TW202233178A - 固體配製物 - Google Patents

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蘇恩 安徒生
馬修 拉夫林根
伊萬 索默斯
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Abstract

本發明關於包含活性藥物成分；和甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素之一的藥物配製物，其中該活性藥物成分係登革熱病毒複製抑制劑。還描述了包含所述藥物配製物的固體劑型、用於製備該藥物配製物之方法及該藥物配製物在預防和/或治療方法中之用途。

Description

固體配製物
本發明關於藥物配製物，其包含：活性藥物成分；和甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素，以及包含所述藥物配製物的固體劑型。本發明還關於製備此類藥物配製物之方法，並關於此類藥物配製物在預防或治療疾病、綜合症、病症或障礙中之用途。
藉由蚊子或蜱傳播的黃病毒在人中引起危及生命的感染，如腦炎和出血熱。已知黃病毒登革熱（登革熱病毒）的四種不同但密切相關的血清型。WO 2016/180696揭露了針對登革熱病毒的所有四（4）種血清型顯示高度有效活性的活性藥劑。
許多活性藥物成分（API）具有諸如疏水性和不穩定性的特性，這給提供適合的藥物配製物帶來了挑戰。
對活性藥物成分（例如WO 2016/180696中描述的登革熱病毒複製抑制劑）的改進的藥物配製物存在需求。
本發明關於藥物配製物，其包含 a) 活性藥物成分（API）；以及 b1) 甲基丙烯酸共聚物、或 b2) 羥丙基甲基纖維素（HPMC）； 其中該API係登革熱病毒複製抑制劑。
本發明之實施方式包括如本文所述之藥物配製物，其中API係登革病毒複製抑制劑。
本發明還提供了包含如本文所述之藥物配製物的固體劑型。
在其中API係登革熱病毒複製抑制劑的實施方式中，本發明提供了使用本文所述之藥物配製物和固體劑型治療或預防受試者的疾病、綜合症、病症或障礙之方法，該受試者包括其中該疾病、綜合症、病症或障礙係登革熱病毒感染的哺乳動物和/或人。
本發明還關於此類藥物配製物和/或固體劑型在製備藥物中之用途，其中製備的藥物用於治療或預防登革熱病毒感染。
本發明還關於用作藥物的此類藥物配製物和/或固體劑型。在另一個實施方式中，本發明關於本文所述之藥物配製物和/或固體劑型，用於在治療或預防登革熱病毒感染中使用。
本發明還提供了用於製備如本文所述之藥物配製物之方法，該方法包括以下步驟： a) 將該API溶解在溶劑中以形成溶液； b) 將甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素與步驟a) 中形成的溶液混合從而獲得混合物； c) 將該混合物噴霧乾燥以獲得固體分散體； d) 視需要將該固體分散體與至少一種藥學上可接受的賦形劑共混； 以提供如本文所述之藥物配製物。
本發明還提供了用於製備本文所述之固體劑型之方法，該方法包括以下步驟： a) 將該API溶解在溶劑中以形成溶液； b) 將甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素與步驟a) 中形成的溶液混合從而獲得混合物； c) 將該混合物噴霧乾燥以獲得固體分散體； d) 視需要將該固體分散體與至少一種藥學上可接受的賦形劑共混； e) 將共混物壓製成片劑； 以提供如本文所述之固體劑型。
本揭露可以藉由參考以下描述更充分地理解，包括以下術語詞彙表和總結性實例。應當理解，為清楚起見，本文在單獨方面的上下文中描述的所揭露的藥物配製物和方法的某些特徵也可以在單個方面中組合提供。相反，為簡潔起見，在單個方面的上下文中描述的所揭露的藥物配製物和方法的各種特徵也可以分開或以任何亞組合形式提供。
本文給出的一些定量表現沒有用術語「約」限定。應理解，無論是否明確地使用術語「約」，本文給出的每個量意指實際給出的值，並且還意指基於熟悉該項技術者合理推斷的此類給定值的近似值，包括由於針對此類給定值的實驗和/或測量條件導致的近似值。
在本申請的整個說明書和申請專利範圍中，詞語「包含（comprise）」和「含有（contain）」，以及該等詞的變形例如「包含（comprising和comprises）」意指「包括但不限於」且不意欲（並且不）排除其他組分。
由端點表述的數值範圍包括該範圍內所包含的所有整數數位以及（在適當的情況下）分數（例如，1至5可以包括1、2、3、4（當例如指要素的數目時），並且還可以包括1.5、2、2.75和3.80（當例如指測量值時）。端點的表述還包括端點值自身（例如從1.0至5.0包括1.0和5.0兩者）。本文引用的任何數值範圍旨在包括其中所包含的所有子範圍。
本說明書引用的所有參考文獻藉由引用以其全文併入本文。特別地，本文具體地提及的所有參考文獻的教導藉由引用併入。
貫穿本說明書引用「一個實施方式（one embodiment或an embodiment）」意指結合該實施方式描述的特別的特徵、結構或特性包括在本發明之至少一個實施方式中。因此，貫穿本說明書在不同地方中出現短語「在一個實施方式中（in one embodiment或in an embodiment）」並不一定都指同一實施方式，但是可以指同一實施方式。此外，特別的特徵、結構或特性可以按任何適合的方式組合，如將從本揭露，在一或多個實施方式中，對於熟悉該項技術者來說係顯而易見的。此外，儘管本文所述之一些實施方式包括其他實施方式中包括的一些但不是其他特徵，但是不同實施方式的特徵的組合也意在本發明之範圍內，並且形成不同實施方式，如將會被熟悉該項技術者理解的那樣。
對於在醫學中的使用，如本文所揭露的API的共晶或鹽（如具有式 (I) 之化合物的鹽）係指非毒性的「藥學上可接受的鹽」。「藥學上可接受的」可意指由聯邦或州政府的監管機構或美國以外的國家的相應機構批准的或可批准的，或者美國藥典中或其他公認藥典中列出的用於在動物（更特別地，在人類中）中使用。
然而，其他鹽可用於製備API，如具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽形式。合適的API，如具有式 (I) 之化合物的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可以例如藉由將該化合物的溶液與藥學上可接受的酸例如鹽酸、硫酸、延胡索酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合而形成。此外，當API，如具有式 (I) 之化合物帶有酸性部分時，其合適的藥學上可接受的鹽可包括鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；與適當的有機配位基形成的鹽，例如四級銨鹽。因此，代表性的藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽（camsylate）、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽（撲酸鹽）、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。
可用於製備藥學上可接受的鹽的代表性酸和鹼包括酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-麩胺酸、α-側氧基-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸以及十一碳烯酸；和鹼，包括胺、L-精胺酸、苯乙苄胺、苯乍生（benzathine）、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、 N-甲基-葡糖胺、海巴明、 1H-咪唑、L-離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-𠰌啉、哌𠯤、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺、胺基丁三醇和氫氧化鋅。
當API（如具有式 (I) 之化合物）具有至少一個手性中心時，它們可以相應地以鏡像異構物存在。當化合物具有兩個或更多個手性中心時，它們可以另外以非鏡像異構物存在。應當理解，所有該等異構物及其混合物都涵蓋在本發明之範圍內。此外，一些化合物可能以同質異像物存在，並因此旨在包括在本發明內。另外，一些化合物可以與水（即水合物）或有機溶劑形成溶劑化物，並且該等溶劑化物也意欲涵蓋在本發明之範圍內。技術者將理解，如本文所用的術語化合物係指包括溶劑化的具有式 (I) 之化合物。
當製備API（如具有式 (I) 之化合物）之方法產生立體異構物的混合物時，該等異構物可以藉由常規技術例如製備型層析法分離。化合物可以外消旋形式製備，或者單個鏡像異構物可以藉由鏡像異構物特異性合成（enantiospecific synthesis）或藉由拆分來製備。例如，可藉由標準的技術，如藉由與光學活性酸（如(-)-二對甲基苯甲醯基-d-酒石酸和/或(+)-二對甲基苯甲醯基-l-酒石酸）形成鹽來形成非鏡像異構物對，然後分步結晶並再生游離鹼而將化合物拆分成它們的組分鏡像異構物。也可藉由形成非鏡像異構物酯或醯胺，然後進行層析分離並除去手性助劑而拆分化合物。可替代地，可以使用手性固定相或異手性柱拆分化合物。
在本發明藥物配製物的一個實施方式中，API係具有式 (I) 之化合物，其中所述化合物係包含(+)-鏡像異構物、由其組成和/或基本上由其組成的化合物，其中所述化合物基本上不含(-)-異構物。在本文中，基本上不含意指少於約25%，較佳的是少於約10%，更較佳的是少於約5%，甚至更較佳的是少於約2%，並且甚至更較佳的是少於約1%的(-)-異構物，其可如下計算：
Figure 02_image001
。
在本發明之藥物配製物的另一個實施方式中，API係具有式 (I) 之化合物，其中所述化合物係包含(-)-鏡像異構物、由其組成和基本上由其組成的化合物，其中所述化合物基本上不含(+)-異構物。在本文中，基本上不含意指少於約25%，較佳的是少於約10%，更較佳的是少於約5%，甚至更較佳的是少於約2%，並且甚至更較佳的是少於約1%的(+)-異構物，其可如下計算
Figure 02_image003
。
在用於製備本發明多個實施方式的化合物的任何方法中，可能有必要和/或期望保護所關注的任何分子上的敏感性或反應性基團。這可藉由常規保護基團實現，例如在以下文獻中描述的那些： Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition[有機化學中的保護基團 第二版], J.F.W. McOmie, 納姆出版社（Plenum Press）, 1973；T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團], 約翰·威利父子出版公司（John Wiley & Sons）, 1991；和T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition [ 有機合成中的保護基團 第三版 ],約翰·威利父子出版公司, 1999。可使用本領域已知的方法在方便的後續階段除去保護基團。
除非另有說明，否則術語「wt%」和「重量百分比」可互換使用來指按該藥物配製物的重量計成分（例如，賦形劑或活性藥物成分）的濃度。
術語「室溫」（RT）係指從約15°C至約30°C，特別是從約20°C至約30°C的溫度。較佳的是，室溫係約25°C的溫度。
平均分子量可以例如係指數均或重均分子量。平均分子量可以例如是使用凝膠滲透層析法或質譜測量。
術語「受試者」係指已是治療、觀察或實驗物件的動物，較佳的是哺乳動物，最較佳的是人類。
術語「治療有效量」係指活性化合物或藥劑的量，該量引起研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫生所尋求的在組織系統、動物或人類中的生物學或醫學響應，包括減少或抑制酶或蛋白質活性、或緩解症狀、減輕病症、減慢或延緩疾病進展、或預防疾病。
在其中API係登革熱病毒複製抑制劑的實施方式中，術語「治療有效量」可為指當投與於受試者時能夠在下列方面起效的本發明之配製物的量：(1) 至少部分減輕、抑制、預防和/或緩解由登革熱病毒引起的病症或障礙或疾病。
如本文所用，術語「登革熱病毒」係指黃病毒科的單正股RNA病毒；已知黃病毒登革熱的四種不同的但密切相關的血清型，所謂的DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4。藉由蚊子或蜱傳播的黃病毒在人中引起危及生命的感染，如腦炎和出血熱。
如本文所用，術語「登革熱病毒複製抑制劑」係指抑制或減少由登革熱病毒引起的至少一種病症、症狀、障礙和/或疾病的藥劑。
如本文所用，除非另有說明，否則術語「影響（affect）」或「受影響（affected）」（當提及受登革熱病毒複製的抑制的影響的疾病、綜合症、病症或障礙時）包括所述疾病、綜合症、病症或障礙的一或多種症狀或表現的頻率和/或嚴重性的降低；和/或包括預防所述疾病、綜合症、病症或障礙的一或多種症狀或表現的發展或者該疾病、病症、綜合症或障礙的發展。
如本文所用，在一個實施方式中，術語任何疾病、病症、綜合症或障礙的「治療（treat、treating或treatment）」係指緩解該疾病、病症、綜合症或障礙（即，減慢或阻止或減少該疾病或其至少一種臨床症狀的發展）。在另一個實施方式中，「治療（treat、treating或treatment）」係指減輕或緩解至少一種身體參數，包括不能被患者辨別的那些。在另外的實施方式中，「治療（treat、treating或treatment）」係指在身體方面（例如可辨別的症狀的穩定）、生理學方面（例如身體參數的穩定）或者在這兩個方面調節疾病、病症、綜合症或障礙。在又另一個實施方式中，「治療（treat、treating或treatment）」係指預防或延遲該疾病、病症、綜合症或障礙的發作或發展或進展。
如本文所用，術語「防止（prevent、prevention或preventing）」係指對未患病但已接近過或可能接近患有該疾病的人的受試者降低獲得或發展給定病症的風險，或降低或抑制復發或所述病症。
如本文所用，「賦形劑」係藥物組配製物中的非活性成分。賦形劑的實例包括稀釋劑、潤濕劑（例如，界面活性劑）、黏合劑、助流劑、潤滑劑、崩散劑等。
如本文所用，「崩散劑（disintegrant agent或disintegrant）」係使藥物配製物水合並且有助於片劑分散的賦形劑。崩散劑的實例包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮（即，交聯的聚乙烯基N-吡咯啶酮）、羥基乙酸澱粉鈉、或其任何組合。
如本文所用，「稀釋劑」或「填充劑」係增加藥物配製物的體積的賦形劑。稀釋劑的實例包括乳糖、山梨糖醇、纖維素、磷酸鈣、澱粉、糖（例如，甘露醇、蔗糖等）或其任何組合。
如本文所用，「潤濕劑」或「界面活性劑」係賦予藥物配製物以增強的溶解度和/或潤濕性的賦形劑。潤濕劑的實例包括十二烷基硫酸鈉（SLS）、硬脂醯延胡索酸鈉（SSF）、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯（即，聚山梨醇酯20）（例如，Tween™或Tween 20）、或其任何組合。
如本文所用，「黏合劑」係賦予藥物配製物以增強的內聚或拉伸強度（例如，硬度）的賦形劑。黏合劑的實例包括二鹼式磷酸鈣、蔗糖、玉米（corn/maize）澱粉、微晶纖維素、和改性纖維素（例如，羥甲基纖維素）。
如本文所用，「助流劑」係賦予藥物配製物以增強的流動特性的賦形劑。助流劑的實例包括膠態二氧化矽和/或滑石。
如本文所用，「著色劑」係賦予藥物配製物以所希望的顏色的賦形劑。著色劑的實例包括可商購的顏料，諸如FD&C藍色#1鋁色澱、FD&C藍色#2、其他FD&C藍色顏色、二氧化鈦、氧化鐵、和/或其組合。其他著色劑包括可商購的顏料，諸如FD&C綠色#3。
如本文所用，「潤滑劑」係被添加到壓製成片劑的藥物配製物中的賦形劑。潤滑劑有助於將顆粒壓實成片劑並且從沖模壓機中噴射出藥物配製物片劑。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸（硬脂酸甘油酯）、氫化油、硬脂醯延胡索酸鈉、或其任何組合。
