TW202233841A - 用於眼適應症之載體化抗ＴＮＦ－α抗體 - Google Patents

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Abstract

本文闡述將結合至TNF-α、IL6或IL6-R之全人類轉譯後修飾之治療性單株抗體或其抗原結合片段遞送至人類個體來治療眼適應症、具體而言非傳染性眼色素層炎之組合物及方法。編碼該抗體之核苷酸序列係在靶向用於表現該轉基因之眼組織細胞之rAAV載體中遞送。

Description

用於眼適應症之載體化抗TNF-α抗體
闡述將結合至腫瘤壞死因子α (TNFα、介白素-6 (IL6)或介白素-6受體(IL6R)之全人類轉譯後修飾(HuPTM)之治療性單株抗體(「mAb」)、或結合至TNFα、IL6或IL6R之治療性mAb之HuPTM抗原結合片段(例如治療性mAb之全人類糖基化(HuGly) Fab)遞送至經診斷患有非傳染性眼色素層炎(NIU)之人類個體的組合物及方法。
已顯示治療性mAb可有效地治療多種疾病及疾患。然而，由於該等劑僅在短時間段內有效，故通常需要在長持續時間內重複注射，從而對患者產生相當大之治療負擔。
眼色素層炎包括特徵在於眼色素層發炎之一組異質疾病。眼色素層炎通常可根據發炎之病因分類為傳染性或非傳染性(自體免疫病症)，其可與全身性疾病相關或不相關。另外，眼色素層炎在解剖學上可分類為前眼色素層炎、中間眼色素層炎、後眼色素層炎或全眼色素層炎，且其可具有急性、慢性或復發性病程。臨床呈現係可變的，症狀可包括視力模糊、畏光、眼痛及顯著視覺受損(Valenzuela等人，Front Pharmacol. 2020; 11: 655)。
非傳染性眼色素層炎係特徵在於眼色素層(虹膜、睫狀體及脈絡膜)發炎之嚴重的威脅視力之眼內發炎疾患。認為非傳染性眼色素層炎源自免疫介導之對眼抗原之反應且係發達國家工作年齡人群之不可逆失明的主要原因。眼色素層炎治療之目標係控制發炎、防止復發及保護視力以及最小化藥物之不良效應。目前，非傳染性眼色素層炎之標準護理包括投與皮質類固醇作為一線劑，但在一些情形下需要更具攻擊性之療法。此療法包括合成免疫阻抑劑，例如抗代謝物(胺甲喋呤(methotrexate)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)及硫唑嘌呤)、鈣調神經磷酸酶抑制劑(環孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus))及烷基化劑(環磷醯胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil))。在對皮質類固醇及習用免疫阻抑治療變得不耐受或難治之彼等患者中，基於靶向參與疾病發病機制之相關免疫路徑，生物劑已成為小兒及成人眼色素層炎之有效療法。當前免疫調節療法包括使用mAb (例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、戈利木單抗(golimumab)及聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab-pegol))或使用TNF受體融合蛋白依那西普(etanercept)達成之TNFα抑制。在此方面，抗TNF劑(英夫利昔單抗及阿達木單抗)在有利結果方面已顯示最強之結果。當習用免疫阻抑治療及/或抗TNF-α療法失敗時，建議其他生物劑。一些最新療法集中於阻斷介白素作用(例如抗IL6療法) (Ming等人，Drug Des Devel Ther. 2018; 12: 2005-2016)。
阿達木單抗係針對TNF-α之經完全人類化之單株抗體，其係皮下自我投與。自2016年經批准以來，其係治療成人非傳染性眼色素層炎之最常用且研究最多之生物藥物(Ming等人，Drug Des Devel Ther. 2018; 12: 2005-2016)。英夫利昔單抗(Remicade®)係自2001年使用之嵌合單株抗體。其具有25%之鼠類結構域及75%之人類化結構域。其用途經FDA批准用於RA、牛皮癬關節炎、IBD及AS，但不用於非傳染性眼色素層炎。其通常結合胺甲喋呤僅經靜脈內投與，以防止產生針對藥物之抗體。英夫利昔單抗與全身性投與之多種副作用相關，該等副作用係例如充血性心臟衰竭、潛伏結核再活化及感染風險增加，該等副作用皆可藉由玻璃體內投與藥物來最小化。戈利木單抗(Simponi®)係以50 mg每4週之劑量皮下投與之全人類化單株抗體。業內存在極少證據，但已在患有阿達木單抗或英夫利昔單抗難治性非傳染性眼色素層炎之患者中闡述其功效，且因此通常將戈利木單抗保留為此無反應者亞組之治療。
業內需要減輕患有非傳染性眼色素層炎之患者之治療負擔的更有效之治療。玻璃體內藥物已成為眼色素層炎患者中有希望的藥物投與模式，此乃因其向靶組織提供大量藥物，從而消除全身性毒性之風險。減少或消除週期性眼投與之需要將減輕患者負擔且改良療法。
與隨時間消散而產生峰值及谷值水準之注射或輸注之治療性抗體相比，藉由基因療法遞送之治療性抗體具有若干優點。與重複注射抗體相反，轉基因產物抗體之持續表現允許在作用位點存在更一致之抗體水準，且對患者而言風險更低且更方便，此乃因需要進行之注射更少。另外，由於存在於轉譯期間及之後之微環境不同，自轉基因表現之抗體以不同於直接注射之彼等抗體之方式經轉譯後修飾。在不受限於任何特定理論下，此產生具有不同的擴散、生物活性、分佈、親和力、藥物動力學及免疫原性特徵之抗體，使得與直接注射之抗體相比，遞送至作用位點之抗體係「改良型生物藥(biobetter)」。因此，本文提供用於抗TNFα、抗IL6或抗IL6R基因療法(具體而言重組AAV基因療法)之組合物及方法，該等組合物及方法經設計以靶向眼睛且產生用於表現抗TNFα抗體(具體而言阿達木單抗)或其抗原結合片段或抗IL6或抗IL6R抗體之轉基因貯庫，該等組合物及方法在投與rAAV組合物之20天、30天、40天、50天、60天或90天內產生抗體之治療或預防性血清水準。
闡述將抗TNFα、抗IL6或抗IL6R HuPTM mAb或治療性mAb之抗TNFα、抗IL6或抗IL6R HuPTM抗原結合片段(例如治療性mAb之全人類糖基化Fab (HuGlyFab))全身性遞送至經診斷患有非傳染性眼色素層炎或適於用治療性抗TNFα、抗IL6或抗IL6R mAb治療之其他疾患的患者(人類個體)之組合物及方法。治療性mAb之該等抗原結合片段包括Fab、F(ab') 2、或scFv (單鏈可變片段) (在本文中統稱為「抗原結合片段」)。如本文所用之「HuPTM Fab」可包括mAb之其他抗原結合片段。在替代實施例中，可使用全長mAb。遞送可有利地經由基因療法(例如藉由將編碼治療性抗TNFα、抗IL6或抗IL6R mAb或其抗原結合片段(或任一者之高糖基化衍生物)之病毒載體或其他DNA表現構築物投與經診斷患有適於用治療性抗TNFα、抗IL6或抗IL6R mAb)治療之疾患的患者(人類個體))來完成，以在患者之眼睛或(在替代實施例中)肝臟及/或肌肉中產生永久貯庫，該永久貯庫將HuPTM mAb或治療性mAb之抗原結合片段(例如人類糖基化轉基因產物)或肽連續供應至其中mAb或其抗原結合片段或肽發揮其治療或預防效應之一或多個眼組織。
提供基因治療載體，具體而言rAAV基因治療載體，其在投與人類個體時可表現抗TNFα、抗IL6或抗IL6R抗體，以例如在投與編碼抗TNFα、抗IL6或抗IL6R抗體之載體後20天、30天、40天、50天、60天或90天達成最大或穩態血清濃度。在某些實施例中，抗體例如在抗體結合分析(例如酶聯免疫吸附分析(ELISA)結合分析或基於表面電漿子共振(SPR)之實時動力學分析)中，較佳地在皮莫耳濃度或奈莫耳濃度範圍內結合至其靶，及/或在適當分析中展現生物活性。
用於遞送轉基因之重組載體包括非複製重組腺相關病毒載體(「rAAV」)。在實施例中，AAV類型對視網膜細胞具有向性，例如AAV之AAV8亞型。然而，可使用其他病毒載體，包括(但不限於)慢病毒載體；痘瘡病毒載體，或非病毒表現載體，稱為「裸DNA」構築物。轉基因之表現可由組成型或組織特異性表現控制元件(具體而言其為眼組織、肝臟及/或肌肉特異性控制元件之元件，例如表1及表1a之一或多個元件)來控制。
在某些實施例中，由轉基因編碼之HuPTM mAb或HuPTM抗原結合片段可包括(但不限於)結合至TNFα之治療性抗體之全長或抗原結合片段，具體而言阿達木單抗、英夫利昔單抗或戈利木單抗，或結合至IL6或IL6R之治療性抗體，包括薩拉利珠單抗(satralizumab)、賽瑞蘆單抗(sarilumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、克萊贊珠單抗(clazakizumab)、西盧卡單抗(sirukumab)、奧洛珠單抗(olokizumab)、瑞利珠單抗(erilimzumab)、戈利珠單抗(gerilizumab)或托珠單抗(tocilizumab)，參見例如 圖 1A 及圖 1B。
治療性抗體之基因治療構築物經設計使得表現重鏈及輕鏈二者。可在重鏈及輕鏈由可裂解連接體或IRES分開之單一構築物中改造重鏈及輕鏈之編碼序列，以使得表現單獨重鏈及輕鏈多肽。在具體實施例中，連接體係弗林蛋白酶(Furin) T2A連接體(SEQ ID NO:143或144)。在某些實施例中，編碼序列編碼Fab或F(ab’) 2或scFv。在某些實施例中，表現抗體之全長重鏈及輕鏈。在其他實施例中，構築物表現其中重鏈及輕鏈可變結構域經由撓性不可裂解連接體連接之scFv。在某些實施例中，構築物自N末端表現NH 2-V L-連接體-V H-COOH或NH 2-V H-連接體-V L-COOH。
另外，自轉基因活體內表現之抗體不太可能含有與藉由重組技術(例如蛋白質聚集及蛋白質氧化)產生之抗體相關之降解產物。聚集係與蛋白質產生及儲存相關之問題，此歸因於高蛋白質濃度、與製造設備及容器之表面相互作用及使用某些緩衝液系統之純化。促進聚集之該等條件並不存在於基因療法之轉基因表現中。氧化(例如甲硫胺酸、色胺酸及組胺酸氧化)亦與蛋白質產生及儲存相關，且係由應力細胞培養條件、金屬及空氣接觸以及緩衝液及賦形劑中之雜質引起。自轉基因活體內表現之蛋白質亦可在應力條件下氧化。然而，人類及許多其他生物體配備有抗氧化防禦系統，其不僅減小氧化應力，且有時亦修復及/或逆轉氧化。因此，活體內產生之蛋白質不太可能呈氧化形式。聚集及氧化皆可影響效力、藥物動力學(清除率)及免疫原性。
在人類個體之眼組織細胞中產生HuPTM mAb或HuPTM Fab應產生用於疾病治療之「改良型生物藥」分子，該疾病治療係經由基因療法(例如藉由將編碼全長HuPTM mAb或治療性mAb之HuPTM Fab之病毒載體或其他DNA表現構築物投與經診斷患有該mAb之疾病適應症的患者(人類個體))來完成，以在個體中產生連續供應由個體之經轉導細胞產生之人類糖基化、硫酸化轉基因產物之永久貯庫。HuPTMmAb或HuPTM Fab之cDNA構築物應包括確保經轉導人類細胞進行正確的共轉譯及轉譯後處理(糖基化及蛋白質硫酸化)之信號肽。
作為基因療法之替代或基因療法之另一治療，可在人類細胞株中藉由重組DNA技術產生全長HuPTM mAb或HuPTM Fab，且可將糖蛋白投與患者。
本文所提供之方法涵蓋組合療法，該等組合療法涉及將全長HuPTM抗抗TNFα、抗IL6或抗IL6R mAb或HuPTM抗抗TNFα、抗IL6或抗IL6R Fab全身性遞送至患者，伴有投與其他可用治療。其他治療可在基因療法治療之前、同時或之後投與。該等其他治療可包括(但不限於)與治療性mAb之共同療法。
亦提供製造病毒載體(具體而言基於AAV之病毒載體)之方法。在特定實施例中，提供產生重組AAV之方法，其包括培養宿主細胞，該宿主細胞含有人工基因體，該人工基因體包含側接有AAV ITR之順式表現盒，其中順式表現盒包含編碼治療性抗體之轉基因，該轉基因可操作連接至將控制轉基因在人類細胞中表現之表現控制元件；缺少AAV ITR之反式表現盒，其中反式表現盒編碼可操作連接至表現控制元件之AAV rep及衣殼蛋白，該等表現控制元件驅動AAV rep及衣殼蛋白在培養物中之宿主細胞中表現且反式供應rep及cap蛋白；足以容許AAV衣殼蛋白複製及包裝人工基因體之腺病毒輔助功能；及自細胞培養物回收使人工基因體殼體化之重組AAV。
本發明者發現，靜脈內投與基於AAV8之載體在非人類靈長類動物中產生劑量依賴性及持續血清抗體濃度，該基於AAV8之載體包含最佳化表現盒，該最佳化表現盒含有肝臟特異性啟動子以及具有經修飾弗林蛋白酶-T2A處理信號之經密碼子最佳化及CpG清除之轉基因。因此，提供包含表現轉基因之rAAV載體之組合物，該等rAAV載體包含最佳化表現盒，該最佳化表現盒含有肝臟特異性啟動子及具有經修飾弗林蛋白酶-T2A處理信號之經密碼子最佳化及CpG清除之轉基因，例如抗TNFα(包括阿達木單抗)、抗IL6或抗IL6R治療性抗體之重鏈及輕鏈。亦提供投與及製造方法。 3.1 說明性實施例 物質之組合物
1. 一種用於治療有需要之人類個體之非傳染性眼色素層炎之醫藥 組合物，其包含腺相關病毒(AAV)載體，該腺相關病毒載體具有： (a)  病毒衣殼，其對眼組織細胞具有向性；及 (b)  人工基因體，其包含側接有AAV反向末端重複(ITR)之表現盒，其中該表現盒包含編碼實質上全長或全長抗TNFα mAb、抗IL6 mAb或抗IL6R mAb或其抗原結合片段之重鏈及輕鏈之轉基因，該轉基因可操作連接至促進轉基因在人類眼組織細胞中表現之一或多條調控序列； 其中該AAV載體經調配用於視網膜下、玻璃體內、鼻內、前房內、脈絡膜上或全身性投與該人類個體。
2.    如段落1之醫藥組合物，其中病毒衣殼與AAV血清型1 (AAV1)、血清型2 (AAV2)、血清型AAV2.7m8 (AAV2.7m8)、血清型3 (AAV3)、血清型3B (AAV3B)、血清型4 (AAV4)、血清型5 (AAV5)、血清型6 (AAV6)、血清型7 (AAV7)、血清型8 (AAV8)、血清型rh8 (AAVrh8)、血清型9 (AAV9)、血清型9e (AAV9e)、血清型rh10 (AAVrh10)、血清型rh20 (AAVrh20)、血清型rh39 (AAVrh39)、血清型hu.37 (AAVhu.37)、血清型rh73 (AAVrh73)或血清型rh74 (AAVrh74)、血清型hu51 (AAV.hu51)、血清型hu21 (AAV.hu21)、血清型hu12 (AAV.hu12)或血清型hu26 (AAV.hu26)之胺基酸序列至少95%一致。
3.    如段落1或2中任一者之醫藥組合物，其中AAV衣殼係AAV8、AAV3B、AAV2.7m8或AAVrh73。
4.    如段落1至3之醫藥組合物，其中眼組織細胞係 角膜細胞、虹膜細胞、睫狀體細胞、舒萊姆氏管細胞(schlemm’s canal cell)、小梁網細胞、視網膜細胞、RPE-脈絡膜組織細胞或視神經細胞。
5.    如段落1至4之醫藥組合物，其中調控序列包括表1或表1a之調控序列。
6.    如段落5之醫藥組合物，其中調控序列係CAG啟動子(SEQ ID NO: 74)、人類視紫質激酶(GRK1)啟動子(SEQ ID NO:77或217)、小鼠視錐抑制(CAR)啟動子(SEQ ID NO:214-216)、人類紅色視蛋白(RedO)啟動子(SEQ ID NO:212)、CB啟動子(SEQ ID NO: 273或274)或Best1/GRK串聯啟動子(SEQ ID NO: 275)。
7.    如段落1至6中任一者之醫藥組合物，其中轉基因包含編碼該mAb之重鏈及輕鏈之核苷酸序列之間的弗林蛋白酶/2A連接體。
8.    如段落7之醫藥組合物，其中該弗林蛋白酶2A連接體係具有胺基酸序列RKRR(GSG)APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO:143或144)之弗林蛋白酶/T2A連接體。
9.    如段落1至8中任一者之醫藥組合物，其中轉基因編碼該抗原結合片段之重鏈及輕鏈之N末端的信號序列，該信號序列引導該等人類眼組織細胞中之分泌及轉譯後修飾。
10.  如段落9之醫藥組合物，其中該信號序列係 MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)或表2之信號序列。
11.  如段落1至10中任一者之醫藥組合物，其中轉基因具有以下結構：信號序列 - 重鏈 - 弗林蛋白酶位點 - 2A位點 - 信號序列 - 輕鏈 - 聚A。
12.  如段落1至11中任一者之醫藥組合物，其中抗TNFα抗體係阿達木單抗、英夫利昔單抗或戈利木單抗或其抗原結合片段。
13.  如段落1至12中任一者之醫藥組合物，其中全長mAb或抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 64之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之輕鏈；或具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之輕鏈。
14.  如段落1至13中任一者之醫藥組合物，其中轉基因包含編碼重鏈之SEQ ID NO: 26之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 27之核苷酸序列；編碼重鏈之SEQ ID NO: 28之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 29之核苷酸序列；或編碼重鏈之SEQ ID NO: 30之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 31之核苷酸序列。
15.  如段落1至11中任一者之醫藥組合物，其中抗IL6或抗IL6R抗體係薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗、戈利珠單抗或托珠單抗或其抗原結合片段。
16.  如段落1至11或15中任一者之醫藥組合物，其中全長mAb或抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO:185之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 11之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之輕鏈；包含具有SEQ ID NO: 13之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 14之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 16之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之重鏈以及具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；或具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 72之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之輕鏈。
17.  如段落1、11或15至16中任一者之醫藥組合物，其中轉基因包含編碼重鏈之SEQ ID NO: 32之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 33之核苷酸序列；編碼重鏈之SEQ ID NO: 34之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 35之核苷酸序列；編碼重鏈之SEQ ID NO: 36之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 37之核苷酸序列；其中轉基因包含編碼重鏈之SEQ ID NO: 38之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 39之核苷酸序列；編碼重鏈之SEQ ID NO: 40之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 41之核苷酸序列；編碼重鏈之SEQ ID NO: 42之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 43之核苷酸序列；其中轉基因包含編碼重鏈之SEQ ID NO: 44之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 45之核苷酸序列；或編碼重鏈之SEQ ID NO: 183之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 184之核苷酸序列。
18.  如段落1至17之醫藥組合物，其中抗原結合片段係Fab、F(ab’) 2或scFv。
19.  如段落1至18中任一者之醫藥組合物，其中mAb或其抗原結合片段係高糖基化突變體或其中mAb之Fc多肽係糖基化或無糖基化的。
20.  如段落1至19中任一者之醫藥組合物，其中人工基因體係自互補的。
21.  如段落1至20中任一者之醫藥組合物，其中人工基因體係構築物EF1ac.Vh4i.阿達木單抗.Fab scAAV、mU1a.Vh4i.阿達木單抗.Fab scAAV、CAG.阿達木單抗.IgG、CAG.阿達木單抗.Fab、GRK1.Vh4i.阿達木單抗.IgG、CB.VH4i.阿達木單抗.IgG或Best1.GRK.VH4.阿達木單抗.IgG。
22.  一種組合物，其包含腺相關病毒(AAV)載體，該腺相關病毒載體具有： a.    病毒AAV衣殼，其視情況地與AAV血清型1 (AAV1)、血清型2 (AAV2)、血清型3 (AAV3)、血清型3B (AAV3B)、血清型4 (AAV4)、血清型5 (AAV5)、血清型6 (AAV6)、血清型7 (AAV7)、血清型8 (AAV8)、血清型rh8 (AAVrh8)、血清型9 (AAV9)、血清型9e (AAV9e)、血清型rh10 (AAVrh10)、血清型rh20 (AAVrh20)、血清型rh39 (AAVrh39)、血清型hu.37 (AAVhu.37)、血清型rh73 (AAVrh73)或血清型rh74 (AAVrh74)、血清型hu51 (AAV.hu51)、血清型hu21 (AAV.hu21)、血清型hu12 (AAV.hu12)或血清型hu26 (AAV.hu26)之胺基酸序列 至少95%一致；及 b.    人工基因體，其包含側接有AAV反向末端重複(ITR)之表現盒，其中表現盒包含編碼實質上全長或全長抗TNFα mAb抗IL6抗體或抗IL6R抗體或其抗原結合片段之重鏈及輕鏈之轉基因，該轉基因可操作連接至促進轉基因在人類眼組織細胞中表現之一或多條調控序列； c.    其中轉基因編碼該mAb之重鏈及輕鏈之N末端之信號序列，該信號序列引導該mAb在眼組織細胞中之分泌及轉譯後修飾。
23.  如段落22之組合物，其中該眼組織細胞係 角膜細胞、虹膜細胞、睫狀體細胞、舒萊姆氏管細胞、小梁網細胞、視網膜細胞、RPE-脈絡膜組織細胞或視神經細胞。
24.  如段落22或23之組合物，其中AAV衣殼係AAV2.7m8、AAV8、AAV3B或AAVrh73。
25.  如段落22至24之組合物，其中抗TNFα抗體係阿達木單抗、英夫利昔單抗或戈利木單抗或其抗原結合片段。
26.  如段落22至25中任一者之醫藥組合物，其中全長mAb或抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 64之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之輕鏈；或具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之輕鏈。
27.  如段落22至26之醫藥組合物，其中轉基因包含編碼重鏈之SEQ ID NO: 26之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 27之核苷酸序列；編碼重鏈之SEQ ID NO: 28之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 29之核苷酸序列；或編碼重鏈之SEQ ID NO: 30之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 31之核苷酸序列。
28.  如段落22至27中任一者之醫藥組合物，其中抗IL6或抗IL6R抗體係薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗、戈利珠單抗或托珠單抗或其抗原結合片段。
29.  如段落22至24或27中任一者之醫藥組合物，其中該全長mAb或該抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO:185之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 11之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之輕鏈；包含具有SEQ ID NO: 13之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 14之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 16之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之重鏈以及具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；或具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 72之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之輕鏈。
30.  如段落22至24或28至29中任一者之醫藥組合物，其中轉基因包含編碼重鏈之SEQ ID NO: 32之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 33之核苷酸序列；編碼重鏈之SEQ ID NO: 34之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 35之核苷酸序列；編碼重鏈之SEQ ID NO: 36之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 37之核苷酸序列；其中轉基因包含編碼重鏈之SEQ ID NO: 38之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 39之核苷酸序列；編碼重鏈之SEQ ID NO: 40之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 41之核苷酸序列；編碼重鏈之SEQ ID NO: 42之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 43之核苷酸序列；其中轉基因包含編碼重鏈之SEQ ID NO: 44之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 45之核苷酸序列；或編碼重鏈之SEQ ID NO: 183之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 184之核苷酸序列。
31.  如段落22至30中任一者之組合物，其中轉基因包含編碼該mAb之重鏈及輕鏈之核苷酸序列之間的弗林蛋白酶/2A連接體。
32.  如段落22至31中任一者之組合物，其中將編碼弗林蛋白酶2A連接體之核酸納入表現盒中編碼重鏈及輕鏈序列之核苷酸序列之間，從而產生具有以下結構之構築物：信號序列 - 重鏈 - 弗林蛋白酶位點 - 2A位點 - 信號序列 - 輕鏈 - 聚A。
33.  如段落22至32之組合物，其中該弗林蛋白酶2A連接體係具有胺基酸序列RKRR(GSG)APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO:143或144)之弗林蛋白酶/T2A連接體。
34.  如段落22至33中任一者之組合物，其中該信號序列係MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)或表2之信號序列。
35.  如段落22至34中任一者之組合物，其中人工基因體係自互補的。
36.  如段落22至27或31至35中任一者之組合物，其中人工基因體係構築物EF1ac.Vh4i.阿達木單抗.Fab scAAV、mU1a.Vh4i.阿達木單抗.Fab scAAV、CAG.阿達木單抗.IgG、CAG.阿達木單抗.Fab、GRK1.Vh4i.阿達木單抗.IgG、CB.VH4i.阿達木單抗.IgG或Best1/GRK1.VH4i.阿達木單抗.IgG。 治療方法
37.  一種治療有需要之人類個體之非傳染性眼色素層炎之方法，其包括向個體視網膜下、玻璃體內、鼻內、前房內、脈絡膜上或全身性投與治療有效量之包含重組AAV之組合物，該重組AAV包含編碼抗TNFα mAb、抗IL6 mAb或抗IL6R mAb或其抗原結合片段之轉基因，該轉基因可操作連接至控制轉基因在眼組織細胞中表現之一或多條調控序列。
38.  一種治療有需要之人類個體之非傳染性眼色素層炎之方法，其包括：向該個體視網膜下、玻璃體內、鼻內、前房內、脈絡膜上或全身性投與治療有效量之重組核苷酸表現載體，該重組核苷酸表現載體包含編碼抗TNFα mAb、抗IL6 mAb或抗IL6R mAb或其抗原結合片段之轉基因，該轉基因可操作連接至控制轉基因在人類眼組織細胞中表現之一或多條調控序列，以使得形成釋放抗TNFα mAb、抗IL6 mAb或抗IL6R mAb或其抗原結合片段之人類轉譯後修飾(HuPTM)形式之貯庫。
39.  如段落37或38之方法，其中抗TNFα mAb係阿達木單抗、英夫利昔單抗或戈利木單抗。
40.  如段落37至39之方法，其中全長抗TNFα mAb或抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 64之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈；或具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之輕鏈。
41.  如段落37至40之方法，其中轉基因包含編碼重鏈之SEQ ID NO: 26之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 27之核苷酸序列；編碼重鏈之SEQ ID NO: 28之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 29之核苷酸序列；或編碼重鏈之SEQ ID NO: 30之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 31之核苷酸序列。
42.  如段落37至38中任一者之方法，其中抗IL6或抗IL6R抗體係薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗、戈利珠單抗或托珠單抗或其抗原結合片段。
43.  如段落37至38或42中任一者之方法，其中全長mAb或抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO:185之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 11之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之輕鏈；包含具有SEQ ID NO: 13之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 14之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 16之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之重鏈以及具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；或具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 72之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之輕鏈。
44.  如段落37至38或42至43中任一者之方法，其中轉基因包含編碼重鏈之SEQ ID NO: 32之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 33之核苷酸序列；編碼重鏈之SEQ ID NO: 34之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 35之核苷酸序列；編碼重鏈之SEQ ID NO: 36之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 37之核苷酸序列；其中轉基因包含編碼重鏈之SEQ ID NO: 38之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 39之核苷酸序列；編碼重鏈之SEQ ID NO: 40之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 41之核苷酸序列；編碼重鏈之SEQ ID NO: 42之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 43之核苷酸序列；其中轉基因包含編碼重鏈之SEQ ID NO: 44之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 45之核苷酸序列；或編碼重鏈之SEQ ID NO: 183之核苷酸序列及編碼輕鏈之SEQ ID NO: 184之核苷酸序列。
45.  如段落37至44之方法，其中眼組織細胞係 角膜細胞、虹膜細胞、睫狀體細胞、舒萊姆氏管細胞、小梁網細胞、視網膜細胞、RPE-脈絡膜組織細胞或視神經細胞。
46.  如段落37至44中任一者之方法，其中病毒衣殼與AAV血清型1 (AAV1)、血清型2 (AAV2)、血清型AAV2.7m8 (AAV2.7m8)、血清型3 (AAV3)、血清型3B (AAV3B)、血清型4 (AAV4)、血清型5 (AAV5)、血清型6 (AAV6)、血清型7 (AAV7)、血清型8 (AAV8)、血清型rh8 (AAVrh8)、血清型9 (AAV9)、血清型9e (AAV9e)、血清型rh10 (AAVrh10)、血清型rh20 (AAVrh20)、血清型rh39 (AAVrh39)、血清型hu.37 (AAVhu.37)、血清型rh73 (AAVrh73)或血清型rh74 (AAVrh74)、血清型hu51 (AAV.hu51)、血清型hu21 (AAV.hu21)、血清型hu12 (AAV.hu12)或血清型hu26 (AAV.hu26)之胺基酸序列至少95%一致；
47.  如段落37至46中任一者之方法，其中AAV衣殼係AAV2.7m8、AAV8、AAV3B或AAVrh73。
48.  如段落37至46中任一者之方法，其中調控序列包括表1之調控序列。
49.  如段落48之方法，其中調控序列係人類視紫質激酶(GRK1)啟動子(SEQ ID NO:77或217)、小鼠視錐抑制(CAR)啟動子(SEQ ID NO: 214-216)或人類紅色視蛋白(RedO)啟動子(SEQ ID NO: 212)。
50.  如段落37至49中任一者之方法，其中轉基因包含編碼該mAb之重鏈及輕鏈之核苷酸序列之間的弗林蛋白酶/2A連接體。
51.  如段落50之方法，其中該弗林蛋白酶2A連接體係具有胺基酸序列RKRR(GSG)APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO:143或144)之弗林蛋白酶/T2A連接體。
52.  如段落37至51中任一者之方法，其中轉基因編碼該抗原結合片段之重鏈及輕鏈之N末端之信號序列，該信號序列引導該等人類眼組織細胞中之分泌及轉譯後修飾。
53.  如段落52之方法，其中該信號序列係MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)或表2之信號序列。
54.  如段落37至53中任一者之方法，其中轉基因具有以下結構：信號序列 - 重鏈 - 弗林蛋白酶位點 - 2A位點 - 信號序列 - 輕鏈 - 聚A。
55.  如段落37至54中任一者之方法，其中mAb係高糖基化突變體或其中mAb之Fc多肽係糖基化或無糖基化的。
56.  如段落37至55中任一者之方法，其中mAb含有α 2,6-唾液酸化聚糖。
57.  如段落37至56中任一者之方法，其中mAb經糖基化但不含可偵測到之NeuGc及/或α-Gal。
58.  如段落37至57中任一者之方法，其中mAb含有酪胺酸硫酸化。
59.  如段落37至58中任一者之方法，其中該mAb或其抗原結合片段之該HuPTM形式之產生係藉由用該重組核苷酸表現載體轉導培養物中之人類眼組織細胞並表現該mAb或其抗原結合片段來確認。
60.  如段落37或59之方法，其中治療有效量經確定足以維持房水、玻璃體液、RPE、視網膜及/或眼前節/房中至少10 ng/ml之濃度。
61.  如段落37或60之方法，其中治療有效量經確定足以藉由＞= 2條ETDRS線或logMAR增加、根據SUN分類前房及後房之發炎活性降低及/或玻璃體混濁等級降低來改良最佳矯正視力(BCVA)。
62.  如段落37至61中任一者之方法，其中rAAV係自互補的。
63.  如段落37至62中任一者之方法，其中轉基因在構築物EF1ac.Vh4i.阿達木單抗.Fab scAAV、mU1a.Vh4i.阿達木單抗.Fab scAAV、CAG.阿達木單抗.IgG、CAG.阿達木單抗.Fab、GRK1.Vh4i.阿達木單抗.IgG、CB.VH4i.阿達木單抗.IgG或Best1/GRK1.VH4i.阿達木單抗.IgG內。 製造方法
64.  一種產生重組AAV之方法，其包括： (a)  培養宿主細胞，該宿主細胞含有： (i)   人工基因體，其包含側接有AAV ITR之順式表現盒，其中順式表現盒包含編碼實質上全長或全長抗TNFα mAb、抗IL6或抗IL6R或其抗原結合片段之轉基因，該轉基因可操作連接至促進轉基因在人類眼組織細胞中表現之一或多條調控序列； (ii)  缺少AAV ITR之反式表現盒，其中反式表現盒編碼可操作連接至表現控制元件之AAV rep及AAV衣殼蛋白，該等表現控制元件驅動AAV rep及AAV衣殼蛋白在培養物中之宿主細胞中之表現且 反式 供應AAV rep及AAV衣殼蛋白，其中衣殼具有眼組織細胞向性； (iii) 足以容許AAV衣殼蛋白複製及包裝人工基因體之腺病毒輔助功能；及 (b)  自細胞培養物回收使人工基因體殼體化之重組AAV。
65.  如段落64之方法，其中轉基因編碼實質上全長或全長mAb或抗原結合片段，該抗原結合片段包含阿達木單抗、英夫利昔單抗、戈利木單抗、薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗、戈利珠單抗或托珠單抗之重鏈及輕鏈可變結構域，其中AAV衣殼蛋白係AAV2.7m8、AAV8、AAV3B或AAVrh73衣殼蛋白。
66.  如段落64或65之方法，其中眼組織細胞係 角膜細胞、虹膜細胞、睫狀體細胞、舒萊姆氏管細胞、小梁網細胞、視網膜細胞、RPE-脈絡膜組織細胞或視神經細胞。
67.  一種宿主細胞，其含有： a.    人工基因體，其包含側接有AAV ITR之順式表現盒，其中順式表現盒包含編碼實質上全長或全長抗TNFα mAb、抗IL6 mAb或抗IL6R mAb或其抗原結合片段之轉基因，該轉基因可操作連接至促進轉基因在人類眼組織細胞中表現之一或多條調控序列； b.    缺少AAV ITR之反式表現盒，其中反式表現盒編碼可操作連接至表現控制元件之AAV rep及AAV衣殼蛋白，該等表現控制元件驅動AAV rep及AAV衣殼蛋白在培養物中之宿主細胞中之表現且 反式 供應AAV rep及AAV衣殼蛋白，其中衣殼具有眼組織細胞向性； c.    足以容許AAV衣殼蛋白複製及包裝人工基因體之腺病毒輔助功能。
68.  如段落67之宿主細胞，其中轉基因編碼實質上全長或全長mAb或抗原結合片段，該抗原結合片段包含阿達木單抗、英夫利昔單抗、戈利木單抗、薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗、戈利珠單抗或托珠單抗之重鏈及輕鏈可變結構域。
69.  如段落67或68之宿主細胞，其中AAV衣殼蛋白係AAV2.7m8、AAV8、AAV3B或AAVrh73衣殼蛋白。
70.  如段落67至69之宿主細胞，其中眼組織細胞係 角膜細胞、虹膜細胞、睫狀體細胞、舒萊姆氏管細胞、小梁網細胞、視網膜細胞、RPE-脈絡膜組織細胞或視神經細胞。
闡述將全人類轉譯後修飾(HuPTM)之治療性單株抗體(mAb)或治療性抗TNFα、抗IL6或抗IL6R mAb之HuPTM抗原結合片段(例如治療性mAb之全人類糖基化Fab (HuGlyFab))全身性遞送至經診斷患有非傳染性眼色素層炎或適於用治療性mAb治療之其他適應症的患者(人類個體)之組合物及方法。遞送可有利地經由基因療法(例如藉由將編碼治療性mAb或其抗原結合片段(或任一者之高糖基化衍生物)之病毒載體或其他DNA表現構築物投與經診斷患有適於用治療性mAb治療之疾患的患者(人類個體))來完成，以在患者之組織或器官(具體而言眼睛)中產生永久貯庫，該永久貯庫將HuPTM mAb或治療性mAb之抗原結合片段(例如人類糖基化轉基因產物)連續供應至其中mAb或其抗原結合片段發揮治療效應之個體眼組織中。
在某些實施例中，由轉基因編碼之HuPTM mAb或HuPTM抗原結合片段係(但不限於)結合TNFα(具體而言阿達木單抗，關於阿達木單抗之Fab部分之重鏈及輕鏈序列參見 圖 2A)、IL6或IL6R之HuPTM mAb或HuPTM之全長或抗原結合片段。
本文所提供之組合物及方法例如在個體之眼睛或肝臟/肌肉中以眼組織中(例如玻璃體或房水中)或血清中以治療或預防有效地治療或改善非傳染性眼色素層炎或可用抗TNFα、抗IL6或抗IL6R抗體治療之其他適應症之症狀的水準，自病毒基因體貯庫全身性遞送抗TNFα(具體而言阿達木單抗)、抗IL6或抗IL6R抗體。本文鑑別將編碼治療性抗TNFα、抗IL6或抗IL6R抗體之轉基因遞送至人類個體之細胞(在實施例中，包括一或多個眼組織細胞)的病毒載體，及可操作連接至編碼抗TNFα、抗IL6或抗IL6R抗體之重鏈及輕鏈之核苷酸序列的調控元件，該等調控元件促進抗體在細胞中(在實施例中，在眼組織細胞中)之表現。該等調控元件(包括眼組織特異性調控元件)提供於本文之 表 1及 表 1a中。因此，該等毒載體可以適當劑量遞送至人類個體，使得在投與後至少20天、30天、40天、50天或60天，抗TNFα、抗IL6或抗IL6R抗體以治療有效之水準存在於該人類個體之血清或眼組織中。在實施例中，抗TNFα、抗IL6或抗IL6R抗體之治療有效之水準經確定(在人類試驗、動物模型等中)以藉由＞= 2條ETDRS線或logMAR增加、根據SUN分類前房及後房之發炎活性降低及/或玻璃體混濁等級降低來改良最佳矯正視力(BCVA)。
由轉基因編碼之HuPTM mAb或HuPTM抗原結合片段可包括(但不限於)結合至TNFα之治療性抗體之全長或抗原結合片段，包括(但不限於)阿達木單抗、英夫利昔單抗或戈利木單抗，或結合至IL6或IL6R之治療性抗體之全長或抗原結合片段，包括(但不限於) 薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗、戈利珠單抗或托珠單抗。前述抗體之抗原結合片段之重鏈及輕鏈之胺基酸序列提供於下文 表 7中。具有SEQ ID NO: 1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21或23之胺基酸序列(分別由核苷酸序列SEQ ID NO: 26、28、30、32、34、36、38、40、42或44編碼)之重鏈可變結構域及具有SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或22之胺基酸序列(分別由核苷酸序列SEQ ID NO: 27、29、31、33、35、37、39、41、43或45編碼)之輕鏈可變結構域。由轉基因編碼之HuPTM mAb或HuPTM抗原結合片段可包括(但不限於)治療性抗體之全長或抗原結合片段或經改造以在Fab結構域上含有其他糖基化位點之抗原結合片段(例如 ，參見Courtois等人，2016, mAbs 8: 99-112，關於其在全長抗體之Fab結構域上經高糖基化之抗體衍生物之描述的全文皆以引用方式併入本文中)。
用於遞送轉基因之重組載體包括非複製重組腺相關病毒載體(「rAAV」)。rAAV出於多種原因係尤具吸引力之載體，其可經修飾以優先靶向所選特定器官；且存在數百種衣殼血清型供選擇以獲得期望組織特異性，及/或避免被預先存在之針對一些AAV之患者抗體中和。本文所用之AAV類型優先靶向眼睛， 即對視網膜細胞具有向性。該等rAAV包括(但不限於)基於AAV之載體，其包含來自AAV1、AAV2、AAV3、AAV3B、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAVrh8、AAV9、AAV9e、AAVrh10、AAVrh20、AAVrh39、AAVhu.37、AAVrh73、AAVrh74、AAV.hu51、AAV.hu21、AAV.hu12或AAV.hu26中一或多者之衣殼組分。在某些實施例中，本文所提供之基於AAV之載體包含來自AA2.7m8、AAV3B、AAV8、AAV9、AAVrh10、AAV10或AAVrh73血清型中一或多者之衣殼。
然而，可使用其他病毒載體，包括(但不限於)慢病毒載體；痘瘡病毒載體，或非病毒表現載體，稱為「裸DNA」構築物。轉基因之表現可由組成型或組織特異性表現控制元件來控制。
基因治療構築物經設計使得表現重鏈及輕鏈二者。在某些實施例中，表現抗體之全長重鏈及輕鏈。在某些實施例中，編碼序列編碼Fab或F(ab’) 2或scFv。重鏈及輕鏈應以大約相等之量表現，換言之，重鏈及輕鏈係以約1:1之重鏈對輕鏈比率表現。可在重鏈及輕鏈由可裂解連接體或IRES分開之單一構築物中改造重鏈及輕鏈之編碼序列，以使得表現單獨重鏈及輕鏈多肽。在特定實施例中，分開重鏈及輕鏈之連接體係弗林蛋白酶-2A連接體，例如弗林蛋白酶-F2A連接體RKRR(GSG)APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO:143或144)或弗林蛋白酶-T2A連接體RKRR(GSG)EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO:141或142)。在某些實施例中，構築物自N末端至C末端表現NH2-VL-連接體-VH-COOH或NH2-VH-連接體-VL-COOH。在其他實施例中，構築物自N末端至C末端表現NH2-信號或定位序列-VL-連接體-VH-COOH或NH2-信號或定位序列-VH-連接體-VL-COOH。在其他實施例中，構築物表現其中重鏈及輕鏈可變結構域經由撓性不可裂解連接體連接之scFv。
在某些實施例中，本文所揭示之核酸(例如多核苷酸)及核酸序列可例如經由熟習此項技術者已知之任一密碼子最佳化技術進行密碼子最佳化(參見例如Quax等人，2015, Mol Cell 59:149-161之綜述)且亦可經最佳化以減少CpG二聚體。阿達木單抗重鏈及輕鏈之密碼子最佳化序列提供於 表 8中(SEQ ID NO: 46至60)。每一重鏈及輕鏈需要信號序列來確保正確的轉譯後處理及分泌(除非表現為scFv，其中僅N末端鏈需要信號序列)。本文揭示可用於在人類細胞中表現治療性抗體之重鏈及輕鏈之信號序列。例示性重組表現構築物顯示於 圖 1A 及圖 1B中。
HuPTM mAb或HuPTM Fab (包括HuPTM scFv)之產生應產生用於疾病治療之「改良型生物藥」分子，該疾病治療係經由基因療法(例如藉由將編碼全長HuPTM mAb或治療性mAb之HuPTM Fab或其他抗原結合片段(例如scFv)之病毒載體或其他DNA表現構築物投與經診斷患有該mAb之疾病適應症的患者(人類個體))來完成，以在個體中產生連續供應由個體之經轉導細胞產生之人類糖基化、硫酸化轉基因產物之永久貯庫。HuPTM mAb或HuPTM Fab或HuPTM scFv之cDNA構築物應包括確保經轉導人類細胞進行正確的共轉譯及轉譯後處理(糖基化及蛋白質硫酸化)之信號肽。
適於投與人類個體之醫藥組合物包含重組載體於包含生理上相容之水性緩衝液、表面活性劑及視情況存在之賦形劑之調配物緩衝液中之懸浮液。該調配物緩衝液可包含多糖、表面活性劑、聚合物或油中之一或多者。
作為基因療法之替代或基因療法之另一治療，可在人類細胞株中藉由重組DNA技術產生全長HuPTM mAb或HuPTM Fab或其其他抗原結合片段，且可將糖蛋白投與患者。可用於該重組糖蛋白產生之人類細胞株包括(但不限於)人類胚胎腎293細胞(HEK293)、纖維肉瘤HT-1080、HKB-11、CAP、HuH-7及視網膜細胞株PER.C6或RPE (僅舉幾例) (例如，參見Dumont等人，2015, Crit. Rev. Biotechnol. 36(6):1110-1122，關於可用於重組產生HuPTM mAb、HuPTM Fab或HuPTM scFv產物(例如HuPTM Fab糖蛋白)之人類細胞株之綜述的全文皆以引用方式併入)。為確保完全糖基化(尤其唾液酸化)及酪胺酸硫酸化，可藉由改造宿主細胞以共表現α-2,6-唾液酸轉移酶(或α-2,3-唾液酸轉移酶及α-2,6-唾液酸轉移酶二者)及/或負責人類細胞中之酪胺酸-O-硫酸化之TPST-1及TPST-2酶來增強生產用細胞株。
在基因治療或蛋白質治療方法中產生之每個分子經完全糖基化及硫酸化並非必需的。相反，所產生之糖蛋白群體應具有足以展示功效之糖基化(包括2,6-唾液酸化)及硫酸化。本發明之基因療法治療之目標係減緩或抑制疾病之進展。
本發明之方法涵蓋組合療法，該等組合療法涉及將全長HuPTM mAb或HuPTM Fab或其抗原結合片段遞送至患者，伴有投與其他可用治療。其他治療可在基因療法治療之前、同時或之後投與。該等其他治療可包括(但不限於)與治療性mAb之共同療法。
亦提供製造病毒載體(具體而言基於AAV之病毒載體)之方法。在特定實施例中，提供產生重組AAV之方法，其包括培養宿主細胞，該宿主細胞含有人工基因體，該人工基因體包含側接有AAV ITR之順式表現盒，其中順式表現盒包含編碼治療性抗體之轉基因，該轉基因可操作連接至將控制轉基因在人類細胞中表現之表現控制元件；缺少AAV ITR之反式表現盒，其中反式表現盒編碼可操作連接至表現控制元件之AAV rep及衣殼蛋白，該等表現控制元件驅動AAV rep及衣殼蛋白在培養物中之宿主細胞中表現且反式供應rep及cap蛋白；足以容許AAV衣殼蛋白複製及包裝人工基因體之腺病毒輔助功能；及自細胞培養物回收使人工基因體殼體化之重組AAV。 5.1 構築物
本文提供病毒載體或其他DNA表現構築物，其編碼抗TNFα、抗IL6或抗IL6 HuPTM mAb或其抗原結合片段(具體而言HuGlyFab)或HuPTM mAb抗原結合片段之高糖基化衍生物。本文所提供之病毒載體及其他DNA表現構築物包括任一適於將轉基因遞送至靶細胞之方法。遞送轉基因之構件包括病毒載體、脂質體、其他含脂質之複合物、其他大分子複合物、合成之經修飾mRNA、未經修飾之mRNA、小分子、非生物活性分子(例如金粒子)、聚合分子(例如樹枝狀聚合物)、裸DNA、質體、噬菌體、轉座子、黏粒或游離基因體。在一些實施例中，載體係靶向載體，例如靶向眼組織細胞之載體或對眼組織細胞具有向性之載體。
在一些態樣中，本揭示案提供核酸以供使用，其中核酸包含編碼HuPTM mAb或HuGlyFab或其其他抗原結合片段之核苷酸序列，如本文所述之轉基因，其可操作連接至遍在啟動子、眼組織特異性啟動子或誘導型啟動子，其中啟動子經選擇用於在靶向轉基因表現之組織中表現。啟動子可為例如CB7/CAG啟動子(SEQ ID NO: 73)及相關上游調控序列、巨細胞病毒(CMV)啟動子、EF-1 α啟動子(SEQ ID NO: 76)、mU1a (SEQ ID NO: 75)、UB6啟動子、雞β-肌動蛋白(CBA)啟動子及眼組織特異性啟動子，例如人類視紫質 激酶(GRK1)啟動子(SEQ ID NO:77或217)、小鼠視錐抑制(CAR)啟動子(SEQ ID NO: 214-216)或人類紅色視蛋白(RedO)啟動子(SEQ ID NO: 212)。關於有用啟動子之列表參見表1及表1a。
在某些實施例中，本文提供重組載體，其包含一或多個核酸(例如多核苷酸)。核酸可包含DNA、RNA或DNA及RNA之組合。在某些實施例中，DNA包含一或多條選自由以下組成之群之序列：啟動子序列、所關注基因之序列(轉基因，例如編碼HuPTMmAb或HuGlyFab或其他抗原結合片段之重鏈及輕鏈之核苷酸序列)、非轉譯區及終止序列。在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含可操作連接至所關注基因之啟動子。
在某些實施例中，本文所揭示之核酸(例如多核苷酸)及核酸序列可例如經由熟習此項技術者已知之任一密碼子最佳化技術進行密碼子最佳化( 參見例如Quax等人，2015, Mol Cell 59:149-161之綜述)。
在特定實施例中，本文所述之構築物包含以下組分：(1)側接表現盒之AAV2反向末端重複；(2)一或多個控制元件，b)視情況地，雞β-肌動蛋白或其他內含子，及c)兔β-球蛋白聚A信號；及(3)編碼mAb或Fab之重鏈及輕鏈之核酸序列，由自裂解弗林蛋白酶(F)/(F/T)2A連接體(SEQ ID NO:141-144)分開，從而確保表現等量之重鏈及輕鏈多肽。例示性構築物顯示於 圖 1A 及圖 1B中。
在特定實施例中，本文所述之構築物包含以下組分：(1)側接表現盒之AAV2反向末端重複；(2) GRK1啟動子(SEQ ID NO:77)，b)視情況地，VH4內含子(SEQ ID NO:80)或其他內含子，及c)兔β-球蛋白聚A信號(SEQ ID NO:78)；及(3)使用編碼重鏈之Fab部分(包括鉸鏈區序列)加適當同型重鏈及輕鏈之Fc多肽的序列編碼包含重鏈及輕鏈序列之全長抗體之核酸序列，其中重鏈及輕鏈核苷酸序列由自裂解之弗林蛋白酶(F)/(F/T)2A連接體(SEQ ID NO:141-144)分開，從而確保表現等量之重鏈及輕鏈多肽。 5.1.1     mRNA 載體
在某些實施例中，作為DNA載體之替代，本文所提供之載體係編碼所關注基因(例如轉基因，例如HuPTMmAb或HuGlyFab或其其他抗原結合片段)之經修飾mRNA。將轉基因遞送至視網膜色素上皮細胞之經修飾及未經修飾之mRNA之合成教示於例如Hansson等人，J. Biol. Chem., 2015, 290(9):5661-5672中，該文獻之全文皆以引用方式併入本文中。在某些實施例中，本文提供編碼HuPTMmAb、HuPTM Fab或HuPTM scFv之經修飾mRNA。 5.1.2 病毒載體
病毒載體包括腺病毒、腺相關病毒(AAV，例如AAV2.7m8、AAV8、AAV9、AAVrh10、AAV10)、慢病毒、輔助病毒依賴性腺病毒、單純疱疹病毒、痘病毒、日本血球凝集素病毒(hemagglutinin virus of Japan，HVJ)、α病毒、痘瘡病毒及反轉錄病毒載體。反轉錄病毒載體包括基於鼠類白血病病毒(MLV)及人類免疫缺陷病毒(HIV)之載體。α病毒載體包括塞姆利基森林病毒(semliki forest virus，SFV)及辛得比斯病毒(sindbis virus，SIN)。在某些實施例中，本文所提供之病毒載體係重組病毒載體。在某些實施例中，本文所提供之病毒載體經改變使得其在人類中係複製缺陷的。在某些實施例中，病毒載體係雜交載體，例如置於「無助」腺病毒載體中之AAV載體。在某些實施例中，本文提供病毒載體，其包含來自第一病毒之病毒衣殼及來自第二病毒之病毒外膜蛋白。在特定實施例中，第二病毒係水疱性口炎病毒(VSV)。在更特定實施例中，外膜蛋白係VSV-G蛋白。
在某些實施例中，本文所提供之病毒載體係基於HIV之病毒載體。在某些實施例中，本文所提供之基於HIV之載體包含至少兩種多核苷酸，其中gag及pol基因來自HIV基因體且env基因來自另一病毒。
在某些實施例中，本文所提供之病毒載體係基於單純疱疹病毒之病毒載體。在某些實施例中，本文所提供之基於單純疱疹病毒之載體經修飾使得其不含一或多個立即早期(IE)基因，從而使其無毒。
在某些實施例中，本文所提供之病毒載體係基於MLV之病毒載體。在某些實施例中，本文所提供之基於MLV之載體包含高達8 kb之異源DNA來替代病毒基因。
在某些實施例中，本文所提供之病毒載體係基於慢病毒之病毒載體。在某些實施例中，本文所提供之慢病毒載體衍生自人類慢病毒。在某些實施例中，本文所提供之慢病毒載體衍生自非人類慢病毒。在某些實施例中，本文所提供之慢病毒載體包裝至慢病毒衣殼中。在某些實施例中，本文所提供之慢病毒載體包含以下元件中之一或多者：長末端重複、引子結合位點、多嘌呤區、att位點及殼體化位點。
在某些實施例中，本文所提供之病毒載體係基於α病毒之病毒載體。在某些實施例中，本文所提供之α病毒載體係重組複製缺陷型α病毒。在某些實施例中，本文所提供α病毒載體中之α病毒複製子藉由在其病毒粒子表面上展示功能性異源配位體來靶向特定細胞類型。
在某些實施例中，本文所提供之病毒載體係基於AAV之病毒載體。在某些實施例中，本文所提供之基於AAV之載體並不編碼AAV rep基因(複製所必需)及/或AAV cap基因(合成衣殼蛋白所必需) (rep及cap蛋白可藉由反式包裝細胞來提供)。業內已鑑別出多種AAV血清型。在某些實施例中，本文所提供之基於AAV之載體包含來自一或多種AAV血清型之組分。在較佳實施例中，本文所提供之基於AAV之載體包含來自對眼組織、肝臟及/或肌肉具有向性之一或多種AAV血清型之組分。在某些實施例中，本文所提供之基於AAV之載體包含來自AAV1、AAV2、AAV3、AAV3B、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAVrh8、AAV9、AAV9e、AAVrh10、AAVrh20、AAVrh39、AAVhu.37、AAVrh73、AAVrh74、AAV.hu51、AAV.hu21、AAV.hu12或AAV.hu26中一或多者之衣殼組分。在某些實施例中，本文所提供之基於AAV之載體係或包含來自AAV8、AAV3B、AAV9、AAV10、AAVrh73或AAVrh10血清型中一或多者之組分。提供病毒載體，其中衣殼蛋白係AAV8衣殼蛋白(SEQ ID NO:196)、AAV3B衣殼蛋白(SEQ ID NO:190)或AAVrh73衣殼蛋白(SEQ ID NO:202)之變異體，且衣殼蛋白例如與AAV8衣殼蛋白之胺基酸序列(SEQ ID NO:196)、AAV3B衣殼蛋白之胺基酸序列(SEQ ID NO:190)或AAVrh73衣殼蛋白之胺基酸序列(SEQ ID NO:202)至少95%、96%、97%、98%、99%或99.9%一致，同時保留天然衣殼之生物功能。在某些實施例中，經編碼AAV衣殼具有具1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個或30個胺基酸取代之SEQ ID NO:196之序列，且保留AAV8、AAV3B或AAVrh73衣殼之生物功能。 圖 4提供不同AAV血清型之衣殼蛋白之胺基酸序列與潛在胺基酸之比較性比對，該等潛在胺基酸可基於標記為SUBS之行之比較在經比對序列之某些位置經取代。因此，在特定實施例中，AAV載體包含AAV8、AAV3B或AAVrh73衣殼變異體，其具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個或30個胺基酸取代，該等胺基酸取代不存在於天然AAV衣殼序列中如 圖 4之SUBS行中所鑑別之該位置。AAV8、AAV3B或AAVrh73衣殼之胺基酸序列提供於 圖 4中。
hu37衣殼之胺基酸序列可參見國際申請案PCT WO 2005/033321 (其SEQ ID NO: 88)，且rh8衣殼之胺基酸序列可參見國際申請案PCT WO 03/042397 (SEQ ID NO:97)。rh64R1序列之胺基酸序列參見WO2006/110689 (Rh.64序列之R697W取代，該Rh.64序列係WO 2006/110689之SEQ ID NO: 43)。
在一些實施例中，基於AAV之載體包含來自一或多種AAV血清型之組分。在一些實施例中，本文所提供之基於AAV之載體包含來自以下中之一或多者之衣殼組分：AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15、AAV16、AAVS3、AAV.rh8、AAV.rh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.rh46、AAV.rh73、AAV.Rh74、AAV.RHM4-1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、AAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15或AAV.HSC16或其他rAAV粒子或其兩者或更多者之組合。在一些實施例中，本文所提供之基於AAV之載體包含來自以下中之一或多者之組分：AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15、AAV16、AAVS3、AAV.rh8、AAV.rh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.rh46、AAV.rh73、AAV.Rh74、AAV.RHM4-1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、AAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15或AAV.HSC16或其他rAAV粒子或其兩種或更多種血清型之組合。在一些實施例中，rAAV粒子包含與例如選自以下之AAV衣殼血清型之VP1、VP2及/或VP3序列至少80%或更大一致(例如85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%等)、即高達100%一致之衣殼蛋白：AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15、AAV16、AAVS3、AAV.rh8、AAV.rh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.rh46、AAV.rh73、AAV.Rh74、AAV.RHM4-1、AAV.hu37、AAV.Anc80、rAAV.Anc80L65、AAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15或AAV.HSC16或其衍生物、修飾或假型。
在具體實施例中，用於本文組合物及方法中之重組AAV係AAVS3 (包括其變異體) (參見例如美國專利申請案第20200079821號，其全文皆以引用方式併入本文中)。在具體實施例中，rAAV粒子包含AAV-LK03或AAV3B之衣殼，如Puzzo等人，2017, Sci. Transl. Med. 29(9): 418中所述，該文獻之全文皆以引用方式併入。在具體實施例中，用於本文組合物及方法中之AAV係US 10,301,648中所揭示之任一AAV，例如AAV.rh46或AAV.rh73。在一些實施例中，用於本文組合物及方法中之重組AAV係Anc80或Anc80L65 (參見例如Zinn等人，2015, Cell Rep.12(6): 1056-1068，其全文皆以引用方式併入)。在具體實施例中，用於本文組合物及方法中之AAV係US 9,585,971中所揭示之任一AAV，例如AAV-PHP.B。在具體實施例中，用於本文組合物及方法中之AAV係AAV2/Rec2或AAV2/Rec3載體，其具有衍生自AAV8及血清型cy5、rh20或rh39之雜交衣殼序列(參見例如Issa等人，2013, PLoS One 8(4): e60361，關於該等載體之內容以引用方式併入本文中)。在具體實施例中，用於本文組合物及方法中之AAV係以下專利中之任一者中所揭示之AAV，該等專利中每一者之全文皆以引用方式併入本文中：US 7,282,199；US 7,906,111；US 8,524,446；US 8,999,678；US 8,628,966；US 8,927,514；US 8,734,809；US9,284,357；US 9,409,953；US 9,169,299；US 9,193,956；US 9,458,517；US 9,587,282；US 2015/0374803；US 2015/0126588；US 2017/0067908；US 2013/0224836；US 2016/0215024；US 2017/0051257；PCT/US2015/034799；及PCT/EP2015/053335。在一些實施例中，rAAV粒子具有與以下專利及專利申請案中之任一者中所揭示之AAV衣殼的VP1、VP2及/或VP3序列至少80%或更大一致(例如85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%等)、即高達100%一致之衣殼蛋白，該等專利及專利申請案中每一者之全文皆以引用方式併入本文中：美國專利第7,282,199號；美國專利第7,906,111號；美國專利第8,524,446號；美國專利第8,999,678號；美國專利第8,628,966號；美國專利第8,927,514號；美國專利第8,734,809號；美國專利第US 9,284,357號；美國專利第9,409,953號；美國專利第9,169,299號；美國專利第9,193,956號；美國專利第9,458,517號；及美國專利第9,587,282號；美國專利申請公開案第2015/0374803號；美國專利申請公開案第2015/0126588號；美國專利申請公開案第2017/0067908號；美國專利申請公開案第2013/0224836號；美國專利申請公開案第2016/0215024號；美國專利申請公開案第2017/0051257號；及國際專利申請案第PCT/US2015/034799號；國際專利申請案第PCT/EP2015/053335號。
在一些實施例中，rAAV粒子包含美國專利第9,840,719號及WO 2015/013313中所揭示之任一AAV衣殼，例如AAV.Rh74及RHM4-1，該等專利中任一者之全文皆以引用方式併入本文中。在一些實施例中，rAAV粒子包含WO 2014/172669中所揭示之任一AAV衣殼，例如AAV rh.74，該專利之全文皆以引用方式併入本文中。在一些實施例中，rAAV粒子包含如Georgiadis等人，2016, Gene Therapy 23: 857-862及Georgiadis等人，2018, Gene Therapy 25: 450中所述之AAV2/5之衣殼，該等文獻中任一者之全文皆以引用方式併入。在一些實施例中，rAAV粒子包含WO 2017/070491中所揭示之任一AAV衣殼，例如AAV2tYF，該專利之全文皆以引用方式併入本文中。在一些實施例中，rAAV粒子包含美國專利第8,628,966號；美國專利第US 8,927,514號；美國專利第US 9,923,120號及美國專利第WO 2016/049230號中所揭示之任一AAV衣殼，例如HSC1、HSC2、HSC3、HSC4、HSC5、HSC6、HSC7、HSC8、HSC9、HSC10、HSC11、HSC12、HSC13、HSC14、HSC15或HSC16，該等專利中任一者之全文皆以引用方式併入。
在一些實施例中，rAAV粒子具有以下公開案中所揭示之衣殼蛋白：國際申請公開案第WO 2003/052051號(參見例如´051公開案之SEQ ID NO: 2)、國際申請公開案第WO 2005/033321號(參見例如´321公開案之SEQ ID NO: 123及88)、國際申請公開案第WO 03/042397號(參見例如´397公開案之SEQ ID NO: 2、81、85及97)、國際申請公開案第WO 2006/068888號(參見例如´888公開案之SEQ ID NO: 1及3-6)、國際申請公開案第WO 2006/110689號(參見例如´689公開案之SEQ ID NO: 5-38)、國際申請公開案第WO2009/104964號(參見例如´964公開案之SEQ ID NO: 1-5、7、9、20、22、24及31)、國際申請公開案第WO 2010/127097號(參見例如´097公開案之SEQ ID NO: 5-38)及國際申請公開案第WO 2015/191508號(參見例如´508公開案之SEQ ID NO: 80-294)及美國申請公開案第20150023924號(參見例如´924公開案之SEQ ID NO: 1、5-10)，該等公開案中每一者之內容之全文皆以引用方式併入本文中。在一些實施例中，rAAV粒子具有與以下公開案中所揭示之AAV衣殼之VP1、VP2及/或VP3序列至少80%或更大一致(例如85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%等)、即高達100%一致之衣殼蛋白：國際申請公開案第WO 2003/052051號(參見例如´051公開案之SEQ ID NO: 2)、國際申請公開案第WO 2005/033321號(參見例如´321公開案之SEQ ID NO: 123及88)、國際申請公開案第WO 03/042397號(參見例如´397公開案之SEQ ID NO: 2、81、85及97)、國際申請公開案第WO 2006/068888號(參見例如´888公開案之SEQ ID NO: 1及3-6)、國際申請公開案第WO 2006/110689號(參見例如´689公開案之SEQ ID NO: 5-38)、國際申請公開案第WO2009/104964號(參見例如964公開案之SEQ ID NO: 1-5、7、9、20、22、24及31)、國際申請公開案第W0 2010/127097號(參見例如´097公開案之SEQ ID NO: 5-38)及國際申請公開案第WO 2015/191508號(參見例如´508公開案之SEQ ID NO: 80-294)及美國申請公開案第20150023924號(參見例如´924公開案之SEQ ID NO: 1、5-10)。
在其他實施例中，rAAV粒子包含假型AAV衣殼。在一些實施例中，假型AAV衣殼係rAAV2/8或rAAV2/9假型AAV衣殼。產生及使用假型rAAV粒子之方法為此項技術中已知(參見例如Duan等人，J. Virol., 75:7662-7671 (2001)；Halbert等人，J. Virol., 74:1524-1532 (2000)；Zolotukhin等人，Methods 28:158-167 (2002)；及Auricchio等人，Hum. Molec. Genet. 10:3075-3081, (2001)。
在本文所述之某些方法中使用基於AAV8之病毒載體、基於AAV3B之病毒載體及基於AAVrh73之病毒載體。基於AAV之病毒載體之核苷酸序列及製造重組AAV及AAV衣殼之方法教示於例如美國專利第7,282,199 B2號、美國專利第7,790,449 B2號、美國專利第8,318,480 B2號、美國專利第8,962,332 B2號及國際專利申請案第PCT/EP2014/076466號，該等專利中每一者之全文皆以引用方式併入本文中。在一個態樣中，本文提供基於AAV (例如AAV8、AAV3B、AAVrh73或AAVrh10)之病毒載體，其編碼轉基因(例如HuPTM Fab)。AAV衣殼(包括AAV8、AAV3B、AAVrh73及AAVrh10)之胺基酸序列提供於 圖 4中。
在某些實施例中，在上文中可使用單股AAV (ssAAV)。在某些實施例中，可使用自互補載體，例如scAAV ( 參見例如Wu, 2007, Human Gene Therapy, 18(2):171-82；McCarty等人，2001, Gene Therapy，第8卷，第16期，第1248-1254頁；及美國專利第6,596,535號；美國專利第7,125,717號；及美國專利第7,456,683號，該等文獻中每一者之全文皆以引用方式併入本文中)。
在某些實施例中，用於本文所述方法中之病毒載體係基於腺病毒之病毒載體。重組腺病毒載體可用於在編碼HuPTMmAb或HuGlyFab或抗原結合片段之轉基因中轉移。重組腺病毒可為第一代載體，具有E1缺失，具或不具E3缺失，且表現盒插入任一缺失之區域中。重組腺病毒可為第二代載體，其含有E2區及E4區之完全或部分缺失。輔助病毒依賴性腺病毒僅保留腺病毒反向末端重複及包裝信號(phi)。轉基因插入包裝信號與3’ITR之間，具或不具填充序列，以保持基因體接近約36 kb之野生型大小。用於產生腺病毒載體之例示性方案可參見Alba等人，2005, 「Gutless adenovirus: last generation adenovirus for gene therapy」, Gene Therapy 12:S18-S27，其全文皆以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，用於本文所述方法中之病毒載體係基於慢病毒之病毒載體。重組慢病毒 載體可用於在編碼HuPTM mAb抗原結合片段之轉基因中轉移。使用四種質體來製造構築物：含有Gag/pol序列之質體、含有Rev序列之質體、含有外膜蛋白之質體(例如VSV-G)及含有包裝元件及抗TNFα抗原結合片段基因之順式質體。
為產生慢病毒載體，將四種質體共轉染至細胞(例如基於HEK293之細胞)中，其中尤其可使用聚乙烯亞胺或磷酸鈣作為轉染劑。然後在上清液中收穫慢病毒(慢病毒需要自細胞出芽以具有活性，因此不需要/不應進行細胞收穫)。將上清液過濾(0.45 µm)且然後添加氯化鎂及benzonase。其他下游製程可廣泛地變化，其中使用TFF及管柱層析係與GMP最相容之製程。其他製程使用具/不具管柱層析之超離心。用於產生慢病毒載體之例示性方案可參見Lesch等人，2011, 「Production and purification of lentiviral vector generated in 293T suspension cells with baculoviral vectors」, Gene Therapy 18:531-538，及Ausubel等人，2012, 「Production of CGMP-Grade Lentiviral Vectors」, Bioprocess Int. 10(2):32-43，該等文獻之全文皆以引用方式併入本文中。
在特定實施例中，用於本文所述方法中之載體係編碼HuPTM mAb之載體，使得在將載體引入相關細胞中後，該細胞表現HuPTM mAb之糖基化及/或酪胺酸硫酸化變異體。 5.1.3 基因表現之啟動子及修飾劑
在某些實施例中，本文所提供之載體包含調節基因遞送或基因表現之組分(例如「表現控制元件」)。在某些實施例中，本文所提供之載體包含調節基因表現之組分。在某些實施例中，本文所提供之載體包含影響與細胞之結合或靶向之組分。在某些實施例中，本文所提供之載體包含影響多核苷酸(例如轉基因)在攝取後在細胞內之定位之組分。在某些實施例中，本文所提供之載體包含可用作可偵測到或可選擇標記物(例如以偵測或選擇已吸收多核苷酸之細胞)之組分。
在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含一或多個控制轉基因表現之啟動子。該等啟動子(及控制轉錄之其他調控元件，例如增強子)可為組成型(促進遍在表現)或可在眼睛中特異性或選擇性表現。在某些實施例中，啟動子係組成型啟動子。
在某些實施例中，啟動子係CB7 (亦稱為CAG啟動子) (參見Dinculescu等人，2005, Hum Gene Ther 16: 649-663，其全文皆以引用方式併入本文中)。在一些實施例中，CAG (SEQ ID NO: 74)或CB7啟動子(SEQ ID NO: 73)包括增強載體驅動之轉基因表現之其他表現控制元件。在某些實施例中，其他表現控制元件包括雞β-肌動蛋白內含子及/或兔β-球蛋白聚A信號(SEQ ID NO:78)。在某些實施例中，啟動子包含TATA框。在某些實施例中，啟動子包含一或多個元件。在某些實施例中，一或多個啟動子元件可相對於彼此反向或移動。在某些實施例中，啟動子之元件經定位以協同作用。在某些實施例中，啟動子之元件經定位以獨立作用。在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含一或多個選自由以下組成之群之啟動子：人類CMV立即早期基因啟動子、SV40早期啟動子、勞斯肉瘤病毒(Rous sarcoma virus，RS)長末端重複及大鼠胰島素啟動子。在某些實施例中，本文所提供之載體包含一或多個選自由以下組成之群之長末端重複(LTR)啟動子：AAV、MLV、MMTV、SV40、RSV、HIV-1及HIV-2 LTR。
在某些實施例中，本文所提供之載體包含一或多個組織特異性啟動子(例如視網膜特異性啟動子)。在具體實施例中，本文所提供之病毒載體包含眼組織細胞特異性啟動子，例如人類視紫質 激酶(GRK1)啟動子(SEQ ID NO:77或217)、小鼠視錐抑制(CAR)啟動子(SEQ ID NO: 214-216)或人類紅色視蛋白(RedO)啟動子(SEQ ID NO: 212)。
提供核酸調控元件，其就表現盒中串聯元件之排列而言係嵌合的。一般而言，調控元件具有多種功能，作為轉錄起始或調控之識別位點、與細胞特異性機構協作以驅動信號傳導時之表現及增強下游基因之表現。
在某些實施例中，啟動子係誘導型啟動子。在某些實施例中，啟動子係低氧誘導型啟動子。在某些實施例中，啟動子包含低氧誘導因子(HIF)結合位點。在某些實施例中，啟動子包含HIF-1α結合位點。在某些實施例中，啟動子包含HIF-2α結合位點。在某些實施例中，HIF結合位點包含RCGTG (SEQ ID NO:227)基元。關於HIF結合位點之位置及序列之細節 參見例如Schӧdel等人，Blood, 2011, 117(23):e207-e217，其全文皆以引用方式併入本文中。在某些實施例中，啟動子包含除HIF轉錄因子外之低氧誘導之轉錄因子之結合位點。在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含一或多個在低氧中優先轉譯之IRES位點。關於低氧誘導型基因表現及其中所涉及因子之教示 參見例如Kenneth及Rocha, Biochem J., 2008, 414:19-29，其全文皆以引用方式併入本文中。在特定實施例中，低氧誘導型啟動子係人類N-WASP啟動子，參見例如Salvi, 2017, Biochemistry and Biophysics Reports 9:13-21 (關於N-WASP啟動子之教示以引用方式併入)或係低氧誘導之人類Epo啟動子，參見例如Tsuchiya等人，1993, J. Biochem.113:395-400 (關於Epo低氧誘導型啟動子之揭示內容以引用方式併入)。在其他實施例中，啟動子係藥物誘導型啟動子，例如藉由投與雷帕黴素(rapamycin)或其類似物誘導之啟動子。參見例如PCT公開案WO94/18317、WO 96/20951、WO 96/41865、WO 99/10508、WO 99/10510、WO 99/36553及WO 99/41258以及US 7,067,526中雷帕黴素誘導型啟動子之揭示內容，關於藥物誘導型啟動子之揭示內容之全文皆以引用方式併入本文中。
本文提供含有某些遍在及組織特異性啟動子之構築物。該等啟動子包括合成及串聯啟動子。啟動子之實例及核苷酸序列提供於下 表 1及 表 1a中。 表 1亦包括可用於本文所提供之表現盒之其他調控元件之核苷酸序列。 表 1. 啟動子及其他調控元件序列
名稱/ SEQ ID NO. 序列
CAG/CB7 SEQ ID NO: 73 gacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtcgaggtgagccccacgttctgcttcactctccccatctcccccccctccccacccccaattttgtatttatttattttttaattattttgtgcagcgatgggggcggggggggggggggggcgcgcgccaggcggggcggggcggggcgaggggcggggcggggcgaggcggagaggtgcggcggcagccaatcagagcggcgcgctccgaaagtttccttttatggcgaggcggcggcggcggcggccctataaaaagcgaagcgcgcggcgggcgggagtcgctgcgcgctgccttcgccccgtgccccgctccgccgccgcctcgcgccgcccgccccggctctgactgaccgcgttactcccacaggtgagcgggcgggacggcccttctcctccgggctgtaattagcgcttggtttaatgacggcttgtttcttttctgtggctgcgtgaaagccttgaggggctccgggagggccctttgtgcggggggagcggctcggggggtgcgtgcgtgtgtgtgtgcgtggggagcgccgcgtgcggctccgcgctgcccggcggctgtgagcgctgcgggcgcggcgcggggctttgtgcgctccgcagtgtgcgcgaggggagcgcggccgggggcggtgccccgcggtgcggggggggctgcgaggggaacaaaggctgcgtgcggggtgtgtgcgtgggggggtgagcagggggtgtgggcgcgtcggtcgggctgcaaccccccctgcacccccctccccgagttgctgagcacggcccggcttcgggtgcggggctccgtacggggcgtggcgcggggctcgccgtgccgggcggggggtggcggcaggtgggggtgccgggcggggcggggccgcctcgggccggggagggctcgggggaggggcgcggcggcccccggagcgccggcggctgtcgaggcgcggcgagccgcagccattgccttttatggtaatcgtgcgagagggcgcagggacttcctttgtcccaaatctgtgcggagccgaaatctgggaggcgccgccgcaccccctctagcgggcgcggggcgaagcggtgcggcgccggcaggaaggaaatgggcggggagggccttcgtgcgtcgccgcgccgccgtccccttctccctctccagcctcggggctgtccgcggggggacggctgccttcgggggggacggggcagggcggggttcggcttctggcgtgtgaccggcggctctagagcctctgctaaccatgttcatgccttcttctttttcctacagctcctgggcaacgtgctggttattgtgctgtctcatcattttggcaaag
CAG (CMV-雞B-肌動蛋白啟動子-嵌合內含子) SEQ ID NO: 74 gacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtcgaggtgagccccacgttctgcttcactctccccatctcccccccctccccacccccaattttgtatttatttattttttaattattttgtgcagcgatgggggcggggggggggggggggcgcgcgccaggcggggcggggcggggcgaggggcggggcggggcgaggcggagaggtgcggcggcagccaatcagagcggcgcgctccgaaagtttccttttatggcgaggcggcggcggcggcggccctataaaaagcgaagcgcgcggcgggcgggagtcgctgcgcgctgccttcgccccgtgccccgctccgccgccgcctcgcgccgcccgccccggctctgactgaccgcgttactcccacaggtgagcgggcgggacggcccttctcctccgggctgtaattagcgcttggtttaatgacggcttgtttcttttctgtggctgcgtgaaagccttgaggggctccgggagggccctttgtgcggggggagcggctcggggggtgcgtgcgtgtgtgtgtgcgtggggagcgccgcgtgcggctccgcgctgcccggcggctgtgagcgctgcgggcgcggcgcggggctttgtgcgctccgcagtgtgcgcgaggggagcgcggccgggggcggtgccccgcggtgcggggggggctgcgaggggaacaaaggctgcgtgcggggtgtgtgcgtgggggggtgagcagggggtgtgggcgcgtcggtcgggctgcaaccccccctgcacccccctccccgagttgctgagcacggcccggcttcgggtgcggggctccgtacggggcgtggcgcggggctcgccgtgccgggcggggggtggcggcaggtgggggtgccgggcggggcggggccgcctcgggccggggagggctcgggggaggggcgcggcggcccccggagcgccggcggctgtcgaggcgcggcgagccgcagccattgccttttatggtaatcgtgcgagagggcgcagggacttcctttgtcccaaatctgtgcggagccgaaatctgggaggcgccgccgcaccccctctagcgggcgcggggcgaagcggtgcggcgccggcaggaaggaaatgggcggggagggccttcgtgcgtcgccgcgccgccgtccccttctccctctccagcctcggggctgtccgcggggggacggctgccttcgggggggacggggcagggcggggttcggcttctggcgtgtgaccggcggctctagagcctctgctaaccatgttcatgccttcttctttttcctacag
mU1a SEQ ID NO: 75 atggaggcggtactatgtagatgagaattcaggagcaaactgggaaaagcaactgcttccaaatatttgtgatttttacagtgtagttttggaaaaactcttagcctaccaattcttctaagtgttttaaaatgtgggagccagtacacatgaagttatagagtgttttaatgaggcttaaatatttaccgtaactatgaaatgctacgcatatcatgctgttcaggctccgtggccacgcaactcatact
EF-1α (核心) SEQ ID NO: 76 gggcagagcgcacatcgcccacagtccccgagaagttggggggaggggtcggcaattgaacgggtgcctagagaaggtggcgcggggtaaactgggaaagtgatgtcgtgtactggctccgcctttttcccgagggtgggggagaaccgtatataagtgcagtagtcgccgtgaacgttctttttcgcaacgggtttgccgccagaacacag
人類UbC SEQ ID NO:211 Gtctaacaaaaaagccaaaaacggccagaatttagcggacaatttactagtctaacactgaa AattacatattgacccaaatgattacatttcaaaaggtgcctaaaaaacttcacaaaacacactCgccaaccccgagcgcatagttcaaaaccggagcttcagctacttaagaagataggtacataaAaccgaccaaagaaactgacgcctcacttatccctcccctcaccagaggtccggcgcctgtcgaTtcaggagagcctaccctaggcccgaaccctgcgtcctgcgacggagaaaagcctaccgcacaCctaccggcaggtggccccaccctgcattataagccaacagaacgggtgacgtcacgacacgaCgagggcgcgcgctcccaaaggtacgggtgcactgcccaacggcaccgccataactgccgcccCcgcaacagacgacaaaccgagttctccagtcagtgacaaacttcacgtcagggtccccagatgGtgccccagcccatctcacccgaataagagctttcccgcattagcgaaggcctcaagaccttgggTtcttgccgcccaccatgccccccaccttgtttcaacgacctcacagcccgcctcacaagcgtcttcCattcaagactcgggaacagccgccattttgctgcgctccccccaacccccagttcagggcaaccTtgctcgcggacccagactacagcccttggcggtctctccacacgcttccgtcccaccgagcggccCggcggccacgaaagccccggccagcccagcagcccgctactcaccaagtgacgatcacagcgaTccacaaacaagaaccgcgacccaaatcccggctgcgacggaactagctgtgccacacccggcgCgtccttatataatcatcggcgttcaccgccccacggagatccctccgcagaatcgccgagaagggActacttttcctcgcctgttccgctctctggaaagaaaaccagtgccctagagtcacccaagtcccgtCctaaaatgtccttctgctgatactggggttctaaggccgagtcttatgagcagcgggccgctgtcctGagcgtccgggcggaaggatcaggacgctcgctgcgcccttcgtctgacgtggcagcgctcgccgtgaggaggggggcgcccgcgggaggcgccaaaacccggcgcggaggcc
CB啟動子 SEQ ID NO: 273 gacgacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtcgaggtgagccccacgttctgcttcactctccccatctcccccccctccccacccccaattttgtatttatttattttttaattattttgtgcagcgatgggggcggggggggggggggggcgcgcgccaggcggggcggggcggggcgaggggcggggcggggcgaggcggagaggtgcggcggcagccaatcagagcggcgcgctccgaaagtttccttttatggcgaggcggcggcggcggcggccctataaaaagcgaagcgcgcggcgggcgg
CB長啟動子SEQ ID NO: 274 gacgacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtcgaggtgagccccacgttctgcttcactctccccatctcccccccctccccacccccaattttgtatttatttattttttaattattttgtgcagcgatgggggcggggggggggggggggcgcgcgccaggcggggcggggcggggcgaggggcggggcggggcgaggcggagaggtgcggcggcagccaatcagagcggcgcgctccgaaagtttccttttatggcgaggcggcggcggcggcggccctataaaaagcgaagcgcgcggcgggcgggagtcgctgcgcgctgccttcgccccgtgccccgctccgccgccgcctcgcgccgcccgccccggctctgactgaccgcgttactcccacaggtgagcg
人類紅色視蛋白(RedO) (光受體特異性) SEQ ID NO: 212
Figure 02_image001
人類視紫質(Rho) (光受體特異性) SEQ ID NO:213
Figure 02_image003
(起始於5339處之外顯子1；亦參見Bennett,J., Sun,D.及Kariko,K.Sequence analysis of the 5.34-kb 5' flanking region of the human rhodopsin-encoding gene. Gene 167 (1-2), 317-320 (1995))
小鼠視錐抑制蛋白啟動子(CAR) ( 光受體特異性)SEQ ID NO:214
Figure 02_image005
小鼠視錐抑制蛋白啟動子(CAR) ( 光受體特異性)SEQ ID NO:215
Figure 02_image007
小鼠視錐抑制蛋白啟動子(CAR) ( 光受體特異性)SEQ ID NO:216
Figure 02_image009
人類視紫質激酶(RK)或GRK1 ( 光受體特異性)SEQ ID NO:217
Figure 02_image011
人類斑萎蛋白1 (BEST1)啟動子 ( 即hVMD2 啟動子)SEQ ID NO:218
Figure 02_image013
人類斑萎蛋白1 (BEST1)啟動子 ( 即hVMD2 啟動子)SEQ ID NO:219
Figure 02_image015
(轉錄起始位點殘基在+1處加下劃線)
人類斑萎蛋白1 (BEST1)啟動子 ( 即hVMD2 啟動子)SEQ ID NO:220
Figure 02_image017
(轉錄起始位點殘基在+1處加下劃線)
人類斑萎蛋白1 (BEST1)啟動子 ( 即hVMD2 啟動子)SEQ ID NO:221
Figure 02_image019
(轉錄起始位點殘基在+1處加下劃線；最小活性啟動子區以粗體表示)
GRK1啟動子 SEQ ID NO:77 GGGCCCCAGAAGCCTGGTGGTTGTTTGTCCTTCTCAGGGGAAAAGTGAGGCGGCCCCTTGGAGGAAGGGGCCGGGCAGAATGATCTAATCGGATTCCAAGCAGCTCAGGGGATTGTCTTTTTCTAGCACCTTCTTGCCACTCCTAAGCGTCCTCCGTGACCCCGGCTGGGATTTAGCCTGGTGCTGTGTCAGCCCCGGGCTCCCAGGGGCTTCCCAGTGGTCCCCAGGAACCCTCGACAGGGCCAGGGCGTCTCTCTCGTCCAGCAAGGGCAGGGACGGGCCACAGGCCAAGGGC
Best/GRK1串聯啟動子 SEQ ID NO: 275 GTCGACAAATTCTGTCATTTTACTAGGGTGATGAAATTCCCAAGCAACACCATCCTTTTCAGATAAGGGCACTGAGGCTGAGAGAGGAGCTGAAACCTACCCGGGGTCACCACACACAGGTGGCAAGGCTGGGACCAGAAACCAGGACTGTTGACTGCAGCCCGGTATTCATTCTTTCCATAGCCCACAGGGCTGTCAAAGACCCCAGGGCCTAGTCAGAGGCTCCTCCTTCCTGGAGAGTTCCTGGCACAGAAGTTGAAGCTCAGCACAGCCCCCTAACCCCCAACTCTCTCTGCAAGGCCTCAGGGGTCAGAACACTGGTGGAGCAGATCCTTTAGCCTCTGGATTTTAGGGCCATGGTAGAGGGGGTGTTGCCCTAAATTCCAGCCCTGGTCTCAGCCCAACACCCTCCAAGAAGAAATTAGAGGGGCCATGGCCAGGCTGTGCTAGCCGTTGCTTCTGAGCAGATTACAAGAAGGGACTAAGACAAGGACTCCTTTGTGGAGGTCCTGGCTTAGGGAGTCAAGTGACGGCGGCTCAGCACTCACGTGGGCAGTGCCAGCCTCTAAGAGTGGGCAGGGGCACTGGCCACAGAGTCCCAGGGAGTCCCACCAGCCTAGTCGCCAGAtCTAGAGGGCCCCAGAAGCCTGGTGGTTGTTTGTCCTTCTCAGGGGAAAAGTGAGGCGGCCCCTTGGAGGAAGGGGCCGGGCAGAAGATCTAATCGGATTCCAAGCAGCTCAGGGGATTGTCTTTTTCTAGCACCTTCTTGCCACTCCTAAGCGTCCTCCGTGACCCCGGCTGGGATTTAGCCTGGTGCTGTGTCAGCCCCGGGCTCCCAGGGGCTTCCCAGTGGTCCCCAGGAACCCTCGACAGGGCCAGGGCGTCTCTCTCGTCCAGCAAGGGCAGGGACGGGCCACAGGCCAAGGGCCTTAAGC
上游Kozak序列 GCCACC
兔β-球蛋白聚A SEQ ID NO:78 gatctttttccctctgccaaaaattatggggacatcatgaagccccttgagcatctgacttctggctaataaaggaaatttattttcattgcaatagtgtgttggaattttttgtgtctctcactcg
嵌合內含子 SEQ ID NO:79 gtaagtatcaaggttacaagacaggtttaaggagaccaatagaaactgggcttgtcgagacagagaagactcttgcgtttctgataggcacctattggtcttactgacatccactttgcctttctctccacag
VH4內含子 SEQ ID NO:80 gtgagtatctcagggatccagacatggggatatgggaggtgcctctgatcccagggctcactgtgggtctctctgttcacag
SV40內含子 SEQ ID NO:272 84 gtaagtttagtctttttgtcttttatttcaggtcccggatccggtggtggtgcaaatcaaagaactgctcctcagtggatgttgcctttacttctag
5’ITR SEQ ID NO:81 ctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgcccgggcaaagcccgggcgtcgggcgacctttggtcgcccggcctcagtgagcgagcgagcgcgcagagagggagtggccaactccatcactaggggttcct
5’-ITR (缺失自互補AAV之D-序列) SEQ ID NO:82 ctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgcccgggcaaagcccgggcgtcgggcgacctttggtcgcccggcctcagtgagcgagcgagcgcgcagagagggagtgg
3’-ITR AAV SEQ ID NO:83 gaacccctagtgatggagttggccactccctctctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgcccgggcaaagcccgggcgtcgggcgacctttggtcgcccggcctcagtgagcgagcgagcgcgcagagagggagtggccaa
3’-ITR (缺失自互補AAV之D-序列) SEQ ID NO:84 ttggccactccctctctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgggcgaccaaaggtcgcccgacgcccgggctttgcccgggcggcctcagtgagcgagcgagcgcgcag
表 1a.其他調控序列
LSPX1 SEQ ID NO:228 aggttaatttttaaaaagcagtcaaaagtccaagtggcccttggcagcatttactctctctgtttgctctggttaataatctcaggagcacaaacattccagatccaggttaatttttaaaaagcagtcaaaagtccaagtggcccttggcagcatttactctctctgtttgctctggttaataatctcaggagcacaaacattccagatccggcgcgccagggctggaagctacctttgtctagaaggctcagaggcacacaggagtttctgggctcaccctgcccccttccaacccctcagttcccatcctccagcagctgtttgtgtgctgcctctgaagtccacactgaacaaacttcagcctactcatgtccctaaaatgggcaaacattgcaagcagcaaacagcaaacacacagccctccctgcctgctgaccttggagctggggcagaggtcagagacctctctgggcccatgccacctccaacatccactcgaccccttggaatttcggtggagaggagcagaggttgtcctggcgtggtttaggtagtgtgagaggggtacccggggatcttgctaccagtggaacagccactaaggattctgcagtgagagcagagggccagctaagtggtactctcccagagactgtctgactcacgccaccccctccaccttggacacaggacgctgtggtttctgagccaggtacaatgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgggcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagt
LSXP2 SEQ ID NO:229 aggctcagaggcacacaggagtttctgggctcaccctgcccccttccaacccctcagttcccatcctccagcagctgtttgtgtgctgcctctgaagtccacactgaacaaacttcagcctactcatgtccctaaaatgggcaaacattgcaagcagcaaacagcaaacacacagccctccctgcctgctgaccttggagctggggcagaggtcagagacctctctgggcccatgccacctccaacatccactcgaccccttggaatttcggtggagaggagcagaggttgtcctggcgtggtttaggtagtgtgagagggtctagaaggctcagaggcacacaggagtttctgggctcaccctgcccccttccaacccctcagttcccatcctccagcagctgtttgtgtgctgcctctgaagtccacactgaacaaacttcagcctactcatgtccctaaaatgggcaaacattgcaagcagcaaacagcaaacacacagccctccctgcctgctgaccttggagctggggcagaggtcagagacctctctgggcccatgccacctccaacatccactcgaccccttggaatttcggtggagaggagcagaggttgtcctggcgtggtttaggtagtgtgagaggggtacccggggatcttgctaccagtggaacagccactaaggattctgcagtgagagcagagggccagctaagtggtactctcccagagactgtctgactcacgccaccccctccaccttggacacaggacgctgtggtttctgagccaggtacaatgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgggcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagt
LTP1 SEQ ID NO:230 Aggttaatttttaaaaagcagtcaaaagtccaagtggcccttggcagcatttactctctctgtttgctctggttaataatctcaggagcacaaacattccagatccaggttaatttttaaaaagcagtcaaaagtccaagtggcccttggcagcatttactctctctgtttgctctggttaataatctcaggagcacaaacattccagatccggcgcgccagggctggaagctacctttgacatcatttcctctgcgaatgcatgtataatttctacagaacctattagaaaggatcacccagcctctgcttttgtacaactttcccttaaaaaactgccaattccactgctgtttggcccaatagtgagaactttttcctgctgcctcttggtgcttttgcctatggcccctattctgcctgctgaagacactcttgccagcatggacttaaacccctccagctctgacaatcctctttctcttttgttttacatgaagggtctggcagccaaagcaatcactcaaagttcaaaccttatcattttttgctttgttcctcttggccttggttttgtacatcagctttgaaaataccatcccagggttaatgctggggttaatttataactaagagtgctctagttttgcaatacaggacatgctataaaaatggaaagatgttgctttctgagaggatcttgctaccagtggaacagccactaaggattctgcagtgagagcagagggccagctaagtggtactctcccagagactgtctgactcacgccaccccctccaccttggacacaggacgctgtggtttctgagccaggtacagtgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgggcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagt
LTP2 SEQ ID NO:231 aggctcagaggcacacaggagtttctgggctcaccctgcccccttccaacccctcagttcccatcctccagcagctgtttgtgtgctgcctctgaagtccacactgaacaaacttcagcctactcatgtccctaaaatgggcaaacattgcaagcagcaaacagcaaacacacagccctccctgcctgctgaccttggagctggggcagaggtcagagacctctctgggcccatgccacctccaacatccactcgaccccttggaatttcggtggagaggagcagaggttgtcctggcgtggtttaggtagtgtgagagggtctagagcccttaagctagcaggttaatttttaaaaagcagtcaaaagtccaagtggcccttggcagcatttactctctctgtttgctctggttaataatctcaggagcacaaacattccagatccaggttaatttttaaaaagcagtcaaaagtccaagtggcccttggcagcatttactctctctgtttgctctggttaataatctcaggagcacaaacattccagatccggcgcgccagggctggaagctacctttgacatcatttcctctgcgaatgcatgtataatttctacagaacctattagaaaggatcacccagcctctgcttttgtacaactttcccttaaaaaactgccaattccactgctgtttggcccaatagtgagaactttttcctgctgcctcttggtgcttttgcctatggcccctattctgcctgctgaagacactcttgccagcatggacttaaacccctccagctctgacaatcctctttctcttttgttttacatgaagggtctggcagccaaagcaatcactcaaagttcaaaccttatcattttttgctttgttcctcttggccttggttttgtacatcagctttgaaaataccatcccagggttaatgctggggttaatttataactaagagtgctctagttttgcaatacaggacatgctataaaaatggaaagatgttgctttctgagaggatcttgctaccagtggaacagccactaaggattctgcagtgagagcagagggccagctaagtggtactctcccagagactgtctgactcacgccaccccctccaccttggacacaggacgctgtggtttctgagccaggtacagtgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgggcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagt
LTP3 SEQ ID NO:232 aggttaatttttaaaaagcagtcaaaagtccaagtggcccttggcagcatttactctctctgtttgctctggttaataatctcaggagcacaaacattccagatccaggttaatttttaaaaagcagtcaaaagtccaagtggcccttggcagcatttactctctctgtttgctctggttaataatctcaggagcacaaacattccagatccggcgcgccagggctggaagctacctttgacatcatttcctctgcgaatgcatgtataatttctacagaacctattagaaaggatcacccagcctctgcttttgtacaactttcccttaaaaaactgccaattccactgctgtttggcccaatagtgagaactttttcctgctgcctcttggtgcttttgcctatggcccctattctgcctgctgaagacactcttgccagcatggacttaaacccctccagctctgacaatcctctttctcttttgttttacatgaagggtctggcagccaaagcaatcactcaaagttcaaaccttatcattttttgctttgttcctcttggccttggttttgtacatcagctttgaaaataccatcccagggttaatgctggggttaatttataactaagagtgctctagttttgcaatacaggacatgctataaaaatggaaagatgttgctttctgagaggatcttgctaccagtggaacagccactaaggattctgcagtgagagcagagggccagctaagtggtactctcccagagactgtctgactcacgccaccccctccaccttggacacaggacgctgtggtttctgagccaggtacagtgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgggcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagtaaaacaggtaagtccgctgtttgtgtgctgcctctgaagtccacactgaacaaacttcagcctactcatgtccctaaaatgggcaaacattgcaagcagcaaacagcaaacacacagccctccctgcctgctgaccttggagctggggcagaggtcagagacctctctggcctctactaaccatgttcatgttttctttttttttctacaggtcctgggtgacgaacag
LMTP6 SEQ ID NO:233 aggctcagaggcacacaggagtttctgggctcaccctgcccccttccaacccctcagttcccatcctccagcagctgtttgtgtgctgcctctgaagtccacactgaacaaacttcagcctactcatgtccctaaaatgggcaaacattgcaagcagcaaacagcaaacacacagccctccctgcctgctgaccttggagctggggcagaggtcagagacctctctgggcccatgccacctccaacatccactcgaccccttggaatttcggtggagaggagcagaggttgtcctggcgtggtttaggtagtgtgagagggccactacgggtttaggctgcccatgtaaggaggcaaggcctggggacacccgagatgcctggttataattaacccagacatgtggctgccccccccccccccaacacctgctgcctctaaaaataaccctgtccctggtggatcccactacgggtttaggctgcccatgtaaggaggcaaggcctggggacacccgagatgcctggttataattaacccagacatgtggctgccccccccccccccaacacctgctgcctctaaaaataaccctgtccctggtggatcccactacgggtttaggctgcccatgtaaggaggcaaggcctggggacacccgagatgcctggttataattaacccagacatgtggctgccccccccccccccaacacctgctgcctctaaaaataaccctgtccctggtggatcccctgcatgcgaagatcttcgaacaaggctgtgggggactgagggcaggctgtaacaggcttgggggccagggcttatacgtgcctgggactcccaaagtattactgttccatgttcccggcgaagggccagctgtcccccgccagctagactcagcacttagtttaggaaccagtgagcaagtcagcccttggggcagcccatacaaggccatggggctgggcaagctgcacgcctgggtccggggtgggcacggtgcccgggcaacgagctgaaagctcatctgctctcaggggcccctccctggggacagcccctcctggctagtcacaccctgtaggctcctctatataacccaggggcacaggggctgccctcattctaccaccacctccacagcacagacagacactcaggagccagccagcgtcgagatcttgctaccagtggaacagccactaaggattctgcagtgagagcagagggccagctaagtggtactctcccagagactgtctgactcacgccaccccctccaccttggacacaggacgctgtggtttctgagccaggtacagtgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgggcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagt
LMTP13 SEQ ID NO:234 Aggctcagaggcacacaggagtttctgggctcaccctgcccccttccaacccctcagttcccatcctccagcagctgtttgtgtgctgcctctgaagtccacactgaacaaacttcagcctactcatgtccctaaaatgggcaaacattgcaagcagcaaacagcaaacacacagccctccctgcctgctgaccttggagctggggcagaggtcagagacctctctgggcccatgccacctccaacatccactcgaccccttggaatttcggtggagaggagcagaggttgtcctggcgtggtttaggtagtgtgagaggggtacccggggatcttgctaccagtctagaggccgtccgccctcggcaccatcctcacgacacccaaatatggcgacgggtgaggaatggtggggagttatttttagagcggtgaggaaggtgggcaggcagcaggtgttggcgctctaaaaataactcccgggagttatttttagagcggaggaatggtggacacccaaatatggcgacggttcctcacccgtcgccatatttgggtgtccgccctcggccggggccgcattcctgggggccgggcggtgctcccgcccgcctcgataaaaggctccggggccggcggcggcccacgagctacccggaggagcgggaggcgccaagcgtgagtatcgatcttgctaccagtggaacagccactaaggattctgcagtgagagcagagggccagctaagtggtactctcccagagactgtctgactcacgccaccccctccaccttggacacaggacgctgtggtttctgagccaggtacagtgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgggcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagt
LMTP14 SEQ ID NO:235 Gaatggtggacacccaaatatggcgacggttcctcacccgtcgccatatttgggtgtccgccctcggccggggccgcattcctgggggccgggcggtgctcccgcccgcctcgataaaaggctccggggccggcggcggcccacgagctacccggaggagcgggaggcgccaagcgatcttgctaccagtggaacagccactaaggattctgcagtgagagcagagggccagctaagtggtactctcccagagactgtctgactcacgccaccccctccaccttggacacaggacgctgtggtttctgagccaggtacagtgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgggcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagt
LMTP15 SEQ ID NO:236 Aggctcagaggcacacaggagtttctgggctcaccctgcccccttccaacccctcagttcccatcctccagcagctgtttgtgtgctgcctctgaagtccacactgaacaaacttcagcctactcatgtccctaaaatgggcaaacattgcaagcagcaaacagcaaacacacagccctccctgcctgctgaccttggagctggggcagaggtcagagacctctctgggcccatgccacctccaacatccactcgaccccttggaatttcggtggagaggagcagaggttgtcctggcgtggtttaggtagtgtgagagggtctagagaatggtggacacccaaatatggcgacggttcctcacccgtcgccatatttgggtgtccgccctcggccggggccgcattcctgggggccgggcggtgctcccgcccgcctcgataaaaggctccggggccggcggcggcccacgagctacccggaggagcgggaggcgccaagcgatcttgctaccagtggaacagccactaaggattctgcagtgagagcagagggccagctaagtggtactctcccagagactgtctgactcacgccaccccctccaccttggacacaggacgctgtggtttctgagccaggtacagtgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgggcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagt
LMTP18 SEQ ID NO:237 aggctcagaggcacacaggagtttctgggctcaccctgcccccttccaacccctcagttcccatcctccagcagctgtttgtgtgctgcctctgaagtccacactgaacaaacttcagcctactcatgtccctaaaatgggcaaacattgcaagcagcaaacagcaaacacacagccctccctgcctgctgaccttggagctggggcagaggtcagagacctctctgggcccatgccacctccaacatccactcgaccccttggaatttcggtggagaggagcagaggttgtcctggcgtggtttaggtagtgtgagagggccactacgggtttaggctgcccatgtaaggaggcaaggcctggggacacccgagatgcctggttataattaacccagacatgtggctgccccccccccccccaacacctgctgcctctaaaaataaccctgtccctggtggatcccctgcatgcgaagatcttcgaacaaggctgtgggggactgagggcaggctgtaacaggcttgggggccagggcttatacgtgcctgggactcccaaagtattactgttccatgttcccggcgaagggccagctgtcccccgccagctagactcagcacttagtttaggaaccagtgagcaagtcagcccttggggcagcccatacaaggccatggggctgggcaagctgcacgcctgggtccggggtgggcacggtgcccgggcaacgagctgaaagctcatctgctctcaggggcccctccctggggacagcccctcctggctagtcacaccctgtaggctcctctatataacccaggggcacaggggctgccctcattctaccaccacctccacagcacagacagacactcaggagccagccagcgtcgagatcttgctaccagtggaacagccactaaggattctgcagtgagagcagagggccagctaagtggtactctcccagagactgtctgactcacgccaccccctccaccttggacacaggacgctgtggtttctgagccaggtacagtgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgggcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagt
LMTP19 SEQ ID NO:238 Aggctcagaggcacacaggagtttctgggctcaccctgcccccttccaacccctcagttcccatcctccagcagctgtttgtgtgctgcctctgaagtccacactgaacaaacttcagcctactcatgtccctaaaatgggcaaacattgcaagcagcaaacagcaaacacacagccctccctgcctgctgaccttggagctggggcagaggtcagagacctctctgggcccatgccacctccaacatccactcgaccccttggaatttcggtggagaggagcagaggttgtcctggcgtggtttaggtagtgtgagagggccctgcatgcgaagatcttcgaacaaggctgtgggggactgagggcaggctgtaacaggcttgggggccagggcttatacgtgcctgggactcccaaagtattactgttccatgttcccggcgaagggccagctgtcccccgccagctagactcagcacttagtttaggaaccagtgagcaagtcagcccttggggcagcccatacaaggccatggggctgggcaagctgcacgcctgggtccggggtgggcacggtgcccgggcaacgagctgaaagctcatctgctctcaggggcccctccctggggacagcccctcctggctagtcacaccctgtaggctcctctatataacccaggggcacaggggctgccctcattctaccaccacctccacagcacagacagacactcaggagccagccagcgtcgagatcttgctaccagtggaacagccactaaggattctgcagtgagagcagagggccagctaagtggtactctcccagagactgtctgactcacgccaccccctccaccttggacacaggacgctgtggtttctgagccaggtacagtgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgggcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagt
LMTP20 SEQ ID NO:239 aggctcagaggcacacaggagtttctgggctcaccctgcccccttccaacccctcagttcccatcctccagcagctgtttgtgtgctgcctctgaagtccacactgaacaaacttcagcctactcatgtccctaaaatgggcaaacattgcaagcagcaaacagcaaacacacagccctccctgcctgctgaccttggagctggggcagaggtcagagacctctctgggcccatgccacctccaacatccactcgaccccttggaatttcggtggagaggagcagaggttgtcctggcgtggtttaggtagtgtgagagggcccttcagattaaaaataactgaggtaagggcctgggtaggggaggtggtgtgagacgctcctgtctctcctctatctgcccatcggccctttggggaggaggaatgtgcccaaggactaaaaaaaggccatggagccagaggggcgagggcaacagacctttcatgggcaaaccttggggccctgctgaagctttggcccactacgggtttaggctgcccatgtaaggaggcaaggcctggggacacccgagatgcctggttataattaacccagacatgtggctgccccccccccccccaacacctgctgcctctaaaaataaccctgtccctggtggatcccctgcatgcgaagatcttcgaacaaggctgtgggggactgagggcaggctgtaacaggcttgggggccagggcttatacgtgcctgggactcccaaagtattactgttccatgttcccggcgaagggccagctgtcccccgccagctagactcagcacttagtttaggaaccagtgagcaagtcagcccttggggcagcccatacaaggccatggggctgggcaagctgcacgcctgggtccggggtgggcacggtgcccgggcaacgagctgaaagctcatctgctctcaggggcccctccctggggacagcccctcctggctagtcacaccctgtaggctcctctatataacccaggggcacaggggctgccctcattctaccaccacctccacagcacagacagacactcaggagccagccagcgtcgagatcttgctaccagtggaacagccactaaggattctgcagtgagagcagagggccagctaagtggtactctcccagagactgtctgactcacgccaccccctccaccttggacacaggacgctgtggtttctgagccaggtacagtgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgggcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagt
ApoE.hAAT SEQ ID NO:240 aggctcagaggcacacaggagtttctgggctcaccctgcccccttccaacccctcagttcccatcctccagcagctgtttgtgtgctgcctctgaagtccacactgaacaaacttcagcctactcatgtccctaaaatgggcaaacattgcaagcagcaaacagcaaacacacagccctccctgcctgctgaccttggagctggggcagaggtcagagacctctctgggcccatgccacctccaacatccactcgaccccttggaatttcggtggagaggagcagaggttgtcctggcgtggtttaggtagtgtgagaggggtacccggggatcttgctaccagtggaacagccactaaggattctgcagtgagagcagagggccagctaagtggtactctcccagagactgtctgactcacgccaccccctccaccttggacacaggacgctgtggtttctgagccaggtacaatgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgggcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagt
α-Mic/Bik增強子(Mic/BikE) SEQ ID NO:241 aggttaatttttaaaaagcagtcaaaagtccaagtggcccttggcagcatttactctctctgtttgctctggttaataatctcaggagcacaaacattcc
串聯(2) α-Mic/Bik增強子 (2 Mic/BikE) SEQ ID NO:242 Aggttaatttttaaaaagcagtcaaaagtccaagtggcccttggcagcatttactctctctgtttgctctggttaataatctcaggagcacaaacattccaggttaatttttaaaaagcagtcaaaagtccaagtggcccttggcagcatttactctctctgtttgctctggttaataatctcaggagcacaaacattcc
含有ApoE增強子之ApoE肝控制區 SEQ ID NO:243 Aggctcagaggcacacaggagtttctgggctcaccctgcccccttccaacccctcagttcccatcctccagcagctgtttgtgtgctgcctctgaagtccacactgaacaaacttcagcctactcatgtccctaaaatgggcaaacattgcaagcagcaaacagcaaacacacagccctccctgcctgctgaccttggagctggggcagaggtcagagacctctctgggcccatgccacctccaacatccactcgaccccttggaatttcggtggagaggagcagaggttgtcctggcgtggtttaggtagtgtgagaggg
串聯(2) ApoE增強子 SEQ ID NO:244 aggctcagaggcacacaggagtttctgggctcaccctgcccccttccaacccctcagttcccatcctccagcagctgtttgtgtgctgcctctgaagtccacactgaacaaacttcagcctactcatgtccctaaaatgggcaaacattgcaagcagcaaacagcaaacacacagccctccctgcctgctgaccttggagctggggcagaggtcagagacctctctgggcccatgccacctccaacatccactcgaccccttggaatttcggtggagaggagcagaggttgtcctggcgtggtttaggtagtgtgagagggtctagaaggctcagaggcacacaggagtttctgggctcaccctgcccccttccaacccctcagttcccatcctccagcagctgtttgtgtgctgcctctgaagtccacactgaacaaacttcagcctactcatgtccctaaaatgggcaaacattgcaagcagcaaacagcaaacacacagccctccctgcctgctgaccttggagctggggcagaggtcagagacctctctg
hAAT啟動子 SEQ ID NO:245 gatcttgctaccagtggaacagccactaaggattctgcagtgagagcagagggccagctaagtggtactctcccagagactgtctgactcacgccaccccctccaccttggacacaggacgctgtggtttctgagccaggtaca atgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgggcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagt
hAAT(ΔATG)啟動子 SEQ ID NO:246 gatcttgctaccagtggaacagccactaaggattctgcagtgagagcagagggccagctaagtggtactctcccagagactgtctgactcacgccaccccctccaccttggacacaggacgctgtggtttctgagccaggtaca gtgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgggcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagt
Mck增強子(MckE) SEQ ID NO:247 ccactacgggtttaggctgcccatgtaaggaggcaaggcctggggacacccgagatgcctggttataattaacccagacatgtggctgccccccccccccccaacacctgctgcctctaaaaataaccctgtccctggtggatc
串聯(2) Mck增強子 (2 MckE) SEQ ID NO:248 ccactacgggtttaggctgcccatgtaaggaggcaaggcctggggacacccgagatgcctggttataattaacccagacatgtggctgccccccccccccccaacacctgctgcctctaaaaataaccctgtccctggtggatcccactacgggtttaggctgcccatgtaaggaggcaaggcctggggacacccgagatgcctggttataattaacccagacatgtggctgccccccccccccccaacacctgctgcctctaaaaataaccctgtccctggtggatc
串聯Mck (3)增強子 (3 MckE) SEQ ID NO:249 ccactacgggtttaggctgcccatgtaaggaggcaaggcctggggacacccgagatgcctggttataattaacccagacatgtggctgccccccccccccccaacacctgctgcctctaaaaataaccctgtccctggtggatcccactacgggtttaggctgcccatgtaaggaggcaaggcctggggacacccgagatgcctggttataattaacccagacatgtggctgccccccccccccccaacacctgctgcctctaaaaataaccctgtccctggtggatcccactacgggtttaggctgcccatgtaaggaggcaaggcctggggacacccgagatgcctggttataattaacccagacatgtggctgccccccccccccccaacacctgctgcctctaaaaataaccctgtccctggtggatc
肌凝蛋白重鏈增強子(MhcE) SEQ ID NO:250 cccttcagattaaaaataactgaggtaagggcctgggtaggggaggtggtgtgagacgctcctgtctctcctctatctgcccatcggccctttggggaggaggaatgtgcccaaggactaaaaaaaggccatggagccagaggggcgagggcaacagacctttcatgggcaaaccttggggccctgctgaagctttggc
在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含除啟動子外之一或多個調控元件。在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含增強子。在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含抑制子。在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含內含子(例如VH4內含子(SEQ ID NO:80)、SV40內含子(SEQ ID NO:272)或嵌合內含子(β-球蛋白/Ig內含子) (SEQ ID NO:79))。病毒載體亦可包括促進轉基因產物轉譯之Kozak序列，例如GCCACC。
在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含轉基因編碼區下游之多腺苷酸化序列。發出轉錄終止信號且引導聚A尾合成之任一聚A位點適用於本揭示案之AAV載體。例示性聚A信號衍生自(但不限於)以下基因：SV40晚期基因、兔β-球蛋白基因(SEQ ID NO:78)、牛生長激素(BPH)基因、人類生長激素(hGH)基因、合成聚A (SPA)位點及牛生長激素(bGH)基因。 參見，例如Powell及Rivera-Soto, 2015, Discov. Med., 19(102):49-57。 5.1.4 信號肽
在某些實施例中，本文所提供之載體包含調節蛋白質遞送之組分。在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含一或多種信號肽。信號肽(亦稱為「信號序列」)在本文中亦可稱為「前導序列」或「前導肽」。在某些實施例中，信號肽允許轉基因產物在細胞中達成正確包裝(例如糖基化)。在某些實施例中，信號肽允許轉基因產物在細胞中達成正確定位。在某些實施例中，信號肽允許轉基因產物達成自細胞分泌。
在基因療法背景下或在細胞培養中存在兩種選擇用於蛋白質產生之信號序列之一般方法。一種方法係使用來自與所表現蛋白質同源之蛋白質之信號肽。舉例而言，可使用人類抗體信號肽在CHO或其他細胞中表現IgG。另一方法係鑑別出針對用於表現之特定宿主細胞最佳化之信號肽。信號肽可在不同蛋白質之間或甚至在不同生物體之蛋白質之間互換，但通常使用該細胞類型之最豐富分泌之蛋白質的信號序列進行蛋白質表現。舉例而言，發現血漿中最豐富之蛋白質人類白蛋白之信號肽實質上增加CHO細胞中之蛋白質產率。然而，某些信號肽可在自所表現蛋白質裂解後保留功能且發揮活性作為「後靶向功能」。因此，在特定實施例中，信號肽選自由用於表現之細胞分泌之最豐富蛋白質之信號肽以避免後靶向功能。在某一實施例中，信號序列融合至重鏈及輕鏈序列二者。例示性序列係MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)，其可由SEQ ID NO: 90之核苷酸序列編碼(參見 表 2、 圖 2A-2C及 圖 3A-3H)。替代地，適於表現且可引起HuPTM mAb或Fab或scFv在眼睛/CNS、肌肉或肝臟中選擇性表現或定向表現之信號序列分別提供於下表2、表3及表4中。 表 2. 用於在眼睛 /CNS 中表現之信號肽
信號肽起源 SEQ ID NO: 序列
突變介白素2信號肽 85 MYRMQLLLLIALSLALVTNS
突變介白素2信號肽編碼序列 86 atgtataggatgcaactgctcctcctgattgctctgagcctggctcttgtgaccaactct
VEGF-A信號肽 87 MNFLLSWVHWSLALLLYLHHAKWSQA
腓骨蛋白-1信號肽 88 MERAAPSRRVPLPLLLLGGLALLAAGVDA
玻連蛋白信號肽 89 MAPLRPLLILALLAWVALA
補體因子H信號肽 90 MRLLAKIICLMLWAICVA
視蛋白信號肽 91 MRLLAFLSLLALVLQETGT
白蛋白信號肽 92 MKWVTFISLLFLFSSAYS
胰凝乳蛋白酶原信號肽 93 MAFLWLLSCWALLGTTFG
介白素-2信號肽 94 MYRMQLLSCIALILALVTNS   
胰蛋白酶原-2信號肽 95 MNLLLILTFVAAAVA
表 3.用於在肝臟細胞中表現之信號肽。
信號肽起源 SEQ ID NO: 序列
人類血清白蛋白 96 MKWVTFISLLFLFSSAYS
人類α-1抗胰蛋白酶(SERPINA1) 97 MPSSVSWGILLLAGLCCLVPVSLA
人類載脂蛋白A-1 98 MKAAVLTLAVLFLTGSQA
人類載脂蛋白A-2 99 MKLLAATVLLLTICSLEG
人類載脂蛋白B-100 100 MDPPRPALLALLALPALLLLLLAGARA
人類凝血因子IX 101 MQRVNMIMAESPGLITICLLGYLLSAEC
人類補體C2 102 MGPLMVLFCLLFLYPGLADS
人類補體因子H相關蛋白2 (CFHR2) 103 MWLLVSVILISRISSVGG
人類補體因子H相關蛋白5 (CFHR5) 104 MLLLFSVILISWVSTVGG
人類纖維蛋白原α-鏈(FGA) 105 MFSMRIVCLVLSVVGTAWT
人類纖維蛋白原β-鏈(FGB) 106 MKRMVSWSFHKLKTMKHLLLLLLCVFLVKS
人類纖維蛋白原γ-鏈(FGG) 107 MSWSLHPRNLILYFYALLFLSSTCVA
人類α-2-HS-糖蛋白(AHSG) 108 MKSLVLLLCLAQLWGCHS
人類凝血酶(HPX) 109 MARVLGAPVALGLWSLCWSLAIA
人類激肽原-1 110 MKLITILFLCSRLLLSLT
人類甘露糖結合蛋白C (MBL2) 111 MSLFPSLPLLLLSMVAASYS
人類纖維蛋白溶酶原(PLMN) 112 MEHKEVVLLLLLFLKSGQG
人類凝血酶原(凝血因子II) 113 MAHVRGLQLPGCLALAALCSLVHS
人類分泌之磷蛋白24 114 MISRMEKMTMMMKILIMFALGMNYWSCSG
人類抗凝血酶-III (SERPINC1) 115 MYSNVIGTVTSGKRKVYLLSLLLIGFWDCVTC
人類血清轉鐵蛋白(TF) 116 MRLAVGALLVCAVLGLCLA
表 4.用於在肌肉細胞中表現之信號肽。
信號肽起源 SEQ ID NO: 序列
人類SPARC 117 MRAWIFFLLCLAGRALA
人類膠原α-1(I)鏈 118 MFSFVDLRLLLLLAATALLTHG
人類乳轉鐵蛋白 119 MKLVFLVLLFLGALGLCLA
人類補體C3 120 MGPTSGPSLLLLLLTHLPLALG
人類基膜聚糖 121 MSLSAFTLFLALIGGTSG
人類凝溶膠蛋白同種型1 122 MAPHRPAPALLCALSLALCALSLPVRA
人類細胞自溶酶原H 123 MWATLPLLCAGAWLLGVPVCGA
人類SERPINF1 124 MQALVLLLCIGALLGHSSC
人類SERPINE1 125 MQMSPALTCLVLGLALVFGEGSA
人類細胞自溶酶D 126 MQPSSLLPLALCLLAAPASA
人類TIMP1 127 MAPFEPLASGILLLLWLIAPSRA
人類纖連蛋白 226 MLRGPGPGLLLLAVQCLGTAVPSTGASKSKR
人類補體C1s亞組分 178 MWCIVLFSLLAWVYA
人類細胞自溶酶L1 179 MNPTLILAAFCLGIASA
人類細胞自溶酶B 180 MWQLWASLCCLLVLANA
富含脯胺酸之人類唾液酸性磷蛋白½ 181 MLLILLSVALLAFSSA
人類濾泡抑素相關蛋白1 182 MWKRWLALALALVAVAWVRA
5.1.5 多順反子訊息 - IRES 及 2A 連接體及 scFv 構築物
內部核糖體進入位點. 單一構築物可經改造以編碼由可裂解連接體或IRES分開之重鏈及輕鏈二者，以使得經轉導細胞表現單獨的重鏈及輕鏈多肽。在某些實施例中，本文所提供之病毒載體提供多順反子(例如雙順反子)訊息。舉例而言，病毒構築物可編碼由內部核糖體進入位點(IRES)元件分開之重鏈及輕鏈(關於使用IRES元件產生雙順反子載體之實例 參見例如Gurtu等人，1996, Biochem. Biophys. Res. Comm. 229(1):295-8，其全文皆以引用方式併入本文中)。IRES元件繞過核糖體掃描模型且在內部位點開始轉譯。IRES在AAV中之用途闡述於例如Furling等人，2001, Gene Ther 8(11): 854-73中，該文獻之全文皆以引用方式併入本文中。在某些實施例中，雙順反子訊息含於病毒載體內，其中多核苷酸之大小受限。在某些實施例中，雙順反子訊息含於基於AAV病毒之載體(例如基於AAV8之載體、基於AAV3B之載體或基於AAVrh73之載體)中。
弗林蛋白酶 -2A 連接體. 在其他實施例中，本文所提供之病毒載體編碼由可裂解連接體分開之重鏈及輕鏈，該可裂解連接體係例如具或不具上游弗林蛋白酶裂解位點之自裂解2A及2A樣肽，例如弗林蛋白酶/2A連接體，例如弗林蛋白酶/F2A (F/F2A)或弗林蛋白酶/T2A (F/T2A)連接體(Fang等人，2005, Nature Biotechnology 23: 584-590；Fang, 2007, Mol Ther 15: 1153-9；及Chang, J.等人，MAbs 2015, 7(2):403-412，該等文獻中每一者之全文皆以引用方式併入本文中)。舉例而言，弗林蛋白酶/2A連接體可納入表現盒中以分開重鏈及輕鏈編碼序列，從而產生具有以下結構之構築物： 信號序列 - 重鏈 - 弗林蛋白酶位點 - 2A位點 - 信號序列 - 輕鏈 - 聚A。
2A位點或2A樣位點(例如包含胺基酸序列 RKRR(GSG)APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO:143或144)之F2A位點或包含胺基酸序列 RKRR(GSG)EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO:141或142)之T2A位點)係自處理的，從而在最後G與P胺基酸殘基之間產生「裂解」。可使用之具或不具上游撓性Gly-Ser-Gly (GSG)連接體序列(SEQ ID NO:128)之若干連接體包括(但不限於)： T2A：(GSG)EGRGSLLTCGDVEENP GP(SEQ ID NO:133或134)； P2A：(GSG)ATNFSLLKQAGDVEENP GP(SEQ ID NO:135或136)； E2A：(GSG)QCTNYALLKLAGDVESNP GP(SEQ ID NO:137或138)； F2A：(GSG)APVKQTLNFDLLKLAGDVESNP GP(SEQ ID NO:139或140) (亦參見例如Szymczak等人，2004, Nature Biotechnol 22(5):589-594，及Donnelly等人，2001, J Gen Virol, 82:1013-1025，該等文獻中之每一者以引用方式併入本文中)。編碼撓性連接體之不同部分之例示性胺基酸及核苷酸序列闡述於 表 4中。 表 4. 連接體序列
