JP2024516745A - ヒアルロナンコンジュゲートの使用 - Google Patents
ヒアルロナンコンジュゲートの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024516745A JP2024516745A JP2023568607A JP2023568607A JP2024516745A JP 2024516745 A JP2024516745 A JP 2024516745A JP 2023568607 A JP2023568607 A JP 2023568607A JP 2023568607 A JP2023568607 A JP 2023568607A JP 2024516745 A JP2024516745 A JP 2024516745A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- conjugate
- hyaluronan
- cancer
- hyaluronan conjugate
- pharma
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 68
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 34
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical group O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 13
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Chemical group CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 7
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 claims description 7
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Chemical group CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 claims 8
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 abstract description 18
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 abstract description 7
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 abstract description 7
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 abstract description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical group CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 15
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- -1 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- YOLBGXWXHOCLMI-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-2-phenoxyphenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(N)C=C1OC1=CC=CC=C1 YOLBGXWXHOCLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
癌を治療するためのヒアルロナン（ＨＡ）コンジュゲートの使用が、本明細書で開示される。また、癌を治療するためのヒアルロナンコンジュゲートの使用も、本明細書で開示される。前記ヒアルロナンコンジュゲートは、ヒアルロン酸の単糖または１～４個の二糖単位を有するニメスリド－ＨＡコンジュゲートである。
Description
本開示は、ヒアルロン酸のコンジュゲート（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）に関し、より詳細には、癌を治療するためのヒアルロン酸のコンジュゲートに関する。
癌は世界の主要な死因のひとつであり、２０２０年には約１,０００万人が癌で死亡している。世界保健機関（ＷＨＯ）の統計によると、２０２０年における最も一般的な新規癌症例の５つは、乳癌（２２６万人）、肺癌（２２１万人）、結腸・直腸癌（１９３万人）、前立腺癌（１４１万人）、および皮膚癌（非黒色腫）（１２０万人）である。２０２０年における癌による死亡の原因として最も多かったのは、肺癌（１８０万人死亡）、結腸・直腸癌（９３万５千人死亡）、肝臓癌（８３万人死亡）、胃癌（７６万９千人死亡）、および乳癌（６８万５千人死亡）であった。
