TW202246267A - 稠合吡啶酮類化合物鹽型、晶型及其應用 - Google Patents

Abstract

本發明公開了稠合吡啶酮類化合物鹽型、晶型及其應用，具體地，本發明公開了式（I）所示化合物的鹽型、晶型及其用途。

Description

稠合吡啶酮類化合物鹽型、晶型及其應用

本發明涉及式(I)所示化合物的鹽型、晶型、藥物組合物，以及其作KRAS抑制劑的應用。

本發明要求如下優先權： CN202110321727.X，申請日：2021年03月25日； CN202210273262.X，申請日：2022年03月18日。

癌症已蟬聯31年中國十大死因之首，其中肺癌是發病率最高的腫瘤之一，其非小細胞肺癌占比超過80%，同時肺癌發病率高、突變種類多。為了豐富公司的研發管線，聚焦未被滿足的醫療需求，創新藥的研發佈局癌症治療，對公司的長遠發展非常有必要，同時有重要的經濟意義和社會意義。

約3成左右癌症患者有RAS基因突變。在癌症基因的研究中，科學家早在20多年前已發現，RAS基因是包括肺癌、大腸直腸癌與胰腺癌等癌症的關鍵基因。

在美國，死亡率最高的三種癌症（胰腺癌、結直腸癌和肺癌）也恰好是RAS突變最多見的三種癌症，分別占這三種癌症患者數的95%、52%和31%。在胰腺癌、結直腸癌和肺癌中，KRAS突變占絕對多數，而NRAS突變多見於黑色素瘤和急性骨髓性白血病，HRAS突變多見於膀胱癌和頭頸癌。

KRAS基因在亞洲人群中突變率為10～15%，KRAS在許多癌症中會發生突變，是主要癌基因之一。KRAS突變型腫瘤是最具潛在靶向性的非小細胞肺癌分子亞型(NSCLC)，其突變率在非小細胞肺癌（NSCLC）中約為15%～25%。在NSCLC的病例中，KRAS突變主要發生在12和13號密碼子。最常見的密碼子變異約占KRAS突變型NSCLCs的39%，是KRAS-G12C突變。

在肺腺癌中，KRAS基因的陽性概率占到了1/5～1/4，僅次於EGFR的陽性突變的概率。靶向抑制劑的缺乏使得KRAS陽性的非小細胞肺癌患者無論是在治療還是預後都十分困難。《2013年NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》明確指出：肺癌患者在接受EGFR-TKI治療之前，必須進行KRAS基因檢測，根據檢測結果來決定是否使用EGFR-TKI靶向藥物作為臨床治療措施。如果KRAS基因發生了突變，則不建議病人使用EGFR-TKI進行分子靶向治療。

據湯森路透競爭情報藥物數據庫（Cortellis For CI），目前各種與RAS基因/蛋白直接相關的藥物數共有162個（數據查詢時間2016年8月18日），其中KRAS小分子藥物有18個，其中包括10個KRAS GTP酶抑制劑，4個KRAS基因抑制劑，2個KRAS GTP酶調節劑和2個KRAS基因調節劑；目前臨床在研的該類藥物有1個。另外，臺灣企業研發的首個KRAS抑制劑安卓健已進入美國FDA二期臨床試驗，阿斯利康研發的針對KRAS下游通路MEK的抑制劑司美替尼也在進行二期臨床試驗。KRAS突變是最重要的腫瘤驅動基因。這一部分突變病例在胰腺癌、肺癌及直腸胃癌中均佔有一定比例。目前尚無作用於該靶點的特異性靶向藥物。因此，該項目具有重要的醫學研究價值和臨床應用價值，對國人的醫療價值更大。開發KRAS-G12C小分子藥物，其分子機制已基本闡明，藥物分子結構和藥效作用在現有試驗條件下得到驗證，具備高活性特徵和成藥的可能性。

在本發明的一方面，本發明提供了式(I)所示化合物的硫酸鹽

。

本發明的一些方案中，上述硫酸鹽含有相對於化合物(I)為0.5～3.0莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述硫酸鹽含有相對於化合物(I)為0.5～2.5莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述硫酸鹽含有相對於化合物(I)為0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.7、2.9或3.0莫耳當量的硫酸。

在本發明的另一方面，本發明提供了式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型A。所述晶型A的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：7.17±0.2°、11.93±0.2°、12.34±0.2°、12.99±0.2°、16.80±0.2°、17.75±0.2°。

本發明的一些方案中，上述晶型A的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：7.17±0.2°、11.93±0.2°、12.34±0.2°、12.99±0.2°、13.54±0.2°、16.80±0.2°、17.75±0.2°、19.09±0.2°、20.91±0.2°、21.71±0.2°。

本發明的一些方案中，上述晶型A的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖1所示的X射線粉末繞射圖譜。

本發明的一些方案中，上述晶型A的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表1所示。 表1

2θ (度)	峰高(計數)	左半峰寬(2θ,度)	晶面間距(Å)	相對強度(%)
7.17	462.18	0.1023	12.33	37.67
11.93	555.80	0.1023	7.42	45.30
12.34	477.59	0.1023	7.17	38.93
12.99	1226.94	0.1023	6.82	100.00
13.54	407.08	0.0768	6.54	33.18
15.87	140.26	0.1023	5.58	11.43
16.61	597.20	0.0512	5.34	48.67
16.80	932.06	0.1279	5.28	75.97
17.75	449.23	0.1279	5.00	36.61
18.64	144.53	0.0768	4.76	11.78
18.83	218.05	0.0768	4.71	17.77
19.09	288.21	0.1279	4.65	23.49
19.41	183.62	0.1023	4.57	14.97
20.91	566.06	0.1791	4.25	46.14
21.71	256.43	0.1023	4.09	20.90
23.27	197.62	0.1023	3.82	16.11
23.57	214.99	0.1279	3.77	17.52
23.81	188.98	0.0768	3.74	15.40
26.26	236.66	0.0768	3.39	19.29
26.55	215.55	0.0768	3.36	17.57
27.12	285.12	0.1023	3.29	23.24
27.67	218.87	0.2047	3.22	17.84
28.79	139.66	0.1791	3.10	11.38
29.33	191.77	0.1535	3.05	15.63
29.80	157.59	0.1279	3.00	12.84

本發明的一些方案中，上述晶型A含有相對於化合物(I)為0.5～1.5莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述晶型A含有相對於化合物(I)為1.0～1.5莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述晶型A含有相對於化合物(I)為1.0～1.1莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述晶型A含有相對於化合物(I)為0.9、1.0、1.1或1.2莫耳當量的硫酸。這些莫耳當量不同的晶型A具有相同的特徵峰，例如圖13～16所示。

本發明的一些方案中，上述晶型A含有相對於化合物(I)為1.024、1.063、1.075、1.082、1.087或1.108莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述晶型A為水合物，所述水合物的水分含量為5%～15%。本發明的一些方案中，上述晶型A為水合物，所述水合物的水分含量為5.87%～13.23%。

本發明的一些方案中，上述晶型A為水合物，所述水合物的水分含量為6.6%～10.4%。

本發明的一些方案中，上述晶型A為水合物，所述水合物的水分含量為6.6%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%或10.5%。

本發明的一些方案中，上述晶型A為水合物，所述水合物的水分含量為6.6%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%或10.5%，這些水分含量不同的晶型A具有相同的特徵峰，例如圖1、12所示。

本發明的一些方案中，上述共同的特徵峰為選自繞射角度（2θ）：7.17±0.2°、11.93±0.2°、12.34±0.2°、12.99±0.2°、16.80±0.2°、17.75±0.2°中的至少3個峰。

本發明的一些方案中，上述共同的特徵峰為選自繞射角度（2θ）：7.17±0.2°、11.93±0.2°、12.34±0.2°、12.99±0.2°、13.54±0.2°、16.80±0.2°、17.75±0.2°、19.09±0.2°、20.91±0.2°、21.71±0.2°中的至少3個峰。

在本發明的另一方面，本發明提供了式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型B。所述晶型B的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.67±0.2°、8.78±0.2°、10.28±0.2°、11.02±0.2°、12.19±0.2°、15.51±0.2°。

本發明的一些方案中，上述晶型B的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.67±0.2°、8.78±0.2°、10.28±0.2°、11.02±0.2°、12.19±0.2°、12.60±0.2°、13.14±0.2°、15.51±0.2°、15.99±0.2°、19.56±0.2°。

本發明的一些方案中，上述晶型B的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖2所示的X射線粉末繞射圖譜。

