TW202237111A - 用於使神經病變性疼痛緩和之醫藥 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種使P2X7受體之功能減弱之化合物，用於治療人神經病變性疼痛。

Description

用於使神經病變性疼痛緩和之醫藥
本發明關於一種用於使神經病變性疼痛緩和之醫藥等。
疼痛之分類有各種方法，其一為基於原因之分類，分為傷害感受性疼痛、神經病變性疼痛、心因性疼痛。另外，亦有例如慢性痛與急性痛之分。進而，所謂神經性疼痛係由於神經病變引起之疼痛之統稱。
一般而言，神經病變性疼痛之定義為「由於軀體感覺神經系統之病變或疾病引起之疼痛」，已知會於周邊神經至大腦之間的傷害資訊傳遞通路之某一段存在病變或疾病時發生(非專利文獻1)。
神經病變性疼痛根據神經損傷部位而大體分為周邊神經病變性疼痛與中樞神經病變性疼痛，作為其起因，已知營養代謝性、外傷性、缺血性、中毒性、遺傳性、感染症、壓迫/絞窄性、免疫性、腫瘤性、退化性疾病等。
已知之神經病變性疼痛有帶狀疱疹後神經痛(Postherpetic Neuralgia；PHN)、創傷後周邊神經病變性疼痛(Post-traumatic Peripheral Neuropathic Pain)、糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)、三叉神經痛(Trigeminal Neuralgia；TGN)、脊髓損傷後疼痛(Neuropathic Pain After Spinal Cord Injury)、化學療法誘發性周邊神經病變性疼痛(Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathic Pain；CIPNP(有時亦稱為CIPN))(非專利文獻1)。
糖尿病性周邊神經病變(Diabetic Peripheral Neuropathy；DPN)係見於糖尿病患者之各種周邊神經病變之統稱，為由胰島素作用不足或慢性高血糖狀態所致之周邊神經病變。認為引發糖尿病性周邊神經病變之兩大因素在於高血糖導致之周邊神經之代謝障礙與血管病變，提出有多元醇代謝亢進致使神經內山梨糖醇累積、蛋白糖化、自由基、神經滋養因子之異常、細血管病變引起之神經缺血說等假說(非專利文獻2)。
作為針對神經病變性疼痛之藥物，已知普瑞巴林(Pregabalin)或加巴潘汀(Gabapentin)(非專利文獻3)。該等藥物藉由與電位依賴性鈣離子通道α2δ次單元結合，而引起中樞敏化(Central Sensitization)或傷害感受性傳遞(Nociceptive Transmission)之減弱(非專利文獻3)。
又，作為針對神經病變性疼痛之藥物，已知阿米曲替林(Amitriptyline)、去甲替林(Nortriptyline)、地昔帕明(Desipramine)等三環類抗抑鬱藥(Tricyclic Antidepressant；TCA)(非專利文獻3)。
進而，度洛西汀(Duloxetine)或文拉法辛(Venlafaxine)等血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制藥(Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors；SNRI)亦可成為針對神經病變性疼痛之藥物療法的選項之一(非專利文獻3)。
此外，關於辣椒鹼、及曲馬多(Tramadol)或他噴他多(Tapentadol)等類鴉片，其對於神經病變性疼痛之有用性亦眾所周知(非專利文獻3)。
另一方面，ATP受體大體上分為離子通道內置型受體(P2X)與G蛋白偶聯型受體(P2Y)，已報告之亞型分別達7種(P2X1～P2X7)及8種(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11～P2Y14)(非專利文獻4)。
P2X7受體係於存在於脊髓後角之小神經膠質等中表現，有其參與神經病變性疼痛之報告。例如報告有於對P2X7受體缺失小鼠之神經結紮模型試驗中，對機械刺激及熱刺激之神經病變性過敏症完全消失(非專利文獻5)。
又，亦有暗示P2X7受體可能成為疼痛治療標靶(非專利文獻6)。有關P2X7受體拮抗劑之具體報告例如下所示(下述(1)～(4))。
(1)據報告，作為焦麩胺醯胺衍生物之P2X7受體拮抗劑於動物模型中顯示出優異活性(非專利文獻7)。
(2)據報告，作為A438079鹽酸鹽之P2X7受體拮抗劑抑制對機械刺激之過敏症之進展(非專利文獻8)。
(3)據報告，N-(1-{[(氰基亞胺基)(5-喹啉基胺基)甲基]胺基}-2,2-二甲基丙基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醯胺(A-740003；選擇性P2X7受體拮抗劑)劑量依賴性地減輕大鼠之神經病變性疼痛等(非專利文獻9)。同文獻中亦報告，於促效劑刺激之細胞內鈣測定中，A-740003之IC 50顯示為40 nM(來源於人之細胞)及18 nM(來源於大鼠之細胞)。
(4)據報告，作為選擇性人P2X7受體拮抗劑之JNJ-47965567(30 mg/kg)緩和安非他命誘導之過敏症，於神經病變模型大鼠中顯示出不算大但卻顯著之有效性(非專利文獻10)。
另外還有如下報告：具有P2X7受體抑制作用之可用於治療疼痛等之醫藥組合物(專利文獻1)、具有P2X7受體抑制作用之新穎化合物(專利文獻2)、雜環P2X7拮抗劑(專利文獻3)、P2X7受體拮抗劑及促效劑(專利文獻4)、四氫喹啉衍生物於治療P2X7受體介導之各種病變中之用途(專利文獻5)。
另一方面，亦有報告稱P2X7受體剔除小鼠易受到骨癌性疼痛之影響、或作為P2X7受體拮抗劑之A-438079於骨癌模型動物中無法緩和骨癌相關行為(非專利文獻6)。
又，報告有編碼P2X7受體之人P2X7受體基因突變使受體傳輸、ATP結合、通道功能或孔結構等P2X7受體之功能或表現發生變化，其結果誘導功能減弱型(Loss-Of-Function；LOF型)或功能亢進型(Gain-Of-Function；GOF型)表型，此外亦指出P2X7受體基因突變可能關係到人之疼痛感受性(非專利文獻11)。
具體而言，關於P2X7受體基因，報告有眾多之單鹼基多型(Single Nucleotide Polymorphism；SNP)(非專利文獻13～16)。作為代表性之單鹼基多型，例如可列舉下述(1)～(4)。
(1)rs208294(H155Y) 功能亢進型之單鹼基多型(非專利文獻13)。該多型可能由於P2X7受體基因之第489位之「C」突變成「T」而引發(非專利文獻14)。報告顯示次等位基因頻率(Minor Allele Frequency；MAF)之值為「0.439」(非專利文獻15)。
(2)rs7958311(R270H) 功能減弱型之單鹼基多型(非專利文獻13)。該多型可能由於P2X7受體基因之第853位之「G」突變成「A」而引發(非專利文獻14)。報告顯示次等位基因頻率(Minor Allele Frequency；MAF)之值為「0.255」(非專利文獻15)。
(3)rs1718119(A348T) 功能亢進型之單鹼基多型(非專利文獻13)。該多型可能由於P2X7受體基因之第1068位之「G」突變成「A」而引發(非專利文獻14)。報告顯示次等位基因頻率(Minor Allele Frequency；MAF)之值為「0.400」(非專利文獻15)。
(4)rs3751143(E496A) 功能減弱型之單鹼基多型(非專利文獻13)。該多型可能由於P2X7受體基因之第1513位之「A」突變成「C」而引發(非專利文獻14)。報告顯示次等位基因頻率(Minor Allele Frequency；MAF)之值為「0.175」(非專利文獻15)。
進而，據報告於女性患者發生糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)之情況下，H155Y及A348T(均為功能亢進型之單鹼基多型)之存在與強烈疼痛相關(專利文獻13)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2019-182865 [專利文獻2]日本專利特開2019-182806 [專利文獻3]日本專利特表2020-518555 [專利文獻4]日本專利特開2018-162269 [專利文獻5]日本專利特表2020-514371 [專利文獻6]國際公開2014-192698 [非專利文獻]
[非專利文獻1]神經病變性疼痛藥物治療準則 修訂第2版(2016年7月30日 第2版第2次印刷) [非專利文獻2]糖尿病性神經病變-從基礎到臨床(2013年3月28日 初版第1次印刷) [非專利文獻3]「Treatments for neuropathic pain」Clinical Pharmacist (2017), Vol.9, No.12 [非專利文獻4]生物化學 (2009), 第81卷, 第10號, pp884～890 [非專利文獻5]Pain (2005), Vol.114, No.3, pp386～396 [非專利文獻6]Pain (2011), Vol.152, No.8, pp1766～1776 [非專利文獻7]Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 2010, Vol.20, pp5080～5084 [非專利文獻8]Neuroscience Letters 2011, Vol.504, pp57～61 [非專利文獻9]The Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics 2006, Vol.319, pp1376～1385 [非專利文獻10]Br J Pharmacol.2013, Vol.170, pp624～640 [非專利文獻11]Pain, 2018, Vol.159, pp1064～1073 [非專利文獻12]Frontiers in Pharmacology, 2018, Vol.9, Article52, pp1～31 [非專利文獻13]Molecular Pain 2014, 10:37,pp1～11 [非專利文獻14]Purinergic Signal.2009, Vol.5, No.2, pp257～262 [非專利文獻15]The FASEB Journal 2010, Vo.24, 2916～2927 [非專利文獻16]Nat Med 2013, Vol.18, pp595～599 [非專利文獻17]糖尿病性神經病變―從基礎到臨床(初版第1次印刷), 2013年, pp2～4, 中山書店股份有限公司 [非專利文獻18]神經病變性疼痛治療藥之臨床評估相關準則(草案), 2020年, 厚生勞動省下之醫藥•生活衛生局 [非專利文獻19]日本臨床麻醉學會志 2009, Vol.29, No.1, pp35～42 [非專利文獻20]臨床神經學 2009 第49卷第4號 pp149～157 [非專利文獻21]Pharmacia 2012 Vol.48, No.8 761～766
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種用於使神經病變性疼痛緩和之醫藥等。 [解決問題之技術手段]
本發明之醫藥之一形態之特徵在於為含有使P2X7受體(人P2X7受體)之功能減弱之[具有P2X7受體抑制作用(拮抗作用)之]化合物[P2X7受體抑制(拮抗)性化合物、P2X7受體抑制(拮抗)劑、P2X7受體抑制(拮抗)藥]作為有效成分的用於緩和(改善、治療)糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)等之醫藥。本發明之醫藥之另一形態之特徵在於為對P2X7受體之功能亢進之患者投予的用於使神經病變性疼痛緩和之醫藥。
即，本發明關於以下之發明等。 [1]一種用於緩和(或治療)選自人糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)及人術後疼痛(Post Surgical Pain；PSP)中之至少一種神經病變性疼痛(尤其係人糖尿病性周邊神經病變性疼痛)之醫藥，其含有使P2X7受體之功能減弱之化合物作為有效成分。 [1-2]一種用於緩和(或治療)人糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)之醫藥，其含有使P2X7受體之功能減弱之化合物作為有效成分。 [1-3]一種用於緩和(或治療)人術後疼痛(Post Surgical Pain；PSP)之醫藥，其含有使P2X7受體之功能減弱之化合物作為有效成分。
[2]如上述[1]至[1-3]中任一項記載之醫藥，其中P2X7受體存在於中樞(中樞神經系統)。
[3]如上述[1]至[2]中任一項記載之醫藥，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物移行至(到達)(或能夠移行至(到達))中樞(中樞神經系統)。 再者，如上述[1]至[2]般，所引用之項編號表示範圍，於該範圍內配置有具有[1-2]等子編號之項之情形時，意指亦引用具有[1-2]等子編號之項。以下亦相同。
[4]如上述[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為上述專利文獻5(日本專利特表2020-514371)中記載之化合物，例如選自下述任意之化合物及其鹽中之至少一種， (5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物1) (5S,8S)-N-(2-氯-4,6-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物2) (5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-(羥基甲基)苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物3) (5S,8S)-N-((R)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物4) (5S,8S)-N-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物5) (5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物6) (5S,8S)-N-(2-氯-4-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物7) (5S,8S)-N-(2-氯-3,4-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物8) (5S,8S)-N-(2,4-二氯-3-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物9) (5S,8S)-N-(2,4-二氯苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物10)。 [4-2]如上述[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為(5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物1)或其鹽。
