KR20230104226A - 고체 제형 - Google Patents

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KR20230104226A
KR20230104226A KR1020237018792A KR20237018792A KR20230104226A KR 20230104226 A KR20230104226 A KR 20230104226A KR 1020237018792 A KR1020237018792 A KR 1020237018792A KR 20237018792 A KR20237018792 A KR 20237018792A KR 20230104226 A KR20230104226 A KR 20230104226A
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formulation
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pharmaceutical
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동후아 주
크리스토프 레오나드 킴페
썬 클린트 안데르센
마티외 진 엠. 라벨링기엔
이반 앙리 엠. 서머즈
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얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 활성 약제학적 성분; 및 메타크릴산 공중합체 또는 셀룰로스 유도체 중 하나 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것으로, 상기 활성 약제학적 성분은 뎅기 바이러스 복제 억제제이다. 상기 약제학적 제형을 포함하는 고체 투여 형태, 이의 제조 공정 및 바이러스 복제의 예방 및/또는 치료 및/또는 억제 방법에서의 이의 용도가 또한 기재된다.

Description

고체 제형
본 발명은 활성 약제학적 성분; 및 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 제형, 및 상기 약제학적 제형을 포함하는 고체 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 약제학적 제형의 제조 공정 및 질병, 증후군, 질환, 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 그러한 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
모기 또는 진드기에 의해 전파되는 플라비바이러스는 인간에서 생명을 위협하는 감염, 예컨대 뇌염 및 출혈열을 야기한다. 플라비바이러스 뎅기(뎅기 바이러스(Dengue virus))의 4가지의 구별되지만 근연 관계에 있는 혈청형이 알려져 있다. 국제 특허 출원 공개 WO 2016/180696호는 뎅기 바이러스의 4가지 혈청형 모두에 대해 고도로 강력한 활성을 나타내는 활성 약제학적 작용제를 개시한다.
많은 활성 약제학적 성분(API)은 소수성 및 불안정성과 같은 특성을 가지며, 이는 적합한 약제학적 제형을 제공하는 데 있어서 어려움을 초래한다.
활성 약제학적 성분, 예컨대 국제 특허 출원 공개 WO 2016/180696호에 기재된 뎅기 바이러스 복제 억제제의 약제학적 제형의 개선에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 약제학적 제형에 관한 것으로, 상기 약제학적 제형은
a) 활성 약제학적 성분(API); 및
b1) 메타크릴산 공중합체, 또는
b2) 셀룰로스 유도체를 포함하며, 상기 셀룰로스 유도체는, 예를 들어 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스(NaCMC) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)이고;
상기 API는 뎅기 바이러스 복제 억제제이다.
본 발명의 실시 형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 포함하며, 여기서 API는 뎅기 바이러스 복제 억제제이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 포함하는 고체 투여 형태를 제공한다.
API가 뎅기 바이러스 복제 억제제인 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 약제학적 제형 및 고체 투여 형태를 사용하여, 포유동물 및/또는 인간을 포함한 대상체에서 질병, 증후군, 질환, 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하며, 상기 질병, 증후군, 질환, 또는 장애는 뎅기 바이러스 감염이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 뎅기 바이러스에 감염된 상태이거나 뎅기 바이러스에 감염될 위험이 있는 포유동물 및/또는 인간에서 뎅기 바이러스 복제를 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제의 제조에 있어서의 그러한 약제학적 제형 및/또는 고체 투여 형태의 용도에 관한 것으로, 상기 약제는 뎅기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 목적으로 제조된다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 그러한 약제학적 제형 및/또는 고체 투여 형태에 관한 것이다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 뎅기 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 약제학적 제형 및/또는 고체 투여 형태에 관한 것이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 포유동물 및/또는 인간에서 뎅기 바이러스 복제의 억제에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 약제학적 제형 및/또는 고체 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 제조하기 위한 공정을 제공하며, 상기 공정은
a) 상기 API를 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
b) 메타크릴산 공중합체 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 이들의 조합을 단계 a)에서 형성된 용액과 혼합하여 혼합물을 얻는 단계;
c) 상기 혼합물을 분무 건조하여 고체 분산체를 얻는 단계;
d) 선택적으로 상기 고체 분산체를 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 블렌딩하는 단계를 포함하여,
본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 기재된 고체 투여 형태를 제조하기 위한 공정을 제공하며, 상기 공정은
a) 상기 API를 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
b) 메타크릴산 공중합체 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 이들의 조합을 단계 a)에서 형성된 용액과 혼합하여 혼합물을 얻는 단계;
c) 상기 혼합물을 분무 건조하여 고체 분산체를 얻는 단계;
d) 선택적으로 상기 고체 분산체를 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 블렌딩하는 단계를 포함하여,
e) 상기 블렌드를 정제로 압축하는 단계를 포함하여,
본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태를 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형 또는 고체 투여 형태를 제조하기 위한 공정을 제공하며, 상기 공정은 상기 활성 약제학적 성분을 메타크릴산 공중합체 또는 셀룰로스 유도체(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스)와 배합하여 상기 약제학적 제형 또는 상기 고체 투여 형태를 형성하는 단계를 포함한다.
발명의 내용뿐만 아니라, 이에 뒤따르는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 이해된다. 본 발명을 예시하기 위하여, 본 발명의 예시적인 실시 형태들이 도면에 나타나 있지만, 본 발명은 도면의 구체적인 개시내용으로 제한되지 않는다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 개념 1 내지 개념 7의 고체 분산체에 대한, 인큐베이션 시간에 대한 용해된 API의 %의 도표이다. 이 도표는 모의 위액(Simulated Gastric Fluid, SGF) 및 공복 상태 모의 장액(Fasted State Simulated Intestinal Fluid, FaSSIF)에서의 2상 용해 프로파일을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 개념 8 내지 개념 2의 고체 분산체에 대한, 인큐베이션 시간에 대한 용해된 API의 %의 도표이다. 이 도표는 모의 위액(SGF) 및 공복 상태 모의 장액(FaSSIF)에서의 2상 용해 프로파일을 나타낸다.
도 3a 및 도 3b는 실시예 5B에서 제조된 고체 분산체에 대한, 인큐베이션 시간에 대한 용해된 API의 %(도 3a) 및 인큐베이션 시간에 대한 용해된 API의 중량(단위: mg)(도 3b)의 도표이다. 이들 도표는 모의 위액(SGF - 수직 점선의 좌측) 및 공복 상태 모의 장액(FaSSIF - 수직 점선의 우측)에서의 2상 용해 프로파일을 나타낸다.
도 4는 실시예 5B에서 제조된 고체 분산체에 대한, 인큐베이션 시간에 대한 용해된 API의 %의 도표이다. 이 도표는 모의 위액(SGF - 수직 점선의 좌측) 및 급식 상태 모의 장액(Fed State Simulated Intestinal Fluid)(FeSSIF - 수직 점선의 우측)에서의 2상 용해 프로파일을 나타낸다.
본 발명은 하기 용어 해설 및 최종 실시예를 비롯하여, 하기 설명을 참조함으로써 더욱 충분히 이해될 수 있다. 명료함을 위해서, 본 명세서에서 개별적인 태양과 관련하여 기재된, 개시된 약제학적 제형 및 방법의 소정 특징이 또한 단일 태양에서 조합되어 제공될 수 있음이 이해되어야 한다. 역으로, 간결함을 위해서, 단일 태양과 관련하여 기재된, 개시된 약제학적 제형 및 방법의 다양한 특징이 또한 개별적으로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서에 주어진 정량적인 표현들 중 일부는 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하는 것이며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함하는, 본 기술 분야의 통상의 기술에 기반하여 합리적으로 추정될 그러한 주어진 값에 대한 근사치를 지칭하고자 하는 것임이 이해된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 수치값 또는 수치 범위를 지칭할 때, 예를 들어 언급된 값 또는 언급된 범위의 한계의 10%(즉, ±10%) 이내, 5%(즉, ±5%) 이내, 또는 2.5%(즉, ±2.5%) 이내로 그러한 값 또는 범위의 변동성의 정도를 허용한다.
본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 "함유하다" 및 이들 단어의 변형, 예를 들어 "포함하는" 및 "포함한다"는 다른 성분을 "포함하지만 이로 한정되지 않음"을 의미하고, 이를 배제시키는 것으로 의도되지 않는다(그리고 배제하지 않는다).
종점(endpoint)에 의한 수치 범위의 언급은 모든 정수, 및 적절한 경우 그 범위 내에 포함된 분수를 포함한다(예를 들어, 1 내지 5는, 예를 들어 요소의 개수를 지칭할 때에는 1, 2, 3, 4를 포함할 수 있고, 또한, 예를 들어 측정치를 지칭할 때에는 1.5, 2, 2.75 및 3.80을 포함할 수 있다). 종점의 언급은 또한 종점 값 자체를 포함한다(예를 들어, 1.0 내지 5.0은 1.0 및 5.0 둘 모두를 포함함). 본 명세서에 언급된 임의의 수치 범위는 그 안에 포함된 모든 하위범위를 포함하고자 한다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 특히, 본 명세서에 구체적으로 지칭된 모든 참고문헌의 교시내용은 참고로 포함된다.
"일 실시 형태" 또는 "실시 형태"에 대한 본 명세서 전반에 걸친 언급은, 그러한 실시 형태와 관련하여 기재된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시 형태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸쳐 다양한 곳에서의 어구 "일 실시 형태에서" 또는 "실시 형태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시 형태를 지칭하는 것은 아니지만 그럴 수도 있다. 더욱이, 특정 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시 형태에서, 본 발명으로부터 당업자에게 명백한 바와 같이, 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 더욱이, 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 다른 실시 형태에 포함된 일부 특징은 포함하지만 다른 특징은 포함하지 않는데, 그럼에도 불구하고 상이한 실시 형태들의 특징들의 조합은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 여겨지고, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 상이한 실시 형태를 형성한다.
의약품에서의 사용을 위해, API의 공결정 또는 염, 예컨대 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 지칭한다. "약제학적으로 허용되는"은 동물, 특히 인간에서 사용하기 위한, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 상응 기관, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 언급된 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는 것을 의미할 수 있다.
그러나, 다른 염이 API, 예컨대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 제조에 유용할 수 있다. API, 예컨대 화학식 (I)의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 상기 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다. 더욱이, API, 예컨대 화학식 (I)의 화합물이 산성 모이어티(moiety)를 갖는 경우, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예컨대 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용되는 염에는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 아이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오다이드 및 발레레이트가 포함된다.
약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산(sebaic acid), 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함하는 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민, 및 수산화아연을 포함하는 염기를 포함한다.
API, 예컨대 화학식 (I)의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 상기 화합물의 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물과의 용매화물(즉, 수화물) 또는 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "화합물"이 화학식 (I)의 용매화된 화합물을 포함하는 것을 의미하는 함을 이해할 것이다.
API, 예컨대 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정에 의해 입체이성질체들의 혼합물이 생성되는 경우에, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기법에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 거울상 이성질체 특이적(enantiospecific) 합성에 의해 또는 분할에 의해 개별 거울상 이성질체가 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기법, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 사용한 염 형성과, 이어서 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한, 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성 후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 고정상 또는 아이소 키랄 컬럼을 사용하여 분할될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형의 일 실시 형태에서, API는 화학식 (I)의 화합물이며, 여기서 상기 화합물은 (+)-거울상 이성질체를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 화합물이고, 상기 화합물에는 (-)-이성질체가 실질적으로 없다. 이와 관련하여, '실질적으로 함유하지 않는다'란, 하기 식으로 계산된 (-)-이성질체가 약 25 중량% 미만, 바람직하게는 약 10 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1 중량% 미만임을 의미한다:
Figure pct00001
.
본 발명의 약제학적 제형의 다른 실시 형태에서, API는 화학식 (I)의 화합물이며, 여기서 상기 화합물은 (-)-거울상 이성질체를 포함하고, 이로 이루어지고, 이로 본질적으로 이루어진 화합물이고, 상기 화합물에는 (+)-이성질체가 실질적으로 없다. 이와 관련하여, '실질적으로 함유하지 않는다'란, 하기 식으로 계산된 (+)-이성질체가 약 25 중량% 미만, 바람직하게는 약 10 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1 중량% 미만임을 의미한다:
Figure pct00002
.
본 발명의 다양한 실시 형태의 화합물의 임의의 제조 공정 동안, 임의의 대상 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예컨대 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들에 의해 달성될 수 있으며, 이들 각각은 모든 목적상 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "중량%" 및 "중량 퍼센트"는 약제학적 제형의 중량을 기준으로 성분(예를 들어, 부형제 또는 활성 약제학적 성분)의 농도를 지칭하기 위해 상호교환 가능하게 사용된다.
용어 "실온"(RT)은 약 15℃ 내지 약 30℃, 특히 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 지칭한다. 바람직하게는, 실온은 약 25℃의 온도이다.
평균 분자량은, 예를 들어 수평균 분자량 또는 중량 평균 분자량을 지칭할 수 있다. 평균 분자량은, 예를 들어 겔 투과 크로마토그래피 또는 질량 분석법을 사용하여 측정될 수 있다.
용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "활성 화합물", "활성 성분" 및 "활성 약제학적 성분"은 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다.
용어 "치료적 유효량"은 효소 또는 단백질 활성을 감소 또는 억제하거나, 증상을 호전시키거나, 질환을 경감시키거나, 질병 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질병을 예방하는 것을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 모색되고 있는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의약적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 지칭한다.
API가 뎅기 바이러스 복제 억제제인 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에게 투여될 때, 상기 대상체에서 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 질환, 또는 장애 또는 질병을 적어도 부분적으로 경감, 억제, 예방, 및/또는 호전시키는 데 효과적인 본 발명의 제형의 양을 지칭할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "뎅기 바이러스"는 플라비바이러스과(family Flaviviridae)의 단일 양성-가닥 RNA 바이러스를 지칭하고; 플라비바이러스 뎅기의 4가지의 구별되지만 근연 관계에 있는 혈청형은 알려져 있으며, 이른바 DENV-1, DENV-2, DENV-3, 및 DENV-4이다. 모기 또는 진드기에 의해 전파되는 플라비바이러스는 인간에서 생명을 위협하는 감염, 예컨대 뇌염 및 출혈열을 야기한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "뎅기 바이러스 복제 억제제"는 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 적어도 하나의 질환, 증상, 장애, 및/또는 질병을 억제하거나 감소시키는 작용제를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"(뎅기 바이러스 복제의 억제에 의해 영향을 받는 질병, 증후군, 질환 또는 장애를 지칭하는 경우에)은 상기 질병, 증후군, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 포함하고/하거나; 상기 질병, 증후군, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발생, 또는 질병, 질환, 증후군 또는 장애의 발생의 예방을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 질병, 질환, 증후군 또는 장애와 관련하여, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 일 실시 형태에서, 질병, 질환, 증후군 또는 장애를 호전시키는(즉, 질병의 발생 또는 이의 적어도 하나의 임상 증상을 둔화 또는 정지 또는 감소시키는) 것을 지칭한다. 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 환자에 의해 인식될 수 없는 것들을 포함한 적어도 하나의 신체적 파라미터를 경감시키거나 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병, 질환, 증후군 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 질병, 질환, 증후군 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방" 및 "예방하는"은 병에 걸리지 않았지만 병에 걸릴 위험이 있는 대상체에서 주어진 질환, 질병 또는 질병 증상을 획득하거나 발생될 위험을 감소시키는 것, 또는 상기 질환, 질병 또는 질병 증상의 재발을 감소 또는 억제하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 상기 대상체는 고위험 지역에 있거나 있었거나, 또는 질병을 가진 사람 근처에 있었거나 있을 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부형제"는 약제학적 제형 중의 비활성 성분이다. 부형제의 예에는 희석제, 습윤제(예를 들어, 계면활성제), 결합제, 활택제, 윤활제, 붕해제 등이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "붕해성 작용제" 또는 "붕해제"는 약제학적 제형을 수화시키고 정제 분산을 돕는 부형제이다. 붕해제의 예에는 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈(즉, 가교결합된 폴리비닐 N-피롤리돈), 소듐 전분 글리콜레이트, 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "희석제" 또는 "충전제"는 약제학적 제형에 벌키성(bulkiness)을 부가하는 부형제이다. 희석제의 예에는 락토스, 소르비톨, 셀룰로스, 인산칼슘, 전분, 당(예를 들어, 만니톨, 수크로스 등) 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "습윤제" 또는 "계면활성제"는 약제학적 제형에 향상된 용해도 및/또는 습윤성을 부여하는 부형제이다. 습윤제의 예에는 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 소듐 스테아릴 푸마레이트(SSF), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트(즉, 폴리소르베이트 20)(예를 들어, Tween™ 또는 Tween 20), Soluplus®, 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "결합제"는 약제학적 제형에 향상된 응집력 또는 인장 강도(예를 들어, 경도)를 부여하는 부형제이다. 결합제의 예에는 이염기성 인산칼슘, 수크로스, 옥수수(마이즈) 전분, 미세결정질 셀룰로스, 및 변성 셀룰로스(예를 들어, 하이드록시메틸 셀룰로스)가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "활택제"는 약제학적 제형에 향상된 유동 특성을 부여하는 부형제이다. 활택제의 예에는 콜로이드성 실리카 및/또는 활석이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "착색제"는 약제학적 제형에 원하는 색상을 부여하는 부형제이다. 착색제의 예에는 구매가능한 안료, 예컨대 FD&C 청색(Blue) #1 알루미늄 레이크, FD&C 청색 #2, 다른 FD&C 청색 컬러, 이산화티타늄, 산화철, 및/또는 이들의 조합이 포함된다. 다른 착색제는 구매가능한 안료, 예컨대 FD&C 녹색 #3을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "윤활제"는 정제로 가압되는 약제학적 제형에 첨가되는 부형제이다. 윤활제는 과립의 정제로의 압착(compaction) 및 다이 프레스(die press)로부터 약제학적 제형의 정제의 배출(ejection)을 돕는다. 윤활제의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산(스테아린), 수소화 오일, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
본 발명의 약제학적 제형, 용도 및 공정의 바람직한 항목(statement)(특징) 및 실시 형태가 하기에 제시된다. 그렇게 정의된 본 발명의 각각의 항목 및 실시 형태는, 명백히 반대로 지시되지 않는 한, 임의의 다른 항목 및/또는 실시 형태와 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 지시된 임의의 특징은, 바람직하거나 유리한 것으로 지시된 임의의 다른 특징 또는 특징들 또는 항목과 함께 조합될 수 있다. 여기에, 본 발명은 특히, 임의의 다른 항목 및/또는 실시 형태와 함께, 하기에 나오는 번호 매겨진 태양 및 실시 형태 중 어느 하나 또는 이들 중 하나 이상의 임의의 조합에 의해 표현된다.
