TW202110444A - 一種西達本胺藥物組合物及其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及藥物技術領域，揭露了一種西達本胺藥物組合物及其製備方法和用途。本發明所述藥物組合物包括西達本胺和作為載體的藥用腸溶輔料。本發明提供了含有西達本胺和藥用腸溶輔料的藥物組合物，組合物中西達本胺作為客體分子，藥用腸溶輔料為載體分子，本發明通過動物口服藥代試驗證明瞭西達本胺和藥用腸溶輔料組合物的生物利用度有大幅提高，同時降低藥物在胃腸道造成的不良反應，在保持療效的情況下，可降低服用劑量，較市售西達本胺片具有更重要的臨床意義。

Description

一種西達本胺藥物組合物及其製備方法和用途
本申請是以CN申請號為201910803057.8，申請日為2019年8月28日的申請為基礎，並主張其優先權，該CN申請的揭露內容在此作為整體引入本申請中。
本發明涉及藥物技術領域，具體涉及一種西達本胺藥物組合物及其製備方法和用途。
西達本胺是深圳微芯生物科技股份有限公司獨家發現的新分子實體藥物，作用機制新穎，是全球首個亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制劑和全球首個獲批治療外周T細胞淋巴瘤的口服藥物，屬於表觀遺傳調控劑類藥物。
西達本胺在水中的溶解度極小，生物利用度低，帶來臨床上藥物吸收差、服用劑量高、消化道毒性較高等缺點。因此，提高西達本胺生物利用度以減少藥物用量、降低藥物生產成本、降低消化道毒性方面具有重要意義。
CN201310364845.4揭露了一種西達苯胺固體分散製劑，含有活性成分以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。其採用口服方式給藥，用藥方便，但並未研究和改進西達本胺的溶解度，穩定性以及生物利用度。
CN201410016221.8揭露了一種西達本胺固體分散體及其製備方法與應用，較佳劑型為由西達本胺與聚維酮K30按重量比為1：5製成的固體分散體的片劑，該固體分散體中西達本胺可以以分子形式或無定形狀態高度分散在水溶性載體材料中。結果顯示，該固體分散體在水中的溶解度為66.7μg/mL，溶出度為79.1%。市售西達本胺固體分散體片劑採用的即是該配方。
CN201610855106.9揭露了一種E構型苯甲醯胺類化合物的固體分散體，通過使西達本胺與共聚維酮（尤其按重量比1：2至1：10）進行組合，式(I)化合物可以以分子形式或無定形狀態高度分散在共聚維酮中，改善了式(I)化合物的水溶性，提高其溶出速率，並且還提高了所形成的固體分散體的穩定性。
本領域對獲得具有更高生物利用度的西達本胺製劑仍有巨大需求。
有鑑於此，本發明的目的在於提供一種西達本胺藥物組合物及其製備方法，以提高西達本胺的生物利用度。該藥物組合物和製備方法可應用於與西達本胺相關的藥物製備、疾病治療等領域。
本文所用術語“載體”是指用於包埋西達本胺的材料，其可使西達本胺溶解或分散於該材料中。
本文所用術語“固體分散體”是指藥物以分子、無定型、微晶態等高度分散狀態均勻分散或分佈於分散介質（例如本文所述載體）中形成的一種以固體形式存在的分散系統。
為實現上述發明目的，本發明提供如下技術方案： 在一個方面，本發明提供一種西達本胺藥物組合物，其含有西達本胺和作為載體的藥用腸溶輔料。
本發明所述西達本胺具有式（1）所示結構，其化學名稱為N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯醯基]氨甲基]苯甲醯胺，在其結構式中，3-吡啶丙烯醯基的構型為E型。
Figure 02_image001
式（I）
在一些實施方案中，本發明提供了提高生物利用度效果較佳的藥用腸溶輔料，選自醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纖維素苯三酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸脂和丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上。