[4-3]如上述[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為(5S,8S)-N-(2-氯-4,6-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物2)或其鹽。 [4-4]如上述[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為(5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-(羥基甲基)苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物3)或其鹽。 [4-5]如上述[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為(5S,8S)-N-((R)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物4)或其鹽。 [4-6]如上述[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為(5S,8S)-N-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物5)或其鹽。 [4-7]如上述[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為(5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物6)或其鹽。 [4-8]如上述[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為(5S,8S)-N-(2-氯-4-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物7)或其鹽。 [4-9]如上述[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為(5S,8S)-N-(2-氯-3,4-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物8)或其鹽。 [4-10]如上述[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為(5S,8S)-N-(2,4-二氯-3-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物9)或其鹽。 [4-11]如上述[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為(5S,8S)-N-(2,4-二氯苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物10)或其鹽。 [5]上述[1]至[4-11]中任一項記載之醫藥，其用於對P2X7受體功能亢進型患者或P2X7受體功能無變化型患者(尤其係P2X7受體功能亢進型患者)投予。
[6]一種緩和或治療選自糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)及術後疼痛(Post Surgical Pain；PSP)中之至少一種神經病變性疼痛(尤其係人糖尿病性周邊神經病變性疼痛)之方法，其係對人[或患者、伴有選自糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)及術後疼痛(Post Surgical Pain；PSP)中之至少一種神經病變性疼痛(尤其係人糖尿病性周邊神經病變性疼痛)之人(或患者)]投予使P2X7受體之功能減弱之化合物[或含有該化合物(作為有效成分)之醫藥]。 [6-2]一種緩和或治療糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)之方法，其係對人[或患者、伴有糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)之人(或患者)]投予使P2X7受體之功能減弱之化合物[或含有該化合物(作為有效成分)之醫藥]。 [6-3]一種緩和或治療術後疼痛(Post Surgical Pain；PSP)之方法，其係對人[或患者、伴有術後疼痛(Post Surgical Pain；PSP)之人(或患者)]投予使P2X7受體之功能減弱之化合物[或含有該化合物(作為有效成分)之醫藥]。
[7]如上述[6]至[6-3]中任一項記載之方法，其中P2X7受體存在於中樞(中樞神經系統)。
[8]如上述[6]至[7]中任一項記載之方法，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物移行至(到達)(或能夠移行至(到達))中樞(中樞神經系統)。
[9]如上述[6]至[8]中任一項記載之方法，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為上述專利文獻5(日本專利特表2020-514371)中記載之化合物，例如選自下述任意之化合物及其鹽中之至少一種， (5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物1) (5S,8S)-N-(2-氯-4,6-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物2) (5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-(羥基甲基)苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物3) (5S,8S)-N-((R)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物4) (5S,8S)-N-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物5) (5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物6) (5S,8S)-N-(2-氯-4-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物7) (5S,8S)-N-(2-氯-3,4-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物8) (5S,8S)-N-(2,4-二氯-3-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物9) (5S,8S)-N-(2,4-二氯苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物10)。
[10]如上述[6]至[9]中任一項記載之方法，其中人(患者)為P2X7受體功能亢進型患者或P2X7受體功能無變化型患者(尤其係P2X7受體功能亢進型患者)。
[11]如上述[6]至[10]中任一項記載之方法，其係使減弱P2X7受體之功能之化合物移行至(到達)中樞(中樞神經系統)而緩和或治療神經病變性疼痛。
[12]一種用於使人神經病變性疼痛緩和之醫藥，其係對P2X7受體功能亢進型患者投予。
[13]如上述[12]記載之醫藥，其中人神經病變性疼痛為人糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)。
[14]如上述[12]或[13]記載之醫藥，其中用於使人神經病變性疼痛緩和之醫藥為選自使P2X7受體之功能減弱之化合物(醫藥)及與該化合物(醫藥)為不同種類之用於使神經病變性疼痛緩和之化合物(醫藥)中之至少一種化合物(醫藥)。
[15]一種緩和或治療人神經病變性疼痛之方法，其係對P2X7受體功能亢進型患者投予用於使人神經病變性疼痛緩和之醫藥[或化合物、人神經病變性疼痛藥(治療藥)]。
[16]如上述[15]記載之方法，其中人神經病變性疼痛為人糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)。
[17]如上述[15]或[16]記載之方法，其中用於使人神經病變性疼痛緩和之醫藥為選自使P2X7受體之功能減弱之化合物(醫藥)及與該化合物(醫藥)為不同種類之用於使神經病變性疼痛緩和之化合物(醫藥)中之至少一種化合物(醫藥)。 [發明之效果]
根據本發明，提供用於使人神經病變性疼痛緩和之醫藥、人神經病變性疼痛之緩和方法或治療方法等。
以下，基於具體之實施形態，詳細地說明本發明。但本發明並不限於以下之實施形態，可於不脫離本發明之主旨之範圍內以任意之形態加以實施。
1. 形態 1
本發明之醫藥之一形態係一種用於使糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)等緩和之醫藥，其含有使P2X7受體之功能減弱之化合物作為有效成分。
本發明之治療方法之一形態係一種糖尿病性周邊神經病變性疼痛等之治療方法，其特徵在於：對糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)患者等投予使P2X7受體之功能減弱之化合物。
本發明之緩和方法之一形態係一種糖尿病性周邊神經病變性疼痛等之緩和方法，其特徵在於：對糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)患者等投予使P2X7受體之功能減弱之化合物。 本發明之一形態提供一種使P2X7受體之功能減弱之化合物之用途，其用於製造用以治療患者之神經病變性疼痛之醫藥。 本發明之一形態提供一種使P2X7受體之功能減弱之化合物之用途，其用於製造用以治療患者之糖尿病性周邊神經病變性疼痛之醫藥。 本發明之一形態提供一種使P2X7受體之功能減弱之化合物之用途，其用於製造用以治療患者之術後疼痛之醫藥。 本發明之一形態提供一種使P2X7受體之功能減弱之化合物之用途，其用於製造用以治療患者之糖尿病性周邊神經病變性疼痛之醫藥，並且上述患者為P2X7受體功能亢進型患者或P2X7受體功能無變化型患者。 本發明之一形態提供一種使P2X7受體之功能減弱之化合物之用途，其用於製造用以治療患者之糖尿病性周邊神經病變性疼痛之醫藥，並且上述患者為P2X7受體功能亢進型患者。 本發明之一形態提供一種使P2X7受體之功能減弱之化合物之用途，其用於製造用以治療患者之術後疼痛之醫藥，並且上述患者為P2X7受體功能亢進型患者或P2X7受體功能無變化型患者。 本發明之一形態提供一種使P2X7受體之功能減弱之化合物之用途，其用於製造用以治療患者之術後疼痛之醫藥，並且上述患者為P2X7受體功能亢進型患者。 本發明之一形態提供一種使P2X7受體之功能減弱之化合物之用途，其用於製造用以治療患者之糖尿病性周邊神經病變性疼痛之醫藥，並且上述患者為P2X7受體功能亢進型患者，上述使P2X7受體之功能減弱之化合物為(5S,8S)-N-(2-氯-4-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺或其藥學上容許之鹽。
(1) P2X7 受體
於本發明中，P2X7受體屬於可被細胞外核苷酸(例如三磷酸腺苷；ATP)激活之P2X離子通道型受體家族，只要為其激活需要高濃度之細胞外核苷酸(具體而言0.1～1 mM左右)之非選擇性陽離子通道，則無特別限定(專利文獻5、非專利文獻4)。
本發明之P2X7受體之來源亦無特別限定，例如可為小鼠或人，較佳地使用源自人之P2X7受體。作為源自人之P2X7受體，例如可列舉GenBank登錄號Y09561。具體而言，作為本發明之P2X7受體，可列舉序列表之序列編號2記載之P2X7受體，作為編碼本發明之P2X7受體之基因，可較佳地例示序列表之序列編號1記載之P2X7受體基因。
於編碼P2X7受體之P2X7受體基因中觀察到多個單鹼基多型(非專利文獻13～16)。不僅是由野生型P2X7受體基因編碼之P2X7受體，並且由自然界中觀察到之突變型P2X7受體基因編碼之P2X7受體亦包含於本發明之P2X7受體之中。
生物體中表現本發明之P2X7受體之組織或細胞亦無特別限定，例如於末梢，可存在於巨噬細胞或單核球，於中樞神經系統(Central Nervous System；CNS)，可存在於小神經膠質或星形細胞等神經膠細胞(專利文獻5、非專利文獻11)。一般而言，疼痛會沿著傷害感受器(神經細胞一次神經元)→脊髓後角(二次神經元)→丘腦(三次神經元)→大腦皮質之通路進行傳遞，因此，本發明之P2X7受體較佳為存在於中樞(或中樞神經系統，例如腦、脊髓)(例如存在於脊髓後角或其附近之神經膠細胞中之P2X7受體)。
(2) 有效成分 ( 使 P2X7 受體之功能減弱之化合物 )
如上所述，P2X7受體於存在於脊髓後角之小神經膠質等上表現，有其參與神經病變性疼痛之報告。例如報告有於對P2X7受體缺失小鼠之神經結紮模型試驗中，對機械刺激及熱刺激之神經病變性過敏症完全消失(非專利文獻5)。又，亦有暗示P2X7受體可能成為應對疼痛之標標靶(非專利文獻6)。
因此，使P2X7受體之功能減弱之化合物尤其可為移行至(到達)[或能夠移行至(到達)]中樞(或中樞神經系統，例如腦、脊髓)者。