1. 약제학적 제형으로서,
a) 활성 약제학적 성분(API); 및
b1) 메타크릴산 공중합체, 또는
b2) 셀룰로스 유도체를 포함하며, 상기 셀룰로스 유도체는, 예를 들어 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스(NaCMC) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 또는 이들의 조합이며, 바람직하게는 상기 셀룰로스 유도체는 HPMC이고;
상기 API는 뎅기 바이러스 복제 억제제인, 약제학적 제형.
2. 항목 1에 있어서, 상기 약제학적 제형은 고체 제형인, 약제학적 제형.
3. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 상기 API와 상기 메타크릴산 공중합체는 4:1 w/w 내지 1:9 w/w, 바람직하게는 3.9:1 w/w 내지 1:8 w/w; 바람직하게는 3.8:1 w/w 내지 1:7 w/w; 3.7:1 w/w 내지 1:6 w/w; 바람직하게는 3:6:1 w/w 내지 1:5 w/w, 바람직하게는 3.5:1 w/w 내지 1:4.5 w/w; 바람직하게는 3:1 w/w 내지 1:4 w/w; 바람직하게는 2.5:1 w/w 내지 1:3.5 w/w; 바람직하게는 2:1 w/w 내지 1:3 w/w; 바람직하게는 2.5:1 w/w 내지 1:2.5 w/w, 바람직하게는 2:1 w/w 내지 1:2 w/w; 바람직하게는 1.5:1 w/w 내지 1:1.5 w/w의 비, 또는 본 명세서에 언급된 임의의 2개의 비 내에 포함된 비, 또는 본 명세서에 언급된 임의의 2개의 비 내의 비 범위 또는 하위범위로 상기 제형에 존재하는, 약제학적 제형.
4. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 상기 API와 상기 셀룰로스 유도체(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스)는 4:1 w/w 내지 1:5 w/w, 바람직하게는 3.5:1 w/w 내지 1:4.5 w/w; 바람직하게는 3:1 w/w 내지 1:4 w/w; 바람직하게는 2.5:1 w/w 내지 1:3.5 w/w; 바람직하게는 2:1 w/w 내지 1:3 w/w; 바람직하게는 2.5:1 w/w 내지 1:2.5 w/w, 바람직하게는 2:1 w/w 내지 1:2 w/w; 바람직하게는 1.5:1 w/w 내지 1:1.5 w/w의 비, 또는 본 명세서에 언급된 임의의 2개의 비 내에 포함된 비, 또는 본 명세서에 언급된 임의의 2개의 비 내의 비 범위 또는 하위범위로 상기 제형에 존재하는, 약제학적 제형.
5. 항목 1 내지 항목 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 메타크릴산 공중합체는 아크릴산 및/또는 메타크릴산/에스테르의 공중합체, 예컨대 상표명 Eudragit®로 판매되는 화합물(Eudragit® L-100, Eudragit® E-100, Eudragit® L-100-55 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않음)인, 약제학적 제형.
6. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 메타크릴산 공중합체는 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체; 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체; 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
7. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 메타크릴산 공중합체는 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체인, 약제학적 제형.
8. 항목 7에 있어서, 상기 공중합체 내의 메타크릴산 대 메틸 메타크릴레이트의 몰비는 0.5:2 내지 0.6:1.5, 바람직하게는 0.8:1.3 내지 1.2:1, 더 바람직하게는 약 1:1인, 약제학적 제형.
9. 항목 1 내지 항목 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 메타크릴산 공중합체는 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1 (EUDRAGIT® L100)인, 약제학적 제형.
10. 항목 1 내지 항목 9 중 어느 하나에 있어서, 셀룰로스 유도체는 25℃에서 H2O 중 2 중량% 용액 중에서 3 내지 5000 mPa.s 범위의 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 예컨대 HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC E50, HPMC K3, HPMC K4M, HPMC-AS 및 이들의 혼합물인, 약제학적 제형.
11. 항목 1 내지 항목 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 셀룰로스 유도체는 25℃에서 H2O 중 2 중량% 용액 중에서 3 내지 500 mPa.s 범위의 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 예컨대 HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC E50, 및 이들의 혼합물인, 약제학적 제형.
12. 항목 1 내지 항목 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 셀룰로스 유도체는 25℃에서 H2O 중 2 중량% 용액 중에서 3 내지 50 mPa.s 범위의 점도를 갖는, 약제학적 제형. 바람직하게는 상기 셀룰로스 유도체는 HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC E50, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 하이드록시프로필 메틸셀룰로이다.
13. 항목 1 내지 항목 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 최대 50 중량%, 바람직하게는 최대 40 중량%, 더 바람직하게는 최대 30 중량%, 가장 바람직하게는 최대 25 중량%, 더욱 가장 바람직하게는 20 중량%의 상기 API를 포함하는, 약제학적 제형.
14. 항목 1 내지 항목 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 0.1 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 40 중량%, 더 바람직하게는 2.5 중량% 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 5 중량% 내지 25 중량%의 상기 API를 포함하는, 약제학적 제형.
15. 항목 1 내지 항목 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정제, 습윤제, 활택제, 삼투제, 착색제, 가소제, 및 코팅으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
16. 항목 1 내지 항목 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하며; 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 최대 80 중량%, 바람직하게는 최대 70 중량%, 바람직하게는 최대 60 중량%의 상기 하나 이상의 부형제를 포함하고/하거나; 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 적어도 10 중량%, 바람직하게는 적어도 20 중량%, 바람직하게는 적어도 30 중량%의 상기 하나 이상의 부형제를 포함하는, 약제학적 제형.
17. 항목 1 내지 항목 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 하나 이상의 희석제를 추가로 포함하며; 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 최대 95 중량%, 바람직하게는 최대 80 중량%, 바람직하게는 최대 75 중량%의 상기 희석제를 포함하고/하거나; 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 적어도 5 중량%, 바람직하게는 적어도 10 중량%, 바람직하게는 적어도 15 중량%의 상기 희석제를 포함하는, 약제학적 제형.
18. 항목 1 내지 항목 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 하나 이상의 붕해제를 추가로 포함하며; 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 최대 30 중량%, 바람직하게는 최대 20 중량%, 바람직하게는 최대 15 중량%, 바람직하게는 최대 10 중량%의 상기 붕해제를 포함하고/하거나; 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 적어도 1 중량%, 바람직하게는 적어도 2.5 중량%, 바람직하게는 적어도 5 중량%, 바람직하게는 적어도 8 중량%의 상기 붕해제를 포함하는, 약제학적 제형.
19. 항목 1 내지 항목 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 하나 이상의 결합제를 추가로 포함하며; 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 최대 50 중량%, 바람직하게는 최대 45 중량%, 바람직하게는 최대 40 중량%, 더 바람직하게는 최대 35 중량%의 상기 결합제를 포함하고/하거나; 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 적어도 5 중량%, 바람직하게는 적어도 10 중량%, 바람직하게는 적어도 15 중량%, 더 바람직하게는 적어도 20 중량%, 가장 바람직하게는 25 중량%의 상기 결합제를 포함하는, 약제학적 제형.
20. 항목 1 내지 항목 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함하며; 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 최대 5.5 중량%, 바람직하게는 최대 3.5 중량%, 바람직하게는 최대 2 중량%의 상기 윤활제를 포함하고/하거나; 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 적어도 0.5 중량%, 바람직하게는 적어도 1 중량%, 바람직하게는 적어도 1.5 중량%의 상기 윤활제를 포함하는, 약제학적 제형.
21. 항목 1 내지 항목 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 하나 이상의 습윤제를 추가로 포함하며; 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 최대 5.5 중량%, 바람직하게는 최대 3.5 중량%, 바람직하게는 최대 2 중량%의 상기 습윤제를 포함하고/하거나; 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 적어도 0.5 중량%, 바람직하게는 적어도 1 중량%, 바람직하게는 적어도 1.5 중량%의 상기 습윤제를 포함하는, 약제학적 제형.
22. 항목 1 내지 항목 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 하나 이상의 활택제를 추가로 포함하며; 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 최대 10 중량%, 바람직하게는 최대 8 중량%, 바람직하게는 최대 5 중량%의 상기 활택제를 포함하고/하거나; 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 적어도 0.1 중량%, 바람직하게는 적어도 1 중량%, 바람직하게는 적어도 2 중량%의 상기 활택제를 포함하는, 약제학적 제형.
23. 항목 1 내지 항목 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 상기 제형의 과립내 상을 형성하는 복수의 과립들 및 상기 제형의 과립외 상을 형성하는 하나 이상의 부형제를 포함하는, 약제학적 제형.
24. 항목 23에 있어서, 상기 제형은 상기 약제학적 제형의 중량을 기준으로 적어도 15 중량%; 적어도 20 중량%; 적어도 28 중량%; 적어도 34 중량%의 과립내 상을 포함하는, 약제학적 제형.
25. 항목 23 또는 항목 24에 있어서, 상기 제형은 상기 약제학적 제형의 중량을 기준으로 최대 99 중량%, 최대 93 중량%, 최대 85 중량%, 최대 80 중량%, 최대 74 중량%; 최대 73 중량%; 최대 67 중량%; 최대 63 중량%; 최대 60 중량% 최대 53 중량%의 과립내 상을 포함하는, 약제학적 조성물.
26. 항목 23 내지 항목 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 과립내 상을 포함하고, 상기 과립내 상은 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 70 중량%; 2 중량% 내지 60 중량%; 3 중량% 내지 55 중량%; 4 중량% 내지 50 중량%; 5 중량% 내지 45 중량%; 바람직하게는 5 중량% 내지 40 중량%; 바람직하게는 10 중량% 내지 35 중량%; 바람직하게는 15 중량% 내지 30 중량%의 API를 포함하는, 약제학적 제형.
27. 항목 23 내지 항목 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 과립내 상을 포함하고, 상기 과립내 상은 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 60 중량%; 바람직하게는 8 중량% 내지 50 중량%; 바람직하게는 15 중량% 내지 45 중량%의 메타크릴산 공중합체 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 약제학적 제형.
28. 항목 23 내지 항목 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 과립내 상을 포함하고, 상기 과립내 상은 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 60 중량%; 바람직하게는 10 중량% 내지 60 중량%; 바람직하게는 10 중량% 내지 50 중량%; 바람직하게는 15 중량% 내지 50 중량%의 충전제를 포함하는, 약제학적 제형.
29. 항목 23 내지 항목 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 과립내 상을 포함하고, 상기 과립내 상은 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 10 중량%; 바람직하게는 1 중량% 내지 9 중량%; 바람직하게는 1.7 중량% 내지 8 중량%의 붕해제를 포함하는, 약제학적 제형.
30. 항목 23 내지 항목 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 과립내 상을 포함하고, 상기 과립내 상은 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 5 중량%; 바람직하게는 0.2 중량% 내지 4.7 중량%; 바람직하게는 0.5 내지 4.5 중량%의 활택제를 포함하는, 약제학적 제형.
31. 항목 23 내지 항목 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 과립내 상을 포함하고, 상기 과립내 상은 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 5 중량%; 바람직하게는 0.2 중량% 내지 4.7 중량%; 바람직하게는 0.5 내지 4.5 중량%의 계면활성제를 포함하는, 약제학적 제형.
32. 항목 23 내지 항목 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 과립내 상을 포함하고, 상기 과립내 상은 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 3 중량%; 바람직하게는 0.2 중량% 내지 2.7 중량%; 바람직하게는 0.5 내지 2.5 중량%의 윤활제를 포함하는, 약제학적 제형.
33. 항목 23 내지 항목 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 과립내 상을 포함하고, 상기 과립내 상은 (i) 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 45 중량%; 바람직하게는 5 중량% 내지 40 중량%; 바람직하게는 10 중량% 내지 35 중량%; 바람직하게는 15 중량% 내지 30 중량%의 API; (ii) 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 60 중량%; 바람직하게는 8 중량% 내지 50 중량%; 바람직하게는 15 중량% 내지 45 중량%의 메타크릴산 공중합체 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 이들의 혼합물; (iii) 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 60 중량%; 바람직하게는 10 중량% 내지 60 중량%; 바람직하게는 10 중량% 내지 50 중량%; 바람직하게는 15 중량% 내지 50 중량%의 충전제; (iv) 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 10 중량%; 바람직하게는 1 중량% 내지 9 중량%, 바람직하게는 1.7 중량% 내지 8 중량%의 붕해제; (v) 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 5 중량%; 바람직하게는 0.2 중량% 내지 4.7 중량%; 바람직하게는 0.5 내지 4.5 중량%의 활택제; (vi) 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 5 중량%; 바람직하게는 0.2 중량% 내지 4.7 중량%; 바람직하게는 0.5 내지 4.5 중량%의 계면활성제; 및 (vii) 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 3 중량%; 바람직하게는 0.2 중량% 내지 2.7 중량%; 바람직하게는 0.5 내지 2.5 중량%의 윤활제를 포함하는, 약제학적 제형.
34. 항목 23 내지 항목 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 제형은 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 5 중량%; 적어도 7 중량%; 적어도 10 중량%; 적어도 15 중량%; 적어도 20 중량%; 적어도 28 중량%; 적어도 34 중량%의 과립외 상을 포함하는, 약제학적 제형.
35. 항목 23 내지 항목 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 제형은 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 최대 74 중량%; 최대 73 중량%; 최대 67 중량%; 최대 63 중량%; 최대 53 중량%, 최대 40 중량%의 과립외 상을 포함하는, 약제학적 제형.
36. 항목 23 내지 항목 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 과립외 상을 포함하고, 상기 과립외 상은 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 5.0 중량%; 바람직하게는 0.2 중량% 내지 4.7 중량%; 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3.5 중량%의 붕해제를 포함하는, 약제학적 제형.
37. 항목 23 내지 항목 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 과립외 상을 포함하고, 상기 과립외 상은 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 3 중량%; 바람직하게는 0.2 중량% 내지 2.7 중량%; 바람직하게는 0.5 중량% 내지 2.5 중량%의 윤활제를 포함하는, 약제학적 제형.
38. 항목 23 내지 항목 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 과립외 상을 포함하고, 상기 과립외 상은 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 55 중량%; 0.2 중량% 내지 50 중량%; 0.3 중량% 내지 45 중량%; 0.4 중량% 내지 40 중량%; 0.5 중량% 내지 35 중량%; 0.6 중량% 내지 30 중량%; 0.7 내지 25 중량%; 0.8 중량% 내지 20 중량%; 1 중량% 내지 15 중량%; 1.3 중량% 내지 12 중량%; 2 내지 10 중량%; 2.5 중량% 내지 9 중량%; 3 중량% 내지 8 중량%; 4 중량% 내지 7 중량%; 5 중량% 내지 6 중량%의 충전제를 포함하는, 약제학적 제형.
39. 항목 23 내지 항목 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 과립외 상을 포함하고, 상기 과립외 상은 (a) 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 5.0 중량%; 바람직하게는 0.2 중량% 내지 4.7 중량%; 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3.5 중량%; 바람직하게는 1 중량% 내지 3 중량%의 붕해제; (b) 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 3 중량%; 바람직하게는 0.2 중량% 내지 2.7 중량%; 바람직하게는 0.5 중량% 내지 2.5 중량%의 윤활제; 및 (c) 상기 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 15 중량%; 바람직하게는 1.3 중량% 내지 12 중량%; 바람직하게는 2.5 중량% 내지 8 중량%; 더 바람직하게는 3 내지 5 중량%의 충전제를 포함하는, 약제학적 제형.