在一些實施方案中，該西達本胺與藥用腸溶輔料的質量比為1：1至1：100，更佳為1：1至1：20，最佳1：1至1：10，例如為1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：20、1：30、1：40、1：50、1：60、1：70、1：80、1：90或1：100。在一些具體實施方式中，該質量比為1：3、1：5、1：8、1：50或1：100。
本發明以西達本胺製劑常規藥用輔料聚乙烯吡咯烷酮K30（在其他藥物中K30具備提高生物利用度的作用）為載體製備固體分散劑，以其為對照和本發明所述西達本胺藥物組合物進行生物利用度的對比，結果顯示，固體分散劑的AUC（藥時曲線下麵積）僅為本發明藥物組合物AUC的60%左右，藥物最大濃度僅為836.1ng/ml，而本發明藥物組合物的最大濃度可達2059.9ng/ml。另一方面，與市售愛譜沙西達本胺固體分散劑對比，本發明藥物組合物在不同時間點的血漿中藥物濃度均顯著高於市售藥物。
基於以上顯著的技術優勢，本發明提供該藥物組合物在製備西達本胺製劑和/或用於治療與組蛋白去乙醯化酶作用機制相關疾病的藥物中的用途。
在一些實施方案中，該與組蛋白去乙醯化酶作用機制相關疾病選自癌症、病毒性疾病、自身免疫疾病和血液系統疾病。
在上述應用基礎上，本發明的另一個方面還提供了一種西達本胺製劑，包含本發明所述西達本胺藥物組合物。在一些實施方案中，基於該製劑中包含的所有物質的總重量，該製劑包含20%至60%重量範圍的前文所述西達本胺藥物組合物，例如，20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%重量。
在一些實施方案中，該製劑包括前文所述西達本胺藥物組合物和藥學上可接受的輔料。在一些實施方案中，該製劑為片劑、膠囊劑、丸劑、口服液體製劑、顆粒劑、散劑、膏劑或滴丸劑。在一些實施方案中，該製劑均可製備為緩釋藥劑、控釋藥劑等任何釋放形式的藥劑。
該藥學上可接受的輔料可根據需要製備的劑型進行調整選擇。在本發明中該輔料可選自填充劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑中的一種或兩種以上。填充劑的量可以是0%至90%，較佳30%至80%，例如40%至80%、5%-20%，再例如5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或80%；崩解劑的量可以是0%至10%，較佳3%至8%，例如0.5%至6%，再例如0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%或10%；黏合劑的量可以是0%至20%，較佳0%至5%，例如0%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%；pH調節劑的量可以是0%至20%，較佳0%至5%；潤滑劑的量可以是0%至5%，較佳0.2%至1%，例如0%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%。
在一些實施方案中，該填充劑選自乳糖、玉米澱粉、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、十六醇、十八醇、乙基纖維素、預膠化澱粉、蔗糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸氫鈣、磷酸鈣、黃原膠和膠體二氧化矽中的一種或兩種以上； 該崩解劑選自澱粉、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素中的一種或兩種以上； 該黏合劑選自水、乙醇、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和共聚維酮中的一種或兩種以上； 該潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬酯富馬酸鈉、聚乙二醇4000至8000、微粉矽膠和滑石粉中的一種或兩種以上。