ID SEQ ID NO: 序列
GSG連接體 128 GSG
弗林蛋白酶連接體 129 RKRR
弗林蛋白酶連接體 130 RRRR
弗林蛋白酶連接體 131 RRKR
弗林蛋白酶連接體 132 RKKR
T2A 133 EGRGSLLTCGDVEENP GP
T2A 134 GSGEGRGSLLTCGDVEENP GP
P2A 135 ATNFSLLKQAGDVEENP GP
P2A 136 GSGATNFSLLKQAGDVEENP GP
E2A 137 QCTNYALLKLAGDVESNP GP
E2A 138 GSGQCTNYALLKLAGDVESNP GP
F2A 139 APVKQTLNFDLLKLAGDVESNP GP
F2A 140 GSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNP GP
弗林蛋白酶-T2A 141 RKRREGRGSLLTCGDVEENPGP
弗林蛋白酶-GSG-T2A 142 RKRRGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP
弗林蛋白酶-F2A 143 RKRRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP
弗林蛋白酶-GSG-F2A 144 RKRRGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP
弗林蛋白酶-GSG-T2A 145 agaaagagaagaggctctggagaaggcagaggctccctgctgacatgtggggatgttgaagagaatcctgggcct
弗林蛋白酶 146 agaaagagaaga
弗林蛋白酶-GSG連接體 147 agaaagagaagaggctctgga
GSG連接體 148 ggctctgga
T2A 149 gaaggcagaggctccctgctgacatgtggggatgttgaagagaatcctgggcct
在某些實施例中，將另一蛋白水解裂解位點(例如弗林蛋白酶裂解位點)納入鄰近自處理裂解位點(例如2A或2A樣序列)之表現構築物中，藉此提供移除在由自處理裂解序列裂解後保留之額外胺基酸的方式。在不受限於任一理論下，肽鍵在核糖體遇到開放閱讀框中之2A序列時發生跳躍，從而終止轉譯，或繼續下游序列(輕鏈)之轉譯。此自處理序列在重鏈之C末端產生一串額外胺基酸。然而，該等額外胺基酸隨後可在弗林蛋白酶裂解位點(例如位於緊接2A位點之前及重鏈序列之後)由宿主細胞弗林蛋白酶裂解，且進一步由羧肽酶裂解。所得重鏈可具有一個、兩個、三個或更多個納入C末端之額外胺基酸，或其可能不具該等額外胺基酸，此端視所用弗林蛋白酶連接體之序列及活體內裂解連接體之羧肽酶而定( 參見例如Fang等人，2005年4月17日，Nature Biotechnol. 提前在線公開；Fang等人，2007, Molecular Therapy 15(6):1153-1159；Luke, 2012, Innovations in Biotechnology，第8章，161-186)。可使用之弗林蛋白酶連接體包含一系列四個鹼性胺基酸，例如RKRR (SEQ ID NO:129)、RRRR (SEQ ID NO:130)、RRKR (SEQ ID NO:131)或RKKR (SEQ ID NO:132)。一旦此連接體經羧肽酶裂解，便可立即保留額外胺基酸，使得額外零個、一個、兩個、三個或四個胺基酸可保留在重鏈之C末端，例如R、RR、RK、RKR、RRR、RRK、RKK、RKRR (SEQ ID NO:129)、RRRR (SEQ ID NO:130)、RRKR (SEQ ID NO:131)或RKKR (SEQ ID NO:132)。在某些實施例中，一旦連接體經羧肽酶裂解，則無額外胺基酸得以保留。在某些實施例中，由用於本文所述方法中之構築物產生之0.5%至1%、1%至2%、5%、10%、15%或20%之抗體(例如抗原結合片段)群體在裂解後具有一個、兩個、三個或四個胺基酸保留在重鏈之C末端。在某些實施例中，弗林蛋白酶連接體具有序列R-X-K/R-R，使得重鏈C末端之額外胺基酸係R、RX、RXK、RXR、RXKR (SEQ ID NO:251)或RXRR (SEQ ID NO:252)，其中X係任一胺基酸，例如丙胺酸(A)。在某些實施例中，額外胺基酸均不可保留在重鏈之C末端。
撓性肽連接體. 在一些實施例中，單一構築物可經改造以編碼由撓性肽連接體分開之重鏈及輕鏈二者(例如重鏈及輕鏈可變結構域)，例如編碼scFv之彼等構築物。撓性肽連接體可由撓性殘基(如甘胺酸及絲胺酸)構成，以使得鄰近重鏈及輕鏈結構域相對於彼此自由移動。構築物可經排列使得重鏈可變結構域處於scFv之N末端，其後為連接體且然後為輕鏈可變結構域。替代地，構築物可經排列使得輕鏈可變結構域處於scFv之N末端，其後為連接體且然後為重鏈可變結構域。亦即，各組分可排列為NH 2-V L-連接體-V H-COOH或NH 2-V H-連接體-V L-COOH。
在某些實施例中，本文所述之表現盒含於病毒載體內，其中多核苷酸之大小受限。在某些實施例中，表現盒含於基於AAV病毒之載體內。由於某些載體之大小限制，載體可能適應或可能不適應治療性抗體之完整重鏈及輕鏈之編碼序列，但可適應抗原結合片段之重鏈及輕鏈(例如Fab或F(ab’) 2片段或scFv之重鏈及輕鏈)之編碼序列。具體而言，本文所述之AAV載體可適應約4.7千鹼基之轉基因。取代較小表現元件將容許表現較大蛋白質產物，例如全長治療性抗體。 5.1.6 非轉譯區
在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含一或多個非轉譯區(UTR)，例如3’及/或5’ UTR。在某些實施例中，UTR針對期望蛋白質表現水準經最佳化。在某些實施例中，UTR針對轉基因之mRNA半衰期經最佳化。在某些實施例中，UTR針對轉基因之mRNA之穩定性經最佳化。在某些實施例中，UTR針對轉基因之mRNA之二級結構經最佳化。 5.1.7 反向末端重複
在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含一或多條反向末端重複(ITR)序列。ITR序列可用於將重組基因表現盒包裝至病毒載體之病毒粒子中。在某些實施例中，ITR來自AAV，例如AAV8或AAV2 (參見例如Yan等人，2005, J. Virol., 79(1):364-379；美國專利第7,282,199 B2號、美國專利第7,790,449 B2號、美國專利第8,318,480 B2號、美國專利第8,962,332 B2號及國際專利申請案第PCT/EP2014/076466號，該等專利中每一者之全文皆以引用方式併入本文中)。在較佳實施例中，編碼ITR之核苷酸序列可包含例如SEQ ID NO:81 (5’-ITR)或82 (3’-ITR)之核苷酸序列。在某些實施例中，可使用用於產生自互補載體(例如scAAV)之經修飾ITR (參見例如Wu, 2007, Human Gene Therapy, 18(2):171-82；McCarty等人，2001, Gene Therapy，第8卷，第16期，第1248-1254頁；及美國專利第6,596,535號；美國專利第7,125,717號；及美國專利第7,456,683號，該等文獻中每一者之全文皆以引用方式併入本文中)。在較佳實施例中，編碼經修飾ITR之核苷酸序列可包含例如SEQ ID NO:81 (5’-ITR)或83 (3’-ITR)之核苷酸序列或經修飾用於scAAV之核苷酸序列SEQ ID NO:82 (m 5’ITR)或SEQ ID NO:84 (m 3’ ITR)。 5.1.8 轉基因
轉基因編碼HuPTM mAb，呈全長抗體或其抗原結合片段(例如Fab片段(HuGlyFab)或F(ab’) 2)、奈米抗體或基於本文所揭示之治療性抗體之scFv形式。在特定實施例中，HuPTM mAb或抗原結合片段(具體而言HuGlyFab)經改造以在Fab結構域上含有額外糖基化位點(例如參見Courtois等人，2016, mAbs 8: 99-112，關於其Fab結構域上之高糖基化位點之描述之全文皆以引用方式併入本文中)。另外，對於包含Fc結構域之HuPTM mAb，Fc結構域可經改造以改變N297處之糖基化位點，以防止該位點糖基化(例如在N297處取代另一胺基酸及/或在T297處取代不為T或S之殘基以剔除糖基化位點)。該等Fc結構域係「無糖基化的」。 5.1.8.1 用於表現全長 HuPTM mAb 之構築物
在某些實施例中，轉基因編碼在表現時締合以與Fc結構域形成抗原結合抗體之全長重鏈(包括重鏈可變結構域、重鏈恆定結構域1 (C H1)、鉸鏈及Fc結構域)及全長輕鏈(輕鏈可變結構域及輕鏈恆定結構域)。重組AAV構築物在細胞、細胞培養物或個體中表現完整(即全長)或實質上完整之HuPTM mAb。(「實質上完整」係指mAb具有與全長mAb序列至少95%一致之序列。) 編碼重鏈及輕鏈之核苷酸序列可針對人類細胞中之表現經密碼子最佳化且在序列中具有減小的CpG二聚體發生率以促進人類細胞中之表現。參見例如 表 8之阿達木單抗之密碼子最佳化序列(SEQ ID NO: 46至60)。轉基因可編碼任一全長抗體。在較佳實施例中，轉基因編碼本文所揭示之任一治療性抗體之全長形式，例如本文 圖 2A-2C或 圖 3A-3H中所繪示之Fab片段，且在某些實施例中包括 表 6中所提供之相關Fc結構域。
由本文所述之轉基因編碼之全長mAb較佳地具有全長治療性抗體之Fc結構域，或係與欲表現之治療性抗體相同類型之免疫球蛋白之Fc結構域。在某些實施例中，Fc區係IgG Fc區，但在其他實施例中，Fc區可為IgA、IgD、IgE或IgM。Fc結構域較佳地具有與欲表現之治療性抗體相同之同型，例如若治療性抗體係IgG1同型，則由轉基因表現之抗體包含IgG1 Fc結構域。自轉基因表現之抗體可具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc結構域。
完整mAb之Fc區具有一或多種隨著抗體同型改變之效應功能。效應功能可與野生型或治療性抗體之效應功能相同或可使用下文部分5.1.9中所揭示之Fc修飾自其進行修飾以添加、增強、修飾或抑制一或多種效應功能。在某些實施例中，HuPTM mAb轉基因編碼包含Fc多肽之mAb，該Fc多肽包含與如針對阿達木單抗、英夫利昔單抗及戈利木單抗之 表 6中所示之本文所述治療性抗體的Fc結構域多肽或如 表 6中所示之IgG1、IgG2或IgG4同型之例示性Fc結構域中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，HuPTM mAb包含序列之Fc多肽，該序列係 表 6中Fc多肽序列之變異體，此乃因該序列已用 下文部分5.1.9中所述之一或多種技術修飾，以改變Fc多肽之效應功能。
在一些實施例中，提供例示性重組AAV構築物，例如 圖 1A 及圖 1B中所顯示之構築物，用於向人類個體投與基因療法以在個體中表現完整或實質上完整之HuPTM mAb。基因治療構築物經設計使得自包括重鏈之Fc結構域多肽之載體串聯表現重鏈及輕鏈二者。在某些實施例中，轉基因編碼具有如 表 7中所顯示之重鏈及輕鏈Fab片段多肽之轉基因，但仍具有重鏈，該重鏈進一步包含重鏈鉸鏈區C末端之Fc結構域多肽(包括如 表 6中之IgG1、IgG2或IgG4 Fc結構域或阿達木單抗、英夫利昔單抗或戈利木單抗Fc)。在特定實施例中，轉基因係編碼以下之核苷酸序列：信號序列-重鏈Fab部分(包括鉸鏈區)-重鏈Fc多肽-弗林蛋白酶-2A連接體-信號序列-輕鏈Fab部分。
在特定實施例中，為在眼組織細胞類型中表現完整或實質上完整之mAb，本文所述之構築物包含以下組分：(1)側接表現盒之AAV2反向末端重複；(2)控制元件，其包括a)誘導型啟動子，較佳地眼組織特異性啟動子，b)視情況地內含子，例如雞β-肌動蛋白內含子或VH4內含子，及c)兔β-球蛋白聚A信號；及(3)編碼抗TNFα、抗IL6或抗IL6R mAb (例如阿達木單抗、英夫利昔單抗、戈利木單抗、薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、托珠單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗、戈利珠單抗)之重鏈Fab之核酸序列；與治療性抗體( 表 6)相關或與治療性抗體之天然形式相同之同型之Fc多肽，例如 表 6之IgG同型胺基酸序列；及抗TNFα、抗IL6或抗IL6R mAb (例如阿達木單抗、英夫利昔單抗、戈利木單抗、薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、托珠單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗、戈利珠單抗)之輕鏈，其中重鏈(Fab區及Fc區)及輕鏈由自裂解之弗林蛋白酶(F)/F2A或T2A或撓性連接體分開，從而確保表現等量之重鏈及輕鏈多肽。例示性構築物提供於 圖 1A 及圖 1B中。
在特定實施例中，提供AAV載體，其包含與AAV8衣殼之胺基酸序列(SEQ ID NO:196)至少95%一致之病毒衣殼；及包含側接有AAV反向末端重複(ITR)之表現盒之人工基因體，其中表現盒包含編碼完整或實質上完整之抗TNFα、抗IL6或抗IL6R mAb之轉基因；該轉基因可操作連接至控制轉基因在眼組織類型細胞中表現之一或多條調控序列。
可投與編碼並表現全長治療性抗體之rAAV載體來治療或預防或改善適於用治療性抗體治療、預防或改善症狀之疾病或疾患之症狀。亦提供使用rAAV載體及編碼其之構築物在人類細胞中表現HuPTM mAb之方法。 5.1.8.2 用於表現抗原結合片段之構築物
在一些實施例中，轉基因表現抗原結合片段(例如Fab片段(HuGlyFab)或F(ab’) 2)、奈米抗體或基於本文所揭示之治療性抗體之scFv。 圖 2A-2C 及 圖 3A-3H及部分5.4.提供治療性抗體之Fab片段之重鏈及輕鏈之胺基酸序列(亦參見 表 7，其提供治療性抗體之Fab重鏈及輕鏈之胺基酸序列)。
該等核苷酸序列中之某些針對人類細胞中之表現經密碼子最佳化。參見例如 表 8中阿達木單抗之密碼子最佳化序列(SEQ ID NO: 46至60)。轉基因可使用編碼 表 7中所提供之胺基酸序列之核苷酸序列編碼Fab片段，但不包括重鏈上形成鏈間二硫鍵之鉸鏈區部分(例如含有序列CPPCPA (SEQ ID NO:150)之部分)。不含C末端鉸鏈區之CPPCP (SEQ ID NO:151)序列之重鏈Fab結構域序列將不形成鏈內二硫鍵，且因此將與相應輕鏈Fab結構域序列形成Fab片段，而C末端鉸鏈區之部分含有序列CPPCP (SEQ ID NO:151)之彼等重鏈Fab結構域序列將形成鏈內二硫鍵，且因此將形成Fab 2片段。舉例而言，在一些實施例中，轉基因可編碼scFv，其包含藉由其間之撓性連接體連接之輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域(其中重鏈可變結構域可處於scFv之N末端或C末端)，且視情況地可進一步包含重鏈C末端之Fc多肽(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)。替代地，在其他實施例中，轉基因可編碼F(ab’) 2片段，其包含編碼輕鏈及重鏈序列之核苷酸序列，該輕鏈及重鏈序列至少包括鉸鏈區序列CPPCA (SEQ ID NO:152)，如 圖 2A-2C 及圖 3A-3H中所繪示，該等圖繪示可納入重鏈序列C末端之鉸鏈區之各個區域。預先存在之抗鉸鏈抗體(AHA)可引起免疫原性且降低功效。因此，在某些實施例中，對於IgG1同型，具有D221之C末端或具有突變T225L或具有L242之末端可減少與AHA之結合。(參見例如Brezski, 2008, J Immunol 181: 3183-92及Kim, 2016, 8: 1536-1547)。對於IgG2，AHA之風險較低，此乃因IgG2之鉸鏈區對產生內源AHA所需之酶裂解不太敏感。(參見例如Brezski, 2011, MAbs 3: 558-567)。 表 5. 鉸鏈區
SEQ ID NO: 序列
150 CPPCP
151 CPPCPA
152 CPPCA
153 EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG
154 EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGG
155 EPKSCDKTHL
156 EPKSCDKTHT
157 EPKSCDKTHTCPPCPA
158 EPKSCDKTHLCPPCPA
159 EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL
160 EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGGPSVFL
161 EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGG
162 EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFL
163 EPKSCDKTHLCPPCPAPEAAGGPSVFL
164 ERKSCVECPPCPAPPVAG
165 ERKSCVECPPCPA
166 ESKYGPPCPPCPAPEFLGG
167 ESKYGPPCPPCPA
168 ESKYGPPCPSCPA
150 ESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL
169 ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL
170 ERKCCVECPPCPAPPVAG
171 ERKCCVECPPCPA
172 EPKSCDKTHTCPPCPAPELAGA
173 EPKSCDKTHTCPPCPAPELAGAPSVFL
174 EPKSCDKTHLCPPCPAPELAGAPSVFL
175 EPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGG
176 EPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFL
177 EPKSCDKTHLCPPCPAPEFEGGPSVFL
在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含呈以下順序之以下元件：a)組成型或誘導型(例如低氧誘導型或利福黴素(rifamycin)誘導型)啟動子序列或組織特異性啟動子/調控區，例如 表 1或 表 1a中所提供之調控區中之一者，及b)編碼轉基因(例如HuGlyFab)之序列。在某些實施例中，編碼轉基因之序列包含由IRES元件分開之多個ORF。在某些實施例中，ORF編碼HuGlyFab之重鏈及輕鏈結構域。在某些實施例中，編碼轉基因之序列包含在一個ORF中由F/F2A序列或F/T2A序列分開之多個次單元。在某些實施例中，包含轉基因之序列編碼HuGlyFab之由F/F2A序列或F/T2A序列分開之重鏈及輕鏈結構域。在某些實施例中，包含轉基因之序列編碼HuGlyFab之由撓性肽連接體分開之重鏈及輕鏈可變結構域(如scFv)。在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含呈以下順序之以下元件：a)組成型或誘導型啟動子序列或組織特異性啟動子，例如 表 1或 表 1a中所提供之啟動子或調控區中之一者，及b)編碼轉基因(例如HuGlyFab)之序列，其中轉基因包含編碼信號肽之核苷酸序列、由IRES元件分開之輕鏈及重鏈Fab部分。在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含呈以下順序之以下元件：a) 表 1或 表 1a中所列之組成型或低氧誘導型啟動子序列或調控元件，及b)編碼轉基因之序列，該轉基因包含信號肽、由可裂解F/F2A序列(SEQ ID NO:143或144)或F/T2A序列(SEQ ID NO:141或142)或撓性肽連接體分開之輕鏈及重鏈序列。
在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含呈以下順序之以下元件：a)第一ITR序列，b)第一連接體序列，c)組成型或誘導型啟動子序列或組織特異性啟動子或調控區，d)第二連接體序列，e)內含子序列，f)第三連接體序列，g)第一UTR序列，h)編碼轉基因(例如HuGlyFab)之序列，i)第二UTR序列，j)第四連接體序列，k)聚A序列，l)第五連接體序列，及m)第二ITR序列。
在某些實施例中，本文所提供之病毒載體包含呈以下順序之以下元件：a)第一ITR序列，b)第一連接體序列，c)組成型或誘導型啟動子序列或組織特異性調控區，d)第二連接體序列，e)內含子序列，f)第三連接體序列，g)第一UTR序列，h)編碼轉基因(例如HuGlyFab)之序列，i)第二UTR序列，j)第四連接體序列，k)聚A序列，l)第五連接體序列，及m)第二ITR序列，其中轉基因包含信號，且其中轉基因編碼由可裂解F/2A序列分開之輕鏈及重鏈序列。 5.1.9.    Fc 區修飾
在某些實施例中，轉基因編碼締合形成全長或完整抗體之全長或實質上全長之重鏈及輕鏈。(「實質上完整」或「實質上全長」係指mAb具有與全長重鏈mAb胺基酸序列至少95%一致之重鏈序列及與全長輕鏈mAb胺基酸序列至少95%一致之輕鏈序列)。因此，轉基因包含編碼例如Fab片段之輕鏈及重鏈(包括重鏈之鉸鏈區及Fab片段重鏈之C末端，即Fc結構域肽)之核苷酸序列。 表 6提供阿達木單抗、英夫利昔單抗、戈利木單抗、薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗及托珠單抗之Fc多肽之胺基酸序列。替代地，可使用IgG1、IgG2或IgG4 Fc結構域，其序列提供於 表 6中。
術語「Fc區」係指兩條「Fc多肽」(或「Fc結構域」)之二聚體，每一「Fc多肽」包含抗體之重鏈恆定區，不包括第一恆定區免疫球蛋白結構域。在一些實施例中，「Fc區」包括藉由一或多個二硫鍵、化學連接體或肽連接體連接之兩條Fc多肽。「Fc多肽」係指IgA、IgD及IgG之至少最後兩個恆定區免疫球蛋白結構域或IgE及IgM之最後三個恆定區免疫球蛋白結構域，且亦可包括該等結構域N末端之撓性鉸鏈之一部分或全部。對於IgG，例如，「Fc多肽」包含免疫球蛋白結構域C伽馬2 (Cγ2，通常稱為CH2結構域)及C伽馬3 (Cγ3，亦稱為CH3結構域)，且可包括C伽馬1 (Cγ1，亦稱為CH1結構域)及CH2結構域之間之鉸鏈結構域的下部。儘管Fc多肽之邊界可發生變化，但人類IgG重鏈Fc多肽通常經定義以包含起始於T223或C226或P230至其羧基末端之殘基，其中編號係根據如Kabat等人(1991, NIH公開案91-3242, National Technical Information Services, Springfield, Va.)中之EU索引。對於IgA，例如，Fc多肽包含免疫球蛋白結構域C阿爾法2 (Cα2)及C阿爾法3 (Cα3)且可包括C阿爾法1 (Cα1)與Cα2之間之鉸鏈之下部。
在某些實施例中，Fc多肽係治療性抗體之Fc多肽或係對應於治療性抗體之同型之Fc多肽。在其他實施例中，Fc多肽係IgG Fc多肽。Fc多肽可來自IgG1、IgG2或IgG4同型(參見 表 6)或可為IgG3 Fc結構域，此端視例如治療性抗體之期望效應活性而定。在一些實施例中，包括Fc結構域之經改造重鏈恆定區(CH)係嵌合的。因此，嵌合CH區組合衍生自一種以上之免疫球蛋白同型及/或亞型之CH結構域。舉例而言，嵌合(或雜交) CH區包含來自IgG、IgA及/或IgM之Fc區之一部分或全部。在其他實例中，嵌合CH區包含衍生自人類IgG1、人類IgG2或人類IgG4分子之CH2結構域之一部分或全部與衍生自人類IgG1、人類IgG2或人類IgG4分子之CH3結構域之一部分或全部的組合。在其他實施例中，嵌合CH區含有嵌合鉸鏈區。 表 6. Fc 結構域胺基酸序列表
Fc 鏈/SEQ ID NO. 序列
IgG1 Fc結構域/SEQ ID NO: 61
Figure 02_image021
IgG2 Fc結構域/SEQ ID NO: 62
Figure 02_image023
IgG4 Fc結構域/SEQ ID NO: 63
Figure 02_image025
阿達木單抗 Fc結構域/SEQ ID NO: 64
Figure 02_image027
英夫利昔單抗 Fc結構域/SEQ ID NO: 65
Figure 02_image029
戈利木單抗 Fc結構域/SEQ ID NO: 66
Figure 02_image031
薩拉利珠單抗 Fc結構域/SEQ ID NO: 67
Figure 02_image033
賽瑞蘆單抗 Fc結構域/SEQ ID NO:185
Figure 02_image035
司妥昔單抗 Fc結構域/SEQ ID NO: 68
Figure 02_image037
克萊贊珠單抗 Fc結構域/SEQ ID NO: 69
Figure 02_image039
西盧卡單抗 Fc結構域/SEQ ID NO: 70
Figure 02_image041
奧洛珠單抗 Fc結構域/SEQ ID NO: 71
Figure 02_image043
托珠單抗 Fc結構域/SEQ ID NO: 72
Figure 02_image045
在一些實施例中，重組載體編碼治療性抗體，其包含經改造(突變) Fc區，例如IgG恆定區之經改造Fc區。與具有野生型IgG恆定區或不含所列舉修飾之IgG重鏈恆定區之相應抗體相比，對IgG抗體之抗體恆定區、Fc區或Fc片段之修飾可改變一或多種效應功能，例如Fc受體結合或新生Fc受體(FcRn)結合，且因此改變半衰期、CDC活性、ADCC活性及/或ADPC活性。因此，在一些實施例中，抗體可經改造以提供IgG抗體之抗體恆定區、Fc區或Fc片段，其展現與一或多種Fc受體(例如FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcγRIV或FcRn受體)之改變的結合(與不含所列舉修飾之參考或野生型恆定區相比)。在一些實施例中，與具有野生型IgG恆定區或不含所列舉修飾之IgG恆定區之相應抗體相比，IgG抗體之抗體恆定區、Fc區或Fc片段展現一或多種改變的效應功能，例如CDC、ADCC或ADCP活性。
「效應功能」係指源自抗體Fc區與Fc受體或配位體之相互作用之生物化學事件。效應功能包括FcγR介導之效應功能(例如ADCC及ADCP)及補體介導之效應功能(例如CDC)。
「效應細胞」係指表現一或多種Fc受體且調介一或多種效應功能之免疫系統之細胞。效應細胞包括(但不限於)單核球、巨噬細胞、嗜中性球、樹突細胞、嗜酸性球、肥大細胞、血小板、B細胞、大顆粒淋巴球、蘭氏細胞(Langerhans' cell)、自然殺手(NK)細胞及T細胞，且可來自任一生物體，包括(但不限於)人類、小鼠、大鼠、兔及猴。
「ADCC」或「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」係指細胞介導之反應，其中表現FcγR之非特異性細胞毒性效應(免疫)細胞識別靶細胞上結合之抗體且隨後引起靶細胞溶解。
「ADCP」或「抗體依賴性細胞介導之吞噬作用」係指細胞介導之反應，其中表現FcγR之非特異性細胞毒性效應(免疫)細胞識別靶細胞上結合之抗體且隨後引起靶細胞之吞噬作用。
「CDC」或「補體依賴性細胞毒性」係指其中一或多種補體蛋白組分識別靶細胞上結合之抗體且隨後引起靶細胞溶解之反應。
在一些實施例中，Fc結構域之修飾包括(但不限於)以下修飾及其組合，參考IgG恆定區之EU編號(參見圖6)：233、234、235、236、237、238、239、248、249、250、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、297、298、301、303、305、307、308、309、311、312、315、318、320、322、324、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、340、342、344、356、358、359、360、361、362、373、375、376、378、380、382、383、384、386、388、389、398、414、416、419、428、430、433、434、435、437、438及439。
在某些實施例中，Fc區包含IgG之胺基酸殘基251-256、285-290、308-314、385-389及428-436中之一或多者之胺基酸添加、缺失或取代。在一些實施例中，251-256、285-290、308-314、385-389及428-436 (Kabat之EU編號；參見圖6)經組胺酸、精胺酸、離胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺或麩醯胺酸取代。在一些實施例中，非組胺酸殘基經組胺酸殘基取代。在一些實施例中，組胺酸殘基經非組胺酸殘基取代。
與具有野生型Fc之抗體相比，具有經改造Fc之抗體對FcRn結合之增強使得親和力增強之抗體優先結合至FcRn，且因此使得FcRn親和力增強之抗體之淨再循環增強，此可進一步延長抗體半衰期。增強的再循環方法允許高度有效地靶向及清除抗原，包括例如「高效價」循環抗原，例如C5、細胞介素或細菌或病毒性抗原。
在某些實施例中提供IgG抗體之經修飾恆定區、Fc區或Fc片段，其與野生型Fc區(不含經改造之修飾)相比具有增強的與血清FcRn之結合。在一些實例中，抗體(例如IgG抗體)經改造以在中性pH下(例如在等於或高於pH 7.4下)結合至FcRn，以與野生型Fc區(包含經改造之修飾)相比增強與FcRn結合之pH依賴性。在一些實例中，抗體(例如IgG抗體)經改造以展現，相對於野生型IgG及/或參考抗體在酸性pH下與FcRn之結合，以及與血清FcRn之結合(例如在中性pH下，例如在等於或高於pH 7.4下)相比，增強的與胞內體FcRn之結合(例如增加的親和力或K D) (例如在酸性pH下，例如在等於或低於pH 6.0下)。提供具有IgG抗體之經改造抗體恆定區、Fc區或Fc片段之抗體，其與具有野生型IgG恆定區或不含所列舉修飾之IgG恆定區之相應抗體相比展現改良之血清或常駐組織半衰期； 該等Fc修飾之非限制性實例包括 例如位置250處之修飾(例如E或Q)；位置250及428處之修飾(例如L或F)；位置252處之修飾(例如LN/Y/W或T)、位置254處之修飾(例如S或T)及位置256處之修飾(例如S/R/Q/E/D或T)；或位置428及/或433處之修飾(例如H/L/R/S/P/Q或K)及/或位置434處之修飾(例如H/F或Y)；或位置250及/或428處之修飾；或位置307或308處之修飾(例如308F、V308F)及位置434處之修飾。在一個實施例中，修飾包括428L (例如M428L)及434S (例如N434S)修飾；428L、2591 (例如V2591)及308F (例如V308F)修飾；433K (例如H433K)及434 (例如434Y)修飾；252、254及256 (例如252Y、254T及256E)修飾；250Q及428L修飾(例如T250Q及M428L)；及307及/或308修飾(例如308F或308P) (EU編號；參見圖6)。
在一些實施例中，Fc區可為突變體形式，例如包括M252突變(例如M252Y及S254T及T256E (「YTE突變」))之hIgG1 Fc，其對人類FcRn展現增強的親和力(Dall’Acqua等人，2002, J Immunol 169:5171-5180)，且此突變抗體之後續晶體結構結合至hFcRn，從而產生兩個鹽橋(Oganesyan等人，2014, JBC 289(11): 7812-7824)。已將具有YTE突變之抗體投與猴及人類，且具有顯著改良之藥物動力學性質(Haraya等人，2019, Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 34(1):25-41)。
在一些實施例中，對Fc區中之一或多個胺基酸殘基之修飾可縮短全身循環(血清)中之半衰期，然而藉由使FcRn結合失效可改良組織中(例如眼睛中)之保留(例如H435A，Kabat之EU編號) (Ding等人，2017, MAbs 9:269-284；及Kim, 1999, Eur J Immunol 29:2819)。
在一些實施例中，Fc結構域可經改造以活化所有、一些或不活化正常Fc效應功能，而不影響Fc多肽(例如抗體)之期望藥物動力學性質。具有改變的效應功能之Fc多肽可為合意的，此乃因其可減少治療蛋白不期望之副作用，例如活化效應細胞。
改變或甚至除去效應功能之方法可包括對抗體之鉸鏈區胺基酸殘基進行突變或修飾。舉例而言，根據EU編號系統包含234A、237A及238S取代之IgG Fc結構域突變體展現減少的補體依賴性溶解及/或細胞介導之破壞。此項技術中已顯示，下鉸鏈中之缺失及/或取代(例如其中鉸鏈結構域內之位置233-236 (EU編號)缺失或修飾為甘胺酸)顯著降低ADCC及CDC活性。
在特定實施例中，Fc結構域係無糖基化的Fc結構域，其在殘基297或299處具有取代以改變297處之糖基化位點，使得Fc結構域並非糖基化的。該等無糖基化的Fc結構域可具有降低的ADCC或其他效應活性。
包含具有改變的效應功能之突變及/或嵌合CH區之蛋白質的非限制性實例以及改造及測試突變抗體之方法闡述於此項技術中，例如K.L.Amour等人，Eur. J. Immunol. 1999, 29:2613-2624；Lazar等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103:4005；於2007年6月14日公開之美國專利申請公開案第20070135620A1號；於2008年6月26日公開之美國專利申請公開案第20080154025 A1號；於2010年9月16日公開之美國專利申請公開案第20100234572 A1號；於2012年9月6日公開之美國專利申請公開案第20120225058 A1號；於2015年11月26日公開之美國專利申請公開案第20150337053 A1號；於2016年10月6日公開之國際公開案第WO20/16161010A2號；於2016年6月7日頒布之U.S. 9,359,437；及於2018年8月21日頒布之美國專利第10,053,517號，該等文獻皆以引用方式併入本文中。
在所有人類IgG子類之重鏈基因中保守之C末端離胺酸(-K)通常不存在於在血清中循環之抗體中，C末端離胺酸在循環中裂解掉，從而產生循環IgG之異質群體。(van den Bremer等人，2015, mAbs 7:672-680)。在全長mAb之載體化構築物中，編碼Fc末端之C末端離胺酸(-K)或甘胺酸-離胺酸(-GK)之DNA可缺失以 原位產生更均質之抗體產物。(參見Hu等人，2017 Biotechnol. Prog. 33: 786-794，其全文皆以引用方式併入本文中)。 5.1.10 載體之製造及測試
本文所提供之病毒載體可使用宿主細胞來製造。本文所提供之病毒載體可使用哺乳動物宿主細胞來製造，該等哺乳動物宿主細胞係例如A549、WEHI、10T1/2、BHK、MDCK、COS1、COS7、BSC 1、BSC 40、BMT 10、VERO、W138、HeLa、293、Saos、C2C12、L、HT1080、HepG2、原代纖維母細胞、肝細胞及肌母細胞。本文所提供之病毒載體可使用人類、猴、小鼠、大鼠、兔或倉鼠之宿主細胞來製造。
用編碼轉基因及相關元件(例如載體基因體)之序列及在宿主細胞中產生病毒之構件(例如複製及衣殼基因，例如AAV之rep及cap基因)來穩定轉型宿主細胞。關於產生具有AAV8衣殼之重組AAV載體之方法參見美國專利第7,282,199 B2號之[實施方式]之部分IV，該專利之全文皆以引用方式併入本文中。可例如藉由TAQMAN®分析來確定該等載體之基因體拷貝效價。可例如藉由CsCl 2沈降來回收病毒粒子。
替代地，可使用昆蟲細胞中之桿狀病毒表現系統來產生AAV載體。關於綜述參見Aponte-Ubillus等人，2018, Appl. Microbiol. Biotechnol. 102:1045-1054，關於製造技術之全文皆以引用方式併入本文中。
可使用活體外分析(例如細胞培養物分析)來量測本文所述載體之轉基因表現，由此表明例如載體之效力。另外，可使用活體外中和分析來量測自本文所述之載體表現之轉基因之活性。舉例而言，可使用經改造以穩定表現ACE2受體(HeLa-ACE2)之Vero-E6細胞(衍生自非洲綠猴(African green monkey)之腎臟之細胞株)或HeLa細胞來評價自本文所述之載體表現之轉基因之中和活性。另外，可測定所表現產物之其他特徵，例如測定與HuGlyFab相關之糖基化及酪胺酸硫酸化模式。糖基化模式及測定其之方法論述於部分5.3中，同時酪胺酸硫酸化模式及測定其之方法論述於部分5.3中。另外，可使用此項技術中已知之分析(例如部分5.3中所述之方法)來測定源自細胞表現之HuGlyFab之糖基化/硫酸化之益處。
可使用數位PCR (dPCR)或ddPCR™ (BioRad Technologies, Hercules, CA, USA)來評估載體基因體濃度(GC)或載體基因體拷貝。在一個實例中，在若干時間點獲得眼組織樣品，例如水性及/或玻璃體液樣品。在另一實例中，在注射後之不同時間點殺死若干小鼠。使眼組織樣品經受總DNA提取及dPCR分析用於載體拷貝數。可在單一生檢樣品中量測每克組織之載體基因體(轉基因)拷貝，或在連續時間點在多個組織切片中量測，此將揭露AAV在整個眼睛中之擴散。使用DNeasy血液及組織套組自所收集眼液或組織提取總DNA，且使用Nanodrop分光光度計量測DNA濃度。為測定每一組織樣品中之載體拷貝數，使用Naica Crystal數位PCR系統(Stilla technologies)實施數位PCR。施加雙色多路複用系統以同時量測轉基因AAV及內源對照基因。簡言之，可用FAM (6-羧基螢光黃)染料標記轉基因探針，同時可用VIC螢光染料標記內源對照探針。每個二倍體細胞之特定組織切片中所遞送載體之拷貝數計算為：(載體拷貝數)/(內源對照)×2。特定細胞類型或組織(例如角膜、虹膜、睫狀體、舒萊姆氏管細胞、小梁網、視網膜細胞、RPE細胞、RPE-脈絡膜組織或視神經細胞)中隨時間之載體拷貝可指示組織對轉基因之持續表現。 5.1.11 組合物
適於投與人類個體之醫藥組合物包含重組載體於包含生理上相容之水性緩衝液、表面活性劑及視情況存在之賦形劑之調配物緩衝液中之懸浮液。該調配物緩衝液可包含多糖、表面活性劑、聚合物或油中之一或多者。在一些實施例中，醫藥組合物包含用於投與個體之rAAV與醫藥學上可接受之載劑的組合。在一個實施例中，術語「醫藥學上可接受」意指經聯邦或州政府管理機構批准或列於美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他公認藥典中用於動物、且更具體而言用於人類中。術語「載劑」係指與劑一起投與之稀釋劑、佐劑(例如弗氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant)及弗氏不完全佐劑)、賦形劑或媒劑。該等醫藥載劑可為無菌液體，例如水及油，包括石油、動物、植物或合成起源之彼等液體，包括 例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及諸如此類。水係在靜脈內投與醫藥組合物時常用之載劑。鹽水溶液以及右旋糖及甘油水溶液亦可用作液體載劑，具體而言用於可注射溶液。適宜醫藥賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及諸如此類。醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及穩定劑之其他實例包括(但不限於)緩衝液，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸；低分子量多肽；蛋白質，例如血清白蛋白及明膠；親水性聚合物，例如聚乙烯基吡咯啶酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，例如EDTA；糖醇，例如甘露醇或山梨醇；成鹽相對離子，例如鈉；及/或非離子表面活性劑，例如如此項技術中已知之TWEEN TM、聚乙二醇(PEG)及PLURONICS TM。除上述成分外，本發明之醫藥組合物亦可包括潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、矯味劑、乳化劑、懸浮劑及防腐劑。該等組合物可採用溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、膠囊、粉劑、持續釋放調配物及諸如此類之形式。 5.2 治療非傳染性眼色素層炎之方法
在另一態樣中，提供用於治療有需要之個體之非傳染性眼色素層炎或可用抗TNFα、抗IL6或抗IL6R抗體治療之其他適應症的方法，其包括投與包含編碼抗TNFα、抗IL6或抗IL6R抗體及其抗體結合片段及變異體或肽之表現盒之重組AAV粒子。有需要之個體包括患有非傳染性眼色素層炎之個體或預先有患非傳染性眼色素層炎傾向之個體，例如具有患上非傳染性眼色素層炎或可用抗TNFα抗體治療之其他適應症或具有該疾病或其他適應症復發風險之個體。向其投與該基因療法之個體可為對抗TNFα療法(例如阿達木單抗、英夫利昔單抗或戈利木單抗)或抗IL6或抗IL6R療法(例如薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗、戈利珠單抗或托珠單抗)有反應之彼等個體。在具體實施例中，該等方法涵蓋治療已經診斷患有非傳染性眼色素層炎且在某些實施例中鑑別為對用抗TNFα、抗IL6或抗IL6R抗體治療有反應或視為使用抗TNFα、抗IL6或抗IL6R抗體之療法之良好候選者的患者。在特定實施例中，患者先前已用抗TNFα、抗IL6或抗IL6R抗體治療。為測定反應性，可將抗TNFα、抗IL6或抗IL6R抗體或抗原結合片段轉基因產物(例如在人類細胞培養物、生物反應器等中產生)直接投與個體。
在特定實施例中，提供治療有需要之人類個體之非傳染性眼色素層炎或適於用抗TNFα、抗IL6或抗IL6R抗體治療之其他適應症的方法，其包括：向該個體之眼睛(或肝臟及/或肌肉)投與治療有效量之重組核苷酸表現載體，該重組核苷酸表現載體包含編碼具有Fc區之實質上全長或全長抗TNFα、抗IL6或抗IL6R mAb或其抗原結合片段的轉基因，該轉基因可操作連接至控制轉基因在人類眼組織細胞中表現之一或多條調控序列，以使得形成釋放mAb或其抗原結合片段之HuPTM形式之貯庫。視網膜下、玻璃體內、前房內或脈絡膜上投與應在以下視網膜細胞類型中之一或多者中表現可溶性轉基因產物：人類光受體細胞(視錐細胞、視桿細胞)；水平細胞；雙極細胞；無長突細胞；視網膜神經節細胞(小型細胞、陽傘細胞、雙層細胞、巨大視網膜神經節細胞、光敏神經節細胞及米勒神經膠質(muller glia))；及視網膜色素上皮 細胞或其他眼組織細胞：角膜細胞、虹膜細胞、睫狀體細胞、舒萊姆氏管細胞、小梁網細胞、RPE-脈絡膜組織細胞或視神經細胞。
用於治療有需要之個體之疾病或病症之重組載體及醫藥組合物闡述於部分5.1中。該等載體應對人類眼組織或肝臟及/或肌肉細胞具有向性且可包括非複製rAAV，具體而言帶有AAV2.7m8、AAV3B、AAV8、AAAV9、AAV10、AAVrh10或AAVrh73衣殼之彼等非複製rAAV。重組載體可以使得重組載體進入眼組織細胞之任一方式投與，例如藉由將重組載體引入眼睛中。該等載體應進一步包含控制轉基因在人類眼組織細胞及/或人類肝臟及肌肉細胞中表現之一或多條調控序列，包括(但不限於)人類視紫質激酶(GRK1)啟動子(SEQ ID NO:77或217)、小鼠視錐抑制(CAR)啟動子(SEQ ID NO: 214-216)、人類紅色視蛋白(RedO)啟動子(SEQ ID NO: 212)、CAG啟動子(SEQ ID NO: 74)、CB啟動子(SEQ ID NO: 273)或Best1/GRK1串聯啟動子(SEQ ID NO: 275) (亦參見表1及表1a)。 5.3. N- 糖基化、酪胺酸硫酸化及 O- 糖基化
本文所揭示之HuGlyFab或HuPTM Fab、HuPTMmAb及HuPTM scFv之胺基酸序列(一級序列)各自包含至少一個進行N-糖基化或酪胺酸硫酸化之位點(關於治療性抗體之Fab片段之胺基酸序列內之糖基化及/或硫酸化位置參見例示性 圖 5)。轉譯後修飾亦發生在全長抗體之Fc結構域中，具體而言在殘基N297處(根據EU編號，參見 表 6)。
替代地，可將突變引入Fc結構域中以改變殘基N297 (EU編號，參見 表 6)處之糖基化位點，具體而言用另一胺基酸取代297處之天冬醯胺或299處之蘇胺酸以移除糖基化位點，從而產生無糖基化的Fc結構域。 5.3.1.    N- 糖基化 反向糖基化位點
此項技術中已知規範N-糖基化序列係Asn-X-Ser(或Thr)，其中X可為除Pro外之任一胺基酸。然而，最近已證實，人類抗體之天冬醯胺(Asn)殘基可在反向一致基元Ser(或Thr)-X-Asn之背景下經糖基化，其中X可為除Pro外之任一胺基酸。參見Valliere-Douglass等人，2009, J. Biol. Chem. 284:32493-32506；及Valliere-Douglass等人，2010, J. Biol. Chem. 285:16012-16022。如本文所揭示，本文所揭示之某些HuGlyFab及HuPTM scFv包含該等反向一致序列。 非一致糖基化位點
除反向N-糖基化位點外，最近已證實，人類抗體之麩醯胺酸(Gln)殘基可在非一致基元Gln-Gly-Thr之背景下經糖基化。參見Valliere-Douglass等人，2010, J. Biol. Chem. 285:16012-16022。令人驚奇的是，本文所揭示之某些HuGlyFab片段包含該等非一致序列。另外，O-糖基化包括藉由酶將N-乙醯基-半乳糖胺添加至絲胺酸或蘇胺酸殘基中。已證實，存在於抗體鉸鏈區中之胺基酸殘基可經O-糖基化。與例如在大腸桿菌( E. coli)中產生之抗原結合片段相比，O-糖基化之可能性賦予本文所提供之治療性抗體另一優點，此亦因大腸桿菌天然不含等效於人類O-糖基化中所用之機構之機構。(相反，僅在細菌經修飾以含有特異性O-糖基化機構時證實 大腸桿菌中之O-糖基化。參見例如Farid-Moayer等人，2007, J. Bacteriol. 189:8088-8098。) 經改造之 N- 糖基化位點
在某些實施例中，編碼HuPTM mAb、HuGlyFab或HuPTM scFv之核酸經修飾以包括比通常將與HuPTM mAb、HuGlyFab或HuPTM scFv相關之N-糖基化位點(例如相對於在其未經修飾狀態下與HuPTM mAb、HuGlyFab或HuPTM scFv相關之N-糖基化位點數)多1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或更多個N-糖基化位點(包括規範N-糖基化一致序列、反向N-糖基化位點及非一致N-糖基化位點)。在特定實施例中，糖基化位點之引入係藉由將N-糖基化位點(包括規範N-糖基化一致序列、反向N-糖基化位點及非一致N-糖基化位點)插入抗原結合片段之一級結構之任一處來完成，只要該引入不會影響抗體或抗原結合片段與其抗原之結合即可。糖基化位點之引入可藉由例如以下方式來完成：將新胺基酸添加至抗原結合片段或衍生出抗原結合片段之抗體之一級結構中(例如全部或部分添加糖基化位點)，或突變抗原結合片段或衍生出抗原結合片段之抗體中之現有胺基酸，以產生N-糖基化位點(例如不將胺基酸添加至抗原結合片段/抗體中，但使抗原結合片段/抗體之所選胺基酸突變以形成N-糖基化位點)。熟習此項技術者將意識到，蛋白質之胺基酸序列可容易地使用此項技術中已知之方法(例如包括修飾編碼蛋白質之核酸序列之重組方法)來修飾。
在特定實施例中，HuGlyMab或抗原結合片段經修飾使得當在哺乳動物細胞(例如視網膜、CNS、肝臟或肌肉細胞)中表現時，其可經高糖基化。參見Courtois等人，2016, mAbs 8:99-112，其全文皆以引用方式併入本文中。 HuPTM mAb 及 HuPTM 抗原結合片段之 N- 糖基化
與小分子藥物不同，生物劑通常包含具有不同修飾或形式之許多變異體之混合物，該等變異體可具有不同之效力、藥物動力學及/或安全性概況。在基因治療或蛋白質治療方法中產生之每個分子經完全糖基化及硫酸化並非必需的。相反，所產生之糖蛋白群體應具有足以展示功效之糖基化(包括2,6-唾液酸化)及硫酸化。本文所提供之基因療法治療之目標可為例如減緩或抑制疾病或異常疾患之進展或減輕與疾病或異常疾患相關之一或多個症狀之嚴重程度。
當在人類細胞中表現HuPTM mAb、HuGlyFab或HuPTM scFv時，可使用多種不同之聚糖使抗原結合片段之N-糖基化位點糖基化。抗原結合片段及Fc結構域之N-聚糖已此項技術中進行表徵。舉例而言，Bondt等人，2014, Mol. & Cell. Proteomics 13.11:3029-3039 (其關於Fab相關之N-聚糖之揭示內容之全文皆以引用方式併入本文中；亦參見圖22)表徵與Fab相關之聚糖，且證實抗體之Fab及Fc部分包含不同之糖基化模式，其中Fab聚糖之半乳糖基化、唾液酸化及二等分(例如使用二等分GlcNAc)較高，但相對於Fc聚糖之岩藻糖基化較低。同樣，Bondt, Huang等人，2006, Anal. Biochem. 349:197-207 (其關於Fab相關之N-聚糖之揭示內容之全文皆以引用方式併入本文中)發現，大多數Fab聚糖經唾液酸化。然而，在藉由Huang檢查之抗體Fab (其係在鼠類細胞背景下產生)中，所鑑別唾液酸殘基係N-羥乙醯基神經胺酸(「Neu5Gc」或「NeuGc」) (其並非人類天然的)而非主要的人類唾液酸N-乙醯基神經胺酸(「Neu5Ac」)。另外，Song等人，2014, Anal. Chem. 86:5661-5666 (其關於Fab相關之N-聚糖之揭示內容之全文皆以引用方式併入本文中)闡述與市售抗體相關之N-聚糖之文庫。
Fc結構域之糖基化已經表徵且係天冬醯胺297處之單一N-連接聚糖(EU編號；參見 表 6)。聚糖起重要的結構及功能作用，影響抗體效應功能，例如與Fc受體之結合(關於Fc糖基化在抗體功能中之作用之論述參見例如Jennewein及Alter, 2017, Trends In Immunology 38:358)。移除Fc區聚糖幾乎完全除去效應功能(Jennewien及Alter，362)。已顯示Fc聚糖之組成會影響效應功能，例如，已顯示高半乳糖基化及岩藻糖基化減少會增加ADCC活性，同時唾液酸化與抗發炎效應相關聯( 參見上文，364)。疾病狀態、遺傳及甚至飲食可影響 活體內Fc聚糖之組成。對於重組表現之抗體，聚糖組成可根據用於重組表現之宿主細胞之類型而顯著不同，且多個策略可用於控制及改質在細胞培養物(例如CHO)中重組表現之治療性抗體中聚糖之組成，以改變效應功能(參見例如Hansen等人之US 2014/0193404)。因此，本文所提供之HuPTM mAb可有利地在N297處具有聚糖，該聚糖比在非人類宿主細胞中表現之抗體更像天然人類聚糖組成。
重要的是，當在人類細胞中表現HuPTM mAb、HuGlyFab或HuPTM scFv時，規避了在原核宿主細胞(例如大腸桿菌)或真核宿主細胞(例如CHO細胞或NS0細胞)中活體外產生之需求。相反，作為本文所述方法之結果，HuPTM mAb、HuGlyFab或HuPTM scFv之N-糖基化位點有利地用與人類治療相關且有益於人類治療之聚糖修飾。當在抗體/抗原結合片段產生中使用CHO細胞、NS0細胞或大腸桿菌時無法獲得該優點，此乃因例如CHO細胞(1)並不表現2,6唾液酸轉移酶且因此無法在N-糖基化期間添加2,6唾液酸；(2)可添加Neu5Gc作為唾液酸而非Neu5Ac；及(3)亦可產生免疫原性聚糖，即α-Gal抗原，其與存在於大多數個體中之抗α-Gal抗體反應，在高濃度下可觸發過敏反應；及因(4) 大腸桿菌並不天然含有N-糖基化所需之組分。
用於測定抗體(包括抗原結合片段)之糖基化模式之分析為此項技術中已知。舉例而言，可使用肼解來分析聚糖。首先，藉由與肼一起培育(可使用Ludger Liberate肼解聚糖釋放套組，Oxfordshire, UK)使多糖自其相關蛋白質釋放。親核劑肼攻擊多糖與載劑蛋白之間之糖苷鍵且允許釋放所連接之聚糖。N-乙醯基在此處理期間丟失且必須藉由再N-乙醯化復原。亦可使用酶(例如糖苷酶或糖苷內切酶，例如PNGase F及Endo H)來釋放聚糖，該等酶比肼裂解更乾淨且副反應更少。可在碳管柱上純化游離聚糖且隨後在還原端用螢光團2-胺基苯甲醯胺標記。可在GlycoSep-N管柱(GL Sciences)上根據Royle等人，Anal Biochem 2002, 304(1):70-90之HPLC方案分離經標記多糖。所得螢光層析圖指示多糖長度及重複單元之數量。可藉由收集個別峰且隨後實施MS/MS分析來搜集結構資訊。藉此可確認單糖組成及重複單元之序列且另外可鑑別多糖組成之均質性。可藉由MALDI-MS/MS分析低分子量或高分子量之特定峰且使用結果來確認聚糖序列。層析圖中之每個峰對應於由某一數量之重複單元及其片段(例如糖殘基)組成之聚合物，例如聚糖。因此，層析圖允許量測聚合物(例如聚糖)長度分佈。溶析時間係聚合物長度之指示，而螢光強度與各別聚合物(例如聚糖)之莫耳豐度相關聯。用於評價與抗原結合片段相關之聚糖之其他方法包括以下文獻中所述之方法：Bondt等人，2014, Mol. & Cell. Proteomics 13.11:3029-3039，Huang等人，2006, Anal. Biochem 349:197-207，及/或Song等人，2014, Anal. Chem. 86:5661-5666。
與抗體(包括抗原結合片段)相關之聚糖模式之均質性或異質性，由於其與相關聚糖長度或大小及跨糖基化位點存在之聚糖數量相關，故可使用此項技術中已知之方法(例如量測聚糖長度或大小及流體力學半徑之方法)來評價。HPLC (例如粒徑排阻、正相、反相及陰離子交換HPLC)以及毛細管電泳允許量測流體力學半徑。與具有較少糖基化位點之載劑相比，蛋白質中糖基化位點之數量較高導致流體力學半徑之變化較高。然而，在分析單一聚糖鏈時，其可能因更可控之長度而更均質。聚糖長度可藉由肼解、SDS PAGE及毛細管凝膠電泳來量測。另外，均質性亦可意指，某些糖基化位點使用模式變成更寬/更窄之範圍。該等因素可藉由糖肽LC-MS/MS來量測。
在某些實施例中，HuPTM mAb或其抗原結合片段亦不含可偵測到之NeuGc及/或α-Gal。「可偵測到之NeuGc」或「可偵測到之α-Gal」或「不含或不具NeuGc或α-Gal」在本文中意指，HuPTM mAb或抗原結合片段不含可藉由此項技術中已知之標準分析方法偵測到之NeuGc或α-Gal部分。舉例而言，NeuGc可藉由HPLC根據Hara等人，1989, 「Highly Sensitive Determination of N-Acetyl-and N-Glycolylneuraminic Acids in Human Serum and Urine and Rat Serum by Reversed-Phase Liquid Chromatography with Fluorescence Detection」. J. Chromatogr., B: Biomed. 377, 111-119來偵測，其關於偵測NeuGc之方法以引用方式併入本文中。替代地，NeuGc可藉由質譜來偵測。α-Gal可使用ELISA來偵測，參見例如Galili等人，1998, 「A sensitive assay for measuring α-Gal epitope expression on cells by a monoclonal anti-Gal antibody」. Transplantation. 65(8):1129-32，或藉由質譜來偵測，參見例如Ayoub等人，2013, 「Correct primary structure assessment and extensive glyco-profiling of cetuximab by a combination of intact, middle-up, middle-down and bottom-up ESI and MALDI mass spectrometry techniques」. Landes Bioscience. 5(5):699-710。亦參見Platts-Mills等人，2015, 「Anaphylaxis to the Carbohydrate Side-Chain Alpha-gal」Immunol Allergy Clin North Am. 35(2): 247-260中所引用之參考文獻。 N- 糖基化之益處
N-糖基化賦予本文所述之HuPTM mAb、HuGlyFab或HuPTM scFv多種益處。該等益處無法藉由在大腸桿菌中產生抗原結合片段獲得，此乃因大腸桿菌並不天然具有N-糖基化所需之組分。另外，一些益處無法經由在例如CHO細胞(或鼠類細胞，例如NS0細胞)中產生抗體獲得，此乃因CHO細胞缺少添加某些聚糖(例如2,6唾液酸及二等分GlcNAc)所需之組分且因CHO或鼠類細胞株添加並非人類天然(且具潛在免疫原性)之N-N-羥乙醯基神經胺酸(「Neu5Gc」或「NeuGc」)而非主要的人類唾液酸N-乙醯基神經胺酸(「Neu5Ac」)。參見例如Dumont等人，2015, Crit. Rev. Biotechnol. 36(6):1110-1122；Huang等人，2006, Anal. Biochem 349:197-207 (NeuGc係鼠類細胞株(例如SP2/0及NS0)中之主要唾液酸)；及Song等人，2014, Anal. Chem. 86:5661-5666，該等文獻中每一者之全文皆以引用方式併入本文中)。另外，CHO細胞亦可產生免疫原性聚糖，即α-Gal抗原，其與存在於大多數個體中之抗α-Gal抗體反應，在高濃度下可觸發過敏反應。參見例如Bosques, 2010, Nat. Biotech. 28:1153-1156。本文所述HuGlyFab或HuPTM scFv之人類糖基化模式應降低轉基因產物之免疫原性且改良功效。
儘管非規範糖基化位點通常導致抗體群體之低水準糖基化(例如1%-5%)，但功能益處可為顯著的( 參見例如van de Bovenkamp等人，2016, J. Immunol. 196:1435-1441)。舉例而言，Fab糖基化可影響抗體之穩定性、半衰期及結合特徵。為確定Fab糖基化對抗體對其靶之親和力之效應，可使用熟習此項技術者已知之任一技術，例如酶聯免疫吸附分析(ELISA)或表面電漿子共振(SPR)。為確定Fab糖基化對抗體半衰期之效應，可使用熟習此項技術者已知之任一技術，例如藉由量測已向其投與經放射性標記之抗體之個體的血液或器官中放射活性之水準。為確定Fab糖基化對抗體穩定性(例如聚集或蛋白質解折疊之水準)之效應，可使用熟習此項技術者已知之任一技術，例如差示掃描量熱(DSC)、高效液相層析(HPLC) (例如粒徑排阻高效液相層析(SEC-HPLC))、毛細管電泳、質譜或濁度量測。
用於本文所述方法中之HuPTM mAb、HuGlyFab或HuPTM scFv上唾液酸之存在可影響HuPTM mAb、HuGlyFab或HuPTM scFv之清除率。因此，可使用HuPTM mAb、HuGlyFab或HuPTM scFv之唾液酸模式來產生具有最佳化清除率之治療劑。評價抗原結合片段清除率之方法為此項技術中已知。 參見例如Huang等人，2006, Anal. Biochem. 349:197-207。
在另一特定實施例中，N-糖基化賦予之益處係減少的聚集。經佔據N-糖基化位點可遮蔽易於聚集之胺基酸殘基，從而減少聚集。該等N-糖基化位點可為本文所用抗原結合片段之天然位點或改造成本文所用之抗原結合片段，從而使得HuGlyFab或HuPTM scFv在表現(例如在人類細胞中表現)時不易聚集。評價抗體聚集之方法為此項技術中已知。 參見例如Courtois等人，2016, mAbs 8:99-112，其全文皆以引用方式併入本文中。
在另一特定實施例中，N-糖基化賦予之益處係降低的免疫原性。該等N-糖基化位點可為本文所用抗原結合片段之天然位點或改造成本文所用之抗原結合片段，從而使得HuPTM mAb、HuGlyFab或HuPTM scFv在表現(例如在人類眼組織細胞、人類CNS細胞、人類肝臟細胞或人類肌肉細胞中表現)時不易具有免疫原性。
在另一特定實施例中，N-糖基化賦予之益處係蛋白質穩定性。業內熟知蛋白質之N-糖基化賦予其穩定性，且評價源自N-糖基化之蛋白質穩定性之方法為此項技術中已知。 參見例如Sola及Griebenow, 2009, J Pharm Sci., 98(4): 1223-1245。
在另一特定實施例中，N-糖基化賦予之益處係改變的結合親和力。此項技術中已知，在抗體之可變結構域中存在N-糖基化位點可增加抗體對其抗原之親和力。參見例如Bovenkamp等人，2016, J. Immunol. 196:1435-1441。用於量測抗體結合親和力之分析為此項技術中已知。參見例如Wright等人，1991, EMBO J. 10:2717-2723；及Leibiger等人，1999, Biochem. J. 338:529-538。 5.3.2 酪胺酸硫酸化
酪胺酸硫酸化發生在酪胺酸(Y)殘基及Y之+5位至-5位內之麩胺酸鹽(E)或天冬醯胺酸鹽(D)處，且其中Y之位置-1係消除硫酸化之中性或酸性帶電胺基酸，而非鹼性胺基酸，例如精胺酸(R)、離胺酸(K)或組胺酸(H)。本文所述之HuGlyFab及HuPTM scFv包含酪胺酸硫酸化位點(參見例示性圖2)。
重要的是，酪胺酸硫酸化之抗原結合片段無法在天然不具酪胺酸硫酸化所必需之酶 之大腸桿菌中產生。另外，CHO細胞缺乏酪胺酸硫酸化，其不為分泌性細胞且具有有限的轉譯後酪胺酸硫酸化能力。 參見例如Mikkelsen及Ezban, 1991, Biochemistry 30: 1533-1537。有利地，本文所提供之方法要求在為分泌細胞且具有酪胺酸硫酸化能力之人類細胞中表現HuPTM Fab。
酪胺酸硫酸化出於若干原因係有利的。舉例而言，已顯示，針對靶之治療性抗體之抗原結合片段之酪胺酸硫酸化顯著增加對抗原之親合力及活性。參見例如Loos等人，2015, PNAS 112: 12675-12680，及Choe等人，2003, Cell 114: 161-170。用於偵測酪胺酸硫酸化之分析為此項技術中已知。參見例如Yang等人，2015, Molecules 20:2138-2164。 5.3.3     O- 糖基化
糖基化包括藉由酶將N-乙醯基-半乳糖胺添加至絲胺酸或蘇胺酸殘基中。已證實，存在於抗體鉸鏈區中之胺基酸殘基可經O-糖基化。在某些實施例中，HuGlyFab包含其鉸鏈區之全部或一部分，且因此能夠在人類細胞中表現時經O-糖基化。與例如在大腸桿菌中產生之抗原結合片段相比，O-糖基化之可能性賦予本文所提供之HuGlyFab另一優點，此亦因大腸桿菌天然不含等效於人類O-糖基化中所用之機構之機構。(相反，僅在細菌經修飾以含有特異性O-糖基化機構時證實大腸桿菌中之O-糖基化。 參見例如Farid-Moayer等人，2007, J. Bacteriol. 189:8088-8098。)O-糖基化HuGlyFab由於具有聚糖而與N-糖基化HuGlyFab (如上文所論述)共享有利特徵。 5.4 用於非傳染性眼色素層炎之抗 TNFα HuPTM 構築物及調配物
闡述用於遞送結合至TNFα、衍生自抗TNFα抗體且適於治療非傳染性眼色素層炎之HuPTM mAb或其抗原結合片段(例如HuPTM Fab)的組合物及方法。在某些實施例中，HuPTM mAb具有阿達木單抗、英夫利昔單抗或戈利木單抗或其抗原結合片段之胺基酸序列。該等抗體之Fab片段之胺基酸序列提供於 圖 2A-2C中。遞送可經由基因療法(例如藉由將編碼結合TNFα之HuPTM mAb (或其抗原結合片段及/或高糖基化衍生物或其他衍生物)之病毒載體或其他DNA表現構築物投與經診斷患有非傳染性眼色素層炎之患者(人類個體))來完成，以產生連續供應人類PTM (例如人類糖基化轉基因產物)之永久貯庫。 轉基因
提供重組載體，其含有編碼結合至TNFα之HuPTM mAb或HuPTM Fab (或HuPTM mAb之其他抗原結合片段)之轉基因，該等重組載體可經投與以在患者中遞送HuPTM mAb或抗原結合片段。轉基因係包含編碼結合至TNFα之抗體(例如如本文所詳述之阿達木單抗、英夫利昔單抗或戈利木單抗或其變異體)之抗原結合片段之核苷酸序列的核酸。轉基因亦可編碼含有額外糖基化位點之抗TNFα抗原結合片段(例如參見Courtois等人)。
在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因包含編碼阿達木單抗之Fab部分之重鏈及輕鏈(分別具有SEQ ID NO. 1及2之胺基酸序列，參見 表 7及 圖 2A)的核苷酸序列。核苷酸序列可針對人類細胞中之表現經密碼子最佳化。核苷酸序列可包含例如如 表 8中所示之SEQ ID NO: 26之核苷酸序列(編碼阿達木單抗重鏈Fab部分)及SEQ ID NO: 27之核苷酸序列(編碼阿達木單抗輕鏈Fab部分)。重鏈及輕鏈序列皆在N末端具有適於在人類細胞(具體而言人類眼組織細胞(例如視網膜細胞)或肝臟及/或肌肉細胞)中表現及分泌之信號或前導序列。信號序列可具有MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)之胺基酸序列。替代地，信號序列可具有選自 表 2中所示之對應於眼組織細胞類型分泌之蛋白質之信號序列中任一者之胺基酸序列。替代地，信號序列可適於在肌肉或肝臟細胞中表現，例如下 表 3及 表 4 中所列之彼等信號序列。
除重鏈及輕鏈可變結構域以及C H1及C L結構域序列外，轉基因可在重鏈C H1結構域序列之C末端包含鉸鏈區之全部或一部分。在特定實施例中，抗TNFα抗原結合結構域具有SEQ ID NO: 1之重鏈Fab結構域及在C末端纈胺酸(V)後起始之額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO:153)之全部或一部分，且特定而言EPKSCDKTHL (SEQ ID NO:155)、EPKSCDKTHT (SEQ ID NO:156)、EPKSCDKTHTCPPCPA (SEQ ID NO:157)、EPKSCDKTHLCPPCPA (SEQ ID NO:158)、EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:159)或EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:160)，如 圖 2A中所示。該等鉸鏈區可由 表 7中所示之鉸鏈區編碼序列(SEQ ID NO: 26)編碼之SEQ ID NO: 26 3’端之核苷酸序列編碼。在另一實施例中，轉基因包含編碼抗體之全長(或實質上全長)重鏈及輕鏈之胺基酸序列，其包含重鏈C末端之Fc結構域，例如具有SEQ ID NO: 64之胺基酸序列( 表 6)，或IgG1 Fc結構域，例如SEQ ID No. 61或如 圖 6中所繪示，或其突變體或變異體。Fc結構域可經改造以改變與一或多種Fc受體之結合及/或效應功能，如下文部分5.1.9中所揭示。
在特定實施例中，提供編碼全長阿達木單抗(包括Fc結構域)之構築物，具體而言如本文 表 8中所示之以下之核苷酸序列：CAG.阿達木單抗.IgG (SEQ ID NO: 46、47或48)、GRK1.阿達木單抗.IgG (SEQ ID NO: 52或53)、CB.VH4.阿達木單抗(SEQ ID NO: 276或277)、Best1.GRK1.VH4.阿達木單抗或阿達木單抗之抗原結合片段，具體而言CAG.阿達木單抗.Fab (SEQ ID NO: 49或50)、mU1a.阿達木單抗.Fab (SEQ ID NO:224或225)及EF1a.阿達木單抗.Fab (SEQ ID NO:222或223)，在某些情形下清除CpG二聚體。轉基因亦可包含編碼信號肽MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)之核苷酸序列；例如在重鏈及/或輕鏈之N末端)，其可由SEQ ID NO:86之核苷酸序列編碼。編碼輕鏈及重鏈之核苷酸序列可由弗林蛋白酶-2A連接體(SEQ ID NO:146-149，亦參見SEQ ID NO:142及144之胺基酸序列)分開以產生雙順反子載體。替代地，輕鏈及重鏈之核苷酸序列由弗林蛋白酶-T2A連接體(例如SEQ ID NO:145)分開。阿達木單抗之表現可由組成型或組織特異性啟動子引導。在某些實施例中，轉基因含有CAG啟動子(SEQ ID NO: 74)、CB啟動子(SEQ ID NO: 273)、GRK1 (SEQ ID NO:77)啟動子。替代地，啟動子可為組織特異性啟動子(或包括啟動子及增強子元件之調控序列)，例如GRK1啟動子(SEQ ID NO:77或217)、(小鼠視錐抑制(CAR)啟動子(SEQ ID NO: 214-216)、人類紅色視蛋白(RedO)啟動子(SEQ ID NO: 212)或Best1/GRK1串聯啟動子(SEQ ID NO: 275)。在實施例中，內含子序列定位於啟動子與編碼序列之間，例如VH4內含子序列(SEQ ID NO: 70)。轉基因可含有 表 1或 表 1a中所提供之元件。編碼全長阿達木單抗之例示性轉基因提供於 表 8中且包括CAG.阿達木單抗.T2A (SEQ ID NO: 46至48)；GRK1.阿達木單抗(SEQ ID NO: 52及53)。將ITR序列添加至構築物之5’端及3’端以產生包括pAAV.CB.VH4.阿達木單抗(SEQ ID NO: 277)或pAAV.Best1.GRK1.VH4阿達木單抗之基因體。轉基因可包裝至AAV、具體而言AAV8中。
在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因編碼包含輕鏈之TNFα抗原結合片段，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 2中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因編碼包含重鏈之TNFα抗原結合片段，該重鏈包含與SEQ ID NO: 1中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因編碼包含以下之抗原結合片段：輕鏈，其包含與SEQ ID NO: 2中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列；及重鏈，其包含與SEQ ID NO: 1中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在特定實施例中，TNFα抗原結合片段包含重鏈，該重鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在 圖 2A中加下劃線)中製造。在特定實施例中，TNFα抗原結合片段包含輕鏈，該輕鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在 圖 2A中加下劃線)。
在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因編碼高糖基化阿達木單抗Fab，其分別包含SEQ ID NO: 1及2之重鏈及輕鏈，具有以下突變中之一或多者：L116N (重鏈)、Q160N或Q160S (輕鏈)及/或E195N (輕鏈) (參見圖14A (重鏈)及14B (輕鏈))。
在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個阿達木單抗CDR之核苷酸序列，該等CDR在 圖 2A之重鏈及輕鏈可變結構域序列中加下劃線，在框架區(通常人類框架區)之間間隔開，且端視抗原結合分子之形式與恆定結構域締合，如此項技術中已知，以形成抗TNFα抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變結構域。
在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因包含編碼英夫利昔單抗之Fab部分之重鏈及輕鏈(分別具有SEQ ID NO. 3及4之胺基酸序列，參見 表 7及 圖 2B)之核苷酸序列。核苷酸序列可針對人類細胞中之表現經密碼子最佳化。核苷酸序列可包含例如如 表 8中所示之SEQ ID NO: 28之核苷酸序列(編碼英夫利昔單抗重鏈Fab部分)及SEQ ID NO: 29之核苷酸序列(編碼英夫利昔單抗輕鏈Fab部分)。重鏈及輕鏈序列皆在N末端具有適於在人類細胞(具體而言人類眼組織細胞(例如視網膜細胞)或肝臟及/或肌肉細胞)中表現及分泌之信號或前導序列。信號序列可具有MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)之胺基酸序列。替代地，信號序列可具有選自 表 2中所示之對應於眼組織細胞類型分泌之蛋白質之信號序列中任一者之胺基酸序列。替代地，信號序列可適於在肌肉或肝臟細胞中表現，例如下 表 3及 表 4 中所列之彼等信號序列。
除重鏈及輕鏈可變結構域以及C H1及C L結構域序列外，轉基因可在重鏈C H1結構域序列之C末端包含鉸鏈區之全部或一部分。在特定實施例中，抗TNFα抗原結合結構域具有SEQ ID NO: 3之重鏈Fab結構域及在C末端纈胺酸(V)後起始之額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO:153)之全部或一部分，且特定而言EPKSCDKTHL (SEQ ID NO:155)、EPKSCDKTHT (SEQ ID NO:156)、EPKSCDKTHTCPPCPA (SEQ ID NO:157)、EPKSCDKTHLCPPCPA (SEQ ID NO:158)、EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:159)或EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:160)，如 圖 2B中所示。該等鉸鏈區可由 表 8中所示之鉸鏈區編碼序列(SEQ ID NO: 28)編碼之SEQ ID NO: 28 3’端之核苷酸序列編碼。在另一實施例中，轉基因包含編碼抗體之全長(或實質上全長)重鏈及輕鏈之胺基酸序列，其包含重鏈C末端之Fc結構域，例如具有SEQ ID NO: 65之胺基酸序列( 表 7)，或IgG1 Fc結構域，例如SEQ ID No. 61或如 圖 6中所繪示，或其突變體或變異體。Fc結構域可經改造以改變與一或多種Fc受體之結合及/或效應功能，如下文部分5.1.9中所揭示。
在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因編碼包含輕鏈之TNFα抗原結合片段，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 4中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因編碼包含重鏈之TNFα抗原結合片段，該重鏈包含與SEQ ID NO: 3中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因編碼包含以下之抗原結合片段：輕鏈，其包含與SEQ ID NO: 4中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列；及重鏈，其包含與SEQ ID NO: 3中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在特定實施例中，TNFα抗原結合片段包含重鏈，該重鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在圖2B中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之重鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖9A中之比對所鑑別。在特定實施例中，TNFα抗原結合片段包含輕鏈，該輕鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 4之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在圖2B中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之輕鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖9B中之比對所鑑別。
在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因編碼高糖基化英夫利昔單抗Fab，其分別包含SEQ ID NO: 3及4之重鏈及輕鏈，具有以下突變中之一或多者：T115N (重鏈)、Q160N或Q160S (輕鏈)及/或E195N (輕鏈) (參見圖9A (重鏈)及圖9B (輕鏈))。
在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個英夫利昔單抗CDR之核苷酸序列，該等CDR在圖2B之重鏈及輕鏈可變結構域序列中加下劃線，在框架區(通常人類框架區)之間間隔開，且端視抗原結合分子之形式與恆定結構域締合，如此項技術中已知，以形成抗TNFα抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變結構域。
在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因包含編碼戈利木單抗之Fab部分之重鏈及輕鏈(分別具有SEQ ID NO. 5及6之胺基酸序列，參見 表 7及 圖 2C)。核苷酸序列可針對人類細胞中之表現經密碼子最佳化。核苷酸序列可包含例如如 表 6中所示之SEQ ID NO: 30之核苷酸序列(編碼戈利木單抗重鏈Fab部分)及SEQ ID NO: 31之核苷酸序列(編碼戈利木單抗輕鏈Fab部分)。重鏈及輕鏈序列皆在N末端具有適於在人類細胞(具體而言人類眼組織細胞(例如視網膜細胞)或肝臟及/或肌肉細胞)中表現及分泌之信號或前導序列。信號序列可具有MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)之胺基酸序列。替代地，信號序列可具有選自 表 2中所示之對應於眼組織細胞類型分泌之蛋白質之信號序列中任一者之胺基酸序列。替代地，信號序列可適於在肌肉或肝臟細胞中表現，例如下 表 3及 表 4中所列之彼等信號序列。
除重鏈及輕鏈可變結構域以及C H1及C L結構域序列外，轉基因可在重鏈C H1結構域序列之C末端包含鉸鏈區之全部或一部分。在特定實施例中，抗TNFα抗原結合結構域具有SEQ ID NO: 5之重鏈可變結構域及在C末端纈胺酸(V)後起始之額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO:153)之全部或一部分，且特定而言EPKSCDKTHL (SEQ ID NO:155)、EPKSCDKTHT (SEQ ID NO:156)、EPKSCDKTHTCPPCPA (SEQ ID NO:157)、EPKSCDKTHLCPPCPA (SEQ ID NO:158)、EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:159)或EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:160)，如 圖 2C中所示。該等鉸鏈區可由 表 8中所示之鉸鏈區編碼序列(SEQ ID NO: 30)編碼之SEQ ID NO: 30 3’端之核苷酸序列編碼。在另一實施例中，轉基因包含編碼抗體之全長(或實質上全長)重鏈及輕鏈之胺基酸序列，包含重鏈C末端之Fc結構域，例如具有SEQ ID NO: 66之胺基酸序列( 表 6)，或IgG1 Fc結構域，例如SEQ ID No. 61或如 圖 6中所繪示，或其突變體或變異體。Fc結構域可經改造以改變與一或多種Fc受體之結合及/或效應功能，如下文部分5.1.9中所揭示。
在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因編碼包含輕鏈之TNFα抗原結合片段，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 6中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因編碼包含重鏈之TNFα抗原結合片段，該重鏈包含與SEQ ID NO: 5中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因編碼包含以下之抗原結合片段：輕鏈，其包含與SEQ ID NO: 6中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列；及重鏈，其包含與SEQ ID NO: 5中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在特定實施例中，TNFα抗原結合片段包含重鏈，該重鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 5之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在圖2C中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之重鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖149A中之比對所鑑別。在特定實施例中，TNFα抗原結合片段包含輕鏈，該輕鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 6之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在圖2C中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之輕鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖9B中之比對所鑑別。
在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因編碼高糖基化戈利木單抗Fab，其分別包含SEQ ID NO: 5及6之重鏈及輕鏈，具有以下突變中之一或多者：T124N (重鏈)、Q164N或Q164S (輕鏈)及/或E199N (輕鏈) (參見圖9A (重鏈)及圖9B (輕鏈))。
在某些實施例中，抗TNFα抗原結合片段轉基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個戈利木單抗CDR之核苷酸序列，該等CDR在圖2C之重鏈及輕鏈可變結構域序列中加下劃線，在框架區(通常人類框架區)之間間隔開，且端視抗原結合分子之形式與恆定 結構域締合，如此項技術中已知，以形成抗TNFα抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變結構域。 表 7提供Fab重鏈及輕鏈、阿達木單抗之全長重鏈之胺基酸序列以及全長及Fab阿達木單抗之轉譯產物之胺基酸序列(SEQ ID No: 1、2、23、24、25)。 表 8提供編碼本文所揭示抗體之Fab重鏈及輕鏈、阿達木單抗全長重鏈、表現盒及基因體之核苷酸序列。 表 7. 重鏈及輕鏈之胺基酸序列
mAb 鏈/ SEQ ID NO: 序列
阿達木單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 1
Figure 02_image047
阿達木單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 2
Figure 02_image049
英夫利昔單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 3
Figure 02_image051
英夫利昔單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 4
Figure 02_image053
戈利木單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 5
Figure 02_image055
戈利木單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 6
Figure 02_image057
薩拉利珠單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 7
Figure 02_image059
薩拉利珠單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 8
Figure 02_image061
賽瑞蘆單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 9
Figure 02_image063
賽瑞蘆單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 10
Figure 02_image065
司妥昔單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 11
Figure 02_image067
司妥昔單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 12
Figure 02_image069
克萊贊珠單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 13
Figure 02_image071
克萊贊珠單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 14
Figure 02_image073
西盧卡單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 15
Figure 02_image075
西盧卡單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 16
Figure 02_image077
奧洛珠單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 17
Figure 02_image079
奧洛珠單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 18
Figure 02_image081
戈利珠單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 19
Figure 02_image083
戈利珠單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 20
Figure 02_image085
托珠單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 21
Figure 02_image087
托珠單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 22
Figure 02_image089
阿達木單抗重鏈 (IgG1 Fc ： CH1- 鉸鏈 -CH2) 重鏈/ SEQ ID NO: 23 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
阿達木單抗載體化IgG-全編碼蛋白質 SEQ ID NO: 24 MYRMQLLLLIALSLALVTNSEVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK RKRRGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP MYRMQLLLLIALSLALVTNSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 前導序列以粗體顯示；弗林蛋白酶-2A連接體加下劃線；鉸鏈區以斜體顯示
阿達木單抗載體化Fab-全編碼蛋白質 SEQ ID NO: 25 MYRMQLLLLIALSLALVTNSEVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV EPKSCDKTH RKRRGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP MYRMQLLLLIALSLALVTNSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 前導序列以粗體顯示；弗林蛋白酶-2A連接體加下劃線；鉸鏈區以斜體顯示
表 8. 重鏈及輕鏈、表現盒及基因體之核苷酸序列
mAb或構築物名稱 鏈/ SEQ ID NO: 序列
阿達木單抗 重鏈/SEQ ID NO: 26 GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCAGGAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCGACGACTACGCCATGCACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCGCCATCACCTGGAACAGCGGCCACATCGACTACGCCGACAGCGTGGAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAAGGTGAGCTACCTGAGCACCGCCAGCAGCCTGGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGCGAC+/- AAGACCCACACC (或AAGACCCACCTG) +/- TGCCCCCCCTGCCCCGCC+/- CCCGAGCTGCTGGGCGGCCCCAGCGTGTT CCTG
阿達木單抗 輕鏈/SEQ ID NO: 27 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGGGCATCAGGAACTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCCAGCACCCTGCAGAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGAGGACGTGGCCACCTACTACTGCCAGAGGTACAACAGGGCCCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGAGGACCGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGAGCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
英夫利昔單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 28 GAGGTGAAGCTGGAGGAGAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCAGCATGAAGCTGAGCTGCGTGGCCAGCGGCTTCATCTTCAGCAACCACTGGATGAACTGGGTGAGGCAGAGCCCCGAGAAGGGCCTGGAGTGGGTGGCCGAGATCAGGAGCAAGAGCATCAACAGCGCCACCCACTACGCCGAGAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACGACAGCAAGAGCGCCGTGTACCTGCAGATGACCGACCTGAGGACCGAGGACACCGGCGTGTACTACTGCAGCAGGAACTACTACGGCAGCACCTACGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCCTGACCGTGAGCAGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGCGAC+/- AAGACCCACACC (或AAGACCCACCTG) +/- TGCCCCCCCTGCCCCGCC+/-CCCGAGCTGCTGGGCGGCCCCAGCG TGTTCCTG
英夫利昔單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 29 GACATCCTGCTGACCCAGAGCCCCGCCATCCTGAGCGTGAGCCCCGGCGAGAGGGTGAGCTTCAGCTGCAGGGCCAGCCAGTTCGTGGGCAGCAGCATCCACTGGTACCAGCAGAGGACCAACGGCAGCCCCAGGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATGAGCGGCATCCCCAGCAGGTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGAGCATCAACACCGTGGAGAGCGAGGACATCGCCGACTACTACTGCCAGCAGAGCCACAGCTGGCCCTTCACCTTCGGCAGCGGCACCAACCTGGAGGTGAAGAGGACCGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGAGCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
戈利木單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 30 AGCAAGCTGCAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGCGGCGGCGTGGTGCAGCCCGGCAGGAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCATCTTCAGCAGCTACGCCATGCACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAACGGCCTGGAGTGGGTGGCCTTCATGAGCTACGACGGCAGCAACAAGAAGTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGGACAGGGGCATCGCCGCCGGCGGCAACTACTACTACTACGGCATGGACGTGTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGAGCAGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGC+/- AAGACCCACACC (或AAGACCCACCTG) +/- TGCCCCCCCTGCCCCGCC+/- CCCGAGCTG CTGGGCGGCCCCAGCGTGTTCCTG
戈利木單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 31 GCCGGCAGCGAGATCGTGCTGACCCAGAGCCCCGCCACCCTGAGCCTGAGCCCCGGCGAGAGGGCCACCCTGAGCTGCAGGGCCAGCCAGAGCGTGTACAGCTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGGCTGCTGATCTACGACGCCAGCAACAGGGCCACCGGCATCCCCGCCAGGTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGGAGCCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGAGGAGCAACTGGCCCCCCTTCACCTTCGGCCCCGGCACCAAGGTGGACATCAAGAGGACCGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGAGCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
薩拉利珠單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 32 CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCCGGCCTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCGCCGTGAGCGGCCACAGCATCAGCCACGACCACGCCTGGAGCTGGGTGAGGCAGCCCCCCGGCGAGGGCCTGGAGTGGATCGGCTTCATCAGCTACAGCGGCATCACCAACTACAACCCCAGCCTGCAGGGCAGGGTGACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGAGCCTGGCCAGGACCACCGCCATGGACTACTGGGGCGAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACCGTGGAGAGGAAGAGCTGCGTGGAG +/- TGCCCCCCCTGCCCCGCC +/- CCCCCCGTGGCCGGC
薩拉利珠單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 33 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGCGTGACCATCACCTGCCAGGCCAGCACCGACATCAGCAGCCACCTGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCGAGCTGCTGATCTACTACGGCAGCCACCTGCTGAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCTTCACCATCAGCAGCCTGGAGGCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGCGGCCAGGGCAACAGGCTGCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCGAGAGGACCGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGAGCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
賽瑞蘆單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 34 GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCAGGAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCAGCAGGTTCACCTTCGACGACTACGCCATGCACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCGGCATCAGCTGGAACAGCGGCAGGATCGGCTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACGCCGAGAACAGCCTGTTCCTGCAGATGAACGGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCCTGTACTACTGCGCCAAGGGCAGGGACAGCTTCGACATCTGGGGCCAGGGCACCATGGTGACCGTGAGCAGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGCGAC+/- AAGACCCACACC (或AAGACCCACCTG) +/- TGCCCCCCCTGCCCCGCC+/-CCCGAGCTGCTGGGCGGCCCCAGCGTGTTCCTG
賽瑞蘆單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 35 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCAGCAGCGTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGGGCATCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGGCGCCAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCAGCTACTACTGCCAGCAGGCCAACAGCTTCCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGAGGACCGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGAGCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
司妥昔單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 36 gaagtgcagctggtggaaagcggcggcaaactgctgaaaccgggcggcagcctgaaactgagctgcgcggcgagcggctttacctttagcagctttgcgatgagctggtttcgccagagcccggaaaaacgcctggaatgggtggcggaaattagcagcggcggcagctatacctattatccggataccgtgaccggccgctttaccattagccgcgataacgcgaaaaacaccctgtatctggaaatgagcagcctgcgcagcgaagataccgcgatgtattattgcgcgcgcggcctgtggggctattatgcgctggattattggggccagggcaccagcgtgaccgtgagcagcgcgagcaccaaaggcccgagcgtgtttccgctggcgccgagcagcaaaagcaccagcggcggcaccgcggcgctgggctgcctggtgaaagattattttccggaaccggtgaccgtgagctggaacagcggcgcgctgaccagcggcgtgcatacctttccggcggtgctgcagagcagcggcctgtatagcctgagcagcgtggtgaccgtgccgagcagcagcctgggcacccagacctatatttgcaacgtgaaccataaaccgagcaacaccaaagtggataaaaaagtggaaccgaaaagctgcgat +/- AAGACCCACACC (或AAGACCCACCTG) +/- TGCCCCCCCTGCCCCGCC+/-CCCGAGCTGCTGGGCGGCCCCAGCGTGTTCCTG
司妥昔單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 37 Cagattgtgctgattcagagcccggcgattatgagcgcgagcccgggcgaaaaagtgaccatgacctgcagcgcgagcagcagcgtgagctatatgtattggtatcagcagaaaccgggcagcagcccgcgcctgctgatttatgataccagcaacctggcgagcggcgtgccggtgcgctttagcggcagcggcagcggcaccagctatagcctgaccattagccgcatggaagcggaagatgcggcgacctattattgccagcagtggagcggctatccgtatacctttggcggcggcaccaaactggaaattaaacgcaccgtggcggcgccgagcgtgtttatttttccgccgagcgatgaacagctgaaaagcggcaccgcgagcgtggtgtgcctgctgaacaacttttatccgcgcgaagcgaaagtgcagtggaaagtggataacgcgctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgaacaggatagcaaagatagcacctatagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaagcggattatgaaaaacataaagtgtatgcgtgcgaagtgacccatcagggcctgagcagcccggtgaccaaaagctttaaccgcggcgaatgc
克萊贊珠單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 38 gaagtgcagctggtggaaagcggcggcggcctggtgcagccgggcggcagcctgcgcctgagctgcgcggcgagcggctttagcctgagcaactattatgtgacctgggtgcgccaggcgccgggcaaaggcctggaatgggtgggcattatttatggcagcgatgaaaccgcgtatgcgaccagcgcgattggccgctttaccattagccgcgataacagcaaaaacaccctgtatctgcagatgaacagcctgcgcgcggaagataccgcggtgtattattgcgcgcgcgatgatagcagcgattgggatgcgaaatttaacctgtggggccagggcaccctggtgaccgtgagcagcgcgagcaccaaaggcccgagcgtgtttccgctggcgccgagcagcaaaagcaccagcggcggcaccgcggcgctgggctgcctggtgaaagattattttccggaaccggtgaccgtgagctggaacagcggcgcgctgaccagcggcgtgcatacctttccggcggtgctgcagagcagcggcctgtatagcctgagcagcgtggtgaccgtgccgagcagcagcctgggcacccagacctatatttgcaacgtgaaccataaaccgagcaacaccaaagtggataaacgcgtggaaccgaaaagctgcgat +/- AAGACCCACACC (或AAGACCCACCTG) +/- TGCCCCCCCTGCCCCGCC+/-CCCGAGCTGCTGGGCGGCCCCAGCGTGTTCCTG
克萊贊珠單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 39 gcgattcagatgacccagagcccgagcagcctgagcgcgagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgccaggcgagccagagcattaacaacgaactgagctggtatcagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactgctgatttatcgcgcgagcaccctggcgagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggcagcggcaccgattttaccctgaccattagcagcctgcagccggatgattttgcgacctattattgccagcagggctatagcctgcgcaacattgataacgcgtttggcggcggcaccaaagtggaaattaaacgcaccgtggcggcgccgagcgtgtttatttttccgccgagcgatgaacagctgaaaagcggcaccgcgagcgtggtgtgcctgctgaacaacttttatccgcgcgaagcgaaagtgcagtggaaagtggataacgcgctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgaacaggatagcaaagatagcacctatagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaagcggattatgaaaaacataaagtgtatgcgtgcgaagtgacccatcagggcctgagcagcccggtgaccaaaagctttaaccgcggcgaatgcgaaccgaaaagctgcgat +/- AAGACCCACACC (或AAGACCCACCTG) +/- TGCCCCCCCTGCCCCGCC+/-CCCGAGCTGCTGGGCGGCCCCAGCGTGTTCCTG
西盧卡單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 40 Gaagtgcagctggtggaaagcggcggcggcctggtgcagccgggcggcagcctgcgcctgagctgcgcggcgagcggctttacctttagcccgtttgcgatgagctgggtgcgccaggcgccgggcaaaggcctggaatgggtggcgaaaattagcccgggcggcagctggacctattatagcgataccgtgaccggccgctttaccattagccgcgataacgcgaaaaacagcctgtatctgcagatgaacagcctgcgcgcggaagataccgcggtgtattattgcgcgcgccagctgtggggctattatgcgctggatatttggggccagggcaccaccgtgaccgtgagcagcgcgagcaccaaaggcccgagcgtgtttccgctggcgccgagcagcaaaagcaccagcggcggcaccgcggcgctgggctgcctggtgaaagattattttccggaaccggtgaccgtgagctggaacagcggcgcgctgaccagcggcgtgcatacctttccggcggtgctgcagagcagcggcctgtatagcctgagcagcgtggtgaccgtgccgagcagcagcctgggcacccagacctatatttgcaacgtgaaccataaaccgagcaacaccaaagtggataaaaaagtggaaccgaaaagctgcgat +/- AAGACCCACACC (或AAGACCCACCTG) +/- TGCCCCCCCTGCCCCGCC+/-CCCGAGCTGCTGGGCGGCCCCAGCGTGTTCCTG
西盧卡單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 41 Gaaattgtgctgacccagagcccggcgaccctgagcctgagcccgggcgaacgcgcgaccctgagctgcagcgcgagcattagcgtgagctatatgtattggtatcagcagaaaccgggccaggcgccgcgcctgctgatttatgatatgagcaacctggcgagcggcattccggcgcgctttagcggcagcggcagcggcaccgattttaccctgaccattagcagcctggaaccggaagattttgcggtgtattattgcatgcagtggagcggctatccgtatacctttggcggcggcaccaaagtggaaattaaacgcaccgtggcggcgccgagcgtgtttatttttccgccgagcgatgaacagctgaaaagcggcaccgcgagcgtggtgtgcctgctgaacaacttttatccgcgcgaagcgaaagtgcagtggaaagtggataacgcgctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgaacaggatagcaaagatagcacctatagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaagcggattatgaaaaacataaagtgtatgcgtgcgaagtgacccatcagggcctgagcagcccggtgaccaaaagctttaaccgcggcgaatgc
奧洛珠單抗 重鏈/ SEQ ID NO:42 GaagtgcagctggtggaaagcggcggcggcctggtgcagccgggcggcagcctgcgcctgagctgcgcggcgagcggctttaactttaacgattattttatgaactgggtgcgccaggcgccgggcaaaggcctggaatgggtggcgcagatgcgcaacaaaaactatcagtatggcacctattatgcggaaagcctggaaggccgctttaccattagccgcgatgatagcaaaaacagcctgtatctgcagatgaacagcctgaaaaccgaagataccgcggtgtattattgcgcgcgcgaaagctattatggctttaccagctattggggccagggcaccctggtgaccgtgagcagcgcgagcaccaaaggcccgagcgtgtttccgctggcgccgtgcagccgcagcaccagcgaaagcaccgcggcgctgggctgcctggtgaaagattattttccggaaccggtgaccgtgagctggaacagcggcgcgctgaccagcggcgtgcatacctttccggcggtgctgcagagcagcggcctgtatagcctgagcagcgtggtgaccgtgccgagcagcagcctgggcaccaaaacctatacctgcaacgtggatcataaaccgagcaacaccaaagtggataaacgcgtgGAGAGCAAGTAC +/- GGCCCCCCCTGCCCCCCCTG CCCCGCC (GGCCCCCCCTGCCCCAGCTGCCCCGCC)+/- CCCGAGTTCCTGGGCGGCCCCAGCGTGTTCCTG
奧洛珠單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 43 Gatattcagatgacccagagcccgagcagcctgagcgcgagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgccaggcgagccaggatattggcattagcctgagctggtatcagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactgctgatttataacgcgaacaacctggcggatggcgtgccgagccgctttagcggcagcggcagcggcaccgattttaccctgaccattagcagcctgcagccggaagattttgcgacctattattgcctgcagcataacagcgcgccgtatacctttggccagggcaccaaactggaaattaaacgcaccgtggcggcgccgagcgtgtttatttttccgccgagcgatgaacagctgaaaagcggcaccgcgagcgtggtgtgcctgctgaacaacttttatccgcgcgaagcgaaagtgcagtggaaagtggataacgcgctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgaacaggatagcaaagatagcacctatagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaagcggattatgaaaaacataaagtgtatgcgtgcgaagtgacccatcagggcctgagcagcccggtgaccaaaagctttaaccgcggcgaatgc
戈利珠單抗 重鏈/ SEQ ID NO: 44 Gaagtgcagctgcaggaaagcggcccgggcctggtgaaaccgagccagaccctgagcctgacctgcaccgtgagcggcggcagcattaccagccgctattatgcgtggagctggattcgccagccgccgggcaaaggcctggaatggattggcgtgattgattatgatggcgatacctattatagcccgagcctgaaaagccgcgtgagcattagctgggataccagcaaaaaccagtttagcctgaaactgagcagcgtgaccccggcggataccgcggtgtattattgcgcgcgcgatccggatgtggtgaccggctttcattatgattattggggccagggcaccatggtgaccgtgagcagcgcgagcaccaaaggcccgagcgtgtttccgctggcgccgagcagcaaaagcaccagcggcggcaccgcggcgctgggctgcctggtgaaagattattttccggaaccggtgaccgtgagctggaacagcggcgcgctgaccagcggcgtgcatacctttccggcggtgctgcagagcagcggcctgtatagcctgagcagcgtggtgaccgtgccgagcagcagcctgggcacccagacctatatttgcaacgtgaaccataaaccgagcaacaccaaagtggataaaaaagtggaaccgaaaagctgcgat +/- AAGACCCACACC (或AAGACCCACCTG) +/- TGCCCCCCCTGCCCCGCC+/-CCCGAGCTGCTGGGCGGCCCCAGCGTGTTCCTG
戈利珠單抗 輕鏈/ SEQ ID NO: 45 Cagagcgcgctgacccagccgccgagcgtgagcggcaccccgggccagagcgtgaccattagctgcgcgggcgcgaacaacgatattggcacctatgcgtatgtgagctggtatcagcagctgccgggcaccgcgccgaaactgatgatttataaagtgaccacccgcgcgagcggcattccggatcgctttagcggcagcaaaagcggcaacaccgcgagcctgaccattagcggcctgcaggcggaagatgaagcggattattattgcgcgagctatcgcaactttaacaacgcggtgtttggcaccggcaccaaactgaccgtgctgggccagccgaaagcggcgccgagcgtgaccctgtttccgccgagcagcgaagaactgcaggcgaacaaagcgaccctggtgtgcctgattagcgatttttatccgggcgcggtgaccgtggcgtggaaagcggatagcagcccggtgaaagcgggcgtggaaaccaccaccccgagcaaacagagcaacaacaaatatgcggcgagcagctatctgagcctgaccccggaacagtggaaaagccatcgcagctatagctgccaggtgacccatgaaggcagcaccgtggaaaaaaccgtggcgccgaccgaatgcagc
托珠單抗 重鏈/ SEQ ID NO:183 Caggtgcagctgcaggaaagcggcccgggcctggtgcgcccgagccagaccctgagcctgacctgcaccgtgagcggctatagcattaccagcgatcatgcgtggagctgggtgcgccagccgccgggccgcggcctggaatggattggctatattagctatagcggcattaccacctataacccgagcctgaaaagccgcgtgaccatgctgcgcgataccagcaaaaaccagtttagcctgcgcctgagcagcgtgaccgcggcggataccgcggtgtattattgcgcgcgcagcctggcgcgcaccaccgcgatggattattggggccagggcagcctggtgaccgtgagcagcgcgagcaccaaaggcccgagcgtgtttccgctggcgccgagcagcaaaagcaccagcggcggcaccgcggcgctgggctgcctggtgaaagattattttccggaaccggtgaccgtgagctggaacagcggcgcgctgaccagcggcgtgcatacctttccggcggtgctgcagagcagcggcctgtatagcctgagcagcgtggtgaccgtgccgagcagcagcctgggcacccagacctatatttgcaacgtgaaccataaaccgagcaacaccaaagtggataaaaaagtggaaccgaaaagctgcgat +/- AAGACCCACACC (或AAGACCCACCTG) +/- TGCCCCCCCTGCCCCGCC+/-CCCGAGCTGCTGGGCGGCCCCAGCGTGTTCCTG
托珠單抗 輕鏈/ SEQ ID NO:184 Gatattcagatgacccagagcccgagcagcctgagcgcgagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgccgcgcgagccaggatattagcagctatctgaactggtatcagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactgctgatttattataccagccgcctgcatagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggcagcggcaccgattttacctttaccattagcagcctgcagccggaagatattgcgacctattattgccagcagggcaacaccctgccgtatacctttggccagggcaccaaagtggaaattaaacgcaccgtggcggcgccgagcgtgtttatttttccgccgagcgatgaacagctgaaaagcggcaccgcgagcgtggtgtgcctgctgaacaacttttatccgcgcgaagcgaaagtgcagtggaaagtggataacgcgctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgaacaggatagcaaagatagcacctatagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaagcggattatgaaaaacataaagtgtatgcgtgcgaagtgacccatcagggcctgagcagcccggtgaccaaaagctttaaccgcggcgaatgc
pAAV.CAG. 阿達木單抗. IgG (5’-ITR 至 3--ITR) SEQ ID NO: 46 ctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgcccgggcaaagcccgggcgtcgggcgacctttggtcgcccggcctcagtgagcgagcgagcgcgcagagagggagtggccaactccatcactaggggttccttgtagttaatgattaacccgccatgctacttatctaccagggtaatggggatcctctagaactatagctagtcgacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtcgaggtgagccccacgttctgcttcactctccccatctcccccccctccccacccccaattttgtatttatttattttttaattattttgtgcagcgatgggggcggggggggggggggggcgcgcgccaggcggggcggggcggggcgaggggcggggcggggcgaggcggagaggtgcggcggcagccaatcagagcggcgcgctccgaaagtttccttttatggcgaggcggcggcggcggcggccctataaaaagcgaagcgcgcggcgggcgggagtcgctgcgcgctgccttcgccccgtgccccgctccgccgccgcctcgcgccgcccgccccggctctgactgaccgcgttactcccacaggtgagcgggcgggacggcccttctcctccgggctgtaattagcgcttggtttaatgacggcttgtttcttttctgtggctgcgtgaaagccttgaggggctccgggagggccctttgtgcggggggagcggctcggggggtgcgtgcgtgtgtgtgtgcgtggggagcgccgcgtgcggctccgcgctgcccggcggctgtgagcgctgcgggcgcggcgcggggctttgtgcgctccgcagtgtgcgcgaggggagcgcggccgggggcggtgccccgcggtgcggggggggctgcgaggggaacaaaggctgcgtgcggggtgtgtgcgtgggggggtgagcagggggtgtgggcgcgtcggtcgggctgcaaccccccctgcacccccctccccgagttgctgagcacggcccggcttcgggtgcggggctccgtacggggcgtggcgcggggctcgccgtgccgggcggggggtggcggcaggtgggggtgccgggcggggcggggccgcctcgggccggggagggctcgggggaggggcgcggcggcccccggagcgccggcggctgtcgaggcgcggcgagccgcagccattgccttttatggtaatcgtgcgagagggcgcagggacttcctttgtcccaaatctgtgcggagccgaaatctgggaggcgccgccgcaccccctctagcgggcgcggggcgaagcggtgcggcgccggcaggaaggaaatgggcggggagggccttcgtgcgtcgccgcgccgccgtccccttctccctctccagcctcggggctgtccgcggggggacggctgccttcgggggggacggggcagggcggggttcggcttctggcgtgtgaccggcggctctagagcctctgctaaccatgttcatgccttcttctttttcctacagctcctgggcaacgtgctggttattgtgctgtctcatcattttggcaaagAATTCGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTGCAGCCTGGCAGAAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTTGATGACTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCACCTGGAACTCTGGCCACATTGACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAATGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCACAGCCAGCAGCCTGGATTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCTTGGAACTCAGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTTGGAGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCCCATGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTATGTGGATGGGGTTGAAGTGCACAATGCTAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATTGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCAAGAGAACCCCAGGTTTACACACTGCCACCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCTGACATTGCTGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCTGATGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGGAATGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCATGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGTCTGAGTCTGAGCCCTGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCTTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACATGCAGAGCCAGCCAGGGAATCAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCTGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTATGCAGCCAGCACACTGCAGTCAGGGGTGCCAAGCAGATTTTCAGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATTTCTAGCCTGCAGCCTGAGGATGTGGCCACCTACTACTGCCAGAGATACAACAGAGCCCCATACACCTTTGGACAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAGTGGCTGCCCCATCTGTGTTCATCTTCCCACCATCTGATGAACAGCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCTGGCAATAGCCAAGAATCTGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACACACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGATAACtcgaggacggggtgaactacgcctgaggatccgatctttttccctctgccaaaaattatggggacatcatgaagccccttgagcatctgacttctggctaataaaggaaatttattttcattgcaatagtgtgttggaattttttgtgtctctcactcggaagcaattcgttgatctgaatttcgaccacccataatacccattaccctggtagataagtagcatggcgggttaatcattaactacaaggaacccctagtgatggagttggccactccctctctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgggcgaccaaaggtcgcccgacgcccgggctttgcccgggcggcctcagtgagcgagcgagcgcgcag
TNF001 -- pAAV.CAG. 阿達木單抗. IgG ( 啟動子至聚 A) SEQ ID NO: 47 gacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtcgaggtgagccccacgttctgcttcactctccccatctcccccccctccccacccccaattttgtatttatttattttttaattattttgtgcagcgatgggggcggggggggggggggggcgcgcgccaggcggggcggggcggggcgaggggcggggcggggcgaggcggagaggtgcggcggcagccaatcagagcggcgcgctccgaaagtttccttttatggcgaggcggcggcggcggcggccctataaaaagcgaagcgcgcggcgggcgggagtcgctgcgcgctgccttcgccccgtgccccgctccgccgccgcctcgcgccgcccgccccggctctgactgaccgcgttactcccacaggtgagcgggcgggacggcccttctcctccgggctgtaattagcgcttggtttaatgacggcttgtttcttttctgtggctgcgtgaaagccttgaggggctccgggagggccctttgtgcggggggagcggctcggggggtgcgtgcgtgtgtgtgtgcgtggggagcgccgcgtgcggctccgcgctgcccggcggctgtgagcgctgcgggcgcggcgcggggctttgtgcgctccgcagtgtgcgcgaggggagcgcggccgggggcggtgccccgcggtgcggggggggctgcgaggggaacaaaggctgcgtgcggggtgtgtgcgtgggggggtgagcagggggtgtgggcgcgtcggtcgggctgcaaccccccctgcacccccctccccgagttgctgagcacggcccggcttcgggtgcggggctccgtacggggcgtggcgcggggctcgccgtgccgggcggggggtggcggcaggtgggggtgccgggcggggcggggccgcctcgggccggggagggctcgggggaggggcgcggcggcccccggagcgccggcggctgtcgaggcgcggcgagccgcagccattgccttttatggtaatcgtgcgagagggcgcagggacttcctttgtcccaaatctgtgcggagccgaaatctgggaggcgccgccgcaccccctctagcgggcgcggggcgaagcggtgcggcgccggcaggaaggaaatgggcggggagggccttcgtgcgtcgccgcgccgccgtccccttctccctctccagcctcggggctgtccgcggggggacggctgccttcgggggggacggggcagggcggggttcggcttctggcgtgtgaccggcggctctagagcctctgctaaccatgttcatgccttcttctttttcctacagctcctgggcaacgtgctggttattgtgctgtctcatcattttggcaaagAATTCGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTGCAGCCTGGCAGAAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTTGATGACTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCACCTGGAACTCTGGCCACATTGACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAATGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCACAGCCAGCAGCCTGGATTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCTTGGAACTCAGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTTGGAGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCCCATGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTATGTGGATGGGGTTGAAGTGCACAATGCTAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATTGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCAAGAGAACCCCAGGTTTACACACTGCCACCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCTGACATTGCTGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCTGATGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGGAATGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCATGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGTCTGAGTCTGAGCCCTGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCTTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACATGCAGAGCCAGCCAGGGAATCAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCTGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTATGCAGCCAGCACACTGCAGTCAGGGGTGCCAAGCAGATTTTCAGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATTTCTAGCCTGCAGCCTGAGGATGTGGCCACCTACTACTGCCAGAGATACAACAGAGCCCCATACACCTTTGGACAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAGTGGCTGCCCCATCTGTGTTCATCTTCCCACCATCTGATGAACAGCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCTGGCAATAGCCAAGAATCTGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACACACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGATAACtcgaggacggggtgaactacgcctgaggatccgatctttttccctctgccaaaaattatggggacatcatgaagccccttgagcatctgacttctggctaataaaggaaatttattttcattgcaatagtgtgttggaattttttgtgtctctcactcg
阿達木單抗全長mAb單鏈構築物轉基因(TNF001) (HC-弗林蛋白酶連接體-T2A-LC) SEQ ID NO: 48 ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTGCAGCCTGGCAGAAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTTGATGACTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCACCTGGAACTCTGGCCACATTGACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAATGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCACAGCCAGCAGCCTGGATTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCTTGGAACTCAGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTTGGAGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCCCATGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTATGTGGATGGGGTTGAAGTGCACAATGCTAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATTGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCAAGAGAACCCCAGGTTTACACACTGCCACCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCTGACATTGCTGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCTGATGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGGAATGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCATGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGTCTGAGTCTGAGCCCTGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCTTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACATGCAGAGCCAGCCAGGGAATCAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCTGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTATGCAGCCAGCACACTGCAGTCAGGGGTGCCAAGCAGATTTTCAGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATTTCTAGCCTGCAGCCTGAGGATGTGGCCACCTACTACTGCCAGAGATACAACAGAGCCCCATACACCTTTGGACAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAGTGGCTGCCCCATCTGTGTTCATCTTCCCACCATCTGATGAACAGCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCTGGCAATAGCCAAGAATCTGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACACACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGA
pAAV.CAG. 阿達木單抗. Fab盒 (5’-ITR 至 3’-ITR) SEQ ID NO: 49 ctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgcccgggcaaagcccgggcgtcgggcgacctttggtcgcccggcctcagtgagcgagcgagcgcgcagagagggagtggccaactccatcactaggggttccttgtagttaatgattaacccgccatgctacttatctaccagggtaatggggatcctctagaactatagctagtcgacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtcgaggtgagccccacgttctgcttcactctccccatctcccccccctccccacccccaattttgtatttatttattttttaattattttgtgcagcgatgggggcggggggggggggggggcgcgcgccaggcggggcggggcggggcgaggggcggggcggggcgaggcggagaggtgcggcggcagccaatcagagcggcgcgctccgaaagtttccttttatggcgaggcggcggcggcggcggccctataaaaagcgaagcgcgcggcgggcgggagtcgctgcgcgctgccttcgccccgtgccccgctccgccgccgcctcgcgccgcccgccccggctctgactgaccgcgttactcccacaggtgagcgggcgggacggcccttctcctccgggctgtaattagcgcttggtttaatgacggcttgtttcttttctgtggctgcgtgaaagccttgaggggctccgggagggccctttgtgcggggggagcggctcggggggtgcgtgcgtgtgtgtgtgcgtggggagcgccgcgtgcggctccgcgctgcccggcggctgtgagcgctgcgggcgcggcgcggggctttgtgcgctccgcagtgtgcgcgaggggagcgcggccgggggcggtgccccgcggtgcggggggggctgcgaggggaacaaaggctgcgtgcggggtgtgtgcgtgggggggtgagcagggggtgtgggcgcgtcggtcgggctgcaaccccccctgcacccccctccccgagttgctgagcacggcccggcttcgggtgcggggctccgtacggggcgtggcgcggggctcgccgtgccgggcggggggtggcggcaggtgggggtgccgggcggggcggggccgcctcgggccggggagggctcgggggaggggcgcggcggcccccggagcgccggcggctgtcgaggcgcggcgagccgcagccattgccttttatggtaatcgtgcgagagggcgcagggacttcctttgtcccaaatctgtgcggagccgaaatctgggaggcgccgccgcaccccctctagcgggcgcggggcgaagcggtgcggcgccggcaggaaggaaatgggcggggagggccttcgtgcgtcgccgcgccgccgtccccttctccctctccagcctcggggctgtccgcggggggacggctgccttcgggggggacggggcagggcggggttcggcttctggcgtgtgaccggcggctctagagcctctgctaaccatgttcatgccttcttctttttcctacagctcctgggcaacgtgctggttattgtgctgtctcatcattttggcaaagAATTCGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTGCAGCCTGGCAGAAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTTGATGACTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCACCTGGAACTCTGGCCACATTGACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAATGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCACAGCCAGCAGCCTGGATTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCTTGGAACTCAGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCTTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACATGCAGAGCCAGCCAGGGCATCAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTATGCAGCCAGCACACTGCAGAGTGGGGTGCCAAGCAGATTTTCAGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATTTCTAGCCTGCAGCCTGAGGATGTGGCCACCTACTACTGCCAGAGATACAACAGAGCCCCATACACCTTTGGACAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAgttgcagcaccctcagttttcatcttccccccctcagatgaacagCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCAGGCAACAGCCAAGAATCTGTGACTGAACAGGATTCCAAGGATAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACCCACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGATAACtcgaggacggggtgaactacgcctgaggatccgatctttttccctctgccaaaaattatggggacatcatgaagccccttgagcatctgacttctggctaataaaggaaatttattttcattgcaatagtgtgttggaattttttgtgtctctcactcggaagcaattcgttgatctgaatttcgaccacccataatacccattaccctggtagataagtagcatggcgggttaatcattaactacaaggaacccctagtgatggagttggccactccctctctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgggcgaccaaaggtcgcccgacgcccgggctttgcccgggcggcctcagtgagcgagcgagcgcgcag
TNF002：pAAV.CAG. 阿達木單抗. Fab盒 ( 啟動子至聚 A) SEQ ID NO: 50 gacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtcgaggtgagccccacgttctgcttcactctccccatctcccccccctccccacccccaattttgtatttatttattttttaattattttgtgcagcgatgggggcggggggggggggggggcgcgcgccaggcggggcggggcggggcgaggggcggggcggggcgaggcggagaggtgcggcggcagccaatcagagcggcgcgctccgaaagtttccttttatggcgaggcggcggcggcggcggccctataaaaagcgaagcgcgcggcgggcgggagtcgctgcgcgctgccttcgccccgtgccccgctccgccgccgcctcgcgccgcccgccccggctctgactgaccgcgttactcccacaggtgagcgggcgggacggcccttctcctccgggctgtaattagcgcttggtttaatgacggcttgtttcttttctgtggctgcgtgaaagccttgaggggctccgggagggccctttgtgcggggggagcggctcggggggtgcgtgcgtgtgtgtgtgcgtggggagcgccgcgtgcggctccgcgctgcccggcggctgtgagcgctgcgggcgcggcgcggggctttgtgcgctccgcagtgtgcgcgaggggagcgcggccgggggcggtgccccgcggtgcggggggggctgcgaggggaacaaaggctgcgtgcggggtgtgtgcgtgggggggtgagcagggggtgtgggcgcgtcggtcgggctgcaaccccccctgcacccccctccccgagttgctgagcacggcccggcttcgggtgcggggctccgtacggggcgtggcgcggggctcgccgtgccgggcggggggtggcggcaggtgggggtgccgggcggggcggggccgcctcgggccggggagggctcgggggaggggcgcggcggcccccggagcgccggcggctgtcgaggcgcggcgagccgcagccattgccttttatggtaatcgtgcgagagggcgcagggacttcctttgtcccaaatctgtgcggagccgaaatctgggaggcgccgccgcaccccctctagcgggcgcggggcgaagcggtgcggcgccggcaggaaggaaatgggcggggagggccttcgtgcgtcgccgcgccgccgtccccttctccctctccagcctcggggctgtccgcggggggacggctgccttcgggggggacggggcagggcggggttcggcttctggcgtgtgaccggcggctctagagcctctgctaaccatgttcatgccttcttctttttcctacagctcctgggcaacgtgctggttattgtgctgtctcatcattttggcaaagAATTCGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTGCAGCCTGGCAGAAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTTGATGACTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCACCTGGAACTCTGGCCACATTGACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAATGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCACAGCCAGCAGCCTGGATTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCTTGGAACTCAGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCTTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACATGCAGAGCCAGCCAGGGCATCAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTATGCAGCCAGCACACTGCAGAGTGGGGTGCCAAGCAGATTTTCAGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATTTCTAGCCTGCAGCCTGAGGATGTGGCCACCTACTACTGCCAGAGATACAACAGAGCCCCATACACCTTTGGACAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAgttgcagcaccctcagttttcatcttccccccctcagatgaacagCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCAGGCAACAGCCAAGAATCTGTGACTGAACAGGATTCCAAGGATAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACCCACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGATAACtcgaggacggggtgaactacgcctgaggatccgatctttttccctctgccaaaaattatggggacatcatgaagccccttgagcatctgacttctggctaataaaggaaatttattttcattgcaatagtgtgttggaattttttgtgtctctcactcg
阿達木單抗Fab單鏈構築物轉基因(TNF002) (HC-弗林蛋白酶-連接體-T2A-LC) SEQ ID NO: 51 ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTGCAGCCTGGCAGAAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTTGATGACTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCACCTGGAACTCTGGCCACATTGACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAATGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCACAGCCAGCAGCCTGGATTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCTTGGAACTCAGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCTTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACATGCAGAGCCAGCCAGGGCATCAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTATGCAGCCAGCACACTGCAGAGTGGGGTGCCAAGCAGATTTTCAGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATTTCTAGCCTGCAGCCTGAGGATGTGGCCACCTACTACTGCCAGAGATACAACAGAGCCCCATACACCTTTGGACAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAgttgcagcaccctcagttttcatcttccccccctcagatgaacagCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCAGGCAACAGCCAAGAATCTGTGACTGAACAGGATTCCAAGGATAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACCCACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGA
pAAV.GRK1. Vh4i. 阿達木單抗. IgG (5’-ITR 至 3--ITR) SEQ ID NO: 52 ctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgcccgggcaaagcccgggcgtcgggcgacctttggtcgcccggcctcagtgagcgagcgagcgcgcagagagggagtggccaactccatcactaggggttccttgtagttaatgattaacccgccatgctacttatctaccagggtaatggggatcctCTAGAGGGCCCCAGAAGCCTGGTGGTTGTTTGTCCTTCTCAGGGGAAAAGTGAGGCGGCCCCTTGGAGGAAGGGGCCGGGCAGAATGATCTAATCGGATTCCAAGCAGCTCAGGGGATTGTCTTTTTCTAGCACCTTCTTGCCACTCCTAAGCGTCCTCCGTGACCCCGGCTGGGATTTAGCCTGGTGCTGTGTCAGCCCCGGGCTCCCAGGGGCTTCCCAGTGGTCCCCAGGAACCCTCGACAGGGCCAGGGCGTCTCTCTCGTCCAGCAAGGGCAGGGACGGGCCACAGGCCAAGGGCCAGGTGAGTATCTCAGGGATCCAGACATGGGGATATGGGAGGTGCCTCTGATCCCAGGGCTCACTGTGGGTCTCTCTGTTCACAGGTTGAATTCGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTGCAGCCTGGCAGAAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTTGATGACTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCACCTGGAACTCTGGCCACATTGACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAATGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCACAGCCAGCAGCCTGGATTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCTTGGAACTCAGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTTGGAGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCCCATGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTATGTGGATGGGGTTGAAGTGCACAATGCTAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATTGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCAAGAGAACCCCAGGTTTACACACTGCCACCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCTGACATTGCTGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCTGATGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGGAATGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCATGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGTCTGAGTCTGAGCCCTGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCTTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACATGCAGAGCCAGCCAGGGAATCAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCTGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTATGCAGCCAGCACACTGCAGTCAGGGGTGCCAAGCAGATTTTCAGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATTTCTAGCCTGCAGCCTGAGGATGTGGCCACCTACTACTGCCAGAGATACAACAGAGCCCCATACACCTTTGGACAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAGTGGCTGCCCCATCTGTGTTCATCTTCCCACCATCTGATGAACAGCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCTGGCAATAGCCAAGAATCTGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACACACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGATAACtcgaggacggggtgaactacgcctgaggatccgatctttttccctctgccaaaaattatggggacatcatgaagccccttgagcatctgacttctggctaataaaggaaatttattttcattgcaatagtgtgttggaattttttgtgtctctcactcggaagcaattcgttgatctgaatttcgaccacccataatacccattaccctggtagataagtagcatggcgggttaatcattaactacaaggaacccctagtgatggagttggccactccctctctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgggcgaccaaaggtcgcccgacgcccgggctttgcccgggcggcctcagtgagcgagcgagcgcgcag
pAAV.GRK1. Vh4i. 阿達木單抗. IgG ( 啟動子至聚 A) SEQ ID NO: 53 GGGCCCCAGAAGCCTGGTGGTTGTTTGTCCTTCTCAGGGGAAAAGTGAGGCGGCCCCTTGGAGGAAGGGGCCGGGCAGAATGATCTAATCGGATTCCAAGCAGCTCAGGGGATTGTCTTTTTCTAGCACCTTCTTGCCACTCCTAAGCGTCCTCCGTGACCCCGGCTGGGATTTAGCCTGGTGCTGTGTCAGCCCCGGGCTCCCAGGGGCTTCCCAGTGGTCCCCAGGAACCCTCGACAGGGCCAGGGCGTCTCTCTCGTCCAGCAAGGGCAGGGACGGGCCACAGGCCAAGGGCCAGGTGAGTATCTCAGGGATCCAGACATGGGGATATGGGAGGTGCCTCTGATCCCAGGGCTCACTGTGGGTCTCTCTGTTCACAGGTTGAATTCGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTGCAGCCTGGCAGAAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTTGATGACTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCACCTGGAACTCTGGCCACATTGACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAATGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCACAGCCAGCAGCCTGGATTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCTTGGAACTCAGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTTGGAGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCCCATGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTATGTGGATGGGGTTGAAGTGCACAATGCTAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATTGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCAAGAGAACCCCAGGTTTACACACTGCCACCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCTGACATTGCTGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCTGATGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGGAATGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCATGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGTCTGAGTCTGAGCCCTGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCTTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACATGCAGAGCCAGCCAGGGAATCAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCTGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTATGCAGCCAGCACACTGCAGTCAGGGGTGCCAAGCAGATTTTCAGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATTTCTAGCCTGCAGCCTGAGGATGTGGCCACCTACTACTGCCAGAGATACAACAGAGCCCCATACACCTTTGGACAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAGTGGCTGCCCCATCTGTGTTCATCTTCCCACCATCTGATGAACAGCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCTGGCAATAGCCAAGAATCTGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACACACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGATAACtcgaggacggggtgaactacgcctgaggatccgatctttttccctctgccaaaaattatggggacatcatgaagccccttgagcatctgacttctggctaataaaggaaatttattttcattgcaatagtgtgttggaattttttgtgtctctcactcg
pAAV.sc.EF1ac.Vh4i.阿達木單抗.Fab (5’-ITR 至3’-ITR) SEQ ID NO: 222 ctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgcccgggcaaagcccgggcgtcgggcgacctttggtcgcccggcctcagtgagcgagcgagcgcgcagagagggagtggaattcacgcgtGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACGGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGCAGGTGAGTATCTCAGGGATCCAGACATGGGGATATGGGAGGTGCCTCTGATCCCAGGGCTCACTGTGGGTCTCTCTGTTCACAGGTTaccggtGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTGCAGCCTGGCAGAAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTTGATGACTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCACCTGGAACTCTGGCCACATTGACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAATGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCACAGCCAGCAGCCTGGATTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCTTGGAACTCAGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCTTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACATGCAGAGCCAGCCAGGGCATCAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTATGCAGCCAGCACACTGCAGAGTGGGGTGCCAAGCAGATTTTCAGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATTTCTAGCCTGCAGCCTGAGGATGTGGCCACCTACTACTGCCAGAGATACAACAGAGCCCCATACACCTTTGGACAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAgttgcagcaccctcagttttcatcttccccccctcagatgaacagCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCAGGCAACAGCCAAGAATCTGTGACTGAACAGGATTCCAAGGATAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACCCACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGATAAaagcttgatctttttccctctgccaaaaattatggggacatcatgaagccccttgagcatctgacttctggctaataaaggaaatttattttcattgcaatagtgtgttggaattttttgtgtctctcactcggctagcgaagcaattctagcaggcatgctggggagagatcgatctgaggaacccctagtgatggagttggccactccctctctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgcccgggcaaagcccgggcgtcgggcgacctttggtcgcccggcctcagtgagcgagcgagcgcgcagagagggagtggccaa
pAAV.sc.EF1ac.Vh4i. 阿達木單抗. Fab ( 啟動子至聚A) SEQ ID NO:223 GGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACGGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGCAGGTGAGTATCTCAGGGATCCAGACATGGGGATATGGGAGGTGCCTCTGATCCCAGGGCTCACTGTGGGTCTCTCTGTTCACAGGTTaccggtGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTGCAGCCTGGCAGAAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTTGATGACTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCACCTGGAACTCTGGCCACATTGACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAATGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCACAGCCAGCAGCCTGGATTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCTTGGAACTCAGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCTTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACATGCAGAGCCAGCCAGGGCATCAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTATGCAGCCAGCACACTGCAGAGTGGGGTGCCAAGCAGATTTTCAGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATTTCTAGCCTGCAGCCTGAGGATGTGGCCACCTACTACTGCCAGAGATACAACAGAGCCCCATACACCTTTGGACAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAgttgcagcaccctcagttttcatcttccccccctcagatgaacagCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCAGGCAACAGCCAAGAATCTGTGACTGAACAGGATTCCAAGGATAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACCCACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGATAAaagcttgatctttttccctctgccaaaaattatggggacatcatgaagccccttgagcatctgacttctggctaataaaggaaatttattttcattgcaatagtgtgttggaattttttgtgtctctcactcg
pAAV.sc.mU1a.Vh4i.阿達木單抗.Fab (5’-ITR 至3’-ITR) SEQ ID NO:224 ctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgcccgggcaaagcccgggcgtcgggcgacctttggtcgcccggcctcagtgagcgagcgagcgcgcagagagggagtggaattcaCGCGTATGGAGGCGGTACTATGTAGATGAGAATTCAGGAGCAAACTGGGAAAAGCAACTGCTTCCAAATATTTGTGATTTTTACAGTGTAGTTTTGGAAAAACTCTTAGCCTACCAATTCTTCTAAGTGTTTTAAAATGTGGGAGCCAGTACACATGAAGTTATAGAGTGTTTTAATGAGGCTTAAATATTTACCGTAACTATGAAATGCTACGCATATCATGCTGTTCAGGCTCCGTGGCCACGCAACTCATACTCAGGTGAGTATCTCAGGGATCCAGACATGGGGATATGGGAGGTGCCTCTGATCCCAGGGCTCACTGTGGGTCTCTCTGTTCACAGGTTaccggtGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTGCAGCCTGGCAGAAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTTGATGACTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCACCTGGAACTCTGGCCACATTGACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAATGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCACAGCCAGCAGCCTGGATTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCTTGGAACTCAGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCTTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACATGCAGAGCCAGCCAGGGCATCAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTATGCAGCCAGCACACTGCAGAGTGGGGTGCCAAGCAGATTTTCAGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATTTCTAGCCTGCAGCCTGAGGATGTGGCCACCTACTACTGCCAGAGATACAACAGAGCCCCATACACCTTTGGACAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAgttgcagcaccctcagttttcatcttccccccctcagatgaacagCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCAGGCAACAGCCAAGAATCTGTGACTGAACAGGATTCCAAGGATAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACCCACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGATAAaagcttgatctttttccctctgccaaaaattatggggacatcatgaagccccttgagcatctgacttctggctaataaaggaaatttattttcattgcaatagtgtgttggaattttttgtgtctctcactcggctagcgaagcaattctagcaggcatgctggggagagatcgatctgaggaacccctagtgatggagttggccactccctctctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgcccgggcaaagcccgggcgtcgggcgacctttggtcgcccggcctcagtgagcgagcgagcgcgcagagagggagtggccaa
pAAV.sc.mU1a.Vh4i.阿達木單抗.Fab ( 啟動子至聚A) SEQ ID NO:225 ATGGAGGCGGTACTATGTAGATGAGAATTCAGGAGCAAACTGGGAAAAGCAACTGCTTCCAAATATTTGTGATTTTTACAGTGTAGTTTTGGAAAAACTCTTAGCCTACCAATTCTTCTAAGTGTTTTAAAATGTGGGAGCCAGTACACATGAAGTTATAGAGTGTTTTAATGAGGCTTAAATATTTACCGTAACTATGAAATGCTACGCATATCATGCTGTTCAGGCTCCGTGGCCACGCAACTCATACTCAGGTGAGTATCTCAGGGATCCAGACATGGGGATATGGGAGGTGCCTCTGATCCCAGGGCTCACTGTGGGTCTCTCTGTTCACAGGTTaccggtGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTGCAGCCTGGCAGAAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTTGATGACTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCACCTGGAACTCTGGCCACATTGACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAATGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCACAGCCAGCAGCCTGGATTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCTTGGAACTCAGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCTTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACATGCAGAGCCAGCCAGGGCATCAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTATGCAGCCAGCACACTGCAGAGTGGGGTGCCAAGCAGATTTTCAGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATTTCTAGCCTGCAGCCTGAGGATGTGGCCACCTACTACTGCCAGAGATACAACAGAGCCCCATACACCTTTGGACAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAgttgcagcaccctcagttttcatcttccccccctcagatgaacagCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCAGGCAACAGCCAAGAATCTGTGACTGAACAGGATTCCAAGGATAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACCCACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGATAAaagcttgatctttttccctctgccaaaaattatggggacatcatgaagccccttgagcatctgacttctggctaataaaggaaatttattttcattgcaatagtgtgttggaattttttgtgtctctcactcg
pAAV.CB.VH4.阿達木單抗( 啟動子至聚A) SEQ ID NO: 276 gacgacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtcgaggtgagccccacgttctgcttcactctccccatctcccccccctccccacccccaattttgtatttatttattttttaattattttgtgcagcgatgggggcggggggggggggggggcgcgcgccaggcggggcggggcggggcgaggggcggggcggggcgaggcggagaggtgcggcggcagccaatcagagcggcgcgctccgaaagtttccttttatggcgaggcggcggcggcggcggccctataaaaagcgaagcgcgcggcgggcggacgcgtCAGGTGAGTATCTCAGGGATCCAGACATGGGGATATGGGAGGTGCCTCTGATCCCAGGGCTCACTGTGGGTCTCTCTGTTCACAGGTTgAccgagtgAATTCGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTGCAGCCTGGCAGAAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTTGATGACTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCACCTGGAACTCTGGCCACATTGACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAATGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCACAGCCAGCAGCCTGGATTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCTTGGAACTCAGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTTGGAGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCCCATGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTATGTGGATGGGGTTGAAGTGCACAATGCTAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATTGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCAAGAGAACCCCAGGTTTACACACTGCCACCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCTGACATTGCTGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCTGATGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGGAATGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCATGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGTCTGAGTCTGAGCCCTGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCTTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACATGCAGAGCCAGCCAGGGAATCAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCTGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTATGCAGCCAGCACACTGCAGTCAGGGGTGCCAAGCAGATTTTCAGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATTTCTAGCCTGCAGCCTGAGGATGTGGCCACCTACTACTGCCAGAGATACAACAGAGCCCCATACACCTTTGGACAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAGTGGCTGCCCCATCTGTGTTCATCTTCCCACCATCTGATGAACAGCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCTGGCAATAGCCAAGAATCTGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACACACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGATAACtcgaggacggggtgaactacgcctgaggatccgatctttttccctctgccaaaaattatggggacatcatgaagccccttgagcatctgacttctggctaataaaggaaatttattttcattgcaatagtgtgttggaattttttgtgtctctcactcg
pAAV.CB.VH4.阿達木單抗( ITR 至ITR) SEQ ID NO: 277 ctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgcccgggcaaagcccgggcgtcgggcgacctttggtcgcccggcctcagtgagcgagcgagcgcgcagagagggagtggccaactccatcactaggggttccttgtagttaatgattaacccgccatgctacttatctaccagggtaatggggatcctctagaactatagctagtcgacgacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtcgaggtgagccccacgttctgcttcactctccccatctcccccccctccccacccccaattttgtatttatttattttttaattattttgtgcagcgatgggggcggggggggggggggggcgcgcgccaggcggggcggggcggggcgaggggcggggcggggcgaggcggagaggtgcggcggcagccaatcagagcggcgcgctccgaaagtttccttttatggcgaggcggcggcggcggcggccctataaaaagcgaagcgcgcggcgggcggacgcgtCAGGTGAGTATCTCAGGGATCCAGACATGGGGATATGGGAGGTGCCTCTGATCCCAGGGCTCACTGTGGGTCTCTCTGTTCACAGGTTgAccgagtgAATTCGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTGCAGCCTGGCAGAAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTTGATGACTATGCCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCACCTGGAACTCTGGCCACATTGACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAATGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCACAGCCAGCAGCCTGGATTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCTTGGAACTCAGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTTGGAGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCCCATGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTATGTGGATGGGGTTGAAGTGCACAATGCTAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATTGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCAAGAGAACCCCAGGTTTACACACTGCCACCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCTGACATTGCTGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCTGATGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGGAATGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCATGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGTCTGAGTCTGAGCCCTGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCTTCTGTGGGAGACAGAGTGACCATCACATGCAGAGCCAGCCAGGGAATCAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCTGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTATGCAGCCAGCACACTGCAGTCAGGGGTGCCAAGCAGATTTTCAGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATTTCTAGCCTGCAGCCTGAGGATGTGGCCACCTACTACTGCCAGAGATACAACAGAGCCCCATACACCTTTGGACAGGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAGTGGCTGCCCCATCTGTGTTCATCTTCCCACCATCTGATGAACAGCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCTGGCAATAGCCAAGAATCTGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACACACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGATAACtcgaggacggggtgaactacgcctgaggatccgatctttttccctctgccaaaaattatggggacatcatgaagccccttgagcatctgacttctggctaataaaggaaatttattttcattgcaatagtgtgttggaattttttgtgtctctcactcggaagcaattcgttgatctgaatttcgaccacccataatacccattaccctggtagataagtagcatggcgggttaatcattaactacaaggaacccctagtgatggagttggccactccctctctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgggcgaccaaaggtcgcccgacgcccgggctttgcccgggcggcctcagtgagcgagcgagcgcgcag
阿達木單抗重鏈(HC) IgG1 SEQ ID NO: 54 gaagtgcagctggtggaaagtggtggtggactggtgcagcctggcagaagcctgagactgtcttgtgctgcctctggcttcacctttgatgactatgccatgcactgggtcagacaggcccctggcaaaggactggaatgggtgtcagccatcacctggaactctggccacattgactatgctgactctgtggaaggcagattcaccatcagcagagacaatgccaagaacagcctgtacctgcagatgaactccctgagagctgaggacacagcagtgtactactgtgccaaggtgtcctacctgagcacagccagcagcctggattattggggccagggcacactggttacagtgtcctct gccagcacaaagggcccctctgtttttccactggctcccagcagcaagagcaccagtggtggaacagctgccctgggctgtctggtcaaggattacttccctgagcctgtgacagtgtcttggaactcaggggctctgacctctggggtgcacacatttccagctgtgctgcagtcctctggcctgtactctctgtcctctgtggtcacagtgcctagctctagcctgggcacccagacctacatctgcaatgtgaaccacaagcctagcaacaccaaggtggacaagaaggtg gaacccaagagctgtgacaagacccacacctgtcctccatgtcct gctccagaactgcttggaggcccttctgtgttcctgtttcctccaaagcctaaggacaccctgatgatcagcagaacccctgaagtgacctgtgtggtggttgatgtgtcccatgaggacccagaagtgaagttcaattggtatgtggatggggttgaagtgcacaatgctaagaccaagcctagagaggaacagtacaacagcacctacagagtggtgtctgtgctgacagtgctgcatcaggactggctgaatggcaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccctgcctgctcctattgagaaaaccatctccaaggccaagggccagccaagagaaccccaggtttacacactgccacctagcagagatgagctgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctggttaagggcttctacccctctgacattgctgtggaatgggagagcaatggccagcctgagaacaactacaagacaacccctcctgtgctggactctgatggctcattcttcctgtacagcaagctgactgtggacaagtccagatggcagcaggggaatgtgttcagctgctctgtgatgcatgaggccctgcacaaccactacacccagaaaagtctgagtctgagccctggcaag IgG1 CH1 及CH2 以粗體顯示；鉸鏈區以斜體顯示。
阿達木單抗VH SEQ ID NO: 55 Gaagtgcagctggtggaaagtggtggtggactggtgcagcctggcagaagcctgagactgtcttgtgctgcctct ggcttcacctttgatgactatgccatgcactgggtcagacaggcccctggcaaaggactggaatgggtgtca gccatcacctggaactctggccacattgactatgctgactctgtggaaggcagattcaccatcagcagagacaatgccaagaacagcctgtacctgcagatgaactccctgagagctgaggacacagcagtgtactactgt gccaaggtgtcctacctgagcacagccagcagcctggattattggggccagggcacactggttacagtgtcctct CDR 加下劃線。
IgG1 CH1 SEQ ID NO: 56 gccagcacaaagggcccctctgtttttccactggctcccagcagcaagagcaccagtggtggaacagctgccctgggctgtctggtcaaggattacttccctgagcctgtgacagtgtcttggaactcaggggctctgacctctggggtgcacacatttccagctgtgctgcagtcctctggcctgtactctctgtcctctgtggtcacagtgcctagctctagcctgggcacccagacctacatctgcaatgtgaaccacaagcctagcaacaccaaggtggacaagaaggtg
IgG1 CH2 SEQ ID NO: 57 gctccagaactgcttggaggcccttctgtgttcctgtttcctccaaagcctaaggacaccctgatgatcagcagaacccctgaagtgacctgtgtggtggttgatgtgtcccatgaggacccagaagtgaagttcaattggtatgtggatggggttgaagtgcacaatgctaagaccaagcctagagaggaacagtacaacagcacctacagagtggtgtctgtgctgacagtgctgcatcaggactggctgaatggcaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccctgcctgctcctattgagaaaaccatctccaaggccaagggccagccaagagaaccccaggtttacacactgccacctagcagagatgagctgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctggttaagggcttctacccctctgacattgctgtggaatgggagagcaatggccagcctgagaacaactacaagacaacccctcctgtgctggactctgatggctcattcttcctgtacagcaagctgactgtggacaagtccagatggcagcaggggaatgtgttcagctgctctgtgatgcatgaggccctgcacaaccactacacccagaaaagtctgagtctgagccctggcaag
阿達木單抗輕鏈(κ) SEQ ID NO: 58 gctccagaactgcttggaggcccttctgtgttcctgtttcctccaaagcctaaggacaccctgatgatcagcagaacccctgaagtgacctgtgtggtggttgatgtgtcccatgaggacccagaagtgaagttcaattggtatgtggatggggttgaagtgcacaatgctaagaccaagcctagagaggaacagtacaacagcacctacagagtggtgtctgtgctgacagtgctgcatcaggactggctgaatggcaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccctgcctgctcctattgagaaaaccatctccaaggccaagggccagccaagagaaccccaggtttacacactgccacctagcagagatgagctgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctggttaagggcttctacccctctgacattgctgtggaatgggagagcaatggccagcctgagaacaactacaagacaacccctcctgtgctggactctgatggctcattcttcctgtacagcaagctgactgtggacaagtccagatggcagcaggggaatgtgttcagctgctctgtgatgcatgaggccctgcacaaccactacacccagaaaagtctgagtctgagccctggcaag
阿達木單抗VL SEQ ID NO: 59 Gacatccagatgacacagagccctagcagcctgtctgcttctgtgggagacagagtgaccatcacatgcagagccagc cagggaatcagaaactacctggcctggtatcagcaaaagcctggcaaggcccctaagctgctgatctat gcagccagcacactgcagtcaggggtgccaagcagattttcaggctctggctctggcacagacttcaccctgaccatttctagcctgcagcctgaggatgtggccacctactactgccag agatacaacagagccccatacacctttggacagggcacaaaggtggaaatcaag CDR 加下劃線。
阿達木單抗輕鏈C結構域(CL) SEQ ID NO: 60 agaacagttgcagcaccctcagttttcatcttccccccctcagatgaacagctgaagtctggcactgcctctgttgtgtgcctgctgaacaacttctaccccagagaagccaaggtgcagtggaaggttgacaatgccctgcagtcaggcaacagccaagaatctgtgactgaacaggattccaaggatagcacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggctgactatgagaagcacaaagtgtatgcctgtgaagtgacccaccagggactgagcagcccagtgaccaagagcttcaacaggggagagtgctga
基因治療方法
提供藉由投與含有編碼抗TNFα抗體或其抗原結合片段之轉基因之病毒載體治療人類個體之非傳染性眼色素層炎的方法。抗體可為阿達木單抗、英夫利昔單抗或戈利木單抗，且係例如全長或實質上全長之抗體或其Fab片段或其其他抗原結合片段。
在實施例中，患者已經診斷患有及/或具有與非傳染性眼色素層炎相關之症狀。用於遞送轉基因之重組載體闡述於部分5.1中且例示性轉基因提供於上文中。該等載體應對人類眼組織細胞具有向性且可包括非複製rAAV，具體而言帶有AAV8、AAV3B或AAVrh73衣殼之彼等非複製rAAV。例如 圖 2A-2C中所顯示之重組載體可以使得重組載體進入一或多個眼組織細胞之任一方式投與。在具體實施例中，轉基因在AAV8載體中係CAG.阿達木單抗.T2A.IgG (SEQ ID NO: 48)；CAG.阿達木單抗.Fab (SEQ ID NO: 51)；GRK1.Vh4i.阿達木單抗.IgG (SEQ ID NO: 53)、mU1a.Vh4i.阿達木單抗.Fab (SEQ ID NO:224)、EF1a.Vh4i.阿達木單抗.Fab (SEQ ID NO:222)、CB.VH4.阿達木單抗(SEQ ID NO: 276)或Best1.GRK1.VH4i.阿達木單抗。
向其投與該基因療法之個體可為對抗TNFα療法有反應之彼等個體。在某些實施例中，該等方法涵蓋治療已經診斷患有 非傳染性眼色素層炎、或具有一或多個與其相關之症狀、且鑑別為對用抗TNFα抗體、抗TNFα Fc融合蛋白有反應、或視為使用抗TNFα抗體或抗TNFα Fc融合蛋白之療法之良好候選者的患者。在特定實施例中，患者先前已用依那西普、阿達木單抗、英夫利昔單抗或戈利木單抗治療，且已發現對依那西普、阿達木單抗、英夫利昔單抗或戈利木單抗有反應。在其他實施例中，患者先前已用抗TNF-α抗體或融合蛋白(例如依那西普、賽妥珠單抗或其他抗TNF-α劑)治療。為測定反應性，可將抗TNFα轉基因產物(例如在細胞培養物、生物反應器等中產生)直接投與個體。 人類轉譯後修飾之抗體
抗TNFα HuPTM mAb或HuPTM Fab之產生應產生用於治療血管水腫之「改良型生物藥」分子，該血管水腫之治療係經由基因療法(例如藉由將編碼抗TNFα HuPTM Fab之病毒載體或其他DNA表現構築物 視網膜下、玻璃體內、前房內、脈絡膜上或靜脈內 投與經診斷患有非傳染性眼色素層炎或具有其一或多個症狀之人類個體(患者))來完成，以在眼睛(及/或肝臟及/或肌肉)中產生永久貯庫，該永久貯庫連續供應由經轉導眼組織細胞產生之經全人類轉譯後修飾(例如人類糖基化、硫酸化)之轉基因產物。
在特定實施例中，抗TNFα HuPTM mAb或其抗原結合片段具有含有如圖2A中所示之阿達木單抗之重鏈及輕鏈Fab部分之胺基酸序列(其中麩醯胺酸(Q)糖基化位點；天冬醯胺(N)糖基化位點、非一致天冬醯胺(N)糖基化位點；及酪胺酸-O-硫酸化位點(Y)係如圖例中所指示)的重鏈及輕鏈，在重鏈(SEQ ID NO: 1)之胺基酸位置N54、Q113及/或N163或輕鏈(SEQ ID NO: 2)之Q100、N158及/或N210中之一或多者處具有糖基化，具體而言2,6-唾液酸化。替代地或另外，含有阿達木單抗之重鏈及輕鏈可變結構域序列之HuPTM mAb或其抗原結合片段在重鏈(SEQ ID NO: 1)之Y32、Y94及/或Y95及/或輕鏈(SEQ ID NO: 2)之Y86及/或Y87處具有硫酸化基團。在其他實施例中，抗TNFα HuPTM mAb或其抗原結合片段不含任何可偵測到之NeuGc部分及/或不含任何可偵測到之α-Gal部分。在某些實施例中，HuPTM mAb係具有Fc區之全長或實質上全長之mAb。
在特定實施例中，抗TNFα HuPTM mAb或其抗原結合片段具有含有如圖2B中所示之英夫利昔單抗之重鏈及輕鏈Fab部分之胺基酸序列(其中麩醯胺酸(Q)糖基化位點；天冬醯胺(N)糖基化位點、非一致天冬醯胺(N)糖基化位點；及酪胺酸-O-硫酸化位點(Y)係如圖例中所指示)的重鏈及輕鏈，在重鏈(SEQ ID NO: 3)之胺基酸位置N57、N101、Q112及/或N162或輕鏈(SEQ ID NO: 4)之N41、N76、N158及/或N210中之一或多者處具有糖基化，具體而言2,6-唾液酸化。替代地或另外，含有英夫利昔單抗之重鏈及輕鏈可變結構域序列之HuPTM mAb或其抗原結合片段在重鏈(SEQ ID NO: 3)之Y96及/或Y97及/或輕鏈(SEQ ID NO: 4)之Y86及/或Y87處具有硫酸化基團。在其他實施例中，抗TNFα HuPTM mAb或其抗原結合片段不含任何可偵測到之NeuGc部分及/或不含任何可偵測到之α-Gal部分。在某些實施例中，HuPTM mAb係具有Fc區之全長或實質上全長之mAb。
在特定實施例中，抗TNFα HuPTM mAb或其抗原結合片段具有含有如圖2C中所示之戈利木單抗之重鏈及輕鏈Fab部分之胺基酸序列(其中麩醯胺酸(Q)糖基化位點；天冬醯胺(N)糖基化位點、非一致天冬醯胺(N)糖基化位點；及酪胺酸-O-硫酸化位點(Y)係如圖例中所指示)的重鏈及輕鏈，在重鏈(SEQ ID NO: 5)之胺基酸位置N80、Q121及/或N171或輕鏈(SEQ ID NO: 6)之N162及/或N214中之一或多者處具有糖基化，具體而言2,6-唾液酸化。替代地或另外，含有戈利木單抗之重鏈及輕鏈可變結構域序列之HuPTM mAb或其抗原結合片段在重鏈(SEQ ID NO: 5)之Y112、Y113及/或Y114及/或輕鏈(SEQ ID NO: 6)之Y89及/或Y90處具有硫酸化基團。在其他實施例中，抗TNFα HuPTM mAb或其抗原結合片段不含任何可偵測到之NeuGc部分及/或不含任何可偵測到之α-Gal部分。在某些實施例中，HuPTM mAb係具有Fc區之全長或實質上全長之mAb。
在某些實施例中，HuPTM mAb或Fab係治療有效的且為至少0.5%、1%或2%糖基化及/或硫酸化的且可為至少5%、10%或甚至50%或100%糖基化及/或硫酸化的。本文所提供基因療法治療之目標係減緩或抑制 非傳染性眼色素層炎之進展或減輕其一或多個症狀，例如以降低患者之疼痛、眼睛發紅、對光敏感及/或其他不適的水準。功效可藉由量測疼痛、眼睛發紅及/或畏光之減輕及/或視力之改良來監測。
本文所提供之方法涵蓋將抗TNFα HuPTM mAb或其抗原結合片段遞送至眼睛、肝臟及/或肌肉、伴有遞送其他可用治療的組合。其他治療可在基因療法治療之前、同時或之後投與。可與本文所提供之基因療法組合之可用於患有 非傳染性眼色素層炎 之個體之治療包括(但不限於)硫唑嘌呤、胺甲喋呤、嗎替麥考酚酯、環孢素、環磷醯胺、皮質類固醇(局部及/或全身)及其他治療以及投與抗TNFα劑，包括(但不限於)阿達木單抗、英夫利昔單抗或戈利木單抗。 5.4.2. 抗 TNFα 抗體之劑量投與
部分5.2.及5.4.1闡述重組載體，其含有編碼結合至TNFα之HuPTM mAb或HuPTM Fab (或HuPTM mAb之其他抗原結合片段)之轉基因。任一該重組載體之治療有效劑量應以使得重組載體進入眼組織細胞(例如視網膜細胞)之任一方式投與，例如藉由將重組載體引入血流中。替代地，可將載體直接投與眼睛，例如經由視網膜下、玻璃體內、前房內、脈絡膜上注射。在特定實施例中，載體係 視網膜下、玻璃體內、前房內、脈絡膜上、皮下、肌內或靜脈內投與。視網膜下、玻璃體內、前房內、脈絡膜上投與應可在眼睛細胞中表現可溶性轉基因產物。表現編碼抗TNFα抗體之轉基因會在患者之一或多個眼組織細胞中產生永久貯庫，該永久貯庫將抗TNFα HuPTM mAb或抗 TNFα mAb之抗原結合片段連續供應至個體之眼組織。
在特定實施例中，提供將抗TNFα抗體轉基因產物之血漿濃度維持在至少0.5 μg/mL或至少1 μg/mL之C min(例如1 μg/ml至10 μg/ml、3 μg/ml至30 μg/ml或5 μg/mL至15 μg/mL或5 μg/mL至30 μg/mL之C min)之劑量。
在特定實施例中，提供將阿達木單抗抗體或其抗原結合片段之血漿濃度維持在至少5 μg/mL之C min(例如5 μg/ml至10 μg/ml或10 μg/ml至20 μg/ml之C min)、較佳地約8 μg/mL至9 μg/mL之C min的劑量。
在特定實施例中，提供將英夫利昔單抗抗體或其抗原結合片段之血漿濃度維持在至少2 μg/mL之Cmin (例如2 μg/ml至10 μg/ml或10 μg/ml至20 μg/ml之C min)、較佳地約5 μg/mL至6 μg/mL之C min的劑量。
然而，在所有情形下，由於轉基因產物係連續產生的，故維持較低之濃度可能係有效的。儘管如此，由於轉基因產物係連續產生的，故維持較低之濃度可能係有效的。轉基因產物之濃度可在患者血清樣品中來量測。
適於靜脈內、肌內、皮下或肝投與之醫藥組合物包含含有編碼抗TNFα抗體或其抗原結合片段之轉基因之重組載體於包含生理上相容之水性緩衝液之調配物緩衝液中之懸浮液。調配物緩衝液可包含多糖、表面活性劑、聚合物或油中之一或多者。 5.5 用於非傳染性眼色素層炎之抗 IL6 及抗 IL6R HuPTM 構築物及調配物
闡述用於遞送HuPTM mAb及其抗原結合片段(例如HuPTM Fab)之組合物及方法，該等HuPTM mAb及其抗原結合片段結合至介白素-6受體(IL6R)或介白素-6 (IL6)，衍生自抗IL6R或抗IL6抗體(例如薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、托珠單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗或戈利珠單抗) ( 圖 3A-3H)，適於治療 非傳染性眼色素層炎。在某些實施例中，HuPTM mAb具有薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、托珠單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗或戈利珠單抗或其抗原結合片段之胺基酸序列。抗體之Fab片段之胺基酸序列提供於 圖 3A-3H中。遞送可經由基因療法(例如藉由將編碼結合IL6R或結合IL6之HuPTM mAb (或其抗原結合片段及/或高糖基化衍生物或其他衍生物)之病毒載體或其他DNA表現構築物投與經診斷患有 非傳染性眼色素層炎之一或多個症狀或替代地需要治療、抑制或改善有害免疫反應之患者(人類個體))來完成，以產生連續供應人類PTM (例如人類糖基化轉基因產物)之永久貯庫。 轉基因
提供重組載體，其含有編碼結合至IL6R或IL6 之HuPTM mAb或HuPTM Fab (或HuPTM mAb之其他抗原結合片段)之轉基因，該等重組載體可經投與以在患者中遞送HuPTM mAb或抗原結合片段。轉基因係包含編碼結合至IL6R或IL6之抗體(例如如本文所詳述之薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、托珠單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗或戈利珠單抗或其變異體)之抗原結合片段之核苷酸序列的核酸。轉基因亦可編碼含有額外糖基化位點之抗IL6R或IL6抗原結合片段(例如參見Courtois等人)。
在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因包含編碼薩拉利珠單抗之Fab部分之重鏈及輕鏈(分別具有SEQ ID NO. 7及SEQ ID NO. 8之胺基酸序列，參見 表 7及 圖 3A)的核苷酸序列。核苷酸序列可針對人類細胞中之表現經密碼子最佳化。核苷酸序列可包含例如如 表 8中所示之SEQ ID NO: 32之核苷酸序列(編碼薩拉利珠單抗重鏈Fab部分)及SEQ ID NO: 33之核苷酸序列(編碼薩拉利珠單抗輕鏈Fab部分)。重鏈及輕鏈序列皆在N末端具有適於在人類細胞(具體而言人類眼組織細胞(例如視網膜細胞)或肝臟及/或肌肉細胞)中表現及分泌之信號或前導序列。信號序列可具有MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)之胺基酸序列。替代地，信號序列可具有選自 表 2中所示之對應於眼組織細胞類型分泌之蛋白質之信號序列中任一者之胺基酸序列。替代地，信號序列可適於在肌肉或肝臟細胞中表現，例如下 表 3及 表 4中所列之彼等信號序列。
除重鏈及輕鏈可變結構域以及C H1及C L結構域序列外，轉基因可在重鏈C H1結構域序列之C末端包含鉸鏈區之全部或一部分。在特定實施例中，抗IL6R抗原結合結構域具有SEQ ID NO: 7之重鏈Fab結構域及在C末端纈胺酸(V)後起始之額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列ERKSCVECPPCPAPPVAG (SEQ ID NO:163)或ERKSCVECPPCPA (SEQ ID NO:164)之全部或一部分，如 圖 3A中所示。該等鉸鏈區可由 表 6中所示之鉸鏈區編碼序列(SEQ ID NO: 32)編碼之SEQ ID NO: 32 3’端之核苷酸序列編碼。在另一實施例中，轉基因包含編碼抗體之全長(或實質上全長)重鏈及輕鏈之胺基酸序列，其包含重鏈C末端之Fc結構域，例如具有SEQ ID NO: 67之胺基酸序列( 表 6)，或IgG2 Fc結構域，例如SEQ ID NO. 62或如 圖 6中所繪示，或其突變體或變異體。Fc結構域可經改造以改變與一或多種Fc受體之結合及/或效應功能，如下文部分5.1.9中所揭示。
在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因編碼包含輕鏈之IL6R抗原結合片段，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 8中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因編碼包含重鏈之IL6R抗原結合片段，該重鏈包含與SEQ ID NO: 7中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因編碼包含以下之抗原結合片段：輕鏈，其包含與SEQ ID NO: 8中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列；及重鏈，其包含與SEQ ID NO: 7中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在特定實施例中，IL6R抗原結合片段包含重鏈，該重鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 7之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在 圖 3A中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之重鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由 圖 9A中之比對所鑑別。在特定實施例中，IL6R抗原結合片段包含輕鏈，該輕鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 8之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在 圖 3A中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之輕鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由 圖 9B中之比對所鑑別。
在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因編碼高糖基化薩拉利珠單抗Fab，其分別包含SEQ ID NO: 7及8之重鏈及輕鏈，具有以下突變中之一或多者：L114N (重鏈)、Q160N或Q160S (輕鏈)及/或E195N (輕鏈) (參見圖9A (重鏈)及圖9B (輕鏈))。
在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個薩拉利珠單抗CDR之核苷酸序列，該等CDR在 圖 3A 之重鏈及輕鏈可變結構域序列中加下劃線，在框架區(通常人類框架區)之間間隔開，且端視抗原結合分子之形式與恆定結構域締合，如此項技術中已知，以形成抗IL6R抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變結構域。
在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因包含編碼賽瑞蘆單抗之Fab部分之重鏈及輕鏈(分別具有SEQ ID NO. 9及10之胺基酸序列，參見 表 7 及 圖 3B)的核苷酸序列。核苷酸序列可針對人類細胞中之表現經密碼子最佳化。核苷酸序列可包含例如如 表 8中所示之SEQ ID NO: 34之核苷酸序列(編碼賽瑞蘆單抗重鏈Fab部分)及SEQ ID NO: 35之核苷酸序列(編碼賽瑞蘆單抗輕鏈Fab部分)。重鏈及輕鏈序列皆在N末端具有適於在人類細胞(具體而言人類眼組織細胞(例如視網膜細胞)或肝臟及/或肌肉細胞)中表現及分泌之信號或前導序列。信號序列可具有MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)之胺基酸序列。替代地，信號序列可具有選自 表 2中所示之對應於眼組織細胞類型分泌之蛋白質之信號序列中任一者之胺基酸序列。替代地，信號序列可適於在肌肉或肝臟細胞中表現，例如下 表 3及 表 4中所列之彼等信號序列。
除重鏈及輕鏈可變結構域以及C H1及C L結構域序列外，轉基因可在重鏈C H1結構域序列之C末端包含鉸鏈區之全部或一部分。在特定實施例中，抗IL6R抗原結合結構域具有SEQ ID NO: 9之重鏈Fab結構域及在C末端纈胺酸(V)後起始之額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO:153)之全部或一部分，且特定而言EPKSCDKTHL (SEQ ID NO:155)、EPKSCDKTHT (SEQ ID NO:156)、EPKSCDKTHTCPPCPA (SEQ ID NO:157)、EPKSCDKTHLCPPCPA (SEQ ID NO:158)、EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:159)或EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:160)，如 圖 3B中所示。該等鉸鏈區可由 表 8中所示之鉸鏈區編碼序列(SEQ ID NO: 34)編碼之SEQ ID NO: 34 3’端之核苷酸序列編碼。在另一實施例中，轉基因包含編碼抗體之全長(或實質上全長)重鏈及輕鏈之胺基酸序列，其包含重鏈C末端之Fc結構域，例如具有SEQ ID NO: 185之胺基酸序列( 表 6)，或IgG1 Fc結構域，例如SEQ ID NO. 61或如 圖 6中所繪示，或其突變體或變異體。Fc結構域可經改造以改變與一或多種Fc受體之結合及/或效應功能，如下文部分5.1.9中所揭示。
在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因編碼包含輕鏈之IL6R抗原結合片段，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 10中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因編碼包含重鏈之IL6R抗原結合片段，該重鏈包含與SEQ ID NO: 9中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因編碼包含以下之抗原結合片段：輕鏈，其包含與SEQ ID NO: 10中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列；及重鏈，其包含與SEQ ID NO: 9中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在特定實施例中，IL6R抗原結合片段包含重鏈，該重鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在 圖 3B中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之重鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由 圖 9A中之比對所鑑別。在特定實施例中，IL6R抗原結合片段包含輕鏈，該輕鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在 圖 3B中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之輕鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由 圖 9B中之比對所鑑別。
在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因編碼高糖基化賽瑞蘆單抗Fab，其分別包含SEQ ID NO: 9及10之重鏈及輕鏈，具有以下突變中之一或多者：M111N (重鏈)、Q160N或Q160S (輕鏈)及/或E195N (輕鏈) (參見圖9A (重鏈)及圖9B (輕鏈))。
在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個賽瑞蘆單抗CDR 之核苷酸序列，其在 圖 3B 之重鏈及輕鏈可變結構域序列中加下劃線，在框架區(通常人類框架區)之間間隔開，且端視抗原結合分子之形式與恆定結構域締合，如此項技術中已知，以形成抗IL6R抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變結構域。
在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因包含編碼托珠單抗之Fab部分之重鏈及輕鏈(分別具有SEQ ID NO. 21及22之胺基酸序列，參見 表 7 及 圖 3H)之核苷酸序列。核苷酸序列可針對人類細胞中之表現經密碼子最佳化。核苷酸序列可包含例如如 表 8中所示之SEQ ID NO:183之核苷酸序列(編碼托珠單抗重鏈Fab部分)及SEQ ID NO:184之核苷酸序列(編碼托珠單抗輕鏈Fab部分)。重鏈及輕鏈序列皆在N末端具有適於在人類細胞(具體而言人類眼組織細胞(例如視網膜細胞)或肝臟及/或肌肉細胞)中表現及分泌之信號或前導序列。信號序列可具有MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)之胺基酸序列。替代地，信號序列可具有選自 表 2中所示之對應於眼組織細胞類型分泌之蛋白質之信號序列中任一者之胺基酸序列。替代地，信號序列可適於在肌肉或肝臟細胞中表現，例如下 表 3 及表 4中所列之彼等信號序列。
除重鏈及輕鏈可變結構域以及C H1及C L結構域序列外，轉基因可在重鏈C H1結構域序列之C末端包含鉸鏈區之全部或一部分。在特定實施例中，抗IL6R抗原結合結構域具有SEQ ID NO: 21之重鏈Fab結構域及在C末端纈胺酸(V)後起始之額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO:153)之全部或一部分，且特定而言EPKSCDKTHL (SEQ ID NO:155)、EPKSCDKTHT (SEQ ID NO:156)、EPKSCDKTHTCPPCPA (SEQ ID NO:157)、EPKSCDKTHLCPPCPA (SEQ ID NO:158)、EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:159)或EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:160)，如 圖 3H中所示。該等鉸鏈區可由 表 8中所示之鉸鏈區編碼序列(SEQ ID NO:183)編碼之SEQ ID NO:183 3’端之核苷酸序列編碼。在另一實施例中，轉基因包含編碼抗體之全長(或實質上全長)重鏈及輕鏈之胺基酸序列，包含重鏈C末端之Fc結構域，例如具有SEQ ID NO: 72之胺基酸序列( 表 6)，或IgG1 Fc結構域，例如SEQ ID NO. 61或如圖6中所繪示，或其突變體或變異體。Fc結構域可經改造以改變與一或多種Fc受體之結合及/或效應功能，如下文部分5.1.9中所揭示。
在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因編碼包含輕鏈之IL6R抗原結合片段，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 22中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因編碼包含重鏈之IL6R抗原結合片段，該重鏈包含與SEQ ID NO: 21中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因編碼包含以下之抗原結合片段：輕鏈，其包含與SEQ ID NO: 22中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列；及重鏈，其包含與SEQ ID NO: 21中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在特定實施例中，IL6R抗原結合片段包含重鏈，該重鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 21之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在圖3H中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之重鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖9A中之比對所鑑別。在特定實施例中，IL6R抗原結合片段包含輕鏈，該輕鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 22之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在圖3H中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之輕鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖9B中之比對所鑑別。
在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因編碼高糖基化托珠單抗Fab，其分別包含SEQ ID NO: 21及22之重鏈及輕鏈，具有以下突變中之一或多者：L115N (重鏈)、Q160N或Q160S (輕鏈)及/或E195N (輕鏈) (參見圖9A (重鏈)及圖9B (輕鏈))。
在某些實施例中，抗IL6R抗原結合片段轉基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個托珠單抗CDR之核苷酸序列，該等CDR在圖3H之重鏈及輕鏈可變結構域序列中加下劃線，在框架區(通常人類框架區)之間間隔開，且端視抗原結合分子之形式與恆定結構域締合，如此項技術中已知，以形成抗IL6R抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變結構域。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因包含編碼司妥昔單抗之Fab部分之重鏈及輕鏈(分別具有SEQ ID NO. 11及12之胺基酸序列，參見 表 7及 圖 3C)之核苷酸序列。核苷酸序列可針對人類細胞中之表現經密碼子最佳化。核苷酸序列可包含例如如 表 8中所示之SEQ ID NO:36之核苷酸序列(編碼司妥昔單抗重鏈Fab部分)及SEQ ID NO:37之核苷酸序列(編碼司妥昔單抗輕鏈Fab部分)。重鏈及輕鏈序列皆在N末端具有適於在人類細胞(具體而言人類眼組織細胞(例如視網膜細胞)或肝臟及/或肌肉細胞)中表現及分泌之信號或前導序列。信號序列可具有MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)之胺基酸序列。替代地，信號序列可具有選自 表 2中所示之對應於眼組織細胞類型分泌之蛋白質之信號序列中任一者之胺基酸序列。替代地，信號序列可適於在肌肉或肝臟細胞中表現，例如下 表 3及 表 4中所列之彼等信號序列。
除重鏈及輕鏈可變結構域以及C H1及C L結構域序列外，轉基因可在重鏈C H1結構域序列之C末端包含鉸鏈區之全部或一部分。在特定實施例中，抗IL6抗原結合結構域具有SEQ ID NO: 11之重鏈Fab結構域及在C末端纈胺酸(V)後起始之額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO:153)之全部或一部分，且特定而言EPKSCDKTHL (SEQ ID NO:155)、EPKSCDKTHT (SEQ ID NO:156)、EPKSCDKTHTCPPCPA (SEQ ID NO:157)、EPKSCDKTHLCPPCPA (SEQ ID NO:158)、EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:159)或EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:160)，如 圖 3C中所示。該等鉸鏈區可由 表 8中所示之鉸鏈區編碼序列(SEQ ID NO: 36)編碼之SEQ ID NO: 36 3’端之核苷酸序列編碼。在另一實施例中，轉基因包含編碼抗體之全長(或實質上全長)重鏈及輕鏈之胺基酸序列，其包含重鏈C末端之Fc結構域，例如具有SEQ ID NO: 68之胺基酸序列( 表 6)，或IgG1 Fc結構域，例如SEQ ID NO. 61或如 圖 6中所繪示，或其突變體或變異體。Fc結構域可經改造以改變與一或多種Fc受體之結合及/或效應功能，如下文部分5.1.9中所揭示。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼包含輕鏈之IL6抗原結合片段，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 12中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼包含重鏈之IL6抗原結合片段，該重鏈包含與SEQ ID NO: 11中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼包含以下之抗原結合片段：輕鏈，其包含與SEQ ID NO: 12中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列；及重鏈，其包含與SEQ ID NO: 11中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在特定實施例中，IL6抗原結合片段包含重鏈，該重鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 11之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在圖3C中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之重鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖9A中之比對所鑑別。在特定實施例中，IL6抗原結合片段包含輕鏈，該輕鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 12之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在圖3C中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之輕鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖9B中之比對所鑑別。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼高糖基化司妥昔單抗Fab，其分別包含SEQ ID NO: 11及12之重鏈及輕鏈，具有以下突變中之一或多者：S114N (重鏈)、Q159N或Q159S (輕鏈)及/或E194N (輕鏈) (參見圖9A (重鏈)及圖9B (輕鏈))。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個司妥昔單抗CDR 之核苷酸序列，其在圖3C之重鏈及輕鏈可變結構域序列中加下劃線，在框架區(通常人類框架區)之間間隔，且端視抗原結合分子之形式與恆定結構域締合，如此項技術中已知，以形成抗IL6抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變結構域。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因包含編碼克萊贊珠單抗之Fab部分之重鏈及輕鏈(分別具有SEQ ID NO. 13及14之胺基酸序列，參見 表 7及 圖 3D)之核苷酸序列。核苷酸序列可針對人類細胞中之表現經密碼子最佳化。核苷酸序列可包含例如如 表 8中所示之SEQ ID NO:38之核苷酸序列(編碼克萊贊珠單抗重鏈Fab部分)及SEQ ID NO:39之核苷酸序列(編碼克萊贊珠單抗輕鏈Fab部分)。重鏈及輕鏈序列皆在N末端具有適於在人類細胞(具體而言人類眼組織細胞(例如視網膜細胞)或肝臟及/或肌肉細胞)中表現及分泌之信號或前導序列。信號序列可具有MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)之胺基酸序列。替代地，信號序列可具有選自 表 2中所示之對應於眼組織細胞類型分泌之蛋白質之信號序列中任一者之胺基酸序列。替代地，信號序列可適於在肌肉或肝臟細胞中表現，例如下 表 3及 表 4中所列之彼等信號序列。
除重鏈及輕鏈可變結構域以及C H1及C L結構域序列外，轉基因可在重鏈C H1結構域序列之C末端包含鉸鏈區之全部或一部分。在特定實施例中，抗IL6抗原結合結構域具有SEQ ID NO: 13之重鏈Fab結構域及在C末端纈胺酸(V)後起始之額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO:153)之全部或一部分，且特定而言EPKSCDKTHL (SEQ ID NO:155)、EPKSCDKTHT (SEQ ID NO:156)、EPKSCDKTHTCPPCPA (SEQ ID NO:157)、EPKSCDKTHLCPPCPA (SEQ ID NO:158)、EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:159)或EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:160)，如 圖 3D中所示。該等鉸鏈區可由 表 8中所示之鉸鏈區編碼序列(SEQ ID NO: 38)編碼之SEQ ID NO: 38 3’端之核苷酸序列編碼。在另一實施例中，轉基因包含編碼抗體之全長(或實質上全長)重鏈及輕鏈之胺基酸序列，其包含重鏈C末端之Fc結構域，例如具有SEQ ID NO: 69之胺基酸序列( 表 6)，或IgG1 Fc結構域，例如SEQ ID NO. 61或如 圖 6中所繪示，或其突變體或變異體。Fc結構域可經改造以改變與一或多種Fc受體之結合及/或效應功能，如下文部分5.1.9中所揭示。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼包含輕鏈之IL6抗原結合片段，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 14中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼包含重鏈之IL6抗原結合片段，該重鏈包含與SEQ ID NO: 13中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼包含以下之抗原結合片段：輕鏈，其包含與SEQ ID NO: 14中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列；及重鏈，其包含與SEQ ID NO: 13中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在特定實施例中，IL6抗原結合片段包含重鏈，該重鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 13之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在圖3D中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之重鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖9A中之比對所鑑別。在特定實施例中，IL6抗原結合片段包含輕鏈，該輕鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 14之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在圖3D中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之輕鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖9B中之比對所鑑別。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼高糖基化克萊贊珠單抗Fab，其分別包含SEQ ID NO: 13及14之重鏈及輕鏈，具有以下突變中之一或多者：L115N (重鏈)、Q163N或Q163S (輕鏈)及/或E198N (輕鏈) (參見圖9A (重鏈)及圖9B (輕鏈))。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個克萊贊珠單抗CDR之核苷酸序列，該等CDR在圖3D之重鏈及輕鏈可變結構域序列中加下劃線，在框架區(通常人類框架區)之間間隔開，且端視抗原結合分子之形式與恆定結構域締合，如此項技術中已知，以形成抗IL6抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變結構域。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因包含編碼西盧卡單抗之Fab部分之重鏈及輕鏈(分別具有SEQ ID NO. 15及16之胺基酸序列，參見 表 7及 圖 3E)之核苷酸序列。核苷酸序列可針對人類細胞中之表現經密碼子最佳化。核苷酸序列可包含例如如 表 8中所示之SEQ ID NO:40之核苷酸序列(編碼西盧卡單抗重鏈Fab部分)及SEQ ID NO:41之核苷酸序列(編碼西盧卡單抗輕鏈Fab部分)。重鏈及輕鏈序列皆在N末端具有適於在人類細胞(具體而言人類眼組織細胞(例如視網膜細胞)或肝臟及/或肌肉細胞)中表現及分泌之信號或前導序列。信號序列可具有MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)之胺基酸序列。替代地，信號序列可具有選自 表 2中所示之對應於眼組織細胞類型分泌之蛋白質之信號序列中任一者之胺基酸序列。替代地，信號序列可適於在肌肉或肝臟細胞中表現，例如下 表 3及 表 4中所列之彼等信號序列。
除重鏈及輕鏈可變結構域以及C H1及C L結構域序列外，轉基因可在重鏈C H1結構域序列之C末端包含鉸鏈區之全部或一部分。在特定實施例中，抗IL6抗原結合結構域具有SEQ ID NO: 15之重鏈Fab結構域及在C末端纈胺酸(V)後起始之額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO:153)之全部或一部分，且特定而言EPKSCDKTHL (SEQ ID NO:155)、EPKSCDKTHT (SEQ ID NO:156)、EPKSCDKTHTCPPCPA (SEQ ID NO:157)、EPKSCDKTHLCPPCPA (SEQ ID NO:158)、EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:159)或EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:160)，如 圖 3E中所示。該等鉸鏈區可由 表 8中所示之鉸鏈區編碼序列(SEQ ID NO: 40)編碼之SEQ ID NO: 40 3’端之核苷酸序列編碼。在另一實施例中，轉基因包含編碼抗體之全長(或實質上全長)重鏈及輕鏈之胺基酸序列，其包含重鏈C末端之Fc結構域，例如具有SEQ ID NO: 70之胺基酸序列( 表 6)，或IgG1 Fc結構域，例如SEQ ID NO. 61或如圖6中所繪示，或其突變體或變異體。Fc結構域可經改造以改變與一或多種Fc受體之結合及/或效應功能，如下文部分5.1.9中所揭示。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼包含輕鏈之IL6抗原結合片段，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 16中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼包含重鏈之IL6抗原結合片段，該重鏈包含與SEQ ID NO: 15中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼包含以下之抗原結合片段：輕鏈，其包含與SEQ ID NO: 16中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列；及重鏈，其包含與SEQ ID NO: 15中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在特定實施例中，IL6抗原結合片段包含重鏈，該重鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 15之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在圖3E中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之重鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖9A中之比對所鑑別。在特定實施例中，IL6抗原結合片段包含輕鏈，該輕鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 16之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等 CDR在圖3E中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之輕鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖9B中之比對所鑑別。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼高糖基化西盧卡單抗Fab，其分別包含SEQ ID NO: 15及16之重鏈及輕鏈，具有以下突變中之一或多者：T114N (重鏈)、Q159N或Q159S (輕鏈)及/或E194N (輕鏈) (參見圖9A (重鏈)及圖9B (輕鏈))。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個西盧卡單抗CDR之核苷酸序列，該等CDR在圖3E之重鏈及輕鏈可變結構域序列中加下劃線，在框架區(通常人類框架區)之間間隔開，且端視抗原結合分子之形式與恆定結構域締合，如此項技術中已知，以形成抗IL6抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變結構域。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因包含編碼奧洛珠單抗之Fab部分之重鏈及輕鏈(分別具有SEQ ID NO. 17及18之胺基酸序列，參見 表 7及 圖 3F)之核苷酸序列。核苷酸序列可針對人類細胞中之表現經密碼子最佳化。核苷酸序列可包含例如如 表 8中所示之SEQ ID NO:42之核苷酸序列(編碼奧洛珠單抗重鏈Fab部分)及SEQ ID NO:43之核苷酸序列(編碼奧洛珠單抗輕鏈Fab部分)。重鏈及輕鏈序列皆在N末端具有適於在人類細胞(具體而言人類眼組織細胞(例如視網膜細胞)或肝臟及/或肌肉細胞)中表現及分泌之信號或前導序列。信號序列可具有MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)之胺基酸序列。替代地，信號序列可具有選自 表 2中所示之對應於眼組織細胞類型分泌之蛋白質之信號序列中任一者之胺基酸序列。替代地，信號序列可適於在肌肉或肝臟細胞中表現，例如下 表 3及 表 4中所列之彼等信號序列。
除重鏈及輕鏈可變結構域以及C H1及C L結構域序列外，轉基因可在重鏈C H1結構域序列之C末端包含鉸鏈區之全部或一部分。在特定實施例中，抗IL6抗原結合結構域具有SEQ ID NO: 17之重鏈Fab結構域及在C末端纈胺酸(V)後起始之額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列ESKYGPPCPPCPAPEFLGG (SEQ ID NO:165)之全部或一部分，且特定而言ESKYGPPCPPCPA (SEQ ID NO:166)、ESKYGPPCPSCPA (SEQ ID NO:167)、ESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL (SEQ ID NO:168)或ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL (SEQ ID NO:169)，如 圖 4F中所示。該等鉸鏈區可由 表 8中所示之鉸鏈區編碼序列(SEQ ID NO: 42)編碼之SEQ ID NO: 42 3’端之核苷酸序列編碼。在另一實施例中，轉基因包含編碼抗體之全長(或實質上全長)重鏈及輕鏈之胺基酸序列，其包含重鏈C末端之Fc結構域，例如具有SEQ ID NO: 71之胺基酸序列( 表 6)，或IgG4 Fc結構域，例如SEQ ID NO. 63或如圖6中所繪示，或其突變體或變異體。Fc結構域可經改造以改變與一或多種Fc受體之結合及/或效應功能，如下文部分5.1.9中所揭示。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼包含輕鏈之IL6抗原結合片段，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 18中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼包含重鏈之IL6抗原結合片段，該重鏈包含與SEQ ID NO: 17中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼包含以下之抗原結合片段：輕鏈，其包含與SEQ ID NO: 18中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列；及重鏈，其包含與SEQ ID NO: 17中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在特定實施例中，IL6抗原結合片段包含重鏈，該重鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 17之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在圖3F中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之重鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖9A中之比對所鑑別。在特定實施例中，IL6抗原結合片段包含輕鏈，該輕鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 18之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在圖3F中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之輕鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖9B中之比對所鑑別。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼高糖基化 奧洛珠單抗 Fab，其分別包含SEQ ID NO: 17及18之重鏈及輕鏈，具有以下突變中之一或多者：L115N (重鏈)、Q160N或Q160S (輕鏈)及/或E195N (輕鏈) (參見圖9A (重鏈)及圖9B (輕鏈))。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個奧洛珠單抗CDR之核苷酸序列，該等CDR在圖3F之重鏈及輕鏈可變結構域序列中加下劃線，在框架區(通常人類框架區)之間間隔開，且端視抗原結合分子之形式與恆定結構域締合，如此項技術中已知，以形成抗IL6抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變結構域。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因包含編碼戈利珠單抗之Fab部分之重鏈及輕鏈(分別具有SEQ ID NO. 19及20之胺基酸序列，參見 表 7及圖2G)之核苷酸序列。核苷酸序列可針對人類細胞中之表現經密碼子最佳化。核苷酸序列可包含例如如 表 8中所示之SEQ ID NO:44之核苷酸序列(編碼戈利珠單抗重鏈Fab部分)及SEQ ID NO:45之核苷酸序列(編碼戈利珠單抗輕鏈Fab部分)。重鏈及輕鏈序列皆在N末端具有適於在人類細胞(具體而言人類眼組織細胞(例如視網膜細胞)或肝臟及/或肌肉細胞)中表現及分泌之信號或前導序列。信號序列可具有MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)之胺基酸序列。替代地，信號序列可具有選自 表 2中所示之對應於眼組織細胞類型分泌之蛋白質之信號序列中任一者之胺基酸序列。替代地，信號序列可適於在肌肉或肝臟細胞中表現，例如下 表 3及 表 4中所列之彼等信號序列。
除重鏈及輕鏈可變結構域以及C H1及C L結構域序列外，轉基因可在重鏈C H1結構域序列之C末端包含鉸鏈區之全部或一部分。在特定實施例中，抗IL6抗原結合結構域具有SEQ ID NO: 19之重鏈Fab結構域及在C末端纈胺酸(V)後起始之額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO:153)之全部或一部分，且特定而言EPKSCDKTHL (SEQ ID NO:160)、EPKSCDKTHT (SEQ ID NO:156)、EPKSCDKTHTCPPCPA (SEQ ID NO:157)、EPKSCDKTHLCPPCPA (SEQ ID NO:158)、EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:159)或EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO:160)，如 圖 3G中所示。該等鉸鏈區可由 表 8中所示之鉸鏈區編碼序列(SEQ ID NO: 44)編碼之SEQ ID NO: 44 3’端之核苷酸序列編碼。在另一實施例中，轉基因包含編碼抗體之全長(或實質上全長)重鏈及輕鏈之胺基酸序列，其包含重鏈C末端之Fc結構域，例如具有IgG1 Fc結構域，例如SEQ ID NO. 72 ( 表 6)或61 (繪示於圖6中)，或其突變體或變異體。Fc結構域可經改造以改變與一或多種Fc受體之結合及/或效應功能，如下文部分5.1.9中所揭示。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼包含輕鏈之IL6抗原結合片段，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 20中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼包含重鏈之IL6抗原結合片段，該重鏈包含與SEQ ID NO: 19中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼包含以下之抗原結合片段：輕鏈，其包含與SEQ ID NO: 20中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列；及重鏈，其包含與SEQ ID NO: 19中所示之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在特定實施例中，IL6抗原結合片段包含重鏈，該重鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 19之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在圖3G中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之重鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖9中之比對所鑑別。在特定實施例中，IL6抗原結合片段包含輕鏈，該輕鏈包含具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之SEQ ID NO: 20之胺基酸序列，且該等取代、插入或缺失係在例如框架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在圖3G中加下劃線)，或經存在於一或多種其他治療性抗體之輕鏈中之該位置之胺基酸取代，例如如藉由圖9B中之比對所鑑別。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼高糖基化戈利珠單抗Fab，其分別包含SEQ ID NO: 19及20之重鏈及輕鏈，具有以下突變中之一或多者：M117N (重鏈)及/或Q198N (輕鏈) (參見圖9A (重鏈)及圖9B (輕鏈))。
在某些實施例中，抗IL6抗原結合片段轉基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個戈利珠單抗CDR之核苷酸序列，該等CDR在圖3G之重鏈及輕鏈可變結構域序列中加下劃線，在框架區(通常人類框架區)之間間隔開，且端視抗原結合分子之形式與恆定結構域締合，如此項技術中已知，以形成抗IL6抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變結構域。 基因治療方法
提供藉由投與含有編碼抗IL6R或抗IL6抗體或其抗原結合片段之轉基因之病毒載體治療人類個體之非傳染性眼色素層炎的方法。抗體可為薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、托珠單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗或戈利珠單抗，且係例如全長、實質上全長之抗體或其Fab片段或其其他抗原結合片段。
在實施例中，患者已經診斷患有及/或具有與非傳染性眼色素層炎相關之症狀。用於遞送轉基因之重組載體闡述於部分5.1中且例示性轉基因提供於上文中。該等載體應對人類眼組織細胞具有向性且可包括非複製rAAV，具體而言帶有AAV8、AAV3B或AAVrh73衣殼之彼等非複製rAAV。例如 圖 3A-3H中所顯示之重組載體可以使得重組載體進入一或多個眼組織細胞之任一方式投與，例如藉由將重組載體引入眼睛中，例如藉由視網膜下、玻璃體內、前房內或脈絡膜上投與，或將重組載體引入血流中，例如藉由靜脈內或肌內投與。關於治療方法之細節參見下文。
向其投與該基因療法之個體可為對抗IL6R或抗IL6療法有反應之彼等個體。在某些實施例中，該等方法涵蓋治療已經診斷患有一或多種眼病症、或具有一或多個與其相關之症狀、且鑑別為對用抗IL6R或抗IL6抗體治療有反應、或視為使用抗IL6或抗IL6抗體之療法之良好候選者的患者。在特定實施例中，患者先前已用薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、托珠單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗或戈利珠單抗治療，且已發現對薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、托珠單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗或戈利珠單抗有反應。在其他實施例中，患者先前已用抗IL6R或抗IL6抗體治療。為測定反應性，可將抗IL6R或抗IL6抗體或抗原結合片段轉基因產物(例如在細胞培養物、生物反應器等中產生)直接投與個體。 人類轉譯後修飾之抗體
抗IL6R或抗IL6 HuPTM mAb或HuPTM Fab之產生應產生用於治療血管水腫之「改良型生物藥」分子，該血管水腫之治療係經由基因療法(例如藉由將編碼抗IL6或抗IL6R HuPTM Fab之病毒載體或其他DNA表現構築物 視網膜下、玻璃體內、前房內、脈絡膜上或靜脈內 投與經診斷患有非傳染性眼色素層炎或具有其一或多個症狀之人類個體(患者))來完成，以在眼睛(及/或肝臟及/或肌肉)中產生永久貯庫，該永久貯庫連續供應由經轉導眼組織細胞產生之經全人類轉譯後修飾(例如人類糖基化、硫酸化)之轉基因產物。
在特定實施例中，抗IL6R HuPTM mAb或其抗原結合片段具有含有如圖3A中所示之薩拉利珠單抗之重鏈及輕鏈Fab部分之胺基酸序列(其中麩醯胺酸(Q)糖基化位點；天冬醯胺(N)糖基化位點、非一致天冬醯胺(N)糖基化位點；及酪胺酸-O-硫酸化位點(Y)係如圖例中所指示)的重鏈及輕鏈，在重鏈(SEQ ID NO: 7)之胺基酸位置N77、N161、N194及/或N203或輕鏈(SEQ ID NO: 8)之Q100、N158及/或N210中之一或多者處具有糖基化，具體而言2,6-唾液酸化。替代地或另外，含有薩拉利珠單抗之重鏈及輕鏈可變結構域序列之HuPTM mAb或其抗原結合片段在重鏈(SEQ ID NO: 7)之Y94、Y95及/或Y200及/或輕鏈(SEQ ID NO: 8)之Y49、Y50、Y86及/或Y87處具有硫酸化基團。在其他實施例中，抗IL6R HuPTM mAb或其抗原結合片 段不含任何可偵測到之NeuGc部分及/或不含任何可偵測到之α-Gal部分。在某些實施例中，HuPTM mAb係具有Fc區之全長或實質上全長之mAb。
在特定實施例中，抗IL6R HuPTM mAb或其抗原結合片段具有含有如圖3B中所示之賽瑞蘆單抗之重鏈及輕鏈Fab部分之胺基酸序列(其中麩醯胺酸(Q)糖基化位點；天冬醯胺(N)糖基化位點、非一致天冬醯胺(N)糖基化位點；及酪胺酸-O-硫酸化位點(Y)係如圖例中所指示)的重鏈及輕鏈，在重鏈(SEQ ID NO: 9)之胺基酸位置N54、Q108及/或N158或輕鏈(SEQ ID NO: 10)之Q100、N158及/或N210中之一或多者處具有糖基化，具體而言2,6-唾液酸化。替代地或另外，含有賽瑞蘆單抗之重鏈及輕鏈可變結構域序列之HuPTM mAb或其抗原結合片段在重鏈(SEQ ID NO: 9)之Y32、Y94及/或Y95及/或輕鏈(SEQ ID NO: 10)之Y86、Y87及/或Y192處具有硫酸化基團。在其他實施例中，抗IL6R HuPTM mAb或其抗原結合片 段不含任何可偵測到之NeuGc部分及/或不含任何可偵測到之α-Gal部分。在某些實施例中，HuPTM mAb係具有Fc區之全長或實質上全長之mAb。
在特定實施例中，抗IL6R HuPTM mAb或其抗原結合片段具有含有如圖3H中所示之托珠單抗之重鏈及輕鏈Fab部分之胺基酸序列(其中麩醯胺酸(Q)糖基化位點；天冬醯胺(N)糖基化位點、非一致天冬醯胺(N)糖基化位點；及酪胺酸-O-硫酸化位點(Y)係如圖例中所指示)的重鏈及輕鏈，在重鏈(SEQ ID NO: 21)之胺基酸位置N61、N77及/或N161或輕鏈(SEQ ID NO: 22)之Q100、N158及/或N210中之一或多者處具有糖基化，具體而言2,6-唾液酸化。替代地或另外，含有薩拉利珠單抗之重鏈及輕鏈可變結構域序列之HuPTM mAb或其抗原結合片段在重鏈(SEQ ID NO: 21)之Y94及/或Y95及/或輕鏈(SEQ ID NO: 22)之Y86及/或Y87處具有硫酸化基團。在其他實施例中，抗IL6R HuPTM mAb或其抗原結合片 段不含任何可偵測到之NeuGc部分及/或不含任何可偵測到之α-Gal部分。在某些實施例中，HuPTM mAb係具有Fc區之全長或實質上全長之mAb。
在特定實施例中，抗IL6 HuPTM mAb或其抗原結合片段具有含有如圖3C中所示之司妥昔單抗之重鏈及輕鏈Fab部分之胺基酸序列(其中麩醯胺酸(Q)糖基化位點；天冬醯胺(N)糖基化位點、非一致天冬醯胺(N)糖基化位點；及酪胺酸-O-硫酸化位點(Y)係如圖例中所指示)的重鏈及輕鏈，在重鏈(SEQ ID NO: 11)之胺基酸位置Q111及/或N161或輕鏈(SEQ ID NO: 12)之N60、N157及/或N209中之一或多者處具有糖基化，具體而言2,6-唾液酸化。替代地或另外，含有司妥昔單抗之重鏈及輕鏈可變結構域序列之HuPTM mAb或其抗原結合片段在重鏈(SEQ ID NO: 11)之Y94及/或Y95及/或輕鏈(SEQ ID NO: 12)之Y85及/或Y86處具有硫酸化基團。在其他實施例中，抗IL6 HuPTM mAb或其抗原結合片 段不含任何可偵測到之NeuGc部分及/或不含任何可偵測到之α-Gal部分。在某些實施例中，HuPTM mAb係具有Fc區之全長或實質上全長之mAb。
在特定實施例中，抗IL6 HuPTM mAb或其抗原結合片段具有含有如圖3D中所示之克萊贊珠單抗之重鏈及輕鏈Fab部分之胺基酸序列(其中麩醯胺酸(Q)糖基化位點；天冬醯胺(N)糖基化位點、非一致天冬醯胺(N)糖基化位點；及酪胺酸-O-硫酸化位點(Y)係如圖例中所指示)的重鏈及輕鏈，在重鏈(SEQ ID NO: 13)之胺基酸位置N76、Q112及/或N162或輕鏈(SEQ ID NO: 14)之N30、N161及/或N213中之一或多者處具有糖基化，具體而言2,6-唾液酸化。替代地或另外，含有克萊贊珠單抗之重鏈及輕鏈可變結構域序列之HuPTM mAb或其抗原結合片段在重鏈(SEQ ID NO: 13)之Y93及/或Y94及/或輕鏈(SEQ ID NO: 14)之Y86及/或Y87處具有硫酸化基團。在其他實施例中，抗IL6 HuPTM mAb或其抗原結合片 段不含任何可偵測到之NeuGc部分及/或不含任何可偵測到之α-Gal部分。在某些實施例中，HuPTM mAb係具有Fc區之全長或實質上全長之mAb。
在特定實施例中，抗IL6 HuPTM mAb或其抗原結合片段具有含有如圖3E中所示之西盧卡單抗之重鏈及輕鏈Fab部分之胺基酸序列(其中麩醯胺酸(Q)糖基化位點；天冬醯胺(N)糖基化位點、非一致天冬醯胺(N)糖基化位點；及酪胺酸-O-硫酸化位點(Y)係如圖例中所指示)的重鏈及輕鏈，在重鏈(SEQ ID NO: 15)之胺基酸位置Q111及/或N161或輕鏈(SEQ ID NO: 16)之N157及/或N209中之一或多者處具有糖基化，具體而言2,6-唾液酸化。替代地或另外，含有西盧卡單抗之重鏈及輕鏈可變結構域序列之HuPTM mAb或其抗原結合片段在重鏈(SEQ ID NO: 15)之Y94及/或Y95及/或輕鏈(SEQ ID NO: 16)之Y85及/或Y86處具有硫酸化基團。在其他實施例中，抗IL6 HuPTM mAb或其抗原結合片 段不含任何可偵測到之NeuGc部分及/或不含任何可偵測到之α-Gal部分。在某些實施例中，HuPTM mAb係具有Fc區之全長或實質上全長之mAb。
在特定實施例中，抗IL6 HuPTM mAb或其抗原結合片段具有含有如圖3F中所示之奧洛珠單抗之重鏈及輕鏈Fab部分之胺基酸序列(其中麩醯胺酸(Q)糖基化位點；天冬醯胺(N)糖基化位點、非一致天冬醯胺(N)糖基化位點；及酪胺酸-O-硫酸化位點(Y)係如圖例中所指示)的重鏈及輕鏈，在重鏈(SEQ ID NO: 17)之胺基酸位置N79、Q112、N162及/或N204或輕鏈(SEQ ID NO: 18)之Q100、N158及/或N210中之一或多者處具有糖基化，具體而言2,6-唾液酸化。替代地或另外，含有奧洛珠單抗之重鏈及輕鏈可變結構域序列之HuPTM mAb或其抗原結合片段在重鏈(SEQ ID NO: 17)之Y96及/或Y97及/或輕鏈(SEQ ID NO: 18)之Y86及/或Y87處具有硫酸化基團。在其他實施例中，抗IL6 HuPTM mAb或其抗原結合片 段不含任何可偵測到之NeuGc部分及/或不含任何可偵測到之α-Gal部分。在某些實施例中，HuPTM mAb係具有Fc區之全長或實質上全長之mAb。
在特定實施例中，抗IL6 HuPTM mAb或其抗原結合片段具有含有如圖3G中所示之戈利珠單抗之重鏈及輕鏈Fab部分之胺基酸序列(其中麩醯胺酸(Q)糖基化位點；天冬醯胺(N)糖基化位點、非一致天冬醯胺(N)糖基化位點；及酪胺酸-O-硫酸化位點(Y)係如圖例中所指示)的重鏈及輕鏈，在重鏈(SEQ ID NO: 19)之胺基酸位置N78、Q114、N164或輕鏈(SEQ ID NO: 20)之N71 及/或N174中之一或多者處具有糖基化，具體而言2,6-唾液酸化。替代地或另外，含有戈利珠單抗之重鏈及輕鏈可變結構域序列之HuPTM mAb或其抗原結合片段在重鏈(SEQ ID NO: 19)之Y95及/或Y96及/或輕鏈(SEQ ID NO: 20)之Y88及/或Y89處具有硫酸化基團。在其他實施例中，抗IL6 HuPTM mAb或其抗原結合片 段不含任何可偵測到之NeuGc部分及/或不含任何可偵測到之α-Gal部分。在某些實施例中，HuPTM mAb係具有Fc區之全長或實質上全長之mAb。
在某些實施例中，HuPTM mAb或Fab係治療有效的且為至少0.5%、1%或2%糖基化及/或硫酸化的且可為至少5%、10%或甚至50%或100%糖基化及/或硫酸化的。本文所提供基因療法治療之目標係減緩或抑制非傳染性眼色素層炎之進展或或減輕其一或多個症狀。功效可藉由量測疼痛、發紅及/或畏光自基線之減輕及/或視力自基線之改良來監測。
本文所提供之方法涵蓋將抗IL6R或抗IL6 HuPTM mAb或其抗原結合片段遞送至一或多種眼組織、伴有遞送其他可用治療的組合。其他治療可在基因療法治療之前、同時或之後投與。可與本文所提供之基因療法組合之可用於患有 非傳染性眼色素層炎 之個體之治療包括(但不限於)硫唑嘌呤、胺甲喋呤、嗎替麥考酚酯、環孢素、環磷醯胺、皮質類固醇 (局部及/或全身)及其他治療以及投與抗IL6R或抗IL6，包括(但不限於)賽瑞蘆單抗、薩拉利珠單抗、托珠單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗或戈利珠單抗。 5.6. 功效之監測
可使用用於評價治療、預防或改善NIU之功效之任一方法來評價本文所述組合物及方法之功效。評價可在動物模型或人類個體中確定。對視覺缺陷之功效可藉由最佳矯正視力(BCVA)、例如評價字母或線數量之增加來量測，且其中功效可評價為大於或等於2條ETDRS線增加或logMAR增加、根據SUN分類前房及後房之發炎活性降低及/或玻璃體混濁等級降低。可使用此項技術中已知之方法藉由光學同調斷層掃描來量測眼睛之物理變化。
可使用用於評價治療、預防或改善NIU之功效之任一方法來評價本文所述組合物及方法之功效。評價可在動物模型或人類個體中確定。對視覺缺陷之功效可藉由最佳矯正視力(BCVA)、例如評價字母或線數量之增加來量測，且其中功效可評價為大於或等於2條ETDRS線增加或logMAR增加、根據SUN分類前房及後房之發炎活性降低及/或玻璃體混濁等級降低。可使用此項技術中已知之方法藉由光學同調斷層掃描來量測眼睛之物理變化。功效可進一步藉由測定驟發及/或再發率 、前房細胞、玻璃體細胞及玻璃體混濁等級(例如等級≤0.5+)及/或活性視網膜或脈絡膜(發炎性)病灶數來監測(例如參見Kim J.S.等人，Int Ophthalmol Clin. 2015年夏; 55(3): 79-110或Rosenbaum J.T.等人，第49卷，第3期，2019年12月，第438-445頁，其全文皆以引用方式併入本文中)。
終點可包括(但不限於)研究眼睛之玻璃體混濁等級自基線至12週、16週、20週、24週或28週或搶救時(若更早)之平均變化；在12週、16週、20週、24週或28週時研究眼睛無活性中間眼色素層炎、後眼色素層炎或全眼色素層炎復發之反應者的比例；最佳矯正視力自基線至12週、16週、20週、24週或28週之平均變化；生活品質/患者報告之結果評價自基線之變化、玻璃體混濁等級及前房細胞等級自基線至12週、16週、20週、24週或28週之平均變化；或免疫阻抑藥物評分自基線至12週、16週、20週、24週或28週之變化。 6 實例 6.1 實例 1 ：基於阿達木單抗 Fab cDNA 之載體
構築基於阿達木單抗Fab cDNA之載體，其包含含有編碼阿達木單抗之重鏈及輕鏈序列(胺基酸序列分別為SEQ ID NO. 1及2)之Fab部分之核苷酸序列的轉基因。編碼重鏈及輕鏈之Fab部分之核苷酸序列分別係SEQ ID NO. 26及27之核苷酸序列。替代地，代表性阿達木單抗Fab轉基因盒之核苷酸序列例示於SEQ ID NO. 49-51或222-225之核苷酸序列中。轉基因亦包含編碼信號肽(例如MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85))之核苷酸序列。編碼輕鏈及重鏈之核苷酸序列由IRES元件或2A裂解位點分開(參見 表 4，具體而言SEQ ID NO:142或144)以產生雙順反子載體。載體另外包括組成型啟動子(例如CAG、mU1a、EF1a、CB7或CB啟動子)、組織特異性啟動子(例如眼組織特異性啟動子，具體而言GRK1啟動子(SEQ ID NO:77)或BEST1/GRK1串聯啟動子(SEQ ID NO: 275))或誘導型啟動子(例如低氧誘導型啟動子)。 6.2. 實例 2 ：基於英夫利昔單抗 Fab cDNA 之載體
構築基於英夫利昔單抗Fab cDNA之載體，其包含含有編碼英夫利昔單抗之重鏈及輕鏈序列(胺基酸序列分別為SEQ ID NO. 3及4)之Fab部分之核苷酸序列的轉基因。編碼重鏈及輕鏈之Fab部分之核苷酸序列可分別為SEQ ID NO. 28及29之核苷酸序列。轉基因亦包含編碼信號肽(例如MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85))之核苷酸序列。編碼輕鏈及重鏈之核苷酸序列由IRES元件或2A裂解位點分開(參見 表 4，具體而言SEQ ID NO:142或144)以產生雙順反子載體。載體另外包括組成型啟動子(例如CAG、mU1a、EF1a、CB7或CB啟動子)、組織特異性啟動子(例如眼組織特異性啟動子，具體而言GRK1啟動子(SEQ ID NO:77)或BEST1/GRK1串聯啟動子(SEQ ID NO: 275))或誘導型啟動子(例如低氧誘導型啟動子)。 6.3. 實例 3 ：基於戈利木單抗 Fab cDNA 之載體
構築基於戈利木單抗Fab cDNA之載體，其包含含有編碼戈利木單抗之重鏈及輕鏈序列(胺基酸序列分別為SEQ ID NO. 5及6)之Fab部分之核苷酸序列的轉基因。編碼重鏈及輕鏈之Fab部分之核苷酸序列可分別為SEQ ID NO. 30及31之核苷酸序列。轉基因亦包含編碼信號肽(例如MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85))之核苷酸序列。編碼輕鏈及重鏈之核苷酸序列由IRES元件或2A裂解位點分開(參見 表 4，具體而言SEQ ID NO:142或144)以產生雙順反子載體。載體另外包括組成型啟動子(例如CAG、mU1a、EF1a、CB7或CB啟動子)、組織特異性啟動子(例如眼組織特異性啟動子，具體而言GRK1啟動子(SEQ ID NO:77)或BEST1/GRK1串聯啟動子(SEQ ID NO: 275))或誘導型啟動子(例如低氧誘導型啟動子)。 6.4. 實例 4 ：基於薩拉利珠單抗 Fab cDNA 之載體
構築基於薩拉利珠單抗Fab cDNA之載體，其包含含有編碼薩拉利珠單抗之重鏈及輕鏈序列(胺基酸序列分別為SEQ ID NO. 7及8)之Fab部分之核苷酸序列的轉基因。編碼重鏈及輕鏈之Fab部分之核苷酸序列可分別為SEQ ID NO. 32及33之核苷酸序列。轉基因亦包含編碼信號肽(例如MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85))之核苷酸序列。編碼輕鏈及重鏈之核苷酸序列由IRES元件或2A裂解位點分開(參見 表 4，具體而言SEQ ID NO:142或144)以產生雙順反子載體。載體另外包括組成型啟動子(例如CAG、mU1a、EF1a、CB7或CB啟動子)、組織特異性啟動子(例如眼組織特異性啟動子，具體而言GRK1啟動子(SEQ ID NO:77)或BEST1/GRK1串聯啟動子(SEQ ID NO: 275))或誘導型啟動子(例如低氧誘導型啟動子)。 6.5. 實例 5 ：基於賽瑞蘆單抗 Fab cDNA 之載體
構築基於賽瑞蘆單抗Fab cDNA之載體，其包含含有編碼賽瑞蘆單抗之重鏈及輕鏈序列(胺基酸序列分別為SEQ ID NO. 9及10)之Fab部分之核苷酸序列的轉基因。編碼重鏈及輕鏈之Fab部分之核苷酸序列可分別為SEQ ID NO. 34及35之核苷酸序列。轉基因亦包含編碼信號肽(例如MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85))之核苷酸序列。編碼輕鏈及重鏈之核苷酸序列由IRES元件或2A裂解位點分開(參見 表 4，具體而言SEQ ID NO:142或144)以產生雙順反子載體。載體另外包括組成型啟動子(例如CAG、mU1a、EF1a、CB7或CB啟動子)、組織特異性啟動子(例如眼組織特異性啟動子，具體而言GRK1啟動子(SEQ ID NO:77)或BEST1/GRK1串聯啟動子(SEQ ID NO: 275))或誘導型啟動子(例如低氧誘導型啟動子)。 6.6. 實例 6 ：基於司妥昔單抗 Fab cDNA 之載體
構築基於司妥昔單抗Fab cDNA之載體，其包含含有編碼司妥昔單抗之重鏈及輕鏈序列(胺基酸序列分別為SEQ ID NO. 11及12)之Fab部分之核苷酸序列的轉基因。編碼重鏈及輕鏈之Fab部分之核苷酸序列可分別為SEQ ID NO. 36及37之核苷酸序列。轉基因亦包含編碼信號肽(例如MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85))之核苷酸序列。編碼輕鏈及重鏈之核苷酸序列由IRES元件或2A裂解位點分開(參見 表 4，具體而言SEQ ID NO:142或144)以產生雙順反子載體。載體另外包括組成型啟動子(例如CAG、mU1a、EF1a、CB7或CB啟動子)、組織特異性啟動子(例如眼組織特異性啟動子，具體而言GRK1啟動子(SEQ ID NO:77)或BEST1/GRK1串聯啟動子(SEQ ID NO: 275))或誘導型啟動子(例如低氧誘導型啟動子)。 6.6. 實例 6 ：基於克萊贊珠單抗 Fab cDNA 之載體
構築基於克萊贊珠單抗Fab cDNA之載體，其包含含有編碼克萊贊珠單抗之重鏈及輕鏈序列(胺基酸序列分別為SEQ ID NO. 13及14)之Fab部分之核苷酸序列的轉基因。編碼重鏈及輕鏈之Fab部分之核苷酸序列可分別為SEQ ID NO. 38及39之核苷酸序列。轉基因亦包含編碼信號肽(例如MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85))之核苷酸序列。編碼輕鏈及重鏈之核苷酸序列由IRES元件或2A裂解位點分開(參見 表 4，具體而言SEQ ID NO:142或144)以產生雙順反子載體。載體另外包括組成型啟動子(例如CAG、mU1a、EF1a、CB7或CB啟動子)、組織特異性啟動子(例如眼組織特異性啟動子，具體而言GRK1啟動子(SEQ ID NO:77)或BEST1/GRK1串聯啟動子(SEQ ID NO: 275))或誘導型啟動子(例如低氧誘導型啟動子)。 6.7. 實例 7 ：基於西盧卡單抗 Fab cDNA 之載體
構築基於西盧卡單抗Fab cDNA之載體，其包含含有編碼西盧卡單抗之重鏈及輕鏈序列(胺基酸序列分別為SEQ ID NO. 15及16)之Fab部分之核苷酸序列的轉基因。編碼重鏈及輕鏈之Fab部分之核苷酸序列可分別為SEQ ID NO. 40及41之核苷酸序列。轉基因亦包含編碼信號肽(例如MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85))之核苷酸序列。編碼輕鏈及重鏈之核苷酸序列由IRES元件或2A裂解位點分開(參見 表 4，具體而言SEQ ID NO:142或144)以產生雙順反子載體。載體另外包括組成型啟動子(例如CAG、mU1a、EF1a、CB7或CB啟動子)、組織特異性啟動子(例如眼組織特異性啟動子，具體而言GRK1啟動子(SEQ ID NO:77)或BEST1/GRK1串聯啟動子(SEQ ID NO: 275))或誘導型啟動子(例如低氧誘導型啟動子)。 6.8. 實例 8 ：基於奧洛珠單抗 Fab cDNA 之載體
構築基於奧洛珠單抗Fab cDNA之載體，其包含含有編碼奧洛珠單抗之重鏈及輕鏈序列(胺基酸序列分別為SEQ ID NO. 17及18)之Fab部分之核苷酸序列的轉基因。編碼重鏈及輕鏈之Fab部分之核苷酸序列可分別為SEQ ID NO. 42及43之核苷酸序列。轉基因亦包含編碼信號肽(例如MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85))之核苷酸序列。編碼輕鏈及重鏈之核苷酸序列由IRES元件或2A裂解位點分開(參見 表 4，具體而言SEQ ID NO:142或144)以產生雙順反子載體。載體另外包括組成型啟動子(例如CAG、mU1a、EF1a、CB7或CB啟動子)、組織特異性啟動子(例如眼組織特異性啟動子，具體而言GRK1啟動子(SEQ ID NO:77)或BEST1/GRK1串聯啟動子(SEQ ID NO: 275))或誘導型啟動子(例如低氧誘導型啟動子)。 6.9. 實例 9 ：基於戈利珠單抗 Fab cDNA 之載體
構築基於戈利珠單抗Fab cDNA之載體，其包含含有編碼戈利珠單抗之重鏈及輕鏈序列(胺基酸序列分別為SEQ ID NO. 19及20)之Fab部分之核苷酸序列的轉基因。編碼重鏈及輕鏈之Fab部分之核苷酸序列可分別為SEQ ID NO. 44及45之核苷酸序列。轉基因亦包含編碼信號肽(例如MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85))之核苷酸序列。編碼輕鏈及重鏈之核苷酸序列由IRES元件或2A裂解位點分開(參見 表 4，具體而言SEQ ID NO:142或144)以產生雙順反子載體。載體另外包括組成型啟動子(例如CAG、mU1a、EF1a、CB7或CB啟動子)、組織特異性啟動子(例如眼組織特異性啟動子，具體而言GRK1啟動子(SEQ ID NO:77)或BEST1/GRK1串聯啟動子(SEQ ID NO: 275))或誘導型啟動子(例如低氧誘導型啟動子)。 6.10. 實例 10 ：基於托珠單抗 Fab cDNA 之載體
構築基於托珠單抗Fab cDNA之載體，其包含含有編碼托珠單抗之重鏈及輕鏈序列(胺基酸序列分別為SEQ ID NO. 21及22)之Fab部分之核苷酸序列的轉基因。編碼重鏈及輕鏈之Fab部分之核苷酸序列可分別為SEQ ID NO:183及184之核苷酸序列。轉基因亦包含編碼信號肽(例如MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85))之核苷酸序列。編碼輕鏈及重鏈之核苷酸序列由IRES元件或2A裂解位點分開(參見 表 4，具體而言SEQ ID NO:142或144)以產生雙順反子載體。載體另外包括組成型啟動子(例如CAG、mU1a、EF1a、CB7或CB啟動子)、組織特異性啟動子(例如眼組織特異性啟動子，具體而言GRK1啟動子(SEQ ID NO:77)或BEST1/GRK1串聯啟動子(SEQ ID NO: 275))或誘導型啟動子(例如低氧誘導型啟動子)。 6.11 實例 11 ：載體化阿達木單抗 IgG 及 Fab 盒：設計及表徵
構築AAV轉基因盒(SEQ ID NO: 46及47)，其驅動載體化阿達木單抗IgG (NIU001, SEQ ID NO: 48)之遍在表現。蛋白質編碼序列係由弗林蛋白酶裂解位點(SEQ ID NO:146)、Gly-Ser-Gly (GSG)連接體(SEQ ID NO:148)及T2A自處理肽序列(SEQ ID NO:149)分開之阿達木單抗之重鏈及輕鏈構成。特定序列構形產生單獨重鏈及輕鏈肽之表現。整個閱讀框經密碼子最佳化且清除CpG二核苷酸。表現係由CAG啟動子(SEQ ID NO: 74)驅動。替代地，構築AAV轉基因盒(SEQ ID NO: 52及53)，其驅動由GRK1啟動子(SEQ ID NO:77)驅動之載體化阿達木單抗IgG (SEQ ID NO: 48)之組織特異性表現。另外，提供構築物，其中CB啟動子(SEQ ID NO: 273)或串聯 Best1/GRK啟動子(SEQ ID NO: 275)驅動表現，且視情況地，構築物包括VH4內含子(SEQ ID NO: 80)，包括構築物pAAV.CB.VH4.阿達木單抗(SEQ ID No: 276及277)或pAAV.Best1.GRK1.VH4.阿達木單抗。類似地，開發出其他盒(SEQ ID NO: 49及50)，其驅動含有阿達木單抗可變區之Fab (NIU002, SEQ ID NO: 51)之表現。構築物概述於 圖 1A 及圖 1B中，且序列提供於 表 8中。
經由西方墨點及使用重組人類TNFα之ELISA表徵經轉染293T細胞之上清液中pAAV.CAG.阿達木單抗.IgG (SEQ ID NO: 46)或pAAV.CAG.阿達木單抗.Fab (SEQ ID NO: 49)之阿達木單抗IgG及Fab片段之質體表現。西方墨點分析確認與對照抗體相比，全長阿達木單抗之重鏈及輕鏈以及Fab片段之輕鏈的表現，使用山羊抗人類Fc結構域(1:3000)偵測全長重鏈並使用山羊抗人類κ輕鏈(1:3000)偵測輕鏈。在ELISA分析中，兩種載體皆產生結合人類TNFα 之阿達木單抗。另外，使用pAAV.CAG.阿達木單抗.IgG (SEQ ID NO: 46)及pAAV.CAG.阿達木單抗.Fab (SEQ ID NO: 49)質體來產生重組AAV8載體。藉由西方墨點及ELISA以1E4及1E5感染復數(MOI)使用上文所提及之分析確認自該等重組AAV8產生之阿達木單抗之表現及TNFα 結合活性。 6.12 實例 12 ：自互補阿達木單抗 Fab 轉基因盒：設計及表徵
產生編碼載體化阿達木單抗Fab之兩種自互補AAV (scAAV)轉基因盒(SEQ ID NO:222、223、224及225)。轉基因係由遍在mU1a (SEQ ID NO: 75)或EF-1α (SEQ ID NO: 76)核心啟動子驅動。經由轉染至293T細胞中比較該等質體之Fab表現。mU1a驅動之載體展示較高之吸光度值，此表明細胞上清液內之Fab濃度較高。 6.13 實例 13 ： TNFα 與載體化阿達木單抗 IgG 及 Fab 之跨模型物種結合
評價候選載體化阿達木單抗與自模型物種(包括人類、小鼠及大鼠)分離之TNFα之結合。使載體化抗體在順式質體轉染至293T細胞中後表現並分泌至細胞上清液中。在ELISA中測試細胞上清液，其中用衍生自人類、小鼠及大鼠之重組TNFα包被板。阿達木單抗IgG有效地結合人類及小鼠源性TNFα。Fab展示與IgG相似之人類TNFα結合概況。然而，與阿達木單抗IgG相比，Fab展示較差的小鼠TNFα結合。與小鼠或人類TNFα結合相比，IgG及Fab皆展示減少的大鼠TNFα結合。 6.14 實例 14 ：活體內研究 1