40. 항목 1 내지 항목 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 API는 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00003
(I)
이의 입체이성질체 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이며; 상기 화합물은
R1이 H이고, R2가 F이고, R3이 H 또는 CH3인 것,
R1이 H, CH3 또는 F이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 것,
R1이 H이고, R2가 OCH3이고, R3이 CH3인 것,
R1이 CH3이고, R2가 F이고, R3이 H인 것,
R1이 CF3 또는 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 H인 것,
R1이 OCF3이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 것,
R1이 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 CH3인 것인 군으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
41. 항목 40에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00004
또는 이의 입체이성질체 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체인, 약제학적 제형.
42. 항목 1 내지 항목 41 중 어느 하나의 약제학적 제형을 포함하는 고체 투여 형태.
43. 항목 42에 있어서, 상기 투여 형태는 경구 투여 형태인, 고체 투여 형태.
44. 항목 42 또는 항목 43에 있어서, 상기 투여 형태는 정제인, 고체 투여 형태.
45. 항목 42 내지 항목 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 0.5 내지 1000 mg의 상기 API; 바람직하게는 1 내지 900 mg의 상기 API; 바람직하게는 2 내지 800 mg의 상기 API; 바람직하게는 3 내지 700 mg의 상기 API; 바람직하게는 4 내지 600 mg의 상기 API; 바람직하게는 5 내지 500 mg의 상기 API; 바람직하게는 6 내지 400 mg의 상기 API; 바람직하게는 7 내지 300 mg의 상기 API; 바람직하게는 8 내지 200 mg의 상기 API; 바람직하게는 9 내지 100 mg의 상기 API; 바람직하게는 10 내지 50 mg의 상기 API를 포함하는, 고체 투여 형태.
46. 항목 42 내지 항목 45 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 적어도 0.1 mg, 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 20 mg, 적어도 50 mg, 적어도 100 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg 또는 적어도 1000 mg의 상기 API를 포함하며; 바람직하게는 상기 API는
Figure pct00005
또는 이의 입체이성질체 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체인, 고체 투여 형태.
47. 뎅기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 항목 1 내지 항목 41 중 어느 하나의 약제학적 제형의 치료적 유효량을 투여하는 단계, 또는 이를 필요로 하는 대상체에게 항목 42 내지 항목 46 중 어느 하나의 고체 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
48. 뎅기 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 항목 1 내지 항목 41 중 어느 하나의 약제학적 제형의 용도.
49. 뎅기 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 항목 42 내지 항목 46 중 어느 하나의 고체 투여 형태의 용도.
50. 약제로서 사용하기 위한 항목 1 내지 항목 41 중 어느 하나의 약제학적 제형.
51. 약제로서 사용하기 위한 항목 42 내지 항목 46 중 어느 하나의 고체 투여 형태.
52. 뎅기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 항목 1 내지 항목 41 중 어느 하나의 약제학적 제형.
53. 뎅기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 항목 42 내지 항목 46 중 어느 하나의 고체 투여 형태.
54. 항목 1 내지 항목 41 중 어느 한 하나에 따른 약제학적 제형의 제조 공정으로서,
a) 상기 API를 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
b) 상기 메타크릴산 공중합체 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 이들의 조합을 단계 a)에서 형성된 용액과 혼합하여 혼합물을 얻는 단계;
c) 상기 혼합물을 분무 건조하여 고체 분산체를 얻는 단계;
d) 선택적으로 상기 고체 분산체를 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 블렌딩하는 단계를 포함하여,
항목 1 내지 항목 41 중 어느 하나에 따른 약제학적 제형을 제공하는, 공정.
55. 항목 54에 있어서, 상기 API는 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00006
(I)
이의 입체이성질체 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이며; 상기 화합물은
R1이 H이고, R2가 F이고, R3이 H 또는 CH3인 것,
R1이 H, CH3 또는 F이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 것,
R1이 H이고, R2가 OCH3이고, R3이 CH3인 것,
R1이 CH3이고, R2가 F이고, R3이 H인 것,
R1이 CF3 또는 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 H인 것,
R1이 OCF3이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 것,
R1이 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 CH3인 것인 군으로부터 선택되는, 공정.
56. 항목 54 또는 항목 55에 있어서, 상기 AP는
Figure pct00007
또는 이의 입체이성질체 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체인, 공정.
57. 항목 1 내지 항목 41 중 어느 하나에 따른 약제학적 제형 또는 항목 42 내지 항목 46 중 어느 하나에 따른 고체 투여 형태를 제조하기 위한 공정으로서, 상기 활성 약제학적 성분을 메타크릴산 공중합체 또는 셀룰로스 유도체(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스)와 배합하여 상기 약제학적 제형 또는 상기 고체 투여 형태를 형성하는 단계를 포함하는, 공정.
약제학적 제형
본 발명은 약제학적 제형을 제공하며, 상기 약제학적 제형은
a) 뎅기 바이러스 복제 억제제인 활성 약제학적 성분(API); 및
b1) 메타크릴산 공중합체, 또는
b2) 셀룰로스 유도체를 포함하며, 상기 셀룰로스 유도체는, 예를 들어 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스(NaCMC) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 셀룰로스 유도체는 HPMC이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 뎅기 바이러스 복제 억제제인 API 및 적어도 하나의 메타크릴산 공중합체를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "메타크릴산 공중합체"는 바람직하게는 아크릴산 및/또는 메타크릴산/에스테르의 공중합체, 예컨대 상표명 Eudragit®로 판매되는 화합물을 지칭한다. Eudragit®는, 예를 들어 독일 에센 소재의 Evonik Healthcare & Nutrition GmbH로부터 구매가능하다.
상이한 유형의 메타크릴산 공중합체가 사용될 수 있으며, 이들은 폴리(메타크릴산 코-메틸 메타크릴레이트) 1:1(예컨대, Eudragit® L-100, Eudragit® L12.5); 폴리(메타크릴산 코-메틸 메타크릴레이트) 1:2(예컨대, Eudragit® S-100, Eudragit® S12,5, Eudragit® FS30D); 폴리(메타크릴산 코-에틸 아크릴레이트) 1:1(예컨대, Eudragit® L30D55, Eudragit® L100-55); 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트라이메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1(예컨대, Eudragit® RS30D); 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트라이메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2(예컨대, Eudragit® RL30D); 폴리(에틸 아크릴레이트 코-메틸 메타크릴레이트) 2:1(예컨대, Eudragit® NM 30D, 또는 Eudragit NE 30D); 2:1:1 비의 다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 한 양이온성 공중합체(Eudragit® E-100) 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 메타크릴산 공중합체는 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체; 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 메타크릴산 공중합체는 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체이다. 바람직하게는, 공중합체 내의 메타크릴산 대 메틸 메타크릴레이트의 몰비는 0.5:2 내지 2:0.5, 바람직하게는 0.8:1 내지 1.2:1(예를 들어, 1:1)이다.
일부 실시 형태에서, 메타크릴산 공중합체는 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1 (EUDRAGIT® L100, CAS 번호: 25086-15-1)이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 뎅기 바이러스 복제 억제제인 API 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 결정화 속도 억제제를 포함한다. 용어 "결정화 속도 억제제"는 제형이 대상체에게 투여될 때 API의 결정화를 억제하려는 목적으로 제형에 첨가되는 부형제, 예를 들어 중합체 부형제를 지칭한다. 결정질 형태의 생체이용률이 비정질/용해된 상태에 비해 유의하게 더 낮은 API의 생체이용률을 개선하기 위해 결정화 속도 억제제가 사용될 수 있다. 결정화 속도 억제제는 결정화 억제제 또는 안정제로 지칭될 수 있다.
일 실시 형태에서, 결정화 속도 억제제는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVPVA), 폴리(메트)아크릴레이트 중합체(예를 들어, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체), 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체(예를 들어, (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린(HPBCD), 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 아세테이트-폴리비닐 카프로락탐 그래프트 공중합체, 폴리(비닐 알코올), 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188, 338, 또는 407), 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 결정화 속도 억제제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 아세테이트-폴리비닐 카프로락탐 그래프트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVPVA), 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 추가의 실시 형태에서, 결정화 속도 억제제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 및 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVPVA)로부터 선택된다. PVPVA는 6:4 질량비의 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체(PVPVA64)일 수 있다.
폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체에 대한 명칭 및 약어는 PVPVA, PVP-Vac-공중합체, 및 폴리(1-비닐피롤리돈-코-비닐-아세테이트)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
6:4 질량비의 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체(PVPVA64)에 대한 명칭 및 약어는 코폴리비돈, 코포비둠, 및 코포비돈을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구매가능한 PVPVA64의 예는 Kollidon® VA64, Kollidon® VA64 Fine, Luviskol VA64®, 및 Plasdone S-630®이다.
폴리비닐피롤리돈에 대한 명칭 및 약어는 PVP, 포비돈 및 크로스포비돈을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 크로스포비돈은 비닐 피롤리돈의 가교결합된 단일중합체이다. 구매가능한 PVP의 한 예는 Plasdone® K-12이다.
하이프로멜로스(HPMC)로도 알려진 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는, 하이드록실 기의 일부는 메틸 기로 치환되어 메틸 에테르 모이어티를 형성하고, 다른 것들은 하이드록시프로필 기 또는 메톡시프로필 기로 치환되어 하이드록시프로필 에테르 또는 메톡시프로필 에테르 모이어티를 형성한 무수글루코스이다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 중합체(HPMC)는 몇몇 공급처로부터 상이한 점도 등급으로 입수가능한데, 예를 들어 Dow Chemical Co.로부터 브랜드명 Methocel®로 그리고 Shin Etsu로부터 Metolose®로 입수가능하다. 저점도 중합체의 예에는 Methocel E5®, Methocel E6®, Methocel E-15LV®, Methocel E50LV®, Methocel K100LV® 및 Methocel F50LV®가 있으며, 이들의 25℃에서의 2 중량% 수용액의 점도는 각각 약 5 mPas, 6 mPas, 15 mPas, 50 mPas, 100 mPas 및 50 mPas이다. 중간 점도 HPMC의 예에는 Methocel E4M® 및 Methocel K4M이 있으며, 이들의 25℃에서의 2 중량% 수용액의 점도는 4,000 mPas이다. 고점도 HPMC의 예에는 Methocel K15M® 및 Methocel K100M®이 있으며, 이들의 25℃에서의 2 중량% 수용액의 점도는 15,000 mPas 및 100,000 mPas이다.
일부 실시 형태에서, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC E50, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC-AS 및 이들의 혼합물과 같은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 25℃에서 H2O 중 2 중량% 용액 중에서 3 내지 5000 mPa.s 범위의 점도를 갖는다. 일부 실시 형태에서, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC E50, 및 이들의 혼합물과 같은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 25℃에서 H2O 중 2 중량% 용액 중에서 3 내지 500 mPa.s 범위의 점도를 갖는다. 일부 실시 형태에서, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC E50, 및 이들의 혼합물과 같은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 25℃에서 H2O 중 2 중량% 용액 중에서 3 내지 50 mPa.s 범위의 점도를 갖는다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 약제학적 제형을 제공하며, 상기 약제학적 제형은 a) 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 바람직하게는
Figure pct00008
또는 이의 입체이성질체 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체인 뎅기 바이러스 복제 억제제인 활성 약제학적 성분(API); 및
b1) 메타크릴산 공중합체, 또는
b2) 셀룰로스 유도체를 포함하며, 상기 셀룰로스 유도체는, 예를 들어 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스(NaCMC) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 또는 이들의 조합이다. 바람직하게는, 셀룰로스 유도체는 HPMC이다.
본 발명의 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 최대 50 중량%, 최대 40 중량%, 최대 35 중량%, 최대 30 중량%, 또는 최대 25 중량%의 API를 포함할 수 있다. 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 적어도 0.1 중량%, 적어도 0.5 중량%, 적어도 1 중량%, 적어도 5 중량%, 적어도 10 중량%, 적어도 15 중량%, 적어도 17 중량%, 또는 적어도 20 중량%의 API를 포함할 수 있다. 약제학적 제형은 제형의 총 중량에 대해 0.1 중량% 내지 45 중량%, 0.5 중량% 내지 40 중량%, 1 중량% 내지 40 중량%, 5 중량% 내지 35 중량%, 또는 10 중량% 내지 35 중량%의 API를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 0.1 mg 내지 3000 mg의 API, 1 mg 내지 2000 mg의 API, 5 mg 내지 1500 mg의 API, 5 mg 내지 1000 mg의 API, 10 mg 내지 500 mg의 API, 15 mg 내지 400 mg의 API, 20 mg 내지 350 mg의 API 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 함유할 수 있다. 상기 API에 대한 치료적 유효량은 질병, 증후군, 질환, 및 장애가 예방 또는 치료되는 바에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약제학적 제형은
20 mg 내지 6000 mg의 메타크릴산 공중합체, 30 mg 내지 4000 mg의 메타크릴산 공중합체, 40 mg 내지 2000 mg의 메타크릴산 공중합체, 50 mg 내지 1500 mg의 메타크릴산 공중합체, 60 mg 내지 1000 mg의 메타크릴산 공중합체, 70 mg 내지 1000 mg의 메타크릴산 공중합체, 80 mg 내지 600 mg의 메타크릴산 공중합체, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위; 또는
20 mg 내지 6000 mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 30 mg 내지 4000 mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 40 mg 내지 2000 mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 50 mg 내지 1500 mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 60 mg 내지 1000 mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 70 mg 내지 1000 mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 80 mg 내지 600 mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 하나 이상의 희석제를 추가로 포함할 수 있으며; 여기서 제형은 20 mg 내지 7500 mg의 희석제, 바람직하게는 30 mg 내지 6500 mg, 바람직하게는 40 mg 내지 4500 mg, 바람직하게는 50 mg 내지 2500 mg, 바람직하게는 60 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 80 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 90 mg 내지 550 mg의 희석제, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 포함한다.
본 발명의 약제학적 제형은 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함할 수 있으며; 여기서 제형은 0.5 mg 내지 300 mg의 계면활성제, 바람직하게는 0.6 mg 내지 250 mg, 바람직하게는 0.8 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg, 바람직하게는 1.2 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 1.5 mg 내지 80 mg, 바람직하게는 2 mg 내지 30 mg의 계면활성제, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 포함한다.
본 발명의 약제학적 제형은 하나 이상의 붕해제를 추가로 포함할 수 있으며; 여기서 제형은 3 mg 내지 900 mg의 붕해제, 바람직하게는 4 mg 내지 850 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 600 mg, 바람직하게는 6 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 7 mg 내지 400 mg, 바람직하게는 7.5 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 8 mg 내지 100 mg의 붕해제, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 포함한다.
본 발명의 약제학적 제형은 하나 이상의 활택제를 추가로 포함할 수 있으며; 여기서 제형은 1 mg 내지 400 mg의 활택제, 바람직하게는 2 mg 내지 350 mg, 바람직하게는 3 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 4 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 6 mg 내지 50 mg, 바람직하게는 8.5 mg 내지 35 mg의 활택제, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 포함한다.
본 발명의 약제학적 제형은 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함할 수 있으며; 여기서 제형은 0.5 mg 내지 200 mg의 윤활제, 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg, 바람직하게는 3 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 4 mg 내지 90 mg, 바람직하게는 7 mg 내지 90 mg, 바람직하게는 8 mg 내지 80 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 50 mg의 윤활제, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 포함한다.
본 발명의 약제학적 제형은
제형의 총 중량에 대해 최대 60 중량%, 최대 50 중량%, 최대 45 중량%, 최대 40 중량%, 또는 최대 35 중량%의 메타크릴산 공중합체; 또는
제형의 총 중량에 대해 최대 60 중량%, 최대 50 중량%, 최대 45 중량%, 최대 40 중량%, 또는 최대 35 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은
제형의 총 중량에 대해 적어도 0.2 중량%, 적어도 1 중량%, 적어도 5 중량%, 적어도 10 중량%, 적어도 20 중량%의 메타크릴산 공중합체; 또는
제형의 총 중량에 대해 적어도 0.2 중량%, 적어도 1 중량%, 적어도 5 중량%, 적어도 10 중량%, 적어도 20 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함할 수 있다.
약제학적 제형은
제형의 총 중량에 대해 0.2 중량% 내지 60 중량%, 1 중량% 내지 50 중량%, 또는 5 중량% 내지 40 중량%의 메타크릴산 공중합체; 또는
제형의 총 중량에 대해 0.2 중량% 내지 60 중량%, 1 중량% 내지 50 중량%, 또는 5 중량% 내지 40 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, API와 메타크릴산 공중합체는 4:1 w/w의 비; 3.8:1 w/w의 비; 3.5:1 w/w의 비; 3.3:1 w/w의 비; 3:1 w/w의 비; 2.8:1 w/w의 비; 2.5:1 w/w의 비; 2.3:1 w/w의 비; 2:1 w/w의 비; 1.8:1 w/w의 비; 1.5:1 w/w의 비; 1:5 w/w의 비; 1:4.8 w/w의 비; 1:4.5 w/w의 비; 1:4.3 w/w의 비; 1:4 w/w의 비; 1:3.8 w/w의 비; 1:3.5 w/w의 비; 1:3.3 w/w의 비; 1:3 w/w의 비; 1:2.8 w/w의 비; 1:2.5 w/w의 비; 1:2.3 w/w의 비; 1:2 w/w의 비; 1:1.5 w/w의 비 또는 1:1.2 w/w의 비, 또는 본 명세서에 언급된 임의의 2개의 비 내에 포함된 비, 또는 본 명세서에 언급된 임의의 2개의 비 내의 비 범위 또는 하위범위로 본 발명의 약제학적 제형에 존재한다.