在一些實施方案中，該西達本胺製劑為膠囊劑，基於該膠囊劑的總重量，該膠囊劑包含： i）25%至35%重量的本文所述的藥物組合物； ii）62%至72%重量的填充劑； iii）1%至3%重量的崩解劑；和 iv）1%至2%重量的潤滑劑； 或者， 25%至35%重量的本文所述的藥物組合物以及空白丸芯；較佳地，該空白丸芯為微晶纖維素空白丸芯。
在一些實施方案中，該西達本胺製劑為膠囊劑，基於該膠囊劑的總重量，每1000粒該膠囊劑包含：
西達本胺 5g；
丙烯酸樹脂L100-55 15g；
甘露醇 20g；
微晶纖維素 35g；
交聯羧甲基纖維素鈉 2g；
羥丙甲基纖維素 2g；和
硬脂酸鎂 1g。
在一些實施方案中，該西達本胺製劑為膠囊劑，基於該膠囊劑的總重量，每1000粒該膠囊劑包含：
西達本胺 5g；
醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯 40g；和
微晶纖維素空白丸芯 100g。
在一些實施方案中，該西達本胺製劑為片劑，基於該片劑的總重量，該片劑包含： i）20%至50%重量的本文所述的藥物組合物； ii）40%至70%重量的填充劑； iii）3%至8%重量的崩解劑； iv）0.5%至2%重量的潤滑劑； v）0%至5%重量的黏合劑。
在一些實施方案中，該西達本胺製劑為片劑，基於該片劑的總重量，每1000片該片劑包含：
西達本胺 5g；
羥丙甲基纖維素酞酸酯 25g；
甘露醇 40g；
微晶纖維素 51g；
羧甲基澱粉鈉 5g；
聚乙烯吡咯烷酮 3g；和
硬脂酸鎂 1g。
在一些實施方案中，該西達本胺製劑為片劑，基於該片劑的總重量，每1000片該片劑包含：
西達本胺 5g；
醋酸纖維素苯三酸酯 50g；
磷酸氫鈣 15g；
玉米澱粉 40g；
交聯聚維酮 5g；
羥乙基纖維素 3g；
硬酯富馬酸鈉 1g；
尤特奇L100-55 4.5g；
檸檬酸三乙酯 0.45g；和
滑石粉 1.1g。
在一些實施方案中，該西達本胺製劑為顆粒劑，基於該顆粒劑的總重量，該顆粒劑包含： i）50%至60%重量的本文所述的藥物組合物； ii）30%至50%重量的填充劑；和 iii）1%至5%重量的崩解劑。
在一些實施方案中，該西達本胺製劑為顆粒劑，基於該顆粒劑的總重量，每1000粒該顆粒劑包含：
西達本胺 5g；
聚乙烯醇酞酸酯 250g；
乳糖 200g；
羥丙基纖維素 10g；
低取代羥丙基纖維素鈉 5g；和
二氧化矽 2g。
在一些實施方案中，該西達本胺製劑為乾混懸劑，基於該乾混懸劑的總重量，該乾混懸劑包含： i）40%至50%重量的本文所述的藥物組合物； ii）40%至60%重量的填充劑；和 iii）0.2%至1%重量的崩解劑。
在一些實施方案中，該西達本胺製劑為乾混懸劑，基於該乾混懸劑的總重量，每1000粒該乾混懸劑包含：
西達本胺 5g；
醋酸纖維素酞酸酯 500g；
甘露醇 500g；
羧甲基纖維素鈉 5g；
黃原膠 5g；和
二氧化矽 5g。
此外，在另一個方面，本發明還提供了該藥物組合物的製備方法，其包括將西達本胺和本文所述藥用腸溶輔料以溶劑揮發法或熱熔擠出法製備該藥物組合物的步驟。
在一些實施方案中，本發明採用溶劑揮發法製備該藥物組合物，其中的溶劑選自藥學上可用的醇、丙酮、四氫呋喃或其任意混合。
在一些實施方案中，該醇為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇和丙醇中的一種或兩種以上。
在一些具體實施方式中，該藥物組合物的製備方法為：將西達本胺和該藥用腸溶輔料溶於溶劑中，將獲得的溶液進行旋蒸或者噴霧乾燥，即得。
在另一個方面，本發明提供該西達本胺藥物組合物或西達本胺製劑在製備HDAC抑制劑中的用途。
在另一個方面，本發明提供該一種抑制HDAC的方法，其包括向有此需要的受試者施用有效量的本文所述西達本胺藥物組合物或西達本胺製劑的步驟。
在另一個方面，本發明提供一種治療與組蛋白去乙醯化酶作用機制相關疾病的方法，其包括向有此需要的受試者施用有效量的本文所述西達本胺藥物組合物或西達本胺製劑的步驟。