進而，對於本發明之糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)患者，將兩個染色體上具有功能亢進型(Gain-Of-Function；GOF型)P2X7受體基因單體型之患者(以下有時亦稱為GOF型雙體型之糖尿病性周邊神經病變性疼痛患者(GOF型糖尿病性周邊神經病變性疼痛患者))與一個或兩個染色體上具有功能減弱型(Loss-Of-Function；LOF型)P2X7受體基因單體型之患者(其中，僅一個染色體表現為LOF型單體型之情形時，另一個染色體為標準型單體型；以下有時亦稱為LOF型雙體型之糖尿病性周邊神經病變性疼痛患者(LOF型糖尿病性周邊神經病變性疼痛患者))就疼痛程度之觀點進行比較，結果意外發現LOF型糖尿病性周邊神經病變性疼痛患者之疼痛明顯低於GOF型糖尿病性周邊神經病變性疼痛患者之疼痛(本實施例5)。這一結果強烈暗示藉由以藥學手段減弱糖尿病性周邊神經病變性疼痛患者體內表現之P2X7受體之功能而使疼痛緩和，本發明者等人對此進行研究。
綜上，本發明中之有效成分只要為「使P2X7受體之功能減弱之」化合物，且藉由其之應用可達成神經病變性疼痛之緩和，則無特別限定。
一般而言，已知P2X7受體會被細胞外持續之高濃度ATP激活，形成促進900 Da左右之物質、鈉離子、鈣離子、鉀離子等陽離子流入之非選擇性孔結構(非專利文獻12)。因此認為抑制或防止此種ATP介導之激活或其後之非選擇性孔結構形成亦是「使P2X7受體之功能減弱」之一形態。
又，P2X7受體表現於多種細胞之表面，尤其是已知參與炎症過程或免疫過程之一類細胞之表面(專利文獻5)。例如若存在於細胞外之ATP將P2X7受體激活，則會引起IL-1β或IL-18游離、形成巨細胞、去顆粒及L-選擇素脫落(專利文獻5)，因此認為抑制或防止該等一連串反應之至少一部分亦是「使P2X7受體之功能減弱」之一形態。
另一方面，亦報告有藉由針對與P2X7受體一樣屬於P2X離子通道型受體家族之P2X3等受體的反義寡核苷酸或siRNA抑制觸感痛等疼痛行為(非專利文獻4)。因此認為抑制或防止P2X7受體之表現亦是「使P2X7受體之功能減弱」之一形態。
此處，對P2X7受體發揮作為拮抗劑之作用的化合物能夠抑制或防止高濃度ATP介導之P2X7受體之活化或其後之級聯反應，因此可較佳地用作使P2X7受體之功能減弱之化合物(非專利文獻7～10、專利文獻1～5)。
使P2X7受體之功能減弱之化合物可對P2X7受體具有選擇性[選擇性P2X7受體抑制(拮抗)劑、選擇性P2X7受體抑制(拮抗)藥)]。
此處，「使P2X7受體之功能減弱之化合物」之分子種類並無特別限定，可例示：低分子化合物、肽、抗體等。
由於在末梢組織及中樞神經系統中可見P2X7受體之表現(專利文獻5、非專利文獻11)，故而較佳為組織浸潤性較高之化合物。尤其在作用於中樞神經系統中存在之P2X7受體之情形時，「使P2X7受體之功能減弱之化合物」較佳為穿透作為自循環血液進一步向中樞神經系統移行之障壁的血腦障壁之化合物。
如此，作為使周邊神經系統及中樞神經系統中存在之P2X7受體之功能減弱之化合物之分子種類，可例示低分子化合物。作為低分子化合物，可例示分子量約800以下之低分子化合物，上限較佳為600以下、500以下、450以下，下限並無特別限定，可例示10以上、50以上、100以上。最佳為可列舉分子量約100～450之低分子化合物。再者，一般而言，只要為分子量450以下之化合物，則可期待被動滲透血腦障壁(非專利文獻21)。又，據報告，化合物為低分子量且具有cLogP(辛醇/水分配係數之常用對數值)為3以下之適度之脂溶性不僅對於透過消化道膜障壁重要，且關係到血腦障壁之最佳化(非專利文獻21)。
更具體而言，作為「使P2X7受體之功能減弱之低分子化合物」，可較佳地例示：1)焦麩胺醯胺衍生物(非專利文獻7)、2)下述式(I)所表示之化合物(非專利文獻8)、3)N-(1-{[(氰基亞胺基)(5-喹啉基胺基)甲基]胺基}-2,2-二甲基丙基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醯胺(非專利文獻9)、4)下述式(II)所表示之化合物(JNJ 47965567；非專利文獻10)等P2X7受體拮抗性之低分子化合物。
[化1]
Figure 02_image001
[化2]
Figure 02_image003
專利文獻5中記載之化合物具有體外(in vitro)之P2X7受體抑制活性等，因此為使P2X7受體之功能減弱之化合物之更佳例示。具體而言，例示以下之化合物或其鹽。 (5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物1) (5S,8S)-N-(2-氯-4,6-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物2) (5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-(羥基甲基)苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物3) (5S,8S)-N-((R)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物4) (5S,8S)-N-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物5) (5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物6) (5S,8S)-N-(2-氯-4-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物7) (5S,8S)-N-(2-氯-3,4-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物8) (5S,8S)-N-(2,4-二氯-3-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物9) (5S,8S)-N-(2,4-二氯苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺(化合物10) 化合物之鹽較佳為藥學上容許之鹽。可理解成為了用作醫藥，本發明之化合物之鹽為藥學上容許者。作為適宜之藥學上容許之鹽，業者自當瞭解，例如J.Pharm.Sci, 66,1～19,1977中記載之鹽，例如例示：與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等無機酸形成之酸加成鹽，或與琥珀酸、順丁烯二酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸等有機酸形成之酸加成鹽。
本發明者等人研究發現，專利文獻5記載之化合物中之化合物7或化合物10為表現出充分之向血中以及腦及脊髓之移行性的低分子化合物(實施例1、7)。因此，本發明者等人認為化合物7或化合物10、進而與該等化合物類似之化合物及該等之鹽(例如上述化合物1～6、8、9及其鹽等專利文獻5記載之化合物)為能夠充分表現出向人之血中存在之免疫細胞(例如巨噬細胞)或中樞神經系統組織、細胞(例如小神經膠質、星形細胞)內之暴露的化合物。
綜上，作為使P2X7受體之功能減弱之化合物，可最佳地例示化合物7或化合物10或該等之鹽。又，作為使P2X7受體之功能減弱之化合物，可最佳地例示化合物7。進而，作為使P2X7受體之功能減弱之化合物，可最佳地例示化合物10。
再者，某化合物是否使P2X7受體之功能減弱可藉由慣用之體外試驗法進行確認。
例如，於穩定表現P2X7受體之細胞中，使用Ca 2 ＋感度較高之螢光指示劑，測定細胞內Ca 2 ＋濃度變化，藉此可測定P2X7受體之功能，藉由評估於此分析系統中添加某化合物對上述P2X7受體之功能產生之影響，可確認該化合物是否使人P2X7受體之功能減弱等(專利文獻5)。此處，作為Ca 2 ＋螢光指示劑，例如可較佳地例示Fluo4或Fura2等。
或者亦可併用或換用使穩定表現P2X7受體之細胞攝取核酸螢光染色試劑YO-PRO-1之分析系統。
使上述穩定表現P2X7受體之細胞中之P2X7受體活化之方法亦無特別限定，例如可較佳地例示BzATP刺激。
(3) 糖尿病性周邊神經病 變 性 疼痛等
(3-1) 神經病 變 性 疼痛
一般而言，神經病變性疼痛之定義為「由於軀體感覺神經系統之病變或疾病引起之疼痛」，已知會於周邊神經與大腦之間的傷害資訊傳遞通路之某一段存在病變或疾病時發生(非專利文獻1)。
又，一般而言，傷害感受性疼痛之定義為「由於對神經組織以外之生物體組織之實質性或潛在性損害而使傷害感受器興奮所引起之疼痛」(非專利文獻1)。
伴有疼痛之疾病如此大體分為傷害感受性疼痛與神經病變性疼痛，但亦有神經組織內之炎症使傷害感受器興奮而引起疼痛之情況，因此為可能並存兩種病情之概念(非專利文獻1)。實際上，屬於神經病變性疼痛類之術後疼痛(Post Surgical Pain；PSP)一般被理解為兼具神經病變性要素與傷害感受性要素之疼痛，此種混合性疼痛(Mixed Pain)亦包含於本發明之神經病變性疼痛之中。
神經病變性疼痛根據神經損傷部位而大體分為周邊神經病變性疼痛與中樞神經病變性疼痛，作為其起因，已知營養代謝性、外傷性、缺血性、中毒性、遺傳性、感染症、壓迫/絞窄性、免疫性、腫瘤性、退化性疾病等，但本發明之神經病變性疼痛不分周邊神經與中樞神經，其起因亦無特別限定。作為神經病變性疼痛之較佳例，例示周邊神經病變性疼痛。
作為本發明之神經病變性疼痛，可列舉：帶狀疱疹後神經痛(Postherpetic Neuralgia；PHN)、創傷後周邊神經病變性疼痛(Post-traumatic Peripheral Neuropathic Pain)、糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)、三叉神經痛(Trigeminal Neuralgia；TGN)、脊髓損傷後疼痛(Neuropathic Pain After Spinal Cord Injury)、化學療法誘發性周邊神經病變性疼痛(Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathic Pain；CIPNP(有時亦稱為CIPN))、術後疼痛(Post Surgical Pain；PSP)。作為神經病變性疼痛之較佳例，例示DPNP或PSP。
已知帶狀疱疹係一種通常多發於成人之病毒性疾病，當身體由於某些原因而免疫力低下時，潛伏於神經節中之水痘、帶狀疱疹(HZ)病毒活化，並沿著周邊神經蔓延擴散而引起疼痛及發疹(紅斑或水皰等)。帶狀疱疹之主要症狀為疼痛與皮疹。疼痛是由於HZ病毒侵入神經並沿神經移行而被感知，多表現為難以忍受之疼痛、火辣辣之疼痛、燒灼樣疼痛、針刺樣疼痛、絞痛等。有時甚至於皮疹消失後之數月乃至數年或更長時間仍持續疼痛，認為這種神經痛是由於神經受到HZ病毒之嚴重損害發生退化而產生之結果，稱之為帶狀疱疹後神經痛(PHN)。
(3-2) 神經病 變 性 疼痛之診斷
作為神經病變性疼痛之評估、診斷方法之現有相關準則，存在歐州神經學會(EFNS)與國際疼痛學會(IASP)之準則，推薦IASP之神經病變性疼痛分科會(NeuPSIG)編制之診斷演算法(Grading system)(非專利文獻1)。提倡不管因何種病變或疾病引起之神經病變，均遵循同一診斷演算法進行評估、診斷，該方法作為目前診斷神經病變性疼痛之國際標準被廣泛採用(非專利文獻1)。
說明神經病變性疼痛之用於評估神經病變或疾病之檢查包括圖像檢查(MRI、CT)、神經生理學檢查(神經傳導檢查、三叉神經反射、雷射誘發電位(LEPs)等)、角膜共焦顯微鏡(CCM)、皮膚活檢等(非專利文獻1)。
一般而言，神經病變性疼痛表現為與傷害感受性疼痛不同之特徵性疼痛。其特徵在於，於與受累神經支配區域一致之部位存在自發性疼痛(持續或間斷之疼痛)、或者因刺激誘發之疼痛(觸感痛、痛覺過敏)，並伴有由於神經病變而產生之各種感覺異常(非專利文獻1)。
作為輔助診斷，已知各種篩檢工具(ID Pain、NPQ、pain DETECT、LANSS、DN4)(非專利文獻1)。
(3-3) 神經病 變 性 疼痛之強度之評估
於本發明中，評估神經病變性疼痛之強度之方法並無特別限定，例如可較佳地例示VAS(Visual Analog Scale，視覺模擬評分法)、NRS(Numeric Rating Scale，數字評定量表)(非專利文獻18～19)。
一般而言，NRS係將疼痛分成0分至10分之11個等級，0分表示完全無痛，10分表示所能想像之最痛，詢問患者疼痛之評分；VAS係一條100 mm之直線，左端表示「無痛」、右端表示「最痛」，讓患者標出代表自身疼痛程度之相應位置。可為此種基於患者主觀之評估，亦可為例如使用定量或分析知覺或痛覺之裝置(例如Pain Vision PS-2100；Nipro公司製造)之方法(非專利文獻19)。
疼痛屬於主觀感受，故標準方法為評估患者自身描述之疼痛，但亦可由相關醫療人員代替患者來評估患者之疼痛之強度(STAS-J)。再者，對於MMSE(Mini-Mental State Examination，簡易智能精神狀態檢查量表)約為18分以上之輕度認知功能障礙患者，宜採用VAS或NRS，對於MMSE為10～17分之中度認知功能障礙患者，宜採用NRS(癌痛之藥物療法相關準則2010年度版 2.疼痛之總體評估)。
(3-4) 糖尿病性周邊神經病 變 性 疼痛
糖尿病性周邊神經病變(Diabetic Peripheral Neuropathy；DPN)係見於糖尿病患者之各種周邊神經病變之統稱，為由胰島素作用不足或慢性高血糖狀態所致之周邊神經病變。認為引發糖尿病性周邊神經病變之兩大因素在於高血糖導致之周邊神經之代謝障礙與血管病變，提出有多元醇代謝亢進致使神經內山梨糖醇累積、蛋白糖化、自由基、神經滋養因子之異常、細血管病變引起之神經缺血說等假說(非專利文獻2)。
又，糖尿病性周邊神經病變(Diabetic Peripheral Neuropathy；DPN)多根據Thomas分類進行臨床分類。此處分成「高血糖神經病變」「對稱性多發神經病變」「局灶性及多灶性神經病變」「混合型」四種病型(非專利文獻17)。
高血糖神經病變係指見於持續高血糖狀態患者之主征為足部針刺感之狀態。該麻木感或疼痛感藉由血糖控制改善而減輕，故認為高血糖神經病變係以高血糖引起之通道功能變化為背景之生理性或功能性症狀。因此，高血糖神經病變與其說是真性周邊神經病變，不如稱為高血糖性有痛狀態更適合。對此，建議將本義上伴有周邊神經纖維破壞之周邊神經病變大體分為對稱性病變與非對稱性病變兩類來處理(非專利文獻17)。其中，考慮到即便為高血糖神經病變，亦再現了自周邊神經經由二次痛覺神經到達大腦之疼痛傳遞通路，因此，本發明之糖尿病性周邊神經病變之概念亦包括高血糖神經病變在內。
