TW202228719A - 含有引發血管病變之水溶性藥之組合物、含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液、套組、血管病變抑制劑、及含有非離子型界面活性劑之溶液 - Google Patents

Abstract

在使用引發血管病變之水溶性藥時，要求減輕血管炎或血管痛等血管病變。根據本發明，提供一種含有減輕血管病變所需之量之非離子型界面活性劑的含有引發血管病變之水溶性藥之組合物、含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液、及引發血管病變之水溶性藥製劑以及上述溶液之套組。

Description

含有引發血管病變之水溶性藥之組合物、含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液、套組、血管病變抑制劑、及含有非離子型界面活性劑之溶液

本發明係關於一種含有引發血管病變之水溶性藥之組合物、含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液、套組、血管病變抑制劑、及含有非離子型界面活性劑之溶液。

有報告稱，進行靜脈內投予之複數種醫藥製劑會引發血管炎或血管痛等血管病變。例如，關於作為靜脈注射用醫藥製劑之福沙吡坦製劑，已知會引發血管痛或血管炎等血管病變，且非專利文獻1中記載了臨床試驗中引發血管痛(血管炎)之頻度為20%以上，非專利文獻2中記載了臨床現場正在研究減輕血管病變之對策。

不難想像，引發血管炎或血管痛等血管病變會導致患者之治療積極性下降。非專利文獻3中記載了各抗癌劑引發血管病變之風險或安全管理之重要性，又，非專利文獻3中，作為引發血管炎或血管痛之要因，例舉出製劑之pH、藥劑本身之細胞毒殺性等，關於其對策，可藉由併用具有消炎作用等之地塞米松來抑制炎症。然而，如非專利文獻4所記載，地塞米松存在各種副作用，且其使用管理較困難，因此尋求一種副作用較少之防止血管痛、血管炎之方法。 [先前技術文獻] [非專利文獻]

[非專利文獻1]福沙吡坦(製品名PROEMEND)製品附件 [非專利文獻2]「減輕由注射用福沙吡坦所引起之靜脈炎之對策」、癌與化學療法 第42卷、第3期、p323～326、2015年(癌與化學療法公司) [非專利文獻3]「癌治療藥全知道BOOK」第1版(照林公司) [非專利文獻4]日本臨床腫瘤藥學會雜誌vol.14(2020年4月) [非專利文獻5]地塞米松磷酸酯鈉製品附件

[發明所欲解決之問題]

本發明之課題在於減輕因投予引發血管病變之藥所引起之血管病變。本發明之課題在於提供一種可減輕血管病變之含有引發血管病變之藥之組合物；用於調製上述組合物之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液；包含引發血管病變之水溶性藥製劑與含有上述水溶性藥之投予液調製用溶液之組合的套組；引發血管病變之水溶性藥之血管病變抑制劑；及用於與引發血管病變之水溶性藥組合使用之溶液。 [解決問題之技術手段]

本發明人等為了解決上述問題而進行了銳意研究，結果發現：相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之非離子型界面活性劑之組合物顯著抑制作為血管病變之要因之細胞毒殺性等。

即，本發明係關於以下之[1]至[20]。 [1]一種含有引發血管病變之水溶性藥之組合物，其相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之非離子型界面活性劑。 [2]如[1]所記載之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物，其中相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有2質量份以上之上述非離子型界面活性劑。 [3]如[1]或[2]所記載之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物，其中上述非離子型界面活性劑係選自由聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、聚山梨糖醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚氧乙烯聚氧丙烯二醇所組成之群中之一種以上。 [4]如[1]至[3]中任一項所記載之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物，其係含有引發血管病變之水溶性藥之製劑。 [5]如[1]至[3]中任一項所記載之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物，其係含有引發血管病變之水溶性藥之投予用溶液。 [6]一種含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液，其係含有非離子型界面活性劑者，且使用含有上述非離子型界面活性劑之溶液所調製之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液中，相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之上述非離子型界面活性劑。 [7]如[6]所記載之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液，其調製含有引發血管病變之水溶性藥之投予液，該投予液係相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有2質量份以上之上述非離子型界面活性劑。 [8]如[6]或[7]所記載之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液，其中上述非離子型界面活性劑係選自由聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、聚山梨糖醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇所組成之群中之一種以上。 [9]一種套組，其係包含引發血管病變之水溶性藥製劑、與含有非離子型界面活性劑之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液的組合者，且藉由上述溶液使引發血管病變之水溶性藥製劑溶解所調製之含有引發血管病變之水溶性藥之投予用溶液係相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之非離子型界面活性劑者。 [10]如[9]所記載之套組，其中藉由上述溶解液使引發血管病變之水溶性藥製劑溶解所調製之含有引發血管病變之水溶性藥之投予用溶液係相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有2質量份以上之非離子型界面活性劑者。 [11]如[9]或[10]所記載之套組，其中上述非離子型界面活性劑係選自由聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、聚山梨糖醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇所組成之群中之一種以上。 [12]一種血管病變抑制劑，其係含有非離子型界面活性劑之引發血管病變之水溶性藥之血管病變抑制劑，且相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，使用1質量份以上之上述非離子型界面活性劑。 [13]如[12]所記載之引發血管病變之水溶性藥之血管病變抑制劑，其中相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，使用2質量份以上之上述非離子型界面活性劑。 [14]如[12]或[13]所記載之引發血管病變之水溶性藥之血管病變抑制劑，其中上述非離子型界面活性劑係選自由聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、聚山梨糖醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇所組成之群中之一種以上。 [15]一種含有非離子型界面活性劑之溶液，其係與引發血管病變之水溶性藥組合使用者，且相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，使用1質量份以上之上述非離子型界面活性劑。 [16]如[15]所記載之溶液，其中相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，使用2質量份以上之上述非離子型界面活性劑。 [17]如[15]或[16]所記載之溶液，其中上述非離子型界面活性劑係選自由聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、聚山梨糖醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇所組成之群中之一種以上。 [18]如[1]至[17]中任一項所記載之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物、含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液、套組、血管病變抑制劑或溶液，其中上述引發血管病變之水溶性藥係選自由福沙吡坦、長春花屬生物鹼系藥、鉑系藥所組成之群中之藥劑。 [19]如[1]至[17]中任一項所記載之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物、含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液、套組、血管病變抑制劑或溶液，其中上述引發血管病變之水溶性藥係長春瑞賓。 [20]如[1]至[17]中任一項所記載之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物、含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液、套組、血管病變抑制劑或溶液，其中上述引發血管病變之水溶性藥係奧沙利鉑。 [發明之效果]

根據本發明，可減輕引發血管病變之水溶性藥之血管病變。進而，根據本發明，可期待減輕醫療從業人員之副作用或提高患者之生活品質之效果。

以下，對本發明之具體實施方式詳細地進行說明，但本發明並不受以下之實施方式任何限定，於本發明之一實施方式之目標範圍內可適當施加變更來實施。

＜含有引發血管病變之水溶性藥之組合物＞ 本發明之組合物之特徵在於：相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之非離子型界面活性劑。

本發明中之引發血管病變之水溶性藥並無特別限定，只要為可溶於水且引發血管病變之藥或其醫藥上所容許之鹽即可。作為此類藥之例，例如，抗癌劑可例舉：阿紮胞苷、克拉屈濱、吉西他濱等核酸系抗癌劑；多柔比星、表柔比星、氨柔比星等蒽環系抗癌劑；長春瑞賓或長春花鹼等長春花屬生物鹼系抗癌劑；順鉑或奧沙利鉑等鉑錯合物系抗癌劑；伊立替康、拓樸替康、埃立布林、普拉曲沙(pralatrexate)、苯達莫司汀、硼替佐米、羅米地辛、絲裂黴素C、磷酸依託泊苷、及氯化鐳或Lutetium(177Lu)oxodotreotide等放射性抗癌劑等。止吐劑可例舉：福沙吡坦、帕洛諾司瓊等；骨病變、高鈣血症治療劑可例舉：唑來膦酸等。除此以外，可例舉：右雷佐生等蒽環系抗癌劑之血管外滲治療劑；美羅培南等嗜中性球減少症合併發燒治療劑；伊班膦酸等骨質疏鬆症治療劑；艾司洛爾等心律不整治療劑；羥考酮、氫嗎啡酮等鎮痛劑；氯米帕明等抑鬱症治療劑；黏桿菌素、頭孢噻肟、頭孢曲松、達托黴素、替加環素(tigecycline)、特地唑胺磷酸酯、帕珠沙星(pazufloxacin)、米卡芬淨(micafungin)、左旋氧氟沙星等抗菌劑；羥鈷維生素等氰化物中毒解毒劑；甲吡唑(Fomepizole)等乙二醇-甲醇中毒解毒劑；咖啡因檸檬酸鹽等早產兒呼吸暫停治療劑；Florbetapir等顯像劑等。

