JP2023548348A - 固体製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、医薬品有効成分と、メタクリル酸コポリマー若しくはセルロース誘導体のうちの１つ又は組み合わせと、を含む、医薬製剤であって、この医薬品有効成分が、デングウイルス複製阻害剤である、医薬製剤に関する。当該医薬製剤を含む固体剤形、これらを調製するためのプロセス、並びにウイルス複製の予防及び／又は治療及び／又は阻害方法におけるそれらの使用も記載される。

Description

発明の分野
本発明は、医薬品有効成分と、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの組み合わせとを含む医薬製剤、及び当該医薬製剤を含む固体剤形に関する。本発明はまた、そのような医薬製剤の調製プロセス、及び疾患、症候群、状態、又は障害の予防又は治療のための、そのような医薬製剤の使用に関する。

発明の背景
蚊又はダニによって伝染されるフラビウイルスは、脳炎及び出血熱などの、ヒトにおいて生命を脅かす感染症を引き起こす。フラビウイルスデング（デングウイルス）は、異なるが密接に関連する４つの血清型が知られている。国際公開第２０１６／１８０６９６号は、デングウイルスの４つの血清型全てに対して高い強力な活性を示す、医薬品有効成分を開示している。

多くの医薬品有効成分（active pharmaceutical ingredient、ＡＰＩ）は、疎水性及び不安定性などの特性を有し、これは好適な医薬製剤を提供する際の課題につながる。

国際公開第２０１６／１８０６９６号に記載されるデングウイルス複製阻害剤などの医薬品有効成分の改善された医薬製剤が必要とされている。

発明の概要
本発明は、医薬製剤であって、
ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）と、
ｂ１）メタクリル酸コポリマー、又は
ｂ２）セルロース誘導体、例えばメチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と、を含み、
ＡＰＩが、デングウイルス複製阻害剤である、医薬製剤を対象とする。

本発明の実施形態は、ＡＰＩがデングウイルス複製阻害剤である、本明細書に記載される医薬製剤を含む。

本発明はまた、本明細書に記載の医薬製剤を含む固体剤形を提供する。

ＡＰＩがデングウイルス複製阻害剤である実施形態において、本発明は、疾患、症候群、状態、又は障害がデングウイルス感染である哺乳動物及び／又はヒトを含む対象において、その疾患、症候群、状態、又は障害を治療又は予防するための方法であって、本明細書に記載の医薬製剤及び固体剤形を使用する、方法を提供する。

ある特定の実施形態において、本発明は、デングウイルスに感染した、又はデングウイルスに感染するリスクがある哺乳動物及び／又はヒトにおいてデングウイルス複製を阻害するための方法を対象とする。

本発明はまた、デングウイルス感染症の治療又は予防のために調製される医薬の調製における、そのような医薬製剤及び／又は固体剤形の使用を対象とする。

本発明はまた、薬剤として使用するための、そのような医薬製剤及び／又は固体剤形を対象とする。別の一実施形態において、本発明は、デングウイルス感染症の治療又は予防に使用するための、本明細書に記載される医薬製剤及び／又は固体剤形を対象とする。

ある特定の一実施形態において、本発明は、哺乳動物及び／又はヒトにおけるデングウイルス複製の阻害に使用するための、本明細書に記載の医薬製剤及び／又は固体剤形を対象とする。

本発明はまた、本明細書に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスであって、
ａ）ＡＰＩを溶媒に溶解させて、溶液を形成する工程と、
ｂ）メタクリル酸コポリマー若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの組み合わせを、工程ａ）で形成された溶液と混合し、それによって混合物を得る工程と、
ｃ）混合物を噴霧乾燥して、固体分散体を得る工程と、
ｄ）任意選択的に、固体分散体を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とブレンドする工程と、を含み、
本明細書に記載の医薬製剤を提供する、プロセスを提供する。

本発明はまた、本明細書に記載の固体剤形を調製するためのプロセスであって、
ａ）ＡＰＩを溶媒に溶解させて、溶液を形成する工程と、
ｂ）メタクリル酸コポリマー若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの組み合わせを、工程ａ）で形成された溶液と混合し、それによって混合物を得る工程と、
ｃ）混合物を噴霧乾燥して、固体分散体を得る工程と、
ｄ）任意選択的に、固体分散体を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とブレンドする工程と、
ｅ）ブレンドを錠剤に圧縮する工程と、を含み、
本明細書に記載の医薬製剤を提供する、プロセスを提供する。

ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される医薬製剤又は固体剤形を調製するためのプロセスであって、医薬品有効成分をメタクリル酸コポリマー又はセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）と組み合わせて、医薬製剤又は固体剤形を形成することを含む、プロセスを提供する。

発明の概要、並びに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むことで、更に理解される。本発明を説明する目的で、図面には、本発明の例示的実施形態が示されている。しかしながら、本発明は、図面の特定の開示に限定されない。
実施例１で調製されたコンセプト１～７の固体分散体についての、インキュベーション時間に対する溶解したＡＰＩの％のプロットである。このプロットは、模擬胃液（Simulated Gastric Fluid、ＳＧＦ）及び絶食状態模擬腸液（Fasted State Simulated Intestinal Fluid、ＦａＳＳＩＦ）における２相溶解プロファイルを示す。 実施例１で調製されたコンセプト８～２の固体分散体についての、インキュベーション時間に対する溶解したＡＰＩの％のプロットである。このプロットは、模擬胃液（ＳＧＦ）及び絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）における２相溶解プロファイルを示す。 実施例５Ｂにおいて調製された固体分散体についての、インキュベーション時間に対する溶解したＡＰＩの％のプロット（図３Ａ）及びインキュベーション時間に対する溶解したＡＰＩの重量（ｍｇ単位）のプロット（図３Ｂ）である。このプロットは、模擬胃液（ＳＧＦ－垂直点線の左）及び絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ－垂直点線の右）における２相溶解プロファイルを示す。 実施例５Ｂにおいて調製された固体分散体についての、インキュベーション時間に対する溶解したＡＰＩの％のプロット（図３Ａ）及びインキュベーション時間に対する溶解したＡＰＩの重量（ｍｇ単位）のプロット（図３Ｂ）である。このプロットは、模擬胃液（ＳＧＦ－垂直点線の左）及び絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ－垂直点線の右）における２相溶解プロファイルを示す。 実施例５Ｂにおいて調製された固体分散体についての、インキュベーション時間に対する溶解したＡＰＩの％のプロットである。このプロットは、模擬胃液（ＳＧＦ－垂直点線の左）及び摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ－垂直点線の右）における２相溶解プロファイルを示す。

発明の詳細な記述
本開示は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。また、明確さのために本明細書では別々の態様の文脈で説明される、本開示の医薬製剤及び方法のある特定の特徴は、単一の態様において組み合わせて提供され得ることも理解される。逆に、簡潔さのために単一の態様の文脈で説明される、本開示の医薬製剤及び方法の種々の特徴が、別々に又は任意の部分的組み合わせで提供される場合もある。

本明細書で示されている量的表現の一部は、「約」という用語により修飾されていない。「約」という用語が明示的に使用されているか否かに関わらず、本明細書において示されている量は全て、その実際に示されている値を指すことを意味し、そのような示された値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されると思われる、そのような示された値の近似値を指すことも意味することが理解される。本明細書で使用される「約」又は「およそ」という用語は、数値又は範囲を指す場合、その値又は範囲におけるある程度の変動性、例えば、述べられた値又は述べられた範囲の限界の１０％以内（即ち、±１０％）、５％以内（即ち、±５％）、又は２．５％以内（即ち、±２．５％）を許容する。

本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、「含む（comprise）」及び「含む（contain）」という用語並びにその変形、例えば「含む（comprising）」及び「含む（comprises）」は、「含むがこれに限定されない（including but not limited to）」を意味し、他の構成要素を排除することを意図しない（及び排除しない）。

端点による数値範囲の記載は、全ての整数、及び適切な場合、その範囲内に包含される有理数を含む（例：１～５は、例えば要素の数を指す場合、１、２、３、４を含むことができ、例えば測定値を指す場合、１．５、２、２．７５、及び３．８０も含むことができる）。端点の列挙はまた、端点値自体を含む（例えば、１．０～５．０は、１．０及び５．０の両方を含む）。本明細書に列挙される任意の数値範囲は、その中に包含される全ての部分範囲を含むことが意図される。

本願明細書に記載の全ての参考文献は、参照によりその全文が組み込まれる。特に、本明細書中で具体的に言及される全ての参考文献の教示は、参照により組み込まれる。

本明細書全体を通して「一実施形態」又は「ある実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明された特定の特徴、構造又は特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な箇所での「一実施形態において」又は「ある実施形態において」という句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すとは限らないが、同じ実施形態を指すこともあり得る。更に、その特定の特徴、構造又は特性は、１つ又は２つ以上の実施形態において、本開示から当業者には明らかであるように、任意の適切な方法で組み合わせることができる。更に、本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、他の実施形態に含まれる一部の特徴を含むが他の特徴は含まず、当業者によって理解されるように、異なる実施形態の特徴の組み合わせは、本発明の範囲内にあることが意図され、異なる実施形態を形成する。

医薬における使用に関して、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物の塩などのＡＰＩの共結晶又は塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。「薬学的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局、又は米国以外の国での対応する機関によって承認されたか若しくは承認可能であることを意味するか、あるいは、動物、より具体的には、ヒトにおいて用いるために米国薬局方若しくは他の一般的に認識される薬局方に記載されていることを意味し得る。

しかし、他の塩が、式（Ｉ）の化合物などのＡＰＩ又はその薬学的に許容される塩形態の調製において有用である場合もある。式（Ｉ）の化合物などのＡＰＩの適切な薬学的に許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物などのＡＰＩが酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩としては例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩又はカリウム塩）、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成される塩を挙げてもよい。したがって、代表的な薬学的に許容される塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。

薬学的に許容可能な塩の調製で使用され得る代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、（＋）－樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、α－オキソ－グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸を含む酸、並びに、アンモニア、Ｌ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リジン、水酸化マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛を含む塩基が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物などのＡＰＩが少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ又は３つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、化合物のうちのいくつかは多形として存在し得、したがって、本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の中には、水との溶媒和物（即ち、水和物）又は有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、そのような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で用いる「化合物」という用語が、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。

式（Ｉ）の化合物などのＡＰＩを調製するためのプロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術によって分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば、（－）－ジ－ｐ－トルオイル－ｄ－酒石酸及び／又は（＋）－ジ－ｐ－トルオイル－ｌ－酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分割することもできる。あるいは、化合物はキラル固定相又はイソキラルカラムを用いて分割することもできる。

本発明の医薬製剤の一実施形態において、ＡＰＩは式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、（＋）－エナンチオマーを含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなる化合物であり、当該化合物は、（－）－異性体を実質的に含まない。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（－）－異性体が、約２５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満、更により好ましくは約２重量％未満、及び更により好ましくは約１重量％未満であることを意味する。

本発明の医薬製剤の別の実施形態において、ＡＰＩは式（Ｉ）の化合物であり、当該化合物は、（－）－エナンチオマーを含む、それからなる、及び本質的にそれからなる化合物であり、当該化合物は、（＋）－異性体を実質的に含まない。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（＋）－異性体が、約２５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満、更により好ましくは約２重量％未満、及び更により好ましくは約１重量％未満であることを意味する。

本発明の様々な実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載のものなどの従来の保護基の手段によって達成することができる。保護基は、その後の好都合な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。

特に明記しない限り、「ｗｔ％」及び「重量パーセント」という用語は、医薬製剤の重量に対する成分（例えば、賦形剤又は医薬品有効成分）の濃度を指すために互換的に使用される。

「室温」（room temperature、ＲＴ）という用語は、約１５℃～約３０℃、特に約２０℃～約３０℃の温度を指す。好ましくは、室温は約２５℃の温度である。

平均分子量は、例えば、数平均分子量又は重量平均分子量を指し得る。平均分子量は、例えば、ゲル浸透クロマトグラフィー又は質量分析法を用いて測定され得る。

「対象」という用語は、治療、観察、又は試験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

用語「活性化合物」、「活性成分」及び「医薬品有効成分」は、本明細書において互換的に使用される。

「治療有効量」という用語は、酵素若しくはタンパク質活性の低下若しくは阻害、又は症状の改善、状態の緩和、疾患の進行の遅延若しくは遅延、若しくは疾患の予防を含む、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医が得ようとする組織系、動物、又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を指す。

ＡＰＩがデングウイルス複製阻害剤である実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与された場合に、デングウイルスによって引き起こされる当該対象の状態、又は障害、又は疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、及び／又は改善するのに有効な、本発明の製剤の量を指し得る。

本明細書で使用される場合、「デングウイルス」という用語は、フラビウイルス科の一本鎖プラス鎖ＲＮＡウイルスを指す。フラビウイルスデングは、異なるが密接に関連する４つの血清型、いわゆるＤＥＮＶ－１、－２、－３、及び－４が知られている。蚊又はダニによって伝染されるフラビウイルスは、脳炎及び出血熱などの、ヒトにおいて生命を脅かす感染症を引き起こす。

本明細書で使用される場合、「デングウイルス複製阻害剤」という用語は、デングウイルスによって引き起こされる状態、症状、障害、及び／若しくは疾患のうち少なくとも１つを阻害又は低減する薬剤を指す。

本明細書で使用される場合、特に注記しない限り、「影響」又は「影響を受ける」という用語は（デングウイルス複製の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を指す場合）、上記疾患、症候群、状態、若しくは障害のうちの１つ若しくは２つ以上の症状若しくは症状発現の頻度及び／若しくは重症度を減少させることを含み、並びに／又は上記疾患、症候群、状態、若しくは障害の１つ若しくは２つ以上の症状若しくは症状発現の発症を予防することを含む。

本明細書で使用するとき、任意の疾患、状態、症候群、又は障害を「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」、又は「治療（treatment）」という用語は、一実施形態において、疾患、状態、症候群、又は障害を改善すること（即ち、疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を遅らせるか又は抑えるか又は低減すること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」とは、患者によって認識可能でない場合がある身体的パラメータを含む、少なくとも１つの身体的パラメータを緩和又は改善することを指す。更なる実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」とは、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）、又はこれらの両方において、疾患、状態、症候群、又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」とは、疾患、状態、症候群、又は障害の発現又は発症又は進行を予防する又は遅延させることを指す。

本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防」及び「予防すること」という用語は、病気ではないが病気のリスクがある対象における、所与の状態、疾患若しくは疾患症状を獲得若しくは発症するリスクの低減、又はそのような状態、疾患若しくは疾患症状の再発の低減若しくは阻害を指す。例えば、そのような対象は、高リスク群であるか、若しくは高リスク群であったか、又は疾患を有していたか、若しくは疾患を有する人の近くにいた可能性がある。

本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、医薬製剤中の不活性成分である。賦形剤の例としては、希釈剤、湿潤剤（例えば、界面活性剤）、結合剤、滑剤、潤滑剤、崩壊剤などが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「崩壊剤」又は「錠剤分解物質」は、医薬製剤を水和し、錠剤の分散を助ける賦形剤である。崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（即ち、架橋ポリビニルＮ－ピロリドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「希釈剤」又は「充填剤」は、医薬製剤にかさ高さを加える賦形剤である。希釈剤の例としては、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖（例えば、マンニトール、スクロースなど）又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「湿潤剤」又は「界面活性剤」は、増強された溶解性及び／又は湿潤性を医薬製剤に付与する賦形剤である。湿潤剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（即ち、ポリソルベート２０）（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）又はＴｗｅｅｎ２０）、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「結合剤」は、増強された凝集力又は引張強度（例えば、硬度）を医薬製剤に付与する賦形剤である。結合剤の例としては、第二リン酸カルシウム、スクロース、コーン（トウモロコシ）デンプン、微結晶セルロース、及び修飾セルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース）が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「滑剤」は、増強された流動特性を医薬製剤に付与する賦形剤である。滑剤の例としては、コロイド状シリカ及び／又はタルクが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「着色剤」は、医薬製剤に所望の色を付与する賦形剤である。着色剤の例としては、市販の顔料、例えば、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ＃１アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ＃２、他のＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅカラー、二酸化チタン、酸化鉄、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。他の着色剤としては、ＦＤ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ＃３などの市販の顔料が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「潤滑剤」は、錠剤に圧縮される医薬製剤に添加される賦形剤である。潤滑剤は、顆粒の錠剤への圧縮と、ダイプレスからの医薬製剤の錠剤の排出を助ける。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、水素化油、フマル酸ステアリルナトリウム、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

