TW202302150A - 透明質酸複合物的用途 - Google Patents

透明質酸複合物的用途 Download PDF

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Abstract

在此揭示透明質酸複合物用於治療癌症的用途。所述透明質酸複合物為透明質酸-尼美舒利複合物，其具有透明質酸的一個單糖或一至四個雙糖單元。

Description

透明質酸複合物的用途
本揭示內容一般是關於透明質酸複合物，特別是用於治療癌症的透明質酸複合物。
癌症是全球主要死因之一，在2020年間奪走近一千萬條人命。根據世界衛生組織的統計，2020年最常見的五種癌症新發病例分別是：乳癌(226萬例)、肺癌(221萬例)、大腸直腸癌(193萬例)、前列腺癌(141萬例)以及皮膚癌(非黑色素瘤)(120萬例)。2020年最常見的癌症死亡原因是：肺癌(180萬人死亡)、大腸直腸癌(93.5萬人死亡)、肝癌(83萬人死亡)、胃癌(76.9萬人死亡)和乳癌(68.5萬人死亡)。
目前，癌症的標準治療方法有四種：放射性治療、化學治療、手術治療和/或免疫療法；其中，手術和化學治療仍然是最常用的癌症治療手段。確定治療目標是重要的第一步。主要目標通常是治愈癌症或顯著地延長壽命。在許多案例中，選用手術治療，在不大幅傷害身體其他部位的情況下，以期完全移除癌細胞，但癌細胞往往會侵入鄰近組織或通過微觀轉移而擴散到遠處部位，這往往限制了手術的有效性。化學治療使用能夠破摧毀癌細胞的細胞毒性藥物來治療癌症。然而，在某些情況下，癌細胞會對一或多種細胞毒性藥物產生抗藥性或不敏感，從而使這些藥物無法用於治療癌症。此外，某些癌症(如肺癌)的預後不佳或對現有的化學治療藥物不敏感。因此，各界紛紛嘗試尋找其他能夠成功治療癌症的有效藥物或方法，特別是針對抗藥性或對化學治療劑不敏感的癌症。
有鑒於此，本領域亟需一種能夠有效治療癌症的藥劑或化合物。
發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。發明內容的主要目的在於以簡化的形式提出此處揭露的某些概念，以作為下文提出之實施方式的前序。
本揭示內容的一態樣是關於一種治療有需要之個體的癌症的方法。
在某些實施方式中，所述方法包含對該個體投予有效量的透明質酸複合物，其中所述透明質酸複合物具有(-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-) n的透明質酸部分，其中n=1-4，且一取代物基團(如細胞毒性藥物)可連接至一或多個D-葡萄醣醛酸(4GlcUA)的羧基。
在某些實施方式中,所述透明質酸複合物包含具有3GlcNAcβ1-(4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-) n或(4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n-4GlcUAβ1的透明質酸部分，其中n=1-4，且一取代物基團(如細胞毒性藥物)可連接至一或多個D-葡萄醣醛酸(4GlcUA)的羧基。
根據本揭示內容某些實施方式，所述方法包含對該個體投予有效量的透明質酸複合物，其中所述透明質酸複合物僅包含兩個雙糖單元，其具有如下結構：
Figure 02_image005
或
Figure 02_image007
(I)，或其藥學上可接受的鹽類。
根據本揭示內容某些實施方式，所述透明質酸複合物具有以下結構：
Figure 02_image009
(II)，或其藥學上可接受的鹽類。
在某些實施方式中，所述透明質酸複合物具有以下結構：
Figure 02_image011
(III)，或其藥學上可接受的鹽類，其中X為1，且Y為0、1、2或3。
在某些實施方式中，所述個體為哺乳類動物，包括人類。
根據本揭示內容某些實施方式，所述癌症為乳癌、肺癌或大腸直腸癌。舉例來說，所述肺癌可以是非小細胞肺癌(如，鱗狀細胞癌、腺癌與大細胞癌)或小細胞肺癌。
在某些實施方式中，所述透明質酸複合物透過靜脈(i.v.)注射投予。
本揭示內容的另一態樣涵蓋了用以治療癌症的藥學組合物。
根據某些實施方式，所述藥學組合物包含有效量之上述透明質酸複合物，以及藥學上可接受的賦型劑。