現在、癌の治療には、放射線療法、化学療法、手術療法、および／または免疫療法の４つの標準的な方法がある。その中でも手術と化学療法は、依然として癌治療に最もよく採用されている手段である。治療の目標を決定することは重要な最初のステップである。主な目標は一般に、癌を治癒すること、または寿命を大幅に延ばすことである。多くの場合、手術は体の他の部分に大きな損傷を与えることなく、癌を完全に取り除くことを目的として行われるが、癌は隣接する組織に浸潤したり、微細な転移によって遠隔部位に広がったりする性質があるため、その効果には限界があることが多い。化学療法は、癌細胞を破壊できる細胞毒性薬による癌の治療である。しかし、癌細胞が１種類以上の細胞毒性薬に対して耐性を獲得したり、感受性がなくなったりするため、これらの薬が癌治療に役立たないことがある。さらに、一部の癌（肺癌など）は、予後が悪いか、現在の化学療法剤に感受性がない。したがって、癌、特に薬剤耐性癌または化学療法剤非感受性癌の治療を成功させるために、他の有効な薬剤または手段を見出す試みが数多くなされてきた。
したがって、関連技術において、癌の治療に有用である可能性のある薬剤または化合物が必要とされている。
（概要）
以下では、読み手に基本的な理解を提供するために、本開示の簡略化した概要が示される。この概要は、本開示の広範な概要ではなく、本発明の肝要な／重要な要素を特定するものでも、本発明の範囲を明確にするものでもない。その唯一の目的は、後述するより詳細な説明の前段階として、本明細書に開示されているいくつかの概念を簡略化して提示することである。
以下では、読み手に基本的な理解を提供するために、本開示の簡略化した概要が示される。この概要は、本開示の広範な概要ではなく、本発明の肝要な／重要な要素を特定するものでも、本発明の範囲を明確にするものでもない。その唯一の目的は、後述するより詳細な説明の前段階として、本明細書に開示されているいくつかの概念を簡略化して提示することである。
１つの態様では、本開示は、治療を必要とする対象における癌を治療する方法に関する。
いくつかの実施形態では、当該方法は、有効量のヒアルロナンコンジュゲート（ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を対象に投与するステップを含み、ここで前記ヒアルロナンコンジュゲートは、（－４ＧｌｃＵＡβ１－３ＧｌｃＮＡｃβ１－）ｎ（式中、ｎ＝１～４）のヒアルロナン部分（ｍｏｉｅｔｙ）を含み、置換基（例えば、細胞毒性薬）は、Ｄ－グルクロン酸（４ＧｌｃＵＡ）の１つ以上のカルボキシル基に、結合され得る。
他のいくつかの実施形態では、前記ヒアルロナンコンジュゲートは、３ＧｌｃＮＡｃβ１－（４ＧｌｃＵＡβ１－３ＧｌｃＮＡｃβ１－）ｎまたは（４ＧｌｃＵＡβ１－３ＧｌｃＮＡｃβ１－）ｎ－４ＧｌｃＵＡβ１（式中、ｎ＝１～４）のヒアルロナン部分を含み、置換基（例えば、細胞毒性薬）は、Ｄ－グルクロン酸（４ＧｌｃＵＡ）の１つ以上のカルボキシル基に、結合され得る。
本開示のいくつかの実施形態によれば、本方法は、有効量のヒアルロナンコンジュゲートを対象に投与するステップを含み、ここで前記ヒアルロナンコンジュゲートは、２つの二糖単位のみを含み、以下の構造
若しくは、その薬学的に許容可能な塩、を有する。
いくつかの実施形態では、前記ヒアルロナンコンジュゲートは、以下の構造
または、その薬学的に許容可能な塩、を有する。
いくつかの実施形態では、前記ヒアルロナンコンジュゲートは、以下の構造
または、その薬学的に許容可能な塩、を有し、式中、Ｘは１であり、かつＹは０、１、２または３である。
様々な実施形態において、前記対象は、ヒトを含む哺乳類である。
本開示のいくつかの実施形態によれば、前記癌は、乳癌、肺癌、または結腸直腸癌である。例えば、肺癌は、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌）または小細胞肺癌であり得る。
いくつかの実施形態では、前記ヒアルロナンコンジュゲートは、静脈内注射で投与される。
さらに別の態様において、本開示は、癌を治療するための医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、有効量の上記のヒアルロン酸のコンジュゲートと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。
本開示の他の態様にも含まれる主題は、癌の治療に使用するための医薬品の製造におけるヒアルロン酸のコンジュゲートの使用、および癌の治療において使用するためのヒアルロン酸のコンジュゲート、を含む。
本開示の付随的な特徴および利点の多くは、添付の図面に関連して考慮される以下の詳細な説明を参照することにより、よりよく理解されるであろう。
本明細書は、添付の図面に照らして示される以下の詳細な説明から、よりよく理解されるであろう。
（説明）
添付の図面に関連して以下に提供される詳細な説明は、本実施例の説明を意図したものであり、本実施例が構築または利用され得る唯一の形態を表すことを意図したものではない。本説明では、本実施例の役割と、本実施例を構築して実行させるためのステップの順序とを示している。しかし、同じまたは同等の役割および順序が、異なる実施例によって達成され得る。
添付の図面に関連して以下に提供される詳細な説明は、本実施例の説明を意図したものであり、本実施例が構築または利用され得る唯一の形態を表すことを意図したものではない。本説明では、本実施例の役割と、本実施例を構築して実行させるためのステップの順序とを示している。しかし、同じまたは同等の役割および順序が、異なる実施例によって達成され得る。
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で採用されている特定の用語がここに集められている。本明細書で特に定義されていない限り、本開示で採用されている科学的および技術的な用語は、当業者が一般的に理解し、使用する意味を有するものとする。