本発明の医薬製剤、使用及び工程の好ましい記述（特徴）及び実施形態を以下に記載する。そのように定義された本発明の各記述及び実施形態は、そうでないことが明確に示されない限り、任意の他の記述及び／又は実施形態と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であると示す任意の特徴を、好ましい又は有利であると示す任意の他の特徴（単数若しくは複数）又は記述と組み合わせてよい。これに関して、本発明は、特に、以下の番号付けされた態様及び実施形態のうちの任意の１つ、あるいは、以下の番号付けされた態様及び実施形態のうちの１つ又は２つ以上と、任意の他の記述及び／又は実施形態との、任意の組み合わせによって捕捉される。

１．医薬製剤であって、
ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）と、
ｂ１）メタクリル酸コポリマー、又は
ｂ２）セルロース誘導体、例えばメチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、若しくはそれらの組み合わせと、を含む、医薬製剤。好ましくは、セルロース誘導体が、ＨＰＭＣであり、
ＡＰＩが、デングウイルス複製阻害剤である。
２．医薬製剤が、固体製剤である、記述１に記載の医薬製剤。
３．ＡＰＩ及びメタクリル酸コポリマーが、４：１ｗ／ｗ～１：９ｗ／ｗ、好ましくは３．９：１ｗ／ｗ～１：８ｗ／ｗ、好ましくは３．８：１ｗ／ｗ～１：７ｗ／ｗ、３．７：１ｗ／ｗ～１：６ｗ／ｗ、好ましくは３：６：１ｗ／ｗ～１：５ｗ／ｗ、好ましくは３．５：１ｗ／ｗ～１：４．５ｗ／ｗ、好ましくは３：１ｗ／ｗ～１：４ｗ／ｗ、好ましくは２．５：１ｗ／ｗ～１：３．５ｗ／ｗ、好ましくは２：１ｗ／ｗ～１：３ｗ／ｗ、好ましくは２．５：１ｗ／ｗ～１：２．５ｗ／ｗ、好ましくは２：１ｗ／ｗ～１：２ｗ／ｗ、好ましくは１．５：１ｗ／ｗ～１：１．５ｗ／ｗの比で、又は本明細書で言及される任意の２つの比の間に含まれる比で、又は本明細書で言及される任意の２つの比の間にある比の範囲若しくは部分範囲で、製剤中に存在する、記述１又は２に記載の医薬製剤。
４．ＡＰＩ及びセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が、４：１ｗ／ｗ～１：５ｗ／ｗ、好ましくは３．５：１ｗ／ｗ～１：４．５ｗ／ｗ、好ましくは３：１ｗ／ｗ～１：４ｗ／ｗ、好ましくは２．５：１ｗ／ｗ～１：３．５ｗ／ｗ、好ましくは２：１ｗ／ｗ～１：３ｗ／ｗ、好ましくは２．５：１ｗ／ｗ～１：２．５ｗ／ｗ、好ましくは２：１ｗ／ｗ～１：２ｗ／ｗ、好ましくは１．５：１ｗ／ｗ～１：１．５ｗ／ｗの比で、又は本明細書で言及される任意の２つの比の間に含まれる比で、又は本明細書で言及される任意の２つの比の間にある比の範囲若しくは部分範囲で、製剤中に存在する、記述１又は２に記載の医薬製剤。
５．メタクリル酸コポリマーが、アクリル酸及び／又はメタクリル酸／エステルのコポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ－１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－１００－５５又はこれらの任意の混合物を含むがこれらに限定されないＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商品名で販売されている化合物である、記述１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
６．メタクリル酸コポリマーが、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマー、及びそれらの任意の混合物を含む群から選択される、記述１～５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
７．メタクリル酸コポリマーが、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーである、記述１～６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
８．コポリマー中のメタクリル酸対メタクリル酸メチルのモル比が、０．５：２～０．６：１．５、好ましくは０．８：１．３～１．２：１、より好ましくは約１：１である、記述７に記載の医薬製剤。
９．メタクリル酸コポリマーが、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：１（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００）である、記述１～８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
１０．セルロース誘導体が、２５℃のＨ_２Ｏ中の２重量％溶液において３～５０００ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｅ５０、ＨＰＭＣ Ｋ３、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ－ＡＳ及びそれらの混合物である、記述１～９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
１１．セルロース誘導体が、２５℃のＨ_２Ｏ中の２重量％溶液において３～５００ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｅ５０、及びそれらの混合物である、記述１～１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
１２．セルロース誘導体が、２５℃のＨ_２Ｏ中の２重量％溶液において３～５０ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を有する、記述１～１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。好ましくは、当該セルロース誘導体は、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｅ５０、及びそれらの混合物から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
１３．製剤が、製剤の総重量に対して最大５０重量％、好ましくは最大４０重量％、より好ましくは最大３０重量％、最も好ましくは最大２５重量％、更に最も好ましくは２０重量％のＡＰＩを含む、記述１～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
１４．製剤が、製剤の総重量に対して０．１重量％～５０重量％、好ましくは１重量％～４０重量％、より好ましくは２．５重量％～３０重量％、最も好ましくは５重量％～２５重量％のＡＰＩを含む、記述１～１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
１５．製剤が、崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、湿潤剤、滑剤、浸透圧剤、着色剤、可塑剤、及びコーティングから選択される１つ又は２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、記述１～１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
１６．製剤が、１つ又は２つ以上の賦形剤を更に含み、製剤が、製剤の総重量に対して最大８０重量％、好ましくは最大７０重量％、好ましくは最大６０重量％の１つ又は２つ以上の賦形剤を含み、及び／又は、製剤が、製剤の総重量に対して少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも２０重量％、好ましくは少なくとも３０重量％の１つ又は２つ以上の賦形剤を含む、記述１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
１７．製剤が、１つ又は２つ以上の希釈剤を更に含み、製剤が、製剤の総重量に対して最大９５重量％、好ましくは最大８０重量％、好ましくは最大７５重量％の希釈剤を含み、及び／又は、製剤が、製剤の総重量に対して少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも１５重量％の希釈剤を含む、記述１～１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
１８．製剤が、１つ又は２つ以上の崩壊剤を更に含み、製剤が、製剤の総重量に対して最大３０重量％、好ましくは最大２０重量％、好ましくは最大１５重量％、好ましくは最大１０重量％の崩壊剤を含み、及び／又は、製剤が、製剤の総重量に対して少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも２．５重量％、好ましくは少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも８重量％の崩壊剤を含む、記述１～１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
１９．製剤が、１つ又は２つ以上の結合剤を更に含み、製剤が、製剤の総重量に対して最大５０重量％、好ましくは最大４５重量％、好ましくは最大４０重量％、より好ましくは最大３５重量％の結合剤を含み、及び／又は、製剤が、製剤の総重量に対して少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも１５重量％、より好ましくは少なくとも２０重量％、最も好ましくは２５重量％の結合剤を含む、記述１～１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
２０．製剤が、１つ又は２つ以上の潤滑剤を更に含み、製剤が、製剤の総重量に対して最大５．５重量％、好ましくは最大３．５重量％、好ましくは最大２重量％の潤滑剤を含み、及び／又は、製剤が、製剤の総重量に対して少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも１．５重量％の潤滑剤を含む、記述１～１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
２１．製剤が、１つ又は２つ以上の湿潤剤を更に含み、製剤が、製剤の総重量に対して最大５．５重量％、好ましくは最大３．５重量％、好ましくは最大２重量％の湿潤剤を含み、及び／又は、製剤が、製剤の総重量に対して少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも１．５重量％の湿潤剤を含む、記述１～２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
２２．製剤が、１つ又は２つ以上の滑剤を更に含み、製剤が、製剤の総重量に対して最大１０重量％、好ましくは最大８重量％、好ましくは最大５重量％の滑剤を含み、及び／又は、製剤が、製剤の総重量に対して少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも２重量％の滑剤を含む、記述１～２１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
２３．製剤が、製剤の顆粒内相を形成する１つ又は複数の顆粒、及び製剤の顆粒外相を形成する１つ又は２つ以上の賦形剤を含む、記述１～２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
２４．製剤が、医薬製剤の重量に対して少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２８重量％、少なくとも３４重量％の顆粒内相を含む、記述２３に記載の医薬製剤。
２５．製剤が、医薬製剤の重量に対して最大９９重量％、最大９３重量％、最大８５重量％、最大８０重量％、最大７４重量％、最大７３重量％、最大６７重量％、最大６３重量％、最大６０重量％、最大５３重量％の顆粒内相を含む、記述２３又は２４に記載の医薬製剤。
２６．製剤が顆粒内相を含み、顆粒内相が、医薬製剤の総重量に対して１重量％～７０重量％、２重量％～６０重量％、３重量％～５５重量％、４重量％～５０重量％、５重量％～４５重量％、好ましくは５重量％～４０重量％、好ましくは１０重量％～３５重量％、好ましくは１５重量％～３０重量％のＡＰＩを含む、記述２３～２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
２７．製剤が顆粒内相を含み、顆粒内相が、医薬製剤の総重量に対して５重量％～６０重量％、好ましくは８重量％～５０重量％、好ましくは１５重量％～４５重量％のメタクリル酸コポリマー又はヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの混合物を含む、記述２３～２６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
２８．製剤が顆粒内相を含み、顆粒内相が、医薬製剤の総重量に対して５重量％～６０重量％、好ましくは１０重量％～６０重量％、好ましくは１０重量％～５０重量％、好ましくは１５重量％～５０重量％の充填剤を含む、記述２３～２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
２９．製剤が顆粒内相を含み、顆粒内相が、医薬製剤の総重量に対して１重量％～１０重量％、好ましくは１重量％～９重量％、好ましくは１．７重量％～８重量％の崩壊剤を含む、記述２３～２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３０．製剤が顆粒内相を含み、顆粒内相が、医薬製剤の総重量に対して０．１重量％～５重量％、好ましくは０．２重量％～４．７重量％、好ましくは０．５重量％～４．５重量％の滑剤を含む、記述２３～２９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３１．製剤が顆粒内相を含み、顆粒内相が、医薬製剤の総重量に対して０．１重量％～５重量％、好ましくは０．２重量％～４．７重量％、好ましくは０．５重量％～４．５重量％の界面活性剤を含む、記述２３～３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３２．製剤が顆粒内相を含み、顆粒内相が、医薬製剤の総重量に対して０．１重量％～３重量％、好ましくは０．２重量％～２．７重量％、好ましくは０．５重量％～２．５重量％の潤滑剤を含む、記述２３～３１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３３．製剤が顆粒内相を含み、顆粒内相が、（ｉ）医薬製剤の総重量に対して５重量％～４５重量％、好ましくは５重量％～４０重量％、好ましくは１０重量％～３５重量％、好ましくは１５重量％～３０重量％のＡＰＩと、（ｉｉ）医薬製剤の総重量に対して５重量％～６０重量％、好ましくは８重量％～５０重量％、好ましくは１５重量％～４５重量％のメタクリル酸コポリマー又はヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの混合物と、（ｉｉｉ）医薬製剤の総重量に対して５重量％～６０重量％、好ましくは１０重量％～６０重量％、好ましくは１０重量％～５０重量％、好ましくは１５重量％～５０重量％の充填剤と、（ｉｖ）医薬製剤の総重量に対して１重量％～１０重量％、好ましくは１重量％～９重量％、好ましくは１．７重量％～８重量％の崩壊剤と、（ｖ）医薬製剤の総重量に対して０．１重量％～５重量％、好ましくは０．２重量％～４．７重量％、好ましくは０．５重量％～４．５重量％の滑剤と、（ｖｉ）医薬製剤の総重量に対して０．１重量％～５重量％、好ましくは０．２重量％～４．７重量％、好ましくは０．５重量％～４．５重量％の界面活性剤と、（ｖｉｉ）医薬製剤の総重量に対して０．１重量％～３重量％、好ましくは０．２重量％～２．７重量％、好ましくは０．５重量％～２．５重量％の潤滑剤と、を含む、記述２３～３２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３４．医薬製剤が、医薬製剤の総重量に対して少なくとも５重量％、少なくとも７重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２８重量％、少なくとも３４重量％の顆粒外相を含む、記述２３～３３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３５．医薬製剤が、医薬製剤の総重量に対して最大で７４重量％、最大で７３重量％、最大で６７重量％、最大で６３重量％、最大で５３重量％、最大で４０重量％の顆粒外相を含む、記述２３～３４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３６．製剤が顆粒外相を含み、顆粒外相が、医薬製剤の総重量に対して０．１重量％～５．０重量％、好ましくは０．２重量％～４．７重量％、好ましくは０．５重量％～３．５重量％の崩壊剤を含む、記述２３～３５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３７．製剤が顆粒外相を含み、顆粒外相が、医薬製剤の総重量に対して０．１重量％～３重量％、好ましくは０．２重量％～２．７重量％、好ましくは０．５重量％～２．５重量％の潤滑剤を含む、記述２３～３６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３８．製剤が顆粒外相を含み、顆粒外相が、医薬製剤の総重量に対して０．１重量％～５５重量％、０．２重量％～５０重量％、０．３重量％～４５重量％、０．４重量％～４０重量％、０．５重量％～３５重量％、０．６重量％～３０重量％、０．７重量％～２５重量％、０．８重量％～２０重量％、１重量％～１５重量％、１．３重量％～１２重量％、２～１０、２．５重量％～９重量％、３重量％～８重量％、４重量％～７重量％、５重量％～６重量％の充填剤を含む、記述２３～３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３９．製剤が顆粒外相を含み、顆粒外相が、（ａ）医薬製剤の総重量に対して０．１重量％～５．０重量％、好ましくは０．２重量％～４．７重量％、好ましくは０．５重量％～３．５重量％、より好ましくは１重量％～３重量％の崩壊剤と、（ｂ）医薬製剤の総重量に対して０．１重量％～３重量％、好ましくは０．２重量％～２．７重量％、好ましくは、０．５重量％～２．５重量％の潤滑剤と、（ｃ）医薬製剤の総重量に対して１重量％～１５重量％、好ましくは１．３重量％～１２重量％、好ましくは２．５重量％～８重量％、より好ましくは３～５重量％の充填剤と、を含む、記述２３～３８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
４０．ＡＰＩが、式（Ｉ）の化合物、

その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は多形体であり、当該化合物が、以下：
Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨ又はＣＨ_３である化合物、
Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、又はＦであり、Ｒ_２がＯＣＨ_３であり、Ｒ_３がＨである化合物、
Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２がＯＣＨ_３であり、Ｒ_３がＣＨ_３である化合物、
Ｒ_１がＣＨ_３であり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨである化合物、
Ｒ_１がＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＨである化合物、
Ｒ_１がＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＯＣＨ_３であり、Ｒ_３がＨである化合物、及び
Ｒ_１がＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＣＨ_３である化合物、
の群から選択される、記述１～３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
４１．式（Ｉ）の化合物が、

