TW202241402A - 用於在腸道中治療性產生丁酸鹽之甘油三丁酸酯的口服組合物 - Google Patents

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Abstract

本揭露基本上係關於用於膳食補充劑、食品補充劑及／或營養補充劑的組合物，其有助於在哺乳動物的胃腸道或腸道中產生丁酸鹽，以影響及改善健康與福祉。本揭露亦關於以治療上有效量提供之作為益生菌及益生質使用之替代物的膳食補充劑的用途。此外，本揭露關於一種膳食補充劑組合物，其僅包含低治療劑量的三丁酸甘油酯、或與益生質及／或益生菌組合，以增強健康與福祉。再者，本揭露亦關於低劑量膳食補充劑組合物，其在哺乳動物的腸道中獨立於該哺乳動物之微生物群的狀態來產生治療量的丁酸鹽，以實現丁酸鹽的期望健康益處。

Description

用於在腸道中治療性產生丁酸鹽之甘油三丁酸酯的口服組合物
本揭露基本上係關於用於膳食補充劑也稱為食品補充劑或營養補充劑的組合物，其在哺乳動物的胃腸道或腸道中產生丁酸鹽是有用的，以影響及改善健康及福祉。本揭露亦有關於以治療上有效量提供的膳食補充劑作為益生菌及益生質使用的替代物的用途。此外，本揭露係有關於單獨具有低治療劑量的三丁酸甘油酯（tributyrin）或與益生質及／或益生菌組合，以增強健康及保健的膳食補充劑組合物。再者，本揭露亦有關於在哺乳動物的胃腸道或腸道中獨立於哺乳動物的微生物群的狀態來產生治療量的丁酸鹽，以實現丁酸鹽的所期望的健康益處的低劑量補充劑及／或組合物。
本揭露亦有關於用於提供丁酸鹽的治療性產生之作為膳食補充劑的三丁酸甘油酯（tributyrin）的粉末形式組合物。該粉末組合物具有低水活性，使其適合與益生菌及其他對水分敏感的膳食成分組合。
腸道微生物群的角色是研究微生物群如何影響人類及動物的整體健康與福祉的研究重點，不僅因為它與消化系統有關，而且還是情緒及／或認知之間的連結—「腸－腦連接」。為了實現「更健康」的微生物群及整體更健康的狀態，許多人（及動物）食用口服益生質及益生質。口服益生菌及益生質已顯示會被腸道吸收，且有助於產生短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），包含醋酸鹽（acetate）、丙酸鹽（propionate）及丁酸鹽（butyrate），這些已顯示為對結腸細胞提供能量且亦作為訊息傳遞分子。丁酸鹽是在影響及改善健康中最感興趣的SCFA [1-9]。丁酸鹽也被稱為後生質（postbiotic），是活細菌的代謝產物之一。丁酸鹽是，涉及改善與腸道健康、認知健康、代謝健康、胰島素敏感性、心血管健康、胰臟健康、肝臟健康、皮膚健康、免疫健康以及幾乎所有身體器官的健康有關的健康及福祉的訊息傳遞分子；丁酸鹽受體被發現於身體幾乎所有細胞中。
益生菌是在食用時具有健康益處的微生物。益生菌包含可食用及口服的細菌及酵母菌。常見的益生菌包含各種乳酸桿菌（lactobacilli）及雙歧桿菌（bifidobacteria）的菌株。對作為益生菌的其他類型細菌的新研究包含擬桿菌屬及梭菌屬。益生菌亦包含可能衍生自植物、真菌或藻類的孢子。大多數益生菌直接或間接在體內產生SCFA，特別是丁酸鹽。 例如，乳酸桿菌益生菌可產生乳酸鹽，然後將其轉化為丁酸鹽。益生菌包含新類別（class）的失活或死亡的益生菌，稱為目前正在研究其健康益處的類生質（parabiotic）。目前不清楚類生質是否可產生包含丁酸鹽的SCFA。
益生質是食物中可誘導微生物群中有益微生物的生長或活性的化合物。益生質可以這種方式影響外源性微生物（益生菌）及存在於腸道的微生物相（microflora），也稱為微生物群中的內源性微生物。益生質可改變腸道內微生物相的組成。 益生質通常是可發酵且因此「餵養」腸道中微生物的膳食纖維。雖然益生質通常是膳食纖維，但包含在「益生質」的定義及範圍內的是丁酸鹽直接產生劑，包含三丁酸甘油酯（tributyrin）。還包含噬菌體，這些病毒可口服來靶向且消耗例如大腸桿菌的「壞細菌」，從而使例如雙歧桿菌的「好細菌」在腸道中菌落化及生長。益生質直接（在三丁酸甘油酯的情況下）或間接（與大多數益生質一樣）在腸道中產生SCFA，特別是丁酸鹽。 益生質「餵養」益生菌，然後可產生有益的 SCFA，包含丁酸鹽。