本揭示內容的其他態樣還涵蓋了透明質酸複合物於製備可用以治療癌症的藥物的用途，還有透明質酸複合物於治療癌症的用途。
在參閱下文實施方式與附隨圖式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本揭示內容之諸多特徵與優點。
下文連同附隨圖式揭示的實施方式旨在說明此處提出之例式，且不應視為用以建構或實施本揭示內容之實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的功能以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
為了便於說明，此處整理了說明書、實施例與附隨申請專利範圍中所用的某些詞彙。除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞彙的含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。
在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞亦涵蓋該名詞的單數型。此外，在本說明書與申請專利範圍中，「至少一」與「一或更多」等表述方式的意義相同，兩者都代表包含了一、二、三或更多。更有甚者，在本說明書與申請專利範圍中，「A、B及C其中至少一者」、「A、B或C其中至少一者」以及「A、B和/或C其中至少一者」係指涵蓋了僅有A、僅有B、僅有C、A與B兩者、B與C兩者、A與C兩者、以及A、B與C三者等情形。
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10％、5％、1％或0.5％之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。當可理解，除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比(例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者)均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。在此處，將數值範圍表示成由一端點至另一端點或介於二端點之間；除非另有說明，此處所述的數值範圍皆包含端點
「治療(treatment或treating)」一詞係指預防性(如，預防用藥)、療癒性或緩和性的處置，藉以達到所欲的藥學和/或生理學效果；而治療的行為在此包括上述預防性、療癒性或緩和性的處置。具體來說，治療在此係指對於可能患有一醫療疾患或與此疾患相關的症狀、由此疾患所生的疾病或異常、或易於罹患此疾患的個體施用或投予本發明提出的透明質酸複合物或包含此透明質酸複合物的藥學組合物，以期能部分地或完全地緩和、改善、減輕特定異常和/或病症的一或多種症狀或特徵，或是延緩其發生、阻礙其進展、減輕其嚴重性和/或減低發生率。亦可對尚未表出現疾病、異常和/或病症徵兆的個體和/或出現早期徵兆的個體進行治療，以期降低發展出與該疾病、異常和/或病症相關的病理變化的風險。
「個體(subject)」或「患者(patient)」等詞在此可交互使用，且是指可接受本揭示內容之透明質酸複合物、藥學組合物和/或方法處置的動物(包含人類)。因此，「個體」或「患者」包含任何可因本揭示內容的處置而獲益的哺乳類動物。所述「哺乳類動物」涵蓋哺乳動物綱的所有成員，包括人類、靈長類動物、家畜和農畜(如兔子、豬、綿羊和牛)、動物園動物或競賽用動物、寵物，以及齧齒類動物(如，小鼠和大鼠)。「非人類哺乳動物」一詞則涵蓋除了人類以外的所有哺乳動物綱成員。在一實例中，所述患者為人類。除非另有指明，「個體」或「患者」一般包含雄性與雌性。
「施用(application)」與「投予(administration)」等詞在此可交替使用，其係指將本發明之透明質酸複合物或藥學組合物提供給需要治療的個體。