又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは多形体である、記述４０に記載の医薬製剤。
４２．記述１～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、固体剤形。
４３．剤形が、経口剤形である、記述４２に記載の固体剤形。
４４．剤形が、錠剤である、記述４２又は４３に記載の固体剤形。
４５．製剤が、０．５～１０００ｍｇのＡＰＩ、好ましくは１～９００ｍｇのＡＰＩ、好ましくは２～８００ｍｇのＡＰＩ、好ましくは３～７００ｍｇのＡＰＩ、好ましくは４～６００ｍｇのＡＰＩ、好ましくは５～５００ｍｇのＡＰＩ、好ましくは６～４００ｍｇのＡＰＩ、好ましくは７～３００ｍｇのＡＰＩ、好ましくは８～２００ｍｇのＡＰＩ、好ましくは９～１００ｍｇのＡＰＩ、好ましくは１０～５０ｍｇのＡＰＩを含む、記述４２～４４のいずれか一項に記載の固体剤形。
４６．製剤が、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ又は少なくとも１０００ｍｇのＡＰＩを含み、好ましくはＡＰＩが、

又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは多形体である、記述４２～４５のいずれか一項に記載の固体剤形。
４７．デングウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、その治療若しくは予防を必要とする対象に、治療有効量の記述１～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与すること、又はその治療若しくは予防を必要とする対象に、治療有効量の記述４２～４６のいずれか一項に記載の固体剤形を投与することを含む、方法。
４８．デングウイルス感染症を治療又は予防するための医薬を調製するための、記述１～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
４９．デングウイルス感染症を治療又は予防するための医薬を調製するための、記述４２～４６のいずれか一項に記載の固体剤形の使用。
５０．薬剤として使用するための、記述１～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
５１．薬剤として使用するための、記述４２～４６のいずれか一項に記載の固体剤形。
５２．デングウイルス感染症を治療又は予防するための方法に使用するための、記述１～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
５３．デングウイルス感染症を治療又は予防するための方法に使用するための、記述４２～４６のいずれか一項に記載の固体剤形。
５４．請求項１～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスであって、
ａ）ＡＰＩを溶媒に溶解させて、溶液を形成する工程と、
ｂ）メタクリル酸コポリマー若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの組み合わせを、工程ａ）で形成された溶液と混合し、それによって混合物を得る工程と、
ｃ）混合物を噴霧乾燥して、固体分散体を得る工程と、
ｄ）任意選択的に、固体分散体を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とブレンドする工程と、を含み、
記述１～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤を提供する、プロセス。
５５．ＡＰＩが式（Ｉ）の化合物、

その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は多形体であり、当該化合物が、
Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨ又はＣＨ_３である化合物、
Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、又はＦであり、Ｒ_２がＯＣＨ_３であり、Ｒ_３がＨである化合物、
Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２がＯＣＨ_３であり、Ｒ_３がＣＨ_３である化合物、
Ｒ_１がＣＨ_３であり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨである化合物、
Ｒ_１がＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＨである化合物、
Ｒ_１がＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＯＣＨ_３であり、Ｒ_３がＨである化合物、及び
Ｒ_１がＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＣＨ_３である化合物、
の群から選択される、記述５４のプロセス。
５６．ＡＰＩが、

又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは多形体である、記述５４～５５のいずれか一項に記載のプロセス。
５７．医薬品有効成分をメタクリル酸コポリマー又はセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）と組み合わせて医薬製剤又は固体剤形を形成することを含む、記述１～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤又は記述４２～４６のいずれか一項に記載の固体剤形を調製するプロセス。

医薬製剤
本発明はまた、医薬製剤であって、
ａ）デングウイルス複製阻害剤である医薬品有効成分（ＡＰＩ）と、
ｂ１）メタクリル酸コポリマー、又は
ｂ２）セルロース誘導体、例えばメチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、若しくはそれらの組み合わせと、を含む、医薬製剤を提供する。

いくつかの実施形態において、セルロース誘導体は、ＨＰＭＣである。

いくつかの実施形態において、本発明による医薬製剤は、デングウイルス複製阻害剤であるＡＰＩと、少なくとも１つのメタクリル酸コポリマーと、を含む。

本明細書中で使用される場合、用語「メタクリル酸コポリマー」は、好ましくは、アクリル酸及び／又はメタクリル酸／エステルのコポリマー（例えば、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で販売されている化合物）をいう。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、例えば、Ｅｖｏｎｉｋ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＧｍｂＨ（Ｅｓｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されている。

様々なタイプのメタクリル酸コポリマーを使用することができ、これには、ポリ（メタクリル酸ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５など）、ポリ（メタクリル酸ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ－１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２，５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）、ポリ（メタクリル酸コ－エチルアクリレート）１：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）、ポリ（エチルアクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート－ｃｏ－トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄなど）、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄなど）、ポリ（アクリル酸エチルコ－メタクリル酸メチル）２：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄ又はＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄなど）、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルを２：１：１の比でベースとするカチオン性コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ－１００）、並びにそれらの組み合わせが含まれる。

いくつかの実施形態において、メタクリル酸コポリマーは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、及びそれらの混合物を含む群から選択される。

いくつかの実施形態において、メタクリル酸コポリマーは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーである。好ましくは、コポリマー中のメタクリル酸対メタクリル酸メチルのモル比は、０．５：２～２：０．５、好ましくは０．８：１～１．２：１（例えば、１：１）である。

いくつかの実施形態において、メタクリル酸コポリマーは、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：１（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、ＣＡＳ番号：２５０８６－１５－１）である。

いくつかの実施形態において、本発明による医薬製剤は、デングウイルス複製阻害剤であるＡＰＩと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。

いくつかの実施形態において、本発明による医薬製剤は、結晶化速度抑制剤を含む。「結晶化速度抑制剤」という用語は、製剤が対象に投与された場合にＡＰＩの結晶化を抑制する目的で製剤に添加される賦形剤、例えば、ポリマー賦形剤を指す。結晶化速度抑制剤は、結晶形態が非晶質／溶解状態と比較して有意に低い場合に、ＡＰＩのバイオアベイラビリティを改善するために使用され得る。結晶化速度抑制剤は、結晶化抑制剤又は安定剤と称し得る。

一実施形態において、結晶化速度抑制剤は、ポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone、ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer、ＰＶＰＶＡ）、ポリ（メタ）アクリレートポリマー（例えば、メタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマー）、シクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体（例えば、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン(2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin、ＨＰＢＣＤ））、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methylcellulose、ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate、ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール－ポリ酢酸ビニル－ポリビニルカプロラクタムグラフトコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８、３３８、又は４０７）、及びこれらの組み合わせから選択される。

一実施形態において、結晶化速度抑制剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール－ポリ酢酸ビニル－ポリビニルカプロラクタムグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰＶＡ）、並びにこれらの組み合わせから選択される。更なる実施形態において、結晶化速度抑制剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰＶＡ）から選択される。ＰＶＰＶＡは、６：４の質量比の１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー（ＰＶＰＶＡ６４）であり得る。

ポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーの名称及び略語としては、ＰＶＰＶＡ、ＰＶＰ－Ｖａｃ－コポリマー、及びポリ（１－ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

質量比６：４の１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー（ＰＶＰＶＡ６４）の名称及び略語としては、コポリビドン、コポビダム、及びコポビドンが挙げられるが、これらに限定されない。市販のＰＶＰＶＡ６４の例は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４ Ｆｉｎｅ、Ｌｕｖｉｓｋｏｌ ＶＡ６４（登録商標）、及びＰｌａｓｄｏｎｅ Ｓ－６３０（登録商標）である。

ポリビニルピロリドンの名称及び略語としては、ＰＶＰ、ポビドン、及びクロスポビドンが挙げられるが、これらに限定されない。クロスポビドンは、ビニルピロリドンの架橋ホモポリマーである。市販のＰＶＰの例は、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ－１２である。

ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）としても知られるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシル基の一部がメチル基で置換されてメチルエーテル部分を形成し、他のものがヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基で置換されてヒドロキシプロピルエーテル又はメトキシプロピルエーテル部分を形成する、無水グルコースである。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー（ＨＰＭＣ）は、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．からＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）の商品名で、及びＳｈｉｎ ＥｔｓｕからＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）の商品名でなど、いくつかの供給元から様々な粘度グレードで入手可能である。低粘度ポリマーの例は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ６（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ－１５ＬＶ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０ＬＶ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ（登録商標）及びＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｆ５０ＬＶ（登録商標）であり、これらの２重量％水溶液は、２５℃で、それぞれ約５ｍＰａｓ、６ｍＰａｓ、１５ｍＰａｓ、５０ｍＰａｓ、１００ｍＰａｓ及び５０ｍＰａｓの粘度を有する。中粘度ＨＰＭＣの例は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ４Ｍ（登録商標）及びＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍであり、これらの２重量％水溶液は２５℃で４，０００ｍＰａｓの粘度を有する。高粘度ＨＰＭＣの例は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍ（登録商標）及びＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ（登録商標）であり、これらの２重量％水溶液は２５℃で１５，０００ｍＰａｓ及び１００，０００ｍＰａｓの粘度を有する。

いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｅ５０、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ、ＨＰＭＣ－ＡＳ及びそれらの混合物は、２５℃のＨ２Ｏ中の２重量％溶液において３～５０００ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を有する。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｅ５０、及びそれらの混合物は、２５℃のＨ２Ｏ中の２重量％溶液において３～５００ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を有する。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｅ５０、及びそれらの混合物は、２５℃のＨ２Ｏ中の２重量％溶液において３～５０ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を有する。

一実施形態において、本発明は、医薬製剤であって、ａ）本明細書において上記で定義された式（Ｉ）の化合物、好ましくは

又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは多形体である、デングウイルス複製阻害剤である医薬品有効成分（ＡＰＩ）と、
ｂ１）メタクリル酸コポリマー、又は
ｂ２）セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、又はそれらの組み合わせと、を含む、医薬製剤を提供する。好ましくは、セルロース誘導体は、ＨＰＭＣである。

本発明の医薬製剤は、製剤の総重量に対して、最大で５０重量％、最大で４０重量％、最大で３５重量％、最大で３０重量％、又は最大で２５重量％のＡＰＩを含み得る。医薬製剤は、製剤の総重量に対して、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも１重量％、少なくとも５重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも１７重量％、又は少なくとも２０重量％のＡＰＩを含み得る。医薬製剤は、製剤の総重量に対して、０．１重量％～４５重量％、０．５重量％～４０重量％、１重量％～４０重量％、５重量％～３５重量％、又は１０重量％～３５重量％のＡＰＩを含み得る。

本発明の医薬製剤は、０．１ｍｇ～３０００ｍｇのＡＰＩ、１ｍｇ～２０００ｍｇのＡＰＩ、５ｍｇ～１５００ｍｇのＡＰＩ、５ｍｇ～１０００ｍｇのＡＰＩ、１０ｍｇ～５００ｍｇのＡＰＩ、１５ｍｇ～４００ｍｇのＡＰＩ、２０ｍｇ～３５０ｍｇのＡＰＩ又はこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲のＡＰＩを含有し得る。当該ＡＰＩの治療有効量は、予防又は治療される疾患、症候群、状態、及び障害に応じて変化する。

本発明の医薬製剤は、以下：
２０ｍｇ～６０００ｍｇのメタクリル酸コポリマー、３０ｍｇ～４０００ｍｇのメタクリル酸コポリマー、４０ｍｇ～２０００ｍｇのメタクリル酸コポリマー、５０ｍｇ～１５００ｍｇのメタクリル酸コポリマー、６０ｍｇ～１０００ｍｇのメタクリル酸コポリマー、７０ｍｇ～１０００ｍｇのメタクリル酸コポリマー、８０ｍｇ～６００ｍｇのメタクリル酸コポリマー、若しくはこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、又は
２０ｍｇ～６０００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、３０ｍｇ～４０００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、４０ｍｇ～２０００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、５０ｍｇ～１５００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ｍｇ～１０００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、７０ｍｇ～１０００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、８０ｍｇ～６００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲を含み得る。

本発明の医薬製剤は、１種又は２種以上の希釈剤を更に含んでもよく、製剤は、２０ｍｇ～７５００ｍｇの希釈剤、好ましくは３０ｍｇ～６５００ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ～４５００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ～２５００ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ～２０００ｍｇ、好ましくは８０ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは９０ｍｇ～５５０ｍｇ、又はこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の希釈剤を含む。

本発明の医薬製剤は、１種又は２種以上の界面活性剤を更に含んでもよく、製剤は、０．５ｍｇ～３００ｍｇの界面活性剤、好ましくは０．６ｍｇ～２５０ｍｇ、好ましくは０．８ｍｇ～２００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１５０ｍｇ、好ましくは１．２ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは２ｍｇ～３０ｍｇ、又はこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の界面活性剤を含む。

本発明の医薬製剤は、１種又は２種以上の崩壊剤を更に含んでもよく、製剤は、３ｍｇ～９００ｍｇの崩壊剤、好ましくは４ｍｇ～８５０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～６００ｍｇ、好ましくは６ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは７ｍｇ～４００ｍｇ、好ましくは７．５ｍｇ～２００ｍｇ、好ましくは８ｍｇ～１００ｍｇ、又はこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の崩壊剤を含む。

本発明の医薬製剤は、１種又は２種以上の滑剤を更に含んでもよく、製剤は、１ｍｇ～４００ｍｇの滑剤、好ましくは２ｍｇ～３５０ｍｇ、好ましくは３ｍｇ～３００ｍｇ、好ましくは４ｍｇ～２００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは６ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは８．５ｍｇ～３５ｍｇ、又はこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の滑剤を含む。

本発明の医薬製剤は、１種又は２種以上の潤滑剤を更に含んでもよく、製剤は、０．５ｍｇ～２００ｍｇの潤滑剤、好ましくは１ｍｇ～１５０ｍｇ、好ましくは３ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは４ｍｇ～９０ｍｇ、好ましくは７ｍｇ～９０ｍｇ、好ましくは８ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～５０ｍｇ、又はこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の潤滑剤を含む。

本発明の医薬製剤は、以下：
製剤の総重量に対して、最大で６０重量％、最大で５０重量％、最大で４５重量％、最大で４０重量％、若しくは最大で３５重量％のメタクリル酸コポリマー、又は
製剤の総重量に対して、最大で６０重量％、最大で５０重量％、最大で４５重量％、最大で４０重量％、若しくは最大で３５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。

本発明の医薬製剤は、以下：
製剤の総重量に対して、少なくとも０．２重量％、少なくとも１重量％、少なくとも５重量％、少なくとも１０重量％、若しくは少なくとも２０重量％のメタクリル酸コポリマー、又は
製剤の総重量に対して、少なくとも０．２重量％、少なくとも１重量％、少なくとも５重量％、少なくとも１０重量％、若しくは少なくとも２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。

この医薬製剤は、以下：
製剤の総重量に対して、０．２重量％～６０重量％、１重量％～５０重量％、若しくは５重量％～４０重量％のメタクリル酸コポリマー、又は
製剤の総重量に対して、０．２重量％～６０重量％、１重量％～５０重量％、若しくは５重量％～４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。

いくつかの実施形態において、ＡＰＩ及びメタクリル酸コポリマーは、４：１ｗ／ｗの比、３．８：１ｗ／ｗの比、３．５：１ｗ／ｗの比、３．３：１ｗ／ｗの比、３：１ｗ／ｗの比、２．８：１ｗ／ｗの比、２．５：１ｗ／ｗの比、２．３：１ｗ／ｗの比、２：１ｗ／ｗの比、１．８：１ｗ／ｗの比、１．５：１ｗ／ｗの比、１：５ｗ／ｗの比、１：４．８ｗ／ｗの比、１：４．５ｗ／ｗの比、１：４．３ｗ／ｗの比、１：４ｗ／ｗの比、１：３．８ｗ／ｗの比、１：３．５ｗ／ｗの比、１：３．３ｗ／ｗの比、１：３ｗ／ｗの比、１：２．８ｗ／ｗの比、１：２．５ｗ／ｗの比、１：２．３ｗ／ｗの比、１：２ｗ／ｗの比、１：１．５ｗ／ｗの比、若しくは１：１．２ｗ／ｗの比で、又は本明細書で言及される任意の２つの比の間に含まれる比で、又は本明細書で言及される任意の２つの比の間にある比の範囲若しくは部分範囲で、本発明の医薬製剤中に存在する。