文脈上特に要求されない限り、単数形には同じものの複数形が含まれ、複数形には単数形が含まれることが理解される。また、本明細書および特許請求の範囲で使用されている「少なくとも１つ」および「１つ以上」という用語は、同じ意味を有し、１つ、２つ、３つ、または、それ以上を含む。さらに、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して使用される、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも１つ」、「Ａ、Ｂ、またはＣのうちの少なくとも１つ」、および「Ａ、Ｂおよび／またはＣのうちの少なくとも１つ」という表現は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡとＢを一緒に、ＢとＣを一緒に、ＡとＣを一緒に、ならびにＡ、Ｂ、およびＣを一緒にカバーすることを意図している。
本発明の広範な範囲を示す数値範囲やパラメータは近似値であるにもかかわらず、具体的な実施例に記載された数値は、可能な限り正確に報告される。しかし、いずれかの数値にも、それぞれの試験測定で見出される標準偏差に起因する一定の誤差が含まれている。また、本明細書では、「約」という用語は、一般に、所定の値または範囲の１０％、５％、１％、または０．５％以内を意味する。また、「約」という用語は、当業者が考える場合の平均値の許容可能な標準誤差の範囲内を意味する。実行／実施例以外では、または別途明示して示されない限り、本明細書で開示されている材料の量、時間の長さ、温度、作動条件、量の割合などのためのすべての数値範囲、量、値、およびパーセントは、すべての例で「約」という用語によって変更されていると理解されるものとする。したがって、特にそれとは反対の指示がない限り、本開示および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは、所望に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、各数値パラメータは、少なくとも、報告される有効桁数の数を踏まえて、および通常の丸め技法を適用することによって、少なくとも解釈されるものとする。範囲は、１つの終点からもう１つの終点までまたは２つの終点間として本明細書で示され得る。本明細書で開示される全ての範囲は、別途指定しない限り終点を含む。
本明細書で使用される「治療」および「治療する」という用語は、予防に寄与する（例えば、予防的）、治癒的または緩和的な措置を指してもよい。特に、本明細書で使用される「治療する」という用語は、本ヒアルロナンコンジュゲートまたはこれを含む医薬組成物を、病状、病状に関連する症状、病状に続発する疾患もしくは障害、または、病状に対する素因、を有する対象に適用または投与することを指し、その目的は、前記特定の疾患、障害および／または状態のうちの１つ以上の症状または特徴を部分的にまたは全体的に緩和する、改善する、軽減する、発症を遅延させる、進行を阻害する、重症度を低減する、および／または、発病率を低減することである。疾患、障害および／または状態の兆候を示さない対象、および／または、疾患、障害および／または状態の早期の兆候のみを示す対象に、治療を施してもよく、その目的は、疾患、障害および／または状態に関連する病変を発症するリスクを減少させることである。
用語「対象」および「患者」は、本明細書では互いに互換可能に使用され、本明細書に記載されたヒアルロナンコンジュゲート、これを含有する医薬組成物、および／または本発明の方法により治療可能なヒト種を含む動物を意味することを意図する。用語「対象」または「患者」は、本開示から恩恵を受ける可能性のある任意の哺乳類を含む。本明細書で使用される「哺乳類」は、ヒト、霊長類、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ウシなどの家畜および農場動物、ならびに動物園動物、スポーツ動物、またはペット動物、ならびにマウス、およびラットなどのげっ歯類を含む哺乳綱の全てのメンバーを指す。用語「非ヒト哺乳類」は、ヒトを除く哺乳綱の全てのメンバーを指す。１つの例示的な実施形態において、患者はヒトである。用語「対象」または「患者」は、１つの性別を具体的に示さない限り、男性および女性の両方を指すことを意図する。
用語「適用」および「投与」は、本明細書では互いに互換可能に使用され、本発明のヒアルロナンコンジュゲートまたは医薬組成物を、治療を必要とする対象に適用することを意味する。
本明細書で使用される用語「有効量」は、所望の治療効果を生じさせるのに十分な本発明のヒアルロナンコンジュゲートの量を指す。有効量の薬物は、疾患または状態を治癒するのには要求されないが、疾患もしくは状態の発症を遅延させる、妨害する、もしくは予防する、または疾患もしくは状態の症状を改善するなど、疾患または状態のための治療を提供する。有効量を、指定された期間を通して１回、２回、または、それ以上の回数で、投与するのに適した形態で１回量、２回量または、それ以上の用量に分割してもよい。具体的な有効量または十分量は、治療する特定の状態、患者の身体状態（例えば、患者の体重、年齢もしくは性別）、治療する哺乳類または動物の種類、治療の期間、併用療法（もしあれば）の特性、ならびに、使用する特定の剤形および化合物またはその誘導体の構造などの要因によって異なる。有効量は、例えば、ヒアルロナンコンジュゲートの総質量またはヒアルロナンコンジュゲートにおける４－アミノニメスリド（ａｍｉｎｏｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）の等価質量（例えば、グラム、ミリグラムもしくはマイクログラム単位）、またはヒアルロナンコンジュゲートの質量またはヒアルロナンコンジュゲートにおける４－アミノニメスリドの等価質量の、体重に対する比、例えば、ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）として表示してもよい。