在此處，「有效量(effective amount)」一詞係指本發明透明質酸複合物的用量足以招致所欲的治療反應。藥劑的有效量不必然能夠治癒疾病或病症，但能夠延緩、阻礙或防止該疾病或病症的發生，或是可緩減與疾病或病症相關的病徵。可將治療有效量可分成一、二或更多劑，而以適當的劑型在指定期間內施用一次、二次或更多次。具體的治療有效量取決於多種因素，例如欲治療的特定狀況、個體的生理條件(如，個體體重、年齡或性別)、接受治療的哺乳類動物或動物類型、治療持續時間、併行治療(如果有的話)的本質以及所用的具體配方和化合物或其衍生物的結構。舉例來說，可將治療有效量表示成透明質酸複合物的總重量或透明質酸複合物所含4-胺基尼美舒利(4-amino nimesulide)的均等重量，譬如以克、毫克或微克來表示；或表示成透明質酸複合物重量或透明質酸複合物所含4-胺基尼美舒利的均等重量相對於體重的比例，譬如表示為每公斤體重多少毫克(mg/kg)。
此外，根據下文提出的實驗例，可透過靜脈內注射來投予透明質酸複合物；然而，此方式僅為實施本揭示內容之例示，本揭示內容不限於此。
舉例來說，可將透明質酸複合物和藥學上可接受的賦型劑調製為適用於所欲給藥方式的藥學組合物。根據此處揭示與請求保護之發明性概念所製備的某些藥學組合物可以是適用於以下給藥途徑的單一劑型：口服、黏膜(如，經鼻腔、舌下含服、陰道、口腔或直腸)、腸胃外(如皮下、靜脈內、靜脈推注、肌肉內或動脈內)、玻璃體內或經皮膜給藥。適用之藥物劑型的實施例包括但不限於：錠劑、膠囊型錠劑(caplets)、膠囊(如：軟彈性明膠膠囊)、扁囊(cachets)、口含錠(troches)、喉頭錠劑(lozenges)、分散液、栓劑、藥膏、泥敷劑(cataplasms，如膏藥)、糊劑、粉劑、敷料、乳膏、膏藥、溶液、貼片、噴霧劑(如鼻噴霧劑或吸入劑)、凝膠、適合患者口服或黏膜給藥的液體劑型(包括懸浮液(如，水性或非水性液體懸浮液、水包油型乳劑或油包水型液體乳劑)、溶液以及酏劑(elixirs))、及劑型、適合於對一名患者進行腸胃外給藥的液體劑型、及無菌固體(如，結晶或無定形固體)、適用於對患者進行腸胃外給藥的液態劑型、及滅菌固體(如，結晶或非晶型固體)，其可經復水以製得適用於對患者進行腸胃外給藥的液態劑型。當可理解，這些藥學組合物亦屬於本揭示內容之範圍。
在此處「藥學上可接受賦型劑」(pharmaceutically acceptable excipient)指一種藥學上可接受的材料、組合物或媒劑(vehicle)，諸如液體或固體填充物、稀釋劑(diluent)、載體(carrier)、溶劑或包覆材料，其可用以攜帶或運送標的成分由身體的一器官或部分到達身體的另一器官或部份。「可接受」的賦型劑係指其可和組合物中的其他成分相容。藥學製劑(pharmaceutical formulation)包含本案所述的化合物以及一或多種藥學上可接受的賦型劑。上述賦型劑可以是譬如固態、半固態或液態稀釋劑、乳霜或膠囊。這些藥學配方亦屬於本發明之範圍。一般來說，在藥學配方中，活性成分的的重量通常佔總重的0.1-95%，在腸胃外給藥時較佳佔總重的0.2-20%，在口服給藥時較佳佔總重的1-50%。於臨床上運用本發明之方法時，可將本案所述的藥學組合物配製成適合所欲給藥途徑的配方。
在此處，「透明質酸」(HA或hyaluronate或hyaluronic acid)是一種陰離子、未硫酸化的糖胺聚醣，其係由至少一個雙醣單元所組成，所述雙醣是指D-葡萄醣醛酸與N-乙醯基-D-葡萄糖胺(-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)。在本揭示內容的某些實施方式中，所述HA係由單一個雙糖單元(即，HA雙糖)所組成。在本揭示內容的某些實施方式中，所述HA係由兩個雙糖單元(即，HA四糖)所組成。「HA衍生物」一詞係指一HA的一或多個HA雙醣單元之羥基、羧基、醯胺基或乙醯胺基中的任一個經過修飾。根據本揭示內容某些實施方式，所述HA複合物為金屬鹽類之形式，較佳為鹼土族金屬鹽類，且更佳為鈉鹽或甲鹽。
根據本揭示內容某些實施方式中，所述透明質酸複合物具有(-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-) n的透明質酸部分，其中n=1-4，且一取代物基團(如細胞毒性藥物)可連接至D-葡萄醣醛酸(4GlcUA)的一或多個羧基。舉例來說，所述細胞毒性藥物為氫化尼美舒利。
