TW202233683A - 針對wnt受體ryk之抗體變異體 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物。在一些態樣中，本發明係關於該分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之用途。
Description
本發明係關於分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物。在一些態樣中，本發明係關於分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之用途。
Wnt係與細胞表面上之受體結合且控制各種細胞功能之分泌型醣蛋白家族。經Wnt活化之不同路徑經劃分為規範及非規範Wnt傳訊路徑(Niehrs 2012)。在規範路徑中，Wnt與由捲曲受體蛋白質家族之成員及輔受體(諸如LRP5或LRP6)組成之複合物結合。規範Wnt傳訊中之主要下游事件係β-連環蛋白之穩定化，其導致對胚胎發育及成熟組織恆定至關重要之基因轉錄變化。非規範Wnt傳訊可劃分為Wnt平面細胞極性(Wnt/PCP)及Wnt/Ca
2+路徑，其涉及與捲曲蛋白質家族成員及輔受體(諸如Ryk、PTK7或ROR1/2)結合之Wnt。經由PCP路徑之傳訊改造肌動蛋白細胞骨架且調節細胞遷移及組織結構。
Ryk係在其胞外區中具有與Wnt結合之Wnt-抑制-因子-1 (WIF1)域的單次跨膜蛋白(Patthy 2000)。Ryk之胞內區含有具有無法進入之ATP結合袋及非活性構形之假激酶域(Sheetz等人. 2020)。Ryk之胞內C端含有PDZ域，其對與其他蛋白質(諸如激酶之Src家族)的相互作用而言係重要的(Petrova等人. 2013)。Wnt與Ryk結合後發生之下游事件未經詳盡描述，但據估計其涉及蛋白質-蛋白質相互作用、傳訊路徑及Ryk之蛋白分解過程(Roy、Halford及Stacker 2018)。
在胚胎發育期間，Ryk係中樞神經系統中Wnt傳訊之重要媒介物(Clark、Liu及Cooper 2014)。自含有高濃度之Wnt蛋白質的區域驅逐表現Ryk之軸突，且此機制在正確建立皮質脊髓束、胼胝體及視網膜與中腦頂蓋系統中係至關重要的(Schmitt等人；Liu等人. 2005；Keeble等人. 2006)。人們對Ryk在正常成熟組織中之功能理解較少，但已知Ryk參與乳腺幹細胞/前驅細胞調節以及造血幹細胞增殖(Kessenbrock等人. 2017；Famili等人. 2016)。
除了其正常生物功能外，Ryk在若干病理學中發揮有害作用。脊髓損傷後，若干Wnt及Ryk在損傷部位經誘導且限制軸突再生(Y. Liu等人. 2008；Hollis等人. 2016；Miyashita等人. 2009)。同樣地，Wnt及Ryk在受損脊髓神經中經誘導且調節針對損傷後疼痛刺激(稱為神經性病變疼痛)之持續過敏性(Zhang等人. 2013；S. Liu等人. 2015；Yang等人. 2017；Simonetti及Kuner 2020)。Ryk之高度表現出現於若干類型之癌症中，且Wnt/Ryk傳訊在諸如腫瘤遷移、侵襲及瘤轉移之致癌過程中發揮作用(VanderVorst等人. 2019；Roy、Halford及Stacker 2018；Daulat及Borg 2017)。
已顯示，抗Ryk抗體在損傷後促進軸突再生，且亦在嚙齒動物模型中減輕神經性病變疼痛(Hollis等人. 2016；Miyashita等人. 2009；S. Liu等人. 2015；Yang等人. 2017)。然而，鼠類及其他非人類抗體常在人類中誘發強烈免疫反應(Khazaeli、Conry及LoBuglio 1994)，其限制該等抗體用作治療劑之可能性。因此，需要經改良之具有低免疫可能性、可經研發用於治療包括脊髓損傷、神經性病變疼痛及癌症之人類病理的抗Ryk抗體。本發明滿足此需要及相關需要。
先前技術部分中所引述之參考文獻係列於下文。
Clark, Charlotte E. J., Yaobo Liu, and Helen M. Cooper. 2014. “The Yin and Yang of Wnt/Ryk Axon Guidance in Development and Regeneration.”
Science China. Life Sciences57 (4): 366–71. https://doi.org/10.1007/s11427-014-4640-3.
Daulat, Avais M., and Jean-Paul Borg. 2017. “Wnt/Planar Cell Polarity Signaling: New Opportunities for Cancer Treatment.”
Trends in Cancer3 (2): 113–25. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2017.01.001.
Famili, Farbod, Laura Garcia Perez, Brigitta Ae Naber, Jasprina N. Noordermeer, Lee G. Fradkin, and Frank Jt Staal. 2016. “The Non-Canonical Wnt Receptor Ryk Regulates Hematopoietic Stem Cell Repopulation in Part by Controlling Proliferation and Apoptosis.”
Cell Death & Disease7 (11): e2479. https://doi.org/10.1038/cddis.2016.380.
Hollis, Edmund R., Nao Ishiko, Ting Yu, Chin-Chun Lu, Ariela Haimovich, Kristine Tolentino, Alisha Richman, et al. 2016. “Ryk Controls Remapping of Motor Cortex during Functional Recovery after Spinal Cord Injury.”
Nature Neuroscience19 (5): 697–705. https://doi.org/10.1038/nn.4282.
Keeble, Thomas R., Michael M. Halford, Clare Seaman, Nigel Kee, Maria Macheda, Richard B. Anderson, Steven A. Stacker, and Helen M. Cooper. 2006. “The Wnt Receptor Ryk Is Required for Wnt5a-Mediated Axon Guidance on the Contralateral Side of the Corpus Callosum.”
The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience26 (21): 5840–48. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1175-06.2006.
Kessenbrock, Kai, Prestina Smith, Sander Christiaan Steenbeek, Nicholas Pervolarakis, Raj Kumar, Yasuhiro Minami, Andrei Goga, Lindsay Hinck, and Zena Werb. 2017. “Diverse Regulation of Mammary Epithelial Growth and Branching Morphogenesis through Noncanonical Wnt Signaling.”
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America114 (12): 3121–26. https://doi.org/10.1073/pnas.1701464114.
Khazaeli, M. B., R. M. Conry, and A. F. LoBuglio. 1994. “Human Immune Response to Monoclonal Antibodies.”
Journal of Immunotherapy with Emphasis on Tumor Immunology: Official Journal of the Society for Biological Therapy15 (1): 42–52. https://doi.org/10.1097/00002371-199401000-00006.
Liu, Su, Yue-Peng Liu, Zhi-Jiang Huang, Yan-Kai Zhang, Angela A. Song, Ping-Chuan Ma, and Xue-Jun Song. 2015. “Wnt/Ryk Signaling Contributes to Neuropathic Pain by Regulating Sensory Neuron Excitability and Spinal Synaptic Plasticity in Rats.”
Pain156 (12): 2572–84. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000366.
Liu, Yaobo, Jun Shi, Chin-Chun Lu, Zheng-Bei Wang, Anna I. Lyuksyutova, Xue-Jun Song, Xuejun Song, and Yimin Zou. 2005. “Ryk-Mediated Wnt Repulsion Regulates Posterior-Directed Growth of Corticospinal Tract.”
Nature Neuroscience8 (9): 1151–59. https://doi.org/10.1038/nn1520.
Liu, Yaobo, Xiaofei Wang, Chin-Chun Lu, Rachel Kerman, Oswald Steward, Xiao-Ming Xu, and Yimin Zou. 2008. “Repulsive Wnt Signaling Inhibits Axon Regeneration after CNS Injury.”
The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience28 (33): 8376–82. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1939-08.2008.
Miyashita, Tomohiro, Masao Koda, Keiko Kitajo, Masashi Yamazaki, Kazuhisa Takahashi, Akira Kikuchi, and Toshihide Yamashita. 2009. “Wnt-Ryk Signaling Mediates Axon Growth Inhibition and Limits Functional Recovery after Spinal Cord Injury.”
Journal of Neurotrauma26 (7): 955–64. https://doi.org/10.1089/neu.2008.0776.
Niehrs, Christof. 2012. “The Complex World of WNT Receptor Signalling.”
Nature Reviews Molecular Cell Biology13 (12): 767–79. https://doi.org/10.1038/nrm3470.
Patthy, L. 2000. “The WIF Module.”
Trends in Biochemical Sciences25 (1): 12–13. https://doi.org/10.1016/s0968-0004(99)01504-2.
Petrova, Iveta M., Liza L. Lahaye, Tania Martiáñez, Anja W. M. de Jong, Martijn J. Malessy, Joost Verhaagen, Jasprina N. Noordermeer, and Lee G. Fradkin. 2013. “Homodimerization of the Wnt Receptor DERAILED Recruits the Src Family Kinase SRC64B.”
Molecular and Cellular Biology33 (20): 4116–27. https://doi.org/10.1128/MCB.00169-13.
Roy, James P., Michael M. Halford, and Steven A. Stacker. 2018. “The Biochemistry, Signalling and Disease Relevance of RYK and Other WNT-Binding Receptor Tyrosine Kinases.”
Growth Factors36 (1–2): 15–40. https://doi.org/10.1080/08977194.2018.1472089.
Schmitt, Adam M., Jun Shi, Alex M. Wolf, Chin-Chun Lu, Leslie A. King, and Yimin Zou. 2006. “Wnt-Ryk Signalling Mediates Medial-Lateral Retinotectal Topographic Mapping.”
Nature439 (7072): 31–37. https://doi.org/10.1038/nature04334.
Sheetz, Joshua B., Sebastian Mathea, Hanna Karvonen, Ketan Malhotra, Deep Chatterjee, Wilhelmiina Niininen, Robert Perttilä, et al. 2020. “Structural Insights into Pseudokinase Domains of Receptor Tyrosine Kinases.”
Molecular Cell79 (3): 390-405.e7. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.06.018.
Simonetti, Manuela, and Rohini Kuner. 2020. “Spinal Wnt5a Plays a Key Role in Spinal Dendritic Spine Remodeling in Neuropathic and Inflammatory Pain Models and in the Pro-Algesic Effects of Peripheral Wnt3a.”
The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, July. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2942-19.2020.
VanderVorst, Kacey, Courtney A. Dreyer, Sara E. Konopelski, Hyun Lee, Hsin-Yi Henry Ho, and Kermit L. Carraway. 2019. “Wnt/PCP Signaling Contribution to Carcinoma Collective Cell Migration and Metastasis.”
Cancer Research79 (8): 1719–29. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-2757.
Yang, Qing Ou, Wen-Jing Yang, Jian Li, Fang-Ting Liu, Hongbin Yuan, and Yue-Ping Ou Yang. 2017. “Ryk Receptors on Unmyelinated Nerve Fibers Mediate Excitatory Synaptic Transmission and CCL2 Release during Neuropathic Pain Induced by Peripheral Nerve Injury.”
Molecular Pain13 (May). https://doi.org/10.1177/1744806917709372.
Zhang, Yan-Kai, Zhi-Jiang Huang, Su Liu, Yue-Peng Liu, Angela A. Song, and Xue-Jun Song. 2013. “WNT Signaling Underlies the Pathogenesis of Neuropathic Pain in Rodents.”
The Journal of Clinical Investigation123 (5): 2268–86. https://doi.org/10.1172/JCI65364.
在一個態樣或實施例中，本發明提供一種分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其：a)以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域或以特異性方式結合至Ryk之胞外域之某一區域內的抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，抗體或抗體衍生物包含含有SEQ ID NO:1 [RANRLVE]中所列出之CDR序列的輕鏈可變區；b)如參考抗體或抗體衍生物一般，以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域上的相同抗原決定基或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，或就與Ryk上之Wnt結合域或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基發生特異性結合而與參考抗體或抗體衍生物交叉競爭，參考抗體或抗體衍生物包含含有SEQ ID NO:1 [RANRLVE]中所列出之CDR序列的輕鏈可變區；c)以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域或以特異性方式結合至Ryk之胞外域之某一區域內的抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，該抗體或抗體衍生物包含含有SEQ ID NO:2 [STGGGGTY]、SEQ ID NO:3 [HGDSGDY]或SEQ ID NO:4 [HGDQGDY]中所列出之CDR序列的重鏈可變區；及/或d)如參考抗體或抗體衍生物一般，以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域上的相同抗原決定基或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，或就與Ryk上之Wnt結合域或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基發生特異性結合而與參考抗體或抗體衍生物交叉競爭，參考抗體或抗體衍生物包含含有SEQ ID NO:2 [STGGGGTY]、SEQ ID NO:3 [HGDSGDY]或SEQ ID NO:4 [HGDQGDY]中所列出之CDR序列的重鏈可變區，條件係抗體或抗體衍生物不為WO 2017/172733 A1中所揭示及/或所要求之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物。
在另一態樣或實施例中，本發明提供一種分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其：a)以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域或以特異性方式結合至Ryk之胞外域之某一區域內的抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，抗體或抗體衍生物包含輕鏈可變區，輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]包含至少約85%序列相同度之胺基酸序列；b)如參考抗體或抗體衍生物一般，以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域上的相同抗原決定基或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，或就與Ryk上之Wnt結合域或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基發生特異性結合而與參考抗體或抗體衍生物交叉競爭，參考抗體或抗體衍生物包含輕鏈可變區，輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]包含至少約85%序列相同度之胺基酸序列；c)以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域或以特異性方式結合至Ryk之胞外域之某一區域內的抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，抗體或抗體衍生物包含重鏈可變區，重鏈可變區包含與SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]包含至少約85%序列相同度之胺基酸序列；及/或d)如參考抗體或抗體衍生物一般，以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域上的相同抗原決定基或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，或就與Ryk上之Wnt結合域或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基發生特異性結合而與參考抗體或抗體衍生物交叉競爭，參考抗體或抗體衍生物包含重鏈可變區，重鏈可變區包含與SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]包含至少約85%序列相同度之胺基酸序列，條件係抗體或抗體衍生物不為WO 2017/172733 A1中所揭示及/或所要求之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種免疫結合物，其包含與偵測劑及/或治療劑連接之上述分離的抗體或抗體衍生物。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種雙特異性分子，其包含與具有不同於上述分離的抗體或抗體衍生物之結合特異性的第二官能部分連接之上述分離的抗體或抗體衍生物。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含有效量之上述抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物或上述雙特異性分子及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種編碼上述分離的抗體或抗體衍生物之核酸序列。亦提供一種包含上述核酸序列之載體。進一步提供包含上述載體之宿主細胞。進一步提供一種包含上述宿主細胞之轉基因非人類動物，例如轉基因小鼠，其中非人類動物或小鼠表現由上述核酸編碼之多肽。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種干預Wnt與Ryk之相互作用的方法，其包含使包含Wnt及Ryk之檢體與上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物、上述雙特異性分子接觸，從而干預Wnt與Ryk之相互作用。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種用於抑制神經元退化之方法，該方法包含使神經元與上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物、上述雙特異性分子、上述醫藥組合物、上述核酸序列、上述載體或上述宿主細胞接觸，從而抑制神經元退化。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種預防或治療患有神經性疾病、病症或損傷的個體或具有罹患神經性疾病、病症或損傷之風險的個體之神經性疾病、病症或損傷的方法，其包含向個體投與有效量之上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物、上述雙特異性分子、上述醫藥組合物、上述核酸序列、上述載體或上述宿主細胞，從而治療個體之神經性疾病、病症或損傷。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種用於調節神經元之方向性生長的方法，其包含使神經元與上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物、上述雙特異性分子、上述醫藥組合物、上述核酸序列、上述載體或上述宿主細胞接觸，從而調節神經元之方向性生長。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種有效量之上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物、上述雙特異性分子、上述核酸序列、上述載體或上述宿主細胞之用途，其用於製造用以治療或預防患有神經性疾病、病症或損傷的個體或具有罹患神經性疾病、病症或損傷之風險的個體之神經性疾病、病症或損傷的藥品。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種預防或治療患有癌症或腫瘤的個體或具有罹患癌症或腫瘤之風險的個體之癌症或腫瘤的方法，其包含向個體投與有效量之上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物、上述雙特異性分子、上述醫藥組合物、上述核酸序列、上述載體或上述宿主細胞，從而預防或治療個體之癌症或腫瘤。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種有效量之上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物、上述雙特異性分子、上述核酸序列、上述載體或上述宿主細胞之用途，其用於製造用以預防或治療患有癌症或腫瘤的個體或具有罹患癌症或腫瘤之風險的個體之癌症或腫瘤的藥品。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種用於分析檢體中之Ryk多肽的方法，該方法包含：a)使含有或疑似含有Ryk多肽之檢體與上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物或上述雙特異性分子接觸；及b)若Ryk多肽存在於檢體中，則分析其與上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物或上述雙特異性分子之間的結合以分析檢體中Ryk多肽之存在、不存在、含量或量。
相關申請案本申請案要求2020年11月11日申請之美國臨時專利申請案第63/112,616號之優先權，該申請案之揭示物及內容係出於所有目的以其全文引用方式併入本文中。
下文提供所主張之主題之一或多個實施例的實施方式，以及說明所主張之主題之原理的隨附圖式。結合此類實施例描述所主張之主題，但其不限於任何特定實施例。應理解，所主張之主題可以各種形式實施，且涵蓋大量替代方案、修改及等效物。因此，本文所揭示之特定細節不應解釋為限制性的，而是作為申請專利範圍之依據及作為教示熟習此項技術者將所主張之主題用於幾乎任何適度詳細之系統、結構或方式中的代表性依據。在以下描述中闡述眾多特定細節以便提供對本發明之透徹理解。出於實例之目的提供此等細節，且可根據申請專利範圍在不存在此等特定細節中之一些或全部的情況下實踐所主張之主題。應理解，在不脫離所主張之主題之範疇的情況下，可使用其他實施例且可進行結構改變。應理解，個別實施例中之一或多者中所描述之各種特點及功能在其適用性方面不限於對其進行描述之特定實施例。其反而可獨自或以某一組合形式應用於本發明之其他實施例中之一或多者，無論是否描述此類實施例，且無論此類特點是否呈現為所描述之實施例的一部分。出於清晰之目的，尚未詳細描述技術領域中已知關於所主張之主題的技術材料，因此並非不必要地混淆所主張之主題。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術術語、標記法及其他技術及科學術語均意欲具有與一般熟習所主張之主題所屬領域之技術者通常所理解相同的含義。在一些情況下，為清晰起見及/或方便參考，在本文中定義具有通常所理解含義之術語，且本文中包括此類定義不應必然解釋為表示與此項技術中一般所理解存在實質性差異。熟習此項技術者充分瞭解且通常使用習知方法採用本文中所描述或提及之多種技術及程序。
此申請案中所提及之所有出版物(包括專利文件、科學論文及資料庫)均出於所有目的以其全文引用方式併入本文中，其引用之程度如同各個別公開案以引用之方式單獨併入一般。若本文所闡述之定義與以引用方式併入本文中之專利、專利申請案、公開申請案及其他公開案中所闡述之定義相反或另外不一致，則以本文所闡述之定義為準，而非以以引用方式併入本文中之定義為準。公開案或文件之引用不意欲承認其中之任一者係相關先前技術，亦絕不承認此等公開案或文件之內容或日期。
除非如此指定，否則所有標題均係出於讀者便利性目的，且不應用於限制標題後跟隨之文本的含義。
除非另外指示，否則所提供實施例之實踐將採用此項技術中彼等實踐者之技術範圍內的有機化學、聚合物技術、分子生物學(包括重組技術)、細胞生物學、生物化學及定序技術之習知技術及描述。此類習知技術包括多肽及蛋白質合成及修飾、多核苷酸合成及修飾、聚合物陣列合成、多核苷酸之雜交及連接及使用標記偵測雜交。可參考本文中之實例來獲得合適技術之特定說明。然而，當然亦可使用其他等效習知程序。此類習知技術及描述可見於標準實驗室手冊中，諸如Green等人編, Genome Analysis: A Laboratory Manual Series (第I-IV卷) (1999)；Weiner, Gabriel, Stephens編, Genetic Variation: A Laboratory Manual (2007)；Dieffenbach, Dveksler編, PCR Primer: A Laboratory Manual (2003)；Bowtell及Sambrook, DNA Microarrays: A Molecular Cloning Manual (2003)；Mount, Bioinformatics: Sequence and Genome Analysis (2004)；Sambrook及Russell, Condensed Protocols from Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2006)；以及Sambrook及Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2002) (均來自Cold Spring Harbor Laboratory Press)；Ausubel等人編, Current Protocols in Molecular Biology (1987)；T. Brown編, Essential Molecular Biology (1991), IRL Press；Goeddel編, Gene Expression Technology (1991), Academic Press；A. Bothwell等人編, Methods for Cloning and Analysis of Eukaryotic Genes (1990), Bartlett Publ.；M. Kriegler, Gene Transfer and Expression (1990), Stockton Press；R. Wu等人編, Recombinant DNA Methodology (1989), Academic Press；M. McPherson等人, PCR: A Practical Approach (1991), IRL Press at Oxford University Press；Stryer, Biochemistry (第4版) (1995), W. H. Freeman, New York N.Y.；Gait, Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach (2002), IRL Press, London；Nelson及Cox, Lehninger, Principles of Biochemistry (2000) 第3版, W. H. Freeman Pub., New York, N.Y.；Berg等人, Biochemistry (2002) 第5版, W. H. Freeman Pub., New York, N.Y.；D. Weir & C. Blackwell編, Handbook of Experimental Immunology (1996), Wiley-Blackwell；Cellular and Molecular Immunology (A. Abbas等人, W.B. Saunders Co. 1991, 1994)；Current Protocols in Immunology (J. Coligan等人編. 1991)，其均出於所有目的以其全文引用方式併入本文中。
