KR20230112681A - 히알루로난 접합체의 용도 - Google Patents

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KR20230112681A
KR20230112681A KR1020237021081A KR20237021081A KR20230112681A KR 20230112681 A KR20230112681 A KR 20230112681A KR 1020237021081 A KR1020237021081 A KR 1020237021081A KR 20237021081 A KR20237021081 A KR 20237021081A KR 20230112681 A KR20230112681 A KR 20230112681A
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KR
South Korea
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hyaluronan
cancer
conjugate
hyaluronan conjugate
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KR1020237021081A
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후아-양 린
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아이홀 코포레이션
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Abstract

암을 치료하기 위한 히알루로난(HA) 접합체의 용도가 본원에 개시된다. 또한 암의 치료를 위한 히알루로난 접합체의 용도가 본원에 개시된다. 상기 히알루로난 접합체는 히알루론산의 단당류 또는 1 내지 4개의 이당류 단위를 갖는 니메술리드-HA 접합체이다.

Description

히알루로난 접합체의 용도
1. 발명의 분야
본 개시내용은 히알루론산 접합체(hyaluronic conjugate); 보다 구체적으로, 암을 치료하기 위한 히알루론산 접합체에 관한 것이다.
2. 관련 기술의 설명
암은 전 세계적으로 주요 사망 원인 중 하나이며, 2020년에 거의 1,000만 명이 암으로 사망했다. 세계 보건 기구(WHO)의 통계에 따르면 2020년 암의 가장 흔한 5가지 새로운 사례는 유방암(226만 사례), 폐암(221만 사례), 결장 및 직장암(193만 사례), 전립선암(141만 사례) 및 피부암(비흑색종)(120만 사례)이었다. 2020년 가장 흔한 암 사망 원인은 폐암(180만명 사망), 결장 및 직장암(935,000명 사망), 간암(830,000명 사망), 위암(769,000명 사망) 및 유방암(685,000명 사망)이었다.
현재 암에 대한 다음 4가지 표준 치료 방법이 있으며: 방사선 요법, 화학요법, 수술요법 및/또는 면역요법; 그 중 수술과 화학요법이 암 치료에 가장 많이 채택되는 수단으로 남아 있다. 치료 목표를 결정하는 것이 중요한 첫 번째 단계이다. 일차 목표는 일반적으로 암을 치유하거나 수명을 상당히 연장하는 것이다. 많은 경우 신체의 나머지 부분에 큰 손상을 주지 않고 암을 완전히 제거하는 것을 목표로 수술이 시행되지만, 암이 주변 조직을 침범하거나 미세한 전이에 의해 먼 부위로 퍼지는 성향 때문에 종종 그 효과가 제한된다. 화학요법은 암 세포를 파괴할 수 있는 세포독성 약물로 암을 치료하는 것이다. 그러나, 어떤 경우에는 암성 세포가 하나 이상의 세포독성 약물에 대해 내성이 발생하거나 둔감하게 되어 이러한 약물(들)은 암 치료에 쓸모 없게 된다. 또한, 일부 암(예컨대 폐암)은 예후가 좋지 않거나 현재의 화학요법제에 둔감하다. 따라서, 암, 특히 약물 내성 또는 화학요법제 둔감성 암의 성공적인 치료를 위한 다른 효과적인 약물 또는 수단을 찾기 위한 많은 시도가 이뤄지고 있다.
따라서, 암 치료에 유용할 수 있는 약제 또는 화합물에 대한 당업계의 요구가 있다.
요약
