TW202227416A

TW202227416A - 作為選擇性細胞毒性劑之四氫喹唑啉衍生物

Info

Publication number: TW202227416A
Application number: TW110131398A
Authority: TW
Inventors: 安東尼拉康瓦索; 馬璐烏尼艾伯戴拉提夫艾爾; 安東尼Ｗ邵; 大衛Ｎ杭特; 艾緒莉福斯特; 澄王; 張雲龍
Original assignee: 美商默沙東藥廠
Priority date: 2020-08-27
Filing date: 2021-08-25
Publication date: 2022-07-16
Also published as: AU2021333681A1; AU2021333681B2; US11648250B2; US20230357204A1; WO2022046844A1; MX2023002257A; BR112023003535A2; CA3190940A1; US20220062284A1; JP2023539204A; KR20230057406A; EP4204413B1; EP4204413A1

Abstract

本發明係關於式I之四氫喹唑啉衍生物

Description

作為選擇性細胞毒性劑之四氫喹唑啉衍生物

人類免疫缺陷病毒(HIV)為獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)之病原體。在沒有病毒抑制下，攜帶HIV者會展現嚴重免疫缺陷，其使該等人高度易感虛弱及最終致命機會性感染。多種經臨床批准之抗逆轉錄病毒藥物可供使用，這些藥物證實在病毒載量上係減少多個對數(multi-log reductions)。經治療患者係處於獲得突變之風險中，該等突變致使其體內病毒對所使用療法產生耐藥性，且當不使用該療法時，顯見病毒血症快速反彈，這顯示目前方案係非治癒性的。

HIV為逆轉錄病毒，其生命週期涉及將病毒RNA基因組經由稱作逆轉錄酶之酶逆轉錄至DNA及隨後將DNA複本經由病毒編碼之整合酶整合至宿主染色體DNA中。使用宿主細胞機器結合病毒輔助蛋白，病毒RNA經轉錄及病毒蛋白經轉譯。許多病毒蛋白包含於GAG及GAG-POL多蛋白內，其中GAG含有結構蛋白及GAG-POL自GAG之羧基端附近之框架位移產生且除了結構蛋白外，含有蛋白酶(PR)、逆轉錄酶(RT)及整合酶(IN)病毒酶。GAG及GAG-POL通過在病毒粒子自經感染細胞之出芽期間發生之成熟過程裂解成個別蛋白。此時，GAG-POL二聚及現在GAG-POL二聚體內之二聚HIV PR形成活化酶，該活化酶可自多蛋白自身分裂出來及催化進一步裂解以形成其餘病毒酶及結構蛋白。

可得抗逆轉錄病毒藥物藉由在病毒生命週期之不同階段阻斷病毒起作用。例如，逆轉錄酶抑制劑靶向病毒逆轉錄酶及防止RNA基因組複製至DNA，整合酶抑制劑阻斷經複製DNA整合至宿主細胞之能力，及蛋白酶抑制劑防止病毒成熟使得自經蛋白酶抑制劑處理之細胞產生之病毒粒子係不成熟且非感染性。一旦整合發生，細胞就經感染直至其通過正常細胞死亡路徑死亡，由於病毒因素加速死亡或受免疫系統靶向。雖然期望大多數經感染細胞於正在感染之約2天內死亡，但是當移除療法時病毒血症之快速反彈為經感染細胞甚至於治療幾年後仍保持之指示(參見，例如，J. B. Dinoso等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2009, 106(23): 9403-9408)。甚至在抗逆轉錄病毒療法期間保持之此等潛伏期感染及/或持久病毒表現細胞統稱作HIV庫及為攜帶HIV者需要利用高程度黏附之終生治療以維持病毒在不可檢測含量下的原因。因此，可選擇性殺死經HIV感染細胞之新穎療法可提供針對HIV感染之新穎治療選項。利用可加速經HIV感染細胞之死亡及減少於患者內存留之經病毒感染細胞之總體數目之化合物治療具有減少HIV抑制個體之殘留病毒血症及解決與慢性病毒感染相關聯之共病症(諸如慢性發炎、免疫功能紊亂、加速老化、心血管疾病(CVD)、中樞神經系統(CNS)及其他組織及末端器官損傷)之潛力。此外，利用可淨化剩餘HIV庫之化合物治療可延長病毒緩解停止療法及於HIV治癒策略中起作用。

本發明係針對四氫喹唑啉衍生物及其作為HIV靶向細胞殺死劑活化劑之用途，該等細胞殺死劑加速HIV GAG-POL表現細胞之死亡而對HIV原初細胞無相伴細胞毒性。因此，本文中所揭示之化合物可用於治療或預防HIV感染，或用於治療、預防或延遲AIDS或AIDS相關複合症(ARC)之發作或進展。另外，該等化合物可用於選擇性殺死經HIV感染之個體中之經HIV感染之GAG-POL表現細胞。亦提供包含本發明化合物之組合物及使用方法。

本發明係針對四氫喹唑啉衍生物化合物及其用於加速HIV GAG-POL表現細胞之死亡而對HIV原初細胞無相伴細胞毒性之用途。在不存在化合物(諸如來自本發明之彼等)下，蛋白酶(PR)活化在病毒成熟期間發生及成熟PR於細胞質中之濃度受限制。相比之下，本發明化合物藉由催化經感染細胞內部之藉由結合至不成熟RT結合位點的GAG-POL二聚及在出芽之前觸發宿主經感染細胞內部之HIV PR酶之過早活化來促進所需表現型。結果，PR將細胞內之宿主受質裂解，從而導致細胞毒性及細胞死亡。此效應可在存在HIV蛋白酶抑制劑(諸如因地那韋(indinavir)或達蘆那韋(darunavir))下阻斷，從而證實HIV蛋白酶於過程中之作用。

本文中目前所揭示之化合物亦具有作為非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)之活性，由於HIV中之成熟與不成熟RT袋之間之同源性，其允許化合物結合至病毒RT酶之活化位點附近之成熟疏水性袋。結合至成熟RT導致酶促活性之抑制及DNA原病毒之產生，其防止原初CD4+ T-細胞之感染。

雖然NNRTI對RT及GAG-POL之二聚之作用已登記在案(Tachedjian等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98(13):7188；Tachedjian等人，FEBS Lett. 2005, 579:379；Figueiredo等人，PLOS Path. 2006, 2(11):1051；Sudo等人，J. Virol. 2013, 87(6):3348)，但是作為增強之二聚之結果，選擇性殺死經HIV感染細胞首次由Jochmans等人(Jochmans等人，Retrovirology 2010, 7:89)報導。該等作者生成數據，該等數據顯示於經慢性感染之MT-4細胞、PBMC及CD4+細胞中之此等效應。基於所測試分子之效能，其得出結論「此等數據表示靶向藥物誘導之消除產生HIV細胞之概念驗證。雖然NNRTI自身針對治療應用可不足夠強效，但是該等結果提供開發利用此作用機制之藥物之基礎」。最近，Zerbato等人(Zerbato等人，Antimicrob. Agents Chemother. 2017, 61(3))量測NNRTI於用於HIV潛伏期之初級細胞模型中之活性。其看到某些NNRTI與抗逆轉錄病毒之其他類別相比在病毒產生方面顯著減少及推斷此係由於此等化合物消除表現HIV GAG-POL蛋白之細胞之能力。最近，於其文章Trinité等人(Trinité等人，Retrovirology, 2019, 16(17))中陳述NNRTI誘導之PR活化會觸發多產地經HIV感染之休止或活化T-細胞之細胞凋亡性細胞死亡。

本發明係關於式I化合物

或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹ 為O或S； R ² 為-H或未經取代或經1至17個F取代之-C _1-8烷基； R ³ 為鹵基或-C _1-8烷基； R ⁴ 為-C _1-8烷基或C _3-6環烷基； R ⁵ 為-H、鹵基、-CN、-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C(O)OC _1-8烷基、-C(O)C _1-8烷基或-C(O)NR ⁸R ⁹； R ⁶ 為-H或鹵基； R ⁷ 為-H或鹵基；

表示6-員雜環狀環，其藉由該環中之氮原子連接至-C(R7)-中之碳原子，其中該6-員雜環係選自吡啶酮、嘧啶酮、嘧啶-二酮、吡嗪酮、吡嗪-二酮及嗒嗪酮，其中各環未經取代或經一或至多由價允許之最大數目之多個取代基取代，該等取代基每次出現時獨立地選自： (i)鹵基，(ii) -NR ⁸R ⁹，(iii) -CN， (iv)未經取代或經每次出現時獨立地選自-OH及鹵基 (例如，F、Cl或Br )之1至8個取代基取代之-C _1-8烷基， (v)未經取代或經每次出現時獨立地選自-OH及鹵基 (例如，F、Cl或Br )之1至8個取代基取代之-C1-4烷基-O-C _1-4烷基，及 (vi)未經取代或經每次出現時獨立地選自-OH及鹵基之2至5個取代基取代-C _3-6環烷基，及 (vii)未經取代或經每次出現時獨立地選自-OH及鹵基之1至8個取代基取代-OC _1-8烷基； R ⁸ 為-H或未經取代或經每次出現時獨立地選自-OH及鹵基之1至8個取代基取代之-C _1-8烷基；且 R ⁹ 為-H或未經取代或經每次出現時獨立地選自-OH及鹵基之1至8個取代基取代之-C _1-8烷基。

於本發明之 實施例 1中，為式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ² 為-H或未經取代或經1至13個F取代之-C _1-6烷基；或於其類別中，R ²為-H或未經取代或經1至7個F取代之-C _1-3烷基；或於其另一類別中，R ²為-H、-CH ₃或-CH ₂CH ₃。

於本發明之 實施例 2中，為式I化合物或實施例1及其各類別，或上述之醫藥上可接受之鹽，其中 R ³ 為鹵基或-C _1-6烷基；或於其類別中，R ³為F、Cl、Br或C _1-3烷基；或於其另一類別中，R ³為F或-CH ₃。

於本發明之 實施例 3中，為式I化合物、實施例1或實施例2及其各類別，或上述之醫藥上可接受之鹽，其中 R ⁴ 為-C _1-6烷基或-C _3-6環烷基；或於其類別中，R ⁴為-C _1-4烷基或-C _3-6環烷基；或於其另一類別中，R ⁴為環丙基或-C _1-4烷基。

於本發明之 實施例 4中，為式I化合物、實施例1、實施例2或實施例3及其各類別，或上述之醫藥上可接受之鹽，其中 R ⁵ 為-H、鹵基、-CN、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C(O)O-C _1-6烷基、-C(O)-C _1-6烷基或-C(O)NR ⁸R ⁹。於其類別中，R ⁵為-H、F、Cl、Br、-CN或-C _1-3烷基、-C(O)O-C _1-3烷基、-C(O)-C _1-3烷基或-C(O)NR ⁸R ⁹；或於其另一類別中，R ⁵為-H、F、Cl、Br或-CH ₃。

於本發明之 實施例 5中，為式I化合物、實施例1、實施例2、實施例3或實施例4及其各類別，或上述之醫藥上可接受之鹽，其中 R ⁶ 為-H、F、Cl或Br；或於其類別中，R ⁶為-H或F。

於本發明之 實施例 6中，為式I化合物、實施例1、實施例2、實施例3、實施例4或實施例5及其各類別，或上述之醫藥上可接受之鹽，其中 R ⁷ 為-H、F、Cl或Br；或於其類別中，R ⁷為-H或F。

於本發明之 實施例 7中，為式I化合物、實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5或實施例6及其各類別，或上述之醫藥上可接受之鹽，其中 R ⁸ 及 R ⁹ 各獨立地選自(i) -H或未經取代或經每次出現時獨立地選自-OH及鹵基之1至6個取代基取代之-C _1-6烷基；或(ii) -H及未經取代或經每次出現時獨立地選自-OH及鹵基之1至3個取代基取代之-C _1-3烷基；或(iii) -H及CH ₃。於此實施例之另一類別中，鹵基為F或Cl。

於本發明之 實施例 8中，為式I化合物、實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5、實施例6或實施例7及其各類別，或上述之醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹ 為O。

於本發明之 實施例 9中，為式I化合物、實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5、實施例6或實施例7及其各類別，或上述之醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹ 為S。

於本發明之 實施例 10中，為式I化合物、實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5、實施例6、實施例7、實施例8或實施例9及其各類別，或上述之醫藥上可接受之鹽，其中：

係選自

R ^a 為(i) -H或(ii) -C _1-6烷基，例如，-C _1-3烷基或-CH ₃； R ^b 為(i) -H，(ii)鹵基，例如，-F或-Cl，(iii) -C _1-6烷基，例如，-C _1-3烷基或-CH ₃；或(iv) -OC _1-6烷基，例如，-OC _1-3烷基或-OCH ₃； R ^c 為(i) -H，(ii)鹵基，例如，-F或-Cl，(iii) -NR ⁸R ⁹，例如，-NH ₂，(iv) -CN，(v)未經取代或經-OH取代之-C _1-6烷基，例如，-C _1-3烷基或-CH ₃，(vi)經1至13個F取代之-C _1-6烷基，例如，-CF ₃、-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-CH(F)-CF ₃或-CH ₂CF ₃，(vii) -OC _1-6烷基，例如，-OC _1-3烷基或-OCH ₃，(viii) -C _1-3烷基-O-C _1-3烷基，例如，-CH ₂-O-CH ₃，(ix) -C _3-6環烷基，例如，環丙基，(x) -C(O)OR ⁸，(xi) -CONR ⁸R ⁹或(xii) -COR ⁸；且 R ^d 為(i) -H，(ii) -CN，(iii)鹵基，例如，-F或-Cl，(iv) -NR ⁸R ⁹，例如，-NH ₂，(v)未經取代或經-OH取代之-C _1-6烷基，例如，-C _1-3烷基或-CH ₃，或(vi) -OC _1-6烷基，例如，-OC _1-3烷基或-OCH ₃。

於本發明之另一實施例中，為式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有下式II：

，或其醫藥上可接受之鹽，其中R ³、R ⁵、R ⁶及

係如式I中所定義。

於本發明之 實施例 11中，為式II化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ³ 為鹵基或-C _1-6烷基；或於其類別中，R ³為F、Cl、Br或C _1-3烷基；或於其另一類別中，R ³為-F或-CH ₃。

於本發明之 實施例 12中，為式II化合物或實施例11及其各類別，或上述之醫藥上可接受之鹽，其中 R ⁵ 為-H、鹵基、-CN、-C _1-6烷基或-C _2-6烯基；或於其類別中，R ⁵為-H、F、Cl、Br、-CN或-C _1-3烷基；或於其另一類別中，R ⁵為-H、F、Cl、Br、-CN或-CH ₃。

於本發明之 實施例 13中，為式II化合物、實施例11或實施例12及其各類別，或上述之醫藥上可接受之鹽，其中 R ⁶ 為-H、F、Cl或Br；或於其類別中，R ⁶為-H或F。

於本發明之 實施例 14中，為式II化合物、實施例11、實施例12、實施例13及其各類別，或上述之醫藥上接受之鹽，其中：

係選自

R ^a 為(i) -H或(ii) -C _1-6烷基，例如，-C _1-3烷基或-CH ₃； R ^b 為(i) -H，(ii)鹵基，例如，-F或-Cl，(iii) -C _1-6烷基，例如，-C _1-3烷基或-CH ₃，或(iv) -OC _1-6烷基，例如，-OC _1-3烷基或-OCH ₃； R ^c 為(i) -H，(ii)鹵基，例如，-F或-Cl，(iii) -NR ⁸R ⁹，例如，-NH ₂，(iv) -CN，(v)未經取代或經-OH取代之-C _1-6烷基，例如，-C _1-3烷基或-CH ₃，(vi)經1至13個F取代之-C _1-6烷基，例如，-CF ₃、-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-CH(F)-CF ₃或-CH ₂CF ₃，(vii) -OC _1-6烷基，例如，-OC _1-3烷基或-OCH ₃，(viii) -C _1-3烷基-O-C _1-3烷基，例如，-CH ₂-O-CH ₃，(ix) -C _3-6環烷基，例如，環丙基，(x) -C(O)OR ⁸，(xi) -CONR ⁸R ⁹或(xii) -COR ⁸；且 R ^d 為(i) -H，(ii) -CN，(iii)鹵基，例如，-F或-Cl，(iv) -NR ⁸R ⁹，例如，-NH ₂，(v)未經取代或經-OH取代之-C _1-6烷基，例如，-C _1-3烷基或-CH ₃，或(vi) -OC _1-6烷基，例如，-OC _1-3烷基或-OCH ₃。

於本發明之 實施例 15中，為式I化合物及其各類別，或上述之醫藥上可接受之鹽，其中：R ²為-H或-C _1-3烷基；R ³為-F或-CH ₃；R ⁴為環丙基或-C _1-6烷基；R ⁵為-H、鹵基、-CN或-CH ₃；R ⁶為-H或鹵基；且R ⁷為-H。於本發明之 實施例 15A中，為式II化合物及其各類別，或上述之醫藥上可接受之鹽，其中：R ³為-F或-CH ₃；R ⁵為-H、鹵基、-CN或-CH ₃；且R ⁶為-H或鹵基。

於本發明之 實施例 16中，為式I、式II化合物或實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15各者及其各類別，或上述之醫藥上可接受之鹽，其中：

係選自

R ^a為-H或-CH ₃； R ^b為-H、-CH ₃、-OCH ₃或鹵基； R ^c為(i) -H，(ii)鹵基，(iii) -NH ₂，(iv) -CN，(v)未經取代或經-OH取代之-CH ₃，(vi) -CH ₂-O-CH ₃，(vii)環丙基，(viii)經1至7個-F取代之-C _1-3烷基，例如，-CH ₂F、-CHF ₂或-CF ₃，或(ix) -OCH ₃；且 R ^d為(i) -H，(ii)鹵基，(iii) -NH ₂，或(iv)未經取代或經-OH取代之-CH ₃。

本發明係關於本文中式I化合物及包含式I及II化合物及其所有實施例、實例、類別及子類別及包含本文中實例之化合物。本發明進一步係關於為中性化合物之式I化合物或其鹽，當此等鹽係可能時，包含醫藥上可接受之鹽。

術語「例如(e.g.)」意指「例如(for example)」。當本文中使用術語「例如(e.g./for example)」時，所詳述之該(等)實例意欲係說明性且不意欲為所有相關實例之詳盡列表。術語「即(i.e.)」意指「即(that is)」。

如本文中所用，「烷基」係指具有指定範圍內之碳原子之指定數目之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基二者。例如，「C _1-8烷基」係指具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基各者，包含其直鏈或分支鏈異構體。「C _1-8烷基」包含「C _1-6烷基」及於鏈中具有7或8個碳之直鏈及分支鏈烷基。