在某些實施方式中,所述透明質酸複合物包含具有3GlcNAcβ1-(4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-) n或(4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n-4GlcUAβ1的透明質酸部分，其中n=1-4，且一取代物基團(如細胞毒性藥物)可連接至D-葡萄醣醛酸(4GlcUA)的一或多個羧基。舉例來說，所述細胞毒性藥物為氫化尼美舒利。
具體來說，在某些實施方式中,所述透明質酸複合物僅具有兩個雙糖單元，且具有如下結構：
Figure 02_image013
或
Figure 02_image015
(I)，或其藥學上可接受的鹽類。
在某些實施方式中，所述透明質酸複合物具有以下結構：
Figure 02_image017
(II)，或其藥學上可接受的鹽類。
在某些實施方式中，所述透明質酸複合物具有以下結構：
Figure 02_image019
(III)，或其藥學上可接受的鹽類，其中X為1，且Y為0、1、2或3。
當可理解，當HA有多於一個羧基時，HA複合物的「取代度」(degree of substitution，簡稱DS)(即，HA的每一個羧基上連接有取代物基團(即，氫化尼美舒利)的比例)可以是20至100%。具體而言，對於具有(-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-) 4的透明質酸部分，若所述HA複合物有1、2、3或4個取代物基團，則其DS將分別為25、50、75或100%。在另一個例子中，對於具有(4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-) 4-4GlcUAβ1的透明質酸部分，若所述HA複合物有1、2、3、4或5個取代物基團，則其DS將分別為20、40、60、80或100%
本揭示內容至少部分係基於發現到，相較於單獨使用尼美舒利或其他尼美舒利-HA複合物，尼美舒利-HA四糖複合物(NIM-Tetra)對於某些癌症細胞株展現了無法預期的細胞毒殺效果。
有鑑於上文所述，本揭示內容提出用以治療癌症的方法，特別是乳癌、肺癌與大腸直腸癌。此處亦提供了所述透明質酸複合物在治療癌症的用途，還有其用於製備藥物以用於上述治療目的的用途。所述藥物(即，包含該透明質酸複合物的藥學組合物)當然也是本申請保護的標的之一。
下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。據信習知技藝者在閱讀了此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實踐本發明。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。
實驗例 1
NIM-HA複合物的合成與定性分析
(1)氫化尼美舒利(H-NIM)的製備
利用商業購得的尼美舒利(N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺醯胺)來製備氫化尼美舒利(N-(4-胺基-2-苯氧基苯基)甲磺醯胺，或4-胺基尼美舒利)。簡言之，將500 mg的尼美舒利完全溶解於20 mL乙酸乙酯中，然後將200 mg的5%鈀/碳(Pd/C)作為催化劑加入溶液中。在持續攪拌下，抽出瓶中的空氣，並以最高1大氣壓的氫氣代替空氣，然後攪拌24小時以得到氫化尼美舒利(H-NIM)。
以薄層色譜法(thin-layer chromatography，TLC)來測定H-NIM的純度；於將樣本放置於預塗有矽膠60 F254的TLC板上，並使用254 nm的紫外光；流動相：己烷：乙酸乙酯=2：1。
過濾除去Pd/C催化劑，將濾液在旋轉蒸發儀上濃縮除去殘留溶劑。然後將氫化產物溶解在己烷-乙酸乙酯(1:1)溶液中，並在矽膠管柱上進一步純化。用洗脫液(己烷-乙酸乙酯=1:1)洗脫管柱。收集有顏色的部分並冷凍乾燥。分別用UV和NMR確定所得產物的濃度和結構。
(2) NIM-四糖複合物的合成