對稱性病變之病型統稱為對稱性多發神經病變，此處，不悅之感覺症狀或足病變不僅損害日常生活(Quolity Of Life；QOL)，於重症例中還會因自律神經功能不全引發心血管系統事故而導致生命預後縮短，因此，對稱性多發神經病變是糖尿病性周邊神經病變研究領域中最大之研究目標(非專利文獻17)。對稱性多發神經病變形成本發明之糖尿病性周邊神經病變之中心。
通常情況下，神經病變性疼痛多觀察到觸感痛、痛覺過敏、灼燒樣疼痛、電擊樣疼痛、麻木樣疼痛等，糖尿病性周邊神經病變性疼痛多會進而觀察到針刺樣痛、刀刺樣痛、痙攣樣痛等特徵性疼痛。
(4) 糖尿病性神經病 變 性 疼痛等之緩和 、 治療
(4-1) 神經病 變 性 疼痛之緩和
於本發明中，所謂神經病變性疼痛之緩和，廣義上指神經病變性疼痛之強度、頻度、痛覺時間、性質之至少一者變為減輕、降低、縮短、好轉、緩解、消失等狀態。
例如藉由服用本發明之醫藥或投予本發明之有效成分而使服藥或投予前產生之神經病變性疼痛之強度減輕，此情形時理解為神經病變性疼痛緩和。關於神經病變性疼痛之強度之減輕，例如可基於服藥前後之NRS之分差進行判定。根據歐州神經學會(EFNS)或IASP之神經病變性疼痛分科會(NeuPSIG)之準則，將疼痛之強度之減輕作為優先於疼痛之多面性評估等之評價項目，因此，可較佳地例示神經病變性疼痛之強度之減輕或消失作為本發明之神經病變性疼痛之緩和。
或者，例如於服用本發明之醫藥前或投予本發明之有效成分前，神經病變性疼痛之性質為「觸感痛」「痛覺過敏」「刀刺樣痛」，但於服用本發明之醫藥後，神經病變性疼痛之性質停留於「觸感痛」「痛覺過敏」，此情形時理解為神經病變性疼痛緩和。
又，例如藉由服用本發明之醫藥或投予本發明之有效成分，服藥或投予前出現之發生神經病變性疼痛之部位之數量減少，此情形時理解為神經病變性疼痛緩和。
(4-2) 神經病 變 性 疼痛之治療
於本發明中，神經病變性疼痛之治療可以指神經病變性疼痛之緩和(伴隨著緩和)，例如可以指藉由神經病變性疼痛之緩和而謀求夜間睡眠不受疼痛影響、消除安靜時之疼痛、消除身體活動時之疼痛等。
作為治療之有效性之指標，目前採用NNT(為了得到1例疼痛減輕50%患者所需之投予藥劑之患者人數)，於本發明中，亦可採用該指標。例如據報告，針對末梢性神經性疼痛，三環類抗抑鬱藥約為3.1、鈣離子通道α2δ次單元結合藥為4.7(專利文獻6)。
(4-3) 糖尿病性神經病 變 性 疼痛之緩和
於本發明中，糖尿病性神經病變性疼痛之緩和適用上述神經病變性疼痛之緩和之見解。
糖尿病性神經病變性疼痛之中心為伴隨對稱性多發神經病變之疼痛，伴隨對稱性多發神經病變之疼痛中，一般而言，感覺神經病變與自律神經病變於臨床上佔優勢，運動神經病變之臨床症狀大多滯後出現。一般而言，於多數情況下，疾病之初期觀察到陽性症狀(發麻刺痛、火辣辣、麻酥酥、灼燒樣痛)，隨著疾病之進展，出現陰性症狀。於本發明之糖尿病性神經病變性疼痛為伴隨對稱性多發神經病變之疼痛之情形時，可較佳地例示上述陽性症狀作為疼痛。
(5) 投予對象
(5-1) P2X7 受體功能亢進型、功能減弱型、或功能無變化型 神經病 變 性 疼痛 患者
據報告，編碼P2X7受體之人P2X7受體基因突變可使受體傳輸、ATP結合、通道功能或孔結構等P2X7受體之功能或表現發生變化，其結果誘導功能減弱型(Loss-Of-Function；LOF型)或功能亢進型(Gain-Of-Function；GOF型)表型，此外亦指出P2X7受體基因之突變可能關係到人之疼痛感受性(非專利文獻11)。具體而言，關於P2X7受體基因，報告有眾多之單鹼基多型(Single Nucleotide Polymorphism；SNP)(非專利文獻13～16)。
因此，作為本發明之患者，只要為有神經病變性疼痛之症狀之患者(神經病變性疼痛患者)則無特別限定，可列舉表現為P2X7受體功能亢進型、功能無變化型或功能減弱型之神經病變性疼痛患者，可更佳地例示表現為P2X7受體功能亢進型或P2X7受體功能無變化型、尤其係P2X7受體功能亢進型之神經病變性疼痛患者作為投予對象。
(A)P2X7受體基因之單鹼基多型
本發明之P2X7受體基因之單鹼基多型並無特別限定，例如可列舉非專利文獻15記載之11種單鹼基多型。其中，伴有錯義突變、暗示作為疼痛相關表型之具代表性之4種單鹼基多型如表1所示。
[表1]
rsID 鹼基突變 序列編號1記載之鹼基序列中之相對於野生型之突變位點(*) 胺基酸突變 序列編號2記載之胺基酸序列中之突變位點
rs208294 C＞T 489 His＞Tyr 155
rs7958311 G＞A 835 Arg＞His 270
rs1718119 G＞A 1068 Ala＞Thr 348
rs3751143 A＞C 1513 Glu＞Ala 496
(*)CDS：第27〜1814位(編碼區位點為自該數字減去26後之數字)
出現各單鹼基多型之P2X7受體之功能及該多型頻度(次等位基因頻率)之相關報告如下所示(非專利文獻13、15)。
[表2]
rsID 鹼基突變 功能(非專利文獻13、15) 次等位基因頻率(非專利文獻15)
rs208294 C＞T 功能亢進型(GOF型) T＝0.439
rs7958311 G＞A 功能減弱型(LOF型) A＝0.255
rs1718119 G＞A 功能亢進型(GOF型) A＝0.400
rs3751143 A＞C 功能減弱型(LOF型) C＝0.175
(B)P2X7受體功能亢進型(GOF型)患者
於本發明中，所謂P2X7受體功能亢進型雙體型，意指與源自某患者之各個同源染色體構形之兩個P2X7受體基因(等位基因)均為發生功能亢進型突變之P2X7受體基因(P2X7受體功能亢進型單體型)，且結果該發生突變之P2X7受體之功能處於亢進狀態。 所謂P2X7受體功能亢進型(GOF型)患者係指表現為P2X7受體基因座發生功能亢進型突變之雙體型(單體型之組合)之某患者，且結果該發生突變之P2X7受體之功能處於亢進狀態，於此情形時，可將該患者視作P2X7受體功能亢進型患者(GOF型患者)。更具體而言，於與源自患者之各個同源染色體構形之兩個P2X7受體基因(等位基因)均表現為以下所示之P2X7受體GOF型單體型的情形時，可將該患者稱為GOF型患者。 作為GOF型單體型，例如例示藉由體外分析(Yo-Pro-1試驗法)測定之P2X7受體之功能顯示為160%以上、更佳為170%以上、進而較佳為180%以上、尤佳為190%以上、最佳為200%以上(相對於野生型單體型之功能的變動程度)之單體型。例如，作為GOF型單體型，例示P2X7受體之功能顯示為160%以上之表3中記載之單體型(No.1-4)。
例如，於某患者其與同源染色體之一染色體構形之P2X7受體基因為表3No.1之單體型、與另一染色體構形之P2X7受體基因為表3No.3之單體型的情形時，可判定為P2X7受體功能亢進型患者。
(C)P2X7受體功能減弱型(LOF型)患者
於本發明中，所謂P2X7受體功能減弱型雙體型，意指與源自某患者之各個同源染色體構形之兩個P2X7受體基因(等位基因)1)均為發生P2X7受體功能減弱型突變之P2X7受體基因(P2X7受體功能減弱型單體型)、或者2)一個P2X7受體基因為發生P2X7受體功能減弱型突變之P2X7受體基因(P2X7受體功能減弱型單體型)、且另一個P2X7受體基因為P2X7受體功能無變化型之基因(P2X7受體標準型單體型)，並且該發生P2X7受體功能減弱型突變之P2X7受體基因所編碼之P2X7受體之功能處於減弱狀態。
所謂P2X7受體功能減弱型(LOF型)患者係指1)表現為P2X7受體基因座發生功能減弱型突變之雙體型(單體型之組合)之患者、或者2)一染色體表現為P2X7受體基因座發生功能減弱型突變之單體型、且另一染色體表現為P2X7受體標準型單體型之患者，並且該發生突變之P2X7受體之功能處於減弱狀態，於此情形時，可將同患者視作P2X7受體功能減弱型之患者(LOF型患者)。更具體而言，於1)與源自患者之各個同源染色體構形之兩個P2X7受體基因(等位基因)均表現為以下所示之P2X7受體LOF型單體型、或者2)一個P2X7受體基因表現為LOF型單體型、且另一個P2X7受體基因表現為標準型單體型的情形時，可將該患者稱為LOF型患者。 作為LOF型單體型，例如例示藉由體外分析(Yo-Pro-1試驗法)測定之P2X7受體之功能顯示為80%以下、更佳為70%以下、進而較佳為60%以下、尤佳為50%以下、最佳為40%以下(相對於野生型單體型之功能的變動程度)之單體型。例如，作為LOF型單體型，例示P2X7受體之功能顯示為40%以下之表3中記載之單體型(No.13-16)。 作為標準型單體型，例如例示藉由體外分析(Yo-Pro-1試驗法)測定之P2X7受體之功能其上限值顯示為200%以下、更佳為190%以下、進而較佳為180%以下、尤佳為170%以下、最佳為160%以下、150%以下、或140%以下，下限值顯示為40%以上、更佳為50%以上、進而較佳為60%以上、尤佳為70%以上、最佳為80%以上、90%以上、或100%以上。作為標準型單體型，例如例示P2X7受體之功能顯示為超過40%且120%以下之表3中記載之單體型(No.7-12)。
例如，於某患者其與同源染色體之一染色體構形之P2X7受體基因為表3No.15之單體型、與另一染色體構形之P2X7受體基因為表3No.16之單體型的情形時，可判定為P2X7受體功能減弱型患者。
(D)P2X7受體功能無變化型患者
又，於本發明中，所謂P2X7受體功能無變化型(標準型)患者，只要為P2X7受體功能亢進型(GOF型)患者及P2X7受體功能減弱型(LOF型)患者以外之患者則無特別限定。例如與源自某患者之各個同源染色體構形之兩個P2X7受體基因(等位基因)均為野生型P2X7受體基因之患者是P2X7受體功能無變化型患者之典型例。
(E)人P2X7受體基因單鹼基突變之組合對P2X7受體之功能產生之影響之評估法
於P2X7受體基因發生突變之情形時，該突變P2X7受體之功能可藉由業者所慣用之方法容易地確認。
例如，於穩定表現P2X7受體之細胞中，使用Ca 2 ＋感度較高之螢光指示劑，測定被BzATP刺激時之細胞內Ca 2 ＋濃度變化，藉此可測定P2X7受體之功能(專利文獻5)。 或者亦可併用或換用使穩定表現P2X7受體之細胞攝取核酸螢光染色試劑YO-PRO-1之分析系統。
本發明者等人於上述4種單鹼基多型中，針對有無突變之所有組合(2×2×2×2＝16種組合方式)，評估P2X7受體基因單鹼基突變之組合對P2X7受體之功能產生之影響(實施例4)。具體而言，將以rs208294＝C、rs7958311＝G、rs1718119＝G、rs3751143＝A之組合表現之P2X7受體作為野生型單體型，測定野生型單體型之P2X7受體於BzATP 300 μM之刺激下之值，用作各測定培養盤中之基準。將該值設為100%，評估各種組合時之P2X7受體之功能。亦對野生型單體型之測定培養盤配置基準用孔，將其測定值設為100%，表示野生型單體型之功能。示出n＝3即3次測定之平均值作為結果。
[表3]
NO. rsID與其鹼基(*) 體外分析(Yo-Pro-1試驗法)中之P2X7受體之功能(%)
rs208294 rs7958311 rs1718119 rs3751143
1 T(○) A(×) A(○) A 294.8
2 T(○) G A(○) A 287.4
3 C G A(○) A 249.6
4 C A(×) A(○) A 224.0
5 T(○) A(×) G A 154.7
6 T(○) G G A 146.0
7 T(○) A(×) A(○) C(×) 118.8
8 C G G A 110.3
9 T(○) G A(○) C(×) 98.7
10 C A(×) A(○) C(×) 97.7
11 C A(×) G A 93.7
12 C G A(○) C(×) 82.9
13 T(○) G G C(×) 35.8
14 T(○) A(×) G C(×) 32.4
15 C G G C(×) 21.4
16 C A(×) G C(×) 21.0
(*)根據非專利文獻13、15，功能亢進型突變時標記為「○」、功能減弱型突變時標記為「×」。
基於該等結果，並考慮到實驗誤差或分析之特性等業者通常之判斷，於實施例4中，將P2X7受體之功能為200%以上之NO.1～4定義為P2X7受體功能亢進型單體型(GOF型單體型)；將顯示以野生型單體型之功能為中心的上下20%以內之功能之NO.7～12定義為標準型單體型；將P2X7受體之功能未達40%之NO.13～16定義為功能減弱型單體型(LOF型單體型)。
(5-2) 糖尿病性周邊神經病變患者等
本發明之醫藥之投予對象只要為糖尿病性周邊神經病變患者等則無特別限定，例如可為罹患基於Thomas分類之「高血糖神經病變」「對稱性多發神經病變」「局灶性及多灶性神經病變」「混合型」等任一病變者。又，年齡、性別、身高、體重、併發疾病、基礎疾病等患者之背景亦無特別限定。
又，本發明之醫藥之投予對象可為表現為P2X7受體功能亢進型、功能無變化型或功能減弱型之糖尿病性周邊神經病變患者等，作為投予對象，可較佳地例示表現為P2X7受體功能亢進型或P2X7受體功能無變化型、尤其是P2X7受體功能亢進型之糖尿病性周邊神經病變患者等。
(6) 投予方法 ( 投予路徑 、 投予頻度 、 投予量等 )
本發明之醫藥之投予路徑並無特別限定，可為經口投予亦可為非經口投予，作為非經口投予，可例示：直腸投予、經皮投予、皮下投予、皮內投予、肌肉內投予、滴眼投予、滴鼻投予、靜脈投予、脊椎內投予等。
本發明之醫藥之投予量或投予頻度可由醫師等決定。例如可根據有效成分、病情或損害之進展狀況、患者之年齡、體重、基礎疾病、病因等來適當調節投予量或投予頻度。
例如於使用本發明之醫藥之情形時[例如使用化合物7或其鹽等上述專利文獻5中記載之化合物作為使P2X7受體之功能減弱之化合物(有效成分)來製作醫藥之情形時]，可較佳地列舉如下之用量•用法等：每次投予之有效成分之用量範圍約0.05 mg～約3000 mg、約1 mg～約1000 mg、或約10 mg～約500 mg，1日1次或1日1次以上、例如1日2次、3次或4次。
再者，對患者投予本發明之醫藥時，可藉由例如基因分型(Genotyping)等確認該患者是否為表現為P2X7受體功能亢進型或P2X7受體功能減弱型等之患者。
一般而言，作為基因分型，已知如下方法：藉由DNA定序等識別某個體之DNA配列，與其他個體之DNA序列進行比較，藉此檢測基因型之差異(等位基因之組合等)，可藉由慣用之方法實施(非專利文獻15)。
具體而言，例如可採集源自該患者之檢體(例如末梢靜脈血)，藉由慣用方法自所採集檢體提取DNA並進行擴增等而製備基因分型用樣本，進而，可將所製備之樣本供至固定有已知之DNA片段之晶片，根據樣本中之DNA與已知之DNA片段之雜交來進行基因分型。