本文以下闡述了本發明之藥物配製物、用途和方法的較佳的陳述（特徵）和實施方式。除非明確指出相反，否則如此定義的本發明之每個陳述和實施方式可以與任何其他陳述和/或實施方式組合。特別地，指示為較佳的或有利的任何特徵可以與指示為較佳的或有利的任何一或多個其他特徵或陳述組合。對此，特別地，藉由以下編號的方面和實施方式中的一或多個與任何其他陳述和/或實施方式中的任何一個或它們的任何組合記錄本發明。 1.  一種藥物配製物，其包含： a) 活性藥物成分（API）；以及 b1) 甲基丙烯酸共聚物、或 b2) 羥丙基甲基纖維素（HPMC） 其中該API係登革熱病毒複製抑制劑。 2.  如陳述1所述之藥物配製物，其中該藥物配製物係固體配製物。 3.  如陳述1或2中任一項所述之藥物配製物，其中該API和該甲基丙烯酸共聚物按以下比率存在於所述配製物中：4 : 1至1 : 9，較佳的是3.9至1 : 8；較佳的是3.8至1 : 7；3.7至1 : 6；較佳的是3 : 6至1 : 5，較佳的是3.5 : 1至1 : 4.5；較佳的是3 : 1至1 : 4；較佳的是2.5 : 1至1 : 3.5；較佳的是2 : 1至1 : 3；較佳的是2.5 : 1至1 : 2.5，較佳的是2 : 1至1 : 2；較佳的是1.5 : 1至1 : 1.5。 4.  如陳述1或2中任一項所述之藥物配製物，其中該API和該羥丙基甲基纖維素按以下比率存在於所述配製物中：4 : 1至1 : 5，較佳的是3.5 : 1至1 : 4.5；較佳的是3 : 1至1 : 4；較佳的是2.5 : 1至1 : 3.5；較佳的是2 : 1至1 : 3；較佳的是2.5 : 1至1 : 2.5，較佳的是2 : 1至1 : 2；較佳的是1.5 : 1至1 : 1.5。 5.  如陳述1至4中任一項所述之藥物配製物，其中該甲基丙烯酸共聚物係丙烯酸和/或甲基丙烯酸/酯的共聚物，例如以商品名Eudragit®出售的那些化合物，包括但不限於Eudragit® L-100、Eudragit® E-100、Eudragit® L-100-55或其任何混合物。 6.  如陳述1至5中任一項所述之藥物配製物，其中該甲基丙烯酸共聚物選自包含以下的組：甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物；甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物；及其混合物。 7.  如陳述1至6中任一項所述之藥物配製物，其中該甲基丙烯酸共聚物係甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物。 8.  如陳述7所述之藥物配製物，其中該共聚物中甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的比率為0.5 : 2至0.6 : 1.5，較佳的是0.8 : 1.3至1.2 : 1，更較佳的是1 : 1左右。 9.  如陳述1至8中任一項所述之藥物配製物，其中該甲基丙烯酸共聚物係聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1 : 1（EUDRAGIT® L100）。 10.      如陳述1至9中任一項所述之藥物配製物，其中該羥丙基甲基纖維素的2% H 2O溶液在25°C的黏度範圍為3至5000 mPa.s之間，該羥丙基甲基纖維素為如HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC E50、HPMC K3、HPMC K4M、HPMC-AS及其混合物。 11.      如陳述1至10中任一項所述之藥物配製物，其中該羥丙基甲基纖維素的2% H 2O溶液在25°C的黏度範圍為3至500 mPa.s之間，該羥丙基甲基纖維素為如HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC E50及其混合物。 12.      如陳述1至11中任一項所述之藥物配製物，其中該羥丙基甲基纖維素的2% H 2O溶液在25°C的黏度範圍為3至50 mPa.s之間，該羥丙基甲基纖維素為如HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC E50及其混合物。 13.      如陳述1至12中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含相對於該配製物的總重量至多50 wt%，較佳的是至多40 wt%，更較佳的是至多30 wt%，最較佳的是至多25 wt%，甚至最較佳的是20 wt%的API。 14.      如陳述1至13中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含相對於該配製物的總重量0.1 wt%至50 wt%，較佳的是1 wt%至40 wt%，更較佳的是2.5 wt%至30 wt%，最較佳的是5 wt%至25 wt%的API。 15.      如陳述1至14中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物進一步包含選自以下的一或多種藥學上可接受的賦形劑：崩散劑、黏合劑、稀釋劑、潤滑劑、穩定劑、潤濕劑、助流劑、滲透劑、著色劑、塑化劑和包衣。 16.      如陳述1至15中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物進一步包含一或多種賦形劑；其中該配製物包含相對於該配製物的總重量至多80 wt%、較佳的是至多70 wt%、較佳的是至多60 wt%的一或多種賦形劑。該配製物包含相對於該配製物的總重量至少10 wt%、較佳的是至少20 wt%、較佳的是至少30 wt%的一或多種賦形劑。 17.      如陳述1至16中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物進一步包含一或多種稀釋劑；其中該配製物包含相對於該配製物的總重量至多95 wt%，較佳的是至多80 wt%，較佳的是至多75 wt%的稀釋劑。該配製物包含相對於該配製物的總重量至少5 wt%，較佳的是至少10 wt%，較佳的是至少15 wt%的稀釋劑。 18.      如陳述1至17中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物進一步包含一或多種崩散劑；其中該配製物包含相對於該配製物的總重量至多30 wt%，較佳的是至多20 wt%，較佳的是至多15 wt%，較佳的是至多10 wt%的崩散劑。該配製物包含相對於該配製物的總重量至少1 wt%，較佳的是至少2.5 wt%，較佳的是至少5 wt%，較佳的是至少8 wt%的崩散劑。 19.      如陳述1至18中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物進一步包含一或多種黏合劑；其中該配製物包含相對於該配製物的總重量至多50 wt%，更較佳的是至多45 wt%，較佳的是至多40 wt%，較佳的是至多35 wt%的黏合劑。該配製物包含相對於該配製物的總重量至少5 wt%，較佳的是至少10 wt%，較佳的是至少15 wt%，更較佳的是至少20 wt%，最較佳的是至少25 wt%的黏合劑。 20.      如陳述1至19中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物進一步包含一或多種潤滑劑；其中該配製物包含相對於該配製物的總重量至多5.5 wt%，較佳的是至多3.5 wt%，較佳的是至多2 wt%的潤滑劑。該配製物包含相對於該配製物的總重量至少0.5 wt%，較佳的是至少1 wt%，較佳的是至少1.5 wt%的潤滑劑。 21.      如陳述1至20中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物進一步包含一或多種潤濕劑；其中該配製物包含相對於該配製物的總重量至多5.5 wt%，較佳的是至多3.5 wt%，較佳的是至多2 wt%的潤濕劑。該配製物包含相對於該配製物的總重量至少0.5 wt%，較佳的是至少1 wt%，較佳的是至少1.5 wt%的潤濕劑。 22.      如陳述1至21中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物進一步包含一或多種助流劑；其中該配製物包含相對於該配製物的總重量至多10 wt%，較佳的是至多8 wt%，較佳的是至多5 wt%的助流劑。該配製物包含相對於該配製物的總重量至少0.1 wt%，較佳的是至少1 wt%，較佳的是至少2 wt%的助流劑。 23.      如陳述1至22中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含形成該配製物顆粒內相的多個顆粒和形成該配製物顆粒外相的一或多種賦形劑。 24.      如陳述23所述之藥物配製物，其中該配製物包含按該藥物配製物的重量計至少15 wt%；至少20 wt%；至少28 wt%；至少34 wt%的顆粒內相。 25.      如陳述23或24中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含按該藥物配製物的重量計至多99 wt%，至多93 wt%，至多85 wt%，至多80 wt%，至多74 wt%；至多73 wt%；至多67 wt%；至多63 wt%；至多60 wt%，至多53 wt%的顆粒內相。 26.      如陳述23至25中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含顆粒內相，其包含按該藥物配製物的重量計1 wt%至70 wt%；2 wt%至60 wt%；3 wt%至55 wt%；4 wt%至50 wt%；5 wt%至45 wt%；較佳的是5 wt%至40 wt%；較佳的是10 wt%至35 wt%；較佳的是15 wt%至30 wt%的API。 27.      如陳述23至26中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含顆粒內相，其包含按該藥物配製物的重量計5 wt%至60 wt%；較佳的是8 wt%至50 wt%；較佳的是15 wt%至45 wt%的甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素。 28.      如陳述23至27中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含顆粒內相，其包含按該藥物配製物的重量計5 wt%至60 wt%；較佳的是10 wt%至60 wt%；較佳的是10 wt%至50 wt%；較佳的是15 wt%至50 wt%的填充劑。 29.      如陳述23至28中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含顆粒內相，其包含按該藥物配製物的重量計1 wt%至10 wt%；較佳的是1 wt%至9 wt%，較佳的是1.7 wt%至8 wt%的崩散劑。 30.      如陳述23至29中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含顆粒內相，其包含按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至5 wt%；較佳的是0.2 wt%至4.7 wt%；較佳的是0.5 wt%至4.5 wt%的助流劑。 31.      如陳述23至30中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含顆粒內相，其包含按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至5 wt%；較佳的是0.2 wt%至4.7 wt%；較佳的是0.5 wt%至4.5 wt%的界面活性劑。 32. 如陳述23至31中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含顆粒內相，其包含按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至3 wt%；較佳的是0.2 wt%至2.7 wt%；較佳的是0.5 wt%至2.5 wt%的潤滑劑。 33. 如陳述23至32中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含顆粒內相，其包含：(i) 按該藥物配製物的重量計5 wt%至45 wt%；較佳的是5 wt%至40 wt%；較佳的是10 wt%至35 wt%；較佳的是15 wt%至30 wt%的API；(ii) 按該藥物配製物的重量計5 wt%至60 wt%；較佳的是8 wt%至50 wt%；較佳的是15 wt%至45 wt%的甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素；(iii) 按該藥物配製物的重量計5 wt%至60 wt%；較佳的是10 wt%至60 wt%；較佳的是10 wt%至50 wt%；較佳的是15 wt%至50 wt%的填充劑；(iv) 按該藥物配製物的重量計1 wt%至10 wt%；較佳的是1 wt%至9 wt%，較佳的是1.7 wt%至8 wt%的崩散劑；(v) 按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至5 wt%；較佳的是0.2 wt%至4.7 wt%；較佳的是0.5 wt%至4.5 wt%的助流劑；(vi) 按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至5 wt%；較佳的是0.2 wt%至4.7 wt%；較佳的是0.5 wt%至4.5 wt%的界面活性劑；以及 (vii) 按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至3 wt%；較佳的是0.2 wt%至2.7 wt%；較佳的是0.5 wt%至2.5 wt%的潤滑劑。 34.      如陳述23至33中任一項所述之藥物配製物，其中該藥物配製物包含按該藥物配製物的重量計至少5 wt%；至少7 wt%；至少10 wt%；至少15 wt%；至少20 wt%；至少28 wt%；至少34 wt%的顆粒外相。 35.      如陳述23至34中任一項所述之藥物配製物，其中該藥物配製物包含按該藥物配製物的重量計至多74 wt%；至多73 wt%；至多67 wt%；至多63 wt%；至多53 wt%，至多40 wt%的顆粒外相。 36.      如陳述23至35中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含顆粒外相，其包含按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至5.0 wt%；較佳的是0.2 wt%至4.7 wt%；較佳的是0.5 wt%至3.5 wt%的崩散劑； 37.      如陳述23至36中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含顆粒外相，其包含按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至3 wt%；較佳的是0.2 wt%至2.7 wt%；較佳的是0.5 wt%至2.5 wt%的潤滑劑。 38.      如陳述23至37中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含顆粒外相，其包含按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至55 wt%；0.2 wt%至50 wt%；0.3 wt%至45 wt%；0.4 wt%至40 wt%；0.5 wt%至35 wt%；0.6 wt%至30 wt%；0.7 wt%至25 wt%；0.8 wt%至20 wt%；1 wt%至15 wt%；1.3 wt%至12 wt%；2 wt%至10 wt%；2.5 wt%至9 wt%；3 wt%至8 wt%；4 wt%至7 wt%；5 wt%至6 wt%的填充劑。 39.      如陳述23至38中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含顆粒外相，其包含以下：(a) 按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至5.0 wt%；較佳的是0.2 wt%至4.7 wt%；較佳的是0.5 wt%至3.5 wt%；更較佳的是1 wt%至3 wt%的崩散劑；(b) 按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至3 wt%；較佳的是0.2 wt%至2.7 wt%；較佳的是0.5 wt%至2.5 wt%的潤滑劑；以及 (c) 按該藥物配製物的重量計1 wt%至15 wt%；較佳的是1.3 wt%至12 wt%；較佳的是2.5 wt%至8 wt%；更較佳的是3 wt%至5 wt%的填充劑。 40.      如陳述1至39中任一項所述之藥物配製物，其中該API係具有式 (I) 之化合物
Figure 02_image005
(I) 其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物；所述化合物選自下組，其中： R 1係H，R 2係F並且R 3係H或CH 3， R 1係H、CH 3或F，R 2係OCH 3，並且R 3係H，並且 R 1係H，R 2係OCH 3並且R 3係CH 3， R 1係CH 3，R 2係F並且R 3係H， R 1係CF 3或OCF 3，R 2係H並且R 3係H， R 1係OCF 3，R 2係OCH 3，並且R 3係H，並且 R 1係OCF 3，R 2係H並且R 3係CH 3。 41.      如陳述40所述之藥物配製物，其中該具有式 (I) 之化合物係：
Figure 02_image007
或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物。 42.      一種固體劑型，其包含如陳述1至41中任一項所述之藥物配製物。 43.      如陳述42所述之固體劑型，其中該劑型係口服劑型。 44.      如陳述42或43所述之固體劑型，其中該劑型係片劑。 45.      如陳述42至44中任一項所述之固體劑型，其中該配製物包含0.5至1000 mg的API；較佳的是1至900 mg的API；較佳的是2至800 mg的API；較佳的是3至700 mg的API；較佳的是4至600 mg的API；較佳的是5至500 mg的API；較佳的是6至400 mg的API；較佳的是7至300 mg的API；較佳的是8至200 mg的API；較佳的是9至100 mg的API；較佳的是10至50 mg的API。 46.      如陳述42至45中任一項所述之固體劑型，其中該配製物包含至少0.1 mg、至少5 mg、至少10 mg、至少20 mg、至少50 mg、至少100 mg、至少200 mg、至少300 mg、至少400 mg、至少500 mg或至少1000 mg的API；較佳的是，API係：
Figure 02_image007