いくつかの実施形態において、ＡＰＩ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースは、４：１ｗ／ｗの比、３．８：１ｗ／ｗの比、３．５：１ｗ／ｗの比、３．３：１ｗ／ｗの比、３：１ｗ／ｗの比、２．８：１ｗ／ｗの比、２．５：１ｗ／ｗの比、２．３：１ｗ／ｗの比、２：１ｗ／ｗの比、１．８：１ｗ／ｗの比、１．５：１ｗ／ｗの比、１：５ｗ／ｗの比、１：４．８ｗ／ｗの比、１：４．５ｗ／ｗの比、１：４．３ｗ／ｗの比、１：４ｗ／ｗの比、１：３．８ｗ／ｗの比、１：３．５ｗ／ｗの比、１：３．３ｗ／ｗの比、１：３ｗ／ｗの比、１：２．８ｗ／ｗの比、１：２．５ｗ／ｗの比、１：２．３ｗ／ｗの比、１：２ｗ／ｗの比、１：１．５ｗ／ｗの比、若しくは１：１．２ｗ／ｗの比で、又は本明細書で言及される任意の２つの比の間に含まれる比で、又は本明細書で言及される任意の２つの比の間にある比の範囲若しくは部分範囲で、本発明の医薬製剤中に存在する。

本発明の医薬製剤は、本明細書により詳細に記載される１つ又は２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含み得る。薬学的に許容される賦形剤としては、崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、浸透圧剤、着色剤、可塑剤、コーティングなどが挙げられるが、これらに限定されない。更なる好適な医薬的賦形剤及びそれらの特性は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ，Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ ＆ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ、第６版（英国王立薬剤師会の部門であるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓによって発行）に見出すことができる。

希釈剤／充填剤
本発明において有用な希釈剤（又は充填剤）としては、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０１、Ｃｅｏｌｕｓ ＵＦ、Ｃｅｏｌｕｓ ＫＧ、又はＣｅｏｌｕｓ ＰＨ）、ケイ化微結晶セルロース、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン（例えば、部分的又は完全にアルファ化されたトウモロコシデンプン）、糖若しくはラクトース（例えば、マンニトール、スクロースなど）、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。微結晶セルロースの例としては、１００μｍの粒径を有する微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）などの市販のＡｖｉｃｅｌ（登録商標）シリーズが挙げられる。微結晶セルロースとしては、ＵＦ、ＫＧ、又はＰＨグレードの市販のＣｅｏｌｕｓも挙げられる。希釈剤の他の例としては、市販のＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）シリーズ（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０及びＳＭＣＣ ＨＤ９０）などのケイ化微結晶セルロースが挙げられる。本発明に適したラクトースとしては、ラクトース一水和物が挙げられる。医薬製剤の総重量に対する希釈剤の量は、５重量％～９５重量％、２０重量％～８０重量％、２５重量％～５０重量％、３０重量％～４８重量％、３０重量％～５２重量％、３５重量％～５２重量％又は４０重量％～５０重量％であり得る。例えば、医薬製剤中の希釈剤は、医薬製剤の重量に対して５重量％～９５重量％、２０重量％～８０重量％、２５重量％～５０重量％、３０重量％～４８重量％、３０重量％～５２重量％、３５重量％～５２重量％、３０重量％～４５重量％、又は３２．５重量％～４５重量％の、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、及び部分的又は完全にアルファ化されたトウモロコシデンプンを組み合わせた（又は合計）濃度で含み得る。

崩壊剤
崩壊剤は、医薬製剤の分散を促進する。本発明において有用である崩壊剤の非限定的な例としては、クロスカルメロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。崩壊剤の他の例としては、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標））及びデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。本発明の医薬製剤は、医薬製剤の重量に対して、１重量％～１０重量％、５重量％～９重量％、６重量％～８重量％、６．５重量％～７．５重量％、６．７５重量％～７．２５重量％、３重量％～７重量％、１重量％～７重量％、又は１．２重量％～８．２重量％の、１つ又は２つ以上の崩壊剤を組み合わせた（又は合計）濃度で含み得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の重量に対して、２重量％～８重量％（例えば、２．５重量％～７．５重量％）、好ましくは３重量％～６重量％、より好ましくは、４重量％～５重量％の崩壊剤（例えば、クロスポビドン）を含む。

結合剤
結合剤は、結合剤を希釈剤及び医薬品有効成分と混合することによって、医薬品有効成分の顆粒を作製する際に使用される薬剤を含み得る。本発明において有用な結合剤の非限定的な例としては、ポリビニルピロリドン、糖、変性セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、並びにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。結合剤の他の例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。ＨＰＣの例としては、低粘度ポリマー、ＨＰＣ－ＳＬが挙げられる。ＰＶＰは、ポリマー組成物の粘度の有用な尺度である「Ｋ値」によって特徴付けることができる。ＰＶＰは、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１２、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１７、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２５、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ３０、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ６０、及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ９０の商品名で市販され得る（例えば、東京化成工業株式会社）。ＰＶＰの具体例としては、可溶性噴霧乾燥ＰＶＰが挙げられる。別の例としては、３，０００～４，０００の平均分子量を有するＰＶＰ、例えば４，０００の平均分子量を有するＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１２が挙げられる。ＰＶＰは、湿潤状態又は乾燥状態のいずれかで使用することができる。本発明の医薬製剤は、医薬製剤の重量に対して０．１重量％～５０重量％、０．５重量％～４３重量％、２重量％～４５重量％、５重量％～４０重量％、１０重量％～３５重量％、１５重量％～３０重量％、２０重量％～２５重量％の、１つ又は２つ以上の結合剤を組み合わせた（又は合計）濃度で含み得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の重量に対して０．５重量％～２重量％（例えば、１．５重量％～２．０重量％又は１．７５重量％～２．２５重量％）の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含む。

潤滑剤
潤滑剤は、例えば、ダイプレスからの医薬製剤の圧縮及び排出を改善するように機能する。本発明において有用な潤滑剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、水素化油、フマル酸ステアリルナトリウム、コンプリトール（ベヘン酸グリセリル）及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一例では、潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムを含む。別の一例では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。本発明の医薬製剤は、医薬製剤の重量に対して、０．１重量％～１０重量％、０．５重量％～６重量％、０．８重量％～３．５重量％、１重量％～３重量％、１．５重量％～５．５重量％、２重量％～４重量％、又は０．２５重量％～５．２５重量％の、１つ又は２つ以上の潤滑剤を組み合わせた（又は合計）濃度で含み得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、０．５重量％～５．５重量％、好ましくは１重量％～２．５重量％の潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む。

湿潤剤／界面活性剤
本発明の医薬製剤中に、１つ又は２つ以上の湿潤剤を使用することができる。本発明に適した湿潤剤は、一般に医薬製剤の溶解性を高める。湿潤剤としては、非イオン性界面活性剤及びアニオン性界面活性剤などの界面活性剤が挙げられる。本発明において有用な界面活性剤の非限定的な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸（例えば、ポリソルベート２０（例えば、ＴＷＥＥＮ２０（商標）））、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎｓ（登録商標））、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（ＳＤＢＳ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ドキュセート）、デオキシコール酸（dioxycholic acid）ナトリウム（ＤＯＳＳ）、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、Ｎ－ラウロイルサルコシンナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ビタミンＥ ｄ－アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、レシチン、ＭＷ６７７～６９２、グルタミン酸モノナトリウム一水和物、ラブラソール、ＰＥＧ ８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、トランスクトール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、ポリエチレングリコール／ヒドロキシステアレート、タウロコール酸、ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー（例えば、ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ６１、ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８、及びｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７などのｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）としても公知であり市販されているポロキサマー）、飽和ポリグリコール化グリセリド（ｇｅｌｕｃｉｒｓ（登録商標））、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。他の例としては、アニオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウム、及び、非イオン性界面活性剤であるポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマーが挙げられる。ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマーの例としては、分子量１，８００ｇ／ｍｏｌのポリオキシプロピレン及び８０％のポリオキシエチレン含量を有するポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）などのポロキサマーが挙げられる。本発明の医薬製剤は、医薬製剤の重量に対して、０．２５重量％～１０重量％、０．２５重量％～５．７５重量％、０．５重量％～５重量％、１重量％～３重量％、又は１．５重量％～２重量％の、１つ又は２つ以上の湿潤剤を組み合わせた（又は合計）濃度で含み得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、０．２５重量％～５重量％（例えば、０．３５重量％～４．５重量％）の湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含む。

滑剤
滑剤は、最終薬物製品形態への加工中に製剤の流動特性を増強する。本発明において有用な滑剤の非限定的な例としては、二酸化ケイ素（例えば、コロイド状ヒュームドシリカ、コロイド状無水シリカ）及び／又はタルクが挙げられる。滑剤の具体例としては、コロイド状ヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）が挙げられる。本発明の医薬製剤は、医薬製剤の重量に対して、０．１重量％～１０重量％、好ましくは１重量％～８重量％、好ましくは２重量％～７．５重量％、好ましくは３重量％～５重量％の、１つ又は２つ以上の滑剤を組み合わせた（又は合計）濃度で含み得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の重量に対して、０．１０重量％～５重量％（例えば、０．７５重量％～３．２５重量％）の量の滑剤を含む。他の実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の重量に対して、０．１０重量％～２重量％（例えば、０．７５重量％～１．５重量％）の量のヒュームドシリカを含む。

錠剤剤形は、コーティングを更に含み得る。好適なコーティングは、フィルム形成ポリマー、例えば、セルロース誘導体（ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロポキシメチルセルロース）、ＭＣ（メチルセルロース）、ＨＰＭＣＡＳ（ヒドロキシプロポキシメチルセルロースアセテートスクシネート）など）、デキストリン、デンプン、ｏｐｄａｒｙ（登録商標）、天然ゴム、例えばアラビアゴム、キサンタン、アルギン酸塩、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、及びその誘導体、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）などであり、これらは、製薬分野での様々な従来方法（例えば、フィルムコーティングなど）によって溶液又は懸濁液として錠剤に適用され得る。存在する任意のフィルム形成ポリマーに加えて更に１種又は２種以上の補助剤（例えば、親水化剤（hydrophiliser）、可塑剤、界面活性剤、染料、及び例えば二酸化チタンなどの白色色素）を含み得るコーティングは、典型的には、溶液／懸濁液として適用される。

いくつかの実施形態において、本発明による医薬製剤は、製剤の顆粒内相を形成する複数の顆粒と、製剤の顆粒外相を形成する１つ又は２つ以上の賦形剤とを含む。好ましくは、医薬製剤は錠剤を含み、当該錠剤は顆粒内相及び顆粒外相を含む。

本明細書で使用される場合、「顆粒内相」という用語は、顆粒と共に及び／又は顆粒内にある製剤の成分を指す。本明細書で使用される場合、「顆粒外相」という用語は、顆粒の外側にある製剤の成分を指す。

いくつかの実施形態において、本発明による医薬製剤の顆粒内相は、医薬品有効成分と、メタクリル酸コポリマー、又はセルロース誘導体（メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）など）のうちの１つ又は組み合わせとを含む。いくつかの実施形態において、本発明による医薬製剤の顆粒内相は、医薬品有効成分と、メタクリル酸コポリマー、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び１つ又は２つ以上の賦形剤のうちの１つ又はそれらの組み合わせとを含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも２８重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３４重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％の顆粒内相を含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して最大で９９重量％、最大で９５重量％、最大で９３重量％、最大で９０重量％、最大で８５重量％、最大で８０重量％、最大で７５重量％、最大で７４重量％、最大で７３重量％、最大で７０重量％、最大で６７重量％、最大で６３重量％、最大で６０重量％、最大で５３重量％の顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して、好ましくは１重量％～７０重量％、好ましくは２重量％～６９重量％、好ましくは３重量％～６８重量％、好ましくは４重量％～６７重量％、好ましくは５重量％～６６重量％、好ましくは６重量％～６５重量％、好ましくは１０重量％～６４重量％、好ましくは１５重量％～６０重量％、好ましくは２０重量％～５５重量％、好ましくは２５重量％～５０重量％、好ましくは３０重量％～４５重量％、好ましくは３５～４０重量％のＡＰＩを含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して、５重量％～６０重量％、好ましくは７重量％～５５重量％、好ましくは８重量％～５０重量％、好ましくは１７重量％～４５重量％、好ましくは１５～４５重量％のメタクリル酸コポリマー若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はそれらの組み合わせを含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して、５重量％～６０重量％、好ましくは１０重量％～６０重量％、好ましくは１２重量％～６０重量％、好ましくは１５重量％～５０重量％、好ましくは１８重量％～４５重量％の充填剤を含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して、１重量％～１０重量％、好ましくは１重量％～９重量％、好ましくは１．７重量％～８重量％、好ましくは１．６重量％～７．５重量％、好ましくは２重量％～５重量％の崩壊剤を含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して、０．１重量％～５重量％、好ましくは０．２重量％～４．７重量％、好ましくは０．５重量％～４．５重量％、好ましくは０．８重量％～４重量％、好ましくは１重量％～３．５重量％の滑剤を含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して、０．１重量％～５重量％、好ましくは０．２重量％～４．７重量％、好ましくは０．５重量％～４．５重量％、好ましくは０．６重量％～４．５重量％、好ましくは０．８重量％～４．０重量％、好ましくは１重量％～３．５重量％の界面活性剤を含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して、０．１重量％～３重量％、好ましくは０．２重量％～２．７重量％、好ましくは０．５重量％～２．５重量％、好ましくは０．７重量％～２重量％の潤滑剤を含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して少なくとも５重量％、少なくとも７重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも２８重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３４重量％、少なくとも３５重量％の顆粒外相を含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して最大で７５重量％、最大で７４重量％、最大で７３重量％、最大で７０重量％、最大で６７重量％、最大で６３重量％、最大で６５重量％、最大で６０重量％、最大で５５重量％、最大で５３重量％、最大で４０重量％の顆粒外相を含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して少なくとも１５重量％～最大で７５重量％、少なくとも２５重量％～最大で７０重量％、少なくとも３０重量％～最大で６５重量％、少なくとも３５重量％～最大で６０重量％、少なくとも３５重量％～最大で７０重量％の顆粒外相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも２８重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３４重量％、少なくとも３５重量％の顆粒内相を含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して最大で９９重量％、最大で９３重量％、最大で８５重量％、最大で８０重量％、最大で７５重量％、最大で７４重量％、最大で７３重量％、最大で７０重量％、最大で６７重量％、最大で６５重量％、最大で６３重量％、最大で６０重量％、最大で５５重量％、最大で５３重量％の顆粒内相を含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して少なくとも１５重量％～最大で７５重量％、少なくとも２５重量％～最大で７０重量％、少なくとも３０重量％～最大で６５重量％、少なくとも３５重量％～最大で６０重量％、少なくとも３５重量％～最大で７０重量％の顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、
（ｉ）医薬製剤の総重量に対して、５重量％～４５重量％、１０重量％～４０重量％、１５重量％～３５重量％のＡＰＩ、
（ｉｉ）医薬製剤の総重量に対して、５重量％～６０重量％、１０重量％～５０重量％、１５重量％～５５重量％のメタクリル酸コポリマー若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの組み合わせ、
（ｉｉｉ）医薬製剤の総重量に対して、５重量％～６０重量％、１０重量％～５０重量％、１５重量％～４０重量％の充填剤（例えば、マンニトール、微結晶セルロース）、
（ｉｖ）医薬製剤の総重量に対して、１重量％～１０重量％、１．５重量％～９重量％、１．５重量％～８重量％の崩壊剤（例えばクロスカルメロースナトリウム）、
（ｖ）医薬製剤の総重量に対して、０．１重量％～５重量％、０．２重量％～４．５重量％、０．５重量％～４重量％の滑剤（例えば、コロイド状ヒュームドシリカ）、
（ｖｉ）医薬製剤の総重量に対して、０．１重量％～５重量％、０．２重量％～４．５重量％、０．５重量％～４重量％の界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、及び
（ｖｉｉ）医薬製剤の総重量に対して、０．１重量％～３重量％、０．２重量％～２．５重量％、０．５重量％～２重量％の潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）
を含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して、０．１重量％～５．０重量％、好ましくは０．２重量％～４．７重量％、好ましくは０．５重量％～４．５重量％、好ましくは１重量％～３．５重量％、好ましくは１．５重量％～３重量％の崩壊剤を含む、顆粒外相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して、０．１重量％～３重量％、好ましくは０．２重量％～２．７重量％、好ましくは０．５重量％～２．５重量％、好ましくは０．８重量％～２重量％の潤滑剤を含む、顆粒外相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬製剤の総重量に対して、０．１重量％～５５重量％、０．２重量％～５０重量％、０．３重量％～４５重量％、０．４重量％～４０重量％、０．５重量％～３５重量％、０．６重量％～３０重量％、０．７重量％～２５重量％、０．８重量％～２０重量％、１重量％～１５重量％、１．３重量％～１２重量％、２重量％～１０重量％、２．５重量％～９重量％、３重量％～８重量％、４重量％～７重量％、５重量％～６重量％の充填剤を含む、顆粒外相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、
（ａ）医薬製剤の総重量に対して、０．１重量％～５．０重量％、０．２重量％～４．５重量％、０．５重量％～３重量％の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
（ｂ）医薬製剤の総重量に対して、０．１重量％～３重量％、０．２重量％～２．５重量％、又は０．５重量％～２重量％の潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、及び
（ｃ）医薬製剤の総重量に対して、１重量％～１５重量％、１．５重量％～１０重量％、又は２重量％～８重量％の充填剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）
を含む、顆粒外相を含む。

