.000 mmol）。在rt下攪拌所得渾濁溶液4天。添加水、2 M水性NaOH（5.0 mL）和EtOAc。用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機層，合併並經Na 2SO 4乾燥。藉由柱層析法（ISCO CombiFlash Rf，吸收在矽膠上，在CH2Cl 2中的MeOH，0-5%）純化，得到呈無色油狀和78 : 22非鏡像異構物混合物形式的(3S)-3-胺基-4-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丁-2-醇（33.9 mg，67.5%）（實例18）。UPLC滯留時間0.79 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.16 - 8.09 (m, 2H), 8.00 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。MS/ESI +423.2, 425.2 [M + H] +。 實例19 (R)-3-(5-(4-((5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-2-胺基丙-1-醇
Figure 02_image148
步驟a) 2-(4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)-5-溴吡啶（19.1）。在室溫下，將Bu 2SnO（0.204 g，0.818 mmol）添加至13.3（1.5 g，5.45 mmol）和三甲基矽基疊氮化物（1.447 mL，10.91 mmol）在甲苯（20 ml）中之溶液中。在100°C下攪拌反應混合物（黃色溶液）16 h。濃縮混合物，用乙醚研磨粗產物，並濾出呈白色固體狀的19.1（1.28 g，70%）。UPLC滯留時間0.86 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d6): δ = 16.82 (s, br, 1H), 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 - 8.00 (m, 3H), 7.51 - 7.29 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。MS/ESI 318.1 [M + H] +。
步驟b) 2-(4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)-5-(1H-吡唑-3-基)吡啶（19.3）。將化合物19.1（1.2 g，3.77 mmol）和19.2（0.732 g，3.77 mmol）溶解在二㗁𠮿（15 ml）和水（15 ml）中。然後在氬氣下添加K 3PO4（2.402 g，11.32 mmol）和PdCl 2(dtbpf)（0.246 g，0.377 mmol），並在120°C下攪拌反應混合物16 h。使反應混合物吸收在Isolute上並在旋轉蒸發儀（RotaVap）上乾燥至乾。將反應混合物在矽膠上純化（梯度：乙酸乙酯/MeOH），得到化合物19.3（1.41 g，純度為81%）。UPLC滯留時間0.67 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 12.97 (s, br, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.78 (s, br, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 未觀察到四唑H。MS/ESI 306.2 [M + H] +。
步驟c) (R)-(1-(5-(4-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（19.4）。在室溫下，將中間體B（166 mg，0.452 mmol）添加至19.3（115 mg，0.377 mmol）和Cs 2CO 3（368 mg，1.13 mmol）在DMA（4 mL）中之混合物中。在70°C下攪拌反應混合物16 h。添加鹽水和CH 2Cl 2，並用CH 2Cl 2（3×）萃取混合物。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，濃縮，並將殘餘物在矽膠上純化（梯度：乙酸乙酯/MeOH），得到呈白色固體狀的19.4（30 mg，純度為83%）。UPLC滯留時間0.89 min（方法A）。MS/ESI 479.4 [M + H] +。
步驟d) (R)-3-(5-(4-((5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-2-胺基丙-1-醇（實例19）。將在二㗁𠮿中的4 M HCl（0.157 mL，0.627 mmol）添加至19.4（30 mg，0.063 mmol）在二㗁𠮿（0.5 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌所得懸浮液1 hr，用乙醚稀釋。濾出無色固體，並藉由SFC純化，得到呈無色粉末狀的實例19（10 mg，39%）。UPLC滯留時間0.56 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.64 (1H, d), 8.31 (1H, dd), 8.13 (3H, m), 7.86 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.23 (1H, d), 6.78 (1H, d), 5.50 (1H, m), 4.78 (1H, dd), 4.63 (1H, dd), 3.85 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.55 (1H, dd), 未觀察到吡唑NH。MS/ESI 379.3 [M + H] +。 實例20 (S)-3-(5-(4-((5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-2-胺基丙-1-醇
Figure 02_image150
實例20係藉由用於合成實例19的類似程序，將中間體B用其R-鏡像異構物中間體A代替來製備。分離到鹽酸鹽形式的實例20。UPLC滯留時間0.58 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.64 (1H, d), 8.38 (3H, m), 8.30 (1H, dd), 8.14 (2H, d), 7.80 (1H, m), 7.37 (2H, d), 7.20 (1H, d), 6.78 (1H, d), 5.05 (1H, dd), 5.00 (1H, dd), 3.84 (1H, m), 3.75 (1H, dd), 3.67 (1H, dd), 未觀察到OH和吡唑NH。MS/ESI 379.2 [M + H] +。 實例21 (S)-2-胺基-3-(3-(5-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
Figure 02_image152
步驟a) 2-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-5-氯-3-氟吡啶（21.3）。在80°C下攪拌21.1（189 mg，1.264 mmol）、21.2（200 mg，1.149 mmol）和K 2CO 3（318 mg，2.299 mmol）在DMF（1.5 mL）中之混合物5 h。用水稀釋混合物並用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化（梯度：環己烷/乙酸乙酯），得到21.3（271 mg，73%）。UPLC滯留時間1.10 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.41 (1H, s), 8.27 (1H, dd), 8.07 (1H, d), 7.75 (2H, s)。MS/ESI 303.0 [M + H] +。
步驟b) 5-氯-3-氟-2-((6-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)吡啶（21.5）。在25°C下在氬氣下攪拌21.3（1350 mg，4.45 mmol）、21.4（1299 mg，4.67 mmol）、K 3PO 4（1888 mg，8.90 mmol）和PdCl 2(dtbpf)（145 mg，0.222 mmol）在二㗁𠮿（15 mL）和水（5 mL）之混合物中的懸浮液15 min。用水稀釋混合物並用乙酸乙酯萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化（梯度：環己烷/乙酸乙酯），得到21.5（1390 mg，73%）。UPLC滯留時間1.16 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.65 (1H, d), 8.29 (1H, dd) 8.10 (1H, d), 7.83-7.89 (2H, m), 7.60 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.25 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 3.46-3.56 (1H, m), 2.33-2.46 (1H, m), 1.88-2.06 (2H, m), 1.48-1.71 (3H, m)。MS/ESI 375.1 [M + H] +。
步驟c) 2-((6-(1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)-5-氯-3-氟吡啶（21.6）。向21.5（1380 mg，3.68 mmol）在甲醇（12 mL）中之溶液中添加2 N HCl（11.05 mL，22.1 mmol），並在25°C下攪拌混合物1 h。形成懸浮液。過濾得到無色固體，將其溶解在CH 2Cl 2（20 mL）中。添加水，並藉由添加2 N K 2CO 3將pH調節至10。分離各層，並用CH 2Cl 2萃取水層。將合併的有機層用Na 2CO 3乾燥，過濾並濃縮，得到21.6（960 mg，89%）。UPLC滯留時間0.89 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 13.50和13.05 (1 H, 2s), 8.52 (1H, s br), 8.27 (1H, dd), 7.95-8.10 (2H, m), 7.83 (1H, s br), 7.71-7.80 (1H, m), 6.83 (1H, s br), 互變異構物之混合物。MS/ESI 291.1 [M + H] +。
步驟d) (S)-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3-(5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（21.7）。在25°C下在氬氣下攪拌21.6（900 mg，3.10 mmol）、中間體A（1366 mg，3.72 mmol）和K 2CO 3（1284 mg，9.29 mmol）在DMF（11 mL）中之混合物70 h。用水稀釋混合物並用乙酸乙酯萃取。添加鹽水並分離各層。用乙酸乙酯萃取水層，用Na 2SO 4乾燥合併的有機層、過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化（梯度：環己烷/乙酸乙酯），得到21.7（518 mg，28%）。UPLC滯留時間1.54 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.50 (1H, d), 8.26 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 6.83 (1H, d br), 6.77 (1H, d), 4.30 (1H, dd), 4.13 (1H, dd br), 3.93 (1H, d br), 3.46-3.62 (2H, m), 1.32 (9H, s), 0.85-0.89 (9H, m), 0.02-0.06 (6H, m)。MS/ESI 578.3 [M + H] +。
步驟e) ((2S)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3-(5-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（21.8）。在90°C下在氬氣下攪拌21.7（250 mg，0.432 mmol）、21.4（241 mg，0.865 mmol）、K 3PO 4（275 mg，1.297 mmol）和PdCl 2(dtbpf)（145 mg，0.222 mmol）在二㗁𠮿（2.5 mL）和水（1 mL）之混合物中的懸浮液15 min。用水稀釋混合物並用乙酸乙酯萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化（梯度：環己烷/乙酸乙酯），得到21.8（180 mg，60%）。UPLC滯留時間1.55 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.55 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.02-8.08 (1H, m), 8.00 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, s), 6.84 (1H, d br), 6.79 (1H, d), 6.59 (1H, d), 5.29 (1H, dd), 4.31 (1 H, dd), 4.14 (1H, dd br), 3.94 (2H, d br), 3.53-3.59 (3H, m), 2.28-2.44 (1H, m), 1.90-2.02 (1H, m), 1.77-1.88 (1H, m), 1.50-1.55 (3H, m), 1.33 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.05 (6 H, s)。MS/ESI 694.5 [M + H] +。
步驟f) (S)-2-胺基-3-(3-(5-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇（實例21）。將在二㗁𠮿中的4 M HCl（0.612 mL，2.45 mmol）添加至21.8（170 mg，0.245 mmol）在丙酮（2.5 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌所得懸浮液16 hr。濾出無色固體，用丙酮洗滌，並藉由SFC和矽膠層析法（梯度：CH 2Cl 2/MeOH）純化，得到呈無色粉末狀的實例21（12 mg，12%）。UPLC滯留時間0.55 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 13.07 (1H, s br), 8.52 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.25 (1H, d br), 7.98 (1H, d), 7.76-7.85 (2H, m), 7.74 (1H, dd), 6.81 (2H, dd), 4.71 (1H, t), 4.22 (1H, dd), 3.99 (1H, dd), 3.25-3.30 (2H, m), 3.08-3.16 (1H, m), 1.58 (2H, s br)。MS/ESI 396.2 [M + H] +。 實例22 (S)-2-胺基-3-(5-(5-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇
Figure 02_image154
步驟a) 5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶甲腈（22.3）。在80°C下在氬氣下攪拌22.1（1245 mg，8.33 mmol）、22.2（1000 mg，8.33 mmol）和K 2CO 3（2301 mg，16.65 mmol）在DMF（10 mL）中之混合物16 h。用水稀釋混合物並用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化（梯度：CH 2Cl 2/MeOH），得到22.3（1181 mg，54%）。UPLC滯留時間1.01 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.77 (1H, d), 8.34 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.03 (1H, dd)。MS/ESI 250.1 [M + H] +。
步驟b) 2-((6-(2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-5-氯-3-氟吡啶（22.4）。在氬氣下，在加熱塊上，在90°C下，在密封管中加熱22.3（1120 mg，4.49 mmol）、Bu 2SnO（112 mg，0.449 mmol）和TMSN 3（1034 mg，8.97 mmol）在無水甲苯（8 mL）的溶液18 h。再添加Bu 2SnO和TMSN 3，並繼續加熱3 h。冷卻至室溫後，添加MeOH（2 mL）並濃縮混合物。將殘餘物在矽膠上純化（梯度：環己烷/乙酸乙酯，然後CH 2Cl 2/MeOH），得到呈無色粉末狀的29.4（960 mg，73%）。UPLC滯留時間0.85 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.79 (1H, d), 8.28-8.35 (2H, m), 8.11 (1H, d), 8.02 (1H, dd), 未觀察到四唑NH。MS/ESI 293.1 [M + H] +。
步驟c) (S)-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(5-(5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（22.5）。在25°C下在氬氣下攪拌22.4（950 mg，2.60 mmol）、中間體A（1145 mg，3.12 mmol）和K 2CO 3（1077 mg，7.79 mmol）在DMF（17 mL）中之混合物1.5 h。用水稀釋混合物並用環己烷/乙酸乙酯萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化（梯度：環己烷/乙酸乙酯），得到22.5（773 mg，51%）。UPLC滯留時間1.50 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.69 (1H, d), 8.32-8.36 (2H, m), 8.11 (1H, d), 8.04 (1H, dd), 6.83 (1H, d), 5.08-5.23 (1H, m), 4.61-4.75 (1H, m), 3.90-4.01 (1H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 1.21 (9H, s), 0.84 (9H, s), 0.02-0.06 (6H, m)。MS/ESI 580.2 [M + H] +。