本發明中之引發血管病變之水溶性藥之中，例如，福沙吡坦或其醫藥上所容許之鹽係具有選擇性NK1受體拮抗作用之止吐劑。日本專利第3073770號中記載了福沙吡坦可與各種無機酸及有機酸以及鹼形成鹽。作為此類酸加成鹽之例，可例舉：乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、甲磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、過硫酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一酸鹽；鹼鹽可例舉：銨鹽、鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽之類的鹼金屬鹽；鈣鹽及鎂鹽之類的鹼土金屬鹽；二環己胺鹽之類的與有機鹼之鹽；N-甲基-D-葡糖胺(葡甲胺)；及與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等胺基酸之鹽。福沙吡坦或其醫藥上所容許之鹽係𠰌啉速激肽受體拮抗藥，可藉由日本專利第3073770號中所記載之方法獲取。福沙吡坦或其醫藥上所容許之鹽較佳為可用作醫藥品用有效成分之品質水準。於本發明中，較佳為使用福沙吡坦葡甲胺。福沙吡坦葡甲胺揭示於日本專利第3073770號中，可藉由其中所記載之方法獲取。

本發明中之引發血管病變之水溶性藥之中，例如，長春花屬生物鹼系抗癌劑可例舉：長春瑞賓、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛等。長春花屬生物鹼系藥與各種無機酸及有機酸等形成鹽，其醫藥上所容許之鹽並無特別限定，只要為可用作醫藥品用有效成分之品質水準即可。此類鹽中，較佳者可例舉：酒石酸、鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽等。

本發明中之引發血管病變之水溶性藥之中，例如，鉑錯合物系抗癌劑可例舉：奧沙利鉑、順鉑、卡鉑等。

本發明中之非離子型界面活性劑並無特別限定，只要為能夠用作醫藥品添加物，抑制因引發血管病變之水溶性藥所引發之血管炎及血管痛，且不會阻礙引發血管病變之水溶性藥之水溶化之劑即可。此類非離子型界面活性劑例如可例舉：聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、聚山梨糖醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(泊洛沙姆 註冊商標)、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物、聚乙二醇-聚(丙交酯-CO-乙交酯)嵌段聚合物、聚乙二醇-聚(疏水性基修飾)胺基酸嵌段聚合物、聚乙二醇-聚己內酯嵌段聚合物等。上述非離子型界面活性劑可單獨使用，亦可混合2種以上使用。於本發明中，較佳為選自由聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、聚山梨糖醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇所組成之群中之一種以上，較佳為選自由Cremophor、聚山梨糖醇酯或聚氧乙烯氫化蓖麻油所組成之群中之一種以上，更佳為選自由Cremophor、聚山梨糖醇酯80或聚氧乙烯氫化蓖麻油60所組成之群中之一種以上。

關於本發明之組合物中所含有之非離子型界面活性劑之量，只要相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上即可，更佳為多於1質量份，進而較佳為2質量份以上。本發明之組合物中，較佳為相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有2質量份以上10質量份以下之非離子型界面活性劑。本發明之組合物中，引發血管病變之水溶性藥可使用引發血管病變之水溶性藥或其醫藥上所容許之鹽，非離子型界面活性劑之量係相對於去除抗衡離子成分後之引發血管病變之水溶性藥量而言者。例如，福沙吡坦製劑中，當組合物中含有245.3 mg之福沙吡坦葡甲胺時，含有150 mg之福沙吡坦。為了製作本發明之組合物，只要相對於福沙吡坦150 mg，含有1質量份以上即150 mg以上之非離子型界面活性劑即可。

本發明之組合物藉由相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之非離子型界面活性劑，可減輕投予引發血管病變之水溶性藥時所引起之血管病變。具體而言，可減輕血管炎，進而亦可減輕由血管炎所引起之血管痛。進而，可減輕因血管炎所產生之藥劑之血管外滲所引起之發紅、疼痛、硬結、糜爛、水皰、潰瘍、壞死等。認為因投予引發血管病變之水溶性藥所引起之血管病變係由高濃度藥液導致注射附近血管處產生組織細胞毒殺性所致。因此，認為投予非離子型界面活性劑會防止高濃度藥劑與組織細胞接觸，從而減輕血管病變。

本發明中之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物之形狀並無特別限定，只要相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之非離子型界面活性劑即可。可為預先添加了製劑所需之量之非離子型界面活性劑之態樣，亦可為如下態樣：以含有所需量之專用溶解液之形式提供給引發血管病變之水溶性藥製劑，在使用時添加至引發血管病變之水溶性藥製劑中。作為本發明之組合物，可例舉：冷凍乾燥製劑、液劑、RTU(Ready-to-use，備用)製劑等製劑形態；溶解有冷凍乾燥製劑之溶液；或為了進行投予而在輸液袋內進行了稀釋之投予用溶液。

本發明中之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物只要抑制因引發血管病變之水溶性藥所引發之血管病變，且不會阻礙引發血管病變之水溶性藥製劑之水溶化即可，亦可含有pH調整劑、穩定劑、等張劑、賦形劑、非離子型界面活性劑以外之界面活性劑等添加劑。又，此類添加劑之種類可為1種，或者混合2種以上。

此類添加劑之中，pH調整劑例如可例舉：鹽酸、磷酸、硼酸、碳酸等無機酸；抗壞血酸、乙酸等有機酸等酸性劑。又，可例舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物；磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機酸之鹼土金屬鹽等鹼性劑。又，亦可使用混合上述酸性劑及鹼性劑並調整了pH之緩衝劑。pH調整劑之使用量可適當調整以調整為上述目標範圍。

作為穩定劑，例如可例舉：抗壞血酸或其鹽、天冬胺酸或其鹽、乙醯色胺酸或其鹽、精胺酸或其鹽、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、肌醇、乙二胺四乙酸或其鹽、異抗壞血酸或其鹽、氯化鈉、果糖、木糖醇、檸檬酸或其鹽、甘胺酸、甘油、葡萄糖酸或其鹽、麩胺酸或其鹽、肌酸酐、乙酸或其鹽、環糊精、半胱胺酸或其鹽、酒石酸或其鹽、山梨醇、硫代乙醇酸或其鹽、硫代硫酸或其鹽、胺丁三醇、乳酸或其鹽、脲、蔗糖、組胺酸或其鹽、焦亞硫酸或其鹽、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇、甲硫胺酸、離胺酸或其鹽、磷酸或其鹽、白胺酸等。

作為等張劑，例如可例舉：氯化鈉、乳糖、蔗糖、肌醇、果糖、葡萄糖、甘胺酸、甘油、山梨醇、木糖醇、菸鹼醯胺、聚乙二醇、丙二醇、焦磷酸或其鹽等。

作為賦形劑，可例舉：氯化鈉、乳糖、蔗糖、肌醇、果糖、葡萄糖、甘胺酸、甘油、葡萄糖酸或其鹽、環糊精、酒石酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、聚乙二醇等。

作為非離子型界面活性劑以外之界面活性劑，可例舉：去氧膽酸鈉、熊去氧膽酸鈉、月桂基硫酸鈉等陰離子性界面活性劑；苄索氯銨等陽離子界面活性劑；卵磷脂等。

本發明之含有引發血管病變之水溶性藥之製劑之特徵在於：相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之非離子型界面活性劑。本發明可減輕投予引發血管病變之水溶性藥時所引起之血管病變。

本發明之含有引發血管病變之水溶性藥之製劑係相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之非離子型界面活性劑，為冷凍乾燥製劑、液劑、RTU製劑等製劑形態。於本發明中，較佳之非離子型界面活性劑及其量與上述相同。

本發明之引發血管病變之水溶性藥製劑除了含有引發血管病變之水溶性藥及非離子型界面活性劑以外，亦可含有pH調整劑、界面活性劑、穩定劑、等張劑、賦形劑、除非離子型界面活性劑以外之界面活性劑等醫藥製劑中通常使用之其他添加劑。於本發明中，可含有之添加劑與上述相同。