また、以下に提供される実施例によれば、前記ヒアルロナンコンジュゲートは静脈内注射によって投与されるが、これは本発明がどのように実施され得るかについての例示に過ぎず、本開示はこれに限定されない。
例えば、前記ヒアルロナンコンジュゲートは、薬学的に許容可能な賦形剤と共に、所望の投与様式に適した医薬組成物に製剤化され得る。ここに開示され、特許請求されている発明の概念に従って調製された特定の医薬組成物は、患者への経口、粘膜（例えば、鼻腔内、舌下、膣内、口腔内、または直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、または動脈内）、硝子体内、または経皮投与に適した単一単位剤形である。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟質ゼラチンカプセルのようなカプセル；カシェー剤；トローチ；ロゼンジ；分散剤；坐剤；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；粉末；ドレッシング；クリーム；膏薬；溶液；パッチ；エアロゾル（例：鼻腔スプレーまたは吸入器）；ゲル；懸濁液（例：水性または非水性液体懸濁液、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョン）、溶液、エリキシル剤などの患者への経口投与または粘膜投与に適した液体剤形；および患者への非経口投与に適した液体剤形を提供するために再構成することができる無菌固体（例えば、結晶性または非晶質固体）が挙げられるが、これらに限定されない。理解され得るように、これらの医薬組成物も本開示の範囲内である。
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、１つの臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部へなどの、対象薬剤の運搬または輸送に関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、担体、溶媒、カプセル化材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があるという意味で「許容可能」でなければならない。医薬製剤は、本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容可能な成分と組み合わせて含む。前記賦形剤は、固体、半固体または液体の希釈剤、クリームまたはカプセルの形態であり得る。これらの医薬製剤は、本発明のさらなる目的である。通常、活性化合物の量は、前記製剤の０．１～９５重量％、非経口用製剤では好ましくは０．２～２０重量％、経口投与用調製物では好ましくは１～５０重量％である。本発明の方法の臨床使用のために、本発明の医薬組成物は、意図された投与経路に適した製剤に製剤化される。
本明細書で使用する「ヒアルロン酸」（ＨＡ）（ヒアルロネートまたはヒアルロナンとも称される）という用語は、少なくとも１つの二糖単位、具体的にはＤ－グルクロン酸とＮ－アセチル－Ｄ－グルコサミンとからなるアニオン性の非硫酸化グリコサミノグリカン（－４ＧｌｃＵＡβ１－３ＧｌｃＮＡｃβ１－）である。本開示のいくつかの実施形態では、前記ＨＡは、２つの二糖単位（すなわち、ＨＡ四糖）を含む。「ＨＡ誘導体」という用語は、ＨＡの１つ以上の二糖単位のヒドロキシル基、カルボキシル基、アミド基、またはアセチルアミノ基に任意の修飾を有するＨＡを指す。本開示の特定の実施形態によれば、前記ＨＡコンジュゲートは、金属塩、好ましくはアルカリ金属塩、より好ましくはナトリウム塩またはカリウム塩の形態である。
本開示の特定の実施形態によれば、前記ヒアルロナンコンジュゲートは、（－４ＧｌｃＵＡβ１－３ＧｌｃＮＡｃβ１－）ｎ（式中、ｎ＝１～４）のヒアルロナン部分を含み、置換基（すなわち細胞毒性薬）は、Ｄ－グルクロン酸（４ＧｌｃＵＡ）の１つ以上のカルボキシル基に、結合され得る。例えば、前記細胞毒性薬は、水素化ニメスリドである。
他のいくつかの実施形態では、前記ヒアルロナンコンジュゲートは、３ＧｌｃＮＡｃβ１－（４ＧｌｃＵＡβ１－３ＧｌｃＮＡｃβ１－）ｎまたは（４ＧｌｃＵＡβ１－３ＧｌｃＮＡｃβ１－）ｎ－４ＧｌｃＵＡβ１（式中、ｎ＝１～４）のヒアルロナン部分を含み、置換基（例えば、細胞毒性薬）は、Ｄ－グルクロン酸（４ＧｌｃＵＡ）の１つ以上のカルボキシル基に、結合され得る。例えば、前記細胞毒性薬は、水素化ニメスリドである。
具体的に、特定の実施形態によれば、前記ヒアルロナンコンジュゲートは、２つの二糖単位のみを含み、以下の構造
若しくは、その薬学的に許容可能な塩、を有する。
いくつかの実施形態では、前記ヒアルロナンコンジュゲートは、以下の構造
または、その薬学的に許容可能な塩、を有する。
いくつかの実施形態では、前記ヒアルロナンコンジュゲートは、以下の構造
または、その薬学的に許容可能な塩、を有し、式中、Ｘは１であり、かつＹは０、１、２または３である。
理解され得るように、前記ヒアルロナン部分が１つを超えるカルボキシル基を有する場合、前記ＨＡコンジュゲートの「置換度（ＤＳ）」（すなわち、ＨＡ部分のカルボキシル基あたりに結合している置換基（すなわち、水素化ニメスリド）の比率）は２０～１００％であり得る。具体的には、（－４ＧｌｃＵＡβ１－３ＧｌｃＮＡｃβ１－）４のヒアルロナン部分を有するＨＡコンジュゲートでは、前記ＨＡコンジュゲートが１、２、３、または４個の置換基を有する場合、前記ＤＳは、それぞれ２５、５０、７５、または１００％となる。別の例において、（４ＧｌｃＵＡβ１－３ＧｌｃＮＡｃβ１－）４－４ＧｌｃＵＡβ１のヒアルロナン部分を有するＨＡコンジュゲートでは、前記ＨＡコンジュゲートが１、２、３、４、または５個の置換基を有する場合、前記ＤＳは、それぞれ２０、４０、６０、８０、または１００％となる。