在本研究中，評估小鼠眼組織中經由局部投與(視網膜下，SR)之全長阿達木單抗AAV8.CAG.阿達木單抗.IgG 之AAV介導 之 活體內抗體表現。AAV8.GFP及媒劑用作對照。 表 9.研究佈局
組 載體 ROA 注射體積(μL) 劑量(vg/ 眼睛) N ( 動物)
1 AAV8.CAG.阿達木單抗.IgG SR 1 1.00E+07 3
2 SR 1 1.00E+08 3
3 SR 1 1.00E+09 3
4 AAV8.GFP SR 1 1.00E+08 3
5 媒劑 SR 1 - 3
將年輕成年C57BL/6 (8-10週齡)用於本研究。在小鼠眼睛中經由視網膜下(SR)注射1 µl調配物緩衝液中之不同劑量(1×10 7vg/眼睛、1×10 8vg/眼睛及1×10 9vg/眼睛)來遞送AAV8.CAG.阿達木單抗.IgG及AAV8.CAG.GFP載體( 表 9)。在SR注射後第6天及第16天實施眼底及OCT成像。在投與後21天時收集眼樣品。藉由ELISA量化眼組織中抗體蛋白表現之水準( 圖 7)。藉由使用多種視網膜細胞標記物進行免疫螢光染色來測定細胞類型特異性。在投與後6天及16天時，藉由組織學及免疫螢光染色來評估視網膜結構變化及神經元存活。
視網膜下注射不同劑量(1×10 7vg/眼睛、1×10 8vg/眼睛及1×10 9vg/眼睛)之載體化全長阿達木單抗(AAV8.CAG.阿達木單抗.IgG)產生劑量依賴性轉基因表現( 圖 7 及圖 8)及視網膜發炎( 表 10)。在每一劑量下，發現表現水準在視網膜中最高，其次為RPE及眼前節。在投與後16天時，在以1×10 9vg/眼睛之劑量注射之6隻小鼠中之5隻中偵測到視網膜發炎。在接受較低劑量之小鼠中未偵測到發炎徵象。與1×10 8vg/眼睛(在視網膜中288.9 ng阿達木單抗/g蛋白質，此等效於439.3 mg/ml之阿達木單抗濃度)相比，視網膜發炎/毒性可為在接受1×10 9vg/眼睛(在視網膜中120.9 ng阿達木單抗/g蛋白質，或202.7 ng/ml之阿達木單抗濃度)之小鼠中偵測到較低表現水準之原因。阿達木單抗表現水準繪示為阿達木單抗水準(ng)/總蛋白質(g) ( 圖 7)或阿達木單抗濃度ng/mL ( 圖 8)。
免疫螢光雙染色確認RPE中阿達木單抗之表現(如藉由使用針對人類IgG之抗體所測定)。 表 10.
   眼/視網膜發炎
時間點/治療 媒劑 AAV8.CAG.阿達木單抗.IgG
第6天 N N N N
第16天 N N N 是，*5/6)
6.15 實例 15 ：活體內研究 2
在本研究中 ，評估小鼠眼組織中經由局部投與(視網膜下(SR)， 表 11)之腺相關病毒(AAV)載體中之全長及Fab阿達木單抗抗體(AAV8.CAG.阿達木單抗.IgG (NIU001)及AAV8.CAG.阿達木單抗.Fab (NIU002))以及依那西普Fc融合蛋白(AAV8.CAG.依那西普)的AAV介導之活體內抗體表現。 表 11.研究佈局
組 載體 ROA 注射體積(μL) 劑量(vg/ 眼睛) N ( 動物) N ( 眼睛)
1 AAV8.CAG.阿達木單抗.IgG SR 1 1.00E+09 2 4
2 SR 1 1.00E+08 2 4
3 AAV8.CAG.阿達木單抗.Fab SR 1 1.00E+09 3 6
4 SR 1 1.00E+08 3 6
5 AAV8.CAG.依那西普 SR 1 1.00E+09 3 6
6 SR 1 1.00E+08 3 6
7 媒劑 SR 1 1.00E+09 2 4
已構築且活體外測試載體化阿達木單抗及依那西普序列。將年輕成年B10.RIII小鼠(6-8週齡)用於本研究。在小鼠眼睛中經由視網膜下(SR)注射1 µl調配物緩衝液中之兩種不同劑量(1×10 8vg/眼睛及1×10 9vg/眼睛)來遞送包括AAV8.CAG.阿達木單抗.IgG (SEQ ID NO: 46)、AAV8.CAG.阿達木單抗.Fab (SEQ ID NO: 49)、AAV8.CAG.依那西普及媒劑之載體( 表 11)。
在SR注射後2週及4週時實施眼底及OCT成像。在投與後4週時收集眼樣品。藉由ELISA量化眼組織中抗體或融合蛋白表現之水準。藉由使用多種視網膜細胞標記物進行免疫螢光染色來測定細胞類型特異性。在投與後2週及4週時，藉由組織學及免疫螢光染色來評估視網膜結構變化及神經元存活。
AAV8.CAG.阿達木單抗.IgG完全達到1×10 9劑量水準(數據未顯示)。 6.16 實例 16 ： 活體內研究 3
在本研究中，評估小鼠眼組織中經由局部投與之腺相關病毒(AAV)載體中之全長及Fab阿達木單抗抗體(AAV8.CAG.阿達木單抗.IgG (NIU001)及AAV8.GRK1.阿達木單抗.Fab (NIU003))以及對照AAV8.CAG.GFP及AAV9.CAG.GFP的AAV介導 之 活體內抗體表現( 表 12)。 表 12.研究佈局
組 載體 ROA 注射體積(μL) 劑量(vg/ 眼睛) N ( 動物) N ( 眼睛)
1 AAV8.CAG.阿達木單抗.IgG SR 1 1.00E+09 2 4
2 SR 1 1.00E+08 2 4
3 AAV8.GRK1.阿達木單抗.Fab SR 1 1.00E+09 3 6
4 SR 1 1.00E+08 3 6
5 AAV8.GFP SR 1 1.00E+09 2 4
6 SR 1 1.00E+08 2 4
7 AAV9.GFP SR 1 1.00E+09 2 4
8 SR 1 1.00E+08 2 4
9 媒劑 SR 1 - 2 4
已構築且活體外測試載體化阿達木單抗序列。將年輕成年B10.RIII小鼠(6-8週齡)用於本研究。在小鼠眼睛中經由視網膜下(SR)注射1 µl調配物緩衝液中之兩種不同劑量(1×10 8vg/眼睛及1×10 9vg/眼睛)來遞送包括AAV8.CAG.阿達木單抗.IgG (SEQ ID NO: 46)、AAV8.GRK1.阿達木單抗.Fab (SEQ ID NO: 49)、AAV8.GFP及AAV9.GFP之載體( 表 12)。
在SR注射後2週及4週時實施眼底及OCT成像。在投與後4週時收集眼樣品。藉由ELISA量化眼組織中抗體或GFP表現之水準。藉由使用多種視網膜細胞標記物進行免疫螢光染色來測定細胞類型特異性。在投與後2週及4週時，藉由組織學及免疫螢光染色來評估視網膜結構變化及神經元存活。 6.17 實例 17 ：載體表現之阿達木單抗結合動力學之評估
評價在小鼠眼睛中產生之來自AAV之載體化阿達木單抗之表現及純化。在多種配位體結合分析中比較經純化之載體化阿達木單抗與商業生產之阿達木單抗的與不同物種之TNFα蛋白之結合動力學。
使用 Biacore™ ( 表面電漿子共振 (SPR)) 分析之結合親和力：使用BiacoreT200實施研究以量測不同TNF-α (TNFα)分子與經純化抗體之結合親和力。首先，TNFα與AAV.CAG.阿達木單抗產生之抗體之結合親和力且與TNFα與商業阿達木單抗抗體之結合進行比較。其次，測試不同物種之TNFα之結合親和力以確定不同物種之TNFα蛋白於後續動物模型研究之適用性。在25℃下使用HBS-EP+作為運行緩衝液實施Biacore分析。在感測器晶片上經由Fc捕獲方法(15-20分鐘捕獲時間)捕獲經稀釋抗體。個別地作為分析物測試不同物種之TNFα蛋白(人類、獼猴、豬、小鼠、犬、兔及大鼠)，然後在解離期注射運行緩衝液。計算解離速率[K 解離= K d= 抗體解離速率；K 締合= K a= 抗體締合速率；K D= K 解離/K 締合]，且較小(較低) KD值指示抗體對其靶之親和力較大。 表 13.
配位體 分析物 ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M)
阿達木單抗 人類TNFα 4.08E+05 1.87E-04 4.58E-10
pAAV.CAG.阿達木單抗 人類TNFα 3.98E+05 1.70E-04 4.28E-10
阿達木單抗 獼猴TNFα 2.60E+05 2.01E-04 7.72E-10
pAAV.CAG. 阿達木單抗 獼猴TNFα 2.46E+05 1.77E-04 7.20E-10
阿達木單抗 豬TNFα 3.03E+05 6.59E-04 2.17E-09
pAAV.CAG. 阿達木單抗 豬TNFα 2.69E+05 5.52E-04 2.05E-09
阿達木單抗 小鼠TNFα 1.39E+05 3.16E-04 2.27E-09
pAAV.CAG. 阿達木單抗 小鼠TNFα 1.51E+05 3.23E-04 2.13E-09
阿達木單抗 犬TNFα 1.42E+05 2.11E-04 1.49E-09
pAAV.CAG. 阿達木單抗 犬TNFα 1.47E+05 2.27E-04 1.54E-09
阿達木單抗 兔TNFα N/A N/A 5.28E-07
pAAV.CAG. 阿達木單抗 兔TNFα N/A N/A 6.14E-07
阿達木單抗 大鼠TNFα N/A N/A 6.81E-07
pAAV.CAG. 阿達木單抗 大鼠TNFα N/A N/A 7.26E-07
藉由競爭性 ELISA 之結合動力學：在競爭性ELISA分析中比較自小鼠眼睛(在SR投與後)提取之載體表現之阿達木單抗及商業阿達木單抗與不同濃度之小鼠或人類TNFα之結合(分別為 圖 10A及 圖 10B)。
在Biacore分析中，每一物種TNF-α以基本上相同之水準結合至載體化阿達木單抗及商業阿達木單抗。對不同物種TNFα與載體化阿達木單抗/阿達木單抗之結合親和力(KD)進行如下分級：人類≥獼猴＞豬=小鼠=犬＞兔＞大鼠。預期在大鼠眼色素層炎模型(其中引入人類TNFα之IVT注射以誘發眼色素層炎)中，大鼠TNFα不與人類TNFα競爭。
根據競爭性ELISA分析數據，與小鼠TNFα相比，人類TNFα展示高＞100×之阿達木單抗親和力。在Biacore研究中，與小鼠TNFα相比，人類TNFα展示高5×之阿達木單抗親和力。阿達木單抗與大鼠TNFα之結合親和力可忽略不計，如HUMIRA之文獻中所報導。 6.18 實例 18 ：抗體效應功能之量測
藉由 活體外分析評估載體產生之阿達木單抗之抗體效應功能、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)，且與商業產生之阿達木單抗(HUMIRA)進行比較。 材料及方法
使用相應完全培養基將靶細胞(CHO/DG44-tm TNFα；GenScript目錄號RD00746)維持在37℃及5% CO2下。將效應細胞(外周血單核細胞，PBMC；Saily Bio目錄號 XFB-HP100B)在37℃ 下解凍且使用1640完全培養基將其維持在37℃ 及5% CO 2下。
對於ADCC劑量-反應分析，CHO/DG44-tm TNFα及PBMC分別係靶細胞及效應細胞。使用25:1之E/T (效應細胞對靶細胞)比率，使用阿達木單抗(商業)及針對CHO/DG44-tm TNFα之人類IgG1分別作為陽性對照及陰性對照。簡言之，方法步驟係： CHO/DG44-tm TNFα (靶細胞) + 樣品 + PBMC (效應細胞) ↓ 靶細胞溶解%
將效應細胞(PBMC)解凍且用分析緩衝液(CellTiter-Glo®偵測套組(Promega，目錄號G7573))重懸。亦將靶細胞解凍且用ADCC分析緩衝液重懸，然後遵循板圖將其以懸浮液轉移至分析板。亦將溶液中之對照及測試樣品轉移至分析板，且將分析板在RT下培育30分鐘。根據E/T比率調整效應細胞密度，然後將效應細胞懸浮液轉移至分析板。然後將分析板在細胞培育器(37℃/5%CO 2)中培育6小時，移除，然後將分析板相應孔之上清液轉移至另一96孔分析板。將LDH混合物(LDH細胞毒性偵測套組，Roche目錄號11644793001)轉移至第二96孔分析板之相應孔且用PHERAStar® (BMG LABTECH)讀板儀讀取發光/吸光度。
對於CDC劑量-反應研究，使用CHO/DG44-tm TNFα作為靶細胞。在5% NHSC (正常人類血清補體)之情況下，使用阿達木單抗及針對CHO/DG44-tm TNFα之人類IgG1分別作為陽性對照及陰性對照。簡言之，CDC分析方法步驟係： CHO/DG44-tm TNFα (靶細胞) + 樣品 + NHSC ↓ 靶細胞溶解%
藉由離心收穫靶細胞且將其用分析緩衝液(CellTiter-Glo®偵測套組(Promega，目錄號G7573))重懸。在含有CDC分析緩衝液之溶液中製備樣品及對照。調整靶細胞密度且然後將細胞懸浮液轉移至分析板。亦將工作溶液中之對照及測試樣品轉移至分析板，且然後將分析板在RT下培育30分鐘，然後將正常人類血清補體(NHSC)工作溶液(Quidel，目錄號A113)添加至分析板中。將分析板在細胞培育器(37℃/5%CO 2)中培育4小時，移除，且將細胞Titer-Glo®工作溶液添加至相應孔中並將板在RT下培育約10-30分鐘。在PHERAStar® FSX (BMG LABTECH)讀板儀上讀取發光數據以確定活細胞數。自PHERAStar® FSX系統輸出ADCC及CDC研究之原始數據且使用Microsoft Office Excel 2016及GraphPad Prism 6軟體分析。ADCC靶細胞溶解%之式 = 100*(OD樣品 - OD腫瘤細胞加效應細胞) / (OD最大釋放 - OD最小釋放)。CDC靶細胞溶解%之式 = 100*(1-(RLU樣品 - RLUNHSC) / (RLU細胞+NHSC - RLUNHSC))。使用四參數函數如下獲得相對EC50值，從而表徵S型曲線，其中靶細胞溶解%係針對測試樣品之濃度：Y = 底部 + (頂部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*希爾斜率(HillSlope))) = 靶細胞溶解百分比；且X = 濃度。
在E/T比率為25:1之情況下，使用CHO/DG44-tm TNFα細胞作為ADCC劑量-反應研究之靶細胞。陽性對照(阿達木單抗)、樣品及陰性對照(人類IgG1)之劑量-反應及最佳擬合值提供於 表 14中且顯示於 圖 11A中。阿達木單抗之EC50值係0.01288 μg/mL。 表 14：ADCC分析。
log(促效劑)對反應 - 可變斜率(四參數)
最佳擬合值
ID 阿達木單抗 人類IgG1 AAV- 阿達木單抗
底部 -2.723       N/A -3.469
頂部 46.74 30.26
LogEC50 -1.89 -1.775
希爾斜率 1.681 約1.800
EC50 0.01288 0.01678
跨距 49.46 33.73
在5% NHSC之情況下，使用CHO/DG44-tm TNFα細胞作為CDC劑量-反應研究之靶細胞。陽性對照(阿達木單抗)、樣品及陰性對照(人類IgG1)之劑量-反應及最佳擬合值提供於 表 15中且顯示於 圖 11B中。阿達木單抗之EC 50值係0.4402 μg/mL。 表 15. CDC分析。
log(促效劑)對反應 - 可變斜率(四參數)
最佳擬合值
ID 阿達木單抗 人類IgG1 AAV- 阿達木單抗
底部 4.576       N/A 3.099
頂部 96.68 89.35
LogEC50 -0.1203 0.9249
希爾斜率 2.343 2.033
EC50 0.7580 8.413
跨距 92.11 86.25
結果及結論：
ADCC分析中陽性對照(阿達木單抗)之EC50值係0.01288 μg/mL且CDC分析中陽性對照之EC50值係0.758 μg/mL。在實驗條件下，兩種測試樣品皆有效地調介ADCC及CDC活性，且觀察到陰性對照(人類IgG1)不會誘導針對CHO/DG44-tm TNFα細胞之ADCC及CDC活性。AAV-阿達木單抗展示與阿達木單抗(HUMIRA®)相比較低之ADCC及CDC活性。在不受限於任一理論下，差異可歸因於轉譯後修飾，例如糖基化，預期其在製造細胞培養物(所培養細胞)對 活體內 表現之AAV-阿達木單抗中有所不同。與相同劑量之HUMIRA®相比，AAV-阿達木單抗對非免疫細胞之細胞溶解較低，且根據ADCC/CDC介導之細胞溶解對活化NK/T/單核球/巨噬細胞之效應功能不太有效，此可能有益於眼投與之AAV-阿達木單抗。 6.19 實例 19 ：人類 TNF-α 靶接合 模型表徵 (TNF 靶接合動物模型 )
結合親和力評估確認(實例17，表13)，小鼠 TNFα 之結合顯著弱於人類TNFα，且阿達木單抗並不結合大鼠TNFα。因此，此模型中之靶(TNFα)富集可藉由將人類TNFα注射至大鼠模型中來完成，其中內源TNFα若受刺激則將不會由外源阿達木單抗封閉(中和)或接合，從而允許正常內源受體活化。在此模型中，注射至眼睛中之過量人類 TNFα 靶模擬眼色素層炎症狀且可在與外源抗體(阿達木單抗或AAV-阿達木單抗)接合之前及之後來量測。藉由眼科檢查及組織分析亦將觀察到阿達木單抗或AAV-阿達木單抗對由TNF誘發之發炎引起之眼色素層炎的效應。
為表徵IVT投與之人類TNFα之劑量反應及時程，將三 (3)個劑量之人類TNFα給予雌性路易斯大鼠之眼睛：低劑量/50 ng/眼睛、中間劑量/100 ng/眼睛及高劑量/170 ng/眼睛。在每一時間點收集眼樣品：4小時、24小時、72小時(第3天)及168小時(第7天)，且量測每一樣品中之人類TNFα。 表 16.hTNFα靶接合模型表徵研究之細節
組 動物之數量 誘導劑(劑量，每隻眼睛) 途徑及體積(OU) 實驗終點 (至第21天)
1 8 媒劑 玻璃體內 (5 uL) - 體重：在劑量前及驗尸時 - 眼科檢查：基線、4 hr、7 hr、第3天及第7天 - 眼組織( 整個眼球)：在注射後之每一時間點(4 hr、7 hr、第3天及第7天)自兩隻動物收集。將兩隻眼睛在-80℃下冷凍儲存直至分析。
2 8 hTNFα (50 ng)
3 8 hTNFα (100 ng)
4 8 hTNFα (170 ng)
5 2 未經處理 N/A 收集眼組織(整個眼球)，且用作基線樣品。
使用雌性路易斯大鼠(6-8週)；新鮮收集眼球，稱重並快速冷凍(-80℃)。
在根據Agarwal, RJ等人之EAU臨床分級指南(Clinical Grading of EAU guideline)檢查眼睛後量測人類TNFα誘發大鼠眼睛發炎之能力(「Rodent Models of Experimental Autoimmune Uveitis.」 Methods in Molecular Medicine. 2004: 第102卷，第395-419頁)，如 表 17中所述。 表 17
Figure 02_image091
研究顯示投與不同劑量之hTNFα之3個(大鼠)組隨時間之總EAU評分。最高EAU評分約為2 (IVT投與170 ng hTNFα劑量)。記分24小時後，等級隨時間降低，截至168小時EAU評分為1。參見 圖 12。 6.20. 實例 20 ：實驗人類 TNF-α 靶接合模型表徵
TNFα係在急性發炎期間由T細胞及巨噬細胞/單核球產生之發炎性細胞介素。認為TNF-α在眼色素層炎發炎中起關鍵作用，例如調介活性含氧物、促進血管生成、破壞血液-視網膜障壁-視網膜細胞死亡-T細胞活化及遷移。hTNFα在患有非傳染性眼色素層炎之患者之房水及血清中升高，且視為許多器官系統之發炎(免疫)反應之「主調控劑」(Tracey D.等人， Pharmacology & Therapeutics2008, 117, 244-27；Forrester JV等人， American J Ophthalmology, 2018,189: 77-85；Lee RW等人， Semin Immunopathol, 2014 36:581-59)。
正常大鼠中之耐受性及劑量反應：向路易斯大鼠之三個劑量隊列(低劑量/1.0E+7 GC/眼睛、中間劑量/3.0E+8 GC/眼睛及高劑量/1.0E+9 GC/眼睛)視網膜下投與AAV8.CAG.阿達木單抗(2.5 µL體積注射)。在投與後第7天、第14天及第21天實施眼科檢查。對於每隻大鼠，在研究結束時(21天)解剖且評估一隻眼睛用於量測阿達木單抗(例如ELISA)，且一隻眼睛用於組織學。
使用包被有重組人類TNF之孔藉由ELISA來量測阿達木單抗(如先前實例中)。以1.0E+9 GC/眼睛及3.0E+8 GC/眼睛視網膜下注射AAV8.CAG.阿達木單抗在投與後21天時分別具有86.0 ng/眼睛及17.1 ng/眼睛之阿達木單抗/眼睛(路易斯大鼠)。參見 圖 13。
在眼色素層炎模型表徵研究中在若干時間點量測發炎之總劑量依賴性峰(參見上文實例19)。為藉由不同投與途徑(例如視網膜下或脈絡膜上注射)進一步證實AAV遞送之載體化阿達木單抗可減弱大鼠眼睛中玻璃體內注射之hTNFα，實施進一步劑量表徵且測定抗體對抗原之比率。
峰值眼 hTNFα 水準及阿達木單抗水準之時程評估：為進一步評估大鼠模型中在IVT投與後24小時之hTNFα水準(參見實例19：人類TNF-α靶接合研究)，檢查最小稀釋(基質)效應。
使用經設計以量測細胞培養物上清液中之人類TNFα之固相ELISA (Quantikine人類TNF-α免疫分析，R&D Systems，目錄號DTA00D)來量測加標樣品對取自先前研究(實例19)中之24小時眼睛樣品之hTNFα (170 ng)樣品之1:2至1:256連續稀釋物中的hTNFα。
hTNFα誘發之眼色素層炎模型在170 ng hTNFα/眼睛下在IVT注射後24小時快速減小至約2.8 ng/眼睛hTNF-α。已報導，阿達木單抗-TNF複合物最可能以3:1比率形成(Bloemendaal等人， J. Crohns 及 Colitis，第12卷，第9期，2018年9月，第1122-1130頁；Hu等人， J. Biol. Chem.288, 27059-27067 (2013)；Berkhout等人，Sci Transl Med.11(477), 2019)。阿達木單抗之分子量(MW)為148 KDa，且hTNFα之次單元分子質量為17.3 KDa (其中同三聚體MW = 51.9 KDa)。
基於21天時1.0E+9 GC/眼睛載體表現之阿達木單抗(SR)至24 hr時170 ng hTNFα/眼睛之劑量，確定TNFα:阿達木單抗莫耳比為86.0 ng阿達木單抗:2.8 ng TNFα，或11.6:1莫耳比。
基於21天時3.0E+8 GC/眼睛載體表現之阿達木單抗至24 hr時170 ng hTNFα/眼睛之劑量，確定TNFα:阿達木單抗莫耳比為17.1 ng阿達木單抗:2.8 ng TNFα，或2.3:1莫耳比。
基於21天時1.0E+9 GC/眼睛載體表現之阿達木單抗至0 hr時50 ng hTNFα/眼睛之劑量，確定TNFα:阿達木單抗莫耳比為86.0 ng阿達木單抗:50 ng TNFα，或0.6:1莫耳比。
基於21天時3.0E+8 GC/眼睛載體表現之阿達木單抗至0 hr時50 ng hTNFα/眼睛之劑量，確定TNFα:阿達木單抗莫耳比為17.1 ng阿達木單抗:50 ng TNF-α，或0.12:1莫耳比。
EAU 模型中載體化 AAV- 阿達木單抗之功效：本研究經設計以確定AAV.阿達木單抗在hTNFα誘發之大鼠眼色素層炎模型中之潛在功效及分佈。基於滿足研究目標所需之最小值來選擇動物數量、數據收集時間點及量測參數。
簡言之，為評估載體化阿達木單抗治療之功效：(i)在第-21天(TNF-α 投與前21天)在兩隻眼睛(OU)中以1.0E+9 GC/眼睛之劑量視網膜下(SR)投與載體(AAV8.CAG.阿達木單抗)，或(ii)在第-1天(TNF-α 投與前1天) IVT投與100 ng/眼睛、150 ng/眼睛或200 ng/眼睛商業阿達木單抗(5 µL)，然後在第0天藉由玻璃體內(IVT)注射向路易斯大鼠投與50 ng hTNFα (誘導)。在劑量前及驗尸時量測體重；在基線、4小時、24小時以及第3天及第7天進行眼科檢查。將在第7天時實施驗尸，而分析一隻眼睛/動物/組之轉基因/TNFα水準，且分析一隻眼睛/動物/組之組織病理學。研究匯總於 表 18中。 表 18. 大鼠 TNF-α 靶富集實驗設計：
組 動物之數量 治療 途徑(OU) 5 µL/ 眼睛 誘導 劑途徑 (OU) 實驗終點 驗尸
1 10 調配物緩衝液，IVT (5 µL/眼睛) 第-1天 hTNFα，IVT (50 ng, 5 µL/眼睛) •       體重：在劑量前及驗尸時 •       眼科檢查：基線、4小時、24小時以及第3天及第7天 第7 天•       一隻眼睛/動物/組用於轉基因/TNFα水準 •       一隻眼睛/動物/組用於組織病理學
2 10 調配物緩衝液，SR (2.5 µL/眼睛) 第-21天
3 10 阿達木單抗，IVT (5 µL/眼睛) 第-1天
4 10 AAV.阿達木單抗，SR (2.5 µL/眼睛，1.00E09) 第-21天
5* 4 鹽水，IVT 第-14天 NA •       體重：在劑量前及驗尸時 •       眼科檢查：基線、第-13天、第-12天 •       眼組織(全眼)： IVT注射後24小時及48小時(n=2隻動物OU/時間點) (第-13天及第-12天) •       血清：IVT注射後24小時及48小時(終末期動物) (第-13天及第-12天) 劑量後24 小時及48 小時•       n=2隻動物/組之兩隻眼睛用於阿達木單抗組織水準 •       終末期動物(n=2隻動物/組/時間點)之血清用於全身性阿達木單抗水準
6* 4 阿達木單抗，IVT (100 ng/眼睛) 第-14天
7* 4 阿達木單抗，IVT (150 ng/眼睛) 第-14天
8* 4 阿達木單抗，IVT (200 ng/眼睛) 第-14天
* 注意，組 5-8 中之動物將在組 1 及 3 之前給藥以測定組 3 所需之劑量水準。
組織收集組1-4 (一隻眼睛)、組5-8 (所有眼睛)：在實驗設計表中所指定之時間點，將使動物安樂死(方案將經IACUC批准)。在安樂死後，將使用31號胰島素注射器自兩隻(OU)眼睛收集房水(AH)。將AH (10-15 μL)分配至聚丙烯管中，短暫離心以將流體收集至管底部中，且然後將10 μL轉移至預先標記之2 mL螺帽聚丙烯管。然後將管快速冷凍且儲存在-80℃下直至分析。收集AH後，將眼睛摘除並在個別管中快速冷凍且隨後儲存在-80℃下。 6.21 實例 21 ：視網膜細胞中調控元件 ( 啟動子 ) 之評估
在不同啟動子及視情況地VH4內含子控制下使用GFP或阿達木單抗製備若干AAV構築物，如下： -     AAV8.CAG.GFP或阿達木單抗 -     AAV8.U1a.VH4.GFP或阿達木單抗 -     AAV8.CB.GFP或阿達木單抗 -     AAV8.GRK1.VH4.GFP或阿達木單抗 -     AAV8.Best1.VH4.GFP或阿達木單抗 -     AAV8.Best1.GRK1.VH4.GFP或阿達木單抗
每一啟動子之序列提供於 表 1中( 參見上文)。CAG視為強遍在啟動子，而U1a或CB驅動中等水準之表現且就細胞類型而言係遍在的。BEST1視為RPE特異性啟動子，而GRK1在光受體細胞中展示轉錄控制特異性。亦製備BEST1/GRK1串聯啟動子。串聯啟動子含有經修飾之GRK1序列，使得任何起始密碼子(ATG)經修飾(移除T)以防止不期望或異常之轉錄物。內含子視情況地置於啟動子近端，即編碼序列之上游。阿達木單抗IgG構築物之序列提供於 表 8中。
在小鼠模型中在以兩個不同劑量(1.0E=8或1.0E+09)視網膜下投與載體後測試AAV8.CAG.阿達木單抗及AAV8.GRK1.阿達木單抗，且提取並量測總阿達木單抗。在多個時間點實施眼科測試(眼底及OCT成像)。在注射後第4-5週時使動物安樂死且驗尸，並收集眼球。將眼組織(視網膜、RPE及脈絡膜及眼前節)收集至單獨管中且快速冷凍於液氮中。將管儲存在-80℃下直至分析。將右眼於4%的多聚甲醛(PFA)中固定1-2小時，然後轉移至1× PBS。在當前條件下，在1.0E+8劑量下，在由CAG啟動子驅動時，阿達木單抗濃度在RPE中最高。
另外，用AAV受體(AAVR；Pillay等人， Curr Opin Virol. 2017年6月; 24: 124-131. doi:10.1016/j.coviro.2017.06.003)轉染ARPE-19視網膜細胞。然後用在不同啟動子控制下表現GFP之AAV 順式 質體轉染ARPE-AAVR細胞，且檢查GFP表現。在ARPE細胞中觀察到強CB啟動子驅動之GFP表現，而在測試條件下，BEST1、GRK1及BEST1/GRK啟動子驅動之基因係相當的。 等效內容
儘管參照本發明之特定實施例詳細闡述本發明，但應理解，功能等效之變化形式在本發明之範圍內。實際上，除了本文所顯示及闡述之修改外，熟習此項技術者根據前面之描述及附圖將明了本發明之各種修改。該等修改意欲落在所附申請專利範圍之範圍內。熟習此項技術者僅使用常規實驗即可意識到或能夠確定本文所述發明之特定實施例之許多等效內容。該等等效內容意欲涵蓋於所附申請專利範圍中。
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案在本文中皆以引用方式併入本說明書中，其併入程度如同將每一個別公開案、專利或專利申請案特定且個別地指示全文以引用方式併入本文中一般。
圖 1A-1B. rAAV載體基因體構築物之示意圖，該rAAV載體基因體構築物含有編碼治療性mAb之重鏈及輕鏈之表現盒，該重鏈及該輕鏈由弗林蛋白酶-2A連接體分開，可操作連接至CAG啟動子，由表現元件控制，側接有AAV ITR。轉基因可包含編碼具有Fc區之全長重鏈及輕鏈( A)或Fab部分之重鏈及輕鏈( B)的核苷酸序列。 圖 2A-2C. 阿達木單抗( A)、英夫利昔單抗( B)及戈利木單抗( C)(針對腫瘤壞死因子(TNFα)之治療性抗體)之Fab區之轉基因構築物之胺基酸序列。糖基化位點為粗體字。麩醯胺酸糖基化位點；天冬醯胺(N)糖基化位點、非一致天冬醯胺(N)糖基化位點；及酪胺酸-O-硫酸化位點(斜體)係如圖例中所指示。互補決定區(CDR)加有下劃線。鉸鏈區以灰色突出顯示。 圖 3A-3H. 薩拉利珠單抗( A)、賽瑞蘆單抗( B)、司妥昔單抗( C)、克萊贊珠單抗 ( D)、西盧卡單抗( E)、奧洛珠單抗( F)、戈利珠單抗( G)或托珠單抗( H)之Fab區之轉基因構築物之胺基酸序列。糖基化位點為粗體字。麩醯胺酸糖基化位點；天冬醯胺(N)糖基化位點、非一致天冬醯胺(N)糖基化位點；及酪胺酸-O-硫酸化位點(斜體)係如圖例中所指示。互補決定區(CDR)加有下劃線。鉸鏈區以灰色突出顯示。 圖 4. 具有眼組織向性之各種衣殼之Clustal多重序列比對。可藉由自其他經比對AAV衣殼之相應位置「募集」胺基酸殘基對AAV8衣殼進行胺基酸取代(以粗體顯示於底列中)。以灰色顯示之序列 = 超變區。為AAV衣殼之胺基酸序列分配序列ID編號，如 圖 4中所指示。 圖 5可連接至全長mAb之HuGlyFab區或抗原結合結構域之聚糖。(改編自Bondt等人，2014, Mol & Cell Proteomics 13.1: 3029-3039)。 圖 6. IgG1 (SEQ ID NO: 61)、IgG2 (SEQ ID NO: 62)及IgG4 (SEQ ID NO: 63)之恆定重鏈區(CH2及CH3)之Clustal多重序列比對。自重鏈之殘基219至殘基230之鉸鏈區以斜體顯示。胺基酸之編號呈EU格式。 圖 7. 載體化阿達木單抗(AAV8.CAG.阿達木單抗.IgG)在眼組織(視網膜、視網膜色素上皮(RPE)及眼前節)中在三個不同劑量(1e7、1e8及1e9 vg/眼睛)下之表現水準。使用PBS作為媒劑對照且使用AAV.GFP作為對照載體。阿達木單抗表現水準(ng)係相對於蛋白質總量(g)來繪示。 圖 8. . 載體化阿達木單抗(AAV8.CAG.阿達木單抗.IgG)在眼組織(視網膜、視網膜色素上皮(RPE)及眼前節)中在三個不同劑量(1e7、1e8及1e9 vg/眼睛)下之表現水準。使用PBS作為媒劑對照且使用AAV.GFP作為對照載體。阿達木單抗表現水準(ng)繪示為濃度/ml。 圖 9A 及圖 9B顯示不同抗體序列之比對。A)抗體之重鏈序列。頂部至底部：SEQ ID NO:23之胺基酸1-229、SEQ ID NO:3之胺基酸1-228、SEQ ID NO:5之胺基酸1-237、SEQ ID NO:7之胺基酸1-224、SEQ ID NO:9之胺基酸1-224、SEQ ID NO:11之胺基酸1-227、SEQ ID NO:13之胺基酸1-228、SEQ ID NO:15之胺基酸1-227、SEQ ID NO:17之胺基酸1-224、SEQ ID NO:19之胺基酸1-230、SEQ ID NO:21之胺基酸1-228。B)抗體之輕鏈序列。頂部至底部：SEQ ID NO:24之胺基酸1-229、SEQ ID NO:4之胺基酸1-228、SEQ ID NO:6之胺基酸1-237、SEQ ID NO:8之胺基酸1-224、SEQ ID NO:10之胺基酸1-224、SEQ ID NO:12之胺基酸1-227、SEQ ID NO:14之胺基酸1-228、SEQ ID NO:16之胺基酸1-227、SEQ ID NO:18之胺基酸1-224、SEQ ID NO:20之胺基酸1-230、SEQ ID NO:22之胺基酸1-228。 圖 10A 及圖 10B顯示，在競爭性ELISA分析中比較之自小鼠眼睛(在視網膜下投與後)提取之載體表現之阿達木單抗( 10A)及商業阿達木單抗( 10B)與不同濃度之小鼠或人類TNFα濃之結合。 圖 11A 及圖 11B顯示劑量反應研究之結果。 A繪示ADCC劑量反應研究之結果，其中使用CHO/DG44-tm TNFα細胞作為靶細胞且E/T比率為25:1。 B.在CDC劑量-反應研究中，在5%正常人類血清補體(NHSC)之情況下，使用CHO/DG44-tm TNFα細胞作為靶細胞。陽性對照(阿達木單抗)、樣品(AAV-阿達木單抗)及陰性對照(人類IgG1)之劑量-反應及最佳擬合值顯示於 A及 B中。 圖 12繪示投與不同劑量之hTNFα (50 ng、100 ng及170 ng)之3個(大鼠)組以及對照(媒劑)組及未經處理組隨時間之總評分。 圖 13顯示，在以1.0E+9 GC/眼睛及3.0E+8 GC/眼睛視網膜下注射AAV8.CAG.阿達木單抗後21天，路易斯大鼠(Lewis Rat)眼睛中阿達木單抗之水準(如藉由使用包被有重組人類TNF之孔之ELISA所量測)分別具有86.0 ng/眼睛及17.1 ng/眼睛之阿達木單抗/眼睛。 圖 14繪示在視網膜下投與劑量為1.0E08或1.0E09之AAV8.CAG.阿達木單抗或AAV8.GRK1.阿達木單抗及媒劑對照後，在投與後4至5週，小鼠之眼組織RPE、視網膜及眼前節中之阿達木單抗水準。 
   
          <![CDATA[<110>  美商銳進科斯生物股份有限公司(REGENXBIO INC.)]]>
          <![CDATA[<120>  用於眼適應症之載體化抗TNF-α抗體]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；重鏈阿達木單抗]]>
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          <![CDATA[<223>  胺基酸226至229可存在或不存在]]>
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          <![CDATA[<223>  胺基酸230至236可存在或不存在]]>
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          <![CDATA[<222>  (237)..(246)]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                          245     
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；輕鏈阿達木單抗]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
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          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
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          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
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          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
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          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
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          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
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          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；重鏈英夫利昔單抗]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (224)..(228)]]>
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          Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Val Tyr Leu Gln Met Thr Asp Leu Arg Thr Glu Asp Thr Gly Val Tyr 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
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                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu 
                          245 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；輕鏈英夫利昔單抗]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Phe Val Gly Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Met Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Thr Val Glu Ser 
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          Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Trp Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Asn Leu Glu Val Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
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              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
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          Ser Lys Leu Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe 
                      20                  25                  30          
          Ser Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Asn Gly Leu 
                  35                  40                  45              
          Glu Trp Val Ala Phe Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Lys Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Gly Ile Ala Ala Gly Gly Asn Tyr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
              130                 135                 140                 
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                  195                 200                 205             
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                          245                 250                 
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  218]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；輕鏈戈利木單抗]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Ala Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg 
                  35                  40                  45              
          Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg 
              50                  55                  60                  
          Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn 
                          85                  90                  95      
          Trp Pro Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
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          <![CDATA[<222>  (225)..(230)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸225至230可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (231)..(235)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸231至235可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly His Ser Ile Ser His Asp 
                      20                  25                  30          
          His Ala Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Phe Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Glu Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Ser Cys Val Glu 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 
          225                 230                 235 
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；輕鏈薩拉利珠單抗]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ser Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Thr Asp Ile Ser Ser His 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Gly Ser His Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly Asn Arg Leu Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Glu Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
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          <![CDATA[<222>  (221)..(224)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸221至224可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (225)..(230)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸225至230可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (231)..(241)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸231至241可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu 
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；輕鏈賽瑞蘆單抗]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
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          <![CDATA[<400>  11]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Lys Leu Leu Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ser Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Glu Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val 
              50                  55                  60                  
          Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Leu Trp Gly Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu 
          <![CDATA[<210>  12]]>
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          <![CDATA[<400>  12]]>
          Gln Ile Val Leu Ile Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Tyr Pro Tyr Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
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              210             
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr 
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          Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
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              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu 
                          245 
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          Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu 
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          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
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          Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
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          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
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          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn 
                          85                  90                  95      
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          Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Pro Phe 
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              50                  55                  60                  
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          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
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          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ile Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Asn Asp Tyr 
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          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
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          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
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          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
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          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
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                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  247]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；重鏈戈利珠單抗]]>
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          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (227)..(230)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸227至230可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (231)..(236)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸231至236可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (237)..(247)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸237至247可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Arg 
                      20                  25                  30          
          Tyr Tyr Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Val Ile Asp Tyr Asp Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Ser Ile Ser Trp Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Pro Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Asp Pro Asp Val Val Thr Gly Phe His Tyr Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                          245         
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  216]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；輕鏈戈利珠單抗]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Thr Ile Ser Cys Ala Gly Ala Asn Asn Asp Ile Gly Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Met Ile Tyr Lys Val Thr Thr Arg Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Arg Asn Phe 
                          85                  90                  95      
          Asn Asn Ala Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 
                      180                 185                 190         
          Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215     
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  244]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；重鏈托珠單抗]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (224)..(227)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸224至227可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (228)..(233)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸228至233可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (234)..(244)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸234至244可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          His Ala Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu 
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；輕鏈托珠單抗]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  451]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；阿達木單抗重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly Lys 
              450     
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  730]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；阿達木單抗載體化IgG全編碼蛋白質]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Leu Leu Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 
                      20                  25                  30          
          Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ser Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu 
                  115                 120                 125             
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
                          165                 170                 175     
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                      180                 185                 190         
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 
              210                 215                 220                 
          Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                      260                 265                 270         
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                  275                 280                 285             
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              290                 295                 300                 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                          325                 330                 335     
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
                  355                 360                 365             
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 
              370                 375                 380                 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                          405                 410                 415     
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                      420                 425                 430         
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                  435                 440                 445             
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              450                 455                 460                 
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Arg Lys Arg Arg Gly Ser Gly Glu Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro 
                          485                 490                 495     
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Leu Leu Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
                      500                 505                 510         
          Val Thr Asn Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 
                  515                 520                 525             
          Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly 
              530                 535                 540                 
          Ile Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser 
                          565                 570                 575     
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn 
                  595                 600                 605             
          Arg Ala Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
              610                 615                 620                 
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
                          645                 650                 655     
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
                      660                 665                 670         
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                  675                 680                 685             
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
              690                 695                 700                 
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
          705                 710                 715                 720 
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                          725                 730 
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  507]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；阿達木單抗載體化Fab全編碼蛋白質]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Leu Leu Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 
                      20                  25                  30          
          Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ser Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu 
                  115                 120                 125             
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
                          165                 170                 175     
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                      180                 185                 190         
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 
              210                 215                 220                 
          Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Arg Lys Arg Arg Gly Ser Gly Glu 
                          245                 250                 255     
          Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly 
                      260                 265                 270         
          Pro Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Leu Leu Ile Ala Leu Ser Leu Ala 
                  275                 280                 285             
          Leu Val Thr Asn Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 
              290                 295                 300                 
          Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 
                  355                 360                 365             
          Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr 
              370                 375                 380                 
          Asn Arg Ala Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                          405                 410                 415     
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      420                 425                 430         
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  435                 440                 445             
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              450                 455                 460                 
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          485                 490                 495     
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      500                 505         
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  738]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (676)..(687)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸676至687可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (688)..(705)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸688至705可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (706)..(738)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸706至738可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Gly Ala Gly Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Thr Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ala Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly Cys Cys Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Cys Cys Gly Gly Cys Ala Gly Gly 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Cys Cys Thr Gly Ala Gly Gly Cys Thr Gly Ala Gly Cys Thr 
              50                  55                  60                  
          Gly Cys Gly Cys Cys Gly Cys Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Thr Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Ala Cys Cys Thr Thr Cys Gly Ala Cys Gly Ala Cys Thr Ala Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Cys Cys Ala Thr Gly Cys Ala Cys Thr Gly Gly Gly Thr Gly Ala 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Cys Ala Gly Gly Cys Cys Cys Cys Cys Gly Gly Cys Ala Ala 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Cys Cys Thr Gly Gly Ala Gly Thr Gly Gly Gly Thr Gly 
              130                 135                 140                 
          Ala Gly Cys Gly Cys Cys Ala Thr Cys Ala Cys Cys Thr Gly Gly Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Cys Ala Cys Ala Thr Cys Gly Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Thr Ala Cys Gly Cys Cys Gly Ala Cys Ala Gly Cys Gly Thr Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Ala Gly Gly Gly Cys Ala Gly Gly Thr Thr Cys Ala Cys Cys Ala 
                  195                 200                 205             
          Thr Cys Ala Gly Cys Ala Gly Gly Gly Ala Cys Ala Ala Cys Gly Cys 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Ala Gly Ala Ala Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Thr Ala Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Thr Gly Cys Ala Gly Ala Thr Gly Ala Ala Cys Ala Gly Cys Cys 
                          245                 250                 255     
          Thr Gly Ala Gly Gly Gly Cys Cys Gly Ala Gly Gly Ala Cys Ala Cys 
                      260                 265                 270         
          Cys Gly Cys Cys Gly Thr Gly Thr Ala Cys Thr Ala Cys Thr Gly Cys 
                  275                 280                 285             
          Gly Cys Cys Ala Ala Gly Gly Thr Gly Ala Gly Cys Thr Ala Cys Cys 
              290                 295                 300                 
          Thr Gly Ala Gly Cys Ala Cys Cys Gly Cys Cys Ala Gly Cys Ala Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Cys Thr Gly Gly Ala Cys Thr Ala Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys 
                          325                 330                 335     
          Cys Ala Gly Gly Gly Cys Ala Cys Cys Cys Thr Gly Gly Thr Gly Ala 
                      340                 345                 350         
          Cys Cys Gly Thr Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys Gly Cys Cys Ala Gly 
                  355                 360                 365             
          Cys Ala Cys Cys Ala Ala Gly Gly Gly Cys Cys Cys Cys Ala Gly Cys 
              370                 375                 380                 
          Gly Thr Gly Thr Thr Cys Cys Cys Cys Cys Thr Gly Gly Cys Cys Cys 
          385                 390                 395                 400 
          Cys Cys Ala Gly Cys Ala Gly Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Ala Cys 
                          405                 410                 415     
          Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly Cys Ala Cys Cys Gly Cys Cys 
                      420                 425                 430         
          Gly Cys Cys Cys Thr Gly Gly Gly Cys Thr Gly Cys Cys Thr Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Thr Gly Ala Ala Gly Gly Ala Cys Thr Ala Cys Thr Thr Cys Cys Cys 
              450                 455                 460                 
          Cys Gly Ala Gly Cys Cys Cys Gly Thr Gly Ala Cys Cys Gly Thr Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Ala Gly Cys Thr Gly Gly Ala Ala Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Gly 
                          485                 490                 495     
          Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Gly Thr 
                      500                 505                 510         
          Gly Cys Ala Cys Ala Cys Cys Thr Thr Cys Cys Cys Cys Gly Cys Cys 
                  515                 520                 525             
          Gly Thr Gly Cys Thr Gly Cys Ala Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys Gly 
              530                 535                 540                 
          Gly Cys Cys Thr Gly Thr Ala Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Ala Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Cys Ala Gly Cys Gly Thr Gly Gly Thr Gly Ala Cys Cys Gly Thr Gly 
                          565                 570                 575     
          Cys Cys Cys Ala Gly Cys Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly 
                      580                 585                 590         
          Gly Cys Ala Cys Cys Cys Ala Gly Ala Cys Cys Thr Ala Cys Ala Thr 
                  595                 600                 605             
          Cys Thr Gly Cys Ala Ala Cys Gly Thr Gly Ala Ala Cys Cys Ala Cys 
              610                 615                 620                 
          Ala Ala Gly Cys Cys Cys Ala Gly Cys Ala Ala Cys Ala Cys Cys Ala 
          625                 630                 635                 640 
          Ala Gly Gly Thr Gly Gly Ala Cys Ala Ala Gly Ala Ala Gly Gly Thr 
                          645                 650                 655     
          Gly Gly Ala Gly Cys Cys Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Thr Gly Cys 
                      660                 665                 670         
          Gly Ala Cys Ala Ala Gly Ala Cys Cys Cys Ala Cys Ala Cys Cys Thr 
                  675                 680                 685             
          Gly Cys Cys Cys Cys Cys Cys Cys Thr Gly Cys Cys Cys Cys Gly Cys 
              690                 695                 700                 
          Cys Cys Cys Cys Gly Ala Gly Cys Thr Gly Cys Thr Gly Gly Gly Cys 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Gly Cys Cys Cys Cys Ala Gly Cys Gly Thr Gly Thr Thr Cys Cys 
                          725                 730                 735     
          Thr Gly 
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc       60
          atcacctgca gggccagcca gggcatcagg aactacctgg cctggtacca gcagaagccc      120
          ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcaccc tgcagagcgg cgtgcccagc      180
          aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc      240
          gaggacgtgg ccacctacta ctgccagagg tacaacaggg ccccctacac cttcggccag      300
          ggcaccaagg tggagatcaa gaggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccccccc      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac      420
          cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgagcagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  734]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (673)..(684)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸673至684可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (685)..(702)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸685至702可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (703)..(734)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸703至734可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          gaggtgaagc tggaggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag catgaagctg       60
          agctgcgtgg ccagcggctt catcttcagc aaccactgga tgaactgggt gaggcagagc      120
          cccgagaagg gcctggagtg ggtggccgag atcaggagca agagcatcaa cagcgccacc      180
          cactacgccg agagcgtgaa gggcaggttc accatcagca gggacgacag caagagcgcc      240
          gtgtacctgc agatgaccga cctgaggacc gaggacaccg gcgtgtacta ctgcagcagg      300
          aactactacg gcagcaccta cgactactgg ggccagggca ccaccctgac cgtgagcagc      360
          gccagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc      420
          ggcaccgccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc      480
          tggaacagcg gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc      540
          ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc      600
          tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa ggtggagccc      660
          aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccccg cccccgagct gctgggcggc      720
          cccagcggtt cctg                                                        734
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          gacatcctgc tgacccagag ccccgccatc ctgagcgtga gccccggcga gagggtgagc       60
          ttcagctgca gggccagcca gttcgtgggc agcagcatcc actggtacca gcagaggacc      120
          aacggcagcc ccaggctgct gatcaagtac gccagcgaga gcatgagcgg catccccagc      180
          aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga gcatcaacac cgtggagagc      240
          gaggacatcg ccgactacta ctgccagcag agccacagct ggcccttcac cttcggcagc      300
          ggcaccaacc tggaggtgaa gaggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccccccc      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac      420
          cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgagcagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  720]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (659)..(669)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸659至669可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (670)..(687)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸670至687可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (688)..(720)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸688至720可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          agcaagctgc aggtgcagct ggtggagagc ggcggcggcg tggtgcagcc cggcaggagc       60
          ctgaggctga gctgcgccgc cagcggcttc atcttcagca gctacgccat gcactgggtg      120
          aggcaggccc ccggcaacgg cctggagtgg gtggccttca tgagctacga cggcagcaac      180
          aagaagtacg ccgacagcgt gaagggcagg ttcaccatca gcagggacaa cagcaagaac      240
          accctgtacc tgcagatgaa cagcctgagg gccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc      300
          agggacaggg gcatcgccgc cggcggcaac tactactact acggcatgga cgtgtggggc      360
          cagggcacca ccgtgaccgt gagcagcgcc agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg      420
          gcccccagca gcaagagcac cagcggcggc accgccgccc tgggctgcct ggtgaaggac      480
          tacttccccg agcccgtgac cgtgagctgg aacagcggcg ccctgaccag cggcgtgcac      540
          accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc ctgtacagcc tgagcagcgt ggtgaccgtg      600
          cccagcagca gcctgggcac ccagacctac atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaag      660
          acccacacct gccccccctg ccccgccccc gagctgctgg gcggccccag cgtgttcctg      720
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  654]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          gccggcagcg agatcgtgct gacccagagc cccgccaccc tgagcctgag ccccggcgag       60
          agggccaccc tgagctgcag ggccagccag agcgtgtaca gctacctggc ctggtaccag      120
          cagaagcccg gccaggcccc caggctgctg atctacgacg ccagcaacag ggccaccggc      180
          atccccgcca ggttcagcgg cagcggcagc ggcaccgact tcaccctgac catcagcagc      240
          ctggagcccg aggacttcgc cgtgtactac tgccagcaga ggagcaactg gccccccttc      300
          accttcggcc ccggcaccaa ggtggacatc aagaggaccg tggccgcccc cagcgtgttc      360
          atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg      420
          aacaacttct accccaggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc      480
          ggcaacagcc aggagagcgt gaccgagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctgagc      540
          agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaggtg      600
          acccaccagg gcctgagcag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc            654
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  705]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (673)..(690)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸673至690可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (691)..(705)]]>
          <![CDATA[<223>  胺基酸691至705可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          caggtgcagc tgcaggagag cggccccggc ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg       60
          acctgcgccg tgagcggcca cagcatcagc cacgaccacg cctggagctg ggtgaggcag      120
          ccccccggcg agggcctgga gtggatcggc ttcatcagct acagcggcat caccaactac      180
          aaccccagcc tgcagggcag ggtgaccatc agcagggaca acagcaagaa caccctgtac      240
          ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggagcctg      300
          gccaggacca ccgccatgga ctactggggc gagggcaccc tggtgaccgt gagcagcgcc      360
          agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg gcccccagca gcaagagcac cagcggcggc      420
          accgccgccc tgggctgcct ggtgaaggac tacttccccg agcccgtgac cgtgagctgg      480
          aacagcggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc      540
          ctgtacagcc tgagcagcgt ggtgaccgtg cccagcagca acttcggcac ccagacctac      600
          acctgcaacg tggaccacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaccgt ggagaggaag      660
          agctgcgtgg agtgcccccc ctgccccgcc ccccccgtgg ccggc                      705
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagcgtgacc       60
          atcacctgcc aggccagcac cgacatcagc agccacctga actggtacca gcagaagccc      120
          ggcaaggccc ccgagctgct gatctactac ggcagccacc tgctgagcgg cgtgcccagc      180
          aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccttca ccatcagcag cctggaggcc      240
          gaggacgccg ccacctacta ctgcggccag ggcaacaggc tgccctacac cttcggccag      300
          ggcaccaagg tggagatcga gaggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccccccc      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac      420
          cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgagcagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
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          <![CDATA[<221>  misc]]>
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          <![CDATA[<222>  (673)..(690)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸673至690可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (691)..(723)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸691至723可存在或不存在]]>
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          gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcaggag cctgaggctg       60
          agctgcgccg ccagcaggtt caccttcgac gactacgcca tgcactgggt gaggcaggcc      120
          cccggcaagg gcctggagtg ggtgagcggc atcagctgga acagcggcag gatcggctac      180
          gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccgagaa cagcctgttc      240
          ctgcagatga acggcctgag ggccgaggac accgccctgt actactgcgc caagggcagg      300
          gacagcttcg acatctgggg ccagggcacc atggtgaccg tgagcagcgc cagcaccaag      360
          ggccccagcg tgttccccct ggcccccagc agcaagagca ccagcggcgg caccgccgcc      420
          ctgggctgcc tggtgaagga ctacttcccc gagcccgtga ccgtgagctg gaacagcggc      480
          gccctgacca gcggcgtgca caccttcccc gccgtgctgc agagcagcgg cctgtacagc      540
          ctgagcagcg tggtgaccgt gcccagcagc agcctgggca cccagaccta catctgcaac      600
          gtgaaccaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaagg tggagcccaa gagctgcgac      660
          aagacccaca cctgcccccc ctgccccgcc cccgagctgc tgggcggccc cagcgtgttc      720
          ctg                                                                    723
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          gacatccaga tgacccagag ccccagcagc gtgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc       60
          atcacctgca gggccagcca gggcatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc      120
          ggcaaggccc ccaagctgct gatctacggc gccagcagcc tggagagcgg cgtgcccagc      180
          aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc      240
          gaggacttcg ccagctacta ctgccagcag gccaacagct tcccctacac cttcggccag      300
          ggcaccaagc tggagatcaa gaggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccccccc      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac      420
          cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgagcagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  732]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (670)..(681)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸670至681可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (682)..(699)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸682至699可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (700)..(732)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸700至732可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          gaagtgcagc tggtggaaag cggcggcaaa ctgctgaaac cgggcggcag cctgaaactg       60
          agctgcgcgg cgagcggctt tacctttagc agctttgcga tgagctggtt tcgccagagc      120
          ccggaaaaac gcctggaatg ggtggcggaa attagcagcg gcggcagcta tacctattat      180
          ccggataccg tgaccggccg ctttaccatt agccgcgata acgcgaaaaa caccctgtat      240
          ctggaaatga gcagcctgcg cagcgaagat accgcgatgt attattgcgc gcgcggcctg      300
          tggggctatt atgcgctgga ttattggggc cagggcacca gcgtgaccgt gagcagcgcg      360
          agcaccaaag gcccgagcgt gtttccgctg gcgccgagca gcaaaagcac cagcggcggc      420
          accgcggcgc tgggctgcct ggtgaaagat tattttccgg aaccggtgac cgtgagctgg      480
          aacagcggcg cgctgaccag cggcgtgcat acctttccgg cggtgctgca gagcagcggc      540
          ctgtatagcc tgagcagcgt ggtgaccgtg ccgagcagca gcctgggcac ccagacctat      600
          atttgcaacg tgaaccataa accgagcaac accaaagtgg ataaaaaagt ggaaccgaaa      660
          agctgcgata agacccacac ctgccccccc tgccccgccc ccgagctgct gggcggcccc      720
          agcgtgttcc tg                                                          732
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  639]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          cagattgtgc tgattcagag cccggcgatt atgagcgcga gcccgggcga aaaagtgacc       60
          atgacctgca gcgcgagcag cagcgtgagc tatatgtatt ggtatcagca gaaaccgggc      120
          agcagcccgc gcctgctgat ttatgatacc agcaacctgg cgagcggcgt gccggtgcgc      180
          tttagcggca gcggcagcgg caccagctat agcctgacca ttagccgcat ggaagcggaa      240
          gatgcggcga cctattattg ccagcagtgg agcggctatc cgtatacctt tggcggcggc      300
          accaaactgg aaattaaacg caccgtggcg gcgccgagcg tgtttatttt tccgccgagc      360
          gatgaacagc tgaaaagcgg caccgcgagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttttatccg      420
          cgcgaagcga aagtgcagtg gaaagtggat aacgcgctgc agagcggcaa cagccaggaa      480
          agcgtgaccg aacaggatag caaagatagc acctatagcc tgagcagcac cctgaccctg      540
          agcaaagcgg attatgaaaa acataaagtg tatgcgtgcg aagtgaccca tcagggcctg      600
          agcagcccgg tgaccaaaag ctttaaccgc ggcgaatgc                             639
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  735]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (673)..(684)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸673至684可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (685)..(702)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸685至702可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (703)..(735)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸703至735可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          gaagtgcagc tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcagc cgggcggcag cctgcgcctg       60
          agctgcgcgg cgagcggctt tagcctgagc aactattatg tgacctgggt gcgccaggcg      120
          ccgggcaaag gcctggaatg ggtgggcatt atttatggca gcgatgaaac cgcgtatgcg      180
          accagcgcga ttggccgctt taccattagc cgcgataaca gcaaaaacac cctgtatctg      240
          cagatgaaca gcctgcgcgc ggaagatacc gcggtgtatt attgcgcgcg cgatgatagc      300
          agcgattggg atgcgaaatt taacctgtgg ggccagggca ccctggtgac cgtgagcagc      360
          gcgagcacca aaggcccgag cgtgtttccg ctggcgccga gcagcaaaag caccagcggc      420
          ggcaccgcgg cgctgggctg cctggtgaaa gattattttc cggaaccggt gaccgtgagc      480
          tggaacagcg gcgcgctgac cagcggcgtg catacctttc cggcggtgct gcagagcagc      540
          ggcctgtata gcctgagcag cgtggtgacc gtgccgagca gcagcctggg cacccagacc      600
          tatatttgca acgtgaacca taaaccgagc aacaccaaag tggataaacg cgtggaaccg      660
          aaaagctgcg ataagaccca cacctgcccc ccctgccccg cccccgagct gctgggcggc      720
          cccagcgtgt tcctg                                                       735
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  732]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (670)..(681)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸670至681可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (682)..(699)]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (700)..(732)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸700至732可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          gcgattcaga tgacccagag cccgagcagc ctgagcgcga gcgtgggcga tcgcgtgacc       60
          attacctgcc aggcgagcca gagcattaac aacgaactga gctggtatca gcagaaaccg      120
          ggcaaagcgc cgaaactgct gatttatcgc gcgagcaccc tggcgagcgg cgtgccgagc      180
          cgctttagcg gcagcggcag cggcaccgat tttaccctga ccattagcag cctgcagccg      240
          gatgattttg cgacctatta ttgccagcag ggctatagcc tgcgcaacat tgataacgcg      300
          tttggcggcg gcaccaaagt ggaaattaaa cgcaccgtgg cggcgccgag cgtgtttatt      360
          tttccgccga gcgatgaaca gctgaaaagc ggcaccgcga gcgtggtgtg cctgctgaac      420
          aacttttatc cgcgcgaagc gaaagtgcag tggaaagtgg ataacgcgct gcagagcggc      480
          aacagccagg aaagcgtgac cgaacaggat agcaaagata gcacctatag cctgagcagc      540
          accctgaccc tgagcaaagc ggattatgaa aaacataaag tgtatgcgtg cgaagtgacc      600
          catcagggcc tgagcagccc ggtgaccaaa agctttaacc gcggcgaatg cgaaccgaaa      660
          agctgcgata agacccacac ctgccccccc tgccccgccc ccgagctgct gggcggcccc      720
          agcgtgttcc tg                                                          732
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  732]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (670)..(681)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸670至681可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (682)..(699)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸682至699可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (700)..(732)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸700至732可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          gaagtgcagc tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcagc cgggcggcag cctgcgcctg       60
          agctgcgcgg cgagcggctt tacctttagc ccgtttgcga tgagctgggt gcgccaggcg      120
          ccgggcaaag gcctggaatg ggtggcgaaa attagcccgg gcggcagctg gacctattat      180
          agcgataccg tgaccggccg ctttaccatt agccgcgata acgcgaaaaa cagcctgtat      240
          ctgcagatga acagcctgcg cgcggaagat accgcggtgt attattgcgc gcgccagctg      300
          tggggctatt atgcgctgga tatttggggc cagggcacca ccgtgaccgt gagcagcgcg      360
          agcaccaaag gcccgagcgt gtttccgctg gcgccgagca gcaaaagcac cagcggcggc      420
          accgcggcgc tgggctgcct ggtgaaagat tattttccgg aaccggtgac cgtgagctgg      480
          aacagcggcg cgctgaccag cggcgtgcat acctttccgg cggtgctgca gagcagcggc      540
          ctgtatagcc tgagcagcgt ggtgaccgtg ccgagcagca gcctgggcac ccagacctat      600
          atttgcaacg tgaaccataa accgagcaac accaaagtgg ataaaaaagt ggaaccgaaa      660
          agctgcgata agacccacac ctgccccccc tgccccgccc ccgagctgct gggcggcccc      720
          agcgtgttcc tg                                                          732
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  639]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          gaaattgtgc tgacccagag cccggcgacc ctgagcctga gcccgggcga acgcgcgacc       60
          ctgagctgca gcgcgagcat tagcgtgagc tatatgtatt ggtatcagca gaaaccgggc      120
          caggcgccgc gcctgctgat ttatgatatg agcaacctgg cgagcggcat tccggcgcgc      180
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          gattttgcgg tgtattattg catgcagtgg agcggctatc cgtatacctt tggcggcggc      300
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          cgcgaagcga aagtgcagtg gaaagtggat aacgcgctgc agagcggcaa cagccaggaa      480
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          agcaaagcgg attatgaaaa acataaagtg tatgcgtgcg aagtgaccca tcagggcctg      600
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
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          <![CDATA[<223>  核苷酸667至693可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (694)..(726)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸694至726可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          gaagtgcagc tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcagc cgggcggcag cctgcgcctg       60
          agctgcgcgg cgagcggctt taactttaac gattatttta tgaactgggt gcgccaggcg      120
          ccgggcaaag gcctggaatg ggtggcgcag atgcgcaaca aaaactatca gtatggcacc      180
          tattatgcgg aaagcctgga aggccgcttt accattagcc gcgatgatag caaaaacagc      240
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          agcaccgcgg cgctgggctg cctggtgaaa gattattttc cggaaccggt gaccgtgagc      480
          tggaacagcg gcgcgctgac cagcggcgtg catacctttc cggcggtgct gcagagcagc      540
          ggcctgtata gcctgagcag cgtggtgacc gtgccgagca gcagcctggg caccaaaacc      600
          tatacctgca acgtggatca taaaccgagc aacaccaaag tggataaacg cgtggagagc      660
          aagtacggcc ccccctgccc cccctgcccc gcccccgagt tcctgggcgg ccccagcgtg      720
          ttcctg                                                                 726
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          gatattcaga tgacccagag cccgagcagc ctgagcgcga gcgtgggcga tcgcgtgacc       60
          attacctgcc aggcgagcca ggatattggc attagcctga gctggtatca gcagaaaccg      120
          ggcaaagcgc cgaaactgct gatttataac gcgaacaacc tggcggatgg cgtgccgagc      180
          cgctttagcg gcagcggcag cggcaccgat tttaccctga ccattagcag cctgcagccg      240
          gaagattttg cgacctatta ttgcctgcag cataacagcg cgccgtatac ctttggccag      300
          ggcaccaaac tggaaattaa acgcaccgtg gcggcgccga gcgtgtttat ttttccgccg      360
          agcgatgaac agctgaaaag cggcaccgcg agcgtggtgt gcctgctgaa caacttttat      420
          ccgcgcgaag cgaaagtgca gtggaaagtg gataacgcgc tgcagagcgg caacagccag      480
          gaaagcgtga ccgaacagga tagcaaagat agcacctata gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaaag cggattatga aaaacataaa gtgtatgcgt gcgaagtgac ccatcagggc      600
          ctgagcagcc cggtgaccaa aagctttaac cgcggcgaat gc                         642
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          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (691)..(708)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸691至708可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (709)..(741)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸709至741可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          gaagtgcagc tgcaggaaag cggcccgggc ctggtgaaac cgagccagac cctgagcctg       60
          acctgcaccg tgagcggcgg cagcattacc agccgctatt atgcgtggag ctggattcgc      120
          cagccgccgg gcaaaggcct ggaatggatt ggcgtgattg attatgatgg cgatacctat      180
          tatagcccga gcctgaaaag ccgcgtgagc attagctggg ataccagcaa aaaccagttt      240
          agcctgaaac tgagcagcgt gaccccggcg gataccgcgg tgtattattg cgcgcgcgat      300
          ccggatgtgg tgaccggctt tcattatgat tattggggcc agggcaccat ggtgaccgtg      360
          agcagcgcga gcaccaaagg cccgagcgtg tttccgctgg cgccgagcag caaaagcacc      420
          agcggcggca ccgcggcgct gggctgcctg gtgaaagatt attttccgga accggtgacc      480
          gtgagctgga acagcggcgc gctgaccagc ggcgtgcata cctttccggc ggtgctgcag      540
          agcagcggcc tgtatagcct gagcagcgtg gtgaccgtgc cgagcagcag cctgggcacc      600
          cagacctata tttgcaacgt gaaccataaa ccgagcaaca ccaaagtgga taaaaaagtg      660
          gaaccgaaaa gctgcgataa gacccacacc tgccccccct gccccgcccc cgagctgctg      720
          ggcggcccca gcgtgttcct g                                                741
          <![CDATA[<210>  45]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          cagagcgcgc tgacccagcc gccgagcgtg agcggcaccc cgggccagag cgtgaccatt       60
          agctgcgcgg gcgcgaacaa cgatattggc acctatgcgt atgtgagctg gtatcagcag      120
          ctgccgggca ccgcgccgaa actgatgatt tataaagtga ccacccgcgc gagcggcatt      180
          ccggatcgct ttagcggcag caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg      240
          caggcggaag atgaagcgga ttattattgc gcgagctatc gcaactttaa caacgcggtg      300
          tttggcaccg gcaccaaact gaccgtgctg ggccagccga aagcggcgcc gagcgtgacc      360
          ctgtttccgc cgagcagcga agaactgcag gcgaacaaag cgaccctggt gtgcctgatt      420
          agcgattttt atccgggcgc ggtgaccgtg gcgtggaaag cggatagcag cccggtgaaa      480
          gcgggcgtgg aaaccaccac cccgagcaaa cagagcaaca acaaatatgc ggcgagcagc      540
          tatctgagcc tgaccccgga acagtggaaa agccatcgca gctatagctg ccaggtgacc      600
          catgaaggca gcaccgtgga aaaaaccgtg gcgccgaccg aatgcagc                   648
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  4513]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt       60
          ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact      120
          aggggttcct tgtagttaat gattaacccg ccatgctact tatctaccag ggtaatgggg      180
          atcctctaga actatagcta gtcgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat      240
          tacggggtca ttagttcata gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa      300
          tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt      360
          tcccatagta acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta      420
          aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt      480
          caatgacggt aaatggcccg cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc      540
          tacttggcag tacatctacg tattagtcat cgctattacc atggtcgagg tgagccccac      600
          gttctgcttc actctcccca tctccccccc ctccccaccc ccaattttgt atttatttat      660
          tttttaatta ttttgtgcag cgatgggggc gggggggggg ggggggcgcg cgccaggcgg      720
          ggcggggcgg ggcgaggggc ggggcggggc gaggcggaga ggtgcggcgg cagccaatca      780
          gagcggcgcg ctccgaaagt ttccttttat ggcgaggcgg cggcggcggc ggccctataa      840
          aaagcgaagc gcgcggcggg cgggagtcgc tgcgcgctgc cttcgccccg tgccccgctc      900
          cgccgccgcc tcgcgccgcc cgccccggct ctgactgacc gcgttactcc cacaggtgag      960
          cgggcgggac ggcccttctc ctccgggctg taattagcgc ttggtttaat gacggcttgt     1020
          ttcttttctg tggctgcgtg aaagccttga ggggctccgg gagggccctt tgtgcggggg     1080
          gagcggctcg gggggtgcgt gcgtgtgtgt gtgcgtgggg agcgccgcgt gcggctccgc     1140
          gctgcccggc ggctgtgagc gctgcgggcg cggcgcgggg ctttgtgcgc tccgcagtgt     1200