在本發明通篇中，所主張之主題的各種態樣均以範圍形式呈現。應理解，範圍形式之描述僅為方便及簡潔起見，且不應解釋為對所主張之主題的範疇之不靈活限制。因此，範圍之描述應視為已特定揭示所有可能之子範圍以及彼範圍內之個別數值。舉例而言，在提供值範圍的情況下，應理解彼範圍之上限與下限之間的各中間值及彼所述範圍內的任何其他所述值或中間值均涵蓋於所主張之主題內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內，且亦涵蓋於所主張之主題內，在所陳述範圍內受到任何特定排他性限制。在所述範圍包括一個或兩個限值的情況下，排除彼等所包括之限值中之一者或兩者的範圍亦包括於所主張之主題中。不管範圍之寬度此均適用。舉例而言，對諸如1至6之範圍的描述應視為已具體揭示子範圍，諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及彼範圍內之個別數值，例如1、2、3、4、5及6。
在一些實施例中，本發明係基於以下研究結果：以特異性方式結合至Ryk上之Wnt的結合域之抗Ryk抗體或抗體片段抑制Wnt-Ryk傳訊。在一些實施例中，本發明提供使用抗Ryk抗體或抗體片段調節神經元退化及神經元引導之方法。因此，抗Ryk抗體或抗體片段可用於治療患有或具有罹患神經性疾病或病症(例如，神經退行性疾病或病症)之風險的個體之神經性疾病或病症(例如，神經退行性疾病或病症)，及/或治療個體之脊髓損傷(SCI)。
在描述本發明組合物及方法之前，應理解此發明不限於所述特定組合物、方法及實驗條件，此係因為此類組合物、方法及條件可能變化。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且因本發明之範疇將僅在所附申請專利範圍內受限而不意欲具有限制性。
A. 定義如本文所用，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。舉例而言，「一(a/an)」意謂「至少一個/種」或「一或多個/種」。應理解，本文所描述之態樣及變化形式包括「由」態樣及變化形式「組成」及/或「基本上由」態樣及變化形式「組成」。
可與「包括」、「含有」或「特徵係」互換使用之術語「包含」係包括性或開放式詞語且不排除其他未列舉之要素或方法步驟。片語「由…組成」排除申請專利範圍中未指定之任何要素、步驟或成分。片語「基本上由…組成」將申請專利範圍之範疇限定於指定之材料或步驟及本質上不影響本發明之基本及新穎特徵的彼等材料或步驟。本發明考慮到與此等片語中之每一者的範疇所對應之本發明組合物及方法的實施例。因此，包含所列舉之要素或步驟的組合物或方法考慮到其中該組合物或方法基本上由或由彼等要素或步驟組成之特定實施例。
如本文所用，術語「約」係指此技術領域之技術人員易於知曉之相應值的常見誤差範圍。本文中對「約」一值或參數之提及包括(且描述)本身係關於彼值或參數之實施例。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。
如本文所用，組合物係指兩種或更多種產物、物質或化合物(包括細胞)之任何混合物。其可為溶液、懸浮液、液體、粉末、糊狀物、水性、非水性或其任意組合。
本文中之術語「抗體」係在最廣意義上使用且包括多株及單株抗體，包括完整抗體及官能性(抗原結合)抗體片段，片段包括片段抗原結合(Fab)片段、F(ab')
2片段、Fab'片段、Fv片段、重組IgG (rIgG)片段、單鏈抗體片段，單鏈抗體片段包括單鏈可變片段(scFv)及單域抗體(例如，sdAb、sdFv、奈米抗體)片段。該術語涵蓋免疫球蛋白之經基因工程改造及/或以其他方式修飾之形式，諸如胞內抗體、肽體、嵌合抗體、完全人類抗體、人類化抗體，及異結合抗體、多特異性(例如，雙特異性)抗體、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體、串聯二scFv、串聯三scFv。除非另外說明，否則術語「抗體」應理解為涵蓋其官能性抗體片段。該術語亦涵蓋完整或全長抗體，包括任何類別或子類之抗體，包括IgG及其子類、IgM、IgE、IgA及IgD。
抗體之「類別」係指其重鏈所具有之恆定域或恆定區的類型。存在5個主要抗體類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等中之若干者可進一步劃分為子類別(同型)，例如IgG
1、IgG
2、IgG
3、IgG
4、IgA
1及IgA
2。與不同類別之免疫球蛋白對應之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。
與「高度可變區」或「HVR」同義之術語「互補性決定區」及「CDR」在此項技術中已知係指抗體可變區內之非連續胺基酸序列，其賦予抗原特異性及/或結合親和力。一般而言，各重鏈可變區中存在三個CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，且各輕鏈可變區中存在三個CDR (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。「構架區」及「FR」在此項技術中已知係指重鏈及輕鏈之可變區的非CDR部分。一般而言，各全長重鏈可變區中存在四個FR (FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4)，且各全長輕鏈可變區中存在四個FR (FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4)。
給定CDR或FR的準確胺基酸序列邊界可使用許多熟知方案中之任一者輕易確定，包括由以下描述之彼等方案：Kabat等人. (1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest」, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (「Kabat」編號方案)，Al-Lazikani等人, (1997) JMB 273,927-948 (「Chothia」編號方案)，MacCallum等人, J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), 「Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography」, J. Mol. Biol. 262, 732-745. (「Contact」編號方案)，Lefranc MP等人, 「IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains」, Dev Comp Immunol, 2003年一月; 27(1):55-77 (「IMGT」編號方案)以及Honegger A及Plückthun A, 「Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool」, J Mol Biol, 20016月8日; 309(3):657-70, (「Aho」編號方案)。
給定CDR或FR之邊界可視鑑別所用之方案而變化。舉例而言，Kabat方案係基於結構比對，而Chothia方案係基於結構資訊。Kabat及Chothia方案之編號均基於最常見之抗體區序列長度，其具有由插入字母(例如，「30a」)所提供之插入及一些抗體中出現之缺失。兩種方案將某些插入及缺失(「插入缺失」)置於不同位置，產生不同編號。Contact方案係基於複雜晶體結構之分析，且在多個方面與Chothia編號方案相似。
因此，除非另外指定，否則給定抗體或其區(諸如其可變區)之「CDR」或「互補決定區」或個別指定之CDR (例如，「CDR-H1、CDR-H2」)應理解為涵蓋如前述方案中之任一者所定義之一個(或指定之)互補決定區。舉例而言，在陳述特定CDR (例如，CDR-H3)在給定V
H或V
L胺基酸序列中含有相應CDR之胺基酸序列的情況下，應理解此CDR在可變區內具有如前述方案中之任一者所定義之相應CDR (例如，CDR-H3)之序列。
同樣地，除非另外指定，否則給定抗體或其區(諸如其可變區)之FR或個別指定之FR (例如，FR-H1、FR-H2)應理解為涵蓋如已知方案中之任一者所定義之(或特定)構架區。在一些情況下，說明用於識別一種特定CDR、FR或多種FR或CDR之方案，諸如由Kabat、Chothia或Contact方法所定義之CDR。
術語「可變區」或「可變域」係指參與抗體與抗原之結合的抗體重鏈或輕鏈域。原生抗體之重鏈及輕鏈的可變域(分別係V
H及V
L)一般具有相似結構，其中各域包含四個保守性構架區(FR)及三個CDR。參見例如Kindt等人, Kuby Immunology, 第6版, W.H. Freeman and Co., 第91頁 (2007)。單一V
H或V
L域可足以賦予抗原結合特異性。此外，結合特定抗原之抗體可使用來自結合抗原之抗體的V
H域或V
L域分別篩選互補V
L域或V
H域之庫來分離。參見例如Portolano等人, J. Immunol. 150:880-887 (1993)；Clarkson等人, Nature 352:624-628 (1991)。
在本文中，術語「Fc區」用於定義含有至少一部分恆定區之免疫球蛋白重鏈之C端區。該術語包括原生序列Fc區及變異Fc區。在一個實施例中，人類IgG重鏈Fc區自Cys226或自Pro230延伸至重鏈之羧基端。然而，Fc區之C端離胺酸(Lys447)可存在或可不存在。除非本文中另外指定，否則Fc區或恆定區中之胺基酸殘基的編號係根據如Kabat等人
, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.中所描述之EU編號系統，亦稱為EU索引。
抗體片段係所提供之抗體之一。「抗體片段」係指除完整抗體外，包含與完整抗體所結合之抗原結合的一部分完整抗體之分子。抗體片段之實例包括(但不限於) Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')
2；二體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如，scFv)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。在特定實施例中，抗體係包含重鏈可變區及/或輕鏈可變區之單鏈抗體片段，諸如scFv。
單域抗體係包含抗體之重鏈可變域之全部或一部分或輕鏈可變域之全部或一部分的抗體片段。在特定實施例中，單域抗體係駱駝科單域抗體。
抗體片段可藉由各種技術製得，包括(但不限於)蛋白分解消化完整抗體以及藉由重組宿主細胞產生。在一些實施例中，抗體係以重組方式產生之片段，諸如包含非天然存在之排列的片段，諸如具有由合成性連接子(例如肽連接子)接合之兩個或更多個抗體區或抗體鏈的彼等片段，及/或無法藉由對天然存在之完整抗體進行酶消化而產生的片段。
「人類化」抗體係其中全部或實質上全部CDR胺基酸殘基均來源於非人類CDR且全部或實質上全部FR胺基酸殘基均來源於人類FR之抗體。術語「嵌合」抗體係指其中重鏈及/或輕鏈之一部分來源於特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈之其餘部分來源於不同來源或物種之抗體。
單株抗體係所提供之抗體之一，包括單株抗體片段。如本文所用之術語「單株抗體」係指獲自實質上同質之抗體群體或在該群體內獲得之抗體，亦即除含有天然存在之突變或在單株抗體製劑生產期間出現的可能變異體以外，構成群體之個別抗體係相同的，此類變異體一般少量存在。與通常包括針對不同抗原決定基之不同抗體的多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之各單株抗體係針對抗原上之單一抗原決定基。該術語不應理解為需要藉由任何特定方法產生抗體。單株抗體可藉由多種技術製得，包括(但不限於)自融合瘤產生、重組DNA方法、噬菌體呈現及其他抗體呈現方法。
術語「多肽」及「蛋白質」可互換使用且係指胺基酸殘基之聚合物，且不限於最小長度。包括所提供之抗體及抗體鏈及其他肽之多肽可包括包含天然及/或非天然胺基酸殘基之胺基酸殘基。術語亦包括多肽之表現後修飾，例如糖基化、唾液酸化、乙醯化、磷酸化及類似修飾。在一些態樣中，多肽可含有相對於原生或天然序列之修飾，只要蛋白質維持所需活性即可。此等修飾可為有意的，如經由定位突變進行；或可為偶然的，諸如經由產生蛋白質之宿主的突變或由於PCR擴增所引起的錯誤進行。
「親和力」係指分子(例如，抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如，抗原)之間的非共價相互作用之總和的強度。除非另外規定，否則如本文所用之「結合親和力」係指反映結合對之成員(例如，抗體與抗原)之間的1:1相互作用的內部結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力通常可由解離常數(Kd)表示。可藉由此項技術中已知之常用方法(包括本文所描述之彼等方法)量測親和力。用於量測結合親和力之特定說明性及例示性實施例係描述於下文中。
「親和力成熟」抗體係指相較於在一或多個高變區(HVR)中不具有一或多種變化之母體抗體，具有此類變化之抗體，此類變化使抗體對抗原之親和力得到改良。
如本文所用，術語「特異性結合」係指結合物(例如，抗體)之特異性，因此其選擇性地與諸如多肽抗原之標靶結合。當提及結合搭配物(例如，蛋白質、核酸、抗體或其他親和力捕獲劑等)時，「特異性結合」可包括兩個或更多個具有高親和力及/或互補性之結合搭配物的結合反應以確保指定分析條件下之選擇性雜交。通常，特異性結合將為背景訊號之標準差的至少三倍。因此，在指定條件下，結合搭配物與其特定標靶分子結合，且不會與檢體中所存在之其他分子大量結合。在其他潛在干擾物質之存在下經特定標靶之結合物或抗體識別係此結合之一個特徵。較佳地，對標靶具有特異性或以特異性方式結合至標靶之結合物、抗體或抗體片段以相較於與其他非標靶物質結合而言更高之親和力來與標靶結合。亦較佳地，對標靶具有特異性或以特異性方式結合至標靶之結合物、抗體或抗體片段避免與大比重之非標靶物質(例如，測試檢體中存在之非標靶物質)結合。在一些實施例中，儘管明確考慮及傾向於較高百分比，但本發明之結合物、抗體或抗體片段仍避免結合大於約90%之非標靶物質。舉例而言，本發明之結合物、抗體或抗體片段避免結合約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%及約99%或更多非標靶物質。在其他實施例中，本發明之結合物、抗體或抗體片段避免結合大於約10%、20%、30%、40%、50%、60%或70%或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%之非標靶物質。
「個體(individual/subject)」包括哺乳動物。哺乳動物包括(但不限於)家養動物(例如，牛、羊、貓、狗及馬)、靈長類(例如，人類及諸如猴之非人類靈長類)、兔及嚙齒動物(例如，小鼠及大鼠)。「個體(individual/subject)」可包括諸如雞之鳥類、諸如魚之脊椎動物及諸如小鼠、大鼠、兔、貓、狗、豬、牛、閹牛、綿羊、山羊、馬、猴及其他非人類靈長類之哺乳動物。在特定實施例中，個體(individual/subject)係人類。
如本文所用，術語「檢體」係指可含有分析物分析所需之分析物的任何物質。如本文所用，「檢體」可為溶液、懸浮液、液體、粉劑、糊劑、水性物、非水性物或其任意組合。檢體可為生物檢體，諸如生物流體或生物組織。生物流體之實例包括尿、血液、血漿、血清、唾液、精液、糞便、痰、腦脊髓液、淚液、黏液、羊水或類似流體。生物組織係細胞之聚集物，通常係某一特定種類以及其形成人類、動物、植物、細菌、真菌或病毒物質之結構材料之一的胞內物質，包括結締組織、上皮組織、肌肉組織及神經組織。生物組織之實例亦包括器官、腫瘤、淋巴結、動脈及個別細胞。
在一些實施例中，檢體係生物檢體。本發明之生物檢體涵蓋呈溶液、懸浮液、液體、粉劑、糊劑、水性檢體或非水性檢體之形式的檢體。如本文所用，「生物檢體」包括任何獲自巨分子及生物分子之活體來源或病毒(或朊病毒)來源或其他來源的檢體，且包括可自其獲得核酸、蛋白質及/或其他巨分子之個體的任何細胞類型或組織。生物檢體可為直接獲自生物來源之檢體或經處理之檢體。舉例而言，經擴增之分離的核酸構成生物檢體。生物檢體包括(但不限於)來自動物及植物之體液(諸如血液、血漿、血清、腦脊髓液、滑液、尿液及汗液)、組織及器官檢體及自其衍生之經處理的檢體。在一些實施例中，檢體可衍生自組織或體液，例如結締組織、上皮組織、肌肉組織或神經組織；選自由以下組成之群的組織：腦、肺、肝、脾、骨髓、胸腺、心臟、淋巴、血液、骨頭、軟骨、胰臟、腎、膽囊、胃、腸道、睾丸、卵巢、子宮、直腸、神經系統、腺體及內部血管；或選自由以下組成之群的體液：血液、尿液、唾液、骨髓、精液、腹水及其子部分(例如，血清或血漿)。
「分離的」抗體係已自其天然環境之組分分離之抗體。在一些實施例中，如藉由例如電泳(例如，SDS-PAGE、等電聚焦(IEF)、毛細管電泳)或層析(例如，離子交換或逆相HPLC)所測定，抗體經純化至大於90%、95%或99%純度。有關用於分析抗體純度之方法的綜述，參見例如Flatman等人,
J. Chromatogr. B848:79-87 (2007)。
「分離的」核酸係指已自其天然環境之組分分離之核酸分子。分離的核酸包括通常含有核酸分子之細胞中所含的核酸分子，但該核酸分子存在於染色體外或存在於不同於其天然染色體位置之染色體位置。
相對於參考多肽序列之「胺基酸序列相同度百分比(%)」定義為在比對序列且引入空位(若需要)以達到最大序列相同度百分比之後，候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基百分比，且任何保守性取代均不視為序列相同度之一部分。出於測定胺基酸序列相同度百分比之目的之比對可以此項技術中之技能範圍內的各種方式達成，例如使用公開可獲得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定適用於比對序列之參數，包括在所比較序列之全長內達成最大比對所需的任何算法。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」或「緩和」或「改善」在本文中可互換使用。此等術語係指獲得有益或所需結果之途徑，該等結果包括(但不限於)治療效益及/或預防效益。治療效益意謂根除或改善所治療之潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀以使得在患者中觀測到改善來達成治療效益，但該病患仍可罹患潛在病症。對於預防效益，即使尚未診斷此疾病，但仍可向具有罹患特定疾病之風險的患者或向報導疾病之一或多種生理症狀的患者投與組合物。治療包括預防疾病，亦即藉由在誘發疾病之前投與保護性組合物，使疾病之臨床症狀無法發展；壓制疾病，亦即藉由在誘發事件之後但在疾病之臨床顯現或再現之前投與保護性組合物，使疾病之臨床症狀無法發展；抑制疾病，亦即藉由在開始出現臨床症狀後投與保護性組合物，中止臨床症狀之發展；預防疾病之復發及/或緩解疾病，亦即藉由在開始出現臨床症狀後投與保護性組合物，使臨床症狀消退。
術語「有效量」或「治療有效量」係指足以誘導所需生物結果之活性劑的量。彼結果可為疾病之跡象、症狀或病源之緩解或生物系統之任何其他所需改變。術語「治療有效量」在本文中用於表示在一定時間段內反覆施用於受影響區域時，使疾病狀況發生實質性改善之調配物的任何量。該量將視待治療之病況、病況之發展階段及所施用之調配物的類型及濃度而變化。任何給定實例中之合適量將對熟習此項技術者而言顯而易見或能夠藉由常規實驗測定。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中所熟知的各種有機及無機相對離子之鹽，且包括(僅藉助於實例)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及類似離子；且當分子含有鹼性官能基時，係有機或無機酸之鹽，諸如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽及其類似鹽。
「個體(subject/individual)」或「患者」在本文中可互換使用，其指代脊椎動物，較佳指代哺乳動物，更佳指代人類。哺乳動物包括(但不限於)鼠類、猿猴、人類、農畜、運動型動物及寵物。亦涵蓋活體外獲得或活體外培養之生物實體的組織、細胞及其後代。
如本文所用，「促進(promote/promoting)」或「提高(increase/increasing)」在本文中可互換使用。此等術語係指相較於未經處理之細胞(組織或個體)，在經處理之細胞(組織或個體)中所量測之參數(例如，活性、表現、傳訊、神經退化)的提高。亦可在處理前與處理後之間比較相同細胞或組織或個體。足以偵測到提高。在一些實施例中，相較於未經處理之細胞，經處理之細胞的提高係至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、1倍、2倍、3倍、4倍或更多。
如本文所用，「抑制(inhibit/inhibiting)」、「預防(prevent/preventing)」或「降低(reduce/reducing)」在本文中可互換使用。此等術語係指相較於未經處理之細胞(組織或個體)，在經處理之細胞(組織或個體)中所量測之參數(例如，活性、表現、傳訊、神經退化)的降低。亦可在處理前與處理後之間比較相同細胞或組織或個體。足以偵測到降低。在一些實施例中，相較於未經處理之細胞，經處理之細胞的降低係至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或完全抑制。在一些實施例中，相較於未經處理之細胞，經處理之細胞中所量測之參數無法偵測(例如，完全抑制)。
關於生物活性劑之術語「選擇性抑制」或「以選擇性方式抑制」係指相較於脫靶傳訊活性，試劑經由與標靶之直接或間接相互作用選擇性地降低標靶傳訊活性之能力。
術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用，且係指胺基酸殘基之聚合物。該等術語適用於胺基酸聚合物，其中一或多個胺基酸殘基係相應天然存在之胺基酸的人工化學模擬物，以及適用於天然存在之胺基酸聚合物及非天然存在之胺基酸聚合物。
術語「胺基酸」係指天然存在之胺基酸及合成胺基酸，以及以與天然存在之胺基酸相似之方式工作之胺基酸類似物及胺基酸模擬物。天然存在之胺基酸係由遺傳密碼編碼之彼等胺基酸，以及後續經修飾之彼等胺基酸，例如羥脯胺酸、γ-羧麩胺酸及O-磷酸絲胺酸。胺基酸類似物係指具有與天然存在之胺基酸相同之基本化學結構(亦即，與氫、羧基、胺基及R基團鍵結之碳)的化合物，例如高絲胺酸、正白胺酸、甲硫胺酸亞碸、甲硫胺酸甲基鋶。此類類似物具有經修飾之R基團(例如，正白胺酸)或經修飾之肽主鏈，但保持與天然存在之胺基酸相同之基本化學結構。天然編碼之胺基酸係20種普通胺基酸(丙胺酸、精胺酸、天門冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸)及吡咯離胺酸及硒醇半胱胺酸。
「經保守修飾之變異體」適用於胺基酸及核酸序列。關於特定核酸序列，經保守修飾之變異體係指編碼相同或基本上相同之胺基酸序列之彼等核酸，或其中該核酸不依照基本上相同之序列來編碼胺基酸序列。由於遺傳密碼之簡併性，大量功能上相同之核酸編碼任何給定蛋白質。舉例而言，密碼子GCA、GCC、GCG及GCU均編碼胺基酸丙胺酸。因此，在丙胺酸由密碼子指定之每一位置上，密碼子均可變成任一所述相應密碼子而不改變所編碼之多肽。此類核酸變異係「靜默變異」，其係經保守修飾之變異的一個種類。本文中編碼多肽之每個核酸序列亦描述核酸之每種可能的靜默變異。熟習此項技術者應認識到核酸中之各密碼子(除通常係甲硫胺酸之唯一密碼子的AUG及通常係色胺酸之唯一密碼子的TGG外)可經修飾以生成功能上相同之分子。因此，編碼多肽之核酸的各種靜默變異隱含於各所述序列中。
關於胺基酸序列，熟習此項技術者應認識到改變、添加或缺失編碼序列中之單個胺基酸或較小百分比之胺基酸的核酸、肽、多肽或蛋白質序列的個別取代、缺失或添加係「經保守修飾之變異體」，其中該變化使胺基酸經化學上相似之胺基酸取代。提供功能上相似之胺基酸的保守性取代表在此項技術中係熟知的。此類經保守修飾之變異體另外係且不排除本發明之多形變異體、種間同源物及對偶基因。
以下八組各自含有作為彼此之例示性保守性取代的胺基酸：[有待添加]
1)丙胺酸、甘胺酸(G)；
2)天冬胺酸(D)、麩胺酸(E)；
3)天門冬醯胺酸(N)、麩醯胺酸(Q)；
4)精胺酸(R)、離胺酸(K)；
5)異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)；
6)苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)；
7)絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)；及
8)半胱胺酸(C)、甲硫胺酸(M) (參見例如Creighton, Proteins (1984))。
「序列相同度百分比」係藉由在比較窗比較兩個最佳比對之序列來測定，其中相較於用於最佳比對兩個序列之參考序列(其不包含添加或缺失) (例如本發明之多肽)，比較窗中之多核苷酸序列部分可包含添加或缺失(亦即，間隙)。藉由測定兩個序列中存在之相同核酸鹼基或胺基酸殘基的位置數以獲得匹配位置數，將匹配位置數除以比較窗中之總位置數且將結果乘以100以獲得序列相同度百分比來計算該百分比。
兩個或更多個核酸或多肽序列之情況下的術語「相同」或「相同度」百分比係指具有相同序列之兩個或更多個序列或子序列。當如使用以下序列比較算法中之一者或藉由手動比對及目視檢查所量測在比較窗或指定區中比較及比對最大相似性時，若兩個序列具有指定百分比之相同胺基酸殘基或核苷酸，則兩個序列「實質上相同」 (亦即，在指定區域內，或在未指定時，在整個序列內具有60%相同度、視情況65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%相同度)。本發明提供與本文分別舉例說明之多肽實質上相同的多肽，以及其用途，包括(但不限於)用於治療或預防神經性疾病或病症(例如，神經退行性疾病或病症)及/或治療SCI。視情況，相同度存在於長度至少約50個核苷酸之區內，或更佳存在於長度係100至500或1000或更多個核苷酸之區內，或存在於參考序列之全長內。
對於序列比較，通常一個序列充當參考序列，測試序列與其進行比較。當使用序列比較算法時，將測試序列及參考序列輸入至電腦中，必要時指定子序列座標，且指定序列算法程式參數。可使用預設程式參數，或可指定替代參數。序列比較演算法隨後基於程式參數來計算測試序列相對於參考序列之序列相同度百分比。
如本文所用，「比較窗」包括指代選自由20至600、通常約50至約200，更通常約100至約150組成之群的鄰接位置編號中之任一者的區段，其中在兩個序列經最佳比對之後，一個序列可與鄰接位置之同一編號的參考序列比較。用於比較之序列比對方法在此項技術中係熟知的。用於比較之最佳序列比對可例如藉由Smith及Waterman (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c之局部同源性算法進行，藉由Needleman及Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443之同源性比對算法進行，藉由Pearson及Lipman (1988) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444之搜索相似度方法進行，藉由此等算法之電腦化實施方式(Wisconsin Genetics軟體包中之GAP、BESTFIT、FASTA及TFASTA，Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.)進行，或藉由手動比對及目視檢測(參見例如Ausubel等人, Current Protocols in Molecular Biology (1995增刊))進行。
適用於測定序列相同度百分比及序列相似性之兩種算法實例係BLAST及BLAST 2.0算法，其分別描述於Altschul等人. (1977) Nuc. Acids Res. 25:3389-3402及Altschul等人. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410中。進行BLAST分析之軟體係經由國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)公開獲得。此算法涉及藉由識別查詢序列中之長度W之短字來首先識別高評分序列對(HSP)，該等短字在與資料庫序列中相同長度之字比對時匹配或滿足某些正值臨限值評分T。T稱為鄰域字評分臨限值(Altschul等人, supra)。此等初始鄰域字命中者充當用於開始搜尋之種子以尋找含有其之較長HSP。字命中者沿各序列朝兩個方向延伸，只要累積比對評分可增加即可。核苷酸序列之累計評分係使用參數M (一對匹配殘基之獎勵評分，始終＞ 0)及N (誤配殘基之處罰評分，始終＜ 0)計算。對於胺基酸序列，使用評分矩陣計算累計評分。字命中者在各方向上的延伸在以下情況下停止：累計比對評分因數量X而自其最大獲得值下降；累計評分因一或多個負分殘基比對之累積而變為零分或更低；或到達兩個序列之終點。BLAST算法參數W、T及X確定比對之靈敏度及速度。BLASTN程式(對於核苷酸序列)將字長(W) 11、期望值(E) 10、M = 5、N = -4及兩股之比較用作默認值。對於胺基酸序列，BLASTP程式將字長3及期望值(E) 10用作默認值，且BLOSUM62評分矩陣(參見Henikoff及Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915)將比對(B) 50、期望值(E) 10、M = 5、N = -4及兩股之比較用作默認值。
BLAST算法亦進行兩個序列之間的相似性統計分析(參見例如Karlin及Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787)。由BLAST算法提供之一種相似性量測結果係最小總機率(P(N))，其指示兩個核苷酸或胺基酸序列之間隨機出現匹配之機率。舉例而言，若測試核酸與參考核酸比較時的最小總機率小於約0.2，更佳小於約0.01，且最佳小於約0.001，則認為核酸與參考序列相似。
「核酸」係指呈單股形式或雙股形式之去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物以及其補體。術語涵蓋含有合成、天然存在及非天然存在之已知核苷酸類似物或經修飾之主鏈殘基或鍵的核酸，其具有與參考核酸相似之結合特性，且其以與參考核苷酸相似之方式代謝。此類類似物之實例包括(但不限於)硫代磷酸酯、胺基磷酸酯、膦酸甲酯、對掌性膦酸甲酯、2-O-甲基核糖核苷酸、肽-核酸(PNA)。
如本文所用，術語蛋白質之「顯性負性突變體」係指突變體多肽或核酸，其缺乏野生型活性，且其在表現於亦表現相同蛋白質之野生型的細胞中時，支配野生型蛋白質且針對受質、配體等與野生型蛋白質有效競爭，且由此抑制野生型分子之活性。顯性負性突變體可為具有與野生型蛋白質實質上相似(亦即，至少約75%、約80%、約85%、約90%、約95%相似)之胺基酸序列的多肽。顯性負性突變體亦可為包含野生型蛋白質之片段(例如，野生型蛋白質之C域)的多肽。顯性負性突變體可為野生型蛋白質之截斷形式。
小鼠模型如本文所用，「轉基因生物」係指其中當動物仍處於其胚胎階段時已引入外源性DNA之動物。在大多數情況下，轉基因途徑之目標係基因組之特定修飾，例如藉由將整個轉錄單元引入基因組中或藉由上調或下調預先存在之細胞基因或使其變異而進行。此等程序中之特定者的目標特徵確定除其中使生殖系譜發生隨機突變之實驗方法外的轉基因科技，諸如投與化學誘變劑或使用離子化溶液處理。轉基因生物可包括具有基因剔除或可誘導基因突變之生物。
「基因剔除」係指部分或完全抑制細胞中由內源DNA序列編碼之蛋白質的表現。「基因剔除」可受針對性缺失編碼蛋白質之全部基因或部分基因之影響。或者，轉基因生物可藉由胚胎幹細胞中官能性蛋白質之針對性突變而獲得。因此，缺失或突變可阻止或降低通常表現蛋白質之整個動物的任何細胞中之蛋白質表現，或導致具有不同於一般/野生型蛋白質之生物功能的突變體蛋白質的表現。
術語「基因剔除動物」及「轉基因動物」係指其中給定基因已藉由與目標載體重組而受到抑制或發生突變之轉基因動物。應強調該術語意欲包括所有後代。因此，種源動物及所有F1、F2、F3等、其後代均包括在內。
如本文所用，當用於描述諸如小鼠之非人類轉基因哺乳動物時，片語「條件式基因剔除」或「cKO」係指在特定組織中含有特定基因之基因剔除的小鼠。創造經遺傳基因工程改造之cKO小鼠涉及將諸如基因剔除構築體/載體之特定DNA序列插入至小鼠DNA中。插入之序列經兩種DNA特異性酶識別，該等酶係frt重組酶(亦稱為翻轉酶)及Cre重組酶，其通常不存在於小鼠中。Cre重組酶識別位點稱為loxP位點，且翻轉酶識別位點稱為frt位點。此等酶中之每一者均可剪切及移除兩側伴有其識別位點之DNA序列。若移除所關注之基因的官能性DNA序列，則此可導致基因功能之破壞。此外，將可選標記基因插入至小鼠中，其引入允許選擇含有Cre重組或翻轉酶識別位點之胚胎小鼠細胞(幹細胞)。所得小鼠係條件式基因剔除小鼠。
基因剔除構築體係諸如DNA構築體之核酸序列，其在引入細胞中時導致細胞中經內源DNA編碼之多肽或蛋白質的表現受到(部分或完全)抑制。本文提供例示性基因剔除構築體。此構築體含有針對Ryk基因之外顯子3的loxP位點5'及針對外顯子6之位點3'、可選標記盒及針對可選標記盒之loxP位點3'。可選標記盒包含針對可選標記之frt位點5'及3'且位於3' frt位點與可選標記基因之間。合適可選標記包括(但不限於)新黴素、嘌呤黴素及潮黴素。