。 47.      一種治療或預防登革熱病毒感染之方法，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的如陳述1至41中任一項所述之藥物配製物，或向有需要的受試者投與治療有效量的如陳述42至46中任一項所述之固體劑型。 48.      如陳述1至41中任一項所述之藥物配製物用於在製備用於治療或預防登革熱病毒感染的藥物中之用途。 49.      如陳述42至46中任一項所述之固體劑型用於在製備用於治療或預防登革熱病毒感染的藥物中之用途。 50.      如陳述1至41中任一項所述之藥物配製物，用作藥物。 51.      如陳述42至46中任一項所述之固體劑型，用作藥物。 52.      如陳述1至41中任一項所述之藥物配製物用於在治療或預防登革病毒感染之方法中使用。 53.      如陳述42至46中任一項所述之固體劑型用於在治療或預防登革熱病毒感染之方法中使用。 54.      一種用於製備如陳述1至40中任一項所述之藥物配製物之方法，該方法包括以下步驟： a) 將該API溶解在溶劑中以形成溶液； b) 將該甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素與步驟a) 中形成的溶液混合從而獲得混合物； c) 將該混合物噴霧乾燥以獲得固體分散體； d) 視需要將該固體分散體與至少一種藥學上可接受的賦形劑共混； 以提供如陳述1至34中任一項所述之藥物配製物。 55.      如陳述54中任一項所述之方法，其中該API係具有式 (I) 之化合物
Figure 02_image005
(I) 其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物；所述化合物選自下組，其中： R 1係H，R 2係F並且R 3係H或CH 3， R 1係H、CH 3或F，R 2係OCH 3，並且R 3係H，並且 R 1係H，R 2係OCH 3並且R 3係CH 3， R 1係CH 3，R 2係F並且R 3係H， R 1係CF 3或OCF 3，R 2係H並且R 3係H， R 1係OCF 3，R 2係OCH 3，並且R 3係H，並且 R 1係OCF 3，R 2係H並且R 3係CH 3。 56.      如陳述54至55中任一項所述之方法，其中該API係：
Figure 02_image007
。 藥物配製物
本發明提供了一種藥物配製物，其包含： a) 活性藥物成分（API），其係登革熱病毒複製抑制劑；以及 b1) 甲基丙烯酸共聚物、或 b2) 羥丙基甲基纖維素（HPMC）。
在一些實施方式中，根據本發明的藥物配製物包含API（其係登革病毒複製抑制劑）和至少一種甲基丙烯酸共聚物。
如本文所用，術語「甲基丙烯酸共聚物」較佳的係指丙烯酸和/或甲基丙烯酸/酯的共聚物，如以商品名Eudragit®銷售的那些化合物。Eudragit® 從例如德國埃森的Evonik Healthcare & Nutrition GmbH公司商購獲得。
可以使用不同類型的甲基丙烯酸共聚物，它們包括聚(甲基丙烯酸共聚甲基丙烯酸甲酯) 1 : 1（如Eudragit® L-100、Eudragit® L12.5）；聚(甲基丙烯酸共聚甲基丙烯酸甲酯) 1 : 2（如Eudragit® S-100、Eudragit® S12,5、Eudragit® FS30D）；聚(甲基丙烯酸共乙酯) 1 : 1（如Eudragit® L30D55、Eudragit® L100-55）；聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲胺乙酯氯化物) 1 : 2 : 0.1（如Eudragit® RS30D）；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲胺乙酯氯化物) 1 : 2 : 0.2（如Eudragit® RL30D）；聚(丙烯酸乙酯共-甲基丙烯酸甲酯) 2 : 1（如Eudragit® NM 30D或Eudragit NE 30D）；基於比率為2 : 1 : 1的甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的陽離子共聚物（Eudragit® E-100）及其組合。
在一些實施方式中，該甲基丙烯酸共聚物選自包含以下的組：甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物；甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物；及其混合物。
在一些實施方式中，該甲基丙烯酸共聚物係甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物。較佳的是，該共聚物中甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的比率為0.5 : 2至2 : 0.5，較佳的是0.8 : 1至1.2 : 1（例如1 : 1）。
在一些實施方式中，甲基丙烯酸共聚物係聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1 : 1（EUDRAGIT® L100，CAS號：25086-15-1）。
在一些實施方式中，根據本發明的藥物配製物包含API（其係登革病毒複製抑制劑）和羥丙基甲基纖維素。
在一些實施方式中，根據本發明的藥物配製物包含結晶速率抑制劑。術語「結晶速率抑制劑」係指賦形劑，例如聚合物賦形劑，其被添加到配製物中，目的係當向受試者投與配製物時抑制API的結晶。結晶速率抑制劑可用於改善API的生物利用度，其中與無定形/溶解狀態相比，結晶形式通常明顯更低。結晶速率抑制劑可以稱為結晶抑制劑或穩定劑。
在實施方式中，結晶速率抑制劑選自聚乙烯吡咯啶酮（PVP）、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物（PVPVA）、聚(甲基)丙烯酸酯聚合物（例如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物）、環糊精或環糊精衍生物（例如(2-羥丙基)-β-環糊精（HPBCD））、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯己內醯胺接枝共聚物、聚(乙烯醇)、泊洛沙姆（例如泊洛沙姆188、338或407）及其任何組合。
在一個實施方式中，結晶速率抑制劑選自羥丙基甲基纖維素（HPMC）、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯基己內醯胺接枝共聚物、聚乙烯吡咯啶酮（PVP）和聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物（PVPVA）及其組合。在另一個實施方式中，結晶速率抑制劑選自羥丙基甲基纖維素（HPMC）和聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物（PVPVA）。PVPVA係1-乙烯基-2-吡咯啶酮和乙酸乙烯酯的質量比為6 : 4的共聚物（PVPVA64）。
聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物的名稱和縮寫包括但不限於PVPVA、PVP-Vac-共聚物和聚(1-乙烯基吡咯啶酮-共-乙酸乙烯酯)。
1-乙烯基-2-吡咯啶酮和乙酸乙烯酯的質量比為6 : 4的共聚物（PVPVA64）的名稱和縮寫包括但不限於共聚維酮（copolyvidone、copovidum和copovidone）。市售的PVPVA64的實例係Kollidon® VA64、Kollidon® VA64 Fine、Luviskol VA64®、和Plasdone S-630®。
聚乙烯吡咯啶酮的名稱和縮寫包括但不限於PVP、聚維酮和交聚維酮。交聚維酮係乙烯基吡咯啶酮的交聯均聚物。市售PVP的實例係Plasdone® K-12。
羥丙基甲基纖維素，也稱為羥丙甲纖維素（HPMC）係脫水葡萄糖，其中一些羥基基團被甲基基團取代形成甲基醚部分，其他的被羥丙基基團或甲氧基丙基基團取代形成羥丙基醚或甲氧基丙基醚部分。
羥丙基甲基纖維素聚合物（HPMC）可從多個來源（例如陶氏化學公司（Dow Chemical Co.）的商標名Methocel®和信越公司（Shin Etsu）的商標名Metolose®）獲得不同黏度等級的產品。低黏度聚合物的實例有Methocel E5®、Methocel E6®、Methocel E-15LV®、Methocel E50LV®、Methocel K100LV® 和 Methocel F50LV®，其2%水溶液在25°C的黏度分別約為5 mPas、6 mPas、15 mPas、50 mPas、100 mPas 和50 mPas。中等黏度HPMC的實例有Methocel E4M®和Methocel K4M，其2%水溶液在25°C的黏度為4,000 mPas。高黏度HPMC的實例有Methocel K15M®和Methocel K100M®，其2%水溶液在25°C的黏度為15,000 mPas和100,000 mPas。
在一些實施方式中，該羥丙基甲基纖維素的2% H 2O溶液在25°C的黏度範圍為3至5000 mPa.s之間，該羥丙基甲基纖維素為如HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC E50、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC-AS及其混合物。在一些實施方式中，該羥丙基甲基纖維素的2% H2O溶液在25°C的黏度範圍為3至500 mPa.s之間，該羥丙基甲基纖維素為如HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC E50及其混合物。在一些實施方式中，該羥丙基甲基纖維素的2% H2O溶液在25°C的黏度範圍為3至50 mPa.s之間，該羥丙基甲基纖維素為如HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC E50及其混合物。
在一個實施方式中，本發明提供了藥物配製物，a) 活性藥物成分（API），其係登革病毒複製抑制劑，其係如上文所定義的具有式 (I) 之化合物，並且較佳的是
Figure 02_image007
或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物；以及 b1) 甲基丙烯酸共聚物、或 b2) 羥丙基甲基纖維素（HPMC）。
本發明之藥物配製物可包含相對於該配製物的總重量至多50 wt%、至多40 wt%、至多35 wt%、至多30 wt%或至多25 wt%的API。該藥物配製物可包含相對於該配製物的總重量至少0.1 wt%、至少0.5 wt%、至少1 wt%、至少5 wt%、至少10 wt%、至少15 wt%、至少17 wt%或至少20 wt%的API。該藥物配製物可包含相對於該配製物總重量0.1 wt%至45 wt%、0.5 wt%至40 wt%、1 wt%至40 wt%、5 wt%至35 wt%或10 wt%至35 wt%的API。
本發明之藥物配製物可包含0.1 mg至3000 mg的API、1 mg至2000 mg的API、5 mg至1500 mg的API、5 mg至1000 mg的API、10至500 mg的API、15 mg至400 mg的API、20 mg至350 mg的API，或其中包含的任何特定量或範圍。所述API的治療有效量將隨著被預防或治療的疾病、綜合症、病症和障礙而變化。 本發明之藥物配製物可以包含： 20 mg至6000 mg的甲基丙烯酸共聚物、30 mg至4000 mg的甲基丙烯酸共聚物、40 mg至2000 mg的甲基丙烯酸共聚物、50 mg至1500 mg的甲基丙烯酸共聚物，60 mg至1000 mg的甲基丙烯酸共聚物、70 mg至1000 mg的甲基丙烯酸共聚物、80 mg至600 mg的甲基丙烯酸共聚物，或其中包含的任何特定量或範圍；或者 20 mg至6000 mg的羥丙基甲基纖維素、30 mg至4000 mg的羥丙基甲基纖維素、40 mg至2000 mg的羥丙基甲基纖維素、50 mg至1500 mg的羥丙基甲基纖維素、60 mg至1000 mg的羥丙基甲基纖維素、70 mg至1000 mg的羥丙基甲基纖維素、80 mg至600 mg的羥丙基甲基纖維素，或其中包含的任何特定量或範圍。
本發明之藥物配製物可以進一步包含一或多種稀釋劑；其中該配製物包含20 mg至7500 mg的稀釋劑，較佳的是30 mg至6500 mg、較佳的是40 mg至4500 mg、較佳的是50 mg至2500 mg、較佳的是60 mg至2000 mg、較佳的是80 mg至1000 mg、較佳的是90 mg至550 mg的稀釋劑，或其中包含的任何特定量或範圍。
本發明之藥物配製物可以進一步包含一或多種界面活性劑；其中該配製物包含0.5 mg至300 mg的界面活性劑，較佳的是0.6 mg至250 mg、較佳的是0.8 mg至200 mg、較佳的是1 mg至150 mg、較佳的是1.2 mg至100 mg、較佳的是1.5 mg至80 mg、較佳的是2 mg至30 mg的界面活性劑，或其中包含的任何特定量或範圍。
本發明之藥物配製物可以進一步包含一或多種崩散劑；其中該配製物包含3 mg至900 mg的崩散劑，較佳的是4 mg至850 mg、較佳的是5 mg至600 mg、較佳的是6 mg至500 mg、較佳的是7 mg至400 mg、較佳的是7.5 mg至200 mg、較佳的是8 mg至100 mg的崩散劑，或其中包含的任何特定量或範圍。
本發明之藥物配製物可以進一步包含一或多種助流劑；其中該配製物包含1 mg至400 mg的助流劑，較佳的是2 mg至350 mg、較佳的是3 mg至300 mg、較佳的是4 mg至200 mg、較佳的是5 mg至100 mg、較佳的是6 mg至50 mg、較佳的是8.5 mg至35 mg的助流劑，或其中包含的任何特定量或範圍。
本發明之藥物配製物可以進一步包含一或多種潤滑劑；其中該配製物包含0.5 mg至200 mg的潤滑劑，較佳的是1 mg至150 mg、較佳的是3 mg至100 mg、較佳的是4 mg至90 mg、較佳的是7 mg至90 mg、較佳的是8 mg至80 mg、較佳的是10 mg至50 mg的潤滑劑，或其中包含的任何特定量或範圍。
本發明之藥物配製物可以包含： 相對於該配製物的總重量至多60 wt%、至多50 wt%、至多45 wt%、至多40 wt%或至多35 wt%的甲基丙烯酸共聚物；或者 相對於該配製物的總重量至多60 wt%、至多50 wt%、至多45 wt%、至多40 wt%或至多35 wt%的羥丙基甲基纖維素。
本發明之藥物配製物可以包含： 相對於該配製物的總重量至少0.2 wt%、至少1 wt%、至少5 wt%、至少10 wt%、至少20 wt%的甲基丙烯酸共聚物；或者 相對於該配製物的總重量至少0.2 wt%、至少1 wt%、至少5 wt%、至少10 wt%、至少20 wt%的羥丙基甲基纖維素。
該藥物配製物可以包含： 相對於該配製物的總重量0.2 wt%至60 wt%、1 wt%至50 wt%或5 wt%至40 wt%的甲基丙烯酸共聚物；或者 相對於該配製物的總重量0.2 wt%至60 wt%、1 wt%至50 wt%或5 wt%至40 wt%的羥丙基甲基纖維素。
在一些實施方式中，API和甲基丙烯酸共聚物以4 : 1的比率；3.8 : 1的比率；3.5 : 1的比率；3.3 : 1的比率；3 : 1的比率；2.8 : 1的比率；2.5 : 1的比率；2.3 : 1的比率；2 : 1的比率；1.8 : 1的比率；1.5 : 1的比率；1 : 5的比率；1 : 4.8的比率；1 : 4.5的比率；1 : 4.3的比率；1 : 4的比率；1 : 3.8的比率；1 : 3.5的比率；1 : 3.3的比率；1 : 3的比率；1 : 2.8的比率；1 : 2.5的比率；1 : 2.3的比率；1 : 2的比率；1 : 1.5的比率或1 : 1.2的比率或包含在本文提及的任何兩個比率內的比率存在於本發明之藥物配製物中。
在一些實施方式中，API和羥丙基甲基纖維素以4 : 1的比率；3.8 : 1的比率；3.5 : 1的比率；3.3 : 1的比率；3 : 1的比率；2.8 : 1的比率；2.5 : 1的比率；2.3 : 1的比率；2 : 1的比率；1.8 : 1的比率；1.5 : 1的比率；1 : 5的比率；1 : 4.8的比率；1 : 4.5的比率；1 : 4.3的比率；1 : 4的比率；1 : 3.8的比率；1 : 3.5的比率；1 : 3.3的比率；1 : 3的比率；1 : 2.8的比率；1 : 2.5的比率；1 : 2.3的比率；1 : 2的比率；1 : 1.5的比率或1 : 1.2的比率或包含在本文提及的任何兩個比率內的比率存在於本發明之藥物配製物中。
如本文更詳細描述的，本發明之藥物配製物可以進一步包含一或多種藥學上可接受的賦形劑。藥學上可接受的賦形劑包括但不限於崩散劑、黏合劑、稀釋劑、潤滑劑、穩定劑、滲透劑、著色劑、塑化劑、包衣等。另外的適合的藥物賦形劑及其性質可以在諸如Handbook of Pharmaceutical Excipients [藥物賦形劑手冊], R.C. Rowe, P.J. Sheskey和P.J. Weller編著，第六版（由英國皇家藥學會分會藥業出版社（Pharmaceutical Press, a Division of Royal Pharmaceutical Society of Great Britain）出版）文本中找到。
稀釋劑/填充劑。