步驟d) ((2S)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(5-(5-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（22.7）。在90°C下在氬氣下攪拌22.5（330 mg，0.569 mmol）、22.6（264 mg，0.948 mmol）、K 3PO 4（302 mg，1.423 mmol）和PdCl 2(dtbpf)（30.9 mg，0.047 mmol）在二㗁𠮿（3.5 mL）和水（1.17 mL）之混合物中的懸浮液1.25 h。用水稀釋混合物並用CH 2Cl 2萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化（梯度：環己烷/乙酸乙酯），得到22.7（118 mg，30%）。UPLC滯留時間1.52 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.76 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.99 (1H, dd), 7.60-7.68 (m, 1H, m), 6.96 (1H, d br), 6.61 (1H, d), 5.30 (1H, dd), 4.91 (1H, dd), 4.70 (1H, dd br), 3.91-4.12 (2H, m), 3.53-3.70 (3H, m), 2.26-2.48 (1H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 1.77-1.89 (1H, m), 1.50-1.68 (3H, m), 1.02-1.28 (9H, m), 0.88 (9H, s), 0.07 (6H, s)。MS/ESI 696.3 [M + H] +。
步驟e) (S)-2-胺基-3-(5-(5-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇（實例22）。將在二㗁𠮿中的4 M HCl（0.284 mL，1.15 mmol）添加至22.7（80 mg，0.115 mmol）在丙酮（1 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌所得懸浮液4 hr。濃縮混合物，將殘餘物溶解在水中，並添加CH 2Cl 2。用飽和NaHCO 3溶液將pH調節至9，並用CH 2Cl 2/異丙醇（3 : 1）萃取水層。用Na 2SO 4乾燥合併的有機層，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化（梯度：CH 2Cl 2/MeOH），得到呈無色固體狀的實例22（15 mg，31%）。UPLC滯留時間0.52 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 13.09 (1H, s br), 8.72 (1H, s br), 8.45 (1H, s br), 8.28 (1H, d br), 8.23 (1H, d br), 7.94 (1H, d br) 7.85 (1H, s br), 6.84 (1H, s br), 4.86 (1H, s br), 4.71-4.83 (1H, m), 4.50-4.71 (1H, m), 3.39 (2H, m), 3.35 (1H, m), 1.70 (2H, s br)。MS/ESI 398.1 [M + H] +。 實例23 (S)-2-胺基-3-(3-(5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
Figure 02_image156
步驟a) 2-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-5-氯-3-氟吡啶（23.3）。在氬氣下，將碳酸鉀（1.33 g，9.63 mmol）添加至23.1（1.00 g，6.42 mmol）和23.2（1.11 g，6.42 mmol）在DMA（5 mL）中之溶液中。在80°C下攪拌所得懸浮液18 h。冷卻後，將反應混合物倒入水（40 mL）和MTBE（20 ml）中並劇烈攪拌10 min。然後，用MTBE萃取水層兩次。用H 2O洗滌合併的有機相，並經Na 2SO 4乾燥。蒸發得到呈黃色油狀的粗產物。從環己烷（4 mL）結晶，得到呈灰白色固體狀的化合物23.3（1.57 g，81%）。UPLC滯留時間1.15 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.42 (1H, s), 8.29 (1H, dd), 8.08 (1H, d), 7.76 (2H, s)。MS/ESI: m/z = 303.0 [M + H] +。
步驟b) 2-((6-(1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)-5-氯-3-氟吡啶（23.5）。向23.3（686 mg，2.26 mmol）和23.4（582 mg，5.20 mmol）在二㗁𠮿（22.6 mL）中之懸浮液中添加2 M水性Na 2CO 3（2.26 mL，4.52 mmol）和四(三苯基膦)-鈀(0)（313 mg，0.271 mmol）。用氬氣吹掃之後，在85°C下在密封管中攪拌反應混合物20 h。冷卻後，使懸浮液分佈在乙酸乙酯（50 mL）和水（75 mL）之間。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用1 M水性Na 2CO 3和半飽和鹽水洗滌合併的有機層。經Na 2SO 4乾燥並蒸發，得到黃色油狀物。快速層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到淡黃色油狀物。將殘餘物從EtOH/Et 2O結晶，得到呈白色固體狀的純化合物23.5（353 mg，48%）。UPLC滯留時間0.95 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ 10.61 (br s), 8.57 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (s), 8.07 (d), 7.86 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.89 (s, 1H)。MS/ESI: m/z = 291.1 [M + H] +。
步驟c) (S)-2-胺基-3-(3-(5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇（23.6，實例23）。向23.5（117 mg，0.40 mmol）和中間體A（177 mg，0.482 mmol）在DMA（4.5 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（392 g，1.204 mmol）。在0°C下在氬氣下攪拌懸浮液1.5 h，並在rt下再攪拌2 h，隨後在45°C下攪拌過夜。將反應混合物倒入乙酸乙酯（50 mL）和水（25 mL）之混合物中。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併的有機相四次，並經Na 2SO 4乾燥。蒸發溶劑，得到黃色油狀物。藉由快速層析法（梯度：CH 2Cl 2/MeOH/NH 3）分離，得到呈無色油狀的純化合物實例23（89 mg，55%）。UPLC滯留時間0.71 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.55 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.21 (3H, br s), 8.08 (1H, d), 8.05 (1H, dm), 7.90 (1H, d), 7.80 (1H, d), 6.87 (1H, d), 4.52-4.37 (2H, m), 3.68-3.55 (2H, m), 3.54-3.45 (1H, m)。MS/ESI: m/z = 364.1 [M + H] +。
藉由用1.25 M HCl的MeOH溶液（0.6 mL）處理在丙酮（5 mL）中之溶液，隨後蒸發並用Et 2O研磨將該材料轉化為其鹽酸鹽。濾出所形成的沈澱物，並在80°C下真空乾燥，得到呈無色結晶固體狀的產物（81.2 mg）。另外，可以分離到區域異構產物(S)-2-胺基-3-(5-(5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇23’。從Et 2O重結晶，得到無色結晶固體（17.2 mg，12%）。UPLC滯留時間0.67 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.63 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 7.92-7.82 (2H, m), 7.54 (1H, d), 6.78 (1H, d), 4.62-4.51 (2H, m), 4.43 (1H, dd), 3.29-3.07 (3H, m), 1.50 (2H, br s)。MS/ESI: m/z = 364.2 [M + H] +。 實例24 (S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
Figure 02_image158
步驟a) 2-(3-溴苯氧基)-5-氯-3-氟吡啶（24.3）。在氬氣下，將碳酸鉀（3.99 g，28.9 mmol）添加至24.1（3.00 g，19.26 mmol）和24.2（3.33 g，19.26 mmol）在DMA（10 mL）中之溶液中。在80°C下攪拌所得懸浮液18 h。冷卻後，將反應混合物倒入水（120 mL）和MTBE（60 ml）中。用MTBE萃取水層兩次。用10% K 2CO 3、H 2O和鹽水洗滌合併的有機相。經Na 2SO 4乾燥有機相。蒸發得到呈黃色油狀的粗產物。藉由快速層析法（環己烷/DCM）純化殘餘物，得到呈無色油狀的化合物24.3（5.06 g，87%）。UPLC滯留時間1.31 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.25 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.41 (1H, 「t」), 7.25 (1H, dd)。MS/ESI: m/z = 302.0 [M + H] +。
步驟b) 2-(3-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)-5-氯-3-氟吡啶（24.5）。向24.3（1.5 g，4.96 mmol）和24.4（1.11 g，9.92 mmol）在DMA（15 mL）中之懸浮液中添加KHCO 3（0.993 g，9.91 mmol）和四(三苯基膦)-鈀(0)（286 mg，0.248 mmol）。用氬氣吹掃之後，在93°C下在密封管中攪拌反應混合物24 h。冷卻後，使懸浮液分佈在乙酸乙酯（60 mL）和水（60 mL）之間。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用1 M水性Na 2CO 3和半飽和鹽水洗滌合併的有機層。經Na 2SO 4乾燥並蒸發，得到黃色油狀物。快速層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到呈無色油狀的純化合物24.5（547 mg，38%）。UPLC滯留時間1.04 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ 12.96 (1H, br s), 8.24 (1H, s), 8.23 (1H, dd), 8.07 (1H, d), 7.95 (1H, br s), 7.51 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.40 (1H, 「t」), 7.00 (dd, 1H)。MS/ESI: m/z = 290.1 [M + H] +。
步驟c) (S)-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3-(3-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（24.6）。向24.5（523 mg，1.805 mmol）和中間體A（796 mg，2.166 mmol）在DMA（12 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（1.765 g，5.42 mmol）。在rt下攪拌懸浮液4 h。將RM倒入乙酸乙酯（60 mL）和水（30 mL）之混合物中。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併的有機相四次，並經Na 2SO 4乾燥。蒸發溶劑，得到黃色油狀物。藉由快速層析法（梯度：CH 2CL 2/EtOAc）分離，得到呈無色油狀的純化合物24.6（917 mg，88%）。UPLC滯留時間1.63 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.23 (1H, dd), 8.07 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.58 (1H, br s), 7.46 (1H, 「t」), 7.12 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.26 (1H, dd), 4.16-4.05 (1H, m), 3.94-3.82 (1H, m), 3.61-3.45 (2H, m), 1.32 (9H, s), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。MS/ESI: m/z = 577.3 [M + H] +。
步驟d) (S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇（實例24）。將化合物24.6（917 mg，1.589 mmol）溶解在丙酮（10 mL）中，並添加在二㗁𠮿中的4 M HCl（3.97 mL，15.89 mmol）。可以立即觀察到氣體釋放，並在15 min內形成濃稠懸浮液。將混合物在25°C下攪拌16 h。將反應蒸發，留下黏稠殘餘物。藉由快速層析法（梯度：CH 2Cl 2/MeOH-32%水性NH 3）純化化合物，得到呈無色油狀的實例24，其在靜置後結晶（531 mg，92%）。UPLC滯留時間0.76 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.23 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.59 (1H, 「t」), 7.45 (1H, 「t」), 7.11 (1H, dd), 6.73 (1H, d), 4.67 (1H, t), 4.17 (1H, dd), 3.94 (1H, dd), 3.31-3.21 (2H, m), 3.14-3.02 (1H, m), 1.48 (2H, br s)。MS/ESI: m/z = 363.1 [M + H] +。 實例25 S)-2-胺基-3-(4-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
Figure 02_image160
步驟a) 2-(4-溴苯氧基)-5-氯-3-氟吡啶（25.3）。在氬氣下，將碳酸鉀（3.99 g，28.9 mmol）添加至25.1（3.00 g，19.26 mmol）和25.2（3.33 g，19.26 mmol）在DMA（10 mL）中之溶液中。在80°C下攪拌所得懸浮液18 h。冷卻後，將反應混合物倒入水（120 mL）和MTBE（60 mL）中。用MTBE萃取水層兩次。用10% K 2CO 3、H 2O和鹽水洗滌合併的有機相。經Na 2SO 4乾燥有機相。蒸發得到呈黃色油狀的粗產物。藉由快速層析法（環己烷/DCM）純化殘餘物，得到呈無色油狀的化合物25.3（5.16 g，89%）。UPLC滯留時間1.31 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.24 (1H, dd), 8.07 (1H, d), 7.62 (2H, 「d」), 7.21 (2H, 「d」)。MS/ESI: m/z = 301.9 [M + H] +。
步驟b) 2-(4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)-5-氯-3-氟吡啶（25.5）。向25.3（1.5 g，4.96 mmol）和25.4（1.11 g，9.92 mmol）在DMA（15 mL）中之懸浮液中添加KHCO 3（0.993 g，9.91 mmol）和四(三苯基膦)-鈀(0)（286 mg，0.248 mmol）。用氬氣吹掃之後，在90°C下在密封管中攪拌反應混合物48 h。冷卻後，使懸浮液分佈在乙酸乙酯（100 mL）和水（100 mL）之間。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用1 M水性Na 2CO 3和半飽和鹽水洗滌合併的有機層。經Na 2SO 4乾燥並蒸發，得到黃色油狀物。快速層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到黏稠油狀物。將殘餘物用環己烷/Et 2O 2 : 1結晶，得到呈白色固體狀的純化合物25.5（472 mg，27%）。UPLC滯留時間0.99 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ 12.93 (1H, br s), 8.21 (1H, dd), 8.18 (1H, br s), 8.06 (1 H, d), 7.92 (1H, br s), 7.65 (2H, 「d」), 7.19 (2H, 「d」)。MS/ESI: m/z = 290.1 [M + H] +。