다음은 독자에게 기본적인 이해를 제공하기 위해 본 개시내용의 간략화된 요약을 제시한다. 이 요약은 본 개시내용의 광범위한 개요가 아니며, 본 발명의 핵심/중요한 요소를 식별하거나 본 발명의 범위를 기술하지 않는다. 그것의 유일한 목적은 나중에 제시되는 보다 상세한 설명에 대한 서두로서 단순화된 형태로 본원에 개시된 일부 개념을 제시하는 것이다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 유효량의 히알루로난 접합체(hyaluronan conjugate)를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 히알루로난 접합체는 (-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n의 히알루로난 모이어티를 포함하며, 여기서 n은 1 내지 4이고, 치환기(예를 들어, 세포독성 약물)는 D-글루쿠론산(4GlcUA)의 카복실기 중 하나 이상에 부착될 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 히알루로난 접합체는 3GlcNAcβ1-(4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n 또는 (4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n-4GlcUAβ1의 히알루로난 모이어티를 포함하며, 여기서 n은 1 내지 4 이고, 치환기(예를 들어, 세포독성 약물)는 D-글루쿠론산(4GlcUA)의 카복실기 중 하나 이상에 부착될 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 상기 방법은 유효량의 히알루로난 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 히알루로난 접합체는 단 2개의 이당류 단위만을 포함하고, 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가진다:
또는
일부 실시양태에서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가진다:
일부 실시양태에서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가진다:
상기 식에서, X는 1이고, Y는 0, 1, 2 또는 3이다.
다양한 실시양태에서, 대상체는 인간을 포함한 포유동물이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 암은 유방암, 폐암 또는 결장직장암이다. 예를 들어, 폐암은 비소세포 폐암(예: 편평 세포 암종, 선암종 및 대세포 암종) 또는 소세포 폐암일 수 있다.
일부 실시양태에서, 히알루로난 접합체는 정맥내(iv) 주사를 통해 투여된다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 암을 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에 따르면, 약학적 조성물은 유효량의 전술한 바와 같은 히알루론산 접합체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 다른 측면에 또한 포함되는 대상은 암 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 히알루론산 접합체의 용도 및 암 치료에 사용하기 위한 히알루론산 접합체를 포함한다.
본 발명의 수반되는 많은 특징 및 장점은 첨부된 도면과 관련하여 고려되는 다음의 상세한 설명을 참조함으로써 더 잘 이해될 것이다.
본 설명은 첨부된 도면에 비추어 다음의 상세한 설명을 읽음으로써 더 잘 이해될 것이다:
도 1은 A549 세포주에 대한 HA 접합체의 종양 세포 세포독성을 보여주는 선 그래프이다(*:p<0.05 vs. Nim; #:p<0.05 vs. HA4).
도 2는 MDA-MB-231 세포주에 대한 HA 접합체의 종양 세포 세포독성을 보여주는 선 그래프이다(*:p<0.05 vs. Nim; #:p<0.05 vs. HA4).
도 3은 HT-29 세포주에 대한 HA 접합체의 종양 세포 세포독성을 나타내는 선 그래프이다(*:p<0.05 vs. Nim; #:p<0.05 vs. HA4).
설명
첨부된 도면과 관련하여 아래에 제공되는 상세한 설명은 본 실시예의 설명으로서 의도된 것이며 본 실시예가 구성할 수 있거나 이용될 수 있는 유일한 형태를 나타내도록 의도된 것은 아니다. 설명은 실시예의 기능과 실시예를 구성하고 작동하기 위한 일련의 단계를 설명한다. 그러나, 동일하거나 동등한 기능 및 순서가 다른 실시예들로 달성될 수도 있다.
편의상, 명세서, 실시예 및 이어지는 청구범위에 사용된 특정 용어를 여기에 모았다. 본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용에서 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되고 사용되는 의미를 가질 것이다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 동일한 것의 복수 형태를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본원 및 청구범위에서 사용된 용어 "적어도 하나" 및 "하나 이상"은 동일한 의미를 가지며 1, 2, 3 또는 그 이상을 포함한다. 또한, 본 명세서 전반과 이어지는 청구범위에 걸쳐 사용되는 "A, B 및 C 중 적어도 하나", "A, B 또는 C 중 적어도 하나" 및 "A, B 및/또는 C 중 적어도 하나"라는 문구는 A 단독, B 단독, C 단독, A와 B를 함께, B와 C를 함께, A와 C를 함께, 그리고 A, B 및 C를 함께 포함하도록 의도된다.