丁酸鹽之生成發生在腸道微生物群中。然而，腸道微生物群的狀態、狀況或組成取決於許多內部及環境因素。這些包含微生物群細菌的組成—好細菌及壞細菌的存在及其數量、由於感染及／或抗生素使用導致之微生物群的狀態、特定日期的飲食、個人或動物在特定時間的整體健康或疾病狀態、遺傳因素等。這些因素導致個體之間甚至個體內部的飲食及微生物群產生丁酸鹽的能力差異。事實上，許多使用益生菌及／或益生質的研究都依賴於利用更大的個體樣本，以從統計學上證明這種使用對健康的益處。不僅個體之間的反應有差異，而且還會有許多無反應者，其中使用益生菌及／或益生質具有一點效果或沒有效果。
腸道微生物群之上述差異也適用於丁酸鹽的產生。丁酸鹽直接產生劑（例如三丁酸甘油酯）的優勢在於丁酸鹽產生的治療程度係獨立於個體之微生物群的狀態、狀況或組成。如藉由測量糞便物質的組成，微生物群的組成及／或微生物群中不同細菌種類的生長或減少，與如三丁酸甘油酯之丁酸直接產生劑所產生之丁酸鹽的治療程度無關。
益生菌的潛在問題是它們通常需要在室溫下冷藏或保護，且必須在接近過量或大於100%的情況下進行配製，以確保在保質期（shelf life）結束時的效力。此外，膳食補充劑中常用的許多益生菌是相對較差的丁酸鹽產生劑。益生質的問題是它們通常必須大量食用（通常每天4-20克）才能產生益生效果；然而，在一些情況下，由於它們在體內的發酵對於它們的效果是必要的，因此在以這些程度食用時，大劑量會導致腸道不適、腹脹及脹氣。結合益生質及益生菌（有時稱為益生質/菌）的潛在問題是益生質的水活性太高。組合產品中的這種高水分含量會降解益生菌，且使配製膳食補充劑變得困難。
益生菌/益生質的替代品是口服短鏈脂肪酸本身，特別是丁酸鹽，其模仿它們在腸道中的產生。丁酸鈉、丁酸及其它丁酸鹽類化學物質通常具有很澀的味道且亦嚐起來及聞起來像嘔吐物，故一般不適合人類口服。三丁酸甘油酯在化學上也稱為甘油三丁酸酯（glycerol tributyrate）、三丁醯甘油（glyceryl tributyrate）或丙烷-1,2,3-三丁酸丙酯（propane-1,2,3- triyl tributyrate）。此食品成分已知是丁酸鹽的來源，因為它在小腸中被脂肪酶裂解為甘油及丁酸鹽[15]。這種涉及酵素反應的作用減緩了腸道中丁酸鹽的產生，其中在大腸中產生的量較少，而在小腸中產生的量較多。這優先於丁酸鹽的作用，因此是三丁酸甘油酯的正面特徵。回顧血漿中丁酸鹽的pK曲線時，注意到丁酸鈉的攝入可能需要大約15至45分鐘才能達到血漿中的峰值時間，而三丁酸甘油酯的峰值時間約為數小時。這表示即使消耗了丁酸鈉或丁酸（它們的味道特徵對於人類口服來說非常差），它們也不是適合的丁酸鹽來源。
三丁酸甘油酯更適合，因為它較慢地轉化為丁酸鹽，且由三丁酸甘油酯產生的丁酸鹽傾向於在較小的腸中形成。三丁酸甘油酯是一種食品成分，用於膳食補充劑及食品，以在腸道中產生丁酸鹽的治療作用，且比丁酸或其他類型的丁酸鹽更適合人類食用。在商業治療性膳食補充劑應用中，三丁酸甘油酯有時被稱為「後生質」，但這在技術上是不正確的。三丁酸甘油酯更準確地說是一種「益生質」，因為它在體內產生丁酸鹽，其更正確地說是後生質。
三丁酸甘油酯作為食品添加物，也作為膳食補充劑出售，有時以封裝形式出售。作為食品添加物，它僅用於其物理及味道特徵，而不是作為治療劑。例如，三丁酸甘油酯作為奶油及人造奶油的調味劑。在膳食補充劑商業應用中，已使用之劑量為300 mg至1,000 mg之間。三丁酸甘油酯作為膳食補充劑的科學主要基於動物研究。三丁酸甘油酯已被評估用於體重管理及代謝健康 [10]、腸道健康[11,12]、睡眠[13]與免疫系統支持[14]。
在腸道健康而言，已經有幾項關於三丁酸甘油酯可能用於改善腸道健康的研究。腸-肝軸受損是導致酒精相關肝臟問題的潛在因素。乙醇會破壞腸道的完整性並導致腸道生態失調（gut dysbiosis），這是令人擔憂的，因為腸道與宿主的互惠關係被破壞了。腸道生態失調可能會危及此種關係提供的益處，包含代謝、宿主免疫及屏障保護（barrier protection）。 此外，由於微生物群的改變，腸道生態失調可能導致丁酸鹽缺乏。