일부 실시 형태에서, API와 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 4:1 w/w의 비; 3.8:1 w/w의 비; 3.5:1 w/w의 비; 3.3:1 w/w의 비; 3:1 w/w의 비; 2.8:1 w/w의 비; 2.5:1 w/w의 비; 2.3:1 w/w의 비; 2:1 w/w의 비; 1.8:1 w/w의 비; 1.5:1 w/w의 비; 1:5 w/w의 비; 1:4.8 w/w의 비; 1:4.5 w/w의 비; 1:4.3 w/w의 비; 1:4 w/w의 비; 1:3.8 w/w의 비; 1:3.5 w/w의 비; 1:3.3 w/w의 비; 1:3 w/w의 비; 1:2.8 w/w의 비; 1:2.5 w/w의 비; 1:2.3 w/w의 비; 1:2 w/w의 비; 1:1.5 w/w의 비 또는 1:1.2 w/w의 비, 또는 본 명세서에 언급된 임의의 2개의 비 내에 포함된 비, 또는 본 명세서에 언급된 임의의 2개의 비 내의 비 범위 또는 하위범위로 본 발명의 약제학적 제형에 존재한다.
본 발명의 약제학적 제형은 본 명세서에 더 상세히 기재된 바와 같이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정제, 삼투제, 착색제, 가소제, 코팅 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 추가의 적합한 약제학적 부형제 및 이들의 특성은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Edited by R.C. Rowe, P.J. Sheskey & P.J. Weller, Sixth Edition (Published by Pharmaceutical Press, a Division of Royal Pharmaceutical Society of Great Britain)]과 같은 교재에서 찾아볼 수 있다.
희석제/충전제.
본 발명에 유용한 희석제(또는 충전제)는 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel® PH 102, Avicel® PH 101, Ceolus UF, Ceolus KG, 또는 Ceolus PH), 규화 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 소르비톨, 셀룰로스, 인산칼슘, 전분(예를 들어, 부분 또는 완전 예비젤라틴화 옥수수 전분), 당 또는 락토스(예를 들어, 만니톨, 수크로스 등), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 미세결정질 셀룰로스의 예에는 구매가능한 Avicel® 시리즈, 예컨대 100 μm의 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel® PH 102)가 포함된다. 미세결정질 셀룰로스는 또한 UF, KG, 또는 PH 등급의 구매가능한 Ceolus를 포함한다. 희석제의 다른 예에는 규화 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 구매가능한 Prosolv® 시리즈(예를 들어, Prosolv® SMCC 50 및 SMCC HD90)가 포함된다. 본 발명에 적합한 락토스는 락토스 1수화물을 포함한다. 약제학적 제형의 총 중량에 대한 희석제의 양은 5 중량% 내지 95 중량%, 20 중량% 내지 80 중량%, 25 중량% 내지 50 중량%, 30 중량% 내지 48 중량%, 30 중량% 내지 52 중량%, 35 중량% 내지 52 중량% 또는 40 중량% 내지 50 중량%일 수 있다. 예를 들어, 약제학적 제형 내의 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 및 부분 또는 완전 예비젤라틴화 옥수수 전분을 포함할 수 있으며, 이들은 약제학적 제형의 중량을 기준으로 5 중량% 내지 95 중량%, 20 중량% 내지 80 중량%, 25 중량% 내지 50 중량%, 30 중량% 내지 48 중량%, 30 중량% 내지 52 중량%, 35 중량% 내지 52 중량%, 30 중량% 내지 45 중량% 또는 32.5 중량% 내지 45 중량%의 합계(또는 총) 농도를 갖는다.
붕해제.
붕해제는 약제학적 제형의 분산을 향상시킨다. 본 발명에 유용한 붕해제의 비제한적인 예에는 크로스카르멜로스(예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐), 크로스포비돈, 금속 전분 글리콜레이트(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트), 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 붕해제의 다른 예에는 크로스카르멜로스 소듐(예를 들어, Ac-Di-Sol®) 및 소듐 전분 글리콜레이트가 포함된다. 본 발명의 약제학적 제형은 하나 이상의 붕해제를 포함할 수 있으며, 이들은 약제학적 제형의 1 중량% 내지 10 중량%, 5 중량% 내지 9 중량%, 6 중량% 내지 8 중량%, 6.5 중량% 내지 7.5 중량%, 6.75 중량% 내지 7.25 중량%, 3 중량% 내지 7 중량%, 1 중량% 내지 7 중량%, 또는 1.2 중량% 내지 8.2 중량%의 합계(총) 농도를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약제학적 제형의 중량을 기준으로 2 중량% 내지 8 중량%(예를 들어, 2.5 중량% 내지 7.5 중량%), 바람직하게는 3 중량% 내지 6 중량%; 더 바람직하게는 4 중량% 내지 5 중량%의 붕해제(예를 들어, 크로스포비돈)를 포함한다.
결합제.
결합제는, 결합제(들)를 희석제 및 활성 약제학적 성분과 혼합함으로써 활성 약제학적 성분의 과립을 제조하는 동안에 사용되는 작용제를 포함할 수 있다. 본 발명에 유용한 결합제의 비제한적인 예에는 폴리비닐 피롤리돈, 당, 변성 셀룰로스(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 및 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC)), 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 결합제의 다른 예에는 폴리비닐 피롤리돈(PVP)이 포함된다. HPC의 한 예에는 저점도 중합체, HPC-SL이 포함된다. PVP는 그의 "K-값"에 의해 특성화될 수 있는데, 이는 중합체 조성물의 점도의 유용한 척도이다. PVP는 상표명 Povidone® K12, Povidone® K17, Povidone® K25, Povidone® K30, Povidone® K60, 및 Povidone® K90으로 상업적으로 구입될 수 있다(예를 들어, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). PVP의 구체적인 예에는 가용성 분무 건조된 PVP가 포함된다. 다른 예에는 평균 분자량이 3,000 내지 4,000인 PVP, 예컨대 평균 분자량이 4,000인 Povidone® K12가 포함된다. PVP는 습윤 상태 또는 건조 상태 중 어느 것으로도 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 제형은 하나 이상의 결합제를 포함할 수 있으며, 이들은 약제학적 제형의 0.1 중량% 내지 50 중량%; 0.5 중량% 내지 43 중량%; 2 중량% 내지 45 중량%; 5 중량% 내지 40 중량%, 10 중량% 내지 35 중량%, 15 중량% 내지 30 중량%; 20 중량% 내지 25 중량%의 합계(또는 총) 농도를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약제학적 제형의 중량을 기준으로 0.5 중량% 내지 2 중량%(예를 들어, 1.5 중량% 내지 2.0 중량% 또는 1.75 중량% 내지 2.25 중량%)의 결합제(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스)를 포함한다.
윤활제.
윤활제는, 예를 들어 다이 프레스로부터의 약제학적 제형의 압축 및 배출을 개선하도록 기능한다. 본 발명에 유용한 윤활제의 비제한적인 예에는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산(스테아린), 수소화 오일, 소듐 스테아릴 푸마레이트, Compritol(글리세릴 베헤네이트) 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 한 예에서, 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 다른 예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 본 발명의 약제학적 제형은 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있으며, 이들은 약제학적 제형의 0.1 중량% 내지 10 중량%, 0.5 중량% 내지 6 중량%, 0.8 중량% 내지 3.5 중량%, 1 중량% 내지 3 중량%, 1.5 중량% 내지 5.5 중량%, 2 중량% 내지 4 중량% 또는 0.25 중량% 내지 5.25 중량%의 합계(또는 총) 농도를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 0.5 중량% 내지 5.5 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 2.5 중량%의 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 포함한다.
습윤제/계면활성제.
하나 이상의 습윤제가 본 발명의 약제학적 제형에 사용될 수 있다. 본 발명에 적합한 습윤제는 일반적으로 약제학적 제형의 용해도를 향상시킨다. 습윤제는 계면활성제, 예컨대 비이온성 계면활성제 및 음이온성 계면활성제를 포함한다. 본 발명에 유용한 계면활성제의 비제한적인 예에는 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산(예를 들어, 폴리소르베이트 20(예를 들어, TWEEN 20™)), 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, Spans®), 소듐 도데실벤젠 설포네이트(SDBS), 다이옥틸 소듐 설포석시네이트(도큐세이트(Docusate)), 다이옥시콜산 나트륨 염(DOSS), 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트라이스테아레이트, 소듐 N-라우로일사르코신, 소듐 올레에이트, 소듐 미리스테이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 팔미테이트, Gelucire 44/14, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 비타민 E d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(TPGS), 레시틴, MW 677-692, 글루탄산 모노소듐 1수화물, Labrasol, PEG 8 카프릴산/카프르산 글리세라이드, Transcutol, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 솔루톨 HS-15, Soluplus®, 폴리에틸렌 글리콜/하이드록시스테아레이트, 타우로콜산, 폴리옥시프로필렌과 폴리옥시에틸렌의 공중합체(예를 들어, 폴록사머로도 알려져 있으며, Pluronics®, such as, Pluronic® L61, Pluronic® F68, Pluronic® F108, 및 Pluronic® F127로 구매가능함), 포화 폴리글리콜화된 글리세라이드(Gelucire®), 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 다른 예에는 음이온성 계면활성제인 소듐 라우릴 설페이트; 및 비이온성 계면활성제인 폴리옥시프로필렌과 폴리옥시에틸렌의 공중합체가 포함된다. 폴리옥시프로필렌과 폴리옥시에틸렌의 공중합체의 예에는 폴록사머, 예컨대 폴리옥시프로필렌 분자량이 1,800 g/mol이고 80% 폴리옥시에틸렌 함량을 갖는 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188)가 포함된다. 본 발명의 약제학적 제형은 하나 이상의 습윤제를 포함할 수 있으며, 이들은 약제학적 제형의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 0.25 중량% 내지 5.75 중량%, 0.5 중량% 내지 5 중량%, 1 중량% 내지 3 중량% 또는 1.5 중량% 내지 2 중량%의 합계(또는 총) 농도를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 0.25 중량% 내지 5 중량%(예를 들어, 0.35 중량% 내지 4.5 중량%)의 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트)를 포함한다.
활택제.
활택제는 최종 약물 제품 형태로 가공하는 동안 제형의 유동 특성을 향상시킨다. 본 발명에 유용한 활택제의 비제한적인 예예는 이산화규소(예를 들어, 콜로이드성 건식 실리카, 콜로이드성 무수 실리카) 및/또는 활석이 포함된다. 활택제의 구체적인 예에는 콜로이드성 건식 실리카(예를 들어, Aerosil® 200)가 포함된다. 본 발명의 약제학적 제형은 하나 이상의 활택제를 포함할 수 있으며, 이들은 약제학적 제형의 0.1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 8 중량%; 바람직하게는 2 중량% 내지 7.5 중량%; 바람직하게는 3 중량% 내지 5 중량%의 합계(또는 총) 농도를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약제학적 제형의 중량을 기준으로 0.10 중량% 내지 5 중량%(예를 들어, 0.75 중량% 내지 3.25 중량%)의 양의 활택제를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약제학적 제형의 중량을 기준으로 0.10 중량% 내지 2 중량%(예를 들어, 0.75 중량% 내지 1.5 중량%)의 양의 건식 실리카를 포함한다.
정제 투여 형태는 코팅을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 코팅은 필름 형성 중합체이며, 이에는, 예를 들어, 셀룰로스 유도체(예컨대, HPC(하이드록시프로필셀룰로스), HPMC(하이드록시프로폭시메틸셀룰로스), MC(메틸셀룰로스), HPMCAS(하이드록시프로폭시메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트), 덱스트린, 전분, Opdary®, 천연 검, 예컨대 아라비아 검, 잔탄, 알기네이트, 폴리비닐 알코올, 폴리메타크릴레이트 및 이들의 유도체, 예컨대 Eudragit®의 군으로부터 것들이 있으며, 이들은 필름 코팅과 같은 다양한 약제학적 통상적 방법에 의해 용액 또는 현탁액으로서 정제에 적용될 수 있다. 코팅은 전형적으로, 존재하는 임의의 필름 형성 중합체 외에도, 하나 이상의 애쥬번트(adjuvant), 예컨대 친수성 화합물, 가소제, 계면활성제, 염료 및 백색 안료, 예컨대 이산화티타늄을 추가로 포함할 수 있는 용액/현탁액으로서 적용된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 제형의 과립내 상을 형성하는 복수의 과립들 및 제형의 과립외 상을 형성하는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 바람직하게는, 약제학적 제형은 정제를 포함하고, 상기 정제는 과립내 상 및 과립외 상을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "과립내 상"은 과립과 함께 있고/있거나 과립 내에 있는 제형의 성분들을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "과립외 상"은 과립의 외부에 있는 제형의 성분들을 지칭한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형의 과립내 상은 활성 약제학적 성분, 및 메타크릴산 공중합체 또는 셀룰로스 유도체 중 하나 또는 이들의 조합을 포함하며, 여기서 셀룰로스 유도체는, 예를 들어 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스(NaCMC) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형의 과립내 상은 활성 약제학적 성분, 및 메타크릴산 공중합체 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 중 하나 또는 이들의 조합, 및 하나 이상의 부형제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 15 중량%; 적어도 20 중량%; 적어도 25 중량%; 적어도 28 중량%; 적어도 30 중량%; 적어도 34 중량%; 적어도 40 중량%; 적어도 45 중량%, 적어도 50 중량%; 적어도 55 중량%; 적어도 60 중량%; 적어도 65 중량%의 과립내 상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 최대 99 중량%; 최대 95 중량%; 최대 93 중량%; 최대 90 중량%; 최대 85 중량%; 최대 80 중량%; 최대 75 중량%; 최대 74 중량%; 최대 73 중량%; 최대 70 중량%; 최대 67 중량%; 최대 63 중량%; 최대 60% 중량%; 최대 53 중량%의 과립내 상을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내상은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 1 중량% 내지 70 중량%; 바람직하게는 2 중량% 내지 69 중량%; 바람직하게는 3 중량% 내지 68 중량%; 바람직하게는 4 중량% 내지 67 중량%; 바람직하게는 5 중량% 내지 66 중량%; 바람직하게는 6 중량% 내지 65 중량%; 바람직하게는 10 중량% 내지 64 중량%; 바람직하게는 15 중량% 내지 60 중량%; 바람직하게는 20 중량% 내지 55 중량%; 바람직하게는 25 중량% 내지 50 중량%; 바람직하게는 30 중량% 내지 45 중량%; 바람직하게는 35 내지 40 중량%의 API를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내 상은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 60 중량%; 바람직하게는 7 중량% 내지 55 중량%; 바람직하게는 8 중량% 내지 50 중량%; 바람직하게는 17 중량% 내지 45 중량%; 바람직하게는 15 내지 45 중량%의 메타크릴산 공중합체 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내 상은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 60 중량%; 바람직하게는 10 중량% 내지 60 중량%; 바람직하게는 12 중량% 내지 60 중량%; 바람직하게는 15 중량% 내지 50 중량%; 바람직하게는 18 중량% 내지 45 중량%의 충전제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내 상은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 10 중량%; 바람직하게는 1 중량% 내지 9 중량%, 바람직하게는 1.7 중량% 내지 8 중량%; 바람직하게는 1.6 중량% 내지 7.5 중량%; 바람직하게는 2 중량% 내지 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내 상은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 5 중량%; 바람직하게는 0.2 중량% 내지 4.7 중량%; 바람직하게는 0.5 중량% 내지 4.5 중량%; 바람직하게는 0.8 중량% 내지 4 중량%; 바람직하게는 1 중량% 내지 3.5 중량%의 활택제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내 상은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 5 중량%; 바람직하게는 0.2 중량% 내지 4.7 중량%; 바람직하게는 0.5 중량% 내지 4.5 중량%; 바람직하게는 0.6 중량% 내지 4.5 중량%; 바람직하게는 0.8 중량% 내지 4.0 중량%; 바람직하게는 1 중량% 내지 3.5 중량%의 계면활성제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내 상은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 3 중량%; 바람직하게는 0.2 중량% 내지 2.7 중량%; 바람직하게는 0.5 중량% 내지 2.5 중량%; 바람직하게는 0.7 중량% 내지 2 중량%의 윤활제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 5중량%; 적어도 7 중량%; 적어도 10 중량%; 적어도 15 중량%; 적어도 20 중량%; 적어도 25 중량%; 적어도 28 중량%; 적어도 30 중량%; 적어도 34 중량%; 적어도 35 중량%의 과립외 상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 최대 75 중량%; 최대 74 중량%; 최대 73 중량%; 최대 70 중량%; 최대 67 중량%; 최대 63 중량%; 최대 65 중량%; 최대 60 중량%; 최대 55 중량% 최대 53 중량%, 최대 40 중량%의 과립외 상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 15 중량% 내지 최대 75 중량%; 적어도 25 중량% 내지 최대 70 중량%; 적어도 30 중량% 내지 최대 65 중량%; 적어도 35 중량% 내지 최대 60 중량%; 적어도 35 중량% 내지 최대 70 중량%의 과립외 상을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 15 중량%; 적어도 20 중량%; 적어도 25 중량%; 적어도 28 중량%; 적어도 30 중량%; 적어도 34 중량%; 적어도 35 중량%의 과립내 상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 최대 99 중량%; 최대 93 중량%; 최대 85 중량%; 최대 80 중량%; 최대 75 중량%; 최대 74 중량%; 최대 73 중량%; 최대 70 중량%; 최대 67 중량%; 최대 65 중량%; 최대 63 중량%; 최대 60 중량%; 최대 55 중량%; 최대 53 중량%의 과립내 상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 15 중량% 내지 최대 75 중량%; 적어도 25 중량% 내지 최대 70 중량%; 적어도 30 중량% 내지 최대 65 중량%; 적어도 35 중량% 내지 최대 60 중량%; 적어도 35 중량% 내지 최대 70 중량%의 과립내 상을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내 상은
(i) 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 45 중량%, 10 중량% 내지 40 중량%, 15 중량% 내지 35 중량%의 API;
(ii) 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 60 중량%, 10 중량% 내지 50 중량%, 15 중량% 내지 55 중량%의 메타크릴산 공중합체 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 이들의 조합;
(iii) 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 60 중량%, 10 중량% 내지 50 중량%, 15 중량% 내지 40 중량%의 충전제(예를 들어, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스);
(iv) 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 10 중량%, 1.5 중량% 내지 9 중량%, 1.5 중량% 내지 8 중량%의 붕해제(예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐);
(v) 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 5 중량%, 0.2 중량% 내지 4.5 중량%, 0.5 중량% 내지 4 중량%의 활택제(예를 들어, 콜로이드성 건식 실리카);
(vi) 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 5 중량%, 0.2 중량% 내지 4.5 중량%, 0.5 중량% 내지 4 중량%의 계면활성제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트); 및