或者例如可採集源自該患者之檢體(例如末梢靜脈血)，藉由慣用方法自所採集檢體提取DNA，進而，將包含所提取之DNA之樣本、PCR引子組1、及與DNA之單鹼基突變對應(包含該突變DNA之互補序列等)之TaqMan(註冊商標)探針進行混合，實施PCR，藉此檢測該探針之單鹼基突變。
作為該DNA之單鹼基突變，可列舉：rS208294(H155Y)、rS7958311(R270H)、rS1718119(A348T)、rS3751143(E496A)。或者作為該DNA之單鹼基突變(P2X7基因中之0～4個單鹼基突變)，可較佳地例示表3之No.1～16記載之單鹼基突變。
(7) 投予方法 ( 併用 )
參考國際疼痛學會於2007年提出之指針，鑒於在日本之相關許可情況及可使用情形，基於日本神經治療學會提出之治療指針，作為第一選擇藥，可列舉：三環類抗抑鬱藥(TCA)、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制藥(SNRI)、鈣離子通道α2δ次單元結合藥、局部麻醉藥(利多卡因外用藥)；作為第二選擇藥，可列舉：類鴉片系鎮痛藥；作為第三選擇藥，可列舉：選擇性血清素再攝取抑制藥(SSRI)、抗心律不整藥、辣椒鹼等化合物(專利文獻6)。又，亦可參考IASP之推薦(Lancet Neurol. 2015 Feb;14(2):162-73)。
於本發明中亦可併用與本發明之有效成分不同之疼痛治療性化合物(下述形態2中例示之種類與使P2X7受體之功能減弱之化合物不同的用於使神經病變性疼痛緩和之化合物等)。可併用之化合物並無特別限定，可較佳地例示以下之化合物。
(7-1) 三環類抗抑鬱藥 (TCA)阿米曲替林、丙咪𠯤、氯米帕明、去甲替林、地昔帕明(非專利文獻1)
(7-2) 血清素 - 去甲腎上腺素再攝取抑制 藥 (SNRI)度洛西汀、文拉法辛(非專利文獻1)
(7-3) 鈣離子通道 α 2 δ 次單元結合 藥普瑞巴林、加巴潘汀(非專利文獻1)
(7-4) 局部麻醉 藥利多卡因外用藥(專利文獻6)
(7-5) 接種 牛痘病毒之家兔炎症皮膚提取液 ( 非專利文獻 1)
(7-6) 類鴉片鎮痛 藥曲馬多、曲馬多與乙醯胺酚複合劑、丁基原啡因、芬太尼、嗎啡
亦可將包含該等中之至少一種化合物之醫藥與本發明之醫藥一起投予或隔一段時間投予，亦可服用包含該等中之至少一種化合物與本發明之有效成分之複合劑。該等化合物之使用方法可依據先前之方法(非專利文獻1)。
(8) 醫 藥
視需要對有效量之本發明之有效成分混合適合其劑型之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等各種醫藥用添加劑，可製成醫藥。進而，藉由適當變更本發明之有效成分之有效量、劑型及/或各種醫藥用添加劑，亦可將該醫藥製成小兒用、高齡者用、重症患者用之醫藥。
2. 形態 2
本發明之醫藥之另一形態係一種用於使神經病變性疼痛緩和之醫藥，其係對P2X7受體之功能亢進之患者投予。
本發明之治療方法之一形態係一種神經病變性疼痛之緩和方法，其特徵在於：對P2X7受體之功能亢進之患者投予用於使神經病變性疼痛緩和之化合物。
本發明之治療方法之一形態係一種神經病變性疼痛之治療方法，其特徵在於：對P2X7受體之功能亢進之患者投予用於使神經病變性疼痛緩和之化合物。
(1) 有效成分 ( 用於使神經病 變 性 疼痛緩和之化合物 )
本發明中之有效成分可為本發明之「使P2X7受體之功能減弱之」化合物(上述形態1中例示之化合物等)，亦可為與該化合物為不同種類之用於使神經病變性疼痛緩和之化合物(非專利文獻1、非專利文獻3、專利文獻6)。有時將「使P2X7受體之功能減弱之」化合物及與該化合物為不同種類之用於使神經病變性疼痛緩和之化合物合稱為用於使神經病變性疼痛緩和之化合物。
例如，如上所述，作為與上述使P2X7受體之功能減弱之化合物為不同種類之用於使神經病變性疼痛緩和之化合物，可列舉：三環類抗抑鬱藥(TCA)、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制藥(SNRI)、鈣離子通道α2δ次單元結合藥、局部麻醉藥(利多卡因外用藥)、類鴉片系鎮痛藥、選擇性血清素再攝取抑制藥(SSRI)、抗心律不整藥、辣椒鹼等(非專利文獻6)。具體而言，可例示以下之化合物。
[表4]
NO. 種類 化合物
1 三環類抗抑鬱藥(TCA) 阿米曲替林
2 丙咪𠯤
3 氯米帕明
4 去甲替林
5 地昔帕明
6 多慮平
7 血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制藥(SNRI) 度洛西汀
8 文拉法辛
9 丙咪𠯤
10 米那普侖
11 選擇性血清素再攝取抑制藥(SSRI) 西酞普蘭
12 氟西汀
13 舍曲林
14 依他普侖
15 帕羅西汀
16 順丁烯二酸氟伏沙明
17 鈣離子通道α2δ次單元結合藥 普瑞巴林
18 加巴潘汀
19 局部麻醉藥 利多卡因
20 古柯鹼
21 辣椒鹼
22 苯佐卡因
23 四卡因
24 胺苯丁酯
25 接種牛痘病毒之家兔炎症皮膚提取液
26 類鴉片鎮痛藥 曲馬多
27 丁基原啡因
28 芬太尼
29 雷米芬太尼
30 嗎啡 (二氫嗎啡酮等)
31 羥考酮
32 氫可酮
33 哌替啶(Meperidine/Pethidine)
34 美沙酮
35 可待因
36 鹽酸納布啡
37 羥嗎啡酮
38 他噴他多
39 布托啡諾
40 鈉離子通道抑制藥 拉莫三𠯤
41 奧卡西平
42 卡巴氮平
43 NMDA型麩胺酸受體抑制藥 氯胺酮
44 其他 安替比林
45 1-薄荷腦
46 A型肉毒桿菌毒素
該等化合物可單獨使用，亦可適當組合例如以複合劑之形態使用。
(2) 神經病 變 性 疼痛之緩和
本發明中之「神經病變性疼痛」適用形態1中之「神經病變性疼痛」。本發明中之「神經病變性疼痛之緩和」適用形態1中之「神經病變性疼痛之緩和」。
又，如上所述，神經病變性疼痛根據神經損傷部位而大體分為周邊神經病變性疼痛與中樞神經病變性疼痛。作為本發明中之神經病變性疼痛，可例示周邊神經病變性疼痛，作為本發明中之神經病變性疼痛之緩和，可列舉周邊神經病變性疼痛之緩和。
作為本發明之神經病變性疼痛，可列舉：帶狀疱疹後神經痛(Postherpetic Neuralgia Pain；PHN)、外傷性周邊神經病變性疼痛(Post-traumatic Peripheral Neuropathic Pain)、糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)、三叉神經痛(Trigeminal Neuralgia；TGN)、脊髓損傷後疼痛(Neuropathic Pain After Spinal Cord Injury)、化學療法誘發性周邊神經病變性疼痛(Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Pain；CIPNP(有時亦稱為CIPN))、術後疼痛(Post Surgical Pain；PSP)。
(3) 神經病 變 性 疼痛之治療
本發明中之「神經病變性疼痛之治療」適用形態1中之「神經病變性疼痛之治療」。
如上所述，神經病變性疼痛根據神經損傷部位而大體分為周邊神經病變性疼痛與中樞神經病變性疼痛。作為本發明中之神經病變性疼痛之治療，可列舉周邊神經病變性疼痛之治療。
(4) 投予對象 (P2X7 受體之功能亢進之患者 )
本發明之患者之一特徵在於為神經病變性疼痛患者，且為P2X7受體之功能亢進之患者。此處，「P2X7受體之功能亢進之患者」可適用形態1中之「P2X7受體功能亢進型神經病變性疼痛患者(GOF型患者)」。
作為本發明之患者，具體而言，可列舉如下患者：表現為P2X7受體基因座發生功能亢進型突變之雙體型(單體型之組合)之患者，且結果該發生突變之P2X7受體之功能處於亢進狀態。作為該功能亢進型突變，可較佳地列舉例如表3中之NO.1～4之P2X7受體功能亢進型突變(GOF型單體型)。
被投予患者是否為P2X7受體之功能亢進之患者可藉由如下方式判定，例如藉由使用源自患者之檢體進行基因分型而鑑定P2X7受體基因之基因型(2個等位基因)後，對於穩定表現該P2X7受體基因之細胞，使用Ca 2 ＋感度較高之螢光指示劑，測定BzATP刺激下之細胞內Ca 2 ＋濃度變化，藉此測定P2X7受體之功能等。或者亦可併用或換用使穩定表現P2X7受體之細胞攝取核酸螢光染色試劑YO-PRO-1之分析系統。
(5) 投予方法 ( 投予路徑 、 投予頻度 、 投予量 、 併用 等 )
本發明中之投予方法可適用形態1中之「投予方法(投予路徑、投予頻度、投予量等)」「投予方法(併用)」。形態1中之「使P2X7受體之功能減弱之化合物」(有效成分)可換用成本發明之化合物(即，用於使神經病變性疼痛緩和之化合物)。
(6) 醫 藥
本發明中之醫藥可適用形態1中之「醫藥」。 [實施例]
以下列舉實施例更詳細地說明本發明。但本發明並不限於以下之實施例，可於不脫離本發明之主旨之範圍內以任意之形態實施。
[實施例1] (P2X7受體拮抗性化合物之組織移行性之評估試驗)
1. 血中動態試驗
(1)試驗方法 對大鼠(系統：Crl:CD(SD)、雄性、7週齡、投餵過食餌)經口投予含有P2X7受體拮抗性化合物(化合物7或化合物10)之甲基纖維素懸浮液，進而，於距該投予經過15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、24小時後採集大鼠血液，測定所採集血液中含有之上述化合物之濃度。上述化合物每次之投予量為30 mg/kg，懸浮液中之上述化合物濃度為3 mg/mL。連續4天以每天1次之頻度實施投予。
(2)試驗結果 藉由慣用方法解析所獲得之上述化合物濃度之時間推移，推算藥物動態參數。結果如下表所示。
[表5]
   化合物7 化合物10
參數 第1天投予 第4天投予 第1天投予 第4天投予
Tmax(hr) 0.333 0.583 0.333 0.250
Cmax(μmol/L) 18.5 14.7 9.54 8.27
AUClast(hr*μmol/L) 80.1 77.4 48.8 45.6
2. 中樞組織移行性之評估試驗
(1)試驗方法 對大鼠(系統：Crl:CD(SD)、雄性、7週齡、投餵過食餌)經口投予含有P2X7受體拮抗性化合物(化合物7或化合物10)之甲基纖維素懸浮液，進而，於距該投予經過1小時後採集大鼠之中樞組織，評估向所採集中樞組織之化合物移行性。上述化合物每次之投予量為30 mg/kg，懸浮液中之上述化合物濃度為3 mg/mL。
(2)試驗結果 n＝2或n＝3，即，實施2次或3次試驗。將試驗結果示於下表。
[表6]
   化合物7 化合物10
組織 n＝2之平均值 n＝3之平均值
血漿中濃度(μmol/L) 19.3 5.08
腦中濃度(nmol/g組織) 23.6 9.22
脊髓中濃度(nmol/g組織) 27.7 11.4
經口投予之本化合物顯示出充分之中樞組織移行性。
根據以上之結果等，推測即便為其他之P2X7受體拮抗性化合物，只要該化合物為低分子化合物，則該化合物顯示出充分之中樞組織移行性之可能性較高。
[實施例2] (對大鼠慢性狹窄損傷模型(CCI或Bennett模型)之疼痛的作用確認試驗) 為了確認化合物7對神經病變性疼痛之效果，研究化合物7對CCI模型大鼠出現之由機械刺激引起之痛覺過敏的作用。對大鼠經口投予化合物7作為被試驗藥，進行以下之試驗。
(1)CCI模型大鼠之製作 使用7週齡之Sprague Dawley系雄性大鼠(220.4～328.0g)作為實驗動物。按照Bennett.等人, Pain. 1988. 33. 87-107中記載之程序進行手術。於異氟醚麻醉下，鈍性分離股二頭肌，暴露右坐骨神經。於坐骨神經之分叉部近端，剝離附著組織，用4-0絲線繞神經結紮4個鬆散之結紮。結紮間之距離約為1 mm。層內縫合肌肉，並用絲線閉合皮膚。
(2)被試驗藥之投予 將實驗動物分成如下四組：溶劑投予組、化合物7之2、10或50 mg/kg之投予組(化合物7投予組)。對於化合物7投予組，CCI手術12天後之測定試驗3小時前單次經口投予化合物7。對於溶劑投予組，同樣地投予化合物7之溶劑。
(3)統計處理 進行成績之統計學處理，兩組間比較時，採用對應之t檢定，危險率兩側5%以下視為存在有意差。四組間比較時，將溶劑組作為對照，對化合物7投予組採用參數Williams檢定，危險率單側2.5%以下視為存在有意差。
(4)蘭德爾-塞利托試驗(Randall-Selitto test) 對於上述大鼠，依據Randall LO.等人, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1957. 111, 409-419中記載之足壓痛法(Randall-Selitto test)進行測定。即，利用壓力刺激鎮痛效果裝置於右後肢足部逐漸加壓，將表現出嘶叫反應或逃避反應時之壓力作為疼痛閾值。 於CCI手術前測定基準線閾值，其後，於手術後第12天測定疼痛閾值。確認疼痛閾值充分降低後，實施測定試驗。
於手術後第12天，疼痛閾值(Threshold)相較於CCI手術前明顯降低。又，化合物7投予組之各投予組中之CCI手術後確認到之閾值之降低均顯著回升。 根據以上之結果，確認存在化合物7對CCI模型大鼠出現之機械痛覺過敏具有治療效果之一例。
[實施例3] (對大鼠脊髓神經結紮模型(SNL或Chung模型)之疼痛的作用確認試驗) 為了確認化合物7對神經病變性疼痛之效果，研究化合物7對SNL模型大鼠出現之由機械刺激引起之異常疼痛的作用。對大鼠經口投予化合物7作為被試驗藥，進行以下之試驗。
(1)SNL模型大鼠之製作 使用6週齡之Sprague Dawley系雄性大鼠(180～210 g)作為實驗動物。按照Chung.等人, Pain. 1992. 50. 355-363中記載之程序進行手術。於異氟醚麻醉下，將自胸椎至薦椎位置之背部皮膚縱向切開。切開及分離脊椎旁肌肉後，去除L5及L6橫突，暴露L5及L6脊髓神經。將該等神經用5-0絲線結紮。對於實施假手術之動物，除不結紮神經外，其餘處置均相同。層內縫合肌肉，用絲線閉合皮膚。
(2)被試驗藥之投予 將實驗動物分成如下六組：假手術組、溶劑投予組、化合物7之0.4、2、10或50 mg/kg之投予組(化合物7投予組)。對於化合物7投予組，於SNL手術後第15天起，1天1次、7天經口投予化合物7。對於假手術組及溶劑投予組，同樣地投予化合物7之溶劑。
(3)統計處理 進行成績之統計學處理，兩組間比較時，採用Student之t檢定，五組間比較時，將溶劑組作為對照，對化合物7投予組採用Dunnett檢定，危險率5%以下視為存在有意差。
(4)動態足底觸覺儀(Dynamic Plantar Aesthesiometer)試驗 對於上述大鼠，使用動態足底觸覺儀(Ugo Basile公司)測定對機械刺激之疼痛閾值。即，使用動態足底觸覺儀，對左後肢足部以30 g/40秒逐漸加壓，將表現出逃避反應時之壓力作為疼痛閾值。