いくつかの実施形態において、本発明の医薬製剤は、顆粒内相及び顆粒外相を含み、製剤は、５０ｍｇ～１７０００ｍｇの顆粒内相、好ましくは８０ｍｇ～１００００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ～５０００ｍｇ、好ましくは１２０ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは１５０ｍｇ～２５００ｍｇ、好ましくは２００ｍｇ～２０００ｍｇ、好ましくは２５０ｍｇ～１２００ｍｇ、又はこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、本発明の医薬製剤は、顆粒内相及び顆粒外相を含み、製剤は、４ｍｇ～１５００ｍｇの顆粒外相、好ましくは６ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは８ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～３００ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ～２５０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～２００ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ～１００ｍｇ、又はこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の顆粒外相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、１ｍｇ～２０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～１５００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ～４００ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～３５０ｍｇのＡＰＩ、又はこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲のＡＰＩを含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２０ｍｇ～６０００ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ～４０００ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ～２０００ｍｇ、好ましくは７０ｍｇ～１０００ｍｇの、メタクリル酸コポリマー若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの組み合わせのうちの１つ、又はそれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲を含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ～６５００ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ～５０００ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ～４０００ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ～２０００ｍｇ、好ましくは１８ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは１８ｍｇ～５００ｍｇの希釈剤／充填剤、又はこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の希釈剤／充填剤を含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、０．５ｍｇ～３００ｍｇ、好ましくは０．６ｍｇ～２５０ｍｇ、好ましくは０．８ｍｇ～２００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１５０ｍｇ、好ましくは１．２ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは２ｍｇ～３０ｍｇの界面活性剤、又はこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の界面活性剤を含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２ｍｇ～７２０ｍｇ、好ましくは４ｍｇ～６５０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～４００ｍｇ、好ましくは６ｍｇ～３００ｍｇ、好ましくは７ｍｇ～２００ｍｇ、好ましくは７．５ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは８ｍｇ～６０ｍｇの崩壊剤、又はこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の崩壊剤を含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、１ｍｇ～４００ｍｇ、好ましくは２ｍｇ～３５０ｍｇ、好ましくは３ｍｇ～３００ｍｇ、好ましくは４ｍｇ～２００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは６ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは８．５ｍｇ～３５ｍｇの滑剤、又はこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の滑剤を含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、０．３ｍｇ～９０ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～７０ｍｇ、好ましくは０．６ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは０．７ｍｇ～２５ｍｇ、好ましくは０．８ｍｇ～１０ｍｇの潤滑剤、又はこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の潤滑剤を含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、
（ｉ）１ｍｇ～２０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～１５００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ～４００ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～３５０ｍｇのＡＰＩ、
（ｉｉ）２０ｍｇ～６０００ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ～４０００ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ～２０００ｍｇ、好ましくは７０ｍｇ～１０００ｍｇの、メタクリル酸コポリマー若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの組み合わせのうちの１つ、
（ｉｉｉ）１０ｍｇ～６５００ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ～５０００ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ～４０００ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ～２０００ｍｇ、好ましくは１８ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは１８ｍｇ～５００ｍｇの希釈剤／充填剤（例えば、マンニトール、微結晶セルロース）、
（ｉｖ）２ｍｇ～７２０ｍｇ、好ましくは４ｍｇ～６５０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～４００ｍｇ、好ましくは６ｍｇ～３００ｍｇ、好ましくは７ｍｇ～２００ｍｇ、好ましくは７．５ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは８ｍｇ～６０ｍｇの崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
（ｖ）１ｍｇ～４００ｍｇ、好ましくは２ｍｇ～３５０ｍｇ、好ましくは３ｍｇ～３００ｍｇ、好ましくは４ｍｇ～２００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは６ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは８．５ｍｇ～３５ｍｇの滑剤（例えば、コロイド状ヒュームドシリカ）、
（ｖｉ）０．５ｍｇ～３００ｍｇ、好ましくは０．６ｍｇ～２５０ｍｇ、好ましくは０．８ｍｇ～２００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１５０ｍｇ、好ましくは１．２ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは２ｍｇ～３０ｍｇの界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、及び
（ｖｉｉ）０．３ｍｇ～９０ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～７０ｍｇ、好ましくは０．６ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは０．７ｍｇ～２５ｍｇ、好ましくは０．８ｍｇ～１０ｍｇの潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）
を含む、顆粒内相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、０．６ｍｇ～１８０ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは２ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは３ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～２０ｍｇの崩壊剤を含む、顆粒外相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、３．５ｍｇ～１１００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～２５０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ～９０ｍｇの希釈剤／充填剤を含む、顆粒外相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、０．３ｍｇ～９０ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～７０ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは２ｍｇ～１０ｍｇの潤滑剤を含む、顆粒外相を含む。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、
（ａ）０．６ｍｇ～１８０ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは２ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは３ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは、５ｍｇ～２０ｍｇの崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
（ｂ）０．３ｍｇ～９０ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～７０ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは２ｍｇ～１０ｍｇの潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、及び
（ｃ）３．５ｍｇ～１１００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～２５０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは、２５ｍｇ～９０ｍｇの希釈剤／充填剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）
を含む、顆粒外相を含む。

当業者には、薬学的に許容される適切な賦形剤が、他の賦形剤と適合し、かつ医薬品有効成分と結合しないよう、又は分解を引き起こさないように選択されることが、容易に認識されよう。

医薬製剤の成分に関する上記の記述のいずれも、本発明の他の態様及び実施形態のいずれにも適用できることが理解されるであろう。

医薬品有効成分
適切な医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、生理学的機能を回復、修正若しくは改変すること、又は医療診断を行うことを目的として、薬理学的、免疫学的又は代謝的作用を発揮するものである。その非限定的な例としては、鎮痛剤及び抗炎症剤、抗不整脈薬、抗菌剤及び抗原虫剤、抗凝固剤、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗ヒスタミン薬、降圧剤、抗ムスカリン薬、抗新生物剤及び代謝拮抗剤、抗片頭痛薬、抗パーキンソン薬、抗精神病薬、催眠薬及び鎮静薬、抗脳卒中薬、鎮咳薬、抗ウイルス剤、β－アドレナリン受容体遮断、心臓変力作用薬、コルチコステロイド、消毒剤、利尿薬、酵素、精油、胃腸薬、脂質調節薬、局所麻酔薬、オピオイド鎮痛剤、副交感神経刺激薬及び抗認知症薬、性ホルモン、刺激剤及び血管拡張薬が挙げられる。

本発明は、医薬製剤であって、
ａ）ＡＰＩと、
ｂ１）メタクリル酸コポリマー、又は
ｂ２）セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、又はそれらの組み合わせと、を含み、
ＡＰＩが、デングウイルス複製阻害剤である、医薬製剤を提供する。

特に、ＡＰＩは、医薬製剤中で非晶質形態又は溶解状態（即ち、分子分散）である。

一実施形態において、ＡＰＩは、デングウイルス複製阻害剤である。本発明の実施形態は、本明細書に記載の医薬製剤であって、ＡＰＩが、式（Ｉ）の化合物、

その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は多形体であり、当該化合物が、
Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨ又はＣＨ_３である化合物、
Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、又はＦであり、Ｒ_２がＯＣＨ_３であり、Ｒ_３がＨである化合物、
Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２がＯＣＨ_３であり、Ｒ_３がＣＨ_３である化合物、
Ｒ_１がＣＨ_３であり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨである化合物、
Ｒ_１がＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＨである化合物、
Ｒ_１がＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＯＣＨ_３であり、Ｒ_３がＨである化合物、及び
Ｒ_１がＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＣＨ_３である化合物、
の群から選択される、医薬製剤を含む。

本発明の追加の実施形態は、本明細書に記載の医薬製剤であって、ＡＰＩが、以下からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、

又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは多形体である、医薬製剤を含む。

特に、ＡＰＩは、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは薬学的に許容される塩形態である。

特に、ＡＰＩは、非晶質状態又は溶解状態（即ち、分子分散）の式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩形態である。

特に、本明細書に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスにおいて出発材料として使用されるＡＰＩは、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態であり、本明細書で定義される最終医薬製剤又は固体剤形中のＡＰＩは、非晶質形態又は溶解状態の、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩形態である。

好ましい一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、

化合物（ａ）、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは多形体である。

ＡＰＩは、化合物（ａ）又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩の形態であり得る。ＡＰＩは、化合物（ａ）又はその薬学的に許容される塩形態であり得る。ＡＰＩは、例えば一水和物としての溶媒和形態の化合物（ａ）であり得る。好ましくは、ＡＰＩは化合物（ａ）である。好ましくは、ＡＰＩは、化合物（ａ）の（Ｓ）－エナンチオマーである。好ましくは、ＡＰＩは無水形態の化合物（ａ）である。好ましくは、ＡＰＩは非晶質形態の化合物（ａ）である。好ましくは、ＡＰＩは、非晶質形態又は溶解状態の、化合物（ａ）又はその薬学的に許容される塩形態である。好ましくは、ＡＰＩは、非晶質形態又は溶解状態の化合物（ａ）である。好ましくは、ＡＰＩは、非晶質形態の化合物（ａ）の（Ｓ）－エナンチオマーである。好ましくは、ＡＰＩは、無水形態の化合物（ａ）の（Ｓ）－エナンチオマーである。

特に、本明細書に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスにおいて出発材料として使用されるＡＰＩは、化合物（ａ）、又はその溶媒和形態若しくは薬学的に許容される塩形態である一方、最終医薬製剤又は固体剤形中のＡＰＩは、非晶質形態又は溶解状態の化合物（ａ）又はその薬学的に許容される塩形態である。

特に、本明細書に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスにおいて出発材料として使用されるＡＰＩは、溶媒和形態の化合物（ａ）又はその薬学的に許容される塩形態である一方、最終医薬製剤又は固体剤形中のＡＰＩは、非晶質形態又は溶解状態（即ち、分子分散）の化合物（ａ）又はその薬学的に許容される塩形態である。

式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１６／１８０６９６号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示される手順に従って合成することができる。

医薬品有効成分に関する上記説明のいずれもが、本明細書に記載の医薬製剤、固体剤形、プロセス、使用、並びに予防、治療、及びウイルス阻害の方法の任意の実施形態に適用され得ることが理解されるであろう。例えば、デングウイルス複製阻害剤への任意の言及は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶若しくは多形体を指し得る。

特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤中のＡＰＩは、化合物（ａ）又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは多形体である。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤中のＡＰＩは、化合物（ａ）である。

特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤中のＡＰＩは、非晶質形態又は溶解状態のデングウイルス複製阻害剤である。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤中のＡＰＩは、非晶質形態又は溶解状態の化合物（ａ）又はその薬学的に許容される塩形態である。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤中のＡＰＩは、非晶質形態又は溶解状態の化合物（ａ）である。

固体剤形
本発明はまた、本明細書に記載の医薬製剤を含む固体剤形を提供する。

剤形は、経口剤形（例えば、経口投与のためのカプセル）であり得る。代替的に、剤形は、経腸剤形であり得る。代替的に、固体剤形は錠剤であり得る。

本明細書に記載の固体剤形（例えば、錠剤）は、０．１ｍｇ～３０００ｍｇのＡＰＩ、１ｍｇ～２０００ｍｇのＡＰＩ、５ｍｇ～１０００ｍｇのＡＰＩ、１０ｍｇ～５００ｍｇのＡＰＩ、２０ｍｇ～４００ｍｇのＡＰＩ、３０ｍｇ～３００ｍｇのＡＰＩ、５０ｍｇ～２００ｍｇのＡＰＩ、７０ｍｇ～１５０ｍｇのＡＰＩ、１００ｍｇ～１２０ｍｇのＡＰＩ、又はこれらに含まれる任意の特定の量若しくは範囲のＡＰＩを含有し得る。当該ＡＰＩの治療有効量は、予防又は治療される疾患、症候群、状態、及び障害に応じて変化する。

本明細書に記載の固体剤形（例えば、錠剤）は、０．５ｍｇ～１０００ｍｇのＡＰＩを含有し得る。いくつかの実施形態において、固体剤形は、０．５ｍｇ～８００ｍｇ、例えば１．０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば２．０ｍｇ～４５０ｍｇを含んでよく、好ましくは、ＡＰＩは、

（化合物（ａ））であり、好ましくは化合物（ａ）の（Ｓ）－エナンチオマーである。固体剤形は、少なくとも２ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ又は少なくとも５００ｍｇの化合物（ａ）を含み得る。

特定の一実施形態において、固体剤形は、錠剤であって、
ａ）ＡＰＩと、
ｂ１）メタクリル酸コポリマー、又は
ｂ２）セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、又はそれらの組み合わせと、を含み、
ＡＰＩが、デングウイルス複製阻害剤である、錠剤である。

特定の一実施形態において、固体剤形は、錠剤であって、
ａ）ＡＰＩと、
ｂ１）メタクリル酸コポリマー、又は
ｂ２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と、
ｄ）崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、湿潤剤、滑剤、浸透圧剤、着色剤、可塑剤、及びコーティングから選択される１つ又は２つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含み、
ＡＰＩが、デングウイルス複製阻害剤である、錠剤である。

特定の一実施形態において、固体剤形は、本発明の医薬製剤を含む錠剤である。

一実施形態において、固体剤形は、医薬製剤であって、この製剤が、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ又は少なくとも５００ｍｇのＡＰＩを含み、好ましくは、ＡＰＩが、