＜含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液＞ 本發明之含有引發血管病變之水溶性藥之投予用溶液含有非離子型界面活性劑。於本發明之含有引發血管病變之水溶性藥之投予用溶液中，使用含有上述非離子型界面活性劑之溶液所調製之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液係相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之上述非離子型界面活性劑。本發明可減輕投予引發血管病變之水溶性藥時所引起之血管病變。

本發明之含有引發血管病變之水溶性藥之投予用溶液較佳為經稀釋以便投予之投予用溶液。於本發明中，較佳之非離子型界面活性劑及其量與上述相同。

於本發明中，作為用於稀釋之溶劑，可例舉：注射用水、生理鹽水、5%葡萄糖水溶液。又，該等溶劑中亦可含有上述非離子型界面活性劑。

本發明之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液之特徵在於：於使用該溶液所調製之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液中，相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之非離子型界面活性劑。本發明可減輕投予引發血管病變之水溶性藥時所引起之血管病變。當投予引發血管病變之水溶性藥製劑中，相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，非離子型界面活性劑之量少於1質量份的引發血管病變之水溶性藥製劑時，藉由用本發明之含有非離子型界面活性劑之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液使其溶解，使得投予用溶液中之非離子型界面活性劑之量相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份為1質量份以上。藉此，可減輕投予引發血管病變之水溶性藥時所引起之血管病變。關於引發血管病變之水溶性藥製劑中，相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，非離子型界面活性劑之量少於1質量份的引發血管病變之水溶性藥製劑，例如可例舉：作為既有之福沙吡坦製劑之福沙吡坦葡甲胺點滴靜脈注射用製劑PROEMEND(註冊商標)、或藉由日本專利特開2019-73457中所記載之方法所製作之製劑。於上述福沙吡坦葡甲胺點滴靜脈注射用製劑PROEMEND(註冊商標)、或藉由日本專利特開2019-73457中所記載之方法所製作之製劑中，相對於福沙吡坦1質量份，含有0.5質量份之非離子型界面活性劑(聚山梨糖醇酯80)。

關於本發明之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液中所含有之非離子型界面活性劑之量，只要於所調製之含有引發血管病變之水溶性藥之投予用溶液中，相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之非離子型界面活性劑即可。相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，非離子型界面活性劑較佳為2質量份，更佳為2質量份以上10質量份以下。

於藉由本發明之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液所調製的含有引發血管病變之水溶性藥之投予用溶液中，相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，較佳為含有2質量份以上之非離子型界面活性劑，更佳為含有2質量份以上10質量份以下之非離子型界面活性劑。於本發明中，較佳之非離子型界面活性劑與上述相同。

本發明之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液亦可含有溶劑。作為可含有之溶劑，可例舉：注射用水、生理鹽水、5%葡萄糖水溶液。

本發明之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液除了含有非離子型界面活性劑及溶劑以外，亦可含有pH調整劑等。又，此類添加劑之種類可為1種，或者混合2種以上。此類添加劑之中，pH調整劑例如可例舉：鹽酸、磷酸、硼酸、碳酸等無機酸；抗壞血酸、乙酸等有機酸等酸性劑。又，可例舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物；磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機酸之鹼土金屬鹽等鹼性劑。又，亦可使用混合上述酸性劑及鹼性劑並調整了pH之緩衝劑。pH調整劑之使用量可適當調整以調整為上述目標範圍。界面活性劑以外之添加劑之中，作為穩定劑，例如可例舉：抗壞血酸或其鹽、天冬胺酸或其鹽、乙醯色胺酸或其鹽、精胺酸或其鹽、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、肌醇、乙二胺四乙酸或其鹽、異抗壞血酸或其鹽、氯化鈉、果糖、木糖醇、檸檬酸或其鹽、甘胺酸、甘油、葡萄糖酸或其鹽、麩胺酸或其鹽、肌酸酐、乙酸或其鹽、環糊精、半胱胺酸或其鹽、酒石酸或其鹽、山梨醇、硫代乙醇酸或其鹽、硫代硫酸或其鹽、胺丁三醇、乳酸或其鹽、脲、蔗糖、組胺酸或其鹽、焦亞硫酸或其鹽、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇、甲硫胺酸、離胺酸或其鹽、磷酸或其鹽、白胺酸等。又，界面活性劑以外之添加劑之中，作為等張劑，例如可例舉：氯化鈉、乳糖、蔗糖、肌醇、果糖、葡萄糖、甘胺酸、甘油、山梨醇、木糖醇、菸鹼醯胺、聚乙二醇、丙二醇、焦磷酸或其鹽等。

本發明之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液之形態可為使引發血管病變之水溶性藥製劑溶解之專用溶液、或填充於投予用輸液袋中者。

＜套組＞ 根據本發明，提供一種套組，其包含引發血管病變之水溶性藥製劑、與含有非離子型界面活性劑之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液的組合。

本發明之包含引發血管病變之水溶性藥製劑與含有非離子界面活性劑之溶液之組合的套組係如下套組：在藉由上述溶液使引發血管病變之水溶性藥製劑溶解之後，成為相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之非離子型界面活性劑之含有引發血管病變之水溶性藥之投予用溶液。藉由採用包含引發血管病變之水溶性藥製劑與含有非離子界面活性劑之溶液之組合的套組，可不改變引發血管病變之水溶性藥製劑之配方，無需顧慮因配方改變導致保存穩定性下降，在使用時追加所需量之非離子型界面活性劑。

於使用本發明之包含引發血管病變之水溶性藥製劑與含有非離子界面活性劑之溶液之組合之套組所調製的含有引發血管病變之水溶性藥之投予用溶液中，相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，較佳為含有2質量份以上之非離子型界面活性劑，更佳為含有2質量份以上10質量份以下之非離子型界面活性劑。於本發明中，較佳之非離子型界面活性劑與上述相同。

本發明中之引發血管病變之水溶性藥製劑並無特別限制，只要為引發血管病變之水溶性藥製劑中，相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，非離子型界面活性劑之量少於1質量份，且為通常使用之引發血管病變之水溶性藥製劑即可。例如，作為福沙吡坦製劑，例如可例舉：作為既有之福沙吡坦製劑之福沙吡坦葡甲胺點滴靜脈注射用製劑PROEMEND(註冊商標)、或藉由日本專利特開2019-73457中所記載之方法所製作之製劑。

＜血管病變抑制劑＞ 本發明之引發血管病變之水溶性藥之血管病變抑制劑含有非離子型界面活性劑，且相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，使用1質量份以上之上述非離子型界面活性劑。認為因投予引發血管病變之水溶性藥所引起之血管病變係由高濃度溶液導致注射附近血管處產生組織細胞毒殺性所致。因此，認為投予含有非離子型界面活性劑之引發血管病變之水溶性藥之血管病變抑制劑，會防止高濃度藥劑與組織細胞接觸，從而減輕血管病變。引發血管病變之水溶性藥所引起之血管炎及血管痛之抑制劑可作為含有引發血管病變之水溶性藥之投予用溶液，與引發血管病變之水溶性藥製劑同時投予，亦可在投予引發血管病變之水溶性藥製劑之前投予(前投予)。

於本發明之引發血管病變之水溶性藥之血管病變抑制劑中，相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，較佳為使用2質量份以上之非離子型界面活性劑，更佳為使用2質量份以上10質量份以下之非離子型界面活性劑。於本發明中，較佳之非離子型界面活性劑與上述相同。當在所投予之引發血管病變之水溶性藥製劑中，相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有0.5質量份之非離子型界面活性劑時，本發明之福沙吡坦之血管病變抑制劑中所含有之非離子型界面活性劑只要為0.5質量份以上即可。當在所投予之引發血管病變之水溶性藥製劑中，相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有0.5質量份之非離子型界面活性劑時，本發明之引發血管病變之水溶性藥之血管病變抑制劑中所含有之非離子型界面活性劑較佳為1.5質量份以上，更佳為1.5質量份以上9.5質量份以下。

＜含有非離子型界面活性劑之溶液＞ 本發明之含有非離子型界面活性劑之溶液可與引發血管病變之水溶性藥組合使用。於本說明書中，所謂組合使用，係指與引發血管病變之水溶性藥同時投予，或在投予引發血管病變之水溶性藥之前投予。