溶劑投予組中之疼痛閾值(Threshold)相較於假手術組明顯降低，相對於此，化合物7之50 mg/kg投予組中之SNL手術後確認到之閾值之降低顯著回升。 根據以上之結果，確認存在化合物7對SNL模型大鼠出現之疼痛具有治療效果之一例。
[實施例4] (人P2X7受體基因單鹼基突變之組合對P2X7受體功能產生之影響的評估試驗)
1. 試驗方法
藉由慣用方法於10 cm培養皿(培養盤)中以3e＋6cells/dish培養人胚胎腎細胞(Human Embryonic Kidney Cells 293；HEK293)。自開始培養經過24小時後，將預先藉由慣用方法製備之分別插入有16種人P2X7受體基因突變體(下表之No.1～16)之各質體轉染至HEK293，藉由慣用方法於96孔培養盤中以5e＋4cells/well之方式培養24小時。其後，用緩衝液將細胞培養液洗淨，適當地添加適量之濃度為2 μM之顯色性色素(Yo-Pro-1)溶液、或鈣5及丙磺舒(陰離子轉運體抑制劑)溶液，培養10分鐘或60分鐘，進行分析。
[表7]
NO. rsID與其鹼基(*)
rs208294 rs7958311 rs1718119 rs3751143
1 T(○) A(×) A(○) A
2 T(○) G A(○) A
3 C G A(○) A
4 C A(×) A(○) A
5 T(○) A(×) G A
6 T(○) G G A
7 T(○) A(×) A(○) C(×)
8 C G G A
9 T(○) G A(○) C(×)
10 C A(×) A(○) C(×)
11 C A(×) G A
12 C G A(○) C
13 T(○) G G C(×)
14 T(○) A(×) G C(×)
15 C G G C(×)
16 C A(×) G C(×)
(*)根據非專利文獻13、15，功能亢進型突變時標記為「○」、功能減弱型突變時標記為「×」。
使用FLIPRTETRA(註冊商標)細胞水平篩選系統(Molecular Devices公司製造)進行Yo-Pro-1/鈣5攝取分析。
分析條件如下所示。 ■實驗設置參數(Experimental Setup Parameter) •激發波長(Excitation Wavelength)(nm)：470-495 •發射波長(Emission Wavelength)(nm)：515-575 •相機增益(Camera Gain)：100 •曝露時間(Exposure Time)(s)：0.4 •激發強度(Excitation Intensity)(%)：80
Yo-Pro-1攝取分析之情形時，於添加BzATP-PBS溶液後，進行40分鐘測定。使用含20 mM HEPES之HBSS緩衝液作為分析用緩衝液。
鈣5攝取分析之情形時，於添加BzATP-PBS溶液後，進行6.7分鐘之測定。使用含1.8 mM CaCl 2、1 mM MgCl 2、20 mM HEPES之HBSS緩衝液作為分析用緩衝液。
將以rs208294＝C、rs7958311＝G、rs1718119＝G、rs3751143＝A之組合表現之P2X7受體作為野生型單體型。測定野生型單體型之P2X7受體於BzATP 300 μM之刺激下之值，用作各測定培養盤中之基準。將該值設為100%，評估各種組合時之P2X7受體之功能。亦對野生型單體型之測定培養盤配置基準用孔，將其測定值設為100%，表示野生型單體型之功能。示出n＝3即3次測定之平均值作為結果。
2. 試驗結果
[表8]
NO. rsID與其鹼基(*) 體外分析(Yo-Pro-1試驗法)中之P2X7受體之功能(%)
rs208294 rs7958311 rs1718119 rs3751143
1 T(○) A(×) A(○) A 294.8
2 T(○) G A(○) A 287.4
3 C G A(○) A 249.6
4 C A(×) A(○) A 224.0
5 T(○) A(×) G A 154.7
6 T(○) G G A 146.0
7 T(○) A(×) A(○) C(×) 118.8
8 C G G A 110.3
9 T(○) G A(○) C(×) 98.7
10 C A(×) A(○) C(×) 97.7
11 C A(×) G A 93.7
12 C G A(○) C(×) 82.9
13 T(○) G G C(×) 35.8
14 T(○) A(×) G C(×) 32.4
15 C G G C(×) 21.4
16 C A(×) G C(×) 21.0
(*)根據非專利文獻13、15，功能亢進型突變時標記為「○」、功能減弱型突變時標記為「×」。
[表9]
NO. rsID與其鹼基(*) 體外分析(鈣5試驗法)中之P2X7受體之功能(%)
rs208294 rs7958311 rs1718119 rs3751143
1 T(○) A(×) A(○) A 142.7
2 T(○) G A(○) A 128.3
3 C G A(○) A 130.0
4 C A(×) A(○) A 130.2
5 T(○) A(×) G A 120.8
6 T(○) G G A 113.3
7 T(○) A(×) A(○) C(×) 91.3
8 c G G A 102.5
9 T(○) G A(○) C(×) 76,2
10 C A(×) A(○) C(×) 86.2
11 C A(×) G A 107.5
12 C G A(○) C(×) 72.5
13 T(○) G G C(×) 50.8
14 T(○) A(×) G C(×) 59.6
15 C G G C(×) 43.9
16 C A(×) G C(×) 49.9
(*)根據非專利文獻13、15，功能亢進型突變時標記為「○」、功能減弱型突變時標記為「×」。
根據體外分析(Yo-Pro-1試驗法)之結果(表8)，將P2X7受體之功能為200%以上之NO.1～4作為P2X7受體功能亢進型單體型(GOF型單體型)；將顯示以野生型單體型之功能為中心的上下20%以內之功能之NO.7～12作為標準型單體型；將P2X7受體之功能未達40%之NO.13～16作為功能減弱型單體型(LOF型單體型)。又，認為該結果暗示，若將rs208294(C＞T；功能亢進型突變)與rs1718119(G＞A；功能亢進型突變)加以比較，則rs1718119(G＞A)為更強地誘導功能亢進之突變。進而，認為該結果暗示，若將rs7958311(G＞A；功能減弱型)與rs3751143(A＞C；功能減弱型)加以比較，則rs3751143(A＞C)為更強地誘導功能減弱之突變。 體外分析(鈣5試驗法)中之P2X7受體之功能之結果(表9)顯示與Yo-Pro-1試驗中之基於GOF單體型及LOF單體型之受體功能之大小之順序所確定之GOF型單體型、標準型單體型、LOF型單體型之分類不矛盾或支持其的結果。
[實施例5] (人P2X7受體基因單鹼基突變對神經病變性疼痛產生之影響的評估試驗)
1. 試驗方法
(1)症例之選取方法
利用收錄多樣且膨大之神經病變性疼痛患者之相關臨床資訊及基因資訊等的資料庫(範德比爾特大學醫學中心(Vanderbilt University Medical Center)所有；可自Nashville Biosciences公司獲取Biobank(人體生物資料庫))，實施人P2X7受體基因單鹼基突變對神經病變性疼痛產生之影響的評估試驗。該試驗有時亦稱為基因分型，根據其手法特徵而亦可稱為RWD(Real World Data，真實世界數據)研究。於本實施例中，以2019年5月31日為截止日，將截止日以前可利用之證療資訊及基因資訊作為選取對象。
具體而言，試驗時，以基於NRS(數字評定量表；0～10之11個等級之分類變量)或VAS(0～10之連續變量)所表現之疼痛評分作為評估項目，設定與神經病變性疼痛之原因對應之三組以及其基準，進而，再將各組按照源自患者之P2X7受體基因單鹼基突變之類型分成2個小組。分別為P2X7受體功能亢進型小組(GOF型小組)與P2X7受體功能減弱型小組(LOF型小組)。
將三組各自關於患者之選擇基準及除外基準示於表10～12。
[表10]
帶狀疱疹後遺神經病變疼痛(PHN)患者之選擇排除基準
項目 選擇基準/ 排除基準 基準內容
疾病代碼 選擇基準 包含1)〜3)之任一者 1)帶狀疱疹後神經痛(包括帶狀疱疹後遺三叉神經痛) 2)罹患帶狀疱疹及神經症狀 3)其他帶狀疱疹後遺神經症狀
作為解析對象之 疼痛評分之存在 選擇基準 具有確診帶狀疱疹後神經痛前7天以內觀察到之疼痛評分(NRS或VAS)之患者
基因突變 選擇基準 為1)、2)之任一者 1)兩個染色體均具有GOF型單體型(GOF型患者) 2)一個或兩個染色體具有LOF型單體型；僅一個染色體具有LOF型單體型之情形時，另一個染色體具有標準型單體型(LOF型患者)
人體生物資料庫之醫師之診斷確認 選擇基準 人體生物資料庫所屬醫師確認診療記錄，基於醫學判斷，可診斷為PHN之患者。例如確認如下幾點。 1)可確認帶狀疱疹病史 2)神經症狀之部位為PHN之好發部位(三叉神經範圍、腹部或胸部) 3)有典型(如發麻刺痛等)之神經症狀
原因疾病之確認 選擇基準 自帶狀疱疹至確診帶狀疱疹後神經痛經過28天以上
其他組之疾病 排除基準 未罹患其他組之疾病(DPNP、PSP)；其中，若自罹患PHN起至罹患其他組之疾病之前有疼痛評分之記錄則包含於對象患者之中
[表11]
糖尿病性神經病變性疼痛(DPNP)患者之選擇排除基準
項目 選擇基準/ 排除基準 基準內容
疾病代碼 選擇基準 具有表示DPNP、或DPNP及其他相關疾病之代碼
作為解析對象之 疼痛評分之存在 選擇基準 具有確診糖尿病性神經病變性疼痛前7天以內觀察到之疼痛評分(NRS或VAS)之患者
基因突變 選擇基準 為1)、2)之任一者 1)兩個染色體均具有GOF型單體型(GOF型患者) 2)一個或兩個染色體具有LOF型單體型；僅一個染色體具有LOF型單體型之情形時，另一個染色體具有標準型單體型(LOF型患者)
人體生物資料庫之醫師之診斷確認 選擇基準 人體生物資料庫之醫師確認診療記錄，基於醫學判斷，可診斷為DPNP之患者。例如確認如下幾點。 1)可確認存在糖尿病 2)神經症狀之部位為DPNP之好發部位(四肢之末端) 3)有典型(發麻等)之神經症狀
其他組 排除基準 未罹患其他組之疾病(PHN、PSP)；其中，若自罹患DPN起至罹患其他組之疾病之前有疼痛評分之記錄則包含於對象患者之中
截肢 排除基準 若於診斷為DPNP之前有截肢既往史則除外。 於診斷為DPNP之後有截肢既往史之情形時，若於自診斷為DPNP之日起至實施截肢之日的期間無疼痛評分之記錄則除外。
※由於DPNP患者與其他組相比存在非常多之所屬症例數，故為了選取數量與PHN相等之症例數，症例選取過程中於GOF型小組及LOF型小組中選定約90例。選定方法如下：於「存在未投予神經病變性疼痛治療藥期間之疼痛評分(A類疼痛評分)、或存在不受其他疼痛相關疾病影響之疼痛評分」症例之中，將以上述「人體生物資料庫之醫師之診斷確認」為準特定之診斷之日起至其以後觀察到之最初之疼痛評分之日為止的時間段按從短到長之順序排列，選取約前90例。
[表12]
術後疼痛(PSP)之選擇排除基準
項目 選擇基準/ 排除基準 基準內容
疾病代碼 選擇基準 具有表示術後慢性痛、開胸手術後痛、椎弓切除術後痛之代碼，具有乳房切除之代碼及術後具有神經病變/神經痛之代碼
解析對象之疼痛 選擇基準 具有確診術後疼痛前7天以內觀察到之疼痛(NRS或VAS)之患者
基因突變 選擇基準 為1)、2)之任一者 1)兩個染色體均具有GOF型單體型(GOF型患者) 2)一個或兩個染色體具有LOF型單體型；僅一個染色體具有LOF型單體型之情形時，另一個染色體具有標準型單體型(LOF型患者)
醫師之診斷確認 選擇基準 醫師確認診療記錄，基於醫學判斷，可診斷為PSP之患者。例如確認如下幾點。 1)可確認存在切斷周邊神經中高侵襲性手術 2)神經症狀之部位與實施手術中部位一致 3)有典型(灼燒樣等)之神經症狀
其他組 排除基準 未罹患其他組之疾病(PHN、DPNP)；其中，若自罹患PSP起至罹患其他組之疾病之前有疼痛評分之記錄則包含於對象患者之中
根據以上所示之基準，自人體生物資料庫獲得所選取之患者之診療資訊之一部分(背景資訊、臨床資訊等)及基因資訊(2條染色體各自中之用以特定GOF型小組或LOF型小組之SNPs資訊)。
(2)疼痛評分之選取方法 無法斷定所記錄之診療資訊中之疼痛評分一定為僅由目標疾病(PHN、DPNP、PSP)引起之疼痛，因此，為了極力排除目標疾病以外之因素對疼痛評分之影響後進行解析，確定了如下所示之疼痛評分之選擇排除基準。
[表13]
疼痛評分之抽取基準
項目 選擇基準/ 排除基準 基準內容
時間軸中之 採用範圍 選擇基準 採用各組疾病診斷之日以後的自診斷之日起3年內之疼痛評分
疼痛評分之類型 選擇基準 1)採用疼痛評分為NRS或VAS、且 可於0〜10內評估者。即，不採用分成5個等級範圍、或非數字形式呈現之評估(Mild(輕度)/Moderate(中度)/Severe(重度)等)。 2)回想時間為「現在」或「過去1個月以內」。即，例如回想之「過去3個月」之疼痛評分或回想時間不明確之情況不採用。 3)作為疼痛之程度，有記錄之情形時取「平均」(但「現在」不適用該規則)。即，例如不採用「最痛」之評分。
截肢 排除基準 有過截肢之情形時，截肢手術以後之疼痛評分除外。
認為是術後急性痛之評分 (僅PSP組) 排除基準 PSP組中，作為原因之手術以後28天內之疼痛評分除外。
目的在於根本治療之手術以後之評分 (僅PHN組) 排除基準 PHN組中，若有認為目的在於根本治療之手術代碼，則該手術之日以後的疼痛評分除外。
其他併發既往 排除基準 對於出現認為會對疼痛評分產生較大影響之疼痛之疾病、或會對疼痛評估產生影響之疾病，分別對各個疾病代碼設置一定期間，該期間內存在之疼痛評分除外。 例如發生開放性骨折之情形時，自有該疾病代碼之日起90天內之疼痛評分除外，或者罹患阿茲海默氏癡呆症之情形時，有該疾病代碼之日以後所有之疼痛評分除外等。
其他處置手術 排除基準 對於認為會對疼痛評分產生較大影響之處置或手術，分別對各個處置代碼設置一定期間，該期間內存在之疼痛評分除外。 例如於進行動脈血採血之處置之情形時，其當日之疼痛評分除外等。
將按照上表選取之疼痛評分作為解析對象，算出每名患者之平均疼痛評分。再者，按照上表選取之結果為無作為解析對象之疼痛評分的患者自解析中排除。
將按照表13選取之疼痛評分基於治療性及治療效果變動性之觀點分成如下三類：「非治療期」「治療效果變動期」「治療效果穩定期」(圖1)。
1)可看作非治療期觀察到之疼痛評分(A類疼痛評分) 2)可看作治療期觀察到之疼痛評分、且於治療效果變動期觀察到之疼痛評分(B-1類疼痛評分) 3)可看作治療期觀察到之疼痛評分、且於治療效果穩定期觀察到之疼痛評分(B-2類疼痛評分)。