含有多於一種轉基因構築體及/或多於一種轉基因表現構築體之動物可以若干方式中之任一者製備。一種例示性製備方式係生成一系列動物，各動物均含有所需轉基因表現型中之一者。此類動物經由一系列雜交、回交及選擇一同育種以最終生成含有所有所需轉基因特點及/或表現構築體之單一動物，其中除存在構築體及/或轉基因外，該動物另外與野生型同源(在遺傳上相同)。
通常根據胚胎幹(ES)細胞整合至發育胚胎之生殖細胞系中且成為其一部分以便引起轉基因之生殖細胞系傳遞的能力對其進行選擇。因此，可進行此行為之任何ES細胞株均適用於本文。使用技術人員所熟知的方法(諸如由Doetschman等人. (1985) J. Embryol. Exp. Mol. Biol. 87:27-45所描述之彼等方法)生成及維持ES細胞。可使用任何ES細胞株，然而，通常根據所選細胞株整合至發育胚胎之生殖細胞系中且成為其一部分以便引起轉基因/基因剔除構築體之生殖細胞系傳遞的能力對其進行選擇。因此，咸信具有此能力之任何ES細胞株均適用於本文。通常用於產生ES細胞之一個小鼠品系係129J品系。另一ES細胞株係鼠類細胞株D3 (美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)，目錄號CKL 1934)。又另一ES細胞株係WW6細胞株(Ioffe等人. (1995) PNAS 92:7357-7361)。使用諸如由以下闡述之技術人員所熟知的彼等方法培養及製備用於插入基因剔除構築體之細胞：Robertson之Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells: A Practical Approach, E. J. Robertson編. IRL Press, Washington, D.C. (1987)；Bradley等人. (1986) Current Topics in Devel. Biol. 20:357-371；及Hogan等人. (Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1986))。
可使用此項技術中所熟知的各種方法將基因剔除構築體引入ES細胞中，方法包括(例如)電穿孔、微注射及磷酸鈣處理。對於DNA序列之引入，在適用於所選插入方法之條件下將基因剔除構築圖DNA添加至ES細胞中。若細胞將進行電穿孔，則使用電穿孔機器(電穿孔機)且遵循製造商之使用說明將ES細胞及構築體DNA曝露於之電脈衝下。電穿孔後，使細胞在合適培育條件下恢復。隨後篩選存在基因剔除構築體之細胞。可使用各種方法篩選含有轉基因(同源重組體)之細胞。舉例而言，如本文所描述，可視需要處理細胞以使其中之DNA可藉由聚合酶鏈反應(PCR)使用特定探針篩選。
一旦識別合適ES細胞後，使用標準方法將其引入胚胎中。例如可使用微注射將其引入。諸如藉由灌注懷孕雌性之子宮獲得發生ES細胞整合之合適發育階段的胚胎。舉例而言，可獲得3-4日發育期之小鼠胚胎，且使用微量吸管注射ES細胞。ES細胞引入胚胎後，將胚胎引入假孕雌性小鼠之子宮中。選擇假孕之階段以提昇成功植入之可能性。在小鼠中，2-3日假孕雌性係合適的。
將ES細胞成功併入經移植之胚胎中產生稱為嵌合體之後代。藉由標準方法識別能夠進行突變體等位基因之生殖細胞系傳遞的嵌合體。嵌合體經育種，且篩選存在所需改變(例如，經修飾之重組Ryk等位基因)之所得後代。使用已知方法(例如，南方墨點法、斑點雜交、PCR分析)例如基於毛色或藉由自後代獲得DNA (例如，尾部DNA)以分析轉基因進行此篩選。亦可藉由諸如北方墨點法或PCR分析之已知方法分析轉基因表現(例如，以確定是否表現替代構築體)。可進行後代DNA (例如，尾部DNA)之南方雜交或PCR分析以識別所需基因型。用於獲得完全衍生自ES細胞之非人類轉基因生物之合適技術係描述於WO 98/06834中，其以引用方式併入本文。
在各種實施例中，本文所揭示之cKO小鼠包括至少三種要素：(1)兩側伴有至少兩個酶特異性識別位點之標靶基因的關鍵部分；(2)編碼選擇標記之基因，諸如(但不限於)新黴素；及(3)兩側伴有至少兩個酶特異性識別位點之選擇標記基因以在使用特定小鼠品系育種時可輕易移除。在非限制性實例中，已將標靶基因之外顯子3-6指定為關鍵部分。在一個實施例中，標靶基因之關鍵部分兩側所伴有之酶特異性識別位點係loxP位點。在另一實施例中，選擇標記基因兩側所伴有之酶特異性識別位點係frt位點。
如上文所提及，上文所描述之「基因剔除」及/或「基因敲入」構築體之同源重組有時是罕見的，且該構築體可以非同源方式插入基因組之隨機區中，其在該位置處對已針對缺失經標靶之基因不產生影響，且其在該位置處可能重組以便破壞另外不意欲發生變化之另一基因。可藉由修飾上文所提及之目標載體以使其在兩端伴有陰性可選擇標記而選擇阻止此類非同源重組事件(尤其經由使用白喉毒素基因、胸苷激酶基因進行，可在此項技術中所熟知的合適組織培養基(例如，含有諸如更昔洛韋(ganciclovir)之藥物的培養基)中表現細胞株時選擇其多肽產物予以廢棄。包含陰性可選擇標記之所得目標載體與基因組之間的非同源重組將通常導致此等陰性可選擇標記基因中之一或二者的穩定整合，且由此可藉由在合適選擇性培養基(例如，含有諸如更昔洛韋之藥物的培養基)中生長而選擇已經歷非同源重組之細胞予以廢棄。同時選擇陽性可選擇標記且廢棄陰性可選擇標記將使其中構築體已在意欲發生突變之基因的位點處以同源方式重組之選殖物大量增加。可藉助於熟習此項技術者所熟知的南方墨點分析技術確定所得幹細胞株中之標靶基因位點處存在預計染色體改變。或者，可使用PCR。
製造轉基因動物之其他方法亦係眾所周知的。參見例如Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)。亦可例如藉由同源重組以插入目標序列從而可藉由重組酶序列控制Ryk基因失活之組織特異性及/或時序控制以產生重組酶依賴性轉基因生物。
因此，在一個態樣中，本發明提供一種轉基因非人類哺乳動物，諸如其基因組包含Ryk基因之雜合或純合缺失、失活或基因剔除之小鼠，及製造其之方法。在各種實施例中，小鼠具有表現型捲曲3.sup.-/- Ryk.sup.+/-。在各種實施例中，小鼠含有Ryk基因之皮質脊髓束(CST)特異性破壞。在各種實施例中，經破壞之Ryk基因包括重組Ryk等位基因、可選擇標記、可選擇標記兩側所伴有之frt位點及一部分等位基因兩側所伴有之loxP位點。標記可為PGK Neo，且loxP位點可伴於等位基因之外顯子3-6兩側。亦提供一種衍生自轉基因非人類哺乳動物之分離的細胞。
B. 分離的抗 Ryk 抗體及相關組合物在一個態樣或實施例中，本發明提供一種分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其：a)以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域或以特異性方式結合至Ryk之胞外域之某一區域內的抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，抗體或抗體衍生物包含含有SEQ ID NO:1 [RANRLVE]中所列出之CDR序列的輕鏈可變區；b)如參考抗體或抗體衍生物一般，以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域上的相同抗原決定基或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，或就與Ryk上之Wnt結合域或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基發生特異性結合而與參考抗體或抗體衍生物交叉競爭，參考抗體或抗體衍生物包含含有SEQ ID NO:1 [RANRLVE]中所列出之CDR序列的輕鏈可變區；c)以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域或以特異性方式結合至Ryk之胞外域之某一區域內的抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，該抗體或抗體衍生物包含含有SEQ ID NO:2 [STGGGGTY]、SEQ ID NO:3 [HGDSGDY]或SEQ ID NO:4 [HGDQGDY]中所列出之CDR序列的重鏈可變區；及/或d)如參考抗體或抗體衍生物一般，以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域上的相同抗原決定基或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，或就與Ryk上之Wnt結合域或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基發生特異性結合而與參考抗體或抗體衍生物交叉競爭，參考抗體或抗體衍生物包含含有SEQ ID NO:2 [STGGGGTY]、SEQ ID NO:3 [HGDSGDY]或SEQ ID NO:4 [HGDQGDY]中所列出之CDR序列的重鏈可變區，條件係抗體或抗體衍生物不為WO 2017/172733 A1中所揭示及/或所要求之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物與小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸118-211或胺基酸195-202內之抗原決定基結合。在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物與人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸134-227或211-218內之抗原決定基結合。
本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可包含任何合適輕鏈可變區或輕鏈可變區中之CDR序列。舉例而言，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可包含含有SEQ ID NO:1中所列出之CDR序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區進一步包含SEQ ID NO:5 [KASQDINSYLS]及/或SEQ ID NO:6 [LQYDEFPLT]中所列出之CDR序列。
本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可包含任何合適重鏈可變區或重鏈可變區中之CDR序列。舉例而言，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可包含含有SEQ ID NO:2 [STGGGGTY]、SEQ ID NO:3 [HGDSGDY]或SEQ ID NO:4 [HGDQGDY]中所列出之CDR序列的重鏈可變區。在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:2 [STGGGGTY]、SEQ ID NO:7 [GFTFSSY]及SEQ ID NO:3 [HGDSGDY]、SEQ ID NO:4 [HGDQGDY]或SEQ ID NO:8 [HGDNGDY]中之一者中所列出之CDR序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:1 [RANRLVE]、SEQ ID NO:5 [KASQDINSYLS]及SEQ ID NO:6 [LQYDEFPLT]中所列出之CDR序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:2 [STGGGGTY]、SEQ ID NO:7 [GFTFSSY]及SEQ ID NO:3 [HGDSGDY]、SEQ ID NO:4 [HGDQGDY]或SEQ ID NO:8 [HGDNGDY]中之一者中所列出之CDR序列。
本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區可包含與SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]包含至少約85%序列相同度之胺基酸序列。舉例而言，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區可包含與SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]包含至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列相同度之胺基酸序列。在一些實施例中，輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列。
本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區可包含與SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]包含至少約85%序列相同度之胺基酸序列。舉例而言，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區可包含與SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]包含至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列相同度之胺基酸序列。在一些實施例中，重鏈可變區包含SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]中所列出之胺基酸序列。
在另一態樣或實施例中，本發明提供一種分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其：a)以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域或以特異性方式結合至Ryk之胞外域之某一區域內的抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，抗體或抗體衍生物包含輕鏈可變區，輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]包含至少約85%序列相同度之胺基酸序列；b)如參考抗體或抗體衍生物一般，以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域上的相同抗原決定基或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，或就與Ryk上之Wnt結合域或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基發生特異性結合而與參考抗體或抗體衍生物交叉競爭，參考抗體或抗體衍生物包含輕鏈可變區，輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]包含至少約85%序列相同度之胺基酸序列；c)以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域或以特異性方式結合至Ryk之胞外域之某一區域內的抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，抗體或抗體衍生物包含重鏈可變區，重鏈可變區包含與SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]包含至少約85%序列相同度之胺基酸序列；及/或d)如參考抗體或抗體衍生物一般，以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域上的相同抗原決定基或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，或就與Ryk上之Wnt結合域或Ryk之胞外域之某一區域內的相同抗原決定基發生特異性結合而與參考抗體或抗體衍生物交叉競爭，參考抗體或抗體衍生物包含重鏈可變區，重鏈可變區包含與SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]包含至少約85%序列相同度之胺基酸序列，條件係抗體或抗體衍生物不為WO 2017/172733 A1中所揭示及/或所要求之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物。
本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可包含任何合適輕鏈可變區或輕鏈可變區中之CDR序列。舉例而言，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區可包含SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列。
本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可包含任何合適重鏈可變區或重鏈可變區中之CDR序列。舉例而言，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區可包含SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]中所列出之胺基酸序列。
本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區可包含SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區可包含SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:14 [VH1]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:15 [VH2]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:16 [VH3]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:17 [VH4]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:18 [VH5]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:12 [VL2]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:14 [VH1]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:12 [VL2]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:15 [VH2]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:12 [VL2]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:16 [VH3]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:12 [VL2]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:17 [VH4]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:12 [VL2]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:18 [VH5]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:14 [VH1]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:15 [VH2]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:16 [VH3]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:17 [VH4]中所列出之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列，且本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之重鏈可變區包含SEQ ID NO:18 [VH5]中所列出之胺基酸序列。
本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可呈任何合適形式。舉例而言，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可為人類化抗體，例如，人類化單株抗體。在另一實例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可為多株抗體、單株抗體、抗體片段、單鏈抗體、單域抗體(例如，sdAb、sdFv)或奈米抗體、胞內抗體、肽體、嵌合抗體、完全人類抗體、人類化抗體、異結合抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、串聯二scFv或串聯三scFv。抗體片段可呈任何合適形式。舉例而言，抗體片段可為抗原結合(Fab)片段、F(ab')
2片段、Fab'片段、Fv片段、重組IgG (rIgG)片段、單鏈抗體片段(例如，單鏈可變片段(scFv))或單域抗體片段。
本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可抑制或減少Ryk與Wnt之結合，及/或抑制或減少平面細胞極性傳訊路徑，抑制或減少任何合適程度或達到任何合適程度。舉例而言，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可抑制或減少至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100% Ryk與Wnt之結合。
本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可以特異性方式結合至Ryk之胺基酸殘基90-183中之抗原決定基。舉例而言，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可與以下結合：SEQ ID NO:19 [SRTIYDPV]中所列出之胺基酸序列中的抗原決定基或包含該序列之抗原決定基，或與SEQ ID NO:19 [SRTIYDPV]中所列出之胺基酸序列具有至少約80%序列相同度之胺基酸序列中的抗原決定基或包含該序列之抗原決定基。在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可與以下結合：與SEQ ID NO:19 [SRTIYDPV]中所列出之胺基酸序列具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之胺基酸序列中的抗原決定基或包含該序列之抗原決定基。在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物與SEQ ID NO:20 [ARTIYDPV]、SEQ ID NO:21 [PRTIYDPV]或SEQ ID NO:22 [SRTLYDPV]中所列出之胺基酸序列中的抗原決定基或包含該序列之抗原決定基結合。在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物與SEQ ID NO:23 [SR
XIYDPV]中所列出之胺基酸序列中的抗原決定基或包含該序列之抗原決定基結合，X係非T天然胺基酸。
本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物在人類中可具有低於WO 2017/172733 A1中所揭示及/或所要求之Ab5.5的免疫原性。本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物在人類中可以任何合適程度具有低於WO 2017/172733 A1中所揭示及/或所要求之Ab5.5的免疫原性。舉例而言，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之DRB1風險評分可比WO 2017/172733 A1中所揭示及/或所要求之Ab5.5的DRB1風險評分低至少約30%或40%。在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物之DRB1風險評分比WO 2017/172733 A1中所揭示及/或所要求之Ab5.5的DRB1風險評分低至少約40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%。
本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可具有任何合適DRB1風險評分。舉例而言，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可具有約500至約700範圍內之DRB1風險評分。在一些實施例中，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物具有約500、550、600、650、700或其任何子範圍之DRB1風險評分。
本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可對Ryk多肽具有任何合適結合親和力或強度。舉例而言，本發明之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物可對Ryk多肽具有以下結合K
D值：在約0.01 pM至約500 pM範圍內，例如，約0.01 pM、0.1 pM、1 pM、10 pM、20 pM、30 pM、40 pM、50 pM、60 pM、70 pM、80 pM、90 pM、100 pM、200 pM、300 pM、400 pM、500 pM或其任何子範圍之K
D值。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種免疫結合物，其包含與偵測劑及/或治療劑連接之上述分離的抗體或抗體衍生物。本發明之免疫結合物可包含任何合適偵測劑或治療劑。舉例而言，偵測劑或治療劑可為細胞毒素或放射性同位素。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種雙特異性分子，其包含上述分離的抗體或抗體衍生物，該分離的抗體或抗體衍生物與具有不同於本發明之分離的抗體或抗體衍生物之結合特異性的第二官能性部分連接。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含有效量之上述抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物或上述雙特異性分子及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種編碼上述雙特異性分子之上述分離的抗體或抗體衍生物或上述雙特異性分子之核酸。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種包含上述核酸之載體。載體可呈任何合適形式。舉例而言，載體可為表現載體。
在一些實施例中，編碼抗Ryk抗體之重組核酸尤其適用於宿主細胞中之表現，該細胞實際作為抗Ryk抗體之工廠。在各種實施例中，在藉由標準技術自其他分子組分或其他污染物(例如，存在於細胞中之其他核酸或蛋白質)中純化核酸時使其分離，技術包括鹼性/SDS處理、CsCl條帶法、管柱層析法、瓊脂糖凝膠電泳及此項技術中所熟知的其他技術。參見例如F. Ausubel等人編. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York。在各種實施例中，核酸係例如DNA或RNA，且可能含有或可能不含內含子序列。在一較佳實施例中，核酸係cDNA分子。在各種實施例中，重組核酸提供一種編碼抗Ryk抗體之重組基因，其獨立於宿主細胞基因組或作為宿主細胞基因組之部分存在。
在一些實施例中，重組基因含有編碼蛋白質之核酸以及用於蛋白質表現之調節因子。一般而言，存在於重組基因中之調節因子包括轉錄啟動子、核糖體結合位點、終止子及視情況存在之操縱子。啟動子係定義為引導RNA聚合酶與DNA結合且啟動RNA合成之DNA序列。亦可存在與抗體相關之內含子。對除兩種胺基酸之全部而言，遺傳密碼之簡併性係多於一種單一密碼子編碼特定胺基酸。此允許構築編碼蛋白質之合成DNA，其中合成DNA之核苷酸序列明顯不同於本文所揭示之核苷酸序列，但仍編碼此蛋白質。此類合成DNA意欲處於本發明之範疇內。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種包含上述載體之宿主細胞。宿主細胞可呈任何合適形式。舉例而言，宿主細胞可為哺乳動物宿主細胞，例如人類宿主細胞。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種包含上述宿主細胞之轉基因非人類動物，例如轉基因小鼠，其中非人類動物或小鼠表現由核酸編碼之多肽。
可藉由任何合適手段投與本發明之抗體，包括非經腸、皮下、腹膜內、肺內、鼻內投與，及視需要針對局部處理之病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內及皮下投與。此外，可藉由脈衝輸注，尤其使用遞減劑量之抗體投與抗體。部分視投與之短期或長期性而定，可藉由任何合適途徑(例如藉由注射，諸如靜脈內或皮下注射)給藥。
在一些實施例中，術語「抗體」在其最廣意義上用於包括多株及單株抗體，以及此類抗體之抗原結合片段。抗體之部分特徵在於，其以特異性方式結合至抗原、尤其抗原之一或多個抗原決定基。在一些實施例中，當關於抗體使用時，術語「以特異性方式結合」或「特異性結合活性」或類似術語意謂抗體與特定抗原決定基之相互作用具有至少約1 × 10
-6M、通常至少約1 × 10
-7M、通常至少約1 × 10
-8M及尤其至少約1 × 10
-9M或1 × 10
-10M或更小之解離常數。如此，保留特異性結合活性之抗體的Fab、F(ab').sub.2、Fd及Fv片段係包括於抗體之定義內。
在一些實施例中，如本文所用之術語「抗體」包括天然存在之抗體以及非天然存在之抗體，包括(例如)單鏈抗體、嵌合抗體、雙官能抗體及人類化抗體以及其抗原結合片段。此類非天然存在之抗體可使用固相肽合成構築，可以重組方式生成，或可例如藉由由可變重鏈及可變輕鏈組成之篩選組合庫(參見Huse等人., Science 246:1275-1281, 1989，其以引用方式併入本文)獲得。此等及其他製造例如嵌合抗體、人類化抗體、CDR移植抗體、單鏈抗體及雙官能抗體之方法係熟知的(Winter及Harris, Immunol. Today 14:243-246, 1993；Ward等人, Nature 341:544-546, 1989；Harlow及Lane, Antibodies: A laboratory manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)；Hilyard等人, Protein Engineering: A practical approach (IRL Press 1992)；Borrabeck, Antibody Engineering, 第2版. (Oxford University Press 1995)；其中之每一者均以引用方式併入本文)。此外，經修飾或所衍生之抗體或抗體之抗原結合片段(諸如聚乙二醇化(經聚乙二醇修飾之)抗體)可用於本發明之方法。
可使用此項技術中所熟知的各種方法測試抗體之抗標靶多肽活性。各種技術可用於篩選識別具有所需特異性之抗體，包括各種免疫分析，諸如酶聯免疫吸附測定(ELISA)，包括直接及配體捕獲ELISA、放射性免疫分析(RIA)、免疫墨點法及螢光活化之細胞分選(FACS)。許多使用具有確定特異性之多株及單株抗體、用於競爭性結合或免疫放射量測定之方案係此項技術中所熟知的。此類免疫分析法通常涉及量測標靶多肽與特異性抗體之間的複合物形成。使用對標靶多肽上之兩個非干擾性抗原決定基具有反應性之單株抗體的雙位點、基於單株之免疫分析法係較佳的，但亦可採用諸如競爭性結合分析之其他分析。參見例如Maddox等人, 1983, J. Exp. Med. 158:1211。
可在製備及投與抗體中考慮本發明所使用之抗體的結合標靶位置。當結合標靶係細胞內分子時，本發明之特定實施例提供的抗體或其抗原結合片段有待引入結合標靶所在的細胞中。在一個實施例中，本發明之抗體可以胞內抗體形式在細胞內表現。如本文所用之術語「胞內抗體」係指在細胞內表現且能夠選擇性地結合標靶分子之抗體或其抗原結合部分，如Marasco, Gene Therapy 4:11-15, 1997；Kontermann, Methods 34:163-170, 2004；美國專利第6,004,940號及第6,329,173號；美國專利申請公開案第2003/0104402號及PCT公開案第WO 03/077945號中所描述。胞內抗體之胞內表現係藉由將編碼所需抗體或其抗原結合部分之核酸(缺少通常與編碼彼抗體或抗原結合片段之基因相關的野生型前導序列及分泌訊號)引入標靶細胞中而實現。可使用將核酸引入細胞中之任何標準方法，包括(但不限於)微注射、彈道式注射、電穿孔、磷酸鈣沈澱、脂質體，及攜帶所關注核酸之逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒及牛痘載體的轉染。