本開示は、少なくとも部分的に、ニメスリド－ＨＡ四糖コンジュゲート（ＮＩＭ－Ｔｅｔｒａ）が、ニメスリド単独または他のニメスリド－ＨＡコンジュゲートと比較して、特定の癌細胞株に対して予想外に優れた腫瘍細胞毒性を示すという知見に基づいている。
以上の観点から、本開示は、癌、特に乳癌、肺癌、および結腸直腸癌を治療するための方法を提案する。また、本明細書では、癌の治療における前記ヒアルロナンコンジュゲートの使用、および前記治療目的のための医薬品の製造におけるその使用も、記載される。前記医薬品（すなわち、前記ヒアルロナンコンジュゲートを含む医薬組成物）は、もちろん本出願の範囲に含まれる主題である。
以下の実施例は、本発明の特定の態様を説明するため、および本発明を実施する当業者に役立つように提供される。これらの実施例は、いかなる方法であっても本発明の範囲を限定するとは決して見なされない。更なる詳細無しで、当業者は、本明細書の記載に基づき最大限に本発明を利用できるとされる。
実施例１
ＮＩＭ－ＨＡコンジュゲートの合成および特性評価
（１）水素化ニメスリド（Ｈ－ＮＩＭ）の調製
水素化ニメスリド（Ｎ－（４－アミノ－２－フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド、または４－アミノニメスリド）を、市販のニメスリド（Ｎ－（４－ニトロ－２－フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド）から合成した。簡単に説明すると、ニメスリド５００ｍｇを酢酸エチル２０ｍｌに完全に溶解させ、次いで、その溶液に触媒として５％Ｐｄ／Ｃ（パラジウム炭素）を２００ｍｇ添加した。攪拌を続けながら瓶から空気を抜き、１気圧までの水素ガスで空気を置換し、次いで２４時間攪拌して水素化ニメスリド（Ｈ－ＮＩＭ）を得た。
Ｈ－ＮＩＭの純度は、シリカゲル６０Ｆ２５４でプレコートしたＴＬＣプレート上で、２５４ｎｍの紫外線照射下、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて測定した。移動相：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１であった。
Ｐｄ／Ｃ触媒を濾過により除去し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留溶媒を除去した。次いで、この水素化生成物をヘキサン－酢酸エチル（１：１）溶液に溶解し、シリカゲルカラムでさらに精製した。このカラムを溶出液（ヘキサン－酢酸エチル＝１：１）で溶出した。発色した画分を回収し、凍結乾燥した。得られた生成物の濃度および構造を、それぞれＵＶおよびＮＭＲを使用して確認した。
（２）ＮＩＭ－ＨＡ四糖コンジュゲートの合成
Ｄ－グルクロン酸およびＮ－アセチルグルコサミンの２つの二糖単位を有するＨＡ四糖（ＨＡ４）を４－アミノニメスリド（水素化ニメスリド、Ｈ－ＮＩＭ）と反応させ、ＮＩＭ－ＨＡ四糖コンジュゲート（ＮＩＭ－Ｔｅｔｒａ）を得た。簡単に説明すると、５０ｍｇのＨＡ４（０．０６４３７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＤＷに溶解した。次いで、５ｍＬのＤＭＳＯをＨＡ４溶液に加えた。９．１ｍｇのＯｘｙｍａ（０．０６４３７ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、６分間攪拌下でＨＡ４溶液に添加した。次いで、１７．９ｍｇのＨ－ＮＩＭ（０．０７０８１ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ＨＡ４溶液に添加した。１４μＬのＤＩＣ（０．０９６５６ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＭＳＯに１分間攪拌下に溶解し、ＨＡ４溶液に加えた。最終反応混合物を室温で４８時間撹拌し、得られた溶液を３日間凍結乾燥し、Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３カラムを用いた分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ６００）によって、分離精製した。こうして合成されたＮＩＭ－Ｔｅｔｒａは、以下の構造
を有している。
（３）ＮＩＭ－ＨＡ二糖コンジュゲートの合成
Ｄ－グルクロン酸とＮ－アセチルグルコサミンとの二糖単位を１つ有するＨＡ二糖を、４－アミノニメスリド（水素化ニメスリド、Ｈ－ＮＩＭ）と反応させ、以下の構造
を有するＮＩＭ－ＨＡ二糖（ＮＩＭ－Ｄｉ）コンジュゲートを得た。
（４）ＮＩＭ－ＨＡ単糖コンジュゲートの合成
簡単に説明すると、グルクロン酸（１９４．１４Ｄａ）を、４－アミノニメスリド（水素化ニメスリド、Ｈ－ＮＩＭ）と反応させて、以下の構造
を有するＮＩＭ－ＨＡ単糖（４５４．４Ｄａ）（ＮＩＭ－Ｍｏｎｏ）コンジュゲートを得た。
実施例２
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に対するＮＩＭ－ＨＡコンジュゲートの腫瘍細胞毒性
この実施例では、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（ヒト乳癌細胞株）を用いて、様々なＮＩＭ－ＨＡコンジュゲートの腫瘍細胞毒性を評価した。