步驟c) (S)-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(4-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（25.6）。向25.5（196 mg，0.676 mmol）和中間體A（323 mg，0.878 mmol）在DMA（5.5 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（660 mg，2.027 mmol）。在rt下攪拌懸浮液28 h。將RM倒入乙酸乙酯（60 mL）和水（30 mL）之混合物中。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併的有機相四次，並經Na 2SO 4乾燥。蒸發溶劑，得到黃色油狀物。藉由快速層析法（梯度：CH 2CL 2/EtOAc）分離得到呈無色油狀的純化合物25.6，其在靜置後結晶（399 mg，86%）。UPLC滯留時間1.60 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.22 (1H, dd), 8.09-8.01 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.59 (2H, 「d」), 7.20 (2H, 「d」), 6.78 (1H, br d), 4.25 (1H, dd), 4.15-4.06 (1H, m), 3.98-3.86 (1H, m)), 3.60-3.46 (2H, m), 1.33 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.05 (6H, s)。MS/ESI: m/z = 577.4 [M + H] +。
步驟d) (S)-2-胺基-3-(4-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇（實例25）。將化合物25.6（388 mg，0.672 mmol）溶解在丙酮（5 ml）中，並添加在二㗁𠮿中的4 M HCl（1.68 mL，6.72 mmol）。可以立即觀察到氣體釋放，並在15 min內形成濃稠懸浮液。在40°C下攪拌混合物2.5 h。然後再添加在二㗁𠮿中的4 M HCl（0.84 mL，3.36 mmol），並在40°C下繼續攪拌4 h。蒸發澄清溶液，留下黏稠殘餘物。藉由快速層析法（梯度：CH 2Cl 2/MeOH-32%水性NH 3）純化化合物，得到固體。用異丙醇研磨，在60°C下真空乾燥後得到呈白色固體狀的實例25（157 mg，64%）。UPLC滯留時間0.76 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ 8.21 (1H, dd), 8.14 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.62 (2H, 「d」), 7.19 (2H, 「d」), 4.68 (1H, t) 4.17 (1H, dd), 3.94 (1H, dd), 3.33-3.21 (2H, m), 3.15-3.03 (1H, m), 1.49 (2H, br s)。MS/ESI: m/z = 363.1 [M + H] +。 實例26 (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
Figure 02_image162
步驟a) 2-(4-溴苯氧基)-5-氯-3-氟吡啶（26.3）。在氬氣下，將碳酸鉀（1.33 g，9.63 mmol）添加至26.1（1.00 g，6.42 mmol）和26.2（1.11 g，6.42 mmol）在DMA（5 mL）中之溶液中。在80°C下攪拌所得懸浮液18 h。冷卻後，將反應混合物倒入水（40 mL）和MTBE（20 ml）中並劇烈攪拌10 min。然後，用MTBE萃取水層兩次。用10%水性K 2CO 3、半飽和鹽水洗滌合併的有機相，並經Na 2SO 4乾燥。蒸發得到呈無色油狀的粗產物。矽膠快速層析法（梯度：環己烷/CH 2Cl 2）得到呈無色固體狀的化合物26.3（1.75 g，90%）。UPLC滯留時間1.31 min（方法A）。TLC: R f= 0.25 (CH 2Cl 2/環己烷1 : 4)， 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.24 (1H, dd), 8.06 (1H, s), 7.62 (2H, d), 7.21 (2H, d)。MS/ESI: m/z = 302.0 [M + H] +。
步驟b) 2-(4-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)-5-氯-3-氟吡啶（26.5）。向26.3（1.00 g，3.31 mmol）和26.4（1.11 g，9.92 mmol）在二㗁𠮿（14 mL）中之懸浮液中添加2 M水性Na 2CO 3（1.65 mL，3.30 mmol）和四(三苯基膦)-鈀(0)（0.31 g，0.2 mmol）。用氬氣吹掃之後，在75°C下在密封管中攪拌反應混合物40 h。冷卻後，使懸浮液分佈在乙酸乙酯（50 mL）和水（75 mL）之間。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用1 M水性Na 2CO 3和半飽和鹽水洗滌合併的有機層。經Na 2SO 4乾燥並蒸發，得到黃色油狀物。快速層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到呈無色油狀的純化合物26.5（0.27 g，28%）。UPLC滯留時間1.01 min（方法A）。TLC: R f= 0.35 (乙酸乙酯/環己烷1 : 1)， 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.24 (1H, dd), 8.08 (1H, d), 7.86 (2H, d), 7.79 (1H, d), 7.22 (2H, d), 6.72 (1H, d)。MS/ESI: m/z = 290.1 [M + H] +。
步驟c) (S)-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（26.6）。向26.5（261 mg，0.90 mmol）和中間體A（398 mg，1.08 mmol）在DMA（10 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（880 mg，2.70 mmol）。在氬氣下在25°C下攪拌無色懸浮液2.5 h，然後倒入乙酸乙酯（75 mL）和水（30 mL）之混合物中。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併的有機相四次，並經Na 2SO 4乾燥。蒸發溶劑，得到無色油狀物，其含有兩種可能的區域異構烷基化產物，比率為14 : 1（UPLC，UV 215 nm）。藉由快速層析法（梯度：CH 2CL 2/乙酸乙酯）分離，得到呈無色油狀的所需區域異構物26.6（370 mg，71%）。UPLC滯留時間7.63 min（方法B）。TLC: R f= 0.64 (乙酸乙酯/CH 2Cl 21 : 1)， 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.23 (1H, dd), 8.08 (1H, d), 7.82 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.22 (2H, d), 6.80 (1H, br d), 6.69 (1H, d), 4.39 (1H, dd), 4.11 (1H, dd), 3.94 (1H, m), 3.55 (2H, m), 1.38 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.02 (3H, s), 0.02 (3H, s)。MS/ESI: m/z = 577.4 [M + H] +。還獲得呈無色油狀的非所需吡唑區域異構物26.6’（42 mg，8%）。UPLC滯留時間7.53 min（方法B）。TLC: R f= 0.27 (乙酸乙酯/CH 2CL 21 : 1)， 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.26 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 7.54 (2H, d), 7.53 (1H, d), 7.30 (2H, d), 6.57 (1H, br d), 6.49 (1H, d), 4.29 (1H, dd), 4.10 (1H, dd), 3.94 (1H, m), 3.40 (2H, m), 1.33 (9H, s), 0.79 (9H, s), -0.04 (3H, s), -0.05 (3H, s)。MS/ESI: m/z = 577.4 [M + H] +。
步驟d) (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇（實例26）。將化合物26.6（362 mg，0.627 mmol）溶解在二㗁𠮿中的4 M HCl（1.5 mL）中。可以立即觀察到沸騰，並在15 min內形成濃稠懸浮液。添加丙酮（4.5 mL），並在25°C下繼續攪拌1.5 h。將反應蒸發，留下黏稠殘餘物。快速層析法（梯度：CH 2Cl 2/MeOH-32%水性NH 3）和從乙醚/正戊烷重結晶，得到呈無色粉末狀的實例26（166 mg，73%）。UPLC滯留時間0.76 min（方法A）。TLC: R f= 0.19 (CH 2CL 2/MeOH/25%水性NH 390 : 9 : 1)， 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.23 (1H, dd), 8.07 (1H, d), 7.84 (2H, d), 7.76 (1H, d), 7.22 (2H, d), 6.69 (1H, d), 4.68 (1H, t, OH), 4.19 (1H, dd), 3.96 (1H, dd), 3.32-3.25 (3H, m), 3.11 (1H, m), 1.51 (2H, br s, NH 2)。MS/ESI: m/z = 363.2 [M + H] +。 實例27 ( S)-2-胺基-3-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)- 2H-四唑-2-基)丙-1-醇
Figure 02_image164
步驟a) 5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)- 2H-四唑（26.3）。向腈27.1（1.43 g，6.23 mmol）在無水甲苯（9 mL）中之溶液中添加二丁基錫酮（155 mg，0.623 mmol）和疊氮基三甲基矽烷（1.7 mL，12.4 mmol）。將反應混合物在密封小瓶中加熱至100°C後維持17 h。冷卻至室溫之後，在真空中去除所有揮發物，用MeOH（6 mL）研磨粗物質並再次濃縮。將該材料懸浮在MeCN（6 mL）中並過濾。用MeCN（2 × 3 mL）洗滌固體並在真空中乾燥，得到呈無色粉末狀的四唑27.2（1.49 g，86%）。UPLC滯留時間0.99 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ= 16.82 (s, br, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 4H)。MS/ESI: m/z = 273.0 [M + H] +。
步驟b) ( S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)- 2H-四唑-2-基)丙酸甲酯（27.3）。向27.2（1.2 g，4.40 mmol）和PPh 3（2.89 g，11.0 mmol）在THF（60 mL）中之溶液中添加偶氮二甲酸二三級丁酯（2.53 g，11.00 mmol）和Boc-Ser-OMe（2.41 g，11.0 mmol）在THF（20 mL）中之溶液。在室溫下攪拌19 h之後，在真空中去除所有揮發物，並將粗物質吸附在isolute™上。藉由快速柱層析法（80 g SiO 2，庚烷與EtOAc）純化，得到無色固體（4.1 g），其含有標題化合物27.3和大量BocNH-NHBoc。該材料不經額外純化即繼續進行操作。UPLC滯留時間1.34 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ= 8.15-8.07 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 5.14 (qd, 2H), 4.90 (dt, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。MS/ESI: m/z = 474.0 [M + H] +。
步驟c) ( S)-(1-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)- 2H-四唑-2-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（27.4）。在0°C下，用在THF中的2 N LiBH 4（1.75 mL，3.5 mmol）處理27.3（414 mg，0.874 mmol）在THF（10 mL）中之溶液。30 min之後，將反應混合物吸附在isolute™上並在真空中乾燥。快速柱層析法（43 g RP18矽膠，在19 : 1至0 : 1的水 : MeCN中的0.1% TFA）得到呈無色固體狀的醇27.4（173 mg，44%）。UPLC滯留時間1.22 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ= 8.09-8.02 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 4H), 6.88 (d, 1H, -N H), 5.03 (t, 1H, -O H), 4.89 (dd, 1H), 4.61 (dd, 1H), 3.99 (s, br, 1H), 3.48 (d, br, 2H), 1.25 (s, 9H)。MS (ESI+): m/z = 446.1 [M + H] +。
步驟d) ( S)-2-胺基-3-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)- 2H-四唑-2-基)丙-1-醇（實例27）。用TFA（2 mL）處理27.4（88 mg，0.197 mmol）在DCM（4 mL）中之溶液，並在室溫下保持1 h。在真空中濃縮反應混合物，並吸附在isolute™上。快速柱層析法（43 g RP18矽膠，在19 : 1至0 : 1的水 : MeCN中的0.1% TFA），隨後從含HCl的水溶液凍乾，得到呈無色粉末狀的實例27之鹽酸鹽（71 mg，92%）。UPLC滯留時間0.81 min（方法A）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ= 8.24 (s, br, 3H, -N H 3), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.25-7.12 (m, 4H), 5.56 (t, 1H, -O H), 5.04 (dd, 1H), 4.96 (dd, 1H), 3.81 (dq, 1H), 3.72 (dt, 1H), 3.63 (dt, 1H)。MS (ESI+): m/z = 346.0 [M + H] +。 實例28 (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-環丙基吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇
Figure 02_image166
步驟a) 2-(4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)-5-溴吡啶（28.1）。在氬氣下，密封各含有13.3（2.95 g，10.72 mmol）、Bu 2SnO（0.267 g，1.073 mmol）和TMSN 3（2.47 g, 21.45 mmol）在無水甲苯（10.5 mL）中之溶液的2個小瓶，並在加熱塊上在100°C下攪拌8 h。合併非均相混合物，用MeOH處理並在減壓下濃縮。使固體殘餘物從MeOH結晶，得到呈無色固體狀的28.1（2.60 g，42%）。UPLC滯留時間0.86 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 16.5 (1H, s, br), 8.32 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 8.04-8.09 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.14 (1H, d)。MS/ESI 318.1 [M + H] +。
步驟b) (S)-3-(5-(4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯（28.3）。在25°C下攪拌28.1（2.60 g，8.17 mmol）、三苯基膦（3.22 g，12.26 mmol）、DIAD（2.82 g，12.26 mmol）和28.2（2.69 g，12.26 mmol）在THF（60 ml）中之溶液1.5 h。添加Isolute並將混合物在真空中乾燥。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到呈無色固體狀的含有約10%氧化三苯基膦的28.3（5.65 g），將其用於下一步驟中。藉由SFC進一步純化一小部分，得到分析樣本。UPLC滯留時間1.25 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.33 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.08 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.34 (2H, d), 5.11 (1H, dd), 5.01 (1H, dd), 4.71 (1H, m), 3.70 (3H, s), 1.32 (9H, s)。MS/ESI 519.1 [M + H] +。