          gcgcgagggg agcgcggccg ggggcggtgc cccgcggtgc ggggggggct gcgaggggaa     1260
          caaaggctgc gtgcggggtg tgtgcgtggg ggggtgagca gggggtgtgg gcgcgtcggt     1320
          cgggctgcaa ccccccctgc acccccctcc ccgagttgct gagcacggcc cggcttcggg     1380
          tgcggggctc cgtacggggc gtggcgcggg gctcgccgtg ccgggcgggg ggtggcggca     1440
          ggtgggggtg ccgggcgggg cggggccgcc tcgggccggg gagggctcgg gggaggggcg     1500
          cggcggcccc cggagcgccg gcggctgtcg aggcgcggcg agccgcagcc attgcctttt     1560
          atggtaatcg tgcgagaggg cgcagggact tcctttgtcc caaatctgtg cggagccgaa     1620
          atctgggagg cgccgccgca ccccctctag cgggcgcggg gcgaagcggt gcggcgccgg     1680
          caggaaggaa atgggcgggg agggccttcg tgcgtcgccg cgccgccgtc cccttctccc     1740
          tctccagcct cggggctgtc cgcgggggga cggctgcctt cgggggggac ggggcagggc     1800
          ggggttcggc ttctggcgtg tgaccggcgg ctctagagcc tctgctaacc atgttcatgc     1860
          cttcttcttt ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt ctcatcattt     1920
          tggcaaagaa ttcgccacca tgtacagaat gcagctgctg ctgctcattg ccctgtctct     1980
          ggccctggtc accaattctg aagtgcagct ggtggaaagt ggtggtggac tggtgcagcc     2040
          tggcagaagc ctgagactgt cttgtgctgc ctctggcttc acctttgatg actatgccat     2100
          gcactgggtc agacaggccc ctggcaaagg actggaatgg gtgtcagcca tcacctggaa     2160
          ctctggccac attgactatg ctgactctgt ggaaggcaga ttcaccatca gcagagacaa     2220
          tgccaagaac agcctgtacc tgcagatgaa ctccctgaga gctgaggaca cagcagtgta     2280
          ctactgtgcc aaggtgtcct acctgagcac agccagcagc ctggattatt ggggccaggg     2340
          cacactggtt acagtgtcct ctgccagcac aaagggcccc tctgtttttc cactggctcc     2400
          cagcagcaag agcaccagtg gtggaacagc tgccctgggc tgtctggtca aggattactt     2460
          ccctgagcct gtgacagtgt cttggaactc aggggctctg acctctgggg tgcacacatt     2520
          tccagctgtg ctgcagtcct ctggcctgta ctctctgtcc tctgtggtca cagtgcctag     2580
          ctctagcctg ggcacccaga cctacatctg caatgtgaac cacaagccta gcaacaccaa     2640
          ggtggacaag aaggtggaac ccaagagctg tgacaagacc cacacctgtc ctccatgtcc     2700
          tgctccagaa ctgcttggag gcccttctgt gttcctgttt cctccaaagc ctaaggacac     2760
          cctgatgatc agcagaaccc ctgaagtgac ctgtgtggtg gttgatgtgt cccatgagga     2820
          cccagaagtg aagttcaatt ggtatgtgga tggggttgaa gtgcacaatg ctaagaccaa     2880
          gcctagagag gaacagtaca acagcaccta cagagtggtg tctgtgctga cagtgctgca     2940
          tcaggactgg ctgaatggca aagagtacaa gtgcaaagtg tccaacaagg ccctgcctgc     3000
          tcctattgag aaaaccatct ccaaggccaa gggccagcca agagaacccc aggtttacac     3060
          actgccacct agcagagatg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gcctggttaa     3120
          gggcttctac ccctctgaca ttgctgtgga atgggagagc aatggccagc ctgagaacaa     3180
          ctacaagaca acccctcctg tgctggactc tgatggctca ttcttcctgt acagcaagct     3240
          gactgtggac aagtccagat ggcagcaggg gaatgtgttc agctgctctg tgatgcatga     3300
          ggccctgcac aaccactaca cccagaaaag tctgagtctg agccctggca agagaaagag     3360
          aagaggctct ggagaaggca gaggctccct gctgacatgt ggggatgttg aagagaatcc     3420
          tgggcctatg tataggatgc aactgctcct cctgattgct ctgagcctgg ctcttgtgac     3480
          caactctgac atccagatga cacagagccc tagcagcctg tctgcttctg tgggagacag     3540
          agtgaccatc acatgcagag ccagccaggg aatcagaaac tacctggcct ggtatcagca     3600
          aaagcctggc aaggccccta agctgctgat ctatgcagcc agcacactgc agtcaggggt     3660
          gccaagcaga ttttcaggct ctggctctgg cacagacttc accctgacca tttctagcct     3720
          gcagcctgag gatgtggcca cctactactg ccagagatac aacagagccc catacacctt     3780
          tggacagggc acaaaggtgg aaatcaagag aacagtggct gccccatctg tgttcatctt     3840
          cccaccatct gatgaacagc tgaagtctgg cactgcctct gttgtgtgcc tgctgaacaa     3900
          cttctaccct agagaagcca aggtgcagtg gaaggttgac aatgccctgc agtctggcaa     3960
          tagccaagaa tctgtgacag agcaggactc caaggattcc acctacagcc tgagcagcac     4020
          cctgacactg agcaaggctg actatgagaa gcacaaagtg tatgcctgtg aagtgacaca     4080
          ccagggactg agcagcccag tgaccaagag cttcaacagg ggagagtgct gataactcga     4140
          ggacggggtg aactacgcct gaggatccga tctttttccc tctgccaaaa attatgggga     4200
          catcatgaag ccccttgagc atctgacttc tggctaataa aggaaattta ttttcattgc     4260
          aatagtgtgt tggaattttt tgtgtctctc actcggaagc aattcgttga tctgaatttc     4320
          gaccacccat aatacccatt accctggtag ataagtagca tggcgggtta atcattaact     4380
          acaaggaacc cctagtgatg gagttggcca ctccctctct gcgcgctcgc tcgctcactg     4440
          aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc cgggctttgc ccgggcggcc tcagtgagcg     4500
          agcgagcgcg cag                                                        4513
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  4092]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          gacattgatt attgactagt tattaatagt aatcaattac ggggtcatta gttcatagcc       60
          catatatgga gttccgcgtt acataactta cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca      120
          acgacccccg cccattgacg tcaataatga cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga      180
          ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc      240
          aagtgtatca tatgccaagt acgcccccta ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct      300
          ggcattatgc ccagtacatg accttatggg actttcctac ttggcagtac atctacgtat      360
          tagtcatcgc tattaccatg gtcgaggtga gccccacgtt ctgcttcact ctccccatct      420
          cccccccctc cccaccccca attttgtatt tatttatttt ttaattattt tgtgcagcga      480
          tgggggcggg gggggggggg gggcgcgcgc caggcggggc ggggcggggc gaggggcggg      540
          gcggggcgag gcggagaggt gcggcggcag ccaatcagag cggcgcgctc cgaaagtttc      600
          cttttatggc gaggcggcgg cggcggcggc cctataaaaa gcgaagcgcg cggcgggcgg      660
          gagtcgctgc gcgctgcctt cgccccgtgc cccgctccgc cgccgcctcg cgccgcccgc      720
          cccggctctg actgaccgcg ttactcccac aggtgagcgg gcgggacggc ccttctcctc      780
          cgggctgtaa ttagcgcttg gtttaatgac ggcttgtttc ttttctgtgg ctgcgtgaaa      840
          gccttgaggg gctccgggag ggccctttgt gcggggggag cggctcgggg ggtgcgtgcg      900
          tgtgtgtgtg cgtggggagc gccgcgtgcg gctccgcgct gcccggcggc tgtgagcgct      960
          gcgggcgcgg cgcggggctt tgtgcgctcc gcagtgtgcg cgaggggagc gcggccgggg     1020
          gcggtgcccc gcggtgcggg gggggctgcg aggggaacaa aggctgcgtg cggggtgtgt     1080
          gcgtgggggg gtgagcaggg ggtgtgggcg cgtcggtcgg gctgcaaccc cccctgcacc     1140
          cccctccccg agttgctgag cacggcccgg cttcgggtgc ggggctccgt acggggcgtg     1200
          gcgcggggct cgccgtgccg ggcggggggt ggcggcaggt gggggtgccg ggcggggcgg     1260
          ggccgcctcg ggccggggag ggctcggggg aggggcgcgg cggcccccgg agcgccggcg     1320
          gctgtcgagg cgcggcgagc cgcagccatt gccttttatg gtaatcgtgc gagagggcgc     1380
          agggacttcc tttgtcccaa atctgtgcgg agccgaaatc tgggaggcgc cgccgcaccc     1440
          cctctagcgg gcgcggggcg aagcggtgcg gcgccggcag gaaggaaatg ggcggggagg     1500
          gccttcgtgc gtcgccgcgc cgccgtcccc ttctccctct ccagcctcgg ggctgtccgc     1560
          ggggggacgg ctgccttcgg gggggacggg gcagggcggg gttcggcttc tggcgtgtga     1620
          ccggcggctc tagagcctct gctaaccatg ttcatgcctt cttctttttc ctacagctcc     1680
          tgggcaacgt gctggttatt gtgctgtctc atcattttgg caaagaattc gccaccatgt     1740
          acagaatgca gctgctgctg ctcattgccc tgtctctggc cctggtcacc aattctgaag     1800
          tgcagctggt ggaaagtggt ggtggactgg tgcagcctgg cagaagcctg agactgtctt     1860
          gtgctgcctc tggcttcacc tttgatgact atgccatgca ctgggtcaga caggcccctg     1920
          gcaaaggact ggaatgggtg tcagccatca cctggaactc tggccacatt gactatgctg     1980
          actctgtgga aggcagattc accatcagca gagacaatgc caagaacagc ctgtacctgc     2040
          agatgaactc cctgagagct gaggacacag cagtgtacta ctgtgccaag gtgtcctacc     2100
          tgagcacagc cagcagcctg gattattggg gccagggcac actggttaca gtgtcctctg     2160
          ccagcacaaa gggcccctct gtttttccac tggctcccag cagcaagagc accagtggtg     2220
          gaacagctgc cctgggctgt ctggtcaagg attacttccc tgagcctgtg acagtgtctt     2280
          ggaactcagg ggctctgacc tctggggtgc acacatttcc agctgtgctg cagtcctctg     2340
          gcctgtactc tctgtcctct gtggtcacag tgcctagctc tagcctgggc acccagacct     2400
          acatctgcaa tgtgaaccac aagcctagca acaccaaggt ggacaagaag gtggaaccca     2460
          agagctgtga caagacccac acctgtcctc catgtcctgc tccagaactg cttggaggcc     2520
          cttctgtgtt cctgtttcct ccaaagccta aggacaccct gatgatcagc agaacccctg     2580
          aagtgacctg tgtggtggtt gatgtgtccc atgaggaccc agaagtgaag ttcaattggt     2640
          atgtggatgg ggttgaagtg cacaatgcta agaccaagcc tagagaggaa cagtacaaca     2700
          gcacctacag agtggtgtct gtgctgacag tgctgcatca ggactggctg aatggcaaag     2760
          agtacaagtg caaagtgtcc aacaaggccc tgcctgctcc tattgagaaa accatctcca     2820
          aggccaaggg ccagccaaga gaaccccagg tttacacact gccacctagc agagatgagc     2880
          tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgacctgcc tggttaaggg cttctacccc tctgacattg     2940
          ctgtggaatg ggagagcaat ggccagcctg agaacaacta caagacaacc cctcctgtgc     3000
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          tgctcctcct gattgctctg agcctggctc ttgtgaccaa ctctgacatc cagatgacac     3300
          agagccctag cagcctgtct gcttctgtgg gagacagagt gaccatcaca tgcagagcca     3360
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          actactgcca gagatacaac agagccccat acacctttgg acagggcaca aaggtggaaa     3600
          tcaagagaac agtggctgcc ccatctgtgt tcatcttccc accatctgat gaacagctga     3660
          agtctggcac tgcctctgtt gtgtgcctgc tgaacaactt ctaccctaga gaagccaagg     3720
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          aggactccaa ggattccacc tacagcctga gcagcaccct gacactgagc aaggctgact     3840
          atgagaagca caaagtgtat gcctgtgaag tgacacacca gggactgagc agcccagtga     3900
          ccaagagctt caacagggga gagtgctgat aactcgagga cggggtgaac tacgcctgag     3960
          gatccgatct ttttccctct gccaaaaatt atggggacat catgaagccc cttgagcatc     4020
          tgacttctgg ctaataaagg aaatttattt tcattgcaat agtgtgttgg aattttttgt     4080
          gtctctcact cg                                                         4092
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          atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
          gaagtgcagc tggtggaaag tggtggtgga ctggtgcagc ctggcagaag cctgagactg      120
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          cctggcaaag gactggaatg ggtgtcagcc atcacctgga actctggcca cattgactat      240
          gctgactctg tggaaggcag attcaccatc agcagagaca atgccaagaa cagcctgtac      300
          ctgcagatga actccctgag agctgaggac acagcagtgt actactgtgc caaggtgtcc      360
          tacctgagca cagccagcag cctggattat tggggccagg gcacactggt tacagtgtcc      420
          tctgccagca caaagggccc ctctgttttt ccactggctc ccagcagcaa gagcaccagt      480
          ggtggaacag ctgccctggg ctgtctggtc aaggattact tccctgagcc tgtgacagtg      540
          tcttggaact caggggctct gacctctggg gtgcacacat ttccagctgt gctgcagtcc      600
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          agaggctccc tgctgacatg tggggatgtt gaagagaatc ctgggcctat gtataggatg     1500
          caactgctcc tcctgattgc tctgagcctg gctcttgtga ccaactctga catccagatg     1560
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          tctggctctg gcacagactt caccctgacc atttctagcc tgcagcctga ggatgtggcc     1800
          acctactact gccagagata caacagagcc ccatacacct ttggacaggg cacaaaggtg     1860
          gaaatcaaga gaacagtggc tgccccatct gtgttcatct tcccaccatc tgatgaacag     1920
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt       60
          ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact      120
          aggggttcct tgtagttaat gattaacccg ccatgctact tatctaccag ggtaatgggg      180
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          tacggggtca ttagttcata gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa      300
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          aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt      480
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          tacttggcag tacatctacg tattagtcat cgctattacc atggtcgagg tgagccccac      600
          gttctgcttc actctcccca tctccccccc ctccccaccc ccaattttgt atttatttat      660
          tttttaatta ttttgtgcag cgatgggggc gggggggggg ggggggcgcg cgccaggcgg      720
          ggcggggcgg ggcgaggggc ggggcggggc gaggcggaga ggtgcggcgg cagccaatca      780
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          cgggctgcaa ccccccctgc acccccctcc ccgagttgct gagcacggcc cggcttcggg     1380
          tgcggggctc cgtacggggc gtggcgcggg gctcgccgtg ccgggcgggg ggtggcggca     1440
          ggtgggggtg ccgggcgggg cggggccgcc tcgggccggg gagggctcgg gggaggggcg     1500
          cggcggcccc cggagcgccg gcggctgtcg aggcgcggcg agccgcagcc attgcctttt     1560
          atggtaatcg tgcgagaggg cgcagggact tcctttgtcc caaatctgtg cggagccgaa     1620
          atctgggagg cgccgccgca ccccctctag cgggcgcggg gcgaagcggt gcggcgccgg     1680
          caggaaggaa atgggcgggg agggccttcg tgcgtcgccg cgccgccgtc cccttctccc     1740
          tctccagcct cggggctgtc cgcgggggga cggctgcctt cgggggggac ggggcagggc     1800
          ggggttcggc ttctggcgtg tgaccggcgg ctctagagcc tctgctaacc atgttcatgc     1860
          cttcttcttt ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt ctcatcattt     1920
          tggcaaagaa ttcgccacca tgtacagaat gcagctgctg ctgctcattg ccctgtctct     1980
          ggccctggtc accaattctg aagtgcagct ggtggaaagt ggtggtggac tggtgcagcc     2040
          tggcagaagc ctgagactgt cttgtgctgc ctctggcttc acctttgatg actatgccat     2100
          gcactgggtc agacaggccc ctggcaaagg actggaatgg gtgtcagcca tcacctggaa     2160
          ctctggccac attgactatg ctgactctgt ggaaggcaga ttcaccatca gcagagacaa     2220
          tgccaagaac agcctgtacc tgcagatgaa ctccctgaga gctgaggaca cagcagtgta     2280
          ctactgtgcc aaggtgtcct acctgagcac agccagcagc ctggattatt ggggccaggg     2340
          cacactggtt acagtgtcct ctgccagcac aaagggcccc tctgtttttc cactggctcc     2400
          cagcagcaag agcaccagtg gtggaacagc tgccctgggc tgtctggtca aggattactt     2460
          ccctgagcct gtgacagtgt cttggaactc aggggctctg acctctgggg tgcacacatt     2520
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          ctctagcctg ggcacccaga cctacatctg caatgtgaac cacaagccta gcaacaccaa     2640
          ggtggacaag aaggtggaac ccaagagctg tgacaagacc cacagaaaga gaagaggctc     2700
          tggagaaggc agaggctccc tgctgacatg tggggatgtt gaagagaatc ctgggcctat     2760
          gtataggatg caactgctcc tcctgattgc tctgagcctg gctcttgtga ccaactctga     2820
          catccagatg acacagagcc ctagcagcct gtctgcttct gtgggagaca gagtgaccat     2880
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          gagcaaggct gactatgaga agcacaaagt gtatgcctgt gaagtgaccc accagggact     3420
          gagcagccca gtgaccaaga gcttcaacag gggagagtgc tgataactcg aggacggggt     3480
          gaactacgcc tgaggatccg atctttttcc ctctgccaaa aattatgggg acatcatgaa     3540
          gccccttgag catctgactt ctggctaata aaggaaattt attttcattg caatagtgtg     3600
          ttggaatttt ttgtgtctct cactcggaag caattcgttg atctgaattt cgaccaccca     3660
          taatacccat taccctggta gataagtagc atggcgggtt aatcattaac tacaaggaac     3720
          ccctagtgat ggagttggcc actccctctc tgcgcgctcg ctcgctcact gaggccgggc     3780
          gaccaaaggt cgcccgacgc ccgggctttg cccgggcggc ctcagtgagc gagcgagcgc     3840
          gcag                                                                  3844
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          gacattgatt attgactagt tattaatagt aatcaattac ggggtcatta gttcatagcc       60
          catatatgga gttccgcgtt acataactta cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca      120
          acgacccccg cccattgacg tcaataatga cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga      180
          ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc      240
          aagtgtatca tatgccaagt acgcccccta ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct      300
          ggcattatgc ccagtacatg accttatggg actttcctac ttggcagtac atctacgtat      360
          tagtcatcgc tattaccatg gtcgaggtga gccccacgtt ctgcttcact ctccccatct      420
          cccccccctc cccaccccca attttgtatt tatttatttt ttaattattt tgtgcagcga      480
          tgggggcggg gggggggggg gggcgcgcgc caggcggggc ggggcggggc gaggggcggg      540
          gcggggcgag gcggagaggt gcggcggcag ccaatcagag cggcgcgctc cgaaagtttc      600
          cttttatggc gaggcggcgg cggcggcggc cctataaaaa gcgaagcgcg cggcgggcgg      660
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          cccggctctg actgaccgcg ttactcccac aggtgagcgg gcgggacggc ccttctcctc      780
          cgggctgtaa ttagcgcttg gtttaatgac ggcttgtttc ttttctgtgg ctgcgtgaaa      840
          gccttgaggg gctccgggag ggccctttgt gcggggggag cggctcgggg ggtgcgtgcg      900
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          gccttcgtgc gtcgccgcgc cgccgtcccc ttctccctct ccagcctcgg ggctgtccgc     1560
          ggggggacgg ctgccttcgg gggggacggg gcagggcggg gttcggcttc tggcgtgtga     1620
          ccggcggctc tagagcctct gctaaccatg ttcatgcctt cttctttttc ctacagctcc     1680
          tgggcaacgt gctggttatt gtgctgtctc atcattttgg caaagaattc gccaccatgt     1740
          acagaatgca gctgctgctg ctcattgccc tgtctctggc cctggtcacc aattctgaag     1800
          tgcagctggt ggaaagtggt ggtggactgg tgcagcctgg cagaagcctg agactgtctt     1860
          gtgctgcctc tggcttcacc tttgatgact atgccatgca ctgggtcaga caggcccctg     1920
          gcaaaggact ggaatgggtg tcagccatca cctggaactc tggccacatt gactatgctg     1980
          actctgtgga aggcagattc accatcagca gagacaatgc caagaacagc ctgtacctgc     2040
          agatgaactc cctgagagct gaggacacag cagtgtacta ctgtgccaag gtgtcctacc     2100
          tgagcacagc cagcagcctg gattattggg gccagggcac actggttaca gtgtcctctg     2160
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          ctgcctctgt tgtgtgcctg ctgaacaact tctaccccag agaagccaag gtgcagtgga     3060
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          acaaagtgta tgcctgtgaa gtgacccacc agggactgag cagcccagtg accaagagct     3240
          tcaacagggg agagtgctga taactcgagg acggggtgaa ctacgcctga ggatccgatc     3300
          tttttccctc tgccaaaaat tatggggaca tcatgaagcc ccttgagcat ctgacttctg     3360
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          tcg                                                                   3423
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          atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
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          gctgactctg tggaaggcag attcaccatc agcagagaca atgccaagaa cagcctgtac      300
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          ggcacagact tcaccctgac catttctagc ctgcagcctg aggatgtggc cacctactac     1140
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt       60
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          agggccaggt gagtatctca gggatccaga catggggata tgggaggtgc ctctgatccc      540
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          ctgctgctgc tcattgccct gtctctggcc ctggtcacca attctgaagt gcagctggtg      660
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          ggcttcacct ttgatgacta tgccatgcac tgggtcagac aggcccctgg caaaggactg      780
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          ctgtttcctc caaagcctaa ggacaccctg atgatcagca gaacccctga agtgacctgt     1440
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          gtggtgtctg tgctgacagt gctgcatcag gactggctga atggcaaaga gtacaagtgc     1620
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          agtctgagcc ctggcaagag aaagagaaga ggctctggag aaggcagagg ctccctgctg     2040
          acatgtgggg atgttgaaga gaatcctggg cctatgtata ggatgcaact gctcctcctg     2100
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          agatacaaca gagccccata cacctttgga cagggcacaa aggtggaaat caagagaaca     2460
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          gcctctgttg tgtgcctgct gaacaacttc taccctagag aagccaaggt gcagtggaag     2580
          gttgacaatg ccctgcagtc tggcaatagc caagaatctg tgacagagca ggactccaag     2640
          gattccacct acagcctgag cagcaccctg acactgagca aggctgacta tgagaagcac     2700
          aaagtgtatg cctgtgaagt gacacaccag ggactgagca gcccagtgac caagagcttc     2760
          aacaggggag agtgctgata actcgaggac ggggtgaact acgcctgagg atccgatctt     2820
          tttccctctg ccaaaaatta tggggacatc atgaagcccc ttgagcatct gacttctggc     2880
          taataaagga aatttatttt cattgcaata gtgtgttgga attttttgtg tctctcactc     2940
          ggaagcaatt cgttgatctg aatttcgacc acccataata cccattaccc tggtagataa     3000
          gtagcatggc gggttaatca ttaactacaa ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc     3060
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          gggccccaga agcctggtgg ttgtttgtcc ttctcagggg aaaagtgagg cggccccttg       60
          gaggaagggg ccgggcagaa tgatctaatc ggattccaag cagctcaggg gattgtcttt      120
          ttctagcacc ttcttgccac tcctaagcgt cctccgtgac cccggctggg atttagcctg      180
          gtgctgtgtc agccccgggc tcccaggggc ttcccagtgg tccccaggaa ccctcgacag      240
          ggccagggcg tctctctcgt ccagcaaggg cagggacggg ccacaggcca agggccaggt      300
          gagtatctca gggatccaga catggggata tgggaggtgc ctctgatccc agggctcact      360
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          gtggactggt gcagcctggc agaagcctga gactgtcttg tgctgcctct ggcttcacct      540
          ttgatgacta tgccatgcac tgggtcagac aggcccctgg caaaggactg gaatgggtgt      600
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          gaagtgcagc tggtggaaag tggtggtgga ctggtgcagc ctggcagaag cctgagactg       60
          tcttgtgctg cctctggctt cacctttgat gactatgcca tgcactgggt cagacaggcc      120
          cctggcaaag gactggaatg ggtgtcagcc atcacctgga actctggcca cattgactat      180
          gctgactctg tggaaggcag attcaccatc agcagagaca atgccaagaa cagcctgtac      240
          ctgcagatga actccctgag agctgaggac acagcagtgt actactgtgc caaggtgtcc      300
          tacctgagca cagccagcag cctggattat tggggccagg gcacactggt tacagtgtcc      360
          tctgccagca caaagggccc ctctgttttt ccactggctc ccagcagcaa gagcaccagt      420
          ggtggaacag ctgccctggg ctgtctggtc aaggattact tccctgagcc tgtgacagtg      480
          tcttggaact caggggctct gacctctggg gtgcacacat ttccagctgt gctgcagtcc      540
          tctggcctgt actctctgtc ctctgtggtc acagtgccta gctctagcct gggcacccag      600
          acctacatct gcaatgtgaa ccacaagcct agcaacacca aggtggacaa gaaggtggaa      660
          cccaagagct gtgacaagac ccacacctgt cctccatgtc ctgctccaga actgcttgga      720
          ggcccttctg tgttcctgtt tcctccaaag cctaaggaca ccctgatgat cagcagaacc      780
          cctgaagtga cctgtgtggt ggttgatgtg tcccatgagg acccagaagt gaagttcaat      840
          tggtatgtgg atggggttga agtgcacaat gctaagacca agcctagaga ggaacagtac      900
          aacagcacct acagagtggt gtctgtgctg acagtgctgc atcaggactg gctgaatggc      960
          aaagagtaca agtgcaaagt gtccaacaag gccctgcctg ctcctattga gaaaaccatc     1020
          tccaaggcca agggccagcc aagagaaccc caggtttaca cactgccacc tagcagagat     1080
          gagctgacca agaaccaggt gtccctgacc tgcctggtta agggcttcta cccctctgac     1140
          attgctgtgg aatgggagag caatggccag cctgagaaca actacaagac aacccctcct     1200
          gtgctggact ctgatggctc attcttcctg tacagcaagc tgactgtgga caagtccaga     1260
          tggcagcagg ggaatgtgtt cagctgctct gtgatgcatg aggccctgca caaccactac     1320
          acccagaaaa gtctgagtct gagccctggc aag                                  1353
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          gaagtgcagc tggtggaaag tggtggtgga ctggtgcagc ctggcagaag cctgagactg       60
          tcttgtgctg cctctggctt cacctttgat gactatgcca tgcactgggt cagacaggcc      120
          cctggcaaag gactggaatg ggtgtcagcc atcacctgga actctggcca cattgactat      180
          gctgactctg tggaaggcag attcaccatc agcagagaca atgccaagaa cagcctgtac      240
          ctgcagatga actccctgag agctgaggac acagcagtgt actactgtgc caaggtgtcc      300
          tacctgagca cagccagcag cctggattat tggggccagg gcacactggt tacagtgtcc      360
          tct                                                                    363
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          gccagcacaa agggcccctc tgtttttcca ctggctccca gcagcaagag caccagtggt       60
          ggaacagctg ccctgggctg tctggtcaag gattacttcc ctgagcctgt gacagtgtct      120
          tggaactcag gggctctgac ctctggggtg cacacatttc cagctgtgct gcagtcctct      180
          ggcctgtact ctctgtcctc tgtggtcaca gtgcctagct ctagcctggg cacccagacc      240
          tacatctgca atgtgaacca caagcctagc aacaccaagg tggacaagaa ggtg            294
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          gctccagaac tgcttggagg cccttctgtg ttcctgtttc ctccaaagcc taaggacacc       60
          ctgatgatca gcagaacccc tgaagtgacc tgtgtggtgg ttgatgtgtc ccatgaggac      120
          ccagaagtga agttcaattg gtatgtggat ggggttgaag tgcacaatgc taagaccaag      180
          cctagagagg aacagtacaa cagcacctac agagtggtgt ctgtgctgac agtgctgcat      240
          caggactggc tgaatggcaa agagtacaag tgcaaagtgt ccaacaaggc cctgcctgct      300
          cctattgaga aaaccatctc caaggccaag ggccagccaa gagaacccca ggtttacaca      360
          ctgccaccta gcagagatga gctgaccaag aaccaggtgt ccctgacctg cctggttaag      420
          ggcttctacc cctctgacat tgctgtggaa tgggagagca atggccagcc tgagaacaac      480
          tacaagacaa cccctcctgt gctggactct gatggctcat tcttcctgta cagcaagctg      540
          actgtggaca agtccagatg gcagcagggg aatgtgttca gctgctctgt gatgcatgag      600
          gccctgcaca accactacac ccagaaaagt ctgagtctga gccctggcaa g               651
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          <![CDATA[<211>  651]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體片段]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          gctccagaac tgcttggagg cccttctgtg ttcctgtttc ctccaaagcc taaggacacc       60
          ctgatgatca gcagaacccc tgaagtgacc tgtgtggtgg ttgatgtgtc ccatgaggac      120
          ccagaagtga agttcaattg gtatgtggat ggggttgaag tgcacaatgc taagaccaag      180
          cctagagagg aacagtacaa cagcacctac agagtggtgt ctgtgctgac agtgctgcat      240
          caggactggc tgaatggcaa agagtacaag tgcaaagtgt ccaacaaggc cctgcctgct      300
          cctattgaga aaaccatctc caaggccaag ggccagccaa gagaacccca ggtttacaca      360
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          gccctgcaca accactacac ccagaaaagt ctgagtctga gccctggcaa g               651
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          <![CDATA[<400>  59]]>
          gacatccaga tgacacagag ccctagcagc ctgtctgctt ctgtgggaga cagagtgacc       60
          atcacatgca gagccagcca gggaatcaga aactacctgg cctggtatca gcaaaagcct      120
          ggcaaggccc ctaagctgct gatctatgca gccagcacac tgcagtcagg ggtgccaagc      180
          agattttcag gctctggctc tggcacagac ttcaccctga ccatttctag cctgcagcct      240
          gaggatgtgg ccacctacta ctgccagaga tacaacagag ccccatacac ctttggacag      300
          ggcacaaagg tggaaatcaa g                                                321
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          agaacagttg cagcaccctc agttttcatc ttccccccct cagatgaaca gctgaagtct       60
          ggcactgcct ctgttgtgtg cctgctgaac aacttctacc ccagagaagc caaggtgcag      120
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          aagcacaaag tgtatgcctg tgaagtgacc caccagggac tgagcagccc agtgaccaag      300
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          <![CDATA[<400>  61]]>
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                      20                  25                  30          
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              50                  55                  60                  
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          165                 170                 175     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      180                 185                 190         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  195                 200                 205 
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          <![CDATA[<400>  62]]>
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln 
                      20                  25                  30          
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu 
              50                  55                  60                  
          Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          165                 170                 175     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      180                 185                 190         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  195                 200                 205 
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          <![CDATA[<400>  63]]>
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 
                      20                  25                  30          
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
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          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
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          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          165                 170                 175     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      180                 185                 190         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  195                 200                 205 
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          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                      20                  25                  30          
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              130                 135                 140                 
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                          165                 170                 175     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      180                 185                 190         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  195                 200                 205 
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          1               5                   10                  15      
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                      20                  25                  30          
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  35                  40                  45              
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                  115                 120                 125             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              130                 135                 140                 
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                          165                 170                 175     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      180                 185                 190         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  195                 200                 205 
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          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 
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                  115                 120                 125             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
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                          165                 170                 175     
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                      180                 185                 190         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  195                 200                 205 
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          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                      20                  25                  30          
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
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          145                 150                 155                 160 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          165                 170                 175     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      180                 185                 190         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
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          Gly Ala Cys Ala Thr Thr Gly Ala Thr Thr Ala Thr Thr Gly Ala Cys 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ala Gly Thr Thr Ala Thr Thr Ala Ala Thr Ala Gly Thr Ala Ala 
                      20                  25                  30          
          Thr Cys Ala Ala Thr Thr Ala Cys Gly Gly Gly Gly Thr Cys Ala Thr 
                  35                  40                  45              
          Thr Ala Gly Thr Thr Cys Ala Thr Ala Gly Cys Cys Cys Ala Thr Ala 
              50                  55                  60                  
          Thr Ala Thr Gly Gly Ala Gly Thr Thr Cys Cys Gly Cys Gly Thr Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Cys Ala Thr Ala Ala Cys Thr Thr Ala Cys Gly Gly Thr Ala Ala 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Gly Gly Cys Cys Cys Gly Cys Cys Thr Gly Gly Cys Thr Gly 
                      100                 105                 110         
          Ala Cys Cys Gly Cys Cys Cys Ala Ala Cys Gly Ala Cys Cys Cys Cys 
                  115                 120                 125             
          Cys Gly Cys Cys Cys Ala Thr Thr Gly Ala Cys Gly Thr Cys Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Thr Gly Ala Cys Gly Thr Ala Thr Gly Thr Thr Cys Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Ala Thr Ala Gly Thr Ala Ala Cys Gly Cys Cys Ala Ala Thr Ala 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Gly Ala Cys Thr Thr Thr Cys Cys Ala Thr Thr Gly Ala Cys 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Cys Ala Ala Thr Gly Gly Gly Thr Gly Gly Ala Gly Thr Ala 
                  195                 200                 205             
          Thr Thr Thr Ala Cys Gly Gly Thr Ala Ala Ala Cys Thr Gly Cys Cys 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Cys Thr Thr Gly Gly Cys Ala Gly Thr Ala Cys Ala Thr Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Ala Gly Thr Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Ala Thr Gly Cys Cys 
                          245                 250                 255     
          Ala Ala Gly Thr Ala Cys Gly Cys Cys Cys Cys Cys Thr Ala Thr Thr 
                      260                 265                 270         
          Gly Ala Cys Gly Thr Cys Ala Ala Thr Gly Ala Cys Gly Gly Thr Ala 
                  275                 280                 285             
          Ala Ala Thr Gly Gly Cys Cys Cys Gly Cys Cys Thr Gly Gly Cys Ala 
              290                 295                 300                 
          Thr Thr Ala Thr Gly Cys Cys Cys Ala Gly Thr Ala Cys Ala Thr Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Cys Cys Thr Thr Ala Thr Gly Gly Gly Ala Cys Thr Thr Thr Cys 
                          325                 330                 335     
          Cys Thr Ala Cys Thr Thr Gly Gly Cys Ala Gly Thr Ala Cys Ala Thr 
                      340                 345                 350         
          Cys Thr Ala Cys Gly Thr Ala Thr Thr Ala Gly Thr Cys Ala Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Gly Cys Thr Ala Thr Thr Ala Cys Cys Ala Thr Gly Gly Thr Cys Gly 
              370                 375                 380                 
          Ala Gly Gly Thr Gly Ala Gly Cys Cys Cys Cys Ala Cys Gly Thr Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Cys Thr Gly Cys Thr Thr Cys Ala Cys Thr Cys Thr Cys Cys Cys Cys 
                          405                 410                 415     
          Ala Thr Cys Thr Cys Cys Cys Cys Cys Cys Cys Cys Thr Cys Cys Cys 
                      420                 425                 430         
          Cys Ala Cys Cys Cys Cys Cys Ala Ala Thr Thr Thr Thr Gly Thr Ala 
                  435                 440                 445             
          Thr Thr Thr Ala Thr Thr Thr Ala Thr Thr Thr Thr Thr Thr Ala Ala 
              450                 455                 460                 
          Thr Thr Ala Thr Thr Thr Thr Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Gly Ala 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Gly Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 
                          485                 490                 495     
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Cys Gly Cys Gly Cys Gly Cys Cys Ala 
                      500                 505                 510         
          Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly 
                  515                 520                 525             
          Gly Cys Gly Ala Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly 
              530                 535                 540                 
          Gly Gly Cys Gly Ala Gly Gly Cys Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly Cys Ala Gly Cys Cys Ala Ala Thr Cys 
                          565                 570                 575     
          Ala Gly Ala Gly Cys Gly Gly Cys Gly Cys Gly Cys Thr Cys Cys Gly 
                      580                 585                 590         
          Ala Ala Ala Gly Thr Thr Thr Cys Cys Thr Thr Thr Thr Ala Thr Gly 
                  595                 600                 605             
          Gly Cys Gly Ala Gly Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly Cys 
              610                 615                 620                 
          Gly Gly Cys Gly Gly Cys Cys Cys Thr Ala Thr Ala Ala Ala Ala Ala 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Cys Gly Ala Ala Gly Cys Gly Cys Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly 
                          645                 650                 655     
          Gly Cys Gly Gly Gly Ala Gly Thr Cys Gly Cys Thr Gly Cys Gly Cys 
                      660                 665                 670         
          Gly Cys Thr Gly Cys Cys Thr Thr Cys Gly Cys Cys Cys Cys Gly Thr 
                  675                 680                 685             
          Gly Cys Cys Cys Cys Gly Cys Thr Cys Cys Gly Cys Cys Gly Cys Cys 
              690                 695                 700                 
          Gly Cys Cys Thr Cys Gly Cys Gly Cys Cys Gly Cys Cys Cys Gly Cys 
          705                 710                 715                 720 
          Cys Cys Cys Gly Gly Cys Thr Cys Thr Gly Ala Cys Thr Gly Ala Cys 
                          725                 730                 735     
          Cys Gly Cys Gly Thr Thr Ala Cys Thr Cys Cys Cys Ala Cys Ala Gly 
                      740                 745                 750         
          Gly Thr Gly Ala Gly Cys Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Ala Cys Gly 
                  755                 760                 765             
          Gly Cys Cys Cys Thr Thr Cys Thr Cys Cys Thr Cys Cys Gly Gly Gly 
              770                 775                 780                 
          Cys Thr Gly Thr Ala Ala Thr Thr Ala Gly Cys Gly Cys Thr Thr Gly 
          785                 790                 795                 800 
          Gly Thr Thr Thr Ala Ala Thr Gly Ala Cys Gly Gly Cys Thr Thr Gly 
                          805                 810                 815     
          Thr Thr Thr Cys Thr Thr Thr Thr Cys Thr Gly Thr Gly Gly Cys Thr 
                      820                 825                 830         
          Gly Cys Gly Thr Gly Ala Ala Ala Gly Cys Cys Thr Thr Gly Ala Gly 
                  835                 840                 845             
          Gly Gly Gly Cys Thr Cys Cys Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Cys Cys 
              850                 855                 860                 
          Cys Thr Thr Thr Gly Thr Gly Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gly 
          865                 870                 875                 880 
          Cys Gly Gly Cys Thr Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Gly Cys Gly 
                          885                 890                 895     
          Thr Gly Cys Gly Thr Gly Thr Gly Thr Gly Thr Gly Thr Gly Cys Gly 
                      900                 905                 910         
          Thr Gly Gly Gly Gly Ala Gly Cys Gly Cys Cys Gly Cys Gly Thr Gly 
                  915                 920                 925             
          Cys Gly Gly Cys Thr Cys Cys Gly Cys Gly Cys Thr Gly Cys Cys Cys 
              930                 935                 940                 
          Gly Gly Cys Gly Gly Cys Thr Gly Thr Gly Ala Gly Cys Gly Cys Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Cys Gly Gly Gly Cys Gly Cys Gly Gly Cys Gly Cys Gly Gly Gly 
                          965                 970                 975     
          Gly Cys Thr Thr Thr Gly Thr Gly Cys Gly Cys Thr Cys Cys Gly Cys 
                      980                 985                 990         
          Ala Gly Thr Gly Thr Gly Cys Gly  Cys Gly Ala Gly Gly  Gly Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Gly Cys  Gly Cys Gly Gly Cys  Cys Gly Gly Gly Gly  Gly Cys Gly 
              1010                 1015                 1020             
          Gly Thr  Gly Cys Cys Cys Cys  Gly Cys Gly Gly Thr  Gly Cys Gly 
              1025                 1030                 1035             
          Gly Gly  Gly Gly Gly Gly Gly  Cys Thr Gly Cys Gly  Ala Gly Gly 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Gly  Ala Ala Cys Ala Ala  Ala Gly Gly Cys Thr  Gly Cys Gly 
              1055                 1060                 1065             
          Thr Gly  Cys Gly Gly Gly Gly  Thr Gly Thr Gly Thr  Gly Cys Gly 
              1070                 1075                 1080             
          Thr Gly  Gly Gly Gly Gly Gly  Gly Thr Gly Ala Gly  Cys Ala Gly 
              1085                 1090                 1095             
          Gly Gly  Gly Gly Thr Gly Thr  Gly Gly Gly Cys Gly  Cys Gly Thr 
              1100                 1105                 1110             
          Cys Gly  Gly Thr Cys Gly Gly  Gly Cys Thr Gly Cys  Ala Ala Cys 
              1115                 1120                 1125             
          Cys Cys  Cys Cys Cys Cys Thr  Gly Cys Ala Cys Cys  Cys Cys Cys 
              1130                 1135                 1140             
          Cys Thr  Cys Cys Cys Cys Gly  Ala Gly Thr Thr Gly  Cys Thr Gly 
              1145                 1150                 1155             
          Ala Gly  Cys Ala Cys Gly Gly  Cys Cys Cys Gly Gly  Cys Thr Thr 
              1160                 1165                 1170             
          Cys Gly  Gly Gly Thr Gly Cys  Gly Gly Gly Gly Cys  Thr Cys Cys 
              1175                 1180                 1185             
          Gly Thr  Ala Cys Gly Gly Gly  Gly Cys Gly Thr Gly  Gly Cys Gly 
              1190                 1195                 1200             
          Cys Gly  Gly Gly Gly Cys Thr  Cys Gly Cys Cys Gly  Thr Gly Cys 
              1205                 1210                 1215             
          Cys Gly  Gly Gly Cys Gly Gly  Gly Gly Gly Gly Thr  Gly Gly Cys 
              1220                 1225                 1230             
          Gly Gly  Cys Ala Gly Gly Thr  Gly Gly Gly Gly Gly  Thr Gly Cys 
              1235                 1240                 1245             
          Cys Gly  Gly Gly Cys Gly Gly  Gly Gly Cys Gly Gly  Gly Gly Cys 
              1250                 1255                 1260             
          Cys Gly  Cys Cys Thr Cys Gly  Gly Gly Cys Cys Gly  Gly Gly Gly 
              1265                 1270                 1275             
          Ala Gly  Gly Gly Cys Thr Cys  Gly Gly Gly Gly Gly  Ala Gly Gly 
              1280                 1285                 1290             
          Gly Gly  Cys Gly Cys Gly Gly  Cys Gly Gly Cys Cys  Cys Cys Cys 
              1295                 1300                 1305             
          Gly Gly  Ala Gly Cys Gly Cys  Cys Gly Gly Cys Gly  Gly Cys Thr 
              1310                 1315                 1320             
          Gly Thr  Cys Gly Ala Gly Gly  Cys Gly Cys Gly Gly  Cys Gly Ala 
              1325                 1330                 1335             
          Gly Cys  Cys Gly Cys Ala Gly  Cys Cys Ala Thr Thr  Gly Cys Cys 
              1340                 1345                 1350             
          Thr Thr  Thr Thr Ala Thr Gly  Gly Thr Ala Ala Thr  Cys Gly Thr 
              1355                 1360                 1365             
          Gly Cys  Gly Ala Gly Ala Gly  Gly Gly Cys Gly Cys  Ala Gly Gly 
              1370                 1375                 1380             
          Gly Ala  Cys Thr Thr Cys Cys  Thr Thr Thr Gly Thr  Cys Cys Cys 
              1385                 1390                 1395             
          Ala Ala  Ala Thr Cys Thr Gly  Thr Gly Cys Gly Gly  Ala Gly Cys 
              1400                 1405                 1410             
          Cys Gly  Ala Ala Ala Thr Cys  Thr Gly Gly Gly Ala  Gly Gly Cys 
              1415                 1420                 1425             
          Gly Cys  Cys Gly Cys Cys Gly  Cys Ala Cys Cys Cys  Cys Cys Thr 
              1430                 1435                 1440             
          Cys Thr  Ala Gly Cys Gly Gly  Gly Cys Gly Cys Gly  Gly Gly Gly 
              1445                 1450                 1455             
          Cys Gly  Ala Ala Gly Cys Gly  Gly Thr Gly Cys Gly  Gly Cys Gly 
              1460                 1465                 1470             
          Cys Cys  Gly Gly Cys Ala Gly  Gly Ala Ala Gly Gly  Ala Ala Ala 
              1475                 1480                 1485             
          Thr Gly  Gly Gly Cys Gly Gly  Gly Gly Ala Gly Gly  Gly Cys Cys 
              1490                 1495                 1500             
          Thr Thr  Cys Gly Thr Gly Cys  Gly Thr Cys Gly Cys  Cys Gly Cys 
              1505                 1510                 1515             
          Gly Cys  Cys Gly Cys Cys Gly  Thr Cys Cys Cys Cys  Thr Thr Cys 
              1520                 1525                 1530             
          Thr Cys  Cys Cys Thr Cys Thr  Cys Cys Ala Gly Cys  Cys Thr Cys 
              1535                 1540                 1545             
          Gly Gly  Gly Gly Cys Thr Gly  Thr Cys Cys Gly Cys  Gly Gly Gly 
              1550                 1555                 1560             
          Gly Gly  Gly Ala Cys Gly Gly  Cys Thr Gly Cys Cys  Thr Thr Cys 
              1565                 1570                 1575             
          Gly Gly  Gly Gly Gly Gly Gly  Ala Cys Gly Gly Gly  Gly Cys Ala 
              1580                 1585                 1590             
          Gly Gly  Gly Cys Gly Gly Gly  Gly Thr Thr Cys Gly  Gly Cys Thr 
              1595                 1600                 1605             
          Thr Cys  Thr Gly Gly Cys Gly  Thr Gly Thr Gly Ala  Cys Cys Gly 
              1610                 1615                 1620             
          Gly Cys  Gly Gly Cys Thr Cys  Thr Ala Gly Ala Gly  Cys Cys Thr 
              1625                 1630                 1635             
          Cys Thr  Gly Cys Thr Ala Ala  Cys Cys Ala Thr Gly  Thr Thr Cys 
              1640                 1645                 1650             
          Ala Thr  Gly Cys Cys Thr Thr  Cys Thr Thr Cys Thr  Thr Thr Thr 
              1655                 1660                 1665             
          Thr Cys  Cys Thr Ala Cys Ala  Gly Cys Thr Cys Cys  Thr Gly Gly 
              1670                 1675                 1680             
          Gly Cys  Ala Ala Cys Gly Thr  Gly Cys Thr Gly Gly  Thr Thr Ala 
              1685                 1690                 1695             
          Thr Thr  Gly Thr Gly Cys Thr  Gly Thr Cys Thr Cys  Ala Thr Cys 
              1700                 1705                 1710             
          Ala Thr  Thr Thr Thr Gly Gly  Cys Ala Ala Ala Gly  
              1715                 1720                 1725 
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  1676]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          gacattgatt attgactagt tattaatagt aatcaattac ggggtcatta gttcatagcc       60
          catatatgga gttccgcgtt acataactta cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca      120
          acgacccccg cccattgacg tcaataatga cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga      180
          ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc      240
          aagtgtatca tatgccaagt acgcccccta ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct      300
          ggcattatgc ccagtacatg accttatggg actttcctac ttggcagtac atctacgtat      360
          tagtcatcgc tattaccatg gtcgaggtga gccccacgtt ctgcttcact ctccccatct      420
          cccccccctc cccaccccca attttgtatt tatttatttt ttaattattt tgtgcagcga      480
          tgggggcggg gggggggggg gggcgcgcgc caggcggggc ggggcggggc gaggggcggg      540
          gcggggcgag gcggagaggt gcggcggcag ccaatcagag cggcgcgctc cgaaagtttc      600
          cttttatggc gaggcggcgg cggcggcggc cctataaaaa gcgaagcgcg cggcgggcgg      660
          gagtcgctgc gcgctgcctt cgccccgtgc cccgctccgc cgccgcctcg cgccgcccgc      720
          cccggctctg actgaccgcg ttactcccac aggtgagcgg gcgggacggc ccttctcctc      780
          cgggctgtaa ttagcgcttg gtttaatgac ggcttgtttc ttttctgtgg ctgcgtgaaa      840
          gccttgaggg gctccgggag ggccctttgt gcggggggag cggctcgggg ggtgcgtgcg      900
          tgtgtgtgtg cgtggggagc gccgcgtgcg gctccgcgct gcccggcggc tgtgagcgct      960
          gcgggcgcgg cgcggggctt tgtgcgctcc gcagtgtgcg cgaggggagc gcggccgggg     1020
          gcggtgcccc gcggtgcggg gggggctgcg aggggaacaa aggctgcgtg cggggtgtgt     1080
          gcgtgggggg gtgagcaggg ggtgtgggcg cgtcggtcgg gctgcaaccc cccctgcacc     1140
          cccctccccg agttgctgag cacggcccgg cttcgggtgc ggggctccgt acggggcgtg     1200
          gcgcggggct cgccgtgccg ggcggggggt ggcggcaggt gggggtgccg ggcggggcgg     1260
          ggccgcctcg ggccggggag ggctcggggg aggggcgcgg cggcccccgg agcgccggcg     1320
          gctgtcgagg cgcggcgagc cgcagccatt gccttttatg gtaatcgtgc gagagggcgc     1380
          agggacttcc tttgtcccaa atctgtgcgg agccgaaatc tgggaggcgc cgccgcaccc     1440
          cctctagcgg gcgcggggcg aagcggtgcg gcgccggcag gaaggaaatg ggcggggagg     1500
          gccttcgtgc gtcgccgcgc cgccgtcccc ttctccctct ccagcctcgg ggctgtccgc     1560
          ggggggacgg ctgccttcgg gggggacggg gcagggcggg gttcggcttc tggcgtgtga     1620
          ccggcggctc tagagcctct gctaaccatg ttcatgcctt cttctttttc ctacag         1676
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  251]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          atggaggcgg tactatgtag atgagaattc aggagcaaac tgggaaaagc aactgcttcc       60
          aaatatttgt gatttttaca gtgtagtttt ggaaaaactc ttagcctacc aattcttcta      120
          agtgttttaa aatgtgggag ccagtacaca tgaagttata gagtgtttta atgaggctta      180
          aatatttacc gtaactatga aatgctacgc atatcatgct gttcaggctc cgtggccacg      240
          caactcatac t                                                           251
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  212]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          gggcagagcg cacatcgccc acagtccccg agaagttggg gggaggggtc ggcaattgaa       60
          cgggtgccta gagaaggtgg cgcggggtaa actgggaaag tgatgtcgtg tactggctcc      120
          gcctttttcc cgagggtggg ggagaaccgt atataagtgc agtagtcgcc gtgaacgttc      180
          tttttcgcaa cgggtttgcc gccagaacac ag                                    212
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  295]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          gggccccaga agcctggtgg ttgtttgtcc ttctcagggg aaaagtgagg cggccccttg       60
          gaggaagggg ccgggcagaa tgatctaatc ggattccaag cagctcaggg gattgtcttt      120
          ttctagcacc ttcttgccac tcctaagcgt cctccgtgac cccggctggg atttagcctg      180
          gtgctgtgtc agccccgggc tcccaggggc ttcccagtgg tccccaggaa ccctcgacag      240
          ggccagggcg tctctctcgt ccagcaaggg cagggacggg ccacaggcca agggc           295
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  127]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；聚A]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          gatctttttc cctctgccaa aaattatggg gacatcatga agccccttga gcatctgact       60
          tctggctaat aaaggaaatt tattttcatt gcaatagtgt gttggaattt tttgtgtctc      120
          tcactcg                                                                127
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  133]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；嵌合內含子]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          gtaagtatca aggttacaag acaggtttaa ggagaccaat agaaactggg cttgtcgaga       60
          cagagaagac tcttgcgttt ctgataggca cctattggtc ttactgacat ccactttgcc      120
          tttctctcca cag                                                         133
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  82]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；內含子]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          gtgagtatct cagggatcca gacatgggga tatgggaggt gcctctgatc ccagggctca       60
          ctgtgggtct ctctgttcac ag                                                82
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  130]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；ITR]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt       60
          ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact      120
          aggggttcct                                                             130
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；ITR]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt       60
          ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtgg                     106
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  143]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；ITR]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          gaacccctag tgatggagtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc       60
          gcccgggcaa agcccgggcg tcgggcgacc tttggtcgcc cggcctcagt gagcgagcga      120
          gcgcgcagag agggagtggc caa                                              143
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；ITR]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc       60
          cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag                 110
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Leu Leu Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  60]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號序列]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          atgtatagga tgcaactgct cctcctgatt gctctgagcc tggctcttgt gaccaactct       60
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  26]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Met Asn Phe Leu Leu Ser Trp Val His Trp Ser Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Leu His His Ala Lys Trp Ser Gln Ala 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  29]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  88]]>
          Met Glu Arg Ala Ala Pro Ser Arg Arg Val Pro Leu Pro Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Leu Ala Leu Leu Ala Ala Gly Val Asp Ala 
                      20                  25                  
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Met Ala Pro Leu Arg Pro Leu Leu Ile Leu Ala Leu Leu Ala Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu Ala 
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Met Arg Leu Leu Ala Lys Ile Ile Cys Leu Met Leu Trp Ala Ile Cys 
          1               5                   10                  15      
          Val Ala 
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Met Arg Leu Leu Ala Phe Leu Ser Leu Leu Ala Leu Val Leu Gln Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gly Thr 
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Ser 
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Met Ala Phe Leu Trp Leu Leu Ser Cys Trp Ala Leu Leu Gly Thr Thr 
          1               5                   10                  15      
          Phe Gly 
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  94]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ile Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          Met Asn Leu Leu Leu Ile Leu Thr Phe Val Ala Ala Ala Val Ala 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  96]]>
          Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Ser 
          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  97]]>
          Met Pro Ser Ser Val Ser Trp Gly Ile Leu Leu Leu Ala Gly Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Cys Leu Val Pro Val Ser Leu Ala 
                      20                  
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  98]]>
          Met Lys Ala Ala Val Leu Thr Leu Ala Val Leu Phe Leu Thr Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala 
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  99]]>
          Met Lys Leu Leu Ala Ala Thr Val Leu Leu Leu Thr Ile Cys Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly 
          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          Met Asp Pro Pro Arg Pro Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala Leu Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Gly Ala Arg Ala 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  28]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  101]]>
          Met Gln Arg Val Asn Met Ile Met Ala Glu Ser Pro Gly Leu Ile Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ile Cys Leu Leu Gly Tyr Leu Leu Ser Ala Glu Cys 
                      20                  25              
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  102]]>
          Met Gly Pro Leu Met Val Leu Phe Cys Leu Leu Phe Leu Tyr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Asp Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  103]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  103]]>
          Met Trp Leu Leu Val Ser Val Ile Leu Ile Ser Arg Ile Ser Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly 
          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          Met Leu Leu Leu Phe Ser Val Ile Leu Ile Ser Trp Val Ser Thr Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly 
          <![CDATA[<210>  105]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  105]]>
          Met Phe Ser Met Arg Ile Val Cys Leu Val Leu Ser Val Val Gly Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ala Trp Thr 
          <![CDATA[<210>  106]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  106]]>
          Met Lys Arg Met Val Ser Trp Ser Phe His Lys Leu Lys Thr Met Lys 
          1               5                   10                  15      
          His Leu Leu Leu Leu Leu Leu Cys Val Phe Leu Val Lys Ser 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  26]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  107]]>
          Met Ser Trp Ser Leu His Pro Arg Asn Leu Ile Leu Tyr Phe Tyr Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Phe Leu Ser Ser Thr Cys Val Ala 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          Met Lys Ser Leu Val Leu Leu Leu Cys Leu Ala Gln Leu Trp Gly Cys 
          1               5                   10                  15      
          His Ser 
          <![CDATA[<210>  109]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          Met Ala Arg Val Leu Gly Ala Pro Val Ala Leu Gly Leu Trp Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Trp Ser Leu Ala Ile Ala 
                      20              
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Met Lys Leu Ile Thr Ile Leu Phe Leu Cys Ser Arg Leu Leu Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr 
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          Met Ser Leu Phe Pro Ser Leu Pro Leu Leu Leu Leu Ser Met Val Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ser Tyr Ser 
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          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  112]]>
          Met Glu His Lys Glu Val Val Leu Leu Leu Leu Leu Phe Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gln Gly 
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          Met Ala His Val Arg Gly Leu Gln Leu Pro Gly Cys Leu Ala Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu Cys Ser Leu Val His Ser 
                      20                  
          <![CDATA[<210>  114]]>
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          <![CDATA[<400>  114]]>
          Met Ile Ser Arg Met Glu Lys Met Thr Met Met Met Lys Ile Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Met Phe Ala Leu Gly Met Asn Tyr Trp Ser Cys Ser Gly 
                      20                  25                  
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          Met Tyr Ser Asn Val Ile Gly Thr Val Thr Ser Gly Lys Arg Lys Val 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Leu Leu Ser Leu Leu Leu Ile Gly Phe Trp Asp Cys Val Thr Cys 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<400>  116]]>
          Met Arg Leu Ala Val Gly Ala Leu Leu Val Cys Ala Val Leu Gly Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Leu Ala 
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          <![CDATA[<211>  17]]>
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          <![CDATA[<400>  117]]>
          Met Arg Ala Trp Ile Phe Phe Leu Leu Cys Leu Ala Gly Arg Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          Met Phe Ser Phe Val Asp Leu Arg Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu Leu Thr His Gly 
                      20          
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  119]]>
          Met Lys Leu Val Phe Leu Val Leu Leu Phe Leu Gly Ala Leu Gly Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Leu Ala 
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  120]]>
          Met Gly Pro Thr Ser Gly Pro Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Thr His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Pro Leu Ala Leu Gly 
                      20          
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
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          <![CDATA[<400>  121]]>
          Met Ser Leu Ser Ala Phe Thr Leu Phe Leu Ala Leu Ile Gly Gly Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly 
          <![CDATA[<210>  122]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  122]]>
          Met Ala Pro His Arg Pro Ala Pro Ala Leu Leu Cys Ala Leu Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu Cys Ala Leu Ser Leu Pro Val Arg Ala 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  123]]>
          Met Trp Ala Thr Leu Pro Leu Leu Cys Ala Gly Ala Trp Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val Pro Val Cys Gly Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210>  124]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  124]]>
          Met Gln Ala Leu Val Leu Leu Leu Cys Ile Gly Ala Leu Leu Gly His 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ser Cys 
          <![CDATA[<210>  125]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  125]]>
          Met Gln Met Ser Pro Ala Leu Thr Cys Leu Val Leu Gly Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Phe Gly Glu Gly Ser Ala 
                      20              
          <![CDATA[<210>  126]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  126]]>
          Met Gln Pro Ser Ser Leu Leu Pro Leu Ala Leu Cys Leu Leu Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ala Ser Ala 
                      20  
          <![CDATA[<210>  127]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  127]]>
          Met Ala Pro Phe Glu Pro Leu Ala Ser Gly Ile Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ile Ala Pro Ser Arg Ala 
                      20              
          <![CDATA[<210>  128]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；連接體]]>
          <![CDATA[<400>  128]]>
          Gly Ser Gly 
          1           
          <![CDATA[<210>  129]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；連接體]]>