在另一實施例中，提供內化抗體。抗體可具有促進抗體遞送至細胞中的某些特徵，或可經修飾以具有此類特徵。達成此舉的技術在此項技術中係已知的。舉例而言，已知抗體之陽離子化促使其吸收至細胞中(參見例如美國專利第6,703,019號)。脂質轉染或脂質體亦可用於將抗體遞送至細胞中。在使用抗體片段之情況下，以特異性方式結合至標靶蛋白之結合域的最小抑制性片段通常係有利的。舉例而言，基於抗體之可變區序列，可設計出保留結合標靶蛋白序列之能力的肽分子。此類肽可以化學方式合成及/或藉由重組DNA科技生成(參見例如，Marasco等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:7889-7893, 1993)。
可藉由此項技術中已知之方法促使調節性多肽進入標靶細胞中。舉例而言，諸如彼等衍生自HIV Tat或觸足同源域蛋白質之特定序列能夠引導異源蛋白質穿過細胞膜得到有效吸收(參加例如，Chen等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96:4325-4329, 1999)。
當結合標靶位於腦中時，本發明之特定實施例提供穿越血腦障壁之抗體或其抗原結合片段。特定神經性/神經退行性疾病係與血腦障壁之滲透性提高相關，因此抗體或抗原結合片段可輕易引入腦中。當血腦障壁保持完整時，存在若干本技術已知之用於穿過該血腦障壁輸送分子之方法，包括(但不限於)物理方法、基於脂質之方法及基於受體及通道之方法。
穿過血腦障壁輸送抗體或抗原結合片段之物理方法包括(但不限於)完全規避血腦障壁或藉由在血腦障壁中產生開口。規避方法包括(但不限於)直接注射至腦中(參見例如，Papanastassiou等人, Gene Therapy 9:398-406, 2002)、間質性輸注/對流提昇型遞送(convection-enhanced delivery)(參見例如，Bobo等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:2076-2080, 1994)及將遞送裝置植入腦中(參見例如，Gill等人, Nature Med. 9:589-595, 2003；及Gliadel Wafers.TM., Guildford Pharmaceutical)。在障壁中產生開口之方法包括(但不限於)超音波(參見例如，美國公開案第2002/0038086號)、滲透壓(例如，藉由投與高滲壓甘露醇(Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, 第1卷及第2卷, Plenum Press, N.Y., 1989))、藉由例如舒緩素或透化劑A-7產生之通透性(參見例如，美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)及使用含有編碼抗體或抗原結合片段之基因的載體橫跨血腦障壁之神經元轉染(參見例如，美國公開案第2003/0083299號)。
穿過血腦障壁輸送抗體或抗原結合片段之基於脂質的方法包括(但不限於)將抗體或抗原結合片段封裝至脂質體中，脂質體係偶合至與血腦障壁之血管內皮細胞上之受體結合的抗體結合片段(參見例如，美國公開案第2002/0025313號)及將抗體或抗原結合片段塗覆至低密度脂蛋白粒子(參見例如，美國公開案第2004/0204354號)或脂蛋白元E (參見例如，美國公開案第2004/0131692號)中。
穿過血腦障壁輸送抗體或抗原結合片段之基於受體及通道的方法包括(但不限於)使用葡萄糖皮質素阻斷劑提高血腦障壁之可滲透性(參見例如，美國公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；活化鉀通道(參見例如，美國公開案第2005/0089473號)、抑制ABC藥物轉運子(參見例如，美國公開案第2003/0073713號)；用運鐵蛋白塗覆抗體且調節一或多種運鐵蛋白受體之活性(參見例如，美國公開案第2003/0129186號)及使抗體陽離子化(參見例如，美國公開案第5,004,697號)。
以與良好醫療實踐一致的方式調配、給藥及投與本發明之方法中所使用的抗體組合物。在此情形下，考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病況、病症之病因、藥劑遞送部位、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素。抗體無需(但視情況)與一或多種當前用於預防或治療有關病症之試劑一同調配。此類其他試劑之有效量視調配物中所存在之本發明抗體之量、病症或治療之類型及上文所論述之其他因素而定。此等一般以如本文所描述之相同劑量使用及使用如本文所描述之投與途徑，或以約1至99%本文所述之劑量使用，或以經驗上/臨床上確定合適之任何劑量及藉由經驗上/臨床上確定合適之任何途徑使用。
對於疾病之預防及治療，抗體之合適劑量(當單獨使用或與其他試劑組合使用時)將視以下而定：待治療之疾病的類型、抗體之類型、疾病之嚴重性及病程、抗體係出於預防性亦或治療性目的投與、先前療法、患者之臨床病史及對抗體之反應以及主治醫師之判斷。適當地一次性或歷經一系列治療向患者投與該抗體。視疾病之類型及嚴重性而定，無論例如藉由一或多次分開投與，或藉由連續輸注，約1 µg/kg至15 mg/kg (例如，0.1 mg/kg - 10 mg/kg)抗體均可為投與至患者之初始候選劑量。視上文所提及之因素而定，一種典型日劑量可在約1 µg/kg至100 mg/kg或更大之範圍內。對於經歷數日或更長時間之重複投與，視病狀而定，治療一般持續至疾病症狀出現所需抑制為止。抗體之一種例示性劑量將在約0.05 mg/kg至約10 mg/kg範圍內。因此，可向患者投與約0.5 mg/kg、2.0 mg/kg、4.0 mg/kg或10 mg/kg中之一或多種劑量(或其任意組合)。可間歇性投與此類劑量，例如，每週或每三週(例如，以便患者接受約兩劑至約二十劑抗體，或例如，約六劑抗體)。可投與較高初始負載劑量，隨後可投與一或多種較低劑量。例示性給藥方案包含投與約4 mg/kg之初始負載劑量，隨後每週投與約2 mg/kg抗體之維持劑量。然而，其他給藥方案可為適用的。此療法之進程係藉由習知技術及分析輕易監測。
在一些實施例中，不同抗體區係藉由參考IgG進行說明，IgG含有四條胺基酸鏈—藉由雙硫鍵互相連接之兩條較長重鏈及兩條較短輕鏈。重鏈及輕鏈各自含有恆定區及可變區。重鏈係由重鏈可變區及重鏈恆定區組成。輕鏈係由輕鏈可變區及輕鏈恆定區組成。在各種實施例中，可變區內存在三個高變區，其負責抗原特異性。在各種實施例中，高變區稱為互補性決定區(CDR)且介於稱為構架區(FW)之較保守的兩側區之間。在各種實施例中，重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合域。
C. 抗 Ryk 抗體及相關組合物之用途在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種干預Wnt與Ryk之相互作用的方法，其包含使包含Wnt及Ryk之檢體與上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物或上述雙特異性分子接觸，從而干預Wnt與Ryk之相互作用。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種用於抑制神經元退化之方法，該方法包含使神經元與上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物、上述雙特異性分子、上述醫藥組合物、上述核酸、上述載體或上述宿主細胞接觸，從而抑制神經元退化。
本發明之方法可用於以任何合適方式抑制神經元之退化。舉例而言，可抑制神經元之軸突的退化。在另一實例中，可抑制神經元之細胞體的退化。本發明之方法可用於抑制任何合適類型之軸突的退化。舉例而言，本發明之方法可用於抑制脊髓連合軸突、上部運動神經元軸突或中樞神經系統軸突之退化。
本發明之方法可用於抑制任何合適類型之神經元的退化。舉例而言，本發明之方法可用於抑制受損脊髓神經元、感覺神經元、運動神經元、小腦顆粒神經元、背根神經節神經元、皮質神經元、交感神經元或海馬神經元之退化。在另一實例中，本發明之方法可用於抑制形成神經移植體或神經移植物之部分的神經元之退化。神經移植體或神經移植物可為或可形成生物之部分。
本發明之方法可用於以任何合適方式抑制神經元之退化。舉例而言，神經元可與上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物、上述雙特異性分子、上述醫藥組合物、上述核酸、上述載體或上述宿主細胞離體或體外接觸。
本發明之方法可用於抑制任何合適生物之神經元退化。舉例而言，本發明之方法可用於抑制哺乳動物之神經元退化。在另一實例中，本發明之方法可用於抑制人類之神經元退化。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種預防或治療患有神經性疾病、病症或損傷的個體或具有罹患神經性疾病、病症或損傷之風險的個體之神經性疾病、病症或損傷的方法，其包含向個體投與有效量之上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物、上述雙特異性分子、上述醫藥組合物、上述核酸、上述載體或上述宿主細胞，從而治療個體之神經性疾病、病症或損傷。
本發明之方法可用於預防或治療個體之任何合適神經性疾病、病症或損傷。舉例而言，本發明之方法可用於預防或治療神經退行性疾病或病症，例如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)或帕金森氏症(Parkinson's disease)。在另一實例中，本發明之方法可用於預防或治療脊髓損傷、創傷性腦損傷或周邊神經損傷。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種用於調節神經元之方向性生長的方法，其包含使神經元與上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物、上述雙特異性分子、上述醫藥組合物、上述核酸、上述載體或上述宿主細胞接觸，從而調節神經元之方向性生長。
本發明之方法可用於調節任何合適神經元之方向性生長。舉例而言，本發明之方法可用於調節脊髓連合軸突、上部運動神經元軸突、中樞神經系統軸突、周邊神經系統軸突、受損脊髓神經元、感覺神經元或運動神經元之方向性生長。在一些實施例中，方向性生長促進神經元之再生。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種有效量之上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物、上述雙特異性分子、上述核酸、上述載體或上述宿主細胞之用途，其用於製造用以治療或預防患有神經性疾病、病症或損傷的個體或具有罹患神經性疾病、病症或損傷之風險的個體之神經性疾病、病症或損傷的藥品。上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物、上述雙特異性分子、上述核酸、上述載體或上述宿主細胞可用於製造用以治療或預防任何合適神經性疾病、病症或損傷的藥品。舉例而言，神經性疾病或病症可為神經退行性疾病或病症。
如本文所用，術語「神經元」包括神經元及其一或多個部分(例如，神經元細胞體、軸突或樹突)。如本文所用之術語「神經元」表示神經系統細胞，其包括中央細胞體或身體質及兩種類型之延伸或投射：樹突，一般而言，大部分神經元訊號係藉由其傳送至細胞體，及軸突，一般而言，大部分神經元訊號係藉由其自細胞體傳送至效應細胞(諸如標靶神經元或肌肉)。神經元可將資訊自組織及器官傳送至中樞神經系統(傳入神經元或感覺神經元)中且將訊號自中樞神經系統傳輸至效應細胞(傳出或運動神經元)。其他神經元，特指中間神經元，其連接中樞神經系統(大腦及脊柱)內之神經元。可進行根據本發明之治療或方法之神經元類型的某些特定實例包括小腦顆粒神經元、背根神經節神經元及皮質神經元。
術語「神經元退化」經廣泛使用且指代神經元細胞中之任何病理性變化，包括(但不限於)神經元細胞之死亡或損失、先於細胞死亡之任何變化及神經元細胞之活性或功能的任何降低或損失。病理性變化可為自發的或可由任何事件誘發且包括(例如)與細胞凋亡相關之病理性變化。神經元可為任何神經元，包括(不限於)感覺、交感、副交感或腸內神經元，例如背根神經節神經元、運動神經元及中樞神經元，例如來自脊髓之神經元。神經元退化或細胞損失係例如神經退行性疾病或病症之各種神經性疾病或病症的特徵。在一些實施例中，神經元係感覺神經元。在一些實施例中，神經元係運動神經元。在一些實施例中，神經元係受損脊髓神經元。
在一些實施例中，退化發生於諸如神經元細胞體、軸突或樹突之一部分神經元中。因此，可抑制神經元之一或多個退化部分中之退化。在一些實施例中，神經元之軸突的退化受到抑制。在一些實施例中，神經元之細胞體的退化受到抑制。軸突可為任何神經元之軸突。舉例而言，在一些實施例中，軸突係脊髓連合軸突、上部運動神經元軸突或中樞神經系統軸突。
在一些實施例中，軸突退化係許多神經性及神經退行性疾病/病症及創傷性損傷中之普遍特徵。研究表示，其可獨立於神經元細胞體之死亡且在其之前發生。然而，軸突退化及防護背後的分子及細胞機制尚不明確。闡釋經活化之退化路徑或在軸突病變期間失活之防護路徑將有助於研發保持軸突完整性且促進再生之特定治療劑。
在神經系統發展期間，軸突對促進生長之細胞外訊號以及抑制其生長之彼等訊號作出反應。一些細胞外信號吸引軸突向較高濃度處生長，且其他信號將軸突自較高濃度處驅離。調節此等相反軸突反應之傳訊路徑對軸突之延伸及移除具有深刻影響，但其對成熟軸突之功能尚未詳細敍述。研究表示，軸突引導分子可在神經性/神經退行性病症(諸如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS))中發揮作用。
在一些實施例中，本發明提供用於藉由使神經元與試劑接觸以調節神經細胞之生長從而抑制神經元退化之方法及組合物。在各種實施例中，試劑可為以特異性方式結合至影響Wnt傳訊路徑之Wnt結合域的抗Ryk單株抗體或抗體片段。此等方法及組合物可用於神經生長及再生將有益之廣泛多種治療情況中。舉例而言，影響Wnt傳訊路徑之抗Ryk抗體或抗體片段可用於刺激沿患有SCI之患者的A-P樞椎之受損神經元的神經元生長。因亦已觀察到Wnt表現於大腦中之若干區域中，且Wnt傳訊路徑之組分亦存在於其他中樞神經系統神經元之軸突中，故而本文所描述之抗Ryk抗體或抗體片段可能用於調節中樞神經系統中之軸突的生長及方向性引導。
在一些實施例中，相較於對照神經元群，如本文所描述之方法使一群神經元之退化或一群神經元中之神經元的軸突或細胞體或樹突之退化降低至少10% (例如，降低至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或甚至100%)。在一些實施例中，相較於未投與一或多種本文所描述之試劑的個體中退化神經元(或其神經元體、軸突或樹突)之數目，本文所描述之方法使個體中退化神經元(或其神經元體、軸突或樹突)之數目降低至少10% (例如，至少降低15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至100%)。在一些實施例中，如本文所描述之方法使神經性/神經退行性疾病或病症及/或病況之一或多種(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或9種)症狀減少至少10% (例如，至少減少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或甚至100%)。在一些實施例中，如本文所描述之方法使罹患神經性/神經退行性疾病或病症及/或病況之可能性降低至少10% (例如，至少降低15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至100%)。
抑制神經元退化之方法包括體外、體內及/或離體方法。在一些實施例中，在體內實踐該等方法，亦即，將抑制神經元退化之試劑投與至個體。在一些實施例中，離體實踐該等方法，亦即，待治療之神經元形成個體中之神經移植體或神經移植物的部分。在一些實施例中，在體外實踐該等方法。
在一些實施例中，抑制神經元退化之方法可用於抑制或預防新診斷為患有神經性/神經退行性疾病或病症或具有罹患新神經性/神經退行性疾病或病症之風險的患者之神經元退化。在另一方面，抑制神經元退化之方法亦可用於抑制或預防已患有神經性/神經退行性疾病或病症或具有其症狀之患者的進一步神經元退化。預防神經元退化包括減少或抑制神經元退化，其特徵可為完全或部分抑制神經元退化。此可例如藉由分析神經性功能進行分析。
在一些實施例中，本文所描述之抗Ryk抗體或抗體片段可用於用以抑制神經元(例如，軸突)退化之方法。因此，此等抗體或抗體片段係用於例如以下之療法：(i)神經系統之病症(例如，神經性/神經退行性疾病或病症)，(ii)在神經系統外部具有原發性影響之疾病、病況或療法之後續神經系統病況；(iii)由物理、機械或化學創傷所導致的神經系統損傷；(iv)疼痛；(v)與眼部相關之神經退化；(vi)記憶損失；及(vii)精神病症。下文提供一些此等疾病、病況及損傷之非限制性實例。
可根據本發明預防或治療之神經性/神經退行性疾病及病況之實例包括肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、三叉神經痛、舌咽神經痛、貝爾氏麻痹症(Bell's Palsy)、重症肌無力症、肌肉萎縮、進行性肌肉萎縮、原發性側索硬化症(PLS)、假性延髓性麻痹、進行性延髓性麻痹、脊髓性肌肉萎縮、進行性延髓性麻痹、遺傳性肌肉萎縮、無脊椎動物椎間盤脫出症(例如，形成疝、破裂型及脫出型椎間盤脫出症)、頸椎病、神經叢病症、胸廓出口破壞症候群、周邊神經病變、吡咯紫質沉著症、輕度認知障礙、阿茲海默氏症、亨廷頓病、帕金森氏症、帕金森氏附加症(Parkinson's-plus disease) (例如，多發性系統萎縮、進行性上眼神經核麻痺症及皮質基底核退化症(corticobasal degeneration)、路易體失智症(dementia with Lewy bodies)、額顳葉失智症、去隨鞘疾病(例如，格林-巴利綜合徵(Guillain-Barre syndrome)及多發性硬化症)、腓骨肌萎縮症(CMT；亦稱為遺傳性運動感覺神經病變(HMSN)、遺傳性感覺運動神經病變(HSMN)及腓骨肌肉萎縮)、朊蛋白病(例如，克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、格斯特曼–斯特勞斯勒–申克綜合徵(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome (GSS))、致死性家族失眠症(FFI)及牛海綿狀腦病(BSE，一般稱為瘋牛病))、皮克氏病(Pick's disease)、癲癇及AIDS癡呆複合徵(亦稱為HIV失智症、HIV腦病及HIV相關之失智症)。
在一些實施例中，本發明之方法亦可用於預防及治療眼部相關之神經退化及相關疾病及病況，諸如青光眼、格狀失養症、視網膜色素變性、老年性黃斑部病變(AMD)、與濕或乾AMD相關之光受體退化、其他視網膜退化、視神經玻璃膜疣、視神經萎縮及視神經炎。可根據本發明預防或治療之不同類型之青光眼的非限制性實例包括原發性青光眼(亦稱為原發性開角型青光眼、慢性開角型青光眼、慢性單純性青光眼及單純性青光眼)、低壓性青光眼、原發性隅角閉鎖性青光眼(亦稱為原發性閉角青光眼、狹角性青光眼、瞳孔阻滯性青光眼及急性充血性青光眼)、急性閉角性青光眼、慢性閉角性青光眼、間歇性閉角性青光眼、慢性開角性/閉角性青光眼、色素性青光眼、剝落性青光眼(亦稱為假性剝落性青光眼或囊膜性青光眼)、發育性青光眼(例如，原發性先天性青光眼及嬰幼兒型青光眼)、繼發性青光眼(例如，炎症性青光眼(例如，眼色素層炎及福斯氏異色虹膜葡萄膜炎(Fuchs heterochromic iridocyclitis))、晶狀體性青光眼(例如，成熟白內障性閉角性青光眼、晶狀體囊破裂繼發性晶狀體過敏性青光眼、因晶狀體毒性網阻塞所致的晶狀體溶解性青光眼及晶狀體半脫位)、眼內出血繼發性青光眼(例如，眼前房出血及溶血性青光眼，亦稱為紅細胞破碎性青光眼)、創傷性青光眼(例如，房角後退型青光眼、前房角上之創傷性後退、術後青光眼、無晶狀體瞳孔阻滯及睫狀環阻滯性青光眼)、新生血管性青光眼、藥物誘發之青光眼(例如，皮質類固醇誘發之青光眼及α胰凝乳蛋白酶青光眼)、毒性青光眼及與眼內腫瘤相關之青光眼、視網膜剝離、眼部嚴重化學燒傷及虹膜萎縮。
對神經系統外部具有原發性影響之特定疾病及病況可導致神經系統受損，其可根據本發明之方法治療。此類病況之實例包括由例如糖尿病造成之周邊神經病變及神經痛、癌症、AIDS、肝炎、腎功能不全、克羅拉多壁虱熱(Colorado tick fever)、白喉、HIV感染、麻風病、萊姆病(lyme disease)、結節性多動脈炎、風濕性關節炎、類肉瘤病、休格連症候群(Sjogren syndrome)、梅毒、全身性紅斑狼瘡及澱粉樣變性。
此外，本發明之方法可用於治療諸如周邊神經病變之神經損害，其係由曝露於毒性化合物所致，包括重金屬(例如鉛、砷及汞)及工業溶劑；以及藥物，包括化學治療劑(例如長春新鹼及順鉑)、二胺苯碸、HIV藥物(例如，齊多夫定(Zidovudine)、地達諾新(Didanosine)、司他夫定(Stavudine)、紮西他濱(Zalcitabine)、利托那韋(Ritonavir)及安普那韋(Amprenavir))、降膽固醇藥物(例如，洛伐他汀(Lovastatin)、吲達帕胺(Indapamid)及吉非羅齊(Gemfibrozil))、心臟或血壓藥物(例如，胺碘酮、聯胺肼、哌克昔林(Perhexiline))及甲硝噠唑。
本發明之方法亦可用於治療由物理、機械或化學創傷造成之神經系統損傷。因此，該等方法可用於治療由物理損傷(與例如，灼傷、創傷、手術及事故相關)、局部缺血、長期曝露於寒冷溫度(例如，凍瘡)造成之周邊神經損害；以及因例如中風或顱內出血(諸如大腦出血)所致之中樞神經系統損害。
此外，本發明之方法可用於預防或治療記憶喪失，例如年齡相關之記憶喪失。可受喪失影響且因此根據本發明治療之記憶類型包括間歇性記憶、語義記憶、短期記憶及長期記憶。可根據本發明治療之與記憶損失相關的疾病及病況實例包括輕度認知障礙、阿茲海默氏症、帕金森氏症、亨廷頓病(Huntington's disease)、化學療法、壓力症、中風及創傷性腦損傷(例如，腦震盪)。
此外，本發明之方法可用於預防或治療神經性病變疼痛。本發明之方法可用於預防或治療任何合適類型之神經性病變疼痛。舉例而言，本發明之方法可用於預防或治療由體感覺系統之病變或疾病所導致的神經性病變疼痛。在另一實例中，本發明之方法可用於預防或治療周邊神經性病變疼痛、中樞神經性病變疼痛或混合(周邊及中樞)神經性病變疼痛。分離的抗體或抗體衍生物、免疫結合物、雙特異性分子、醫藥組合物、核酸序列、載體或宿主細胞可經由任何合適途徑投與至個體。舉例而言，分離的抗體或抗體衍生物、免疫結合物、雙特異性分子、醫藥組合物、核酸序列、載體或宿主細胞可經由鞘內投與或輸注投與至個體。
在一些實施例中，神經性病變疼痛係由體感覺系統之病變或疾病所致且據估計影響7-10%全球總人口
1,2。Wnt傳訊可在神經性病變疼痛之嚙齒動物模型中提高
3，且當前認為阻斷Wnt傳訊係用於神經性病變疼痛之潛在治療策略
4。多個體內研究所支撐之一種用於治療神經性病變疼痛的策略係靶向Wnt輔受體Ryk。
在一個實例中，在大鼠中，坐骨神經之慢性壓迫性損傷包括受損感覺神經元中之Ryk、Wnt3a及Wnt5a的快速增加
5。在坐骨神經損傷後鞘內輸注抗Ryk功能阻斷抗體明顯減小藉由分析機械性觸摸痛及熱感覺過敏所確定之神經性病變疼痛
5。
在另一實例中，在大鼠中，大鼠中之L5脊髓神經之脊髓神經結紮導致背根神經節神經元中之Ryk及Wnt1 mRNA及蛋白質含量在損傷後提高
6。在脊髓神經結紮後鞘內輸注抗Ryk抗體在此模型中明顯減小藉由機械性觸摸痛所分析之神經性病變疼痛，但不影響熱感覺過敏
6。
在又另一實例中，在小鼠中，脊髓中之Wnt5a含量在神經性、炎症性及癌症疼痛之模型(分別係倖免神經損傷、完全弗氏佐劑注射(Complete Freud's Adjuvant injection)、及LL2細胞注射)中得到提高
7。鞘內輸注Wnt5a導致快速機械性過敏反應，其在注射後24小時恢復至控制含量
7。鞘內輸注抗Ryk之siRNA降低脊髓中之Ryk mRNA含量，且明顯減少由Wnt5a注射、倖免神經損傷及完全弗氏佐劑注射所造成的機械性過敏反應
7。
本發明之方法亦可用於治療精神病症，包括(例如)精神分裂症、妄想症、情感性精神分裂症、類精神分裂症精神病、共享性精神病、精神病、偏執型人格障礙、類分裂性人格障礙、邊緣型人格障礙、反社會型人格障礙、自戀型人格障礙、強迫症、譫妄、失智症、情感症、躁鬱症、抑鬱症、壓力障礙、恐慌症、畏曠症、社交恐懼症、創傷後壓力障礙、焦慮症及衝動控制障礙(例如盜竊癖、病理性賭博、放火癖及拔毛癖)。
除上文所述之活體內方法外，本發明之方法可用於離體治療神經，其可在神經移植體或神經移植物之情形下具有幫助。因此，本文所提供之化合物可用作用於體外培養神經細胞之培養基的組分。
本文所描述之抗體或抗體片段可視情況互相組合或與已知用於治療相關疾病或病況之其他試劑組合或者互相協調投與或與其他試劑協調投與。因此，舉例而言，在治療ALS時，化合物可與利魯唑(Riluzole/Rilutek)、米諾四環素、類胰島素生長因子1 (IGF-I)及/或甲基鈷胺素組合投與。在另一實例中，在治療帕金森氏症時，抑制劑可與L-多巴(L-dopa)、多巴胺促效劑(例如，溴麥角環肽、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、匹尼羅(ropinirole)、卡麥角林(cabergoline)、阿樸嗎啡(apomorphine)及麥角乙脲)、多巴脫羧酶抑制劑(例如，左旋多巴、羥苄絲肼及卡比多巴(carbidopa))及/或MAO-B抑制劑(例如，司來吉蘭(selegiline)及雷沙吉蘭(rasagiline))。在其他實例中，在治療阿茲海默氏症時，抑制劑可與乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如，多萘哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)及利斯的明(rivastigmine)及/或NMDA受體拮抗劑(例如，美金剛(memantine))一同投與。組合療法可涉及藉由如經熟習此項技術者確定為適當之相同或不同的途徑同時或連續投與。本發明亦包括醫藥組合物及包括如本文所描述之組合的套組。
在一些實施例中，在本發明之上下文中，術語「接觸(contact/contacting)」係定義為意謂將化合物帶入其可介導、調節或抑制神經元生長之位置中的任何方式。「接觸」可包含將彌散性或非彌散性物質注射至神經元或臨近神經元之區域中。「接觸」可包含將編碼化合物之核酸置於神經元或非神經元細胞中或靠近神經元或非神經元處，其方式使核酸得以表現以使其以可作用於神經元之方式製造化合物。遵循此說明書之教示內容，彼等熟習此項技術者將能夠以任何方式使神經元與物質接觸。
在特定實施例中，用於調節神經元生長之方法可為用於刺激神經元生長之方法、用於使受損神經元再生之方法或用於引導神經元沿前-後軸生長之方法。在其他實施例中，用於調節神經元生長之方法係進一步定義為用於脊髓與腦部之間的神經元之定向軸突生長的方法。
在特定實施例中，神經元與以特異性方式結合至影響Wnt傳訊路徑之Wnt結合域的抗Ryk單株抗體或抗體片段接觸，且可進一步涉及將神經元曝露於一定梯度之抗Ryk單株抗體或抗體片段，該抗Ryk單株抗體或抗體片段係以特異性方式結合至影響Wnt傳訊路徑之Wnt結合域。該梯度可存在於脊髓中，諸如脊髓內的遞減前-後梯度。在其他實施例中，將神經元曝露於梯度涉及刺激沿前-後軸之神經元的定向軸突生長。本發明考慮任何軸突生長方向。在特定實施例中，諸如上升體感覺路徑中之神經元生長中的軸突生長係自脊髓指向腦部。在其他實施例中，諸如下降運動路徑或其他調節性路徑中之神經元生長中的軸突生長係自腦部指向脊髓。在其他實施例中，軸突生長係沿脊髓丘腦路徑方向。
本發明亦包括調節個體之神經元生長的方法，其包括：(a)提供一種組合物，其包括以特異性方式結合至影響Wnt傳訊路徑之Wnt結合域的抗Ryk抗體或抗體片段；及適用於遞送至個體之醫藥製劑；及(b)將組合物投與至個體。如上文所論述，本發明之調節神經元生長之方法預計以任何已知手段量測神經元生長。舉例而言，調節神經元生長之方法可定義為促進個體之神經元生長及再生的方法、促進個體之軸突生長及再生的方法或促進個體之定向軸突生長的方法。定向軸突生長可沿諸如自脊髓至腦部或自腦部至脊髓之前-後軸進行。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種預防或治療患有癌症或腫瘤的個體或具有罹患癌症或腫瘤之風險的個體之癌症或腫瘤的方法，其包含向個體投與有效量之上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物、上述雙特異性分子、上述醫藥組合物、上述核酸、上述載體或上述宿主細胞，從而預防或治療個體之癌症或腫瘤。
本發明之方法可用於預防或治療任何合適癌症或腫瘤。舉例而言，本發明之方法可用於預防或治療因個體中Ryk及/或Wnt5a之過度表現所致或與其相關之癌症或腫瘤。
在另一實例中，本發明之方法可用於預防或治療神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)、淋巴瘤、白血病、腦癌、多發性骨髓瘤、胰臟癌、膽管癌(膽管癌症)、肝癌、胃癌(stomach cancer)、乳癌、腎癌、肺癌、大腸直腸癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、皮膚癌、黑色素瘤、食道癌、頭頸癌、胸腺癌、胃癌(gastric cancer)、黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌、小細胞肺癌或非典型畸胎樣橫紋肌瘤。在一些實施例中，本發明之方法可用於預防或治療低級神經膠質瘤。在一些實施例中，本發明之方法可用於預防或治療T細胞及B細胞急性淋巴母細胞性白血病或急性骨髓性白血病。在一些實施例中，本發明之方法可用於預防或治療彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBC)。在一些實施例中，本發明之方法可用於預防或治療胸腺瘤(THYM)。
在一些實施例中，本發明之方法可用於治療個體之癌症或腫瘤。在一些實施例中，本發明之方法可用於預防個體之癌症或腫瘤。
本發明之方法可用於預防或治療任何合適個體之癌症或腫瘤。舉例而言，本發明之方法可用於預防或治療哺乳動物或人類之癌症或腫瘤。
在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種有效量之上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物、上述雙特異性分子、上述核酸、上述載體或上述宿主細胞之用途，其用於製造用以預防或治療患有癌症或腫瘤的個體或具有罹患癌症或腫瘤之風險的個體之癌症或腫瘤的藥品。
在一些實施例中且不希望受任何特定機制或理論束縛，重要發育性傳訊路徑之失調常導致癌症之形成及發展。對胚胎發育及成熟組織恆定至關重要之Wnt傳訊係其典型實例。不受控制之Wnt傳訊係與許多腫瘤高度相關，且可促進藥物抗性及癌症復發。類受體酪胺酸激酶或與受體相關之酪胺酸激酶(Ryk)係Wnt結合受體酪胺酸激酶(RTK)之一，且似乎主要經由非規範Wnt路徑傳訊。Ryk控制基本細胞進程，諸如細胞極性及經由調節細胞骨架之細胞移動。普遍認為癌症發展與胚胎發育具有許多相似性，可合理懷疑失調Wnt/Ryk傳訊在癌症病因中發揮潛在作用，尤其在Ryk在發育上具有重要性之組織中發揮作用。
實際上，在神經膠質瘤中發現Ryk及Wnt5a之過度表現
1，神經膠質瘤係出現於腦部及脊髓之一類腫瘤，且其表現量係與神經膠質瘤組織之組織學等級相關
1。體外基因減量及過度表現實驗顯示，Ryk對神經膠質瘤細胞之遷移、入侵及非錨定依賴性生長至關重要
1,2。此外據報導，Wnt5a/Ryk傳訊提昇黑色素瘤細胞針對標靶BRAF抑制之抗性
3。Ryk之較高表現亦描述於T細胞及B細胞急性淋巴母細胞性白血病及急性骨髓性白血病中
4。參見下文參考文獻：
參考文獻：
(1) Habu, M.; Koyama, H.; Kishida, M.; Kamino, M.; Iijima, M.; Fuchigami, T.; Tokimura, H.; Ueda, M.; Tokudome, M.; Koriyama, C.; et al. Ryk Is Essential for Wnt-5a-Dependent Invasiveness in Human Glioma.
J. Biochem. (Tokyo) 2014,
156(1), 29–38. https://doi.org/10.1093/jb/mvu015.
(2) Adamo, A.; Fiore, D.; De Martino, F.; Roscigno, G.; Affinito, A.; Donnarumma, E.; Puoti, I.; Vitiani, L. R.; Pallini, R.; Quintavalle, C.; et al. RYK Promotes the Stemness of Glioblastoma Cells via the WNT/β-Catenin Pathway.
Oncotarget 2017,
8(8). https://doi.org/10.18632/oncotarget.14564.
(3) Anastas, J. N.; Kulikauskas, R. M.; Tamir, T.; Rizos, H.; Long, G. V.; von Euw, E. M.; Yang, P.-T.; Chen, H.-W.; Haydu, L.; Toroni, R. A.; et al. WNT5A Enhances Resistance of Melanoma Cells to Targeted BRAF Inhibitors.