可用於本發明的稀釋劑（或填充劑）包括微晶纖維素（例如，Avicel® PH 102、Avicel® PH 101、Ceolus UF、Ceolus KG、或Ceolus PH）、矽化微晶纖維素、乳糖、山梨糖醇、纖維素、磷酸鈣、澱粉（例如，部分或完全預糊化的玉米澱粉）、糖或乳糖（例如，甘露醇、蔗糖、或類似物）、或其任何組合。微晶纖維素的實例包括可商購的Avicel®系列，如粒度為100 μm的微晶纖維素（例如，Avicel® PH 102）。微晶纖維素還包括可商購的UF、KG、或PH等級的Ceolus。稀釋劑的其他實例包括矽化微晶纖維素，諸如可商購的Prosolv®系列（例如，Prosolv® SMCC 50和SMCC HD90）。適用於本發明的乳糖包括乳糖一水合物。相對於該藥物配製物總重量的稀釋劑的量可為5 wt%至95 wt%、20 wt%至80 wt%、25 wt%至50 wt%、30 wt%至48 wt%、30 wt%至52 wt%、35 wt%至52 wt%或40 wt%至50 wt%。例如，該藥物配製物中的稀釋劑可以包含具有按該藥物配製物的重量計5 wt%至95 wt%、20 wt%至80 wt%、25 wt%至50 wt%、30 wt%至48 wt%、30 wt%至52 wt%、35 wt%至52 wt%、30 wt%至45 wt%或32.5 wt%至45 wt%的組合（或總）濃度的微晶纖維素、矽化微晶纖維素、和部分或完全預糊化的玉米澱粉。
崩散劑。
崩散劑增強藥物配製物的分散。可用於本發明的崩散劑的非限制性實例包括交聯羧甲基纖維素（例如，交聯羧甲基纖維素鈉）、交聚維酮、金屬羥基乙酸澱粉鹽（例如，羥基乙酸澱粉鈉）、及其任何組合。崩散劑的其他實例包括交聯羧甲基纖維素鈉（例如，Ac-Di-Sol®）和羥基乙酸澱粉鈉。本發明之藥物配製物可以包含給出該藥物配製物的1 wt%至10 wt%、5 wt%至9 wt%、6 wt%至8 wt%、6.5 wt%至7.5 wt%、6.75 wt%至7.25 wt%、3 wt%至7 wt%、1 wt%至7 wt%、或1.2 wt%至8.2 wt%的組合（或總）濃度的一或多種崩散劑。在一些實施方式中，該藥物配製物包含按該藥物配製物的重量計2 wt%至8 wt%（例如，2.5 wt%至7.5 wt%），較佳的是3 wt%至6 wt%；更較佳的是4 wt%至5 wt%的崩散劑（例如，交聯聚維酮）。
黏合劑。
黏合劑可以包括在藉由將一或多種黏合劑與稀釋劑和活性藥物成分混合來製造活性藥物成分的顆粒時使用的試劑。可用於本發明的黏合劑的非限制性實例包括聚乙烯吡咯啶酮、糖、改性纖維素（例如，羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、和羥乙基纖維素（HEC））、及其任何組合。黏合劑的其他實例包括聚乙烯吡咯啶酮（PVP）。HPC的實例包括低黏度聚合物HPC-SL。PVP可以藉由其「K值」來表徵，K值係聚合物組成物黏度的有用量度。PVP可為在（例如，東京化學工業株式會社（Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.））Povidone® K12、Povidone® K17、Povidone® K25、Povidone® K30、Povidone® K60 和 Povidone® K90的商品名下可商業購買的。PVP的具體實例包括可溶性噴霧乾燥的PVP。另一個實例包括具有3,000至4,000的平均分子量的PVP，如具有4,000的平均分子量的Povidone® K12。PVP可以以濕狀態或乾狀態使用。本發明之藥物配製物可以包含給出該藥物配製物的0.1 wt%至50 wt%；0.5 wt%至43 wt%；2 wt%至45 wt%；5 wt%至40 wt%、10 wt%至35 wt%、15 wt%至30 wt%；20 wt%至25 wt%的組合（或總）濃度的一或多種黏合劑。在一些實施方式中，該藥物配製物包含按該藥物配製物的重量計0.5 wt%至2 wt%（例如，1.5 wt%至2.0 wt%或1.75 wt%至2.25 wt%）的黏合劑（例如，羥丙基甲基纖維素）。
潤滑劑。
潤滑劑的功能係改進藥物配製物從例如沖模壓機中的壓縮和噴射。可用於本發明的潤滑劑的非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸（硬脂酸甘油酯）、氫化油、硬脂醯延胡索酸鈉、山崳酸甘油酯（compritol/glyceryl behenate）及其任何組合。在一個實例中，潤滑劑包括硬脂醯延胡索酸鈉。在另一個實例中，潤滑劑包括硬脂酸鎂。本發明之藥物配製物可以包含給出按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至10 wt%、0.5 wt%至6 wt%、0.8 wt%至3.5 wt%、1 wt%至3 wt%、1.5 wt%至5.5 wt%、2 wt%至4 wt%或0.25 wt%至5.25 wt%的組合（或總）濃度的一或多種潤滑劑。在一些實施方式中，該藥物配製物包含0.5 wt%至5.5 wt%，較佳的是1 wt%至2.5 wt%的潤滑劑（例如硬脂酸鎂）。
潤濕劑/界面活性劑。
本發明之藥物配製物中可以採用一或多種潤濕劑。適用於本發明的潤濕劑總體上增強藥物配製物的溶解度。潤濕劑包括界面活性劑，諸如非離子界面活性劑和陰離子界面活性劑。可用於本發明的界面活性劑的非限制性實例包括十二烷基硫酸鈉（SLS）、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸（例如，聚山梨醇酯20（例如，TWEEN 20 TM））、脫水山梨糖醇脂肪酸酯（例如，Spans®）、十二烷基苯磺酸鈉（SDBS）、琥珀酸二辛酯磺酸鈉（多庫酯鈉（Docusate））、二氧膽酸鈉鹽（DOSS）、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、N-月桂醯基肌胺酸鈉、油酸鈉、肉豆蔻酸鈉、硬脂酸鈉、棕櫚酸鈉、gelucire 44/14、乙二胺四乙酸（EDTA）、維生素E d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）、卵磷脂、MW 677-692、麩胺酸一鈉一水合物、labrasol、PEG 8辛酸/癸酸甘油酯、transcutol、二乙二醇單乙醚、solutol HS-15、聚乙二醇/羥基硬脂酸酯、牛磺膽酸、聚氧丙烯和聚氧乙烯的共聚物（例如，還在pluronics®下已知並且可商購的泊洛沙姆（poloxamer），諸如pluronic® L61、pluronic® F68、pluronic® F108、和pluronic® F127）、飽和聚乙二醇化甘油酯（gelucirs®）、及其任何組合。其他實例包括作為陰離子界面活性劑的十二烷基硫酸鈉；和作為非離子界面活性劑的聚氧丙烯和聚氧乙烯的共聚物。聚氧丙烯和聚氧乙烯的共聚物的實例包括泊洛沙姆，諸如具有1,800 g/mol的聚氧丙烯分子量和80%聚氧乙烯含量的泊洛沙姆（例如，泊洛沙姆188）。本發明之藥物配製物可以包含給出按該藥物配製物的重量計0.25 wt%至10 wt%、0.25 wt%至5.75 wt%、0.5 wt%至5 wt%、1 wt%至3 wt%或1.5 wt%至2 wt%的組合（或總）濃度的一或多種潤濕劑。在一些實施方式中，該藥物配製物包含0.25 wt%至5 wt%（例如，0.35 wt%至4.5 wt%）的潤濕劑（例如，十二烷基硫酸鈉）。
助流劑。
助流劑在加工成最終藥物產品形式的過程中增強配製物的流動特性。可用於本發明的助流劑的非限制性實例包括二氧化矽（例如，膠態氣相二氧化矽、膠態無水二氧化矽）和/或滑石。助流劑的具體實例包括膠態氣相二氧化矽（例如，Aerosil® 200）。本發明之藥物配製物可包含給出按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至10 wt%，較佳的是1 wt%至8 wt%；較佳的是2 wt%至7.5 wt%；較佳的是3 wt%至5 wt%的組合（或總）濃度的助流劑。在一些實施方式中，該藥物配製物包含按該藥物配製物的重量計0.10 wt%至5 wt%（例如，0.75 wt%至3.25 wt%）的量的助流劑。在其他實施方式中，該藥物配製物包含按該藥物配製物的重量計0.10 wt%至2 wt%（例如，0.75 wt%至1.5 wt%）的量的氣相二氧化矽。
片劑劑型可進一步包含包衣。適合的包衣係成膜聚合物，例如像來自下組的那些：纖維素衍生物（例如HPC（羥丙基纖維素）、HPMC（羥丙氧基甲基纖維素）、MC（甲基纖維素）、HPMCAS（乙酸羥丙氧基甲基纖維素琥珀酸酯）、糊精、澱粉、天然膠質（例如阿拉伯樹膠、黃原膠）、藻酸鹽、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物，例如像Eudragit®（其可以藉由各種藥學常規方法，例如像薄膜包衣以溶液或懸浮液的形式投與於片劑）。包衣通常以溶液/懸浮液形式投與，除了存在的任何成膜聚合物外，其還可以進一步包含一或多種助劑，例如親水劑、增塑劑、界面活性劑、染料和白色顏料，例如像二氧化鈦。
在一些實施方式中，根據本發明的該藥物配製物包含形成該配製物顆粒內相的多個顆粒和形成該配製物顆粒外相的一或多種賦形劑。較佳的是，該藥物配製物包含片劑，所述片劑包含顆粒內相和顆粒外相。
如本文所用，術語「顆粒內相」係指配製物中具有顆粒的那些組分。如本文所用，術語「顆粒外相」係指配製物中顆粒外的那些組分。
在一些實施方式中，根據本發明的藥物配製物的顆粒內相包含活性藥物成分、和甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素（HPMC）之一。在一些實施方式中，根據本發明的藥物配製物的顆粒內相包含活性藥物成分、和甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素（HPMC）之一、以及一或多種賦形劑。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含按該藥物配製物的重量計至少15 wt%；至少20 wt%；至少25 wt%；至少28 wt%；至少30 wt%；至少34 wt%；至少40 wt%；至少45 wt%，至少50 wt%；至少55 wt%；至少60 wt%；至少65 wt%的顆粒內相。在一些實施方式中，該藥物配製物包含按該藥物配製物的重量計至多99 wt%；至多95 wt%；至多93 wt%；至多90 wt%；至多85 wt%；至多80 wt%；至多75 wt%；至多74 wt%；至多73 wt%；至多70 wt%；至多67 wt%；至多63 wt%；至多60 wt%；至多53 wt%的顆粒內相。在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含按該藥物配製物的重量計1 wt%至70 wt%；較佳的是2 wt%至69 wt%；較佳的是3 wt%至68 wt%；較佳的是4 wt%至67 wt%；較佳的是5 wt%至66 wt%；較佳的是6 wt%至65 wt%；較佳的是10 wt%至64 wt%；較佳的是15 wt%至60 wt%；較佳的是20 wt%至55 wt%；較佳的是25 wt%至50 wt%；較佳的是30 wt%至45 wt%；較佳的是35 wt%至40 wt%的API。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含按該藥物配製物的重量計5 wt%至60 wt%；較佳的是7 wt%至55 wt%；較佳的是8 wt%至50 wt%；較佳的是17 wt%至45 wt%；較佳的是15 wt%至45 wt%的甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含按該藥物配製物的重量計5 wt%至60 wt%；較佳的是10 wt%至60 wt%；較佳的是12 wt%至60 wt%；較佳的是15 wt%至50 wt%；較佳的是18 wt%至45 wt%的填充劑。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含按該藥物配製物的重量計1 wt%至10 wt%；較佳的是1 wt%至9 wt%，較佳的是1.7 wt%至至8 wt%；較佳的是1.6 wt%至7.5 wt%；較佳的是2 wt%至5 wt%的崩散劑；
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至5 wt%；較佳的是0.2 wt%至4.7 wt%；較佳的是0.5 wt%至4.5 wt%；較佳的是0.8 wt%至4 wt%；較佳的是1 wt%至3.5 wt%的助流劑。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至5 wt%；較佳的是0.2 wt%至4.7 wt%；較佳的是0.5 wt%至4.5 wt%；較佳的是0.6 wt%至4.5 wt%；較佳的是0.8 wt%至4.0 wt%；較佳的是1 wt%至3.5 wt%的界面活性劑。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至3 wt%；較佳的是0.2 wt%至2.7 wt%；較佳的是0.5 wt%至2.5 wt%；較佳的是0.7 wt%至2 wt%的潤滑劑。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含按該藥物配製物的重量計至少5 wt%；至少7 wt%；至少10 wt%；至少15 wt%；至少20 wt%；至少25 wt%；至少28 wt%；至少30 wt%；至少34 wt%；至少35 wt%的顆粒外相。在一些實施方式中，該藥物配製物包含按該藥物配製物的重量計至多75 wt%；至多74 wt%；至多73 wt%；至多70 wt%；至多67 wt%；至多63 wt%；至多65 wt%；至多60 wt%；至多55 wt%，至多53 wt%，至多40 wt%的顆粒外相。在一些實施方式中，該藥物配製物包含按該藥物配製物的重量計至少15 wt%至至多75 wt%；至少25 wt%至至多70 wt%；至少30 wt%至至多65 wt%；至少35 wt%至至多60 wt%；至少35 wt%至至多70 wt%的顆粒外相。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含按該藥物配製物的重量計至少15 wt%；至少20 wt%；至少25 wt%；至少28 wt%；至少30 wt%；至少34 wt%；至少35 wt%的顆粒內相。在一些實施方式中，該藥物配製物包含按該藥物配製物的重量計至多99 wt%；至多93 wt%；至多85 wt%；至多80 wt%；至多75 wt%；至多74 wt%；至多73 wt%；至多70 wt%；至多67 wt%；至多65 wt%；至多63 wt%；至多60 wt%；至多55 wt%；至多53 wt%的顆粒內相。在一些實施方式中，該藥物配製物包含按該藥物配製物的重量計至少15 wt%至至多75 wt%；至少25 wt%至至多70 wt%；至少30 wt%至至多65 wt%；至少35 wt%至至多60 wt%；至少35 wt%至至多70 wt%的顆粒內相。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含： (i) 按該藥物配製物的重量計5 wt%至45 wt%、10 wt%至40 wt%、15 wt%至35 wt%的API； (ii) 按該藥物配製物的重量計5 wt%至60 wt%、10 wt%至50 wt%、15 wt%至55 wt%的甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素； (iii) 按該藥物配製物的重量計5 wt%至60 wt%、10 wt%至50 wt%、15 wt%至40 wt%的填充劑（例如，甘露醇、微晶纖維素）； (iv) 按該藥物配製物的重量計1 wt%至10 wt%、1.5 wt%至9 wt%、1.5 wt%至8 wt%的崩散劑（例如，交聯羧甲基纖維素鈉）； (v) 按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至5 wt%、0.2 wt%至4.5 wt%、0.5 wt%至4 wt%的助流劑（例如，膠態氣相二氧化矽）； (vi) 按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至5 wt%、0.2 wt%至4.5 wt%、0.5 wt%至4 wt%的界面活性劑（例如，十二烷基硫酸鈉）；以及 (vii) 按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至3 wt%、0.2 wt%至2.5 wt%、0.5 wt%至2 wt%的潤滑劑（例如硬脂酸鎂）。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒外相，其包含按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至5.0 wt%；較佳的是0.2 wt%至4.7 wt%；較佳的是0.5 wt%至4.5 wt%；較佳的是1 wt%至3.5 wt%；較佳的是1.5 wt%至3 wt%的崩散劑；
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒外相，其包含按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至3 wt%；較佳的是0.2 wt%至2.7 wt%；較佳的是0.5 wt%至2.5 wt%；較佳的是0.8 wt%至2 wt%的潤滑劑。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒外相，其包含按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至55 wt%；0.2 wt%至50 wt%；0.3 wt%至45 wt%；0.4 wt%至40 wt%；0.5 wt%至35 wt%；0.6 wt%至30 wt%；0.7 wt%至25 wt%；0.8 wt%至20 wt%；1 wt%至15 wt%；1.3 wt%至12 wt%；2 wt%至10 wt%；2.5 wt%至9 wt%；3 wt%至8 wt%；4 wt%至7 wt%；5 wt%至6 wt%的填充劑。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒外相，其包含： (a) 按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至5.0 wt%、0.2 wt%至4.5 wt%、0.5 wt%至3 wt%的崩散劑（例如，交聯羧甲基纖維素鈉）； (b) 按該藥物配製物的重量計0.1 wt%至3 wt%、0.2 wt%至2.5 wt%、0.5 wt%至2 wt%的潤滑劑（例如硬脂酸鎂）；以及 (c) 按該藥物配製物的重量計1 wt%至15 wt%、1.5 wt%至10 wt%或2 wt%至8 wt%的填充劑（例如，羥丙基甲基纖維素）。