於本發明之含有非離子型界面活性劑之溶液中，相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，使用1質量份以上之非離子型界面活性劑，較佳為使用2質量份以上之非離子型界面活性劑，更佳為使用2質量份以上10質量份以下之非離子型界面活性劑。於本發明中，較佳之非離子型界面活性劑與上述相同。當在所投予之引發血管病變之水溶性藥製劑中，相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有0.5質量份之非離子型界面活性劑時，本發明之含有非離子型界面活性劑之溶液中所含有之非離子型界面活性劑只要為0.5質量份以上即可。當在所投予之引發血管病變之水溶性藥製劑中，相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有0.5質量份之非離子型界面活性劑時，本發明之含有非離子型界面活性劑之溶液中所含有之非離子型界面活性劑較佳為1.5質量份以上，更佳為1.5質量份以上9.5質量份以下。 [實施例]

以下，藉由福沙吡坦之實施例，對本發明更具體地進行說明，但本發明並不受該等實施例限定。再者，作為本實施例及比較例中所使用之福沙吡坦製劑，使用藉由日本專利特開2019-73457中所記載之方法所製作之冷凍乾燥製劑，具體而言，使用如下冷凍乾燥製劑，其係使用257.6 mg之福沙吡坦葡甲胺(以福沙吡坦計為157.5 mg)、5.7 mg之乙二胺四乙酸鈉水合物、78.8 mg之聚山梨糖醇酯80、393.8 mg之麥芽糖水合物、適量之氫氧化鈉、適量之鹽酸製作。本實施例及比較例中所使用之福沙吡坦製劑與作為福沙吡坦製劑之製品名PROEMEND同樣地，含有157.5 mg之福沙吡坦、78.8 mg之聚山梨糖醇酯80(其原因在於PROEMEND製品150 mg中過量填充有5%之福沙吡坦)。再者，上述福沙吡坦製劑中之聚山梨糖醇酯80相對於福沙吡坦1質量份為0.5質量份。

[實施例1]製作福沙吡坦製劑中相對於福沙吡坦1質量份添加了約6.7質量份(1000 mg)之Cremophor(加上製劑中所含有之聚山梨糖醇酯80，含有約7.2質量份之非離子型界面活性劑)之福沙吡坦溶液 將Cremophor(Kolliphor ELP，日本油脂製造)1174 mg(約1.12 mL)加入至生理鹽水(大塚製藥製造)4.75 mL中，於室溫下攪拌10分鐘後，靜置2小時而製作溶液。用注射器量取所製作之溶液5 mL(以Cremophor計約為1000 mg，相對於福沙吡坦1質量份約為6.7質量份)，投入至福沙吡坦製劑中，緩慢地攪拌10分鐘，藉此製作福沙吡坦溶液(以福沙吡坦計為30 mg/mL)。藉由本方法所製作之福沙吡坦溶液之pH為7.7。於室溫以下之溫度下，無色透明之溶液狀態維持大致1天以上。

[實施例2]製作福沙吡坦製劑中相對於福沙吡坦1質量份添加了約3.3質量份(500 mg)之Cremophor(加上製劑中所含有之聚山梨糖醇酯80，含有約3.8質量份之非離子型界面活性劑)之福沙吡坦溶液 將Cremophor(Kolliphor ELP，日本油脂製造)634 mg(約0.60 mL)加入至生理鹽水(大塚製藥製造)5.74 mL中，於室溫下攪拌10分鐘後，靜置2小時而製作溶液。用注射器量取所製作之溶液5 mL(以Cremophor計約為500 mg，相對於福沙吡坦1質量份約為3.3質量份)，投入至福沙吡坦製劑中，緩慢地攪拌10分鐘，藉此製作福沙吡坦溶液(以福沙吡坦計為30 mg/mL)。藉由本方法所製作之福沙吡坦溶液之pH為8.0。於室溫以下之溫度下，無色透明之溶液狀態維持大致1天以上。

[實施例3]製作福沙吡坦製劑中相對於福沙吡坦1質量份添加了約2.5質量份(375 mg)之Cremophor(加上製劑中所含有之聚山梨糖醇酯80，含有約3.0質量份之非離子型界面活性劑)之福沙吡坦溶液 將Cremophor(Kolliphor ELP，日本油脂製造)541 mg(約0.51 mL)加入至生理鹽水(大塚製藥製造)6.69 mL中，於室溫下攪拌10分鐘後，靜置2小時而製作溶液。用注射器量取所製作之溶液5 mL(以Cremophor計約為375 mg，相對於福沙吡坦1質量份約為2.5質量份)，投入至福沙吡坦製劑中，緩慢地攪拌10分鐘，藉此製作福沙吡坦溶液(以福沙吡坦計為30 mg/mL)。藉由本方法所製作之福沙吡坦溶液之pH為8.1。於室溫以下之溫度下，無色透明之溶液狀態維持大致1天以上。

[實施例4]製作福沙吡坦製劑中相對於福沙吡坦1質量份添加了約1.5質量份(225 mg)之Cremophor(加上製劑中所含有之聚山梨糖醇酯80，含有約2.0質量份之非離子型界面活性劑)之福沙吡坦溶液 將Cremophor(Kolliphor ELP，日本油脂製造)292 mg(約0.28 mL)加入至生理鹽水(大塚製藥製造)6.20 mL中，於室溫下攪拌10分鐘後，靜置2小時而製作溶液。用注射器量取所製作之溶液5 mL(以Cremophor計約為225 mg，相對於福沙吡坦1質量份約為1.5質量份)，投入至福沙吡坦製劑中，緩慢地攪拌10分鐘，藉此製作福沙吡坦溶液(以福沙吡坦計為30 mg/mL)。藉由本方法所製作之福沙吡坦溶液之pH為8.2。於室溫以下之溫度下，無色透明之溶液狀態維持大致1天以上。

[實施例5]製作福沙吡坦製劑中相對於福沙吡坦1質量份添加了約0.5質量份(75 mg)之Cremophor(加上製劑中所含有之聚山梨糖醇酯80，含有約1.0質量份之非離子型界面活性劑)之福沙吡坦溶液 將Cremophor(Kolliphor ELP，日本油脂製造)106 mg(約0.10 mL)加入至生理鹽水(大塚製藥製造)6.97 mL中，於室溫下攪拌10分鐘後，靜置2小時而製作溶液。用注射器量取所製作之溶液5 mL(以Cremophor計約為75 mg，相對於福沙吡坦1質量份約為0.5質量份)，投入至福沙吡坦製劑中，緩慢地攪拌10分鐘，藉此製作福沙吡坦溶液(以福沙吡坦計為30 mg/mL)。藉由本方法所製作之福沙吡坦溶液之pH為8.3。於室溫以下之溫度下，無色透明之溶液狀態維持大致1天以上。

[實施例6]製作福沙吡坦製劑中相對於福沙吡坦1質量份添加了約2.7質量份(400 mg)之聚山梨糖醇酯80(加上製劑中所含有之量，含有約3.2質量份之非離子型界面活性劑)之福沙吡坦溶液 將聚山梨糖醇酯80(關東化學製造)584 mg(約0.55 mL)加入至生理鹽水(大塚製造)6.75 mL中，於室溫下攪拌10分鐘後，靜置2小時而製作溶液。用注射器量取所製作之溶液5 mL(以聚山梨糖醇酯80計約為400 mg，相對於福沙吡坦1質量份約為2.7質量份)，投入至福沙吡坦製劑中，緩慢地攪拌10分鐘，藉此製作福沙吡坦溶液(以福沙吡坦計為30 mg/mL)。藉由本方法所製作之福沙吡坦溶液之pH為8.1。於室溫以下之溫度下，透明之溶液狀態維持1天以上。

[實施例7]製作福沙吡坦製劑中相對於福沙吡坦1質量份添加了約1.5質量份(225 mg)之聚山梨糖醇酯80(加上製劑中所含有之量，含有約2.0質量份之非離子型界面活性劑)之福沙吡坦溶液 將聚山梨糖醇酯80(關東化學製造)310 mg(約0.29 mL)加入至生理鹽水(大塚製造)6.61 mL中，於室溫下攪拌10分鐘後，靜置2小時而製作溶液。用注射器量取所製作之溶液5 mL(以聚山梨糖醇酯80計約為225 mg，相對於福沙吡坦1質量份約為1.5質量份)，投入至福沙吡坦製劑中，緩慢地攪拌10分鐘，藉此製作福沙吡坦溶液(以福沙吡坦計為30 mg/mL)。藉由本方法所製作之福沙吡坦溶液之pH為8.2。於室溫以下之溫度下，透明之溶液狀態維持1天以上。