步驟c) (S)-(1-羥基-3-(5-(4-羥基苯基)-2H-四唑-2-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（28.4）。在0°C下，將LiBH 4（在THF中的2 N溶液，10.28 mL，20.56 mmol）逐滴添加至28.3（2.67 g，5.14 mmol）在THF（50 mL）中之溶液中，並在0°C下攪拌混合物45 min。用HCl（1 N水溶液）中和混合物，添加CH 2Cl 2，分離有機層，用Na 2SO 4乾燥並去除溶劑。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到呈無色固體狀的化合物28.4（553 mg，21%）。UPLC滯留時間1.11 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.33 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.08 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.24 (1H, d), 6.88 (1H, d), 5.03 (1H, t, br), 4.91 (1H, dd), 4.63 (1H, dd), 4.02 (1H, m), 3.48 (2H, m), 1.27 (9H, s)。MS/ESI 491.2 [M + H] +。
步驟d) (S)-(1-(5-(4-((5-環丙基吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（28.6）。在85°C下在氬氣下攪拌28.4（400 mg，0.814 mmol）、28.5（164 mg，0.977 mmol）、K 3PO 4（518 mg，2.442 mmol）和PdCl 2(dtbpf)（53.1 mg，0.081 mmol）在二㗁𠮿（7.5 mL）和水（3.75 mL）之混合物中的懸浮液2 h。濃縮混合物，並將殘餘物在矽膠上純化（梯度：環己烷/乙酸乙酯），得到28.6（80 mg，21%）。UPLC滯留時間1.11 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.05 (3H, m), 7.57 (1H, dd), 7.25 (2H, d), 7.02 (1H, d), 6.88 (1H, d), 5.02 (1H, t, br), 4.90 (1H, dd), 4.62 (1H, dd), 4.02 (1H, m), 3.47 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.25 (9H, s), 0.96 (2H, m), 0.71 (2H, m)。MS/ESI 453.4 [M + H] +。
步驟e) (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-環丙基吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇（實例28）。向28.6 (77 mg，0.170 mmol) 在CH 2Cl 2（1.7 mL）中之溶液中添加HCl（在二㗁𠮿中的4 N溶液，0.638 mL，2.55 mmol），並在25°C下攪拌混合物1.5 h。過濾得到呈無色固體狀的實例28之鹽酸鹽（60 mg，89%）。UPLC滯留時間0.72 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.42 (3H, s br), 8.12 (2H, d), 8.04 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 7.28 (2H, d), 7.02 (1H, d), 5.56 (1H, s, br), 5.08-4.94 (2H, m), 3.81 (1H, m), 3.72 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 1.95 (1H, m), 0.96 (2H, m), 0.71 (2H, m)。MS/ESI 353.3 [M + H] +。 實例29 (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇
Figure 02_image168
步驟a) 4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（29.3）。將29.1（23.6 g，158 mmol）、29.2（17.9 g，150 mmol）和K 2CO 3（24.9 g，180 mmol）在DMF（40 mL）中的懸浮液加熱至100°C後維持3 h。將反應混合物在庚烷-乙酸乙酯（2 : 1，500 mL）和水（250 mL）之間分配。用Na 2CO 3和鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，將其從己烷/乙酸乙酯重結晶。得到呈無色固體狀的純產物29.3（20.5 g，53%）。UPLC滯留時間1.10 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.30 (1H, dd), 8.13 (1H, dd), 7.93 (2H, d), 7.43 (2H, d)。MS/ESI 249.0 [M + H] +。
步驟b) 2-(4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)-5-氯-3-氟吡啶（29.4）。在氬氣下，密封各含有29.3（2.24 g，9.00 mmol）、Bu 2SnO（0.224 g，0.900 mmol）和TMSN 3（2.39 mL, 18.0 mmol）在無水甲苯（9 mL）中之溶液的9個小瓶，並在加熱塊上在90°C下攪拌18 h。濃縮非均相混合物，用MeOH（100 mL）處理合併的粗物質，並在減壓下再次濃縮，得到淺棕橙色固體。將固體殘餘物懸浮在MeOH（100 mL）中，攪拌20 min並過濾。用庚烷洗滌固體並乾燥，得到呈無色粉末狀的化合物29.4（18.5 g，77%）。UPLC滯留時間0.89 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 16.8 (1H, s, br), 8.28 (1H, dd), 8.08-8.13 (3H, m), 7.43 (2H, d)。MS/ESI 292.1 [M + H] +。
步驟c) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙酸甲酯（29.6）。在0°C下，將PPh 3（29.5 g，112.5 mmol）、DIAD（25.9 g，112.5 mmol）和29.5（24.6 g，112.5 mmol）添加至29.4（13.1 g，45.0 mmol）在THF（150 ml）中之溶液中。將所得混合物在25°C攪拌4 h。用水稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。矽膠層析法（15%乙酸乙酯的石油醚溶液）得到呈無色固體狀的化合物29.6（13.7 g，62%）。UPLC滯留時間1.26 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.28 (1H, dd), 8.10 (3H, m), 7.49 (1H, d), 7.41 (2H, d), 5.13 (1H, dd), 5.01 (1H, dd), 4.72 (1H, m), 3.70 (3H, s), 1.31 (9H, s)。MS/ESI 493.3 [M + H] +。
步驟d) (S)-(1-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（29.7）。在0°C下，將LiBH 4（在THF中的2 N溶液，2.94 mL，5.88 mmol）逐滴添加至29.6（724 mg，1.47 mmol）在THF（15 mL）中之溶液中，並在0°C下攪拌混合物1 h。用HCl（1 N水溶液）中和混合物，添加CH 2Cl 2，分離有機層，用Na 2SO 4乾燥並去除溶劑。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到呈無色油狀的化合物29.7（555 mg，72%）。UPLC滯留時間1.13 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.28 (1H, dd), 8.10 (3H, m), 7.40 (2H, d), 6.88 (1H, d), 5.03 (1H, t, br), 4.91 (1H, dd), 4.63 (1H, dd), 4.01 (1H, m), 3.48 (2H, m), 1.25 (9H, s)。MS/ESI 465.3 [M + H] +。
步驟e) (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇（實例29）。向29.7 (172 mg，0.37 mmol) 在CH 2Cl 2（3 mL）中之溶液中添加HCl（在二㗁𠮿中的4 N溶液，1.4 mL，5.6 mmol），並在25°C下攪拌混合物1 h。過濾得到呈無色固體狀的實例29之鹽酸鹽（93 mg，62%）。UPLC滯留時間0.74 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.42 (3H, s, br), 8.29 (1H, dd), 8.15 (2H, d), 8.11 (1H, d), 7.42 (2H, d), 5.56 (1H, s, br), 5.08-4.94 (2H, m), 3.81 (1H, m), 3.77-3.60 (2H, m)。MS/ESI 365.2 [M + H] +。 實例30 (R)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇
Figure 02_image170
(R)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇（實例30）之鹽酸鹽藉由用於合成實例29的類似程序，將29.5用其R-鏡像異構物30.5代替來製備。UPLC滯留時間0.74 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.37 (3H, s, br), 8.29 (1H, dd), 8.15 (2H, m), 8.11 (1H, d), 7.42 (2H, m), 5.57 (1H, t), 5.08-4.94 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.77-3.62 (2H, m)。MS/ESI 365.2 [M + H] +。 實例31 (R)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇
Figure 02_image172
步驟a) 4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲腈（31.3）。在室溫下，將化合物31.1（19.7 g，150 mmol）逐滴添加至31.2（16.99 g，143 mmol）和粉末狀K 2CO 3（23.66 g，171 mmol）在DMF（體積：30 mL）中之懸浮液中。反應混合物仍為懸浮液，沒有觀察到溫度變化。將混合物加熱至140°C後維持24 h。將RM冷卻至約80°C，得到非常濃稠的黃色懸浮液。添加乙酸乙酯（100 mL）和水（100 mL），得到兩個澄清層。冷卻至室溫引發上部有機層中產物之結晶。藉由過濾收集無色細針，用MeOH（3 × 30 mL）洗滌，並在空氣流中乾燥，得到31.3（17.5 g，產率52%）。再用水（200 ml）和乙酸乙酯/庚烷（1 : 2）（300 ml）稀釋濾液。分離各相，並用水（2 × 100 ml）、NaHCO 3（100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌有機層。經Na 2SO4乾燥合併的有機萃取物，過濾並在真空中濃縮，得到無色固體，將其懸浮於MeOH（約50 mL）中。藉由過濾收集第二批31.3，用MeOH（2 × 30 mL）洗滌，並在空氣流中乾燥，得到（11.4 g，產率34%）。UPLC滯留時間1.06 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.27 (1H, d), 8.04 (1H, dd), 7.91 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.24, (1H, d)。MS/ESI 230.9 [M + H] +。
步驟b) 2-(4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)-5-氯吡啶（31.4）。在氬氣下製備31.3（1.442 g，6.25 mmol）、Bu 2SnO（0.156 g，0.625 mmol）和TMS-疊氮化物（1.659 mL，12.50 mmol）在無水甲苯（9 mL）中的五份溶液。將小瓶密封，並在100°C下在加熱塊上攪拌混合物65 h。合併混合物，並用MeOH（50 mL）處理，將RM變為懸浮液。在減壓下去除所有溶劑。將固體殘餘物懸浮在MeCN（70 mL）中並過濾。用MeCN（2 × 25 mL）和戊烷洗滌無色粉末並乾燥，得到呈無色粉末狀的31.4（7.66 g，產率88%）。UPLC滯留時間2.81 min（方法B）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 16.7 (1H, s br), 8.27 (1H, d), 8.04 (1H, dd), 7.91 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.24, (1H, d)。MS/ESI 274.0 [M + H] +。
步驟c) (R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙酸甲酯（31.6）。在25°C下攪拌三苯基膦（2.396 g，9.13 mmol）、DIAD（2.103 g，9.13 mmol）和31.4（1.00 g，3.65 mmol）和31.5（2.003 g，9.13 mmol）在THF（65 ml）中之混合物1 h。添加Isolute並將混合物在真空中乾燥。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到呈無色固體狀的31.6（1.57 g，89%）。UPLC滯留時間1.33 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.25 (1H, d), 8.09 (2H, d), 8.01 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.20 (1H, d), 5.11 (1H, dd), 5.01 (1H, dd), 4.72 (1H, m), 3.71 (3H, s), 1.25-1.40 (9H, m)。MS/ESI 475.3 [M + H] +。
步驟d) (R)-(1-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（31.7）。在0°C下，將LiBH 4（在THF中的2 N溶液，2.106 mL，4.21 mmol）逐滴添加至31.6（500 mg，1.053 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中，並在0°C下攪拌混合物1 h。用HCl（1 N水溶液）中和混合物，添加CH 2Cl 2，分離有機層，用Na 2SO 4乾燥並去除溶劑。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到呈無色油狀的化合物31.7（555 mg，72%）。UPLC滯留時間1.10 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.27 (1H, dd), 8.09 (2H, d), 8.03, (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.20 (1H, d), 6.88 (1H, d), 5.03 (1H, t, br), 4.91 (1H, dd), 4.63 (2H, dd), 4.00 (1H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 1.25 (9H, s)。MS/ESI 447.2 [M + H] +。
步驟d) (R)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇（實例31）。向31.7 (275 mg，0.615 mmol)在CH 2Cl 2（6 mL）中之溶液中添加HCl（在二㗁𠮿中的4 N溶液，2.308 mL，9.23 mmol），並在25°C下攪拌混合物2 h。過濾得到呈無色固體狀的第一批實例31之鹽酸鹽（40 mg，18%）。濃縮濾液並藉由製備型HPLC純化殘餘物。將TFA鹽轉化為游離鹼，將其在矽膠上進一步純化（梯度：CH 2Cl 2/MeOH），得到實例31（37 mg，15%）。UPLC滯留時間0.70 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.26 (1H, d), 8.10 (2H, d), 8.02 (1H, dd), 7.34 (2H, d), 7.00, (1H, d), 4.85 (1H, t, br), 4.77 (1H, dd), 4.55 (1H, dd), 3.33-3.45 (2H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 1.60 (2H, s br)。MS/ESI 347.1 [M + H] +。 實例32 (S)-2-胺基-3-(5-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇
Figure 02_image174