本發明的一些方案中，上述晶型B的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表2所示。 表2

2θ (度)	峰高(計數)	左半峰寬(2θ,度)	晶面間距(Å)	相對強度(%)
5.67	676.21	0.1535	15.58	100.00
8.78	197.34	0.1023	10.08	29.18
9.20	67.35	0.1023	9.61	9.96
10.28	145.18	0.2558	8.60	21.47
11.02	159.12	0.1023	8.03	23.53
12.19	171.55	0.1535	7.26	25.37
12.60	141.85	0.1023	7.02	20.98
13.14	85.31	0.1023	6.74	12.62
14.28	27.05	0.2047	6.20	4.00
15.51	374.14	0.1023	5.71	55.33
15.99	72.97	0.1535	5.54	10.79
17.13	70.04	0.1279	5.18	10.36
17.49	61.29	0.1023	5.07	9.06
18.10	44.67	0.2047	4.90	6.61
19.56	108.80	0.1279	4.54	16.09
20.43	76.59	0.1023	4.35	11.33
22.00	49.98	0.2047	4.04	7.39
22.61	90.64	0.1023	3.93	13.40
23.08	51.12	0.1535	3.85	7.56
24.97	61.75	0.1535	3.57	9.13
25.56	57.33	0.2047	3.49	8.48
25.90	58.10	0.1535	3.44	8.59
26.47	76.11	0.1535	3.37	11.26
27.50	54.96	0.2047	3.24	8.13

本發明的一些方案中，上述晶型B含有相對於化合物(I)為0.8～1.5莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述晶型B含有相對於化合物(I)為0.9、1.0、1.1或1.2莫耳當量的硫酸。

在本發明的另一方面，本發明提供了式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型C。所述晶型C的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.51±0.2°、7.71±0.2°、11.90±0.2°、13.67±0.2°、15.69±0.2°、20.15±0.2°。

本發明的一些方案中，上述晶型C的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖3所示的X射線粉末繞射圖譜。

本發明的一些方案中，上述晶型C的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表3所示。 表3

2θ (度)	峰高(計數)	左半峰寬(2θ,度)	晶面間距(Å)	相對強度(%)
5.51	263.71	0.2558	16.05	63.43
7.71	178.18	0.2558	11.47	42.85
11.90	415.78	0.1023	7.44	100.00
13.67	142.54	0.2558	6.48	34.28
14.64	133.54	0.1535	6.05	32.12
15.69	206.32	0.2047	5.65	49.62
17.02	111.29	0.3070	5.21	26.77
17.92	127.86	0.4093	4.95	30.75
20.15	203.67	0.1535	4.41	48.98
22.88	180.23	0.2047	3.89	43.35

本發明的一些方案中，上述晶型C含有相對於化合物(I)為2.0～3.0莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述晶型C含有相對於化合物(I)為2.3、2.4、2.5、2.6或2.7莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述晶型C為四氫呋喃和乙酸乙酯溶劑合物，所述四氫呋喃和乙酸乙酯溶劑合物中四氫呋喃的含量為0～10 wt%，乙酸乙酯的含量為0～12wt%。需要說明的是，晶型C可以為乙酸乙酯單一溶劑合物，即四氫呋喃的含量為0 wt%時；或晶型C可以為四氫呋喃單一溶劑合物，即乙酸乙酯的含量為0 wt%時；或晶型C為四氫呋喃和乙酸乙酯混合溶劑合物，即四氫呋喃和乙酸乙酯的含量均不為0 wt%。本發明的一些方案中，上述晶型C為四氫呋喃和乙酸乙酯溶劑合物，所述四氫呋喃和乙酸乙酯溶劑合物中四氫呋喃的含量為4.1 wt%、4.2 wt%、4.3 wt%、4.4 wt%、4.5 wt%、4.6 wt%、4.7 wt%、4.8 wt%、4.9 wt%、5.0 wt%、5.1 wt%、5.2 wt%、5.3 wt%、5.4 wt%、5.5 wt%、5.6 wt%、5.7 wt%、5.8 wt%、5.9 wt%、6.0 wt%，乙酸乙酯的含量為0.1 wt%。

在本發明的另一方面，本發明提供了式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型D。所述晶型D的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.85±0.2°、10.29±0.2°、12.78±0.2°、16.36±0.2°、19.84±0.2°、20.66±0.2°。

本發明的一些方案中，上述晶型D的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖4所示的X射線粉末繞射圖譜。

本發明的一些方案中，上述晶型D的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表4所示。 表4

2θ (度)	峰高(計數)	左半峰寬(2θ,度)	晶面間距(Å)	相對強度(%)
6.85	2924.02	0.1279	12.90	100.00
8.97	75.51	0.1791	9.86	2.58
10.29	182.59	0.2047	8.60	6.24
12.78	174.54	0.4093	6.93	5.97
14.23	148.17	0.1535	6.23	5.07
16.36	459.23	0.2047	5.42	15.71
16.78	207.30	0.2047	5.28	7.09
17.91	155.07	0.2558	4.95	5.30
19.84	215.39	0.1279	4.48	7.37
20.66	183.94	0.3070	4.30	6.29
21.61	103.24	0.1535	4.11	3.53
23.15	132.25	0.1535	3.84	4.52
23.85	50.86	0.3070	3.73	1.74
25.77	144.09	0.2047	3.46	4.93
26.12	167.59	0.1535	3.41	5.73
27.52	178.86	0.1535	3.24	6.12

本發明的一些方案中，上述晶型D含有相對於化合物(I)為0.2～0.8莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述晶型D含有相對於化合物(I)為0.3、0.4、0.5或0.6莫耳當量的硫酸。

在本發明的另一方面，本發明提供了式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型E。所述晶型E的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.52±0.2°、8.93±0.2°、11.04±0.2°、12.16±0.2°、12.82±0.2°、22.67±0.2°。

本發明的一些方案中，上述晶型E的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.52±0.2°、8.52±0.2°、8.93±0.2°、11.04±0.2°、12.16±0.2°、12.82±0.2°、14.63±0.2°、15.34±0.2°、16.88±0.2°、22.67±0.2°。

本發明的一些方案中，上述晶型E的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖5所示的X射線粉末繞射圖譜。

本發明的一些方案中，上述晶型E的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表5所示。 表5

2θ (度)	峰高(計數)	左半峰寬(2θ,度)	晶面間距(Å)	相對強度(%)
5.52	10004.82	0.0960	16.00	100.00
8.52	565.69	0.0960	10.37	5.65
8.93	766.49	0.0960	9.89	7.66
10.28	418.31	0.0960	8.60	4.18
10.38	430.30	0.0720	8.52	4.30
11.04	1970.56	0.0960	8.01	19.70
12.16	2281.78	0.0960	7.27	22.81
12.55	304.37	0.0960	7.05	3.04
12.82	1049.36	0.0960	6.90	10.49
13.10	630.11	0.0960	6.75	6.30
13.89	454.57	0.0960	6.37	4.54
14.63	643.08	0.0960	6.05	6.43
15.02	555.96	0.0960	5.89	5.56
15.34	610.60	0.0960	5.77	6.10
15.95	394.69	0.1200	5.55	3.95
16.26	582.25	0.0960	5.45	5.82
16.88	857.93	0.0960	5.25	8.58
17.84	327.90	0.0960	4.97	3.28
18.89	402.30	0.1200	4.69	4.02
19.20	471.16	0.1200	4.62	4.71
20.35	470.59	0.0960	4.36	4.70
20.62	692.06	0.0960	4.30	6.92
22.19	423.74	0.0960	4.00	4.24
22.67	1191.30	0.1200	3.92	11.91
23.10	305.94	0.0960	3.85	3.06
24.46	334.27	0.0960	3.64	3.34
24.79	367.35	0.1200	3.59	3.67
25.52	373.16	0.1200	3.49	3.73
25.78	509.00	0.1200	3.45	5.09
27.32	381.87	0.0960	3.26	3.82
27.41	307.39	0.0720	3.25	3.07

本發明的一些方案中，上述晶型E含有相對於化合物(I)為0.8～1.5莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述晶型E含有相對於化合物(I)為0.9、1.0、1.1或1.2莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述晶型E為乙醇溶劑合物，所述乙醇溶劑合物中乙醇的含量為5%～22%。

本發明的一些方案中，上述晶型E為乙醇溶劑合物，所述乙醇溶劑合物中乙醇的含量為17%、18%、19%、20%、21%或22%。

在本發明的另一方面，本發明提供了式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型F。所述晶型F的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.40±0.2°、13.01±0.2°、18.09±0.2°、21.65±0.2°。

本發明的一些方案中，上述晶型F的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖6所示的X射線粉末繞射圖譜。

本發明的一些方案中，上述晶型F的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表6所示。 表6

2θ (度)	峰高(計數)	左半峰寬(2θ,度)	晶面間距(Å)	相對強度(%)
5.40	160.90	0.2047	16.38	100.00
13.01	53.14	0.1535	6.80	33.02
13.55	47.97	0.3070	6.53	29.82
16.59	31.72	0.6140	5.34	19.72
18.09	65.45	0.6140	4.90	40.68
21.65	76.91	0.3070	4.10	47.80
23.20	44.73	0.8187	3.83	27.80

