TW202225163A - 芳香雜環類化合物、藥物組合物及其應用 - Google Patents

芳香雜環類化合物、藥物組合物及其應用 Download PDF

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TW202225163A
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谷曉輝
白海云
奧利維爾 雷米 巴爾博
杰瑞米 貝斯納德
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香港商湃隆生物科技有限公司(香港)
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Abstract

本發明公開了一種芳香雜環類化合物、藥物組合物及其應用。具體公開了一種如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物。本發明芳香雜環類化合物結構新穎，具有較好的CDK7抑制活性，選擇性較好。

Description

芳香雜環類化合物、藥物組合物及其應用
本申請要求申請日為2020年12月24日的中國專利申請2020115524787和申請日為2021年8月27日的中國專利申請2021109928237的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明涉及芳香雜環類化合物、其製備方法、藥物組合物及其應用。
細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)家族的成員在增殖中起著關鍵的調節作用。CDK7在哺乳動物CDK中獨一無二，具有整合激酶活性、調節細胞週期和轉錄。在胞質溶膠中，CDK7作為異源三聚體複合物存在並且被認為起CDK1/2啟動激酶(CAK)的作用，由此CDK7對CDK1/2中的保守殘基的磷酸化是完全催化性CDK活性和細胞週期進程所必需的。在細胞核中，CDK7形成RNA聚合酶(RNAP)II一般轉錄因數複合物的激酶核心，並且負責磷酸化RNAP II的C-末端結構域(CTD)，這是基因轉錄起始的必要步驟。CDK7的兩個功能(即CAK和CTD磷酸化)一起支持細胞增殖、細胞週期和轉錄的關鍵方面。
RNAP IICTD磷酸化的破壞已被證明優先影響半衰期短的蛋白質，包括抗凋亡BCL-2家族的蛋白質。癌細胞已證明了通過上調BCL-2家族成員來規避促細胞死亡信號傳導的能力。因此，抑制人CDK7激酶活性可能導致抗增殖活性。
CDK家族成員激酶結構域的高序列和結構相似性阻礙了CDK7選擇性抑制劑的發現。因此，需要發現和開發選擇性CDK7抑制劑。這種CKD7抑制劑有望作為治療CLL和其他癌症的治療劑。
本發明所要解決的技術問題是針對現有CDK7抑制劑結構較為單一的缺陷，提供了一種芳香雜環類化合物、其製備方法、藥物組合物及其應用，本發明化合物結構新穎且活性和選擇性較好。
本發明是通過下述技術方案來解決上述技術問題的。
本發明提供了一種如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者（指前述如式I所示的化合物、其立體異構體或其非對映異構體）的藥學上可接受的鹽，或前述任一者（指前述如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體或藥學上可接受的鹽）的晶型或溶劑合物：
Figure 02_image001
R 1為CF 3、F、Cl、Br或CN； R 5為H或鹵素； X為N； R 2為
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R 2-8取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R 2-9取代的“雜原子為N，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
或-P(=O) R 2-10R 2-11； Z 1為N或CH；Z 2為O或S(=O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4獨立地為H、C 1-C 6烷基或“被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基”，或R 2-1和R 2-2連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-1和R 2-3連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-1和R 2-4連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-2和R 2-3連接形成-(CH 2) m-結構，m為1、2或3；n 11為1或2； 各R 2-5獨立地為H或C 1-C 6烷基； n 5、n 6、n 7和n 8獨立地為0、1、2或3，且n 5和n 7不同時為0，n 6和n 8不同時為0，R 2-6和R 2-7獨立地為NH 2或C 1-C 6烷基；n 9和n 10獨立地為0、1或2； 各R 2-8獨立地為C 1-C 6烷基； 各R 2-9獨立地為OH、CN、C 1-C 6烷基、被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基或“雜原子選自O、S和N中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”； R 2-10和R 2-11獨立地為C 1-C 6烷基； R 3為
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
或
Figure 02_image043
。
在本發明某些優選實施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物中的某些基團如下定義，未提及的基團同本申請任一方案所述（簡稱“在本發明某一方案中”）， 當R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4獨立地為C 1-C 6烷基或“被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基”時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基或乙基，再例如甲基。
在本發明某一方案中，當R 2為
Figure 02_image003
時，
Figure 02_image003
為
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
或
Figure 02_image069
。
在本發明某一方案中，當各R 2-5獨立地為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R 2-6和R 2-7獨立地為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R 2為
Figure 02_image009
時，
Figure 02_image009
為
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
或
Figure 02_image089
，例如
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
。
在本發明某一方案中，當R 2為“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”或“被一個或多個R 2-8取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基””時，所述“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為“雜原子為O，雜原子數為1個的4-6元雜環烷基”，例如四氫呋喃基或四氫吡喃基，再例如
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
或
Figure 02_image095
。
在本發明某一方案中，當各R 2-8獨立地為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R 2為被一個或多個R 2-9取代的“雜原子為N，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”時，所述被一個或多個R 2-9取代的“雜原子為N，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為被1個或2個R 2-9取代的“雜原子為N，雜原子數為1-2個的4-6元雜環烷基”，例如被1個或2個R 2-9取代的氮雜環丁烷基、被1個或2個R 2-9取代的吡咯烷基、被1個或2個R 2-9取代的哌啶基或“被1個或2個R 2-9取代的哌嗪基”，再例如
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
或
Figure 02_image109
。
在本發明某一方案中，當各R 2-9獨立地為C 1-C 6烷基或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當各R 2-9獨立地為“雜原子選自O、S和N中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”時，所述“雜原子選自O、S和N中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為“雜原子選自O，雜原子數為1-2個的4-6元雜環烷基”，例如氧雜環丁烷基，再例如
Figure 02_image111
。
在本發明某一方案中，R 1為CF 3、F、Cl、Br或CN； R 5為H或鹵素； X為N； R 2為
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R 2-8取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R 2-9取代的“雜原子為N，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
或
Figure 02_image017
； Z 1為N或CH；Z 2為O或S(=O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4獨立地為H、C 1-C 6烷基或“被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基”，或R 2-1和R 2-2連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-1和R 2-3連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-1和R 2-4連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-2和R 2-3連接形成-(CH 2) m-結構，m為1、2或3；n 11為1或2； 各R 2-5獨立地為H或C 1-C 6烷基； n 5、n 6、n 7和n 8獨立地為0、1、2或3，且n 5和n 7不同時為0，n 6和n 8不同時為0，R 2-6和R 2-7獨立地為NH 2或C 1-C 6烷基；n 9和n 10獨立地為0、1或2； 各R 2-8獨立地為C 1-C 6烷基； 各R 2-9獨立地為OH、CN、C 1-C 6烷基、被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基或“雜原子選自O、S和N中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”； R 3為
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
或
Figure 02_image043
。
在本發明某一方案中，R 1為CF 3。
在本發明某一方案中，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4獨立地為H或C 1-C 6烷基，或R 2-1和R 2-3連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-1和R 2-4連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-2和R 2-3連接形成-(CH 2) m-結構。