步驟a) (2S)-2-胺基-3-(5-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇（32.2）。在120°C下在氬氣下攪拌實例29（2000 mg，5.48 mmol）、32.1（2050 mg，10.97 mmol）、K 3PO 4（2328 mg，10.97 mmol）和PdCl 2(dtbpf)（357 mg，0.548 mmol）在二㗁𠮿（20 mL）和水（6.3 mL）之混合物中的懸浮液1.5 min。再添加32.1和PdCl 2(dtbpf)在二㗁𠮿（5 mL）中之溶液，在120°C下繼續加熱1 h。用水稀釋混合物並用乙酸乙酯萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化（梯度：CH 2Cl 2/MeOH），得到32.2（1127 mg，42%）。將該材料溶解在THF（70 mL）中，添加SiliaMetS DMT，並在50°C下攪拌此混合物16 h。濾出清除劑，用THF洗滌殘餘物並濃縮，得到固體，將其用於下一步驟中。UPLC滯留時間0.78 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.12-8.17 (3H, m), 8.06 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.45 (2H, d), 6.61 (1H, d), 5.31 (1H, dd), 4.83-4.91 (1H, m), 4.77 (1H, dd), 4.56 (1H, dd), 3.95 (1H, d br), 3.53-3.62 (1H, m), 3.25-3.45 (3H, m), 2.33-2.44 (1H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 1.85 (1H, d br), 1.49-1.72 (m, 5H)。MS/ESI 481.2 [M + H] +
步驟b) (S)-2-胺基-3-(5-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇（實例32）。向32.2 (1125 mg，2.341 mmol) 在THF（15 mL）中之溶液中添加2 N HCl（2.0 mL），並在25°C下攪拌混合物1.5 h。濃縮混合物，並將殘餘物在矽膠上純化（梯度：CH 2Cl 2/MeOH），得到實例32（421 mg，41%）。UPLC滯留時間0.63 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.54 (3H, s br), 8.48 (1H, d), 8.28, (1H, dd), 8.15 (2H, d), 7.83 (1H, d), 7.41 (2H, d), 6.85 (1H, d), 5.00-5.10 (2H, m), 3.75-3-85 (2H, m), 3.67-3.76 (2H, m), 未觀察到OH和吡唑NH。MS/ESI 397.2 [M + H] +實例33 (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇
Figure 02_image176
步驟a) (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇（實例33）。向28.4 (139 mg，0.283 mmol)在CH 2Cl 2（2.8 mL）中之溶液中添加HCl（在二㗁𠮿中的4 N溶液，1.061 mL，4.24 mmol），並在25°C下攪拌混合物2 h。過濾得到呈無色固體狀的實例33之鹽酸鹽（100 mg，83%）。UPLC滯留時間0.73 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.41 (2H, s br), 8.33 (1H, d), 8.10-8.17 (3H, m), 7.37 (2H, d), 7.17 (1H, d), 4.95-5.10 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.72 (1H, dd), 3.65 (1H, dd)。MS/ESI 391.1 [M + H] +。 實例34 (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇
Figure 02_image178
(S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇（實例34）藉由用於合成實例31的類似程序，將31.5用其S-鏡像異構物34.5代替來製成鹽酸鹽。UPLC滯留時間0.68 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.43 (3H, s br), 8.27 (1H, d), 8.14 (2H, m), 8.03 (1H, dd), 7.36 (2H, m), 7.21 (1H, d 5.57 (1H, t), 4.95-5.10 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.73 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 未觀察到OH。MS/ESI 347.2 [M + H] +。 實例35 S)-2-胺基-3-(5-(6-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇
Figure 02_image180
步驟a) 6-(4-氯苯氧基)菸鹼甲腈（35.3）。在120°C下攪拌35.1（1.948 g，15.16 mmol）、35.2 6-氯菸鹼甲腈（2 g，14.43 mmol）和K 2CO 3（2.394 g，17.32 mmol）在DMF（6 mL）中之混合物3 hr。藉由將混合物倒入水（100 ml）中，並用乙酸乙酯/庚烷（1 : 1）（150 ml）稀釋來淬滅反應。分離各相，並用水（100 ml）和鹽水（50 mL）洗滌有機相。經Na2SO4乾燥合併的有機萃取物，過濾並在真空中濃縮至約40 mL，從而引發結晶。藉由過濾收集固體，用庚烷（3 × 10 mL）洗滌並在空氣流中乾燥。獲得呈無色粉末狀的化合物35.3（2.15 g，9.14 mmol，63.3%產率）。UPLC滯留時間1.10 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.65 (1H, d), 8.34 (1H, dd), 7.49-7.53 (2H, m), 7.26-7.29 (3H, m)。MS/ESI 231.0 [M + H] +。
步驟b) 2-(4-氯苯氧基)-5-(2H-四唑-5-基)吡啶（35.4）。在Ar下向35.3（1.50 g，6.50 mmol）和Bu 2SnO（0.162 g，0.650 mmol）在甲苯（8 mL）中之混合物中添加TMSN 3（1.726 mL，13.01 mmol）。將RM加熱至100°C後維持16 h。冷卻回到RT後，將所得懸浮液溶解在MeOH（50 mL）中並在真空中濃縮。將殘餘物懸浮在MeCN（30 mL）中，過濾並用若干份MeCN（3 × 10 mL）和庚烷（3 × 20 mL）洗滌。將產物在空氣流中乾燥，得到呈無色固體狀的35.4（990 mg，3.29 mmol，50.5%產率）。UPLC滯留時間0.86 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 17.1 (1H, s br), 8.77 (1H, d), 8.43 (1H, dd), 7.49-7.53 (2H, m), 7.29 (1H, d), 7.24-7.28 (2H, m)。MS/ESI 274.2 [M + H] +。
步驟c) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(6-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)丙酸甲酯（35.6）。在25°C下攪拌三苯基膦（575 mg，2.192 mmol）、DIAD（505 mg，2.192 mmol）和35.4（400 mg，1.462 mmol）和35.5（481 mg，2.192 mmol）在THF（25 ml）中之混合物1.5 h。添加Isolute並將混合物在真空中乾燥。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到呈無色固體狀的35.6（1.57 g，89%）。UPLC滯留時間1.25 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.79 (1H, d), 8.43 (1H, dd), 7.47-7.54 (3H, m), 7.44-7.30 (3H, m), 5.12 (1H, dd), 5.02 (1H, dd), 4.72 (1H, m), 3.71 (3H, s), 1.30 (9H, s)。MS/ESI 475.1 [M + H] +。
步驟d) (S)-(1-(5-(6-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（35.7）。在0°C下，將LiBH 4（在THF中的2 N溶液，1.722 mL，3.44 mmol）逐滴添加至35.6（409 mg，0.861 mmol）在THF（5 mL）中之溶液中，並在0°C下攪拌混合物1 h。用HCl（1 N水溶液）中和混合物，添加CH 2Cl 2，分離有機層，用Na 2SO 4乾燥並去除溶劑。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到呈無色固體狀的化合物35.7（197 mg，51%）。UPLC滯留時間1.13 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.79 (1H, d), 8.43 (1H, dd), 7.48-7.54 (2H, m), 7.25-7.29 (3H, m), 6.88 (1H, d), 5.03 (1H, t), 4.93 (1H, dd), 4.53 (1H, dd), 4.00 (1H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 1.25 (9H, s)。MS/ESI 447.1 [M + H] +。
步驟d) (S)-2-胺基-3-(5-(6-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇（實例35）。向35.7 (182 mg，0.407 mmol)在CH 2Cl 2（4 mL）中之溶液中添加HCl（在二㗁𠮿中的4 N溶液，1.527 mL，6.11 mmol），並在25°C下攪拌混合物2 h。過濾得到呈無色固體狀的實例35之鹽酸鹽（151 mg，97%）。UPLC滯留時間0.72 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.83 (1H, d), 8.48 (1H, dd), 8.42 (3H, s br), 7.50-7.54 (2H, m), 7.25-7.30 (3H, m), 4.97-5.11 (2H, m), 3.80 (1H, m), 3.72 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 未觀察到OH。MS/ESI 347.1 [M + H] +。 實例36 (S)-3-(3-(4-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-胺基丙-1-醇
Figure 02_image182
步驟a) 2-(4-溴苯氧基)-5-氯-3-氟吡啶（36.3）。將化合物36.1（5.00 g，33.4 mmol）、36.2（6.36 g，36.8 mmol）、K 2CO 3（6.93 g，50.2 mmol）在DMF（50 mL）中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後在80°C下在N 2氣氛下攪拌混合物4 h。用乙酸乙酯（100 mL）稀釋混合物，然後用鹽水（3 × 100 mL）和H 2O（100 mL）洗滌。乾燥有機層並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在矽膠上純化（梯度：石油醚/乙酸乙酯），得到呈白色固體狀的化合物36.3（8.20 g，80%）。 1H NMR (CDCl 3): δ = 7.81 (1H, d), 7.45 (3H, m), 6.92-7.06 (2H, m)。MS/ESI 301.9 [M + H] +。
步驟b) 2-(4-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)-5-氯-3-氟吡啶（36.5）。將36.3（7.0 g，23.1 mmol）、化合物36.4（13.5 g，69.4 mmol）、Pd(PPh 3) 4（1.34 g，1.16 mmol）、Na 2CO 3（3.84 g，36.2 mmol）在H 2O（20 mL）和二㗁𠮿（100 mL）中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後在75°C下在N 2氣氛下攪拌混合物24 h。用H 2O（100 mL）稀釋混合物，然後用乙酸乙酯（3 × 100 mL）萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其在矽膠上純化（梯度：石油醚/乙酸乙酯），得到呈白色固體狀的36.5（3.0 g，10.2 mmol，44%）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 12.90 (1H, s br), 8.24 (br d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69-7.95 (m, 3H), 7.17-7.34 (m, 2H), 6.75-6.85 (m, 1H), 互變異構物之混合物。MS/ESI 289.9 [M + H] +。
步驟c) (S)-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（36.6）。將36.5（2.5 g，8.53 mmol）、中間體A（3.76 g，10.2 mmol）、Cs 2CO 3（8.34 g，25.6 mmol）在DMF（40 mL）中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後在20°C下在N 2氣氛下攪拌混合物2 h。將混合物倒入乙酸乙酯（100 mL）和水（50 mL）中。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併的有機相四次，並經Na 2SO 4乾燥。蒸發溶劑，得到殘餘物，將殘餘物在矽膠上純化（梯度：石油醚/乙酸乙酯），得到呈無色膠狀的36.6（2.3 g，38%）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.23 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 7.82 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.16-7.28 (2H, m), 6.84 (1H, d), 6.68 (1H, d), 4.26 (1H, dd), 4.01-4.13 (m, 1H), 3.88-3.95 (1H, m), 3.50-3.63 (2H, m), 1.20-1.35 (m, 9H), 0.88 (9H, s), 0.04 (s, 6H)。MS/ESI 577.2 [M + H] +。
步驟d) ((2S)-1-(3-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（36.8）。將36.6（1.01 g，1.65 mmol）、化合物36.7（682 mg，2.47 mmol）、PdCl 2（29.2 mg，0.165 mmol）、P(c-C 6H 11) 3（138 mg，0.494 mmol）和CsF（500 mg，3.29 mmol）在NMP（10 mL）和H 2O（1 mL）中之混合物脫氣並用N 2吹掃，然後在100°C下在N 2氣氛下攪拌混合物12 h。用乙酸乙酯（50 mL）稀釋混合物，並用H 20（3 × 30 mL）和鹽水（30 mL）洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機相，過濾並濃縮，得到呈淡黃色膠狀的36.8（1.1 g，粗物質），將其不經進一步純化即用於步驟e)中。MS/ESI 579.1 [M + H] +。
步驟e) (S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇（實例36）。在20°C下在N 2氣氛下攪拌36.8（來自步驟d的1.1 g粗物質）在HCl/乙酸乙酯（20 mL，4 M）中之混合物0.5 h。濃縮混合物，並藉由製備型HPLC（柱：Phenomenex luna C18 250 × 50 mm，10 μm；流動相：[水（0.05% HCl）-ACN]；B%：5ACN%-35ACN%，35 min，80% min）純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀的實例36之鹽酸鹽（317 mg，44%）。UPLC滯留時間0.52 min（方法C）。 1H NMR (CD 3OD): δ = 8.75 (1H, s br), 8.47-8.54 (1H, m), 7.03-7.08 (1H, m), 7.99 (2H, d), 7.78 (1H, m), 7.32 (2H, d), 7.23 (1H, d), 6.98-7.02 (1H, m), 6.78 (1H, d), 4.42-4.60 (2H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 3.55-3.61 (1H, m)。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.60 (1H, d), 8.28 (3H, s br), 8.25 (1H, dd), 7.84-7.89 (3H, m), 7.77 (1H, d), 7.16-7.21 (2H, m), 7.10 (1H, d), 6.76 (1H, m), 4.35-4.46 (2H, m), 3.56-3.68 (2H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 未觀察到吡唑-NH和OH。MS/ESI 377.3 [M + H] +。 實例37 (S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
Figure 02_image184