[實施例8]製作福沙吡坦製劑中相對於福沙吡坦1質量份添加了約0.5質量份(75 mg)之聚山梨糖醇酯80(加上製劑中所含有之量，含有約1.0質量份之非離子型界面活性劑)之福沙吡坦溶液 將聚山梨糖醇酯80(關東化學製造)108 mg(約0.10 mL)加入至生理鹽水(大塚製造)7.07 mL中，於室溫下攪拌10分鐘後，靜置2小時而製作溶液。用注射器量取所製作之溶液5 mL(以聚山梨糖醇酯80計約為75 mg，相對於福沙吡坦1質量份約為0.5質量份)，投入至福沙吡坦製劑中，緩慢地攪拌10分鐘，藉此製作福沙吡坦溶液(以福沙吡坦計為30 mg/mL)。藉由本方法所製作之福沙吡坦溶液之pH為8.3。於室溫以下之溫度下，透明之溶液狀態維持1天以上。

[實施例9]製作福沙吡坦製劑中相對於福沙吡坦1質量份添加了約3.3質量份(500 mg)之聚氧乙烯氫化蓖麻油60(加上製劑中所含有之量，含有約3.8質量份之非離子型界面活性劑)之福沙吡坦溶液 將聚氧乙烯氫化蓖麻油60(Nikko Chemical製造)1001 mg加入至生理鹽水(大塚製造)約5 mL中，於40℃下攪拌10分鐘使其溶解後，藉由生理鹽水將溶液量調整為10 mL，於室溫下靜置2小時，製作溶液。用注射器量取所製作之溶液5 mL(以聚氧乙烯氫化蓖麻油60計約為500 mg，相對於福沙吡坦1質量份約為3.3質量份)，投入至福沙吡坦製劑中，緩慢地攪拌10分鐘，藉此製作福沙吡坦溶液(以福沙吡坦計為30 mg/mL)。藉由本方法所製作之福沙吡坦溶液之pH為6.8。於室溫以下之溫度下，透明之溶液狀態維持1天以上。

[比較例1]製作藉由生理鹽水使福沙吡坦製劑溶解而成之福沙吡坦溶液 用注射器量取生理鹽水(大塚製造)5 mL，投入至福沙吡坦製劑中，緩慢地攪拌10分鐘，藉此製作福沙吡坦溶液(以福沙吡坦計為30 mg/mL)。藉由本方法所製作之福沙吡坦溶液之pH為8.4。於室溫以下之溫度下，透明之溶液狀態維持1天以上。

[比較例2]製作藉由生理鹽水與鹽酸使福沙吡坦製劑溶解而成之福沙吡坦溶液 將0.1當量濃度之鹽酸水(關東化學製造，體積分析用)0.25 mL加入至生理鹽水(大塚製造)5.75 mL)中，靜置2小時而製作溶液。用注射器量取所製作之溶液5 mL(以0.1當量濃度之鹽酸水計為0.21 mL)，投入至福沙吡坦製劑中，緩慢地攪拌10分鐘，藉此製作福沙吡坦溶液(以福沙吡坦計為30 mg/mL)。藉由本方法所製作之福沙吡坦溶液之pH為7.8。於室溫以下之溫度下，透明之溶液狀態維持1天以上。

[比較例3]製作福沙吡坦製劑中相對於福沙吡坦1質量份添加了約6.7質量份(1000 mg)之聚乙二醇300之福沙吡坦溶液 將聚乙二醇300(日本油脂製造)1236 mg(約1.11 mL)加入至生理鹽水(大塚製藥製造)5.06 mL中，於室溫下攪拌10分鐘後，靜置2小時而製作溶液。用注射器量取所製作之溶液5 mL(以聚乙二醇300計約為1000 mg，相對於福沙吡坦1質量份約為6.7質量份)，投入至福沙吡坦製劑中，緩慢地攪拌10分鐘，藉此製作福沙吡坦溶液(以福沙吡坦計為30 mg/mL)。藉由本方法所製作之福沙吡坦溶液之pH為8.2。於室溫以下之溫度下，無色透明之溶液狀態維持大致1天以上。

以下，藉由長春瑞賓之實施例，對本發明更具體地進行說明，但本發明並不受該等實施例限定。再者，本實施例及比較例中所使用之長春瑞賓製劑係製品名Rozeus靜脈注射液40 mg，係溶液4 mL中含有55.4 mg之長春瑞賓酒石酸鹽之製劑，濃度以長春瑞賓計為10 mg/mL。

[實施例X-1]製作相對於長春瑞賓1質量份添加了約10質量份之Cremophor之長春瑞賓溶液 使Cremophor(Kolliphor ELP，日本油脂製造)0.076 mL(約79.8 mg)溶解於含有Balb/3T3細胞用培養基(10%胎牛血清(Corning International公司製造)及100 unit/mL青黴素、100 μg/mL鏈黴素溶液(富士膠片和光純藥股份有限公司)之達爾伯克改良伊格爾培養基(Thermo Fisher公司製造)(以下，簡稱為培養基))3.924 mL中，製作Cremophor之培養基溶液。Cremophor之濃度約為20 mg/mL。 自長春瑞賓製劑抽出0.01 mL，加入所製作之Cremophor之溶液0.05 mL及培養基0.94 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.1 mg/mL)。又，自長春瑞賓製劑抽出0.025 mL，加入所製作之Cremophor之溶液0.125 mL及培養基0.85 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.25 mg/mL)。進而，自長春瑞賓製劑抽出0.05 mL，加入所製作之Cremophor之溶液0.25 mL及培養基0.7 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.5 mg/mL)。

[實施例X-2]製作相對於長春瑞賓1質量份添加了約2質量份之Cremophor之長春瑞賓溶液 自長春瑞賓製劑抽出0.01 mL，加入實施例X-1中所製作之Cremophor之溶液0.01 mL及培養基0.98 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.1 mg/mL)。又，自長春瑞賓製劑抽出0.025 mL，加入實施例X-1中所製作之Cremophor之溶液0.025 mL及培養基0.95 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.25 mg/mL)。進而，自長春瑞賓製劑抽出0.05 mL，加入實施例X-1中所製作之Cremophor之溶液0.05 mL及培養基0.9 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.5 mg/mL)。

[實施例X-3]製作相對於長春瑞賓1質量份添加了約1質量份之Cremophor之長春瑞賓溶液 自長春瑞賓製劑抽出0.01 mL，加入實施例X-1中所製作之Cremophor之溶液0.005 mL及培養基0.985 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.1 mg/mL)。又，自長春瑞賓製劑抽出0.025 mL，加入實施例X-1中所製作之Cremophor之溶液0.0125 mL及培養基0.9625 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.25 mg/mL)。進而，自長春瑞賓製劑抽出0.05 mL，加入實施例X-1中所製作之Cremophor之溶液0.025 mL及培養基0.925 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.5 mg/mL)。

[實施例X-4]製作相對於長春瑞賓1質量份添加了約10質量份之聚山梨糖醇酯80之長春瑞賓溶液 使聚山梨糖醇酯80(關東化學製造)0.038 mL(約40.4 mg)溶解於培養基3.962 mL中，製作聚山梨糖醇酯80之培養基溶液。聚山梨糖醇酯80之濃度約為10 mg/mL。自長春瑞賓製劑抽出0.01 mL，加入所製作之聚山梨糖醇酯80之溶液0.1 mL及培養基0.89 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.1 mg/mL)。又，自長春瑞賓製劑抽出0.025 mL，加入所製作之聚山梨糖醇酯80之溶液0.25 mL及培養基0.725 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.25 mg/mL)。進而，自長春瑞賓製劑抽出0.05 mL，加入所製作之聚山梨糖醇酯80之溶液0.5 mL及培養基0.45 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.5 mg/mL)。

[實施例X-5]製作相對於長春瑞賓1質量份添加了約2質量份之聚山梨糖醇酯80之長春瑞賓溶液 自長春瑞賓製劑抽出0.01 mL，加入實施例X-4中所製作之聚山梨糖醇酯80之溶液0.02 mL及培養基0.97 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.1 mg/mL)。又，自長春瑞賓製劑抽出0.025 mL，加入實施例X-4中所製作之聚山梨糖醇酯80之溶液0.05 mL及培養基0.925 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.25 mg/mL)。進而，自長春瑞賓製劑抽出0.05 mL，加入實施例X-4中所製作之聚山梨糖醇酯80之溶液0.1 mL及培養基0.85 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.5 mg/mL)。