在本發明某一方案中，
Figure 02_image003
中，Z 1為N，Z 2為S(=O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4獨立地為H或C 1-C 6烷基；或者，Z 1為N，Z 2為O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4為H或C 1-C 6烷基，或R 2-1和R 2-3連接形成-CH 2-或-(CH 2) 2-結構，或R 2-2和R 2-3連接形成-CH 2-結構；或者，Z 1為CH，Z 2為O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4均為H。
在本發明某一方案中，
Figure 02_image003
中，Z 1為N，Z 2為S(=O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4獨立地為H，n 11為0；或者，Z 1為N，Z 2為O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4為H或C 1-C 6烷基，或R 2-1和R 2-3連接形成-CH 2-或-(CH 2) 2-結構，或R 2-1和R 2-4連接形成-CH 2-結構，n 11為0或1；或者，Z 1為CH，Z 2為O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4均為H，n 11為0。
在本發明某一方案中，n 5為1或2，n 7為1、2或3，n 6為0、1或2，n 8為0、1、2或3。
在本發明某一方案中，n 9為0；n 10為0、1或2。
在本發明某一方案中，R 2為-P(=O)Me 2、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image101
、
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、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
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、
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、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image107
、
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、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image067
或
Figure 02_image069
；較佳地，R 2為-P(=O)Me 2、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image067
或
Figure 02_image069
。
在本發明某一方案中，R 3為、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
或
Figure 02_image039
。
在本發明某一方案中，所述如式I所示的化合物為如下任一化合物：
Figure 02_image152
Figure 02_image154
Figure 02_image156
Figure 02_image158
Figure 02_image160
Figure 02_image162
Figure 02_image164
Figure 02_image166
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Figure 02_image172
Figure 02_image174
Figure 02_image176
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Figure 02_image192
Figure 02_image194
Figure 02_image196
Figure 02_image198
Figure 02_image200
Figure 02_image202
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Figure 02_image252
Figure 02_image254
Figure 02_image256
。
在本發明某一方案中，所述如式I所示的化合物為如下任一化合物：
在下述條件下保留時間為6.763 min的化合物，其為
Figure 02_image228
中的一個立體異構體：色譜柱: Cellulose 2（150mm×4.6mm），5μm；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/甲醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，保持5%的B相2.5分鐘，流速：2.5毫升/分鐘；
在下述條件下保留時間為7.118 min的化合物，其為
Figure 02_image228
中的一個立體異構體：色譜柱: Cellulose 2（150mm ×4.6mm），5μm；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/甲醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，保持5%的B相2.5分鐘，流速：2.5毫升/分鐘
在下述條件下保留時間為3.598 min的化合物，其為
Figure 02_image256
中的一個立體異構體：色譜柱: Chiralcel OJ-3（100mm ×4.6mm），3μm；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相0.5分鐘，保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.8毫升/分鐘；
在下述條件下保留時間為 4.426 min的化合物，其為
Figure 02_image256
中的一個立體異構體：色譜柱: Chiralcel OJ-3（100mm ×4.6mm），3μm；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相0.5分鐘，保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.8毫升/分鐘。
以上保留時間的測試條件並非對化合物的限定，只要採用上述測試條件進行測定，得到的保留時間與上述記載的相同或在誤差範圍內，且該化合物為上述用保留時間限定的化合物中的一個立體異構體，則落入本發明的保護範圍內。
可以通過應用本領域已知的合成方法和下文闡述的方案中概述的合成方法來製備本發明的化合物。
通用合成方法1：
Figure 02_image258
如通用合成方法1 所示，式（I-1）所示的化合物與合適的鹵化試劑（如但不限於單質碘）反應，得到鹵代產物I-2，該鹵代產物I-2選擇合適的保護基（如但不限於苯璜醯基）保護結構中的NH 官能團，可以在低溫(例如，0℃) 下用苯璜醯基保護具有化學式(I-2) 的化合物得到化合物I-3。隨後在合適的催化劑下，通過一鍋法stile偶聯與化合物I-8 反應生成化合物I-5，或者將化合物I-3在合適的反應條件下將鹵代先轉化為相應的硼酸酯（或硼酸）化合物I-4，化合物I-4在合適的催化劑下通過suzuki偶聯與化合物I-8 反應得到化合物I-5；化合物I-5在合適的氯化試劑（如但不限於SOCl 2）條件下加熱，得到氯代中間體I-6，或者通過合適的氧化劑（如但不限於m-CPBA）氧化硫甲醚為碸I-10（亞碸I-9或“碸I-10與亞碸I-9二者的混合物”）。氯代中間體I-6 （I-10，或I-9/I-10的混合物）在合適的鹼性條件下 (如但不限於DIEA) 加熱與式R 3NH 2反應得到式（I-7）的化合物，該式（I-7）的化合物在合適的鹼性（如但不限於NaOH）條件下加熱，脫保護得到式（I）的最終產物。若R 3基團中含有其它保護基（如但不限於Boc保護基）則化合物I在合適的酸性條件下 (如但不限於TFA/DCM) 條件下得到最終化合物。
通用合成方法2：如式I所示的化合物中，當X為N時，我們創造性的合成了新型關鍵中間體化合物II-6，通過該中間體II-6能方便的合成本發明最終化合物II（對應X為N的化合物I）。
Figure 02_image260
如通用合成方法2所示，式（II-1）所示的化合物與合適的鹵化試劑（如但不限於單質碘）反應，得到鹵代產物II-2，該鹵代產物II-2選擇合適的保護基（如但不限於苯璜醯基）保護結構中的NH 官能團，例如可以在低溫(例如，0℃) 與苯璜醯氯反應下用苯璜醯基保護得到化合物II-3。隨後在合適的催化劑下，通過一鍋法stille偶聯與化合物II-6 反應生成化合物II-5，或者將化合物II-3在合適的反應條件下先將鹵代轉化為相應的硼酸酯（或硼酸）化合物II-4，化合物II-4在合適的催化劑下通過suzuki偶聯與化合物II-6 反應得到化合物II-5；化合物II-5在合適的氧化條件下(如但不限於m-CPBA)得到氮氧化合物II-6，氮氧化合物II-6與合適的活化試劑(如但不限於硫酸二甲酯)在加熱條件下生成活性的吡啶氮氧甲醚，該活性中間體在合適的鹼存在下(如但不限於DIEA)與胺基化合物R 2H反應得到如式（II）所示的化合物，若R 3基團中含有其它保護基（如但不限於Boc保護基）則化合物II在合適的酸性條件下 (如但不限於TFA/DCM) 條件下得到最終化合物。
化合物II-5在合適的鹵化條件下在合適的氯化試劑或溴化試劑（如但不限於氯甲酸甲酯）條件下加熱，得到氯代中間體II-7或相應的溴代中間體。氯代中間體II-7在合適的催化條件下，通過合適的偶聯條件（如但不限於Suzuki偶聯或Buchwald偶聯）與相應的硼酯/硼酸或胺基化合物R 2H反應得到式（II）的化合物，若R 3基團中含有其它保護基（如但不限於Boc保護基）則化合物II在合適的酸性條件下 (如但不限於TFA/DCM) 條件下得到最終化合物。
通用合成方法3：如式I所示的化合物中，當X為C(R 4)；R 4為-P(=O)Me 2時，我們創造性的合成了新型關鍵中間體化合物III-4，通過該中間體III-4，經過簡單的取代反應，能方便的合成本發明的最終化合物III（（對應X為C(R 4)；R 4為-P(=O)Me 2的化合物I）。
Figure 02_image262
如通用合成方法3 所示，式（III-1）所示的化合物（如但不限於溴代化合物），在合適的催化劑下，與合適的試劑（如但不限於二甲基氧化膦）通過偶聯反應得到產物III-2，該產物III-2在合適的酸性試劑存在條件下（如但不限於三氟乙酸或三氯化鋁），選擇合適的溶劑（如但不限於1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇或二氯甲烷），在合適的溫度下（如但不限於60℃或0℃）下與化合物(III-3) 反應得到化合物III-4。氯代中間體III-4在合適的鹼性條件下 (如但不限於DIEA) 加熱與式R 3NH 2反應得到式（III）的化合物。若R 3基團中含有其它保護基（如但不限於Boc保護基）則化合物I在合適的酸性條件下 (如但不限於TFA/DCM) 條件下得到最終化合物
本發明還提供了一種藥物組合物，其包括上述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者（指前述如式I所示的化合物、其立體異構體或其非對映異構體）的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，以及藥用輔料。
本發明還提供了上述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者（指前述如式I所示的化合物、其立體異構體或其非對映異構體）的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物、或上述藥物組合物在製備藥物中的應用。較佳地，所述的藥物用於預防和/或治療增殖性疾病。
本發明還提供了一種預防和/或治療增殖性疾病的方法，其包括向患者施用治療有效量的上述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者（指前述如式I所示的化合物、其立體異構體或其非對映異構體）的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物、或上述藥物組合物。