本發明的一些方案中，上述晶型F含有相對於化合物(I)為1.0～1.5莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述晶型F含有相對於化合物(I)為1.1、1.2、1.3或1.4莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述晶型F為甲基異丁基酮和二甲基亞碸溶劑合物，所述甲基異丁基酮和二甲基亞碸溶劑合物中甲基異丁基酮的含量為0～12 wt%，二甲基亞碸的含量為0～17wt%。需要說明的是，晶型F可以為甲基異丁基酮單一溶劑合物，即二甲基亞碸的含量為0 wt%時；或晶型F可以為二甲基亞碸單一溶劑合物，即甲基異丁基酮的含量為0 wt%時；或晶型F為甲基異丁基酮和二甲基亞碸混合溶劑合物，即甲基異丁基酮和二甲基亞碸的含量均不為0 wt%。

本發明的一些方案中，上述晶型F為甲基異丁基酮和二甲基亞碸溶劑合物，所述甲基異丁基酮和二甲基亞碸溶劑合物中甲基異丁基酮的含量為0.5 wt%、0.6 wt%、0.7 wt%、0.8 wt%、0.9 wt%、1.0 wt%、1.1 wt%、1.2 wt%、1.3 wt%、1.4 wt%或1.5 wt%，二甲基亞碸的含量為14.0 wt%、14.1 wt%、14.2 wt%、14.3 wt%、14.4 wt%、14.5 wt%、14.6 wt%、14.7 wt%、14.8 wt%、14.9 wt%或15.0wt%。

在本發明的另一方面，本發明提供了式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型G。所述晶型G的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.88±0.2°、7.05±0.2°、9.39±0.2°、10.87±0.2°、12.00±0.2°、16.15±0.2°。

本發明的一些方案中，上述晶型G的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖7所示的X射線粉末繞射圖譜。

本發明的一些方案中，上述晶型G的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表7所示。 表7

2θ (度)	峰高(計數)	左半峰寬(2θ,度)	晶面間距(Å)	相對強度(%)
5.88	200.19	0.2047	15.02	100.00
7.05	104.93	0.3070	12.54	52.41
9.39	161.35	0.1791	9.42	80.60
10.87	58.12	0.3070	8.14	29.03
12.00	73.17	0.3582	7.38	36.55
16.15	61.24	0.1535	5.49	30.59
18.92	70.66	0.2047	4.69	35.30
20.17	38.34	0.4093	4.40	19.15
21.68	46.27	0.2047	4.10	23.11

在本發明的另一方面，本發明提供了式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型H。所述晶型H的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.11±0.2°、11.59±0.2°、12.19±0.2°、15.66±0.2°、18.34±0.2°、13.82±0.2°。

本發明的一些方案中，上述晶型H的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖8所示的X射線粉末繞射圖譜。

本發明的一些方案中，上述晶型H的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表8所示。 表8

2θ (度)	峰高(計數)	左半峰寬(2θ,度)	晶面間距(Å)	相對強度(%)
6.11	1202.45	0.1171	14.46	100.00
9.61	141.48	0.2676	9.20	11.77
11.59	859.57	0.2676	7.64	71.48
12.19	616.14	0.2342	7.26	51.24
13.82	163.73	0.3346	6.41	13.62
15.66	851.70	0.3346	5.66	70.83
18.34	508.63	0.2007	4.84	42.30
20.75	306.72	0.4015	4.28	25.51
23.23	157.09	0.5353	3.83	13.06

本發明的一些方案中，上述晶型H含有相對於化合物(I)為0.5～1.5莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述晶型H含有相對於化合物(I)為0.9、1.0、1.1或1.2莫耳當量的硫酸。

本發明的一些方案中，上述晶型H為無水晶型。

在本發明的一方面，本發明提供了式(I)所示化合物的苯磺酸鹽。

本發明的一些方案中，上述苯磺酸鹽含有相對於化合物(I)為0.5～3.0莫耳當量的苯磺酸。

本發明的一些方案中，上述苯磺酸鹽含有相對於化合物(I)為1.0～2.5莫耳當量的苯磺酸。

本發明的一些方案中，上述苯磺酸鹽含有相對於化合物(I)為0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.7、2.9或3.0莫耳當量的苯磺酸。

在本發明的另一方面，本發明提供了式(I)所示化合物的苯磺酸鹽的晶型I。所述晶型I的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：7.63±0.2°、12.05±0.2°、13.78±0.2°、15.09±0.2°、16.04±0.2°、18.35±0.2°。

本發明的一些方案中，上述晶型I的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：7.63±0.2°、11.35±0.2°、12.05±0.2°、13.78±0.2°、15.09±0.2°、16.04±0.2°、16.65±0.2°、18.35±0.2°、18.87±0.2°、23.53±0.2°。

本發明的一些方案中，上述晶型I的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖9所示的X射線粉末繞射圖譜。

本發明的一些方案中，上述晶型I的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表9所示。 表9

2θ (度)	峰高(計數)	左半峰寬(2θ,度)	晶面間距(Å)	相對強度(%)
7.63	353.92	0.1023	11.58	86.09
11.35	180.69	0.1791	7.80	43.95
12.05	411.11	0.1279	7.35	100.00
12.98	83.59	0.2558	6.82	20.33
13.78	233.12	0.1279	6.43	56.70
15.09	266.68	0.1535	5.87	64.87
16.04	318.66	0.1023	5.53	77.51
16.65	207.95	0.1279	5.32	50.58
18.35	253.05	0.3582	4.83	61.55
18.87	182.20	0.1023	4.70	44.32
21.06	188.38	0.1791	4.22	45.82
21.79	110.63	0.2047	4.08	26.91
22.16	137.84	0.1535	4.01	33.53
22.77	118.55	0.2047	3.91	28.84
23.53	270.76	0.1023	3.78	65.86
24.22	106.32	0.2047	3.68	25.86
25.02	100.36	0.1535	3.56	24.41
25.77	130.53	0.2558	3.46	31.75
27.85	128.88	0.2558	3.20	31.35

本發明的一些方案中，上述晶型I含有相對於化合物(I)為1.5～2.5莫耳當量的苯磺酸。

本發明的一些方案中，上述晶型I含有相對於化合物(I)為1.6、1.7、1.8、1.9、2.0或2.1莫耳當量的硫酸。

在本發明的再一方面，本發明還提出了藥物組合物，所述藥物組合物含有如前面所述的式(I)所示化合物的硫酸鹽、式(I)所示化合物的苯磺酸鹽或晶型A～I。

在本發明的再一方面，本發明還提出了如前面所述的式(I)所示化合物的硫酸鹽、式(I)所示化合物的苯磺酸鹽或晶型A～I或前面所述的藥物組合物在製備預防和/或治療用作KRAS-G12C相關疾病的藥物中的用途。

本發明的一些方案中，上述KRAS-G12C相關疾病選自非小細胞肺癌，結腸癌和胰腺癌。

定義和說明 除非另有說明，本發明使用的所有技術和科學術語與本發明所屬技術領域具有通常知識者所通常理解的具有相同含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物透過引用方式整體併入本發明。儘管在本發明的實踐或者測試中可以使用與本發明所述相似或者相同的任何方法和物質，但是本發明中描述的是優選的方法、設備和物質。

“晶型”或“結晶形式”是指具有高度規則化學結構的固體，包括，但不限於，單組分或者多組分晶體，和/或化合物的多晶型物、溶劑化物、水合物、包合物、共晶、鹽、鹽的溶劑化物、鹽的水合物。物質的結晶形式可透過本領域已知的許多方法得到。這種方法包括，但不限於，熔體結晶、熔體冷卻、溶劑結晶、在限定的空間中結晶，例如，在奈米孔或者毛細管中，在表面或者模板上結晶，例如，在聚合物上，在添加劑如共結晶反分子的存在下結晶、去溶劑、脫水、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散、昇華、反應結晶、反溶劑添加、研磨和溶劑滴研磨等。

“無定形”或“無定形形式”是指物質的質點（分子、原子、離子）在三維空間排列無週期性時形成的物質，其特徵是具有漫射的不具尖峰的X射線粉末繞射圖。無定形是固體物質的一種特殊的物理形式，其局部有序的結構特徵，提示其與晶型物質有著千絲萬縷的關連。物質的無定形形式可透過本領域已知的許多方法得到。這種方法包括，但不限於，驟冷法、反溶劑絮凝法、球磨法、噴霧乾燥法、冷凍乾燥法、濕法製粒法和固體分散體技術等等。

“溶劑”是指一種物質（典型地是一種液體），該物質能夠完全地或部分地溶解另一種物質（典型地是一種固體）。用於本發明實施的溶劑包括但並不限於，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二㗁烷、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、三級丁醇、 N, N-二甲基乙醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、甲醯胺、蟻酸、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、它們的混合物等。