１００μＬのＬ－１５培地中のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を、９６ウェルプレートに１ウェルあたり５×１０３の密度で播種し、一晩インキュベートした。翌日、培地を廃棄し、０～１５０μＭのニメスリド（ＮＩＭ）、ＮＩＭ－Ｔｅｔｒａ、ＨＡ四糖、またはＮＩＭ－ＨＡ二糖（ＮＩＭ－Ｄｉ）コンジュゲートを含む新しい培地（最終ＤＭＳＯ濃度：０．８％）と交換し、プレートを２４時間インキュベートした。次いで、培地を廃棄し、１０％ＭＴＴ溶液（ＭＴＴストック：５ｍｇ／ｍＬ）を含む１００μＬ培地を加え、プレートを、３７℃、暗所で４時間インキュベートした。その後、培地を注意深く廃棄し、２００μＬのＤＭＳＯを加え、プレートを１０分間振とうした後、５７０ｎｍでプレートを読み取った。
図１に要約したように、結果により、ニメスリド単独、ＨＡ四糖単独、またはＮＩＭ－ＨＡ二糖（ＮＩＭ－Ｄｉ）コンジュゲートと比較して、ＮＩＭ－Ｔｅｔｒａが、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に対して有意に優れた腫瘍細胞毒性を示すことがわかる。ＮＩＭ－ＨＡ二糖（ＮＩＭ－Ｄｉ）も、Ｎｉｍと同等の腫瘍細胞毒性活性を示した。
実施例３
Ａ５４９細胞に対するＮＩＭ－ＨＡコンジュゲートの腫瘍細胞毒性
この実施例では、Ａ５４９細胞（ヒト肺癌細胞株）を用いて、様々なＮＩＭ－ＨＡコンジュゲートの腫瘍細胞毒性を評価した。
１００μＬのＦ－１２Ｋ培地中のＡ５４９細胞を、９６ウェルプレートに、１ウェルあたり３×１０３の密度で播種し、一晩インキュベートした。翌日、培地を廃棄し、０～１５０μＭのニメスリド、ＮＩＭ－Ｔｅｔｒａ、ＨＡ四糖、またはＮＩＭ－ＨＡ二糖（ＮＩＭ－Ｄｉ）コンジュゲートを含む新しい培地（最終ＤＭＳＯ濃度：０．８％）と交換し、プレートを２４時間インキュベートした。その後、培地を廃棄し、１０％ＭＴＴ溶液（ＭＴＴストック：５ｍｇ／ｍＬ）を含む１００μＬ培地を加え、プレートを３７℃、暗所で４時間インキュベートした。その後、培地を注意深く廃棄し、２００μＬのＤＭＳＯを加え、プレートを１０分間振とうした後、５７０ｎｍでプレートを読み取った。
図２に要約したように、結果により、ニメスリド単独またはＨＡ四糖単独と比較して、ＮＩＭ－ＴｅｔｒａおよびＮＩＭ－ＨＡ二糖（ＮＩＭ－Ｄｉ）コンジュゲートはいずれもＡ５４９細胞に対して有意に優れた腫瘍細胞毒性を示すことがわかる。ＮＩＭ－ＨＡ単糖（ＮＩＭ－Ｍｏｎｏ）も、ＮＩＭと同等の腫瘍細胞毒性活性を示した。ＮＩＭ－ＨＡ二糖（ＮＩＭ－Ｄｉ）も、ニメスリドより優れた腫瘍細胞毒性活性を示した。
実施例４
ＨＴ－２９細胞に対するＮＩＭ－ＨＡコンジュゲートの腫瘍細胞毒性
この実施例では、ＨＴ－２９細胞（ヒト結腸直腸癌細胞株）を用いて、様々なＮＩＭ－ＨＡコンジュゲートの腫瘍細胞毒性を評価した。
１００μＬのＭｙＣｏｙ’ｓ－５培地中のＨＴ－２９細胞を、９６ウェルプレートに、１ウェルあたり３×１０３の密度で播種し、一晩インキュベートした。翌日、培地を廃棄し、０～１５０μＭのニメスリド（ＮＩＭ）、ＮＩＭ－Ｔｅｔｒａ、またはＨＡ四糖を含む新しい培地（最終ＤＭＳＯ濃度：０．８％）と交換し、プレートを２４時間インキュベートした。その後、培地を廃棄し、１０％ＭＴＴ溶液（ＭＴＴストック：５ｍｇ／ｍＬ）を含む１００μＬ培地を加え、プレートを３７℃、暗所で４時間インキュベートした。次いで、培地を注意深く廃棄し、２００μＬのＤＭＳＯを加え、プレートを１０分間振とうした後、５７０ｎｍでプレートを読み取った。
図３に要約したように、結果により、ニメスリド単独またはＨＡ四糖単独と比較して、ＮＩＭ－Ｔｅｔｒａが、ＨＴ－２９細胞に対して有意に優れた腫瘍細胞毒性を示すことがわかる。
要約すると、本開示の実施例２～実施例４で提供される結果は、本発明のＮＩＭ－Ｔｅｔｒａコンジュゲートが、乳癌、肺癌、および結腸直腸癌などのいくつかの癌に対して所望の腫瘍細胞毒性を示すことを示している。ＮＩＭ－ＨＡ二糖（ＮＩＭ－Ｄｉ）は、乳癌、肺癌、および結腸直腸癌などのいくつかの癌において所望の細胞毒性を示す。
上記した実施形態の記載は例示としてのみ行われ、様々な改変が当業者により行われ得ることが理解されるであろう。上記した明細書、実施例およびデータは、本発明の例示的実施形態の構造および使用の完全な説明を提供する。本発明の様々な実施形態を、ある程度の特殊性によりまたは１つ以上の個別の実施形態に関して記載したが、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、当業者は、開示された実施形態に対して多数の変更を行うことができる。
Claims (28)
- 治療を必要とする対象における癌の治療に使用するための医薬品の製造におけるヒアルロナンコンジュゲートの使用であって、
ここで、前記ヒアルロナンコンジュゲートが、
Ｄ－グルクロン酸とＮ－アセチルグルコサミンとの１～４個の二糖単位と、
前記二糖単位のうちの１個における前記Ｄ－グルクロン酸にそれぞれ共有結合している、１個以上の水素化ニメスリドと、を含む、ヒアルロナンコンジュゲートの使用。 - 前記ヒアルロナンコンジュゲートが、以下の構造
- 前記ヒアルロナンコンジュゲートが、以下の構造
- 前記ヒアルロナンコンジュゲートが、以下の構造
- 前記対象が、ヒトである、請求項１に記載のヒアルロナンコンジュゲートの使用。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、または結腸直腸癌である、請求項１に記載のヒアルロナンコンジュゲートの使用。
- 前記ヒアルロナンコンジュゲートの置換度が、２０～１００％である、請求項１に記載のヒアルロナンコンジュゲートの使用。
- 治療を必要とする対象における癌の治療に使用するためのヒアルロナンコンジュゲートあって、
ここで、前記ヒアルロナンコンジュゲートが、
Ｄ－グルクロン酸とＮ－アセチルグルコサミンとの１～４個の二糖単位と、
前記二糖単位のうちの１個における前記Ｄ－グルクロン酸にそれぞれ共有結合している、１個以上の水素化ニメスリドと、を含む、ヒアルロナンコンジュゲート。 - 前記ヒアルロナンコンジュゲートが、以下の構造