較佳地，所述增殖性疾病為癌症(例如，白血病、急性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、腦癌、肺癌、肝癌、小細胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、結腸癌、食道癌、骨癌、神經母細胞瘤、卵巢癌癌症、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌上皮肉瘤、軟組織肉瘤、多發性骨髓瘤）、良性贅生物、血管發生、炎性疾病、自身炎性疾病或自身免疫性疾病。
本發明的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物、藥物組合物可以用局部或全身給藥，例如，用於腸內給藥，比如直腸或口服用藥，或用於腸胃外給藥至哺乳動物（尤其指人）。用於直腸給藥的示例性組合包括栓劑，其可以包含例如適合的非刺激性賦形劑，例如可哥脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常溫下是固體，但是在直腸腔中融化和/或溶解以釋放藥物。本發明的化合物也可在腸胃外給藥，例如，通過吸入式、注射或輸液、如通過靜脈內、動脈內、骨內、肌內、大腦內、腦室外、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、顱內、腫瘤內、皮內和皮下注射或輸入。
活性成份的治療有效量如上下文所定義，並且取決於哺乳動物的種類、體重、年齡、個體狀況、個體藥代動力學參數、待治療的疾病和給藥方式對於腸內給藥，如口服藥，本發明化合物可以配製成廣泛的多種劑型。
本發明所述化合物、其藥學上可接受的鹽、它們的溶劑合物或藥物組合物的有效量可通過常規實驗容易的測定，最有效和方便的給藥途徑以及最適當的製劑也可通過常規實驗測定。
如無特別說明，本發明所用術語具有如下含義：
本領域技術人員可以理解，根據本領域中使用的慣例，本發明描述基團的結構式中所使用的“
Figure 02_image264
”是指，相應的基團通過該位點與化合物中的其它片段、基團進行連接。
帶“*”碳原子表示為手性碳原子，為S構型或R構型。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的鹽。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽、二乙醇胺鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學上可接受的酸包括無機酸，所述無機酸或有機酸。當本發明的化合物中含有相對酸性和相對鹼性的官能團時，可以被轉換成鹼加成鹽或酸加成鹽。具體可參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)。
術語“溶劑合物”是指本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與化學計量或非化學計量的溶劑結合形成的物質。溶劑合物中的溶劑分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶劑包括但不限於：水、甲醇、乙醇等。
術語“化合物”、“藥學上可接受的鹽”、“溶劑合物”和“藥學上可接受的鹽的溶劑合物”如存在立體異構體，則可以以單一的立體異構體或它們的混合物（例如外消旋體）的形式存在。術語“立體異構體”是指順反異構體或旋光異構體。這些立體異構體可以通過不對稱合成方法或手性分離法（包括但不限於薄層色譜、旋轉色譜、柱色譜、氣相色譜、高壓液相色譜等）分離、純化及富集，還可以通過與其它手性化合物成鍵（化學結合等）或成鹽（物理結合等）等方式進行手性拆分獲得。術語“單一的立體異構體”是指本發明化合物的一種立體異構體相對於該化合物的所有立體異構體的品質含量不低於95%。
術語“化合物”、“藥學上可接受的鹽”、“溶劑合物”和“藥學上可接受的鹽的溶劑合物”如存在互變異構體，則可以以單一的互變異構體或它們的混合物的形式存在，較佳地以較穩定的互變異構體為主的形式存在。
術語“化合物”、“藥學上可接受的鹽”、“溶劑合物”和“藥學上可接受的鹽的溶劑合物”中的原子可以以其天然豐度或非天然豐度的形式存在。以氫原子為例，其天然豐度的形式是指其中約99.985%為氕、約0.015%為氘；其非天然豐度的形式是指其中約95%為氘。也即，術語“化合物”、“藥學上可接受的鹽”、“溶劑合物”和“藥學上可接受的鹽的溶劑合物”中的一個或多個原子可為以非天然豐度的形式存在的原子。
當任意變數（例如R a-1）在化合物的定義中多次出現時，該變數每一位置出現的定義與其餘位置出現的定義無關，它們的含義互相獨立、互不影響。因此，若某基團被1個、2個或3個R a-1基團取代，也就是說，該基團可能會被最多3個R a-1取代，該位置R a-1的定義與其餘位置R a-1的定義是互相獨立的。另外，取代基及/或變數的組合只有在該組合產生穩定的化合物時才被允許。
術語“多個”是指2個、3個、4個或5個，優選為2個或3個。
術語“烷基”是指具有指定的碳原子數的直鏈或支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似烷基。
術語“環烷基”是指由碳原子和氫原子組成的飽和的單環、多環或者橋接碳環取代基，且其可經由任何適宜的碳原子通過單鍵與分子的其餘部分連接；當為多環時，可為並環連接或螺環連接（即，碳原子上的兩個偕氫被伸烷基取代）的稠環體系或螺環體系。環烷基取代基可以經任何適宜的碳原子連接在中心分子上。在一些實施例中，具有3-8個碳原子的環可以表示為C 3-C 8環烷基。在一些實施例中，C 3~C 6的環烷基包括環丙基（C 3）、環丁基（C 4）、環戊基（C 5）、雙環[1.1.1]戊烷及環己基（C 6）。
術語“雜環烷基”是指具有雜原子的飽和的環狀基團，包括單環、多環或橋環的情況，當為多環時，可為並環連接或螺環連接的稠環體系或螺環體系。優選含有1-4個獨立選自N、O和S的環雜原子的4-12元飽和的環狀基團。示例性4-元雜環基基團包括但不限於，氮雜環丁烷基，環氧丙烷基，硫雜環丁烷基，或者其同分異構體和立體異構體；示例性5-元雜環基基團包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、二氧戊環基、氧雜硫呋喃基、二硫呋喃基，或者其同分異構體和立體異構體。示例性6-元雜環基基團包括但不限於哌啶基、四氫吡喃基、硫化環戊烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基、哌嗪基、三嗪烷基，或者其同分異構體和立體異構體；示例性7-元雜環基基團包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、二氮雜環庚基，或者其同分異構體和立體異構體。
術語“雜芳基”是指含有雜原子的芳香基團，優選含有1-4個獨立選自氮、氧和硫的芳族5-6元單環或9-10元雙環，當為雙環時，至少有一個環具有芳香性，例如呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯並咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並唑基、苯並異唑基、喹啉基、異喹啉基等。
術語“藥用輔料”是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物製劑中的所有物質。可參見中華人民共和國藥典（2015年版）四部，或Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)。
術語“治療”指治療性療法。涉及具體病症時，治療指：(1)緩解疾病或者病症的一種或多種生物學表現，(2)干擾(a)導致或引起病症的生物級聯中的一個或多個點或(b)病症的一種或多種生物學表現，(3)改善與病症相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或者與病症或其治療相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或(4)減緩病症或者病症的一種或多種生物學表現發展。
術語“預防”是指獲得或發生疾病或障礙的風險降低。
術語“治療有效量”是指在給予患者時足以有效治療本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治療有效量”將根據化合物、病症及其嚴重度、以及欲治療患者的年齡而變化，但可由本領域技術人員根據需要進行調整。
術語“患者”是指根據本發明的實施例，即將或已經接受了該化合物或組合物給藥的任何動物，哺乳動物為優，人類最優。術語“哺乳動物”包括任何哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人類為最優。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的功效在於：本發明提供了一種芳香雜環類化合物，該芳香雜環類化合物結構新穎，具有較好的CDK7抑制活性且選擇性較好。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
中間體 A 的製備：(3S)-3-(2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-7-氧化物
Figure 02_image266
步驟1：(3S)-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image268
化合物2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶（2.00 g，9.22 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL），加入三乙胺（1400 μL，10.07 mmol），氮氣保護，在0 oC下滴加氯化鋅的四氫呋喃溶液（2 M，10 mL，20.00 mmol）。滴加完畢後，在25 oC下反應1小時。化合物3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯（2 mL，10.49 mmol）的四氫呋喃（2 mL）溶液加入到上述反應體系中，加畢後在25 oC下繼續反應16小時。薄層層析板監測（矽膠，1/3體積比的乙酸乙酯/石油醚）顯示主點生成（Rf = 0.38，目標化合物），同時產生較小的新點（Rf = 0.44，異構體）並有部分原料2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶（Rf = 0.66）剩餘。反應液濃縮，所得殘餘物經快速柱色譜純化（矽膠，0-11.5%梯度的乙酸乙酯/石油醚），得白色固體化合物(3S)-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸第三丁酯（85%純度，900 mg，2.36 mmol，產率26%）。LCMS (ESI): [M-56+H] += 325.2；
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δppm 8.52-8.25 (m, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.31(m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.61 (m, 3H), 1.35 (br d, J= 12.3 Hz, 9H).
步驟2：1-(苯磺醯基)-3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
Figure 02_image270
3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶（100.00 g，507.54 mmol）溶於四氫呋喃（40 mL)，0 oC下加入第三丁醇鈉（58.50 g，609.04 mmol），接著加入苯磺醯氯（78 mL，609.04 mmol)，反應混合物在30 oC攪拌1小時。倒入冰水（200 mL）中，用乙酸乙酯萃取（200 mL×2)。有機相合併，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗產品1-(苯磺醯基)-3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶（170.00 g），黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 337.2.