“反溶劑”是指促進產物（或產物前體）從溶劑中沉澱的流體。反溶劑可以包括冷氣體、或透過化學反應促進沉澱的流體、或降低產物在溶劑中的溶解度的流體；其可以是與溶劑相同的液體但是處於不同溫度，或者它可以是與溶劑不同的液體。

“溶劑化物”是指晶體在表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中具有溶劑，其中，所述溶劑可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯曱烷、二甲基亞碸、1,4-二㗁烷、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、三級丁醇、 N, N-二甲基乙醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、甲醯胺、蟻酸、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氫呋喃、甲苯、二甲苯以及它們的混合物等等。溶劑化物的一個具體例子是水合物，其中在表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中的溶劑是水。在物質的表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶劑。

晶型或無定形可以透過多種技術手段進行鑒別，例如X射線粉末繞射 (XRPD)、紅外吸收光譜法 (IR)、熔點法、差示掃描量熱法 (DSC)、熱重分析法 (TGA)、核磁共振法、拉曼光譜、X射線單晶繞射、溶解量熱法、掃描電子顯微鏡 (SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。

X射線粉末繞射 (XRPD) 可檢測晶型的變化、結晶度、晶構狀態等信息，是鑒別晶型的常用手段。XRPD圖譜的峰位置主要取決於晶型的結構，對實驗細節相對不敏感，而其相對峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素。因此，在一些實施例中，本發明的晶型的特徵在於具有某些峰位置的XRPD圖，其基本上如本發明附圖中提供的XRPD圖所示。同時，XRPD圖譜的2θ的量度可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，XRPD圖譜的2θ的量度可能會略有差別，因此所述2θ的數值不能視為絕對的。根據本發明試驗所用儀器狀況，繞射峰存在± 0.2 ^o的誤差容限。

差示掃描量熱 (DSC) 是在程序控制下，透過不斷加熱或降溫，測量樣品與惰性參比物（常用α-Al ₂O ₃）之間的能量差隨溫度變化的一種技術。DSC曲線的熔化峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一些實施例中，本發明所述晶型的特徵在於具有特徵峰位置的DSC圖，其基本上如本發明附圖中提供的DSC圖所示。同時，DSC圖譜可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，DSC圖譜的峰位置和峰值可能會略有差別，因此所述DSC吸熱峰的峰位置或峰值的數值不能視為絕對的。根據本發明試驗所用儀器狀況，熔化峰存在± 3 ^oC的誤差容限。

玻璃態轉變是指非晶態物質在橡膠狀態和玻璃態之間的轉變，是該物質的固有性質；它所對應的轉變溫度為玻璃轉移溫度 (Tg)，是非晶態物質的一個重要物理性質。玻璃轉移是與分子運動有關的現象，因而，玻璃轉移溫度 (Tg) 主要取決於物質的結構，而對實驗細節等相對不敏感。在一些實施例中，本發明所述無定形的玻璃轉移溫度 (Tg) 透過差示掃描量熱法 (DSC) 測定，其特徵在於具有107.44 ^oC的玻璃轉移溫度。根據本發明試驗所用儀器狀況，玻璃轉移溫度存在± 3 ^oC的誤差容限。

差示掃描量熱 (DSC) 還可用於檢測分析晶型是否有轉晶或混晶現象。

化學組成相同的固體，在不同的熱力學條件下，常會形成晶體結構不同的同質異構體，或稱為變體，這種現象稱為同質多晶或同質多象現象。當溫度和壓力條件變化時，變體之間會發生相互轉變，此現象稱為晶型轉變。由於晶型轉變，晶體的力學、電學、磁學等性能會發生巨大的變化。當晶型轉變的溫度在可測範圍內時，在差示掃描量熱 (DSC) 圖上可觀察到這一轉變過程，其特徵在於，DSC圖具有反映這一轉變過程的放熱峰，且同時具有兩個或多個吸熱峰，分別為轉變前後的不同晶型的特徵吸熱峰。本發明化合物的晶型或無定形在適當條件下可發生晶型轉變。

熱重分析 (TGA) 是在程序控制下，測定物質的質量隨溫度變化的一種技術，適用於檢查晶體中溶劑的喪失或樣品昇華、分解的過程，可推測晶體中含結晶水或結晶溶劑的情況。TGA曲線顯示的質量變化取決於樣品製備和儀器等許多因素；不同儀器以及不同樣品之間，TGA檢測的質量變化略有差別。在一些實施例中，本發明所述的鈣鹽晶型A在溫度150 ℃左右失重5.1%左右。根據本發明試驗所用的儀器狀況，質量變化存在± 0.3%的誤差容限。

在本發明的上下文中，X射線粉末繞射圖中的2θ值均以度(°)為單位。

需要說明的是，在含量單位“wt%”和含量單位“%”可互換使用，是指質量比（g/g），例如在水合物中，晶型A的水分含量為10.02%，是指該晶型A中水的質量與該晶型A的質量的比例（g/g）為10.02；又例如在溶劑合物中，晶型C中四氫呋喃的含量為5.1 wt%，是指該晶型C中四氫呋喃的質量與該晶型C的質量的比例（g/g）為5.1。

需要說明的是“

是R構型的軸向手性對映體”。

當提及譜圖或/和出現在圖中的數據時，“峰”指本發明所屬技術領域具有通常知識者能夠識別的不會歸屬於背景雜訊的一個特徵。

“基本上純淨的”是指一種晶型基本上不含另外一種或多種晶型，即晶型的純度至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，或至少99.5%，或至少99.6%，或至少99.7%，或至少99.8%，或至少99.9%，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少於20%，或少於10%，或少於5%，或少於3%，或少於1%，或少於0.5%，或少於0.1%，或少於0.01%。

“基本上不含”是指一種或多種其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少於20%，或少於10%，或少於5%，或少於4%，或少於3%，或少於2%，或少於1%，或少於0.5%，或少於0.1%，或少於0.01%。

“相對強度”是指X-射線粉末繞射圖（XRPD）的所有繞射峰中第一強峰的強度為100%時，其它峰的強度與第一強峰的強度的比值。

在本發明的上下文中，當使用或者無論是否使用“大約”或“約”等字眼時，表示在給定的值或範圍的10%以內，適當地在5%以內，特別是在1%以內。或者，對於本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，術語“大約”或“約”表示在平均值的可接受的標準誤差範圍內。每當公開一個具有N值的數字時，任何具有N+/-1%，N+/-2%，N+/-3%，N+/-5%，N+/-7%，N+/-8%或N+/-10%值以內的數字會被明確地公開，其中“+/-”是指加或減。

術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。

下面透過實施例對本申請進行詳細描述，但並不意味著存在對本申請而言任何不利的限制。本文已經詳細地描述了本申請，其中也公開了其具體實施例方式，對本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，在不脫離本申請精神和範圍的情況下針對本申請具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。

XRPD圖在PANalytacal生產的X射線粉末繞射分析儀上採集，掃描參數如下表10所示。 表10

參數	儀器1	儀器2
型號	Empyrean	X' Pert3
X射線	Cu, Kα, Kα1 (Å):1.540598, Kα2 (Å):1.544426 Kα2/Kα1 intensity ratio:0.50	Cu, Kα, Kα1 (Å):1.540598, Kα2 (Å):1.544426 Kα2/Kα1 intensity ratio:0.50
X射線光管設定	45 kV, 40 mA	45 kV, 40 mA
發散狹縫	1/8°	1/8°
掃描模式	連續	連續
掃描範圍 (°2θ)	3-40	3-40
每步掃描時間(秒)	17.8/33.0	46.7
掃描步長 (°2θ)	0.0167	0.0263
測試時間	~5分30秒/~10分13秒	~5分

TGA和DSC圖分別在TA Q5000/Discovery 5500熱重分析儀和TA Q2000/Discovery 2500差示掃描量熱儀上採集，表11列出了測試參數。 表11

參數	TGA	DSC	mDSC
方法	線性升溫	線性升溫	調製升溫
樣品盤	鋁盤，敞開	鋁盤，壓蓋/不壓蓋	鋁盤，壓蓋
溫度範圍	室溫-設置終點溫度	25 °C-設置終點溫度	25 °C-設置終點溫度
掃描速率 (°C/min)	10	10	3
保護氣體	氮氣	氮氣	氮氣

動態水分吸附(DVS)曲線在SMS (Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上採集。在25 °C時的相對濕度用LiCl，Mg(NO ₃) ₂和KCl的潮解點校正。DVS測試參數列於表12。 表12

參數	設定值
溫度	25 °C
樣品量	10-20 mg
保護氣體及流量	N 2, 200 mL/min
dm/dt	0.002%/min
最小dm/dt平衡時間	10 min
最大平衡時間	180 min
RH範圍	0%RH-95%RH
RH梯度	10% (0%RH-90%RH，90%RH-0%RH) 5% (90%RH-95%RH，95%RH-90%RH)