J. Clin. Invest. 2014,
124(7), 2877–2890. https://doi.org/10.1172/JCI70156.
(4) Alvarez-Zavala, M.; Riveros-Magaña, A. R.; García-Castro, B.; Barrera-Chairez, E.; Rubio-Jurado, B.; Garcés-Ruíz, O. M.; Ramos-Solano, M.; Aguilar-Lemarroy, A.; Jave-Suarez, L. F. WNT Receptors Profile Expression in Mature Blood Cells and Immature Leukemic Cells: RYK Emerges as a Hallmark Receptor of Acute Leukemia.
Eur. J. Haematol. 2016,
97(2), 155–165. https://doi.org/10.1111/ejh.12698.
如本文所描述，所揭示之方法可在體內進行，諸如在治療神經退行性疾病、神經性病症或神經系統損傷中進行。該等方法亦可在體外或離體進行，諸如在神經元功能之實驗室研究及神經移植體或移植物之治療中進行。因此，在一些實施例中，神經元形成神經移植體或神經移植物之部分。在一些實施例中，神經元離體或在體外。在一些實施例中，神經移植體或神經移植物形成生物、人類或非人類(例如，哺乳動物、靈長類、大鼠、小鼠、兔、牛、狗、貓、豬等)之部分。
在另一態樣或實施例中，本發明提供一種包含本發明之抗體或抗體片段之組合物，其可經製備用於藉由混合抗體或免疫性肽片段與生理學上可接受之載劑或賦形劑而投與至個體。此類載劑在所用之劑量及濃度下將對接收者無毒。一般而言，此類組合物之製備需要組合特定抗體與鹽水、緩衝液、諸如抗壞血酸之抗氧化劑、低分子量(低於約10個殘基)多肽、蛋白質、胺基酸、包括葡萄糖或葡聚糖之碳水化合物或諸如EDTA之螯合劑、麩胱甘肽及其他穩定劑及賦形劑組合。此類組合物可呈懸浮液、乳液或凍乾形式，且在適於製備其之條件下調配且准許用於所需應用。
生理學上可接受之載劑或賦形劑可為任何材料，其在與本發明之免疫性肽或多核苷酸組合時，使成分保留生物活性，且不會以非所需方式擾亂與個體之免疫系統的反應。實例包括(但不限於)標準生理學上可接受之載劑中之任一者，諸如磷酸緩衝鹽水、水、諸如油/水乳液之乳液及各種類型之濕潤劑。用於霧劑或非經腸投與之較佳稀釋劑係磷酸緩衝鹽水或正常(0.9%)鹽水。包含此類載劑之組合物係藉由熟知習知方法調配(參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences, 第43章, 第14版, Mack Publishing Co., Easton Pa. 18042, USA)。
通常將肽或編碼多核苷酸調配為組合物以投與至個體。因此，本發明提供一種組合物，除本發明之肽或多核苷酸外，其通常含有可將肽或多核苷酸順利調配至其中之載劑以進行投與。舉例而言，載劑可為諸如生理緩衝鹽水或其他溶劑之水溶液或諸如二醇、丙三醇之媒劑、諸如橄欖油之油或可注射有機酯。載劑亦可包括生理學上可接受之化合物，其例如用於使肽或編碼多核苷酸穩定或提高其吸收。生理學上可接受之化合物包括(例如)碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或麩胱甘肽；螯合劑；低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。類似地，已出於實踐本發明之方法的目的在培養基中處理之細胞(例如，滑液流體單核細胞、樹狀細胞或類似細胞)亦可在將向個體投與細胞時調配至組合物中。
技術臨床醫師將認識到，對包括生理學上可接受之化合物之載劑或賦形劑的選擇取決於例如投與肽或編碼多核苷酸之方式以及投與組合物之途徑。當在免疫條件下投與組合物時，亦即以疫苗形式投與時，其一般以肌內、皮內或皮下方式投與，但亦可以諸如靜脈內之非經腸方式投與，且可藉由注射、插管或此項技術中所已知的其他該方法投與。當所需免疫系統調節係耐受度時，組合物較佳係經口投與，或可如上文進行投與。
用於調配用以投與至個體之試劑的醫藥學上可接受之載劑係此項技術中所熟知的，且包括(例如)諸如水或生理緩衝鹽水或其他溶劑之水溶液或諸如二醇、丙三醇之媒劑、諸如橄欖油之油或可注射有機酯。醫藥學上可接受之載劑可含有生理學上可接受之化合物，其例如用於穩定或提高結合物之吸收。此類生理學上可接受之化合物包括(例如)碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或麩胱甘肽；螯合劑；低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。熟習此項技術者知曉，對包括生理學上可接受之化合物之醫藥學上可接受之載劑的選擇取決於例如治療劑之物理-化學特徵及投與組合物之途徑，途徑可為例如經口、鼻內或此項技術中所已知的任何其他該方法。醫藥組合物亦可含有第二(或更多)化合物，諸如診斷劑、營養物質、毒素或治療劑，例如癌症化療劑及/或維生素。
實踐本發明方法中所投與之化合物或組合物(例如，抗Ryk抗體)之總量可以單劑量形式、以丸劑形式或藉由輸注在相對較短時間段內投與至個體，或可使用分級治療方案投與，在該方案中，於較長時間段內投與多次劑量。熟習此項技術者知曉，用於治療個體失血的血漿擴張劑之量取決於許多因素，包括個體年齡及一般健康狀況以及投與途徑及待投與之治療數目。鑒於此等因素，技術人員將視需要調整特定劑量。一般而言，醫藥組合物之調配物及投與途徑及頻率最初係使用I階段及II階段臨床試驗決定。
D. 用於分析檢體中之 Ryk 多肽之方法在又另一態樣或實施例中，本發明提供一種用於分析檢體中之Ryk多肽的方法，該方法包含：a)使含有或疑似含有Ryk多肽之檢體與上述分離的抗體或抗體衍生物、上述免疫結合物或上述雙特異性分子接觸；及b)若Ryk多肽存在於檢體中，則分析其與分離的抗體或抗體衍生物、免疫結合物或雙特異性分子之間的結合以分析檢體中Ryk多肽之存在、不存在、含量或量。
本發明之方法可用於分析任何合適檢體中之Ryk多肽。舉例而言，本發明之方法可用於分析液體、半液體或固體檢體中之Ryk多肽。在另一實例中，本發明之方法可用於分析生物檢體中之Ryk多肽。在一些實施例中，生物檢體係血液或尿液檢體。在一些實施例中，血液檢體係血清、血漿或全血檢體。在一些實施例中，檢體係臨床檢體，例如組織生檢檢體。
本發明之方法可用於分析任何合適Ryk多肽。舉例而言，本發明之方法可用於分析檢體中之天然Ryk多肽、蛋白質或其片段。
本發明之方法可以任何合適方式或型式進行。在一些實施例中，Ryk多肽係與上述分離的抗體或抗體衍生物接觸。在一些實施例中，Ryk多肽係與上述免疫結合物接觸。在一些實施例中，Ryk多肽係與上述雙特異性分子接觸。在一些實施例中，若Ryk多肽存在於檢體中，則藉由選自由以下組成之群的型式分析其與分離的抗體或抗體衍生物、免疫結合物或雙特異性分子之間的結合：酶聯免疫吸附測定(ELISA)、免疫墨點法、免疫沈澱、放射性免疫分析(RIA)、免疫染色、乳膠凝集、間接血球凝集分析(IHA)、補體結合、間接免疫螢光分析(IFA)、濁度測定法、流式細胞分析術、表面電漿子共振(SPR)、化學發光分析、橫向流動免疫分析、u-捕獲分析、抑制分析及結合性分析。
在一些實施例中，本發明之方法係用於分析檢體中是否存在Ryk多肽。在一些實施例中，本發明之方法係用於分析檢體中Ryk多肽之含量或量。
本發明之方法可用於分析任何合適檢體中之Ryk多肽。舉例而言，檢體可自個體分離或衍生自個體。個體可為哺乳動物或人類。
本發明之方法可用於任何合適目的。舉例而言，本發明之方法可用於與個體中Ryk多肽之異常含量或量相關之疾病、病症或損傷的診斷、預後、分層、風險分析或治療監測。比較Ryk多肽經分析之含量或量與臨限值或臨限範圍以分析個體中Ryk多肽之含量或量係正常亦或異常。任何合適臨限值或臨限範圍均可用於比較。舉例而言，臨限值或臨限範圍可獲自或衍生自患有疾病、病症或損傷之個體或個體群體；未患有疾病、病症或損傷之個體或個體群體；或因疾病、病症或損傷接受治療、經治癒或自其恢復之個體或個體群體。
在一些實施例中，本發明之方法係用於與個體中Ryk多肽之異常低含量或量相關之疾病、病症或損傷的診斷、預後、分層、風險分析或治療監測。在一些實施例中，本發明之方法係用於與個體中Ryk多肽之異常高含量或量相關之疾病、病症或損傷的診斷、預後、分層、風險分析或治療監測。在一些實施例中，本發明之方法係用於神經元退化、神經性疾病、病症或損傷、腫瘤或癌症之診斷、預後、分層、風險分析或治療監測。
本發明之方法可進一步包含治療個體之疾病、病症或損傷。在一些實施例中，治療包含調節或調整個體中Ryk多肽之含量或量。
E. 實例 實例 1. Ab5.5 之人類化及去免疫化概述WO 2017/172733 A1中所揭示之抗體Ab5.5係使用Epibase™及在電腦模擬工具中人類化及去免疫化。用於移植互補性決定區(CDR)之較佳接受體構架係選自人類生殖系譜組，且抗體之Fv區的結構模型係使用Lonza Biologics分子建模平台建構。CDR移植係藉由取代親代與接受體構架之間的任何誤配殘基而達成。分析諸如游標區(Vernier zone)、VH/VL鏈間介面或決定CDR規範類別之位置的彼等潛在關鍵位置處的取代物之預期反向突變。在序列上進行Ab5.5針對Global組中85種HLA II類異型的Epibase™ v.4.0免疫分析。評估預計之抗原決定基以使將認為其有效降低潛在免疫原性之取代物去免疫化。
將總計15種人類化/去免疫化變異體序列推薦至VersaPeutics用以進一步描述特徵。
人類化及去免疫化介紹藉由CDR移植之人類化係獲取源自鼠類、其他異種基因物種或融合瘤且降低潛在免疫原性同時保留親代抗體之結合活性及功能活性之抗體的獲批、成功技術。通常始於嵌合抗體，目標係移除可引起免疫反應之可變域中的異體構架區(FR) (Bruggemann等人. 1987)。解決問題之方案係將鼠類抗體之CDR 「移植」至人類接受體構架上(Jones等人. 1986)。
然而，僅移植CDR可導致結合親和力之明顯降低或完全喪失，此係因為游標區中之一組支撐性構架殘基對維持CDR之構形係重要的(Foote及Winters 1992)。可藉由將鼠類殘基再次引入人體構架中解決此問題(Queen等人. 1989)；此類取代常稱為反向突變。
在不同程度上，大多數治療蛋白質係免疫性的(Van Walle等人. 2007, Stas等人. 2009)，且甚至所謂全人類抗體療法亦可含有免疫區(Harding等人. 2010)。免疫原性係誘發Th (T輔助子)反應之能力，反應係在唯一T細胞受體識別結合於抗原表現細胞上呈現之HLA II類分子的肽時觸發。該等肽產生自由抗原表現細胞內化之蛋白質，其隨後經由內體分解路徑處理。只有對HLA II類分子具有足夠親和力之肽將變現於細胞表面上，且可能觸發Th反應。
因此，可能藉由移除Th抗原決定基、稱為去免疫化之製程降低免疫原性潛能(Chamberlain 2002, Baker及Jones 2007)。此係藉由預測治療蛋白質中之何種肽可結合至HLA II類分子且因此引入消除或減少針對HLA II類分子具有結合親和力之肽的取代物而達成。
存在若干HLA II類基因，且幾乎所有基因均為高度多形的。此外，HLA II類分子係由α及β鏈組成，其各自衍生自具有內在多形性且進一步促進變異之不同基因。特定而言，每一個體均表現該等基因：DRA/DRB、DQA/DQB及DPA/DPB。在此等基因中，僅DRA係非多行的。此外，亦可存在『第二』 DRB基因(DRB3、DRB4或DRB5)，其產物亦與DRA鏈相關。
去免疫化期間之焦點係在DR異型上，已知DR異型以高於DQ及DP之含量表現(Laupeze等人. 1999, Gansbacher及Zier 1988, Berdoz等人. 1987, Stunz等人. 1989)。DR異型常以DRB基因形式提及，此係因為DRA基因保持恆定，例如DRB1*01:01，其中該等數位對等位基因具有特異性。
針對個別抗原決定基之嚴重性分析係基於混雜性標準，例如，特定抗原決定基所結合之HLA異型的數目以及群體中異型之重要性(頻率)及HLA:肽複合物結合強度之量化分析。因已選擇個體中不會識別『自體肽』之T細胞群，故而可能篩選針對與(已知)自體肽對應之肽(其通常不應誘發Th反應)經去免疫化之蛋白質。儘管尚未詳細知曉何種內源蛋白質在T細胞成熟期間經內化且由此產生自體肽，但抗體係其中之一(Kirschmann等人. 1995, Verreck等人. 1996, Harding等人. 2010)。
因治療抗體最重要之特性係活性，故而重要的是，在人類化及去免疫化期間所推薦之取代物不會影響抗體之親和力或穩定性。在過去20內，已收集大量有關以下之資訊：CDR之人類化及移植(Jones等人. 1986, Foote and Winters 1992)，抗體之生物物理特性(Ewert等人. 2003)，CDR循環之構形(Chothia及Lesk 1987, Al-Lazikani等人. 1997, North等人. 2011)及構架(Vargas-Madrazo及Paz-García 2003, Honegger等人. 2009)以及蛋白質建模之進展(Desmet等人. 2002, Almagro等人. 2011)，該等資訊能夠使抗體精確人類化及去免疫化且保留結合親和力及穩定性。
序列分析Ab5.5之域內含物的分析顯示其係鼠類IgG抗體。根據若干常用定義(Kabat及Wu 1991，Chothia及Lesk 1987，更新於Al-Lazikani等人. 1997中，Honegger及Plückthun 2001)，可變域邊界係與互補性決定區(CDR)之邊界一同確定。更新之Chothia CDR定義(Al-Lazikani等人. 1997)將在整個報告中用作參考。此定義因將重鏈Chothia位置H:57及H:58包括於CDR H2定義中而區別於原始Chothia及Lesk 1987出版物。除非另外規定，否則位置編號係依序的，在此情況下，將使用Chothia 1987編號。分離的Ab5.5之可變域，且使用Chothia CDR定義標記，且顯示於圖1及圖2中。
最佳接受體構架選擇生成比較Ab5.5可變域與人類生殖系譜之序列比對。基於總體序列相同度、匹配介面位置及相似類別之CDR規範位置，針對輕鏈及重鏈中之每一者將生殖系譜家族識別為含有最具前景之接受體構架、輕鏈之VK1及重鏈之VH3。發現Ab5.5與輕鏈生殖系譜VK1-L1及重鏈VH3-3-07之相容度最高。可變域與各家族中10種最相似之基因及最相似之J-段的比對可見於附錄10.1中。
在FR4上比較J-段基因與親代序列，且分別針對輕鏈及重鏈選擇J-段JK4及JH4。親代序列與接受體構架之比對係給出於下文圖3及圖4中。
經工程改造之鏈在電腦模擬中進行親代重鏈及輕鏈序列之人類化、去免疫化及蛋白質工程改造。設計總計三種(3)人類化/去免疫化輕鏈及五種(5)人類化/去免疫化重鏈(參見下文表1)。
表1
| 鏈 | 名稱 | 描述 |
| L | Ab5.5_VL_1 | 人類化鏈 |
| L | Ab5.5_VL_2 | 具有L:V19A及L:A100G取代之去免疫化鏈 |
| L | Ab5.5_VL_3 | 具有L:D56E取代以去除異構化/破碎風險之經工程改造的鏈 |
| H | Ab5.5_VH_1 | 保留親代H:Thr78及H:His108之保守人類化鏈 |
| H | Ab5.5_VH_2 | 具有H:T78S及H:H108Q取代之人類化鏈 |
| H | Ab5.5_VH_3 | 具有H:N53T及H:N102S取代以去除脫醯胺風險之經工程改造的鏈 |
| H | Ab5.5_VH_4 | 具有H:N53T及H:N102Q取代以去除脫醯胺風險之經工程改造的鏈 |
| H | Ab5.5_VH_5 | 具有H:V48A取代之去免疫化鏈 |
| 包含人類化及去免疫化鏈之經工程改造之鏈的表格 |
經工程改造之鏈序列經工程改造之鏈的序列顯示於下文，CDR位置以灰色突出顯示。
人類化及去免疫化輕鏈序列 
人類化及去免疫化重鏈序列 
序列比對使用Clustal Omega (1.2.4版)進行重鏈及輕鏈之可變區序列比對。CDR位置以灰色突出顯示，且不同於親代鏈之胺基酸呈彩色。
親代 VL 序列與人類化 / 去免疫化鏈之比對 
親代 VH 序列與人類化 / 去免疫化鏈之比對 
序列相同度百分比使用尼德曼-翁施算法(Needleman and Wunsch algorithm)單獨比對經工程改造之序列與親代序列(Needleman及Wunsch 1970)。使用EMBOSS Needle網頁工具進行比對及計算(Madeira等人 2019) (矩陣 = BLOSUM62，間隙打開 = 10，間隙延長 = 0.5，端部間隙處罰 = 錯誤，端部間隙打開 = 10，端部間隙延長 = 0.5)。下文表2顯示指定比較物之相同度百分比。
表2.
| Ab5.5_VH_1 | Ab5.5_VH_2 | Ab5.5_VH_3 | Ab5.5_VH_4 | Ab5.5_VH_5 | |
| Ab5.5_VH | 89.7 | 87.9 | 87.1 | 87.1 | 86.2 |
| Ab5.5_VL_1 | Ab5.5_VL_2 | Ab5.5_VL_3 | |||
| Ab5.5_VL | 86 | 84.1 | 83.2 |
變異體組合基於可能之人類化/去免疫化重鏈及輕鏈組合設計十五種變異體(參見下文表3)。
表3.
| 變體名稱 | 輕鏈名稱 | 重鏈名稱 | 附註 |
| Ab5.5 | Ab5.5_VL | Ab5.5_VH | 親代 |
| Ab5.5_var1 | Ab5.5_VL_1 | Ab5.5_VH_1 | 人類化輕鏈、保留親代H:Thr78及H:His108之保守人類化重鏈 |
| Ab5.5_var2 | Ab5.5_VL_1 | Ab5.5_VH_2 | 人類化輕鏈、具有H:T78S及H:H100Q取代之人類化重鏈 |
| Ab5.5_var3 | Ab5.5_VL_1 | Ab5.5_VH_3 | 人類化輕鏈、具有H:N53T及H:N102S取代之經工程改造之重鏈 |
| Ab5.5_var4 | Ab5.5_VL_1 | Ab5.5_VH_4 | 人類化輕鏈、具有H:N53T及H:N102Q取代之經工程改造之重鏈 |
| Ab5.5_var5 | Ab5.5_VL_1 | Ab5.5_VH_5 | 人類化輕鏈、具有H:V48A取代之去免疫化重鏈 |
| Ab5.5_var6 | Ab5.5_VL_2 | Ab5.5_VH_1 | 去免疫化輕鏈、保留親代H:Thr78及H:His108之保守人類化重鏈 |
| Ab5.5_var7 | Ab5.5_VL_2 | Ab5.5_VH_2 | 去免疫化輕鏈、具有H:T78S及H:H100Q取代之人類化重鏈 |
| Ab5.5_var8 | Ab5.5_VL_2 | Ab5.5_VH_3 | 去免疫化輕鏈、具有H:N53T及H:N102S取代之經工程改造之重鏈 |
| Ab5.5_var9 | Ab5.5_VL_2 | Ab5.5_VH_4 | 去免疫化輕鏈、具有H:N53T及H:N102Q取代之經工程改造之重鏈 |
| Ab5.5_var10 | Ab5.5_VL_2 | Ab5.5_VH_5 | 去免疫化輕鏈、具有H:V48A取代之去免疫化重鏈 |
| Ab5.5_var11 | Ab5.5_VL_3 | Ab5.5_VH_1 | 經工程改造之輕鏈、保留親代H:Thr78及H:His108之保守人類化重鏈 |
| Ab5.5_var12 | Ab5.5_VL_3 | Ab5.5_VH_2 | 經工程改造之輕鏈、具有H:T78S及H:H100Q取代之人類化重鏈 |
| Ab5.5_var13 | Ab5.5_VL_3 | Ab5.5_VH_3 | 經工程改造之輕鏈、具有H:N53T及H:N102S取代之經工程改造之重鏈 |
| Ab5.5_var14 | Ab5.5_VL_3 | Ab5.5_VH_4 | 經工程改造之輕鏈、具有H:N53T及H:N102Q取代之經工程改造之重鏈 |
| Ab5.5_var15 | Ab5.5_VL_3 | Ab5.5_VH_5 | 經工程改造之輕鏈、具有H:V48A取代之去免疫化重鏈 |
Epibase™ 免疫分析比較經由Epibase™ v.4.0免疫分析獲取最去免疫化/經工程改造之變異體組合Ab5.5 (Ab5.5_var15)。因Epibase™概況中之細節程度太低以至無法詳細比較，故而在親代抗體與人類化/去免疫化變異體(5.12)之間進行基於三種類型之免疫分析統計資料比較。
下文表4顯示人類化、去免疫化及親代序列之DRB1、DRB3/4/5、DQ及DP抗原決定基之預測關鍵抗原決定基。結合至相同基團之多個異型的肽計為一。
表4. 每個基因家族之關鍵抗原決定基數量
| 變異體名稱 | DRB1 | DRB3/4/5 | DQ | DP |
| Ab5.5 | 47 (17) | 20 (10) | 2 (1) | 3 (0) |
| Ab5.5_var1 | 24 (36) | 10 (22) | 2 (4) | 3 (1) |
| Ab5.5_var2 | 24 (38) | 10 (22) | 2 (4) | 3 (1) |
| Ab5.5_var3 | 24 (38) | 10 (23) | 3 (4) | 3 (1) |
| Ab5.5_var4 | 24 (38) | 10 (23) | 3 (4) | 3 (1) |
| Ab5.5_var5 | 21 (41) | 10 (24) | 4 (3) | 3 (1) |
| Ab5.5_var6 | 23 (36) | 9 (22) | 2 (4) | 3 (1) |
| Ab5.5_var7 | 23 (38) | 9 (22) | 2 (4) | 3 (1) |
| Ab5.5_var8 | 23 (38) | 9 (23) | 3 (4) | 3 (1) |
| Ab5.5_var9 | 23 (38) | 9 (23) | 3 (4) | 3 (1) |
| Ab5.5_var10 | 20 (41) | 9 (24) | 4 (3) | 3 (1) |
| Ab5.5_var11 | 22 (36) | 10 (22) | 2 (4) | 3 (1) |
| Ab5.5_var12 | 22 (38) | 10 (22) | 2 (4) | 3 (1) |
| Ab5.5_var13 | 22 (38) | 10 (23) | 3 (4) | 3 (1) |
| Ab5.5_var14 | 22 (38) | 10 (23) | 3 (4) | 3 (1) |
| Ab5.5_var15 | 19 (41) | 10 (24) | 4 (3) | 3 (1) |
| 每個基因家族之關鍵抗原決定基數量，結合至相同基團之多個異型的肽計為一。括號中間之數字係指其他自體抗原決定基。 |
表4中親代與變異體抗體之間的差異說明潛在抗原決定基之完全移除。許多抗原決定基、尤其結合多個異型之混雜抗原決定基難以完全移除。
基於DRB1之關鍵Th抗原決定基之表現最差情況免疫性風險之近似評分係針對下文表5中之親代序列及人類化/去免疫化變異體給出。注意不僅已針對DRB1評估所建議之取代，亦已針對DRB3/4/5、DQ及DP以及取代之組合的位置、取代物、風險類別及適用性進行評估。
表5
| 變體名稱 | DRB1 評分 |
| Ab5.5 | 1130.2 |
| Ab5.5_var1 | 619.0 |
| Ab5.5_var2 | 577.8 |
| Ab5.5_var3 | 581.5 |
| Ab5.5_var4 | 580.9 |
| Ab5.5_var5 | 529.7 |
| Ab5.5_var6 | 609.3 |
| Ab5.5_var7 | 568.1 |
| Ab5.5_var8 | 571.8 |
| Ab5.5_var9 | 571.2 |
| Ab5.5_var10 | 520.0 |
| Ab5.5_var11 | 607.5 |
| Ab5.5_var12 | 566.3 |
| Ab5.5_var13 | 570.0 |
| Ab5.5_var14 | 569.4 |
| Ab5.5_var15 | 518.2 |
實例 2. 肽陣列抗原決定基定位 方法 抗原決定基定位以下來自人類Ryk蛋白質片段(人類ECTO域、人類Ryk蛋白質之胺基酸134-227)之序列係用於抗原決定基定位：
蛋白質序列在C端及N端處經中性GSGSGSG (SEQ ID NO:27)連接物延長以避免肽截斷。將延長之序列轉譯至具有14個胺基酸之肽-肽重疊的15個線性胺基酸肽中，且將肽印於定製微陣列上。將抗體稀釋至1µg/ml、10 µg/ml及100 µg/ml，且隨後在4℃下與微陣列一同培育16小時。洗滌微陣列，且隨後在室溫下用山羊抗人類IgG (Fc) DyLight680 (0.2 µg/ml)培育45分鐘。LI-COR Odyssey成像系統用於掃描微陣列且量化各肽點處之抗體結合。
點強度及肽標註之量化係基於16位灰度tiff文件。PepSlide
®分析器計算微陣列上之各點的原始、前景及背景螢光強度。若點與點偏差大於40%，則將每個陣列之2-4個重複點之中值前景強度校正至零。
為防止不確定特定胺基酸是否有助於抗體結合，對應字母係以斜體字寫出。
結果 抗原決定基定位Ab5.5變異體(包括Ab5.5_var1、Ab5.5_var2及Ab5.5_var10)之胺基酸序列及其他描述可見於上文所揭示之段落[00262]-[00266]及表1-3中。Ab5.5、Ab5.5_var1、Ab5.5_var2及Ab5.5_var10之PEPperMAP
®線性抗原決定基定位係顯示於圖6中。使用第二及對照抗體對肽陣列進行預染未顯示任何可干擾主要分析之與線性抗原衍生肽的背景相互作用。一同培育其他肽微陣列副本與抗體導致以下觀測結果。
Ab5.5對兩個由具有一致基序
TSRTIYDPV (SEQ ID NO:28)之毗鄰肽所形成之相同類抗原決定基點圖案顯示強力及清晰單株抗體反應。
Ab5.5_var1對兩個由具有一致基序
TSRTIYDPV (SEQ ID NO:28)之毗鄰肽所形成之相同類抗原決定基點圖案顯示中等IgG反應；此外，可能由於抗體之非特異性離子結合，吾等觀測到與具有高度鹼性一致基序SSKNFTVLNFKRRK (SEQ ID NO:29)、TVLNFKRRKMCYKK (SEQ ID NO:30)及RRKMCYKKLEEVK (SEQ ID NO:31)之肽的其他相互反應。
Ab5.5_var2對兩個由具有一致基序
TSRTIYDPV (SEQ ID NO:28)之毗鄰肽所形成之相同類抗原決定基點圖案呈現相似但明顯較弱之IgG反應；此外，可能由於變異體2之非特異性離子結合，吾等亦觀測到與具有高度鹼性一致基序SSKNFTVLNFKRRK (SEQ ID NO:29)、TVLNFKRRKMCYKK (SEQ ID NO:30)及RRKMCYKKLEEVK (SEQ ID NO:31)之肽的其他且甚至更強之相互反應。
Ab5.5_var10對兩個由具有一致基序
TSRTIYDPV (SEQ ID NO:28)之毗鄰肽所形成之相同類抗原決定基點圖案顯示極弱反應；此外，吾等亦觀測到與單肽NSSKNFTVLNFKRRK (SEQ ID NO:35)及具有基本一致基序VLNFKRRKMCYKK (SEQ ID NO:36)之肽的甚至更弱之可能的非特異性離子相互作用。
所有抗體均基於具有一致基序
TSRTIYDPV之肽共享所提出之抗原決定基；最強反應見於Ab5.5，最弱反應見於Ab5.5_var10；Ab5.5_var1及Ab5.5_var2進一步呈現與高度鹼性肽之離子性相互作用。
實例 3. 使用重組人類蛋白質之 Ab5.5 變異體的西方墨點篩選 方法 質體質體經設計以表現麥芽糖結合蛋白(MBP)，該蛋白融合至使用肽定位(參見圖7序列比對)所發現之具有(A，抗原)及不具有(DE，經刪除之抗原決定基)的假定抗原決定基之人類Ryk (134-227)。
轉化細胞為了轉換細菌，SHuffle T7大腸桿菌細胞係在冰上解凍10分鐘，隨後將30 µL細胞懸浮液轉移至2個預冷卻試管中。將0.750 µL抗原質體DNA及經刪除之抗原決定基質體DNA添加至細胞懸浮液中，且輕彈試管5次以使DNA與細胞混合。在冰上培育DNA與細胞混合物30分鐘，隨後在42℃下進行45秒熱衝擊。將混合物置於冰上另外持續5分鐘。將950 µL室溫LB培養液(KD Medical BLE-3030)添加至混合物中，且隨後在37℃下培育60分鐘。培育後，將500 µL各自經轉換之細菌添加至安比西林(ampicillin)選擇盤中，使用ColiRollers (Novagen 71013-3)擴散且在37℃下培育隔夜。培育24小時後，自各盤選擇1種群落且放入10 mL LB培養液中，且在200 rpm震盪下於25℃下培育隔夜。次日清晨，將各10 mL培養物添加至含有500 mL LB培養液之燒瓶中，且在25℃下使用200 rpm震盪培育直至所量測之OD介於0.5與0.8之間。隨後用0.4 mM IPTG誘導經轉換之細菌。
收集細菌收集含有所誘導之細菌細胞的LB培養液，且以4,000 xg旋轉10分鐘。用1 × PBS洗滌顆粒，且以4,000 xg旋轉10分鐘。在-80℃下冷凍或溶解顆粒。
溶解細菌為了溶解細菌，每公克細菌使用4 mL具有1 ×蛋白酶抑制劑混合物(Thermo Scientific™ Halt™磷酸酶抑制劑混合物PI78420)之BPER (Thermo Scientific PI89821)。在輕微晃動下溶解1小時。藉由以20,000 xg旋轉10分鐘收集溶解物。使用45微米過濾器過濾。
蛋白質純化對於蛋白質純化，購自New England Biolabs之直鏈澱粉樹脂係與來自Thermo Scientific之旋轉管柱一同使用。將一(1) mL直鏈澱粉樹脂添加至5 mL旋轉管柱，且藉由以500 xg旋轉1分鐘使用4 mL Tris緩衝液(50 mM Tris，150 mM NaCl，1 mM EDTA )洗滌3 ×。隨後，用經過濾之細菌溶解物重力滴灌各管柱，且不用流過。隨後用4 mL Tris緩衝液洗滌管柱5 ×，以500 xg旋轉1分鐘。將2 mL溶離緩衝液(10 mM麥芽糖於Tris緩衝液中)添加至管柱且培育2分鐘以進行溶離。隨後以500 xg使管柱旋轉1分鐘，收集各溶離物。另外重複此過程4次。
檢體製備及 SDS-PAGE使用具有BSA標準物之660 nm蛋白質分析測定各檢體之蛋白質濃度。藉由向每0.9 mL之4 ×檢體緩衝液添加0.1 mL 2-巰基乙醇(#1610710)而製備4 × Laemmli檢體緩衝液(BIO-RAD，目錄號#161-0747)。隨後以1:3比率將4 × Laemmli檢體緩衝液添加至各檢體中。在加熱塊中於98℃下加熱檢體5分鐘。
兩(2) μL分子量標記(Precision Plus Protein™ 完全藍色預染之蛋白質標準物#1610373)係用於各對抗原與經刪除之抗原決定基檢體。將一百(100) ng各檢體載入膠體中。以200 V使4種膠體運行35分鐘。
在使用混合MW方案之Trans-Blot® Turbo™轉移系統中使用Trans-Blot® Turbo™迷你硝化纖維素轉移包(#1704158)。