본 발명의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 매개변수는 근사치이지만, 특정 실시예에 서술된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 모든 수치에는 본질적으로 각 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 특정 오차가 포함된다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "약"은 일반적으로 주어진 값 또는 범위의 10%, 5%, 1% 또는 0.5% 이내를 의미한다. 대안적으로, 용어 "약"은 당업자가 고려할 때 평균의 허용 가능한 표준 오차 이내를 의미한다. 작동/작업 실시예를 제외하고 달리 명시되지 않는 한 예컨대 본원에 개시된 재료의 양, 시간, 온도, 작동 조건, 양의 비율 등의 모든 수치 범위, 양, 값 및 백분율은 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용 및 이어지는 청구범위에 기재된 수치적 매개변수는 필요에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 최소한 각 수치 매개변수는 보고된 유효 자릿수를 고려하여 그리고 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 범위는 본원에서 하나의 끝점에서 다른 끝점까지 또는 두 끝점 사이로 표현될 수 있다. 본원에 개시된 모든 범위는 달리 명시되지 않는 한 종점을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방적(예를 들어, 방지적), 치유적 또는 완화적 조치를 지칭할 수 있다. 특히, 본원에서 사용된 용어 "치료하는"은 의학적 상태, 의학적 상태와 관련된 증상, 의학적 상태에 이차적인 질환 또는 장애, 또는 의학적 상태에 대한 소인을 갖는 대상체에게 상기 특정 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 부분적 또는 완전한 완화, 개선, 경감, 발병 지연, 진행 억제, 중증도 감소 및/또는 발병률 감소를 위해 본 발명의 히알루로난 접합체 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 적용 또는 투여하는 것을 지칭한다. 치료제는 질환, 장애 및/또는 상태와 관련된 병리 발생의 위험을 감소시킬 목적으로 질환, 장애 및/또는 상태의 징후를 나타내지 않는 대상체 및/또는 질환, 장애 및/또는 상태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며 본원에 기재된 히알루로난 접합체, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및/또는 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 인간 종을 포함하는 동물을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 본 개시내용으로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 포유동물을 포함한다. "포유동물"이라는 용어는 인간, 영장류, 토끼, 돼지, 양 및 소와 같은 가축 및 농장 동물뿐만 아니라; 동물원, 스포츠 또는 애완 동물; 및 마우스 및 래트와 같은 설치류를 포함하여 포유동물 류의 모든 구성원을 나타낸다. "비인간 포유동물"이라는 용어는 인간을 제외한 포유동물 류의 모든 구성원을 나타낸다. 하나의 예시적인 실시양태에서, 환자는 인간이다. "대상체" 또는 "환자"라는 용어는 한 성별이 구체적으로 표시되지 않는 한 남성(수컷)과 여성(암컷) 모두를 지칭하는 것이다.