本發明液態核磁譜圖在Bruker 400M核磁共振儀上採集，DMSO- d ₆ 作為溶劑。

本發明PLM圖透過Olympus SZX7立體顯微鏡拍攝。

本發明化合物解離常數由Sirius pKa log P/D tester (model: T3Dt)測試得到。

本發明試驗中純度測試、動態溶解度和穩定性測試是由安捷倫1260高效液相色譜儀測試，離子的成鹽莫耳比測試是由離子色譜測試，分析條件如表13和表14所示。 表13

液相色譜儀	Agilent 1260檢測器DAD
色譜柱	Waters Xbridge C18, 150*4.6 mm, 5µm
流動相	A: 10 mM NH 4HCO 3水溶液
B: ACN
溶解度	純度/穩定性
時間 (min)	%B	時間 (min)	%B
0.0	10	0.0	10
2.0	10	8.0	50
6.0	95	19.0	80
9.0	95	19.1	95
9.1	10	22.0	95
12.0	10	22.1	10
--	--	25.0	10
運行時間	12.0 min	25.0 min
流動相流速	1.0 mL/min
進樣體積	5 µL
檢測波長	UV at 214 nm
柱溫	30 °C
進樣器溫度	RT
稀釋劑	ACN/H 2O (1:1, v:v)

表14

離子色譜儀	ThermoFisher ICS-1100
色譜柱	IonPac AS18 Analytical Column, 250*4 mm
流動相	25 mM NaOH
進樣體積	25 µL
流速	1.0 mL/min
溫度	35 °C
柱溫	35 °C
電流	80 mA
運行時間	SO 4 2-: 13.0 min

水分測試方法（KF法）：本發明採用容量法進行測定樣品中的水分，參數見下表15，基於卡氏法的水分測定可能產生±0 .3％的範圍內的誤差，因此需將水分含量的值理解為亦包含±0.3％左右的範圍內的數值在內者。 表15

儀器	852型卡爾費休水分滴定儀（萬通）
滴定劑	容量法滴定劑（Honeywell-Fluka）
溶劑	無水甲醇（Scharlau）

本發明採用的溶劑縮寫或英文的中文含義如下表16所示： 表16

英文	中文	英文	中文
MeOH	甲醇	1,4-Dioxane	1,4-二㗁烷
EtOH	乙醇	ACN	乙腈
IPA	異丙醇	DCM	二氯甲烷
Acetone	丙酮	CHCl 3	三氯甲烷
MIBK	甲基異丁基酮	Toluene	甲苯
EtOAc	乙酸乙酯	n-Heptane	正庚烷
IPAc	乙酸異丙酯	DMSO	二甲基亞碸
MTBE	甲基三級丁基醚	Anisole	苯甲醚
THF	四氫呋喃	CPME	環戊基甲醚
2-MeTHF	2-甲基四氫呋喃	H 2O	水

本發明實施例公開了式(I)化合物的鹽型、晶型以及它們的製備方法。本發明所屬技術領域具有通常知識者可以借鑒本發明內容，適當改進製程參數來實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本發明所屬技術領域具有通常知識者來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明中。本發明的方法已經透過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述的方法進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。

為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明進行詳細說明。

實施例1：式(I)化合物的製備

步驟1：化合物8-2的製備

將原料8-1 (10 g, 52.351 mmol)溶於二氯亞碸 (30 mL )，將體系加熱至85 ℃反應16小時。將體系濃縮，剩餘物溶於1, 4二㗁烷 (30 mL)，0 ℃條件下，將該溶液慢慢加入攪拌的甲醇中，將體系加熱至70 ℃反應 2 小時。將體系濃縮得化合物8-2。

步驟2：化合物8-3的製備

將化合物8-2  (4 g, 19.4 mmol) 溶於甲醇 (50 mL)，向其中滴加甲醇鈉的甲醇溶液 (4 mL, 21.3 mmol) ，將體系室溫 (20 ℃) 反應3小時。將體系濃縮，倒入水（50 mL）中，用乙酸乙酯（50 mL x 3）萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品8-3。 MS (ESI) m/z(M+H) ⁺=202.0.

步驟3：化合物8-4的製備

室溫 (20 ℃) 條件下，將化合物8-3（1.48 g, 7.36 mmol），化合物3-9 (1.11 g, 7.36 mmol)，醋酸鈀 (165 mg, 0.736 mmol),，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 (425 mg, 0.735 mmol)，碳酸銫(4.8 g, 14.73 mmol) 溶於二㗁烷 (15 mL)，氮氣氛圍下，將體系升溫至110 ℃攪拌4 小時。將體系冷卻至室溫，濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 0~20%) 得化合物8-4。 MS (ESI) m/z(M+H) ⁺=316.0。

步驟4：化合物8-5的製備

將化合物8-4（1.58 g, 4.80 mmol）溶於 N, N-二甲基甲醯胺 （15 mL），向其中加入 N-氯代丁二醯亞胺 (0.706 g, 5.28 mmol), 將體系升溫至80 ℃反應5 小時。將體系冷卻至室溫，倒入水（50 mL）中，用乙酸乙酯（50 mL x 3）萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經中壓柱層析純化 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 0~5%) 得化合物8-5。 MS (ESI) m/z(M+H) ⁺=350.0

步驟5：化合物8-6的製備

室溫 (20 ℃) 條件下，將化合物8-5 （6.3 g, 7.82 mmol）溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (30 mL), 0 ℃條件下，向其中分批加入氫化鈉 (2.17 g, 54.15 mmol), 加畢，將體系0 ℃反應30 分鐘，向其中滴加乙醯氯 (3.85 mL， 54.15 mmol)。向體系依次加入水 (30 mL)及碳酸鉀的飽和水溶液，將體系室溫 (20 ℃)反應3 小時。用EA (100 mL x 2) 萃取後，水相用鹽酸 (4 N)調節pH 4~5後，用乙酸乙酯 (100 mL x 4) 萃取，合併有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經中壓柱層析純化 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 0~5%) 得化合物8-6。 MS (ESI) m/z(M+H) ⁺=360.0.

步驟6：化合物8-7的製備

將化合物8-6 (1.86 g, 5.18 mmol) 溶於冰醋酸 (30 mL)，室溫 (20 ℃) 條件下，向體系滴加硝酸 (15 mL)。滴加完畢後，將體系在室溫 (20 ℃) 攪拌2 小時。將體系濃縮除去大部分冰醋酸，剩餘物倒入冰水 (25 mL) 中，調節pH 至5~6，過濾，濾餅水洗後乾燥，得化合物8-7。 MS (ESI) m/z(M+H) ⁺=405.0.

步驟7：化合物8-8的製備

將化合物 8-7 (1 g, 2.47 mmol) 溶於醋酸 （6 mL）和氫溴酸（8 mL）的混合溶液。將體系升溫至100 ℃反應16 小時。將體系旋乾得化合物8-8。 MS (ESI) m/z(M+H) ⁺=391.0.

步驟8：化合物8-9的製備

將化合物8-8 (2.0 g, 5.13 mmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (5 mL, 30.7 mmol)溶於乙腈 (6 mL)，室溫條件 (20 ℃)下，向其中加入三氯氧磷 (7 mL, 77 mmol)。加畢，將體系升溫至80 ℃攪拌2 小時。將體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 0~50%) 得化合物8-9。 MS (ESI) m/z(M+H) ⁺=427.0.

步驟9：化合物25-1的製備

將化合物8-9 (426 mg, 1.0 mmol)，7-1 (286 mg, 1.1 mmol)， N, N-二異丙基乙基胺 (0.2 mL)溶於乙腈 (10 mL) 中，將體系升溫至100 ℃攪拌4 小時。體系濃縮得粗品。粗品經中壓柱層析純化 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 0~35%) 得化合物25-1。 MS (ESI) m/z(M+H) ⁺=649.0。

步驟10：化合物25-2的製備

將化合物25-1 (326 mg, 0.502 mmol)，鐵粉 (200 mg，3.6 mmol) 溶於乙酸 (15 mL) 中，氮氣氛圍下，將體系升溫至85 ℃攪拌1 小時。體系經矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物溶於乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得化合物25-2。不經進一步純化直接用於下一步反應。 MS (ESI) m/z(M+H) ⁺=587.0。

步驟11：化合物25-3的製備

將化合物25-2 (277 mg, 0.5 mmol)，化合物2-3 (282 mg，1 mmol)，四(三苯基膦)鈀 (150 mg，0.125 mmol)，碳酸鉀 (138 mg，1 mmol) 溶於二㗁烷 (18 mL) 和水 (1.8 mL)的混合溶液中。氮氣氛圍下，將體系升溫至100 ℃攪拌反應2 小時。體系濃縮得粗品，粗品經中壓柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 0 ~ 50%)得化合物25-3。 MS (ESI) m/z(M+H) ⁺=707.2。

步驟12：化合物29-1的製備

將化合物25-3 (700 mg, 1 mmol) 及碳酸銫 (977 mg, 3 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 中，室溫 (25 ℃) 條件下，向其中加入化合物26-1 (432 mg, 3 mmol)。加畢，氮氣氛圍下，將體系升溫至120 ℃攪拌2 小時。將體系過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析純化 (二氯甲烷/甲醇(v/v) = 1/10)，得化合物29-1。 MS (ESI) m/z(M+ H) ⁺= 778.2.