在一些實施方式中，本發明之藥物配製物包含顆粒內相和顆粒外相；其中該配製物包含50 mg至17000 mg的顆粒內相，較佳的是80 mg至10000 mg、較佳的是100 mg至5000 mg、較佳的是120 mg至3000 mg、較佳的是150 mg至2500 mg、較佳的是200 mg至2000 mg、較佳的是250 mg至1200 mg的顆粒內相，或其中包含的任何特定量或範圍。
在一些實施方式中，本發明之藥物配製物包含顆粒內相和顆粒外相；其中該配製物包含4 mg至1500 mg的顆粒外相，較佳的是6 mg至1000 mg、較佳的是8 mg至500 mg、較佳的是10 mg至300 mg、較佳的是15 mg至250 mg、較佳的是20 mg至200 mg、較佳的是30 mg至100 mg的顆粒外相，或其中包含的任何特定量或範圍。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含1 mg至2000 mg；較佳的是5 mg至1500 mg；較佳的是5 mg至1000 mg；較佳的是10 mg至500 mg；較佳的是15 mg至400 mg；較佳的是20 mg至350 mg的API，或其中包含的任何特定量或範圍。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含20 mg至6000 mg；較佳的是30 mg至4000 mg；較佳的是40 mg至2000 mg；較佳的是70 mg至1000 mg的甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素之一，或其中包含的任何特定量或範圍。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含10 mg至6500 mg、較佳的是12 mg至5000 mg、較佳的是15 mg至4000 mg、較佳的是15 mg至2000 mg、較佳的是18 mg至1000 mg、較佳的是18 mg至500 mg的稀釋劑/填充劑，或其中包含的任何特定量或範圍。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含0.5 mg至300 mg，較佳的是0.6 mg至250 mg、較佳的是0.8 mg至200 mg、較佳的是1 mg至150 mg、較佳的是1.2 mg至100 mg、較佳的是1.5 mg至80 mg、較佳的是2 mg至30 mg的界面活性劑，或其中包含的任何特定量或範圍。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含2 mg至720 mg，較佳的是4 mg至650 mg、較佳的是5 mg至400 mg、較佳的是6 mg至300 mg、較佳的是7 mg至200 mg、較佳的是7.5 mg至100 mg、較佳的是8 mg至60 mg的崩散劑，或其中包含的任何特定量或範圍。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含1 mg至400 mg、較佳的是2 mg至350 mg、較佳的是3 mg至300 mg、較佳的是4 mg至200 mg、較佳的是5 mg至100 mg、較佳的是6 mg至50 mg、較佳的是8.5 mg至35 mg的助流劑，或其中包含的任何特定量或範圍。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含0.3 mg至90 mg；較佳的是0.5 mg至70 mg；較佳的是0.6 mg至50 mg；較佳的是0.7 mg至25 mg；較佳的是0.8 mg至10 mg的潤滑劑，或其中包含的任何特定量或範圍。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒內相，其包含： (i) 1 mg至2000 mg；較佳的是5 mg至1500 mg；較佳的是5 mg至1000 mg；較佳的是10 mg至500 mg；較佳的是15 mg至400 mg；較佳的是20 mg至350 mg的API； (ii) 20 mg至6000 mg；較佳的是30 mg至4000 mg；較佳的是40 mg至2000 mg；較佳的是70 mg至1000 mg的甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素之一； (iii) 10 mg至6500mg、較佳的是12 mg至5000 mg、較佳的是15 mg至4000 mg、較佳的是15 mg至2000 mg、較佳的是18 mg至1000 mg、較佳的是18 mg至500 mg的稀釋劑/填充劑（例如，甘露醇、微晶纖維素）； (iv) 2 mg至720 mg、較佳的是4 mg至650 mg、較佳的是5 mg至400 mg、較佳的是6 mg至300 mg、較佳的是7 mg至200 mg、較佳的是7.5 mg至100 mg、較佳的是8 mg至60 mg的崩散劑（例如，交聯羧甲基纖維素鈉）； (v) 1 mg至400 mg、較佳的是2 mg至350 mg、較佳的是3 mg至300 mg、較佳的是4 mg至200 mg、較佳的是5 mg至100 mg、較佳的是6 mg至50 mg、較佳的是8.5 mg至35 mg的助流劑（如膠態氣相二氧化矽）； (vi) 0.5 mg至300 mg、較佳的是0.6 mg至250 mg、較佳的是0.8 mg至200 mg、較佳的是1 mg至150 mg、較佳的是1.2 mg至100 mg、較佳的是1.5 mg至80 mg、較佳的是2 mg至30 mg的界面活性劑（如十二烷基硫酸鈉）；以及 (vii) 0.3 mg至90 mg；較佳的是0.5 mg至70 mg；較佳的是0.6 mg至50 mg；較佳的是0.7 mg至25 mg；較佳的是0.8 mg至10 mg的潤滑劑（例如硬脂酸鎂）。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒外相，其包含0.6 mg至180 mg；較佳的是1 mg至100 mg；較佳的是2 mg至80 mg；較佳的是3 mg至50 mg；較佳的是5 mg至20 mg的崩散劑。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒外相，其包含3.5 mg至1100 mg；較佳的是5 mg至500 mg；較佳的是10 mg至250 mg；較佳的是15 mg至100 mg；較佳的是25 mg至90 mg的稀釋劑/填充劑。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒外相，其包含0.3 mg至90 mg；較佳的是0.5 mg至70 mg；較佳的是1 mg至50 mg；較佳的是1.5 mg至20 mg；較佳的是2 mg至10 mg的潤滑劑。
在一些實施方式中，該藥物配製物包含顆粒外相，其包含： (a) 0.6 mg至180 mg；較佳的是1 mg至100 mg；較佳的是2 mg至80 mg；較佳的是3 mg至50 mg；較佳的是5 mg至20 mg的崩散劑（例如，交聯羧甲基纖維素鈉）； (b) 0.3 mg至90 mg；較佳的是0.5 mg至70 mg；較佳的是1 mg至50 mg；較佳的是1.5 mg至20 mg；較佳的是2 mg至10 mg的潤滑劑（例如硬脂酸鎂）；以及 (c) 3.5 mg至1100 mg；較佳的是5 mg至500 mg；較佳的是10 mg至250 mg；較佳的是15 mg至100 mg；較佳的是25 mg至90 mg的稀釋劑/填充劑（例如，羥丙基甲基纖維素）。
本領域技術者將容易認識到，選擇適當的藥學上可接受的賦形劑，使得它們與其他賦形劑相容並且不與活性藥物成分結合或引起降解。
應當理解，與藥物配製物的組分有關的任何上述描述都可以應用於本發明之任何其他方面和實施方式。 活性藥物成分
適合的活性藥物成分（API）係那些具有藥理、免疫或代謝作用以恢復、校正或改變生理功能或進行醫學診斷的成分。其非限制性實例包括鎮痛和消炎藥；抗心律失常藥；抗細菌劑和抗原生動物劑；抗凝劑；抗憂鬱藥；抗糖尿病藥；抗癲癇藥；抗真菌劑；抗組織胺；抗高血壓藥；抗毒蕈鹼劑；抗腫瘤藥和抗代謝藥；抗偏頭痛藥物；抗帕金森氏病藥；抗精神病藥、催眠藥和鎮靜劑；抗中風劑；鎮咳藥；抗病毒藥；β腎上腺素受體阻滯；心臟正性肌力藥；皮質類固醇；消毒劑；利尿劑；酶；精油；胃腸道藥物；脂質調節劑；局部麻醉劑；類鴉片止痛劑；擬副交感神經藥和抗癡呆藥；性激素；刺激劑和血管擴張藥。
本發明提供了一種藥物配製物，其包含 a) API；以及 b1) 甲基丙烯酸共聚物、或 b2) 羥丙基甲基纖維素（HPMC）； 其中該API係登革熱病毒複製抑制劑。
特別地，API在藥物配製物中呈無定形形式或溶解態（即分子分散體）。
在一個實施方式中，API係登革熱病毒複製抑制劑。本發明之實施方式包括如本文所述之藥物配製物，其中API係具有式 (I) 之化合物
Figure 02_image005
(I) 其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物；所述化合物選自下組，其中： R 1係H，R 2係F並且R 3係H或CH 3， R 1係H、CH 3或F，R 2係OCH 3，並且R 3係H，並且 R 1係H，R 2係OCH 3並且R 3係CH 3， R 1係CH 3，R 2係F並且R 3係H， R 1係CF 3或OCF 3，R 2係H並且R 3係H， R 1係OCF 3，R 2係OCH 3，並且R 3係H，並且 R 1係OCF 3，R 2係H並且R 3係CH 3。
本發明之其他實施方式包括如本文所述之藥物配製物，其中API係選自由以下組成的具有式 (I) 之化合物：
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Figure 02_image012
Figure 02_image014
Figure 02_image016
Figure 02_image018
Figure 02_image020
或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物。
特別地，API係具有式 (I) 之化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽形式。
特別地，API係處於無定形狀態或溶解態（即分子分散體）的具有式 (I) 之化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽形式。
特別地，在製備如本文所述之藥物配製物之方法中用作起始材料的API係具有式 (I) 之化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化物或藥學上可接受的鹽形式；而本文定義的最終藥物配製物或固體劑型中的API係處於無定形形式或溶解態的具有式 (I) 之化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽形式。
在一個較佳的實施方式中，具有式 (I) 之化合物係
Figure 02_image007
化合物 (a) 或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物。
API可為化合物 (a) 或其溶劑化物或藥學上可接受的鹽形式。API可為化合物 (a) 或其藥學上可接受的鹽形式。API可為溶劑化形式的化合物 (a)，例如作為一水合物。較佳的是，API係化合物 (a)。較佳的是，API係化合物 (a) 的(S)-鏡像異構物。較佳的是，API係處於無水形式的化合物 (a)。較佳的是，API係處於無定形形式的化合物 (a)。較佳的是，API係處於無定形形式或溶解態的化合物 (a) 或其藥學上可接受的鹽。較佳的是，API係處於無定形形式或溶解態的化合物 (a)。較佳的是，API係處於無定形形式的化合物 (a) 的(S)-鏡像異構物。較佳的是，API係處於無水形式的化合物 (a) 的(S)-鏡像異構物。
特別地，在如本文所述之製備藥物配製物之方法中用作起始材料的API係化合物 (a)、其溶劑化形式或其藥學上可接受的鹽形式；而最終藥物配製物或固體劑型中的API係處於無定形形式或溶解態的化合物 (a) 或其藥學上可接受的鹽形式。
特別地，在製備如本文所述之藥物配製物之方法中用作起始材料的API係處於溶劑化形式的化合物 (a) 或其藥學上可接受的鹽形式；而最終藥物配製物或固體劑型中的API係處於無定形形式或溶解態的化合物 (a) 或其藥學上可接受的鹽形式（即分子分散體）。
可以根據WO 2016/180696中揭露的方法合成具有式 (I) 之化合物，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。
應當理解，與活性藥物成分有關的任何上述描述都可以應用於本文所述之藥物配製物、固體劑型、方法預防和治療的任何實施方式。例如，對登革熱病毒複製抑制劑的任何提及可以指具有式 (I) 之化合物、或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或同質異像物。
在一個特別的實施方式中，如本文所述之藥物配製物中的API係化合物 (a)、或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物。在一個特別的實施方式中，如本文所述之藥物配製物中的API係化合物 (a)。
在一個特別的實施方式中，如本文所述之藥物配製物中的API係處於無定形形式或溶解態的登革熱病毒複製抑制劑。在一個特別的實施方式中，如本文所述之藥物配製物中的API係處於無定形形式或溶解態的化合物 (a) 或其藥學上可接受的鹽形式。在一個特別的實施方式中，如本文所述之藥物配製物中的API係處於無定形形式或溶解態的化合物 (a)。 固體劑型
本發明還提供了包含如本文所述之藥物配製物的固體劑型。
劑型可為口服劑型（例如用於口服投與的膠囊）。可替代地，劑型可為腸內劑型。固體劑型可以可替代地是片劑。
如本文所述之固體劑型（例如片劑）可包含0.1 mg至3000 mg的API、1 mg至2000 mg的API、5 mg至1000 mg的API、10 mg至500 mg的API、20 mg至400 mg的API、30 mg至300 mg的API、50 mg至200 mg的API、70 mg至150 mg的API、100 mg至120 mg的API，或其中包含的任何特定量或範圍。所述API的治療有效量將隨著被預防或治療的疾病、綜合症、病症和障礙而變化。
如本文所述之固體劑型（例如片劑）可包含0.5 mg至1000 mg的API。在一些實施方式中，固體劑型可包含0.5 mg至800 mg，例如1.0 mg至600 mg，例如2.0 mg至450 mg；較佳的是，API係
Figure 02_image007
（化合物 (a)），較佳的是化合物 (a) 的(S)-鏡像異構物。該固體劑型可包含至少2 mg、至少10 mg、至少50 mg、至少100 mg、至少200 mg、至少300 mg、至少400 mg或至少500 mg的化合物 (a)。
在具體的實施方式中，固體劑型係片劑，其包含 a) API；以及 b1) 甲基丙烯酸共聚物、或 b2) 羥丙基甲基纖維素（HPMC）； 其中該API係登革熱病毒複製抑制劑。
在特別的實施方式中，固體劑型係片劑，其包含： a) API； b1) 甲基丙烯酸共聚物、或 b2) 羥丙基甲基纖維素（HPMC）；以及 d) 一或多種選自以下的藥學上可接受的賦形劑：崩散劑、黏合劑、稀釋劑、潤滑劑、穩定劑、潤濕劑、助流劑、滲透劑、著色劑、塑化劑和包衣； 其中該API係登革熱病毒複製抑制劑。
在一個特別的實施方式中，固體劑型係包含本發明藥物配製物的片劑。
在一個實施方式中，固體劑型包含藥物配製物，其中該配製物包含至少5 mg、至少15 mg、至少25 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少100 mg、至少150 mg、至少200 mg、至少250 mg、至少300 mg、至少350 mg、至少400 mg、至少450 mg或至少500 mg的API；較佳的是，API係
Figure 02_image007
， 或其藥學上可接受的鹽形式。
對於口服投與，固體劑型特別是以片劑形式提供，該片劑含有至少1.0 mg、至少10 mg、至少50 mg、至少100 mg、至少120 mg、至少150 mg、至少200 mg、至少250 mg和至少500 mg的API；特別是15 mg至500 mg的API。
有利的是，API或固體劑型可以單次日劑量投與，或者每日總劑量可以每日兩次、三次、四次或五次的分開劑量投與。API或固體劑型也可以至少每週一次、至少每兩週一次、至少每三週一次、至少每週或一個月一次、至少每兩個月一次、至少每三個月一次、至少每四個月一次、至少每五個月一次、至少每六個月一次或至少一年一次投與。
待投與的藥物配製物的最佳劑量可以容易地確定，並且將隨所使用的特定化合物，投與方式，配製物的強度以及疾病、綜合症、病症或障礙的進展而變化。因此，上述劑量係平均情況的示例。當然，可存在其中應當使用更高或更低的劑量範圍的個別情況，並且該等在本發明之範圍內。