術語「C _1-6烷基」意指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基各者，包含可能異構體之所有或各者，及包含己基及戊基異構體各者以及正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基(丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基，統稱作「C ₄烷基」；Bu =丁基)、正丙基及異丙基(丙基、異丙基，統稱作「C ₃烷基」；Pr =丙基)、乙基(Et)及甲基(Me)。「C _1-4烷基」具有1、2、3或4個碳原子及包含正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基及異丙基、乙基及甲基各者。「C _1-3烷基」具有1、2或3個碳原子及包含正丙基、異丙基、乙基及甲基各者。

術語「烯基」係指含有一個碳-碳雙鍵且具有指定範圍內之碳原子數之單價直鏈或分支鏈脂族烴基。因此，例如，「C _2-6烯基」係指己烯基及戊烯基異構體之所有或各者以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基及乙烯基(ethenyl/vinyl)。「C _2-8烯基」包含「C _2-6烯基」加上於鏈中具有7或8個碳之直鏈及分支鏈烯基。

「環烷基」係指具有指定範圍內之碳原子之指定數目之環狀烷基環。因此，例如，「C _3-6環烷基」包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基各者，及「C _3-4環烷基」包含環丙基及環丁基各者。

「鹵基」或「鹵素」係指氯、氟、溴或碘。氯、氟及溴為所關注之一類鹵素，及更特定言之氟及氯。

「HIV原初細胞」為未經HIV感染之細胞。

「相容性抗HIV劑」為排除HIV蛋白酶抑制劑之抗HIV劑。

「潛伏期逆轉劑」 (LRA)為能再活化特定言之人類中之經HIV (例如，HIV-1)感染細胞中之潛伏期HIV (例如，HIV-1)的醫藥劑。

「穩定」化合物為可經製備及經分離且其結構及性質保持或可經引起保持基本上不變持續足夠允許出於本文中所述目的使用化合物(例如，向個體治療性或預防性投與)之時間段之化合物。本發明之化合物限於由式I及其實施例包含之穩定化合物。例如，如式I中所定義之某些部分可未經取代或經取代，及後者意欲包含針對該部分化學上可能及導致穩定化合物之取代模式(即，取代基之數目及種類)。

本發明包含個別非對映異構體，特定言之差向異構體，即，具有相同化學式但是圍繞單個原子之空間排列不同之化合物。本發明亦包含以所有比率之非對映異構體之混合物，特定言之差向異構體之混合物。本發明包含在不對稱中心及可存在於式I化合物中之任何另外不對稱中心處具有( R)或( S)立體構型之式I化合物，以及其立體異構體混合物。本發明之實施例亦包含利用對映異構體中之一者之51%或更多，包含例如，一種對映異構體之60%或更多、70%或更多、80%或更多、或90%或更多濃化之對映異構體之混合物。單獨差向異構體係較佳。個別或單獨對映異構體係指藉由對掌性合成及/或使用周知分離及純化技術獲得且可為一種對映異構體之100%或可含有少量(例如，10%或更少)相反對映異構體之對映異構體。因此，以純形式，作為左旋及右旋對映體二者，以外消旋體形式及以所有比率之兩種對映異構體之混合物之形式之個別對映異構體為本發明之主題。於順式/反式異構之情況下，本發明包含順式形式及反式形式二者以及以所有比率之此等形式之混合物。

若所需，則可藉由習慣方法，例如藉由層析法或結晶，藉由使用用於合成之立體化學均一起始物質或藉由立體選擇性合成分離混合物來進行個別立體異構體之分離。視情況，可在分離立體異構體之前進行衍化。立體異構體混合物之分離可在式I化合物之合成期間在中間步驟下進行或其可於最終外消旋產物中進行。絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間體之X-射線結晶學測定，若必要，則將該等結晶中間體利用含有已知構型之立體中心之試劑衍化。或者，絕對立體化學可藉由振動圓二色性(VCD)光譜分析測定。本發明包含所有此等異構體，以及鹽、溶劑化物(其包含水合物)及此等外消旋體、對映異構體、非對映異構體及互變異構體之溶劑化鹽及其混合物。

如由一般技術者知曉，本發明之某些化合物可能呈互變異構體存在。此等化合物之所有互變異構形式(無論是否經個別分離或於混合物中)係於本發明之範圍內。例如，於允許側氧基(=O)取代基在雜環上及酮-烯醇互變異構係可能之實例中，應瞭解，該取代基事實上可整體或部分以-OH形式存在。本文中化合物之一些互變異構體之實例包括(但不限於)：

式I化合物中之原子可展示其天然同位素豐度，或該等原子中之一或多者可於具有相同原子數，但是不同於自然中主要發現之原子質量或質量數之原子質量或質量數之特定同位素中人工濃化。本發明意欲包含式I化合物之所有適宜同位素變型；例如，氫(H)之不同同位素形式包括氕( ¹H)及氘( ²H)。氕為於自然中發現之主要氫同位素。氘之濃化可提供某些治療優點，諸如增加活體內半衰期或降低劑量需求，或可提供可用作表徵生物樣品之標準物之化合物。式I之同位素濃化化合物可在無不當實驗下藉由熟習此項技術者熟知之習知技術或藉由類似於本文中反應圖及實例中所述彼等之製程使用適宜同位素濃化之試劑及/或中間體製備。

化合物可以醫藥上可接受之鹽之形式投與。術語「醫藥上可接受之鹽」係指具有母體化合物之有效性且非生物上或原本非所需(例如，對其接受者既無毒又原本無害)之鹽。當式I化合物含有一或多個酸性基團或鹼性基團時，本發明包含對應醫藥上可接受之鹽。

因此，含有酸性基團(例如，-COOH)之式I化合物可根據本發明作為例如(但不限於)鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或作為銨鹽使用。此等鹽之實例包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(諸如，例如，乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)之鹽。含有一或多個鹼性基團(即，可經質子化之基團)之式I化合物可根據本發明以其與無機或有機酸之酸加成鹽之形式使用，例如(但不限於)與鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸等之鹽。若式I化合物於分子中同時含有酸性及鹼性基團，則本發明亦包含除了提及之鹽形式外之內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。鹽可自式I化合物藉由熟習此項技術者已知之習慣方法，例如，藉由於溶劑或分散劑中與有機或無機酸或鹼組合，或藉由與其他鹽陰離子交換或陽離子交換獲得。本發明亦包含式I化合物之所有鹽，由於低生理相容性，該等鹽不直接適用於醫藥中但是可用作(例如)用於化學反應之中間體或用於製備醫藥上可接受之鹽。

本發明包含包含式I化合物或為其鹽之化合物之任何組合物，包括例如(但不限於)包含與可稱作「共晶」之一或多種另外分子及/或離子組分關聯在一起之該化合物之組合物。如本文中所用，術語「共晶」係指固相(其可係結晶或可非結晶)，其中兩種或更多種不同分子及/或離子組分(一般以化學計量比率)藉由非離子相互作用，包括(但不限於)氫鍵結、偶極-偶極相互作用、偶極-四極相互作用或分散力(範德瓦爾斯(van der Waals))保持在一起。在不相似組分之間不存在質子轉移及固相既非簡單鹽亦非溶劑化物。共晶之討論可見於(例如) S. Aitipamula等人，Crystal Growth and Design, 2012, 12 (5)，第2147至2152頁中。

此外，本發明之化合物可呈非晶型形式及/或一或多種結晶形式存在，及因而式I化合物及其鹽之所有非晶型及結晶形式及其混合物意欲包含於本發明之範圍內。此外，本發明化合物中之一些可與水(即，水合物)或常見有機溶劑形成溶劑化物。本發明化合物之此等溶劑化物及水合物，特定言之醫藥上可接受之溶劑化物及水合物，連同此等化合物之非溶劑化及無水形式同樣包含於由式I限定之化合物及其醫藥上可接受之鹽之範圍內。

因此，本發明係關於式I化合物或其鹽(包含其醫藥上可接受之鹽、其實施例及本文中所述及所主張之特定化合物)，包含所有可能立體異構體、互變異構體、物理形式(例如，非晶型及結晶形式)、共晶形式、溶劑化物及水合物形式，及在此等形式係可能之情況下，上述形式之任何組合。

本發明之另一實施例為式I化合物，其中該化合物或其鹽係呈實質上純形式。如本文中所用，「實質上純」意指含有式I化合物或其鹽之產物(例如，自提供化合物或鹽之反應混合物分離之產物)之適宜地至少約60重量%，通常至少約70重量%，較佳地至少約80重量%，更佳地至少約90重量% (例如，約90重量%至約99重量%)，甚至更佳地至少約95重量% (例如，約95重量%至約99重量%，或約98重量%至100重量%)，及最佳地至少約99重量% (例如，100重量%)由該化合物或鹽組成。化合物及鹽之純度之水平可使用標準分析方法，諸如，高效液相層析法及/或質譜法或NMR技術測定。若採用超過一種分析方法及該等方法提供所測定之純度水平之實驗上顯著差異，則提供最高純度水平之方法決定。100%純度之化合物或鹽為不含可檢測雜質者，如由標準分析方法所測定。關於具有一或多個不對稱中心且可呈立體異構體之混合物出現之本發明之化合物，實質上純化合物可為立體異構體之實質上純混合物或實質上純個別立構異構體。

本文中式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可用於引起經HIV感染細胞中之GAG-POL二聚及從而選擇性殺死經HIV感染之GAG-POL表現細胞而對HIV原初細胞無相伴細胞毒性，本文中稱作TACK (靶向細胞殺死活化劑)活性，或更具體而言HIV TACK活性。HIV TACK或TACK亦先前稱作小分子活化之細胞殺死(SMACK)。因此，式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可用於： (i)用於治療或預防HIV感染，或用於治療、預防或延遲有需要人類個體之AIDS或ARC之發作或進展的方法中，該方法包括向該人類個體投與有效量之根據式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽； (ii)用於引起有需要人類個體中之經HIV感染細胞中之GAG-POL二聚的方法中，該方法包括向該人類個體投與有效量之根據式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽；及/或 (iii)用於選擇性殺死人類個體中之經HIV感染之GAG-POL表現細胞而對HIV原初細胞無相伴細胞毒性之方法中，該方法包括向該人類個體投與有效量之根據式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽；及/或 (iv)用於增強人類個體之HIV病毒血症之抑制之方法中，該人類個體之病毒血症正在藉由投與一或多種相容性HIV抗病毒劑來抑制，該方法包括向該人類個體另外投與有效量之根據式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

另外，式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可用於以上方法(i)、(ii)、(iii)或(iv)中之任一者中，其進一步包括向該人類個體投與有效量之選自以下之一或多種相容性HIV抗病毒劑：核苷或核苷酸HIV逆轉錄酶抑制劑、核苷逆轉錄酶轉位抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、後黏附抑制劑及潛伏期逆轉劑。於以上(i)、(ii)、(iii)或(iv)之方法中，除了經一或多種相容性HIV抗病毒劑治療外，該人類個體可經式I化合物或其醫藥上可接受之鹽治療。

式I化合物及其醫藥上可接受之鹽亦可用於增強人類個體之HIV病毒血症之抑制的方法中，該人類個體之病毒血症正在藉由投與一或多種相容性HIV抗病毒劑來抑制，該方法包括向該人類個體另外投與有效量之根據式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之其他實施例包括下列： (a)一種醫藥組合物，其包含有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。 (b)一種醫藥組合物，其包含藉由將有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑組合(例如，混合)製備之產品。 (c)如(a)或(b)之醫藥組合物，其進一步包含有效量之選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑及潛伏期逆轉劑組成之群之一或多種相容性抗HIV劑。 (d)如(c)之醫藥組合物，其中該相容性抗HIV劑係選自選自由以下組成之群之抗病毒劑中之一或多者：核苷或核苷酸HIV逆轉錄酶抑制劑、核苷HIV逆轉錄酶轉位抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、後黏附抑制劑及潛伏期逆轉劑。 (e)一種組合，其為(i)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及(ii)選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑及潛伏期逆轉劑組成之群之一或多種相容性抗HIV劑；其中該化合物及該相容性抗HIV劑各以致使組合有效用於治療或預防HIV感染，或用於治療、預防或延遲AIDS或ARC之發作或進展之量採用。 (f)如(e)之組合，其中該相容性抗HIV劑為選自由以下組成之群之抗病毒劑：核苷或核苷酸HIV逆轉錄酶抑制劑、核苷逆轉錄酶轉位抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、後黏附抑制劑及潛伏期逆轉劑。 (g)一種引起經HIV感染細胞中之GAG-POL二聚之方法，選擇性殺死經HIV感染之GAG-POL表現細胞而對HIV原初細胞無相伴細胞毒性之方法，及/或治療或預防HIV感染，或治療、預防或延遲AIDS或ARC之發作或進展之方法，其包括向需要此治療之個體投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (h)如(g)之方法，其中該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與有效量之選自以下之至少一種其他相容性HIV抗病毒劑組合投與：核苷或核苷酸HIV逆轉錄酶抑制劑、核苷逆轉錄酶轉位抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、後黏附抑制劑及潛伏期逆轉劑。 (i)如(g)或(h)之方法，其包括向該個體投與如(a)、(b)、(c)或(d)之醫藥組合物或如(e)或(f)之組合。 (j)一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於以下之藥劑中的用途：(1)引起個體中之經HIV感染細胞中之GAG-POL二聚；(2)選擇性殺死經HIV感染之GAG-POL表現細胞而對個體中之HIV原初細胞無相伴細胞毒性；(3)治療或預防個體之HIV感染；(4)治療、預防或延遲個體之AIDS或ARC之發作或進展；(5)增強正在經歷利用相容性抗HIV劑治療之個體之HIV病毒血症的抑制，及/或(6)增強個體之HIV病毒血症之抑制，該個體之病毒血症正在藉由投與一或多種相容性HIV抗病毒劑來抑制。 (k)一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於(1)引起經HIV感染細胞中之GAG-POL二聚；(2)選擇性殺死經HIV感染之GAG-POL表現細胞而對HIV原初細胞無相伴細胞毒性；(3)治療或預防HIV感染；(4)治療、預防或延遲AIDS或ARC之發作或進展；及/或(5)增強正在經歷利用相容性抗HIV劑治療之個體之HIV病毒血症的抑制，及/或(6)增強個體之HIV病毒血症之抑制，該個體之病毒血症正在藉由投與一或多種相容性HIV抗病毒劑來抑制。

本發明之另外實施例包括先前段落中闡述之醫藥組合物、方法及用途各者，其中採用之式I化合物或其鹽係實質上純。關於包含式I化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑及視情況一或多種賦形劑之醫藥組合物，應瞭解，術語「實質上純」係關於式I化合物或其鹽本身。

於本發明之另一實施例中，為本文中所闡述之醫藥組合物、方法、藥劑、用途及組合，其中所關注之HIV為HIV-1。因此，例如，於使用式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物、方法、藥劑、用途及組合中之任一者中，該化合物或其鹽係以針對HIV-1有效之量採用；及當與一或多種相容性抗HIV劑組合使用時，各此另外劑為選自以下之相容性HIV-1抗病毒劑：例如(但不限於)核苷或核苷酸HIV逆轉錄酶抑制劑、核苷逆轉錄酶轉位抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、後黏附抑制劑及潛伏期逆轉劑中之一或多者。

關於式I化合物之術語「投與」及其變型(例如，「投與」化合物)意指向需要治療或預防之個體提供化合物及包括自我投與及藉由另一人或任何其他方式向患者投與二者。當化合物以與一或多種其他活性劑(例如，可用於治療或預防HIV感染或AIDS之抗病毒劑)組合提供時，「投與」及其變型各應理解為包括同時或在不同時間提供化合物及其他劑。當同時投與組合之劑時，其可於單一組合物中一起投與或其可經分開投與。

如本文之所用，術語「組合物」意欲包含包含指定成分之產品以及自將指定成分組合產生之任何產品。適於包含於醫藥組合物中之成分為醫藥上可接受成分，其意指該等成分必須彼此相容且對其接受者無害。

如本文中所用，術語「個體」或「患者」係指為治療、觀察或實驗目標之人類(或「人」)。待利用HIV TACK劑治療之患者之實例包括(但不限於)已經HIV感染之患者，及/或其HIV病毒負荷已經抑制及/或認為在HIV TACK治療時不可檢測之經HIV感染之患者。待利用HIV TACK劑治療之患者亦包括(但不限於)使用HIV TACK劑預防HIV感染或於潛在暴露於HIV後之暴露後預防以預防變感染之彼等。

「預防」包括暴露前預防(PrEP)，即，使用式I化合物或其醫藥上可接受之鹽預防未患有HIV之人之HIV感染，及暴露後預防(PEP)，即，於潛在暴露於HIV後使用式I化合物或其醫藥上可接受之鹽預防經HIV感染各者。

如本文中所用，術語「有效量」意指足以引起經HIV感染細胞中之GAG-POL二聚及選擇性殺死經HIV感染之GAG-POL表現細胞而對HIV原初細胞無相伴細胞毒性；及/或於投與後發揮治療效應，及/或發揮預防效應之化合物的量。「有效量」之一個實施例為「治療上有效量」，其為有效用於選擇性殺死經HIV感染之GAG-POL表現細胞，有效用於治療HIV感染，或有效用於治療、預防或延遲經HIV感染之患者之AIDS或ARC之發作或進展之化合物的量。「有效量」之另一實施例為「預防上有效量」，其為有效用於預防HIV感染，或預防經HIV感染患者之AIDS或ARC之化合物的量。應瞭解，有效量可同時為治療上有效量(例如，用於治療HIV感染)，及預防上有效量(例如，用於預防或降低發展經HIV感染之個體之AIDS或ARC之風險)二者。

於本發明之組合療法中，有效量可係指各個別劑或作為整體之組合，其中以組合投與之所有劑之量係一起有效，但是其中該組合之組分劑可或可不以關於若單獨投與其，則認為對該組分劑有效之有效量個別存在。

於本發明之方法(即，選擇性殺死經HIV感染之GAG-POL表現細胞，治療HIV感染，預防HIV感染或治療、預防或延遲AIDS或ARC之發作或進展及本文中所述之其他方法)中，本發明之化合物或其鹽可藉由使活性劑與該劑之作用位點產生接觸之方法投與。其可藉由可結合醫藥劑，作為個別治療劑或治療劑之組合使用之習知方法投與。化合物可自身投與，但是通常利用基於所選投與途徑及標準醫藥實務選擇之醫藥載劑投與。本發明之化合物可(例如)以含有有效量之化合物及習知無毒醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑之醫藥組合物之單位劑量之形式經口(例如，經由錠劑或膠囊)、非經腸(包括皮下注射、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射、或輸注技術)、藉由吸入噴霧或經直腸投與。化合物亦可經由適於提供有效量之化合物或化合物之醫藥組合物歷時延長之時間段之可植入藥物遞送裝置投與。