步驟13：化合物29-2的製備

將化合物29-1 (150 mg, 0.2 mmol)，鹽酸（6 N, 7 mL）加入甲醇（0.6 mL）及四氫呋喃（6 mL）的混合溶液。將體系升溫至55 ℃反應10 分鐘。體系濃縮得粗品化合物29-2，不經進一步純化直接用於下一步反應。 MS (ESI) m/z(M+ H) ⁺= 634.2.

步驟14：化合物29的製備

將化合物29-2 (140 mg,0.2 mmol)溶於二氯甲烷（10 mL) 中，將體系冷卻至0 ℃，向其中滴加三乙胺（0.3 mL，2.1 mmol）和丙烯醯氯（27 mg，0.3 mmol）, 將體系在0 ℃反應0.5 小時。將體系用甲醇淬滅後，濃縮得粗品。粗品溶於甲醇 (5 mL) 中，向其中加入碳酸鉀 (140 mg), 加畢，將體系在室溫 (20 ℃) 條件下攪拌30 分鐘。將體系用鹽酸調節pH~6，用二氯甲烷 (20 mL) 與水 (20 mL) 分液萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經高效製備液相純化（分離條件：色譜柱Welch Xtimate ^ⓇC18 21.2×250mm,10μm; 柱溫：25 ℃；流動相: 水（10 mM/L NH ₄HCO ₃）-乙腈；乙腈40%-60% 9 min；流速30 mL/min）得化合物29。 MS (ESI) m/z(M+H) ⁺=688.2.

步驟15：式（I）化合物的製備

非對映異構體化合物29經SFC純化 (ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10µm; 流動相: [CO ₂-乙醇 (0.1% 氨水)]; 乙醇%:25%; 流速: 60 mL/min; 柱溫: 38℃)。濃縮後，得式（I）化合物。 式（I）化合物： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.18 (brs, 1H), 8.45 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.29 – 7.20 (m, 2H), 7.04 (dd, J= 16.8, 10.4 Hz, 0.75H), 6.86 (dd, J= 17.6, 10.4 Hz, 0.25H), 6.72 – 6.60 (m, 2H), 6.14 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J= 13.8 Hz, 0.25H), 4.80 (d, J= 7.8 Hz, 0.75H), 4.61 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 1H), 4.28 – 4.15 (m, 1H), 4.04 – 3.89 (m, 1H), 3.75 (dd, J= 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.28 – 3.10 (m, 2H), 2.75 – 2.65 (m, 1H), 2.39 – 2.28 (m, 1H), 2.28 – 2.17 (m, 1H), 2.06 – 1.96 (m, 6H), 1.81 (d, J= 9.5 Hz, 3H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.11 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z(M+H) ⁺= 688.3. HPLC保留時間5.269 min。 分離條件：色譜柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5um；柱溫：40 ℃；流動相: 水 (10 mM 碳酸氫銨)-乙腈；乙腈: 5%-95% 7 min；流速：1.2 mL/min。SFC 100% ee. 保留時間4.349 min。 分離條件：色譜柱：ChiralPak AD-3, 150 × 4.6mm I.D., 3µm; 流動相: [CO ₂-乙醇 (0.05% DEA)]; 乙醇%:5%-40% 5 min，40% 2.5 min，5% 2.5 min; 流速: 2.5 mL/min; 柱溫: 35℃。

實施例2：晶型A的製備及鑒定

稱取500.2 mg游離態起始物料（式I化合物）於20 mL玻璃瓶中，加入4 mL THF/toluene (1:1, v/v)。量取180 µL的4M硫酸於20-mL玻璃瓶中，加入6 mL THF/toluene (1:1, v/v)進行稀釋。磁力攪拌(~750 rpm)下向游離態中逐滴加入稀釋後的硫酸溶液（酸與游離態投料莫耳比約為1.1:1）。室溫下懸浮攪拌約1天後，所得固體經抽濾分離、室溫真空乾燥2天，收集固體。 XRPD結構如圖1所示。

透過KF測試對晶型A中水含量進行了測定，結果如表17所示，樣品中水含量為10.0%（五水合物中的理論結晶水含量約為10.3%）。 表17

樣品質量 (mg)	滴定劑體積(mL)	水含量 (%) *	平均水含量 (%)
48.37	1.0050	9.97	10.02
53.84	1.1290	10.06

備註： ^*：滴定時所用的平均滴定度為4.7976 mg/mL。

用同樣的方法同樣製備了另外兩批次晶型，鑒定其均為晶型A，對其進行水分測定，其結果如下表18所示。 表18

樣品	XPRD圖譜	水含量 (%) *
1	圖12（樣品1）	10.4%
2	圖12（樣品2）	6.6%

硫酸含量測定方法：

儀器設備： 離子色譜儀、十萬分之一電子天平、超聲儀。

試劑和對照品： 表19

名稱	級別
水	純化水
硫酸鉀	分析純

色譜條件： 表20

名稱	參數
色譜柱	Dionex IonPac AS11-HC, 4*250mm, 13μm
保護柱	Dionex IonPac AG11-HC, 4*50mm, 13μm
淋洗液	30mM KOH
流速	1.3ml/min
運行時間	12min
進樣體積	25µl
柱溫	35℃
抑制器型號	AERS_4mm

溶液配製： 稀釋劑/空白溶液：水。 對照品儲備液（0.5mg/ml）：精密秤定約50mg硫酸鉀置100ml量瓶中，用稀釋劑溶解並定容到刻度，混勻。 對照品溶液（0.05mg/ml）：精密移取1ml對照品儲備液置10ml量瓶中，用稀釋劑定容到刻度，混勻。 控制溶液：同對照品溶液配製方法。 供試品溶液（0.2mg/ml）：精密秤定約20mg供試品置100ml量瓶中，用稀釋劑定容到刻度，混勻。配製2份。

進樣序列： 系統平衡後按以下序列進樣，每進12針供試品溶液後或序列結束後返進一針對照品溶液。 表21

溶液名稱	進樣針數
空白溶液	≥1
對照品溶液	5
控制溶液	1
供試品溶液1	1
供試品溶液2	1
（返進）對照品溶液	1

系統適用性： 空白干擾：空白溶液應無干擾（若有干擾，不得過第一針對照品溶液主峰峰面積的0.2%） 重複性：對照品溶液連續進樣5針，主峰峰面積RSD應≤5%。 回收率：對照品溶液和控制溶液中主峰峰面積的回收率應在95%～105%之間。返進對照品溶液中主峰峰面積的回收率應在95%～105%。

A CS：	控制溶液中目標物峰面積
C RS：	對照品溶液中目標物的濃度，mg/ml
：	對照品溶液連續進樣5次的目標物峰面積的平均值
C CS：	控制溶液中目標物的濃度，mg/ml

A RS：	返進對照品溶液中目標物峰面積
：	對照品溶液連續進樣5次的目標物峰面積的平均值

結果計算

A SPL：	供試品溶液中目標物峰面積
C RS：	對照品溶液中目標物的濃度，mg/ml
P：	對照品的含量，%
：	對照品溶液連續進樣5次的目標物峰面積的平均值
C SPL：	供試品溶液的濃度，mg/ml

m：	硫酸的分子量（98）
n：	硫酸根的分子量（96）

報告方式 取平均值報告結果，保留4位有效數字； 兩次結果相對偏差應不得過2.0%。

以上述方法對另四批次的晶型，鑒定其均為晶型A，對其進行硫酸含量測定，其結果如下表22所示。 表22

樣品	XPRD圖譜	游離鹼（式I所示化合物）含量%	硫酸含量%	硫酸：游離鹼莫耳比
X-1	圖13	77.69	11.98	1：1.082
X-2	圖14	76.92	11.91	1：1.087
X-3	圖15	76.21	12.03	1：1.108
X-4	圖16	76.00	11.64	1：1.075