- 前記ヒアルロナンコンジュゲートが、以下の構造
- 前記ヒアルロナンコンジュゲートが、以下の構造
- 前記対象が、ヒトである、請求項８に記載のヒアルロナンコンジュゲート。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、または結腸直腸癌である、請求項８に記載のヒアルロナンコンジュゲート。
- 前記ヒアルロナンコンジュゲートの置換度が、２０～１００％である、請求項８に記載のヒアルロナンコンジュゲート。
- 有効量のヒアルロナンコンジュゲートおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む、治療を必要とする対象における癌を治療するための医薬組成物であって、
ここで、前記ヒアルロナンコンジュゲートが、
Ｄ－グルクロン酸とＮ－アセチルグルコサミンとの１～４個の二糖単位と、
前記二糖単位のうちの１個における前記Ｄ－グルクロン酸にそれぞれ共有結合している、１個以上の水素化ニメスリドと、を含む、医薬組成物。 - 前記ヒアルロナンコンジュゲートが、以下の構造
- 前記ヒアルロナンコンジュゲートが、以下の構造
- 前記ヒアルロナンコンジュゲートが、以下の構造
- 前記対象が、ヒトである、請求項１５に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、または結腸直腸癌である、請求項１５に記載の医薬組成物。
- 前記ヒアルロナンコンジュゲートの置換度が、２０～１００％である、請求項１５に記載の医薬組成物。
- 有効量のヒアルロナンコンジュゲートを対象に投与するステップを含む、治療を必要とする前記対象における癌を治療するための方法であって、
ここで、前記ヒアルロナンコンジュゲートが、
Ｄ－グルクロン酸とＮ－アセチルグルコサミンとの１～４個の二糖単位と、
前記二糖単位のうちの１個における前記Ｄ－グルクロン酸にそれぞれ共有結合している、１個以上の水素化ニメスリドと、を含む、方法。 - 前記ヒアルロナンコンジュゲートが、以下の構造
- 前記ヒアルロナンコンジュゲートが、以下の構造
- 前記ヒアルロナンコンジュゲートが、以下の構造
- 前記対象が、ヒトである、請求項２２に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、または結腸直腸癌である、請求項２２に記載の方法。
- 前記ヒアルロナンコンジュゲートの置換度が、２０～１００％である、請求項２２に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163212297P | 2021-06-18 | 2021-06-18 | |
| US63/212,297 | 2021-06-18 | ||
| PCT/US2022/034041 WO2022266472A1 (en) | 2021-06-18 | 2022-06-17 | Uses of hyaluronan conjugate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2024516745A true JP2024516745A (ja) | 2024-04-16 |
Family
ID=84489950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023568607A Pending JP2024516745A (ja) | 2021-06-18 | 2022-06-17 | ヒアルロナンコンジュゲートの使用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220401567A1 (ja) |
| EP (1) | EP4355314A1 (ja) |
| JP (1) | JP2024516745A (ja) |
| KR (1) | KR20230112681A (ja) |
| CN (1) | CN116782906A (ja) |
| AU (1) | AU2022291922A1 (ja) |
| CA (1) | CA3204240A1 (ja) |
| TW (1) | TWI804350B (ja) |
| WO (1) | WO2022266472A1 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITPD20050242A1 (it) * | 2005-08-03 | 2007-02-04 | Fidia Farmaceutici | Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico |
| WO2008134528A1 (en) * | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-cancer agent-hyaluronic acid conjugate compositions and methods |
| US9572832B2 (en) * | 2013-08-29 | 2017-02-21 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Compound of glycosaminoglycan and its fabrication method as well as application |
-
2022
- 2022-06-17 WO PCT/US2022/034041 patent/WO2022266472A1/en active Application Filing
- 2022-06-17 CA CA3204240A patent/CA3204240A1/en active Pending