如本文所述，本發明還提供了用於製備藥物配製物之方法。該方法包括以下步驟： a) 將該API溶解在溶劑中以形成溶液； b) 將甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素與步驟a) 中形成的溶液混合從而獲得混合物，例如進一步攪拌該混合物； c) 將該混合物噴霧乾燥以獲得固體分散體； d) 視需要將該固體分散體與一或多種藥學上可接受的賦形劑共混； 以提供如本文所述之藥物配製物。
如本文所用，術語「固體分散體」意指API在固體基質中的分散體，其中該基質包含小分子或聚合物或其組合。
根據本發明的藥物配製物包含固體分散體，其中該基質係聚合物，並且該聚合物選自甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素（HPMC）。
本發明還提供了用於製備本文所述之固體劑型之方法，該方法包括以下步驟： a) 將該API溶解在溶劑中以形成溶液； b) 將甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素與步驟a) 中形成的溶液混合從而獲得混合物，並視需要進一步攪拌該混合物； c) 將該混合物噴霧乾燥以獲得固體分散體； d) 視需要將該固體分散體與一或多種藥學上可接受的賦形劑共混；例如，藥學上可接受的賦形劑可以選自包含以下的組：填充劑、界面活性劑、崩散劑、助流劑、潤滑劑及其混合物； e) 將共混物壓製成片劑； 以提供如本文所述之固體劑型。
在一些實施方式中，用於製備本文所述之固體劑型之方法包括以下步驟： a) 將該API溶解在溶劑中以形成溶液； b) 將該甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素與步驟a) 中形成的溶液混合從而獲得混合物，並視需要進一步攪拌該混合物； c) 將該混合物噴霧乾燥以獲得固體分散體； d) 將該固體分散體與至少一種填充劑、至少一種界面活性劑、至少一種崩散劑、至少一種助流劑和至少一種潤滑劑混合； e) 將共混物造粒； f) 將步驟e) 中獲得的共混物與至少一種崩散劑、填充劑和至少一種潤滑劑混合； g) 將共混物壓製成片劑； 以提供如本文所述之固體劑型。
在一些實施方式中，固體分散體可使用熱熔擠出獲得。在一些實施方式中，將共混物造粒的步驟係使用滾筒壓實機或藉由壓塊（slugging）進行的。
本發明之另一方面提供了一種包裝的藥物配製物，其中該藥物配製物係密封在泡罩膜中的本文所述之任何配製物（例如，片劑），其中該泡罩膜包含配製物保留層（配置為保持一或多種藥物配製物（例如，片劑））和密封層（配置為覆蓋該保留層以將一或多種藥物配製物密封在該保留層內），其中該密封層包括鋁箔和乾燥劑材料。如本文所用，術語「乾燥劑材料」係指可用作乾燥試劑（drying agent）的任何吸濕性物質。乾燥劑材料的實例包括但不限於二氧化矽（例如，矽膠）、活性炭、硫酸鈣、氯化鈣、和沸石材料。
在一些實施方式中，保留層包括一或多個室，其中每個室被配置用於保持一或多個藥物配製物（諸如本文描述的任何藥物配製物（例如，一或多個片劑），並且每個室藉由密封來密封層。在一些實施方式中，保留層包括透明或不透明的材料（例如，透明或不透明的聚乙烯材料）。在一些實施方式中，密封層與保留層和在保留層中提供的任何室完全重疊。
可用於本發明的市售泡罩膜的實例包括可從Amcor plc獲得的Dessiflex Plus和Dessiflex Ultra。在一些實施方式中，該包裝的藥物配製物由密封在泡罩膜中的1個或多個（例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1至4、2至10、或1至10）片劑組成，其中該泡罩膜包括一張卡片。與將藥物配製物包裝在具有缺少乾燥劑材料的密封層的泡罩膜（例如，Aclar 400泡罩膜）中相比，使用其中密封層包括乾燥劑材料的本發明的泡罩膜的包裝改進了本發明藥物配製物的穩定性和保質期。
本發明之另一個方面提供了一種套組（kit），其包含包裝的藥物配製物，諸如本文描述的任何包裝的藥物配製物，和投與該包裝的藥物配製物的說明書。
應當理解，與固體劑型及其製備方法有關的任何上述討論都可以應用於本文所述之固體劑型、方法預防和治療的任何實施方式。 預防或治療方法
本發明還涵蓋本文所述之用作藥物的藥物配製物和固體劑型。本發明進一步涵蓋在生物體外樣本或受試者中預防登革病毒感染或治療登革病毒感染之方法。該方法包括向體外樣本或受試者投與有效量的本文所述之藥物配製物和固體劑量。體外樣本或受試者處於感染登革病毒或感染登革病毒的風險中。
每當有需要的受試者需要使用藥物配製物時，本文所述之藥物配製物可以以任何前述劑型和方案或藉由本領域建立的那些劑型和方案來投與。
本發明之藥物配製物和劑型可在用於在有需要的受試者中治療、緩解和/或預防疾病、綜合症、病症或障礙之方法中使用。此類方法包括向需要此類治療、緩解和/或預防的受試者（包括動物、哺乳動物和人）投與治療有效量的本文所述之配製物或劑型、由其組成和/或基本上由其組成。在其中活性藥物成分係登革熱病毒複製抑制劑的實施方式中，本發明之藥物配製物和劑型可在用於治療、緩解和/或預防受登革熱病毒複製的抑制的影響的疾病、綜合症、病症之方法中使用。
本發明之一個實施方式關於在有需要的受試者（包括對此類預防有需要的動物、哺乳動物和人類）中預防登革熱病毒感染之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的本文所述之藥物配製物或劑型。
本發明之一個實施方式關於在有需要的受試者（包括對此類治療有需要的動物、哺乳動物和人類）中治療登革熱病毒感染之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的本文所述之藥物配製物或劑型。
在本發明之另一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可以與一或多種其他醫藥劑，更特別地，與其他抗病毒劑組合使用。
將理解的是，可以對本發明之前述實施方式進行變型，同時仍然落入本發明之範圍內。除非另有說明，否則本說明書中揭露的每個特徵都可以由服務於相同、等同或類似目的的替代特徵代替。因此，除非另有說明，否則所揭露的每個特徵僅是一個通用系列的等同或類似特徵的一個實例。 投與方法
取決於所預防或治療的感染的嚴重程度，上面描述的化合物和藥學上可接受的配製物可以口服、經直腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部（如藉由粉末、軟膏、或滴劑）、經頰、作為口服或鼻噴霧劑等投與於人類和其他動物。
用於口服投與的液體劑型包括但不限於藥學上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有在本領域中常用的惰性稀釋劑，例如像水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油（特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、和芝麻油）、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀釋劑，該等口服配製物還可以包含佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑、和芳香劑。
用於直腸或陰道投與的配製物具體是栓劑，該等栓劑可以藉由將本文描述的化合物與合適的非刺激性賦形劑或載體（諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，它們在環境溫度下為固體但在體溫下為液體並且因此在直腸或陰道空腔中熔化並且釋放出活性化合物）混合來製備。
用於口服投與的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末、和顆粒。在此類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或載體（諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣）和/或以下混合：a) 稀釋劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和矽酸，b) 黏合劑，例如像羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、和阿拉伯膠，c) 保濕劑，諸如甘油，d) 崩散劑，諸如瓊脂--瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽、和碳酸鈉，e) 溶液阻滯劑（solution retarding agent），諸如石蠟，f) 吸收加速劑，諸如四級銨化合物，g) 潤濕劑，例如像鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h) 吸收劑，諸如高嶺土和膨潤土，和i) 潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、及其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可以包含緩衝劑。
相似類型的固體配製物還可以在使用此類賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的軟和硬填充明膠膠囊中用作稀釋劑。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑、和顆粒的固體劑型可以用包衣和外殼（諸如腸溶包衣和藥物配製領域中眾所周知的其他包衣）來製備。它們可以視需要含有失透劑，並且還可為配製物的，使得它們僅釋放一或多種活性成分或者優先地在腸道的某一部分中視需要以延遲的方式釋放。可以使用的包埋配製物的實例包括聚合物物質和蠟。相似類型的固體配製物還可以在使用此類賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的軟和硬填充明膠膠囊中用作稀釋劑。
活性化合物也可以呈具有如上所提到的一或多種賦形劑的微膠囊化形式。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑、和顆粒的固體劑型可以用包衣和外殼（諸如腸溶包衣、釋放控制包衣和藥物配製領域中眾所周知的其他包衣）來製備。在此類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑（諸如蔗糖、乳糖或澱粉）混合。在正常的情況下，此類劑型還可以包含除惰性稀釋劑以外的另外的物質，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑（例如硬脂酸鎂和微晶纖維素）。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可以包含緩衝劑。它們可以視需要含有失透劑，並且還可為配製物的，使得它們僅釋放一或多種活性成分或者優先地在腸道的某一部分中視需要以延遲的方式釋放。可以使用的包埋配製物的實例包括聚合物物質和蠟。
用於本文描述的化合物的局部或透皮投與的劑型包括軟膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學上可接受的載體和根據需要任何所需要的防腐劑或緩衝劑混合。眼科配製物、滴耳劑、和滴眼劑也被考慮在本發明之範圍內。另外，本發明考慮了透皮貼劑的使用，其具有向身體提供化合物的控制遞送的附加優點。此類劑型可以藉由將化合物溶解或分配在適當介質中來製造。也可以使用吸收促進劑來增加化合物跨越皮膚的通量。可以藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制速率。
可以將本文描述的配製物口服、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入的儲庫來投與。
本文描述的藥物配製物可以以任何口服可接受的劑型來投與，該劑型包括但不局限於膠囊、片劑、水性懸浮液或溶液。在用於口服使用的片劑的情況下，通常使用的載體包括但不限於乳糖和玉米澱粉。典型地還添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於膠囊形式的口服投與，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當對於口服使用需要水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。如果希望，還可以添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
可替代地，本文描述的藥物配製物可以以栓劑的形式投與，用於直腸投與。可以藉由將該藥劑與合適的非刺激性賦形劑混合來製備該等，該賦形劑在室溫下係固體但在直腸溫度下係液體並且因此將在直腸中熔化以釋放藥物。此類材料包括但不限於可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本文描述的藥物配製物也可以局部地投與，尤其當預防和/或治療目標包括藉由局部應用易於接近的區域或器官，包括眼、皮膚或下腸道的疾病。容易製備合適的局部劑型用於該等區域或器官中的每一個。可以在直腸栓劑配製物（見上）中或在合適的灌腸劑配製物中進行用於下腸道的局部應用。也可以使用局部透皮貼劑。
對於局部應用，可以將該藥物配製物配製在合適的軟膏中，該軟膏含有懸浮或溶解在一或多種載體中的活性組分。用於本發明化合物的局部投與的載體包括但不限於礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。可替代地，可以將該等藥物配製物配製在合適的洗劑或霜劑中，含有懸浮或溶解在一或多種藥學上可接受的載體中的活性組分。合適的載體包括但不限於礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2辛基十二醇、苄醇和水。
也可以藉由鼻氣霧劑或吸入來投與該等藥物配製物。根據藥物配製物領域中眾所周知的技術製備此類配製物，並且可以將其配製為在採用苄醇或其他合適的防腐劑、用於增強生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物、和/或其他常規的增溶劑或分散劑的鹽水中的溶液。
可以將用於本發明方法的化合物配製成單位劑型。術語「單位劑型」係指適合作為用於經受預防或治療的受試者的單一劑量的物理上離散的單位，其中每個單位含有視需要與合適的藥物載體結合的經計算產生所希望的治療作用的預定數量的活性材料。單位劑型可以用於單一日劑量或多次日劑量之一（例如1至4次或更多次/天）。當使用多次日劑量時，每個劑量的單位劑型可以相同或不同。
以上指示的實施方式的所有可能組合都視為包涵在本發明之範圍內。
現在參考以下實例，以非限制性方式說明本發明。 通用合成方法
本發明使用的代表性化合物可根據下文所述之和在之後的方案和實例中說明的通用合成方法合成。由於方案係舉例說明性的，所以本發明不應理解為受到方案和實例中所述之化學反應和條件的限制。可以按照類似路線，製備與該等實例的目標化合物類似的化合物。所揭露的化合物可用作如本文所述之藥劑。方案和實例中使用的各種起始材料係可商購的，或者可以藉由本領域技術者熟知的方法製備。
具有式 I 之化合物。
具有通式 I之化合物的合成可以如方案1中所概述來進行。可以用氯化試劑（例如像亞硫醯氯）將2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酸（ II）轉化成相對應的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙醯氯（ III） 。可以使用路易士酸試劑（例如像Et 2AlCl或TiCl 4），在適合的溶劑（例如像CH 2Cl 2或1,2-二氯乙烷）中，並且在典型地（但不排他地）涉及冷卻的適合反應條件下進行醯氯 III與具有通式 IV 之取代的吲哚的夫里德耳-夸夫特（Friedel-Crafts）反應以提供具有通式 V之3-醯化吲哚。在具有通式 V之化合物的羰基部分的α位置中引入苯胺部分可以藉由以下反應順序來完成，該反應順序涉及例如在適合的溶劑（例如像THF（四氫呋喃））中用試劑（例如像苯基三甲基三溴化銨）溴化 V以提供具有通式 VI之化合物，以及具有通式 VI之化合物與3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺（ VII）在適合的溶劑（例如像CH 3CN）中的後續反應，並且典型地使用鹼（例如像TEA或DIPEA）以提供作為外消旋混合物的具有通式 I之化合物 。具有通式 I之化合物的手性分離可以藉由例如手性層析來進行以提供具有通式 I之鏡像異構物 A和 B。
Figure 02_image024
方案 1
在一些情況下，具有通式 V之中間體經由夫里德耳-夸夫特合成途徑的合成受益於在夫里德耳-夸夫特反應步驟期間在吲哚-N處的一種保護基（PG）的存在，如在方案2中所概述。為此，具有通式 IV之經取代的吲哚可以使用一種試劑例如像甲苯磺醯氯在一種鹼例如像氫化鈉的存在下首先轉化為具有通式 VIII之N-保護的中間體，例如像具有通式 VIII之N-甲苯磺醯化的中間體（PG=Ts）。可以使用路易士酸試劑（例如像Et 2AlCl或TiCl 4），在適合的溶劑（例如像CH 2Cl 2或1,2二氯乙烷）中，並且在典型地（但不排他地）涉及冷卻的適合反應條件下進行具有通式 IV之經取代的吲哚與醯氯 III的夫里德耳-夸夫特反應以提供具有通式 IX之3-醯化N-保護的吲哚。具有通式 IX之中間體的吲哚-N保護基PG的除去可以用一種試劑例如像LiOH（用於PG=Ts）在一種溶劑混合物（例如像THF/水）中在適合的反應溫度下來完成，以提供具有通式 V之3-醯化吲哚。
Figure 02_image026
方案 2