又はその薬学的に許容される塩形態である、医薬製剤を含む。

経口投与の場合、固体剤形は、特に、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２１０ｍｇ、少なくとも２２０ｍｇ、少なくとも２３０ｍｇ、少なくとも２４０ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２６０ｍｇ、少なくとも２７０ｍｇ、少なくとも２８０ｍｇ、少なくとも２９０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３１０ｍｇ、少なくとも３２０ｍｇ、少なくとも３３０ｍｇ、少なくとも３４０ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも３６０ｍｇ、少なくとも３７０ｍｇ、少なくとも３８０ｍｇ、少なくとも３９０ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４１０ｍｇ、少なくとも４２０ｍｇ、少なくとも４３０ｍｇ、少なくとも４４０ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、少なくとも４６０ｍｇ、少なくとも４７０ｍｇ、少なくとも４８０ｍｇ、少なくとも４９０ｍｇ、及び少なくとも５００ｍｇ、少なくとも５１０ｍｇ、少なくとも５２０ｍｇ、少なくとも５３０ｍｇ、少なくとも５４０ｍｇ、少なくとも５５０ｍｇ、少なくとも５６０ｍｇ、少なくとも５７０ｍｇ、少なくとも５８０ｍｇ、少なくとも５９０ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも６１０ｍｇ、少なくとも６２０ｍｇ、少なくとも６３０ｍｇ、少なくとも６４０ｍｇ、少なくとも６５０ｍｇ、少なくとも６６０ｍｇ、少なくとも６７０ｍｇ、少なくとも６８０ｍｇ、少なくとも６９０ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも７１０ｍｇ、少なくとも７２０ｍｇ、少なくとも７３０ｍｇ、少なくとも７４０ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、少なくとも７６０ｍｇ、少なくとも７７０ｍｇ、少なくとも７８０ｍｇ、少なくとも７９０ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも８１０ｍｇ、少なくとも８２０ｍｇ、少なくとも８３０ｍｇ、少なくとも８４０ｍｇ、少なくとも８５０ｍｇ、少なくとも８６０ｍｇ、少なくとも８７０ｍｇ、少なくとも８８０ｍｇ、少なくとも８９０ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも９１０ｍｇ、少なくとも９２０ｍｇ、少なくとも９３０ｍｇ、少なくとも９４０ｍｇ、少なくとも９５０ｍｇ、少なくとも９６０ｍｇ、少なくとも９７０ｍｇ、少なくとも９８０ｍｇ、少なくとも９９０ｍｇ、少なくとも１０００ｍｇ、少なくとも１１００ｍｇ、少なくとも１２００ｍｇ、少なくとも１２１０ｍｇ、少なくとも１２２０ｍｇ、少なくとも１２３０ｍｇ、少なくとも１２４０ｍｇ、少なくとも１２５０ｍｇ、少なくとも１２６０ｍｇ、少なくとも１２７０ｍｇ、少なくとも１２８０ｍｇ、少なくとも１２９０ｍｇ、少なくとも１３００ｍｇ、少なくとも１４１０ｍｇ、少なくとも１３２０ｍｇ、少なくとも１３３０ｍｇ、少なくとも１３４０ｍｇ、少なくとも１３５０ｍｇ、少なくとも１３６０ｍｇ、少なくとも１３７０ｍｇ、少なくとも１３９０ｍｇ、少なくとも１４００ｍｇのＡＰＩ、又は上述の値に含まれる任意の値のＡＰＩを含む錠剤の形態で提供される。特に、固体剤形は、１５ｍｇ～５００ｍｇのＡＰＩを含む。

有利なことに、このＡＰＩ又は固体剤形は１日に１回の用量で投与してもよく、又は１日の全投薬用量を１日に、２回、３回、４回、又は５回の用量に分割して投与してもよい。１日用量は、治療又は予防期間の全ての日、又は一部の日を通して不変に維持され得る。当該１日用量は、治療又は予防期間の日の間に変化してもよく、例えば、当該治療又は予防期間の日の間に増加及び／又は減少してもよい。例えば、当該１日用量は、最初の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０日又はそれ以上にわたって不変で、その後、治療又は予防期間の残りの日数にわたってより低い及び／又はより高い１日用量が続いてもよい。治療又は予防期間の当該残りの日数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０日又はそれ以上であり得る。ＡＰＩ又は固体剤形はまた、少なくとも１週間に１回、少なくとも２週間に１回、少なくとも３週間に１回、少なくとも４週間又は１か月に１回、少なくとも２か月に１回、少なくとも３か月に１回、少なくとも４か月に１回、少なくとも５か月に１回、少なくとも６か月に１回、又は少なくとも１年に１回、投与され得る。ＡＰＩ又は固体剤形はまた、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０日間又はそれ以上にわたって毎日投与されてもよく、その後、少なくとも週１回、少なくとも２週間に１回、少なくとも３週間に１回、少なくとも４週間又は１か月に１回、少なくとも２か月に１回、少なくとも３か月に１回、少なくとも４か月に１回、少なくとも５か月に１回、少なくとも６か月に１回、又は少なくとも１年に１回、投与を行ってもよい。

ある特定の実施形態において、ＡＰＩ又は固体剤形は、第１の期間（例えば、負荷段階）にわたって第１の用量で、及び第２の期間（例えば、維持段階）にわたって第２の用量で投与され得る。負荷段階は、本明細書に記載される投与量（例えば、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約４００ｍｇ）のいずれかの投与を含み得る。負荷段階における第１の投与期間は、本明細書で企図される期間（例えば、約１日～約４０日、約３日～約２０日、又は約５日～約１０日）のいずれかであり得る。維持段階は、本明細書に記載される投与量（例えば、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約４００ｍｇ）のいずれかの投与を含み得る。維持段階における第２の投与期間は、本明細書で企図される期間（例えば、約１日～約６０日、約５日～約４５日、又は約１０日～約３０日）のいずれかであり得る。

投与される医薬製剤の最適用量は容易に決定され得、使用される特定の化合物、投与様式、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行によって変動する。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。言うまでもなく、これより高い又は低い投与量範囲が有効である個々の事例が存在する可能性があり、これらも本発明の範囲内に含まれる。

本発明はまた、本明細書に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスを提供する。プロセスは、
ａ）ＡＰＩを溶媒に溶解させて溶液を形成する工程と、
ｂ）メタクリル酸コポリマー若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの組み合わせを、工程ａ）で形成された溶液と混合し、それによって混合物を得て、例えば更に混合物を撹拌する工程と、
ｃ）混合物を噴霧乾燥して固体分散体を得る工程と、
ｄ）任意選択的に、固体分散体を薬学的に許容される１種又は２種以上の賦形剤とブレンドする工程と、を含み、
本明細書に記載の固体剤形を提供する。

本明細書で使用される場合、「固体分散体」という用語は、固体マトリックス中のＡＰＩの分散体であって、マトリックスが小分子若しくはポリマー又はそれらの組み合わせを含むものを意味する。

本発明による医薬製剤は、マトリックスがポリマーである固体分散体を含み、このポリマーは、メタクリル酸コポリマー、又はメチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース誘導体、又はそれらの組み合わせから選択される。好ましくは、セルロース誘導体はＨＰＭＣである。

本発明はまた、本明細書に記載の固体剤形を調製するためのプロセスであって、
ａ）ＡＰＩを溶媒に溶解させて溶液を形成する工程と、
ｂ）メタクリル酸コポリマー、又はメチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、又はそれらの組み合わせを、工程ａ）で形成された溶液と混合し、それによって混合物を得て、任意選択的に更に混合物を撹拌する工程と、
ｃ）混合物を噴霧乾燥して固体分散体を得る工程と、
ｄ）任意選択的に、固体分散体を薬学的に許容される１種又は２種以上の賦形剤とブレンドする工程であって、例えば、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、界面活性剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤及びそれらの混合物を含む群から選択することができる、工程と、
ｅ）ブレンドを錠剤に圧縮する工程と、を含み、
本明細書に記載の固体剤形を提供する、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される固体剤形を調製するためのプロセスは、
ａ）ＡＰＩを溶媒に溶解させて溶液を形成する工程と、
ｂ）メタクリル酸コポリマー若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの組み合わせを、工程ａ）で形成された溶液と混合し、それによって混合物を得て、任意選択的に更に混合物を撹拌する工程と、
ｃ）混合物を噴霧乾燥して固体分散体を得る工程と、
ｄ）固体分散体を、少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの滑剤及び少なくとも１つの潤滑剤とブレンドする工程と、
ｅ）ブレンドを造粒する工程と、
ｆ）工程ｅ）で得られた混合物を、少なくとも１つの崩壊剤、充填剤及び少なくとも１つの潤滑剤とブレンドする工程と、
ｇ）ブレンドを錠剤に圧縮する工程と、を含み、
本明細書に記載の固体剤形を提供する。

いくつかの実施形態において、固体分散体は、ホットメルト押出成形を使用して得ることができる。いくつかの実施形態において、ブレンドを造粒する工程は、ローラー圧縮機を使用して、又はスラッギングによって行われる。

本発明の別の態様は、包装された医薬製剤を提供し、医薬製剤は、ブリスターフィルムに密封された本明細書に記載の任意の製剤（例えば、錠剤）であり、ブリスターフィルムは、１つ又は２つ以上の医薬製剤（例えば、錠剤）を保持するように構成された製剤保持層と、保持層内に医薬製剤を密封するために保持層を覆うように構成された密封層とを含み、密封層は、アルミニウム箔及び乾燥剤材料を含む。本明細書で使用される場合、「乾燥剤材料」という用語は、乾燥剤として有用な任意の吸湿性物質を指す。乾燥剤材料の例としては、シリカ（例えば、シリカゲル）、活性炭、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、及びゼオライト材料が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、保持層は、１つ又は２つ以上のチャンバを備え、各チャンバは、１つ又は２つ以上の医薬製剤（例えば、本明細書に記載される任意の医薬製剤（例えば、１つ又は２つ以上の錠剤））を保持するように構成され、各チャンバは、密封層によって密封される。いくつかの実施形態において、保持層は、透明又は不透明材料（例えば、透明又は不透明ポリエチレン材料）を含む。いくつかの実施形態において、密封層は、保持層及び保持層に設けられた任意のチャンバに完全に重なる。

本発明に有用な市販のブリスターフィルムの例としては、Ａｍｃｏｒ ｐｌｃから入手可能なＤｅｓｓｉｆｌｅｘ Ｐｌｕｓ及びＤｅｓｓｉｆｌｅｘ Ｕｌｔｒａが挙げられる。いくつかの実施形態において、包装された医薬製剤は、ブリスターフィルムに密封された１つ又は２つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１～４、２～１０、又は１～１０個）の錠剤からなり、ブリスターフィルムは１枚のカードを含む。本発明の医薬製剤の安定性及び貯蔵寿命は、乾燥剤材料を欠く密封層を有するブリスターフィルム（例えば、Ａｃｌａｒ ４００ブリスターフィルム）中に医薬製剤を包装することと比較して、密封層が乾燥剤材料を含む本発明のブリスターフィルム包装を使用することで改善される。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の任意の包装された医薬製剤などの包装された医薬製剤と、包装された医薬製剤の投与のための説明書とを含むキットを提供する。

固体剤形及びその調製のためのプロセスに関する上記の考察のいずれも、本明細書に記載の固体剤形、プロセス、予防、及び治療の任意の実施形態に適用され得ることが理解されるであろう。

予防又は治療又は阻害の方法
本発明はまた、医薬として使用するための、本明細書に記載の医薬製剤及び固体剤形を包含する。本発明は更に、生物学的インビトロ試料又は対象における、デングウイルス感染症の予防、又はデングウイルス感染症の治療、又はデングウイルスのウイルス複製の阻害のための方法を包含する。本方法は、有効量の本明細書に記載の医薬製剤及び固体剤形を、インビトロ試料又は（それを必要とする）対象に、投与することを含む。インビトロ試料又は対象は、デングウイルスに感染するリスクがあるか、又はデングウイルスに感染している。

本明細書に記載の医薬製剤は、前述の剤形及びレジメンのいずれかで投与され得、又は医薬製剤の使用がそれを必要とする対象に必要とされるときにいつでも、当技術分野で確立されたそれらの剤形及びレジメンによって投与され得る。

本発明の医薬製剤及び剤形は、疾患、症候群、状態又は障害の治療、改善、及び／又は予防を必要とする対象においてそれを治療、改善、及び／又は予防するための方法において有用である。そのような方法は、そのような治療、改善、及び／又は予防を必要とする動物、哺乳動物、及びヒトを含む対象に、治療有効量の本願明細書に記載の製剤又は剤形を投与することを含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなる。医薬品有効成分がデングウイルス複製阻害剤である実施形態において、本発明の医薬製剤及び剤形は、デングウイルス複製の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態を、治療、寛解、及び／又は予防する方法において有用である。

本発明の一実施形態は、デングウイルス感染症の予防を必要とする対象（そのような予防を必要とする動物、哺乳動物、及びヒトを含む）において、それを予防する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬製剤又は剤形を投与することを含む、方法を対象とする。

本発明の一実施形態は、デングウイルス感染症の治療を必要とする対象（そのような治療を必要とする動物、哺乳動物、及びヒトを含む）において、それを治療する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬製剤又は剤形を投与することを含む、方法を対象とする。

本発明の一実施形態は、デングウイルスのウイルス複製の阻害を必要とする対象（そのような治療を必要とする動物、哺乳動物、及びヒトを含む）において、それを阻害する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬製剤又は剤形を投与することを含む、方法を対象とする。

ある特定の実施形態において、ＡＰＩの血漿レベルは、例えば、治療レジメン（治療用又は予防用）の期間中、約５ｎｇ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ／ｍＬ、若しくは約５０ｎｇ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ／ｍＬの範囲、又はその中の任意の単一値若しくは部分範囲であるレベルである。ある特定の実施形態において、ＡＰＩの最大血漿レベルは、最大約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、最大約８，０００ｎｇ／ｍＬ、最大約６，５００ｎｇ／ｍＬ、最大約４，５００ｎｇ／ｍＬ、最大約３，０００ｎｇ／ｍＬ、最大約２，０００ｎｇ／ｍＬ、最大約１，０００ｎｇ／ｍＬ、又はその中の任意の単一値若しくは部分範囲である。ある特定の実施形態において、例えば、治療レジメン（治療用又は予防用）の期間中のＡＰＩの最小血漿レベルは、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、又はその中の任意の単一値若しくは部分範囲である。本明細書で言及される血漿レベルは、本明細書に記載される用量及び／又は投薬レジメンのいずれかを用いて得ることができる。

本発明の別の一実施形態において、本明細書に記載される医薬製剤は、１つ又は２つ以上の他の薬剤、より具体的には他の抗ウイルス剤と組み合わせて使用され得る。

本発明の前述の実施形態に対する変形は、依然として本発明の範囲内にありながら行うことができることが理解されよう。本明細書に開示された各特徴は、特に明記しない限り、同じ、同等、又は同様の目的を果たす代替的な特徴によって置き換えられてもよい。したがって、特に明記しない限り、開示された各特徴は、一般的な一連の同等又は類似の特徴の一例にすぎない。

投与方法
上記の化合物及び薬学的に許容される製剤は、ヒト及び他の動物に、予防又は治療される感染症の重症度に応じて、経口、直腸、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、又はドロップによる）、頬粘膜、口腔スプレー又は鼻スプレーとして、投与され得る。

経口投与用の液体剤形としては、これらに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水若しくは他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口製剤はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤）、並びに懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤を含み得る。

直腸又は膣内投与のための製剤は、特に、本明細書に記載の化合物を、好適な非刺激性賦形剤又は担体（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、若しくは（周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸又は膣腔内で溶融して活性化合物を放出する）坐剤ワックス）と混合することによって調製され得る坐剤である。

経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム並びに／又は（ａ）希釈剤若しくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸）、（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア）、（ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール）、（ｈ）吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイト粘土）、並びに（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、並びにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。

同様の種類の固体製剤は、賦形剤（例えば、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなど）を使用した軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル内の希釈剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び薬学的製剤技術分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらは、任意選択で、不透明化剤を含有してもよく、また、任意選択で遅延された様式で、消化管のある特定の部分において、活性成分のみを放出するか又はそれを優先的に放出する、製剤であってもよい。使用することができる埋め込み製剤の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様の種類の固体製剤は、賦形剤（例えば、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなど）を使用した軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル内の希釈剤としても使用され得る。