調配物適用於口服投與之固體製劑(例如，粉末、丸劑、膠囊劑及錠劑)可根據此項技術中已知技術製備及可採用此等固體賦形劑，如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及類似者。適用於口服投與之液體製劑(例如，懸浮液、糖漿、酏劑及類似者)可根據此項技術中已知技術製備及可採用通常介質中之任一者，諸如水、乙二醇、油、醇及類似者。非經腸組合物可根據此項技術中已知技術製備及通常採用無菌水作為載劑及視情況其他成分，諸如助溶劑。可注射溶液可根據此項技術中已知方法製備，其中該載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或含有鹽水及葡萄糖之混合物之溶液。可植入組合物可根據此項技術中已知方法製備，其中該載劑包括活性化學成分與聚合物及適宜賦形劑，或利用用於藥物遞送之可植入裝置。適用於製備用於本發明之醫藥組合物之方法及適用於該等組合物之成分之進一步描述於Remington - The Science and Practice of Pharmacy，第22版，由Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences出版，2012, ISBN 978 0 85711-062-6及先前版本中提供。

可利用導致藥物過度飽和及/或快速溶解之式I化合物之調配物以促進口服藥物吸收。引起藥物過度飽和及/或快速溶解之調配方法包括(但不限於)奈米粒子體系、非晶型體系、固體溶液、固體分散液及脂質體系。用於製備其之此等調配方法及技術係此項技術中已知。例如，固體分散液可使用如評論(例如，A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10，第1058至1066頁(1999))中所述之賦形劑及製程製備。基於摩擦及直接合成二者之奈米粒子體系亦已述於評論，諸如Wu等人(F. Kesisoglou、S. Panmai、Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7第631至644頁(2007))中。

式I化合物可以(例如) 1至20 mg/kg、或1至10 mg/kg、或約5 mg/kg哺乳動物(例如，人類)體重/天之劑量範圍，或視情況在其他時間間隔，以單劑量或分開劑量投與。式I化合物可以0.001至2000 mg/天之劑量範圍以單劑量或分開劑量投與。經口或經由其他投與途徑以單劑量或分開劑量投與之劑量範圍之實例為0.01至1500 mg/天，或0.1至1000 mg/天。

針對口服(例如，錠劑或膠囊)或其他投與途徑，劑量單位可含有100 mg至1500 mg活性成分，例如(但不限於) 100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500 mg活性成分用於對待治療之患者症狀調整劑量。此外，該化合物可以用於立即或改良釋放(諸如延長或可控釋放)之口服調配物調配。當式I化合物呈鹽投與時，以毫克或克提及化合物之量係基於該化合物之游離形式(即，非鹽形式)。

每日投與可經由任何適宜投與途徑，但是較佳地經由口服投與及可為單劑量或於各24小時時間內在交錯時間之超過一個劑量(分開之每日劑量)。各劑量可視情況使用一個或多個劑量單位投與。

針對任何特殊患者之特定劑量水平及劑量頻率可變化及將取決於各種因素，包括所採用之特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用長度、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與模式及時間、排洩率、藥物組合、特殊病狀之嚴重度及正在經歷療法之主體。於一些情況下，取決於化合物之效能或個體反應，自給定劑量向上或向下偏離可係必要的。投與之量及頻率將根據主治醫師之判斷考慮此等因素調節。

「抗HIV劑」為於抑制HIV、治療或預防HIV感染及/或治療、預防或延遲AIDS或ARC之發作或進展中直接或間接有效之任何劑。應瞭解，抗HIV劑於治療、預防或延遲HIV感染或AIDS及/或由此產生或與此相關聯之疾病或病狀之發作或進展中係有效。本發明另外係關於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種相容性抗HIV劑，即，排除HIV蛋白酶抑制劑之抗HIV劑(亦稱作「相容性HIV抗病毒劑」)的用途。例如，式I化合物可與有效量之選自HIV抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或可用於治療HIV感染或AIDS之疫苗之一或多種相容性抗HIV劑組合投與。用於與本發明之化合物組合使用之適宜相容性HIV抗病毒劑包括(但不限於)如下表A中所列之彼等：表 A：用於治療HIV感染或AIDS之抗病毒劑

名稱	類型
阿巴卡韋(abacavir)，ABC，ZIAGEN®	NRTI
阿巴卡韋+拉米夫定(lamivudine)，EPZICOM®	NRTI
阿巴卡韋+拉米夫定+齊多夫定(zidovudine)，TRIZIVIR®	NRTI
AZT，齊多夫定，疊氮胸苷，RETROVIR®	NRTI
比替拉韋(bictegravir)	InSTI
比替拉韋+富馬酸替諾福韋(tenofovir)艾拉酚胺+恩曲他濱(emtricitabine)，BIKTARVY®	InSTI/NRTI/NRTI
卡普韋林(capravirine)	NNRTI
卡博特韋(cabotegravir)	InSTI
卡博特韋+利匹韋林(rilpivirine)，CABENUVA	InSTI/NNRTI
ddC，紮西他濱(zalcitabine)，雙脫氧胞苷，HIVID®	NRTI
ddI，地達諾新(didanosine)，雙脫氧肌酐，Videx®	NRTI
ddI (腸包衣)，VIDEX EC®	NRTI
地拉夫定(delavirdine)，DLV，RESCRIPTOR®	NNRTI
度魯特韋(Dolutegravir) +拉米夫定，DOVATO®	InSTI/NRTI
度魯特韋+利匹韋林，JULUCA®	InSTI/NNRTI
度魯特韋，TIVICAY®	InSTI
度魯特韋+阿巴卡韋+拉米夫定，TRIUMEQ®	InSTI/NRTI /NRTI
朵拉維林(doravirine)，PIFELTRO™	NNRTI
朵拉維林/拉米夫定/富馬酸替諾福韋酯，DELSTRIGO™	NNRTI/NRTI/NRTI
依法韋崙(efavirenz)，EFV，SUSTIVA®，STOCRIN®	NNRTI
依法韋崙/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋，ATRIPLA®	NNRTI/ NRTI/NRTI
依斯拉韋(Islatravir)，(4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷；EFdA)	NRTTI
埃替格韋(Elvitegravir)，VITEKTA®	InSTI
恩曲他濱，FTC，EMTRIVA®	NRTI
恩曲他濱+富馬酸替諾福韋艾拉酚胺，DESCOVY®	NRTI/NRTI
恩曲他濱+富馬酸替諾福韋酯，TRUVADA®	NRTI/NRTI
依米韋林(emivirine)，COACTINON®	NNRTI
恩夫韋地(enfuvirtide)，FUZEON®	FI
腸包衣之地達諾新，VIDEX EC®	NRTI
依曲韋林(etravirine)，TMC-125	NNRTI
福斯特沙韋(Fostemsavir)，RUKOBIA®	AI
伊巴組單抗(Ibalizumab)-uiyk (TROGARZO®)	後黏附抑制劑或單株抗體
拉米夫定，3TC，EPIVIR®	NRTI
拉米夫定+齊多夫定，COMBIVIR®	NRTI/NRTI
來那卡帕韋(lenacapavir)	衣殼抑制劑
馬拉韋羅(maraviroc)，SELZENTRY®	EI
奈韋拉平(nevirapine)，NVP，VIRAMUNE®	NNRTI
雷特格韋(raltegravir)，ISENTRESS™	InSTI
利匹韋林，EDURANT®	NNRTI
司他夫定(stavudine)，d4T，二脫氫脫氧胸苷，ZERIT®	NRTI
富馬酸替諾福韋酯(TDF)，VIREAD®	NRTI
富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)	NRTI
韋瑞韋羅(vicriviroc)	EI

AI =黏附抑制劑；EI =進入抑制劑；FI =融合抑制劑；InSTI =整合酶抑制劑；NRTI =核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑；NNRTI =非核苷逆轉錄酶抑制劑；NRTTI =核苷逆轉錄酶轉位抑制劑。表A中所列藥物中之一些係以鹽形式使用；例如，硫酸阿巴卡韋、甲磺酸地拉夫定。

藉由HIV-TACK劑引起之TACK效應取決於病毒Gag-Pol之表現。因此，當與HIV-TACK療法一起使用時，增強Gag-Pol於經感染細胞中之產生及/或活化包含潛在HIV庫之細胞中之病毒表現之另外活性劑，諸如潛伏期逆轉劑(「LRA」或「LRAs」)可增強TACK效應。本發明另外係關於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種LRA之用途。例如，式I化合物可與有效量之一或多種LRA組合投與用於治療HIV感染或AIDS。用於與本發明之化合物組合使用之LRA之實例包括(但不限於)表觀遺傳修飾劑，諸如組蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑、DNA甲基轉移酶(DNMT)抑制劑及組蛋白甲基轉移酶(HMT)抑制劑；蛋白激酶C (PKC)促效劑，諸如普羅斯汀(prostratin)、苔蘚抑素(bryostatin)或巨大戟醇(ingenol)；P-TEFb釋放之誘導劑，諸如BET抑制劑(例如，JQ1或可逆結合Bromodomain及外末端模體(BET)蛋白BRD2、BRD3、BRD4及/或BRDT之溴域之一類藥物)；C-C趨化因子受體5型(CCR5)之拮抗劑；非典型NF-κB路徑之誘導劑(例如，半胱天冬酶之第二粒線體衍生之活化劑(SMAC)擬似物或細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)拮抗劑)；蛋白酶體抑制劑；類鐸受體(TLR)促效劑；絲裂原活化之蛋白激酶(MAPK)促效劑；Ak株轉形/蛋白激酶B (AKT/PKB)路徑活化劑；細胞激素及免疫調節劑，諸如免疫檢查點抑制劑及其他地方，諸如Bullen等人，Nature Medicine, 20:425-429 (2014)；Ait-Ammar等人，Frontiers in Microbiology, 10:3060 (2019)；及Fujinaga等人，Viruses. 12:11 (2020)所述彼等。

可用作潛伏期逆轉劑之HDAC抑制劑之實例包括(但不限於)伏立諾他(vorinostat)、帕納諾他(panabinostat)、羅米地辛(romidepsin)及丙戊酸。可用作潛伏期逆轉劑之DNMT抑制劑之實例包括(但不限於) 5-氮雜-2′-胞苷及5-氮雜-2′-脫氧胞苷。可用作潛伏期逆轉劑之HMT抑制劑之實例包括(但不限於)毛殼素、3-去氮腺嘌呤A、他澤司他(tazemetostat) (EPZ-6438)、 N-[(1,2-二氫-6-甲基-2-側氧基-4-丙基-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1 H-吲唑-4-甲醯胺(GSK-343)及2-環己基-6-甲氧基- N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯啶基)丙氧基]-4-喹唑啉胺(UNC-0638)。可用作潛伏期逆轉劑之PKC促效劑之實例包括(但不限於)佛波酯，諸如普羅斯汀及乙酸豆蔻佛波酯(PMA)、苔蘚抑素-1及巨大戟醇。可用作潛伏期逆轉劑之BET抑制劑之實例包括(但不限於) JQ1 ((S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l,2,4]三唑并[4,3-a][l,4]二氮雜呯-6-基)乙酸第三丁酯)、iBET及 N-環己基-2-(4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺(UMB-136)。可用作潛伏期逆轉劑之CCR5拮抗劑之實例包括(但不限於)馬拉韋羅。可用作潛伏期逆轉劑之非典型NF-κB路徑之誘導劑及SMAC擬似物/IAP抑制劑之實例包括(但不限於) 3,3'-[2,4-己二炔-1,6-二基雙[氧基[(1S,2R)-2,3-二氫-1H-茚-2,1-二基]]]雙[N-甲基-L-丙胺醯基-(2S)-2-環己基甘胺醯基-L-脯胺醯胺(AZD5582)、Ciapavir、Birinapant、LCL161及DEBIO1143/AT-406。可用作潛伏期逆轉劑之蛋白酶體抑制劑之實例包括(但不限於)硼替佐米(bortezomib)及伊沙佐米(ixazomib)。可用作潛伏期逆轉劑之TLR促效劑之實例包括(但不限於) TLR2促效劑Pam3CSK4、TLR7促效劑維沙莫德(vesatolimod)及TLR9促效劑來福莫德(Lefitolimod) (MGN1703)及CPG 7909。可用作潛伏期逆轉劑之MAPK促效劑之實例包括(但不限於)原花青素三聚體C1。可用作潛伏期逆轉劑之AKT路徑活化劑之實例包括(但不限於)雙硫侖(disulfiram)。可用作潛伏期逆轉劑之免疫調節性細胞激素之實例包括(但不限於) IL-2、IL-7及IL-15 (包含IL-15超促效劑N-803)。免疫檢查點抑制劑之實例包括(但不限於)程式化細胞死亡蛋白1 (PD1)抑制劑、程式化死亡-配位體1 (PD-L1)抑制劑、細胞毒性T-淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)、淋巴細胞活化基因3 (LAG3)、具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)及CD24Fc，由連接至人類免疫球蛋白G1 (IgG1) Fc域之成熟人類醣蛋白分化簇24 (CD24)之細胞外域組成的重組融合蛋白。

因此，與潛伏期逆轉劑一起使用之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於： (i)再活化潛在HIV及引起人類個體中之經HIV感染細胞(例如，CD4 T細胞)中之GAG-POL二聚的方法中，該方法包括向該個體投與有效量之根據式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及潛伏期逆轉劑；及/或 (ii)再活化潛伏期HIV及選擇性殺死人類個體中之經HIV感染之GAG-POL表現細胞(例如，經潛伏期HIV感染之CD4 T細胞或中樞記憶CD4 T細胞)而對HIV原初細胞無相伴細胞毒性的方法中，該方法包括向該個體投與有效量之根據式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及潛伏期逆轉劑。

本發明之化合物可與抗病毒劑(例如，但不限於表A中所列彼等)中之一或多者及/或LRA中之一或多者(例如，但不限於本文中所述之LRA)組合使用。

應瞭解，本發明之化合物與相容性抗HIV劑之組合之範圍不限於表A中所列之HIV抗病毒劑，但是原則上包含與可用於治療或預防HIV、AIDS或ARC之任何醫藥組合物之任何組合，除了HIV蛋白酶抑制劑外。相容性HIV抗病毒劑及其他活性劑通常將於此等組合中以如技術中所報導之其習知劑量範圍及方案，包括(例如)目前Physicians' Desk Reference, Thomson PDR第70版(2016), Montvale, NJ: PDR Network或其先前版本中所述之劑量採用。此等組合中之本發明化合物之劑量範圍可與以上闡述彼等相同。

本發明之化合物亦可用於準備及執行抗病毒化合物之篩選檢定。例如，本發明之化合物可用於分離酶突變體，其為更強有力抗病毒化合物之優異篩選工具。此外，本發明之化合物可用於(例如)藉由競爭抑制建立或測定其他抗病毒劑與GAG-POL內之逆轉錄酶區域之結合位點。

本文中所用之下列首字母縮略詞及縮略語具有指定含義：AcOH =乙酸；aq =水溶液；BisPin =雙(頻哪醇根基)二硼；CAN =硝酸鈰銨；d =雙重；DAST = (二乙胺基)三氟化硫；DCE = 1,2-二氯乙烷；DCM =二氯甲烷；DIPEA =二異丙基乙胺；DMA =二甲基乙醯胺；DMF = N, N-二甲基甲醯胺；DMAP = 4-二甲胺基吡啶；DMP =戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘化物；DMSO =二甲亞碸；dppf = 1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵；Et =乙基；EtOAc =乙酸乙酯；EtOH =乙醇；HIV =人類免疫缺陷病毒；HPLC =高效液相層析法；hr或h =小時；iPrOH =異丙醇；L =公升；勞森(Lawesson's)試劑= 2,4-雙(4-甲氧基苯基)-2,4-二側硫基-1,3,2,4-二硫雜二膦雜環丁烷；LDA =二異丙基胺基鋰；LiHMDS =雙(三甲基矽基)胺基鋰；m =多重；Me =甲基；MeCN =乙腈；MeOH =甲醇；MHz =兆赫；min =分鐘；mL或ml =毫升；mmol =毫莫耳；MPLC =中壓液相層析法；MS (ESI) =質譜法(電噴霧電離)；MsCl =甲磺醯氯；NBS = N-溴琥珀醯亞胺；NCS = N-氯琥珀醯亞胺；NHS =正常人類血清；NIS = N-碘琥珀醯亞胺；nBu =正丁基；nM =奈莫耳；NMR =核磁共振；PE =石油醚；Pin =頻哪醇根基硼酸酯；PMB = 4-甲氧基苄基；PMBCl = 4-甲氧基苄基氯化物；prep =製備型；pTsOH =對甲苯磺酸；RNA =核糖核酸；s =單重；sat aq =飽和水溶液；sol =溶液；t =三重；TBAF =四正丁基氟化銨；TBSCl =第三丁基二甲基矽基氯；t-Bu =第三丁基；THF =四氫呋喃；TFA =三氟乙酸；TFAA =三氟乙酸酐；TLC =薄層層析法；TMS =三甲基矽基；TMSCl =三甲基矽基氯化物；Xphos = 2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯；XPhos Pd G2 =氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)。

用於製備本發明化合物之若干方法述於下列反應圖及實例中。起始物質及中間體係購買或使用已知程序製備，或如隨後三個中間體(A、B及C)部分中以其他方式所說明。對式I化合物之頻繁適用途徑述於隨後反應圖中。 反應圖 1

反應圖1描述用於製備式I化合物之方法。中間體B係利用中間體B部分中所說明之程序製備。適用適宜6-員雜環(中間體C)之烷基化反應得到式I化合物。C之合成於中間體C部分中說明。

對水分或空氣敏感之反應係在氮氣或氬氣下使用無水溶劑及試劑進行。使用微波照射進行之反應正常使用由Personal Chemistry製造之Emrys最佳化器或由Biotage製造之啟動器進行。溶液之濃縮係在旋轉蒸發儀上在減壓下進行。