Cresci等人[11]進行了一項研究，以確定預防性三丁酸甘油酯是否可在結合慢性暴飲乙醇暴露期間之小鼠中，保護其腸道屏障及肝臟。C57BL/6J小鼠暴露於含乙醇飲食10天，對照小鼠為取代乙醇之等熱量配對飼餵麥芽糊精。飲食補充有三丁酸甘油酯或甘油（5 mM）。
腸道屏障的兩項重要保護特徵是黏液及緊密連接（tight-junction，TJ）蛋白質複合物。組織病理學及免疫組織化學結果顯示，乙醇暴露導致近端結腸及迴腸中TJ之離域（delocalization）（即腸漏）。三丁酸甘油酯共處理維持了與在對照小鼠中觀察到的模式類似的TJ蛋白質的免疫反應染色強度及ZO-1的共局部化及閉塞（occluding）。此外，在乙醇暴露小鼠中，三丁酸甘油酯影響類鐸受體（Toll-like receptor）及發炎細胞激素TNF-α的肝臟表現、減輕肝損傷且誘導不同的肝損傷模式。 這些資料表示，三丁酸甘油酯可能有助於支持健康的腸道內壁及正常、健康的腸道通透性[14]。
如前所述，丁酸鹽是結腸細胞的偏好燃料，且其作用為營養、抗發炎、促凋亡及抗致癌劑。所有這些特性使丁酸鹽成為治療發炎性腸生態失調，特別是潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）的潛在佐劑。Leonel A.等人[12]評估了補充三丁酸甘油酯在實驗性結腸炎中預防黏膜損傷的功效及作用機制。將小鼠分成三組。對照動物接受水及標準囓齒動物飲食。結腸炎動物接受葡聚醣硫酸鈉（dextran sodium sulphate，DSS）溶液及標準飲食。結腸炎+三丁酸甘油酯動物接受DSS溶液及補充三丁酸甘油酯的標準飲食（5 g/kg 飲食）。此研究確定了黏膜損傷及免疫細胞及細胞激素的活化，分析了氧化壓力且評估了腸道通透性。
結果顯示，與未補充三丁酸甘油酯的小鼠相比，補充三丁酸甘油酯的動物表現出改善的黏膜結構（保留區域更多）、發炎浸潤的擴展及強度降低且沒有黏膜潰瘍。較低程度的氫過氧化物及較高程度的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）及過氧化氫酶（catalase）活性與補充三丁酸甘油酯有關。此外，補充三丁酸甘油酯的小鼠顯示出腸道通透性降低至對照組及結腸炎組之間的中間程度。這些資料顯示了，口服三丁酸甘油酯對實驗性結腸炎的結腸重組具有正面作用。除了減少黏膜、損傷及腸道通透性外，補充三丁酸甘油酯還會引起免疫反應的一些變化[12]。
許多在小鼠中使用三丁酸甘油酯的動物研究顯示使用5 mg/kg 體重的標準劑量可產生治療效果。使用已知的標準計算，這對應至70 kg的人的286 mg人類等效劑量（human equivalent dose，HED）。商業膳食補充劑消費者產品推薦治療劑量在300 mg至1,000 mg的三丁酸甘油酯之間。小鼠研究的286 mg的HED與300 mg的HED的最低人類商業產品推薦劑量之間的關係是明確的。推薦的人類劑量通常會四捨五入。通常建議使用更高的劑量（如果最小值很好，那麼越多越好，且70 kg的人相當於154 lb，而許多有健康問題的人超過這個體重）。因此，似乎沒有具體建議或支持作為丁酸鹽產生劑的三丁酸甘油酯的較低人類治療劑量。事實上，對低劑量缺乏任何支持或建議代表缺乏較低劑量具有治療作用的信念或知識，因為低劑量總是有商業動機—成本更低，且更容易配製成膳食補充劑。
三丁酸甘油酯與益生菌及／或益生質的組合通常是已知的。然而，沒有任何建議或知識或支持將益生菌及／或益生質與三丁酸甘油酯組合會導致丁酸鹽產生增加至治療程度的任何協同作用。
已知益生菌及益生質在食用時會帶來健康益處。然而，它們的使用有時需要大量或大劑量的活性成分。此外，已知的是，益生質及益生菌並不總是對包含人類在內的所有哺乳動物帶來類似的健康益處。許多人被稱為「無反應者」，而沒有從服用益生質／益生菌中獲得所謂的健康益處。人們相信，這可能部分是因為它們微生物群的組成，具有對例如丁酸鹽之更有益的SCFA的有限能力。人們相信，具有例如癌症及自體免疫疾病的慢性疾病的人可能降低體內產生丁酸鹽的能力[9,16]。因此，三丁酸甘油酯可用於補充這些個體的內源性丁酸鹽生成，且幫助他們恢復到正常健康的丁酸鹽程度。