(vii) 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 3 중량%, 0.2 중량% 내지 2.5 중량%, 0.5 중량% 내지 2 중량%의 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립외 상을 포함하며, 과립외 상은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 5.0 중량%; 바람직하게는 0.2 중량% 내지 4.7 중량%; 바람직하게는 0.5 중량% 내지 4.5 중량%; 바람직하게는 1 중량% 내지 3.5 중량%; 바람직하게는 1.5 중량% 내지 3 중량%의 붕해제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립외 상을 포함하며, 과립외 상은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 3 중량%; 바람직하게는 0.2 중량% 내지 2.7 중량%; 바람직하게는 0.5 중량% 내지 2.5 중량%; 바람직하게는 0.8 중량% 내지 2 중량%의 윤활제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립외 상을 포함하며, 과립외 상은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 55 중량%; 0.2 중량% 내지 50 중량%; 0.3 중량% 내지 45 중량%; 0.4 중량% 내지 40 중량%; 0.5 중량% 내지 35 중량%; 0.6 중량% 내지 30 중량%; 0.7 중량% 내지 25 중량%; 0.8 중량% 내지 20 중량%; 1 중량% 내지 15 중량%; 1.3 중량% 내지 12 중량%; 2 중량% 내지 10 중량%; 2.5 중량% 내지 9 중량%; 3 중량% 내지 8 중량%; 4 중량% 내지 7 중량%; 5 중량% 내지 6 중량%의 충전제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립외 상을 포함하며, 과립외 상은
(a) 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 5.0 중량%, 0.2 중량% 내지 4.5 중량%, 0.5 중량% 내지 3 중량%의 붕해제(예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐);
(b) 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 3 중량%, 0.2 중량% 내지 2.5 중량% 또는 0.5 중량% 내지 2 중량%의 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트); 및
(c) 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 15 중량%, 1.5 중량% 내지 10 중량% 또는 2 중량% 내지 8 중량%의 충전제(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 과립내 상 및 과립외 상을 포함하며; 여기서 제형은 50 mg 내지 17000 mg의 과립내 상, 바람직하게는 80 mg 내지 10000 mg, 바람직하게는 100 mg 내지 5000 mg, 바람직하게는 120 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 150 mg 내지 2500 mg, 바람직하게는 200 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 250 mg 내지 1200 mg의 과립내 상, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 과립내 상 및 과립외 상을 포함하며; 여기서 제형은 4 mg 내지 1500 mg의 과립외 상, 바람직하게는 6 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 8 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 15 mg 내지 250 mg, 바람직하게는 20 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 30 mg 내지 100 mg의 과립외 상, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내 상은 1 mg 내지 2000 mg; 바람직하게는 5 mg 내지 1500 mg; 바람직하게는; 5 mg 내지 1000 mg; 바람직하게는 10 mg 내지 500 mg; 바람직하게는 15 mg 내지 400 mg; 바람직하게는 20 mg 내지 350 mg의 API, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내 상은 20 mg 내지 6000; 바람직하게는 30 mg 내지 4000 mg; 바람직하게는 40 mg 내지 2000 mg; 바람직하게는 70 mg 내지 1000 mg의 메타크릴산 공중합체 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 중 하나 또는 이들의 조합, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내 상은 10 mg 내지 6500 mg, 바람직하게는 12 mg 내지 5000 mg, 바람직하게는 15 mg 내지 4000 mg, 바람직하게는 15 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 18 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 18 mg 내지 500 mg의 희석제/충전제, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내 상은 0.5 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 0.6 mg 내지 250 mg, 바람직하게는 0.8 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg, 바람직하게는 1.2 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 1.5 mg 내지 80 mg, 바람직하게는 2 mg 내지 30 mg의 계면활성제, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내 상은 2 mg 내지 720 mg, 바람직하게는 4 mg 내지 650 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 400 mg, 바람직하게는 6 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 7 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 7.5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 8 mg 내지 60 mg의 붕해제, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내 상은 1 mg 내지 400 mg, 바람직하게는 2 mg 내지 350 mg, 바람직하게는 3 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 4 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 6 mg 내지 50 mg, 바람직하게는 8.5 mg 내지 35 mg의 활택제, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내 상은 0.3 mg 내지 90 mg; 바람직하게는 0.5 mg 내지 70 mg; 바람직하게는 0.6 mg 내지 50 mg; 바람직하게는 0.7 mg 내지 25 mg; 바람직하게는 0.8 mg 내지 10 mg의 윤활제, 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립내 상을 포함하며, 과립내 상은
(i) 1 mg 내지 2000 mg; 바람직하게는 5 mg 내지 1500 mg; 바람직하게는 5 mg 내지 1000 mg; 바람직하게는 10 mg 내지 500 mg; 바람직하게는 15 mg 내지 400 mg; 바람직하게는 20 mg 내지 350 mg의 API;
(ii) 20 mg 내지 6000; 바람직하게는 30 mg 내지 4000 mg; 바람직하게는 40 mg 내지 2000 mg; 바람직하게는 70 mg 내지 1000 mg의 메타크릴산 공중합체 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 중 하나 또는 이들의 조합;
(iii) 10 mg 내지 6500 mg, 바람직하게는 12 mg 내지 5000 mg, 바람직하게는 15 mg 내지 4000 mg, 바람직하게는 15 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 18 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 18 mg 내지 500 mg의 희석제/충전제(예를 들어, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스);
(iv) 2 mg 내지 720 mg, 바람직하게는 4 mg 내지 650 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 400 mg, 바람직하게는 6 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 7 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 7.5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 8 mg 내지 60 mg의 붕해제(예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐);
(v) 1 mg 내지 400 mg, 바람직하게는 2 mg 내지 350 mg, 바람직하게는 3 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 4 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 6 mg 내지 50 mg, 바람직하게는 8.5 mg 내지 35 mg의 활택제(예를 들어, 콜로이드성 건식 실리카);
(vi) 0.5 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 0.6 mg 내지 250 mg, 바람직하게는 0.8 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg, 바람직하게는 1.2 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 1.5 mg 내지 80 mg, 바람직하게는 2 mg 내지 30 mg의 계면활성제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트); 및
(vii) 0.3 mg 내지 90 mg; 바람직하게는 0.5 mg 내지 70 mg; 바람직하게는 0.6 mg 내지 50 mg; 바람직하게는 0.7 mg 내지 25 mg; 바람직하게는 0.8 mg 내지 10 mg의 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립외 상을 포함하며, 과립외 상은 0.6 mg 내지 180 mg; 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg; 바람직하게는 2 mg 내지 80 mg; 바람직하게는 3 mg 내지 50 mg; 바람직하게는 5 mg 내지 20 mg의 붕해제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립외 상을 포함하며, 과립외 상은 3.5 mg 내지 1100 mg; 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg; 바람직하게는 10 mg 내지 250 mg; 바람직하게는 15 mg 내지 100 mg; 바람직하게는 25 mg 내지 90 mg의 희석제/충전제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립외 상을 포함하며, 과립외 상은 0.3 mg 내지 90 mg; 바람직하게는 0.5 mg 내지 70 mg; 바람직하게는 1 mg 내지 50 mg; 바람직하게는 1.5 mg 내지 20 mg; 바람직하게는 2 mg 내지 10 mg의 윤활제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 제형은 과립외 상을 포함하며, 과립외 상은
(a) 0.6 mg 내지 180 mg; 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg; 바람직하게는 2 mg 내지 80 mg; 바람직하게는 3 mg 내지 50 mg; 바람직하게는 5 mg 내지 20 mg의 붕해제(예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐);
(b) 0.3 mg 내지 90 mg; 바람직하게는 0.5 mg 내지 70 mg; 바람직하게는 1 mg 내지 50 mg; 바람직하게는 1.5 mg 내지 20 mg; 바람직하게는 2 mg 내지 10 mg의 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트); 및
(c) 3.5 mg 내지 1100 mg; 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg; 바람직하게는 10 mg 내지 250 mg; 바람직하게는 15 mg 내지 100 mg; 바람직하게는 25 mg 내지 90 mg의 희석제/충전제(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스)를 포함한다.
당업자는 적절한 약제학적으로 허용되는 부형제가 다른 부형제와 상용성이고 약제학적 제형의 활성 약제학적 성분과 결합 또는 상호작용하지 않거나 또는 활성 성분의 분해를 야기하지 않도록 선택된다는 것이 용이하게 인식할 것이다.
약제학적 제형의 성분과 관련된 임의의 상기 설명은 본 발명의 임의의 다른 태양 및 실시 형태에 적용될 수 있음이 이해될 것이다.
활성 약제학적 성분
적합한 활성 약제학적 성분(API)은 생리학적 기능을 회복, 교정 또는 변형시키거나 의학적 진단을 수행하려는 목적으로 약리학적, 면역학적 또는 대사 작용을 발휘하는 것들이다. 이의 비제한적인 예에는 진통제 및 항염증 약물; 항부정맥 약물; 항세균제 및 항원충제; 항응고제 항우울제; 항당뇨병 약물; 항간질 약물; 항진균제; 항히스타민제; 항고혈압 약물; 항무스카린제; 항신생물제 및 항대사물; 항편두통 약물; 항파킨슨 약물; 항정신병제, 수면제 및 진정제; 항뇌졸중제; 진해제; 항바이러스제; 베타-아드레날린 수용체 차단제; 심근 수축제(cardiac inotropic agent); 코르티코스테로이드; 소독제; 이뇨제; 효소; 정유(essential oil); 위장제; 지질 조절제; 국소 마취제; 오피오이드 진통제; 부교감신경작용제 및 항치매 약물; 성 호르몬; 자극제 및 혈관확장제가 포함된다.
본 발명은 약제학적 제형을 제공하며, 상기 약제학적 제형은
a) API; 및
b1) 메타크릴산 공중합체, 또는
b2) 셀룰로스 유도체를 포함하며, 상기 셀룰로스 유도체는, 예를 들어 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스(NaCMC) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 또는 이들의 조합이며;
상기 API는 뎅기 바이러스 복제 억제제이다.
특히, API는 약제학적 제형 중에서 비정질 형태 또는 용해된 상태(즉, 분자 분산액)이다.
일 실시 형태에서, API는 뎅기 바이러스 복제 억제제이다. 본 발명의 실시 형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 포함하며, 여기서 API는 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00009
(I)
이의 입체이성질체 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이며; 상기 화합물은
R1이 H이고, R2가 F이고, R3이 H 또는 CH3인 것,
R1이 H, CH3 또는 F이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 것,
R1이 H이고, R2가 OCH3이고, R3이 CH3인 것,
R1이 CH3이고, R2가 F이고, R3이 H인 것,
R1이 CF3 또는 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 H인 것,
R1이 OCF3이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 것,
R1이 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 CH3인 것인 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 포함하며, 여기서 API는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00010
Figure pct00011
또는 이의 입체이성질체 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다.
특히, API는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태이다.
특히, API는, 비정질 상태 또는 용해된 상태(즉, 분자 분산액)의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태이다.
특히, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 제조하기 위한 공정에서 출발 물질로서 사용되는 API는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태인 반면; 본 명세서에 정의된 바와 같은 최종 약제학적 제형 또는 고체 투여 형태 중의 API는 비정질 형태 또는 용해된 상태의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태이다.
바람직한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00012
화합물 (a) 또는 이의 입체이성질체 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다.
API는 화합물 (a) 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. API는 화합물 (a) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. API는 용매화된 형태의, 예를 들어 1수화물로서 용매화된 형태의 화합물 (a)일 수 있다. 바람직하게는, API는 화합물 (a)이다. 바람직하게는, API는 화합물 (a)의 (S)-거울상 이성질체이다. 바람직하게는, API는 무수 형태의 화합물 (a)이다. 바람직하게는, API는 비정질 형태의 화합물 (a)이다. 바람직하게는, API는 비정질 형태 또는 용해된 상태의 화합물 (a) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태이다. 바람직하게는, API는 비정질 형태 또는 용해된 상태의 화합물 (a)이다. 바람직하게는, API는 비정질 형태의 화합물 (a)의 (S)-거울상 이성질체이다. 바람직하게는, API는 무수 형태의 화합물 (a)의 (S)-거울상 이성질체이다.
특히, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 제조하기 위한 공정에서 출발 물질로서 사용되는 API는 화합물 (a), 이의 용매화물 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태인 반면; 최종 약제학적 제형 또는 고체 투여 형태 중의 API는 비정질 형태 또는 용해된 상태의 화합물 (a) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태이다.
특히, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 제조하기 위한 공정에서 출발 물질로서 사용되는 API는 용매화물 형태의 화합물 (a), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태인 반면; 최종 약제학적 제형 또는 고체 투여 형태 중의 API는 비정질 형태 또는 용해된 상태(즉, 분자 분산액)의 화합물 (a) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태이다.
화학식 (I)의 화합물은 국제 특허 출원 공개 WO 2016/180696호에 개시된 절차에 따라 합성될 수 있으며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
활성 약제학적 성분과 관련된 임의의 상기 설명은 본 명세서에 기재된 약제학적 제형, 고체 투여 형태, 공정, 용도, 및 예방, 치료, 및 바이러스 억제 방법의 임의의 실시 형태에 적용될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, 뎅기 바이러스 복제 억제제에 대한 임의의 언급은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 공결정 또는 다형체를 지칭할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형 중의 API는 화합물 (a), 또는 이의 입체이성질체 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형 중의 API는 화합물 (a)이다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형 중의 API는 비정질 형태 또는 용해된 상태의 뎅기 바이러스 복제 억제제이다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형 중의 API는 비정질 형태 또는 용해된 상태의 화합물 (a) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태이다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형 중의 API는 비정질 형태 또는 용해된 상태의 화합물 (a)이다.
고체 투여 형태
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 포함하는 고체 투여 형태를 제공한다.
투여 형태는 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 투여용 캡슐)일 수 있다. 대안적으로, 투여 형태는 장내(enteral) 투여 형태일 수 있다. 고체 투여 형태는 대안적으로 정제일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태(예를 들어, 정제)는 0.1 mg 내지 3000 mg의 API, 1 mg 내지 2000 mg의 API, 5 mg 내지 1000 mg의 API, 10 mg 내지 500 mg의 API, 20 mg 내지 400 mg의 API, 30 mg 내지 300 mg의 API, 50 mg 내지 200 mg의 API, 70 mg 내지 150 mg의 API, 100 mg 내지 120 mg의 API 또는 그 안에 포함된 임의의 특정 양 또는 범위를 함유할 수 있다. 상기 API에 대한 치료적 유효량은 질병, 증후군, 질환, 및 장애가 예방 또는 치료되는 바에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태(예를 들어, 정제)는 0.5 mg 내지 1000 mg의 API를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고체 투여 형태는 0.5 mg 내지 800 mg, 예를 들어 1.0 mg 내지 600 mg, 예를 들어 2.0 mg 내지 450 mg를 포함할 수 있으며; 바람직하게는 API는
Figure pct00013
(화합물 (a)), 바람직하게는 화합물 (a)의 (S)-거울상 이성질체이다. 고체 투여 형태는 적어도 2 mg, 적어도 10 mg, 적어도 50 mg, 적어도 100 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg 또는 적어도 500 mg의 화합물 (a)를 포함할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 고체 투여 형태는 정제이며, 상기 정제는
a) API; 및
b1) 메타크릴산 공중합체, 또는
b2) 셀룰로스 유도체를 포함하며, 상기 셀룰로스 유도체는, 예를 들어 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스(NaCMC) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 또는 이들의 조합이며;
상기 API는 뎅기 바이러스 복제 억제제이다.