          <![CDATA[<400>  129]]>
          Arg Lys Arg Arg 
          1               
          <![CDATA[<210>  130]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；連接體]]>
          <![CDATA[<400>  130]]>
          Arg Arg Arg Arg 
          1               
          <![CDATA[<210>  131]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；連接體]]>
          <![CDATA[<400>  131]]>
          Arg Arg Lys Arg 
          1               
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；連接體]]>
          <![CDATA[<400>  132]]>
          Arg Lys Lys Arg 
          1               
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；連接體]]>
          <![CDATA[<400>  133]]>
          Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro 
          <![CDATA[<210>  134]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；連接體]]>
          <![CDATA[<400>  134]]>
          Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Asn Pro Gly Pro 
                      20      
          <![CDATA[<210>  135]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；連接體]]>
          <![CDATA[<400>  135]]>
          Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Pro 
          <![CDATA[<210>  136]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；連接體]]>
          <![CDATA[<400>  136]]>
          Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Asn Pro Gly Pro 
                      20          
          <![CDATA[<210>  137]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；連接體]]>
          <![CDATA[<400>  137]]>
          Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Asn Pro Gly Pro 
                      20  
          <![CDATA[<210>  138]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；連接體]]>
          <![CDATA[<400>  138]]>
          Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp 
          1               5                   10                  15      
          Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro 
                      20              
          <![CDATA[<210>  139]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro 
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          Glu Glu Asn Pro Gly Pro 
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          1               5                   10                  15      
          Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro 
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          agaaagagaa gaggctctgg agaaggcaga ggctccctgc tgacatgtgg ggatgttgaa       60
          gagaatcctg ggcct                                                        75
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  166]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  167]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  167]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  168]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  168]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  
          <![CDATA[<210>  169]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  169]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  
          <![CDATA[<210>  170]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  170]]>
          Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly 
          <![CDATA[<210>  171]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  171]]>
          Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  172]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  172]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Ala Gly Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210>  173]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  173]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  174]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  174]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Leu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  175]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  175]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Phe Glu Gly Gly 
                      20          
          <![CDATA[<210>  176]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  176]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  177]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  177]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Leu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  178]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  178]]>
          Met Trp Cys Ile Val Leu Phe Ser Leu Leu Ala Trp Val Tyr Ala 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  179]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  179]]>
          Met Asn Pro Thr Leu Ile Leu Ala Ala Phe Cys Leu Gly Ile Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  180]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  180]]>
          Met Trp Gln Leu Trp Ala Ser Leu Cys Cys Leu Leu Val Leu Ala Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  181]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  181]]>
          Met Leu Leu Ile Leu Leu Ser Val Ala Leu Leu Ala Phe Ser Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  182]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  182]]>
          Met Trp Lys Arg Trp Leu Ala Leu Ala Leu Ala Leu Val Ala Val Ala 
          1               5                   10                  15      
          Trp Val Arg Ala 
                      20  
          <![CDATA[<210>  183]]>
          <![CDATA[<211>  732]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體重鏈]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (670)..(681)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸670-681可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (682)..(699)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸682-699可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (700)..(732)]]>
          <![CDATA[<223>  核苷酸700-732可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  183]]>
          caggtgcagc tgcaggaaag cggcccgggc ctggtgcgcc cgagccagac cctgagcctg       60
          acctgcaccg tgagcggcta tagcattacc agcgatcatg cgtggagctg ggtgcgccag      120
          ccgccgggcc gcggcctgga atggattggc tatattagct atagcggcat taccacctat      180
          aacccgagcc tgaaaagccg cgtgaccatg ctgcgcgata ccagcaaaaa ccagtttagc      240
          ctgcgcctga gcagcgtgac cgcggcggat accgcggtgt attattgcgc gcgcagcctg      300
          gcgcgcacca ccgcgatgga ttattggggc cagggcagcc tggtgaccgt gagcagcgcg      360
          agcaccaaag gcccgagcgt gtttccgctg gcgccgagca gcaaaagcac cagcggcggc      420
          accgcggcgc tgggctgcct ggtgaaagat tattttccgg aaccggtgac cgtgagctgg      480
          aacagcggcg cgctgaccag cggcgtgcat acctttccgg cggtgctgca gagcagcggc      540
          ctgtatagcc tgagcagcgt ggtgaccgtg ccgagcagca gcctgggcac ccagacctat      600
          atttgcaacg tgaaccataa accgagcaac accaaagtgg ataaaaaagt ggaaccgaaa      660
          agctgcgata agacccacac ctgccccccc tgccccgccc ccgagctgct gggcggcccc      720
          agcgtgttcc tg                                                          732
          <![CDATA[<210>  184]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  184]]>
          gatattcaga tgacccagag cccgagcagc ctgagcgcga gcgtgggcga tcgcgtgacc       60
          attacctgcc gcgcgagcca ggatattagc agctatctga actggtatca gcagaaaccg      120
          ggcaaagcgc cgaaactgct gatttattat accagccgcc tgcatagcgg cgtgccgagc      180
          cgctttagcg gcagcggcag cggcaccgat tttaccttta ccattagcag cctgcagccg      240
          gaagatattg cgacctatta ttgccagcag ggcaacaccc tgccgtatac ctttggccag      300
          ggcaccaaag tggaaattaa acgcaccgtg gcggcgccga gcgtgtttat ttttccgccg      360
          agcgatgaac agctgaaaag cggcaccgcg agcgtggtgt gcctgctgaa caacttttat      420
          ccgcgcgaag cgaaagtgca gtggaaagtg gataacgcgc tgcagagcgg caacagccag      480
          gaaagcgtga ccgaacagga tagcaaagat agcacctata gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaaag cggattatga aaaacataaa gtgtatgcgt gcgaagtgac ccatcagggc      600
          ctgagcagcc cggtgaccaa aagctttaac cgcggcgaat gc                         642
          <![CDATA[<210>  185]]>
          <![CDATA[<211>  205]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；Fc結構域]]>
          <![CDATA[<400>  185]]>
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                      20                  25                  30          
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              50                  55                  60                  
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          165                 170                 175     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      180                 185                 190         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  195                 200                 205 
          <![CDATA[<210>  186]]>
          <![CDATA[<211>  736]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  186]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Ile Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Thr Gly Gln Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Thr Pro Ala Ala Val Gly Pro Thr Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ala 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Ala Ser Thr Gly Ala Ser Asn Asp Asn His 
                      260                 265                 270         
          Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe 
                  275                 280                 285             
          His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn 
              290                 295                 300                 
          Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Val Lys Glu Val Thr Thr Asn Asp Gly Val Thr Thr Ile Ala Asn Asn 
                          325                 330                 335     
          Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Ser Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala 
                  355                 360                 365             
          Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe 
                          405                 410                 415     
          Glu Glu Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp 
                      420                 425                 430         
          Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Asn Arg 
                  435                 440                 445             
          Thr Gln Asn Gln Ser Gly Ser Ala Gln Asn Lys Asp Leu Leu Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Arg Gly Ser Pro Ala Gly Met Ser Val Gln Pro Lys Asn Trp Leu Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Lys Thr Lys Thr Asp Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Asn Ser Asn Phe Thr Trp Thr Gly Ala Ser Lys Tyr Asn Leu Asn 
                      500                 505                 510         
          Gly Arg Glu Ser Ile Ile Asn Pro Gly Thr Ala Met Ala Ser His Lys 
                  515                 520                 525             
          Asp Asp Glu Asp Lys Phe Phe Pro Met Ser Gly Val Met Ile Phe Gly 
              530                 535                 540                 
          Lys Glu Ser Ala Gly Ala Ser Asn Thr Ala Leu Asp Asn Val Met Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Asp Glu Glu Glu Ile Lys Ala Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Arg 
                          565                 570                 575     
          Phe Gly Thr Val Ala Val Asn Phe Gln Ser Ser Ser Thr Asp Pro Ala 
                      580                 585                 590         
          Thr Gly Asp Val His Ala Met Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp Gln 
                  595                 600                 605             
          Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His 
              610                 615                 620                 
          Thr Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Asn Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala 
                          645                 650                 655     
          Asn Pro Pro Ala Glu Phe Ser Ala Thr Lys Phe Ala Ser Phe Ile Thr 
                      660                 665                 670         
          Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln 
                  675                 680                 685             
          Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Val Gln Tyr Thr Ser Asn 
              690                 695                 700                 
          Tyr Ala Lys Ser Ala Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Asn Asn Gly Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Thr Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Pro Leu 
                          725                 730                 735     
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  187]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Gln Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 
                      260                 265                 270         
          Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 
                  275                 280                 285             
          Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp 
              290                 295                 300                 
          Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln Val 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Val Thr Gln Asn Asp Gly Thr Thr Thr Ile Ala Asn Asn Leu 
                          325                 330                 335     
          Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 
                  355                 360                 365             
          Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 
                          405                 410                 415     
          Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg 
                      420                 425                 430         
          Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 
                  435                 440                 445             
          Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gln Ser Arg Leu Gln Phe Ser Gln 
              450                 455                 460                 
          Ala Gly Ala Ser Asp Ile Arg Asp Gln Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 
                      500                 505                 510         
          Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 
                  515                 520                 525             
          Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro Gln Ser Gly Val Leu Ile Phe Gly Lys 
              530                 535                 540                 
          Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp Ile Glu Lys Val Met Ile Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Asp Glu Glu Glu Ile Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gln Tyr 
                          565                 570                 575     
          Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu Gln Arg Gly Asn Arg Gln Ala Ala Thr 
                      580                 585                 590         
          Ala Asp Val Asn Thr Gln Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp 
                  595                 600                 605             
          Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr 
              610                 615                 620                 
          Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys 
          625                 630                 635                 640 
          His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn 
                          645                 650                 655     
          Pro Ser Thr Thr Phe Ser Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe Ile Thr Gln 
                      660                 665                 670         
          Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys 
                  675                 680                 685             
          Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr 
              690                 695                 700                 
          Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                          725                 730                 735 
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          <![CDATA[<400>  188]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Val Pro Gln Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Arg Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Ile Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Gly 
              130                 135                 140                 
          Ala Val Asp Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Val Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Gly Lys Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Ser Asn Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Gln Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 
                      260                 265                 270         
          Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 
                  275                 280                 285             
          Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp 
              290                 295                 300                 
          Gly Phe Arg Pro Lys Lys Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln Val 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Gly Val Thr Gln Asn Asp Gly Thr Thr Thr Ile Ala Asn Asn Leu 
                          325                 330                 335     
          Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 
                  355                 360                 365             
          Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 
                          405                 410                 415     
          Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg 
                      420                 425                 430         
          Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Asn Arg Thr 
                  435                 440                 445             
          Gln Gly Thr Thr Ser Gly Thr Thr Asn Gln Ser Arg Leu Leu Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Gln Ala Gly Pro Gln Ser Met Ser Leu Gln Ala Arg Asn Trp Leu Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Leu Ser Lys Thr Ala Asn Asp Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Asn Ser Asn Phe Pro Trp Thr Ala Ala Ser Lys Tyr His Leu Asn 
                      500                 505                 510         
          Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 
                  515                 520                 525             
          Asp Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro Met His Gly Asn Leu Ile Phe Gly 
              530                 535                 540                 
          Lys Glu Gly Thr Thr Ala Ser Asn Ala Glu Leu Asp Asn Val Met Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Asp Glu Glu Glu Ile Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gln 
                          565                 570                 575     
          Tyr Gly Thr Val Ala Asn Asn Leu Gln Ser Ser Asn Thr Ala Pro Thr 
                      580                 585                 590         
          Thr Gly Thr Val Asn His Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp Gln 
                  595                 600                 605             
          Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His 
              610                 615                 620                 
          Thr Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Met Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala 
                          645                 650                 655     
          Asn Pro Pro Thr Thr Phe Ser Pro Ala Lys Phe Ala Ser Phe Ile Thr 
                      660                 665                 670         
          Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln 
                  675                 680                 685             
          Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn 
              690                 695                 700                 
          Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                          725                 730                 735     
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          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Val Pro Gln Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Arg Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Ile Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Gly 
              130                 135                 140                 
          Ala Val Asp Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Val Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Gly Lys Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Ser Asn Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Gln Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 
                      260                 265                 270         
          Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 
                  275                 280                 285             
          Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp 
              290                 295                 300                 
          Gly Phe Arg Pro Lys Lys Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln Val 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Gly Val Thr Gln Asn Asp Gly Thr Thr Thr Ile Ala Asn Asn Leu 
                          325                 330                 335     
          Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 
                  355                 360                 365             
          Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 
                          405                 410                 415     
          Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg 
                      420                 425                 430         
          Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Asn Arg Thr 
                  435                 440                 445             
          Gln Gly Thr Thr Ser Gly Thr Thr Asn Gln Ser Arg Leu Leu Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Gln Ala Gly Pro Gln Ser Met Ser Leu Gln Ala Arg Asn Trp Leu Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Leu Ser Lys Thr Ala Asn Asp Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Asn Ser Asn Phe Pro Trp Thr Ala Ala Ser Lys Tyr His Leu Asn 
                      500                 505                 510         
          Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 
                  515                 520                 525             
          Asp Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro Met His Gly Asn Leu Ile Phe Gly 
              530                 535                 540                 
          Lys Glu Gly Thr Thr Ala Ser Asn Ala Glu Leu Asp Asn Val Met Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Asp Glu Glu Glu Ile Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gln 
                          565                 570                 575     
          Tyr Gly Thr Val Ala Asn Asn Leu Gln Ser Ser Asn Thr Ala Pro Thr 
                      580                 585                 590         
          Thr Gly Thr Val Asn His Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp Gln 
                  595                 600                 605             
          Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His 
              610                 615                 620                 
          Thr Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Met Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala 
                          645                 650                 655     
          Asn Pro Pro Thr Thr Phe Ser Pro Ala Lys Phe Ala Ser Phe Ile Thr 
                      660                 665                 670         
          Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln 
                  675                 680                 685             
          Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn 
              690                 695                 700                 
          Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                          725                 730                 735     
          <![CDATA[<210>  190]]>
          <![CDATA[<211>  736]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  190]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Val Pro Gln Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Arg Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Ile Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Asp Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Val Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Gly Lys Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Ser Asn Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Gln Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 
                      260                 265                 270         
          Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 
                  275                 280                 285             
          Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp 
              290                 295                 300                 
          Gly Phe Arg Pro Lys Lys Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln Val 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Val Thr Gln Asn Asp Gly Thr Thr Thr Ile Ala Asn Asn Leu 
                          325                 330                 335     
          Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 
                  355                 360                 365             
          Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 
                          405                 410                 415     
          Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg 
                      420                 425                 430         
          Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Asn Arg Thr 
                  435                 440                 445             
          Gln Gly Thr Thr Ser Gly Thr Thr Asn Gln Ser Arg Leu Leu Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Gln Ala Gly Pro Gln Ser Met Ser Leu Gln Ala Arg Asn Trp Leu Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Leu Ser Lys Thr Ala Asn Asp Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Asn Ser Asn Phe Pro Trp Thr Ala Ala Ser Lys Tyr His Leu Asn 
                      500                 505                 510         
          Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 
                  515                 520                 525             
          Asp Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro Met His Gly Asn Leu Ile Phe Gly 
              530                 535                 540                 
          Lys Glu Gly Thr Thr Ala Ser Asn Ala Glu Leu Asp Asn Val Met Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Asp Glu Glu Glu Ile Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gln 
                          565                 570                 575     
          Tyr Gly Thr Val Ala Asn Asn Leu Gln Ser Ser Asn Thr Ala Pro Thr 
                      580                 585                 590         
          Thr Arg Thr Val Asn Asp Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp Gln 
                  595                 600                 605             
          Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His 
              610                 615                 620                 
          Thr Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Met Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala 
                          645                 650                 655     
          Asn Pro Pro Thr Thr Phe Ser Pro Ala Lys Phe Ala Ser Phe Ile Thr 
                      660                 665                 670         
          Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln 
                  675                 680                 685             
          Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn 
              690                 695                 700                 
          Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                          725                 730                 735     
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          <![CDATA[<211>  734]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  191]]>
          Met Thr Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gly Val Arg Glu Trp Trp Ala Leu Gln Pro Gly Ala Pro Lys Pro Lys 
                      20                  25                  30          
          Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro Gly 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro Val 
              50                  55                  60                  
          Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala Asp 
                          85                  90                  95      
          Ala Glu Phe Gln Gln Arg Leu Gln Gly Asp Thr Ser Phe Gly Gly Asn 
                      100                 105                 110         
          Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Gly Leu Val Glu Gln Ala Gly Glu Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg Pro 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Glu Ser Pro Gln Gln Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile Gly Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Lys Gln Pro Ala Lys Lys Lys Leu Val Phe Glu Asp Glu Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Ala Gly Asp Gly Pro Pro Glu Gly Ser Thr Ser Gly Ala Met Ser 
                      180                 185                 190         
          Asp Asp Ser Glu Met Arg Ala Ala Ala Gly Gly Ala Ala Val Glu Gly 
                  195                 200                 205             
          Gly Gln Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ala Ser Gly Asp Trp His Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Ser Thr Trp Ser Glu Gly His Val Thr Thr Thr Ser Thr Arg Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Trp Val Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu Tyr Lys Arg Leu Gly Glu 
                          245                 250                 255     
          Ser Leu Gln Ser Asn Thr Tyr Asn Gly Phe Ser Thr Pro Trp Gly Tyr 
                      260                 265                 270         
          Phe Asp Phe Asn Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp Gly Met Arg Pro Lys Ala Met Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Lys Ile Phe Asn Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Thr Ser Asn Gly Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Thr Val Ala Asn Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Ile Phe Ala Asp 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Tyr Glu Leu Pro Tyr Val Met Asp Ala Gly Gln Glu Gly Ser 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Phe Pro Asn Asp Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr 
                  355                 360                 365             
          Cys Gly Leu Val Thr Gly Asn Thr Ser Gln Gln Gln Thr Asp Arg Asn 
              370                 375                 380                 
          Ala Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Asn Phe Glu Ile Thr Tyr Ser Phe Glu Lys Val Pro Phe His Ser 
                          405                 410                 415     
          Met Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile 
                      420                 425                 430         
          Asp Gln Tyr Leu Trp Gly Leu Gln Ser Thr Thr Thr Gly Thr Thr Leu 
                  435                 440                 445             
          Asn Ala Gly Thr Ala Thr Thr Asn Phe Thr Lys Leu Arg Pro Thr Asn 
              450                 455                 460                 
          Phe Ser Asn Phe Lys Lys Asn Trp Leu Pro Gly Pro Ser Ile Lys Gln 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Gly Phe Ser Lys Thr Ala Asn Gln Asn Tyr Lys Ile Pro Ala Thr 
                          485                 490                 495     
          Gly Ser Asp Ser Leu Ile Lys Tyr Glu Thr His Ser Thr Leu Asp Gly 
                      500                 505                 510         
          Arg Trp Ser Ala Leu Thr Pro Gly Pro Pro Met Ala Thr Ala Gly Pro 
                  515                 520                 525             
          Ala Asp Ser Lys Phe Ser Asn Ser Gln Leu Ile Phe Ala Gly Pro Lys 
              530                 535                 540                 
          Gln Asn Gly Asn Thr Ala Thr Val Pro Gly Thr Leu Ile Phe Thr Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Glu Glu Leu Ala Ala Thr Asn Ala Thr Asp Thr Asp Met Trp Gly 
                          565                 570                 575     
          Asn Leu Pro Gly Gly Asp Gln Ser Asn Ser Asn Leu Pro Thr Val Asp 
                      580                 585                 590         
          Arg Leu Thr Ala Leu Gly Ala Val Pro Gly Met Val Trp Gln Asn Arg 
                  595                 600                 605             
          Asp Ile Tyr Tyr Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp 
              610                 615                 620                 
          Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Ile Gly Gly Phe Gly Leu Lys His 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Pro Pro Gln Ile Phe Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro 
                          645                 650                 655     
          Ala Thr Thr Phe Ser Ser Thr Pro Val Asn Ser Phe Ile Thr Gln Tyr 
                      660                 665                 670         
          Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Gln Ile Asp Trp Glu Ile Gln Lys Glu 
                  675                 680                 685             
          Arg Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Val Gln Phe Thr Ser Asn Tyr Gly 
              690                 695                 700                 
          Gln Gln Asn Ser Leu Leu Trp Ala Pro Asp Ala Ala Gly Lys Tyr Thr 
          705                 710                 715                 720 
          Glu Pro Arg Ala Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr His His Leu 
                          725                 730                 
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          <![CDATA[<400>  192]]>
          Met Thr Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gly Val Arg Glu Trp Trp Ala Leu Gln Pro Gly Ala Pro Lys Pro Lys 
                      20                  25                  30          
          Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro Gly 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro Val 
              50                  55                  60                  
          Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala Asp 
                          85                  90                  95      
          Ala Glu Phe Gln Gln Arg Leu Gln Gly Asp Thr Ser Phe Gly Gly Asn 
                      100                 105                 110         
          Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Gly Leu Val Glu Gln Ala Gly Glu Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg Pro 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Glu Ser Pro Gln Gln Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile Gly Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Lys Gln Pro Ala Lys Lys Lys Leu Val Phe Glu Asp Glu Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Ala Gly Asp Gly Pro Pro Glu Gly Ser Thr Ser Gly Ala Met Ser 
                      180                 185                 190         
          Asp Asp Ser Glu Met Arg Ala Ala Ala Gly Gly Ala Ala Val Glu Gly 
                  195                 200                 205             
          Gly Gln Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ala Ser Gly Asp Trp His Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Ser Thr Trp Ser Glu Gly His Val Thr Thr Thr Ser Thr Arg Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Trp Val Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu Tyr Lys Arg Leu Gly Glu 
                          245                 250                 255     
          Ser Leu Gln Ser Asn Thr Tyr Asn Gly Phe Ser Thr Pro Trp Gly Tyr 
                      260                 265                 270         
          Phe Asp Phe Asn Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp Gly Met Arg Pro Lys Ala Met Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Lys Ile Phe Asn Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Thr Ser Asn Gly Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Thr Val Ala Asn Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Ile Phe Ala Asp 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Tyr Glu Leu Pro Tyr Val Met Asp Ala Gly Gln Glu Gly Ser 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Phe Pro Asn Asp Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr 
                  355                 360                 365             
          Cys Gly Leu Val Thr Gly Asn Thr Ser Gln Gln Gln Thr Asp Arg Asn 
              370                 375                 380                 
          Ala Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Asn Phe Glu Ile Thr Tyr Ser Phe Glu Lys Val Pro Phe His Ser 
                          405                 410                 415     
          Met Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile 
                      420                 425                 430         
          Asp Gln Tyr Leu Trp Gly Leu Gln Ser Thr Thr Thr Gly Thr Thr Leu 
                  435                 440                 445             
          Asn Ala Gly Thr Ala Thr Thr Asn Phe Thr Lys Leu Arg Pro Thr Asn 
              450                 455                 460                 
          Phe Ser Asn Phe Lys Lys Asn Trp Leu Pro Gly Pro Ser Ile Lys Gln 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Gly Phe Ser Lys Thr Ala Asn Gln Asn Tyr Lys Ile Pro Ala Thr 
                          485                 490                 495     
          Gly Ser Asp Ser Leu Ile Lys Tyr Glu Thr His Ser Thr Leu Asp Gly 
                      500                 505                 510         
          Arg Trp Ser Ala Leu Thr Pro Gly Pro Pro Met Ala Thr Ala Gly Pro 
                  515                 520                 525             
          Ala Asp Ser Lys Phe Ser Asn Ser Gln Leu Ile Phe Ala Gly Pro Lys 
              530                 535                 540                 
          Gln Asn Gly Asn Thr Ala Thr Val Pro Gly Thr Leu Ile Phe Thr Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Glu Glu Leu Ala Ala Thr Asn Ala Thr Asp Thr Asp Met Trp Gly 
                          565                 570                 575     
          Asn Leu Pro Gly Gly Asp Gln Ser Asn Ser Asn Leu Pro Thr Val Asp 
                      580                 585                 590         
          Arg Leu Thr Ala Leu Gly Ala Val Pro Gly Met Val Trp Gln Asn Arg 
                  595                 600                 605             
          Asp Ile Tyr Tyr Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp 
              610                 615                 620                 
          Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Ile Gly Gly Phe Gly Leu Lys His 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Pro Pro Gln Ile Phe Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro 
                          645                 650                 655     
          Ala Thr Thr Phe Ser Ser Thr Pro Val Asn Ser Phe Ile Thr Gln Tyr 
                      660                 665                 670         
          Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Gln Ile Asp Trp Glu Ile Gln Lys Glu 
                  675                 680                 685             
          Arg Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Val Gln Phe Thr Ser Asn Tyr Gly 
              690                 695                 700                 
          Gln Gln Asn Ser Leu Leu Trp Ala Pro Asp Ala Ala Gly Lys Tyr Thr 
          705                 710                 715                 720 
          Glu Pro Arg Ala Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr His His Leu 
                          725                 730                 
          <![CDATA[<210>  193]]>
          <![CDATA[<211>  724]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  193]]>
          Met Ser Phe Val Asp His Pro Pro Asp Trp Leu Glu Glu Val Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gly Leu Arg Glu Phe Leu Gly Leu Glu Ala Gly Pro Pro Lys Pro Lys 
                      20                  25                  30          
          Pro Asn Gln Gln His Gln Asp Gln Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro Gly 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Arg Gly Glu Pro Val 
              50                  55                  60                  
          Asn Arg Ala Asp Glu Val Ala Arg Glu His Asp Ile Ser Tyr Asn Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Glu Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala Asp 
                          85                  90                  95      
          Ala Glu Phe Gln Glu Lys Leu Ala Asp Asp Thr Ser Phe Gly Gly Asn 
                      100                 105                 110         
          Leu Gly Lys Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro Phe 
                  115                 120                 125             
          Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Thr Gly Lys Arg Ile 
              130                 135                 140                 
          Asp Asp His Phe Pro Lys Arg Lys Lys Ala Arg Thr Glu Glu Asp Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Pro Ser Thr Ser Ser Asp Ala Glu Ala Gly Pro Ser Gly Ser Gln 
                          165                 170                 175     
          Gln Leu Gln Ile Pro Ala Gln Pro Ala Ser Ser Leu Gly Ala Asp Thr 
                      180                 185                 190         
          Met Ser Ala Gly Gly Gly Gly Pro Leu Gly Asp Asn Asn Gln Gly Ala 
                  195                 200                 205             
          Asp Gly Val Gly Asn Ala Ser Gly Asp Trp His Cys Asp Ser Thr Trp 
              210                 215                 220                 
          Met Gly Asp Arg Val Val Thr Lys Ser Thr Arg Thr Trp Val Leu Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Tyr Asn Asn His Gln Tyr Arg Glu Ile Lys Ser Gly Ser Val Asp 
                          245                 250                 255     
          Gly Ser Asn Ala Asn Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr 
                      260                 265                 270         
          Phe Asp Phe Asn Arg Phe His Ser His Trp Ser Pro Arg Asp Trp Gln 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Ile Asn Asn Tyr Trp Gly Phe Arg Pro Arg Ser Leu Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Lys Ile Phe Asn Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Val Gln Asp Ser Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Thr Ile Ala Asn Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp 
                          325                 330                 335     
          Asp Asp Tyr Gln Leu Pro Tyr Val Val Gly Asn Gly Thr Glu Gly Cys 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Ala Phe Pro Pro Gln Val Phe Thr Leu Pro Gln Tyr Gly Tyr 
                  355                 360                 365             
          Ala Thr Leu Asn Arg Asp Asn Thr Glu Asn Pro Thr Glu Arg Ser Ser 
              370                 375                 380                 
          Phe Phe Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser Lys Met Leu Arg Thr Gly Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Phe Glu Phe Thr Tyr Asn Phe Glu Glu Val Pro Phe His Ser Ser 
                          405                 410                 415     
          Phe Ala Pro Ser Gln Asn Leu Phe Lys Leu Ala Asn Pro Leu Val Asp 
                      420                 425                 430         
          Gln Tyr Leu Tyr Arg Phe Val Ser Thr Asn Asn Thr Gly Gly Val Gln 
                  435                 440                 445             
          Phe Asn Lys Asn Leu Ala Gly Arg Tyr Ala Asn Thr Tyr Lys Asn Trp 
              450                 455                 460                 
          Phe Pro Gly Pro Met Gly Arg Thr Gln Gly Trp Asn Leu Gly Ser Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Val Asn Arg Ala Ser Val Ser Ala Phe Ala Thr Thr Asn Arg Met Glu 
                          485                 490                 495     
          Leu Glu Gly Ala Ser Tyr Gln Val Pro Pro Gln Pro Asn Gly Met Thr 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Gln Gly Ser Asn Thr Tyr Ala Leu Glu Asn Thr Met Ile 
                  515                 520                 525             
          Phe Asn Ser Gln Pro Ala Asn Pro Gly Thr Thr Ala Thr Tyr Leu Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Asn Met Leu Ile Thr Ser Glu Ser Glu Thr Gln Pro Val Asn Arg 
          545                 550                 555                 560 
          Val Ala Tyr Asn Val Gly Gly Gln Met Ala Thr Asn Asn Gln Ser Ser 
                          565                 570                 575     
          Thr Thr Ala Pro Ala Thr Gly Thr Tyr Asn Leu Gln Glu Ile Val Pro 
                      580                 585                 590         
          Gly Ser Val Trp Met Glu Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp 
                  595                 600                 605             
          Ala Lys Ile Pro Glu Thr Gly Ala His Phe His Pro Ser Pro Ala Met 
              610                 615                 620                 
          Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Met Met Leu Ile Lys Asn 
          625                 630                 635                 640 
          Thr Pro Val Pro Gly Asn Ile Thr Ser Phe Ser Asp Val Pro Val Ser 
                          645                 650                 655     
          Ser Phe Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Thr Val Glu Met Glu 
                      660                 665                 670         
          Trp Glu Leu Lys Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln 
                  675                 680                 685             
          Tyr Thr Asn Asn Tyr Asn Asp Pro Gln Phe Val Asp Phe Ala Pro Asp 
              690                 695                 700                 
          Ser Thr Gly Glu Tyr Arg Thr Thr Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Thr Arg Pro Leu 
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          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  194]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Phe Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Ile Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Thr Gly Gln Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Thr Pro Ala Ala Val Gly Pro Thr Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ala 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Ala Ser Thr Gly Ala Ser Asn Asp Asn His 
                      260                 265                 270         
          Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe 
                  275                 280                 285             
          His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn 
              290                 295                 300                 
          Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Val Lys Glu Val Thr Thr Asn Asp Gly Val Thr Thr Ile Ala Asn Asn 
                          325                 330                 335     
          Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Ser Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala 
                  355                 360                 365             
          Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe 
                          405                 410                 415     
          Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp 
                      420                 425                 430         
          Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Asn Arg 
                  435                 440                 445             
          Thr Gln Asn Gln Ser Gly Ser Ala Gln Asn Lys Asp Leu Leu Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Arg Gly Ser Pro Ala Gly Met Ser Val Gln Pro Lys Asn Trp Leu Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Lys Thr Lys Thr Asp Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Asn Ser Asn Phe Thr Trp Thr Gly Ala Ser Lys Tyr Asn Leu Asn 
                      500                 505                 510         
          Gly Arg Glu Ser Ile Ile Asn Pro Gly Thr Ala Met Ala Ser His Lys 
                  515                 520                 525             
          Asp Asp Lys Asp Lys Phe Phe Pro Met Ser Gly Val Met Ile Phe Gly 
              530                 535                 540                 
          Lys Glu Ser Ala Gly Ala Ser Asn Thr Ala Leu Asp Asn Val Met Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Asp Glu Glu Glu Ile Lys Ala Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Arg 
                          565                 570                 575     
          Phe Gly Thr Val Ala Val Asn Leu Gln Ser Ser Ser Thr Asp Pro Ala 
                      580                 585                 590         
          Thr Gly Asp Val His Val Met Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp Gln 
                  595                 600                 605             
          Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His 
              610                 615                 620                 
          Thr Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala 
                          645                 650                 655     
          Asn Pro Pro Ala Glu Phe Ser Ala Thr Lys Phe Ala Ser Phe Ile Thr 
                      660                 665                 670         
          Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln 
                  675                 680                 685             
          Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Val Gln Tyr Thr Ser Asn 
              690                 695                 700                 
          Tyr Ala Lys Ser Ala Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Asn Asn Gly Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Thr Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Pro Leu 
                          725                 730                 735     
          <![CDATA[<210>  195]]>
          <![CDATA[<211>  737]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  195]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asn Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Ala Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Lys Lys Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln 
                          165                 170                 175     
          Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro 
                      180                 185                 190         
          Pro Ala Ala Pro Ser Ser Val Gly Ser Gly Thr Val Ala Ala Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn 
              210                 215                 220                 
          Ala Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His 
                          245                 250                 255     
          Leu Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Glu Thr Ala Gly Ser Thr Asn Asp Asn 
                      260                 265                 270         
          Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 
                  275                 280                 285             
          Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Lys Leu Arg Phe Lys Leu Phe Asn Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Val Lys Glu Val Thr Thr Asn Asp Gly Val Thr Thr Ile Ala Asn 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Thr Ser Thr Ile Gln Val Phe Ser Asp Ser Glu Tyr Gln Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 
                  355                 360                 365             
          Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Ser Gln Ser Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Glu Phe Ser Tyr Ser 
                          405                 410                 415     
          Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu 
                      420                 425                 430         
          Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ala 
                  435                 440                 445             
          Arg Thr Gln Ser Asn Pro Gly Gly Thr Ala Gly Asn Arg Glu Leu Gln 
              450                 455                 460                 
          Phe Tyr Gln Gly Gly Pro Ser Thr Met Ala Glu Gln Ala Lys Asn Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Pro Gly Pro Cys Phe Arg Gln Gln Arg Val Ser Lys Thr Leu Asp 
                          485                 490                 495     
          Gln Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His 
                      500                 505                 510         
          Leu Asn Gly Arg Asn Ser Leu Val Asn Pro Gly Val Ala Met Ala Thr 
                  515                 520                 525             
          His Lys Asp Asp Glu Asp Arg Phe Phe Pro Ser Ser Gly Val Leu Ile 
              530                 535                 540                 
          Phe Gly Lys Thr Gly Ala Thr Asn Lys Thr Thr Leu Glu Asn Val Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Met Thr Asn Glu Glu Glu Ile Arg Pro Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Glu Tyr Gly Ile Val Ser Ser Asn Leu Gln Ala Ala Asn Thr Ala Ala 
                      580                 585                 590         
          Gln Thr Gln Val Val Asn Asn Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp 
                  595                 600                 605             
          Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro 
              610                 615                 620                 
          His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro 
                          645                 650                 655     
          Ala Asn Pro Pro Glu Val Phe Thr Pro Ala Lys Phe Ala Ser Phe Ile 
                      660                 665                 670         
          Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu 
                  675                 680                 685             
          Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser 
              690                 695                 700                 
          Asn Phe Glu Lys Gln Thr Gly Val Asp Phe Ala Val Asp Ser Gln Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn 
                          725                 730                 735     
          Leu 
          <![CDATA[<210>  196]]>
          <![CDATA[<211>  738]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  196]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Gln Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Lys Lys Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln 
                          165                 170                 175     
          Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro 
                      180                 185                 190         
          Pro Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Pro Asn Thr Met Ala Ala Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His 
                          245                 250                 255     
          Leu Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Gly Thr Ser Gly Gly Ala Thr Asn Asp 
                      260                 265                 270         
          Asn Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn 
                  275                 280                 285             
          Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn Glu Gly Thr Lys Thr Ile Ala 
                          325                 330                 335     
          Asn Asn Leu Thr Ser Thr Ile Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Thr Tyr 
                          405                 410                 415     
          Thr Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser 
                      420                 425                 430         
          Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Arg Thr Gln Thr Thr Gly Gly Thr Ala Asn Thr Gln Thr Leu Gly 
              450                 455                 460                 
          Phe Ser Gln Gly Gly Pro Asn Thr Met Ala Asn Gln Ala Lys Asn Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Thr Gly 
                          485                 490                 495     
          Gln Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Ala Gly Thr Lys Tyr His 
                      500                 505                 510         
          Leu Asn Gly Arg Asn Ser Leu Ala Asn Pro Gly Ile Ala Met Ala Thr 
                  515                 520                 525             
          His Lys Asp Asp Glu Glu Arg Phe Phe Pro Ser Asn Gly Ile Leu Ile 
              530                 535                 540                 
          Phe Gly Lys Gln Asn Ala Ala Arg Asp Asn Ala Asp Tyr Ser Asp Val 
          545                 550                 555                 560 
          Met Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr 
                          565                 570                 575     
          Glu Glu Tyr Gly Ile Val Ala Asp Asn Leu Gln Gln Gln Asn Thr Ala 
                      580                 585                 590         
          Pro Gln Ile Gly Thr Val Asn Ser Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val 
                  595                 600                 605             
          Trp Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile 
              610                 615                 620                 
          Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val 
                          645                 650                 655     
          Pro Ala Asp Pro Pro Thr Thr Phe Asn Gln Ser Lys Leu Asn Ser Phe 
                      660                 665                 670         
          Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu 
                  675                 680                 685             
          Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr 
              690                 695                 700                 
          Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Thr Ser Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg 
                          725                 730                 735     
          Asn Leu 
          <![CDATA[<210>  197]]>
          <![CDATA[<211>  736]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  197]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Ile Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Gly Ala Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Thr Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Ser Leu Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Val Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Ser Thr Ser Gly Gly Ser Ser Asn Asp Asn 
                      260                 265                 270         
          Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 
                  275                 280                 285             
          Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr Ile Ala Asn 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 
                  355                 360                 365             
          Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp 
              370                 375                 380                 
          Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu 
                          405                 410                 415     
          Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu 
                      420                 425                 430         
          Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Lys Thr Ile Asn Gly Ser Gly Gln Asn Gln Gln Thr Leu Lys Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn 
                      500                 505                 510         
          Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 
                  515                 520                 525             
          Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu Ile Phe Gly 
              530                 535                 540                 
          Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Asn Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser 
                          565                 570                 575     
          Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His Gln Ser Ala Gln Ala Gln Ala Gln 
                      580                 585                 590         
          Thr Gly Trp Val Gln Asn Gln Gly Ile Leu Pro Gly Met Val Trp Gln 
                  595                 600                 605             
          Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His 
              610                 615                 620                 
          Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Met 
          625                 630                 635                 640 
          Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala 
                          645                 650                 655     
          Asp Pro Pro Thr Ala Phe Asn Lys Asp Lys Leu Asn Ser Phe Ile Thr 
                      660                 665                 670         
          Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln 
                  675                 680                 685             
          Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn 
              690                 695                 700                 
          Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe Ala Val Asn Thr Glu Gly Val 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                          725                 730                 735     
          <![CDATA[<210>  198]]>
          <![CDATA[<211>  736]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  198]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Ile Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Gly Ala Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Thr Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Ser Leu Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Val Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Ser Thr Ser Gly Gly Ser Ser Asn Asp Asn 
                      260                 265                 270         
          Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 
                  275                 280                 285             
          Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr Ile Ala Asn 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 
                  355                 360                 365             
          Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp 
              370                 375                 380                 
          Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu 
                          405                 410                 415     
          Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu 
                      420                 425                 430         
          Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Lys Thr Ile Asn Gly Ser Gly Gln Asn Gln Gln Thr Leu Lys Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn 
                      500                 505                 510         
          Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 
                  515                 520                 525             
          Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu Ile Phe Gly 
              530                 535                 540                 
          Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Asn Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser 
                          565                 570                 575     
          Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His Gln Ser Asp Gly Ala Gln Ala Gln 
                      580                 585                 590         
          Thr Gly Trp Val Gln Asn Gln Gly Ile Leu Pro Gly Met Val Trp Gln 
                  595                 600                 605             
          Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His 
              610                 615                 620                 
          Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Met 
          625                 630                 635                 640 
          Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala 
                          645                 650                 655     
          Asp Pro Pro Thr Ala Phe Asn Lys Asp Lys Leu Asn Ser Phe Ile Thr 
                      660                 665                 670         
          Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln 
                  675                 680                 685             
          Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn 
              690                 695                 700                 
          Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe Ala Val Asn Thr Glu Gly Val 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                          725                 730                 735     
          <![CDATA[<210>  199]]>
          <![CDATA[<211>  738]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  199]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Lys Lys Gly Gln Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln 
                          165                 170                 175     
          Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro 
                      180                 185                 190         
          Pro Ala Gly Pro Ser Gly Leu Gly Ser Gly Thr Met Ala Ala Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His 
                          245                 250                 255     
          Leu Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Gly Thr Ser Gly Gly Ser Thr Asn Asp 
                      260                 265                 270         
          Asn Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn 
                  275                 280                 285             
          Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn Glu Gly Thr Lys Thr Ile Ala 
                          325                 330                 335     
          Asn Asn Leu Thr Ser Thr Ile Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Glu Phe Ser Tyr 
                          405                 410                 415     
          Gln Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser 
                      420                 425                 430         
          Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Arg Thr Gln Ser Thr Gly Gly Thr Ala Gly Thr Gln Gln Leu Leu 
              450                 455                 460                 
          Phe Ser Gln Ala Gly Pro Asn Asn Met Ser Ala Gln Ala Lys Asn Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Leu Ser 
                          485                 490                 495     
          Gln Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His 
                      500                 505                 510         
          Leu Asn Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Val Ala Met Ala Thr 
                  515                 520                 525             
          His Lys Asp Asp Glu Glu Arg Phe Phe Pro Ser Ser Gly Val Leu Met 
              530                 535                 540                 
          Phe Gly Lys Gln Gly Ala Gly Lys Asp Asn Val Asp Tyr Ser Ser Val 
          545                 550                 555                 560 
          Met Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr 
                          565                 570                 575     
          Glu Gln Tyr Gly Val Val Ala Asp Asn Leu Gln Gln Gln Asn Ala Ala 
                      580                 585                 590         
          Pro Ile Val Gly Ala Val Asn Ser Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val 
                  595                 600                 605             
          Trp Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile 
              610                 615                 620                 
          Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val 
                          645                 650                 655     
          Pro Ala Asp Pro Pro Thr Thr Phe Ser Gln Ala Lys Leu Ala Ser Phe 
                      660                 665                 670         
          Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu 
                  675                 680                 685             
          Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr 
              690                 695                 700                 
          Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Asp 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Thr Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg 
                          725                 730                 735     
          Asn Leu 
          <![CDATA[<210>  200]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  200]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Lys Thr Gly Gln Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln 
                          165                 170                 175     
          Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro 
                      180                 185                 190         
          Pro Ala Gly Pro Ser Gly Leu Gly Ser Gly Thr Met Ala Ala Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His 
                          245                 250                 255     
          Leu Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Gly Thr Ser Gly Gly Ser Thr Asn Asp 
                      260                 265                 270         
          Asn Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn 
                  275                 280                 285             
          Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn Glu Gly Thr Lys Thr Ile Ala 
                          325                 330                 335     
          Asn Asn Leu Thr Ser Thr Ile Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Glu Phe Ser Tyr 
                          405                 410                 415     
          Gln Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser 
                      420                 425                 430         
          Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Arg Thr Gln Ser Thr Gly Gly Thr Ala Gly Thr Gln Gln Leu Leu 
              450                 455                 460                 
          Phe Ser Gln Ala Gly Pro Asn Asn Met Ser Ala Gln Ala Lys Asn Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Leu Ser 
                          485                 490                 495     
          Gln Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His 
                      500                 505                 510         
          Leu Asn Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Val Ala Met Ala Thr 
                  515                 520                 525             
          His Lys Asp Asp Glu Glu Arg Phe Phe Pro Ser Ser Gly Val Leu Met 
              530                 535                 540                 
          Phe Gly Lys Gln Gly Ala Gly Lys Asp Asn Val Asp Tyr Ser Ser Val 
          545                 550                 555                 560 
          Met Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr 
                          565                 570                 575     
          Glu Gln Tyr Gly Val Val Ala Asp Asn Leu Gln Gln Gln Asn Ala Ala 
                      580                 585                 590         
          Pro Ile Val Gly Ala Val Asn Ser Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val 
                  595                 600                 605             
          Trp Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile 
              610                 615                 620                 
          Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val 
                          645                 650                 655     
          Pro Ala Asp Pro Pro Thr Thr Phe Ser Gln Ala Lys Leu Ala Ser Phe 
                      660                 665                 670         
          Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu 
                  675                 680                 685             
          Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr 
              690                 695                 700                 
          Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Thr Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg 
                          725                 730                 735     
          Asn Leu 
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          <![CDATA[<400>  201]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Lys Lys Gly Gln Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln 
                          165                 170                 175     
          Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro 
                      180                 185                 190         
          Pro Ala Gly Pro Ser Gly Leu Gly Ser Gly Thr Met Ala Ala Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His 
                          245                 250                 255     
          Leu Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Gly Thr Ser Gly Gly Ser Thr Asn Asp 
                      260                 265                 270         
          Asn Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn 
                  275                 280                 285             
          Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn Glu Gly Thr Lys Thr Ile Ala 
                          325                 330                 335     
          Asn Asn Leu Thr Ser Thr Ile Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Glu Phe Ser Tyr 
                          405                 410                 415     
          Thr Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser 
                      420                 425                 430         
          Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Arg Thr Gln Ser Thr Gly Gly Thr Gln Gly Thr Gln Gln Leu Leu 
              450                 455                 460                 
          Phe Ser Gln Ala Gly Pro Ala Asn Met Ser Ala Gln Ala Lys Asn Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Leu Ser 
                          485                 490                 495     
          Gln Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His 
                      500                 505                 510         
          Leu Asn Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Val Ala Met Ala Thr 
                  515                 520                 525             
          His Lys Asp Asp Glu Glu Arg Phe Phe Pro Ser Ser Gly Val Leu Met 
              530                 535                 540                 
          Phe Gly Lys Gln Gly Ala Gly Arg Asp Asn Val Asp Tyr Ser Ser Val 
          545                 550                 555                 560 
          Met Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr 
                          565                 570                 575     
          Glu Gln Tyr Gly Val Val Ala Asp Asn Leu Gln Gln Thr Asn Thr Gly 
                      580                 585                 590         
          Pro Ile Val Gly Asn Val Asn Ser Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val 
                  595                 600                 605             
          Trp Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile 
              610                 615                 620                 
          Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val 
                          645                 650                 655     
          Pro Ala Asp Pro Pro Thr Thr Phe Ser Gln Ala Lys Leu Ala Ser Phe 
                      660                 665                 670         
          Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu 
                  675                 680                 685             
          Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr 
              690                 695                 700                 
          Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Thr Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg 
                          725                 730                 735     
          Asn Leu 
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          <![CDATA[<400>  202]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Lys Lys Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln 
                          165                 170                 175     
          Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro 
                      180                 185                 190         
          Pro Ala Ala Pro Ser Ser Val Gly Ser Gly Thr Met Ala Ala Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His 
                          245                 250                 255     
          Leu Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Gly Thr Ser Gly Gly Ser Thr Asn Asp 
                      260                 265                 270         
          Asn Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn 
                  275                 280                 285             
          Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn Glu Gly Thr Lys Thr Ile Ala 
                          325                 330                 335     
          Asn Asn Leu Thr Ser Thr Ile Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Ser Phe Ser Tyr 
                          405                 410                 415     
          Thr Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser 
                      420                 425                 430         
          Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Arg Thr Gln Ser Thr Gly Gly Thr Ala Gly Thr Gln Gln Leu Leu 
              450                 455                 460                 
          Phe Ser Gln Ala Gly Pro Ser Asn Met Ser Ala Gln Ala Arg Asn Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Leu Ser 
                          485                 490                 495     
          Gln Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His 
                      500                 505                 510         
          Leu Asn Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Val Ala Met Ala Thr 
                  515                 520                 525             
          Asn Lys Asp Asp Glu Asp Arg Phe Phe Pro Ser Ser Gly Ile Leu Met 
              530                 535                 540                 
          Phe Gly Lys Gln Gly Ala Gly Lys Asp Asn Val Asp Tyr Ser Asn Val 
          545                 550                 555                 560 
          Met Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr 
                          565                 570                 575     
          Glu Gln Tyr Gly Val Val Ala Asp Asn Leu Gln Arg Gln Asn Thr Ala 
                      580                 585                 590         
          Pro Ile Val Gly Ala Val Asn Ser Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val 
                  595                 600                 605             
          Trp Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile 
              610                 615                 620                 
          Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val 
                          645                 650                 655     
          Pro Ala Asp Pro Pro Thr Ala Phe Asn Gln Ala Lys Leu Asn Ser Phe 
                      660                 665                 670         
          Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu 
                  675                 680                 685             
          Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr 
              690                 695                 700                 
          Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg 
                          725                 730                 735     
          Asn Leu 
          <![CDATA[<210>  203]]>
          <![CDATA[<211>  738]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  203]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asn Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Gln Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Ser Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Lys Lys Gly Gln Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln 
                          165                 170                 175     
          Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro 
                      180                 185                 190         
          Pro Ala Gly Pro Ser Gly Leu Gly Ser Gly Thr Met Ala Ala Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His 
                          245                 250                 255     
          Leu Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Gly Thr Ser Gly Gly Ser Thr Asn Asp 
                      260                 265                 270         
          Asn Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn 
                  275                 280                 285             
          Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn Glu Gly Thr Lys Thr Ile Ala 
                          325                 330                 335     
          Asn Asn Leu Thr Ser Thr Ile Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Glu Phe Ser Tyr 
                          405                 410                 415     
          Asn Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser 
                      420                 425                 430         
          Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Arg Thr Gln Ser Thr Gly Gly Thr Ala Gly Thr Gln Gln Leu Leu 
              450                 455                 460                 
          Phe Ser Gln Ala Gly Pro Asn Asn Met Ser Ala Gln Ala Lys Asn Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Leu Ser 
                          485                 490                 495     
          Gln Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His 
                      500                 505                 510         
          Leu Asn Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Val Ala Met Ala Thr 
                  515                 520                 525             
          His Lys Asp Asp Glu Glu Arg Phe Phe Pro Ser Ser Gly Val Leu Met 
              530                 535                 540                 
          Phe Gly Lys Gln Gly Ala Gly Lys Asp Asn Val Asp Tyr Ser Ser Val 
          545                 550                 555                 560 
          Met Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr 
                          565                 570                 575     
          Glu Gln Tyr Gly Val Val Ala Asp Asn Leu Gln Gln Gln Asn Ala Ala 
                      580                 585                 590         
          Pro Ile Val Gly Ala Val Asn Ser Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val 
                  595                 600                 605             
          Trp Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile 
              610                 615                 620                 
          Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val 
                          645                 650                 655     
          Pro Ala Asp Pro Pro Thr Thr Phe Thr Lys Ala Lys Leu Ala Ser Phe 
                      660                 665                 670         
          Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu 
                  675                 680                 685             
          Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr 
              690                 695                 700                 
          Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Thr Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg 
                          725                 730                 735     
          Asn Leu 
          <![CDATA[<210>  204]]>
          <![CDATA[<211>  738]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  204]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asn Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Gln Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Ser Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Lys Lys Gly Gln Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln 
                          165                 170                 175     
          Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro 
                      180                 185                 190         
          Pro Ala Gly Pro Ser Gly Leu Gly Ser Gly Thr Met Ala Ala Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His 
                          245                 250                 255     
          Leu Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Gly Thr Ser Gly Gly Ser Thr Asn Asp 
                      260                 265                 270         
          Asn Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn 
                  275                 280                 285             
          Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn Glu Gly Thr Lys Thr Ile Ala 
                          325                 330                 335     
          Asn Asn Leu Thr Ser Thr Ile Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Glu Phe Ser Tyr 
                          405                 410                 415     
          Asn Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser 
                      420                 425                 430         
          Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Arg Thr Gln Ser Thr Gly Gly Thr Ala Gly Thr Gln Gln Leu Leu 
              450                 455                 460                 
          Phe Ser Gln Ala Gly Pro Asn Asn Met Ser Ala Gln Ala Lys Asn Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Leu Ser 
                          485                 490                 495     
          Gln Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His 
                      500                 505                 510         
          Leu Asn Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Val Ala Met Ala Thr 
                  515                 520                 525             
          His Lys Asp Asp Glu Glu Arg Phe Phe Pro Ser Ser Gly Val Leu Met 
              530                 535                 540                 
          Phe Gly Lys Gln Gly Ala Gly Lys Asp Asn Val Asp Tyr Ser Ser Val 
          545                 550                 555                 560 
          Met Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr 
                          565                 570                 575     
          Glu Gln Tyr Gly Val Val Ala Asp Asn Leu Gln Gln Gln Asn Ala Ala 
                      580                 585                 590         
          Pro Ile Val Gly Ala Val Asn Ser Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val 
                  595                 600                 605             
          Trp Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile 
              610                 615                 620                 
          Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val 
                          645                 650                 655     
          Pro Ala Asp Pro Pro Thr Thr Phe Asn Gln Ala Lys Leu Ala Ser Phe 
                      660                 665                 670         
          Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu 
                  675                 680                 685             
          Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr 
              690                 695                 700                 
          Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Thr Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg 
                          725                 730                 735     
          Asn Leu 
          <![CDATA[<210>  205]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  205]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Pro Ala Glu Arg His Gln Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ala Gly His Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Ser Thr Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Gln Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 
                      260                 265                 270         
          Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 
                  275                 280                 285             
          Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp 
              290                 295                 300                 
          Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln Val 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Val Thr Gln Asn Asp Gly Thr Thr Thr Ile Ala Asn Asn Leu 
                          325                 330                 335     
          Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 
                  355                 360                 365             
          Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Ala Val Gly Arg Pro Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 
                          405                 410                 415     
          Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg 
                      420                 425                 430         
          Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Asn Arg Thr 
                  435                 440                 445             
          Gln Ser Asn Ser Gly Thr Leu Gln Gln Ser Arg Leu Leu Phe Ser Gln 
              450                 455                 460                 
          Ala Gly Pro Thr Ser Met Ser Leu Gln Ala Lys Asn Trp Leu Pro Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Leu Ser Lys Gln Ala Asn Asp Asn Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Ser Asn Phe Pro Trp Thr Ala Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 
                      500                 505                 510         
          Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 
                  515                 520                 525             
          Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro Met His Gly Thr Leu Ile Phe Gly Lys 
              530                 535                 540                 
          Gln Gly Thr Asn Ala Asn Asp Ala Asp Leu Glu His Val Met Ile Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Asp Glu Glu Glu Ile Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gln Tyr 
                          565                 570                 575     
          Gly Asn Val Ser Asn Asn Leu Gln Asn Ser Asn Thr Gly Pro Thr Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Asn Val Asn His Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp 
                  595                 600                 605             
          Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr 
              610                 615                 620                 
          Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys 
          625                 630                 635                 640 
          His Pro Pro Pro Gln Ile Met Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn 
                          645                 650                 655     
          Pro Pro Thr Asn Phe Ser Ser Ala Lys Phe Ala Ser Phe Ile Thr Gln 
                      660                 665                 670         
          Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys 
                  675                 680                 685             
          Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr 
              690                 695                 700                 
          Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                          725                 730                 735 
          <![CDATA[<210>  206]]>
          <![CDATA[<211>  735]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  206]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Ile Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu His Ser Pro Ala Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Arg Pro Leu Gly Gln Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Ser Gly Ser Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Gln Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 
                      260                 265                 270         
          Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 
                  275                 280                 285             
          Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp 
              290                 295                 300                 
          Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln Val 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Val Thr Gln Asn Asp Gly Thr Thr Thr Ile Ala Asn Asn Leu 
                          325                 330                 335     
          Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 
                  355                 360                 365             
          Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 
                          405                 410                 415     
          Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg 
                      420                 425                 430         
          Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 
                  435                 440                 445             
          Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Met Ser Arg Leu Gln Phe Ser Gln 
              450                 455                 460                 
          Ala Gly Ala Ser Asp Ile Arg Asp Gln Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Lys Thr Ala Ala Asp Asn Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Ser Asp Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 
                      500                 505                 510         
          Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 
                  515                 520                 525             
          Asp Glu Glu Lys Tyr Phe Pro Gln Ser Gly Val Leu Ile Phe Gly Lys 
              530                 535                 540                 
          Gln Asp Ser Gly Lys Thr Asn Val Asp Ile Glu Lys Val Met Ile Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Asp Glu Glu Glu Ile Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gln Tyr 
                          565                 570                 575     
          Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu Gln Ser Gly Asn Thr Gln Ala Ala Thr 
                      580                 585                 590         
          Ser Asp Val Asn Thr Gln Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp 
                  595                 600                 605             
          Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr 
              610                 615                 620                 
          Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys 
          625                 630                 635                 640 
          His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn 
                          645                 650                 655     
          Pro Ser Thr Thr Phe Ser Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe Ile Thr Gln 
                      660                 665                 670         
          Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys 
                  675                 680                 685             
          Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr 
              690                 695                 700                 
          Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                          725                 730                 735 
          <![CDATA[<210>  207]]>
          <![CDATA[<211>  735]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  207]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Ile Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu His Ser Pro Ala Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Ser Gly Ser Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Gln Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 
                      260                 265                 270         
          Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 
                  275                 280                 285             
          Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp 
              290                 295                 300                 
          Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln Val 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Val Thr Gln Asn Asp Gly Thr Thr Thr Ile Ala Asn Asn Leu 
                          325                 330                 335     
          Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 
                  355                 360                 365             
          Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 
                          405                 410                 415     
          Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg 
                      420                 425                 430         
          Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 
                  435                 440                 445             
          Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Met Ser Arg Leu Gln Phe Ser Gln 
              450                 455                 460                 
          Ala Gly Ala Ser Asp Ile Arg Asp Gln Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Lys Thr Ala Ala Asp Asn Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Ser Asp Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 
                      500                 505                 510         
          Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 
                  515                 520                 525             
          Asp Glu Glu Lys Tyr Phe Pro Gln Ser Gly Val Leu Ile Phe Gly Lys 
              530                 535                 540                 
          Gln Asp Ser Gly Lys Thr Asn Val Asp Ile Glu Lys Val Met Ile Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Asp Glu Glu Glu Ile Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gln Tyr 
                          565                 570                 575     
          Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu Gln Ser Gly Asn Thr Gln Ala Ala Thr 
                      580                 585                 590         
          Ser Asp Val Asn Thr Gln Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp 
                  595                 600                 605             
          Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr 
              610                 615                 620                 
          Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys 
          625                 630                 635                 640 
          His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn 
                          645                 650                 655     
          Pro Ser Thr Thr Phe Ser Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe Ile Thr Gln 
                      660                 665                 670         
          Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys 
                  675                 680                 685             
          Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr 
              690                 695                 700                 
          Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                          725                 730                 735 
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  208]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Lys Lys Gly Gln Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln 
                          165                 170                 175     
          Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro 
                      180                 185                 190         
          Pro Ala Gly Pro Ser Gly Leu Gly Ser Gly Thr Met Ala Ala Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His 
                          245                 250                 255     
          Leu Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Gly Thr Ser Gly Gly Ser Thr Asn Asp 
                      260                 265                 270         
          Asn Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn 
                  275                 280                 285             
          Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn Glu Gly Thr Lys Thr Ile Ala 
                          325                 330                 335     
          Asn Asn Leu Thr Ser Thr Ile Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Glu Phe Ser Tyr 
                          405                 410                 415     
          Thr Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser 
                      420                 425                 430         
          Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Arg Thr Gln Ser Thr Gly Gly Thr Gln Gly Thr Gln Gln Leu Leu 
              450                 455                 460                 
          Phe Ser Gln Ala Gly Pro Ala Asn Met Ser Ala Gln Ala Lys Asn Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Leu Ser 
                          485                 490                 495     
          Gln Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His 
                      500                 505                 510         
          Leu Asn Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Val Ala Met Ala Thr 
                  515                 520                 525             
          His Lys Asp Asp Glu Glu Arg Phe Phe Pro Ser Ser Gly Val Leu Met 
              530                 535                 540                 
          Phe Gly Lys Gln Gly Ala Gly Arg Asp Asn Val Asp Tyr Ser Ser Val 
          545                 550                 555                 560 
          Met Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr 
                          565                 570                 575     
          Glu Gln Tyr Gly Val Val Ala Asp Asn Leu Gln Gln Thr Asn Thr Gly 
                      580                 585                 590         
          Pro Ile Val Gly Asn Val Asn Ser Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val 
                  595                 600                 605             
          Trp Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile 
              610                 615                 620                 
          Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val 
                          645                 650                 655     
          Pro Ala Asp Pro Pro Thr Thr Phe Ser Gln Ala Lys Leu Ala Ser Phe 
                      660                 665                 670         
          Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu 
                  675                 680                 685             
          Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr 
              690                 695                 700                 
          Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Thr Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg 
                          725                 730                 735     
          Asn Leu 
          <![CDATA[<210>  209]]>
          <![CDATA[<211>  736]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  209]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Gly Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Gln Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 
                      260                 265                 270         
          Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 
                  275                 280                 285             
          Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp 
              290                 295                 300                 
          Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln Val 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Val Thr Gln Asn Asp Gly Thr Thr Thr Ile Ala Asn Asn Leu 
                          325                 330                 335     
          Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 
                  355                 360                 365             
          Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 
                          405                 410                 415     
          Asp Val Pro Phe His Ser Gly Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg 
                      420                 425                 430         
          Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Thr Thr 
                  435                 440                 445             
          Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gln Ser Arg Leu Gln Phe Ser Gln 
              450                 455                 460                 
          Ala Gly Ala Ser Asp Ile Arg Asp Gln Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 
                      500                 505                 510         
          Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 
                  515                 520                 525             
          Asn Glu Glu Lys Phe Phe Pro Gln Ser Gly Val Leu Ile Phe Gly Lys 
              530                 535                 540                 
          Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp Ile Glu Lys Val Met Ile Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Asp Glu Glu Glu Ile Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gln Tyr 
                          565                 570                 575     
          Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu Gln Arg Gly Asn Arg Gln Ala Ala Thr 
                      580                 585                 590         
          Ala Asp Val Asn Thr Gln Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp 
                  595                 600                 605             
          Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr 
              610                 615                 620                 
          Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys 
          625                 630                 635                 640 
          His His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala 
                          645                 650                 655     
          Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe Ile Thr 
                      660                 665                 670         
          Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln 
                  675                 680                 685             
          Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn 
              690                 695                 700                 
          Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                          725                 730                 735     
          <![CDATA[<210>  210]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV載體]]>
          <![CDATA[<400>  210]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu His Ser Pro Ala Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Arg Gln Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Ser Thr Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Gln Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 
                      260                 265                 270         
          Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 
                  275                 280                 285             
          Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp 
              290                 295                 300                 
          Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln Val 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Val Thr Gln Asn Asp Gly Thr Thr Thr Ile Ala Asn Asn Leu 
                          325                 330                 335     
          Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 
                  355                 360                 365             
          Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 
                          405                 410                 415     
          Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg 
                      420                 425                 430         
          Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Asn Arg Thr 
                  435                 440                 445             
          Gln Thr Ala Ser Gly Thr Gln Gln Ser Arg Leu Leu Phe Ser Gln Ala 
              450                 455                 460                 
          Gly Pro Thr Ser Met Ser Leu Gln Ala Lys Asn Trp Leu Pro Gly Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Leu Ser Lys Gln Ala Asn Asp Asn Asn Asn 
                          485                 490                 495     
          Ser Asn Phe Pro Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr Tyr Leu Asn Gly Arg 
                      500                 505                 510         
          Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp Asp 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Lys Phe Phe Pro Met His Gly Thr Leu Ile Phe Gly Lys Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Thr Asn Ala Thr Asn Ala Glu Leu Glu Asn Val Met Ile Thr Asp 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Glu Glu Ile Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gln Tyr Gly 
                          565                 570                 575     
          Tyr Val Ser Asn Asn Leu Gln Asn Ser Asn Thr Ala Ala Ser Thr Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Val Asn His Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg 
                  595                 600                 605             
          Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp 
              610                 615                 620                 
          Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Pro Pro Gln Ile Met Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro 
                          645                 650                 655     
          Pro Thr Asn Phe Ser Ser Ala Lys Phe Ala Ser Phe Ile Thr Gln Tyr 
                      660                 665                 670         
          Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys Glu 
                  675                 680                 685             
          Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn 
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          Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                          725                 730                 
          <![CDATA[<210>  211]]>
          <![CDATA[<211>  1212]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  211]]>
          gtctaacaaa aaagccaaaa acggccagaa tttagcggac aatttactag tctaacactg       60
          aaaattacat attgacccaa atgattacat ttcaaaaggt gcctaaaaaa cttcacaaaa      120
          cacactcgcc aaccccgagc gcatagttca aaaccggagc ttcagctact taagaagata      180
          ggtacataaa accgaccaaa gaaactgacg cctcacttat ccctcccctc accagaggtc      240
          cggcgcctgt cgattcagga gagcctaccc taggcccgaa ccctgcgtcc tgcgacggag      300
          aaaagcctac cgcacaccta ccggcaggtg gccccaccct gcattataag ccaacagaac      360
          gggtgacgtc acgacacgac gagggcgcgc gctcccaaag gtacgggtgc actgcccaac      420
          ggcaccgcca taactgccgc ccccgcaaca gacgacaaac cgagttctcc agtcagtgac      480
          aaacttcacg tcagggtccc cagatggtgc cccagcccat ctcacccgaa taagagcttt      540
          cccgcattag cgaaggcctc aagaccttgg gttcttgccg cccaccatgc cccccacctt      600
          gtttcaacga cctcacagcc cgcctcacaa gcgtcttcca ttcaagactc gggaacagcc      660
          gccattttgc tgcgctcccc ccaaccccca gttcagggca accttgctcg cggacccaga      720
          ctacagccct tggcggtctc tccacacgct tccgtcccac cgagcggccc ggcggccacg      780
          aaagccccgg ccagcccagc agcccgctac tcaccaagtg acgatcacag cgatccacaa      840
          acaagaaccg cgacccaaat cccggctgcg acggaactag ctgtgccaca cccggcgcgt      900
          ccttatataa tcatcggcgt tcaccgcccc acggagatcc ctccgcagaa tcgccgagaa      960
          gggactactt ttcctcgcct gttccgctct ctggaaagaa aaccagtgcc ctagagtcac     1020
          ccaagtcccg tcctaaaatg tccttctgct gatactgggg ttctaaggcc gagtcttatg     1080
          agcagcgggc cgctgtcctg agcgtccggg cggaaggatc aggacgctcg ctgcgccctt     1140
          cgtctgacgt ggcagcgctc gccgtgagga ggggggcgcc cgcgggaggc gccaaaaccc     1200
          ggcgcggagg cc                                                         1212
          <![CDATA[<210>  212]]>
          <![CDATA[<211>  1724]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  212]]>
          ggaggctgag gggtggggaa agggcatggg tgtttcatga ggacagagct tccgtttcat       60
          gcaatgaaaa gagtttggag acggatggtg gtgactggac tatacactta cacacggtag      120
          cgatggtaca ctttgtatta tgtatatttt accacgatct ttttaaagtg tcaaaggcaa      180
          atggccaaat ggttccttgt cctatagctg tagcagccat cggctgttag tgacaaagcc      240
          cctgagtcaa gatgacagca gcccccataa ctcctaatcg gctctcccgc gtggagtcat      300
          ttaggagtag tcgcattaga gacaagtcca acatctaatc ttccaccctg gccagggccc      360
          cagctggcag cgagggtggg agactccggg cagagcagag ggcgctgaca ttggggcccg      420
          gcctggcttg ggtccctctg gcctttcccc aggggccctc tttccttggg gctttcttgg      480
          gccgccactg ctcccgctcc tctcccccca tcccaccccc tcaccccctc gttcttcata      540
          tccttctcta gtgctccctc cactttcatc cacccttctg caagagtgtg ggaccacaaa      600
          tgagttttca cctggcctgg ggacacacgt gcccccacag gtgctgagtg actttctagg      660
          acagtaatct gctttaggct aaaatgggac ttgatcttct gttagcccta atcatcaatt      720
          agcagagccg gtgaaggtgc agaacctacc gcctttccag gcctcctccc acctctgcca      780
          cctccactct ccttcctggg atgtgggggc tggcacacgt gtggcccagg gcattggtgg      840
          gattgcactg agctgggtca ttagcgtaat cctggacaag ggcagacagg gcgagcggag      900
          ggccagctcc ggggctcagg caaggctggg ggcttccccc agacacccca ctcctcctct      960
          gctggacccc cacttcatag ggcacttcgt gttctcaaag ggcttccaaa tagcatggtg     1020
          gccttggatg cccagggaag cctcagagtt gcttatctcc ctctagacag aaggggaatc     1080
          tcggtcaaga gggagaggtc gccctgttca aggccaccca gccagctcat ggcggtaatg     1140
          ggacaaggct ggccagccat cccaccctca gaagggaccc ggtggggcag gtgatctcag     1200
          aggaggctca cttctgggtc tcacattctt ggatccggtt ccaggcctcg gccctaaata     1260
          gtctccctgg gctttcaaga gaaccacatg agaaaggagg attcgggctc tgagcagttt     1320
          caccacccac cccccagtct gcaaatcctg acccgtgggt ccacctgccc caaaggcgga     1380
          cgcaggacag tagaagggaa cagagaacac ataaacacag agagggccac agcggctccc     1440
          acagtcaccg ccaccttcct ggcggggatg ggtggggcgt ctgagtttgg ttcccagcaa     1500
          atccctctga gccgcccttg cgggctcgcc tcaggagcag gggagcaaga ggtgggagga     1560
          ggaggtctaa gtcccaggcc caattaagag atcaggtagt gtagggtttg ggagctttta     1620
          aggtgaagag gcccgggctg atcccacagg ccagtataaa gcgccgtgac cctcaggtga     1680
          tgcgccaggg ccggctgccg tcggggacag ggctttccat agcc                      1724
          <![CDATA[<210>  213]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  213]]>
          agatcttccc cacctagcca cctggcaaac tgctccttct ctcaaaggcc caaacatggc       60
          ctcccagact gcaaccccca ggcagtcagg ccctgtctcc acaacctcac agccaccctg      120
          gacggaatct gcttcttccc acatttgagt cctcctcagc ccctgagctc ctctgggcag      180
          ggctgtttct ttccatcttt gtattcccag gggcctgcaa ataaatgttt aatgaacgaa      240
          caagagagtg aattccaatt ccatgcaaca aggattgggc tcctgggccc taggctatgt      300
          gtctggcacc agaaacggaa gctgcaggtt gcagcccctg ccctcatgga gctcctcctg      360
          tcagaggagt gtggggactg gatgactcca gaggtaactt gtgggggaac gaacaggtaa      420
          ggggctgtgt gacgagatga gagactggga gaataaacca gaaagtctct agctgtccag      480
          aggacatagc acagaggccc atggtcccta tttcaaaccc aggccaccag actgagctgg      540
          gaccttggga cagacaagtc atgcagaagt taggggacct tctcctccct tttcctggat      600
          ggatcctgag taccttctcc tccctgacct caggcttcct cctagtgtca ccttggcccc      660
          tcttagaagc caattaggcc ctcagtttct gcagcgggga ttaatatgat tatgaacacc      720
          cccaatctcc cagatgctga ttcagccagg agcttaggag ggggaggtca ctttataagg      780
          gtctgggggg gtcagaaccc agagtc                                           806
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
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          tggccctggc attcccctat actgggacat agaaccttca caggaccaag ggcctctcct       60
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          gggaccctgt gctcagttca atggatggcc aatttccttc ttaaatgccc ctagcagtaa      300
          ctgttaggtc tcaatcccaa gacaaatgtc tgaggtgcct atttaacaga tcaaagcgga      360
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          cagcccatga gcttcgggct gtacttcccc aacgggttct cccattttgg gtacatggcc      480
          tttttttttt acctttttgg ttcctttggc cttttggctt ttggcttcca gggcttctgg      540
          atccccccca acccctccca tacacataca catgtgcact cgtgcactca acccagcaca      600
          ggataatgtt cattcttgac ctttccacat acatctggct atgttctctc tcttatctac      660
          aataaatctc ctccactata cttaggagca gttatgttct tcttctttct ttcttttttt      720
          tttttttttc attcagtaac atcatcagaa tcccctagct ctggcctacc tcctcagtaa      780
          caatcagctg atccctggcc actaatctgt actcactaat ctgttttcca aactcttggc      840
          ccctgagcta attatagcag tgcttcatgc cacccacccc aaccctatcc ttgttctctg      900
          actcccacta atctacacat tcagaggatt gtggatataa gaggctggga ggccagctta      960
          gcaaccagag ctcgaggctg atgcgagctt catctcttcc ctc                       1003
          <![CDATA[<210>  215]]>
          <![CDATA[<211>  523]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  215]]>
          tttttttttt acctttttgg ttcctttggc cttttggctt ttggcttcca gggcttctgg       60
          atccccccca acccctccca tacacataca catgtgcact cgtgcactca acccagcaca      120
          ggataatgtt cattcttgac ctttccacat acatctggct atgttctctc tcttatctac      180
          aataaatctc ctccactata cttaggagca gttatgttct tcttctttct ttcttttttt      240
          tttttttttc attcagtaac atcatcagaa tcccctagct ctggcctacc tcctcagtaa      300
          caatcagctg atccctggcc actaatctgt actcactaat ctgttttcca aactcttggc      360
          ccctgagcta attatagcag tgcttcatgc cacccacccc aaccctatcc ttgttctctg      420
          actcccacta atctacacat tcagaggatt gtggatataa gaggctggga ggccagctta      480
          gcaaccagag ctcgaggctg atgcgagctt catctcttcc ctc                        523
          <![CDATA[<210>  216]]>
          <![CDATA[<211>  215]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  216]]>
          tgatccctgg ccactaatct gtactcacta atctgttttc caaactcttg gcccctgagc       60
          taattatagc agtgcttcat gccacccacc ccaaccctat ccttgttctc tgactcccac      120
          taatctacac attcagagga ttgtggatat aagaggctgg gaggccagct tagcaaccag      180
          agctcgaggc tgatgcgagc ttcatctctt ccctc                                 215
          <![CDATA[<210>  217]]>
          <![CDATA[<211>  198]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  217]]>
          gggccccaga agcctggtgg ttgtttgtcc ttctcagggg aaaagtgagg cggccccttg       60
          gaggaagggg ccgggcagaa tgatctaatc ggattccaag cagctcaggg gattgtcttt      120
          ttctagcacc ttcttgccac tcctaagcgt cctccgtgac cccggctggg atttagcctg      180
          gtgctgtgtc agccccgg                                                    198
          <![CDATA[<210>  218]]>
          <![CDATA[<211>  142]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  218]]>
          aaggactcct ttgtggaggt cctggcttag ggagtcaagt gacggcggct cagcactcac       60
          gtgggcagtg ccagcctcta agagtgggca ggggcactgg ccacagagtc ccagggagtc      120
          ccaccagcct agtcgccaga cc                                               142
          <![CDATA[<210>  219]]>
          <![CDATA[<211>  109]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  219]]>
          gtcaagtgac ggcggctcag cactcacgtg ggcagtgcca gcctctaaga gtgggcaggg       60
          gcactggcca cagagtccca gggagtccca ccagcctagt cgccagacc                  109
          <![CDATA[<210>  220]]>
          <![CDATA[<211>  93]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  220]]>
          ctcagcactc acgtgggcag tgccagcctc taagagtggg caggggcact ggccacagag       60
          tcccagggag tcccaccagc ctagtcgcca gac                                    93
          <![CDATA[<210>  221]]>
          <![CDATA[<211>  1080]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  221]]>
          ttaataaaca tttgggcgat tcttacggcc tctaaagacc aagaaccact gctgcctaga       60
          gctctgctct cttcattgaa caatacaaga ggagtgtgta ggtagacacc caccacttcc      120
          aacagcttag gagagccctt gagtatggat tgatgtatta aaatttattg aatcacatgc      180
          tgagattttc accagctgcc cgtggggatc tgggcattta ttcccatatt gcactggctg      240
          gctggaagcc agcagcataa actccagggc tgttctgtca acccccacca gactcacccc      300
          gctccaccag ccccggcagg cttctccttc catctctctg aagcaactta ctgatgggcc      360
          ctgccagcca atcacagcca gaataacgta tgatgtcacc agcagccaat cagagctcct      420
          cgtcagcata tgcagaattc tgtcatttta ctagggtgat gaaattccca agcaacacca      480
          tccttttcag ataagggcac tgaggctgag agaggagctg aaacctaccc ggcgtcacca      540
          cacacaggtg gcaaggctgg gaccagaaac caggactgtt gactgcagcc cggtattcat      600
          tctttccata gcccacaggg ctgtcaaaga ccccagggcc tagtcagagg ctcctccttc      660
          ctggagagtt cctggcacag aagttgaagc tcagcacagc cccctaaccc ccaactctct      720
          ctgcaaggcc tcaggggtca gaacactggt ggagcagatc ctttagcctc tggattttag      780
          ggccatggta gagggggtgt tgccctaaat tccagccctg gtctcagccc aacaccctcc      840
          aagaagaaat tagaggggcc atggccaggc tgtgctagcc gttgcttctg agcagattac      900
          aagaagggac caagacaagg actcctttgt ggaggtcctg gcttagggag tcaagtgacg      960
          gcggctcagc actcacgtgg gcagtgccag cctctaagag tgggcagggg cactggccac     1020
          agagtcccag ggagtcccac cagcctagtc gccagacctt ctgtgggatc atcggaccca     1080
          <![CDATA[<210>  222]]>
          <![CDATA[<211>  2280]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV-抗體構築物]]>
          <![CDATA[<400>  222]]>
          ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt       60
          ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggaatt cacgcgtggg      120
          cagagcgcac atcgcccaca gtccccgaga agttgggggg aggggtcggc aattgaacgg      180
          gtgcctagag aaggtggcgc ggggtaaact gggaaagtga tgtcgtgtac tggctccgcc      240
          tttttcccga gggtggggga gaaccgtata taagtgcagt agtcgccgtg aacgttcttt      300
          ttcgcaacgg gtttgccgcc agaacacagc aggtgagtat ctcagggatc cagacatggg      360
          gatatgggag gtgcctctga tcccagggct cactgtgggt ctctctgttc acaggttacc      420
          ggtgccacca tgtacagaat gcagctgctg ctgctcattg ccctgtctct ggccctggtc      480
          accaattctg aagtgcagct ggtggaaagt ggtggtggac tggtgcagcc tggcagaagc      540
          ctgagactgt cttgtgctgc ctctggcttc acctttgatg actatgccat gcactgggtc      600
          agacaggccc ctggcaaagg actggaatgg gtgtcagcca tcacctggaa ctctggccac      660
          attgactatg ctgactctgt ggaaggcaga ttcaccatca gcagagacaa tgccaagaac      720
          agcctgtacc tgcagatgaa ctccctgaga gctgaggaca cagcagtgta ctactgtgcc      780
          aaggtgtcct acctgagcac agccagcagc ctggattatt ggggccaggg cacactggtt      840
          acagtgtcct ctgccagcac aaagggcccc tctgtttttc cactggctcc cagcagcaag      900
          agcaccagtg gtggaacagc tgccctgggc tgtctggtca aggattactt ccctgagcct      960
          gtgacagtgt cttggaactc aggggctctg acctctgggg tgcacacatt tccagctgtg     1020
          ctgcagtcct ctggcctgta ctctctgtcc tctgtggtca cagtgcctag ctctagcctg     1080
          ggcacccaga cctacatctg caatgtgaac cacaagccta gcaacaccaa ggtggacaag     1140
          aaggtggaac ccaagagctg tgacaagacc cacagaaaga gaagaggctc tggagaaggc     1200
          agaggctccc tgctgacatg tggggatgtt gaagagaatc ctgggcctat gtataggatg     1260
          caactgctcc tcctgattgc tctgagcctg gctcttgtga ccaactctga catccagatg     1320
          acacagagcc ctagcagcct gtctgcttct gtgggagaca gagtgaccat cacatgcaga     1380
          gccagccagg gcatcagaaa ctacctggcc tggtatcagc agaagccagg caaggcccct     1440
          aagctgctga tctatgcagc cagcacactg cagagtgggg tgccaagcag attttcaggc     1500
          tctggctctg gcacagactt caccctgacc atttctagcc tgcagcctga ggatgtggcc     1560
          acctactact gccagagata caacagagcc ccatacacct ttggacaggg cacaaaggtg     1620
          gaaatcaaga gaacagttgc agcaccctca gttttcatct tccccccctc agatgaacag     1680
          ctgaagtctg gcactgcctc tgttgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc cagagaagcc     1740
          aaggtgcagt ggaaggttga caatgccctg cagtcaggca acagccaaga atctgtgact     1800
          gaacaggatt ccaaggatag cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggct     1860
          gactatgaga agcacaaagt gtatgcctgt gaagtgaccc accagggact gagcagccca     1920
          gtgaccaaga gcttcaacag gggagagtgc tgataaaagc ttgatctttt tccctctgcc     1980
          aaaaattatg gggacatcat gaagcccctt gagcatctga cttctggcta ataaaggaaa     2040
          tttattttca ttgcaatagt gtgttggaat tttttgtgtc tctcactcgg ctagcgaagc     2100
          aattctagca ggcatgctgg ggagagatcg atctgaggaa cccctagtga tggagttggc     2160
          cactccctct ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg     2220
          ggcgaccttt ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa     2280
          <![CDATA[<210>  223]]>
          <![CDATA[<211>  1972]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV-抗體構築物]]>
          <![CDATA[<400>  223]]>
          gggcagagcg cacatcgccc acagtccccg agaagttggg gggaggggtc ggcaattgaa       60
          cgggtgccta gagaaggtgg cgcggggtaa actgggaaag tgatgtcgtg tactggctcc      120