[實施例X-6]製作相對於長春瑞賓1質量份添加了約1質量份之聚山梨糖醇酯80之長春瑞賓溶液 自長春瑞賓製劑抽出0.01 mL，加入實施例X-4中所製作之聚山梨糖醇酯80之溶液0.01 mL及培養基0.97 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.1 mg/mL)。又，自長春瑞賓製劑抽出0.025 mL，加入實施例X-4中所製作之聚山梨糖醇酯80之溶液0.025 mL及培養基0.95 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.25 mg/mL)。進而，自長春瑞賓製劑抽出0.05 mL，加入實施例X-4中所製作之聚山梨糖醇酯80之溶液0.05 mL及培養基0.9 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓溶液(以長春瑞賓計為0.5 mg/mL)。

[比較例X]長春瑞賓之培養基溶液之製作 自長春瑞賓製劑抽出0.07 mL，加入培養基1.33 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓之培養基溶液(以長春瑞賓計為0.5 mg/mL)。又，自所製作之長春瑞賓0.5 mg/mL溶液抽出0.6 mL，加入培養基0.6 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓之0.25 mg/mL溶液。進而，自所製作之長春瑞賓0.25 mg/mL溶液抽出0.32 mL，加入培養基0.48 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作長春瑞賓之0.1 mg/mL溶液。

以下，藉由奧沙利鉑之實施例對本發明更具體地進行說明，但本發明並不受該等實施例限定。再者，本實施例及比較例中所使用之奧沙利鉑製劑係製品名奧沙利鉑點滴靜脈注射液50 mg「NK」，係含有適量磷酸作為添加物之製劑，濃度以奧沙利鉑計為5 mg/mL。

[實施例Y-1]製作相對於奧沙利鉑1質量份添加了約10質量份之Cremophor之奧沙利鉑溶液 使Cremophor(Kolliphor ELP，日本油脂製造)0.152 mL(約160 mg)溶解於培養基3.848 mL中，製作Cremophor之培養基溶液。Cremophor之濃度約為40 mg/mL。自奧沙利鉑製劑抽出0.1 mL，加入所製作之Cremophor之溶液0.125 mL及培養基0.275 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作奧沙利鉑溶液(以奧沙利鉑計為1 mg/mL)。又，自奧沙利鉑製劑抽出0.2 mL，加入所製作之Cremophor之溶液0.25 mL及培養基0.05 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作奧沙利鉑溶液(以奧沙利鉑計為2 mg/mL)。

[實施例Y-2]製作相對於奧沙利鉑1質量份添加了約5質量份之Cremophor之奧沙利鉑溶液 自奧沙利鉑製劑抽出0.1 mL，加入實施例Y-1中所製作之Cremophor之溶液0.0625 mL及培養基0.3375 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作奧沙利鉑溶液(以奧沙利鉑計為1 mg/mL)。又，自奧沙利鉑製劑抽出0.2 mL，加入實施例Y-1中所製作之Cremophor之溶液0.125 mL及培養基0.175 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作奧沙利鉑溶液(以奧沙利鉑計為2 mg/mL)。

[實施例Y-3]製作相對於奧沙利鉑1質量份添加了約2質量份之Cremophor之奧沙利鉑溶液 使Cremophor(Kolliphor ELP，日本油脂製造)0.076 mL(約79.8 mg)溶解於培養基3.924 mL中，製作Cremophor之培養基溶液。Cremophor之濃度約為20 mg/mL。自奧沙利鉑製劑抽出0.16 mL，加入實施例Y-1中所製作之Cremophor之溶液0.08 mL及培養基0.56 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作奧沙利鉑溶液(以奧沙利鉑計為1 mg/mL)。又，自奧沙利鉑製劑抽出0.32 mL，加入實施例Y-1中所製作之Cremophor之溶液0.16 mL及培養基0.32 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作奧沙利鉑溶液(以奧沙利鉑計為2 mg/mL)。

[實施例Y-4]製作相對於奧沙利鉑1質量份添加了約1質量份之Cremophor之奧沙利鉑溶液 自奧沙利鉑製劑抽出0.16 mL，加入實施例Y-3中所製作之Cremophor之溶液0.04 mL及培養基0.6 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作奧沙利鉑溶液(以奧沙利鉑計為1 mg/mL)。又，自奧沙利鉑製劑抽出0.32 mL，加入實施例Y-1中所製作之Cremophor之溶液0.08 mL及培養基0.4 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作奧沙利鉑溶液(以奧沙利鉑計為2 mg/mL)。

[實施例Y-5]製作相對於奧沙利鉑1質量份添加了約2質量份之聚山梨糖醇酯80之奧沙利鉑溶液 使聚山梨糖醇酯80(關東化學製造)0.038 mL(約40.4 mg)溶解於培養基3.962 mL中，製作聚山梨糖醇酯80之培養基溶液。聚山梨糖醇酯80之濃度約為10 mg/mL。自奧沙利鉑製劑抽出0.16 mL，加入所製作之聚山梨糖醇酯80之溶液0.16 mL及培養基0.48 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作奧沙利鉑溶液(以奧沙利鉑計為1 mg/mL)。自奧沙利鉑製劑抽出0.32 mL，加入所製作之聚山梨糖醇酯80之溶液0.32 mL及培養基0.16 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作奧沙利鉑溶液(以奧沙利鉑計為2 mg/mL)。

[實施例Y-6]製作相對於奧沙利鉑1質量份添加了約1質量份之聚山梨糖醇酯80之奧沙利鉑溶液 自奧沙利鉑製劑抽出0.16 mL，加入實施例Y-5中所製作之聚山梨糖醇酯80之溶液0.08 mL及培養基0.56 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作奧沙利鉑溶液(以奧沙利鉑計為1 mg/mL)。又，自奧沙利鉑製劑抽出0.32 mL，加入實施例Y-5中所製作之聚山梨糖醇酯80之溶液0.16 mL及培養基0.32 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作奧沙利鉑溶液(以奧沙利鉑計為2 mg/mL)。

[比較例Y]奧沙利鉑之培養基溶液之製作 自奧沙利鉑製劑抽出0.3 mL，加入培養基0.45 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作奧沙利鉑之培養基溶液(以奧沙利鉑計為2 mg/mL)。又，自所製作之奧沙利鉑之2 mg/mL溶液抽出0.25 mL，加入培養基0.25 mL，於室溫下攪拌1分鐘，藉此製作奧沙利鉑之1 mg/mL溶液。

[試驗例1]福沙吡坦之細胞毒殺性試驗 ＜實驗方法＞ 細胞係使用自JCRB細胞庫所獲取之Balb/3T3 clone A31細胞(以下，簡稱為3T3細胞)，陰性對照物質係使用生理鹽水(大塚製藥公司製造)，陽性對照物質係使用月桂酸鈉(Nacalai Tesque公司製造)之0.1 mg/mL生理鹽水溶液(以下，簡稱為SDS)，於測定細胞內存在之乳酸脫氫酶(以下，簡稱為LDH)之總活性時，使用triton-X(Sigma-Aldrich公司製造)之1%水溶液。再者，於稀釋檢體時，使用生理鹽水。

將細胞以2×10000個/0.1 mL之細胞密度接種於96孔板(Corning International公司製造)，於培養箱內(37℃、5%二氧化碳之條件下)培養24小時後，去除各孔之培養上清液，然後將試樣(以福沙吡坦濃度計為0.33～2.25 mg/mL)靜置暴露5分鐘。各濃度使用3孔。SDS、生理鹽水、1%triton-X水溶液亦藉由與試樣同樣之操作暴露。

針對滲出至上清液中之LDH，使用7180型生物化學自動分析裝置(Hitachi High-Technologies股份有限公司製造)，藉由JSCC標準化對應法測定自每個檢體全量回收之培養上清液。使用各濃度3孔之平均值，根據以下之式算出細胞毒殺率。