용어 "적용" 및 "투여"는 본 발명의 히알루로난 접합체 또는 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 적용하는 것을 의미하기 위해 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 목적하는 치료 반응을 산출하기에 충분한 본 발명의 히알루로난 접합체의 양을 지칭한다. 약제의 유효량은 질환 또는 상태를 치유하는데 필요하지 않지만 질환 또는 상태의 발병을 지연, 방해 또는 예방하거나, 질환 또는 상태 증상을 개선하도록 질환 또는 상태에 대한 치료를 제공할 것이다. 유효량은 적절한 형태로 1, 2 또는 그 이상의 용량으로 나누어 지정된 기간 동안 1회, 2회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 특정 유효량 또는 충분량은 치료되는 특정 상태, 환자의 신체 상태(예를 들면, 환자의 체질량, 연령 또는 성별), 치료되는 포유동물 또는 동물의 유형, 치료 기간, 동반 요법(있는 경우)의 특성 및 사용된 특정 제형 및 화합물 또는 이의 유도체의 구조와 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 유효량은 예를 들어 히알루로난 접합체의 총 질량 또는 히알루로난 접합체 내 4-아미노니메술리드의 등가 질량(예를 들면, 그램, 밀리그램 또는 마이크로그램) 또는 체질량에 대한 히알루로난 접합체의 질량 또는 히알루로난 접합체내 4-아미노니메술리드의 등가 질량의 비율, 예를 들어 킬로그램당 밀리그램(mg/kg)으로 표시될 수 있다.
또한, 하기 제공된 실시예에 따라, 히알루로난 접합체는 정맥내(i.v.) 주입을 통해 투여되나; 이것은 본 발명이 어떻게 구현될 수 있는지에 대한 예시일 뿐이며, 본 개시내용은 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 히알루로난 접합체는 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 목적하는 투여 방식에 적합한 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 개시 및 청구된 본 발명의 개념(들)에 따라 제조된 특정 약학적 조성물은 환자에게 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구(예를 들어, 피하, 정맥내, 일시 주사, 근육내 또는 동맥내), 유리체내 또는 경피 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태이다. 투여 형태의 예는 정제; 캐플릿; 연질 탄성 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐; 카셰; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌약; 연고; 습포제(찜질제); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 고약; 용액; 패치; 에어로졸(예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입제); 겔; 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함한 환자에 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 환자에 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 및 환자에 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고체(예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체)를 포함하나 이에만 제한되지는 않는다. 이해될 수 있는 바와 같이, 이들 약학적 조성물은 또한 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 부형제"라는 문구는 대상 약제를 신체의 한 기관 또는 일부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 일부분으로 운반 또는 수송하는 데 관여하는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 부형제는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용적"이어야 한다. 약학적 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 성분과 조합된 본 발명의 화합물을 함유한다. 부형제는 고체, 반고체 또는 액체 희석제, 크림 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 이러한 약학적 제제는 본 발명의 추가 목적이다. 일반적으로, 활성 화합물의 양은 제제의 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 비경구용 제제의 경우 0.2 내지 20 중량%, 바람직하게는 경구 투여용 제제의 경우 1 내지 50 중량%이다. 본 발명의 방법의 임상적 사용을 위해, 본 발명의 약학적 조성물은 의도된 투여 경로에 적합한 제형으로 제형화된다.