步驟3：1-(苯磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶
Figure 02_image272
化合物1-(苯磺醯基)-3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶（170.00 g，504.15 mmol），雙聯頻哪醇硼酸酯（192.00 g，756.23 mmol）和醋酸鉀（98.95 g，1.01 mol）分散於1,4-二氧六環（1700 mL），氮氣保護，室溫下加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀（39.23 g，50.42 mmol）。反應加熱到100 oC攪拌16小時。濃縮，殘餘物經快速柱色譜純化（矽膠，0~10%梯度的乙酸乙酯/石油醚），得白色固體化合物1-(苯磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶（100.00 g，260.23 mmol，產率52%）。LCMS (ESI): [M+H] += 385.2.
步驟4：(S)-3-((4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image274
向化合物1-(苯磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶（46.00 g，120.80 mmol），(3S)-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸第三丁酯（42.20 g，109.82 mmol）和碳酸銫（71.56 g，219.63 mmol）的1,4-二氧六環（1400 mL）和水（280 mL）的溶液中，氮氣保護下，加入四(三苯基膦)鈀（12.69 g，10.98 mmol），反應體系加熱到100 oC反應16小時。反應冷到室溫，加入氫氧化鈉水溶液（5 M，66 mL，330.00 mmol），反應加熱到70 oC攪拌4小時。冷至室溫後，用稀HCl（1 M）調節pH至3，用乙酸乙酯（200 mL ×2）萃取。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得(S)-3-((4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（16.00 g，34.60 mmol，產率32%），黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 463.3.
步驟5：(3S)-3-(2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-7-氧化物（中間體A）
Figure 02_image276
化合物(S)-3-((4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（12.00 g，25.95 mmol）溶於二氯甲烷（150 mL），0 oC加入間氯過氧苯甲酸（85%純度，6.32 g，31.14 mmol），反應液在30 oC攪拌16小時。反應液濃縮，殘餘物經快速柱色譜純化（矽膠，0-50%梯度的四氫呋喃/石油醚），得粗產品，經再次快速柱色譜純化（C18，0-37%梯度的乙腈/水），得白色固體純品(3S)-3-(2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-7-氧化物（90%純度，5.00 g，9.41 mmol，產率36%）。LCMS (ESI): [M+H] += 479.3.
中間體 B 的製備：(3S)-3-(2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-氯-1-羧酸甲酯
Figure 02_image278
步驟1：(3S)-3-(2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-氯-1-羧酸甲酯（中間體B）
Figure 02_image280
化合物(3S)-3-(2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2 ,3-b]吡啶-7-氧化物（1.00 g，1.88 mmol）溶於四氫呋喃（12 mL），氮氣保護，0 oC下加入六甲基二矽胺烷（439 μL，2.07 mmol）和氯甲酸甲酯（948 μL，12.28 mmol）。反應混合物在30 oC下攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液（10 mL），乙酸乙酯萃取（15 mL ×3）。合併的有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-50%梯度的四氫呋喃/石油醚）得到白色固體化合物(3S)-3-(2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-氯-1-羧酸甲酯（600 mg，0.92 mmol，產率48%）。LCMS (ESI): [M+H] += 555.2；
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.71-8.56 (m, 1H), 8.51-8.32 (m, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 5.70-5.53 (m, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.45 (br s, 3H), 2.00 (br s, 1H), 1.78 (br s, 1H), 1.55-1.32 (m, 11H).
中間體 C 的製備：(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image282
步驟1：1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-7-氧化物
Figure 02_image284
化合物1H-吡咯[2,3-b]吡啶（35.00 g，296.61 mmol）溶於THF（1.20 L）中，加入間氯過氧苯甲酸（85%純度，90.00 g，443.31 mmol），然後在20 oC下攪拌16小時，體系呈黃色懸濁狀。將反應底物濃縮旋去一半溶劑，將固體濾出，用四氫呋喃（50 mL）洗滌，固體在真空下乾燥得粗產品（50% 純度，35.00 g），白色固體。粗產品不經純化直接用於下一步。LCMS (ESI): [M+H] += 135.1.
步驟2：(S)-3-甲基-4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啉
Figure 02_image286
1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-7-氧化物（50%純度，55.00 g，205.07 mmol）溶於乙腈（535 mL），加入硫酸二甲酯（21 mL, 225.51 mmol)。混合物加熱到60 °C攪拌16小時。冷卻到0 °C加入(3S)-3-甲基嗎啡啉（103.68 g，1.03 mol)。加熱到60 °C攪拌20小時。冷卻，濃縮，殘餘物經二氯甲烷（200 mL）和10%的碳酸鈉水溶液（200 mL）分液萃取。水相用二氯甲烷（200 mL ×2）萃取。有機相合併用無水硫酸鎂乾燥，濃縮。殘餘物用快速柱色譜純化（矽膠，0-25%梯度的四氫呋喃/石油醚）得黃色固體(S)-3-甲基-4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)-嗎啡啉（8.64 g，39.76 mmol，產率19%）。LCMS (ESI): [M+H] += 218.1；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 4.31 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 3.1, 11.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.65 (dt, J= 3.0, 11.4 Hz, 1H), 3.22 (dt, J= 3.8, 12.3 Hz, 1H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
步驟3：(S)-4-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基嗎啡啉
Figure 02_image288
化合物(S)-3-甲基-4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)-嗎啡啉（8.34 g，38.39 mmol）溶於二甲基甲醯胺（40 mL），加入氫氧化鉀（5.37 g，95.96 mmol），0 °C下加入碘（9.75 g，38.39 mmol）的二甲基甲醯胺（40 mL）溶液，反應混合物在25 °C攪拌1小時。濃縮，殘餘物加水（100 mL），用二氯甲烷（100 mL ×3）萃取。有機相合併後用硫酸鎂乾燥。過濾，濃縮得粗產品化合物(S)-4-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基嗎啡啉（14.70 g）。LCMS (ESI): [M+H] += 344.0.
步驟4：(S)-4-(3-碘-1-苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6基)-3-甲基嗎啡啉
Figure 02_image290
化合物(S)-4-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基嗎啡啉（14.70 g，34.27 mmol）溶於四氫呋喃（150 mL），0 oC下加入第三丁醇鈉（4.94 g，51.40 mmol），0 oC攪拌30分鐘。加入苯磺醯氯（6.6 mL，51.40 mmol），反應混合物在20 °C攪拌2小時。濃縮，殘餘物經快速柱色譜純化（矽膠，0-40%梯度的四氫呋喃/石油醚）得黃色固體化合物(S)-4-(3-碘-1-苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6基)-3-甲基嗎啡啉（4.60 g，9.52 mmol，產率28%）。LCMS (ESI): [M+H] += 484.0.
步驟5：(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image292
化合物(S)-4-(3-碘-1-苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6基)-3-甲基嗎啡啉（500 mg，1.03 mmol）和4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶（512 mg，1.35 mmol）溶於二甲苯（10 mL），氮氣保護，室溫下加入四（三苯基膦）鈀（120 mg，0.10 mmol）和六甲基二錫（407 mg，1.24 mmol）。反應混合物在100 °C攪拌2小時，然後加熱到140 oC繼續反應12小時。反應液濃縮，殘餘物用快速柱色譜純化（矽膠，0~50%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得黃色固體化合物(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（220 mg）。LCMS (ESI): [M+H] += 550.3.
步驟6：(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image294
向化合物(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（800 mg，1.46 mmol）和硫酸鈉（202 mg，1.60 mmol）二氯甲烷（59 mL）懸濁液中，0 oC下分批加入間氯過氧苯甲酸（85%純度，650 mg，3.20 mmol），所得反應體系在25 oC攪拌40分鐘。過濾，濾液直接用於下一步反應。LCMS (ESI): [M+H] += 582.1.