步驟a) ((2S)-1-(3-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（37.2）。將26.6（1.01 g，1.65 mmol）、化合物37.1（682 mg，2.47 mmol）、PdCl 2（29.2 mg，0.165 mmol）、P(c-C 6H 11) 3（138 mg，0.494 mmol）和CsF（500 mg，3.29 mmol）在NMP（10 mL）和H 2O（1 mL）中之混合物脫氣，並在100°C下在氮氣氣氛下攪拌12 h。用乙酸乙酯（50 mL）稀釋混合物，並用鹽水（3 × 30 mL）和H 2O（30 mL）洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾並濃縮，得到呈淡黃色膠狀的37.2（1.1 g，粗物質），將其不經進一步純化即用於步驟b) 中。MS/ESI 579.1 [M + H] +。
步驟b) (S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇（實例37）。將化合物37.2（1.1 g）在HCl/乙酸乙酯（20 mL，4 M）中之混合物脫氣，並在20°C下在氮氣氣氛下攪拌0.5 h。濃縮混合物，並藉由製備型HPLC（柱：Phenomenex luna C18 250 × 50 mm × 10 μm；流動相：[水（0.05% HCl）-ACN]；B%：5ACN%-35ACN%，35 min，80% min）純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀的實例37之鹽酸鹽（317 mg，44%，經2個步驟）。UPLC滯留時間0.60 min（方法C）。 1H NMR (CD 3OD): δ = 8.38 (1H, d), 8.13 (1H, dd), 7.90-7.95 (2H, m), 7.84-7.87 (1H, m), 7.74 (1H, d), 7.22-7.26 (2H, m), 6.83-6.86 (1H, m), 6.75 (1H, d), 4.43-4.56 (2H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 3.65-3.71 (1H, m)。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.42 (1H, d), 8.16-8.28 (4H, m), 7.84-7.89 (3H, m), 7.80 (1H, d), 7.22-7.26 (2H, m), 6.82 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.35-4.48 (2H, m), 3.56-3.68 (2H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 未觀察到吡唑-NH和OH。MS/ESI 395.4 [M + H] +。 實例38 (2S)-2-胺基-3-[5-(4-[[3-氟-5-(1,3-㗁唑-2-基)吡啶-2-基]氧基]苯基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]丙-1-醇
Figure 02_image186
步驟a) 4-[(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲腈（38.3）。在120°C下在氬氣下攪拌38.1（8 g，41.24 mmol）、4-羥基苯甲腈（5.43 g，45.58 mmol）和K 2CO 3（6.3 g，45.25 mmol）在DMF（80 mL）中之混合物16 h。將混合物冷卻至室溫，用H 2O（300 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（3 × 100 mL）萃取。用鹽水（100 mL）洗滌合併的有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化（乙酸乙酯/石油醚；12 : 88），得到呈無色固體狀的38.3（7.00 g，58%）。
步驟b) 4-[[3-氟-5-(1,3-㗁唑-2-基)吡啶-2-基]氧基]苯甲腈（38.5）。在氮氣下，在回流下，加熱38.3（5.00 g，17.06 mmol）、38.4（18.33 g，51.19 mmol）和Pd(PPh 3) 4（2.00 g，1.73 mmol）在CH 3CN（150 mL）中之混合物16 h。將混合物冷卻至室溫，並在真空下濃縮。將殘餘物在矽膠上純化（乙酸乙酯/石油醚；25 : 75），得到呈無色固體狀的38.5（4.00 g，83%）。MS/ESI 282.0 [M + H] +。
步驟c) 3-氟-5-(1,3-㗁唑-2-基)-2-[4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯氧基]吡啶（38.6）。在氮氣下，在回流下，加熱38.5（4.00 g，14.22 mmol）、Bu 2SnO（350 mg，1.41）和TMSN 3（5.00 g，43.40 mmol）在甲苯（40 mL）中之混合物3 h。將混合物在真空下濃縮，並將殘餘物在矽膠上純化（乙酸乙酯/石油醚；70 : 30），得到呈無色固體狀的38.6（3.5 g，76%）。
步驟d) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(4-((3-氟-5-(㗁唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙酸甲酯（38.8）。在0°C下，在氮氣下，向38.6（3.50 g，10.79 mmol）在THF（100 mL）中之溶液中添加DIAD（6.20 g，26.96 mmol）、PPh 3（7.10 g，27.07 mmol，2.50）和38.7（6.00 g，27.37 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物16 h，濃縮，並將殘餘物在矽膠上純化（乙酸乙酯/石油醚；45 : 55），得到呈無色固體狀的38.8（3.20 g，56%）。MS/ESI 526.1 [M + H] +。
步驟e) N-[(2S)-1-[5-(4-[[3-氟-5-(1,3-㗁唑-2-基)吡啶-2-基]氧基]苯基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]-3-羥基丙-2-基]胺基甲酸三級丁酯（38.9）。在0°C下，將LiBH 4（7.6 mL，在THF中的2莫耳溶液）逐滴添加至38.8在THF（40 mL）中之溶液中，並在0°C-10°C下攪拌混合物2 h。將混合物冷卻至0°C，並添加AcOH（920 mg，15.6 mmol）。用H 2O（150 mL）稀釋混合物，並用乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取。用鹽水（50 mL）洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物純化在二氧化矽（乙酸乙酯/石油醚：60/40）上，得到38.9（800 mg，42%），為無色固體。MS/ESI 498.1 [M + H] +。
步驟f) (2S)-2-胺基-3-[5-(4-[[3-氟-5-(1,3-㗁唑-2-基)吡啶-2-基]氧基]苯基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]丙-1-醇（實例38）。在0°C下，在氮氣下，向38.9（800 mg，1.61 mmol）在CH 2Cl 2（50 mL）和MeOH（10 mL）中之溶液中添加HCl（8 mL在二㗁𠮿中的4 M溶液），並在室溫下攪拌混合物16 h。用乙醚（50 mL）稀釋溶液，並藉由過濾收集固體。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈無色固體狀的實例38（280 mg，44）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.57 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8.30 (1H, s), 8.14 (2H, d), 7.41-7.50 (3H, m), 4.85 (1H, s br), 4.78 (1H, dd), 4.56 (1H, dd), 3.35-3.50 (3H, m), 1.75 (2H, s br)。MS/ESI 398.1 [M + H] +。 實例39 2-胺基-3-(2-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-5-基)丙-1-醇
Figure 02_image188
步驟a) 5-氯-3-氟-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)吡啶（39.3）。在80°C下攪拌39.1（6.73 g，45.0 mmol）、39.2（9.00 g，40.9 mmol）和K 2CO 3（11.30 g，82.0 mmol）在DMF（45 mL）中之溶液5 h。用乙酸乙酯稀釋混合物，並用水洗滌。分離有機層，並用乙酸乙酯萃取剩餘水層。經Na 2SO 4乾燥合併的有機萃取物，過濾並蒸發。將殘餘物在矽膠上純化，得到39.3（11.23 g，76%）。UPLC滯留時間1.47 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.24 (1H, dd), 8.08 (1H, s), 7.73 (2H, d), 7.19 (2H, d), 1.31 (12H, s)。MS/ESI 350.2 [M + H] +。
步驟b) (4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)硼酸（39.4）。向39.3（11.20 g，32.0 mmol）在THF（90 mL）和水（90 mL）中之溶液中添加NaIO 4（20.56 g，96 mmol），並在25°C下攪拌混合物72 h。添加HCl（1N，22.43 mL），並繼續攪拌1 h。用乙酸乙酯稀釋混合物，並用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，經Na 2SO 4乾燥合併的有機層，過濾並濃縮。將殘餘物用環己烷研磨，濾出所得固體，用環己烷洗滌並在真空中乾燥，得到呈固體狀的39.4（7.02 g，78%）。UPLC滯留時間0.91 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.22 (1H, dd), 8.04-8.09 (3H, m), 7.84 (2H, d), 7.14 (2H, d)。MS/ESI 268.2 [M + H] +。
步驟c) (S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(2H-四唑-5-基)丙酸甲酯（39.6）。向39.5（900 mg，3.94 mmol）在DMF（9 mL）中之溶液中添加NaN 3（769 mg，11.83 mmol）和NEt 3× HCl（1628 mg，11.83 mmol），並在微波爐中在130°C下加熱混合物2 h。過濾混合物並用乙酸乙酯洗滌殘餘物。用水性HCl（pH 1）洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化（梯度：環己烷/乙酸乙酯），得到39.6（480 mg，44%）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 16.13 (1H, s br), 7.39 (1H, d br), 4.46-4.54 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.39-3.18 (2H, m), 1.35 (9H, s)。MS/ESI 272.1 [M + H] +。
步驟d) 2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(2-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-5-基)丙酸甲酯（39.7）。在25°C下，在氬氣下，向35.6（400 mg，1.475 mmol）在CH 2Cl 2（8 mL）中之溶液中添加39.4（631 mg，2.359 mmol）、K2CO3（224 mg，1.622 mmol）和[Cu(OH)(TMEDA)] 2Cl 2（82 mg, 0.177 mmol）。在25°C下在氧氣氣氛（球囊）下攪拌藍色混合物72 h。通過hyflo過濾混合物，用CH 2Cl 2洗滌殘餘物並濃縮合併的溶液。將殘餘物在矽膠上純化（梯度：環己烷/乙酸乙酯），得到39.7（375 mg，48%）。藉由SFC進一步純化該材料。UPLC滯留時間1.28 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.29 (1H, dd), 8.08-8.14 (3H, m), 7.52 (2H, d), 7.27-7-49 (1H, m), 4.58 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.33-3.55 (2H, m), 1.34 (9H, s)。MS/ESI 493.3 [M + H] +。
步驟e) (1-(2-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（39.8）。在0°C下，將LiBH 4（在THF中的2 N溶液，0.651 mL，1.302 mmol）逐滴添加至39.7（107 mg，0.217 mmol）在THF（2 mL）中之溶液中，並在0°C下攪拌混合物2 h。用HCl（1 N水溶液）中和混合物，添加CH 2Cl 2，分離有機層，用Na 2SO 4乾燥並去除溶劑。矽膠層析法（梯度：環己烷/乙酸乙酯）得到化合物39.8（63 mg，63%）。UPLC滯留時間1.13 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.29 (1H, dd), 8.00-8.21 (3H, m), 7.37-7.61 (2H, m), 6.71 (1H, d br), 4.84 (1H, t br), 3.79-3.96 (1H, m), 3.33-3.51 (2H, m), 3.28 (1H, dd), 2.95 (1H, dd), 1.12 - 1.31 (m, 9 H)。MS/ESI 465.3 [M + H] +。
步驟f) 2-胺基-3-(2-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-5-基)丙-1-醇（實例39）。向39.8 (63 mg，0.137 mmol)在CH 2Cl 2（1.5 mL）中之溶液中添加HCl（在二㗁𠮿中的4 N溶液，0.515 mL，2.059 mmol），並在25°C下攪拌混合物2 h。將懸浮液在氬氣流中部分濃縮。過濾得到呈無色固體狀的實例39之鹽酸鹽（50 mg，92%）。UPLC滯留時間0.76 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.30 (1H, dd), 8.12-8.23 (6H, m), 7.54 (2H, d), 5.47 (1H, t br), 3.65-3.78 (1H, m), 3.50-3.64 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m)。MS/ESI 365.1 [M + H] +。
發現實例39係實例39R（滯留時間：9.98 min）和實例39S（滯留時間：11.48 min）之外消旋混合物（Chiralpak IA KL034，5 μm，250 × 4.6 mm；庚烷/乙酸乙酯/MeOH/二乙胺40 : 30 : 30 : 0.05，1 ml/min，254 nm）。(S) 2-胺基-3-(2-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-5-基)丙-1-醇（實例39S）藉由手性SFC（AD，5 μm，250 × 50 mm；流動相：0.1% NH 3× H 2O的EtOH溶液，40%）從外消旋物獲得。 實例 40 (2S)-2- 胺基 -3-(2-(4-((3- 氟 -5-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-2H- 四唑 -5- 基 ) 丙 -1- 醇（鹽酸鹽）
Figure 02_image190
步驟a) (2S)-2-胺基-3-(2-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-5-基)丙-1-醇（實例40）。在90°C下在氬氣下攪拌實例39S（950 mg，2.60 mmol）、40.1（1449 mg，5.21 mmol）、K 3PO 4（1106 mg，5.21 mmol）和PdCl 2(dtbpf)（136 mg，0.208 mmol）在二㗁𠮿（9.5 mL）和水（3.166 mL）之混合物中的懸浮液1.5 h。再添加40.1和PdCl 2(dtbpf)，並繼續加熱1 h。用水稀釋混合物並用CH 2Cl 2萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化（梯度：環己烷/乙酸乙酯），得到40.2（518 mg，49%）。將該材料溶解在DMF（20 mL）中，添加SiliaMetS DMT，並在50°C下攪拌此混合物16 h。濾出清除劑，用CH 2Cl 2/MeOH洗滌殘餘物並濃縮，得到固體，將其用於下一步驟中。UPLC滯留時間0.78 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.10-8.20 (3H, m), 8.07 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.56 (2H, d), 6.61 (1H, d), 5.31 (1H, dd), 4.73 (1H, s br), 3.95 (1H, d br), 3.50-3.66 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.08-3.35 (2H) 2.83 (1H, dd), 2.25-2.45 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 1.83-1.93 (1H, m), 1.50-1.72 (5H, m)。MS/ESI 481.3 [M + H] +。