西方墨點法轉移後，使膜乾燥，且使用黑色LI-COR筆標記。用水使膜恢復活性，隨後使用用1 × PBS 1:1稀釋之Odyssey PBS阻斷緩衝液(Cat #)在室溫下阻斷1小時。阻斷後，將膜切為16個獨立膜，且與1 μg/mL之濃度的嵌合體抗體或v1-v15抗體及以1:4,000稀釋之MBP抗體(細胞傳訊)一同在4℃下培育隔夜。最初抗體培育後，用PBS-T洗滌膜3 ×持續5分鐘，且隨後在室溫下與以1:15,000稀釋之抗人類(LiCOR)及抗鼠類(LiCOR)抗體一同培育1小時。隨後在PBS-T中洗滌膜3 ×持續5分鐘，且用水替換最後洗滌之PBS-T。隨後使膜乾燥，且用LI-COR CLx (自動，169微米，中等質量，0偏移)掃描。
量化自LI-COR CLx機器電腦導出文件且轉移至VersaPeutics電腦以進行量化。在Image Studio Lite中，採用分析工具。使用『添加矩形』功能圍繞各條帶繪製矩形以在背景設為『中等，邊界寬度 = 3且區段設為全部之情況下進行量化。
結果Ab5.5係針對含有兩種不同於人類Ryk蛋白質之胺基酸的小鼠Ryk蛋白質的93個胺基酸序列。作為人類中之有效治療性蛋白質，人類化Ab5.5變異體識別人類Ryk序列係至關重要的。為了確保變異體識別人類蛋白質，吾等使用圖7中所示之重組融合蛋白進行一系列西方墨點實驗。融合蛋白之一含有與原始小鼠抗原對應之人類Ryk序列(人類134-227，小鼠118-211)。另一蛋白質相同，但其缺少針對吾等在肽定位實驗中所發現之Ab5.5的假定抗原決定基(TSRTIYDPV) (SEQ ID NO:28)。
使用Ab5.5變異體中之每一者及兩種純化蛋白質之三次重複西方墨點實驗係顯示於圖8中。此等資料顯示，所有抗體變異體均有力識別人類Ryk蛋白質序列，且由吾等之定位所識別之抗原決定基對每種變異體之結合至關重要。重要的是，針對變異體1、2及10之抗原決定基定位所識別之其他相互作用對與Ryk之結合而言係非所需的。亦觀測到，在所有測試之變異體中，變異體1產生最強訊號。
實例 4. Ab5.5 及 Ab5.5_var1 之肽陣列取代掃描 方法 肽取代掃描選擇人類Ryk蛋白質之15個胺基酸序列(
1LDKNTSRTIYDPVHA
15) (SEQ ID NO:32) (與胺基酸206-220對應)用於藉由取代掃描之良好抗原決定基定位。將各胺基酸位置經20個主要胺基酸取代之
1LDKNTSRTIYDPVHA
15(SEQ ID NO:32)的變異體印於定製肽微陣列上。所得
1LDKNTSRTIYDPVHA
15(SEQ ID NO:32)肽微陣列含有一式三份印刷之野生型肽的300種不同肽變異體(900個肽點)，且由其他HA (YPYDVPDYAG (SEQ ID NO:33)，80個點)對照肽構建。
用Rockland阻斷緩衝液MB-070阻斷微陣列30分鐘，且隨後在4℃下用Ab5.5 (1 µg/mL)或Ab5.5_var1 (100 µg/mL)培育16小時。洗滌微陣列，且隨後在室溫下用山羊抗人類IgG (Fc) DyLight680 (0.1 µg/mL)及對照小鼠單株抗HA (12CA5) DyLight800 (0.5 µg/mL)培育45分鐘。LI-COR Odyssey成像系統用於掃描微陣列且量化各肽點處之抗體結合。
點強度及肽標註之量化係基於16位灰度tiff文件。PepSlide
®分析器計算微陣列上之各點的原始、前景及背景螢光強度。
生成來自微陣列掃描之強度值的熱圖，且用黑色指示最大強度值，且用白色指示零。藉由用給定人工肽之點強度除以野生型肽之點強度生成胺基酸圖。因此，胺基酸之位置反映與原生野生型肽之胺基酸相比較之強度比。
結果 Ab5.5針對野生型肽
1LDKNTSRTIYDPVHA
15(SEQ ID NO:32)之取代掃描所分析之Ab5.5的熱圖(圖9)及胺基酸圖(圖10)強調一種由N端及C端可變延伸物
1LDKNT
5(SEQ ID NO:34)及
14HA
15所建構之保守性核心基序
6SRTIYDPV
13(SEQ ID NO:22)。此發現係與先前針對人類Ryk胺基酸134-227之抗原決定基定位一致。
胺基酸位置
10Y及
11D高度保守，此係因為其他胺基酸之替換行為導致點強度至少降低83%，且從而降低抗體結合。胺基酸位置
9I對經L保守替換呈現高容忍度，但仍係高度保守的，且根本不另外包容任何其他胺基酸。胺基酸位置
6S對經A及P之取代顯示相似容忍度，但亦另外具有高度保守性。胺基酸位置
7R及
13V係非常保守的，此係因為其他胺基酸之替換行為導致點強度至少降低至少67%及58%。胺基酸位置
8T及
12P較不保守，但呈現對野生型胺基酸之明顯偏向性；其他胺基酸之替換行為導致點強度降低27%及33%。
所有其他N端及C端胺基酸均易經任何其他胺基酸替換且呈現可變特徵。C端傾向於經M或P取代之原因係對抗體相互作用之結構影響，而非實際影響。
Ab5.5_var1針對野生型肽
1LDKNTSRTIYDPVHA
15(SEQ ID NO:32)之取代掃描所分析之Ab5.5_var1的熱圖(圖11)及胺基酸圖(圖12)強調一種由N端及C端可變延伸物
1LDKNT
5(SEQ ID NO:34)及
14HA
15所建構之保守性核心基序
6SRTIYDPV
13(SEQ ID NO:22)。此發現係與先前針對人類Ryk胺基酸134-227之抗原決定基定位一致。
與Ab5.5非常類似，胺基酸位置
10Y及
11D高度保守，且在不普遍完全損失抗體結合之情況下無法容忍其他胺基酸之替換。除對經L保守替換具有高容忍度，針對胺基酸位置
9I亦發現同等高度之序列保守性。胺基酸位置
6S對經A及P之取代顯示相似容忍度，但亦另外具有高度保守性。胺基酸位置
7R及
13V係非常保守的，此係因為其他胺基酸之替換行為導致點強度至少降低70%及62%。胺基酸位置
8T及
12P較不保守，但呈現對野生型胺基酸之明顯偏向性；其他胺基酸之替換行為導致點強度降低7.5%及35%。
所有其他N端及C端胺基酸均易經任何其他胺基酸替換且呈現可變特徵。C端傾向於經M、E、D或P取代之原因係對抗體相互作用之結構影響，而非實際影響。
實例 5. 規範 Wnt 傳訊之 Ab5.5_var1 抑制 方法HEK 293 STF (ATCC® CRL-3249™)係具有7x LEF/TCF之穩定表現且藉由表現螢光酶對規範Wnt傳訊作出反應之螢光酶通訊員細胞株。
以30,000個細胞/孔之密度將HEK 293 STF細胞接種於96孔盤中。36小時後，以指定濃度(0-500 μg/mL)於無血清最低基礎培養基(MEM)中使用Ab5.5_var1處理細胞。與Ab5.5_var1一同培育1小時後，用含有指定濃度之Ab5.5_var1及250 ng/mL人類Wnt-3a重組蛋白質(R&D Systems™ #5036WN010)之MEM替換培養基。與Ab5.5_var1及Wnt-3a一同培育24小時後，使用Steady-Glo™螢光酶分析系統(Promega #E2510)及Cytation™ 5成像系統(BioTek)偵測螢光酶。
將三參數log(抑制劑)與反應非線性回歸模型擬合至資料，底部限制為0。為了用於模型，以5 μg/mL (Log
10= 0.699)繪製來自接受0 μg/mL Ab5.5_var1之組別的資料圖。沿具有95%信賴區間(虛線)之非線性回歸擬合(實線)繪製個別資料點。
結果當以250 ng/mL使用Wnt-3a刺激HEK 293 STF細胞時，Ab5.5_var1以劑量依賴性方式抑制規範Wnt傳訊(圖13)。劑量反應模型(以95%信賴區間帶有虛線之實線)擬合優度係R
2= 0.6168，且Ab5.5_var1之IC50計算為484.5 μg/mL。
實例 6. 癌症中之 RYK 表現 方法吾等使用GEPIA2網頁工具分析正常及腫瘤檢體中之Ryk mRNA表現。GEPIA2允許研究者使用來自癌症基因組圖冊(TCGA)及基因型-組織表現(GTEx)項目之資料進行基因表現及存活分析，其已共同分析成千上萬種獨特人類檢體。
在GEPIA2程式中針對所有可獲得之癌症類型進行Ryk基因表現分析(腎上腺皮質癌、膀胱尿路上皮癌、乳房侵襲性癌、宮頸鱗狀細胞癌及宮頸腺癌、膽管癌、大腸腺癌、淋巴贅瘤彌散性大B細胞淋巴瘤、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、嫌色腎細胞癌、腎透明細胞癌、腎乳突細胞癌、急性骨髓性白血病、腦部低級神經膠質瘤、肝細胞癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、間皮瘤、卵巢漿液性囊腺瘤、胰臟腺癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤、前列腺癌、直腸腺癌、肉瘤、皮膚黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖細胞腫瘤、甲狀腺癌、胸腺瘤、子宮內膜癌、子宮肉瘤及眼色素層黑色素瘤)。
將Ryk mRNA表現值表示為log
2(TPM + 1)。平均Ryk mRNA表現倍數變化大於2且單向ANOVA p值小於0.001之腫瘤視為明顯不同於對照組織。各分析中所包括之腫瘤及正常檢體的數目呈現於箱線圖下方。白色箱線表示腫瘤檢體，而灰色箱線表示正常檢體。
使用來自頂部25%及底部25% Ryk表現量之檢體進行基於Ryk mRNA表現之總體存活分析。時序檢驗(Log-rank test)、庫克斯比例風險比(cox proportional hazard ratio)及95%信賴區間係用於確定統計顯著性。存活曲線顯示呈黑色之低Ryk組及呈淡灰色之高Ryk組。
結果來自膽管癌(圖14)、淋巴贅瘤彌散性大B細胞淋巴瘤(圖15)、多形性神經膠質母細胞瘤(圖16)、頭頸部鱗狀細胞癌(圖17)、急性骨髓性白血病(圖18)、低級神經膠質瘤(圖19)、肺鱗狀細胞癌(圖20)、胰臟腺癌(圖21)及胸腺瘤(圖22)之腫瘤檢體中的Ryk mRNA表現顯著提昇。
腫瘤檢體中之高Ryk表現量係與低級神經膠質瘤(圖23)及胰臟腺癌(圖24)中之低存活率顯著相關。
科學文獻中之報導已證實Ryk係與神經膠質母細胞瘤
1–4及白血病
5,6有關。其他報導已顯示，Ryk係與胃癌
7、黑色素瘤
8、前列腺癌
9、卵巢癌
10–12、小細胞肺癌
13及非典型畸胎樣橫紋肌腫瘤
14有關。
實例 7. 藉由使用不死人類細胞株過度表現之小鼠 RYK 及人類 RYK 進行的 Ab5.5_Var1 西方墨點校驗 方法 質體及細胞株質體經設計以表現全長人類RYK或全長小鼠RYK (參見Macheda, Maria L., Willy W. Sun, Kumudhini Kugathasan, Benjamin M. Hogan, Neil I. Bower, Michael M. Halford, You Fang Zhang等人. 「The Wnt receptor Ryk plays a role in mammalian planar cell polarity signaling.」
Journal of Biological Chemistry287, 第35號 (2012): 29312-29323) (Macheda, Maria L.等人.)。HEK 293 (ATCC，CRL-1573™)係常用於轉染及哺乳動物蛋白質表現之亞三倍體人類細胞株。在具有37℃溫度及5% CO
2之培育器中，在輔以10%胎牛血清(FBS，Gibco A3840002)及1 ×青黴素-鏈黴素(Gibco，15140-122)之DMEM (Gibco 11965118)培養基中培養人類胚胎腎細胞HEK293。
HEK293 細胞轉染在轉染前，以15,000個細胞/孔之密度將HEK293細胞接種於6孔盤中持續24小時。在轉染期間，在100 μl DMEM培養基中使1 μg質體與1 μl脂質體3,000 (Invitrogen，L3000015)混合，且置於室溫下持續30分鐘，隨後將混合物逐漸添加至細胞之各孔中，且隨後在37℃培育器中培養4小時。培育後，用含有10% FBS及1 ×青黴素-鏈黴素之DMEM替換細胞培養盤之培養基，且隨後將細胞培養盤置於培育器中另外持續24小時。
溶解細胞使用200 μl RIPA溶解緩衝液(Thermo Scientific，J63324.EQE)溶解哺乳動物細胞，6孔細胞培養盤之每孔具有1 ×蛋白酶抑制劑混合物(Thermo Scientific™ Halt™磷酸酶抑制劑混合物PI78420)。在冰上溶解10分鐘。藉由以10,000 g旋轉10分鐘收集溶解物。
檢體製備及 SDS-PAGE使用具有BSA標準物之660 nm蛋白質分析測定各檢體之蛋白質濃度。藉由向每0.9 mL之4 ×檢體緩衝液添加0.1 mL 2-巰基乙醇(#1610710)而製備4 × Laemmli檢體緩衝液(BIO-RAD，目錄號#161-0747)。隨後以1:3比率將4 × Laemmli檢體緩衝液添加至各檢體中。將檢體置於室溫下持續10分鐘。2 μL分子量標記(Precision Plus Protein™完全藍色預染之蛋白質標準物#1610373)係用於各膠體。將30 μg各檢體載入膠體中。以180 V使膠體運行60分鐘。在使用混合MW方案之Trans-BlotR Turbo™轉移系統中使用Trans-BlotR Turbo™迷你硝化纖維素轉移包(#1704158)。
西方墨點法轉移後，使膜乾燥，且使用黑色LI-COR筆標記。用水使膜恢復活性，隨後使用用1 × PBS 1:1稀釋之Odyssey PBS阻斷緩衝液(Cat #)在室溫下阻斷1小時。阻斷後，以1 μg/mL之濃度使用Ab5.5_Var1在4℃下培育膜隔夜。在最初抗體培育後，使用PBS-T沖洗膜3 ×持續5分鐘，且隨後在室溫下使用1:15,000稀釋之抗人類(LiCOR)抗體培育1小時。隨後在PBS-T中洗滌膜3 ×持續5分鐘，且用水替換最後洗滌之PBS-T。隨後使膜乾燥，且用LI-COR CLx (自動，169微米，中等質量，0偏移)掃描。
結果Ab5.5係針對含有兩種不同於人類Ryk蛋白質之胺基酸的小鼠Ryk蛋白質的93個胺基酸序列。作為人類中之有效治療性蛋白質，人類化Ab5.5變異體識別人類Ryk序列係至關重要的。為了確保Ab5.5_Var1識別人類蛋白質，吾等使用如前文所描述之全長人類RYK及全長小鼠RYK表現蛋白質進行一系列西方墨點實驗(Macheda, Maria L.等人)。
圖25中顯示來自使用Ab5.5_Var1及全長人類RYK、全長小鼠RYK以及作為對照物之空載體的西方墨點實驗之代表性結果。此資料顯示，Ab5.5_Var1有力地識別人類細胞表現之人類Ryk蛋白質。
實例 8. Ab5.5_var1 阻斷非規範 Wnt 傳訊、 Wnt5a ，誘發人類神經胚細胞瘤細胞株 SK-N-SH 之遷移 方法SK-N-SH細胞株(ATCC HTB-11)係常用於基於多種細胞之實驗室分析的人類神經胚細胞瘤細胞株。在輔以10%胎牛血清(FBS，Gibco A3840002)及1 ×青黴素-鏈黴素(Gibco，15140-122)之ATCC調配之伊格爾最低基礎培養基(Eagle's Minimum Essential Medium，目錄號30-2003)中培養SK-N-SH細胞，其係在具有37℃溫度及5% CO
2之培育器中培養。
如圖26中所示，以每孔8000個細胞之密度將SK-N-SH接種於含有具有8 um核尺寸之插入塊(Falcon，353097)的24孔transwell盤中。隨後以25 μg/mL之濃度將Ab5.5_Var1或人類IgG對照抗體(Invitrogen，人類IgG同型對照物，02-7102)添加至各孔之底部，且置於37℃培育器中持續1小時。隨後取出transwell盤，且以300 ng/mL之濃度將Wnt-5a重組蛋白質(R&D Systems，645WN010)添加至各孔之底部。將盤置於培育器中持續24小時。
培育後，將24孔transwell盤置於室溫下，且用1 × PBS洗滌插入塊3 ×。隨後在室溫下用4%多聚甲醛固定插入塊20分鐘。固定後，以1 μg/ml之濃度用Hoechst 33342溶液(Thermo Scientific，62249)使插入塊染色。
藉由使用DAPI觀測通道在4 ×物鏡下使用Cytation 5細胞成像多模式讀取器(BioTek)獲取圖像。每插入塊(孔)之細胞數目係藉由Cytation 5查看器之程式自動計數。
對於量化，藉由學生t檢定(Student's t test)以統計學方式分析來自所有重複實驗之各孔中的細胞數目，*, p ＜ 0.05。
結果如圖26中所示，當以300 ng/mL使用Wnt5a刺激SK-N-SH細胞遷移時，Ab5.5_Var1抑制此非規範Wnt傳訊及其介導之細胞遷移。由Ab5.5_Var1所導致的抑制對Wnt5a誘發之非規範Wnt傳訊及其介導之細胞遷移具有特異性。
實例 9. Ab5.5_var1 在人類 T 細胞淋巴母細胞株 MOLT4 中介導 αHFc-CL-PNU 抗體所引導之細胞毒性 方法MOLT4 (ATCC，CRL-1582)係收集自急性淋巴母細胞性白血病(ALL)患者之人類T淋巴母細胞。在具有37℃溫度及5% CO
2之培育器中，使用輔以10%胎牛血清(FBS，Gibco A3840002)及1 ×青黴素-鏈黴素(Gibco，15140-122)之ATCC調配之RPMI-1640培養基(ATCC 30-2001)培養MOLT4細胞。
αHFc-CL-PNU係「具有可裂解連接物之IgG抗人類IgG Fc-PNU159682抗體」 (Moradec，AH-102PN-50)，此係人類IgG與細胞毒素PNU159682之結合物。
以每孔10,000個細胞之密度將MOLT4細胞接種於96孔細胞培養盤中。培育24小時後，僅用Ab5.5_Var1處理細胞，用Ab5.5_Var1與αHFc-CL-PNU之混合物或人類IgG與αHFc-CL-PNU之混合物處理細胞。隨後將處理之混合物及細胞另外培育72小時。
培育後，用10%阿爾瑪藍(Alamar-blue) (Invitrogen，DAL1025)處理細胞，且置於37℃培育器中持續1小時。培育後，藉由使用Cytation 5細胞成像多模式讀取器(BioTek)讀盤。
對於量化，藉由學生t檢定以統計學方式分析來自所有重複實驗之各孔中的細胞數目，*, p ＜ 0.05。
結果如圖27a中所示，當與0.1 nM αHFc-CL-PNU一同處理時，Ab5.5_Var1以劑量依賴性方式降低細胞存活力，EC50係22.39 nM。
如圖27b中所示，當與αHFc-CL-PNU一同處理時，相較於對照IgG，Ab5.5_Var1可降低24%之細胞生存力。
實例 10. Ab5.5_var1 阻斷由 Wnt5a 誘發之 RhoA 活化 方法 質體及細胞株設計質體以表現全長人類RYK及全長人類Frizzled3 (參見Onishi, Keisuke, Beth Shafer, Charles Lo, Fadel Tissir, Andre M. Goffinet及Yimin Zou. 「Antagonistic functions of Dishevelleds regulate Frizzled3 endocytosis via filopodia tips in Wnt-mediated growth cone guidance.」
Journal of Neuroscience33, 第49號 (2013): 19071-19085)。
HEK 293 (ATCC，CRL-1573™)係常用於轉染及哺乳動物蛋白質表現之亞三倍體人類細胞株。在具有37℃溫度及5% CO
2之培育器中，將人類胚胎腎細胞HEK293培養於輔以10%胎牛血清(FBS，Gibco A3840002)及1 ×青黴素-鏈黴素(Gibco，15140-122)之DMEM (Gibco 11965118)培養基中。
HEK293 細胞轉染在轉染前，以15,000個細胞/孔之密度將HEK293細胞接種於6孔盤中持續24小時。在轉染期間，使1 μg總質體與1 μl lipofectamine 3000 (Invitrogen, L3000015)於100 μl DMEM培養基中混合，且置於室溫下持續30分鐘，隨後將混合物逐漸添加至各細胞孔中，且隨後在37℃培育器中培養4小時。培育後，將細胞培養盤之培養基替換為含有10% FBS及1×青黴素-鏈黴素之DMEM，且隨後將細胞培養盤置於培育器中另外持續24小時。
RhoA 活化分析藉由在刺激前24小時使用不含FBS之DMEM培養基使經轉染之細胞饑餓。饑餓後，用200 ng/mL人類重組Wnt5a或200 ng/mL Wnt5a以及20 μg/ml Ab5.5_Var1處理細胞。將細胞置於37℃下持續30分鐘。
刺激後，藉由使用RhoA G-LISA活化分析套組(細胞骨架，BK124)且遵循製造商指示偵測RhoA之活性形式。
藉由對收集自所有重複實驗之資料使用學生t檢定進行量化。
結果如圖28中所示，Wnt5a刺激可使RhoA之活性形式提高32.6%。與Wnt5a一同進行之Ab5.5_Var1處理可阻斷此刺激。
序列各種序列係列於下文序列表中。
序列表
| SEQ ID NO | 序列 (5'-3' 或 N-C) | 描述 |
| SEQ ID NO:1 | RANRLVE | CDR_L2 |
| SEQ ID NO:2 | STGGGGTY | CDR_H2 |
| SEQ ID NO:3 | HGDSGDY | CDR_H3_1 |
| SEQ ID NO:4 | HGDQGDY | CDR_H3_2 |
| SEQ ID NO:5 | KASQDINSYLS | CDR_L1 |
| SEQ ID NO:6 | LQYDEFPLT | CDR_L3 |
| SEQ ID NO:7 | GFTFSSY | CDR_H1 |
| SEQ ID NO:8 | HGDNGDY | CDR_H3_3 |
| SEQ ID NO:9 | DIKMTQSPSSMYASLGERVTITCKASQDINSYLSWIQQKPGKSPKTLIYRANRLVDGVPSRFSGSGSGQDYSLTISSLEYEDMGIYYCLQYDEFPLTFGAGTKLELK | Ab5.5_VL |
| SEQ ID NO:10 | EVKLVESGGDLVQPGGSLKLSCAASGFTFSSYTMSWIRQTPEKRLEWVAYISNGGGGTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKSEDTAMYYCTRHGDNGDYWGHGSTLTVSS | Ab5.5_VH |
| SEQ ID NO:11 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDINSYLSWIQQKPGKAPKTLIYRANRLVDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPLTFGAGTKVEIK | Ab5.5_VL_1 |
| SEQ ID NO:12 | DIQMTQSPSSLSASVGDRATITCKASQDINSYLSWIQQKPGKAPKTLIYRANRLVDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPLTFGGGTKVEIK | Ab5.5_VL_2 |
| SEQ ID NO:13 | DIQMTQSPSSLSASVGDRATITCKASQDINSYLSWIQQKPGKAPKTLIYRANRLVEGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPLTFGGGTKVEIK | Ab5.5_VL_3 |
| SEQ ID NO:14 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYTMSWIRQAPGKGLEWVAYISNGGGGTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRHGDNGDYWGHGSLVTVSS | Ab5.5_VH_1 |
| SEQ ID NO:15 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYTMSWIRQAPGKGLEWVAYISNGGGGTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRHGDNGDYWGQGSLVTVSS | Ab5.5_VH_2 |
| SEQ ID NO:16 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYTMSWIRQAPGKGLEWVAYISTGGGGTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRHGDSGDYWGHGSLVTVSS | Ab5.5_VH_3 |
| SEQ ID NO:17 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYTMSWIRQAPGKGLEWVAYISTGGGGTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRHGDQGDYWGHGSLVTVSS | Ab5.5_VH_4 |
| SEQ ID NO:18 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYTMSWIRQAPGKGLEWAAYISTGGGGTYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRHGDNGDYWGHGSLVTVSS | Ab5.5_VH_5 |
| SEQ ID NO:19 | SRTIYDPV | 智人Ryk (211-218) |
| SEQ ID NO:20 | ARTIYDPV | Ryk人工肽1 |
| SEQ ID NO:21 | PRTIYDPV | Ryk人工肽2 |
| SEQ ID NO:22 | SRTLYDPV | Ryk人工肽3 |
| SEQ ID NO:23 | SR XIYDPV (X係非T天然胺基酸序列) | Ryk人工肽4 |
| SEQ ID NO:24 | MRAGRGGVPGSGGLRAPPPPLLLLLLAMLPAAAPRSPALAAAPAGPSVSLYLSEDEVRRLLGLDAELYYVRNDLISHYALSFNLLVPSETNFLHFTWHAKSKVEYKLGFQVDNFVAMGMPQVNISAQGEVPRTLSVFRVELSCTGKVDSEVMILMQLNLTVNSSKNFTVLNFKRRKMCYKKLEEVKTSALDKNTSRTIYDPVHAAPTTSTRVFYISVGVCCAVIFLVAIILAVLHLHSMKRIELDDSISASSSSQGLSQPSTQTTQYLRADTPNNATPITSSSGYPTLRIEKNDLRSVTLLEAKAKVKDIAISRERITLKDVLQEGTFGRIFHGILVDEKDPNKEKQTFVKTVKDQASEVQVTMMLTESCKLRGLHHRNLLPITHVCIEEGEKPMVVLPYMNWGNLKLFLRQCKLVEANNPQAISQQDLVHMAIQIACGMSYLARREVIHRDLAARNCVIDDTLQVKITDNALSRDLFPMDYHCLGDNENRPVRWMALESLVNNEFSSASDVWAFGVTLWELMTLGQTPYVDIDPFEMAAYLKDGYRIAQPINCPDELFAVMACCWALDPEERPKFQQLVQCLTEFHAALGAYV | 小鼠Ryk |
| SEQ ID NO:25 | MRGAARLGRPGRSCLPGARGLRAPPPPPLLLLLALLPLLPAPGAAAAPAPRPPELQSASAGPSVSLYLSEDEVRRLIGLDAELYYVRNDLISHYALSFSLLVPSETNFLHFTWHAKSKVEYKLGFQVDNVLAMDMPQVNISVQGEVPRTLSVFRVELSCTGKVDSEVMILMQLNLTVNSSKNFTVLNFKRRKMCYKKLEEVKTSALDKNTSRTIYDPVHAAPTTSTRVFYISVGVCCAVIFLVAIILAVLHLHSMKRIELDDSISASSSSQGLSQPSTQTTQYLRADTPNNATPITSYPTLRIEKNDLRSVTLLEAKGKVKDIAISRERITLKDVLQEGTFGRIFHGILIDEKDPNKEKQAFVKTVKDQASEIQVTMMLTESCKLRGLHHRNLLPITHVCIEEGEKPMVILPYMNWGNLKLFLRQCKLVEANNPQAISQQDLVHMAIQIACGMSYLARREVIHKDLAARNCVIDDTLQVKITDNALSRDLFPMDYHCLGDNENRPVRWMALESLVNNEFSSASDVWAFGVTLWELMTLGQTPYVDIDPFEMAAYLKDGYRIAQPINCPDELFAVMACCWALDPEERPKFQQLVQCLTEFHAALGAYV | 智人Ryk |
| SEQ ID NO:26 | DMPQVNISVQGEVPRTLSVFRVELSCTGKVDSEVMILMQLNLTVNSSKNFTVLNFKRRKMCYKKLEEVKTSALDKNTSRTIYDPVHAAPTTSTR | 智人Ryk(134-227) |
| SEQ ID NO:27 | GSGSGSG | 中性肽連接物 |
| SEQ ID NO:28 | TSRTIYDPV | 智人Ryk(210-218) |
| SEQ ID NO:29 | SSKNFTVLNFKRRK | 智人Ryk(179-192) |
| SEQ ID NO:30 | TVLNFKRRKMCYKK | 智人Ryk(184-197) |
| SEQ ID NO:31 | RRKMCYKKLEEVK | 智人Ryk(190-202) |
| SEQ ID NO:32 | LDKNTSRTIYDPVHA | 智人Ryk(206-220) |
| SEQ ID NO:33 | YPYDV PDYAG | HA標籤肽 |
| SEQ ID NO:34 | LDKNT | 智人Ryk(206-210) |
| SEQ ID NO:35 | NSSKNFTVLNFKRRK | 智人Ryk(178-192) |
| SEQ ID NO:36 | VLNFKRRKMCYKK | 智人Ryk(185-197) |
參考文獻此實例中所引述之參考文獻列於下文。
1. Habu M, Koyama H, Kishida M, Kamino M, Iijima M, Fuchigami T, Tokimura H, Ueda M, Tokudome M, Koriyama C, Hirano H, Arita K, Kishida S. Ryk is essential for Wnt-5a-dependent invasiveness in human glioma. J Biochem. 2014 Jul 1;156(1):29–38.