특정 실시 형태에서, 고체 투여 형태는 정제이며, 상기 정제는
a) API;
b1) 메타크릴산 공중합체, 또는
b2) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 및
d) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정제, 습윤제, 활택제, 삼투제, 착색제, 가소제, 및 코팅으로부터 선택되며;
상기 API는 뎅기 바이러스 복제 억제제이다.
특정 실시 형태에서, 고체 투여 형태는 본 발명의 약제학적 제형을 포함하는 정제이다.
일 실시 형태에서, 고체 투여 형태는 약제학적 제형을 포함하며, 상기 제형은 적어도 5 mg, 적어도 15 mg, 적어도 25 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 100 mg, 적어도 150 mg, 적어도 200 mg, 적어도 250 mg, 적어도 300 mg, 적어도 350 mg, 적어도 400 mg, 적어도 450 mg 또는 적어도 500 mg의 API를 포함하며; 바람직하게는 API는
Figure pct00014
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태이다.
경구 투여를 위하여, 고체 투여 형태는 특히, 적어도 1.0 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 1 mg, 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 20 mg, 적어도 30 mg, 적어도 40 mg, 적어도 50 mg, 적어도 60 mg, 적어도 70 mg, 적어도 80 mg, 적어도 90 mg, 적어도 100 mg, 적어도 110 mg, 적어도 120 mg, 적어도 130 mg, 적어도 140 mg, 적어도 150 mg, 적어도 160 mg, 적어도 170 mg, 적어도 180 mg, 적어도 190 mg, 적어도 200 mg, 적어도 210 mg, 적어도 220 mg, 적어도 230 mg, 적어도 240 mg, 적어도 250 mg, 적어도 260 mg, 적어도 270 mg, 적어도 280 mg, 적어도 290 mg, 적어도 300 mg, 적어도 310 mg, 적어도 320 mg, 적어도 330 mg, 적어도 340 mg, 적어도 350 mg, 적어도 360 mg, 적어도 370 mg, 적어도 380 mg, 적어도 390 mg, 적어도 400 mg, 적어도 410 mg, 적어도 420 mg, 적어도 430 mg, 적어도 440 mg, 적어도 450 mg, 적어도 460 mg, 적어도 470 mg, 적어도 480 mg, 적어도 490 mg, 및 적어도 500 mg 적어도 510 mg, 적어도 520 mg, 적어도 530 mg, 적어도 540 mg, 적어도 550 mg, 적어도 560 mg, 적어도 570 mg, 적어도 580 mg, 적어도 590 mg, 적어도 600 mg, 적어도 610 mg, 적어도 620 mg, 적어도 630 mg, 적어도 640 mg, 적어도 650 mg, 적어도 660 mg, 적어도 670 mg, 적어도 680 mg, 적어도 690 mg, 적어도 700 mg, 적어도 710 mg, 적어도 720 mg, 적어도 730 mg, 적어도 740 mg, 적어도 750 mg, 적어도 760 mg, 적어도 770 mg, 적어도 780 mg, 적어도 790 mg, 적어도 800 mg, 적어도 810 mg, 적어도 820 mg, 적어도 830 mg 적어도 840 mg, 적어도 850 mg, 적어도 860 mg, 적어도 870 mg, 적어도 880 mg, 적어도 890 mg 적어도 900 mg, 적어도 910 mg, 적어도 920 mg, 적어도 930 mg, 적어도 940 mg, 적어도 950 mg 적어도 960 mg, 적어도 970 mg, 적어도 980 mg, 적어도 990 mg, 적어도 1000 mg, 적어도 1100 mg 적어도 1200 mg, 적어도 1210 mg, 적어도 1220 mg, 적어도 1230 mg, 적어도 1240 mg, 적어도 1250 mg 적어도 1260 mg, 적어도 1270 mg, 적어도 1280 mg, 적어도 1290 mg, 적어도 1300 mg, 적어도 1410 mg 적어도 1320 mg, 적어도 1330 mg, 적어도 1340 mg, 적어도 1350 mg, 적어도 1360 mg, 적어도 1370 mg 적어도 1390 mg, 적어도 1400 mg의 API 또는 상기 언급된 값에 포함된 임의의 값을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 특히, 고체 투여 형태는 15 mg 내지 500 mg의 API를 포함한다.
유리하게는, API 또는 고체 투여 형태는 일일 1회 용량으로 투여될 수 있거나, 총 일일 투여량이 일일 2회, 3회, 4회 또는 5회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 일일 용량은 치료 또는 예방 기간의 모든 일수 또는 일부 일수에 걸쳐 변경되지 않고서 유지될 수 있다. 상기 일일 용량은 치료 또는 예방 기간의 일수 전체에 걸쳐 변경될 수 있으며, 예를 들어 이는 상기 치료 또는 예방 기간의 일수 동안 증가 및/또는 감소한다. 예를 들어, 상기 일일 용량은 치료 또는 예방 기간의 처음 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40일 또는 그 이상 동안에는 변경되지 않고, 이후에 나머지 일수 동안에는 더 낮은 및/또는 더 높은 일일 용량으로 투여될 수 있다. 치료 또는 예방 기간의 상기 나머지 일수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60일 또는 그 이상일 수 있다. API 또는 고체 투여 형태는 또한 매주마다 적어도 1회, 2주마다 적어도 1회, 3주마다 적어도 1회, 4주 또는 1개월마다 적어도 1회, 2개월마다 적어도 1회, 3개월마다 적어도 1회, 4개월마다 적어도 1회, 5개월마다 적어도 1회, 6개월마다 적어도 1회 또는 1년마다 적어도 1회 투여될 수 있다. API 또는 고체 투여 형태는 또한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60일 또는 그 이상 동안 매일 투여된 후, 적어도, 매주마다 적어도 1회, 2주마다 적어도 1회, 3주마다 적어도 1회, 4주 또는 1개월마다 적어도 1회, 2개월마다 적어도 1회, 3개월마다 적어도 1회, 4개월마다 적어도 1회, 5개월마다 적어도 1회, 6개월마다 적어도 1회 또는 1년마다 적어도 1회 투여될 수 있다.
소정 실시 형태에서, API 또는 고체 투여 형태는 첫 번째 지속기간(예를 들어, 로딩 단계) 동안 첫 번째 용량으로 그리고 두 번째 지속기간(예를 들어, 유지 단계) 동안 제2 용량으로 투여될 수 있다. 로딩 단계는 본 명세서에 기재된 임의의 투여량(예를 들어, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 25 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 400 mg)의 투여를 포함할 수 있다. 로딩 단계에서의 투여의 첫 번째 지속기간은 본 명세서에서 고려된 임의의 기간 동안(예를 들어, 약 1일 내지 약 40일, 약 3일 내지 약 20일, 또는 약 5일 내지 약 10일)일 수 있다. 유지 단계는 본 명세서에 기재된 임의의 투여량(예를 들어, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 25 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 400 mg)의 투여를 포함할 수 있다. 유지 단계에서의 투여의 두 번째 지속기간은 본 명세서에서 고려된 임의의 기간 동안(예를 들어, 약 1일 내지 약 60일, 약 5일 내지 약 45일, 또는 약 10일 내지 약 30일)일 수 있다.
투여되는 약제학적 제형의 최적 투여량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 및 질병, 증후군, 질환 또는 장애의 진행정도에 따라 달라질 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같이, 약제학적 제형을 제조하기 위한 공정을 제공한다. 상기 공정은
a) 상기 API를 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
b) 메타크릴산 공중합체 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 이들의 조합을 단계 a)에서 형성된 용액과 혼합하여 혼합물을 얻고, 예를 들어 상기 혼합물을 추가로 교반하는 단계;
c) 상기 혼합물을 분무 건조하여 고체 분산체를 얻는 단계;
d) 선택적으로 상기 고체 분산체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 블렌딩하는 단계를 포함하여,
본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "고체 분산체"는 고체 매트릭스 중에의 API의 분산을 의미하며, 여기서 매트릭스는 소분자 또는 중합체 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 고체 분산체를 포함하며, 상기 고체 분산체에서 매트릭스는 중합체이고, 중합체는 메타크릴산 공중합체 또는 셀룰로스 유도체로부터 선택되며, 여기서 셀룰로스 유도체는, 예를 들어 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스(NaCMC) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 또는 이들의 조합이다. 바람직하게는, 셀룰로스 유도체는 HPMC이다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 기재된 고체 투여 형태를 제조하기 위한 공정을 제공하며, 상기 공정은
a) 상기 API를 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
b) 메타크릴산 공중합체 또는 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스(NaCMC) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 또는 이들의 조합을 단계 a)에서 형성된 용액과 혼합하여 혼합물을 얻고, 선택적으로 상기 혼합물을 추가로 교반하는 단계;
c) 상기 혼합물을 분무 건조하여 고체 분산체를 얻는 단계;
d) 선택적으로 상기 고체 분산체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 블렌딩하는 단계 - 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 부형제는 충전제, 계면활성제, 붕해제, 활택제, 윤활제 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있음 -;
e) 상기 블렌드를 정제로 압축하는 단계를 포함하여,
본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 고체 투여 형태를 제조하기 위한 공정은
a) 상기 API를 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
b) 상기 메타크릴산 공중합체 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 이들의 조합을 단계 a)에서 형성된 용액과 혼합하여 혼합물을 얻고, 선택적으로 상기 혼합물을 추가로 교반하는 단계;
c) 상기 혼합물을 분무 건조하여 고체 분산체를 얻는 단계;
d) 상기 고체 분산체를 적어도 하나의 충전제, 적어도 하나의 계면활성제, 적어도 하나의 붕해제, 적어도 하나의 활택제 및 적어도 하나의 윤활제와 블렌딩하는 단계;
e) 상기 블렌드를 과립화하는 단계;
f) 단계 e)에서 얻은 혼합물을 적어도 하나의 붕해제, 충전제 및 적어도 하나의 윤활제와 블렌딩하는 단계;
g) 상기 블렌드를 정제로 압축하는 단계를 포함하여,
본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 고체 분산체는 고온 용융 압출을 사용하여 얻어질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 블렌드를 과립화하는 단계는 롤러 압착기를 사용하여 또는 슬러깅(slugging)에 의해 수행된다.
본 발명의 다른 태양은 패키징된 약제학적 제형을 제공하며, 상기 약제학적 제형은 블리스터 필름 내에 밀봉된 본 명세서에 기재된 임의의 제형(예를 들어, 정제)이며, 상기 블리스터 필름은 하나 이상의 약제학적 제형(예를 들어, 정제)을 유지하도록 구성된 제형 보유 층(formulation retaining layer) 및 상기 보유 층을 오버레이하여 상기 보유 층 내에 약제학적 제형(들)을 밀봉하도록 구성된 밀봉 층을 포함하며, 상기 밀봉 층은 알루미늄 포일 및 건조제 물질을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "건조제 물질"은 건조제로서 유용한 임의의 흡습성 물질을 지칭한다. 건조제 물질의 예에는 제한 없이 실리카(예를 들어, 실리카 겔), 활성탄, 황산칼슘, 염화칼슘, 및 제올라이트 물질이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 보유 층은 하나 이상의 챔버를 포함하고, 각각의 챔버는 하나 이상의 약제학적 제형(예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 약제학적 제형(예를 들어, 하나 이상의 정제))을 유지하도록 구성되고, 각각의 챔버는 밀봉 층에 의해 밀봉된다. 일부 실시 형태에서, 보유 층은 투명 또는 불투명 물질(예컨대, 투명 또는 불투명 폴리에틸렌 물질)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 밀봉 층은 보유 층, 및 보유 층 내에 제공된 임의의 챔버들을 완전히 오버랩한다.
본 발명에 유용한 구매가능한 블리스터 필름의 예에는 Amcor plc로부터 입수가능한 Dessiflex Plus 및 Dessiflex Ultra가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 패키징된 약제학적 제형은 블리스터 필름 내에 밀봉된 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 1 내지 4개, 2 내지 10개, 또는 1 내지 10개)의 정제로 이루어지며, 블리스터 필름은 1개의 카드를 포함한다. 본 발명의 약제학적 제형의 안정성 및 보관 수명은, 밀봉 층이 건조제 재료를 포함하는 본 발명의 블리스터 필름 패키징의 사용으로, 밀봉 층에 건조제 물질이 결여되어 있는 블리스터 필름(예를 들어, Aclar 400 블리스터 필름) 내에 약제학적 제형을 패키징하는 것에 비해 개선된다.
본 발명의 다른 태양은 키트를 제공하며, 상기 키트는 패키징된 약제학적 제형, 예컨대 본 명세서에 기재된 임의의 패키징된 약제학적 제형, 및 상기 패키징된 약제학적 제형의 투여를 위한 설명서를 포함한다.
고체 투여 형태 및 이의 제조 공정과 관련된 임의의 상기 논의는 본 명세서에 기재된 예방 및 치료와 관련된 고체 투여 형태 및 공정의 임의의 실시 형태에 적용될 수 있음이 이해될 것이다.
예방 또는 치료 또는 억제 방법
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 약제학적 제형 및 고체 투여 형태를 포함한다. 본 발명은 생물학적 시험관내(in vitro) 샘플 또는 대상체에서 뎅기 바이러스 감염의 예방, 또는 뎅기 바이러스 감염의 치료, 또는 뎅기 바이러스의 바이러스 복제를 억제하기 위한 방법을 추가로 포함한다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 약제학적 제형 및 고체 투여 형태의 유효량을 시험관내 샘플 또는 (이를 필요로 하는) 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 시험관내 샘플 또는 대상체는 뎅기 바이러스에 감염될 위험이 있거나 뎅기 바이러스에 의해 감염된 상태이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 제형은, 약제학적 제형의 사용이 이를 필요로 하는 대상체에게 필요할 때에는 언제나, 임의의 전술한 투여 형태 및 계획으로 투여될 수 있거나, 당업계에서 확립된 투여 형태 및 계획에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형 및 투여 형태는 질병, 증후군, 질환 또는 장애의 치료, 호전 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 질병, 증후군, 질환 또는 장애를 치료, 호전 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 그러한 방법은 그러한 치료, 호전 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물, 및 인간을 포함한 대상체에게 본 명세서에 기재된 제형 또는 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 이러한 단계로 본질적으로 이루어진다. 활성 약제학적 성분이 뎅기 바이러스 복제 억제제인 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 제형 및 투여 형태는 뎅기 바이러스 복제의 억제에 의해 영향을 받는 질병, 증후군, 질환을 치료, 호전 및/또는 예방하기 위한 방법에 유용하다.
본 발명의 일 실시 형태는 뎅기 바이러스 감염의 예방을 필요로 하는, 동물, 포유동물, 및 인간을 포함한 대상체에서 상기 뎅기 바이러스 감염을 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 약제학적 제형 또는 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 실시 형태는 뎅기 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는, 동물, 포유동물, 및 인간을 포함한 대상체에서 상기 뎅기 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 약제학적 제형 또는 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 실시 형태는 뎅기 바이러스의 바이러스 복제의 억제를 필요로 하는, 동물, 포유동물, 및 인간을 포함한 대상체에서 상기 뎅기 바이러스의 바이러스 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 약제학적 제형 또는 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, API의 혈장 수준은, 예를 들어 (치료 또는 예방을 위한) 치료 계획의 지속기간 동안 약 5 ng/ml 내지 약 10,000 ng/ml, 약 10 ng/ml 내지 약 8,000 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 6,500 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 5,000 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 4,500 ng/ml, 약 30 ng/ml 내지 약 3,000 ng/ml, 약 40 ng/ml 내지 약 2,000 ng/ml, 또는 약 50 ng/ml 내지 약 1,000 ng/ml의 범위, 또는 그 안의 임의의 단일값 또는 하위범위인 수준이다. 소정 실시 형태에서, API의 최대 혈장 수준은 최대 약 10,000 ng/ml, 최대 약 8,000 ng/ml, 최대 약 6,500 ng/ml, 최대 약 4,500 ng/ml, 최대 약 3,000 ng/ml, 최대 약 2,000 ng/ml, 최대 약 1,000 ng/ml 또는 그 안의 임의의 단일값 또는 하위범위이다. 소정 실시 형태에서, 예를 들어 (치료 또는 예방을 위한) 치료 계획의 지속기간 동안의 API의 최소 혈장 수준은 적어도 약 5 ng/ml, 적어도 약 10 ng/ml, 적어도 약 15 ng/ml, 적어도 약 20 ng/ml, 적어도 약 25 ng/ml, 적어도 약 30 ng/ml, 적어도 약 40 ng/ml, 적어도 약 50 ng/ml, 또는 그 안의 임의의 단일값 또는 하위범위이다. 본 명세서에 언급된 혈장 수준은 본 명세서에 기재된 임의의 용량 및/또는 투여 계획으로 얻어질 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 제형은 하나 이상의 다른 의약제, 더 특히 다른 항바이러스제와 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 범위 내에 여전히 속하면서 본 발명의 전술한 실시 형태에 대한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 달리 언급되지 않는 한 동일하거나, 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 언급되지 않는 한, 개시된 각각의 특징은 일반적인 일련의 동등하거나 유사한 특징들의 단지 한 예일 뿐이다.