中間體 D 的製備 ：4-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image296
步驟1：4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image298
化合物1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-7-氧化物（50%純度，35.00 g，0.13 mol）溶於乙腈（250 mL），加入硫酸二甲酯（14 mL，0.14 mol），然後在60 oC下攪拌16小時。將反應體系冷卻到0 oC，接著加入嗎啡啉（230 mL，2.61 mol），然後在60 oC下攪拌20小時，體系呈黃色溶液。將反應體系冷卻並且濃縮，向殘留物中加入二氯甲烷（300 mL）和10%的碳酸鈉水溶液（200 mL）。分出有機相後，水相用二氯甲烷（200 mL ×2）萃取，合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物80 g，殘餘物經快速柱色譜純化（C18，0~100%梯度的乙腈/水）得4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉，為黃色固體（13.50 g，66.44 mmol，產率51%）。LCMS (ESI): [M+H] += 204.2.
步驟2：4-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image300
化合物4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（9.70 g，47.74 mmol）溶於二甲基甲醯胺（50 mL），加入氫氧化鉀（6.66 g，118.72 mmol），反應攪拌30分鐘。在0 oC下，將單質碘（12.10 g，47.68 mmol）的二甲基甲醯胺（50 mL）溶液滴加到反應液中，20 oC下反應1小時。反應液加入水（200 mL）稀釋，用乙酸乙酯（200 mL ×3）萃取。合併有機相，並經硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋乾得粗產品4-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（11.80 g），其為褐色油狀物。該粗產品不經純化直接進行下一步反應。LCMS (ESI): [M+H] += 330.0.
步驟3： 4-(3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image302
化合物4-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（14.50 g，44.06 mmol）溶於四氫呋喃（145 mL），0 oC下向其中加入第三丁醇鈉（6.35 g，66.08 mmol），攪拌30分鐘。然後0 oC下加入苯磺醯氯（15.50 g，87.76 mmol），反應液在20 oC下反應2小時。之後減壓濃縮旋去溶劑，殘留物經快速柱色譜純化（矽膠，0-25%梯度的四氫呋喃/石油醚）得化合物4-(3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（12.70 g，27.06 mmol，產率61%）。LCMS (ESI): [M+H] += 470.0.
步驟4：4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image304
化合物4-(3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（5.50 g，11.72 mmol）和化合物4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶（3.48 g，15.24 mmol）溶於二甲苯（100 mL）中，氮氣氛圍下加入四（三苯基膦）鈀（1.35 g，1.17 mmol）和六甲基二錫（3 mL，15.24 mmol），氮氣保護下在100 oC下反應2小時，然後140 oC下反應14小時。體系呈黑色懸濁液。體系在減壓下濃縮得到褐色固體，經快速柱色譜純化（矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得化合物4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（4.10 g，6.12 mmol，產率52%）。LCMS (ESI): [M+H] += 536.1.
步驟5：4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-醇鹽酸鹽
Figure 02_image306
化合物4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（8.00 g，14.94 mmol）溶於冰醋酸（100 mL）和水（50 mL）的混合液中，室溫加入濃鹽酸（50 mL）。所得反應液在100 °C下攪拌16小時。反應液濃縮，所得殘餘物加入乙酸乙酯（40 mL），室溫下攪拌一小時。過濾出固體，真空乾燥得粗產品化合物4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-醇鹽酸鹽（6.80 g）。該化合物直接用於下一步反應。LCMS (ESI): [M+H] += 366.1.
步驟6：4-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image308
化合物4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-醇鹽酸鹽（2.20 g，6.02 mmol）溶於三氯氧磷（40 mL），在80 °C下攪拌16小時。反應液濃縮，所得殘餘物經快速柱色譜純化（矽膠，0-90%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得化合物4-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（1.40 g，2.92 mmol，兩步產率48%），其為黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 384.1；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.58 - 8.42 (m, 1H), 7.84 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.81 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 4H), 3.57 - 3.40 (m, 4H).
中間體 E 的製備：(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image310
步驟1：(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image312
化合物7-溴-1H-吲哚（2.00 g，10.20 mmol）和二甲基氧化膦（2.39 g，30.60 mmol）溶於1,4-二氧六環（50 mL），氮氣保護，25 oC下加入三乙胺（7 mL，51.00 mmol）和[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基磷基)氧雜蒽][2-氨基-1,1-二苯基]鈀(II)甲磺酸酯二氯甲烷加合物（20 mg，0.02 mmol）。反應體系升溫到100 oC反應16小時。冷卻到室溫，過濾，濾液濃縮，所得殘餘物經快速柱色譜純化（矽膠，0-100%梯度的四氫呋喃/石油醚）得化合物(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（220 mg，1.08 mmol，產率11%），其為黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 194.1.
步驟2： (3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image314
化合物(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（220 mg，1.08 mmol）和化合物2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶（220 μL，1.63 mmol）溶於六氟異丙醇（10 mL），在0 oC下滴加入三氟甲磺酸（106 μL，1.20 mmol），反應體系在60 oC下攪拌16小時。冷卻到室溫，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）中，用乙酸乙酯（15 mL ×2）萃取。有機相合併用硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物經製備矽膠板純化（1：2體積比的石油醚/四氫呋喃）得黃色油狀化合物(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（200 mg，0.38 mmol，產率34%）。LCMS (ESI): [M+H] += 374.0.
中間體 F 的製備：使用與專利WO2020093011A1實施例4同樣的方法製備了以下中間體F（7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-腈）
Figure 02_image316
化合物中間體F（9.21 g，淺黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 401.2；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 13.00 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
中間體 G 製備例：3-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure 02_image318
步驟1：1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure 02_image320
將6-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶（4.00 g，20.30 mmol），鋅粉（133 mg，2.03 mmol），氰化鋅（1.67 g，14.21 mmol）和1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀二氯甲烷混合物（829 mg，1.02 mmol）在二甲基甲醯胺（10 mL）中的混合物脫氣且用氮氣吹洗3次，然後在氮氣保護下將混合物在140 oC攪拌5小時。反應混合物用乙酸乙酯（50 mL）稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL）和飽和食鹽水（100 mL×2）洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾。殘餘物用快速柱色譜法純化（矽膠，10-33%梯度的乙酸乙酯/石油醚），得到化合物1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（85%純度，1.50 g，8.91 mmol，產率44％），白色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 144.2.
步驟2：3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure 02_image322
將1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（85%純度，26.00 g，154.44 mmol）和氫氧化鉀（22.93 g，408.66 mmol）在二甲基甲醯胺（150 mL）中的溶液降到0 oC，然後將單質碘（41.49 g，163.46 mmol）在二甲基甲醯胺（150 mL）中的溶液滴入。反應混合物在25 oC下攪拌1小時。反應混合物進行抽濾，濾液旋乾，所得粗產品用水（100 mL ×3）洗三次，真空乾燥得到粗產品化合物3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（53.00 g）。LCMS (ESI): [M+H] += 270.0.
步驟3：3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure 02_image324
將3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（50.00 g，148.68 mmol）的四氫呋喃（2.50 L）溶液降到0 oC後在氮氣保護下加入氫化鈉（60%純度，10.71 g，267.63 mmol）。然後加入苯磺醯氯（28 mL，223.01 mmol）。將混合物在25 oC下攪拌3小時，然後在0 oC下加入醋酸（20 mL）和水（200 mL）淬滅。旋蒸除去溶液中的四氫呋喃，將析出的固體過濾出並真空乾燥得到粗產品。粗產品用甲基第三丁基醚（100 mL）打漿，過濾得到白色固體化合物3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（45.00 g，110.04 mmol，產率63%）。LCMS (ESI): [M+H] += 410.0.
步驟4： 3-(2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure 02_image326
在氮氣保護下向3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（5.00 g，11.00 mmol），4-氯-2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶（3.27 g，14.30 mmol）和六甲基二錫（4.72 g，14.30 mmol）的二甲苯（100 mL）溶液中加入四(三苯基膦)鈀（1.27 g，1.10 mmol）。在氮氣保護下將反應混合物在100 oC攪拌2小時，然後升溫至140 oC反應16小時。反應混合物旋乾，殘餘物用快速柱色譜純化（矽膠，5-10%梯度的四氫呋喃/石油醚），得到黃色固體化合物3-(2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（3.10 g，6.52 mmol，產率59%）。LCMS (ESI): [M+H] += 476.2.