2. Hirano H, Yonezawa H, Yunoue S, Habu M, Uchida H, Yoshioka T, Kishida S, Kishida M, Oyoshi T, Fujio S, Sugata S, Yamahata H, Hanaya R, Arita K. Immunoreactivity of Wnt5a, Fzd2, Fzd6, and Ryk in glioblastoma: evaluative methodology for DAB chromogenic immunostaining. Brain Tumor Pathol. 2014 Apr 1;31(2):85–93.
3. Kim Y, Hong M, Do I-G, Ha SY, Lee D, Suh Y-L. Wnt5a, Ryk and Ror2 expression in glioblastoma subgroups. Pathol Res Pract. 2015 Dec;211(12):963–972. PMID: 26596412
4. Adamo A, Fiore D, De Martino F, Roscigno G, Affinito A, Donnarumma E, Puoti I, Ricci Vitiani L, Pallini R, Quintavalle C, Condorelli G. RYK promotes the stemness of glioblastoma cells via the WNT/ β-catenin pathway. Oncotarget. 2017 Feb 21;8(8):13476–13487. PMCID: PMC5355113
5. Alvarez‐Zavala M, Riveros‐Magaña AR, García‐Castro B, Barrera‐Chairez E, Rubio‐Jurado B, Garcés‐Ruíz OM, Ramos‐Solano M, Aguilar‐Lemarroy A, Jave‐Suarez LF. WNT receptors profile expression in mature blood cells and immature leukemic cells: RYK emerges as a hallmark receptor of acute leukemia. European Journal of Haematology. 2016;97(2):155–165.
6. Micci F, Panagopoulos I, Haugom L, Andersen HK, Tjønnfjord GE, Beiske K, Heim S. t(3;21)(q22;q22) leading to truncation of the RYK gene in atypical chronic myeloid leukemia. Cancer Letters. 2009 May 18;277(2):205–211.
7. Fu Y, Chen Y, Huang J, Cai Z, Wang Y. RYK, a receptor of noncanonical Wnt ligand Wnt5a, is positively correlated with gastric cancer tumorigenesis and potential of liver metastasis. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. American Physiological Society; 2019 Dec 23;318(2):G352–G360.
8. Anastas JN, Kulikauskas RM, Tamir T, Rizos H, Long GV, Euw EM von, Yang P-T, Chen H-W, Haydu L, Toroni RA, Lucero OM, Chien AJ, Moon RT. WNT5A enhances resistance of melanoma cells to targeted BRAF inhibitors. J Clin Invest. American Society for Clinical Investigation; 2014 Jul 1;124(7):2877–2890. PMID: 0
9. Thiele S, Zimmer A, Göbel A, Rachner TD, Rother S, Fuessel S, Froehner M, Wirth MP, Muders MH, Baretton GB, Jakob F, Rauner M, Hofbauer LC. Role of WNT5A receptors FZD5 and RYK in prostate cancer cells. Oncotarget. Impact Journals; 2018 May 25;9(43):27293–27304.
10. Wang XC, Katso R, Butler R, Hanby AM, Poulsom R, Jones T, Sheer D, Ganesan TS. H-RYK, an unusual receptor kinase: isolation and analysis of expression in ovarian cancer. Mol Med. 1996 Mar;2(2):189–203. PMCID: PMC2230112
11. Katso RMT, Manek S, Biddolph S, Whittaker R, Charnock MFL, Wells M, Ganesan TS. Overexpression of H-Ryk in Mouse Fibroblasts Confers Transforming Ability in Vitro and in Vivo: Correlation with Up-Regulation in Epithelial Ovarian Cancer. Cancer Res. American Association for Cancer Research; 1999 May 15;59(10):2265–2270. PMID: 10344726
12. Katso RMT, Manek S, Ganjavi H, Biddolph S, Charnock MFL, Bradburn M, Wells M, Ganesan TS. Overexpression of H-Ryk in Epithelial Ovarian Cancer: Prognostic Significance of Receptor Expression. Clin Cancer Res. American Association for Cancer Research; 2000 Aug 1;6(8):3271–3281. PMID: 10955813
13. Hamilton G, Rath B, Klameth L, Hochmair M. Receptor tyrosine kinase expression of circulating tumor cells in small cell lung cancer. Oncoscience. 2015;2(7):629–634. PMCID: PMC4549360
14. Chakravadhanula M, Hampton CN, Chodavadia P, Ozols V, Zhou L, Catchpoole D, Xu J, Erdreich-Epstein A, Bhardwaj RD. Wnt pathway in atypical teratoid rhabdoid tumors. Neuro Oncol. Oxford Academic; 2015 Apr 1;17(4):526–535.
其他參考文獻本文所引述之其他所選參考文獻列於下文。
參考文獻Al-Lazikani B, Lesk AM, Chothia C. (1997). Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins.
J. Mol. Biol. 273,927-948.
Almagro JC, Beavers MP, Hernandez-Guzman F, Maier J, Shaulsky J, Butenhof K, Labute P, Thorsteinson N, Kelly K, Teplyakov A, Luo J, Sweet R, Gilliland GL. (2011). Antibody modeling assessment.
Proteins 79, 3050-3066.
Baker MP, Jones TD. (2007). Identification and removal of immunogenicity in therapeutic proteins.
Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 10, 219-227.
Berdoz J, Gorski J, Termijtelen AM, Dayer JM, Irle C, Schendel D, Mach B. (1987). Constitutive and induced expression of the individual HLA-DR beta and alpha chain loci in different cell types.
J. Immunol. 139, 1336-1341.
Chamberlain P. (2002). Immunogenicity of therapeutic proteins Part 1: Causes and clinical manifestations of immunogenicity.
The Regulatory Review 5, 4-9.
Chothia C, Lesk AM. (1987). Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins.
J. Mol. Biol. 196,901-917.
Desmet J, Spriet J, Lasters I. (2002). Fast and accurate side-chain topology and energy refinement (FASTER) as a new method for protein structure optimisation.
Proteins 48, 31-43.
Ewert S, Huber T, Honegger A, Pluckthun A. (2003). Biophysical properties of human antibody variable domains.
J. Mol. Biol. 325,531-553.
Foote J, Winter G. (1992). Antibody framework residues affecting the conformation of the hypervariable loops.
J. Mol. Biol. 224, 487-499.
Gansbacher B, Zier KS. (1988). Regulation of HLA-DR, DP, and DQ expression in activated T cells.
Cell Immunol. 117, 22-34.
Harding FA, Stickler MM, Razo J, DuBridge RB. (2010). The immunogenicity of humanised and fully human antibodies: residual immunogenicity resides in the CDR regions.
MAbs. 2, 256-265.
Honegger A, Pluckthun A. (2001). Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool.
J. Mol. Biol. 309,657-670.
Honegger A, Malebranche AD, Rothlisberger D, Pluckthun A. (2009). The influence of the framework core residues on the biophysical properties of immunoglobulin heavy chain variable domains.
Protein Eng. Des. Se.l 22,121-134.
Jones PT, Dear PH, Foote J, Neuberger MS, Winter G. (1986). Replacing the complementarity-determining regions in a human antibody with those from a mouse.
Nature 321, 522-525.
Kabat EA, Wu TT, Perry H, Gottesman K, Foeller C. (1991). Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. NIH Publication.
Kirschmann DA, Duffin KL, Smith CE, Welply JK, Howard SC, Schwartz BD, Woulfe SL. (1995). Naturally processed peptides from rheumatoid arthritis associated and non-associated HLA-DR alleles.
J. Immunol. 155, 5655-5662.
Laupeze, B, Fardel O, Onno M, Bertho N, Drenou B., Fauchet R, Amiot L. (1999). Differential expression of major histocompatibility complex class Ia, Ib, and II molecules on monocytes-derived dendritic and macrophagic cells.
Hum. Immunol. 60, 591-597.
North B, Lehmann A, Dunbrack RL Jr. (2011). A new clustering of antibody CDR loop conformations.
J. Mol. Biol. 406, 228-256.
Stas P, Pletinckx J, Gansemans Y, Lasters I. (2009). Immunogenicity assessment of antibody therapeutics. Cambridge University Press, Cambridge.
Stunz LL, Karr RW, Anderson RA. (1989). HLA-DRB1 and -DRB4 genes are differentially regulated at the transcriptional level.
J. Immunol. 143, 3081-3086.
Van WI, Gansemans Y, Parren PW, Stas P, Lasters I. (2007). Immunogenicity screening in protein drug development.
Expert Opin. Biol. Ther. 7, 405-418.
Vargas-Madrazo E, Paz-Garcia E. (2003). An improved model of association for VH-VL immunoglobulin domains: asymmetries between VH and VL in the packing of some interface residues.
J. Mol. Recognit. 16, 113-120.
Verreck FA, van de Poel A, Drijfhout JW, Amons R, Coligan JE, Konig F. (1996). Natural peptides isolated from Gly86/Val86-containing variants of HLA-DR1, -DR11, -DR13, and -DR52.
Immunogenetics 43, 392-397.
附加參考文獻Madeira, F., Y. M. Park, J. Lee, N. Buso, T. Gur, N. Madhusoodanan, P. Basutkar, et al. 2019. “The EMBL-EBI Search and Sequence Analysis Tools APIs in 2019.”
Nucleic Acids Research, April. https://doi.org/10.1093/nar/gkz268.
Needleman, S. B., and C. D. Wunsch. 1970. “A General Method Applicable to the Search for Similarities in the Amino Acid Sequence of Two Proteins.”
Journal of Molecular Biology48 (3): 443–53.
專利或申請案文件含有至少一個彩製圖式。在申請且支付必要費用後，專利局將提供附有彩圖之此專利或專利申請公開案之複本。
圖1說明帶有Chothia CDR定義及編號之例示性Ab5.5 VL域。
圖2說明帶有Chothia CDR定義及編號之例示性Ab5.5 VH域。
圖3說明Ab5.5 VL域與接受體構架之例示性比對。
圖4說明Ab5.5 VH域與接受體構架之例示性比對。
圖5說明相對於44種市售治療抗體之DRB1評分直方圖，Ab5.5及最低DRB1評分變異體Ab5.5_var15之例示性全局DRB1風險評分。人類抗體顯示為藍條，人類化抗體顯示為淡藍條，且嵌合抗體顯示為深藍條。已針對抗體可變域或完整抗體預測參考組中之DRB1評分。
圖6說明四種抗體變異體Ab5.5、Ab5.5_var1、Ab5.5_var2及Ab5.5_var10之例示性抗原決定基定位。
圖7說明含有具有(A，抗原)及不具有(DE，經刪除之抗原決定基)使用肽圖分析(peptide mapping)發現之假定抗原決定基之人類Ryk抗原序列的重組融合蛋白之例示性序列比對。麥芽糖結合蛋白(MBP)序列顯示為橙色，凝血酶酶切位點顯示為藍色，且人類Ryk序列顯示為綠色。
圖8說明具有重組人類Ryk抗原之Ab5.5變異體之例示性西方墨點篩選結果。Ab5.5變異體在免疫墨點法中用於偵測具有(A，抗原)或不具有(DE，Δ抗原決定基)假定抗原決定基之人類Ryk蛋白質序列，假定抗原決定基係胺基酸序列TSRTIYDPV。兩種重組蛋白質均帶有麥芽糖結合蛋白(MBP)標籤。上組顯示Ab5.5變異體之免疫反應性，且下組係使用抗MBP抗體探查之相同墨點。圖表顯示Ab5.5變異體與MBP之正規化結合的譜帶強度分析(N = 3次實驗)。
圖9說明例示性Ab5.5取代掃描熱圖。
圖10說明例示性Ab5.5取代掃描胺基酸圖。
圖11說明例示性Ab5.5_var1取代掃描熱圖。
圖12說明例示性Ab5.5_var1取代掃描胺基酸圖。
圖13說明Ab5.5_var1抑制HEK 293 STF細胞中之例示性規範Wnt傳訊。
圖14說明膽管癌中之例示性RYK mRNA表現。
圖15說明淋巴贅瘤彌散性大B細胞淋巴瘤中之例示性Ryk mRNA表現。
圖16說明多形性神經膠質母細胞瘤中之例示性Ryk mRNA表現。
圖17說明頭頸部鱗狀細胞癌中之例示性Ryk mRNA表現。
圖18說明急性骨髓性白血病中之例示性Ryk mRNA表現。
圖19說明低級神經膠質瘤中之例示性Ryk mRNA表現。
圖20說明肺鱗狀細胞癌中之例示性Ryk mRNA表現。
圖21說明胰臟腺癌中之例示性Ryk mRNA表現。
圖22說明胸腺瘤中之例示性Ryk mRNA表現。
圖23說明在低級神經膠質瘤中，例示性較高Ryk mRNA含量係與低存活率相關。
圖24說明胰臟腺癌中，例示性較高Ryk mRNA含量係與低存活率相關。
圖25說明Ab5.5_Var1與人類HEK293細胞株中所表現之全長人類RYK及小鼠RYK的例示性西方墨點結合確認情況。編碼人類及小鼠RYK構築體之載體係用作空白對照物。
圖26說明Ab5.5_Var1對Wnt5a引導之SK-N-SH人類神經胚細胞瘤細胞遷移的例示性功能阻斷。遷移之細胞係由Hoechst (藍色)標記，且其數目係藉由Cytation 5細胞成像多模式讀取器自動量化。圖表顯示在相對於非處理組經正規化之所示處理下，遷移之細胞的數目分析(N = 3次實驗)。
圖27說明藉由Ab5.5_Var1與αHFc-CL-PNU抗體之組合處理，而非單獨使用Ab5.5_Var1或具有αHFc-CL-PNU抗體之IgG所進行之例示性細胞毒性研究。圖表顯示相對於非處理組經正規化之細胞生存力分析(N = 3次實驗)。
圖28說明在人類HEK293細胞株中，Ab5.5_Var1對Wnt5a誘導之RhoA活化的例示性功能阻斷。圖表顯示相對於總RhoA之含量經正規化之誘導百分比的分析(N = 3次實驗)。
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Ser Arg Thr Leu Tyr Asp Pro Val
1 5
<![CDATA[<210> 23]]>
<![CDATA[<211> 8]]>
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Ser Arg Xaa Ile Tyr Asp Pro Val
1 5
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<![CDATA[<221> 肽]]>
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<![CDATA[<223> 小鼠Ryk]]>
<![CDATA[<400> 24]]>
Met Arg Ala Gly Arg Gly Gly Val Pro Gly Ser Gly Gly Leu Arg Ala
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Met Leu Pro Ala Ala
20 25 30
Ala Pro Arg Ser Pro Ala Leu Ala Ala Ala Pro Ala Gly Pro Ser Val
35 40 45
Ser Leu Tyr Leu Ser Glu Asp Glu Val Arg Arg Leu Leu Gly Leu Asp
50 55 60
Ala Glu Leu Tyr Tyr Val Arg Asn Asp Leu Ile Ser His Tyr Ala Leu
65 70 75 80
Ser Phe Asn Leu Leu Val Pro Ser Glu Thr Asn Phe Leu His Phe Thr
85 90 95
Trp His Ala Lys Ser Lys Val Glu Tyr Lys Leu Gly Phe Gln Val Asp
100 105 110
Asn Phe Val Ala Met Gly Met Pro Gln Val Asn Ile Ser Ala Gln Gly
115 120 125
Glu Val Pro Arg Thr Leu Ser Val Phe Arg Val Glu Leu Ser Cys Thr
130 135 140
Gly Lys Val Asp Ser Glu Val Met Ile Leu Met Gln Leu Asn Leu Thr
145 150 155 160
Val Asn Ser Ser Lys Asn Phe Thr Val Leu Asn Phe Lys Arg Arg Lys
165 170 175
Met Cys Tyr Lys Lys Leu Glu Glu Val Lys Thr Ser Ala Leu Asp Lys
180 185 190
Asn Thr Ser Arg Thr Ile Tyr Asp Pro Val His Ala Ala Pro Thr Thr
195 200 205
Ser Thr Arg Val Phe Tyr Ile Ser Val Gly Val Cys Cys Ala Val Ile
210 215 220
Phe Leu Val Ala Ile Ile Leu Ala Val Leu His Leu His Ser Met Lys
225 230 235 240
Arg Ile Glu Leu Asp Asp Ser Ile Ser Ala Ser Ser Ser Ser Gln Gly
245 250 255
Leu Ser Gln Pro Ser Thr Gln Thr Thr Gln Tyr Leu Arg Ala Asp Thr
260 265 270
Pro Asn Asn Ala Thr Pro Ile Thr Ser Ser Ser Gly Tyr Pro Thr Leu
275 280 285
Arg Ile Glu Lys Asn Asp Leu Arg Ser Val Thr Leu Leu Glu Ala Lys
290 295 300
Ala Lys Val Lys Asp Ile Ala Ile Ser Arg Glu Arg Ile Thr Leu Lys
305 310 315 320
Asp Val Leu Gln Glu Gly Thr Phe Gly Arg Ile Phe His Gly Ile Leu
325 330 335
Val Asp Glu Lys Asp Pro Asn Lys Glu Lys Gln Thr Phe Val Lys Thr
340 345 350
Val Lys Asp Gln Ala Ser Glu Val Gln Val Thr Met Met Leu Thr Glu
355 360 365
Ser Cys Lys Leu Arg Gly Leu His His Arg Asn Leu Leu Pro Ile Thr
370 375 380
His Val Cys Ile Glu Glu Gly Glu Lys Pro Met Val Val Leu Pro Tyr
385 390 395 400
Met Asn Trp Gly Asn Leu Lys Leu Phe Leu Arg Gln Cys Lys Leu Val
405 410 415
Glu Ala Asn Asn Pro Gln Ala Ile Ser Gln Gln Asp Leu Val His Met
420 425 430
Ala Ile Gln Ile Ala Cys Gly Met Ser Tyr Leu Ala Arg Arg Glu Val
435 440 445
Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Val Ile Asp Asp Thr Leu
450 455 460
Gln Val Lys Ile Thr Asp Asn Ala Leu Ser Arg Asp Leu Phe Pro Met
465 470 475 480
Asp Tyr His Cys Leu Gly Asp Asn Glu Asn Arg Pro Val Arg Trp Met
485 490 495
Ala Leu Glu Ser Leu Val Asn Asn Glu Phe Ser Ser Ala Ser Asp Val
500 505 510
Trp Ala Phe Gly Val Thr Leu Trp Glu Leu Met Thr Leu Gly Gln Thr
515 520 525
Pro Tyr Val Asp Ile Asp Pro Phe Glu Met Ala Ala Tyr Leu Lys Asp
530 535 540
Gly Tyr Arg Ile Ala Gln Pro Ile Asn Cys Pro Asp Glu Leu Phe Ala
545 550 555 560
Val Met Ala Cys Cys Trp Ala Leu Asp Pro Glu Glu Arg Pro Lys Phe
565 570 575
Gln Gln Leu Val Gln Cys Leu Thr Glu Phe His Ala Ala Leu Gly Ala
580 585 590
Tyr Val
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Met Arg Gly Ala Ala Arg Leu Gly Arg Pro Gly Arg Ser Cys Leu Pro
1 5 10 15
Gly Ala Arg Gly Leu Arg Ala Pro Pro Pro Pro Pro Leu Leu Leu Leu
20 25 30
Leu Ala Leu Leu Pro Leu Leu Pro Ala Pro Gly Ala Ala Ala Ala Pro
35 40 45
Ala Pro Arg Pro Pro Glu Leu Gln Ser Ala Ser Ala Gly Pro Ser Val
50 55 60
Ser Leu Tyr Leu Ser Glu Asp Glu Val Arg Arg Leu Ile Gly Leu Asp
65 70 75 80
Ala Glu Leu Tyr Tyr Val Arg Asn Asp Leu Ile Ser His Tyr Ala Leu
85 90 95
Ser Phe Ser Leu Leu Val Pro Ser Glu Thr Asn Phe Leu His Phe Thr
100 105 110
Trp His Ala Lys Ser Lys Val Glu Tyr Lys Leu Gly Phe Gln Val Asp
115 120 125
Asn Val Leu Ala Met Asp Met Pro Gln Val Asn Ile Ser Val Gln Gly
130 135 140
Glu Val Pro Arg Thr Leu Ser Val Phe Arg Val Glu Leu Ser Cys Thr
145 150 155 160
Gly Lys Val Asp Ser Glu Val Met Ile Leu Met Gln Leu Asn Leu Thr
165 170 175
Val Asn Ser Ser Lys Asn Phe Thr Val Leu Asn Phe Lys Arg Arg Lys
180 185 190
Met Cys Tyr Lys Lys Leu Glu Glu Val Lys Thr Ser Ala Leu Asp Lys
195 200 205
Asn Thr Ser Arg Thr Ile Tyr Asp Pro Val His Ala Ala Pro Thr Thr
210 215 220
Ser Thr Arg Val Phe Tyr Ile Ser Val Gly Val Cys Cys Ala Val Ile
225 230 235 240
Phe Leu Val Ala Ile Ile Leu Ala Val Leu His Leu His Ser Met Lys
245 250 255
Arg Ile Glu Leu Asp Asp Ser Ile Ser Ala Ser Ser Ser Ser Gln Gly
260 265 270
Leu Ser Gln Pro Ser Thr Gln Thr Thr Gln Tyr Leu Arg Ala Asp Thr
275 280 285
Pro Asn Asn Ala Thr Pro Ile Thr Ser Tyr Pro Thr Leu Arg Ile Glu
290 295 300
Lys Asn Asp Leu Arg Ser Val Thr Leu Leu Glu Ala Lys Gly Lys Val
305 310 315 320
Lys Asp Ile Ala Ile Ser Arg Glu Arg Ile Thr Leu Lys Asp Val Leu
325 330 335
Gln Glu Gly Thr Phe Gly Arg Ile Phe His Gly Ile Leu Ile Asp Glu
340 345 350
Lys Asp Pro Asn Lys Glu Lys Gln Ala Phe Val Lys Thr Val Lys Asp
355 360 365
Gln Ala Ser Glu Ile Gln Val Thr Met Met Leu Thr Glu Ser Cys Lys
370 375 380
Leu Arg Gly Leu His His Arg Asn Leu Leu Pro Ile Thr His Val Cys
385 390 395 400
Ile Glu Glu Gly Glu Lys Pro Met Val Ile Leu Pro Tyr Met Asn Trp
405 410 415
Gly Asn Leu Lys Leu Phe Leu Arg Gln Cys Lys Leu Val Glu Ala Asn
420 425 430
Asn Pro Gln Ala Ile Ser Gln Gln Asp Leu Val His Met Ala Ile Gln
435 440 445
Ile Ala Cys Gly Met Ser Tyr Leu Ala Arg Arg Glu Val Ile His Lys
450 455 460
Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Val Ile Asp Asp Thr Leu Gln Val Lys
465 470 475 480
Ile Thr Asp Asn Ala Leu Ser Arg Asp Leu Phe Pro Met Asp Tyr His
485 490 495
Cys Leu Gly Asp Asn Glu Asn Arg Pro Val Arg Trp Met Ala Leu Glu
500 505 510
Ser Leu Val Asn Asn Glu Phe Ser Ser Ala Ser Asp Val Trp Ala Phe
515 520 525
Gly Val Thr Leu Trp Glu Leu Met Thr Leu Gly Gln Thr Pro Tyr Val
530 535 540
Asp Ile Asp Pro Phe Glu Met Ala Ala Tyr Leu Lys Asp Gly Tyr Arg
545 550 555 560
Ile Ala Gln Pro Ile Asn Cys Pro Asp Glu Leu Phe Ala Val Met Ala
565 570 575
Cys Cys Trp Ala Leu Asp Pro Glu Glu Arg Pro Lys Phe Gln Gln Leu
580 585 590
Val Gln Cys Leu Thr Glu Phe His Ala Ala Leu Gly Ala Tyr Val