反應進展係藉由通常利用E. Merck預塗覆之TLC板，矽膠60F-254，層厚度0.25 mm進行之分析型薄層層析法(TLC)或分析型液相層析法-質譜法(LC-MS)測定。通常，所用之分析型LC-MS系統由具有以正離子檢測模式之電噴霧電離之Waters ZQ ^™平臺與具有自動進樣器之Agilent 1100系列HPLC組成。管柱通常為Waters Xterra MS C18，3.0 × 50 mm，5 μm或Waters Acquity UPLC ^®BEH C18 1.0 x 50 mm，1.7 μm。流率為1 mL/min，及注射體積為10 μL。UV檢測係於範圍210至400 nm內。流動相由溶劑A (水+ 0.05% TFA)及溶劑B (乙腈+ 0.05% TFA)組成，其中梯度為100%溶劑A持續0.7分鐘，歷時3.75分鐘變成100%溶劑B，維持1.1分鐘，然後歷時0.2分鐘復原至100%溶劑A。LC/MS測定係在配備有TUV及MS檢測器及Waters SQD質譜儀(Shimadzu 20 UV 254及220 nM)與Shimadzu 2010或2020質譜儀之Waters Classing Aquity系統上或配備有DAD/ELSD及G6110 MSD之Agilent 1200 HPLC上使用下列條件中之一者進行：1) Ascentis Express C18 (3 x 50 mm) 2.7 μm管柱，使用含有A：0.05%三氟乙酸/水及B：0.05%三氟乙酸/乙腈之流動相，利用歷時6分鐘之90:10 (A:B)至5:95 (A:B)之梯度，在1.8 mL/min之流率下，在210 nm下UV檢測；2) Aquity BEH C18, (1.0 x 50 mm) 1.7 μm管柱，使用含有A：0.05%三氟乙酸/水及B：0.05%三氟乙酸/乙腈之流動相，利用歷時2分鐘之90:10 (A:B)至5:95 (A:B)之梯度，在0.3 mL/min之流率下，在215 nm下UV檢測；3) Agilent YMC J'Sphere H-80 (3 x 50 mm) 5 μm管柱，使用含有A：0.1%三氟乙酸/水及B：乙腈之流動相，利用歷時3.6分鐘之95:5 (A:B)至0:100 (A:B)及0:100 (A:B)持續0.4分鐘之梯度，在1.4 mL/min之流率下，在254及220 nm下UV檢測及Agilent 1100四極質譜儀；4) Agilent TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5 μm管柱，使用含有A：0.0375%三氟乙酸/水及B：0.01875%三氟乙酸/乙腈之流動相，利用90:10 (A:B)持續0.4分鐘至歷時3分鐘之90:10至0:100 (A:B)及10:90 (A:B)持續0.6分鐘之梯度，在0.8 mL/min之流率下，在254及220 nm下UV檢測及Agilent 6110四極質譜儀。

製備型HPLC純化通常使用質譜儀導向系統或非質量導向系統進行。其通常在配置有由以下組成之LC-MS系統之Waters層析法工作站進行：利用電噴霧電離之Waters ZQ ^™單一四極MS系統、Waters 2525梯度泵、Waters 2767注射器/收集器、Waters 996 PDA檢測器、MS條件為：150至750 amu，正電噴霧，由MS觸發之收集及Waters SUNFIRE ^®C-18 5 μm，30 mm (id) x 100 mm管柱。流動相由乙腈(10至100%) /含有0.1% TFA之水之混合物組成。流率係維持在50 mL/min下，注射體積為1800 μL，及UV檢測範圍為210至400 nm。所用之替代製備型HPLC系統為Gilson工作站，其由以下組成：Gilson GX-281注射器/收集器，Gilson UV/VIS-155檢測器，Gilson 333及334泵，及配備有選自下列之管柱：Phenomenexd Synergi C18 (150 mm x 30 mm x 4 μm)，YMC-Actus Pro C18 (150 mm x 30 mm x 5 μm)，Xtimate C18 (150 mm x 25 mm x 5 μm)，Boston Green ODS (150 mm x 30 mm x 5 μm)，XSELECT C18 (150 mm x 30 mm x 5 μm)及Waters XSELECT C18 (150 mm x 30 mm x 5 μm)。條件包含高pH (包含0.1% v/v 10 mM NH ₄HCO ₃或0.05% NH ₄OH之0至100%乙腈/水溶離劑)或低pH (包含0.1% v/v TFA之0至95%乙腈/水溶離劑)。注射體積範圍自1000至8000 μL，及UV檢測範圍為210至400 nm。針對個別化合物之流動相梯度經最佳化。

急驟層析法通常使用Biotage ^®急驟層析法裝置(Dyax Corp.)、ISCO CombiFlash® Rf裝置或ISCO CombiFlash® Companion XL在矽膠(32至63 　m，60 Å孔徑)上於指定大小之預填裝濾筒中進行。

SFC對掌性解析係在Sepiate Prep SFC 100、Multigram II (MG II)、THAR80 prep SFC或Waters SFC (80、200或350)上進行。

對掌性製備型層析法係在具有在對掌性分析型層析法上或藉由超臨界流體(SFC)條件識別之所需等度溶劑體系之CHIRALPAK AS、CHIRALPAK AD、CHIRALCEL ^®OD、CHIRALCEL ^®IA、CHIRALCEL ^®OJ管柱(20 x 250 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.)或WHELK-O ^®1 (Regis Technologies, Inc.)中之一者上進行。

除非另有指定，否則質子或 ¹H NMR係使用配備有Varian 400 ATB PFG 5 mm、Nalorac DBG 400-5或Nalorac IDG 400-5探針之Varian Unity-Inova 400 MHz NMR光譜儀，配備有Auto X ID PFG探針5 mm之Varian-400 MHz MR光譜儀，配備有PFG 4Nuc探針5 mm之Varian 400 MHz VNMRS光譜儀，或配備有PABBO探針5 mm之Bruker Avance III 500 MHz光譜儀根據標準分析技術獲取，及記錄光譜分析結果。除非另有指定，否則 ¹H NMR光譜係於CDCl ₃溶液中獲取。化學位移係以百萬分率(ppm)報告。四甲基矽烷(TMS)係用作CD ₃Cl溶液中之內部參考物，殘留CH ₃OH峰或TMS係用作CD ₃OD溶液中之內部參考，及TMS係用作DMSO-d ₆溶液中之內部參考物。耦合常數(J)係以赫茲(Hz)報告。

應瞭解，化合物中之對掌性中心可以「 S」或「 R」立體構型，或以二者之混合物存在。於分子內，除非另有指定，否則自對掌性中心之以直線所畫之各鍵包含( R)及( S)立體異構體各者以及其混合物。實例75、76、77、78及79中之化合物含有對掌性中心。將於實例75、76、77、78及79各者中製備之異構體混合物分離，得到異構體A (較快溶離異構體)及異構體B (較慢溶離異構體)中之一者或二者，基於自如實例中所進行之分離產生之其觀察到的溶離順序。若在不同於本文中採用之彼等之條件下進行，則經分離異構體之溶離時間及/或順序可不同。未測定實例75、76、77、78及79中之「A」及/或「B」經分離之立體異構體各者中之對掌性中心的絕對立體化學( R或 S)，及「A」及「B」僅係指自如所進行之純化條件產生之溶離順序。星號(*)可用於中間體及實例化合物之相關聯化學結構繪製中以指示對掌性中心。

含有溴之化合物具有兩種質量，此係由於以約1:1比率之兩種溴同位素， ⁷⁹Br及 ⁸¹Br。

中間體： A 部分 中間體 A01 、異構體 A01-A 及異構體 A01-B ： (S)-7-溴-4-(環丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮及 (R)-7-溴-4-(環丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮

步驟 1 ： 1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-2,2,2- 三氟乙醇：在0℃下，向含於THF (240 mL)中之 4- 溴 -2- 氟 苯甲醛(40 g，197 mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(30.8 g，217 mmol)之溶液中添加TBAF (3.94 mL，3.94 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3小時。添加另外TBAF (39.4 mL，39.4 mmol)。將混合物攪拌10分鐘。添加HCl (1M，180 mL)及將混合物攪拌0.5小時。將混合物用H ₂O (600 mL)稀釋及用EtOAc (2 × 400 mL)萃取及用鹽水洗滌及經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。

步驟 2 ： 1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-2,2,2- 三氟乙酮：將含於DCM (510 mL)中之 1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-2,2,2- 三氟乙醇(51.7 g，189 mmol)及DMP (161 g，379 mmol)及NaHCO ₃(47.7 g，568 mmol)之混合物在20℃下攪拌3小時。將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(2 × 500 mL)、H ₂O (2 × 500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，及經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將粗產物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至30% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 3 ： 1-(4- 溴 -2-((4- 甲氧基苄基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙酮：將含於甲苯(330 mL)中之 1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-2,2,2- 三氟乙酮(33 g，122 mmol)及(4-甲氧基苯基)甲胺(33.4 g，244 mmol)之混合物在120℃下攪拌2小時。將混合物用10%檸檬酸水溶液(2 × 330 mL)及鹽水(330 mL)洗滌及經Na ₂SO ₄乾燥及過濾及濃縮。將粗產物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至30% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 4 ： 7- 溴 -4- 羥基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2(1 H)- 酮：向含於AcOH (500 mL)及H ₂O (50 mL)中之 1-(4- 溴 -2-((4- 甲氧基苄基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙酮(100 g，258 mmol)之溶液中添加氰化鈉(100 g，1546 mmol)。將混合物在60℃下攪拌4小時。將混合物用H ₂O (500 mL)稀釋及過濾，以得到粗產物。將粗產物用飽和NaHCO ₃水溶液(500 mL)稀釋及用EtOAc (3 x 300 mL)萃取，及將合併之有機相用鹽水(900 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可直接使用。

步驟 5 ： 7- 溴 -1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2 (1H)- 酮：將含於甲苯(700 mL)中之 7- 溴 -4- 羥基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(98 g，227 mmol)之溶液在130℃下攪拌16小時，及然後濃縮，以得到標題產物，化合物無需進一步純化即可直接使用。

步驟 6 ： (S)- 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮及 (R)- 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：在-5℃下，向含於甲苯(260 mL)中之乙炔基環丙烷(5.32 g，80.46 mmol)之溶液中添加LiHMDS (66.9 ml，66.9 mmol)。將混合物加熱至85℃持續15分鐘及然後冷卻至-15℃。添加含於THF (520 ml)中之 7- 溴 -1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2 (1H)- 酮(6 g，13.4 mmol)之溶液，及將混合物在20℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入NH ₄Cl水溶液(1200 mL)中，用EtOAc (3 x 600 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(1800 mL)洗滌，過濾及濃縮。將粗製物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至30% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。將外消旋混合物藉由製備型SFC (IC-H管柱，40% MeOH (0.1%NH ₃H ₂O)/CO ₂，66 mL/min，100巴，40℃)解析，以得到 異構體 A01-A ( 較快溶離 )及 異構體 A01-B ( 較慢溶離 )。針對二者之MS (ESI) m/z 479、481 [M+1]。

下列外消旋中間體係使用類似於用於製備A01之程序各自使用2-甲基-3-丁炔或4-甲基戊-1-炔代替乙炔基環丙烷製備。

中間體 A04 ： 7- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫吡啶 并 [2,3-d] 嘧啶 -2 (1H)- 酮

步驟 1 ： 1-(4- 溴 -5- 氯 -2-((4- 甲氧基苄基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙酮：向含於DMF (440 mL)中之 1-(4- 溴 -2-((4- 甲氧基苄基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙酮(44 g，113 mmol)之混合物中添加NCS (15.9 g，119 mmol)及將混合物在50℃下攪拌1.5小時。將反應用H ₂O (1 L)中止，及將混合物用EtOAc (3 × 400 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1.2 L)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮，以得到標題產物，化合物無需進一步純化即可直接使用。

步驟 2 ： 7- 溴 -6- 氯 -4- 羥基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於AcOH (400 mL)及H ₂O (40 mL)中之 1-(4- 溴 -5- 氯 -2-((4- 甲氧基苄基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙酮(47 g，111 mmol)之溶液中添加氰化鈉(50.6 g，778 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時。將反應於飽和NaHCO ₃水溶液(500 mL)中中止，及將混合物用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(900 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將混合物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至30% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 3 ： 7- 溴 -6- 氯 -1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2 (1H)- 酮將含於甲苯(4 mL)中之 7- 溴 -6- 氯 -4- 羥基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(7 g，15.03 mmol)之溶液在120℃下攪拌16小時。將反應濃縮，以得到標題化合物，化合物無需進一步純化即可直接使用。

步驟 4 ： 7- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫吡啶 并 [2,3-d] 嘧啶 -2 (1H)- 酮：在-5℃下，向含於甲苯(350 mL)中之乙炔基環丙烷(6.20 g，94 mmol)之溶液中添加LiHMDS (78 mL，78 mmol)。將混合物在85℃下加熱15分鐘及然後冷卻至-15℃。添加含於THF (700 mL)中之 7- 溴 -6- 氯 -1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2 (1H)- 酮(7 g，15.64 mmol)之溶液，及將混合物在20℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入飽和NH ₄Cl水溶液(1200 mL)中，用EtOAc (3 × 600 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(1800 mL)洗滌，過濾及濃縮。將粗產物藉由HPLC (SiO ₂，10至50% EtOAc:PE)純化，以得到標題化合物。

中間體 A05 ： 7- 溴 -6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

在15℃下，向含於DMF (5 mL)中之 中間體 A04(500 mg，0.973 mmol)之溶液中依序添加NaH (97 mg，2.433 mmol)及MeI (0.183 ml，2.92 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌2小時。然後將混合物用H ₂O (50 mL)稀釋，及然後用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將所得殘留物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至20% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。MS (ESI) m/z527, 529 [M+1]。

中間體 A06 ： 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

向含於MeCN(20 mL)及H ₂O (7 mL)中之 中間體 A02之溶液中添加CAN (6834 mg，12.47 mmol)。將反應在15℃下攪拌2小時。將反應溶解於H ₂O (50 mL)中及用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將粗產物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至20% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。MS (ESI) m/z360, 362 [M+1]。

下列中間體係使用類似於用於製備A06之程序使用指定起始中間體代替A02來製備。

A07
A08
A09	A09外消旋混合物藉由製備型SFC (Chiralpak AD-H，15% MeOH/CO ₂；60 mL/min；40℃；100巴)解析

中間體 A10 ，異構體 A10-A 及異構體 A10-B： (S)- 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-6- 氟 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮及 (R)- 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-6- 氟 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

步驟 1 ： 2- 胺基 -4- 溴 -5- 氟苯甲酸甲酯：向含於EtOH (375 mL)中之 4- 溴 -5- 氟 -2- 硝基苯甲酸甲酯(25 g，90 mmol)之溶液中添加鐵(40.2 g，719 mmol)及含NH ₄Cl (4.81 g，90 mmol)之H ₂O (125 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌16小時。將反應混合物用H ₂O (200 mL)中止及用EtOAc (2 × 300 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可直接使用。

步驟 2 ： 4- 溴 -2-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-5- 氟苯甲酸甲酯：向 2- 胺基 -4- 溴 -5- 氟苯甲酸甲酯(20 g，81 mmol)之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(88 g，403 mmol)及在120℃下攪拌16小時。將反應混合物濃縮及將所得殘留物用PE稀釋及冷卻至0℃。過濾所得沉澱及將固體用20 mL冷PE洗滌及然後在減壓下乾燥，以得到標題化合物。

步驟 3 ： (5- 溴 -4- 氟 -2-( 羥甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯：在0℃下，向經攪拌之含於THF (130 mL)中之 4- 溴 -2-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-5- 氟苯甲酸甲酯(13 g，37.3 mmol)之溶液中添加LiAlH ₄(1.417 g，37.3 mmol)及將所得混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物藉由添加水(2 mL)及然後飽和Na ₂SO ₄水溶液中止及將所得混合物攪拌10分鐘。將混合物過濾及用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將殘留物藉由製備型MPLC (SiO ₂，1至20% EtOAc:PE)純化，以得到標題產物。MS (ESI) m/z320, 322 [M+1]。

步驟 4 ： (5- 溴 -4- 氟 -2- 甲醯基苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯：在15℃下，向含於DCM (200 mL)中之 (5- 溴 -4- 氟 -2-( 羥甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯(10 g，31.2 mmol)之溶液中添加DMP (26.5 g，62.5 mmol)持續1小時。將混合物用DCM (100 mL)稀釋，過濾及將有機相濃縮。將粗產物用EtOAc (10 mL)及PE (200 mL)稀釋，過濾及將有機相濃縮，以得到標題產物。

步驟 5 ： (5- 溴 -4- 氟 -2-(2,2,2- 三氟 -1- 羥乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯：在0℃下，向含於THF (200 mL) 中之 (5- 溴 -4- 氟 -2- 甲醯基苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯(10 g，31.4 mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(13.41 g，94 mmol)之溶液中添加TBAF (1.644 g，6.29 mmol)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。添加另外TBAF (8.22 g，31.4 mmol)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。添加HCl (1M，20 mL)及將混合物用H ₂O (50 mL)稀釋及用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌及經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將殘留物在急驟層析法(SiO ₂，5% EtOAc/PE)上純化，以得到標題化合物。

步驟 6 ： (5- 溴 -4- 氟 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯：在20℃下，向含於DCM (60 mL) 中之 (5- 溴 -4- 氟 -2-(2,2,2- 三氟 -1- 羥乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯(6 g，15.46 mmol)之溶液中添加DMP (13.11 g，30.9 mmol)持續1小時。將混合物用DCM稀釋，過濾及濃縮。將粗產物用EtOAc (5 mL)及PE (50 mL)處理，過濾及濃縮，以得到標題產物。

步驟 7 ： 1-(2- 胺基 -4- 溴 -5- 氟苯基 )-2,2,2- 三氟乙酮：向含有 (5- 溴 -4- 氟 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯(5 g，12.95 mmol)之小瓶中添加4M HCl之EtOAc溶液(3 mL)及在20℃下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，以得到粗產物，將其藉由急驟層析法(SiO ₂，2% EtOAc/PE)純化，以得到標題產物。

步驟 8 ： 7- 溴 -6- 氟 -4- 羥基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於THF (30 mL)中之 1-(2- 胺基 -4- 溴 -5- 氟苯基 )-2,2,2- 三氟乙酮(3 g，10.49 mmol)之溶液中添加4-二甲胺基吡啶(1.281 g，10.49 mmol)及異氰酸三甲基矽烷(3.14 g，27.3 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(20 mL)中止及用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將粗製物藉由急驟層析法(SiO ₂，3至100% EtOAc:PE)純化，以得到標題產物。

步驟 9 ： 7- 溴 -6- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2 (1H)- 酮：將含於甲苯(20 mL)中之 7- 溴 -6- 氟 -4- 羥基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(1.8 g，5.47 mmol)之溶液在N ₂下在120℃下攪拌23小時。將有機層濃縮，以得到標題產物，將其用於下個步驟無需進一步純化。

步驟 10 ： (S)- 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-6- 氟 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮及 (R)- 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-6- 氟 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：在-5℃下，向含於甲苯(6 mL)中之乙炔基環丙烷(2.168 g，32.8 mmol)之溶液中添加LiHMDS (27.3 ml，27.3 mmol)。將混合物在85℃下攪拌35分鐘及然後冷卻至-5℃。添加含於THF (12 mL)中之 7- 溴 -6- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2 (1H)- 酮(1.7 g，5.47 mmol)之溶液，及將混合物在20℃下攪拌2小時。將反應用1M檸檬酸水溶液(5 mL)中止及用EtOAc (35 mL)稀釋。分離有機層及經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將殘留物藉由急驟層析法(SiO ₂，50% EtOAc/PE)純化，以得到標題產物，將其藉由製備型SFC (Chiralpak AS-H，40% MeOH (0.1%NH ₃H ₂O)/CO2；70 g/min；40℃；100巴)解析，以得到： 異構體 A10-A ( 較快溶離 )及 異構體 A10-B ( 較慢溶離 ) ，針對二者之MS (ESI) m/z377、379 [M+1]。