步驟b) (S)-2-胺基-3-(2-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-5-基)丙-1-醇（實例40）。向40.2（510 mg，1.061 mmol）在THF（7 mL）中之溶液中添加HCl（2 mL 2 N），並在25°C下攪拌混合物1.5 h。濃縮混合物，並將殘餘物在矽膠上純化（梯度：CH 2Cl 2/MeOH），得到實例40之鹽酸鹽（289 mg，61%）。UPLC滯留時間0.65 min（方法A）。 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.47 (1H, d), 8.23-8.33 (4H, m), 8.07-8.23 (2H, m), 7.82 (1H, d), 7.47-7.59 (2H, m), 6.85 (1H, d), 5.82 (1H, m), 3.59-3.76 (3H, m), 3.26-3.43 (2H, m)。MS/ESI 397.2 [M + H] +。 實例 41 ： (S)-2- 胺基 -3-(3-(4-((3- 氟 -5-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇 /(S)-2- 胺基 -3-(3-(4-((3- 氟 -5-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇之游離鹼 1 型形式 C 步驟 -1 ： 2-(4- 溴苯氧基 )-5- 氯 -3- 氟吡啶之合成： 反應方案
Figure 02_image192
合成程序：
向潔淨圓底（RB）燒瓶的DMF中裝入碳酸鉀（69.32 g，0.5016莫耳，1.50當量）、2,3-二氟-5-氯吡啶（50 g，0.3344莫耳，1.0當量）、4-溴苯酚（57.85 g，0.3344莫耳，1.0當量），並在40°C ± 5°C的溫度下攪拌混合物。冷卻反應物質並緩慢裝入純化水。過濾產物並用純化水洗滌，隨後乾燥該材料，得到2-(4-溴苯氧基)-5-氯-3-氟吡啶。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7.20 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 2 H), 7.62 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2 H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz 1 H), 8.25 (dd, J = 10, 2.4 Hz 1 H)，HPLC純度: ＞ 98%面積，RT：21.73分鐘
Figure 02_image194
步驟 -2 和步驟 -3 ： 2-(4-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯氧基 )-5- 氯 -3- 氟吡啶之合成 反應方案
Figure 02_image196
A1 之實驗程序：
向圓底燒瓶中裝入2-甲基四氫呋喃-com、純化水、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（119.52 g，0.4莫耳，1.30當量）、磷酸三鉀（210.50 g，1莫耳，3當量）、A1-2（100 g，0.3莫耳，1.0當量）。在氮氣下吹掃反應物質。在吹掃下裝入三苯基膦鈀(0)（19.09 g，0.016莫耳，5莫耳%）。將該物質的溫度加熱至70°C ± 5°C後維持3 h。冷卻物質之溫度並裝入純化水。在乙酸乙酯中萃取產物。用乙酸乙酯反萃取水層。用純化水，隨後用鹽水溶液洗滌合併的有機層。用硫酸鈉-Com乾燥有機層，並在低於45°C下在真空下濃縮有機層直至大致為約5.0 w/v。向乙酸乙酯反應物質中裝入4 M鹽酸，並在25°C ± 5°C下攪拌3 h。過濾產物並用乙酸乙酯洗滌。將純化水和濕材料裝入RB燒瓶乙酸乙酯中。使用飽和碳酸氫鈉溶液將pH調節為7-8。分離有機層並用鹽水溶液洗滌有機層，隨後經硫酸鈉乾燥。濃縮有機層並用正庚烷結晶，得到2-(4-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)-5-氯-3-氟吡啶。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.72 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.79 (m, 1 H), 7.86 (m, 2 H), 8.07 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 4.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 13.08 (bs, 1H)，HPLC純度: ＞ 97 & 面積，HPLC RT: 17.27分鐘，MS/ESI+ 290.20。HPLC RT: 17.27分鐘
Figure 02_image198
步驟 -4 ： (S)-(1-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-3-(3-(4-((5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯（ A3 ） 反應方案
Figure 02_image200
實驗程序：
向潔淨RB燒瓶的DMF中裝入A1（50 g，0.1725莫耳，1.0當量）和碳酸銫（112.4 g，0.345莫耳和2.0當量）。在單獨容器中製備在DMF中的A2（69.80 g，0.1898莫耳和1.10當量）。將A2溶液緩慢添加至含有A1的反應物質中，並維持反應物質4小時。冷卻反應物質並緩慢添加純化水。分離有機層並用乙酸乙酯再萃取水層。向該合併的有機層中裝入純化水，並使用1%檸檬酸溶液調節pH，隨後用飽和碳酸氫鈉溶液、純化水和鹽水溶液洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥有機層，並在真空下在低於50°C下濃縮有機層。用柱層析法使用在正庚烷中的0-40%乙酸乙酯純化粗產物。收集純級分並在真空下濃縮，得到呈黏稠糖漿狀的(S)-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 0.046 (S, 6 H), 0.0850 (s, 9 H), 1.1372 (s, 9 H), 3.54 (m, 2 H), 3.943-3.909 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8, 2H), 8.06 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 10 Hz, 2.4 Hz, 1H) 並且觀察到其他試劑和溶劑訊息，HPLC純度: ＞ 95%面積 層析條件：
Figure 02_image202
步驟 -5 ： ((2S)-1-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-3-(3-(4-((3- 氟 -5-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯（ A5 ）之合成 反應方案
Figure 02_image204
實驗程序：
向RB燒瓶的THF中裝入A3（90 g，0.1559莫耳，1.0當量）、K 3PO 4（99.26 g，0.4676莫耳，3.0當量）、XPHOS（4.45 g，0.009莫耳，0.06當量），隨後裝入純化水。用氮氣吹掃反應物質。與此同時，製備A4的THF溶液。裝入Pd(OAc) 2（2.09 g，0.009莫耳，0.06當量），並將反應物質加熱至50°C ± 5°C。在50°C ± 5°C下緩慢添加A4溶液。添加完成後，將反應物質維持在50°C ± 5°C下2-3 hr。冷卻反應物質，並緩慢添加純化水，隨後添加乙酸乙酯。通過矽藻土床過濾反應物質並用乙酸乙酯洗滌矽藻土床。分離各層並用乙酸乙酯反萃取水層。用10%鹽水溶液洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮有機層。藉由柱層析法，使用矽膠，用EtOAc（10%）和正庚烷（90%）作為洗脫液來純化粗產物。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 0.04 (s, 6 H), 0.09 (s, 9 H), 1.134 (s, 9 H), 1.53 (m, 4 H), 1.87 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.94 (m, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 6.59 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 11.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2 Hz, 1H)，HPLC純度: ＞ 97%面積
注意：觀察到具有其他試劑和溶劑訊息的NMR訊息。
Figure 02_image206
步驟 -6 (S)-2- 胺基 -3-(3-(4-((3- 氟 -5-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇（ A6 ）之合成 反應方案
Figure 02_image208
實驗程序：
向潔淨的RB燒瓶中裝入A5和無水醇。冷卻至0°C-5°C，並緩慢添加在EtOAc中的4 M HCl。將反應物質溫度增加至25°C ± 5°C後維持12 hr。在低於50°C下在真空下將反應物質濃縮至1-2 vol。裝入無水醇，將反應物質溫度增加至50°C ± 5°C，並維持1 hr。冷卻反應物質並過濾物質。用無水醇洗滌；用飽和NaHCO 3鹼化該材料，過濾產物並洗滌。在60°C ± 5°C下在純化水中漿化產物1 hr。冷卻該材料，並過濾產物。在55°C ± 5°C下在真空下將材料乾燥成VTD歷時8 hr。將材料溶解在THF中，並用silia bond硫醇處理以去除殘餘金屬。濃縮THF，將產物溶解在甲醇中並過濾，得到(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇（A6）。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.55 (bs, 2 H), 3.10 (m, 1 H), 3.28 (m, 2 H), 3.96 (m, 1 H), 4.18 (m, 1H), 4.71 (t, 1H), 6.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 11.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H) HPLC純度: ＞ 99%面積，HPLC RT: 10.03分鐘，MS/ESI+ 395.10
Figure 02_image210
藉由各種方法表徵分離的材料以確定其物理化學特徵。分離的材料係一種高度結晶的粉末，其由針狀和片樣顆粒組成。藉由XRPD、DSC和TGA分析分離的材料（分別是圖1A、1B和1C）。該材料具有高純度，並且在約45°C下顯示脫水吸熱，其焓為19 J/g，隨後顯示小熔融吸熱，並在約110°C下發生立即放熱重結晶事件。最後，可以看到約146°C的熔點，其焓為121 J/g。藉由TGA確定乾燥損失為1.4%，其藉由卡爾費歇爾滴定方法（Karl Fischer titration）證實。 [ 表 1] ：實例 41 （游離鹼 1 型形式 C ）之 XRPD 峰
角度 d值 淨強度 相對強度
11.4 7.787 12564 100%
15.2 5.824 11252 90%
15.9 5.567 1379 11%
16.2 5.483 786 6%
16.9 5.257 916 7%
17.4 5.079 441 4%
18.3 4.846 1135 9%
21.1 4.210 744 6%
21.6 4.103 779 6%
22.8 3.897 3981 32%
24.6 3.616 808 6%
27.8 3.211 355 3%
28.6 3.118 3532 28%
37.0 2.425 476 4%
40.7 2.215 325 3%
實例 42 ： (S)-2- 胺基 -3-(3-(4-((3- 氟 -5-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇 /(S)-2- 胺基 -3-(3-(4-((3- 氟 -5-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇之游離鹼 2 型形式 D
在小瓶中，將300 mg實例41添加至5 mL乙醇中。在50°C下以500 rpm攪拌樣本。將懸浮液定期渦旋，以破壞隨時間形成的塊狀物。4 h之後，在室溫下以500 rpm攪拌懸浮液過夜。藉由離心過濾回收固體，並在50°C下真空乾燥。藉由XRPD、DSC和TGA分析分離的材料（分別是圖2A、2B和2C）。
結晶形式游離鹼2型（形式D）在約146°C下熔融，並在再加熱熔融的樣本之後，在52°C下顯示玻璃化轉變
藉由TGA可知，結晶形式游離鹼2型（形式D）之乾燥損失為約0.15%
DVS顯示結晶形式游離鹼2型（形式D）具有吸濕性，其在高於70% RH下可逆地吸收3%的水分，從而轉變為水合形式。 [ 表 2] ： XRPD 峰 - 實例 42
角度 d值 淨強度 相對強度
11.3 7.809 5736 55%
15.2 5.836 10359 100%
17.8 4.977 634 6%
18.3 4.857 2919 28%
19.2 4.627 1106 11%
20.3 4.373 1194 12%
21.6 4.109 1329 13%
22.8 3.902 3875 37%
23.6 3.764 555 5%
24.2 3.668 1351 13%
26.3 3.391 568 5%
28.6 3.122 1512 15%
29.3 3.042 789 8%
[ 表 3] 實例 42 之表徵
參數 方法 結果
熔融起始（°C） DSC，10 K/min 146.7
結晶度 XRPD，2-40°（2θ） 高度結晶
乾燥損失（% @°C） TGA，10 K/min 0.15 @ 140
水含量（%） 卡爾費歇爾滴定方法 未進行
吸濕性（% @%RH） DVS 2.97 @ 95
形態 SEM 片樣顆粒
實例 43 ： (S)-2- 胺基 -3-(3-(4-((3- 氟 -5-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇 /(S)-2- 胺基 -3-(3-(4-((3- 氟 -5-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇之鹽酸鹽（形式 E ）
在小瓶中，將300 mg實例41添加至70 μL 12 N鹽酸和3 mL乙醇之混合物中。在50°C下以500 rpm攪拌樣本。再添加2 mL乙醇以稀釋懸浮液，並攪拌混合物3 h。之後，在室溫下以300 rpm攪拌懸浮液過夜。藉由離心過濾分離固體，並在50°C下真空乾燥過夜。藉由XRPD、DSC和TGA分析分離的材料（分別是圖3A、3B和3C）。
鹽酸鹽（形式E）在約236°C下熔融，其相應的玻璃化轉變在91°C。
藉由TGA可知，鹽酸鹽（形式E）顯示乾燥損失為約0.5%。
鹽酸鹽（形式E）略具吸濕性，在95% RH下僅吸收0.6%水蒸氣。 [ 表 4] ： XRPD 峰：實例 43
角度 d值 淨強度 相對強度
15.8 5.601 1711 43%
16.4 5.385 2495 63%
17.5 5.056 455 12%
18.3 4.836 884 22%
19.3 4.592 817 21%
21.0 4.236 1911 48%
22.0 4.039 3955 100%
22.4 3.959 3001 76%
23.8 3.740 712 18%
24.9 3.576 489 12%
25.2 3.532 437 11%
26.2 3.395 756 19%
27.6 3.231 1364 34%
29.6 3.019 400 10%
33.6 2.668 338 9%
實例 44 ： (S)-2- 胺基 -3-(3-(4-((3- 氟 -5-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇馬尿酸鹽（形式 B ）
將300 mg實例41、150 mg馬尿酸和3 mL乙醇添加至小瓶中。在50°C下以500 rpm攪拌樣本。再添加2 mL乙醇以稀釋懸浮液，並將混合物簡單地超音波處理。3 h之後，在室溫下以300 rpm攪拌懸浮液過夜。藉由離心過濾分離固體以進行表徵。藉由XRPD、DSC和TGA表徵分離的材料（分別是圖4A、4B和4C）。馬尿酸鹽（形式B）係一種高度結晶形式，其熔點為約180°C，熔化焓為134 J/g。藉由TGA可知，其在170°C下顯示約0.3%的重量損失。變型B僅略具吸濕性，其在95% RH下吸收約0.3%的水分。
(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇.馬尿酸鹽)（A7-形式B）之替代合成 反應方案
Figure 02_image212
實驗程序：
向潔淨的RB燒瓶中裝入甲醇和A6（實例41）（80 g，0.202莫耳，1.0當量）。將反應物質加熱至55°C ± 5°C，得到澄清溶液。緩慢添加預溶解的在甲醇中的馬尿酸（40 g，0.2244莫耳，1.1當量）。在55°C ± 5°C下添加0.08 wt% A7種子材料並維持6 hr。將材料濃縮至可攪拌的體積並過濾。過濾產物並用甲醇洗滌產物，得到(S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇. 馬尿酸鹽)（A7）
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.31 (m, 4 H), 3.84 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4.06 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.83 (m, 6H), 8.23 (dd, J = 11.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.61 (t, 1H)，HPLC化學純度: ＞ 99%，手性純度: ＞ 99%面積。
Figure 02_image214
[ 表 5] ： XRPD 峰：實例 44 ：馬尿酸鹽，變型 B)
角度 d值 淨強度 相對強度
6.8 12.986 415 3%
9.3 9.475 1010 8%
11.1 7.983 1089 8%
13.0 6.819 1505 11%
15.0 5.907 713 5%
17.1 5.196 4803 36%
18.0 4.919 13263 100%
18.8 4.728 1950 15%
23.5 3.779 1844 14%
24.2 3.677 741 6%