- 2022-06-17 US US17/843,534 patent/US20220401567A1/en active Pending
- 2022-06-17 CN CN202280008286.0A patent/CN116782906A/zh active Pending
- 2022-06-17 JP JP2023568607A patent/JP2024516745A/ja active Pending
- 2022-06-17 AU AU2022291922A patent/AU2022291922A1/en active Pending
- 2022-06-17 KR KR1020237021081A patent/KR20230112681A/ko active Search and Examination
- 2022-06-17 TW TW111122640A patent/TWI804350B/zh active
- 2022-06-17 EP EP22825918.0A patent/EP4355314A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4355314A1 (en) | 2024-04-24 |
| CN116782906A (zh) | 2023-09-19 |
| WO2022266472A1 (en) | 2022-12-22 |
| KR20230112681A (ko) | 2023-07-27 |
| TW202302150A (zh) | 2023-01-16 |
| TWI804350B (zh) | 2023-06-01 |
| CA3204240A1 (en) | 2022-12-22 |
| US20220401567A1 (en) | 2022-12-22 |
| AU2022291922A1 (en) | 2023-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2527355B1 (en) | Polymorphic and amorphous salt forms of squalamine dilactate | |
| AU2014386236B2 (en) | Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof | |
| US20080027023A1 (en) | Antiproliferative Compositions Comprising Aryl Substituted Xylopyranoside Derivatives | |
| CN106572989B (zh) | 用于治疗骨髓增生异常综合征的蛋白磷酸酶2a抑制剂 | |
| US20210206751A1 (en) | Rotomeric Isomers of 4-alkyl-5-Heteroaryl-3H-1,2-Dithiole-3-Thiones | |
| JP2024516745A (ja) | ヒアルロナンコンジュゲートの使用 | |
| JP2018184414A (ja) | 新規フラボノイド化合物およびその使用 | |
| WO2023109618A1 (zh) | 抗胰腺癌多肽药物偶联物及其无载体自组装纳米药物和制备方法及应用 | |
| WO2018101434A1 (ja) | グリコシル化クロリンｅ６誘導体、または、その薬学的に許容される塩、医薬組成物、標的を破壊する方法、および、グリコシル化クロリンｅ６誘導体、またはその薬学的に許容される塩の製造方法 | |
| US20230255961A1 (en) | Rotomeric Isomers of 4-Alkyl-5-Heteroaryl-3H-1,2-Dithiole-3-Thiones | |
| CN112930173A (zh) | 用于治疗癌症和其他病症的组合物 | |
| CN118059258A (en) | Nanometer medicine for treating oral squamous cell carcinoma cisplatin resistance and preparation method and application thereof | |
| KR20210079372A (ko) | 파이토케미컬-프럭토올리고당 결합체, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| TW201945008A (zh) | 氯法拉濱（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）衍生物，其製法及其醫藥組成物 | |
| WO2015136556A2 (en) | Compounds for eradicating or inhibiting proliferation of cancer stem cells | |
| CA2366675A1 (en) | L-arabino-disaccharides of anthracyclines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ723233B2 (en) | Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof | |
| WO2010102673A1 (en) | Hellebrin and hellebrigenin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231107 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231107 |