(3)資料評估法
本實施例之目的為人P2X7受體基因單鹼基突變對神經病變性疼痛產生之影響的評估，因此，就只要其他神經病變性疼痛治療藥產生效果則會使該影響消失之觀點而言，所選取之A類疼痛評分、B-1類疼痛評分及B-2類疼痛評分之三種當中，僅以可看作非治療期觀察到之疼痛評分即A類疼痛評分作為對象進行評估(評估I)。
又，評估I之結果中無能夠評估PSP之症例，就亦比較對PSP之疼痛緩和之程度之觀點而言，將所選取之A類疼痛評分、B-1類疼痛評分及B-2類疼痛評分之三種中之治療效果變動期之患者之評分即B-1類疼痛評分除外，以A類疼痛評分及B-2類疼痛評分作為對象進行評估(評估II)。評估II中包含神經病變性疼痛治療藥治療期之患者(B-2類疼痛評分)，但由於GOF型小組與LOF型小組之間於神經病變性疼痛治療藥之使用患者數上幾乎無差別，故可看作神經病變性疼痛治療藥治療之影響無差別(於嚴格意義上，不如說GOF型小組中之處方多為更強力之類鴉片鎮痛藥(嗎啡等)，因此，可預測相較於LOF型小組之疼痛評分，GOF型小組之疼痛評分存在降低傾向)。
2. 試驗結果
自上述資料庫選取之符合各組選擇基準之患者數如下所示。
[表14]
自資料庫選取之各組之症例數
組 症例數
GOF型小組症例數 LOF型小組症例數
PHN 42 39
DPNP 44 38
PSP 22 23
所選取之符合各組選擇基準之患者之A類疼痛評分如下所示。
[表15]
自資料庫選取之各組之症例之A類疼痛平均值(評估I)
組 A類疼痛平均值 分差
GOF型小組之 A類疼痛平均值 LOF型小組之 A類疼痛平均值
PHN 5.36(n＝7) 5.56(n＝3) -0.20
DPNP 6.53(n＝8) 4.76(n＝8) 1.77
※PSP不存在具有A類疼痛評分之患者，無所屬症例 ※n表示患者數
此處，A類疼痛為可看作非治療中之疼痛評分，因此認為各分差(GOF型小組之A類疼痛平均值－LOF型小組之A類疼痛平均值)表示藉由服用使人P2X7受體功能減弱之化合物會使各組或三組中形成之神經病變性疼痛受到怎樣之影響。
即，認為該結果表示於對DPNP之患者投予使人P2X7受體功能減弱之化合物之情形時，能夠對疼痛之緩和或治療發揮有效(效率良好)之作用，理論上推測疼痛評分降低1.77。
又，所選取之符合各組選擇基準之患者之A類及B-2類疼痛評分如下所示。
[表16]
自資料庫選取之各組之症例之A類及B-2類疼痛平均值(評估II)
組 A類及B-2類疼痛平均值 分差
GOF型小組之 A類及B-2類疼痛平均值 LOF型小組之 A類及B-2類疼痛平均值
PHN 5.94(n＝24) 5.63(n＝20) 0.31
DPNP 6.33(n＝26) 5.62(n＝19) 0.71
PSP 6.30(n＝2) 5.94(n＝4) 0.36
※n表示患者數
認為該結果表示於對DPNP之患者投予使人P2X7受體功能減弱之化合物之情形時，能夠對疼痛之緩和或治療發揮有效(效率良好)之作用，理論上推測疼痛評分降低0.71。 又，認為表示於對PSP之患者投予使人P2X7受體功能減弱之化合物之情形時，能夠對疼痛之緩和或治療發揮有效(效率良好)之作用，理論上推測疼痛評分降低0.36。
根據以上之結果，理論上可得出如下考察推測：使人P2X7受體功能減弱之化合物對神經病變性疼痛中之糖尿病性神經病變性疼痛(DPNP)及術後疼痛(PSP)、尤其是糖尿病性神經病變性疼痛(DPNP)表現出優異之有效性。
[實施例6]
(人P2X7受體基因單鹼基突變對神經病變性疼痛治療藥效果產生之影響的評估試驗)
1. 試驗方法
(1)資料選取、選擇、除外方法 依據實施例5「1.試驗方法」「(1)症例之選取方法」「(2)疼痛評分之提取方法」實施。
(2)資料評估法
本實施例之目的為人P2X7受體基因單鹼基突變對神經病變性疼痛治療藥效果產生之影響的評估。由於所選取之A類疼痛評分、B-1類疼痛評分及B-2類疼痛評分之三種中之B-1類疼痛評分為可看作治療期觀察到之疼痛評分、且於治療效果變動期觀察到之疼痛評分，故為了消除治療效果之變動性，對B-2類疼痛評分與非治療期觀察到之A類疼痛評分之分差(B-2類疼痛評分－A類疼痛評分)進行評估。
2. 試驗結果
[表17]
自資料庫選取之各組之GOF型小組中之B-2類疼痛評分平均值－A類疼痛評分平均值
組 GOF型小組
PHN -0.19(n＝3)
DPNP -0.49(n＝8)
PHN•DPNP併發 -0.41(n＝11)
※PSP不存在具有A類疼痛評分之患者，無所屬症例 ※n表示患者數
評估數值若為負，可看作疼痛評分減弱，即，疼痛改善。
觀察兩個組，發現於GOF型小組中疼痛得到改善。因此，本發明者等人認為這在理論上表示於對神經病變疼痛患者投予神經病變疼痛治療藥之情形時，可期待尤其是對表現為人P2X7受體功能亢進性之患者產生良好之疼痛改善效果。
觀察可知，兩個組當中，尤其是糖尿病性神經病變性疼痛(DPNP)患者組中，GOF型小組中之良好之疼痛改善效果更顯著。因此，本發明者等人認為這在理論上表示於對糖尿病性神經病變性疼痛患者投予神經病變疼痛治療藥之情形時，可期待尤其是對表現為人P2X7受體功能亢進性之患者產生極良好之疼痛改善效果。
再者，將兩組中之全體患者於治療期所使用之神經病變性疼痛治療藥列於下表。該等藥劑種類多樣，有三環類抗抑鬱藥(TCA)、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制藥(SNRI)、選擇性血清素再攝取抑制藥(SSRI)、鈣離子通道α2δ次單元結合藥、局部麻醉藥、類鴉片鎮痛藥、鈉離子通道抑制藥、NMDA型麩胺酸受體抑制藥等。又，該等藥劑於各組、各小組中之使用無較大偏差(例如神經病變性疼痛治療藥之使用患者數無差別等)，因此可認為上述神經病變性疼痛治療藥並無特別限定，只要為廣泛地緩和神經障性害疼痛之治療藥，則無特別限定。
[表18]
治療期所使用之神經病變性疼痛治療藥(使用例數達2例以上，且按照使用例數從多到少記錄)
NO. 種類 化合物
1 鈣離子通道α2δ次單元結合藥 加巴潘汀
2 類鴉片鎮痛藥 氫可酮
3 局部麻醉藥 利多卡因
4 類鴉片鎮痛藥 羥考酮
5 類鴉片鎮痛藥 芬太尼
6 類鴉片鎮痛藥 二氫嗎啡酮
7 類鴉片鎮痛藥 嗎啡
8 血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制藥(SNRI) 度洛西汀
9 鈣離子通道α2δ次單元結合藥 普瑞巴林
10 類鴉片鎮痛藥等 氫可酮與乙醯胺酚複合劑
11 三環類抗抑鬱藥(TCA) 阿米曲替林
12 類鴉片鎮痛藥 曲馬多
13 選擇性血清素再攝取抑制藥(SSRI) 西酞普蘭
14 選擇性血清素再攝取抑制藥(SSRI) 舍曲林
15 局部麻醉藥 苯佐卡因
16 類鴉片鎮痛藥 哌替啶(Meperidine/Pethidine)
17 類鴉片鎮痛藥等 羥考酮與乙醯胺酚複合劑
18 血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制藥(SNRI) 文拉法辛
19 類鴉片鎮痛藥 可待因
20 選擇性血清素再攝取抑制藥(SSRI) 依他普侖
21 鈉離子通道抑制藥 奧卡西平
22 選擇性血清素再攝取抑制藥(SSRI) 氟西汀
23 NMDA型麩胺酸受體抑制藥 氯胺酮
24 鈉離子通道抑制藥 拉莫三𠯤
25 其他 辣椒鹼
26 三環類抗抑鬱藥(TCA) 去甲替林
27 類鴉片鎮痛藥 丁基原啡因
28 三環類抗抑鬱藥(TCA) 丙咪𠯤
29 選擇性血清素再攝取抑制藥(SSRI) 帕羅西汀
30 三環類抗抑鬱藥(TCA) 多慮平
31 血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制藥(SNRI) 米那普侖
32 類鴉片鎮痛藥 納布啡
33 類鴉片鎮痛藥 奧施康定(Oxycontin)
34 局部麻醉藥 古柯鹼
35 類鴉片鎮痛藥 美沙冬
36 類鴉片鎮痛藥 羥嗎啡酮
37 類鴉片鎮痛藥 雷米芬太尼
38 類鴉片鎮痛藥 舒芬太尼(Sufentanil)
39 類鴉片鎮痛藥 他噴他多
40 類鴉片鎮痛藥等 曲馬多與乙醯胺酚複合劑
[實施例7] (P2X7受體拮抗性化合物之人中樞移行性確認試驗) 藉由對健康正常人反覆經口投予適量之化合物7，觀察到化合物7充分暴露至腦脊髓液中，確認P2X7受體拮抗性化合物於人體中之中樞組織移行性。 [產業上之可利用性]
本發明之醫藥可用於神經病變性疼痛之緩和等。本發明於醫藥品產業中極其有用。
圖1係實施例5中用於說明疼痛評分之分類(類型)之圖。
 

          <![CDATA[<110>  日商旭化成製藥股份有限公司(ASAHI KASEI PHARMA CORPORATION)]]>
          <![CDATA[<120>  用於使神經病變性疼痛緩和之醫藥]]>
          <![CDATA[<130>  676491]]>
          <![CDATA[<150>  JP2020-199206]]>
          <![CDATA[<151>  2020-11-30]]>
          <![CDATA[<160>  2     ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn第3.5版]]>
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          <![CDATA[<211>  1853]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
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          <![CDATA[<400>  1]]>
          aaaacgcagg gagggaggct gtcaccatgc cggcctgctg cagctgcagt gatgttttcc       60
          agtatgagac gaacaaagtc actcggatcc agagcatgaa ttatggcacc attaagtggt      120
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          Met Pro Ala Cys Cys Ser Cys Ser Asp Val Phe Gln Tyr Glu Thr Asn 
          1               5                   10                  15      
          Lys Val Thr Arg Ile Gln Ser Met Asn Tyr Gly Thr Ile Lys Trp Phe 
                      20                  25                  30          
          Phe His Val Ile Ile Phe Ser Tyr Val Cys Phe Ala Leu Val Ser Asp 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Tyr Gln Arg Lys Glu Pro Val Ile Ser Ser Val His Thr Lys 
              50                  55                  60                  
          Val Lys Gly Ile Ala Glu Val Lys Glu Glu Ile Val Glu Asn Gly Val 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Lys Leu Val His Ser Val Phe Asp Thr Ala Asp Tyr Thr Phe Pro 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Gly Asn Ser Phe Phe Val Met Thr Asn Phe Leu Lys Thr Glu 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Glu Gln Arg Leu Cys Pro Glu Tyr Pro Thr Arg Arg Thr Leu 
                  115                 120                 125             
          Cys Ser Ser Asp Arg Gly Cys Lys Lys Gly Trp Met Asp Pro Gln Ser 
              130                 135                 140                 
          Lys Gly Ile Gln Thr Gly Arg Cys Val Val His Glu Gly Asn Gln Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Cys Glu Val Ser Ala Trp Cys Pro Ile Glu Ala Val Glu Glu Ala 
                          165                 170                 175     
          Pro Arg Pro Ala Leu Leu Asn Ser Ala Glu Asn Phe Thr Val Leu Ile 
                      180                 185                 190         
          Lys Asn Asn Ile Asp Phe Pro Gly His Asn Tyr Thr Thr Arg Asn Ile 
                  195                 200                 205             
          Leu Pro Gly Leu Asn Ile Thr Cys Thr Phe His Lys Thr Gln Asn Pro 