因此，對於包含人類之更廣泛的哺乳動物，及那些具有較低產生丁酸鹽能力的慢性疾病者，存在具有增強健康益處之新膳食補充劑的組合物及補充劑組合物的需求。
存在具有改善健康作用的膳食補充劑之需求。 具體地，存在可作為產生治療程度之丁酸鹽的益生菌及／或益生質的替代物來攝取之用於改善健康目的的膳食補充劑之需求。
再者，存在以較低的治療劑量摻入三丁酸甘油酯，從而提高配製膳食補充劑的能力且降低成本之用於改善健康的膳食補充劑之需求。
亦存在三丁酸甘油酯是具有增強的健康益處的益生菌及／或益生質的替代物的膳食補充劑之需求。三丁酸甘油酯直接在體內產生丁酸鹽，因此不依賴於特定個體的狀態或微生物相，即：微生物群，的組成。
亦存在三丁酸甘油酯與益生質及／或後生質組合以增強健康益處的膳食補充劑組合物之需求。益生質及益生菌可能會帶來其他健康益處，這些益處可能與丁酸鹽的產生不同。因此，存在三丁酸甘油酯與益生菌及／或益生質的組合以增強丁酸鹽的產生及帶來其他健康益處的能力之需求。
再者，更存在包含用於提供治療性產生的丁酸鹽的粉末形式的三丁酸甘油酯的膳食補充劑組合物，其中粉末形式具有低水活性，使其適合與益生菌及其他對水分敏感的膳食成分組合之需求。
本揭露基本上係關於以治療上有效量投予，以透過丁酸鹽之產生來影響健康的膳食補充劑及組合物。具體地，本揭露係關於以低治療劑量範圍提供三丁酸甘油酯作為益生質及益生菌的替代物，且亦用於與益生質及益生菌組合使用的新穎膳食補充劑及組合物。腸道中的益生質及益生菌活性會導致丁酸鹽的產生。丁酸鹽是負責產生能量及訊號傳遞活動，進而影響身體器官健康及整體健康之短鏈脂肪酸的一種。
在本揭露中，在腸道中也產生丁酸鹽的三丁酸甘油酯被設計為益生質或益生菌的替代物。此外，本揭露較先前揭露，提供了用於產生丁酸鹽之更低的治療組合物或劑量範圍的三丁酸甘油酯。因此，三丁酸甘油酯可作為益生菌及益生質的直接替代物，但也可與益生質及益生菌組合使用，作為改善健康的替代療法。因此，本揭露係關於包含以治療上有效量使用來正面地影響哺乳動物健康之三丁酸甘油酯的膳食補充劑及組合物。再者，三丁酸甘油酯的使用及丁酸鹽的產生是獨立於使用本補充劑的對象的微生物群的狀態或狀況。
本揭露更揭露了具有極低水活性之獨特粉末形式的膳食補充劑組合物，以更好地與益生菌及其他對水分敏感的膳食成分組合，來配製組合物。
在一實施例中，膳食補充劑可用於改善健康，其中所述補充劑包含特定劑量的三丁酸甘油酯，其劑量範圍低於通常已知在哺乳動物腸道中產生治療程度的丁酸鹽。
本揭露的另一好處及目的是提供改善的膳食補充劑，來改善及增強健康，其中膳食補充劑是益生菌及／或益生質的替代物。
本揭露的又一好處及目的是提供膳食補充劑組合物，其中低於通常已知產生治療程度之丁酸鹽的劑量範圍內之特定劑量的三丁酸甘油酯，與益生菌或益生質結合。
儘管揭露了多個實施例，但本揭露的另一些實施例對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言從以下實施方式中將變得顯而易見，實施方式顯示且描述了所揭露的組合物及方法的說明性實施例。如將理解的，所揭露的組合物及方法能夠在各種明顯的面向進行修改，所有都未背離本揭露的精神及範圍。因此，實施方式本質上應被認為是說明性而不是限制性。
本揭露基本上係關於以治療上有效量投予以影響哺乳動物健康之含有三丁酸甘油酯的膳食補充劑及其組合物。揭露了包含治療上有效劑量的三丁酸甘油酯的膳食補充劑及其組合物，其用於影響與在體內以治療程度產生丁酸鹽有關的健康，及由丁酸鹽的產生所產生的其他健康益處。本揭露亦關於作為益生菌及／或益生質的替代物的三丁酸甘油酯，以增強與在體內產生丁酸鹽相關的健康益處。本揭露更關於與益生菌及／或益生質組合的三丁酸甘油酯的膳食組合物，用於增強與在體內產生治療量的丁酸鹽相關的協同健康益處及由此產生的健康益處。最後，三丁酸甘油酯作為膳食補充劑及／或組合物的投予以及丁酸鹽的產生及由此產生的益處，不依賴於接受補充劑的對象的微生物群的狀態或狀況。 方法學