步驟5：3-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure 02_image328
化合物3-(2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（200 mg，0.42 mmol）溶於二氯甲烷（4 mL），加入間氯過氧苯甲酸（80%純度，181 mg，0.84 mmol）和硫酸鈉（50 mg，0.35 mmol），所得反應體系在20 oC下攪拌2小時。反應液中加入飽和亞硫酸鈉溶液（1 mL）和飽和碳酸氫鈉溶液（5 mL），用乙酸乙酯（10 mL ×3）萃取。有機相合併濃縮得粗產品化合物3-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈（230 mg），其為黃色油狀物，該粗產品直接用於下一步反應。LCMS (ESI): [M+H] += 508.0.
中間體 H 的製備：3,5-二甲基-4-(3-(2-甲磺醯基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-苯磺醯基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)異噁唑
Figure 02_image330
參考專利WO2019143719，實施例 11，使用同樣的合成方法，製備了中間體H。
中間體 J 的製備：第三丁基(S)-3-((4-(6-氯-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure 02_image332
步驟1：6-氯-3-碘-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
Figure 02_image334
將化合物6-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶（5.00 g，32.77 mmol）和氫氧化鉀（5.52 g，98.31 mmol）在二甲基甲醯胺（50 mL）中的溶液降到0 oC，然後將單質碘（8.32 g，32.77 mmol）在二甲基甲醯胺（50 mL）中的溶液滴入。反應混合物在25 oC下攪拌1小時。反應混合物用10%的亞硫酸鈉水溶液（100 mL）進行淬滅，混合物用二氯甲烷（100 mL×3）萃取，旋乾。粗產品用水（20 mL×3）洗，過濾得到的固體真空乾燥，得黃色固體化合物6-氯-3-碘-1H-吡咯[2,3-b]吡啶（7.30 g，23.60 mmol，產率72%）。LCMS (ESI): [M+H] += 278.9.
步驟2：6-氯-3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
Figure 02_image336
向化合物6-氯-3-碘-1H-吡咯[2,3-b]吡啶（2.00 g，6.82 mmol）的四氫呋喃（20 mL）溶液加入第三丁醇鈉（0.98 g，10.23 mmol）。反應液在25 oC下攪拌30分鐘。然後降溫到0 oC，加入苯磺醯氯（1.81 g，10.23 mmol）。將混合物在25 oC下攪拌4小時，旋蒸除去溶液中的四氫呋喃，殘留物加水（20 mL），過濾出固體得到粗產品。粗產品用甲基第三丁基醚（10 mL）打漿，過濾得到白色固體化合物6-氯-3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶（2.55 g，5.71 mmol，產率85%）。LCMS (ESI): [M+H] += 418.9.
步驟3：第三丁基(S)-3-((4-(6-氯-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure 02_image338
在氮氣保護下向化合物6-氯-3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶（1.00 g，2.39 mmol），第三丁基(S)-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（1.18 g，3.11 mmol）和六甲基二錫（1.02 g，3.11 mmol）的二甲苯（10 mL）溶液中加入四(三苯基膦)鈀（0.28 g，0.24 mmol）。將反應混合物在氮氣保護下加熱到100 oC並攪拌2小時，然後升溫至140 oC反應16小時。反應混合物旋乾，殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-25%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得到黃色固體化合物第三丁基(S)-3-((4-(6-氯-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸鹽（0.53 g，0.74 mmol，產率31%）。LCMS (ESI): [M+H] += 637.3.
實施例 1.(S)-4-(6-嗎啉基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 1)
Figure 02_image340
步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(6-嗎啉基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure 02_image342
(3S)-3-(2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-7-氧化物（150 mg，0.31 mmol）溶於乙腈（400 μL），加入硫酸二甲酯（33 μL，0.34 mmol），反應液在80 oC下攪拌16小時。之後冷卻到0 oC，接著加入嗎啡啉（441 μL，5.02 mmol），之後在80 oC下反應16小時。將兩批相同的反應冷卻到室溫並且濃縮得褐色油狀粗產物第三丁基(S)-3-((4-(6-嗎啉基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（300 mg）。LCMS (ESI): [M+H] += 548.3.
步驟2：(S)-4-(6-嗎啉基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image344
化合物第三丁基(S)-3-((4-(6-嗎啉基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（55% 純度，300 mg，0.30 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），加入三氟乙酸（895 μL，12.05 mmol），然後在20 oC下攪拌16小時。將反應混合物濃縮，殘留物用製備型HPLC純化，得到紅色固體(S)-4-(6-嗎啉代-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（53.11 mg, 0.12 mmol，產率40%）。LCMS (ESI): [M+H] += 448.3；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.60-8.47 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 6.79 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 5H), 3.62-3.49 (m, 5H), 3.12-2.91 (m, 2H), 2.27-2.02 (m, 2H), 1.95-1.69 (m, 2H).
用合成化合物 1的同樣方法合成，使用(3S)-3-(2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-7-氧化物（中間體A）與合適的胺類化合物反應，製備了以下化合物：
實施例 2. 4-(6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 2)
Figure 02_image346
化合物 2（53.11 mg，紅色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 460.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.66-8.41 (m, 2H) 7.66 (s, 1H) 6.53 (br s, 1H) 4.73 (s, 1H) 4.10 (br s, 1H) 3.83 - 3.95 (m, 2H) 3.55 - 3.69 (m, 1H) 3.55 - 3.69 (m, 1H) 3.42 (br d, J= 9.78 Hz, 1H) 3.25 (br d, J= 11.98 Hz, 1H) 2.92 - 3.04 (m, 1H) 2.55 - 2.71 (m, 2H) 1.95 - 2.23 (m, 3H) 1.75 - 1.88 (m, 1H) 1.51 - 1.72 (m, 2H).
實施例 3. (S)-1-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)哌啶-4-醇 (化合物 3)
Figure 02_image348
化合物 3（56.76 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 462.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD), δ ppm 8.54-8.30 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.16 (br d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.06 (br t, J= 10.9 Hz, 2H), 2.87 (br d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.61-2.45 (m, 2H), 2.12-1.95 (m, 1H), 1.88 (br dd, J= 12.5, 3.1Hz, 2H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 4H).
實施例 4.(S)-(1-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)甲醇 (化合物 4)
Figure 02_image350
化合物 4（55.55 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 476.3；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD), δ ppm 8.68-8.37 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 4.39 (br d, J= 12.6 Hz, 2H), 4.24-3.94 (m, 1H), 3.46 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.25 (br d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.01-2.81 (m, 3H), 2.68-2.51 (m, 2H), 2.24-2.00 (m, 1H), 1.88-1.50 (m, 6H), 1.32 (qd, J= 12.3, 3.9 Hz, 2H).
實施例 5.N-((S)-哌啶-3-基)-4-(6-(四氫-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 5)
Figure 02_image352
化合物 5（19.05 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 474.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD), δ ppm 8.51-8.29 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.63-3.52 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.86 (br d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 2H).
實施例 6. 3-甲基-1-(3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-醇 (化合物 6)
Figure 02_image354
化合物 6（56.83 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 462.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD), δ ppm 8.63-8.32 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.98 (br s, 1H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.49 (s, 3H).
實施例 7. 4-(6-(2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 7)
Figure 02_image356
化合物 7（16.15 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 502.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.64-8.43 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.90-6.74 (m, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.99 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.65 (br s, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 3H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.75-1.66 (m, 5H), 1.62 (m, 1H).
實施例 8. (S)-4-(6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 8)
Figure 02_image358
化合物 8（9.35 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 474.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.54 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 6.47 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 4.72-4.68 (m, 2H), 4.32 (br s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.58-3.47 (m, 3H), 3.27 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.36 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.75 (br d, J= 10.5 Hz, 1H).
實施例 9. (S)-4-(6-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 9)
Figure 02_image360
化合物 9（23.92 mg，白色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 502.3；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.65-8.43 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 6.89-6.76 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.92 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.97 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 3H), 1.72 (br t, J= 5.4 Hz, 4H), 1.67-1.57 (m, 2H).
實施例 10. (S)-4-(6-(9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 10)
Figure 02_image362
化合物 10（10.64 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 516.3；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.49 (br s, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.84-6.73 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.83-3.56 (m, 9H), 3.05 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 3H), 1.65-1.55 (m, 5H), 1.51 (m, 2H).
實施例 11. (S)-4-(6-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 11)
Figure 02_image364
化合物 11（19.51 mg，白色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 474.3；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.55 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.37 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (br s, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.93 (s, 2H), 3.89 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.61-3.36 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.09-2.92 (m, 2H), 2.24 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.18 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 1H).