備註: 游離鹼莫耳質量為688.20 g/moL，硫酸莫耳質量為98.07 g/moL。

實施例3：晶型A固態穩定性實驗

將硫酸鹽晶型A樣品及游離態樣品（式I化合物）在25 °C/60%RH和40 °C/75%RH條件下敞口放置1周及2周後，通過XRPD和HPLC檢測樣品的物理和化學穩定性。同時，對硫酸鹽晶型A樣品增加了25 °C/60%RH和40 °C/75%RH條件下敞口放置1個月及60 °C閉口放置24小時的穩定性考察。穩定性試驗結果匯總於表23。結果顯示硫酸鹽晶型A樣品在測試條件下未觀察到晶型變化，HPLC純度未見明顯下降。游離態樣品在穩定性試驗後仍為無定形，同時在測試條件下觀察到約1.5～3.9 area%的HPLC純度下降。 表23

鹽型	條件	穩定性結果
純度(area%)	相對於起始 (%)	XRPD結果
游離態	起始	98.02	--	無定形
25 °C/60%RH	1周	96.58	98.53
2周	96.24	98.18
40 °C/75%RH	1周	94.48	96.39
2周	94.08	95.98
硫酸鹽晶型A	起始	97.83	--	硫酸鹽晶型A
25 °C/60%RH	1周	98.08	100.26
2周	98.00	100.17
1月	98.02	100.19
40 °C/75%RH	1周	98.15	100.33
2周	98.06	100.24
1月	97.96	100.13
起始	97.24	--	硫酸鹽晶型A
60 °C/閉口	24小時	97.65*	100.42	硫酸鹽晶型A

實施例4：晶型B的製備及鑒定

由硫酸鹽晶型A在MeOH溶劑體系中室溫懸浮攪拌約8天，固體樣品於室溫下晾乾約1天後得到硫酸鹽晶型B。 XRPD結構如圖2所示。

實施例5：晶型C的製備及鑒定

由硫酸(4M)及起始游離態樣品（式I化合物）以莫耳比2.5:1投料，在THF中室溫懸浮攪拌約4天後離心分離固體樣品，並於室溫真空乾燥約8小時後再用EtOAc經三次渦旋、離心後得到。 XRPD結構如圖3所示。經HPLC/IC測試，樣品中酸:游離態莫耳比為2.5。

實施例6：晶型D的製備及鑒定

由硫酸(4M)及起始游離態樣品（式I化合物）以莫耳比0.5:1投料，在THF中室溫懸浮攪拌約4天後離心分離固體樣品，並於室溫真空乾燥約8小時後測試XRPD，得到無定形樣品。再將該無定形樣品在ACN:H ₂O (19:1, v:v)中室溫懸浮攪拌約2天得到晶型D。 XRPD結構如圖4所示。經HPLC/IC測試，樣品中酸:游離態莫耳比為0.5。

實施例7：晶型E的製備及鑒定

由硫酸鹽晶型A樣品在EtOH/DCM (4:1, v/v)體系中緩慢揮發得到晶型E。 XRPD結構如圖5所示。

實施例8：晶型F的製備及鑒定

由硫酸鹽晶型A樣品在DMSO:MIBK (1:19, v:v)溶劑體系中室溫懸浮攪拌約5天後得到晶型F。 XRPD結構如圖6所示。經HPLC/IC測試，樣品中酸:游離態莫耳比為1.3。

實施例9：晶型G的製備及鑒定

硫酸鹽晶型G樣品透過起始游離態樣品（式I化合物）在EtOH/n-Heptane體系中反溶劑添加得到。 XRPD結構如圖7所示。

實施例10：晶型H的製備及鑒定

透過硫酸鹽晶型A在氮氣保護下高溫脫水並降溫至30 °C得到。 XRPD結構如圖8所示。

實施例11：晶型I的製備及鑒定

由游離態起始樣品（式I化合物）及苯磺酸以1:2 （莫耳比）投料，在EtOAc溶劑體系中室溫懸浮攪拌約2天，固體樣品離心分離並於室溫真空乾燥17小時後，再將其在EtOAc溶劑體系中循環升降溫懸浮攪拌約4天後，分離固體經室溫真空乾燥約20小時後得到。 XRPD結構如圖9所示。

效果實施例：

實驗例1：RAS介導的信號轉導的抑制

如下評定並證明本文所公開的化合物抑制RAS介導的信號傳導的能力。表達突變型RAS(G12C)的細胞NCI-H358（ATCC 目錄號CRL-5807）利用含10%的胎牛血清，盤尼西林/鏈黴素雙抗的RPMI培養基培養。細胞按每孔40,000個細胞鋪於96孔板（Corning目錄號3699）中，靜置過夜使其附著於板底上。用本發明化合物或不用本發明化合物（二甲基亞碸，DMSO）對細胞進行處理，並保證DMSO的終濃度為0.5%。2小時處理後，去除培養基，加入4% 多聚甲醛（Beyotime目錄號E672002-0100），靜置20分鐘。細胞固定後使用PBS清洗，用預冷的甲醇孵育10分鐘以通透細胞膜。加入1X封閉緩衝液（Thermo目錄號37520）孵育1小時阻斷非特異性抗體的結合。

磷酸化ERK水平的檢測使用酶聯免疫吸附（ELISA）方法。磷酸化ERK抗體(Cell Signal Technology目錄號4370）用含0.05%吐溫20的1X封閉液按1：400稀釋，加入96孔板並在4℃孵育過夜。用含0.05%吐溫20的PBS將板子洗5遍。偶聯HRP的二抗（Thermo目錄號31460）用含0.05%吐溫20的1X封閉液按1：10,000稀釋，加入96孔板並在室溫孵育2小時。用含0.05%吐溫的PBS將板子洗5遍，加入TMB（Thermo目錄號4816）並在室溫孵育15分鐘。加入1mol/L H ₂SO ₄中止反應，使用EnVision（PerkinElmer）在450nm波長處讀OD值。

每孔細胞總數的檢測使用健那綠染色法。檢測完磷酸化ERK水平的96孔板用PBS清洗至無色，加入0.1% 健那綠（Abcam目錄號ab111622）孵育10分鐘。用雙蒸水清洗後加入0.1mol/L HCl振盪孵育10分鐘。使用EnVision（PerkinElmer）在595nm波長處讀OD值。

pERK（Thr202/Tyr204）的信號使用健那綠的信號值進行歸一，並計算藥物處理後相對於DMSO參照的抑制百分比。百分比數值透過四參數的劑量反應曲線擬合併生成IC50值。實驗結果如表24所示。 表24

化合物編號	p-ERK IC50 (NCI H358, μM)
ARS-1620	0.325
式（I）化合物	0.009

本發明化合物表現出優異的抑制RAS介導的信號傳導的能力。

實驗例2：抑制表達KRAS-G12C腫瘤細胞系的生長能力實驗

通過測定細胞活率並計算GI50值來評價本發明化合物對表達KRAS-G12C細胞的生長抑制能力。

腫瘤細胞系NCI-H358（ATCC 目錄號CRL-5807）表達KRAS-G12C，使用添加有10%胎牛血清（fetal bovine serum）和盤尼西林/鏈黴素雙抗（penicillin/streptomycin）的RPMI培養基培養；腫瘤細胞系MIA PaCa2（ATCC CRL-1420）表達KRAS-G12C，使用添加有10%胎牛血清（fetal bovine serum）、2.5%馬血清（horse serum）和盤尼西林/鏈黴素雙抗（penicillin/streptomycin）的DMEM培養基培養。

將細胞NCI-H358、MIA-Paca2分別以1000、800個的細胞密度接種於黑色透明底384孔板（PerkinElmer目錄號6007460）中，並允許細胞貼壁過夜（8～12小時）。細胞貼壁後，實驗組加入稀釋後的5倍於工作液濃度的本發明化合物（終濃度含0.1%二甲基亞碸，即DMSO）；對照組加入與實驗組相同的稀釋液（終濃度含0.1%DMSO）。72小時後，使用Cell Titer Glo試劑（Promega目錄號G7572）按說明書方法檢測ATP含量來測定細胞增殖量。簡要操作步驟為：將細胞板取出並置於常溫平衡30分鐘；加入與培養物等體積的Cell Titer Glo試劑；將培養板置於搖床上震盪裂解2分鐘；將培養板在常溫靜置10分鐘；利用酶標儀EnVision（PerkinElmer）讀取光信號值。

所有實驗組數據利用DMSO組計算各自抑制百分率，利用數據處理軟體GraphPad分析9個按1/3倍比稀釋的化合物劑量濃度產生的抑制率計算出GI50。實驗結果如表25所示。 表25

化合物編號	GI 50(NCI-H358, μM)	GI 50(MIA-Paca2, μM)
ARS-1620	0.51	1.21
式（I）化合物	0.007	0.004