為了評估有及沒有益生質及益生菌的三丁酸甘油酯的作用，本揭露包含使用兩種不同的模式系統，如下所述。目前，不可能方便地評估丁酸鹽在原位（in-situ）、人體內或甚至在活體動物中的產生。因此，評估SCFA的產生及評估微生物群的狀態及組成的標準方法是測量及觀察糞便的變化。糞便組成的變化提供了微生物群及腸道變化的指標。
簡單地增加已知會產生丁酸鹽的微生物相中的細菌本身並未證明治療益處。本揭露的一重要面向是丁酸鹽的直接產生對包含人類的對象哺乳動物的整體健康提供「治療益處」。為了證明所提出的丁酸鹽產生的「治療益處」，本模式系統將腸道中的丁酸鹽的產生與以已知治療劑量提供之已知治療性益生質例如菊粉（inulin）之丁酸鹽的產生進行比較。以這種方式，本揭露首次證明三丁酸甘油酯會產生具有治療益處的量之丁酸鹽。
在下面討論的範例中，使用了三種不同的益生質：（a） 菊粉，一種熟知益生質，其已以4 g/天之劑量在治療上用於腸道健康；XOS （低聚木糖（xylooligosaccharide）），一種衍生自牛奶的益生質，其在每天1 g （低劑量益生質）下對腸道健康具有明顯的治療益處；及治療劑量為5至10 g/天的部分水解瓜爾膠（partially hydrolyzed guar gum，PHGG）。所有上述三種益生質都是丁酸鹽產生劑，且在此些確定的劑量程度下都顯示出治療益處。在不同的範例中，這些已知的治療性益生質用來與本揭露中的三丁酸甘油酯丁酸鹽產生進行比較，且因此證明了三丁酸甘油酯的投予的治療益處及由此產生的治療量的丁酸鹽。
在第一型實驗中，使用活體外（ex-vivo）模式系統。在此模式系統中，離體模擬在結腸中發生的發酵。源自6名志願者的人類糞便作為腸道微生物群的起始培養物。將測試材料添加至此系統中，且在發酵48小時後確定丁酸鹽的產生，並與每組的對照組進行比較。使用層析法來測量丁酸鹽的產生。
在這一系列實驗中，人體等效劑量（human equivalent dose，HED） 被確定為1克/天的體內攝入益生質對應於約1 g/L的體外劑量。 因此，10 mg/ml的體外劑量相當於10 mg/天的HED。
在第二型實驗中，動物模式系統用以研究腸道微生物群行為的變化。秀麗隱桿線蟲（ Caenorhabditis elegans， C. elegans）用於本研究中 ，其為一種常作為模式生物的線蟲。在 C. elegans模式中確定了氧化壓力的減少。丁酸鹽先前已在囓齒動物及豬研究中顯示出可減緩經由過氧化氫或敵草快（Diquat）二溴化物的接觸而產生的腸道氧化壓力。因此，氧化壓力測定是確定本研究中提出的三丁酸甘油酯劑量是否可在體內產生有益的丁酸鹽之快速間接方法。
藉由投予致死劑量的250 mM的除草劑巴拉刈（Paraquat），在 C. elegans中誘導氧化壓力。先前研究已顯示，此濃度的巴拉刈會在接觸後的24小時內經由產生會導致重要細胞成分的氧化損傷的超氧陰離子，來殺死液體培養物中的成年 C. elegans。先前已描述了飼養動物、用巴拉刈處理、清洗巴拉刈及在巴拉刈處理後的12小時觀察存活率的標準方法。一組只接受巴拉刈作為陽性對照，而第二組不接受任何作為陰性對照，而所有其他組接受治療處理。研究中每組至少使用60隻動物。
在 C. elegans系列研究中，以下述方式確定三丁酸甘油酯的人體等效劑量（HED）。以 250 ml的典型人胃大小作為基準線。對60 Kg的成年人，每天每份100 mg的三丁酸甘油酯相當於 400 μg/ml （~1.32 mM）。三丁酸甘油酯在 DMSO中的溶解度最高可達100 mg/ml，相當於330.73 mM。 C. elegans可在水性標準線蟲生長培養基中接觸1%的DMSO溶液，而不會影響其生存能力。使用了在10 mg HED [40 μg/ml （~0.13 mM）]及100 mg HED [400 μg/ml （~1.32 mM）]之間的劑量。 實施例