[式1] 細胞毒殺率(%)＝(受驗物質之LDH量)/(1%triton-X之LDH量)×100

＜結果＞ 下述表1中示出了試驗結果。於用作比較例1之福沙吡坦製劑之生理鹽水溶液中，相對於福沙吡坦1質量份，含有0.5質量份之聚山梨糖醇酯80，藉由處於非專利文獻1中所記載之臨床投予濃度範圍(藉由生理鹽水100 mL～250 mL對1個小玻璃瓶/藥劑量150 mg進行稀釋而使用，因此藥劑濃度為1.5 mg/mL～0.6 mg/mL)內之藥劑濃度1.0 mg/mL之處理而確認到細胞毒殺性，當藥劑濃度為1.5 mg/mL時，其表現較為明顯。另一方面，於本發明之實施例中，藉由相對於福沙吡坦1質量份，含有1質量份以上之非離子型界面活性劑，與比較例1相比，確認到改善細胞毒殺性，進而，若含有2質量份以上之非離子型界面活性劑，則即便藥劑濃度為2.25 mg/mL，亦未顯現出明顯之細胞毒殺性。於藉由鹽酸將pH中和至7.8之比較例2、或添加了聚乙二醇300之比較例3中，未見抑制細胞毒殺性之效果，進而，作為陰離子型界面活性劑之SDS(陽性對照物質)本身顯現出細胞毒殺性，因此顯示本發明之現象係因非離子型界面活性劑所產生之效果。

[表1]

檢體	福沙吡坦濃度(mg/mL)	細胞毒殺率(%)
陰性對照物質(生理鹽水)	-	3
陽性對照物質(0.1 mg/mL之SDS)	-	32
比較例1(生理鹽水溶液) ※含有0.5質量份之作為非離子型界面活性劑之聚山梨糖醇酯80	0.33	4
1	18
1.5	61
2.25	92
比較例2 比較例1中添加了鹽酸水(pH 7.8)	0.33	3
1	29
1.5	74
2.25	94
比較例3 比較例1中添加了6.7質量份之聚乙二醇300	0.33	4
1	22
1.5	64
2.25	92
實施例1 含有約7.2質量份之非離子型界面活性劑	0.33	5
1	5
1.5	7
2.25	7
實施例2 含有約3.8質量份之非離子型界面活性劑	0.33	5
1	9
1.5	11
2.25	11
實施例3 含有約3.0質量份之非離子型界面活性劑	0.33	3
1	8
1.5	9
2.25	12
實施例4 含有約2.0質量份之非離子型界面活性劑	0.33	3
1	7
1.5	10
2.25	29
實施例5 含有約1.0質量份之非離子型界面活性劑	0.33	4
1	10
1.5	32
2.25	62
實施例6 含有約3.2質量份之非離子型界面活性劑	0.33	3
1	5
1.5	7
2.25	10
實施例7 含有約2.0質量份之非離子型界面活性劑	0.33	5
1	9
1.5	10
2.25	14
實施例8 含有約1.0質量份之非離子型界面活性劑	0.33	4
1	10
1.5	21
2.25	49
實施例9 含有約3.8質量份之非離子型界面活性劑	0.33	4
1	7
1.5	10
2.25	11

[試驗例2]長春瑞賓之細胞毒殺性試驗 ＜實驗方法＞ 細胞係使用自JCRB細胞庫所獲取之3T3細胞。陰性對照作為培養基。於測定細胞內存在之LDH之總活性時，使用triton-X之1%水溶液。 將細胞以2×10000個/0.1 mL之細胞密度接種於96孔板，於培養箱內(37℃、5%二氧化碳之條件下)培養24小時後，去除各孔之培養上清液，使試樣(以長春瑞賓濃度計為0.1～0.5 mg/mL)暴露並於培養箱內靜置15分鐘。陰性對照亦以相同之方式暴露，1%triton-X溶液係藉由同樣之操作暴露1分鐘。各濃度使用3孔，回收暴露後之上清液。

所回收之各上清液中之LDH係使用7180型生物化學自動分析裝置(Hitachi High-Technologies股份有限公司製造)，藉由JSCC標準化對應法進行測定。使用各濃度3孔之平均值，根據以下之式算出細胞毒殺率。

[式2] 細胞毒殺率(%)＝(受驗物質之LDH)－(陰性對照之LDH)/(1%triton-X之LDH)×100

＜結果＞ 下述表2中示出了試驗結果。用作比較例X之長春瑞賓溶液係藉由藥劑濃度0.25 mg/mL之處理而確認到細胞毒殺性，當藥劑濃度為0.5 mg/mL時，其表現較為明顯。另一方面，於本發明之實施例中，藉由相對於長春瑞賓1質量份，含有1質量份以上之非離子型界面活性劑，與比較例X相比，細胞毒殺性得到改善。若含有2質量份以上之Cremophor，則幾乎完全抑制了藥劑濃度0.25 mg/mL之細胞毒殺性，若含有10質量份之Cremophor，則幾乎完全抑制了藥劑濃度0.5 mg/mL之細胞毒殺性。由於藥劑之細胞毒殺性呈非離子型界面活性劑之含量依賴性地得到抑制，因此顯示本發明之現象係因非離子型界面活性劑所產生之效果。

[表2]

檢體	長春瑞賓濃度(mg/mL)	細胞毒殺率(%)
比較例X(長春瑞賓溶液)	0.1	1
0.25	11
0.5	34
實施例X-1 比較例X中添加了10重量倍之Cremophor	0.1	1
0.25	0
0.5	1
實施例X-2 比較例X中添加了2重量倍之Cremophor	0.1	0
0.25	2
0.5	14
實施例X-3 比較例X中添加了1重量倍之Cremophor	0.1	1
0.25	3
0.5	26
實施例X-4 比較例X中添加了10重量倍之聚山梨糖醇酯80	0.1	1
0.25	2
0.5	7
實施例X-5 比較例X中添加了2重量倍之聚山梨糖醇酯80	0.1	1
0.25	3
0.5	7
實施例X-6 比較例X中添加了1重量倍之聚山梨糖醇酯80	0.1	0
0.25	6
0.5	10

[試驗例3]奧沙利鉑之細胞毒殺性試驗 ＜實驗方法＞ 細胞係使用自JCRB細胞庫所獲取之3T3細胞。陰性對照作為培養基。於測定細胞內存在之LDH之總活性時，使用triton-X之1%水溶液。 將細胞以2×10000個/0.1 mL之細胞密度接種於96孔板，於培養箱內(37℃、5%二氧化碳之條件下)培養24小時後，去除各孔之培養上清液，使試樣(以奧沙利鉑濃度計為1～2 mg/mL)暴露並於培養箱內靜置2小時。陰性對照亦以相同之方式暴露。暴露後去除各孔之上清液，添加100 μL之1%triton-X溶液，使殘留於各孔中之細胞溶解，回收該溶液。各濃度使用3孔。

所回收之各溶液之LDH係使用7180型生物化學自動分析裝置(Hitachi High-Technologies股份有限公司製造)，藉由JSCC標準化對應法進行測定。使用各濃度3孔之平均值，根據以下之式算出細胞毒殺率。

[式3] 細胞毒殺率(%)＝100－(受驗物質暴露後殘留之LDH)/(陰性對照暴露後殘留之LDH)×100

＜結果＞ 下述表3中示出了試驗結果。用作比較例Y之奧沙利鉑溶液係藉由藥劑濃度1 mg/mL之處理而確認到細胞毒殺性，當藥劑濃度為2 mg/mL時，其表現較為明顯。另一方面，於本發明之實施例中，藉由相對於奧沙利鉑1質量份，含有1質量份以上之聚山梨糖醇酯80或含有2質量份以上之Cremophor，與比較例Y相比，細胞毒殺性得到改善。由於藥劑之細胞毒殺性呈非離子型界面活性劑之含量依賴性地得到抑制，因此顯示本發明之現象係因非離子型界面活性劑所產生之效果。

[表3]

檢體	奧沙利鉑濃度(mg/mL)	細胞毒殺率(%)
比較例Y(奧沙利鉑溶液)	1	32
2	63
實施例Y-1 比較例Y中添加了10重量倍之Cremophor	1	29
2	47
實施例Y-2 比較例Y中添加了5重量倍之Cremophor	1	33
2	52
實施例Y-3 比較例Y中添加了2重量倍之Cremophor	1	33
2	62
實施例Y-4 比較例Y中添加了1重量倍之Cremophor	1	30
2	62
實施例Y-5 比較例Y中添加了2重量倍之聚山梨糖醇酯80	1	25
2	58
實施例Y-6 比較例Y中添加了1重量倍之聚山梨糖醇酯80	1	29
2	55