在一些實施方案中，該與組蛋白去乙醯化酶作用機制相關疾病選自癌症、病毒性疾病、自身免疫疾病和血液系統疾病。
由以上技術方案可知，本發明提供了含有西達本胺和特定藥用腸溶輔料的藥物組合物，組合物中西達本胺作為客體分子，藥用腸溶輔料為載體分子，本發明通過動物口服藥代試驗證明瞭西達本胺和藥用腸溶輔料組合物的生物利用度有大幅提高，同時降低藥物在胃腸道造成的不良反應，在保持療效的情況下，可降低服用劑量，較市售西達本胺片具有更重要的臨床意義。
本發明揭露了一種西達本胺藥物組合物及其製備方法和應用，本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進製程參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明所述藥物組合物及其製備方法和應用已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述藥物組合物及其製備方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。
以下就本發明所提供的一種西達本胺藥物組合物及其製備方法和應用做進一步說明。 實施例1：對照西達本胺固體分散製劑
以聚乙烯吡咯烷酮K30為載體製備西達本胺固體分散體，其中西達本胺：聚乙烯吡咯烷酮K30比例為1：5，西達本胺固體分散體製備方法如下： 處方：
西達本胺 2g
聚乙烯吡咯烷酮K30 10g
乙醇 適量
製備方法如下： （1）準確稱量西達本胺和聚乙烯吡咯烷酮K30，90℃水浴，溶於適量乙醇中，形成透明溶液； （2）將步驟（1）形成的溶液90℃旋蒸，乾燥，形成固體分散體； （3）將步驟（2）所得的固體分散體取出粉碎，製備成西達本胺固體分散體粉末。 實施例2：本發明西達本胺藥物組合物
以醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯為載體製備西達本胺藥物組合物，其中西達本胺：醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯比例為1：3，西達本胺藥物組合物製備方法如下： 處方：
西達本胺 2g
醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯 6g
乙醇 適量
製備方法如下： （1）準確稱量西達本胺和醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯，90℃水浴，溶於適量乙醇中，形成透明溶液； （2）將步驟（1）形成的溶液90℃旋蒸，乾燥，形成固體分散體； （3）將步驟（2）所得的固體分散體取出粉碎，製備成西達本胺藥物組合物粉末。 實施例3：大鼠藥代動力學試驗
選擇健康大鼠12隻，隨機分成2組，每組6隻（雌性3隻、雄性3隻），分別為西達本胺固體分散體組、西達本胺-醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯（1：3）組。試驗期間，大鼠給藥前禁食過夜，給藥前眼眶取血，分離血漿，作為0h的血藥濃度樣品。灌胃液採用純化水分散，灌胃液為濃度2mg/ml，每隻大鼠分別灌服劑量西達本胺20mg/kg。給藥後，分別在15min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h採集血樣，每個樣品採集約0.5ml，肝素鈉抗凝，採集後放置冰上，並於1小時之內離心分離血漿，-80℃保存待測。用LC-MS/MS測其血漿中藥物濃度。檢測結果見表1和圖1。 表1 大鼠藥代數據對比表
參數(ng/ml) 實施例1 實施例2
AUC(0-t) 2271.4 3716.4
Cmax 836.1 2059.9
根據表1和圖1的檢測結果可見，與西達本胺固體分散體片相比，含有醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯的西達本胺藥物組合物，能顯著提高西達本胺的生物利用度。 實施例4：含有本發明所述西達本胺藥物組合物的片劑