除了提供確定三丁酸甘油酯以影響健康的較佳治療劑量的方法之外，本揭露亦保護一種基於實踐的減少而影響健康（實施例1及2）之新穎的三丁酸甘油酯治療組合物。在這些實施例中，發現每天10至100 mg的較佳人體等效劑量對於產生治療程度的丁酸鹽及增強健康是有效的。氧化壓力測定是確定本研究中提出的劑量是否可在體內產生有益的丁酸鹽的間接方法（實施例3）。再者，當三丁酸甘油酯與益生菌或益生質組合以產生丁酸鹽時，本揭露提供了增強的或協同的效果（實施例4）。在這些實施例中展示的增強的丁酸鹽產生治療效果是獨特且先前未知的。
實施例1
在使用糞便樣本模式系統的此研究中，使用了低劑量的三丁酸甘油酯，證明（a） 在HED下產生的丁酸鹽在50及100 mg/天油之間，（b） 三丁酸甘油酯的丁酸鹽產生相當於益生質即菊粉（常用治療劑量）的4 g/天的HED。由於已知菊粉的治療劑量約為每天4克，所以此實驗顯示，HED為50 mg及100 mg/天的三丁酸甘油酯是治療有效的丁酸鹽產生劑量。用於丁酸鹽產生的這種治療劑量程度是以前所未知或未證實。
測試 測試劑量 人類等效劑量 （每天） 丁酸鹽 產生（ mM ） 標準差
空白     2.86 0.87
菊粉 4 g/L 4 g 3.62 1.52
三丁酸甘油酯 50 mg/L 50 mg 3.22 0.86
三丁酸甘油酯 100 mg/L 100 mg 3.73 0.88
來自實施例1的結果顯示，在HED 50及100mg/天之間的低劑量程度的三丁酸甘油酯產生的丁酸鹽量與4g/天的HED的治療劑量的菊粉大致相同。丁酸鹽產生的差異沒有統計差異，但在所有情況下都與空白（對照組）有統計差異。
實施例2
在此實施例中，使用相同的糞便樣本方法來研究丁酸鹽的產生，與HED為1 g/天（較低的治療使用程度）的益生質XOS進行比較。XOS （低聚木糖）是一種衍生自牛奶的益生質，且是市場上可得之治療劑量較低的益生質之一。XOS 的治療劑量已描述為高達2.8 g/天，所以1 g/天的選擇處於合適益生質劑量的極低端。
在此實驗中，結果顯示在100 mg/天 HED 三丁酸甘油酯及 1 g/天 HED XOS 之間的等效丁酸鹽產生，顯示出100 mg/天三丁酸甘油酯產生的治療程度。三丁酸甘油酯及XOS的結果在統計上與對照組（空白）有顯著差異，再次證明了低劑量三丁酸甘油酯的產生有治療作用的丁酸鹽。
測試 測試劑量 人類等效劑量 （每天） 丁酸鹽 產生（ mM ） 標準差
空白     2.78 0.67
XOS 1 g/L 1 g 3.30 0.64
三丁酸甘油酯 100 mg/L 100 mg 3.51 0.65
實施例3
在此實施例中，如上所述的 C. elegans模式用於測量作為健康狀況的氧化壓力，特別是作為線蟲 C. elegans中丁酸鹽產生的間接測量。氧化壓力測定是確定此研究中提出的劑量是否可在體內產生有益的丁酸鹽的快速間接方法。以下說明的結果顯示出，使用10及100 mg/天的三丁酸甘油酯HED可顯著降低氧化壓力。PHGG用來證明比較的治療益處。在這一系列實驗中，沒有直接在生物體中測量丁酸鹽，但PHGG是在5-10 g/天的PHGG 劑量下會產生治療程度的丁酸鹽的已知的丁酸鹽產生劑。氧化壓力降低作為丁酸鹽產生的量度，且將不同劑量的三丁酸甘油酯與PHGG進行比較。結果顯示，那些提供有10及100 mg/天的HED的三丁酸甘油酯的生物體與提供有PHGG的那些生物體活地一樣好，因此證明了與已知益生菌相比，三丁酸甘油酯所產生的丁酸鹽的益處之間有相關性。
測試 測試劑量 人類等效劑量 （每天） 12 小時的蠕蟲存活率 %    標準差
陰性對照     98.69 1.33
陽性對照（巴拉刈） 250 nM   67.63 9.99
         
PHGG 20 mg/mL 5 g 96.24 2.56
PHGG +巴拉刈 20 mg/mL + 250 nM 5 g 49.39 3.98
PHGG 40 mg/mL 10 g 96.27 0.82
PHGG +巴拉刈 40 mg/mL + 250 nM 10 g 62.99 3.98
三丁酸甘油酯 40 ug/mL 10 mg 97.24 2.85