中間體 A11 ，異構體 A11-A 及異構體 A11-B ： (S)- 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮及 (R)- 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

步驟 1 ： (2- 溴 -6- 氟苯基 ) 三甲基矽烷：在-70℃下，向含於THF (450 mL)中之1-溴-3-氟苯(50 g，286 mmol)及TMSCl (73.0 mL，571 mmol)之溶液中添加LDA (286 mL，571 mmol)。將反應在-70℃下攪拌2小時。將反應用1M H ₂SO ₄水溶液水解。分離黃色有機相，及將水相用EtOAc萃取。將合併之有機相濃縮，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。

步驟 2 ： 1-(4- 溴 -2- 氟 -3-( 三甲基矽基 ) 苯基 )-2,2- 二氟丙 -1- 酮：在-20℃下，向含於THF (125 mL)中之2,2,6,6-四甲基哌啶(18.86 g，134 mmol)之溶液中添加nBuLi (53.4 mL，134 mmol)。於-20℃下攪拌30分鐘後，將混合物冷卻至-70℃，及添加含於THF (35 mL)中之(2-溴-6-氟苯基)三甲基矽烷(30 g，121 mmol)之溶液。於-70℃下攪拌1小時後，逐滴添加2,2-二氟丙酸乙酯(18.44 g，134 mmol)。然後允許將混合物升溫至20℃及在20℃下再攪拌1小時。然後，添加飽和NH ₄Cl水溶液(300 mL)，及將混合物用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。

步驟 3 ： 1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-2,2- 二氟丙 -1- 酮：在20℃下，向含於THF (200 mL)中之1-(4-溴-2-氟-3-(三甲基矽基)苯基)-2,2-二氟丙-1-酮(45 g，133 mmol)之溶液中添加TBAF (34.7 g，133 mmol)。將反應在20℃下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮及將所得殘留物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至5% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 4 ： 1-(4- 溴 -2-((4- 甲氧基苄基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2- 二氟丙 -1- 酮：向含於甲苯(200 mL)中之1-(4-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟丙-1-酮(20 g，74.9 mmol)之溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(20.55 g，150 mmol)及K ₂CO ₃(12.42 g，90 mmol)。將反應在115℃下攪拌2小時。將反應濃縮及將殘留物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至5% EtOAc/PE)純化，以得到標題產物。

步驟 5 ： 7- 溴 -4-(1,1- 二氟乙基 )-4- 羥基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於AcOH (400 mL)中之1-(4-溴-2-((4-甲氧基苄基)胺基)苯基)-2,2-二氟丙-1-酮(20 g，52.1 mmol)之溶液中添加氰酸鈉(33.8 g，521 mmol)。將反應在110℃下攪拌16小時。將反應pH用飽和NaHCO ₃水溶液調整至pH=8及用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將粗產物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至25% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 6 ： 7- 溴 -4-(1,1- 二氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 ) 喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於MeCN (200 mL)中之7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-4-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮(10 g，23.41 mmol)之溶液中添加五氧化二磷(3.99 g，28.1 mmol)。將反應在90℃下在N ₂下攪拌3小時。將反應pH用飽和NaHCO ₃水溶液調整至pH=8及用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮，以得到標題產物，將其用於下個步驟無需進一步純化。

步驟 7 ： 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：在0℃下，向含於甲苯(50 mL)中之乙炔基環丙烷(4.36 g，66.0 mmol)之溶液中添加LiHMDS (55.0 mL，55.0 mmol)。將反應在85℃下攪拌15分鐘。然後，在0℃下，將含於THF (50.0 mL)中之7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2 (1H)-酮(9 g，11.00 mmol)之溶液添加至反應中。將反應在15℃下攪拌0.5小時。將反應用飽和NH ₄Cl水溶液(100 mL)中止。將殘留物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將粗產物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至25% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 8 ： (S)- 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮及 (R)- 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於MeCN (40 mL)及水(15 mL)中之7-溴-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮(3 g，6.31 mmol)之混合物中添加CAN (17.30 g，31.6 mmol)。將反應在15℃下攪拌2小時。將反應用EtOAc (3 ×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將粗產物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至25% EtOAc/PE)純化，以得到標題產物。將外消旋混合物藉由製備型SFC (DAICEL CHIRALPAK AD，45% MeOH (0.1%NH ₃H ₂O)/CO ₂，65 mL/min，40℃，100巴)解析，以得到： 異構體 A11-A ( 較快溶離 )及 異構體 A11-B ( 較慢溶離 ) ，針對二者之MS (ESI) m/z 355、357 [M+1]。

中間體 A12： 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟 -3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

步驟 1 ： 5- 溴 -4- 氟 -2- 碘苯胺：在25℃下，向含於AcOH (1 L)中之 3- 溴 -4- 氟苯胺(100 g，526 mmol)之溶液中添加NIS (101 g，447 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物濃縮及然後將所得粗製物溶解於水(100 mL)中及用EtOAc (350 mL x 2)萃取。將合併之有機層用H ₂O (2 × 150 mL)、飽和NaHCO ₃水溶液(250 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將所得粗製物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至2% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 2 ： (5- 溴 -4- 氟 -2- 碘苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯：向經攪拌之含於DCM (80 mL)中之 5- 溴 -4- 氟 -2- 碘苯胺(60 g，190 mmol)之溶液中添加DMAP (1.160 g，9.50 mmol)。然後，添加Et ₃N (2.65 mL，18.99 mmol)及二碳酸二第三丁酯(62.2 g，285 mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時。將反應混合物用DCM (500 mL)稀釋，用水(2 × 100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。

步驟 3 ： (5- 溴 -4- 氟 -2- 碘苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯：向經攪拌之含於MeOH (300 mL)中之 (5- 溴 -4- 氟 -2- 碘苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯(90 g，122 mmol)之溶液中添加K ₂CO ₃(135 g，976 mmol)。將混合物在30℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(500 mL)稀釋，及然後用EtOAc (2 × 300 mL)萃取。將有機層合併及用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將所得粗製物藉由急驟層析法(SiO ₂；1% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 4 ： (5- 溴 -2-(2,2- 二氟丙醯基 )-4- 氟苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯：在-70℃下，歷時30分鐘向含於THF (250 mL)中之 (5- 溴 -4- 氟 -2- 碘苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯(20 g，33.7 mmol)及2,2-二氟丙酸乙酯(12.65 mL，101 mmol)之混合物中逐滴添加異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物(64.7 mL，84 mmol)。將反應混合物在-70℃下攪拌1小時。將混合物用飽和NH ₄Cl水溶液(45 mL)及水(45 mL)中止，及然後用EtOAc (2 × 80 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。

步驟 5 ： 1-(2- 胺基 -4- 溴 -5- 氟苯基 )-2,2- 二氟丙 -1- 酮：將含於EtOAc中之HCl溶液(4M，200 mL)中之 (5- 溴 -2-(2,2- 二氟丙醯基 )-4- 氟苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯(45 g，118 mmol)之混合物在25℃下攪拌1小時。經所形成之沉澱用EtOAc (400 mL)處理及濃縮，以得到標題化合物。

步驟 6 ： 7- 溴 -4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於THF (67 mL)中之 1-(2- 胺基 -4- 溴 -5- 氟苯基 )-2,2- 二氟丙 -1- 酮(6.7 g，23.75 mmol)之溶液中添加DMAP (2.90 g，23.75 mmol)及(三甲基矽基)異氰酸酯(8.36 mL，61.8 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物用H ₂O (30 mL)中止及於EtOAc (3 × 55 mL)中萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將粗製物溶解於THF (25 mL)及HCl水溶液(1M，25 mL)中及在25℃下攪拌2小時。將反應混合物濃縮及然後藉由急驟層析法(SiO ₂；30至80% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 7 ： 7- 溴 -4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟喹唑啉 -2 (1H)- 酮：將含於甲苯(50 mL)中之 7- 溴 -4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(2 g，6.15 mmol)之混合物在氮氣下在140℃下攪拌16小時。將反應混合物濃縮，以得到標題產物，該產物無需進一步純化即可使用。

步驟 8 ： 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟 -3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：在-5℃下，向含於甲苯(10 mL)中之乙炔基環丙烷(3.31 mL，39.1 mmol)之溶液中添加LiHMDS (25.05 mL，32.6 mmol)。將混合物在85℃下加熱35分鐘，及然後冷卻至-5℃。添加含於THF (20 mL)中之 7- 溴 -4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟喹唑啉 -2 (1H)- 酮(2 g，6.51 mmol)之溶液，及將混合物在25℃下攪拌100分鐘。將反應藉由添加飽和NH ₄Cl水溶液(45 mL)中止及用EtOAc (2 × 55 mL)萃取。合併有機層及經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。MS (ESI) m/z373.0, 375.0 [M+1]。

中間體： B 部分 中間體 B01 ： (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼㖦 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

在氮氣下，向含於1,4-二噁烷(7 mL)中之 中間體 A07、BisPin (255 mg，1.002 mmol)及KOAc (246 mg，2.506 mmol)之溶液中添加Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(29.3 mg，0.042 mmol)，將混合物在80℃下在氮氣下攪拌16小時。將混合物用水(30 mL)及EtOAc (30 mL)稀釋，過濾及用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將殘留物藉由急驟層析法(SiO ₂，30% EtOAc/PE)純化，得到標題化合物。MS (ESI) m/z407 [M+1]。

中間體 B02係使用類似於用於製備中間體 B01之程序製備，不同之處在於中間體 A07由中間體 A10- 異構體 A替代。

中間體 B03 ： (S)- 7-( 氯甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

步驟 1 ： ( S) -4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-7- 乙烯基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：在N ₂下，向含於1,4-二噁烷(120 mL)及水(12 mL)中之 中間體 A07(6 g，16.71 mmol)之溶液中添加三氟(乙烯基)硼酸鉀(3.36 g，25.06 mmol)、K ₂CO ₃(6.93 g，50.1 mmol)、PdCl ₂(dppf) (1.222 g，1.671 mmol)及將所得混合物在100℃下在N ₂下攪拌1小時。將反應冷卻下來及然後倒入H ₂O (500 mL)中，用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮，及藉由急驟層析法(SiO ₂，0至30% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 2 ： ( S) -4-( 環丙基乙炔基 )-2- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -7- 甲醛：向經攪拌之含於1,4-二噁烷(100 mL)及H ₂O (50 mL)中之 ( S) -4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-7- 乙烯基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(5.49 g，17.92 mmol)之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(3.84 g，35.8 mmol)、鋨酸鉀(VI)二水合物(1.321 g，3.58 mmol)。將所得混合物攪拌10分鐘及然後添加高碘酸鈉(11.50 g，53.8 mmol)及將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物用H ₂O (500 mL)中止及用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(90 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮，及然後藉由急驟層析法(SiO ₂，0至30% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 3 ： ( S) -4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：在25℃下，在N ₂下，向含於MeOH (50 mL)中之 ( S) -4-( 環丙基乙炔基 )-2- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -7- 甲醛(4.6 g，14.92 mmol)之溶液中添加NaBH ₄(0.226 g，5.97 mmol)及將混合物在此溫度下攪拌10分鐘。向混合物中添加水(250 mL)及然後用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(450 mL)洗滌及經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC (水: MeCN與0.1%TFA)純化，以得到標題化合物。

中間體 B04 ， B04- 異構體 A 及 B04- 異構體 B ： (S)- 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮及 (R)- 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

步驟 1 ： 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-7- 乙烯基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於1,4-二噁烷(140 mL)及水(14 mL)中之 中間體 A04(14 g，27.3 mmol)及三氟(乙烯基)硼酸鉀(5.48 g，40.9 mmol)之溶液中添加K ₂CO ₃(11.30 g，82 mmol)及PdCl ₂(dppf) (1.994 g，2.73 mmol)，然後將反應混合物在100℃下在N ₂下攪拌3小時。將反應濃縮及藉由急驟層析法(SiO ₂；0至20% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 2 ： 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：在-60℃下，將含於MeOH (30 mL)及DCM (150 mL)中之 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-7- 乙烯基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(8.2 g，17.79 mmol)之溶液用臭氧(0.854 g, 17.79 mmol)鼓泡0.5小時。添加NaBH(OAc) ₃(22.63 g，107 mmol)及將反應混合物在20℃下攪拌0.5小時。將反應溶解於水(100 mL)中及用DCM (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮，以得到標題產物，將其直接用於下個步驟無需純化。

步驟 3 ： (S)- 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮及 (R)- 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於MeCN (200 mL)及H ₂O (70 mL)中之 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(8.5 g，18.28 mmol)之溶液中添加CAN (50.1 g，91 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16小時。將反應溶解於H ₂O (100 mL)中及用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC (水/MeCN與0.1%TFA)純化，以得到標題化合物，將其藉由SFC (Chiralpak AD，30% EtOH/CO ₂，200 g/min，40℃，100巴)解析，以得到： 異構體 B04-A ( 較快溶離 )： ¹H-NMR (400 MHz, MeOH- d4) δ ppm 7.44 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.71-4.60 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 1H), 1.00-0.85 (m, 2H), 0.83-0.70 (m, 2H)；及 異構體 B04-B ( 較慢溶離 )： ¹H-NMR (400 MHz, MeOH- d4) δ ppm 7.44 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.71-4.62 (m, 2H), 1.45 (tt, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 0.99-0.85 (m, 2H), 0.82-0.69 (m, 2H)。

下列中間體係使用類似於用於製備B03之程序使用指定起始中間體代替A07來製備。

中間體 B10： 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-3- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

向含於MeCN (1.5 mL)及水(0.5 mL)中之 中間體 B09(100 mg，0.209 mmol)之溶液中添加CAN (572 mg，1.044 mmol)。將反應在20℃下攪拌20小時。將反應混合物用水(5 mL)稀釋，及然後用EtOAc (2 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將所得殘留物藉由製備型TLC (SiO ₂，50% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

中間體 B11 ： (S)- 7-( 氯甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

向含於無水DCM (3 mL)中之 中間體 B03(300 mg，0.967 mmol)之溶液中添加DIPEA (1.013 mL，5.80 mmol)及MsCl (0.151 mL，1.934 mmol)。將反應在20℃下攪拌16小時。將反應用水(20 ml)稀釋及用DCM (3 × 20 ml)萃取。將合併之有機萃取物經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將粗產物藉由製備型TLC (SiO ₂，50% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

下列中間體係使用類似於用於製備B11之程序使用指定起始中間體代替B03來製備。

中間體 B18 ： (S)- 6- 溴 -7-( 氯甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

步驟 1 ： ( S) -6- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向經攪拌之含於MeCN (8.5 mL)中之 中間體 B05(150 mg，0.46 mmol) (527 mg，1.698 mmol)之溶液中添加NBS (333 mg，1.87 mmol)及在25℃下攪拌16小時及然後在40℃下再攪拌3小時。將反應混合物冷卻降至室溫及濃縮。將所得粗製物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至100% (1:3 EtOH:EtOAc):己烷)純化，以得到標題化合物。

步驟 2 ： ( S) -6- 溴 -7-( 氯甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於DCE (5.3 mL)中之 ( S) -6- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(205.5 mg，0.528 mmol)之溶液中添加亞硫醯氯(771 µL，10.56 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。將反應混合物濃縮及與Et ₂O共沸，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。

中間體 B19 ： (S)- 6- 氯 -7-( 氯甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

步驟 1 ： ( S) -6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-7-( 羥甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於DMF (5 mL)中之 中間體 B06(260 mg，0.849 mmol)之溶液中添加NCS (113 mg，0.849 mmol)。將所得反應混合物在40℃下攪拌16小時，及然後用EtOAc稀釋及用H ₂O洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾及濃縮，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。

步驟 2 ： ( S) -6- 氯 -7-( 氯甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於無水DCE (8.5 mL)中之 ( S) -6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-7-( 羥甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(289 mg，0.848 mmol)之溶液中添加亞硫醯氯(1.2 mL，16.96 mmol)。將反應在60℃下攪拌90分鐘。將反應混合物濃縮及與Et ₂O共沸，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。

中間體 B20 ： (S)- 7-( 氯甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-6,8- 二氟 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

步驟 1 ： ( S) -4-( 環丙基乙炔基 )-6,8- 二氟 -7-( 羥甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於無水MeCN (0.6 mL)中之 中間體 B05(20 mg，0.061 mmol)之溶液中添加四氟硼酸1-氟-4-甲基-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓(19.49 mg，0.061 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌16小時。然後將反應藉由HPLC (水/MeCN與0.1% TFA)純化，以得到標題產物。

步驟 2 ： ( S) -7-( 氯甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-6,8- 二氟 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於無水DCM (0.5 ml)中之 ( S) -4-( 環丙基乙炔基 )-6,8- 二氟 -7-( 羥甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(10 mg，0.061 mmol)之溶液中添加亞硫醯氯(500 µL，6.85 mmol)。將所得混合物在40℃下攪拌16小時。將反應濃縮，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。MS (ESI) m/z364 [M+1]。

中間體 B21 ： (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

步驟 1 ： ( S) -4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-7-(((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：將含於1,4-二噁烷(16.7 mL)中之 中間體 A01- 異構體 A(1.6 g，3.34 mmol)、(4-甲氧基)苄氧基甲基三氟硼酸鉀(1.809 g，7.01 mmol)及PdCl ₂(dppf) (0.122 g，0.167 mmol)之混合物用N ₂沖洗，及然後用2M Cs ₂CO ₃水溶液(6.68 mL，20.03 mmol)處理。將所得混合物在130℃下於微波烘箱中照射30分鐘，及然後通過矽藻土漏斗過濾。將濾餅用EtOAc及水沖洗。分離有機層及濃縮及將殘留物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至100% EtOAc/己烷)純化，以得到標題化合物。

步驟 2 ： ( S) -4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於DCM (20 mL)中之( S) -4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-7-(((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(540 mg，0.981 mmol)之溶液中添加TFA (1 mL，12.98 mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌1小時。將反應混合物用DCM (100 mL)稀釋，然後用飽和NaHCO ₃水溶液中和。將混合物用DCM萃取。將有機層濃縮及將殘留物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至100% EtOAc/己烷)純化，以得到標題化合物。