          gcctttttcc cgagggtggg ggagaaccgt atataagtgc agtagtcgcc gtgaacgttc      180
          tttttcgcaa cgggtttgcc gccagaacac agcaggtgag tatctcaggg atccagacat      240
          ggggatatgg gaggtgcctc tgatcccagg gctcactgtg ggtctctctg ttcacaggtt      300
          accggtgcca ccatgtacag aatgcagctg ctgctgctca ttgccctgtc tctggccctg      360
          gtcaccaatt ctgaagtgca gctggtggaa agtggtggtg gactggtgca gcctggcaga      420
          agcctgagac tgtcttgtgc tgcctctggc ttcacctttg atgactatgc catgcactgg      480
          gtcagacagg cccctggcaa aggactggaa tgggtgtcag ccatcacctg gaactctggc      540
          cacattgact atgctgactc tgtggaaggc agattcacca tcagcagaga caatgccaag      600
          aacagcctgt acctgcagat gaactccctg agagctgagg acacagcagt gtactactgt      660
          gccaaggtgt cctacctgag cacagccagc agcctggatt attggggcca gggcacactg      720
          gttacagtgt cctctgccag cacaaagggc ccctctgttt ttccactggc tcccagcagc      780
          aagagcacca gtggtggaac agctgccctg ggctgtctgg tcaaggatta cttccctgag      840
          cctgtgacag tgtcttggaa ctcaggggct ctgacctctg gggtgcacac atttccagct      900
          gtgctgcagt cctctggcct gtactctctg tcctctgtgg tcacagtgcc tagctctagc      960
          ctgggcaccc agacctacat ctgcaatgtg aaccacaagc ctagcaacac caaggtggac     1020
          aagaaggtgg aacccaagag ctgtgacaag acccacagaa agagaagagg ctctggagaa     1080
          ggcagaggct ccctgctgac atgtggggat gttgaagaga atcctgggcc tatgtatagg     1140
          atgcaactgc tcctcctgat tgctctgagc ctggctcttg tgaccaactc tgacatccag     1200
          atgacacaga gccctagcag cctgtctgct tctgtgggag acagagtgac catcacatgc     1260
          agagccagcc agggcatcag aaactacctg gcctggtatc agcagaagcc aggcaaggcc     1320
          cctaagctgc tgatctatgc agccagcaca ctgcagagtg gggtgccaag cagattttca     1380
          ggctctggct ctggcacaga cttcaccctg accatttcta gcctgcagcc tgaggatgtg     1440
          gccacctact actgccagag atacaacaga gccccataca cctttggaca gggcacaaag     1500
          gtggaaatca agagaacagt tgcagcaccc tcagttttca tcttcccccc ctcagatgaa     1560
          cagctgaagt ctggcactgc ctctgttgtg tgcctgctga acaacttcta ccccagagaa     1620
          gccaaggtgc agtggaaggt tgacaatgcc ctgcagtcag gcaacagcca agaatctgtg     1680
          actgaacagg attccaagga tagcacctac agcctgagca gcaccctgac actgagcaag     1740
          gctgactatg agaagcacaa agtgtatgcc tgtgaagtga cccaccaggg actgagcagc     1800
          ccagtgacca agagcttcaa caggggagag tgctgataaa agcttgatct ttttccctct     1860
          gccaaaaatt atggggacat catgaagccc cttgagcatc tgacttctgg ctaataaagg     1920
          aaatttattt tcattgcaat agtgtgttgg aattttttgt gtctctcact cg             1972
          <![CDATA[<210>  224]]>
          <![CDATA[<211>  2319]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV-抗體構築物]]>
          <![CDATA[<400>  224]]>
          ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt       60
          ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggaatt cacgcgtatg      120
          gaggcggtac tatgtagatg agaattcagg agcaaactgg gaaaagcaac tgcttccaaa      180
          tatttgtgat ttttacagtg tagttttgga aaaactctta gcctaccaat tcttctaagt      240
          gttttaaaat gtgggagcca gtacacatga agttatagag tgttttaatg aggcttaaat      300
          atttaccgta actatgaaat gctacgcata tcatgctgtt caggctccgt ggccacgcaa      360
          ctcatactca ggtgagtatc tcagggatcc agacatgggg atatgggagg tgcctctgat      420
          cccagggctc actgtgggtc tctctgttca caggttaccg gtgccaccat gtacagaatg      480
          cagctgctgc tgctcattgc cctgtctctg gccctggtca ccaattctga agtgcagctg      540
          gtggaaagtg gtggtggact ggtgcagcct ggcagaagcc tgagactgtc ttgtgctgcc      600
          tctggcttca cctttgatga ctatgccatg cactgggtca gacaggcccc tggcaaagga      660
          ctggaatggg tgtcagccat cacctggaac tctggccaca ttgactatgc tgactctgtg      720
          gaaggcagat tcaccatcag cagagacaat gccaagaaca gcctgtacct gcagatgaac      780
          tccctgagag ctgaggacac agcagtgtac tactgtgcca aggtgtccta cctgagcaca      840
          gccagcagcc tggattattg gggccagggc acactggtta cagtgtcctc tgccagcaca      900
          aagggcccct ctgtttttcc actggctccc agcagcaaga gcaccagtgg tggaacagct      960
          gccctgggct gtctggtcaa ggattacttc cctgagcctg tgacagtgtc ttggaactca     1020
          ggggctctga cctctggggt gcacacattt ccagctgtgc tgcagtcctc tggcctgtac     1080
          tctctgtcct ctgtggtcac agtgcctagc tctagcctgg gcacccagac ctacatctgc     1140
          aatgtgaacc acaagcctag caacaccaag gtggacaaga aggtggaacc caagagctgt     1200
          gacaagaccc acagaaagag aagaggctct ggagaaggca gaggctccct gctgacatgt     1260
          ggggatgttg aagagaatcc tgggcctatg tataggatgc aactgctcct cctgattgct     1320
          ctgagcctgg ctcttgtgac caactctgac atccagatga cacagagccc tagcagcctg     1380
          tctgcttctg tgggagacag agtgaccatc acatgcagag ccagccaggg catcagaaac     1440
          tacctggcct ggtatcagca gaagccaggc aaggccccta agctgctgat ctatgcagcc     1500
          agcacactgc agagtggggt gccaagcaga ttttcaggct ctggctctgg cacagacttc     1560
          accctgacca tttctagcct gcagcctgag gatgtggcca cctactactg ccagagatac     1620
          aacagagccc catacacctt tggacagggc acaaaggtgg aaatcaagag aacagttgca     1680
          gcaccctcag ttttcatctt ccccccctca gatgaacagc tgaagtctgg cactgcctct     1740
          gttgtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc agagaagcca aggtgcagtg gaaggttgac     1800
          aatgccctgc agtcaggcaa cagccaagaa tctgtgactg aacaggattc caaggatagc     1860
          acctacagcc tgagcagcac cctgacactg agcaaggctg actatgagaa gcacaaagtg     1920
          tatgcctgtg aagtgaccca ccagggactg agcagcccag tgaccaagag cttcaacagg     1980
          ggagagtgct gataaaagct tgatcttttt ccctctgcca aaaattatgg ggacatcatg     2040
          aagccccttg agcatctgac ttctggctaa taaaggaaat ttattttcat tgcaatagtg     2100
          tgttggaatt ttttgtgtct ctcactcggc tagcgaagca attctagcag gcatgctggg     2160
          gagagatcga tctgaggaac ccctagtgat ggagttggcc actccctctc tgcgcgctcg     2220
          ctcgctcact gaggccgccc gggcaaagcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc     2280
          ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaa                            2319
          <![CDATA[<210>  225]]>
          <![CDATA[<211>  2011]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；AAV-抗體構築物]]>
          <![CDATA[<400>  225]]>
          atggaggcgg tactatgtag atgagaattc aggagcaaac tgggaaaagc aactgcttcc       60
          aaatatttgt gatttttaca gtgtagtttt ggaaaaactc ttagcctacc aattcttcta      120
          agtgttttaa aatgtgggag ccagtacaca tgaagttata gagtgtttta atgaggctta      180
          aatatttacc gtaactatga aatgctacgc atatcatgct gttcaggctc cgtggccacg      240
          caactcatac tcaggtgagt atctcaggga tccagacatg gggatatggg aggtgcctct      300
          gatcccaggg ctcactgtgg gtctctctgt tcacaggtta ccggtgccac catgtacaga      360
          atgcagctgc tgctgctcat tgccctgtct ctggccctgg tcaccaattc tgaagtgcag      420
          ctggtggaaa gtggtggtgg actggtgcag cctggcagaa gcctgagact gtcttgtgct      480
          gcctctggct tcacctttga tgactatgcc atgcactggg tcagacaggc ccctggcaaa      540
          ggactggaat gggtgtcagc catcacctgg aactctggcc acattgacta tgctgactct      600
          gtggaaggca gattcaccat cagcagagac aatgccaaga acagcctgta cctgcagatg      660
          aactccctga gagctgagga cacagcagtg tactactgtg ccaaggtgtc ctacctgagc      720
          acagccagca gcctggatta ttggggccag ggcacactgg ttacagtgtc ctctgccagc      780
          acaaagggcc cctctgtttt tccactggct cccagcagca agagcaccag tggtggaaca      840
          gctgccctgg gctgtctggt caaggattac ttccctgagc ctgtgacagt gtcttggaac      900
          tcaggggctc tgacctctgg ggtgcacaca tttccagctg tgctgcagtc ctctggcctg      960
          tactctctgt cctctgtggt cacagtgcct agctctagcc tgggcaccca gacctacatc     1020
          tgcaatgtga accacaagcc tagcaacacc aaggtggaca agaaggtgga acccaagagc     1080
          tgtgacaaga cccacagaaa gagaagaggc tctggagaag gcagaggctc cctgctgaca     1140
          tgtggggatg ttgaagagaa tcctgggcct atgtatagga tgcaactgct cctcctgatt     1200
          gctctgagcc tggctcttgt gaccaactct gacatccaga tgacacagag ccctagcagc     1260
          ctgtctgctt ctgtgggaga cagagtgacc atcacatgca gagccagcca gggcatcaga     1320
          aactacctgg cctggtatca gcagaagcca ggcaaggccc ctaagctgct gatctatgca     1380
          gccagcacac tgcagagtgg ggtgccaagc agattttcag gctctggctc tggcacagac     1440
          ttcaccctga ccatttctag cctgcagcct gaggatgtgg ccacctacta ctgccagaga     1500
          tacaacagag ccccatacac ctttggacag ggcacaaagg tggaaatcaa gagaacagtt     1560
          gcagcaccct cagttttcat cttccccccc tcagatgaac agctgaagtc tggcactgcc     1620
          tctgttgtgt gcctgctgaa caacttctac cccagagaag ccaaggtgca gtggaaggtt     1680
          gacaatgccc tgcagtcagg caacagccaa gaatctgtga ctgaacagga ttccaaggat     1740
          agcacctaca gcctgagcag caccctgaca ctgagcaagg ctgactatga gaagcacaaa     1800
          gtgtatgcct gtgaagtgac ccaccaggga ctgagcagcc cagtgaccaa gagcttcaac     1860
          aggggagagt gctgataaaa gcttgatctt tttccctctg ccaaaaatta tggggacatc     1920
          atgaagcccc ttgagcatct gacttctggc taataaagga aatttatttt cattgcaata     1980
          gtgtgttgga attttttgtg tctctcactc g                                    2011
          <![CDATA[<210>  226]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  226]]>
          Met Leu Arg Gly Pro Gly Pro Gly Leu Leu Leu Leu Ala Val Gln Cys 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Thr Ala Val Pro Ser Thr Gly Ala Ser Lys Ser Lys Arg 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  227]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；HIF1α位點]]>
          <![CDATA[<400>  227]]>
          Arg Cys Gly Thr Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  228]]>
          <![CDATA[<211>  969]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  228]]>
          aggttaattt ttaaaaagca gtcaaaagtc caagtggccc ttggcagcat ttactctctc       60
          tgtttgctct ggttaataat ctcaggagca caaacattcc agatccaggt taatttttaa      120
          aaagcagtca aaagtccaag tggcccttgg cagcatttac tctctctgtt tgctctggtt      180
          aataatctca ggagcacaaa cattccagat ccggcgcgcc agggctggaa gctacctttg      240
          tctagaaggc tcagaggcac acaggagttt ctgggctcac cctgccccct tccaacccct      300
          cagttcccat cctccagcag ctgtttgtgt gctgcctctg aagtccacac tgaacaaact      360
          tcagcctact catgtcccta aaatgggcaa acattgcaag cagcaaacag caaacacaca      420
          gccctccctg cctgctgacc ttggagctgg ggcagaggtc agagacctct ctgggcccat      480
          gccacctcca acatccactc gaccccttgg aatttcggtg gagaggagca gaggttgtcc      540
          tggcgtggtt taggtagtgt gagaggggta cccggggatc ttgctaccag tggaacagcc      600
          actaaggatt ctgcagtgag agcagagggc cagctaagtg gtactctccc agagactgtc      660
          tgactcacgc caccccctcc accttggaca caggacgctg tggtttctga gccaggtaca      720
          atgactcctt tcggtaagtg cagtggaagc tgtacactgc ccaggcaaag cgtccgggca      780
          gcgtaggcgg gcgactcaga tcccagccag tggacttagc ccctgtttgc tcctccgata      840
          actggggtga ccttggttaa tattcaccag cagcctcccc cgttgcccct ctggatccac      900
          tgcttaaata cggacgagga cagggccctg tctcctcagc ttcaggcacc accactgacc      960
          tgggacagt                                                              969
          <![CDATA[<210>  229]]>
          <![CDATA[<211>  1050]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  229]]>
          aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc       60
          ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc      120
          tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc      180
          cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc      240
          tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt      300
          ggtttaggta gtgtgagagg gtctagaagg ctcagaggca cacaggagtt tctgggctca      360
          ccctgccccc ttccaacccc tcagttccca tcctccagca gctgtttgtg tgctgcctct      420
          gaagtccaca ctgaacaaac ttcagcctac tcatgtccct aaaatgggca aacattgcaa      480
          gcagcaaaca gcaaacacac agccctccct gcctgctgac cttggagctg gggcagaggt      540
          cagagacctc tctgggccca tgccacctcc aacatccact cgaccccttg gaatttcggt      600
          ggagaggagc agaggttgtc ctggcgtggt ttaggtagtg tgagaggggt acccggggat      660
          cttgctacca gtggaacagc cactaaggat tctgcagtga gagcagaggg ccagctaagt      720
          ggtactctcc cagagactgt ctgactcacg ccaccccctc caccttggac acaggacgct      780
          gtggtttctg agccaggtac aatgactcct ttcggtaagt gcagtggaag ctgtacactg      840
          cccaggcaaa gcgtccgggc agcgtaggcg ggcgactcag atcccagcca gtggacttag      900
          cccctgtttg ctcctccgat aactggggtg accttggtta atattcacca gcagcctccc      960
          ccgttgcccc tctggatcca ctgcttaaat acggacgagg acagggccct gtctcctcag     1020
          cttcaggcac caccactgac ctgggacagt                                      1050
          <![CDATA[<210>  230]]>
          <![CDATA[<211>  1089]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  230]]>
          aggttaattt ttaaaaagca gtcaaaagtc caagtggccc ttggcagcat ttactctctc       60
          tgtttgctct ggttaataat ctcaggagca caaacattcc agatccaggt taatttttaa      120
          aaagcagtca aaagtccaag tggcccttgg cagcatttac tctctctgtt tgctctggtt      180
          aataatctca ggagcacaaa cattccagat ccggcgcgcc agggctggaa gctacctttg      240
          acatcatttc ctctgcgaat gcatgtataa tttctacaga acctattaga aaggatcacc      300
          cagcctctgc ttttgtacaa ctttccctta aaaaactgcc aattccactg ctgtttggcc      360
          caatagtgag aactttttcc tgctgcctct tggtgctttt gcctatggcc cctattctgc      420
          ctgctgaaga cactcttgcc agcatggact taaacccctc cagctctgac aatcctcttt      480
          ctcttttgtt ttacatgaag ggtctggcag ccaaagcaat cactcaaagt tcaaacctta      540
          tcattttttg ctttgttcct cttggccttg gttttgtaca tcagctttga aaataccatc      600
          ccagggttaa tgctggggtt aatttataac taagagtgct ctagttttgc aatacaggac      660
          atgctataaa aatggaaaga tgttgctttc tgagaggatc ttgctaccag tggaacagcc      720
          actaaggatt ctgcagtgag agcagagggc cagctaagtg gtactctccc agagactgtc      780
          tgactcacgc caccccctcc accttggaca caggacgctg tggtttctga gccaggtaca      840
          gtgactcctt tcggtaagtg cagtggaagc tgtacactgc ccaggcaaag cgtccgggca      900
          gcgtaggcgg gcgactcaga tcccagccag tggacttagc ccctgtttgc tcctccgata      960
          actggggtga ccttggttaa tattcaccag cagcctcccc cgttgcccct ctggatccac     1020
          tgcttaaata cggacgagga cagggccctg tctcctcagc ttcaggcacc accactgacc     1080
          tgggacagt                                                             1089
          <![CDATA[<210>  231]]>
          <![CDATA[<211>  1430]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  231]]>
          aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc       60
          ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc      120
          tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc      180
          cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc      240
          tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt      300
          ggtttaggta gtgtgagagg gtctagagcc cttaagctag caggttaatt tttaaaaagc      360
          agtcaaaagt ccaagtggcc cttggcagca tttactctct ctgtttgctc tggttaataa      420
          tctcaggagc acaaacattc cagatccagg ttaattttta aaaagcagtc aaaagtccaa      480
          gtggcccttg gcagcattta ctctctctgt ttgctctggt taataatctc aggagcacaa      540
          acattccaga tccggcgcgc cagggctgga agctaccttt gacatcattt cctctgcgaa      600
          tgcatgtata atttctacag aacctattag aaaggatcac ccagcctctg cttttgtaca      660
          actttccctt aaaaaactgc caattccact gctgtttggc ccaatagtga gaactttttc      720
          ctgctgcctc ttggtgcttt tgcctatggc ccctattctg cctgctgaag acactcttgc      780
          cagcatggac ttaaacccct ccagctctga caatcctctt tctcttttgt tttacatgaa      840
          gggtctggca gccaaagcaa tcactcaaag ttcaaacctt atcatttttt gctttgttcc      900
          tcttggcctt ggttttgtac atcagctttg aaaataccat cccagggtta atgctggggt      960
          taatttataa ctaagagtgc tctagttttg caatacagga catgctataa aaatggaaag     1020
          atgttgcttt ctgagaggat cttgctacca gtggaacagc cactaaggat tctgcagtga     1080
          gagcagaggg ccagctaagt ggtactctcc cagagactgt ctgactcacg ccaccccctc     1140
          caccttggac acaggacgct gtggtttctg agccaggtac agtgactcct ttcggtaagt     1200
          gcagtggaag ctgtacactg cccaggcaaa gcgtccgggc agcgtaggcg ggcgactcag     1260
          atcccagcca gtggacttag cccctgtttg ctcctccgat aactggggtg accttggtta     1320
          atattcacca gcagcctccc ccgttgcccc tctggatcca ctgcttaaat acggacgagg     1380
          acagggccct gtctcctcag cttcaggcac caccactgac ctgggacagt                1430
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  232]]>
          aggttaattt ttaaaaagca gtcaaaagtc caagtggccc ttggcagcat ttactctctc       60
          tgtttgctct ggttaataat ctcaggagca caaacattcc agatccaggt taatttttaa      120
          aaagcagtca aaagtccaag tggcccttgg cagcatttac tctctctgtt tgctctggtt      180
          aataatctca ggagcacaaa cattccagat ccggcgcgcc agggctggaa gctacctttg      240
          acatcatttc ctctgcgaat gcatgtataa tttctacaga acctattaga aaggatcacc      300
          cagcctctgc ttttgtacaa ctttccctta aaaaactgcc aattccactg ctgtttggcc      360
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          ctgctgaaga cactcttgcc agcatggact taaacccctc cagctctgac aatcctcttt      480
          ctcttttgtt ttacatgaag ggtctggcag ccaaagcaat cactcaaagt tcaaacctta      540
          tcattttttg ctttgttcct cttggccttg gttttgtaca tcagctttga aaataccatc      600
          ccagggttaa tgctggggtt aatttataac taagagtgct ctagttttgc aatacaggac      660
          atgctataaa aatggaaaga tgttgctttc tgagaggatc ttgctaccag tggaacagcc      720
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          actggggtga ccttggttaa tattcaccag cagcctcccc cgttgcccct ctggatccac     1020
          tgcttaaata cggacgagga cagggccctg tctcctcagc ttcaggcacc accactgacc     1080
          tgggacagta aaacaggtaa gtccgctgtt tgtgtgctgc ctctgaagtc cacactgaac     1140
          aaacttcagc ctactcatgt ccctaaaatg ggcaaacatt gcaagcagca aacagcaaac     1200
          acacagccct ccctgcctgc tgaccttgga gctggggcag aggtcagaga cctctctggc     1260
          ctctactaac catgttcatg ttttcttttt ttttctacag gtcctgggtg acgaacag       1318
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  233]]>
          aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc       60
          ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc      120
          tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc      180
          cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc      240
          tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt      300
          ggtttaggta gtgtgagagg gccactacgg gtttaggctg cccatgtaag gaggcaaggc      360
          ctggggacac ccgagatgcc tggttataat taacccagac atgtggctgc cccccccccc      420
          cccaacacct gctgcctcta aaaataaccc tgtccctggt ggatcccact acgggtttag      480
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          agacatgtgg ctgccccccc cccccccaac acctgctgcc tctaaaaata accctgtccc      600
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          gagatgcctg gttataatta acccagacat gtggctgccc cccccccccc caacacctgc      720
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          gctgtggggg actgagggca ggctgtaaca ggcttggggg ccagggctta tacgtgcctg      840
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          tcacaccctg taggctcctc tatataaccc aggggcacag gggctgccct cattctacca     1140
          ccacctccac agcacagaca gacactcagg agccagccag cgtcgagatc ttgctaccag     1200
          tggaacagcc actaaggatt ctgcagtgag agcagagggc cagctaagtg gtactctccc     1260
          agagactgtc tgactcacgc caccccctcc accttggaca caggacgctg tggtttctga     1320
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          cgtccgggca gcgtaggcgg gcgactcaga tcccagccag tggacttagc ccctgtttgc     1440
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  234]]>
          aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc       60
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          cctcggcacc atcctcacga cacccaaata tggcgacggg tgaggaatgg tggggagtta      420
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          cgggagttat ttttagagcg gaggaatggt ggacacccaa atatggcgac ggttcctcac      540
          ccgtcgccat atttgggtgt ccgccctcgg ccggggccgc attcctgggg gccgggcggt      600
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          ccaccccctc caccttggac acaggacgct gtggtttctg agccaggtac agtgactcct      840
          ttcggtaagt gcagtggaag ctgtacactg cccaggcaaa gcgtccgggc agcgtaggcg      900
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  235]]>
          gaatggtgga cacccaaata tggcgacggt tcctcacccg tcgccatatt tgggtgtccg       60
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          gctccggggc cggcggcggc ccacgagcta cccggaggag cgggaggcgc caagcgatct      180
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  236]]>
          aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc       60
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          cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc      240
          tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt      300
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          tcacccgtcg ccatatttgg gtgtccgccc tcggccgggg ccgcattcct gggggccggg      420
          cggtgctccc gcccgcctcg ataaaaggct ccggggccgg cggcggccca cgagctaccc      480
          ggaggagcgg gaggcgccaa gcgatcttgc taccagtgga acagccacta aggattctgc      540
          agtgagagca gagggccagc taagtggtac tctcccagag actgtctgac tcacgccacc      600
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          taagtgcagt ggaagctgta cactgcccag gcaaagcgtc cgggcagcgt aggcgggcga      720
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          ggttaatatt caccagcagc ctcccccgtt gcccctctgg atccactgct taaatacgga      840
          cgaggacagg gccctgtctc ctcagcttca ggcaccacca ctgacctggg acagt           895
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  237]]>
          aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc       60
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          gcagcccata caaggccatg gggctgggca agctgcacgc ctgggtccgg ggtgggcacg      720
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          ctcattctac caccacctcc acagcacaga cagacactca ggagccagcc agcgtcgaga      900
          tcttgctacc agtggaacag ccactaagga ttctgcagtg agagcagagg gccagctaag      960
          tggtactctc ccagagactg tctgactcac gccaccccct ccaccttgga cacaggacgc     1020
          tgtggtttct gagccaggta cagtgactcc tttcggtaag tgcagtggaa gctgtacact     1080
          gcccaggcaa agcgtccggg cagcgtaggc gggcgactca gatcccagcc agtggactta     1140
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  238]]>
          aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc       60
          ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc      120
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          tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt      300
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          ttagtttagg aaccagtgag caagtcagcc cttggggcag cccatacaag gccatggggc      540
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          ggctcctcta tataacccag gggcacaggg gctgccctca ttctaccacc acctccacag      720
          cacagacaga cactcaggag ccagccagcg tcgagatctt gctaccagtg gaacagccac      780
          taaggattct gcagtgagag cagagggcca gctaagtggt actctcccag agactgtctg      840
          actcacgcca ccccctccac cttggacaca ggacgctgtg gtttctgagc caggtacagt      900
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          gtaggcgggc gactcagatc ccagccagtg gacttagccc ctgtttgctc ctccgataac     1020
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          cttaaatacg gacgaggaca gggccctgtc tcctcagctt caggcaccac cactgacctg     1140
          ggacagt                                                               1147
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  239]]>
          aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc       60
          ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc      120
          tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc      180
          cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc      240
          tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt      300
          ggtttaggta gtgtgagagg gcccttcaga ttaaaaataa ctgaggtaag ggcctgggta      360
          ggggaggtgg tgtgagacgc tcctgtctct cctctatctg cccatcggcc ctttggggag      420
          gaggaatgtg cccaaggact aaaaaaaggc catggagcca gaggggcgag ggcaacagac      480
          ctttcatggg caaaccttgg ggccctgctg aagctttggc ccactacggg tttaggctgc      540
          ccatgtaagg aggcaaggcc tggggacacc cgagatgcct ggttataatt aacccagaca      600
          tgtggctgcc cccccccccc ccaacacctg ctgcctctaa aaataaccct gtccctggtg      660
          gatcccctgc atgcgaagat cttcgaacaa ggctgtgggg gactgagggc aggctgtaac      720
          aggcttgggg gccagggctt atacgtgcct gggactccca aagtattact gttccatgtt      780
          cccggcgaag ggccagctgt cccccgccag ctagactcag cacttagttt aggaaccagt      840
          gagcaagtca gcccttgggg cagcccatac aaggccatgg ggctgggcaa gctgcacgcc      900
          tgggtccggg gtgggcacgg tgcccgggca acgagctgaa agctcatctg ctctcagggg      960
          cccctccctg gggacagccc ctcctggcta gtcacaccct gtaggctcct ctatataacc     1020
          caggggcaca ggggctgccc tcattctacc accacctcca cagcacagac agacactcag     1080
          gagccagcca gcgtcgagat cttgctacca gtggaacagc cactaaggat tctgcagtga     1140
          gagcagaggg ccagctaagt ggtactctcc cagagactgt ctgactcacg ccaccccctc     1200
          caccttggac acaggacgct gtggtttctg agccaggtac agtgactcct ttcggtaagt     1260
          gcagtggaag ctgtacactg cccaggcaaa gcgtccgggc agcgtaggcg ggcgactcag     1320
          atcccagcca gtggacttag cccctgtttg ctcctccgat aactggggtg accttggtta     1380
          atattcacca gcagcctccc ccgttgcccc tctggatcca ctgcttaaat acggacgagg     1440
          acagggccct gtctcctcag cttcaggcac caccactgac ctgggacagt                1490
          <![CDATA[<210>  240]]>
          <![CDATA[<211>  723]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  240]]>
          aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc       60
          ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc      120
          tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc      180
          cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc      240
          tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt      300
          ggtttaggta gtgtgagagg ggtacccggg gatcttgcta ccagtggaac agccactaag      360
          gattctgcag tgagagcaga gggccagcta agtggtactc tcccagagac tgtctgactc      420
          acgccacccc ctccaccttg gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg tacaatgact      480
          cctttcggta agtgcagtgg aagctgtaca ctgcccaggc aaagcgtccg ggcagcgtag      540
          gcgggcgact cagatcccag ccagtggact tagcccctgt ttgctcctcc gataactggg      600
          gtgaccttgg ttaatattca ccagcagcct cccccgttgc ccctctggat ccactgctta      660
          aatacggacg aggacagggc cctgtctcct cagcttcagg caccaccact gacctgggac      720
          agt                                                                    723
          <![CDATA[<210>  241]]>
          <![CDATA[<211>  100]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  241]]>
          aggttaattt ttaaaaagca gtcaaaagtc caagtggccc ttggcagcat ttactctctc       60
          tgtttgctct ggttaataat ctcaggagca caaacattcc                            100
          <![CDATA[<210>  242]]>
          <![CDATA[<211>  200]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  242]]>
          aggttaattt ttaaaaagca gtcaaaagtc caagtggccc ttggcagcat ttactctctc       60
          tgtttgctct ggttaataat ctcaggagca caaacattcc aggttaattt ttaaaaagca      120
          gtcaaaagtc caagtggccc ttggcagcat ttactctctc tgtttgctct ggttaataat      180
          ctcaggagca caaacattcc                                                  200
          <![CDATA[<210>  243]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  243]]>
          aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc       60
          ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc      120
          tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc      180
          cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc      240
          tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt      300
          ggtttaggta gtgtgagagg g                                                321
          <![CDATA[<210>  244]]>
          <![CDATA[<211>  554]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  244]]>
          aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc       60
          ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc      120
          tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc      180
          cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc      240
          tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt      300
          ggtttaggta gtgtgagagg gtctagaagg ctcagaggca cacaggagtt tctgggctca      360
          ccctgccccc ttccaacccc tcagttccca tcctccagca gctgtttgtg tgctgcctct      420
          gaagtccaca ctgaacaaac ttcagcctac tcatgtccct aaaatgggca aacattgcaa      480
          gcagcaaaca gcaaacacac agccctccct gcctgctgac cttggagctg gggcagaggt      540
          cagagacctc tctg                                                        554
          <![CDATA[<210>  245]]>
          <![CDATA[<211>  393]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  245]]>
          gatcttgcta ccagtggaac agccactaag gattctgcag tgagagcaga gggccagcta       60
          agtggtactc tcccagagac tgtctgactc acgccacccc ctccaccttg gacacaggac      120
          gctgtggttt ctgagccagg tacaatgact cctttcggta agtgcagtgg aagctgtaca      180
          ctgcccaggc aaagcgtccg ggcagcgtag gcgggcgact cagatcccag ccagtggact      240
          tagcccctgt ttgctcctcc gataactggg gtgaccttgg ttaatattca ccagcagcct      300
          cccccgttgc ccctctggat ccactgctta aatacggacg aggacagggc cctgtctcct      360
          cagcttcagg caccaccact gacctgggac agt                                   393
          <![CDATA[<210>  246]]>
          <![CDATA[<211>  393]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  246]]>
          gatcttgcta ccagtggaac agccactaag gattctgcag tgagagcaga gggccagcta       60
          agtggtactc tcccagagac tgtctgactc acgccacccc ctccaccttg gacacaggac      120
          gctgtggttt ctgagccagg tacagtgact cctttcggta agtgcagtgg aagctgtaca      180
          ctgcccaggc aaagcgtccg ggcagcgtag gcgggcgact cagatcccag ccagtggact      240
          tagcccctgt ttgctcctcc gataactggg gtgaccttgg ttaatattca ccagcagcct      300
          cccccgttgc ccctctggat ccactgctta aatacggacg aggacagggc cctgtctcct      360
          cagcttcagg caccaccact gacctgggac agt                                   393
          <![CDATA[<210>  247]]>
          <![CDATA[<211>  144]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  247]]>
          ccactacggg tttaggctgc ccatgtaagg aggcaaggcc tggggacacc cgagatgcct       60
          ggttataatt aacccagaca tgtggctgcc cccccccccc ccaacacctg ctgcctctaa      120
          aaataaccct gtccctggtg gatc                                             144
          <![CDATA[<210>  248]]>
          <![CDATA[<211>  288]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  248]]>
          ccactacggg tttaggctgc ccatgtaagg aggcaaggcc tggggacacc cgagatgcct       60
          ggttataatt aacccagaca tgtggctgcc cccccccccc ccaacacctg ctgcctctaa      120
          aaataaccct gtccctggtg gatcccacta cgggtttagg ctgcccatgt aaggaggcaa      180
          ggcctgggga cacccgagat gcctggttat aattaaccca gacatgtggc tgcccccccc      240
          ccccccaaca cctgctgcct ctaaaaataa ccctgtccct ggtggatc                   288
          <![CDATA[<210>  249]]>
          <![CDATA[<211>  432]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  249]]>
          ccactacggg tttaggctgc ccatgtaagg aggcaaggcc tggggacacc cgagatgcct       60
          ggttataatt aacccagaca tgtggctgcc cccccccccc ccaacacctg ctgcctctaa      120
          aaataaccct gtccctggtg gatcccacta cgggtttagg ctgcccatgt aaggaggcaa      180
          ggcctgggga cacccgagat gcctggttat aattaaccca gacatgtggc tgcccccccc      240
          ccccccaaca cctgctgcct ctaaaaataa ccctgtccct ggtggatccc actacgggtt      300
          taggctgccc atgtaaggag gcaaggcctg gggacacccg agatgcctgg ttataattaa      360
          cccagacatg tggctgcccc cccccccccc aacacctgct gcctctaaaa ataaccctgt      420
          ccctggtgga tc                                                          432
          <![CDATA[<210>  250]]>
          <![CDATA[<211>  199]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；調控元件]]>
          <![CDATA[<400>  250]]>
          cccttcagat taaaaataac tgaggtaagg gcctgggtag gggaggtggt gtgagacgct       60
          cctgtctctc ctctatctgc ccatcggccc tttggggagg aggaatgtgc ccaaggacta      120
          aaaaaaggcc atggagccag aggggcgagg gcaacagacc tttcatgggc aaaccttggg      180
          gccctgctga agctttggc                                                   199
          <![CDATA[<210>  251]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；裂解位點]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任一胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  251]]>
          Arg Xaa Lys Arg 
          1               
          <![CDATA[<210>  252]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；裂解位點]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任一胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  252]]>
          Arg Xaa Arg Arg 
          1               
          <![CDATA[<210>  253]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  253]]>
          Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  254]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  254]]>
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  255]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  255]]>
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  256]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  256]]>
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  257]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；鉸鏈]]>
          <![CDATA[<400>  257]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly 
          <![CDATA[<210>  258]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  258]]>
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  259]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  259]]>
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  260]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  260]]>
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  261]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  261]]>
          Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  262]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  262]]>
          Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  263]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  263]]>
          Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  264]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  264]]>
          Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  265]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  265]]>
          Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  266]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  266]]>
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  267]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  267]]>
          Glu Leu Leu Ile Tyr Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  268]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  268]]>
          Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  269]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  269]]>
          Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  270]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  270]]>
          Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  271]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；硫酸化位點]]>
          <![CDATA[<400>  271]]>
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  272]]>
          <![CDATA[<211>  97]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；內含子]]>
          <![CDATA[<400>  272]]>
          Gly Thr Ala Ala Gly Thr Thr Thr Ala Gly Thr Cys Thr Thr Thr Thr 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gly Thr Cys Thr Thr Thr Thr Ala Thr Thr Thr Cys Ala Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Thr Cys Cys Cys Gly Gly Ala Thr Cys Cys Gly Gly Thr Gly Gly Thr 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Thr Gly Cys Ala Ala Ala Thr Cys Ala Ala Ala Gly Ala Ala 
              50                  55                  60                  
          Cys Thr Gly Cys Thr Cys Cys Thr Cys Ala Gly Thr Gly Gly Ala Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Thr Thr Gly Cys Cys Thr Thr Thr Ala Cys Thr Thr Cys Thr Ala 
                          85                  90                  95      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  273]]>
          <![CDATA[<211>  663]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  273]]>
          gacgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat tacggggtca ttagttcata       60
          gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa tggcccgcct ggctgaccgc      120
          ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt tcccatagta acgccaatag      180
          ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta aactgcccac ttggcagtac      240
          atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt caatgacggt aaatggcccg      300
          cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc tacttggcag tacatctacg      360
          tattagtcat cgctattacc atggtcgagg tgagccccac gttctgcttc actctcccca      420
          tctccccccc ctccccaccc ccaattttgt atttatttat tttttaatta ttttgtgcag      480
          cgatgggggc gggggggggg ggggggcgcg cgccaggcgg ggcggggcgg ggcgaggggc      540
          ggggcggggc gaggcggaga ggtgcggcgg cagccaatca gagcggcgcg ctccgaaagt      600
          ttccttttat ggcgaggcgg cggcggcggc ggccctataa aaagcgaagc gcgcggcggg      660
          cgg                                                                    663
          <![CDATA[<210>  274]]>
          <![CDATA[<211>  762]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  274]]>
          gacgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat tacggggtca ttagttcata       60
          gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa tggcccgcct ggctgaccgc      120
          ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt tcccatagta acgccaatag      180
          ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta aactgcccac ttggcagtac      240
          atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt caatgacggt aaatggcccg      300
          cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc tacttggcag tacatctacg      360
          tattagtcat cgctattacc atggtcgagg tgagccccac gttctgcttc actctcccca      420
          tctccccccc ctccccaccc ccaattttgt atttatttat tttttaatta ttttgtgcag      480
          cgatgggggc gggggggggg ggggggcgcg cgccaggcgg ggcggggcgg ggcgaggggc      540
          ggggcggggc gaggcggaga ggtgcggcgg cagccaatca gagcggcgcg ctccgaaagt      600
          ttccttttat ggcgaggcgg cggcggcggc ggccctataa aaagcgaagc gcgcggcggg      660
          cgggagtcgc tgcgcgctgc cttcgccccg tgccccgctc cgccgccgcc tcgcgccgcc      720
          cgccccggct ctgactgacc gcgttactcc cacaggtgag cg                         762
          <![CDATA[<210>  275]]>
          <![CDATA[<211>  935]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；啟動子]]>
          <![CDATA[<400>  275]]>
          gtcgacaaat tctgtcattt tactagggtg atgaaattcc caagcaacac catccttttc       60
          agataagggc actgaggctg agagaggagc tgaaacctac ccggggtcac cacacacagg      120
          tggcaaggct gggaccagaa accaggactg ttgactgcag cccggtattc attctttcca      180
          tagcccacag ggctgtcaaa gaccccaggg cctagtcaga ggctcctcct tcctggagag      240
          ttcctggcac agaagttgaa gctcagcaca gccccctaac ccccaactct ctctgcaagg      300
          cctcaggggt cagaacactg gtggagcaga tcctttagcc tctggatttt agggccatgg      360
          tagagggggt gttgccctaa attccagccc tggtctcagc ccaacaccct ccaagaagaa      420
          attagagggg ccatggccag gctgtgctag ccgttgcttc tgagcagatt acaagaaggg      480
          actaagacaa ggactccttt gtggaggtcc tggcttaggg agtcaagtga cggcggctca      540
          gcactcacgt gggcagtgcc agcctctaag agtgggcagg ggcactggcc acagagtccc      600
          agggagtccc accagcctag tcgccagatc tagagggccc cagaagcctg gtggttgttt      660
          gtccttctca ggggaaaagt gaggcggccc cttggaggaa ggggccgggc agaagatcta      720
          atcggattcc aagcagctca ggggattgtc tttttctagc accttcttgc cactcctaag      780
          cgtcctccgt gaccccggct gggatttagc ctggtgctgt gtcagccccg ggctcccagg      840
          ggcttcccag tggtccccag gaaccctcga cagggccagg gcgtctctct cgtccagcaa      900
          gggcagggac gggccacagg ccaagggcct taagc                                 935
          <![CDATA[<210>  276]]>
          <![CDATA[<211>  3133]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體構築物]]>
          <![CDATA[<400>  276]]>
          gacgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat tacggggtca ttagttcata       60
          gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa tggcccgcct ggctgaccgc      120
          ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt tcccatagta acgccaatag      180
          ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta aactgcccac ttggcagtac      240
          atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt caatgacggt aaatggcccg      300
          cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc tacttggcag tacatctacg      360
          tattagtcat cgctattacc atggtcgagg tgagccccac gttctgcttc actctcccca      420
          tctccccccc ctccccaccc ccaattttgt atttatttat tttttaatta ttttgtgcag      480
          cgatgggggc gggggggggg ggggggcgcg cgccaggcgg ggcggggcgg ggcgaggggc      540
          ggggcggggc gaggcggaga ggtgcggcgg cagccaatca gagcggcgcg ctccgaaagt      600
          ttccttttat ggcgaggcgg cggcggcggc ggccctataa aaagcgaagc gcgcggcggg      660
          cggacgcgtc aggtgagtat ctcagggatc cagacatggg gatatgggag gtgcctctga      720
          tcccagggct cactgtgggt ctctctgttc acaggttgac cgagtgaatt cgccaccatg      780
          tacagaatgc agctgctgct gctcattgcc ctgtctctgg ccctggtcac caattctgaa      840
          gtgcagctgg tggaaagtgg tggtggactg gtgcagcctg gcagaagcct gagactgtct      900
          tgtgctgcct ctggcttcac ctttgatgac tatgccatgc actgggtcag acaggcccct      960
          ggcaaaggac tggaatgggt gtcagccatc acctggaact ctggccacat tgactatgct     1020
          gactctgtgg aaggcagatt caccatcagc agagacaatg ccaagaacag cctgtacctg     1080
          cagatgaact ccctgagagc tgaggacaca gcagtgtact actgtgccaa ggtgtcctac     1140
          ctgagcacag ccagcagcct ggattattgg ggccagggca cactggttac agtgtcctct     1200
          gccagcacaa agggcccctc tgtttttcca ctggctccca gcagcaagag caccagtggt     1260
          ggaacagctg ccctgggctg tctggtcaag gattacttcc ctgagcctgt gacagtgtct     1320
          tggaactcag gggctctgac ctctggggtg cacacatttc cagctgtgct gcagtcctct     1380
          ggcctgtact ctctgtcctc tgtggtcaca gtgcctagct ctagcctggg cacccagacc     1440
          tacatctgca atgtgaacca caagcctagc aacaccaagg tggacaagaa ggtggaaccc     1500
          aagagctgtg acaagaccca cacctgtcct ccatgtcctg ctccagaact gcttggaggc     1560
          ccttctgtgt tcctgtttcc tccaaagcct aaggacaccc tgatgatcag cagaacccct     1620
          gaagtgacct gtgtggtggt tgatgtgtcc catgaggacc cagaagtgaa gttcaattgg     1680
          tatgtggatg gggttgaagt gcacaatgct aagaccaagc ctagagagga acagtacaac     1740
          agcacctaca gagtggtgtc tgtgctgaca gtgctgcatc aggactggct gaatggcaaa     1800
          gagtacaagt gcaaagtgtc caacaaggcc ctgcctgctc ctattgagaa aaccatctcc     1860
          aaggccaagg gccagccaag agaaccccag gtttacacac tgccacctag cagagatgag     1920
          ctgaccaaga accaggtgtc cctgacctgc ctggttaagg gcttctaccc ctctgacatt     1980
          gctgtggaat gggagagcaa tggccagcct gagaacaact acaagacaac ccctcctgtg     2040
          ctggactctg atggctcatt cttcctgtac agcaagctga ctgtggacaa gtccagatgg     2100
          cagcagggga atgtgttcag ctgctctgtg atgcatgagg ccctgcacaa ccactacacc     2160
          cagaaaagtc tgagtctgag ccctggcaag agaaagagaa gaggctctgg agaaggcaga     2220
          ggctccctgc tgacatgtgg ggatgttgaa gagaatcctg ggcctatgta taggatgcaa     2280
          ctgctcctcc tgattgctct gagcctggct cttgtgacca actctgacat ccagatgaca     2340
          cagagcccta gcagcctgtc tgcttctgtg ggagacagag tgaccatcac atgcagagcc     2400
          agccagggaa tcagaaacta cctggcctgg tatcagcaaa agcctggcaa ggcccctaag     2460
          ctgctgatct atgcagccag cacactgcag tcaggggtgc caagcagatt ttcaggctct     2520
          ggctctggca cagacttcac cctgaccatt tctagcctgc agcctgagga tgtggccacc     2580
          tactactgcc agagatacaa cagagcccca tacacctttg gacagggcac aaaggtggaa     2640
          atcaagagaa cagtggctgc cccatctgtg ttcatcttcc caccatctga tgaacagctg     2700
          aagtctggca ctgcctctgt tgtgtgcctg ctgaacaact tctaccctag agaagccaag     2760
          gtgcagtgga aggttgacaa tgccctgcag tctggcaata gccaagaatc tgtgacagag     2820
          caggactcca aggattccac ctacagcctg agcagcaccc tgacactgag caaggctgac     2880
          tatgagaagc acaaagtgta tgcctgtgaa gtgacacacc agggactgag cagcccagtg     2940
          accaagagct tcaacagggg agagtgctga taactcgagg acggggtgaa ctacgcctga     3000
          ggatccgatc tttttccctc tgccaaaaat tatggggaca tcatgaagcc ccttgagcat     3060
          ctgacttctg gctaataaag gaaatttatt ttcattgcaa tagtgtgttg gaattttttg     3120
          tgtctctcac tcg                                                        3133
          <![CDATA[<210>  277]]>
          <![CDATA[<211>  3554]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築物；抗體構築物]]>
          <![CDATA[<400>  277]]>
          ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt       60
          ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact      120
          aggggttcct tgtagttaat gattaacccg ccatgctact tatctaccag ggtaatgggg      180
          atcctctaga actatagcta gtcgacgaca ttgattattg actagttatt aatagtaatc      240
          aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc cgcgttacat aacttacggt      300
          aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca ttgacgtcaa taatgacgta      360
          tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt caatgggtgg agtatttacg      420
          gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg ccaagtacgc cccctattga      480
          cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag tacatgacct tatgggactt      540
          tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt accatggtcg aggtgagccc      600
          cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc cccctcccca cccccaattt tgtatttatt      660
          tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg gggggggggc gcgcgccagg      720
          cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg ggcgaggcgg agaggtgcgg cggcagccaa      780
          tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt tatggcgagg cggcggcggc ggcggcccta      840
          taaaaagcga agcgcgcggc gggcggacgc gtcaggtgag tatctcaggg atccagacat      900
          ggggatatgg gaggtgcctc tgatcccagg gctcactgtg ggtctctctg ttcacaggtt      960
          gaccgagtga attcgccacc atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc     1020
          tggccctggt caccaattct gaagtgcagc tggtggaaag tggtggtgga ctggtgcagc     1080
          ctggcagaag cctgagactg tcttgtgctg cctctggctt cacctttgat gactatgcca     1140
          tgcactgggt cagacaggcc cctggcaaag gactggaatg ggtgtcagcc atcacctgga     1200
          actctggcca cattgactat gctgactctg tggaaggcag attcaccatc agcagagaca     1260
          atgccaagaa cagcctgtac ctgcagatga actccctgag agctgaggac acagcagtgt     1320
          actactgtgc caaggtgtcc tacctgagca cagccagcag cctggattat tggggccagg     1380
          gcacactggt tacagtgtcc tctgccagca caaagggccc ctctgttttt ccactggctc     1440
          ccagcagcaa gagcaccagt ggtggaacag ctgccctggg ctgtctggtc aaggattact     1500
          tccctgagcc tgtgacagtg tcttggaact caggggctct gacctctggg gtgcacacat     1560
          ttccagctgt gctgcagtcc tctggcctgt actctctgtc ctctgtggtc acagtgccta     1620
          gctctagcct gggcacccag acctacatct gcaatgtgaa ccacaagcct agcaacacca     1680
          aggtggacaa gaaggtggaa cccaagagct gtgacaagac ccacacctgt cctccatgtc     1740
          ctgctccaga actgcttgga ggcccttctg tgttcctgtt tcctccaaag cctaaggaca     1800
          ccctgatgat cagcagaacc cctgaagtga cctgtgtggt ggttgatgtg tcccatgagg     1860
          acccagaagt gaagttcaat tggtatgtgg atggggttga agtgcacaat gctaagacca     1920
          agcctagaga ggaacagtac aacagcacct acagagtggt gtctgtgctg acagtgctgc     1980
          atcaggactg gctgaatggc aaagagtaca agtgcaaagt gtccaacaag gccctgcctg     2040
          ctcctattga gaaaaccatc tccaaggcca agggccagcc aagagaaccc caggtttaca     2100
          cactgccacc tagcagagat gagctgacca agaaccaggt gtccctgacc tgcctggtta     2160
          agggcttcta cccctctgac attgctgtgg aatgggagag caatggccag cctgagaaca     2220
          actacaagac aacccctcct gtgctggact ctgatggctc attcttcctg tacagcaagc     2280
          tgactgtgga caagtccaga tggcagcagg ggaatgtgtt cagctgctct gtgatgcatg     2340
          aggccctgca caaccactac acccagaaaa gtctgagtct gagccctggc aagagaaaga     2400
          gaagaggctc tggagaaggc agaggctccc tgctgacatg tggggatgtt gaagagaatc     2460
          ctgggcctat gtataggatg caactgctcc tcctgattgc tctgagcctg gctcttgtga     2520
          ccaactctga catccagatg acacagagcc ctagcagcct gtctgcttct gtgggagaca     2580
          gagtgaccat cacatgcaga gccagccagg gaatcagaaa ctacctggcc tggtatcagc     2640
          aaaagcctgg caaggcccct aagctgctga tctatgcagc cagcacactg cagtcagggg     2700
          tgccaagcag attttcaggc tctggctctg gcacagactt caccctgacc atttctagcc     2760
          tgcagcctga ggatgtggcc acctactact gccagagata caacagagcc ccatacacct     2820
          ttggacaggg cacaaaggtg gaaatcaaga gaacagtggc tgccccatct gtgttcatct     2880
          tcccaccatc tgatgaacag ctgaagtctg gcactgcctc tgttgtgtgc ctgctgaaca     2940
          acttctaccc tagagaagcc aaggtgcagt ggaaggttga caatgccctg cagtctggca     3000
          atagccaaga atctgtgaca gagcaggact ccaaggattc cacctacagc ctgagcagca     3060
          ccctgacact gagcaaggct gactatgaga agcacaaagt gtatgcctgt gaagtgacac     3120
          accagggact gagcagccca gtgaccaaga gcttcaacag gggagagtgc tgataactcg     3180
          aggacggggt gaactacgcc tgaggatccg atctttttcc ctctgccaaa aattatgggg     3240
          acatcatgaa gccccttgag catctgactt ctggctaata aaggaaattt attttcattg     3300
          caatagtgtg ttggaatttt ttgtgtctct cactcggaag caattcgttg atctgaattt     3360
          cgaccaccca taatacccat taccctggta gataagtagc atggcgggtt aatcattaac     3420
          tacaaggaac ccctagtgat ggagttggcc actccctctc tgcgcgctcg ctcgctcact     3480
          gaggccgggc gaccaaaggt cgcccgacgc ccgggctttg cccgggcggc ctcagtgagc     3540
          gagcgagcgc gcag                                                       3554
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Claims (70)

  1. 一種用於治療有需要之人類個體之非傳染性眼色素層炎之醫藥 組合物，其包含腺相關病毒(AAV)載體，該腺相關病毒載體具有： (c) 病毒衣殼，其對眼組織細胞具有向性；及 (d) 人工基因體，其包含側接有AAV反向末端重複(ITR)之表現盒，其中該表現盒包含編碼實質上全長或全長抗TNFα mAb、抗IL6 mAb或抗IL6R mAb或其抗原結合片段之重鏈及輕鏈之轉基因，該轉基因可操作連接至促進該轉基因在人類眼組織細胞中表現之一或多條調控序列； 其中該AAV載體經調配用於視網膜下、玻璃體內、鼻內、前房內、脈絡膜上或全身性投與該人類個體。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該病毒衣殼與AAV血清型1 (AAV1)、血清型2 (AAV2)、血清型AAV2.7m8 (AAV2.7m8)、血清型3 (AAV3)、血清型3B (AAV3B)、血清型4 (AAV4)、血清型5 (AAV5)、血清型6 (AAV6)、血清型7 (AAV7)、血清型8 (AAV8)、血清型rh8 (AAVrh8)、血清型9 (AAV9)、血清型9e (AAV9e)、血清型rh10 (AAVrh10)、血清型rh20 (AAVrh20)、血清型rh39 (AAVrh39)、血清型hu.37 (AAVhu.37)、血清型rh73 (AAVrh73)或血清型rh74 (AAVrh74)、血清型hu51 (AAV.hu51)、血清型hu21 (AAV.hu21)、血清型hu12 (AAV.hu12)或血清型hu26 (AAV.hu26)之胺基酸序列至少95%一致。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該AAV衣殼係AAV8、AAV3B、AAV2.7m8或AAVrh73。
  4. 如請求項1至3之醫藥組合物，其中該眼組織細胞係 角膜細胞、虹膜細胞、睫狀體細胞、舒萊姆氏管細胞(schlemm’s canal cell)、小梁網細胞、視網膜細胞、RPE-脈絡膜組織細胞或視神經細胞。
  5. 如請求項1至4之醫藥組合物，其中該調控序列包括表1之調控序列。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其中該調控序列係CAG啟動子(SEQ ID NO: 74)、CB啟動子(SEQ ID NO: 273或274)、人類視紫質激酶(GRK1)啟動子(SEQ ID NO:77或217)、小鼠視錐抑制(CAR)啟動子(SEQ ID NO: 214-216)、人類紅色視蛋白(RedO)啟動子(SEQ ID NO: 212)或Best1/GRK1串聯啟動子(SEQ ID NO: 275)。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該轉基因包含編碼該mAb之該重鏈及該輕鏈之核苷酸序列之間的弗林蛋白酶(Furin)/2A連接體。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該弗林蛋白酶2A連接體係具有胺基酸序列RKRR(GSG)APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO:143或144)之弗林蛋白酶/T2A連接體。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其中該轉基因編碼該抗原結合片段之該重鏈及該輕鏈之N末端的信號序列，該信號序列引導該等人類眼組織細胞中之分泌及轉譯後修飾。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該信號序列係 MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)或表2之信號序列。
  11. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其中轉基因具有以下結構：信號序列 - 重鏈 - 弗林蛋白酶位點 - 2A位點 - 信號序列 - 輕鏈 - 聚A。
  12. 如請求項1至11中任一項之醫藥組合物，其中該抗TNFα抗體係阿達木單抗(adalimumab)、英夫利昔單抗(infliximab)或戈利木單抗(golimumab)或其抗原結合片段。
  13. 如請求項1至12中任一項之醫藥組合物，其中該全長mAb或該抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 64之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之輕鏈；或具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之輕鏈。
  14. 如請求項1至13中任一項之醫藥組合物，其中該轉基因包含編碼該重鏈之SEQ ID NO: 26之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 27之核苷酸序列；編碼該重鏈之SEQ ID NO: 28之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 29之核苷酸序列；或編碼該重鏈之SEQ ID NO: 30之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 31之核苷酸序列。
  15. 如請求項1至11中任一項之醫藥組合物，其中該抗IL6或抗IL6R抗體係薩拉利珠單抗(satralizumab)、賽瑞蘆單抗(sarilumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、克萊贊珠單抗(clazakizumab)、西盧卡單抗(sirukumab)、奧洛珠單抗(olokizumab)、戈利珠單抗(gerilizumab)或托珠單抗(tocilizumab)或其抗原結合片段。
  16. 如請求項1至11或15中任一項之醫藥組合物，其中該全長mAb或該抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO:185之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 11之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之輕鏈；包含具有SEQ ID NO: 13之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 14之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 16之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之重鏈以及具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；或具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 72之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之輕鏈。
  17. 如請求項1、11或15至16中任一項之醫藥組合物，其中該轉基因包含編碼該重鏈之SEQ ID NO: 32之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 33之核苷酸序列；編碼該重鏈之SEQ ID NO: 34之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 35之核苷酸序列；編碼該重鏈之SEQ ID NO: 36之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 37之核苷酸序列；其中該轉基因包含編碼該重鏈之SEQ ID NO: 38之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 39之核苷酸序列；編碼該重鏈之SEQ ID NO: 40之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 41之核苷酸序列；編碼該重鏈之SEQ ID NO: 42之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 43之核苷酸序列；其中該轉基因包含編碼該重鏈之SEQ ID NO: 44之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 45之核苷酸序列；或編碼該重鏈之SEQ ID NO:183之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO:184之核苷酸序列。
  18. 如請求項1至17之醫藥組合物，其中該抗原結合片段係Fab、F(ab’) 2或scFv。
  19. 如請求項1至18中任一項之醫藥組合物，其中該mAb或其該抗原結合片段係高糖基化突變體或其中該mAb之該Fc多肽係糖基化或無糖基化的。
  20. 如請求項1至19中任一項之醫藥組合物，其中該人工基因體係自互補的。
  21. 如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中該人工基因體係構築物EF1ac.Vh4i.阿達木單抗.Fab scAAV、mU1a.Vh4i.阿達木單抗.Fab scAAV、CAG.阿達木單抗.IgG、CAG.阿達木單抗.Fab、GRK1.Vh4i.阿達木單抗.IgG、CB.VH4i.阿達木單抗.IgG或Best1/GRK1.VH4i.阿達木單抗.IgG。
  22. 一種組合物，其包含腺相關病毒(AAV)載體，該腺相關病毒載體具有： a. 病毒AAV衣殼，其視情況地與AAV血清型1 (AAV1)、血清型2 (AAV2)、血清型3 (AAV3)、血清型3B (AAV3B)、血清型4 (AAV4)、血清型5 (AAV5)、血清型6 (AAV6)、血清型7 (AAV7)、血清型8 (AAV8)、血清型rh8 (AAVrh8)、血清型9 (AAV9)、血清型9e (AAV9e)、血清型rh10 (AAVrh10)、血清型rh20 (AAVrh20)、血清型rh39 (AAVrh39)、血清型hu.37 (AAVhu.37)、血清型rh73 (AAVrh73)或血清型rh74 (AAVrh74)、血清型hu51 (AAV.hu51)、血清型hu21 (AAV.hu21)、血清型hu12 (AAV.hu12)或血清型hu26 (AAV.hu26)之胺基酸序列 至少95%一致；及 b. 人工基因體，其包含側接有AAV反向末端重複(ITR)之表現盒，其中該表現盒包含編碼實質上全長或全長抗TNFα mAb抗IL6抗體或抗IL6R抗體或其抗原結合片段之重鏈及輕鏈之轉基因，該轉基因可操作連接至促進該轉基因在人類眼組織細胞中表現之一或多條調控序列； c. 其中該轉基因編碼該mAb之該重鏈及該輕鏈之N末端之信號序列，該信號序列引導該mAb在眼組織細胞中之分泌及轉譯後修飾。
  23. 如請求項22之組合物，其中該眼組織細胞係 角膜細胞、虹膜細胞、睫狀體細胞、舒萊姆氏管細胞、小梁網細胞、視網膜細胞、RPE-脈絡膜組織細胞或視神經細胞。
  24. 如請求項22或23之組合物，其中該AAV衣殼係AAV2.7m8、AAV8、AAV3B或AAVrh73。
  25. 如請求項22至24之組合物，其中該抗TNFα抗體係阿達木單抗、英夫利昔單抗或戈利木單抗或其抗原結合片段。
  26. 如請求項22至25中任一項之醫藥組合物，其中該全長mAb或該抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 64之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之輕鏈；或具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之輕鏈。
  27. 如請求項22至26之醫藥組合物，其中該轉基因包含編碼該重鏈之SEQ ID NO: 26之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 27之核苷酸序列；編碼該重鏈之SEQ ID NO: 28之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 29之核苷酸序列；或編碼該重鏈之SEQ ID NO: 30之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 31之核苷酸序列。
  28. 如請求項22至27中任一項之醫藥組合物，其中該抗IL6或抗IL6R抗體係薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗、戈利珠單抗或托珠單抗或其抗原結合片段。
  29. 如請求項22至24或27中任一項之醫藥組合物，其中該全長mAb或該抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO:185之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 11之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之輕鏈；包含具有SEQ ID NO: 13之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 14之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 16之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之重鏈以及具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；或具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 72之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之輕鏈。
  30. 如請求項22至24或28至29中任一項之醫藥組合物，其中該轉基因包含編碼該重鏈之SEQ ID NO: 32之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 33之核苷酸序列；編碼該重鏈之SEQ ID NO: 34之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 35之核苷酸序列；編碼該重鏈之SEQ ID NO: 36之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 37之核苷酸序列；其中該轉基因包含編碼該重鏈之SEQ ID NO: 38之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 39之核苷酸序列；編碼該重鏈之SEQ ID NO: 40之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 41之核苷酸序列；編碼該重鏈之SEQ ID NO: 42之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 43之核苷酸序列；其中該轉基因包含編碼該重鏈之SEQ ID NO: 44之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 45之核苷酸序列；或編碼該重鏈之SEQ ID NO:183之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO:184之核苷酸序列。
  31. 如請求項22至30中任一項之組合物，其中該轉基因包含編碼該mAb之該重鏈及該輕鏈之該等核苷酸序列之間的弗林蛋白酶/2A連接體。
  32. 如請求項22至31中任一項之組合物，其中將編碼弗林蛋白酶2A連接體之核酸納入該表現盒中編碼重鏈及輕鏈序列之該等核苷酸序列之間，從而產生具有以下結構之構築物：信號序列 - 重鏈 - 弗林蛋白酶位點 - 2A位點 - 信號序列 - 輕鏈 - 聚A。
  33. 如請求項22至32之組合物，其中該弗林蛋白酶2A連接體係具有胺基酸序列RKRR(GSG)APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO:143或144)之弗林蛋白酶/T2A連接體。
  34. 如請求項22至33中任一項之組合物，其中該信號序列係MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)或表2之信號序列。
  35. 如請求項22至34中任一項之組合物，其中該人工基因體係自互補的。
  36. 如請求項22至27或31至35中任一項之組合物，其中該人工基因體係構築物EF1ac.Vh4i.阿達木單抗.Fab scAAV、mU1a.Vh4i.阿達木單抗.Fab scAAV、CAG.阿達木單抗.IgG、CAG.阿達木單抗.Fab、GRK1.Vh4i.阿達木單抗.IgG、CB.VH4i.阿達木單抗.IgG或Best1/GRK1.VH4i.阿達木單抗.IgG。
  37. 一種治療有需要之人類個體之非傳染性眼色素層炎之方法，其包括向該個體視網膜下、玻璃體內、鼻內、前房內、脈絡膜上或全身性投與治療有效量之包含重組AAV之組合物，該重組AAV包含編碼抗TNFα mAb、抗IL6 mAb或抗IL6R mAb或其抗原結合片段之轉基因，該轉基因可操作連接至控制該轉基因在眼組織細胞中表現之一或多條調控序列。
  38. 一種治療有需要之人類個體之非傳染性眼色素層炎之方法，其包括：向該個體視網膜下、玻璃體內、鼻內、前房內、脈絡膜上或全身性投與治療有效量之重組核苷酸表現載體，該重組核苷酸表現載體包含編碼抗TNFα mAb、抗IL6 mAb或抗IL6R mAb或其抗原結合片段之轉基因，該轉基因可操作連接至控制該轉基因在人類眼組織細胞中表現之一或多條調控序列，以使得形成釋放抗TNFα mAb、抗IL6 mAb或抗IL6R mAb或其抗原結合片段之人類轉譯後修飾(HuPTM)形式之貯庫。
  39. 如請求項37或38之方法，其中該抗TNFα mAb係阿達木單抗、英夫利昔單抗或戈利木單抗。
  40. 如請求項37至39之方法，其中該全長抗TNFα mAb或該抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 64之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈；或具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之輕鏈。
  41. 如請求項37至40之方法，其中該轉基因包含編碼該重鏈之SEQ ID NO: 26之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 27之核苷酸序列；編碼該重鏈之SEQ ID NO: 28之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 29之核苷酸序列；或編碼該重鏈之SEQ ID NO: 30之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 31之核苷酸序列。
  42. 如請求項37至38中任一項之方法，其中該抗IL6或抗IL6R抗體係薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗、戈利珠單抗或托珠單抗或其抗原結合片段。
  43. 如請求項37至38或42中任一項之方法，其中該全長mAb或該抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO:185之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 11之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之輕鏈；包含具有SEQ ID NO: 13之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 14之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 16之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之輕鏈；具有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之重鏈以及具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；或具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之重鏈及視情況地具有SEQ ID NO: 72之胺基酸序列之Fc多肽以及具有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之輕鏈。
  44. 如請求項37至38或42至43中任一項之方法，其中該轉基因包含編碼該重鏈之SEQ ID NO: 32之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 33之核苷酸序列；編碼該重鏈之SEQ ID NO: 34之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 35之核苷酸序列；編碼該重鏈之SEQ ID NO: 36之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 37之核苷酸序列；其中該轉基因包含編碼該重鏈之SEQ ID NO: 38之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 39之核苷酸序列；編碼該重鏈之SEQ ID NO: 40之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 41之核苷酸序列；編碼該重鏈之SEQ ID NO: 42之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 43之核苷酸序列；其中該轉基因包含編碼該重鏈之SEQ ID NO: 44之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO: 45之核苷酸序列；或編碼該重鏈之SEQ ID NO:183之核苷酸序列及編碼該輕鏈之SEQ ID NO:184之核苷酸序列。
  45. 如請求項37至44之方法，其中該眼組織細胞係 角膜細胞、虹膜細胞、睫狀體細胞、舒萊姆氏管細胞、小梁網細胞、視網膜細胞、RPE-脈絡膜組織細胞或視神經細胞。
  46. 如請求項37至44中任一項之方法，其中該病毒衣殼與AAV血清型1 (AAV1)、血清型2 (AAV2)、血清型AAV2.7m8 (AAV2.7m8)、血清型3 (AAV3)、血清型3B (AAV3B)、血清型4 (AAV4)、血清型5 (AAV5)、血清型6 (AAV6)、血清型7 (AAV7)、血清型8 (AAV8)、血清型rh8 (AAVrh8)、血清型9 (AAV9)、血清型9e (AAV9e)、血清型rh10 (AAVrh10)、血清型rh20 (AAVrh20)、血清型rh39 (AAVrh39)、血清型hu.37 (AAVhu.37)、血清型rh73 (AAVrh73)或血清型rh74 (AAVrh74)、血清型hu51 (AAV.hu51)、血清型hu21 (AAV.hu21)、血清型hu12 (AAV.hu12)或血清型hu26 (AAV.hu26)之胺基酸序列至少95%一致。
  47. 如請求項37至46中任一項之方法，其中該AAV衣殼係AAV2.7m8、AAV8、AAV3B或AAVrh73。
  48. 如請求項37至46中任一項之方法，其中該調控序列包括表1或表1a之調控序列。
  49. 如請求項48之方法，其中該調控序列係CAG啟動子(SEQ ID NO: 74)、CB啟動子(SEQ ID NO: 273或274)、人類視紫質激酶(GRK1)啟動子(SEQ ID NO:77或217)、小鼠視錐抑制(CAR)啟動子(SEQ ID NO: 214-216)、人類紅色視蛋白(RedO)啟動子(SEQ ID NO: 212)或Best1/GRK1串聯啟動子(SEQ ID NO: 275)。
  50. 如請求項37至49中任一項之方法，其中該轉基因包含編碼該mAb之該重鏈及該輕鏈之該等核苷酸序列之間的弗林蛋白酶/2A連接體。
  51. 如請求項50之方法，其中該弗林蛋白酶2A連接體係具有胺基酸序列RKRR(GSG)APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO:143或144)之弗林蛋白酶/T2A連接體。
  52. 如請求項37至51中任一項之方法，其中該轉基因編碼該抗原結合片段之該重鏈及該輕鏈之N末端的信號序列，該信號序列引導該等人類眼組織細胞中之分泌及轉譯後修飾。
  53. 如請求項52之方法，其中該信號序列係MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO:85)或表2之信號序列。
  54. 如請求項37至53中任一項之方法，其中轉基因具有以下結構：信號序列 - 重鏈 - 弗林蛋白酶位點 - 2A位點 - 信號序列 - 輕鏈 - 聚A。
  55. 如請求項37至54中任一項之方法，其中該mAb係高糖基化突變體或其中該mAb之該Fc多肽係糖基化或無糖基化的。
  56. 如請求項37至55中任一項之方法，其中該mAb含有α 2,6-唾液酸化聚糖。
  57. 如請求項37至56中任一項之方法，其中該mAb經糖基化但不含可偵測到之NeuGc及/或α-Gal。
  58. 如請求項37至57中任一項之方法，其中該mAb含有酪胺酸硫酸化。
  59. 如請求項37至58中任一項之方法，其中該mAb或其抗原結合片段之該HuPTM形式之產生係藉由用該重組核苷酸表現載體轉導培養物中之人類眼組織細胞並表現該mAb或其抗原結合片段來確認。
  60. 如請求項37或59之方法，其中該治療有效量經確定足以維持房水、玻璃體液、RPE、視網膜及/或眼前節/房中至少10 ng/ml之濃度。
  61. 如請求項37或60之方法，其中該治療有效量經確定足以藉由＞= 2條ETDRS線或logMAR增加、根據SUN分類前房及後房之發炎活性降低及/或玻璃體混濁等級降低來改良最佳矯正視力(BCVA)。
  62. 如請求項37至61中任一項之方法，其中該rAAV係自互補的。
  63. 如請求項37至62中任一項之方法，其中該轉基因在該構築物EF1ac.Vh4i.阿達木單抗.Fab scAAV、mU1a.Vh4i.阿達木單抗.Fab scAAV、CAG.阿達木單抗.IgG、CAG.阿達木單抗.Fab、GRK1.Vh4i.阿達木單抗.IgG、CB.VH4i.阿達木單抗.IgG或Best1/GRK1.VH4i.阿達木單抗.IgG內。
  64. 一種產生重組AAV之方法，其包括： (c) 培養宿主細胞，該宿主細胞含有： (i) 人工基因體，其包含側接有AAV ITR之順式表現盒，其中該 順式表現盒包含編碼實質上全長或全長抗TNFα mAb、抗IL6或抗IL6R或其抗原結合片段之轉基因，該轉基因可操作連接至促進該轉基因在人類眼組織細胞中表現之一或多條調控序列； (ii) 缺少AAV ITR之反式表現盒，其中該反式表現盒編碼可操作連接至表現控制元件之AAV rep及AAV衣殼蛋白，該等表現控制元件驅動該AAV rep及該AAV衣殼蛋白在培養物中之該宿主細胞中之表現且 反式 供應該AAV rep及該AAV衣殼蛋白，其中該衣殼具有眼組織細胞向性； (iii) 足以容許該AAV衣殼蛋白複製及包裝該人工基因體之腺病毒輔助功能；及 (d) 自細胞培養物回收使該人工基因體殼體化之重組AAV。
  65. 如請求項64之方法，其中該轉基因編碼實質上全長或全長mAb或抗原結合片段，該抗原結合片段包含阿達木單抗、英夫利昔單抗、戈利木單抗、薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗、戈利珠單抗或托珠單抗之重鏈及輕鏈可變結構域，其中該AAV衣殼蛋白係AAV2.7m8、AAV8、AAV3B或AAVrh73衣殼蛋白。
  66. 如請求項64或65之方法，其中該眼組織細胞係 角膜細胞、虹膜細胞、睫狀體細胞、舒萊姆氏管細胞、小梁網細胞、視網膜細胞、RPE-脈絡膜組織細胞或視神經細胞。
  67. 一種宿主細胞，其含有： d. 人工基因體，其包含側接有AAV ITR之順式表現盒，其中該 順式表現盒包含編碼實質上全長或全長抗TNFα mAb、抗IL6 mAb或抗IL6R mAb或其抗原結合片段之轉基因，該轉基因可操作連接至促進該轉基因在人類眼組織細胞中表現之一或多條調控序列； e. 缺少AAV ITR之反式表現盒，其中該反式表現盒編碼可操作連接至表現控制元件之AAV rep及AAV衣殼蛋白，該等表現控制元件驅動該AAV rep及該AAV衣殼蛋白在培養物中之該宿主細胞中之表現且 反式 供應該AAV rep及該AAV衣殼蛋白，其中該衣殼具有眼組織細胞向性； f. 足以容許該AAV衣殼蛋白複製及包裝該人工基因體之腺病毒輔助功能。
  68. 如請求項67之宿主細胞，其中該轉基因編碼實質上全長或全長mAb或抗原結合片段，該抗原結合片段包含阿達木單抗、英夫利昔單抗、戈利木單抗、薩拉利珠單抗、賽瑞蘆單抗、司妥昔單抗、克萊贊珠單抗、西盧卡單抗、奧洛珠單抗、戈利珠單抗或托珠單抗之重鏈及輕鏈可變結構域。
  69. 如請求項67或68之宿主細胞，其中該AAV衣殼蛋白係AAV2.7m8、AAV8、AAV3B或AAVrh73衣殼蛋白。
  70. 如請求項67至69之宿主細胞，其中該眼組織細胞係 角膜細胞、虹膜細胞、睫狀體細胞、舒萊姆氏管細胞、小梁網細胞、視網膜細胞、RPE-脈絡膜組織細胞或視神經細胞。
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