본원에서 사용되는 용어 "히알루론산"(HA)(히알루로네이트 또는 히알루로난이라고도 함)은 적어도 하나의 이당류 단위, 구체적으로 D-글루쿠론산 및 N-아세틸-D-글루코사민(-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)으로 구성된 음이온성 비황산화 글리코사미노글리칸이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, HA는 2개의 이당류 단위(즉, HA 사당류)로 구성된다. 용어 "HA 유도체"는 HA의 하나 이상의 이당류 단위의 하이드록실, 카복실, 아미드 또는 아세틸아미노 기 상에 임의의 변형을 갖는 HA를 지칭한다. 본 개시내용의 특정 실시양태에 따르면, HA 접합체는 금속 염, 바람직하게는 알칼리 금속 염, 보다 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 염의 형태이다.
본 개시내용의 특정 실시양태에 따르면, 히알루로난 접합체는 (-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n의 히알루로난 모이어티를 포함하며, 여기서 n은 1 내지 4 이고, 치환기(즉, 세포독성 약물)는 D-글루쿠론산(4GlcUA)의 카복실기 중 하나 이상에 부착될 수 있다. 예를 들어, 세포독성 약물은 수소화된 니메술리드(nimesulide)이다.
일부 다른 실시양태에서, 히알루로난 접합체는 3GlcNAcβ1-(4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n 또는 (4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n-4GlcUAβ1의 히알루로난 모이어티를 포함하며, 여기서 n은 1 내지 4 이고, 치환기(즉, 세포독성 약물)는 D-글루쿠론산(4GlcUA)의 카복실기 중 하나 이상에 부착될 수 있다. 예를 들어, 세포독성 약물은 수소화된 니메술리드이다.
구체적으로, 특정 실시양태에서, 히알루로난 접합체는 단 2개의 이당류 단위만을 포함하고, 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가진다:
또는
일부 실시양태에서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가진다:
일부 실시양태에서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가진다:
상기 식에서, X는 1이고, Y는 0, 1, 2 또는 3이다.
이해할 수 있는 바와 같이, 히알루로난 모이어티가 복수의 카복실기를 갖는 경우, HA 접합체의 "치환도(DS)"(즉, HA 모이어티의 카복실기당 부착된 치환기(즉, 수소화된 니메술리드)의 비)는 20 내지 100%일 수 있다. 구체적으로, (-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)4의 히알루로난 모이어티를 갖는 HA 접합체의 경우, HA 접합체가 1, 2, 3 또는 4개의 치환기를 가지면 DS는 각각 25, 50, 75, 또는 100%일 것이다. 또 다른 예에서, (4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)4-4GlcUAβ1의 히알루로난 모이어티를 갖는 HA 접합체의 경우, HA 접합체가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기를 가지면 DS는 각각 20, 40, 60, 80 또는 100%일 것이다.
본 발명은 적어도 부분적으로 니메술리드-HA 사당류 접합체(NIM-Tetra)가 니메술리드 단독 또는 다른 니메술리드-HA 접합체와 비교하여 특정 암 세포주에 대해 훨씬 더 나은 종양 세포 세포독성을 나타낸다는 발견에 기초한다.
전술한 관점에서, 본 개시내용은 암, 특히 유방암, 폐암 및 결장직장암을 치료하는 방법을 제안한다. 또한 암 치료에서의 상기 히알루로난 접합체의 용도 및 상기 치료 목적을 위한 의약의 제조에서의 그의 용도가 본원에서 제공된다. 의약(즉, 히알루로난 접합체를 포함하는 약학적 조성물)도 물론 본 출원의 범위에 포함되는 대상이다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 측면을 설명하고 본 발명을 실시함에 있어 당업자를 돕기 위해 제공된다. 이들 실시예는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 추가 설명 없이, 당업자는 본원의 설명에 기초하여 본 발명을 최대한으로 활용할 수 있다고 여겨진다.