595 600 605
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Asp Met Pro Gln Val Asn Ile Ser Val Gln Gly Glu Val Pro Arg Thr
1 5 10 15
Leu Ser Val Phe Arg Val Glu Leu Ser Cys Thr Gly Lys Val Asp Ser
20 25 30
Glu Val Met Ile Leu Met Gln Leu Asn Leu Thr Val Asn Ser Ser Lys
35 40 45
Asn Phe Thr Val Leu Asn Phe Lys Arg Arg Lys Met Cys Tyr Lys Lys
50 55 60
Leu Glu Glu Val Lys Thr Ser Ala Leu Asp Lys Asn Thr Ser Arg Thr
65 70 75 80
Ile Tyr Asp Pro Val His Ala Ala Pro Thr Thr Ser Thr Arg
85 90
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Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
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<![CDATA[<211> 9]]>
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Thr Ser Arg Thr Ile Tyr Asp Pro Val
1 5
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<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 肽]]>
<![CDATA[<222> (1)..(14)]]>
<![CDATA[<223> 智人Ryk(179-192)]]>
<![CDATA[<400> 29]]>
Ser Ser Lys Asn Phe Thr Val Leu Asn Phe Lys Arg Arg Lys
1 5 10
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<![CDATA[<211> 14]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 肽]]>
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<![CDATA[<400> 30]]>
Thr Val Leu Asn Phe Lys Arg Arg Lys Met Cys Tyr Lys Lys
1 5 10
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<![CDATA[<221> 肽]]>
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<![CDATA[<223> 智人Ryk(190-202)]]>
<![CDATA[<400> 31]]>
Arg Arg Lys Met Cys Tyr Lys Lys Leu Glu Glu Val Lys
1 5 10
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<![CDATA[<221> 肽]]>
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<![CDATA[<223> 智人Ryk(206-220)]]>
<![CDATA[<400> 32]]>
Leu Asp Lys Asn Thr Ser Arg Thr Ile Tyr Asp Pro Val His Ala
1 5 10 15
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<![CDATA[<211> 10]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 中性肽連接物]]>
<![CDATA[<400> 33]]>
Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Gly
1 5 10
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<![CDATA[<211> 5]]>
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<![CDATA[<400> 34]]>
Leu Asp Lys Asn Thr
1 5
<![CDATA[<210> 35]]>
<![CDATA[<211> 15]]>
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<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 肽]]>
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<![CDATA[<223> 智人Ryk(178-192)]]>
<![CDATA[<400> 35]]>
Asn Ser Ser Lys Asn Phe Thr Val Leu Asn Phe Lys Arg Arg Lys
1 5 10 15
<![CDATA[<210> 36]]>
<![CDATA[<211> 13]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 肽]]>
<![CDATA[<222> (1)..(13)]]>
<![CDATA[<223> 智人Ryk(185-197)]]>
<![CDATA[<400> 36]]>
Val Leu Asn Phe Lys Arg Arg Lys Met Cys Tyr Lys Lys
1 5 10
Claims (112)
- 一種分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其： a)特異性地結合至Ryk上之Wnt結合域或特異性結合至Ryk之胞外域之某一區域內的抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，該抗體或抗體衍生物包含含有SEQ ID NO:1 [RANRLVE]中所列出之CDR序列的輕鏈可變區； b)如參考抗體或抗體衍生物一般，以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域上的相同抗原決定基或Ryk之該胞外域之某一區域內的相同抗原決定基，其係小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，或就與Ryk上之該Wnt結合域或Ryk之該胞外域之某一區域內的該相同抗原決定基發生特異性結合而與參考抗體或抗體衍生物交叉競爭，該參考抗體或抗體衍生物包含含有SEQ ID NO:1 [RANRLVE]中所列出之CDR序列的輕鏈可變區； c)以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域或以特異性方式結合至Ryk之該胞外域之某一區域內的抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，該抗體或抗體衍生物包含含有SEQ ID NO:2 [STGGGGTY]、SEQ ID NO:3 [HGDSGDY]或SEQ ID NO:4 [HGDQGDY]中所列出之CDR序列的重鏈可變區；或 d)如參考抗體或抗體衍生物一般，以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域上的相同抗原決定基或Ryk之該胞外域之某一區域內的相同抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，或就與Ryk上之該Wnt結合域或Ryk之該胞外域之某一區域內的該相同抗原決定基發生特異性結合而與參考抗體或抗體衍生物交叉競爭，該參考抗體或抗體衍生物包含含有SEQ ID NO:2 [STGGGGTY]、SEQ ID NO:3 [HGDSGDY]或SEQ ID NO:4 [HGDQGDY]中所列出之CDR序列的重鏈可變區， 條件係該抗體或抗體衍生物不為WO 2017/172733 A1中所揭示及/或所要求之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物。
- 如請求項1之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其包含含有SEQ ID NO:1中所列出之CDR序列的輕鏈可變區。
- 如請求項2之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區進一步包含SEQ ID NO:5 [KASQDINSYLS]及SEQ ID NO:6 [LQYDEFPLT]中所列出之CDR序列。
- 如請求項1至3中任一項之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其包含含有SEQ ID NO:2 [STGGGGTY]、SEQ ID NO:3 [HGDSGDY]或SEQ ID NO:4 [HGDQGDY]中所列出之CDR序列的重鏈可變區。
- 如請求項4之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO:2 [STGGGGTY]、SEQ ID NO:7 [GFTFSSY]及SEQ ID NO:3 [HGDSGDY]、SEQ ID NO:4 [HGDQGDY]或SEQ ID NO:8 [HGDNGDY]中之一者中所列出之CDR序列。
- 如請求項1至5中任一項之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:1 [RANRLVE]、SEQ ID NO:5 [KASQDINSYLS]及SEQ ID NO:6 [LQYDEFPLT]中所列出之CDR序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:2 [STGGGGTY]、SEQ ID NO:7 [GFTFSSY]及SEQ ID NO:3 [HGDSGDY]、SEQ ID NO:4 [HGDQGDY]或SEQ ID NO:8 [HGDNGDY]中之一者中所列出之CDR序列。
- 如請求項1至6中任一項之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]包含至少約85%序列一致性之胺基酸序列。
- 如請求項7之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項1至8中任一項之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]包含至少約85%序列一致性之胺基酸序列。
- 如請求項9之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項1至10中任一項之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]中所列出之胺基酸序列。
- 一種分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其： a)以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域或以特異性方式結合至Ryk之胞外域之某一區域內的抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，該抗體或抗體衍生物包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]包含至少約85%序列一致性之胺基酸序列； b)如參考抗體或抗體衍生物一般，以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域上的相同抗原決定基或Ryk之該胞外域之某一區域內的相同抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，或就與Ryk上之該Wnt結合域或Ryk之該胞外域之某一區域內的該相同抗原決定基發生特異性結合而與參考抗體或抗體衍生物交叉競爭，該參考抗體或抗體衍生物包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]包含至少約85%序列一致性之胺基酸序列； c)以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域或以特異性方式結合至Ryk之該胞外域之某一區域內的抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，該抗體或抗體衍生物包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]包含至少約85%序列一致性之胺基酸序列；或 d)如參考抗體或抗體衍生物一般，以特異性方式結合至Ryk上之Wnt結合域上的相同抗原決定基或Ryk之該胞外域之某一區域內的相同抗原決定基，例如小鼠Ryk (SEQ ID NO:24)之胺基酸35-211或人類Ryk (SEQ ID NO:25)之胺基酸26-227，或就與Ryk上之該Wnt結合域或Ryk之該胞外域之某一區域內的該相同抗原決定基發生特異性結合而與參考抗體或抗體衍生物交叉競爭，該參考抗體或抗體衍生物包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]包含至少約85%序列一致性之胺基酸序列， 條件係該抗體或抗體衍生物不為WO 2017/172733 A1中所揭示及/或所要求之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物。
- 如請求項12之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項12或13之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項12至14中任一項之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]、SEQ ID NO:12 [VL2]或SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:14 [VH1]、SEQ ID NO:15 [VH2]、SEQ ID NO:16 [VH3]、SEQ ID NO:17 [VH4]或SEQ ID NO:18 [VH5]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項15之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:14 [VH1]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項15之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:15 [VH2]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項15之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:16 [VH3]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項15之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:17 [VH4]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項15之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:11 [VL1]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:18 [VH5]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項15之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:12 [VL2]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:14 [VH1]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項15之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:12 [VL2]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:15 [VH2]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項15之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:12 [VL2]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:16 [VH3]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項15之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:12 [VL2]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:17 [VH4]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項15之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:12 [VL2]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:18 [VH5]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項15之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:14 [VH1]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項15之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:15 [VH2]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項15之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:16 [VH3]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項15之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:17 [VH4]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項15之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:13 [VL3]中所列出之胺基酸序列，且該重鏈可變區包含SEQ ID NO:18 [VH5]中所列出之胺基酸序列。
- 如請求項1至30中任一項之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該抗體或抗體衍生物係人類化抗體，例如人類化單株抗體。
- 如請求項1至30中任一項之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該抗體或抗體衍生物係選自由以下組成之群：多株抗體、單株抗體、抗體片段、單鏈抗體、例如sdAb、sdFv或奈米抗體之單域抗體、胞內抗體、肽體、嵌合抗體、完全人類抗體、人類化抗體、異結合抗體、例如雙特異性抗體之多特異性抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、串聯二scFv及串聯三scFv。
- 如請求項32之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該抗體片段係抗原結合(Fab)片段、F(ab') 2片段、Fab'片段、Fv片段、重組IgG (rIgG)片段、例如單鏈可變片段(scFv)之單鏈抗體片段或單域抗體片段。
- 如請求項1至33中任一項之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該抗體或抗體衍生物抑制或減少Ryk與Wnt之結合。
- 如請求項1至34中任一項之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該抗體或抗體衍生物以特異性方式結合至Ryk之胺基酸殘基90-183內的抗原決定基。
- 如請求項1至35中任一項之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該抗體或抗體衍生物以特異性方式結合至SEQ ID NO:19 [SRTIYDPV]中所列出之胺基酸序列內的抗原決定基或包含該序列之抗原決定基，或以特異性方式結合至與SEQ ID NO:19 [SRTIYDPV]中所列出之胺基酸序列具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列內的抗原決定基或包含該序列之抗原決定基。
- 如請求項36之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該抗體或抗體衍生物以特異性方式結合至SEQ ID NO:20 [ARTIYDPV]、SEQ ID NO:21 [PRTIYDPV]或SEQ ID NO:22 [SRTLYDPV]中所列出之胺基酸序列內的抗原決定基或包含該序列之抗原決定基。
- 如請求項36之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其中該抗體或抗體衍生物以特異性方式結合至SEQ ID NO:23 [SR XIYDPV]中所列出之胺基酸序列內的抗原決定基或包含該序列之抗原決定基，X係非T之天然胺基酸。
- 如請求項1至38中任一項之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其在人類中具有低於WO 2017/172733 A1中所揭示及/或所宣稱之Ab5.5的免疫原性。
- 如請求項39之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其具有比WO 2017/172733 A1中所揭示及/或所宣稱之Ab5.5的DRB1風險評分低至少約30%之DRB1風險評分。
- 如請求項39或40之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其具有約500至約700範圍內之DRB1風險評分。
- 如請求項1至41中任一項之分離的抗Ryk抗體或抗體衍生物，其針對與Ryk多肽之結合具有約0.01 pM至約500 pM範圍內之K D值。
- 一種免疫結合物，其包含與偵測劑或治療劑連接之如請求項1至42中任一項之分離的抗體或抗體衍生物。
- 如請求項43之免疫結合物，其中該偵測劑或治療劑係細胞毒素或放射性同位素。
- 一種雙特異性分子，其包含如請求項1至44中任一項之分離的抗體或抗體衍生物，該分離的抗體或抗體衍生物與具有不同於如請求項1至44中任一項之分離的抗體或抗體衍生物之結合特異性的第二官能性部分連接。
- 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至42中任一項之抗體或抗體衍生物、如請求項43或44之免疫結合物或如請求項45之雙特異性分子及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 一種核酸序列，其編碼如請求項1至42中任一項之分離的抗體或抗體衍生物或如請求項45之雙特異性分子。
- 一種載體，其包含如請求項47之核酸序列。
- 如請求項48之載體，其中該載體係表現載體。
- 一種宿主細胞，其包含如請求項48或49之載體。
- 如請求項50之宿主細胞，其中該宿主細胞係哺乳動物宿主細胞。
- 一種非人類之轉基因動物，例如轉基因小鼠，其包含如請求項50或51之宿主細胞，其中該非人類動物或小鼠表現由該核酸編碼之多肽。
- 一種干預Wnt與Ryk之相互作用的方法，其包含使包含Wnt及Ryk之檢體與如請求項1至42中任一項之分離的抗體或抗體衍生物、如請求項43或44之免疫結合物或如請求項45之雙特異性分子接觸，從而干預Wnt與Ryk之該相互作用。
- 一種用於抑制神經元退化之方法，該方法包含使該神經元與如請求項1至42中任一項之分離的抗體或抗體衍生物、如請求項43或44之免疫結合物、如請求項45之雙特異性分子、如請求項46之醫藥組合物、如請求項47之核酸序列、如請求項48或49之載體或如請求項50或51之宿主細胞接觸，從而抑制該神經元之退化。
- 如請求項54之方法，其中該神經元之軸突的退化受到抑制，或其中該神經元之細胞體的退化受到抑制。
- 如請求項55之方法，其中該軸突係脊髓連合軸突、上部運動神經元軸突或中樞神經系統軸突。
- 如請求項54之方法，其中該神經元係受損脊髓神經元。
- 如請求項54之方法，其中該神經元係感覺神經元。
- 如請求項54之方法，其中該神經元係運動神經元。
- 如請求項54之方法，其中該神經元係小腦顆粒神經元、背根神經節神經元、皮質神經元、交感神經元或海馬神經元。
- 如請求項54之方法，其中該神經元形成神經移植體或神經移植物之部分。
- 如請求項61之方法，其中該神經移植體或該神經移植物形成生物之部分。
- 如請求項54至62中任一項之方法，其中使該神經元與該分離的抗體或抗體衍生物、該免疫結合物、該雙特異性分子、該醫藥組合物、該核酸序列、該載體或該宿主細胞離體或體外接觸。
- 如請求項63之方法，其中該生物係哺乳動物。
- 如請求項64之方法，其中該哺乳動物係人類。
- 一種預防或治療患有神經性疾病、病症或損傷的個體或具有罹患神經性疾病、病症或損傷之風險的個體之該神經性疾病、病症或損傷的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至42中任一項之分離的抗體或抗體衍生物、如請求項43或44之免疫結合物、如請求項45之雙特異性分子、如請求項46之醫藥組合物、如請求項47之核酸序列、如請求項48或49之載體或如請求項50或51之宿主細胞，從而治療該個體之該神經性疾病、病症或損傷。
- 如請求項66之方法，其中該神經性疾病或病症係神經退行性疾病或病症，例如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)或帕金森氏症(Parkinson's disease)。
- 如請求項66之方法，其中該神經性損傷係脊髓損傷、創傷性腦損傷或周邊神經損傷。
- 一種用於調節神經元之方向性生長的方法，其包含使該神經元與如請求項1至42中任一項之分離的抗體或抗體衍生物、如請求項43或44之免疫結合物、如請求項45之雙特異性分子、如請求項46之醫藥組合物、如請求項47之核酸序列、如請求項48或49之載體或如請求項50或51之宿主細胞接觸，從而調節該神經元之該方向性生長。
- 如請求項69之方法，其中該神經元係脊髓連合軸突、上部運動神經元軸突、中樞神經系統軸突、周邊神經系統軸突、受損脊髓神經元、感覺神經元或運動神經元。
- 如請求項70之方法，其中該方向性生長促進該神經元之再生。
- 一種有效量之如請求項1至42中任一項之分離的抗體或抗體衍生物、如請求項43或44之免疫結合物、如請求項45之雙特異性分子、如請求項47之核酸序列、如請求項48或49之載體或如請求項50或51之宿主細胞的用途，其用於製造用以治療或預防患有神經性疾病、病症或損傷的個體或具有罹患神經性疾病、病症或損傷之風險的個體之該神經性疾病、病症或損傷的藥品。
- 如請求項72之用途，其中該神經性疾病或病症係神經退行性疾病或病症。
- 一種預防或治療患有癌症或腫瘤的個體或具有罹患癌症或腫瘤之風險的個體之該癌症或腫瘤的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至42中任一項之分離的抗體或抗體衍生物、如請求項43或44之免疫結合物、如請求項45之雙特異性分子、如請求項46之醫藥組合物、如請求項47之核酸序列、如請求項48或49之載體或如請求項50或51之宿主細胞，從而預防或治療該個體之該癌症或腫瘤。
- 如請求項74之方法，其中該癌症或腫瘤係因個體中Ryk及/或Wnt5a之過度表現所致或與其相關。
- 如請求項74或75之方法，其中該癌症或腫瘤係神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme；GBM)、淋巴瘤、白血病、腦癌、多發性骨髓瘤、胰臟癌、膽管癌(膽管癌症)、肝癌、胃癌(stomach cancer)、乳癌、腎癌、肺癌、大腸直腸癌、大腸癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、皮膚癌、黑色素瘤、食道癌、頭頸部癌、胸腺癌、胃癌(gastric cancer)、黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌、小細胞肺癌或非典型畸胎樣橫紋肌瘤。
- 如請求項76之方法，其中該神經膠質瘤係低級神經膠質瘤。
- 如請求項76之方法，其中該白血病係T細胞及B細胞急性淋巴母細胞性白血病或急性骨髓性白血病。
- 如請求項76之方法，其中該淋巴瘤係彌散性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma；DLBC)。
- 如請求項76之方法，其中該胸腺癌係胸腺瘤(THYM)。
- 如請求項74至80中任一項之方法，其用於治療個體之癌症或腫瘤。
- 如請求項74至80中任一項之方法，其用於預防個體之癌症或腫瘤。
- 如請求項74至82中任一項之方法，其中該個體係人類。
- 一種有效量之如請求項1至42中任一項之分離的抗體或抗體衍生物、如請求項43或44之免疫結合物、如請求項45之雙特異性分子、如請求項47之核酸序列、如請求項48或49之載體或如請求項50或51之宿主細胞的用途，其用於製造用以預防或治療患有患癌症或腫瘤的個體或具有罹患癌症或腫瘤之風險的個體之該癌症或腫瘤的藥品。
- 一種用於分析檢體中之Ryk多肽的方法，該方法包含： a)使含有或疑似含有Ryk多肽之檢體與如請求項1至42中任一項之分離的抗體或抗體衍生物、如請求項43或44之免疫結合物或如請求項45之雙特異性分子接觸；及 b)若該Ryk多肽存在於該檢體中，則分析其與該分離的抗體或抗體衍生物、該免疫結合物或該雙特異性分子之間的結合以分析該檢體中該Ryk多肽之存在、不存在、含量或量。
- 如請求項85之方法，其中該檢體係液體、半液體或固體檢體。
- 如請求項85或86之方法，其中該檢體係生物檢體。
- 如請求項87之方法，其中該生物檢體係血液或尿液檢體。
- 如請求項88之方法，其中該血液檢體係血清、血漿或全血檢體。
- 如請求項85至89中任一項之方法，其中該檢體係臨床檢體，例如組織生檢檢體。
- 如請求項85至90中任一項之方法，其中該Ryk多肽係天然Ryk多肽、蛋白質或其片段。
- 如請求項85至91中任一項之方法，其中該Ryk多肽係與如請求項1至42中任一項之分離的抗體或抗體衍生物接觸。
- 如請求項85至91中任一項之方法，其中該Ryk多肽係與如請求項43或44之免疫結合物接觸。
- 如請求項85至91中任一項之方法，其中該Ryk多肽係與如請求項45之雙特異性分子接觸。
- 如請求項85至94中任一項之方法，其中若該Ryk多肽存在於該檢體中，則藉由選自由以下組成之群的型式分析其與該分離的抗體或抗體衍生物、該免疫結合物或該雙特異性分子之間的結合：酶聯免疫吸附測定(enzyme-linked immunosorbent assay；ELISA)、免疫墨點法、免疫沈澱、放射性免疫分析(radioimmunoassay；RIA)、免疫染色、乳膠凝集、間接血球凝集分析(indirect hemagglutination assay；IHA)、補體結合、間接免疫螢光分析(indirect immunofluorescent assay；IFA)、濁度測定法、流式細胞分析術、表面電漿子共振(surface plasmon resonance；SPR)、化學發光分析、橫向流動免疫分析、u-捕獲分析、抑制分析及結合性分析。
- 如請求項85至95中任一項之方法，其用於分析該檢體中該Ryk多肽之存在或不存在。
- 如請求項85至95中任一項之方法，其用於分析該檢體中該Ryk多肽之含量或量。
- 如請求項85至97中任一項之方法，其中該檢體分離自個體或衍生自個體。
- 如請求項98之方法，其中該個體係哺乳動物。
- 如請求項99之方法，其中該哺乳動物係人類。
- 如請求項98至100中任一項之方法，其用於與個體中該Ryk多肽之異常含量或量相關之疾病、病症或損傷的診斷、預後、分層、風險分析或治療監測。
- 如請求項101之方法，其中比較該Ryk多肽之該分析之含量或量與臨限值或臨限範圍以分析個體中該Ryk多肽之含量或量係正常或異常。
- 如請求項102之方法，其中該臨限值或臨限範圍係獲自或衍生自患有該疾病、病症或損傷之個體或個體群體；未患有該疾病、病症或損傷之個體或個體群體；或因該疾病、病症或損傷接受治療、經治癒或自其恢復之個體或個體群體。
- 如請求項101至103中任一項之方法，其用於與個體中該Ryk多肽之異常低含量或量相關之疾病、病症或損傷的診斷、預後、分層、風險分析或治療監測。
- 如請求項101至103中任一項之方法，其用於與個體中該Ryk多肽之異常高含量或量相關之疾病、病症或損傷的診斷、預後、分層、風險分析或治療監測。
- 如請求項105之方法，其中該疾病、病症或損傷係神經元退化、神經性疾病、病症或損傷、腫瘤或癌症。
- 如請求項101至106中任一項之方法，其進一步包含治療個體之該疾病、病症或損傷。
- 如請求項107之方法，其中該治療包含調節或調整該個體中該Ryk多肽之含量或量。
- 如請求項66之方法，其中該神經性疾病、病症或損傷係神經性病變疼痛。
- 如請求項109之方法，其中該神經性病變疼痛係因體感覺系統之病變或疾病所致。
- 如請求項109或110之方法，其中該神經性病變疼痛係周邊神經性病變疼痛、中樞神經性病變疼痛或混合(周邊及中樞)神經性病變疼痛。
- 如請求項109至111中任一項之方法，其中該分離的抗體或抗體衍生物、該免疫結合物、該雙特異性分子、該醫藥組合物、該核酸序列、該載體或該宿主細胞係經由鞘內投與或輸注投與至該個體。
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