活性化合物はまた、上述のように、１つ又は２つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び薬学的製剤の技術分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース又はデンプンと混合することができる。そのような剤形は、慣例のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠潤滑剤及び他の打錠補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースも含み得る。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。これらは、任意選択で、不透明化剤を含有してもよく、また、任意選択で遅延された様式で、消化管のある特定の部分において、活性成分のみを放出するか又はそれを優先的に放出する、製剤であってもよい。使用することができる埋め込み製剤の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。

本明細書に記載の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤、又はパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要に応じて任意の必要な保存剤又は緩衝剤と混合される。眼用製剤、点耳薬及び点眼薬もまた、本発明の範囲内であると企図される。更に、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、体内への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分配することによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る化合物の流れを増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲル中に分散させることによって、制御することができる。

本明細書に記載の製剤は、経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、頬粘膜、膣内、又は埋め込み式リザーバーを介して投与され得る。

本明細書に記載の医薬製剤は、カプセル、錠剤、丸剤、水性懸濁液、又は水溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で、経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与に関して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、ある特定の甘味剤、香味剤又は着色剤もまた、添加され得る。

代替的に、本明細書に記載の医薬製剤は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶けて薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製することができる。そのような材料としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載の医薬製剤はまた、特に、予防及び／又は治療の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含む場合、局所的に投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官の各々に対して、容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも使用することができる。

局所適用では、医薬製剤は、１つ又は２つ以上の担体に懸濁又は溶解された活性成分を含む好適な軟膏に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が含まれるが、これらに限定されない。代替的に、医薬製剤は、１つ又は２つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含む好適なローション又はクリームに製剤化され得る。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれるが、これらに限定されない。

医薬製剤はまた、鼻内エアロゾル又は吸入によって投与することができる。そのような製剤は、薬学的製剤の技術分野における周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来的な可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。

本発明の方法で使用される化合物は、単位剤形として製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、予防又は治療が行われる対象に対する単位用量として適当な物理的に個別の単位を指し、各単位は、場合により適当な医薬担体と合わせて望ましい治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含む。単位剤形は、単一の日用量、又は複数の日用量（例えば１日１～４回、又はそれ以上の回数）のうちの１つに合わせたものとすることができる。複数の日用量が使用される場合、単位剤形は各用量について同じであっても異なっていてもよい。

上記の実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されると考えられる。

ここで、本発明を非限定的様式で例示する以下の実施例を参照する。

全般的な合成方法
本発明で使用するための代表的な化合物は、下記に述べる、以下のスキーム及び実施例に例示される一般的な合成方法に基づいて合成することができる。スキームは例示であるため、本発明は、これらのスキーム及び実施例に記載される化学反応及び条件によって限定されるものとして解釈されるべきではない。これらの実施例の標的化合物に類似する化合物は、同様の経路に従って製造され得る。本開示の化合物は、本明細書に記載のように、医薬品として有用である。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は十分に当業者の技能の範囲内である方法によって調製することができる。

式Ｉの化合物
一般式Ｉの化合物の合成は、スキーム１に概説されるように実施することができる。２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）酢酸（ＩＩ）は、例えば塩化チオニルのような塩素化剤を用いて、対応する２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド（ＩＩＩ）に変換することができる。酸塩化物ＩＩＩと一般式ＩＶの置換インドールとのフリーデル・クラフツ反応は、好適な溶媒（例えばＣＨ_２Ｃｌ_２又は１，２－ジクロロエタン）中でルイス酸試薬（例えばＥｔ_２ＡｌＣｌ又はＴｉＣｌ_４）を用いて、典型的には（排他的ではないが）冷却を伴う好適な反応条件下で実施することができ、これにより一般式Ｖの３－アシル化インドールを得る。一般式Ｖの化合物のカルボニル部分へのアルファ位におけるアニリン部分の導入は、以下の反応順序により達成できる。好適な溶媒中（例えばＴＨＦ（テトラヒドロフラン））で試薬（例えばフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド）によりＶを臭素化して、一般式ＶＩの化合物を反応させ、一般式ＶＩを得る。次に、一般式ＶＩの化合物を、好適な溶媒（例えばＣＨ_３ＣＮ）中で、典型的には例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基を使用して、３－メトキシ－５－（メチル－スルホニル）アニリン（ＶＩＩ）と反応させて、一般式Ｉの化合物をラセミ混合物として得る。一般式Ｉの化合物のキラル分離は、例えば、キラルクロマトグラフィーによって実施して、一般式ＩのエナンチオマーＡ及びＢを得ることができる。

スキーム１
いくつかの場合において、フリーデル・クラフツ合成アプローチによる一般式Ｖの中間体の合成は、スキーム２に概説されるように、フリーデル・クラフツ反応工程中にインドール－Ｎに保護基（ＰＧ）が存在することによって利益が得られる。この目的のために、一般式ＩＶの置換インドールを、まず、例えば塩化トシルのような試薬を用いて、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、例えば一般式ＶＩＩＩのＮ－トシル化中間体（ＰＧ＝Ｔｓ）のような一般式ＶＩＩＩのＮ－保護中間体に変換することができる。一般式ＩＶの置換インドールと酸塩化物ＩＩＩとのフリーデル・クラフツ反応は、適切な溶媒中（例えばＣＨ_２Ｃｌ_２又は１，２－ジクロロエタン）で、ルイス酸試薬（例えばＥｔ_２ＡｌＣｌ又はＴｉＣｌ_４）を使用して、典型的には（排他的ではないが）冷却を含む適切な反応条件下で実施することができこれにより一般式ＩＸの３－アシル化Ｎ－保護インドールが得られる。一般式ＩＸの中間体のインドール－Ｎ保護基ＰＧの除去は、溶媒混合物（例えばＴＨＦ／水）中、適切な反応温度で、例えばＬｉＯＨ（ＰＧ＝Ｔｓの場合）のような試薬を用いて行うことができ、これにより一般式Ｖの３－アシル化インドールが得られる。

スキーム２
代替のアプローチとして、一般式Ｖの中間体はまた、スキーム３に概説されるように調製され得る。一般式ＸのＮ－Ｂｏｃ－保護された置換インドール－３－カルバルデヒドは、例えばシアン化ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムのような試薬の存在下で、適切な溶媒（例えば水と水混和性有機溶媒（例えばジオキサン）との混合物）中で、モルホリンとの反応によって、一般式ＸＩの対応するストレッカー型の中間体に変換され得る。４－クロロ－２－メトキシ－ベンジルクロリドによる一般式ＸＩの化合物のアルキル化は、塩基（例えばヘキサメチルジシラザンカリウム）の存在下、適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中で達成することができ、これにより一般式ＸＩＩの化合物を得ることができる。一般式ＸＩＩの化合物を、例えば、適切な水性酸性加水分解条件（例えば、高温で塩酸水溶液で処理）に供すると、一般式Ｖの中間体が得られる。

スキーム３
式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１６／１８０６９６号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示される手順に従って合成することができる。

以下の実施例において、化合物（ａ）、好ましくは化合物（ａ）の（＋）－エナンチオマーが、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として使用される。化合物（ａ）は、国際公開第２０１６／１８０６９６号の実施例９の記載に従い合成した。これを白色粉末として得た。

試薬

実施例１：固体分散体スクリーニング
固体分散体製剤を、溶媒蒸発法により９６ウェルプレート中で調製した（必要量のＡＰＩ及び添加剤を含有する１００μＬの液体を各ウェルに移し、ウェルプレートを７０℃及び２ｍｂａｒ未満の圧力の減圧炉に移して１時間置き、室温に冷却した）。ＡＰＩ（非晶質形態の化合物（ａ））及び賦形剤の両方を、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（５０／５０、ｖ／ｖ）に溶解した。自動液体処理ワークステーション（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｍｉｃｒｏｌａｂ ＳＴＡＲ ｐｌｕｓ）を用いて混合物を調製した。分注後、有機溶媒の急速蒸発によって非晶質ＡＰＩポリマーフィルムを生成した。これは、減圧下において１時間にわたり７０℃及び２００ｍｂａｒに設定した真空オーブンを用いて蒸発させることによって達成した。調製された固体分散体を表Ａに示す。それぞれ約１００μｇのＡＰＩを含有する、得られたフィルム（スクリーニング当たり各製剤の１２個の複製）を冷却し、室温で、第１のスクリーニングについては１日間、第２のスクリーニングについては３日間維持した後、溶解アッセイを開始した。一定割合のＡＰＩ（３３重量％）を用いてフィルムを調製し、賦形剤の合計は６７重量％であった。参照として、ＡＰＩのみを含有するフィルムを含めた。

^＊存在する場合

フィルム流延後、溶解研究を開始した日、並びに４０℃／７５％湿度での１週間、２週間及び４週間の安定化後に、偏光顕微鏡によって結晶化度評価を行った。フィルム流延後、溶解試験を開始した日、並びに４０℃／７５％相対湿度での１週間、２週間及び４週間の安定化後、結晶性物質は検出できなかった。

インビトロでは、２相（ＳＧＦ／ＦａＳＳＩＦ）小型化溶解を行い、溶解したＡＰＩの量を時間の関数としてモニタした。溶解アッセイを開始する前に、フィルムを室温で、第１のスクリーニングについては１日間、第２のスクリーニングについては３日間保存した。そうすることによって、残留溶媒の大部分が蒸発した。実際の溶解実験は、試料採取及び試料調製の両方のためにＨａｍｉｌｔｏｎ ＳＴＡＲ ｐｌｕｓ液体処理プラットフォームを用いて９６個の１ｍＬガラスバイアルで行った。フィルムに添加する前に、培地を３７℃に予熱した。３００μＬの予熱したＳＧＦ（３７℃、ｐＨ１．３）を非晶質固体分散体へと添加した。ＳＧＦ中で１５分間インキュベーションした後、予熱した濃縮ＦａＳＳＩＦ（３７℃、ｐＨ１０．５）６００μＬを試料へと添加した。この濃縮されたＦａＳＳＩＦをＳＧＦへと添加することで、１相溶解試験で使用される典型的なＦａＳＳＩＦ培地と同様の組成を有する培地が得られた。所定の時間間隔（１１、２４、３４、４９、７９、１３９分）で、アリコートを溶解培地から取り出し、０．４５μｍのＧＨＰ膜フィルターに通して濾過した。その後、濾過した溶液をＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）で定量的に希釈して、沈殿の可能性を防いだ。溶解したＡＰＩの量を、ＵＰＬＣ／ＵＶ－Ｖｉｓ分析によって測定した。実験は、スクリーニングごとに各製剤について二重で行った。

図１は、ＳＧＦ－ＦａＳＳＩＦにおける固体分散体１～７（図１のコンセプト１～７に対応する）の溶解プロファイルを示す。未希釈の非晶質ＡＰＩ参照については、フィルム中に存在するＡＰＩの総量のおよそ９％の最終放出が測定された。他の全ての試験された固体分散体は、参照と比較して改善された溶解プロファイルを示す。胃相において、ＡＰＩはいずれの固体分散体にも溶解しなかった。固体分散体１については、ＡＰＩの最終放出が２０％に達した。

第２の溶解度スクリーニングを、固体分散体８～１２（それらの組成物は表Ｂに列挙される）について上記のように行った。これらの固体分散体を、上記のように調製した。

^＊存在する場合
^ａ：この固体分散体は第１のスクリーニングでも試験した。

図２は、ＳＧＦ－ＦａＳＳＩＦにおける固体分散体８～１２（図２のコンセプト８～１２に対応する）の溶解プロファイルを示す。未希釈の非晶質ＡＰＩ参照については、フィルム中に存在するＡＰＩの総量のおよそ９％の最終放出が測定された。分散体８については、５４％のＡＰＩの最終放出に達し、一方、分散体９については、２８％のＡＰＩの最終放出に達した。

実施例２：溶解度スクリーニング
噴霧乾燥に適切な溶媒をスクリーニングするために、出発物質のおよその溶解度を、周囲温度で、様々な有機溶媒中で推定した。各溶媒を、約５ｍｇの各試料（ＡＰＩ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００及びＨＰＭＣ Ｅ５）を含有する２ｍＬガラスバイアルに、５０μＬ又は１００μＬの増分で、固体が溶解するまで、又は１ｍＬの総体積に達するまで添加した。結果を下の表にまとめる。

^＊おそらくＨＰＭＣ Ｅ５自体の固有の特性による、ごくわずかの粒子を有する透明な溶液。
^＊１ＨＰＭＣ Ｅ５を有機溶媒系の混合物に直接添加した。
^＊２最初にＨＰＭＣ Ｅ５を水に溶解し、次いで有機溶媒を添加した。

ＭｅＯＨ及びＭｅＯＨ／ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１／１、ｖ／ｖ）中の平衡溶解度をＵＰＬＣによって測定し、それぞれ４２ｍｇ／ｍＬ及び３１７ｍｇ／ｍＬであった。

実施例３：噴霧乾燥
上記セクションで言及した溶媒選択及びポリマースクリーニングの結果に基づいて、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ＨＰＭＣ ＡＳ及びＨＰＭＣ Ｅ５を含む３つのポリマーを担体材料として選択し、アセトン／ＥｔＯＨ（２：１、ｖ／ｖ）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００について）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、ｖ／ｖ）（ＨＰＭＣ Ｅ５及びＨＰＭＣ ＡＳについて）をそれぞれ噴霧乾燥のための溶媒系として選択した。

十分な量の異なるポリマーをそれぞれ適切なガラス瓶に秤量し、十分な量の選択された溶媒を添加して溶解させた。次いで、約２５ｇの化合物（ａ）（非晶質状態）を秤量し、上記溶液の各々にそれぞれ溶解して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００については１４ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ濃度でアセトン／ＥｔＯＨ（２：１、ｖ／ｖ）中の透明溶液を、ＨＰＭＣ Ｅ５及びＨＰＭＣ ＡＳについては１０ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ濃度でＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、ｖ／ｖ）中の透明溶液をそれぞれ得た。約３５ｇの化合物（ａ）も秤量し、アセトンに溶解させて、非晶質ＡＰＩを作製するための５０ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ濃度の透明な溶液を得た。
固体分散体１（ＳＤ１）：ＡＰＩ＋Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（１：２ｗ／ｗ）。
固体分散体２（ＳＤ２）：ＡＰＩ＋ＨＰＭＣ Ｅ５（１：２ｗ／ｗ）。
固体分散体３（ＳＤ２）：ＡＰＩ＋ＨＰＭＣ ＡＳ（１：２ｗ／ｗ）。
噴霧乾燥装置：Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０。

噴霧乾燥分散物（spray dried dispersion、ＳＤＤ）及び非晶質ＡＰＩ噴霧乾燥粉末を、減圧下、混合物のＴｇ未満の温度で更に乾燥させた。

実施例４：固体分散体（ＳＤ）の安定性：
得られたＳＤ１、ＳＤ２及びＳＤ３粉末（即ち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００ベースのＡＳＤ１、ＨＰＭＣ Ｅ５ベースのＡＳＤ２、ＨＰＭＣ ＡＳベースのＡＳＤ３）を、最終的な処理後乾燥の後にバイアル中で直接秤量し、物理的及び化学的安定性についてセットアップした。

適切な量の各ＳＤ生成物を４０ｍＬのガラスバイアルに秤量した（即ち、化学的安定性については１２ｍｇ、物理的安定性については５０ｍｇ）。次いで、試料バイアルをガスケット及びキャップで密封し、アルミ箔で包み、２５℃／６０％ＲＨ（閉鎖）及び４０℃／７５％ＲＨ（閉鎖）の安定チャンバ内で、異なる時点（２週間、１か月、２か月、３か月及び６か月）まで保存した。各時点について各条件下での化学的安定性について三重の試料をセットアップし、物理的安定性について単一の試料をセットアップした。化合物（ａ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００及びＨＰＭＣ Ｅ５も４０ｍＬガラスバイアルに秤量し、ＡＰＩ及び賦形剤対照のために各条件及び各時点でセットアップした。化学的安定性については、アッセイ及び不純物を各時点で各条件について試験し、物理的安定性については、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ及びｍＤＳＣを試験した。