實施例 12. (3S,4S)-3-甲基-8-(3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺 (化合物 12)
Figure 02_image366
化合物 12（14.98 mg，棕色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 531.3；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.54 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 6.82 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.41-4.25 (m, 2H), 4.23-4.06 (m, 2H), 3.96 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.49-3.63 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 2H), 2.95-3.23 (m, 4H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.68-1.92 (m, 6H), 1.31 (d, J= 6.5 Hz, 3H).
實施例 13. 4-(6-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 13)
Figure 02_image368
化合物 13 （17.77 mg，黑色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 460.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.54 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.50 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.62 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.54 (br d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H).
實施例 14.(S)-4-(6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 14)
Figure 02_image370
化合物 14（27.03 mg，白色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 460.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD), δ ppm 8.64-8.39 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 6.39 (br s, 1H), 4.88-4.84 (m, 4H), 4.22 (s, 4H), 4.06 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.13 (br s, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.71-1.52 (m, 2H).
實施例 15.(S)-4-(6- (2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 15)
Figure 02_image372
化合物 15（43.52 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 488.3；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD), δ ppm 8.51 (m, 2H), 7.69 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.51 (br s, 4H), 4.22 (br s, 1H), 3.54 (br s, 4H), 3.40 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.83 (br s, 2H), 2.16 (br s, 2H), 1.96 (br s, 4H), 1.76 (br s, 2H).
實施例 16.(S)-4-(6-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 16)
Figure 02_image374
化合物 16（3.52 mg，黃色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 488.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD), δ ppm 8.57 (m, 2H), 7.71 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 2.19 (m, 1H),1.92 (m, 2H), 1.84-1.56 (m, 3H).
實施例 17.(S)-4-(6-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 17)
Figure 02_image376
化合物 17（27.05 mg，黃色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 488.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD), δ ppm 8.68-8.38 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.15 (br s, 1H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.67 (m, 4H).
實施例 18.4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 18)
Figure 02_image378
化合物 18（12.05 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 462.3；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD), δ ppm 8.55 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 6.74 (br s, 1H), 4.47-4.23 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.92-1.68 (m, 2H), 1.24 (m, 3H).
實施例 19.4-(6-((R)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 19)
Figure 02_image380
化合物 19（3.69 mg，白色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 462.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.55 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 6.74 (br s, 1H), 4.47-4.23 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.92-1.68 (m, 2H), 1.25 (m, 3H).
實施例 20.(S)-1-(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)哌啶-4-腈 (化合物 20)
Figure 02_image382
化合物 20（22.21 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 471.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.57 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.09 (m, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.64 (m, 2H).
實施例 21.(S)-3-甲基-1-(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)氮雜環丁烷-3-甲腈 (化合物 21)
Figure 02_image384
化合物 21（24.60 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 457.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.57 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.01 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.64 (m, 2H).
實施例 22.(S)-4-(6-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 22)
Figure 02_image386
化合物 22（24.19 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 462.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.57 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.88 (m, 6H), 3.72 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (m, 2H).
實施例 23.(S)-4-甲基-1-(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)哌啶-4-醇 (化合物 23)
Figure 02_image388
化合物 23（39.78 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 476.3；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.55 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.68-1.87 (m, 6H), 1.28 (s, 3H).
實施例 24.(S)-4-(6-(4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 24)
Figure 02_image390
化合物 24（8.06 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 503.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.55 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 7H), 3.04 (m, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H).
實施例 25.(S)-4-(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)硫代嗎啡啉-1,1-二氧化物 (化合物 25)
Figure 02_image392
步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(6-硫代嗎啉基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure 02_image394
(S)-3-(2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-7-氧化物（300 mg，0.627 mmol）溶於乙腈（5 mL），加入硫酸二甲酯（65 μL，0.69 mmol）。反應混合物加熱到70 oC攪拌16小時。冷卻到0 oC加入硫代嗎啡啉（951 μL，10.03 mmol）。加熱到70 oC攪拌20小時。濃縮，殘餘物經快速柱色譜純化（矽膠，0-85%梯度的乙酸乙酯/石油醚），得黃色固體第三丁基(S)-3-((4-(6-硫代嗎啉基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（170 mg，0.30 mmol，產率48%）。LCMS (ESI): [M+H] += 564.3.
步驟2：第三丁基(S)-3-((4-(6-(1,1-二氧化硫代嗎啉基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure 02_image396
化合物第三丁基(S)-3-((4-(6-硫代嗎啉基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（160 mg，0.28 mmol）溶於二氯甲烷（4 mL），加入二水合鋨酸鉀（5 mg，14 μmol）和N-甲基嗎啡啉氧化物（133 mg，1.14 mmol）。反應液在25 oC攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液（10 ml），用乙酸乙酯萃取（5 mL×3）。合併有機相濃縮得粗產品第三丁基(S)-3-((4-(6-(1,1-二氧化硫代嗎啉基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（100 mg）。LCMS (ESI): [M+H] += 596.2.
步驟3：(S)-4-(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)硫代嗎啡啉-1,1-二氧化物
Figure 02_image398
化合物第三丁基(S)-3-((4-(6-(1,1-二氧化硫代嗎啉基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（100 mg, 0.17 mmol）溶於二氯甲烷（4 mL），加入三氟乙酸（1 mL，13.46 mmol），反應液在25 oC攪拌2小時。濃縮，加入氨水（1 mL），再次濃縮，殘餘物經製備型HPLC純化得灰色固體(S)-4-(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)硫代嗎啡啉-1,1-二氧化物（41.54 mg, 84 μmol，產率50%）。LCMS (ESI): [M+H] += 496.2；
1H NMR (400MHz, CD 3OD): δ ppm 8.56 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 6.93 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.23 (br s, 4H), 3.53 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 4H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H).
實施例 26.N-((S)-6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 26)
Figure 02_image400
步驟1：N-((S)-6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image402
向化合物(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（750 mg，1.29 mmol）的二氯甲烷（13 mL）溶液中加入化合物(S)-6,6-二甲基哌啶-3-胺（55% 純度，1.56 g，6.69 mmol）和二異丙基乙胺（2 mL，12.90 mmol）。反應體系在25 oC攪拌2小時。濃縮，殘餘物經製備型HPLC純化得黃色油狀物N-((S)-6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（400 mg，0.64 mmol，產率49%）。LCMS (ESI): [M+H] += 630.3.
步驟2：N-((S)-6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image404
化合物N-((S)-6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（750 mg, 0.89 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL），加入氫氧化鈉水溶液（4 M，1787 μL，7.15 mmol)，加畢，在100 oC反應1小時。冷卻，用鹽酸調節pH至7，濃縮，殘餘經製備型HPLC純化得白色固體化合物N-((S)-6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（35.91 mg，73 μmol，產率8%）。LCMS (ESI): [M+H] += 490.3；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.67-8.52 (m, 1H), 8.48 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 4.41 (br d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.13-3.92 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.11-1.93 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.24 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
實施例 27.(S)-4-(6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 27)
Figure 02_image406
步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure 02_image408
中間體第三丁基(S)-3-((4-(6-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（0.30 g，0.60 mmol），化合物3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸嚬哪醇酯（0.19 g，0.91 mmol）和碳酸鈉水溶液（1 M，1810 μL，1.81 mmol）溶於1,4-二氧六環（10.00 mL），氮氣保護，加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀（0.04 g，0.06 mmol）。反應體系升溫到100 oC反應12小時。冷到室溫，濃縮，所得殘餘物經快速柱色譜純化（矽膠，0~70%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得白色固體化合物第三丁基(S)-3-((4-(6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（0.22 g，0.40 mmol，產率67%）。LCMS (ESI): [M+H] += 545.2.
步驟2：(S)-4-(6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image410
化合物第三丁基(S)-3-((4-(6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（75 mg，0.14 mmol)溶於二氯甲烷（300 μL），室溫下加入三氟乙酸（0.09 mL，1.38 mmol）。反應混合物在25 oC下攪拌12小時。濃縮，所得殘餘物經製備型HPLC純化得白色固體化合物(S)-4-(6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（28.86 mg，63 μmol，產率45%）。LCMS (ESI): [M+H] += 445.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.58 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.98 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.92 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.75 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.93-1.64 (m, 2H).