三丁酸甘油酯+巴拉刈 40 ug/mL + 250 nM 10 mg 68.86 4.07
三丁酸甘油酯 400 ug/mL 100 mg 99.23 1.25
三丁酸甘油酯+巴拉刈 400 ug/mL + 250 nM 100 mg 73.63 2.90
實施例4
在此實施例中，三丁酸甘油酯在單獨的實驗中與兩種不同的益生菌結合，特別是鼠李糖乳桿菌GG （ Lacticaseibacillus rhamnosus GG，LGG）及羅伊氏乳桿菌（ Limosilactobacillus reuteri，REU）。LGG是用於治療女性泌尿生殖道感染及預防兒童輪狀病毒腹瀉的革蘭氏陽性益生菌。LGG是已知的丁酸鹽產生劑。REU是一種在胃腸道中發現的乳酸菌，且作為治療小兒腹瀉病的益生菌。雖然REU不直接產生丁酸鹽，但它能夠活化丁酸鹽。
與其他實施例一樣，將三丁酸甘油酯（在這種情況下與益生菌結合）的作用與具證實治療益處的益生質（XOS）進行比較。結果出人意料地顯示，與單獨使用三丁酸甘油酯或單獨使用兩種益生菌（LGG及REU）相比，丁酸鹽的產生顯著增加。三丁酸甘油酯及各益生菌的協同組合表現出增強的丁酸鹽產生效果，此為過去所未觀察到的。再加上XOS的治療劑量，此實施例支持了低劑量三丁酸甘油酯與益生菌結合產生具有治療效果之增強的丁酸鹽產生的主張。
測試 測試劑量 人類等效劑量 （每天） 丁酸鹽 產生  （ mM ） 標準差
空白     2.78 0.67
XOS 1 g/L 1 g 3.30 0.64
三丁酸甘油酯油 100 mg/L 100 mg 3.51 0.65
LGG 5 * 10^7 CFU/mL 10^7 CFU 3.15 0.67
三丁酸甘油酯油+ LGG 100 mg/L + 5*10^7 100 mg + 10^7 9.03 0.90
REU 5 * 10^7 CFU/mL 10^7 CFU 2.72 0.66
三丁酸甘油酯油+ REU 100 mg/L + 5*10^7 100 mg + 10^7 9.63 0.76
粉末組合物
三丁酸甘油酯是一種油。油形式適合例如軟膠及液體膠囊的應用。然而，本揭露還提供了包含三丁酸甘油酯的本組合物的新穎粉末形式。此粉末形式含有部分水解的瓜爾膠及其他惰性成分。部分水解的瓜爾膠本身就是一種益生質，但也顯示出可改善活性成分的吸收。
出乎意料的是，添加10%部分水解的瓜爾膠顯著降低了粉末的水活性。為此目的使用部分水解的瓜爾膠係先前所未知或未曾描述。粉末組合物亦含有具有膜形成特性的阿拉伯膠（acacia gum），這對於粉末的噴霧乾燥很重要。粉末組合物含有30%至70%的三丁酸甘油酯，所以用來滿足三丁酸甘油酯劑量範圍的粉末量為所需油量的1.43 x （70%）至3.33 x （30%）之間。粉末形式適用於其他消費形式，例如膠囊及錠劑。油及粉末形式均適用於本揭露提供的治療目的。
如下製備兩種不同的三丁酸甘油酯粉末組合物：組合物A含有50%的三丁酸甘油酯油、27%的阿拉伯膠、10%的部分水解瓜爾膠、2%的迷迭香萃取物、1%的微晶纖維素。組合物B含有50%的三丁酸甘油酯油、37%的阿拉伯膠、2%的迷迭香萃取物、1%的微晶纖維素。組合物A的水活性測量為0.12。組合物B的水活性測量為0.30。小於0.2的水活性對於與益生菌及／或其他對水分敏感的膳食成分組合，以產生粉末組合物是必要及期望的。
先前的討論一般集中在給成人口服的三丁酸甘油酯的組合物上。然而，透過適當的劑量調整，這些組合物還適用於動物（寵物、家畜等）口服及人類兒童口服，用於增強丁酸鹽的產生以改善健康，使用已知的換算。
上述揭露內容主要係關於三丁酸甘油酯用於成人的用途。然而，基於70kg的人類體重，在每天10及100 mg之間的人類劑量的三丁酸甘油酯組合物可使用已知或合適的換算因數，換算成用於寵物或家畜應用的動物劑量。例如，在狗中，口服等效劑量範圍計算為約0.257至2.57 mg/kg 狗體重。基於70 kg的人類體重，在每天10至100 mg之間的人類劑量的三丁酸甘油酯組合物可換算為約0.143至1.43 mg/kg兒童體重的兒童等效劑量。此計算中使用了克拉克氏法則（Clark’s rule）的略微修改版本—克拉克氏法則係基於68公斤的成年人；本揭露使用70公斤的成年人進行計算。其他潛在因素，包含年齡、健康狀況及／或疾病／病症、正在投予的其他藥物，也可能在確定三丁酸甘油酯的劑量方面發揮作用。