中間體 B22係使用類似於用於製備B03之程序製備，不同之處在於中間體A07由中間體A12替代。

將外消旋B22產物藉由SFC (Chiralpak AD；42% iPrOH(0.1%NH ₃H ₂O)/CO ₂；72 mL/min；40℃；100巴)分離，以得到： 異構體 A ( 較快溶離 )及 異構體 B ( 較慢溶離 ) ：針對二者之MS (ESI) m/z 325.1 [M+1]。

中間體 B23 ： (S)- 7-( 氯甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟 -3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

中間體 B23係使用類似於中間體 B11之程序製備，不同之處在於中間體 B03由中間體 B22- 異構體 A替代。MS (ESI) m/z343 [M+1]。

中間體 B24 ： (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 硫酮

步驟 1 ： ( S)-7-((( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2(1 H)- 酮：向經攪拌之含於DCM (6 mL)中之 中間體 B03(300 mg，0.967 mmol)之溶液中添加TBSCl (364 mg，2.417 mmol)及咪唑(329 mg，4.83 mmol)。將反應在50℃下攪拌3小時，及然後濃縮，及藉由急驟管柱(SiO ₂，9至25% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 2 ： ( S) -7-((( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 硫酮：向含於甲苯(7.5 mL)中之( S) -7-((( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(200 mg，0.471 mmol)之溶液中添加勞森試劑(400 mg，0.989 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌4小時。將反應混合物濃縮及藉由急驟管柱(SiO ₂，20% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。MS (ESI) m/z441.2 [M+1]。

步驟 3 ： ( S) -4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 硫酮：將含於DCM (10 mL)及TFA (2 mL)中之 (S) -7-((( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 硫酮(200 mg，0.454 mmol)之溶液在25℃下攪拌1小時。將混合物濃縮及藉由製備型TLC (SiO ₂，30% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。MS (ESI) m/z327.1 [M+1]。

中間體 B25 ： (S)- 7-( 氯甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 硫酮

中間體 B25係使用類似於中間體 B11之程序製備，不同之處在於中間體 B03由中間體 B24替代。MS (ESI) m/z345.1 [M+1]。

中間體 B26 ： (S)- 7-( 氯甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-3- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2(1 H)- 酮

步驟 1 ： (S)- 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：將含於無水1,4-二噁烷(21.91 mL)中之 中間體 A01- 異構體 A(1.05 g，2.191 mmol)之溶液用NaH (0.175 g，4.38 mmol)處理。然後，添加CH ₃I (0.411 mL，6.57 mmol)及在25℃下攪拌。將混合物用飽和NH4Cl水溶液中止，用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將所得殘留物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至100% EtOAc:己烷)純化，以得到標題化合物。

步驟 2 ： ( S)-4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-7-(((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：將含於無水1,4-二噁烷(10 mL)中之 (S)- 7- 溴 -4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(500 mg，1.014 mmol)、(4-甲氧基)苄氧基甲基三氟硼酸鉀(575 mg，2.230 mmol)及PdCl ₂(dppf) (83 mg，0.101 mmol)之混合物用3M Cs ₂CO ₃水溶液(2027 µL，6.08 mmol)處理。將所得混合物在150℃下於微波烘箱中照射30分鐘。將混合物用飽和NH4Cl水溶液中止，用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將殘留物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至100% EtOAc/己烷)純化，以得到標題化合物。

步驟 3 ： (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：將含於DCM (8.8 mL)中之 ( S)-4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-7-(((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(250 mg，0.443 mmol)之溶液用TFA (341 µL，4.43 mmol)處理，及在25℃下攪拌30分鐘。將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液小心中止，用DCM萃取。將有機層濃縮，及將殘留物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至100% EtOAc/己烷)純化，以得到標題化合物。MS (ESI) m/z445 [M+1]。

步驟 4 ： (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-3- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於MeCN (4 mL)/水(1 mL)中之 (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(208 mg，0.468 mmol)之溶液中添加CAN (1.03 g，1.87 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時。將混合物用EtOAc稀釋及用水洗滌。將有機層乾燥，濃縮，及藉由急驟管柱(SiO ₂，0至10% DCM/MeOH)純化，以得到標題化合物。

步驟 5 ： (S)- 7-( 氯甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-3- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：將含於DCM (1 mL)中之 (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-3- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(83 mg，0.256 mmol)及亞硫醯氯(0.187 mL，2.56 mmol)之混合物在50℃下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，以得到標題化合物。

中間體： C 部分 中間體 C01： 5- 胺基 -6- 羥基嘧啶 -4- 甲腈

步驟 1 ： 5- 胺基 -6- 甲氧基嘧啶 -4- 甲腈：將含於DMA (6 mL)中之Pd(PPh ₃) ₄(434 mg，0.38 mmol)、 4- 氯 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 胺(300 mg，1.9 mmol)及二氰基鋅(331 mg，2.82 mmol)之混合物在140℃下攪拌15小時。將反應混合物直接藉由製備型HPLC (水:MeCN與0.1% TFA)純化，以得到標題化合物。

步驟 2 ： 5- 胺基 -6- 羥基嘧啶 -4- 甲腈：向含於DMF (0.6 ml)中之 5- 胺基 -6- 甲氧基嘧啶 -4- 甲腈(20 mg，0.133 mmol)之溶液中添加吡啶鹽酸鹽(123 mg，1.066 mmol)。將反應在120℃下攪拌2小時。將反應濃縮，以得到標題化合物，將其直接用於下個步驟。

中間體 C02 ： 5- 胺基 -6- 氯嘧啶 -4 (3H)- 酮

向含於DMF (1 mL)中之 4- 氯 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 胺(100 mg，0.627 mmol)之溶液中添加吡啶鹽酸鹽(724 mg，6.27 mmol)。將反應在120℃下攪拌2小時及濃縮，以得到標題化合物，該化合物直接使用無需純化。

中間體 C03 ： 6-( 甲氧基甲基 ) 嘧啶 -4 (3H)- 酮

在25℃下，向含於MeOH (25.2 mL)中之 4- 甲氧基 -3- 側氧基丁酸甲酯(3.81 g，26.1 mmol)之溶液中添加甲脒鹽酸鹽(2 g，24.84 mmol)及甲醇鈉(1.409 g，26.1 mmol)及在25℃下攪拌16小時。將反應濃縮，及將所得殘留物用水(50 mL)處理，及將混合物用熱CHCl ₃(3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層濃縮及藉由製備型HPLC (水: MeCN與0.1% TFA)純化，以得到標題化合物。MS (ESI) m/z141 [M+1]。

中間體 C04 ： 3- 胺基 -5- 甲基吡嗪 -2 (1H)- 酮

步驟 1 ： 6- 氯 -3- 甲氧基吡嗪 -2- 胺：向含於MeOH (30 mL)中之 3- 溴 -6- 氯吡嗪 -2- 胺(3000 mg，14.39 mmol)之溶液中添加甲醇鈉(1555 mg，28.8 mmol)。將混合物在80℃下攪拌36小時。將混合物濃縮，及將殘留物溶解於H ₂O (50 mL)中及用EtOAc (3 × 60 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將粗製物藉由製備型HPLC (水: MeCN與0.1% TFA)純化，以得到標題化合物。

步驟 2 ： 3- 甲氧基 -6- 甲基吡嗪 -2- 胺：向含於1,4-二噁烷(4 mL)及水(0.8 ml)中之 6- 氯 -3- 甲氧基 吡嗪 -2- 胺(200 mg，1.253 mmol)之溶液中添加三甲基環三硼氧烷(787 mg，6.27 mmol)、K ₂CO ₃(520 mg，3.76 mmol)、Pd(OAc) ₂(28.1 mg，0.125 mmol)、Xphos (119 mg，0.251 mmol)。將反應混合物在100℃下在N ₂下攪拌2小時。將混合物過濾及藉由製備型HPLC (水: MeCN與0.1% TFA)純化，以得到標題化合物。MS (ESI) m/z140 [M+1]。

步驟 3 ： 3- 胺基 -5- 甲基吡嗪 -2 (1H)- 酮：向含於MeCN (6 ml)中之 3- 甲氧基 -6- 甲基吡嗪 -2- 胺(110 mg，0.790 mmol)之溶液中添加TMSCl (0.152 ml，1.186 mmol)及KI (328 mg，1.976 mmol)。將反應在90℃下攪拌2小時。將混合物過濾及將固體乾燥，以得到標題化合物，將其直接用於下個步驟。

中間體 C05 ： 6-( 羥甲基 ) 嘧啶 -4 (3H)- 酮

在0℃下，向含於THF (1.6 ml)中之 6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -4- 甲酸乙酯(80 mg，0.476 mmol)之溶液中添加LiBH ₄(20.73 mg，0.952 mmol)。然後，將反應在25℃下攪拌2小時。將反應用EtOH (0.2 mL)中止。將所得混合物濃縮至乾，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。

中間體 C06 ： 5-( 羥甲基 ) 嘧啶 -4 (3H)- 酮

步驟 1 ： 4- 甲氧基 -5- 乙烯基嘧啶：在N ₂下，向經攪拌之含於1,4-二噁烷(8 mL)及水(0.8 mL)中之 5- 溴 -4- 甲氧基嘧啶(500 mg，2.65 mmol)及K ₂CO ₃(1097 mg，7.94 mmol)及乙烯基三氟硼酸鉀(532 mg，3.97 mmol)之溶液中添加PdCl ₂(dppf) (194 mg，0.265 mmol)。然後，將所得混合物在100℃下攪拌2小時。將混合物濃縮，及將殘留物用水(30 mL)稀釋及用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將粗製物藉由急驟管柱(SiO ₂，10至50% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 2 ： 5-( 羥甲基 ) 嘧啶 -4- 醇：在-70℃下，將臭氧(38.8 mg，0.808 mmol)之物流通過含於DCM (20 mL)及MeOH (2 mL)中之 4- 甲氧基 -5- 乙烯基嘧啶(110 mg，0.808 mmol)之溶液鼓泡及攪拌10分鐘。將O ₂通過該溶液鼓泡以移除過量臭氧。然後，在-70℃下，添加NaBH ₄(92 mg，2.424 mmol)及攪拌20分鐘，及然後允許將反應升溫至15℃及再攪拌30分鐘。將反應用水(30 mL)中止及用EtOAc (3 × 40mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌及經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。

步驟 3 ： 5-( 羥甲基 ) 嘧啶 -4 (3H)- 酮：向含於MeCN (1 mL)中之 (4- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇(30 mg，0.21 mmol)之溶液中添加KI (178 mg，1.07 mmol)。添加TMSCl (0.14 ml，1.07 mmol)及將所得混合物在80℃下攪拌3小時。將反應濃縮，以得到標題化合物，該化合物無需純化即可使用。

中間體 C07： 3- 胺基 -5- 氯吡嗪 -2 (1H)- 酮

步驟 1 ： 6 - 氯 -3- 甲氧基吡嗪 -2- 胺：向含於MeOH (30 mL)中之 3- 溴 -6- 氯吡嗪 -2- 胺(3 g，14.39 mmol)之溶液中添加NaOMe (1.5 g，28.8 mmol)。將混合物在80℃下攪拌36小時。將混合物濃縮及用水(50 mL)稀釋及用EtOAc(3 × 60 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌及經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。

步驟 2 ： 3- 胺基 -5- 氯吡嗪 -2 (1H)- 酮：在20℃下，向含於DCE (0.5 mL)中之 6- 氯 -3- 甲氧基 吡嗪 -2- 胺(500 mg，3.13 mmol)之溶液中逐滴添加BBr ₃(0.148 ml，1.567 mmol)。將反應在60℃下攪拌16小時。在0℃下，將混合物用MeOH (10 mL)中止。允許將混合物升溫至25℃及攪拌1小時。藉由過濾收集固體及用DCM (5 × 10 mL)洗滌及乾燥，以得到標題化合物。

中間體 C08： 6- 甲氧基 嗒嗪 -3(2H)- 酮

將含於37% HCl溶液(1 ml)中之 3,6- 二 甲氧基嗒嗪(200 mg，1.427 mmol)之混合物在回流下在110℃下加熱1小時。將反應混合物濃縮及將殘留物用水(10 ml)稀釋及用飽和K ₂CO ₃溶液處理以調整pH至7，以形成沉澱。收集固體及乾燥，以得到標題化合物。

中間體 C09： (6- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯

步驟 1 ： 6- 溴 -3- 甲氧基吡嗪 -2- 胺：向含於MeOH (6 ml)中之 6- 溴 -3- 氯吡嗪 -2- 胺(600 mg，2.88 mmol)之溶液中添加甲醇鈉(311 mg，5.76 mmol)。將混合物在80℃下攪拌36小時。將反應混合物濃縮及用水(50 mL)稀釋及用EtOAc (60 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，及濃縮。將所得粗製物藉由製備型HPLC (水:MeCN與0.1%TFA)純化，以得到標題產物。

步驟 2 ： 3- 甲氧基 -6- 甲基吡嗪 -2- 胺：向含於1,4-二噁烷(4 ml)及水(0.8 ml)中之 6- 溴 -3- 甲氧基吡嗪 -2- 胺(200 mg，1.253 mmol)之溶液中添加三甲基環三硼氧烷(787 mg，6.27 mmol)、K ₂CO ₃(520 mg，3.76 mmol)、Pd(OAc) ₂(28.1 mg，0.125 mmol)及X-Phos (120 mg，0.251 mmol)。將反應混合物在100℃下在N ₂下攪拌2小時。將混合物用H ₂O (20 mL)稀釋及用EtOAc (40 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將粗製物藉由製備型TLC (SiO ₂，PE:EtOAc = 1:1)純化，以得到標題化合物。

步驟 3 ： 3- 胺基 -5- 甲基吡嗪 -2- 醇：向含於ACN (0.8 ml)中之 3- 甲氧基 -6- 甲基吡嗪 -2- 胺(30 mg，0.216 mmol)之溶液中添加TMS-Cl (0.055 ml，0.431 mmol)及KI (107 mg，0.647 mmol)。將反應在N ₂下在90℃下攪拌15小時。將混合物濃縮至乾，以得到標題化合物，將其直接用於下個步驟。

步驟 4 ： (6- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯：向含於DCM (1 mL)中之 3- 胺基 -5- 甲基吡嗪 -2(1 H)- 酮(100 mg，0.799 mmol)之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(0.367 mL，1.598 mmol)及DMAP (9.76 mg，0.080 mmol)。將反應在25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮及藉由製備型TLC (SiO ₂，PE: EA = 1:1)純化，以得到標題化合物。

用於製備非市售之實例1至85各者之中間體係如上所述製備及於表1之INT列中指出。

實例 1 ： (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-6- 氟 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

向含於DMA (1.8 mL)中之 中間體 B12(95 mg，0.27 mmol)及嘧啶 -4 (3H)- 酮(66 mg，0.68 mmol)之溶液中添加K ₂CO ₃(76 mg，0.55 mmol)。將反應在80℃下攪拌2小時。將溶液藉由製備型HPLC (水:MeCN與0.1% TFA)純化，以得到標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.66 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.74 (m, 2H) ppm。MS (ESI) m/z407 [M+1]。

實例 2 ： (S)- 7-((3- 胺基 -2- 側氧基吡嗪 -1(2 H)- 基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-6- 氟 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

向含於DMA (20.2 mL)中之 中間體 B12(700 mg，2.02 mmol)之溶液中添加K ₂CO ₃(558 mg，4.04 mmol)及 3- 胺基吡嗪 -2(1 H)- 酮(561 mg，5.05 mmol)。將反應在80℃下攪拌1小時。將溶液過濾及藉由製備型HPLC (水:MeCN與0.1% TFA)純化，以得到標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.22 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.70 (br s, 2H), 6.66 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.10 - 4.96 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 0.88 (dd, J= 8.2, 2.9 Hz, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 2H) ppm。MS (ESI) m/z422 [M+1]。

實例 3 ： (S)- 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-7-((4- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

向含於DMF (11 mL)中之 中間體 B13(350 mg，0.96 mmol)及 6- 甲基嘧啶 -4(3 H)- 酮(212 mg，1.93 mmol)之溶液中添加K ₂CO ₃(400 mg，2.89 mmol)及LiBr (126 mg，1.45 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。添加水(20 mL)及將混合物用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮及藉由製備型HPLC (水:MeCN與0.05% NH ₄OH)純化，以得到標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH- d ₄) δ ppm 0.75 - 0.80 (m, 2 H), 0.88 - 0.95 (m, 2 H), 1.35 - 1.50 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 5.23 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z437.2 [M+1]。

實例 4： (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基） -3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

向含於DMF (5 mL)中之 中間體 B23(423 mg，1.23 mmol)及嘧啶 -4(3 H)- 酮(237 mg，2.47 mmol)之溶液中添加K ₂CO ₃(512 mg，3.70 mmol)，及將所得混合物在50℃下攪拌1小時。將水(20 mL)添加至反應中及將混合物用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(35 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮及藉由製備型HPLC (水:MeCN與0.05% NH ₄OH)純化，以得到標題化合物。 ¹H NMR 400 MHz, MeOH-d ₄) δ = 8.57 (s, 1H), 7.98 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.24 - 5.13 (m, 2H), 1.68 (t, J= 18.5 Hz, 3H), 1.40 (tt, J= 5.0, 8.3 Hz, 1H), 0.91 - 0.84 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H)。MS (ESI) m/z403.1 [M+1]。