以羥丙甲基纖維素酞酸酯為載體製備西達本胺藥物組合物，其中西達本胺：羥丙甲基纖維素酞酸酯比例為1：5，西達本胺片劑及製備方法如下： 處方：
西達本胺 5g
羥丙甲基纖維素酞酸酯 25g
甘露醇 40g
微晶纖維素 51g
羧甲基澱粉鈉 5g
聚乙烯吡咯烷酮 3g
硬脂酸鎂 1g
乙醇 適量
水 適量
製成 1000片（粒）
製備方法： （1）準確稱量西達本胺和羥丙甲基纖維素酞酸酯，並將其溶於乙醇中，溶解形成透明溶液； （2）將步驟（1）所得的溶液進行噴霧乾燥，製得西達本胺-羥丙甲基纖維素酞酸酯組合物； （3）將步驟（2）所得的組合物與甘露醇、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，加水進行濕法制粒，製得軟材； （4）將步驟（3）所得的軟材進行乾燥，製得乾燥顆粒； （5）將步驟（4）所得乾燥顆粒中加入硬脂酸鎂，進行總混； （6）將步驟（5）所得總混物料經壓片製得片劑。 實施例5：含有本發明所述西達本胺藥物組合物的顆粒劑
以聚乙烯醇酞酸酯為載體製備西達本胺藥物組合物，其中西達本胺：聚乙烯醇酞酸酯比例為1：50，西達本胺顆粒劑及製備方法如下： 處方：
西達本胺 5g
聚乙烯醇酞酸酯 250g
乳糖 200g
羥丙基纖維素 10g
低取代羥丙基纖維素鈉 5g
二氧化矽 2g
四氫呋喃/乙醇（1：1） 適量
水 適量
製成 1000片（粒）
製備方法： （1）準確稱量西達本胺和聚乙烯醇酞酸酯，並將其溶於四氫呋喃/乙醇（1：1）中，溶解形成溶液； （2）將步驟（1）所得的溶液進行噴霧乾燥，製得西達本胺-聚乙烯醇酞酸酯組合物； （3）將步驟（2）所得的組合物與乳糖、羥丙基纖維素和低取代羥丙甲基纖維素混合均勻，加水製得軟材，搖擺顆粒劑製得顆粒； （4）將步驟（3）所得的顆粒進行乾燥，製得乾燥顆粒； （5）將步驟（4）所得乾燥顆粒中加入二氧化矽，混合均勻； （6）將步驟（5）所得混物料經裝袋，製得顆粒劑。 實施例6：含有本發明所述西達本胺藥物組合物的膠囊劑
以丙烯酸樹脂L100-55為載體製備西達本胺藥物組合物，其中西達本胺：丙烯酸樹脂L100-55比例為1：3，西達本胺膠囊劑及製備方法如下： 處方：
西達本胺 5g
丙烯酸樹脂L100-55 15g
甘露醇 20g
微晶纖維素 35g
交聯羧甲基纖維素鈉 2g
羥丙甲基纖維素 2g
硬脂酸鎂 1g
丙酮 適量
水 適量
製成 1000片（粒）
製備方法： （1）準確稱量西達本胺和丙烯酸樹脂L100-55，並將其溶於丙酮中，溶解形成透明溶液； （2）將步驟（1）所得的溶液進行真空旋轉蒸發，製得西達本胺-丙烯酸樹脂L100-55組合物； （3）將步驟（2）所得的組合物與甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素混合均勻，加水製得軟材，搖擺顆粒劑製得顆粒； （4）將步驟（3）所得的顆粒進行乾燥，製得乾燥顆粒； （5）將步驟（4）所得乾燥顆粒中加入硬脂酸鎂，進行總混； （6）將步驟（5）所得總混物料經填充膠囊，製得膠囊劑。 實施例7：含有本發明所述西達本胺藥物組合物的乾混懸劑
以醋酸纖維素酞酸酯為載體製備西達本胺藥物組合物，其中西達本胺：醋酸纖維素酞酸酯比例為1：100，西達本胺乾混懸劑及製備方法如下： 處方：
西達本胺 5g
醋酸纖維素酞酸酯 500g
甘露醇 500g
羧甲基纖維素鈉 5g
黃原膠 5g
二氧化矽 5g
丙酮 適量
水 適量
製成 1000片（粒）
製備方法： （1）準確稱量西達本胺和醋酸纖維素酞酸酯，並將其溶於乙醇中，溶解形成透明溶液； （2）將步驟（1）所得的溶液進行噴霧乾燥，製得西達本胺-醋酸纖維素酞酸酯組合物； （3）在攪拌條件下，向純化水中加入羧甲基纖維素鈉，持續攪拌至完全溶解； （4）將步驟（2）所得的組合物與甘露醇混合均勻，加入步驟（3）得到的羧甲基纖維素鈉溶液，進行濕法制粒； （5）將步驟（4）所得的顆粒進行乾燥，製得乾燥顆粒； （6）將步驟（5）所得乾燥顆粒中加入黃原膠和二氧化矽，混合整粒； （7）將步驟（6）得到乾混懸劑粉末分裝。 實施例8：含有本發明所述西達本胺藥物組合物的膠囊劑
以醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯為載體製備西達本胺藥物組合物，其中西達本胺：醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯比例為1：8，西達本胺膠囊劑及製備方法如下： 處方：
西達本胺 5g
醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯 40g
微晶纖維素空白丸芯 100g
製成 1000片（粒）
製備方法： （1）準確稱量西達本胺和醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯，並將其溶於乙醇中，溶解形成透明溶液； （2）將步驟（1）所得的溶液對微晶纖維素空白丸芯進行流化床上藥，製得含西達本胺微丸； （3）將步驟（2）所得微丸經填充膠囊，製得膠囊劑。 實施例9：含有本發明所述西達本胺藥物組合物的片劑
以醋酸纖維素苯三酸酯為載體製備西達本胺藥物組合物，其中西達本胺：醋酸纖維素苯三酸酯比例為1：10，西達本胺片劑及製備方法如下： 處方：
西達本胺 5g
醋酸纖維素苯三酸酯 50g
磷酸氫鈣 15g
玉米澱粉 40g
交聯聚維酮 5g
羥乙基纖維素 3g
硬酯富馬酸鈉 1g
尤特奇L100-55 4.5g
檸檬酸三乙酯 0.45g
滑石粉 1.1g
乙醇 適量
水 適量
製成 1000片（粒）
製備方法： （1）準確稱量西達本胺和醋酸纖維素苯三酸酯，並混合均勻； （2）將步驟（1）所得混合物熱熔擠出，製得西達本胺-羥丙甲基纖維素酞酸酯組合物； （3）將步驟（2）所得的組合物與磷酸氫鈣、玉米澱粉、交聯聚維酮、羥乙基纖維素混合均勻，加水進行濕法制粒，製得軟材； （4）將步驟（3）所得的軟材進行乾燥，製得乾燥顆粒； （5）將步驟（4）所得乾燥顆粒中加入硬酯富馬酸鈉，進行總混； （6）將步驟（5）所得總混物料經壓片製得片劑； （7）將尤特奇L100-55，檸檬酸三乙酯和滑石粉加入到適量乙醇中，攪勻，製成腸溶包衣液； （8）將步驟（7）配製得腸溶包衣液，對步驟（6）製得的片劑進行包衣，製得西達本胺腸溶包衣片。 實施例10：比格犬體內的藥代動力學研究
選擇健康比格犬12條，隨機分成四組，每組三隻，分別為市售西達本胺片劑組、實施例1西達本胺片劑組、實施例3西達本胺膠囊劑組和實施例5西達本胺膠囊劑組。試驗期間，比格犬給藥前禁食過夜，給藥前採集靜脈血，分離血漿，作為0h的血藥濃度樣品。每條犬分別灌服西達本胺20mg（4粒，5mg/粒）。給藥後，分別在15min、0.5h、1h、2h、4h、8h採集血樣，每個樣品採集約0.5ml，肝素鈉抗凝，採集後放置冰上，並於1小時之內離心分離血漿，用LC-MS/MS測其血漿中藥物濃度。檢測結果見2和圖2。 表2  LC-MS/MS測定不同時間點的各組犬血漿中藥物濃度（ng/ml）
時間（h） 市售片劑 實施例4 片劑 實施例6 膠囊劑 實施例8 膠囊劑
0.25 0.50 1.00 2.00 4.00 8.00 110.291 222.878 416.646 213.347 50.908 19.411 754.028 953.046 1461.740 1049.735 298.286 95.123 555.006 1021.364 1236.307 891.904 336.756 71.706 655.453 1036.435 1332.347 966.674 327.331 74.923
根據表2和圖2的檢測結果可見，與市售的西達本胺固體分散體片劑（注冊商標愛譜沙）相比，西達本胺與本發明藥用輔料形成組合物後，有效提高了西達本胺在生物體內的生物利用度。
以上所述僅是本發明的較佳實施方式，應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護範圍。
圖1係顯示西達本胺藥物組合物大鼠藥代實驗結果； 圖2係顯示市售西達本胺片劑、實施例4西達本胺片劑、實施例6西達本胺膠囊劑、實施例8西達本胺膠囊劑犬血漿中平均血藥濃度-時間曲線圖。