실시예 1
NIM-HA 접합체의 합성 및 특성화
(1) 수소화 니메술리드(H-NIM)의 제조
시판 니메술리드(N-(4-니트로-2-페녹시페닐)메탄설폰아미드)로부터 수소화 니메술리드(N-(4-아미노-2-페녹시페닐)메탄설폰아미드 또는 4-아미노니메술리드)를 합성하였다. 요약하면, 500 mg의 니메술리드를 20 ml의 에틸 아세테이트에 완전히 용해시킨 다음, 촉매로서 200 mg의 5% Pd/C(탄소 상의 팔라듐)를 용액에 첨가하였다. 계속 교반하면서 병에서 공기를 빼내고 그 공기를 1 기압(atm.) 이하의 수소 가스로 치환한 후 24시간 동안 교반하여 수소화된 니메술리드(H-NIM)를 수득하였다.
H-NIM의 순도를 254 nm UV 광 하에 실리카겔 60 F254로 사전 코팅된 TLC 플레이트 상에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 결정하였다; 이동상: 헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1.
Pd/C 촉매를 여과로 제거하고 여액을 회전 증발기에서 농축하여 잔류 용매를 제거하였다. 그런 다음 수소화된 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(1:1) 용액에 용해시켜 실리카겔 컬럼에서 추가 정제하였다. 용출액(헥산-에틸 아세테이트 = 1:1)으로 컬럼을 용출하였다. 색이 있는 분획을 모아 동결건조하였다. 생성된 생성물의 농도와 구조를 각각 UV와 NMR을 이용하여 확인하였다.
(2) NIM-HA 사당류 접합체의 합성
N-아세틸글루코사민 및 D-글루쿠론산의 2개의 이당류 단위를 갖는 HA 사당류(HA4)를 4-아미노니메술리드(수소화된 니메술리드, H-NIM)와 반응시켜 NIM-HA 사당류 접합체(NIM-Tetra)를 제공하였다. 간략하게, HA4(0.06437 mmol) 50 mg을 3 mL의 DDW에 용해시켰다. 그런 다음 5 mL DMSO를 상기 HA4 용액에 첨가했다. 9.1 mg의 Oxyma(0.06437 mmol)를 0.5 mL DMSO에 용해시킨 다음 6분 동안 교반하면서 HA4 용액에 첨가하였다; 이어서, 17.9 mg의 H-NIM (0.07081 mmol)을 0.5 mL DMSO에 용해시키고 HA4 용액에 첨가하였다. 14 μL DIC(0.09656 mmol)를 1분 동안 교반하면서 0.5 mL DMSO에 용해시킨 다음 HA4 용액에 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 생성된 용액을 3일 동안 동결 건조기에 두고, Insertsil ODS-3 컬럼을 구비한 분취용 HPLC(Waters 600)로 분리 정제하였다. 이와 같이 합성된 NIM-Tetra는 다음 구조를 갖는다:
또는
(3) NIM-HA 이당류 접합체의 합성
N-아세틸글루코사민 및 D-글루쿠론산의 하나의 이당류 단위를 갖는 HA 이당류를 4-아미노니메술리드(수소화된 니메술리드, H-NIM)와 반응시켜 하기 구조를 갖는 NIM-HA 이당류 접합체(NIM-Di)를 제공하였다:
(4) NIM-HA 단당류 접합체의 합성
간략하게, 글루쿠론산(194.14 Da)을 4-아미노니메술리드(수소화된 니메술리드, H-NIM)와 반응시켜 하기 구조를 갖는 NIM-HA 단당류(454.4 Da)(NIM-Mono) 접합체를 제공하였다:
실시예 2
MDA-MB-231 세포에 대한 NIM-HA 접합체의 종양 세포 세포독성
본 실시예에서는, MDA-MB-231 세포(인간 유방암 세포주)를 사용하여 다양한 NIM-HA 접합체의 종양 세포 세포독성을 평가했다.
100 μL L-15 배지중의 MDA-MB-231 세포를 96-웰 플레이트에 웰당 5×103 밀도로 시딩하고 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 배지를 버리고 0-150 μM 니메술리드(NIM), NIM-Tetra, HA 사당류, 또는 NIM-HA 이당류(NIM-Di) 접합체를 함유하는 새로운 배지(최종 DMSO 농도: 0.8%)로 교체하고, 플레이트를 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 배지를 버리고, 10% MTT 용액(MTT 스톡: 5 mg/mL)이 포함된 100 μL 배지를 첨가한 다음, 플레이트를 37℃의 암실에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 조심스럽게 배지를 버리고 200 μL의 DMSO를 첨가한 후, 플레이트를 570 nm에서 판독하기 전에 10분간 진탕하였다.