表３の第１列に記載されているストレス条件下でＳＤ１粉末をガラス瓶に入れ、実施例３で作製されたＳＤ１の安定性を試験した。

「ＲＨ」：相対湿度、「Ｍ」：月数、「Ｎ」：非複屈折、「Ａｍ」：非晶質、「Ｐ１」：白色のふわふわした粉末、「Ｐ２」：白色のふわふわした粉末で、一部の粉末がバイアルの底及び壁に付着する可能性がある、「ＰＬＭ」：偏光顕微鏡。

２５℃及び相対湿度６０％で密閉ガラス瓶中で６か月間保存した後、明らかな化学的及び物理的変化は観察されなかった。しかしながら、最初の全不純物と比較して、４０℃及び７５％相対湿度での密閉ガラス瓶中での６か月の貯蔵後に、全不純物の増加が観察された。

実施例５：固体分散体２（ＳＤ２）の安定性：
表４の第１列に記載されているストレス条件下でＳＤ２粉末をガラス瓶に入れ、実施例３で作製されたＳＤ２の安定性を試験した。

「ＲＨ」：相対湿度、「Ｍ」：月数、「Ｎ」：非複屈折、「Ａｍ」：非晶質、「Ｐ３」：白色の粉末で、一部の粉末がバイアルの底及び壁に付着する可能性がある、
「ＰＬＭ」：偏光顕微鏡。

２５℃／６０％相対湿度及び４０℃／７５％相対湿度で密閉ガラス瓶中で６か月間保存した後、初期と比較して、明らかな化学的及び物理的変化は観察されなかった。

実施例５Ａ：固体分散体３（ＳＤ３）の安定性：
表４Ａの第１列に記載されているストレス条件下でＳＤ３粉末をガラス瓶に入れ、実施例３で作製されたＳＤ３の安定性を試験した。

「ＲＨ」：相対湿度、「Ｗ」：週数、「Ｍ」：月数、「Ｎ」：非複屈折、「Ａｍ」：非晶質、「Ｐ３」：白色の粉末で、一部の粉末がバイアルの底及び壁に付着する可能性がある、「ＰＬＭ」：偏光顕微鏡。

初期と比較して、全不純物は、特に４０℃及び７５％相対湿度での密閉ガラス瓶での貯蔵中に増加した（Ｔ０での０．０８％から、３か月後に約０．２％）。

実施例５Ｂ：ＨＰＭＣ Ｅ５固体分散体の溶解試験
様々なＡＰＩ／ＨＰＭＣ Ｅ５重量比（以下に列挙）を含む４つの固体分散体を、上記の実施例３に記載されるように調製した。
固体分散体２ａ（ＳＤ２ａ）：ＡＰＩ＋ＨＰＭＣ Ｅ５（１：１ｗ／ｗ）
固体分散体２ｂ（ＳＤ２ｂ）：ＡＰＩ＋ＨＰＭＣ Ｅ５（１：２ｗ／ｗ）
固体分散体２ｃ（ＳＤ２ｃ）：ＡＰＩ＋ＨＰＭＣ Ｅ５（１：３ｗ／ｗ）
固体分散体２ｄ（ＳＤ２ｄ）：ＡＰＩ＋ＨＰＭＣ Ｅ５（１：４ｗ／ｗ）

調製された固体分散体を、媒体として模擬腸液を利用する生理学ベースの溶解試験（ＰＢＤＴ）において試験した。ＳＤ２ａ、ＳＤ２ｂ、ＳＤ２ｃ及びＳＤ２ｄを、絶食条件でＰＢＤＴにおいて試験した。ＳＤ２ａ、ＳＤ２ｂ及びＳＤ２ｄを、摂食条件でＰＢＤＴにおいて試験した。ＰＢＤＴの詳細は、絶食条件及び摂食条件についてそれぞれ表４Ｂ及び４Ｂ’に提供される。

^＊模擬胃液、^＊＊絶食状態模擬腸液

^＊＊摂食状態模擬腸液

図３Ａは、試験したＳＤ粉末の溶解パーセンテージを示し、図３Ｂは、同じＳＤ粉末の溶解（ｍｇ）を示す。ＳＤ２ｂ及びＳＤ２ｃは、ＳＤ２ａ及びＳＤ２ｄと比較して改善された溶解プロファイルを示す。改善された溶解プロファイルは、図４に見られるように、ＰＢＤＴ摂食条件におけるＳＤ２ｂについても観察された。

更に、５０ｍｇの各ＳＤを１５０ｍＬの予熱したＳＧＦ（ｐＨ１．３）に添加することによって、ＳＤ２ａ、ＳＤ２ｂ、ＳＤ２ｃ及びＳＤ２ｄのＡＰＩ及びポリマー溶解をＳＧＦ－ＦａＳＳＩＦ中で評価した。１５分後、２８０ｍＬの予熱した１．５×濃縮ＦａＳＳＩＦ（ｐＨ１０．３）をＳＧＦ（ｐＨ１．３）に添加し、ＦａＳＳＩＦ（ｐＨ６．５）を得た。試料を３７℃のインキュベーター内で２５０ｒｐｍで撹拌した。時間依存分析は、５’－１４’－２０’－２５’－３０’－４５’－６０’－７５’－１０５’－１３５’後に５ｍＬアリコートを採取することによって実施した。未溶解のＡＰＩを、０．４５μｍのＰＴＦＥを有するＭｉｌｌｅｘ ＬＣＲ ２５ｍｍフィルターで濾過することによって溶液から分離した（３ｍＬを廃棄し、２ｍＬを濃度測定に使用した）。沈殿を回避するために、溶液をＡＣＮ／水５０／５０ ｖ／ｖで２倍に希釈した。溶液中のＡＰＩ濃度は、ＵＰＬＣ－ＵＶを使用して測定した。溶液中のＨＰＭＣ Ｅ５濃度は、ＵＰＬＣ－ＲＩを使用して測定した。

実施例６：１０ｍｇ ＳＤ１錠剤の安定性：
ＳＤ１を含む錠剤（１０ｍｇ強度）を調製した。コーティング製剤の組成は表５に示されている。

ＡＰＩ、ＳＤ１粉末並びにＳＤ１を含む錠剤（１０ｍｇ強度）の安定性を、表６の列２に記載されるようなストレス条件下で高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル中に錠剤を入れることによって試験した。結果を表６に示す。

「ＲＨ」：相対湿度、
「Ｗ」：週数、
「Ｍ」：月数、
「Ａｍ」：非晶質、
「Ｔ１」：白色粉末、
「Ｔ２」：白色又はオフホワイトの円形錠剤

実施例７：１０ｍｇ ＳＤ２錠剤の安定性：
ＳＤ２を含む錠剤（１０ｍｇ強度）を調製した。コーティング製剤の組成は表７に示されている。

ＡＰＩ、ＳＤ２、及びＳＤ２を含む錠剤（１０ｍｇ強度）の安定性を、表７の列２に記載されるようなストレス条件下でＨＤＰＥボトルに錠剤を入れることによって試験した。結果を表７に示す。

「ＲＨ」：相対湿度、
「Ｗ」：週数、
「Ｍ」：月数、
「Ａｍ」：非晶質、
「Ｔ１」：白色粉末、
「Ｔ２」：白色又はオフホワイトの円形錠剤

実施例８：錠剤製造
固体分散体ＳＤ１粉末及びＳＤ２粉末の製造（配合については表８を参照）。
１．メタノール（ＳＤ１粉末用）又はメタノールと塩化メチレンの混合物（１／１、ｖ／ｖ、ＳＤ２粉末用）を容器に移し、ミキサーを使用して撹拌した。撹拌しながら、化合物（ａ）を溶媒に添加した。化合物（ａ）が溶解するまで撹拌を続けた。乾燥した溶液を濾過した。
２．Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００又はヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５を工程１の溶液に添加した。混合物が均質化するまで撹拌した。
３．２つの混合物を適切な噴霧乾燥機（ＰＳＤ－１）を使用して噴霧乾燥させ、噴霧乾燥生成物を回収した。

得られた粉末を、トレイオーブン乾燥機を用いて乾燥させ、回収した。

^ａ加工中に（乾燥により）除去される。

ＳＤ１粉末を含む錠剤の製造（製剤については表８を参照）。
１．ＳＤ１粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムを一緒に篩にかけ、次いでビンブレンダー中でブレンドした。
２．混合物をローラー圧縮機ＷＰ－１２０でローラー圧縮し、得られた顆粒を回収した。
３．クロスカルメロースナトリウム及び微結晶セルロースを一緒に篩にかけ、工程２で得られた乾燥顆粒に添加し、混合物をビンブレンダー中でブレンドした。
４．篩にかけたステアリン酸マグネシウムを追加し、得られた混合物をビンブレンダーでブレンドした。
５．ＸＬ １００ Ｋｏｒｓｃｈ錠剤プレスを使用してブレンド物を錠剤に圧縮した。

ＳＤ２粉末を含む錠剤の製造（製剤については表９を参照）
１．ＳＤ２粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムを一緒に篩にかけ、次いでビンブレンダー中でブレンドした。
２．混合物をローラー圧縮機ＷＰ－１２０でローラー圧縮し、得られた顆粒を回収した。
３．クロスカルメロースナトリウム及び微結晶セルロースを一緒に篩にかけ、工程２で得られた乾燥顆粒に添加し、混合物をビンブレンダー中でブレンドした。
４．篩にかけたステアリン酸マグネシウムを追加し、得られた混合物をビンブレンダーでブレンドした。
５．ＸＬ １００ Ｋｏｒｓｃｈ錠剤プレスを使用してブレンド物を錠剤に圧縮した。

実施例９：絶食させたイヌにおける錠剤の経口投与後の薬物動態。
薬物動態（ＰＫ）試験を、上記の錠剤７及び１０を用いて行った。この錠剤を絶食状態のオスのビーグル犬（Ｎ＝３）に１回、２回又は３回経口投与した。結果を表１４に示す。

平均±標準偏差
ＡＵＣ＝血漿濃度－時間曲線下の面積、ＡＵＣ_ｌａｓｔ＝血漿レベルの最終時点までに計算されたＡＵＣ、ＡＵＣ_∞＝血漿プロファイルの無限大時間への外挿を使用して計算されたＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ＝観察された最大血漿濃度、Ｎ：動物の数、Ｔ_ｍａｘ＝観測された最大血漿濃度に対応する時間。

実施例１０：絶食及び摂食させたイヌにおける錠剤の経口投与後の薬物動態。
薬物動態（ＰＫ）試験を、上記の錠剤９及び１２を用いて行った。３個の錠剤を絶食及び摂食条件のオスのビーグル犬（Ｎ＝３）に経口投与した。結果を表１５に示す。

平均±標準偏差
ＡＵＣ＝血漿濃度－時間曲線下の面積；ＡＵＣ_ｌａｓｔ＝血漿レベルの最終時点までに計算されたＡＵＣ、ＡＵＣ_∞＝血漿プロファイルの無限大時間への外挿を使用して計算されたＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ＝観察された最大血漿濃度、Ｎ：動物の数、Ｔ_ｍａｘ＝観測された最大血漿濃度に対応する時間。

イヌにおける薬物動態データは、ＡＵＣ値が絶食状態と摂食状態とで同様であることを明確に示し、このことは食事の影響がないことを示している。したがって、この製剤は、食事の有無によらずＡＰＩを放出する。これは、患者コンプライアンスの観点から有益である。したがって、本発明による製剤は、他の製剤と比較して食事の効果が低減され得る。

本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載しているが、そのような実施形態は単なる例として提示されていることは当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく多くの変形、変更、及び代用が想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実施する際に使用されてもよく、これらの特許請求の範囲内の実施形態及びそれらの均等物がそれによって包含されることが理解されるべきである。

Claims (15)

1. 医薬製剤であって、
   ａ）医薬品有効成分と、
   ｂ１）メタクリル酸コポリマー、又は
   ｂ２）セルロース誘導体と、を含み、
   前記医薬品有効成分が、デングウイルス複製阻害剤である、医薬製剤。
2. 前記医薬製剤が、固体製剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
3. 前記医薬品有効成分と、前記メタクリル酸コポリマー又は前記セルロース誘導体のうちの１つとが、４：１ｗ／ｗ～１：５ｗ／ｗの比で前記製剤中に存在する、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
4. 前記メタクリル酸コポリマーが、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、及びそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
5. 前記セルロース誘導体が、２５℃のＨ２Ｏ中の２重量％溶液において３～５０００ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を有し、かつ、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｅ５０、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ及びＨＰＭＣ－ＡＳを含む群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
6. 前記製剤が、前記製剤の総重量に対して、最大４０重量％、好ましくは最大３０重量％、好ましくは最大２５重量％の前記医薬品有効成分を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
7. 前記製剤が、崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、湿潤剤、滑剤、浸透圧剤、着色剤、可塑剤、及びコーティングから選択される１つ又は２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
8. 前記製剤が、前記製剤の顆粒内相を形成する複数の顆粒、及び前記製剤の顆粒外相を形成する１つ又は２つ以上の賦形剤を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
9. 前記医薬品有効成分が、式（Ｉ）の化合物、
   

   

   その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は多形体であり、前記化合物が、以下：
   Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨ又はＣＨ_３である化合物、
   Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、又はＦであり、Ｒ_２がＯＣＨ_３であり、Ｒ_３がＨである化合物、
   Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２がＯＣＨ_３であり、Ｒ_３がＣＨ_３である化合物、
   Ｒ_１がＣＨ_３であり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨである化合物、
   Ｒ_１がＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＨである化合物、
   Ｒ_１がＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＯＣＨ_３であり、Ｒ_３がＨである化合物、及び
   Ｒ_１がＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＣＨ_３である化合物、
   の群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
10. 式（Ｉ）の前記化合物が、
    

    

    又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは多形体である、請求項９に記載の医薬製剤。
11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、固体剤形。
12. 前記製剤が０．５ｍｇ～１０００ｍｇの前記医薬品有効成分を含み、好ましくは、前記製剤が１ｍｇ～１０００ｍｇの前記医薬品有効成分を含み、好ましくは、前記製剤が２ｍｇ～５００ｍｇの前記医薬品有効成分を含む、請求項１１に記載の固体剤形。
13. デングウイルス感染症の治療又は予防に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
14. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスであって、
    ａ）ＡＰＩを溶媒に溶解させて、溶液を形成する工程と、
    ｂ）前記メタクリル酸コポリマー又は前記セルロース誘導体を、（ａ）で形成された前記溶液と混合し、それによって混合物を得る工程と、
    ｃ）前記混合物を噴霧乾燥して、固体分散体を得る工程と、
    ｄ）任意選択的に、前記固体分散体を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とブレンドする工程と、を含み、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬製剤を提供する、プロセス。
15. 前記医薬品有効成分が、式（Ｉ）の化合物、
    

    

    その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は多形体であり、前記化合物が、以下：
    Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨ又はＣＨ_３である化合物、
    Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、又はＦであり、Ｒ_２がＯＣＨ_３であり、Ｒ_３がＨである化合物、
    Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２がＯＣＨ_３であり、Ｒ_３がＣＨ_３である化合物、
    Ｒ_１がＣＨ_３であり、Ｒ_２がＦであり、Ｒ_３がＨである化合物、
    Ｒ_１がＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＨである化合物、
    Ｒ_１がＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＯＣＨ_３であり、Ｒ_３がＨである化合物、及び
    Ｒ_１がＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＣＨ_３である化合物、
    の群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。