25.7 3.462 528 4%
28.0 3.189 726 5%
[ 表 6] 實例 44 變型 B 之基本表徵
參數 方法 結果
純度 HPLC 99.65%  
DSC熔融起始 DSC，10 K/min 180.3°C  
X射線繞射 2-40°（2θ） 高結晶度（變型B）  
熱重法 TGA，10 K/min 0.34% @ 170°C  
水含量 卡爾費歇爾滴定方法 0.33%  
吸濕性 DVS 0.32% @ 95% RH  
形態 SEM 針狀  
實例 45 ： (S)-2- 胺基 -3-(3-(4-((3- 氟 -5-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇 /(S)-2- 胺基 -3-(3-(4-((3- 氟 -5-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇之馬尿酸鹽形式 A
藉由從四氫呋喃/水（95 : 5）中逆向抗溶劑沈澱到乙酸乙酯中獲得馬尿酸鹽（形式A）。藉由XRPD、DSC和TGA表徵分離的材料（分別是圖5A、5B和5C）。其顯示熔點為約172°C，熔化焓為約106 J/g。變型A僅略具吸濕性，其在95% RH下吸收約0.5%的水分。馬尿酸鹽（形式A）在約172°C下熔融，分別地，其相應的玻璃化轉變在77°C。藉由TGA可知，馬尿酸鹽（形式A）顯示乾燥損失為0.2%。鹽酸鹽（形式A）略具吸濕性，在95% RH下僅吸收0.5%水蒸氣。 [ 表 7] ：實例 45 （馬尿酸鹽，變型 A ）之 XRPD 峰
角度 d值 淨強度 相對強度
8.1 10.854 728 21%
11.2 7.905 424 12%
12.2 7.238 396 12%
16.2 5.459 3242 95%
16.3 5.431 3403 100%
17.8 4.969 244 7%
18.2 4.874 210 6%
18.4 4.806 326 10%
18.8 4.728 429 13%
19.7 4.511 483 14%
20.4 4.341 3323 98%
21.0 4.224 1154 34%
21.6 4.115 208 6%
22.3 3.983 428 13%
22.6 3.934 459 13%
23.1 3.855 827 24%
25.4 3.501 353 10%
26.5 3.362 311 9%
實例 46 ： (S)-2- 胺基 -3-(3-(4-((3- 氟 -5-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇 /(S)-2- 胺基 -3-(3-(4-((3- 氟 -5-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇之 L- 酒石酸鹽（形式 F ）（酒石酸 : 化合物之比率為 2 : 1 ）
將300 mg實例41、57 mg L-酒石酸和5 mL乙醇添加至小瓶中。在50°C下以500 rpm攪拌混合物4 h，並定期渦旋，以破壞隨時間形成的塊狀物。之後，在室溫下以500 rpm攪拌懸浮液過夜。藉由離心過濾分離固體，並在50°C下真空乾燥。藉由XRPD、DSC和TGA表徵分離的材料（分別是圖6A、6B和6C）。（2 : 1）L-酒石酸鹽在215°C下熔融並分解。 [ 表 8] ：實例 46 （酒石酸鹽）之 XRPD 峰
角度 d值 淨強度 相對強度
5.3 16.745 573 46%
12.4 7.151 119 10%
15.9 5.556 1080 87%
16.8 5.266 842 68%
17.2 5.141 238 19%
17.7 5.004 798 64%
18.0 4.927 318 26%
21.0 4.221 1243 100%
21.3 4.175 870 70%
22.3 3.989 841 68%
23.7 3.752 543 44%
26.8 3.324 244 20%
用於結晶形式表徵之方法概述：粉末X射線繞射
使用的Bruker Discovery D8以反射幾何獲得X射線粉末繞射（XRPD）圖。使用零背景Si晶圓樣本架分析粉末。輻射為Cu Kα（l = 1.5406 Å）。在3°與45°2θ之間測量圖譜 DSC：
使用TA儀器（Q2000），針對每種結晶形式進行微差掃描熱量法。對於每個分析，將0.5-2 mg樣本置於鋁盤中（TI20608）。在30°C與300°C之間的溫度範圍內升溫速率係每分鐘10°C。按攝氏度（°C）報告溫度，並且按焦耳/克（J/g）報告焓。圖如下示出吸熱峰。評價吸熱熔融峰（熔點）之外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度之準確度在約 ± 1°C內，並且可以在約 ± 5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。 熱重分析（TGA）：
使用TA儀器Q5000獲得TGA曲線。將0.5-2 mg樣本置於開放的鋁盤中。在30°C-300°C之間以10°C/min測量TGA曲線。在30°C與100°C或150°C之間計算LoD（乾燥損失）。針對測量的樣本溫度，繪製重量損失。按攝氏度（°C）報告溫度，並且按%報告重量損失。 [ 表 9] ：形式 D 、 B 、 E 和 F 之形態特性概述
參數 物理形式
   實例 42 實例 43 實例 44 實例 46
藉由 XRPD 得到的身份
形式之結晶度 高 中 中 中
藉由 DSC 證實的熔點（加熱速率 10 K/min ）
起始 & 焓（°C，J/g） 146.7，120 235.7，128 171.7，106 215.3 （分解）
加熱和冷卻後，藉由 DSC 獲得的玻璃化轉變
T g& ∆c p（°C，J/g/K） 52，0.47 91，0.45 77，0.61   
藉由 TGA 獲得的乾燥損失（加熱速率 10 K/min ）
原樣（% @ °C） 0.15 @ 140 0.53 @ 230 0.24 @ 170 0.37 @ 195
在92% RH下1天後（% @ °C） 2.46 @ 100 0.30 @ 230 0.21 @ 170 0.96 @ 195
無
[圖1A]提供了在本文中指定為形式C的實例41化合物之說明性XRPD光譜
[圖1B]提供了在本文中指定為形式C的實例41化合物之說明性DSC。
[圖1C]提供了在本文中指定為形式C的實例41化合物之說明性TGA。
[圖2A]提供了在本文中指定為形式D的實例42化合物之說明性XRPD光譜。
[圖2B]提供了在本文中指定為形式D的實例42化合物之說明性DSC。
[圖2C]提供了在本文中指定為形式D的實例42化合物之說明性TGA。
[圖3A]提供了在本文中指定為形式E的實例43化合物之說明性XRPD光譜
[圖3B]提供了在本文中指定為形式E的實例43化合物之說明性DSC。
[圖3C]提供了在本文中指定為形式E的實例43化合物之說明性TGA。
[圖4A]提供了在本文中指定為形式B的實例44化合物之說明性XRPD光譜
[圖4B]提供了在本文中指定為形式B的實例44化合物之說明性DSC。
[圖4C]提供了在本文中指定為形式B的實例44化合物之說明性TGA。
[圖5A]提供了在本文中指定為形式A的實例45化合物之說明性XRPD光譜
[圖5B]提供了在本文中指定為形式A的實例45化合物之說明性DSC。
[圖5C]提供了在本文中指定為形式A的實例45化合物之說明性TGA。
[圖6A]提供了在本文中指定為形式F的實例46化合物之說明性XRPD光譜
[圖6B]提供了在本文中指定為形式F的實例46化合物之說明性DSC。
[圖6C]提供了在本文中指定為形式F的實例46化合物之說明性TGA。
下表中闡述了形式A至F中任一種的XRPD峰之更詳細清單，其中還提供了相對強度%（I/I 0× 100）。應理解，由於例如儀器變化（包括儀器之間的差異），在X射線粉末繞射譜或X射線粉末繞射圖中以2θ度（°2θ）量度的值中存在固有可變性。同樣，應理解，在XRPD峰測量值中存在高達 ± 0.2 °2θ的可變性，然而此類峰值將仍被認為代表本文描述的結晶材料之特定固態形式。還應理解，由於例如樣本製備和/或儲存和/或環境條件，來自XRPD實驗和DSC/TGA實驗的其他測量值（諸如相對強度和水含量）可能變化，然而該等測量值將仍被認為代表本文描述的結晶材料之特定固態形式。
無
Figure 111114222-A0101-11-0002-3

Claims (21)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物，
    Figure 03_image001
    (I)，或其藥學上可接受的鹽， 其中： 環B係5員環雜芳基； R 1係H或C 1-4烷基； X 1係N或CH； X 2係N或CR 2，其中R 2係H或C 1-4烷基； R 3係：
    Figure 03_image006
    或
    Figure 03_image008
    ； X 3係N或CH； X 4係N或CH； Y係O、NR a或CH 2；並且R a係H或C 1-4烷基； R 4選自由以下組成之群組：鹵代、鹵代C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、C 1-4烷基、5員雜芳基和C 1-5環烷基；並且 R 5係H或鹵代。
  2. 如請求項1所述之化合物，該化合物具有式 (IA)：
    Figure 03_image219
    ；或其藥學上可接受的鹽。
  3. 如請求項1所述之化合物，該化合物具有式 (IB)：
    Figure 03_image028
    ；或其藥學上可接受的鹽。
  4. 如請求項1所述之化合物，該化合物具有式 (IC)：
    Figure 03_image030
    ；或其藥學上可接受的鹽。
  5. 如請求項1、2、3或4所述之化合物，該化合物具有式 (II)：
    Figure 03_image223
    (II)，或其藥學上可接受的鹽。
  6. 如請求項1、2、3或4所述之化合物，該化合物具有式 (III)：
    Figure 03_image225
    (III)，或其藥學上可接受的鹽。
  7. 如請求項1、2、3或4所述之化合物，該化合物具有式 (IV)：
    Figure 03_image227
    (IV)；或其藥學上可接受的鹽。
  8. 如請求項1、2、3或4所述之化合物，該化合物具有式 (V)：
    Figure 03_image229
    (V)，或其藥學上可接受的鹽。
  9. 如請求項1、2、3或4所述之化合物，該化合物具有式 (VI)：
    Figure 03_image231
    (VI)；或其藥學上可接受的鹽。
  10. 如請求項1、2和5至9中任一項所述之化合物，其中X 1係CH；或其藥學上可接受的鹽。
  11. 如請求項1至9中任一項所述之化合物，其中R 1係H；或其藥學上可接受的鹽。
  12. 如請求項1、2和4至11中任一項所述之化合物，其中X 3係N，並且Y係O；或其藥學上可接受的鹽。
  13. 如請求項1、2和4至12中任一項所述之化合物，其中R 5係H或鹵代，並且R 4選自鹵代、鹵代C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、C 1-4烷基、5員雜芳基和C 3-5環烷基；或其藥學上可接受的鹽。
  14. 如請求項13所述之化合物，其中R 4選自環丙基、Cl、Br、-OCH 3、-OCHF 2、CF 3、吡唑基、㗁唑基，並且R 5係H或F；或其藥學上可接受的鹽。
  15. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自： (S)-2-胺基-3-(3-(3-((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-2-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)丙酸乙酯； ((2S)-1-(3-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯； (R)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-(1-(3-(3-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯； (S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-3-(3-(4-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-胺基丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(3-((R)-2,3-二氫-[1,4]戴奧辛并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(3-((R)-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-2-基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(4-(((R)-1-苯基丙-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-1-醇； (3S)-3-胺基-4-(3-(4-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丁-2-醇； (R)-3-(5-(4-((5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-2-胺基丙-1-醇； (R)-3-(5-(4-((5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-2-胺基丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(5-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(5-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇；(S)-2-胺基-3-(3-(3-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(4-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇； ( S)-2-胺基-3-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)- 2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-環丙基吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (R)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (R)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(5-(6-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇； (S)-3-(3-(4-((5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-胺基丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(3-(4-((3-氟-5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇； (2S)-2-胺基-3-[5-(4-[[3-氟-5-(1,3-㗁唑-2-基)吡啶-2-基]氧基]苯基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]丙-1-醇； (S)-2-胺基-3-(2-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-5-基)丙-1-醇； (R)-2-胺基-3-(2-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-5-基)丙-1-醇；和 (2S)-2-胺基-3-(2-(4-((3-氟-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-5-基)丙-1-醇；或其藥學上可接受的鹽。
  16. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的如請求項1至15中任一項所述之化合物以及一或多種藥學上可接受的載體。
  17. 一種組合，該組合包含治療有效量的如請求項1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及一或多種治療活性共藥劑。
  18. 如請求項1至15中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。
  19. 如請求項1至15中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，用於治療由LTA4H抑制介導的疾病和/或障礙。
  20. 一種治療受試者的由LTA4H活性介導的疾病和/或障礙之方法，其中該方法包括向所述受試者投與治療有效量的如請求項1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  21. 用於如請求項19所述使用的化合物或如請求項20所述之治療方法，其中該疾病和/或障礙選自：急性或慢性炎症、過敏性反應、變態反應、異位性皮膚炎、牛皮癬、急性呼吸窘迫症候群、免疫複合物介導的肺損傷和慢性阻塞性肺病、炎症性腸病（包括潰瘍性結腸炎、克隆氏病和手術後創傷）、胃腸道潰瘍、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、嗜中性球性皮膚病（包括但不限於壞疽性臁瘡、斯威特氏綜合症、痤瘡和嗜中性球性蕁麻疹）、免疫複合物介導的腎小球性腎炎、化膿性汗腺炎、自體免疫疾病（包括胰島素依賴型糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、骨關節炎和全身性紅斑狼瘡）、血管炎（包括但不限於皮膚血管炎、白塞氏病和過敏性紫癜）、心血管病症（包括但不限於高血壓、動脈粥樣硬化、動脈瘤、嚴重下肢缺血、周圍動脈閉塞性疾病、肺動脈高壓和雷諾氏綜合症）、敗血症、炎症和神經性病變疼痛包括關節炎疼痛、牙周病包括牙齦炎、耳部感染、偏頭痛、良性前列腺增生、鳩拉二氏症候群和癌症（包括但不限於白血病和淋巴瘤、前列腺癌、乳癌、肺癌、惡性黑色素瘤、腎癌、頭頸腫瘤和結腸直腸癌）。
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