表1中之化合物係以與針對實例1所述類似方式製備。表 1

實例	結構	IUPAC 名稱	MS [M+1]	INT.
5		(S)-7-((5-胺基-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	422	B12
6		(S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((4-(二氟甲基)-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	457	B12
7		(S)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-7-((4-(甲氧基甲基)-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	451	B12
8		(S)-7-((5-胺基-4-氯-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	456	B12
9		(S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1(2 H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	404	B11
10		(S)-7-((5-胺基-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	438	B13
11		(S)-7-((5-胺基-4-氯-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	472	B13，C02
12		(S)-6-氯-7-((4-氯-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	457	B13
13		(S)-7-((4-胺基-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	438	B13
14		(S)-6-溴-4-(環丙基乙炔基)-7-((6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	467, 469	B18
15		(S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-7-((4-(甲氧基甲基)-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	429	B14，C03
16		(S)-7-((3-胺基-5-溴-2-側氧基吡嗪-1(2 H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	500, 502	B12
17		(S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1(2 H)-基)甲基)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	434	B19
18		(S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-7-((4-甲基-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	433	B19
19		(S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-7-((4-(甲氧基甲基)-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	463	B19
20		(S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1(2 H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6,8-二氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	440	B20
21		(S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	389	B11
22		(S)-7-((4-環丙基-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	429	B11
23		(S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((6-側氧基嗒嗪-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	389	B11
24		(S)-7-((5-胺基-6-側氧基嗒嗪-1 (6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	404	B11
25		(S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	457	B11
26		(S)-7-((5-胺基-6-側氧基嗒嗪-1 (6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	422	B12
27		(S)-1-((4-(環丙基乙炔基)-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-甲腈	414	B11
28		(S)-7-((4-胺基-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	404	B11
29		(S)-7-((3-氯-6-側氧基嗒嗪-1 (6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	433	B11
30		(S)-7-((3-胺基-6-甲基-2-側氧基吡嗪-1(2 H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	418	B11
31		(S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((4-(甲氧基甲基)-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	433	B11，C03
32		2,2,2-三氟乙酸 (S)-1-((4-(環丙基乙炔基)-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-銨	404	B11
33		(S)-7-((5-胺基-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	472	B11
34		(S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((4-甲基-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	419	B11
35		(S)-7-((4-氯-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	423	B11
36		(S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((4-(二氟甲基)-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	439	B11
37		2,2,2-三氟乙酸 (S)-1-((4-(環丙基乙炔基)-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-銨	404	B11
38		(S)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-7-((6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	475	B11
39		(S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	421	B11
40		(S)-7-((5-胺基-4-氯-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	438	B11，C02
41		(S)-7-((4-胺基-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	422	B12
42		(S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-7-((6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	491	B13
43		(S)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-7-((4-甲基-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	421	B12
44		(S)-7-((4-氯-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	441	B11
45		(S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)甲基)-6-溴-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	482、484	B18
46		(S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	418	B26
47		(S)-1-((4-(環丙基乙炔基)-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮	419	B11
48		(S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-7-((6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	419	B19
49		(S)-4-(環丙基乙炔基)-6,8-二氟-7-((6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	425	B20
50		(S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-7-((6-側氧基嗒嗪-1 (6H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	403	B25
51		(S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-7-((3-甲基-6-側氧基嗒嗪-1 (6H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	417	B25
52		(S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-7-((3-甲基-6-側氧基嗒嗪-1 (6H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	417	B25
53		(S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1(2 H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	400	B14
54		(S)-1-((4-(環丙基乙炔基)-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮	405	B11
55		(S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-7-((6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	385	B14
56		(S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-7-((6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	559	B13
57		(S)-5-胺基-1-((4-(環丙基乙炔基)-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-甲腈	429	B11
58		(S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)甲基)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	438	B13
59		(S)-7-((3-胺基-5-甲基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	418	B11，C04
60		(S)-7-((3-胺基-5,6-二甲基-2-側氧基吡嗪-1(2 H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	432	B11
61		(S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-7-((4-(甲氧基甲基)-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	467	B13
62		(S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-7-((4-(二氟甲基)-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	473	B13
63		(S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((4-(羥甲基)-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	419	B11
64		(S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-7-((4-甲基-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	399	B14
65		(S)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-7-((4-(羥甲基)-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	437	B12，C05
66		(S)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-7-((5-(羥甲基)-6-側氧基嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	437	B12，C06
67		(S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	418	B25
68		(S)-7-((3-胺基-5-氯-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮	438	B11，C07
69		(S)-5-胺基-1-((4-(環丙基乙炔基)-6-氟-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-甲腈	447	B12，C01
70		(S)-3-((4-(環丙基乙炔基)-2-側硫基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)嘧啶-4 (3H)-酮	405	B25
71		(S)-3-胺基-1-((4-(環丙基乙炔基)-2-側硫基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)吡嗪-2 (1H)-酮	420	B25

實例 72： (S)- 7-((3- 胺基 -2- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -1(2 H)- 基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

步驟 1 ： ( S) -4-( 環丙基乙炔基 )-7-((3- 氟 -2- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -1(2 H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：將 中間體 B11(150 mg，0.46 mmol)溶解於DMF (2.2 mL)中及添加3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2 (1H)-酮(99 mg，0.55 mmol)，接著添加K ₂CO ₃(252 mg，1.82 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋及用水(2 × 5 mL)洗滌。將有機層經Mg _SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將所得殘留物藉由急驟層析法(SiO ₂，(3:1 EtOAc:EtOH):己烷)純化，以得到標題化合物。MS (ESI) m/z474 [M+1]。

步驟 2 ： (S)- 7-((3- 胺基 -2- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -1(2 H)- 基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮 :將 ( S) -4-( 環丙基乙炔基 )-7-((3- 氟 -2- 側氧基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -1(2 H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(55 mg，0.12 mmol)溶解於THF (1.2 mL)中及添加NH ₃之MeOH溶液(3 mL，21.0 mmol)。將所得混合物加熱至50℃持續16小時。將反應濃縮及將粗製物藉由製備型HPLC (MeCN:水與0.1% TFA)純化，以得到標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.25 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 1H), 0.86 (dd, J= 8.2, 2.7 Hz, 2H), 0.71 (dd, J= 7.7, 4.9 Hz, 2H) ppm。MS (ESI) m/z471 [M+1]。

實例 73 ： (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-3- 甲基 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

步驟 1 ： (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於DCM (5.0 mL)中之 中間體 B21(216 mg，0.502 mmol)、嘧啶-4 (3H)-酮(62.7 mg，0.652 mmol)及PPh ₃(171 mg，0.652 mmol)之混合物中逐滴添加含偶氮二甲酸二第三丁酯(150 mg，0.652 mmol)之DCM (5.0 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物濃縮，及將殘留物用急驟層析法(SiO ₂，0至100% EtOAc/己烷)純化，以得到標題化合物。MS (ESI) m/z509.4 [M+1]。

步驟 2 ： (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：將含於無水1,4-二噁烷(500 µL)中之 (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(29 mg，0.057 mmol)之溶液用含於礦物油中之60% NaH分散液(6.84 mg，0.171 mmol)處理。於停止鼓泡後，逐滴添加MeI (17.83 µL，0.285 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。將反應用水中止，然後用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮，以得到標題化合物。MS (ESI) m/z523.4 [M+1]。

步驟 3 ： (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-3- 甲基 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於MeCN (0.5 mL)及水(0.1 mL)中之 (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(31.4 mg，0.06 mmol)之混合物中添加CAN (164 mg，0.3 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時。將粗製混合物藉由製備型HPLC (水:MeCN與0.1% TFA)純化，以得到標題化合物。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl ₃) δ 8.23 (d, J= 17.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.53 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.39 (ddd, J= 5.0, 8.3, 13.3 Hz, 1H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 2H) ppm。MS (ESI) m/z403.3 [M+1]。

實例 74 ： (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-3- 乙基 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

實例74係使用類似於實例73之程序製備，不同之處在於 碘甲烷由 碘乙烷替代。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl ₃) δ 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.51 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.00 (dq, J= 6.9, 13.9 Hz, 1H), 3.62 (dt, J= 6.9, 14.1 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J= 5.1, 8.3, 13.3 Hz, 1H), 1.22 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.91 (ddd, J= 2.0, 3.9, 8.2 Hz, 2H), 0.80 (dq, J= 3.0, 4.1, 6.0 Hz, 2H)。MS (ESI) m/z417.3 [M+1]。

實例 75： (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-2- 側氧基 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 甲腈及 (R)- 4-( 環丙基乙炔基 )-2- 側氧基 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 甲腈

步驟 1 ： 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-7- 乙烯基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2(1 H)- 酮：向含於1,4-二噁烷(60 mL)及水(6 mL)中之 中間體 A04(6.0 g，11.7 mmol)及三氟(乙烯基)硼酸鉀(2.35 g，17.5 mmol)之溶液中添加K ₂CO ₃(4.84 g，35.0 mmol)及PdCl ₂(dppf) (0.85 g，1.17 mmol)，然後將反應混合物在100℃下攪拌3小時。將反應混合物倒入H ₂O (300 mL)中及用EtOAc (3 × 180 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(500 mL)洗滌，過濾及濃縮。將粗製物藉由急驟層析法(SiO ₂，0至30% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。MS (ESI) m/z461.1 [M+1]。

步驟 2 ： 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-2- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -7- 甲醛：向經攪拌之含於1,4-二噁烷(104 mL)及水(34 mL)中之 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-7- 乙烯基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(4.5 g，9.76 mmol)之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(3.14 g，29.3 mmol)及鋨酸鉀(VI)二水合物(0.720 g，1.953 mmol)。將混合物在20℃下攪拌10分鐘及然後，添加NaIO ₄(8.35 g，39.1 mmol)及將所得混合物在20℃下攪拌16小時。將反應用水(180 mL)中止及用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮及藉由急驟層析法(SiO ₂，0至30% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。MS (ESI) m/z463.2 [M+1]。

步驟 3 ： 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2(1 H)- 酮：在25℃下，向含於MeOH (10 mL)中之 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-2- 側氧基 -4-( 三氟甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -7- 甲醛(0.9 g，1.944 mmol)之溶液中添加NaBH(OAc) ₃(2.473 g，11.67 mmol)。然後，將反應在25℃下攪拌4小時。將反應用H ₂O (50 mL)洗滌及用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機層濃縮，以得到標題化合物，該化合物無需進一步純化即可直接使用。MS (ESI) m/z465.2 [M+1]。

步驟 4 ： 6- 氯 -7-( 氯甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2(1 H)- 酮：向含於DCM (5 mL)中之 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-7-( 羥甲基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(450 mg，0.968 mmol)及DIPEA (0.845 mL，4.84 mmol)之混合物中添加MsCl (0.226 mL，2.90 mmol)。將混合物在20℃下攪拌15小時。將混合物藉由製備型TLC (25% EtOAc:PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 5 ： 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-7-((6- 側氧基 嘧啶 -1(6 H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2(1 H)- 酮：將含於DMF (4 mL)中之 6- 氯 -7-( 氯甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(492 mg，1.018 mmol)、嘧啶-4 (3H)-酮(98 mg，1.018 mmol)、K ₂CO ₃(422 mg，3.05 mmol)及LiBr (177 mg，2.036 mmol)之混合物在20℃下攪拌16小時。將混合物用水(20 mL)稀釋及用EtOAc(15 mL x 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 45 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥及濃縮。將粗製物藉由製備型TLC (EtOAc)純化，得到標題化合物。MS (ESI) m/z543.2 [M+1]。

步驟 6 ： 4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-2- 側氧基 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1(6 H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 甲腈：向含於水(0.4 mL)及1,4-二噁烷(4 mL)中之 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(300 mg，0.553 mmol)之溶液中添加K ₂CO ₃(153 mg，1.105 mmol)、Pd(OAc) ₂(31.0 mg，0.138 mmol)及X-Phos (132 mg，0.276 mmol)。將反應在120℃下攪拌10小時。然後，將反應混合物直接藉由製備型TLC (EtOAc)純化，以得到標題化合物。

步驟 7 ： (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-2- 側氧基 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 甲腈及 (R)- 4-( 環丙基乙炔基 )-2- 側氧基 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 甲腈：向經攪拌之含於MeCN (1 mL)及水(0.33 mL)中之 4-( 環丙基乙炔基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-2- 側氧基 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 甲腈(117 mg，0.219 mmol)之溶液中添加CAN (313 mg，0.570 mmol)及將所得混合物在40℃下攪拌1小時。將反應溶解於H ₂O (10 mL)中。將殘留物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經(Na ₂SO ₄)乾燥，過濾及濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC (MeCN:水與0.1%TFA)純化及將外消旋混合物藉由SFC (Chiralcel OJ；45% MeOH (0.1% NH ₃H ₂O) / CO ₂；70 g/min；40℃；100巴)分離，以得到： 異構體 A ( 較快溶離 ) ： ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d ₄): δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.54 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.46 (br t, J=4.8 Hz, 1H), 0.92 (dd, J=7.8, 2.5 Hz, 2H), 0.80 (br s, 2H)。MS (ESI) m/z414.1 [M+1]；及 異構體 B ( 較慢溶離 ) ： ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d ₄): δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.54 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.89 - 0.97 (m, 2H), 0.76 - 0.84 (m, 2H)。MS (ESI) m/z414.1 [M+1]。

實例 76： (S)- 7-((3- 胺基 -2- 側氧基吡嗪 -1( 2H)- 基 ) 甲基 )-6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-3- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮及 (R)- 7-((3- 胺基 -2- 側氧基吡嗪 -1( 2H)- 基 ) 甲基 )-6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-3- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

實例76係使用類似於實例1之程序製備，不同之處在於中間體B12由中間體B15替代及嘧啶-4 (3H)-酮由3-胺基吡嗪-2 (1H)-酮替代及將反應於具有LiBr (2當量)之DMF中在50℃下攪拌2小時。將外消旋產物藉由SFC (WHELK-O1；55% EtOH (0.1% NH ₃H ₂O) / CO ₂；80 g/min；40℃；100巴)分離，以得到標題產物： 異構體 A ( 較快溶離 ) ： ¹H NMR (400MHz, MeOH-d ₄) δ = 7.58 (s, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.17 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.85 - 0.80 (m, 2H)。MS (ESI) m/z452.1 [M+1]；及 異構體 B ( 較慢溶離 ) ： ¹H NMR (400MHz, MeOH-d ₄) δ = 7.58 (s, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.17 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.85 - 0.80 (m, 2H)。MS (ESI) m/z452.1 [M+1]。

實例 77： (S)- 4-(3- 甲基丁 -1- 炔 - 基 )-7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮及 (R)- 4-(3- 甲基丁 -1- 炔 - 基 )-7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

實例77係使用類似於實例1之程序製備，不同之處在於 中間體 B12由 中間體 B16替代及將反應於具有LiBr (2當量)之DMF中在15℃下攪拌16小時。將外消旋產物藉由SFC (Chiralpak AD；52% EtOH (0.1% NH ₃H ₂O)/ CO ₂；70 g/min；40℃；100巴)分離，以得到標題產物： 異構體 A ( 較快溶離 )： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 9.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.45 (d, J= 6.62 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.69 (dt, J= 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.16 (dd, J= 6.8, 3.1 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z391.0 [M+1]；及 異構體 B ( 較慢溶離 ) ： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 9.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1 H), 6.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.69 (dt, J= 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.15 (dd, J= 6.8, 3.1 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z391.1 [M+1]。

實例 78： (S)- 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-3- 甲基 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮及 (R)- 6- 氯 -4-( 環丙基乙炔基 )-3- 甲基 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

實例78係使用類似於實例1之程序製備，不同之處在於 中間體 B12由 中間體 B15替代及將反應於具有LiBr (2當量)之DMF中在50℃下攪拌2小時。將外消旋產物藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK AD-H；45% EtOH (0.1% NH ₃H ₂O)/ CO ₂；65 g/min；40℃；100巴)分離，以得到標題產物： 異構體 A ( 較快溶離 )： ¹H NMR (400MHz, MeOH-d ₄) δ = 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.54 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.17 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 2H)。MS (ESI) m/z437.0 [M+1]；及 異構體 B ( 較慢溶離 ) ： ¹H NMR (400MHz, MeOH-d ₄) δ = 8.53 (s, 1H), 8.01 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.30 - 5.19 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.02 - 0.94 (m, 2H), 0.86 - 0.78 (m, 2H)。MS (ESI) m/z437.0 [M+1]。

實例 79： (S)- 4-(4- 甲基戊 -1- 炔 - 基 )-7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮及 (R)- 4-(4- 甲基戊 -1- 炔 - 基 )-7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

實例79係使用類似於實例1之程序製備，不同之處在於 中間體 B12由 中間體 B17替代及將反應於具有LiBr (2當量)之DMF中在50℃下攪拌2小時。將外消旋產物藉由SFC (DAICEL CHIRALCEL OD；25% EtOH (0.1% NH ₃H ₂O)/ CO ₂；60 g/min；40℃；100巴)分離，以得到標題產物： 異構體 A ( 較快溶離 )： ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.45 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.23 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.82 (quint, J= 6.5, 13.1 Hz, 1H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z405.1 [M+1]；及 異構體 B ( 較慢溶離 )： ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.45 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.23 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.82 (quint, J= 6.5, 13.1 Hz, 1H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z405.1 [M+1]。

實例 80 ： (S)- 4-( 環丙基乙炔基 )-6- 甲基 -7-((6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

在N ₂下，向含於THF (2 mL)及水(0.2 mL)中之實例 56(50 mg，0.118 mmol)及三甲基環三硼氧烷(0.165 mL，0.591 mmol)之混合物中添加K ₃PO ₄(50.2 mg，0.237 mmol)及XPhos Pd G2 (9.30 mg，0.012 mmol)。將混合物在90℃下攪拌15小時。然後，將混合物過濾及藉由製備型HPLC (水:MeCN與0.1%TFA)純化，以得到標題產物。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH- d ₄) δ ppm 0.73 - 0.79 (m, 2 H), 0.85 - 0.93 (m, 2H), 1.37 - 1.47 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 5.18 (s, 2 H), 6.43 (s, 1H), 6.56 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.03 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)。MS (ESI) m/z403.1 [M+1]。

實例 81： (S)- 7-((5- 胺基 -4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮

步驟 1 ： ( S)-7-((4- 乙醯基 -5- 氟 -6- 側氧基嘧啶 -1(6 H)- 基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2(1 H)- 酮：將含於DMF (2 mL)中之 中間體 B11(100 mg，0.304 mmol)、 6- 乙醯基 -5- 氟嘧啶 -4 (3H)- 酮(95 mg，0.608 mmol)及K ₂CO ₃(126 mg，0.913 mmol)之溶液在25℃下攪拌16小時。將反應混合物用水(15 mL)稀釋，及然後用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將所得殘留物藉由製備型TLC (SiO ₂，50% EtOAc:PE)純化，以得到標題化合物。

步驟 2 ： (S)- 7-((4- 乙醯基 -5-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：向含於DMF (1 mL)中之 (S)- 7-((4- 乙醯基 -5- 氟 -6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(30 mg，0.067 mmol)之溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(33.6 mg，0.201 mmol)及K ₂CO ₃(18.49 mg，0.134 mmol)。將反應在50℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(5 mL)稀釋，及然後用EtOAc (2 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將所得殘留物藉由製備型TLC (SiO ₂，50% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。MS (ESI) m/z596.1 [M+1]。

步驟 3 ： (S)- 7-((4- 乙醯基 -5- 胺基 -6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：將含於DCM (1 mL)及TFA (0.3 mL)中之 (S)- 7-((4- 乙醯基 -5-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(35 mg，0.059 mmol)之溶液在25℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，以得到粗產物。將所得殘留物藉由製備型TLC (SiO ₂，50% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。MS (ESI) m/z446.1 [M+1]。

步驟 4 ： (S)- 7-((5- 胺基 -4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮：在0℃下，向含於DCM (1 mL)中之 (S)- 7-((4- 乙醯基 -5- 胺基 -6- 側氧基嘧啶 -1 (6H)- 基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2 (1H)- 酮(15 mg，0.034 mmol)之溶液中添加DAST (0.044 mL，0.34 mmol)。然後，將反應在25℃下攪拌5小時。將反應混合物用水(5 mL)稀釋，及然後用EtOAc (2 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用NaHCO ₃(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將殘留物藉由製備型TLC (SiO ₂，50% EtOAc/PE)純化，以得到標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d ₄) δ ppm 0.75 (td, J= 4.4, 2.9 Hz, 2H), 0.85 - 0.90 (m, 2H), 1.37 - 1.44 (m, 1H), 1.94 (t, J= 19.1 Hz, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 8.16, 1.54 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.16 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H)。MS (ESI) m/z468.1 [M+1]。