使由兩個D-葡萄醣醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖雙糖單元組成的HA四糖(HA4)和4-胺基尼美舒利(氫化尼美舒利，下稱H-NIM)反應，以製得NIM-HA四糖複合物(下文簡稱NIM-Tetra)。簡言之，將50 mg的HA4 (0.06437 mmol)溶解於3 mL的二次離子水中；然後，將 5 mL的DMSO添加到HA4溶液中。將9.1mg的Oxyma(0.06437mmol)溶解在0.5mL的DMSO中，然後在攪拌下加入到HA4溶液中並持續攪拌6分鐘；接著，將17.9 mg的H-NIM (0.07081 mmol)溶解於0.5 mL的DMSO中並加入到HA4溶液中。在攪拌下將14 µL的DIC (0.09656 mmol)溶解於0.5 mL的DMSO，並持續攪拌1分鐘，然後加入HA4溶液中。將最終反應混合物在室溫下攪拌48小時，將所得溶液冷凍乾燥三天並通過製備型HPLC (Waters 600)使用Insertsil ODS-3管柱進行分離與純化。利用以上方式合成的NIM-Tetra具有以下結構：
Figure 02_image021
或
Figure 02_image023
(I)。
(3) NIM-HA雙糖複合物的合成
使由一個D-葡萄醣醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖雙糖單元組成的HA雙糖和4-胺基尼美舒利(氫化尼美舒利，下稱H-NIM)反應，以製得具有以下結構的NIM-HA雙糖複合物(下文簡稱NIM-Di):
Figure 02_image025
(II)。
(4) NIM-HA單糖複合物的合成
簡言之，使D-葡萄醣醛酸(194.14 Da)和4-胺基尼美舒利(氫化尼美舒利，下稱H-NIM)反應，以製得具有以下結構的NIM-HA單糖複合物(454.4 Da)(下文簡稱NIM-Mono):
Figure 02_image027
(IV)。
實驗例2
NIM-HA複合物對MDA-MB-231細胞的腫瘤細胞毒殺效果
於本實驗例中，使用MDA-MB-231細胞(人乳癌細胞株)來評估本案提出的多種NIM-HA複合物的腫瘤細胞毒殺效果。
將100 μL L-15培養基中的MDA-MB-231細胞以每孔5×10 3個細胞的密度播於96-孔盤並培育一夜。隔日，棄置培養基並以新鮮培養基(最終DMSO濃度0.8%)取代，所述新鮮培養基含有0-150 μM的尼美舒利(NIM)、NIM-Tetra、HA四糖或NIM-HA二糖(NIM-Di)複合物，之後再培養24小時。接著，棄置培養基，並加入含10% MTT (MTT原液：5mg/mL)溶液的100 μL培養基，之後在37°C下於黑暗中培育4小時。其後，小心棄置培養基，並加入 200 μL DMSO，之後將培養盤震盪10分鐘，再於570 nm下讀取培養盤。
摘要整理於圖1的試驗結果顯示，相較於單獨給予尼美舒利、單獨給予HA四糖或NIM-HA雙糖(NIM-Di)複合物，NIM-Tetra對MDA-MB-231細胞展現了顯著較佳的腫瘤細胞毒殺效果。NIM-HA雙糖(NIM-Di)也顯示了與尼美舒利相當的腫瘤細胞毒殺活性。
實驗例3
NIM-HA複合物對A549細胞的腫瘤細胞毒殺效果
於本實驗例中，使用A549細胞(人肺癌細胞株)來評估本案提出的多種NIM-HA複合物的腫瘤細胞毒殺效果。
將100 μL F-12K培養基中的A549細胞以每孔3×10 3個細胞的密度播於96-孔盤並培育一夜。隔日，棄置培養基並以新鮮培養基(最終DMSO濃度0.8%)取代，所述新鮮培養基含有0-150 μM的尼美舒利、NIM-Tetra、HA四糖或NIM-HA二糖(NIM-Di)複合物，之後再培養24小時。接著，棄置培養基，並加入含10% MTT (MTT原液：5mg/mL)溶液的100 μL培養基，之後在37°C下於黑暗中培育4小時。其後，小心棄置培養基，並加入 200 μL DMSO，之後將培養盤震盪10分鐘，再於570 nm下讀取培養盤。
摘要整理於圖2的試驗結果顯示，相較於單獨給予尼美舒利或HA四糖，NIM-Tetra與NIM-HA雙糖(NIM-Di)複合物對A549細胞展現了顯著較佳的腫瘤細胞毒殺效果。NIM-HA單糖(NIM-Mono)也顯示了與尼美舒利相當的腫瘤細胞毒殺活性。NIM-HA雙糖(NIM-Di)也展現出比尼美舒利更好的腫瘤細胞毒殺活性。