              210                 215                 220                 
          Gln Cys Pro Ile Phe Arg Leu Gly Asp Ile Phe Arg Glu Thr Gly Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Phe Ser Asp Val Ala Ile Gln Gly Gly Ile Met Gly Ile Glu Ile 
                          245                 250                 255     
          Tyr Trp Asp Cys Asn Leu Asp Arg Trp Phe His His Cys His Pro Lys 
                      260                 265                 270         
          Tyr Ser Phe Arg Arg Leu Asp Asp Lys Thr Thr Asn Val Ser Leu Tyr 
                  275                 280                 285             
          Pro Gly Tyr Asn Phe Arg Tyr Ala Lys Tyr Tyr Lys Glu Asn Asn Val 
              290                 295                 300                 
          Glu Lys Arg Thr Leu Ile Lys Val Phe Gly Ile Arg Phe Asp Ile Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Val Phe Gly Thr Gly Gly Lys Phe Asp Ile Ile Gln Leu Val Val Tyr 
                          325                 330                 335     
          Ile Gly Ser Thr Leu Ser Tyr Phe Gly Leu Ala Ala Val Phe Ile Asp 
                      340                 345                 350         
          Phe Leu Ile Asp Thr Tyr Ser Ser Asn Cys Cys Arg Ser His Ile Tyr 
                  355                 360                 365             
          Pro Trp Cys Lys Cys Cys Gln Pro Cys Val Val Asn Glu Tyr Tyr Tyr 
              370                 375                 380                 
          Arg Lys Lys Cys Glu Ser Ile Val Glu Pro Lys Pro Thr Leu Lys Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Val Ser Phe Val Asp Glu Ser His Ile Arg Met Val Asn Gln Gln Leu 
                          405                 410                 415     
          Leu Gly Arg Ser Leu Gln Asp Val Lys Gly Gln Glu Val Pro Arg Pro 
                      420                 425                 430         
          Ala Met Asp Phe Thr Asp Leu Ser Arg Leu Pro Leu Ala Leu His Asp 
                  435                 440                 445             
          Thr Pro Pro Ile Pro Gly Gln Pro Glu Glu Ile Gln Leu Leu Arg Lys 
              450                 455                 460                 
          Glu Ala Thr Pro Arg Ser Arg Asp Ser Pro Val Trp Cys Gln Cys Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Cys Leu Pro Ser Gln Leu Pro Glu Ser His Arg Cys Leu Glu Glu 
                          485                 490                 495     
          Leu Cys Cys Arg Lys Lys Pro Gly Ala Cys Ile Thr Thr Ser Glu Leu 
                      500                 505                 510         
          Phe Arg Lys Leu Val Leu Ser Arg His Val Leu Gln Phe Leu Leu Leu 
                  515                 520                 525             
          Tyr Gln Glu Pro Leu Leu Ala Leu Asp Val Asp Ser Thr Asn Ser Arg 
              530                 535                 540                 
          Leu Arg His Cys Ala Tyr Arg Cys Tyr Ala Thr Trp Arg Phe Gly Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gln Asp Met Ala Asp Phe Ala Ile Leu Pro Ser Cys Cys Arg Trp Arg 
                          565                 570                 575     
          Ile Arg Lys Glu Phe Pro Lys Ser Glu Gly Gln Tyr Ser Gly Phe Lys 
                      580                 585                 590         
          Ser Pro Tyr 
                  595
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005

Claims (20)

  1. 一種用於使患者之人神經病變性疼痛緩和之醫藥，其含有使P2X7受體之功能減弱之化合物作為有效成分。
  2. 如請求項1之醫藥，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為選自下述任意之化合物及其藥學上容許之鹽中之至少1種， (5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2-氯-4,6-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-(羥基甲基)苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-((R)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2-氯-4-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2-氯-3,4-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2,4-二氯-3-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2,4-二氯苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺。
  3. 一種用於使人神經病變性疼痛緩和之醫藥，其係對P2X7受體之功能亢進之患者投予。
  4. 如請求項3之醫藥，其中人神經病變性疼痛為人糖尿病性周邊神經病變性疼痛(Diabetic Peripheral Neuropathic Pain；DPNP)。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥，其中患者為P2X7受體功能亢進型患者或P2X7受體功能無變化型患者。
  6. 如請求項1至4中任一項之醫藥，其中患者為P2X7受體功能亢進型患者。
  7. 如請求項1之醫藥，其中神經病變性疼痛為糖尿病性周邊神經病變性疼痛。
  8. 如請求項1之醫藥，其中神經病變性疼痛為術後疼痛。
  9. 如請求項1、7或8中任一項之醫藥，其中患者為P2X7受體功能亢進型患者或P2X7受體功能無變化型患者。
  10. 如請求項1、7或8中任一項之醫藥，其中患者為P2X7受體功能亢進型患者。
  11. 如請求項10之醫藥，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為選自由 (5S,8S)-N-(2-氯-4-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、及 (5S,8S)-N-(2-氯-4,6-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺 所組成之群中之化合物或其藥學上容許之鹽。
  12. 如請求項10之醫藥，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為選自由 (5S,8S)-N-(2-氯-4-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、及 (5S,8S)-N-(2-氯-4,6-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺 所組成之群中之化合物。
  13. 一種使P2X7受體之功能減弱之化合物之用途，其用於製造用以治療患者之人神經病變性疼痛之醫藥。
  14. 如請求項13之用途，其中神經病變性疼痛為糖尿病性周邊神經病變性疼痛。
  15. 如請求項13之用途，其中神經病變性疼痛為術後疼痛。
  16. 如請求項13至15中任一項之用途，其中患者為P2X7受體功能亢進型患者或P2X7受體功能無變化型患者。
  17. 如請求項13至15中任一項之用途，其中患者為P2X7受體功能亢進型患者。
  18. 如請求項17之用途，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物選自由下述化合物及該等藥學上容許之鹽所組成之群， (5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2-氯-4,6-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-(羥基甲基)苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-((R)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2-氯-4-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2-氯-3,4-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2,4-二氯-3-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2,4-二氯苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺。
  19. 如請求項17之用途，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為選自由 (5S,8S)-N-(2-氯-4-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、及 (5S,8S)-N-(2-氯-4,6-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺 所組成之群中之化合物或其藥學上容許之鹽。
  20. 如請求項17之用途，其中使P2X7受體之功能減弱之化合物為選自由 (5S,8S)-N-(2-氯-4-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、 (5S,8S)-N-(2,4-二氯-6-氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺、及 (5S,8S)-N-(2-氯-4,6-二氟苄基)-5-氟-8-羥基-8-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-甲醯胺 所組成之群中之化合物。
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