實例 82： ( S)-4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟 -7-((3- 甲氧基 -6- 側氧基嗒嗪 -1(6 H)- 基 ) 甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2(1 H)- 酮

向含於DMF (1 mL)中之 中間體 B23(30 mg，0.088 mmol)之溶液中添加K ₂CO ₃(36.3 mg，0.263 mmol)及 中間體 C08(11.04 mg，0.088 mmol)。將混合物在40℃下攪拌3小時。將反應混合物倒入水(40 mL)中及用EtOAc (30 mL x 2)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將所得粗製物藉由製備型HPLC (水:MeCN與0.1%TFA)純化，以得到標題產物。 ¹H NMR (400MHz，乙腈-d ₃) δ = 7.63 (br s, 1H), 7.25-7.23 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.05-7.03 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.89-6.88 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.72-6.70 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.17 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.66 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.37 (tt, J=5.0, 8.3 Hz, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.75 - 0.67 (m, 2H)。MS (ESI) m/z433.3 [M+1]。

實例 83： ( S)-4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟 -7-((4- 甲氧基 -6- 側氧基嗒嗪 -1(6 H)- 基 ) 甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2(1 H)- 酮

向含於DMF (1 mL)中之 中間體 B23(30 mg，0.088 mmol)之溶液中添加K ₂CO ₃(36.3 mg，0.263 mmol)及 5- 甲氧基嗒嗪 -3(2 H)- 酮(11.04 mg，0.088 mmol)。將混合物在40℃下攪拌3小時。將反應混合物倒入水(40 mL)中及用EtOAc (30 mL x 2)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及濃縮。將所得粗製物藉由製備型HPLC (水:MeCN與0.1%TFA)純化，以得到標題產物。 ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83-7.82 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.09 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.63 - 6.61 (d, J=6.5 Hz, 1H), 6.36 - 6.35 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.28 - 5.10 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.67 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 2H), 0.73 - 0.63 (m, 2H)。MS (ESI) m/z433.1 [M+1]。

實例 84： ( S)-4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟 -7-((4- 甲氧基 -2- 側氧基吡啶 -1(2 H)- 基 ) 甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -2(1 H)- 酮

向含於DMF (1.8 mL)中之 中間體 B23(40 mg，0.117 mmol)之溶液中添加K ₂CO ₃(48.4 mg，0.350 mmol)及 4- 甲氧基吡啶 -2(1H)- 酮(14.60 mg，0.117 mmol)。將混合物在40℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾及藉由製備型HPLC (水:MeCN與0.1%TFA)純化，以得到標題產物。 ¹H NMR (400MHz，乙腈-d ₃) δ = 7.80 (br s, 1H), 7.42-7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.26 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.68-6.70 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.18 (br s, 1H), 6.03-6.05 (dd, J=2.7, 7.6 Hz, 1H), 5.96-5.97 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.00 - 5.09 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.66 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.34-1.36 (m, 1H), 0.82 - 0.89 (m, 2H), 0.69 - 0.75 (m, 2H)。MS (ESI) m/z432.1 [M+1]。

實例 85： ( S)-7-((3- 胺基 -5- 甲基 -2- 側氧基吡嗪 -1(2 H)- 基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟 -3,4- 二氫喹唑啉 -2(1 H)- 酮

步驟 1 ： ( S )-(4-((4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟 -2- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -7- 基 ) 甲基 )-6- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯：將含於DMF (2 ml)中之 中間體 B23(30 mg，0.088 mmol)、 (6- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯(40 mg，0.142 mmol)、LiBr (10 mg，0.142 mmol)及K ₂CO ₃(72.6 mg，0.525 mmol)之混合物在45℃下攪拌4小時。將混合物過濾及藉由製備型HPLC (水:MeCN與0.1%TFA)純化，以得到標題產物。

步驟 2 ： ( S)-7-((3- 胺基 -5- 甲基 -2- 側氧基吡嗪 -1(2 H)- 基 ) 甲基 )-4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟 -3,4- 二氫喹唑啉 -2(1 H)- 酮：在25℃下，向含於DCM (1 ml)中之 ( S)-(4-((4-( 環丙基乙炔基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟 -2- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -7- 基 ) 甲基 )-6- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯(20 mg，3.05 µmol)之溶液中添加TFA (1 ml)。將反應在25℃下攪拌1小時。將混合物過濾及藉由製備型HPLC (水:MeCN與0.1%TFA)純化，以得到標題產物。 ¹H NMR (400MHz，乙腈-d ₃) δ = 7.72 (br s, 1H), 7.29-7.28 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.83-6.81 (d, J=6.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.12 - 4.89 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.94-1.68 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.42 - 1.28 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 2H), 0.76 - 0.65 (m, 2H)。MS (ESI) m/z432.1 [M+1]。

測定細胞殺死 (HIV-TACK) 活性：使源自健康供體之PBMC於含有5 µg/mL植物血球凝集素之完全培養基(RPMI 1640，具有L-麩胺醯胺、10%熱滅活胎牛血清、100 U/mL盤尼西林(Penicillin)-鏈黴素(Streptomycin))中以約2.5 x 10 ⁶個細胞/mL在5% CO ₂，37℃及90%濕度下生長3天。在第4天，將經PHA刺激之細胞洗滌及以約20 x 10 ⁶個細胞/mL再懸浮於具有IL-2 (10 U/mL)與VSV-G假型HIV病毒原液(VSV-G/pNLG1-P2A-∆Env - 20 µg/mL p24)之完全培養基中及在37℃，5% CO ₂及90%濕度下培育4小時。VSV-G/pNLG1-P2A-∆Env為源自pNL43之VSV-G假型病毒，該pNL43具有 egfp5’插入之 nef及驅走正常剪接RNA轉錄本之eGFP表現。由於缺失引起框架位移之單個核苷酸，含有Vif之病毒由50個胺基酸截短及由於 gfp後之終止密碼子而不表現Nef。由於導致多個終止密碼子之框架位移，HIV Env不表現。然後將經感染細胞用完全培養基加上10U/mL IL-2洗滌3次，伴在22℃下在200 x g下離心3分鐘。將細胞以5 x 10 ⁶個細胞/mL再懸浮於完全培養基加上10 U/mL IL-2中及在37℃，5% CO2及90%濕度下培育過夜。針對化合物處理，將經感染之PBMC用具有L-麩胺醯胺、50%正常人類血清(NHS)、100 U/mL盤尼西林-鏈黴素加上IL-2 (10 U/mL)之RPMI 1640稀釋至4 x 10 ⁵個細胞/mL及將20,000個細胞轉移至含有化合物之384-孔聚-D-離胺酸塗覆之化合物板之各孔，其中最終DMSO ＜0.5%。利用10點3倍滴定，測試化合物。將板在Acumen ex3成像儀上使用Blue Laser 488 nm分析及收集GFP陽性目標之數目，其中GFP之喪失表示經感染細胞死亡。使用四參數邏輯擬合計算滴定曲線及EC ₅₀值。結果示於表2中。表 2

實例編號	EC ₅₀ nM	實例編號	EC ₅₀nM	實例編號	EC ₅₀nM	實例編號	EC ₅₀nM	實例編號	EC ₅₀nM
1	22	21	181	41	60	61	38	81	166
2	15	22	288	42	52	62	41	82	66
3	26	23	250	43	50	63	145	83	51
4	16	24	210	44	47	64	93	84	30
5	35	25	194	45	50	65	45	85	14
6	38	26	226	46	101	66	188
7	44	27	190	47	135	67	12
8	46	28	171	48	12	68	71
9	30	29	161	49	96	69	29
10	31	30	152	50	32	70	93
11	33	31	146	51	54	71	41
12	33	32	141	52	69	72	193
13	46	33	126	53	18	73	275
14	31	34	117	54	284	74	263
15	65	35	101	55	96	75	221
16	38	36	101	56	35	76	42
17	17	37	89	57	127	77	87
18	15	38	87	58	41	78	38
19	14	39	72	59	78	79	230
20	47	40	65	60	156	80	57

Claims

一種式I化合物：
或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹ 為O或S； R ² 為-H或未經取代或經1至17個F取代之-C _1-8烷基； R ³ 為鹵基或-C _1-8烷基； R ⁴ 為-C _1-8烷基或C _3-6環烷基； R ⁵ 為-H、鹵基、-CN、-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C(O)OC _1-8烷基、-C(O)C _1-8烷基或-C(O)NR ⁸R ⁹； R ⁶ 為-H或鹵基； R ⁷ 為-H或鹵基；
表示6-員雜環狀環，其藉由該環中之氮原子連接至-C(R7)-中之碳原子，其中該6-員雜環係選自吡啶酮、嘧啶酮、嘧啶-二酮、吡嗪酮、吡嗪-二酮及嗒嗪酮，其中各環未經取代或經由一個或至多達價數允許之最大數目的多個取代基取代，該等取代基每次出現時獨立地選自： (i)鹵基，(ii) -NR ⁸R ⁹，(iii) -CN， (iv)未經取代或經每次出現時獨立地選自-OH及鹵基之1至8個取代基取代之-C _1-8烷基， (v)未經取代或經每次出現時獨立地選自-OH及鹵基之1至8個取代基取代之-C _1-4烷基-O-C _1-4烷基，及 (vi)未經取代或經每次出現時獨立地選自-OH及鹵基之2至5個取代基取代-C _3-6環烷基，及 (vii)未經取代或經每次出現時獨立地選自-OH及鹵基之1至8個取代基取代-OC _1-8烷基； R ⁸ 為-H或未經取代或經每次出現時獨立地選自-OH及鹵基之1至8個取代基取代之-C _1-8烷基；且 R ⁹ 為-H或未經取代或經每次出現時獨立地選自-OH及鹵基之1至8個取代基取代之-C _1-8烷基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中R ²為-H或未經取代或經1至13個F取代之-C _1-6烷基。
如請求項2之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中R ³為鹵基或-C _1-6烷基。
如請求項3之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中R ⁴為-C _1-6烷基或-C _3-6環烷基。
如請求項4之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中R ⁵為-H、鹵基、-CN、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C(O)O-C _1-6烷基、-C(O)-C _1-6烷基或-C(O)NR ⁸R ⁹。
如請求項5之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中R ⁶為-H、F、Cl或Br。
如請求項6之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中R ⁷為-H、F、Cl或Br。
如請求項7之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中R ⁸及R ⁹各獨立地選自-H或未經取代或經每次出現時獨立地選自-OH及鹵基之1至6個取代基取代之-C _1-6烷基。
如請求項1至8中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中R ¹為O。
如請求項1至8中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中R ¹為S。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中R ¹為O；R ²為-H或未經取代或經1至13個-F取代之-C _1-6烷基；R ³為鹵基或-C _1-6烷基；R ⁴為-C _1-6烷基或-C _3-6環烷基；R ⁵為-H、鹵基、-CN、-C _1-6烷基或-C _2-6烯基；R ⁶為-H、F、Cl或Br；且R ⁷為-H、F、Cl或Br。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式II
。
如請求項12之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中 R ³ 為鹵基或-C _1-6烷基。
如請求項13之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中 R ⁵ 為-H、鹵基、-CN、-C _1-6烷基或-C _2-6烯基。
如請求項14之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中 R ⁶ 為-H、F、Cl或Br。
如請求項1至8及11至15中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上接受之鹽，其中：
係選自

R ^a 為-H或-C _1-6烷基； R ^b 為(i) -H，(ii)鹵基；(iii) -C _1-6烷基或(iv) -OC _1-6烷基； R ^c 為(i) -H，(ii)鹵基，(iii) -NR ⁸R ⁹，(iv) -CN，(v)未經取代或經-OH取代之-C _1-6烷基，(vi)經1至13個F取代之-C _1-6烷基，(vii) -OC _1-6烷基，(viii) -C _1-3烷基-O-C _1-3烷基，或(ix) -C _3-6環烷基，(x) -C(O)OR ⁸，(xi) -CONR ⁸R ⁹或(xii) -COR ⁸；且 R ^d 為(i) -H，(ii) -CN，(iii)鹵基，(iv) -NR ⁸R ⁹，(v)未經取代或經-OH取代之-C _1-6烷基，或(vi) -OC _1-6烷基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其為： (S)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-7-((6-側氧基嘧啶-1(2 H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (1H)-酮； (S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1(2 H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-7-((4-甲基-6-側氧基嘧啶-1(2 H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-7-((6-側氧基嘧啶-1(2 H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((5-胺基-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((4-(二氟甲基)-6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)甲基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1 H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-7-((4-(甲氧基甲基)-6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1 H)-酮； (S)-7-((5-胺基-4-氯-6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1 H)-酮； (S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1(2 H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1 H)-酮； (S)-7-((5-胺基-6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)甲基)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1 H)-酮； (S)-7-((5-胺基-4-氯-6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)甲基)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1 H)-酮； (S)-6-氯-7-((4-氯-6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((4-胺基-6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)甲基)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-6-溴-4-(環丙基乙炔基)-7-((6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1 H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-7-((4-(甲氧基甲基)-6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((3-胺基-5-溴-2-側氧基吡嗪-1(2 H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1(2 H)-基)甲基)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-7-((4-甲基-6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-7-((4-(甲氧基甲基)-6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1(2 H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6,8-二氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1 H)-酮； (S)-7-((4-環丙基-6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((6-側氧基嗒嗪-1(6 H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1 H)-酮； (S)-7-((5-胺基-6-側氧基嗒嗪-1(6 H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((5-胺基-6-側氧基嗒嗪-1( 6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-1-((4-(環丙基乙炔基)-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-甲腈； (S)-7-((4-胺基-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((3-氯-6-側氧基嗒嗪-1( 6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((3-胺基-6-甲基-2-側氧基吡嗪-1( 2H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((4-(甲氧基甲基)-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-1-((4-(環丙基乙炔基)-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-銨2,2,2-三氟乙酸鹽； (S)-7-((5-胺基-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((4-甲基-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((4-氯-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((4-(二氟甲基)-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-1-((4-(環丙基乙炔基)-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-銨2,2,2-三氟乙酸鹽； (S)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-7-((6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡啶-1( 2H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((5-胺基-4-氯-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((4-胺基-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-7-((6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-7-((4-甲基-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((4-氯-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1( 2H)-基)甲基)-6-溴-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1( 2H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-1-((4-(環丙基乙炔基)-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4( 1H,3H)-二酮； (S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-7-((6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-6,8-二氟-7-((6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-7-((6-側氧基嗒嗪-1( 6H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-7-((3-甲基-6-側氧基嗒嗪-1( 6H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-7-((3-甲基-6-側氧基嗒嗪-1( 6H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1( 2H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-1-((4-(環丙基乙炔基)-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)嘧啶-2,4( 1H,3H)-二酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-7-((6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-7-((6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-5-胺基-1-((4-(環丙基乙炔基)-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-甲腈； (S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1( 2H)-基)甲基)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((3-胺基-5-甲基-2-側氧基吡嗪-1( 2H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((3-胺基-5,6-二甲基-2-側氧基吡嗪-1( 2H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)- 6-氯-4-(環丙基乙炔基)-7-((4-(甲氧基甲基)-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-7-((4-(二氟甲基)-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-7-((4-(羥甲基)-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-7-((4-甲基-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-7-((4-(羥甲基)-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-6-氟-7-((5-(羥甲基)-6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1( 2H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((3-胺基-5-氯-2-側氧基吡嗪-1( 2H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-5-胺基-1-((4-(環丙基乙炔基)-6-氟-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-甲腈； (S)-3-((4-(環丙基乙炔基)-2-側硫基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮； (S)-3-胺基-1-((4-(環丙基乙炔基)-2-側硫基-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)吡嗪-2( 1H)-酮； (S)-7-((3-胺基-2-側氧基-4-(三氟甲基)吡啶-1( 2H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-3-甲基-7-((6-側氧基嘧啶-1( 2H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-3-乙基-7-((6-側氧基嘧啶-1( 2H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-4-(環丙基乙炔基)-6-甲基-7-((6-側氧基嘧啶-1( 2H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； (S)-7-((5-胺基-4-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基嘧啶-1( 2H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； ( S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-7-((3-甲氧基-6-側氧基嗒嗪-1(6 H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； ( S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-7-((4-甲氧基-6-側氧基嗒嗪-1(6 H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； ( S)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-7-((4-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2 H)-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮； ( S)-7-((3-胺基-5-甲基-2-側氧基吡嗪-1(2 H)-基)甲基)-4-(環丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮；

或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，其為： 4-(環丙基乙炔基)-2-側氧基-7-((6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-甲腈，及其 (S)及 (R)立體異構體； 7-((3-胺基-2-側氧基吡嗪-1( 2H)-基)甲基)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮，及其 (S)及 (R)立體異構體； 4-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-7-((6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮，及其 (S)及 (R)立體異構體； 6-氯-4-(環丙基乙炔基)-3-甲基-7-((6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮，及其 (S)及 (R)立體異構體；及 4-(4-甲基戊-1-炔-1-基)-7-((6-側氧基嘧啶-1( 6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2( 1H)-酮，及其 (S)及 (R)立體異構體；

或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至18中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
如請求項19之醫藥組合物，其進一步包含有效量之一或多種另外核苷或核苷酸HIV逆轉錄酶抑制劑、核苷或核苷酸逆轉錄酶轉位抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、後黏附抑制劑及潛伏期逆轉劑。
一種如請求項1至18中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療或預防HIV感染，或用於治療、預防有需要人類個體中AIDS或ARC或延遲其之發作或進展之藥劑。
一種如請求項1至18中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於引發有需要人類個體之經HIV感染細胞中GAG-POL二聚作用之藥劑。
一種如請求項1至18中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於選擇性殺死人類個體中經HIV感染之GAG-POL表現細胞之藥劑。
一種如請求項1至18中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於選擇性殺死人類個體中經HIV感染之GAG-POL表現細胞而對HIV原初細胞無相伴細胞毒性之藥劑。
一種如請求項1至18中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於增強人類個體中HIV病毒血症之抑制之藥劑，該人類個體之病毒血症藉由投與一或多種相容性HIV抗病毒劑正受到抑制。
如請求項21至25中任一項之用途，其中該藥劑進一步包含一或多種另外相容性HIV抗病毒劑或與之組合使用，該另外相容性HIV抗病毒劑選自：核苷或核苷酸HIV逆轉錄酶抑制劑、核苷逆轉錄酶轉位抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、後黏附抑制劑及潛伏期逆轉劑。