결과는 도 1에 요약되어 있는 바와 같이, NIM-Tetra가 니메술리드 단독, HA 사당류 단독 또는 NIM-HA 이당류(NIM-Di) 접합체와 비교하여 MDA-MB-231 세포에 대해 더 우수한 종양 세포 세포독성을 유의하게 나타냄을 제시한다. NIM-HA 이당류(NIM-Di)도 Nim과 유사한 종양 세포 세포독성 활성을 보였다.
실시예 3
A549 세포에 대한 NIM-HA 접합체의 종양 세포 세포독성
본 실시예에서는, A549 세포(인간 폐암 세포주)를 사용하여 다양한 NIM-HA 접합체의 종양 세포 세포독성을 평가했다.
100 μL F-12K 배지중의 A549 세포를 96-웰 플레이트에 웰당 3×103 밀도로 시딩하고 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 배지를 버리고 0-150 μM 니메술리드, NIM-Tetra, HA 사당류, 또는 NIM-HA 이당류(NIM-Di) 접합체를 함유하는 새로운 배지(최종 DMSO 농도: 0.8%)로 교체하고, 플레이트를 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 배지를 버리고, 10% MTT 용액(MTT 스톡: 5 mg/mL)이 포함된 100 μL 배지를 첨가한 다음, 플레이트를 37℃의 암실에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 조심스럽게 배지를 버리고 200 μL의 DMSO를 첨가한 후, 플레이트를 570 nm에서 판독하기 전에 10분간 진탕하였다.
결과는 도 2에 요약되어 있는 바와 같이, NIM-Tetra 및 NIM-HA 이당류(NIM-Di) 접합체 둘 모두 니메술리드 단독 또는 HA 사당류 단독과 비교하여 A549 세포에 대해 더 우수한 종양 세포 세포독성을 유의하게 나타냄을 제시한다. NIM-HA 단당류(NIM-Mono)도 Nim과 유사한 종양 세포 세포독성 활성을 보였다. NIM-HA 이당류(NIM-Di)도 니메술리드보다 우수한 종양 세포 세포독성 활성을 보였다.
실시예 4
HT-29 세포에 대한 NIM-HA 접합체의 종양 세포 세포독성
본 실시예에서는, HT-29 세포(인간 결장직장암 세포주)를 사용하여 다양한 NIM-HA 접합체의 종양 세포 세포독성을 평가하였다.
100 μL MyCoy's-5 배지중의 HT-29 세포를 96-웰 플레이트에 웰당 3×103 밀도로 시딩하고 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 배지를 버리고 0-150 μM 니메술리드(NIM), NIM-Tetra 또는 HA 사당류를 함유하는 새로운 배지(최종 DMSO 농도: 0.8%)로 교체하고, 플레이트를 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 배지를 버리고, 10% MTT 용액(MTT 스톡: 5 mg/mL)이 포함된 100 μL 배지를 첨가한 다음, 플레이트를 37℃의 암실에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 조심스럽게 배지를 버리고 200 μL의 DMSO를 첨가한 후, 플레이트를 570 nm에서 판독하기 전에 10분간 진탕하였다.
결과는 도 3에 요약되어 있는 바와 같이, NIM-Tetra가 니메술리드 단독 또는 HA 사당류 단독과 비교하여 HT-29 세포에 대해 더 우수한 종양 세포 세포독성을 유의하게 나타냄을 제시한다.
요약하면, 본 개시내용의 실시예 2 내지 4에 제공된 결과는 본 발명의 NIM-Tetra 접합체가 유방암, 폐암 및 결장직장암과 같은 여러 암에 대해 목적하는 종양 세포의 세포독성을 나타냄을 보여준다. NIM-HA 이당류(NIM-Di)는 유방암, 폐암 및 결장직장암과 같은 여러 암에서 목적하는 세포 세포독성을 나타낸다.
상기 실시양태에 대한 설명은 단지 예로서만 주어진 것이고 다양한 변형이 당업자에 의해 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 상기 명세서, 실시예 및 데이터는 본 발명의 예시적인 실시양태의 구조 및 용도에 대한 완전한 설명을 제공한다. 본 발명의 다양한 실시양태가 어느 정도의 특정성을 갖고, 또는 하나 이상의 개별 실시양태를 참조하여 위에서 설명되었지만, 당업자는 본 발명의 사상이나 범위를 벗어나지 않고 개시된 실시양태에 대해 수 많은 변경을 가할 수 있을 것이다.