[試驗例4]使用兔子耳後靜脈之福沙吡坦之血管刺激性試驗 ＜實驗方法＞ 參考非專利文獻6來實施本試驗。即，將留置針刺入雄性日本白兔(自Oriental Yeast公司購入)之耳後靜脈，對於將實施例1、4、6、7或比較例1藉由生理鹽水稀釋成以福沙吡坦計為1.5 mg/mL之試樣，使用注射泵(泰爾茂公司製造)，以0.4 mL/min之投予速度持續地進行60分鐘靜脈內投予。使用生理鹽水(大塚製藥公司製造)作為陰性對照，以相同之方式投予。各群使用2隻。投予後約24小時使動物安樂死，採取耳廓並藉由10%中性緩衝福馬林溶液(富士膠片和光純藥公司製造)固定。

自經福馬林固定之耳廓，在較留置針之血管刺入部位靠心臟側，自20 mm處每5 mm切出包含共計4處血管之組織片。製作各組織片之蘇木精-伊紅染色標本並進行病理組織學檢查。

關於病理組織學檢查，對於自每個動物採取之4處血管標本，以5個等級對血管之變化(血管內皮細胞消失、血栓形成)以及血管周圍之變化(出血、細胞浸潤、水腫)之5個所見進行等級評價(0：無變化、1+：輕度、2+：中度、3+：強度、4+：重度)。將所評價之等級0～4+分別數值化為0～4分，作為病理得分。針對4處血管組織，將各群之全部所見之合計得分除以動物數量，算出各部位之群平均得分。進而，將4個部位之合計得分除以動物數量，作為各群之平均得分。

[非專利文獻6]抗腫瘤藥Paclitaxel於兔子中之血管刺激性試驗，The Journal of Toxicological Sciences，第19卷，P123～130，1994年

＜結果＞ 將使用兔子耳後靜脈之血管刺激性試驗之病理組織學檢查結果示於表4、圖1及圖2中。各群使用2隻，對每個動物評價耳後靜脈之4處血管。表4中示出觀察到之最強變化。(等級：0：無變化、1+：輕度、2+：中度、3+：強度、4+：重度)用作比較例1之福沙吡坦溶液與作為陰性對照之生理鹽水相比，顯現出明顯之血管刺激圖像與病理得分，因此認為本刺激係由福沙吡坦所產生。另一方面，本發明之實施例藉由相對於福沙吡坦1質量份，含有2質量份以上之非離子型界面活性劑，與比較例1之福沙吡坦溶液相比，血管刺激性得到減弱。又，若相對於福沙吡坦1質量份，含有約6.7質量份(以非離子型界面活性劑計約為7.2質量份。實施例1)之Cremophor，則顯現出明顯之效果。根據該等現象，顯示因本發明之非離子型界面活性劑而產生血管刺激抑制效果。

[表4]

受驗物質	所見名稱
靜脈內皮細胞消失	血栓	出血	炎症細胞浸潤	靜脈周圍水腫
陰性對照 生理鹽水	0	0	0	0	0
比較例1 福沙吡坦溶液	3+	3+	2+	3+	3+
實施例1 含有約7.2質量份之非離子型界面活性劑	2+	1+	1+	1+	2+
實施例4 含有約2.0質量份之非離子型界面活性劑	3+	3+	1+	2+	2+
實施例6 含有約3.2質量份之非離子型界面活性劑	3+	3+	1+	2+	2+
實施例7 含有約2.0質量份之非離子型界面活性劑	3+	2+	1+	1+	2+

圖1係表示使用兔子耳後靜脈之血管刺激性試驗之病理得分之結果，且表示各群2隻之平均值。 圖2係表示使用兔子耳後靜脈之血管刺激性試驗之病理組織學檢查之結果。 (A)陰性對照(生理鹽水)：無所見 (B)比較例1(福沙吡坦生理鹽水溶液)：靜脈內皮細胞消失3+、血栓3+、出血2+、炎症細胞浸潤3+、靜脈周圍水腫3+ (C)實施例1(比較例1中含有約7.2質量份之非離子型界面活性劑)：靜脈內皮細胞消失1+、炎症細胞浸潤1+、靜脈周圍水腫1+ (D)實施例4(比較例1中含有約2.0質量份之非離子型界面活性劑)：靜脈內皮細胞消失2+、血栓1+、炎症細胞浸潤1+、靜脈周圍水腫1+ (E)實施例6(比較例1中含有約3.2質量份之非離子型界面活性劑)：靜脈內皮細胞消失3+、血栓1+、出血1+、炎症細胞浸潤1+、靜脈周圍水腫2+ (F)實施例7(比較例1中含有約2.0質量份之非離子型界面活性劑)：靜脈內皮細胞消失2+、血栓1+、炎症細胞浸潤1+、靜脈周圍水腫1+ 等級：0：無變化、1+：輕度、2+：中度、3+：強度、4+：重度

Claims (20)

1. 一種含有引發血管病變之水溶性藥之組合物，其相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之非離子型界面活性劑。
2. 如請求項1之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物，其中相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有2質量份以上之上述非離子型界面活性劑。
3. 如請求項1或2之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物，其中上述非離子型界面活性劑係選自由聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、聚山梨糖醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚氧乙烯聚氧丙烯二醇所組成之群中之一種以上。
4. 如請求項1至3中任一項之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物，其係含有引發血管病變之水溶性藥之製劑。
5. 如請求項1至3中任一項之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物，其係含有引發血管病變之水溶性藥之投予用溶液。
6. 一種含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液，其係含有非離子型界面活性劑者，且使用含有上述非離子型界面活性劑之溶液所調製之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液中，相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之上述非離子型界面活性劑。
7. 如請求項6之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液，其調製含有引發血管病變之水溶性藥之投予液，該投予液係相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有2質量份以上之上述非離子型界面活性劑。
8. 如請求項6或7之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液，其中上述非離子型界面活性劑係選自由聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、聚山梨糖醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇所組成之群中之一種以上。
9. 一種套組，其係包含引發血管病變之水溶性藥製劑、與含有非離子型界面活性劑之含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液的組合者，且藉由上述溶液使引發血管病變之水溶性藥製劑溶解所調製之含有引發血管病變之水溶性藥之投予用溶液係相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有1質量份以上之非離子型界面活性劑者。
10. 如請求項9之套組，其中藉由上述溶解液使引發血管病變之水溶性藥製劑溶解所調製之含有引發血管病變之水溶性藥之投予用溶液係相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，含有2質量份以上之非離子型界面活性劑者。
11. 如請求項9或10之套組，其中上述非離子型界面活性劑係選自由聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、聚山梨糖醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇所組成之群中之一種以上。
12. 一種血管病變抑制劑，其係含有非離子型界面活性劑之引發血管病變之水溶性藥之血管病變抑制劑，且相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，使用1質量份以上之上述非離子型界面活性劑。
13. 如請求項12之引發血管病變之水溶性藥之血管病變抑制劑，其中相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，使用2質量份以上之上述非離子型界面活性劑。
14. 如請求項12或13之引發血管病變之水溶性藥之血管病變抑制劑，其中上述非離子型界面活性劑係選自由聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、聚山梨糖醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇所組成之群中之一種以上。
15. 一種含有非離子型界面活性劑之溶液，其係與引發血管病變之水溶性藥組合使用者，且相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，使用1質量份以上之上述非離子型界面活性劑。
16. 如請求項15之溶液，其中相對於引發血管病變之水溶性藥1質量份，使用2質量份以上之上述非離子型界面活性劑。
17. 如請求項15或16之溶液，其中上述非離子型界面活性劑係選自由聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、聚山梨糖醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇所組成之群中之一種以上。
18. 如請求項1至17中任一項之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物、含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液、套組、血管病變抑制劑或溶液，其中上述引發血管病變之水溶性藥係選自由福沙吡坦、長春花屬生物鹼系藥、鉑系藥所組成之群中之藥劑。
19. 如請求項1至17中任一項之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物、含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液、套組、血管病變抑制劑或溶液，其中上述引發血管病變之水溶性藥係長春瑞賓。
20. 如請求項1至17中任一項之含有引發血管病變之水溶性藥之組合物、含有引發血管病變之水溶性藥之投予液調製用溶液、套組、血管病變抑制劑或溶液，其中上述引發血管病變之水溶性藥係奧沙利鉑。

Images