實驗例4
NIM-HA複合物對HT-29細胞的腫瘤細胞毒殺效果
於本實驗例中，使用HT-29細胞(人大腸直腸癌細胞株)來評估本案提出的多種NIM-HA複合物的腫瘤細胞毒殺效果。
將100 μL MyCoy’s-5培養基中的HT-29細胞以每孔3×10 3個細胞的密度播於96-孔盤並培育一夜。隔日，棄置培養基並以新鮮培養基(最終DMSO濃度0.8%)取代，所述新鮮培養基含有0-150 μM的尼美舒利(NIM)、NIM-Tetra或HA四糖，之後再培養24小時。接著，棄置培養基，並加入含10% MTT (MTT原液：5mg/mL)溶液的100 μL培養基，之後在37°C下於黑暗中培育4小時。其後，小心棄置培養基，並加入 200 μL DMSO，之後將培養盤震盪10分鐘，再於570 nm下讀取培養盤。
摘要整理於圖3的試驗結果顯示，相較於單獨給予尼美舒利或HA四糖，NIM-Tetra對HT-29細胞展現了顯著較佳的腫瘤細胞毒殺效果。
總結來說，本揭示內容實驗例2至4中提供的結果表明，此處提出的NIM-Tetra複合物對數種癌細胞(包含乳癌、肺癌與大腸直腸癌)展現了理想的腫瘤細胞毒殺效果。NIM-HA雙糖(NIM-Di) 對數種癌細胞(包含乳癌、肺癌與大腸直腸癌)展現了理想的細胞毒殺效果。
當可理解，上文所述的實施方式僅為例示，且所屬技術領域中具有通常知識者可做出各種修改。上文的說明、實驗例與數據完整地描述了本發明的例示性實施方式的結構與運用。雖然上文實施方式已具體地或參照一或多個個別的實施方式揭露了本發明的多種實施方式，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，當可對其進行各種更動而不至於悖離本發明之原理與精神。
無
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與下文實施例、附隨申請專利範圍與圖式能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：
圖1的曲線圖繪示HA複合物對A549細胞株的腫瘤細胞毒殺效果(*:p＜0.05 vs. Nim；#:p＜0.05 vs. HA4)。
圖2的曲線圖繪示HA複合物對MDA-MB-231細胞株的腫瘤細胞毒殺效果(*:p＜0.05 vs. Nim；#:p＜0.05 vs. HA4)。
圖3的曲線圖繪示HA複合物對HT-29細胞株的腫瘤細胞毒殺效果(*:p＜0.05 vs. Nim；#:p＜0.05 vs. HA4)。
Figure 111122640-A0101-11-0001-1

Claims (7)

  1. 一種透明質酸複合物於製備藥物的用途，該藥物係用以治療一有需要的個體之癌症，其中該透明質酸複合物具有一至四個由D-葡萄醣醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖組成的雙糖單元，以及一或更多個氫化尼美舒利，分別共價連接至該些雙糖單元其中一者之D-葡萄醣醛酸。
  2. 如請求項1所述的透明質酸複合物的用途，其中該透明質酸複合物具有以下結構：
    Figure 03_image029
    或
    Figure 03_image031
    (I)，或其藥學上可接受的鹽類。
  3. 如請求項1所述的透明質酸複合物的用途，其中該透明質酸複合物具有以下結構：
    Figure 03_image033
    (II)，或其藥學上可接受的鹽類。
  4. 如請求項1所述的透明質酸複合物的用途，其中該透明質酸複合物具有以下結構：
    Figure 03_image035
    (III)，或其藥學上可接受的鹽類，其中X為1，且Y為0、1、2或3。
  5. 如請求項1所述的透明質酸複合物的用途，其中該個體為人類。
  6. 如請求項1所述的透明質酸複合物的用途，其中該癌症為乳癌、肺癌或大腸直腸癌。
  7. 如請求項1所述的透明質酸複合物的用途，其中該透明質酸複合物的取代度為20%至100%。
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