Claims (11)

  1. 一種西達本胺藥物組合物，其含有西達本胺和作為載體的一藥用腸溶輔料。
  2. 如請求項1所述之藥物組合物，其中，該藥用腸溶輔料選自醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纖維素苯三酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸脂和丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上。
  3. 如請求項1或請求項2所述之藥物組合物，其中，該西達本胺與藥用腸溶輔料的質量比為1：1至1：100。
  4. 一種西達本胺製劑，包含如請求項1至請求項3中任一項所述之西達本胺藥物組合物。
  5. 如請求項4所述之製劑，其為片劑、膠囊劑、丸劑、口服液體製劑、顆粒劑、散劑、膏劑或滴丸劑。
  6. 如請求項1至請求項3中任一項所述之藥物組合物在製備一西達本胺製劑中的用途。
  7. 如請求項1至請求項3中任一項所述之藥物組合物或如請求項5或請求項6所述之製劑在製備一用於治療與組蛋白去乙醯化酶作用機制相關疾病的藥物中的用途。
  8. 如請求項7所述之用途，其中，該與組蛋白去乙醯化酶作用機制相關疾病包括癌症、病毒性疾病、自身免疫疾病和血液系統疾病。
  9. 如請求項1至請求項3中任一項所述之藥物組合物的製備方法，其包括將西達本胺和藥用腸溶輔料以一溶劑揮發法或一熱熔擠出法製備該藥物組合物的步驟。
  10. 如請求項9所述之製備方法，其中，該溶劑揮發法中的溶劑選自藥學上可用的醇、丙酮、四氫呋喃或其任意組合。
  11. 如請求項10所述之製備方法，其中，該醇為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇和丙醇中的一種或兩種以上。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT901786E (pt) * 1997-08-11 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada
JP5159012B2 (ja) * 1999-12-23 2013-03-06 メイン・ファ−マ・インタ−ナショナル・プロプライエタリ−・リミテッド 不良溶解性の薬物に対する改良された医薬組成物
CN101121755B (zh) * 2006-08-08 2012-04-11 信越化学工业株式会社 低取代羟丙基纤维素粉末及其制备方法
EP2389932A1 (en) * 2010-05-28 2011-11-30 Lunamed AG Compositions for use in genetic disorders comprising 4-phenyl-butyric acid and its salts
CN103432077A (zh) * 2013-08-21 2013-12-11 北京淦航医药科技有限公司 西达苯胺固体分散制剂
CN104771363A (zh) * 2014-01-14 2015-07-15 深圳微芯生物科技有限责任公司 一种西达本胺固体分散体及其制备方法与应用
CN103880736B (zh) * 2014-04-04 2017-05-17 深圳微芯生物科技有限责任公司 一种e构型苯甲酰胺类化合物及其药用制剂与应用
CN107865826B (zh) * 2016-09-27 2020-06-30 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种e构型苯甲酰胺类化合物的固体分散体
CN106619521B (zh) * 2016-12-30 2019-11-05 广州新济药业科技有限公司 伊曲康唑肠溶性固体分散体及其制备方法和应用

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