Claims (28)

  1. 암 치료를 필요로 하는 대상체의 암 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서의 히알루로난 접합체(hyaluronan conjugate)의 용도로서, 상기 히알루로난 접합체는 D-글루쿠론산 및 N-아세틸글루코사민의 1 내지 4개의 이당류 단위, 및 상기 이당류 단위 중 하나의 D-글루쿠론산에 각각 공유 결합된 하나 이상의 수소화 니메술리드를 포함하는, 용도.
  2. 제1항에 있어서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는, 히알루로난 접합체의 용도:

    또는
  3. 제1항에 있어서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는, 히알루로난 접합체의 용도:
  4. 제1항에 있어서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는, 히알루로난 접합체의 용도:

    상기 식에서, X는 1이고, Y는 0, 1, 2 또는 3이다.
  5. 제1항에 있어서, 대상체는 인간인, 히알루로난 접합체의 용도.
  6. 제1항에 있어서, 암은 유방암, 폐암 또는 결장직장암인, 히알루로난 접합체의 용도.
  7. 제1항에 있어서, 히알루로난 접합체의 치환도는 20 내지 100%인, 히알루로난 접합체의 용도.
  8. 암 치료를 필요로 하는 대상체의 암 치료에 사용하기 위한 히알루론산 접합체로서, D-글루쿠론산 및 N-아세틸글루코사민의 1 내지 4개의 이당류 단위, 및 상기 이당류 단위 중 하나의 D-글루쿠론산에 각각 공유 결합된 하나 이상의 수소화 니메술리드를 포함하는 히알루론산 접합체.
  9. 제8항에 있어서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는, 히알루로난 접합체:

    또는
  10. 제8항에 있어서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는, 히알루로난 접합체:
  11. 제8항에 있어서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는, 히알루로난 접합체:

    상기 식에서, X는 1이고, Y는 0, 1, 2 또는 3이다.
  12. 제8항에 있어서, 대상체는 인간인, 히알루로난 접합체.
  13. 제8항에 있어서, 암은 유방암, 폐암 또는 결장직장암인, 히알루로난 접합체.
  14. 제8항에 있어서, 히알루로난 접합체의 치환도는 20 내지 100%인, 히알루로난 접합체.
  15. 암 치료를 필요로 하는 대상체의 암 치료용 약학적 조성물로서, 유효량의 히알루로난 접합체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 여기서 히알루로난 접합체는 D-글루쿠론산 및 N-아세틸글루코사민의 1 내지 4개의 이당류 단위, 및 상기 이당류 단위 중 하나의 D-글루쿠론산에 각각 공유 결합된 하나 이상의 수소화 니메술리드를 포함하는, 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는, 약학적 조성물:

    또는
  17. 제15항에 있어서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는, 약학적 조성물:
  18. 제15항에 있어서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는, 약학적 조성물:

    상기 식에서, X는 1이고, Y는 0, 1, 2 또는 3이다.
  19. 제15항에 있어서, 대상체는 인간인, 약학적 조성물.
  20. 제15항에 있어서, 암은 유방암, 폐암 또는 결장직장암인, 약학적 조성물.
  21. 제15항에 있어서, 히알루로난 접합체의 치환도는 20 내지 100%인, 약학적 조성물.
  22. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 히알루로난 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 히알루로난 접합체는 D-글루쿠론산 및 N-아세틸글루코사민의 1 내지 4개의 이당류 단위, 및 상기 이당류 단위 중 하나의 D-글루쿠론산에 각각 공유 결합된 하나 이상의 수소화 니메술리드를 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는, 방법:

    또는
  24. 제22항에 있어서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는, 방법:
  25. 제22항에 있어서, 히알루로난 접합체는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는, 방법:

    상기 식에서, X는 1이고, Y는 0, 1, 2 또는 3이다.
  26. 제22항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
  27. 제22항에 있어서, 암은 유방암, 폐암 또는 결장직장암인, 방법.
  28. 제22항에 있어서, 히알루로난 접합체의 치환도는 20 내지 100%인, 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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ITPD20050242A1 (it) * 2005-08-03 2007-02-04 Fidia Farmaceutici Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico
WO2008134528A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-cancer agent-hyaluronic acid conjugate compositions and methods
US9572832B2 (en) * 2013-08-29 2017-02-21 Holy Stone Healthcare Co., Ltd. Compound of glycosaminoglycan and its fabrication method as well as application

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