作為替代方法，具有通式 V之中間體還可以如方案3中所概述來製備：可以藉由在試劑例如像氰化鈉和亞硫酸氫鈉存在下並且在一種適合的溶劑例如像水與一種水可混合有機溶劑（例如像二㗁𠮿）的一種混合物中與𠰌啉反應來將具有通式 X之 N- Boc-保護的取代的吲哚-3-甲醛轉化成具有通式 XI之中間體的相應斯特雷克爾（Strecker）類型。用4-氯-2-甲氧基-苄基氯烷基化具有通式 XI之化合物可以在鹼（例如像六甲基二矽氮烷鉀）的存在下，並且在適合的溶劑（例如像DMF）中進行，以提供具有通式 XII之化合物。使具有通式XII之化合物經受適合的水性酸性水解條件（例如像在高溫下藉由用鹽酸水溶液處理）提供具有通式 V之中間體。
Figure 02_image028
方案 3
可以根據WO 2016/180696中揭露的方法合成具有式 (I) 之化合物，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。 實例
在以下實例中，化合物 (a)（較佳的是化合物 (a) 的(+)-鏡像異構物）用作活性藥物成分（API）。在實例9下，如WO 2016/180696中所述合成化合物 (a)。獲得其為白色粉末；
Figure 02_image030
化合物 (a)。 試劑
化學名稱   公司
甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物 Eudragit L100 Evonik公司
聚[甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯] Eudragit L100-55 Evonik公司
羥丙基甲基纖維素E5 HPMC E5 陶氏公司
乙酸羥丙基甲纖維素琥珀酸酯 HPMC-AS 信越公司
乙酸羥丙基甲纖維素琥珀酸酯 HPMC AS MG 信越公司
共聚維酮 PVP VA 64 巴斯夫公司（BASF）
聚乙烯吡咯啶酮 PVP K30 巴斯夫公司（BASF）
交聯羧甲基纖維素鈉： Ac-Di-Sol® 杜邦製藥（DuPont Pharma）
微晶纖維素： Avicel® PH102 杜邦製藥（DuPont Pharma）
膠態氣相二氧化矽 Aerosil® 200 Evonik公司
硬脂酸鎂 N/A Avantor公司
十二烷基硫酸鈉 Kolliphor® SLS Fine 巴斯夫公司（BASF）
甘露醇 N/A 羅蓋特公司（Roquette）
維生素E TPGS N/A Isochem公司
實例 1 ：固體分散體篩選
固體分散體配製物藉由溶劑蒸發法在96孔板中製備（將100 µL含有所需量API和添加劑的液體轉移到每個孔中，將孔板轉移到70°C和＜ 2mbar壓力的真空烘箱中，保持一小時，冷卻至室溫）。API（無定形形式的化合物 (a)）和賦形劑都溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物中（50/50，v/v）。使用自動液體處理工作站（Hamilton Microlab STAR plus）製備混合物。分配後，藉由有機溶劑的快速蒸發產生無定形API-聚合物薄膜。這係藉由使用設置在70°C和200毫巴的真空烘箱在減壓下蒸發一小時來實現的。製備的固體分散體如表A所示。所得薄膜（每個配製物每次篩選重複12次），每個含有約100 μg的API，冷卻並保持在室溫下，第一次篩選進行一天，然後在開始溶出測定之前，進行第二次篩選持續3天。用恒定百分比的API（33 wt%）製備薄膜，而賦形劑的總和為67 wt%。作為參考，包括僅包含API的薄膜。 [ 表 A] . 測試的固體分散體
固體分散體 百分比： API/ 賦形劑 1/ 賦形劑 2*/ 賦形劑 3* API 負載
分散體1 API/PVP K30/Eudragit L100（1/0.6/1.4） 100 μg
分散體2 API/PVP K30/Eudragit L100/SLS（1/0.6/1.37/0.04） 100 μg
分散體3 API/PVP K30/HPMC E5（1/0.6/1.4） 100 μg
分散體4 API/PVP K30/Vit E TPGS（1/1.96/0.04） 100 μg
分散體5 API/PVP K30（1/2） 100 μg
分散體6 API/PVP K30/SLS（1/1.96/0.04） 100 μg
分散體7 API/PVP K30/HPMC AS LG（1/0.6/1.4） 100 μg
參考 API 100 μg
* 如果存在
結晶度評估係在薄膜澆鑄後、溶出研究開始之日以及在40°C/75%濕度下穩定1、2和4週後藉由偏光顯微鏡進行的。在薄膜澆鑄後、溶出研究開始之日以及在40°C/75%相對濕度下穩定1、2和4週後，未檢測到結晶材料。
在體外，進行了2相（SGF/FaSSIF）小型化溶出，其中監測溶解的API的量隨時間的變化。在開始溶出測定之前，將薄膜在室溫下保存，第一次篩選保存一天，第二次篩選保存3天。藉由這樣做，大部分殘留溶劑被蒸發。使用Hamilton STAR plus液體處理平臺在96個1 mL玻璃小瓶中進行了實際溶出實驗，用於採樣和樣本製備。在加入薄膜之前，將介質預熱至37°C。然後將300 μL預熱的SGF（37°C，pH 1.3）添加到固體分散體中。在SGF中孵育15分鐘後，將600 μL預熱的濃縮FaSSIF（37°C，pH 10.5）添加到樣本中。將這種濃縮的FaSSIF添加到SGF中，產生了一種與1相溶出研究中使用的典型FaSSIF介質具有相似組成的介質。以預定的時間間隔（11、24、34、49、79、139分鐘），從溶出介質中取出等分試樣並通過0.45 μm GHP膜過濾器進行過濾。隨後，將過濾的溶液用N-甲基吡咯啶酮（NMP）定量稀釋以防止可能的沈澱。藉由UPLC/UV-Vis分析確定溶解的API的量。對每次篩選的每個配製物進行一式兩份的實驗。
圖1顯示了固體分散體1至7在SGF-FaSSIF中的溶出曲線。對於純無定形API參考，測得最終釋放為薄膜中存在的API總量的約9%。與參考相比，所有其他測試的固體分散體都顯示出改善的溶出曲線。在胃相中，API不溶於任何固體分散體。對於固體分散體1，API的最終釋放達到20%。
如上所述對固體分散體8至12及在表B中列出的其組成進行第二次溶解度篩選。該等固體分散體如上所述製備。 [ 表 B] . 測試的固體分散體
固體分散體 百分比： API/ 賦形劑 1/ 賦形劑 2*/ 賦形劑 3* API 負載
分散體8 API/Eudragit L100（1/2） 100 μg
分散體9 API/PVP K30/Eudragit L100（1/0.6/1.4） a 100 μg
分散體10 API/PVP K30/Eudragit L100/SLS（1/0.6/1.37/0.04） a 100 μg
分散體11 API/HPMC E5（1/2） 100 μg
分散體12 API/PVP K30/HPMC E5（1/0.6/1.4） a 100 μg
* 如果存在 a ：固體分散體也已經在第一次篩選中進行了測試
圖2顯示了固體分散體8至12在SGF-FaSSIF中的溶出曲線。對於純無定形API參考，測得最終釋放為薄膜中存在的API總量的約9%。對於分散體8的API最終釋放達到了54%，而分散體9的API最終釋放達到了28%。 實例 2 ：溶解度篩選
為了篩選適合噴霧乾燥的溶劑，在環境溫度下估計起始材料在不同有機溶劑中的近似溶解度。將每種溶劑以50 μL或100 μL的增量添加到含有約5 mg每種樣本（API、Eudragit L100和HPMC E5）的2 mL玻璃小瓶中，直至固體溶解或總體積達到1 mL。結果匯總在下表中。 [ 表 1] API 、 Eudragit L-100 和 HPMC E5 的溶解度篩選； S （溶解度），單位為 mg/mL
溶劑 \ 聚合物 API Eudragit L100 HPMC E5
丙酮/EtOH （1/1，v/v） S ＞ 100 S ＞ 100 S ＜ 3.3
丙酮/EtOH （2/1，v/v） S ＞ 100 S ＞ 100 S ＜ 3.3
丙酮/H2O（9/1，v/v） S ＞ 100 S ＞ 100 S ＜ 3.3
EtOH/H2O（9/1，v/v） 10 ＜ S ＜ 12.5 S ＞ 100 S ＜ 3.3* 1（直接共溶劑系統）
EtOH/H2O（9 : 1，v/v） N/A N/A S約25* 2（首先水）
丙酮/MeOH （2/1，v/v） S ＞ 100 N/A S ＜ 3.3
MeOH/DCM（1/1，v/v） S ＞ 100 150 ＜ S ＜ 300 5至50*
MeOH/DCM（3/1，v/v） N/A N/A 3.3至12.5*
MeOH 42 S ＞ 300 N/A
* 顆粒很少的清澈溶液，可能是由於 HPMC E5 本身的固有特性。 * 1HPMC E5 直接添加到有機溶劑系統的混合物中。 * 2HPMC E5 先溶於水，然後添加有機溶劑
在MeOH和MeOH/二氯甲烷（DCM）（1/1，v/v）中的平衡溶解度由UPLC確定，分別為42 mg/mL和317 mg/mL。 實例 3 ：噴霧乾燥
基於上節所述之溶劑選擇和聚合物篩選結果，選擇包括Eudragit L100和HPMC E5的兩種聚合物作為載體材料，分別選擇丙酮/EtOH（2 : 1，v/v）（對於Eudragit L100）和MeOH/DCM（1 : 1，v/v）（對於HPMC E5）作為噴霧乾燥的溶劑系統。
將足量的不同聚合物分別稱入合適的玻璃瓶中，添加足量的選擇的溶劑以溶解。然後稱取約25 g化合物 (a)（無定形狀態）並分別溶解於上述各溶液中，以得到對於Eudragit L100，API濃度為14 mg/mL的丙酮/EtOH（2 : 1，v/v）中的澄清溶液，對於HPMC E5，API濃度為10 mg/mL的MeOH/DCM（1 : 1，v/v）中的澄清溶液。還稱取約35 g化合物 (a) 並溶解於丙酮中，以得到API濃度為50 mg/mL的澄清溶液，用於製備無定形API。
固體分散體1（SD1）：API + Eudragit L100（1 : 2）。
固體分散體2（SD2）：API + HPMC E5（1 : 2）。
噴霧乾燥裝置：Buchi B-290。 [ 表 2] 噴霧乾燥條件及結果
系統 API SD1 SD2
藥物負載（ wt/wt ） 100% 33.3% 33.3%
質量組成（ g ） 35 g 25 g : 50 g 25 g : 50 g
SDD 溶液中的 API 濃度（ mg/mL ） 50 14 10
噴嘴尺寸（ mm ） 0.7 0.7 0.7
溶劑 丙酮 丙酮/EtOH （2/1，v/v） MeOH/DCM （1 : 1，v/v）
入口溫度（ °C ） 90 100 85
出口溫度（ °C ） 59 67 55
噴嘴氣流（ L/min ） 40 50 40
泵速 50 40 50
旋風式 高效 高效 高效
室外溫度 59 67 55
冷凝器溫度（ °C ） -21 -20 -20
產率（ % ） 86.4 73.8 80.4
兩種噴霧乾燥分散體（SDD）和無定形API噴霧乾燥粉末在低於混合物Tg的溫度下在真空下進一步乾燥。 實例 4 ：固體分散體 1 （ SD1 ）穩定性：
獲得的SD1和SD2粉末（即基於Eudragit L100的ASD1和基於HPMC E5的ASD2）在最終後乾燥後直接在小瓶中稱重並設置以用於物理和化學穩定性。
將適量的每種SD產物稱重到40 mL玻璃小瓶中（即12 mg用於化學穩定性，50 mg用於物理穩定性）。然後將樣本瓶用墊圈和蓋子緊密密封並用鋁箔包裹並在25°C/60% RH（密閉）和40°C/75% RH（密閉）的穩定室中儲存不同時間點（2週、1個月、2個月、3個月和6個月）。對於每個時間點的每個條件下的化學穩定性，設置一式三份樣本，並設置單份樣本用於物理穩定性。還將化合物 (a)、Eudragit L100和HPMC E5稱重到40 mL玻璃小瓶中，並在每個條件和每個時間點進行設置，以進行API和賦形劑對照。在每個時間點針對每個條件測試測定和雜質的化學穩定性，並測試XRPD、PLM和mDSC的物理穩定性。
實例3中產生的SD1的穩定性藉由將SD1粉末置於玻璃瓶中並在表3第一列所述之壓力條件下進行測試。 [ 表 3] SD1 的物理和化學穩定性
儲存條件 時間 （以月為單位） PLM XRPD 外觀 編號 總雜質 （ % ） 純度（ % ）
初始 N/A N Am P1 1 0.93 99.07
2 0.93 99.07
25°C 60% RH（密閉） 1 M N Am P1 1 0.88 99.12
2 0.88 99.12
2 M N Am P1 1 0.91 99.09
2 0.91 99.09
3 M N Am P1 1 0.93 99.06
2 0.93 99.05
6 M N Am P1 1 0.91 99.09
2 0.91 99.09
40°C 75% RH（密閉） 1 M N Am P1 1 0.92 99.08
2 0.92 99.08
2 M N Am P2 1 0.97 99.03
2 0.99 99.01
3 M N Am P2 1 1.01 98.99
2 1.01 98.99
6 M N Am P2 1 0.95 99.05
2 0.98 99.02
「 RH 」：相對濕度 「 N 」：非雙折射； 「 Am 」：無定形 「 P1 」：白色蓬鬆粉末； 「 P2 」：白色蓬鬆粉末，有些粉末會附著在小瓶的底部和壁上； 「 PLM 」：偏光顯微鏡。6個月後未觀察到明顯的化學和物理變化。 實例 5 ：固體分散體 2 （ SD2 ）穩定性：
實例3中產生的SD2的穩定性藉由將SD2粉末置於玻璃瓶中並在表4第一列所述之壓力條件下進行測試。 [ 表 4] SD2 的物理和化學穩定性 。
儲存條件 時間點 PLM XRPD Tg （ °C ） /mDSC 外觀 編號 總雜質 （ % ） 純度（ % ）
初始 N/A N Am 121.9 P3 1 0.87 99.13
2 0.89 99.11
25°C/ 60% RH（密閉） 1 M N Am 118.5 P3 1 0.83 99.17
2 0.83 99.17
2 M N Am 122.6 P3 1 0.86 99.14
2 0.87 99.13
3 M N Am 122.6 P3 1 0.86 99.14
2 0.87 99.13
6 M N Am 122.6 P3 1 0.83 99.18
2 0.82 99.19
40°C/ 75% RH（密閉） 1 M N Am 121.4 P3 1 0.83 99.16
2 0.84 99.16
2 M N Am 122.9 P3 1 0.87 99.13
2 0.87 99.13
3 M N Am 116.7 P3 1 0.88 99.12
2 0.88 99.12
6 M N Am 116.7 P3 1 0.84 99.16
2 0.84 99.16
「 RH 」：相對濕度 「 N 」：非雙折射； 「 Am 」：無定形； 「 P3 」：白色粉末，有些粉末會附著在小瓶的底部和壁上； 「 PLM 」：偏光顯微鏡。6個月後未觀察到明顯的化學和物理變化。 實例 6 ： 10 mg 的 SD1 片劑穩定性：
製備包含SD1的片劑（10 mg強度）。片劑的組成顯示在表5中。 [ 表 5] ： SD1 片劑的組成（ 10 mg 強度）
功能 組分 % mg/ 片劑
SDD粉末 包含API的SD1粉末 30.0% 30
填充劑 甘露醇 17.0% 17
填充劑/黏合劑 Avicel PH102 45.0% 45
界面活性劑 SLS 1.0% 1
崩散劑 交聯羧甲基纖維素鈉（Ac-Di-Sol） 5.0% 5
助流劑 膠態二氧化矽（氣相二氧化矽200） 1.0% 1
潤滑劑 硬脂酸鎂 1.0% 1
API、SD1粉末以及包含SD1的片劑（10 mg強度）的穩定性藉由將片劑置於高密度聚乙烯（HDPE）瓶中並在表6第2列所述之壓力條件下進行測試。結果顯示於表6中。 [ 表 6] 用固體分散體 1 製備的 10 mg 片劑的物理和化學穩定性。
樣本 儲存條件 時間點 XRPD 外觀 編號 總雜質 （ % ） 純度（ % ）
API 40°C/ 75% RH （密閉） 2 W N/A T1 1 1.05 98.95
1 M N/A T1 1 1.04 98.96
2 M N/A T1 1 1.06 98.94
3 M N/A T1 1 1.05 98.95
40°C/ 75% RH （開放） 2 W N/A T1 1 1.05 98.95
1 M N/A T1 1 1.06 98.94
2 M N/A T1 1 1.04 98.96
3 M N/A T1 1 1.04 98.96
SD1 粉末 N/A 初始 Am T1 1 1.15 98.85
40°C/ 75% RH （密閉） 2 W Am T1 1 1.26 98.75
1 M Am T1 1 1.33 98.67
2 M Am T1 1 1.35 98.65
3 M Am T1 1 1.30 98.70
40°C/75% RH （開放） 2 W Am T1 1 1.16 98.84
1 M Am T1 1 1.16 98.84
2 M Am T1 1 1.12 98.88
3 M Am T1 1 1.14 98.86
  片劑 N/A 初始 Am T2 1 1.21 98.80
2 1.22 98.78
40°C/ 75% RH （密閉） 2 W Am T2 1 1.24 98.76
2 1.23 98.77
1 M Am T2 1 1.25 98.75
2 1.26 98.74
2 M Am T2 1 1.28 98.72
2 1.27 98.73
3 M Am T2 1 1.28 98.72
2 1.29 98.71
40°C/ 75% RH （開放） 2 W Am T2 1 1.16 98.84
2 1.16 98.84
1 M Am T2 1 1.15 98.85
2 1.16 98.84
2 M Am T2 1 1.13 98.87
2 1.13 98.87
3 M Am T2 1 1.13 98.87
2 1.12 98.88
「 RH 」：相對濕度 「 W 」：週 「 M 」：月 「 Am 」：無定形； 「 T1 」：白色粉末； 「 T2 」：白色或灰白色圓形片劑 實例 7 ： 10 mg 的 SD2 片劑穩定性：
製備包含SD2的片劑（10 mg強度）。片劑的組成顯示在表7中。 [ 表 7] ： SD2 片劑的組成（ 10 mg 強度）