實驗例3 藥代動力學實驗：

本實驗例對小鼠透過靜脈注射和口服給藥進行了體內藥代動力學評價。

實驗方法和條件：雄性ICR小鼠，分別單次給予待測化合物1 mg/Kg （靜脈注射，溶劑5% DMSO+15%Solutol+ 80% saline）和 5 mg/Kg （灌胃給藥，溶劑1% Tween80/2% HPMC/97% water），給藥後5、15、30 分鐘，1、2、4、6、8、24 小時經眼眶靜脈採血，每個樣品採集約0.20 mL，肝素鈉抗凝，採集後放置冰上，並於1小時之內離心分離血漿待測。血漿中血藥濃度的檢測採用液相串聯質譜法（LC/MS/MS），測得濃度用以計算藥代動力學參數。結果如下表26和表27所示。 表26：靜脈給藥（1 mg/kg）的藥代動力學

化合物	T 1/2(hr)	AUC inf(ng*hr/mL)	Vz （mL/Kg）	Cl (mL/min/kg)
AMG 510	0.26	176.19	2159.04	94.59
式（I）化合物	1.43	368.33	5615.42	45.25

表27：灌胃注射給藥（5 mg/kg）的藥代動力學

化合物	T 1/2(hr)	C max(ng/mL)	AUC inf(ng*hr/mL)	F (%)
AMG 510	0.57	177.00	155.14	17.61
式（I）化合物	1.06	108.72	421.20	22.87

結論：可見本發明化合物在小鼠體內藥代吸收良好，具有藥代動力學優勢。

實驗例4異種移植實驗

Nu/Nu Nude雌性小鼠（n=7～10）以每籠五隻動物關養且使其自由接近自來水和商業鼠糧(Harlan Teklad 22/5齧齒動物飼料-8640)。進行細胞系異種移植實驗，使NCI-H358腫瘤在小鼠中生長。一旦腫瘤尺寸達到300mm ³，動物經隨機分組且用溶媒對照（1%Tween80+1% HPMC）或化合物（劑量分別為：10毫克/千克/天，30毫克/千克/天，100毫克/千克/天，口服）治療。使用式：0.5X長度X寬度X寬度計算腫瘤體積。在實驗結束時，殺死動物，收集腫瘤，秤重，且儲存用於另外的分析。

其中施用式（I）化合物後，其小鼠體重變化的結果如圖10所示，腫瘤體積變化的結果如圖11所示。

圖1為晶型A的X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖。 圖2為晶型B的X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖。 圖3為晶型C的X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖。 圖4為晶型D的X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖。 圖5為晶型E的X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖。 圖6為晶型F的X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖。 圖7為晶型G的X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖。 圖8為晶型H的X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖。 圖9為晶型I的X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖。 圖10為給藥式（I）化合物後NCI-H358細胞接種天數與體重變化的關係圖。 圖11為給藥式（I）化合物後NCI-H358細胞接種天數與腫瘤體積的關係圖。 圖12為晶型A不同水含量的X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖。 圖13為樣品X-1的X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖。 圖14為樣品X-2的X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖。 圖15為樣品X-3的X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖。 圖16為樣品X-4的X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖。

Claims (29)

1. 一種式(I)所示化合物的硫酸鹽，

   

   。
2. 根據請求項1所述的硫酸鹽，其特徵在於，所述硫酸鹽含有相對於化合物(I)為0.5～3.0莫耳當量的硫酸。
3. 一種式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型A，其特徵在於，所述晶型A的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：7.17±0.2°、11.93±0.2°、12.34±0.2°、12.99±0.2°、16.80±0.2°、17.75±0.2°。
4. 根據請求項3所述的晶型A，其特徵在於，所述晶型A的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：7.17±0.2°、11.93±0.2°、12.34±0.2°、12.99±0.2°、13.54±0.2°、16.80±0.2°、17.75±0.2°、19.09±0.2°、20.91±0.2°、21.71±0.2°。
5. 根據請求項4所述的晶型A，其特徵在於，所述晶型A的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖1所示的X射線粉末繞射圖譜。
6. 一種式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型B，其特徵在於，所述晶型B的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.67±0.2°、8.78±0.2°、10.28±0.2°、11.02±0.2°、12.19±0.2°、15.51±0.2°。
7. 根據請求項6所述的晶型B，其特徵在於，所述晶型B的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.67±0.2°、8.78±0.2°、10.28±0.2°、11.02±0.2°、12.19±0.2°、12.60±0.2°、13.14±0.2°、15.51±0.2°、15.99±0.2°、19.56±0.2°。
8. 根據請求項6所述的晶型B，其特徵在於，所述晶型B的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖2所示的X射線粉末繞射圖譜。
9. 一種式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型C，其特徵在於，所述晶型C的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.51±0.2°、7.71±0.2°、11.90±0.2°、13.67±0.2°、15.69±0.2°、20.15±0.2°。
10. 根據請求項9所述的晶型C，其特徵在於，所述晶型C的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖3所示的X射線粉末繞射圖譜。
11. 一種式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型D，其特徵在於，所述晶型D的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.85±0.2°、10.29±0.2°、12.78±0.2°、16.36±0.2°、19.84±0.2°、20.66±0.2°。
12. 根據請求項11所述的晶型D，其特徵在於，所述晶型D的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖4所示的X射線粉末繞射圖譜。
13. 一種式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型E，其特徵在於，所述晶型E的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.52±0.2°、8.93±0.2°、11.04±0.2°、12.16±0.2°、12.82±0.2°、22.67±0.2°。
14. 根據請求項13所述的晶型E，其特徵在於，所述晶型E的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.52±0.2°、8.52±0.2°、8.93±0.2°、11.04±0.2°、12.16±0.2°、12.82±0.2°、14.63±0.2°、15.34±0.2°、16.88±0.2°、22.67±0.2°。
15. 根據請求項13所述的晶型E，其特徵在於，所述晶型E的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖5所示的X射線粉末繞射圖譜。
16. 一種式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型F，其特徵在於，所述晶型F的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.40±0.2°、13.01±0.2°、18.09±0.2°、21.65±0.2°。
17. 根據請求項16所述的晶型F，其特徵在於，所述晶型F的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖6所示的X射線粉末繞射圖譜。
18. 一種式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型G，其特徵在於，所述晶型G的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.88±0.2°、7.05±0.2°、9.39±0.2°、10.87±0.2°、12.00±0.2°、16.15±0.2°。
19. 根據請求項18所述的晶型G，其特徵在於，所述晶型G的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖7所示的X射線粉末繞射圖譜。
20. 一種式(I)所示化合物的硫酸鹽的晶型H，其特徵在於，所述晶型H的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.11±0.2°、11.59±0.2°、12.19±0.2°、15.66±0.2°、18.34±0.2°、13.82±0.2°。
21. 根據請求項20所述的晶型H，其特徵在於，所述晶型H的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖8所示的X射線粉末繞射圖譜。
22. 一種式(I)所示化合物的苯磺酸鹽。
23. 根據請求項22所述的苯磺酸鹽，其特徵在於，所述苯磺酸鹽含有相對於化合物(I)為0.5～3.0莫耳當量的苯磺酸。
24. 一種式(I)所示化合物的苯磺酸鹽的晶型I，其特徵在於，所述晶型I的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：7.63±0.2°、12.05±0.2°、13.78±0.2°、15.09±0.2°、16.04±0.2°、18.35±0.2°。
25. 根據請求項24所述的晶型I，其特徵在於，所述晶型I的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：7.63±0.2°、11.35±0.2°、12.05±0.2°、13.78±0.2°、15.09±0.2°、16.04±0.2°、16.65±0.2°、18.35±0.2°、18.87±0.2°、23.53±0.2°。
26. 根據請求項25所述的晶型I，其特徵在於，所述晶型I的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖9所示的X射線粉末繞射圖譜。
27. 一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物含有如請求項1～2所述的式(I)所示化合物的硫酸鹽或如請求項3～5所述的晶型A或如請求項6～8所述的晶型B或如請求項9～10所述的晶型C或如請求項11～12所述的晶型D或如請求項13～15所述的晶型E或如請求項16～17所述的晶型F或如請求項18～19所述的晶型G或如請求項20～21所述的晶型H或如請求項22～23所述的式(I)所示化合物的苯磺酸鹽或如請求項24～26所述的晶型I。
28. 如請求項1～2所述的式(I)所示化合物的硫酸鹽或如請求項3～5所述的晶型A或如請求項6～8所述的晶型B或如請求項9～10所述的晶型C或如請求項11～12所述的晶型D或如請求項13～15所述的晶型E或如請求項16～17所述的晶型F或如請求項18～19所述的晶型G或如請求項20～21所述的晶型H或如請求項22～23所述的式(I)所示化合物的苯磺酸鹽或如請求項24～26所述的晶型I或如請求項27所述的藥物組合物在製備預防和/或治療用作KRAS-G12C相關疾病的藥物中的用途。
29. 根據請求項28所述的用途，其特徵在於，所述的KRAS-G12C相關疾病選自非小細胞肺癌、結腸癌和胰腺癌。

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