투여 방법
전술된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 제형은 예방 또는 치료되는 감염의 중증도에 따라, 인간 및 다른 동물에게 경구, 직장내, 뇌수조내, 질내, 복막내, 국소(분말, 크림, 연고, 또는 점적제에 의해서와 같이), 협측, 구강 및 비강 분무로서 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 활성 화합물 이외에도, 액체 투여 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있으며, 불활성 희석제는, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물이다. 불활성 희석제 이외에, 경구 제형은 또한 애쥬번트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
직장내 또는 질내 투여를 위한 제형은 구체적으로는 좌제이며, 좌제는 본 명세서에 기재된 화합물을, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 이에 따라 직장강(rectum cavity) 또는 질강(vaginal cavity) 내에서 융해되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 희석제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 습윤보유제(humectant), 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정 규산염, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 제형이 또한, 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 희석제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 셸, 예컨대 장용 코팅 및 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 이들이 장관의 소정 부분에, 선택적으로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)만을, 또는 이를 우선적으로 방출하는 제형의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 매립형 제형(embedding formulation)의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 유형의 고체 제형이 또한, 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 희석제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기에 언급된 바와 같이 하나 이상의 부형제를 사용하여 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 셸, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 그러한 투여 형태는 또한, 통상의 실무에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 이들이 장관의 소정 부분에, 선택적으로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)만을, 또는 이를 우선적으로 방출하는 제형의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 매립형 제형의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 멸균 조건 하에서 혼합된다. 안과용 제형, 점이제(eardrop), 및 점안제가 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 추가적으로, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하는데, 이는 신체에 대한 화합물의 제어된 전달을 제공한다는 추가의 이점을 갖는다. 그러한 투여 형태는 적절한 매질 중에 화합물을 용해 또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 가로질러 화합물의 플럭스(flux)를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 멤브레인을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본 명세서에 기재된 제형은 경구, 흡입 분무에 의해, 국소, 직장내, 비강내, 구강내, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 제형은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 경구용으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 요구될 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 배합된다. 필요하다면, 소정의 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 명세서에 기재된 약제학적 제형은 직장내 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은, 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며, 이에 따라 직장 내에서 융해되어 약물을 방출하게 될 적합한 무자극성 부형제와 작용제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 약제학적 제형은 또한 국소 투여될 수 있으며, 이는, 예방 및/또는 치료의 표적이 눈, 피부, 또는 하부 장관의 질병을 포함한, 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함할 때 특히 그러하다. 적합한 국소 제형이 이들 영역 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다. 하부 장관을 위한 국소 적용이 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 달성될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적 제형은 하나 이상의 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 대안적으로, 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 연고로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
약제학적 제형은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그러한 제형은 약제학적 제형의 기술분야에 잘 알려진 기법에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 식염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 예방 또는 치료를 거치는 대상체에 대한 단일 투여량(unitary dosage)으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는, 선택적으로 적합한 약제학적 담체와 관련하여, 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 미리결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 단위 투여 형태는 단회 일일 용량 또는 다회의 일일 용량(예를 들어, 하루당 1 내지 4회 또는 그 이상) 중 1회의 용량에 대한 것일 수 있다. 다회의 일일 용량이 사용되는 경우, 단위 투여 형태는 각각의 용량에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
상기에 나타낸 실시 형태들의 모든 가능한 조합이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
이제 하기의 실시예를 참조하며, 이는 본 발명을 비제한적인 방식으로 예시한다.
일반적인 합성 방법
본 발명에 사용하기 위한 대표적인 화합물은, 하기에 설명되고 후술되는 반응도식 및 실시예에 예시된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 반응도식은 예시이기 때문에, 본 발명은 반응도식 및 실시예에 기재된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이들 실시예의 목표 화합물과 유사한 화합물이 유사한 경로에 따라 제조될 수 있다. 개시된 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 작용제로서 유용하다. 반응도식 및 실시예에 사용된 다양한 출발 재료는 구매가능하거나 충분히 당업자의 기술 이내인 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물.
일반 화학식 I의 화합물의 합성은 반응도식 1에 개략적으로 제시된 바와 같이 수행될 수 있다. 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세트산(II)이 염소화 시약, 예컨대 염화티오닐을 사용하여 상응하는 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드(III)로 전환될 수 있다. 산 클로라이드(III)와 일반 화학식 IV의 치환된 인돌의 프리델-크래프츠 반응(Friedel-Crafts reaction)이 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 1,2-다이클로로에탄 중에서, 그리고 전형적으로(그러나 배타적이지는 않고서) 냉각을 수반하는 적합한 반응 조건 하에서 루이스산 시약, 예컨대 Et2AlCl 또는 TiCl4를 사용하여 수행되어 일반 화학식 V의 3-아실화 인돌을 제공할 수 있다. 일반 화학식 V의 화합물의 카르보닐 모이어티에 대해 알파 위치에의 아닐린 모이어티의 도입이, 예를 들어 하기를 포함하는 반응 순서에 의해 수행될 수 있다: 적합한 용매, 예컨대 THF(테트라하이드로푸란) 중에서 시약, 예컨대 페닐트라이메틸암모늄 트라이브로마이드를 사용하여 V를 브롬화하여 일반 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계, 및 후속으로, 일반 화학식 VI의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 CH3CN 중에서, 그리고 전형적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민(TEA) 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)을 사용하여 3-메톡시-5-(메틸-설포닐)아닐린(VII)과 반응시켜 라세미 혼합물로서 일반 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계. 일반 화학식 I의 화합물의 키랄 분리가, 예를 들어 키랄 크로마토그래피에 의해 수행되어 일반 화학식 I의 거울상 이성질체 A 및 B를 제공할 수 있다.
Figure pct00015
반응도식 1
일부 경우에, 프리델-크래프츠 합성 접근법을 통한 일반 화학식 V의 중간체의 합성은 반응도식 2에 개략적으로 제시된 바와 같이, 프리델-크래프츠 반응 단계 동안 인돌-N에서의 보호기(PG)의 존재로부터 이익을 얻는다. 이를 위하여, 일반 화학식 IV의 치환된 인돌이 먼저 염기, 예컨대 수소화나트의 존재 하에서 시약, 예컨대 염화토실을 사용하여 일반 화학식 VIII의 N-보호된 중간체, 예컨대 일반 화학식 VIII의 N-토실화 중간체(PG = Ts)로 전환될 수 있다. 일반 화학식 IV의 치환된 인돌과 산 클로라이드(III)의 프리델-크래프츠 반응이 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 1,2-다이클로로에탄 중에서, 그리고 전형적으로(그러나 배타적이지는 않고서) 냉각을 수반하는 적합한 반응 조건 하에서 루이스산 시약, 예컨대 Et2AlCl 또는 TiCl4를 사용하여 수행되어 일반 화학식 IX의 3-아실화 N-보호된 인돌을 제공할 수 있다. 일반 화학식 IX의 중간체의 인돌-N 보호기 PG의 제거가 적합한 반응 온도에서 용매 혼합물, 예컨대 THF/물 중에서 시약, 예컨대 LiOH(PG = Ts인 경우)를 사용하여 수행되어 일반 화학식 V의 3-아실화 인돌을 제공할 수 있다.
Figure pct00016
반응도식 2
대안적인 접근법으로서, 일반 화학식 V의 중간체가 또한 반응도식 3에 개략적으로 제시된 바와 같이 제조될 수 있다: 일반 화학식 X의 N-Boc-보호된 치환된 인돌-3-카르브알데하이드는 시약, 예컨대 시안화나트륨 및 중아황산나트륨의 존재 하에서 그리고 적합한 용매, 예컨대 물과 수혼화성 유기 용매, 예컨대 다이옥산의 혼합물 중에서 모르폴린과의 반응에 의해 일반 화학식 XI의 상응하는 스트레커형(Strecker-type) 중간체로 전환될 수 있다. 4-클로로-2-메톡시-벤질클로라이드에 의한 일반 화학식 XI의 화합물의 알킬화가 염기, 예컨대 포타슘 헥사메틸다이실라잔의 존재 하에서, 그리고 적합한 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드(DMF) 중에서 달성되어 일반 화학식 XII의 화합물을 제공할 수 있다. 일반 화학식 XII의 화합물을, 예를 들어 승온에서 염산 수용액에 의한 처리에 의해 적합한 수성 산성 가수분해 조건에 제시함으로써 일반 화학식 V의 중간체를 제공한다.
Figure pct00017
반응도식 3
화학식 (I)의 화합물은 국제 특허 출원 공개 WO 2016/180696호에 개시된 절차에 따라 합성될 수 있으며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
실시예
하기 실시예에서는, 화합물 (a), 바람직하게는 화합물 (a)의 (+)-거울상 이성질체가 활성 약제학적 성분(API)으로서 사용된다. 화합물 (a)를 국제 특허 출원 공개 WO 2016/180696호의 실시예 9에 기재된 바와 같이 합성하였다. 이것을 백색 분말로서 얻었다:
Figure pct00018
화합물 (a).
시약
Figure pct00019
실시예 1: 고체 분산체 스크리닝
고체 분산체 제형을 용매 증발 방법에 의해 96웰 플레이트에서 제조하였다(필요한 양의 API 및 첨가제를 함유하는 100 μL의 액체를 각각의 웰에 옮기고, 웰 플레이트를 70℃ 및 2 mbar 미만 압력에서 1시간 동안 진공 오븐에 옮겨두고, 실온으로 냉각시켰다). API(비정질 형태의 화합물 (a)) 및 부형제를 둘 모두 다이클로로메탄과 메탄올(50/50, v/v)의 혼합물 중에 용해시켰다. 자동화 액체 취급 워크스테이션(Hamilton Microlab STAR Plus)을 사용하여 혼합물을 제조하였다. 분배 후에, 유기 용매의 급속 증발에 의해 비정질 API-중합체 필름을 생성하였다. 이는 70℃ 및 200 mbar로 설정된 진공 오븐을 사용하여 1시간 동안 감압 하에서의 증발에 의해 달성되었다. 제조된 고체 분산체가 표 A에 나타나 있다. 용해 검정을 시작하기 전에, 각각 대략 100 ㎍의 API를 함유하는 생성된 필름들(스크리닝당 각각의 제형에 대해 12개의 반복시험물)을 냉각시키고, 첫 번째 스크리닝에 대해서는 1일 동안 그리고 두 번째 스크리닝에 대해서는 3일 동안 실온에서 유지하였다. 33 중량%의 일정한 백분율의 API를 사용하여 필름을 제조하는 한편, 부형제의 합계량은 67 중량%였다. 참조예로서, 단지 API만을 함유하는 필름을 포함시켰다.
[표 A]
Figure pct00020
필름 캐스팅 후, 용해 연구 시작 당일, 및 40℃/75% 습도에서 안정한 상태에서 1주, 2주 및 4주 후에 편광 현미경에 의해 결정성 평가를 수행하였다. 필름 캐스팅 후, 용해 연구 시작 당일, 및 40℃/75% 습도에서 안정한 상태에서 1주, 2주 및 4주 후에 어떠한 결정질 물질도 검출할 수 없었다.
시험관내, 2상(SGF/FaSSIF) 소형화된 용해를 수행하였으며, 여기서는 용해된 API의 양을 시간의 함수로서 모니터링하였다. 용해 검정을 시작하기 전에, 첫 번째 스크리닝에 대해서는 1일 동안 그리고 두 번째 스크리닝에 대해서는 3일 동안 실온에서 필름을 저장하였다. 그렇게 함으로써, 잔류 용매의 대부분을 증발시켰다. 실제의 용해 실험을 샘플링 및 샘플 제조 둘 모두를 위하여 Hamilton STAR Plus 액체 취급 플랫폼을 사용하여 96개의 1 mL 유리 바이알에서 수행하였다. 필름에 첨가하기 전에, 매질을 37℃로 예열하였다. 이어서, 300 μL의 예열된 SGF(37℃, pH 1.3)를 고체 분산체에 첨가하였다. SGF 중에서 15분간 인큐베이션 후에, 600 μL의 예열된 농축된 FaSSIF(37℃, pH 10.5)를 샘플에 첨가하였다. SGF에 대한 이러한 농축된 FaSSIF의 첨가는 1상 용해 연구에 사용되는 전형적인 FaSSIF 매질과 유사한 조성을 갖는 매질을 생성한다. 미리 결정된 시간 간격(11, 24, 34, 49, 79, 139분)으로, 용해 매질로부터 분취물을 인출하고, 0.45 μm GHP 막 필터를 통해 여과하였다. 후속으로, 여과된 용액을 N-메틸 피롤리돈(NMP)으로 정량적으로 희석시켜 가능한 침전을 방지하였다. 용해된 API의 양을 UPLC/UV-Vis 분석에 의해 결정하였다. 스크리닝당 각각의 제형에 대해 2회 반복하여 실험을 수행하였다.
도 1은 SGF-FaSSIF 중에서의 고체 분산체 1 내지 고체 분산체 7(도 1에서의 개념 1 내지 개념 7에 상응함)의 용해 프로파일을 나타낸다. 순수(neat) 비정질 API 참조예의 경우에, 필름에 존재하는 API의 총량의 대략 9%의 최종 방출이 측정되었다. 다른 모든 시험된 고체 분산체는 참조예에 비해 개선된 용해 프로파일을 나타낸다. 위상(gastric phase)에서, API는 어떠한 고체 분산체에서도 용해되지 않았다. 고체 분산체 1의 경우, API의 20%의 최종 방출에 도달하였다.
표 B에 열거된 고체 분산체 8 내지 고체 분산체 12 및 이들의 조성에 대해 전술한 바와 같이 두 번째 용해도 스크리닝을 수행하였다. 이들 고체 분산체를 전술된 바와 같이 제조하였다.
[표 B]
Figure pct00021
도 2는 SGF-FaSSIF 중에서의 고체 분산체 8 내지 고체 분산체 12(도 2에서의 개념 8 내지 개념 12에 상응함)의 용해 프로파일을 나타낸다. 순수 비정질 API 참조예의 경우에, 필름에 존재하는 API의 총량의 대략 9%의 최종 방출이 측정되었다. 분산체 8의 경우에는, 54% API의 최종 방출에 도달한 반면, 분산체 9의 경우에는, API의 28%의 최종 방출에 도달하였다.
실시예 2: 용해도 스크리닝
분무 건조에 적절한 용매를 스크리닝하기 위해, 주위 온도에서 상이한 유기 용매 중에서 출발 물질의 대략적인 용해도를 추정하였다. 각각의 용매를 약 5 mg의 각각의 샘플(API, Eudragit L100 및 HPMC E5)이 담긴 2 mL 유리 바이알 내로. 고체가 용해되거나 총 부피가 1 mL에 도달할 때까지, 50 μL 또는 100 μL의 증분으로 첨가하였다. 결과가 하기 표에 요약되어 있다.
[표 1]
Figure pct00022
MeOH 및 MeOH/다이클로로메탄(DCM)(1/1, v/v) 중에서의 평형 용해도를 UPLC에 의해 결정하였으며, 각각 42 mg/mL 및 317 mg/mL였다.
실시예 3: 분무 건조
상기 섹션에 언급된 용매 선택 및 중합체 스크리닝 결과에 기초하여, Eudragit L100, HPMC AS 및 HPMC E5를 포함한 3개의 중합체를 담체 물질로서 선택하였으며, 각각에 대해 아세톤/EtOH(2:1, v/v)(L100의 경우) 및 MeOH/DCM(1:1, v/v)(HPMC E5 및 HPMC AS의 경우)을 분무 건조를 위한 용매 시스템으로서 선택하였다.
충분한 양의 상이한 중합체를 각각 적합한 유리병 안에 칭량하고, 용해시키기에 충분한 양의 선택된 용매를 첨가하였다. 이어서, 약 25 g의 화합물 (a)(비정질 상태)를 칭량하여 각각의 상기 용액 중에 개별적으로 용해시켜, Eudragit L100에 대해서는 14 mg/mL의 API 농도의 아세톤/EtOH(2:1, v/v) 중 투명 용액을 그리고 HPMC E5 및 HPMC AS에 대해서는 10 mg/mL의 API 농도의 MeOH/DCM(1:1, v/v) 중 투명 용액을 각각 얻었다. 약 35 g의 화합물 (a)를 또한 칭량하여 아세톤 중에 용해시켜, 비정질 API를 제조하기 위한 50 mg/mL의 API 농도의 투명 용액을 얻었다.