功能 組分 % mg/ 片劑
SDD粉末 包含API的SD2粉末 30.0% 30
填充劑 甘露醇 17.0% 17
填充劑/黏合劑 Avicel PH102 45.0% 45
界面活性劑 SLS 1.0% 1
崩散劑 交聯羧甲基纖維素鈉（Ac-Di-Sol） 5.0% 5
助流劑 膠態二氧化矽（氣相二氧化矽200） 1.0% 1
潤滑劑 硬脂酸鎂 1.0% 1
API、SD2以及包含SD2的片劑（10 mg強度）的穩定性藉由將片劑置於HDPE瓶中並在表7第2列所述之壓力條件下進行測試。結果顯示於表7中。 [ 表 8] 用固體分散體 2 製備的 10 mg 片劑的物理和化學穩定性。
片劑 儲存條件 時間點 XRPD 外觀 編號 總雜質 （ % ） 純度（ % ）
API 40°C/ 75% RH （密閉） 2 W N/A T1 1 1.05 98.95
1 M N/A T1 1 1.04 98.96
2 M N/A T1 1 1.05 98.94
3 M N/A T1 1 1.05 98.95
40°C/ 75% RH （開放） 2 W N/A T1 1 1.06 98.95
1 M N/A T1 1 1.04 98.94
2 M N/A T1 1 1.04 98.96
3 M N/A T1 1 1.05 98.96
SD-2 粉末 N/A 初始 Am T1 1 1.03 98.85
40°C/ 75% RH （密閉） 2 W Am T1 1 1.05 98.75
1 M Am T1 1 1.07 98.67
2 M Am T1 1 1.09 98.65
3 M Am T1 1 1.08 98.70
40°C/ 75% RH （開放） 2 W Am T1 1 1.08 98.84
1 M Am T1 1 1.10 98.84
2 M Am T1 1 1.08 98.88
3 M Am T1 1 1.07 98.86
片劑 N/A 初始 Am T2 1 1.04 98.80
2 1.04 98.78
40°C/ 75% RH （密閉） 2 W Am T2 1 1.04 98.76
2 1.04 98.77
1 M Am T2 1 1.05 98.75
2 1.06 98.74
2 M Am T2 1 1.07 98.72
2 1.07 98.73
3 M Am T2 1 1.08 98.72
2 1.07 98.71
40°C/ 75% RH （開放） 2 W Am T2 1 1.07 98.84
2 1.08 98.84
1 M Am T2 1 1.09 98.85
2 1.09 98.84
2 M Am T2 1 1.04 98.87
2 1.04 98.87
3 M Am T2 1 1.01 98.87
2 1.03 98.88
「 RH 」：相對濕度 「 W 」：週 「 M 」：月 「 Am 」：無定形； 「 T1 」：白色粉末； 「 T2 」：白色或灰白色圓形片劑 實例 8 ：片劑生產 固體分散體 SD1 粉末和 SD2 粉末的生產（配製物參見表 8 ）
1.     將甲醇（對於SD1粉末）或甲醇和二氯甲烷的混合物（1/1，v/v，對於SD2 粉末）轉移到容器中並使用混合器進行攪拌。在攪拌的同時，將化合物 (a) 添加到溶劑中。繼續攪拌直至化合物 (a) 溶解。將所得溶液過濾。
2.     將Eudragit L100或羥丙基甲基纖維素E5添加到來自步驟1的溶液中。將混合物攪拌直至完全組合。
3.     使用合適的噴霧乾燥器（PSD-1）將兩種混合物噴霧乾燥並收集經噴霧乾燥的產物。
使用託盤烘箱乾燥器乾燥所得粉末並收集。 [ 表 9] 用於製備固體分散體 SD1 粉末和 SD2 粉末的配製物
組分 g/1000 g SD
SD1 粉末 SD2 粉末
化合物 (a) 333.3 333.3
甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（1 : 1） 666.7 NA
羥丙基甲基纖維素E5 NA 666.7
甲醇 a 14384.6 7107.5
二氯甲烷 a NA 11890.6
總批次大小 1000 1000
a 在加工過程中去除（藉由乾燥） 生產包含 SD1 粉末 的片劑（配製物參見表 8 ）
1.     將SD1粉末、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉一起過篩，然後在箱攪拌器（bin blender）中混合。
2.     在輥壓機WP-120中輥壓共混物並收集所得顆粒。
3.     將交聯羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素一起過篩，添加到步驟2得到的乾顆粒中，並將混合物在箱攪拌器中混合。
4.     添加額外的經篩選的硬脂酸鎂並將所得混合物在箱攪拌器中混合。
5.     使用XL 100 Korsch壓片機將最終共混物壓製成片劑。 [ 表 10] 包含 SD1 粉末的片劑配製物。
Intra RC 成分 片劑 7 50 mg API （ mg/ 片劑） 片劑 8 100 mg API （ mg/ 片劑） 片劑 9 200 mg API （ mg/ 片劑）
SD1粉末 150 300 600
甘露醇 24 48 96
微晶纖維素 80 160 320
十二烷基硫酸鈉 4.5 9 18
交聯羧甲基纖維素鈉 12 24 48
膠態二氧化矽 6 12 24
硬脂酸鎂 1.5 3 6
Extra RC 交聯羧甲基纖維素鈉 3 6 12
微晶纖維素 17.5 35 70
硬脂酸鎂 1.5 3 6
總計 300 600 1200
生產包含 SD2 粉末 的片劑（配製物參見表 9 ）
1.     將SD2粉末、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉一起過篩，然後在箱攪拌器（bin blender）中混合。
2.     在輥壓機WP-120中輥壓共混物並收集所得顆粒。
3.     將交聯羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素一起過篩，添加到步驟2得到的乾顆粒中，並將混合物在箱攪拌器中混合。
4.     添加額外的經篩選的硬脂酸鎂並將所得混合物在箱攪拌器中混合。
5.     使用XL 100 Korsch壓片機將最終共混物壓製成片劑。 [ 表 11] 包含 SD2 粉末的片劑配製物。
  成分 片劑 10 50 mg API （ mg/ 片劑） 片劑 11 100 mg API （ mg/ 片劑） 片劑 12 200 mg API （ mg/ 片劑）
Intra RC SD2粉末 150 300 600
甘露醇 24 48 96
微晶纖維素 80 160 320
十二烷基硫酸鈉 4.5 9 18
交聯羧甲基纖維素鈉 12 24 48
膠態二氧化矽 6 12 24
硬脂酸鎂 1.5 3 6
Extra RC 交聯羧甲基纖維素鈉 3 6 12
微晶纖維素 17.5 35 70
硬脂酸鎂 1.5 3 6
總計 300 600 1200
[ 表 12] 對生產的包含 SD1 粉末的片劑的評價。
片劑 7 片劑 9
主壓縮力（ KN ） 7.9 8.4-9.0 9.0-10.0 16.1-16.5 17.3-17.5 20.0-20.6
硬度（ n = 5 ， N ）
最小值（ N ） 110 131 135 218 251 355
最大值（ N ） 121 159 181 258 295 390
平均值（ N ） 115.6 147.6 162.6 239.4 278 376.4
脆性（ % ）： ＜ 0.5%
N/A 0.0 N/A N/A 0.0 N/A
崩解時間（ n = 6 ， mm:ss ）： ＜ 15 min
首先 00:45 02:04 03:23 01:16 02:11 04:40
最後 01:22 02:46 05:24 01:38 02:57 05:10
[ 表 13] 對生產的包含 SD2 粉末的片劑的評價。
片劑 10 片劑 12
主壓縮力（ KN ） 7.7-8.4 8.4-9.2 10.1 15.6-16.3 15.7-17.0 17.4-18.0
硬度（ n = 5 ， N ）
最小值（ N ） 107 134 158 230 268 282
最大值（ N ） 124 166 191 259 305 322
平均值（ N ） 115.4 146.8 175.8 242.3 288.7 297.3
脆性（ % ）： ＜ 0.5%
0.0 N/A N/A N/A 0.0 N/A
崩解時間（ n = 6 ， mm:ss ）： ＜ 15 min
首先 02:14 03:27 05:35 02:38 04:43 04:20
最後 03:40 03:50 07:24 03:53 04:45 05:25
實例 9 ： 禁食狗口服片劑後的藥物動力學。
使用上述片劑7和10進行藥物動力學（PK）研究。將片劑一次、兩次或3次口服投與於禁食狀態的雄性比格犬（N = 3）。結果顯示在表13中。 [ 表 14] . 不同劑量禁食狗藥物動力學
  片劑 7 片劑 10
劑量 50 mg/狗 2*50 mg/狗 50 mg/狗 2*50 mg/狗 3*50 mg/狗
N 3 3 3 3 3
C max （ ng/mL ） 1320 ± 499 1680 ± 327 873 ± 123 2160 ± 385 2590 ± 996
T max 4.00 （4.00-4.00） 4.00 (4.00-7.00) 4.00 （4.00-4.00） 4.00 （4.00-4.00） 4.00 （4.00-4.00）
AUC last （ ng˖h/mL ） 22600 ± 4300 30000 ± 12300 13500 ± 2810 22300 ± 8210 42800 ± 21000
AUC ∞ （ ng˖h/mL ） 23500 ± 4550 30800 ± 13100 13800 ± 2860 22700 ± 8610 43100 ± 21200
平均值 ± 標準差 AUC = 血漿濃度 - 時間曲線下的面積； AUC last= 直至血漿水平的最後時間點計算的 AUC ； AUC ∞ = 使用血漿曲線與無限的時間的外推，計算的 AUC ； C max= 觀察到的最大血漿濃度； N = 動物的數量； T max= 與觀察到的最大血漿濃度相對應的時間。 實例 10 ： 禁食狗和進食狗口服片劑後的藥物動力學。
使用上述片劑9和12進行藥物動力學（PK）研究。在禁食和進食條件下，將片劑3次口服投與於雄性比格犬（N = 3）。結果顯示在圖14中。 [ 表 15] . 禁食和餵食狗的藥物動力學
片劑 9 片劑 12
食物 禁食 進食 禁食 進食
劑量 200 mg *3 200 mg *3 200 mg *3 200 mg *3
N 3* 3 3* 3
C max （ ng/mL ） 6410 ± 874 8540 ± 1160 7380 ± 4460 12300 ± 1790
T max 7.00 （7.00 - 7.00） 7.00 （4.00 - 7.00） 7.00 （4.00 - 24.00） 7.00 （7.00 - 7.00）
AUC last （ ng˖h/mL ） 139000 ± 26700 328000 ± 136000 222000 ± 156000 385000 ± 13500
AUC ∞ （ ng˖h/mL ） 140000 ± 27100 330000 ± 138000 223000 ± 157000 387000 ± 13900
平均值 ± 標準差 AUC = 血漿濃度 - 時間曲線下的面積； AUC last= 直至血漿水平的最後時間點計算的 AUC ； AUC ∞ = 使用血漿曲線與無限的時間的外推，計算的 AUC ； C max= 觀察到的最大血漿濃度； N = 動物的數量； T max= 與觀察到的最大血漿濃度相對應的時間。
藥物動力學數據清楚地表明，禁食和進食狀態的AUC值相似，表明不存在食物效應。因此，該配製物釋放的API與是否存在食物無關。從患者依從性的角度來看，這係有益的。因此，與其他配製物相比，根據本發明的配製物可導致降低的食物效應。
儘管本文已經顯示和描述了本發明之較佳的實施方式，但是本領域技術者清楚，該等實施方式僅是作為實例提供的。在不偏離本發明的情況下，多種變型、改變和替換係本領域技術者容易想到的。應理解，在實踐本發明時可以使用本文所述之本發明實施方式的各種替代方案，並且該等請求項範圍內的實施方式及其等同物由此被覆蓋。
無
當結合附圖閱讀時，將進一步理解本發明內容以及以下的具體實施方式。出於說明本發明之目的，在附圖中顯示出了本發明之示例性實施方式；然而，本發明並不限於該等附圖的特定揭露內容。
[ 圖 1]係孵育時間對實例1中製備的固體分散體溶解的API百分比之圖。該圖顯示了模擬胃液（SGF）和禁食狀態模擬腸液（FaSSIF）中的兩相溶出曲線。
[ 圖 2]係孵育時間對實例1中製備的固體分散體溶解的API百分比之圖。該圖顯示了模擬胃液（SGF）和禁食狀態模擬腸液（FaSSIF）中的兩相溶出曲線。
無

Claims (15)

  1. 一種藥物配製物，其包含 a) 活性藥物成分；以及 b1) 甲基丙烯酸共聚物、或 b2) 羥丙基甲基纖維素； 其中該活性藥物成分係登革熱病毒複製抑制劑。
  2. 如請求項1所述之藥物配製物，其中該藥物配製物係固體配製物。
  3. 如請求項1或2中任一項所述之藥物配製物，其中該活性藥物成分與該甲基丙烯酸共聚物或該羥丙基甲基纖維素中的一種以4 : 1至1 : 5的比率存在於所述配製物中。
  4. 如請求項1或2中任一項所述之藥物配製物，其中該甲基丙烯酸共聚物選自包含以下的組：甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物；甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物及其混合物。
  5. 如請求項1或2中任一項所述之藥物配製物，其中該羥丙基甲基纖維素的2%的水溶液在25°C的黏度範圍為3與5000 mPa.s之間，並且選自包含以下的組：HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC E50、HPMC K4M和HPMC-AS。
  6. 如請求項1或2中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含相對於該配製物的總重量至多40 wt%、較佳的是至多30 wt%、較佳的是至多25 wt%的該活性藥物成分。
  7. 如請求項1或2中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物進一步包含選自以下的一或多種藥學上可接受的賦形劑：崩散劑、黏合劑、稀釋劑、潤滑劑、穩定劑、潤濕劑、助流劑、滲透劑、著色劑、塑化劑和包衣。
  8. 如請求項1或2中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含形成該配製物顆粒內相的多個顆粒和形成該配製物顆粒外相的一或多種賦形劑。
  9. 如請求項1或2中任一項所述之藥物配製物，其中該活性藥物成分係具有式 (I) 之化合物
    Figure 03_image005
    (I) 其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物；所述化合物選自下組，其中： R 1係H，R 2係F並且R 3係H或CH 3， R 1係H、CH 3或F，R 2係OCH 3，並且R 3係H，並且 R 1係H，R 2係OCH 3並且R 3係CH 3， R 1係CH 3，R 2係F並且R 3係H， R 1係CF 3或OCF 3，R 2係H並且R 3係H， R 1係OCF 3，R 2係OCH 3，並且R 3係H，並且 R 1係OCF 3，R 2係H並且R 3係CH 3。
  10. 如請求項9所述之藥物配製物，其中該具有式 (I) 之化合物係：
    Figure 03_image007
    或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物。
  11. 一種固體劑型，其包含如請求項1至10中任一項所述之藥物配製物。
  12. 如請求項11所述之固體劑型，其中該配製物包含從0.5至1000 mg的該活性藥物成分；較佳的是該配製物包含從1至1000 mg的該活性藥物成分；較佳的是該配製物包含從2至500 mg的該活性藥物成分。
  13. 如請求項1或2中任一項所述之藥物配製物，用於在治療或預防登革病毒感染中使用。
  14. 一種用於製備如請求項1至10中任一項所述之藥物配製物之方法，該方法包括以下步驟： a) 將該API溶解在溶劑中以形成溶液； b) 將該甲基丙烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素與 (a) 中形成的溶液混合從而獲得混合物； c) 將該混合物噴霧乾燥以獲得固體分散體； d) 視需要將該固體分散體與至少一種藥學上可接受的賦形劑共混； 以提供如請求項1至10中任一項所述之藥物配製物。
  15. 如請求項14所述之方法，其中該活性藥物成分係具有式 (I) 之化合物
    Figure 03_image005
    (I) 其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物；所述化合物選自下組，其中： R 1係H，R 2係F並且R 3係H或CH 3， R 1係H、CH 3或F，R 2係OCH 3，並且R 3係H，並且 R 1係H，R 2係OCH 3並且R 3係CH 3， R 1係CH 3，R 2係F並且R 3係H， R 1係CF 3或OCF 3，R 2係H並且R 3係H， R 1係OCF 3，R 2係OCH 3，並且R 3係H，並且 R 1係OCF 3，R 2係H並且R 3係CH 3。
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