應注意的是，對本文描述的當前較佳實施例的各種改變及修改對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者來說係明顯的。此些改變及修改可在不脫離本發明的精神及範圍且不削弱其伴隨的優點的情況下進行。再者，在整個說明書中對「本發明」的提及是非限制性的，且應注意的是，本文提出的申請專利範圍的限制並不意味著將本發明描述為一個整體。再者，本文描述性揭露的本發明可在沒有本文未具體揭露之任何元件的情況下適當地實施。
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無
無
無

Claims (19)

  1. 一種膳食補充劑，包括以每天10至100 mg之間的一劑量提供的一益生質成分，其中該補充劑在一成人的一胃腸道中產生一治療量的丁酸鹽。
  2. 如請求項1所述之膳食補充劑，其中該益生質成分係三丁酸甘油酯。
  3. 如請求項2所述之膳食補充劑， 其中該三丁酸甘油酯以最多每天100 mg的成人治療劑量提供。
  4. 如請求項1所述之膳食補充劑，其中該三丁酸甘油酯獨立於該成人的該胃腸道中的一微生物群的一組成，以產生該治療劑量的丁酸鹽。
  5. 如請求項1所述之膳食補充劑， 其中該治療量的丁酸鹽對該成人提供複數個健康益處。
  6. 一種用於增加一哺乳動物之一腸道中丁酸鹽之程度的膳食補充劑組合物；該組合物包括： 一益生質成分； 一益生菌成分； 其中該益生質及該益生菌的組合提供一協同作用，有效地增加該哺乳動物之該腸道中丁酸鹽的產生，從而改善健康益處。
  7. 如請求項6所述之膳食補充劑組合物，其中該益生質係三丁酸甘油酯。
  8. 如請求項7所述之膳食補充劑組合物，其中三丁酸甘油酯以一成人每天10至100 mg之間的一劑量提供。
  9. 如請求項8所述之膳食補充劑組合物，其中三丁酸甘油酯的該劑量獨立於該腸道中的一微生物群的一組成，以提供該哺乳動物之該腸道中丁酸鹽的產生之一治療上有效增加。
  10. 如請求項6所述之膳食補充劑組合物，其中該益生菌選自由鼠李糖乳桿菌GG及羅伊氏乳桿菌所組成之群組。
  11. 一種膳食補充劑，包括以每天10至100 mg的劑量投予的三丁酸甘油酯，其中該三丁酸甘油酯在一成人的一腸道中產生一治療劑量的丁酸鹽。
  12. 如請求項11所述之膳食補充劑，其中該三丁酸甘油酯提供為一益生菌或一益生質的一替代物。
  13. 如請求項11所述之膳食補充劑，其中該三丁酸甘油酯在不添加一益生菌或一益生質的情況下產生該治療劑量的丁酸鹽。
  14. 如請求項11所述之膳食補充劑，其中10至100mg/天的該成人劑量能夠投予至一人類兒童或其他哺乳動物，其基於該兒童或哺乳動物的一給定體重及其他因素，以確定該兒童或哺乳動物劑量小於100 mg/天而修改。
  15. 一種膳食補充劑組合物，用於增加一哺乳動物的一腸道中的一丁酸鹽產生，該組合物包括： 在約30%及70%之間的三丁酸甘油酯； 在約5%及15%之間的部分水解瓜爾膠纖維；以及 在約15及65%之間的惰性成分， 其中該組合物在該哺乳動物的該腸道中產生一治療上有效量的丁酸鹽，以改善該哺乳動物的健康。
  16. 如請求項15所述之膳食補充劑組合物， 其中該組合物具有小於0.2的一水活性。
  17. 如請求項15所述之膳食補充劑組合物，其中膳食組合物提供為用於口服的一粉末。
  18. 如請求項17所述之膳食補充劑組合物，其中該粉末組合物與一益生菌或一益生質組合。
  19. 如請求項15所述之膳食補充劑組合物，其中該哺乳動物的該腸道中的該丁酸鹽產生之該治療上有效增加係獨立於該腸道中的一微生物群的一組成。
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