고체 분산체 1 (SD1): API + Eudragit L100 (1:2 w/w).
고체 분산체 2 (SD2): API + HPMC E5 (1:2 w/w).
고체 분산체 3 (SD2): API + HPMC AS (1:2 w/w).
분무 건조 장치: Buchi B-290.
[표 2]
Figure pct00023
분무 건조된 분산체(SDD) 및 비정질 API 분무 건조된 분말을 혼합물의 Tg보다 낮은 온도에서 진공 하에서 추가로 건조시켰다.
실시예 4: 고체 분산체(SD) 안정성:
최종 건조 후, 얻어진 SD1, SD2 및 SD3 분말(즉, Eudragit L100 기반 ASD1, HPMC E5 기반 ASD2, HPMC AS 기반 ASD3)을 바이알 내에 직접 칭량하고, 물리적 및 화학적 안정성을 위해 셋업하였다.
각각의 SD 생성물의 적합한 양을 40 mL 유리 바이알 내로 칭량하였다(즉, 화학적 안정성에 대해서는 12 mg, 그리고 물리적 안정성에 대해서는 50 mg). 이어서, 샘플 바이알을 개스킷 및 캡으로 완전히 밀봉하고 알루미늄 포일로 랩핑하고, 상이한 시점(2주, 1개월, 2개월, 3개월 및 6개월) 동안 25℃/60% RH(폐쇄) 및 40℃/75% RH(폐쇄)의 안정성 챔버 내에 저장하였다. 각각의 시점에 대해 각각의 조건 하에서 화학적 안정성에 대해서는 3회 반복 샘플을 셋업하고, 물리적 안정성에 대해서는 단일 샘플을 셋업하였다. 화합물 (a), Eudragit L100 및 HPMC E5를 또한 40 mL 유리 바이알 내로 칭량하고, API 및 부형제 대조예에 대해 각각의 조건 및 각각의 시점에서 셋업하였다. 화학적 안정성에 대해서는 각각의 시점에서 각각의 조건에 대해 검정 및 불순물을 시험하였고, 물리적 안정성에 대해서는 XRPD, PLM 및 mDSC를 시험하였다.
실시예 3에서 생성된 그대로의 SD1의 안정성을, 표 3의 제1 열에 기재된 바와 같은 스트레스 조건 하에서 유리병 안에 SD1 분말을 넣음으로써 시험하였다.
[표 3]
Figure pct00024
25℃ 및 60% 상대 습도에서 폐쇄된 유리병 안에 6개월 저장 후에 명백한 화학적 및 물리적 변화가 관찰되지 않았다. 그러나, 초기 총 불순물에 비해, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 폐쇄된 유리병 안에 6개월 저장 후에 총 불순물의 증가가 관찰되었다.
실시예 5: 고체 분산체 2(SD2) 안정성:
실시예 3에서 생성된 그대로의 SD2의 안정성을, 표 4의 제1 열에 기재된 바와 같은 스트레스 조건 하에서 유리병 안에 SD2 분말을 넣음으로써 시험하였다.
[표 4]
Figure pct00025
25℃/60% 상대 습도 및 40℃/75% 상대 습도에서 폐쇄된 유리병 안에 6개월 저장 후, 초기에 비해 명백한 화학적 및 물리적 변화가 관찰되지 않았다.
실시예 5A: 고체 분산체 3(SD3) 안정성:
실시예 3에서 생성된 그대로의 SD3의 안정성을, 표 4A의 제1 열에 기재된 바와 같은 스트레스 조건 하에서 유리병 안에 SD3 분말을 넣음으로써 시험하였다.
[표 4A]
Figure pct00026
특히 40℃ 및 75% 상대 습도에서 폐쇄된 유리 병 안에서의 저장 동안 총 불순물은 초기에 비해 증가하였다(T0에서 0.08%에서 3개월 시점에서 약 0.2%로 증가함).
실시예 5B: HPMC E5 고체 분산체 용해 시험
상이한 API/HPMC E5 중량비(하기에 열거됨)를 포함하는 4개의 고체 분산체를 상기 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
고체 분산체 2a (SD2a): API + HPMC E5 (1:1 w/w)
고체 분산체 2b (SD2b): API + HPMC E5 (1:2 w/w)
고체 분산체 2c (SD2c): API + HPMC E5 (1:3 w/w)
고체 분산체 2d (SD2d): API + HPMC E5 (1:4 w/w)
제조된 고체 분산체를 매질로서 모의 장액을 이용하는 생리학-기반 용해 시험(physiology-based dissolution test, PBDT)에서 시험하였다. SD2a, SD2b, SD2c 및 SD2d를 공복 조건에서 PBDT에서 시험하였다. SD2a, SD2b 및 SD2d를 급식 조건에서 PBDT에서 시험하였다. PBDT의 세부사항은 공복 조건 및 급식 조건에 대해 각각 표 4B 및 표 4B'에 제공되어 있다.
[표 4B]
Figure pct00027
[표 4B']
Figure pct00028
도 3a는 시험된 SD 분말의 용해 백분율을 나타내고, 도 3b는 동일한 SD 분말의 mg 용해를 나타낸다. SD2b 및 SD2c는 SD2a 및 SD2d에 비해 개선된 용해 프로파일을 나타낸다. 도 4에서 알 수 있는 바와 같이 PBDT 급식 조건에서 SD2b에 대해 개선된 용해 프로파일이 또한 관찰되었다.
또한, SD2a, SD2b, SD2c 및 SD2d의 API 및 중합체 용해를 50 mg의 각각의 SD를 150 mL의 예열된 SGF pH 1.3에 첨가함으로써 SGF-FaSSIF에서 평가하였다. 15분 후에, 280 mL의 예열된 1.5배 농축된 FaSSIF pH 10.3을 SGF pH 1.3에 첨가하여 FaSSIF pH 6.5를 생성하였다. 샘플을 37℃에서 인큐베이터 내에서 250 rpm으로 교반하였다. 5' - 14' - 20' - 25' - 30' - 45' - 60' - 75' - 105' - 135' 후에 5 mL의 분취물을 채취하여 시간-의존적 분석을 수행하였다. 0.45 μm PTFE를 갖는 Millex LCR 25 mm 필터를 사용하여 여과함으로써 용해되지 않은 API를 용액으로부터 분리하였다(3 mL를 폐기하고, 2 mL를 농도 측정에 사용하였다). 침전을 피하기 위해 용액을 ACN/물 50/50 v/v 중에 2배 희석시켰다. 용액 중의 API 농도를 UPLC-UV를 사용하여 결정하였다. 용액 중의 HPMC E5 농도를 UPLC-RI를 사용하여 결정하였다.
실시예 6: 10 mg SD1 정제의 안정성:
SD1을 포함하는 정제(10 mg 강도)를 제조하였다. 정제의 조성이 표 5에 나타나 있다.
[표 5]
Figure pct00029
API, SD1 분말, 이뿐만 아니라 SD1을 포함하는 정제(10 mg 강도)의 안정성을 표 6의 제2 열에 기재된 바와 같은 스트레스 조건 하에서 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병 안에 정제를 넣어둠으로써 시험하였다. 결과가 표 6에 나타나 있다.
[표 6]
Figure pct00030
실시예 7: 10 mg SD2 정제의 안정성:
SD2를 포함하는 정제(10 mg 강도)를 제조하였다. 정제의 조성이 표 7에 나타나 있다.
[표 7]
Figure pct00031
API, SD2, 이뿐만 아니라 SD2를 포함하는 정제(10 mg 강도)의 안정성을 표 7의 제2 열에 기재된 바와 같은 스트레스 조건 하에서 HDPE 병 안에 정제를 넣어둠으로써 시험하였다. 결과가 표 7에 나타나 있다.
[표 8]
Figure pct00032
실시예 8: 정제 생성
고체 분산체 SD1 분말 및 SD2 분말의 생성 (제형에 대해서는 표 8 참조)
1. 메탄올(SD1 분말의 경우) 또는 메탄올과 메틸렌 클로라이드의 혼합물(1/1, v/v, SD2 분말의 경우)을 용기 내로 옮기고, 혼합기를 사용하여 교반하였다. 교반하면서, 화합물 (a)를 용매에 첨가하였다. 화합물 (a)가 용해될 때까지 계속 교반하였다. 생성된 용액을 여과하였다.
2. Eudragit L100 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 E5를 단계 1로부터의 용액에 첨가하였다. 완전히 배합될 때까지 혼합물을 교반하였다.
3. 2개의 혼합물을 적합한 분무 건조기(PSD-1)를 사용하여 분무 건조시키고, 분무 건조된 생성물을 수집하였다.
생성된 분말을 트레이 오븐 건조기를 사용하여 건조시키고 수집하였다.
[표 9]
Figure pct00033
SD1 분말을 포함하는 정제의 생성 (제형에 대해서는 표 8 참조)
1. SD1 분말, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트를 함께 체분리하고, 이어서 빈 블렌더(bin blender) 내에서 블렌딩하였다.
2. 블렌드를 롤러 압착기 WP-120 내에서 롤러 압착하고, 생성된 과립을 수집하였다.
3. 크로스카르멜로스 소듐과 미세결정질 셀룰로스를 함께 체분리하고, 단계 2에서 얻은 건조 과립에 첨가하고, 혼합물을 빈 블렌더 내에서 블렌딩하였다.
4. 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 외측(extra)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 빈 블렌더 내에서 블렌딩하였다.
5. XL 100 Korsch 정제 프레스를 사용하여 최종 블렌드를 정제로 압축하였다.
[표 10]
Figure pct00034
SD2 분말을 포함하는 정제의 생성 (제형에 대해서는 표 9 참조)
1. SD2 분말, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트를 함께 체분리하고, 이어서 빈 블렌더 내에서 블렌딩하였다.
2. 블렌드를 롤러 압착기 WP-120 내에서 롤러 압착하고, 생성된 과립을 수집하였다.
3. 크로스카르멜로스 소듐과 미세결정질 셀룰로스를 함께 체분리하고, 단계 2에서 얻은 건조 과립에 첨가하고, 혼합물을 빈 블렌더 내에서 블렌딩하였다.
4. 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 외측에 첨가하고, 생성된 혼합물을 빈 블렌더 내에서 블렌딩하였다.
5. XL 100 Korsch 정제 프레스를 사용하여 최종 블렌드를 정제로 압축하였다.
[표 11]
Figure pct00035
[표 12]
Figure pct00036
[표 13]
Figure pct00037
실시예 9: 절식된 개에서의 정제의 경구 투여 후의 약동학적 특성.
상기 언급된 정제 7 및 정제 10을 사용하여 약동학적 특성(PK) 연구를 수행하였다. 정제를 공복 조건에서 수컷 비글 개(N=3)에게 1회, 2회 또는 3회 경구 투여하였다. 결과가 표 14에 나타나 있다.
[표 14]
Figure pct00038
실시예 10: 절식된 개 및 급식된 개에서의 정제의 경구 투여 후의 약동학적 특성.
상기 언급된 정제 9 및 정제 12를 사용하여 약동학적 특성(PK) 연구를 수행하였다. 3개의 정제를 공복 조건 및 급식 조건에서 수컷 비글 개(N=3)에게 경구 투여하였다. 결과가 표 15에 나타나 있다.
[표 15]
Figure pct00039
개에서의 약동학적 데이터는 AUC 값이 절식된 상태 및 급식된 상태에 대해 유사하였음을 명백히 나타내었는데, 이는 음식 효과의 부재를 나타낸다. 따라서, 이 제형은 음식의 존재 또는 부재와 무관하게 API를 방출한다. 이는 환자 순응도 관점에서 유익하다. 따라서, 본 발명에 따른 제형은 다른 제형에 비해 감소된 음식 효과를 가져올 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시 형태가 본 명세서에 제시되어 있고 기재되어 있지만, 그러한 실시 형태가 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않고서 당업자에게 많은 변형, 변경, 및 치환이 이제 일어날 것이다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시 형태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있고, 이들 청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내의 그러한 실시 형태는 이로써 포함됨이 이해되어야 한다.

Claims (15)

  1. 약제학적 제형으로서,
    a) 활성 약제학적 성분; 및
    b1) 메타크릴산 공중합체, 또는
    b2) 셀룰로스 유도체를 포함하며,
    상기 활성 약제학적 성분은 뎅기 바이러스 복제 억제제인, 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 고체 제형인, 약제학적 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성 약제학적 성분과 상기 메타크릴산 공중합체 또는 상기 셀룰로스 유도체 중 하나는 4:1 w/w 내지 1:5 w/w의 비로 상기 제형에 존재하는, 약제학적 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메타크릴산 공중합체는 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체; 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로스 유도체는 25℃에서 H2O 중 2 중량% 용액 중에서 3 내지 5000 mPa.s 범위의 점도를 가지며, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC E50, HPMC K4M 및 HPMC-AS를 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 상기 제형의 총 중량에 대해 최대 40 중량%, 바람직하게는 최대 30 중량%, 바람직하게는 최대 25 중량%의 상기 활성 약제학적 성분을 포함하는, 약제학적 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정제, 습윤제, 활택제(glidant), 삼투제(osmotic agent), 착색제, 가소제, 및 코팅으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 상기 제형의 과립내 상(intragranular phase)을 형성하는 복수의 과립들 및 상기 제형의 과립외 상(extragranular phase)을 형성하는 하나 이상의 부형제를 포함하는, 약제학적 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제학적 성분은 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00040
    (I)
    이의 입체이성질체 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이며; 상기 화합물은
    R1이 H이고, R2가 F이고, R3이 H 또는 CH3인 것,
    R1이 H, CH3 또는 F이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 것,
    R1이 H이고, R2가 OCH3이고, R3이 CH3인 것,
    R1이 CH3이고, R2가 F이고, R3이 H인 것,
    R1이 CF3 또는 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 H인 것,
    R1이 OCF3이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 것,
    R1이 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 CH3인 것인 군으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00041

    또는 이의 입체이성질체 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체인, 약제학적 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 약제학적 제형을 포함하는 고체 투여 형태.
  12. 제11항에 있어서, 상기 제형은 0.5 mg 내지 1000 mg의 상기 활성 약제학적 성분을 포함하고; 바람직하게는 상기 제형은 1 mg 내지 1000 mg의 상기 활성 약제학적 성분을 포함하고; 바람직하게는 상기 제형은 2 mg 내지 500 mg의 상기 활성 약제학적 성분을 포함하는, 고체 투여 형태.
  13. 뎅기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 약제학적 제형.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형의 제조 공정으로서,
    a) 상기 API를 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    b) 상기 메타크릴산 공중합체 또는 상기 셀룰로스 유도체를 (a)에서 형성된 용액과 혼합하여 혼합물을 얻는 단계;
    c) 상기 혼합물을 분무 건조하여 고체 분산체를 얻는 단계;
    d) 선택적으로 상기 고체 분산체를 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 블렌딩하는 단계를 포함하여,
    제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형을 제공하는, 공정.
  15. 제14항에 있어서, 상기 활성 약제학적 성분은 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00042
    (I)
    이의 입체이성질체 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이며; 상기 화합물은
    R1이 H이고, R2가 F이고, R3이 H 또는 CH3인 것,
    R1이 H, CH3 또는 F이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 것,
    R1이 H이고, R2가 OCH3이고, R3이 CH3인 것,
    R1이 CH3이고, R2가 F이고, R3이 H인 것,
    R1이 CF3 또는 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 H인 것,
    R1이 OCF3이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 것,
    R1이 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 CH3인 것인 군으로부터 선택되는, 공정.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202428307A (zh) * 2022-10-12 2024-07-16 日商中外製藥股份有限公司 包含胜肽、界面活性劑及聚合物的組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2935307C (en) * 2013-12-31 2023-05-09 Ascendia Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions for poorly water-soluble compounds
JOP20160086B1 (ar) * 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
EP3305289A1 (en) * 2016-10-06 2018-04-11 Philipps-Universität Marburg Usage of silvestrol, episilvestrol and silvestrol analoga for the treatment of viral infections caused by viruses with cap-dependent translation
KR102295179B1 (ko) * 2017-09-14 2021-08-30 피닉스 바이오테크놀러지 인코포레이티드. 바이러스 감염 치료를 위한 방법 및 조성물
US20190365738A1 (en) * 2018-05-21 2019-12-05 Cadila Healthcare Limited Amorphous solid dispersion of valbenazine tosylate and process for preparation thereof
EP3852749A4 (en) * 2018-09-18 2022-08-24 Metacrine, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF A FARNESOID X RECEPTOR AGONIST
KR102173092B1 (ko) * 2018-11-20 2020-11-02 중앙대학교 산학협력단 루테인 장용성 고체분산체를 유효성분으로 함유하는 위산보호용 조성물 및 이를 포함하는 경구용 제제
CN111407728B (zh) * 2020-04-16 2022-02-22 重庆市畜牧科学院 一种替米考星肠溶性固体分散体及其制备方法和应用

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