實施例 28.(S)-N-(哌啶-3-基)-4-(6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸鹽(化合物 28)
Figure 02_image412
步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure 02_image414
將第三丁基(S)-3-((4-(6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（70 mg，0.13 mmol）溶於甲醇（5 mL）和四氫呋喃（10 mL）中，加入濕鈀碳（10% 含量，0.1 g）。反應液於15 psi氫氣中，25 °C溫度下，攪拌反應12小時。反應液過濾濃縮，得產物第三丁基(S)-3-((4-(6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（60 mg，0.11 mmol，產率77%），其為棕色油狀物。LCMS (ESI): [M+H] += 547.3.
步驟2：(S)-N-(哌啶-3-基)-4-(6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image416
化合物第三丁基(S)-3-((4-(6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（60 mg，0.11 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），25 °C下，滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液（4 M，200 μL，0.80 mmol），滴加完畢，反應在25 °C攪拌1小時，濃縮，所得殘餘物經製備型HPLC純化得黃色固體化合物 (S)-N-(哌啶-3-基)-4-(6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（甲酸鹽，24.98 mg，51 μmol，產率46%），其為黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 447.3；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.79-8.59 (m, 3H), 7.95 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.10-2.96 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.10-1.78 (m, 7H).
使用合成化合物 28同樣的方法，使用同樣的氯中間體第三丁基(S)-3-((4-(6-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯，與其它的底物偶聯（若需要的話，進一步還原）後我們得到如下的化合物：
實施例 29.N-((S)-哌啶-3-基)-4-(6-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸鹽 (化合物 29)
Figure 02_image418
化合物 29（12.13 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 433.1；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.76-8.49 (m, 2H), 8.35 (br s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.14-3.64 (m, 6H)，3.36 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.34-2.21 (m, 2H), 1.77-1.57 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).
化合物 29經SFC分離（柱：Phenomenex-Cellulose-2 （250mm × 30mm，10μm）；流動相：A相為二氧化碳；B相為0.1%氨水/甲醇；B相保持30%，流速：60毫升/分鐘），然後兩個組分分別再用製備型HPLC純化，得到目標化合物 107和化合物 108，均為甲酸鹽。
實施例 107.化合物 29手性拆分後，出峰時間較短的手性單體（化合物 107）
Figure 02_image420
化合物 107（7.11 mg，黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 432.9；SFC分析（柱：Cellulose 2（150mm × 4.6mm），5μm；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/甲醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，保持5%的B相2.5分鐘，流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 6.763 min， de = 100%；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.77-8.35 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.41-7.20 (m, 1H), 7.11 (br s, 1H), 4.09 (br t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.01 (td, J= 8.1, 5.0 Hz, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.69-3.52 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 1H), 1.73-1.46 (m, 2H).
實施例 108.化合物 29手性拆分後，出峰時間較長的手性單體 (化合物 108)
Figure 02_image420
化合物 108（7.43 mg，白色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 432.9；SFC分析（柱：Cellulose 2（150mm ×4.6mm），5μm；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/甲醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，保持5%的B相2.5分鐘，流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 7.118 min，de = 93.17%；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.75-8.33 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.39-7.18 (m, 1H), 7.10 (br s, 1H), 4.15-3.95 (m, 3H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.68-3.53 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.91 (br d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.20 (dq, J= 12.3, 7.8 Hz, 1H), 2.07 (dt, J= 15.1, 7.5 Hz, 1H), 1.75 (br d, J= 12.1 Hz, 1H), 1.64-1.42 (m, 2H).
實施例 30.N-((S)-哌啶-3-基)-4-(6-(四氫吡喃-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸鹽
Figure 02_image423
化合物 30（12.19 mg，白色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 447.2；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 12.32 (br s, 1H), 8.78-8.56 (m, 2H), 8.34 (br s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.06 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.91 (m, 3H), 1.61-1.54 (m, 7H).
實施例 31.4-(6-(3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸鹽 (化合物 31)
Figure 02_image425
化合物 31（2.14 mg，黃色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 459.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.77-8.56 (m, 3H), 7.93 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.52-3.33 (m，2H), 3.27 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.05 (m, 1H).
實施例 32.4-(6-(2-氧代-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 32)
Figure 02_image234
步驟1：第三丁基(3S)-3-((4-(6-(2-氧代-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure 02_image428
在氮氣櫃中，向化合物第三丁基(3S)-3-((4-(6-氯-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（100 mg，0.16 mmol），化合物2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷（草酸鹽，99 mg，0.31 mmol）和碳酸氫鈉（132 mg，1.57 mmol）的1,4-二氧六環（1500 μL）混濁液中加入二(三第三丁基磷)鈀（8 mg，0.02 mmol），反應液升到100 oC，攪拌16小時。反應液過濾，得到母液濃縮到1 mL,該溶液直接用於下一步反應。LCMS (ESI): [M+H] += 714.3.
步驟2：第三丁基(3S)-3-((4-(6-(2-氧代-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure 02_image430
向上述化合物第三丁基(3S)-3-((4-(6-(2-氧代-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯的1,4-二氧六環（1 mL）溶液中加入氫氧化鈉水溶液（2 M，420 μL，0.84 mmol）。然後反應液升溫到100 oC，攪拌1小時。向反應液中加入水（10 mL），然後用乙酸乙酯（10 mL ×2）萃取，有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到粗產品。粗產品化合物經過製備矽膠板分離（矽膠，1：1體積比的石油醚/四氫呋喃）得到黃色油狀化合物第三丁基(3S)-3-((4-(6-(2-氧代-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（28 mg，0.05 mmol，兩步產率31%）。LCMS (ESI): [M+H] += 574.3.
步驟3：4-(6-(2-氧代-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image432
將化合物第三丁基(3S)-3-((4-(6-(2-氧代-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（28 mg，0.05 mmol）溶於二氯甲烷（100 μL），加入三氟乙酸（36 μL，0.49 mmol），反應液在20 oC下攪拌2小時。反應完後將反應液直接濃縮乾得粗產品。粗產品用製備型HPLC純化得到黃色固體化合物4-(6-(2-氧代-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（4.52 mg，9.6 μmol，產率16%），其為黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 474.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.75-8.50 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.52-3.48（m, 1H）, 3.22 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 5H), 1.84-1.75 (m, 3H).
使用合成化合物 32同樣的方法，使用同樣的氯中間體第三丁基(3S)-3-((4-(6-氯-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯，與其它的底物偶聯，脫保護後我們得到如下的化合物：
實施例 33.N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-4-(6-((R)-3-(三氟甲基)嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺 (化合物 33)
Figure 02_image434
化合物 33（3.92 mg，黃色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 516.3；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.77-8.54 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.06-3.83 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.52-3.43（m, 2H）, 3.27 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 2H).
實施例 34.4-(6-(6-氧代-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 34)
Figure 02_image238
化合物 34（2.05 mg，黃色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 460.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 8.75-8.50 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.90-3.72 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 3H), 1.89-1.75 (m, 3H).
實施例 43.(1R,4R,7R)-N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺甲酸鹽 (化合物 43)
Figure 02_image152
化合物 43（2.01 mg，白色固體） 。 LCMS (ESI)： [M+H] += 460.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.56 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.25-4.06 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.63-3.49 (m, 5H), 3.07 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.95-1.79 (m, 1H), 1.67 (m, 1H). 1.28 (m, 1H).
實施例 44.(S)-N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)奎寧-3-胺甲酸鹽 (化合物 44)
Figure 02_image154
化合物 44（22.76 mg, 灰色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 474.1；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.78-8.32 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.90-3.71 (m, 5H), 3.59-3.49 (m, 4H), 3.31 (s, 4H), 3.21 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.89 (s, 1H).
實施例 60.(S)-N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 60)
Figure 02_image158
化合物 60（28.88 mg，灰色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 476.3；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.78-8.35 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.92-3.79 (m, 4H), 3.63-3.48 (m, 4H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.86-1.64 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
使用(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉為原料與相應的胺反應，合成了以下化合物：
實施例 69.4-(6-((S)-3-甲基嗎啉)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((3S,6S)-6-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 69)
Figure 02_image160
化合物 69（51.77 mg，黃色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 476.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.61-8.30 (m, 2H), 7.70 (br s, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.10 (m, 1H),1.69-1.66 (m, 2H), 1.36 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例 70.(S)-N-(4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氮雜螺[2.5]辛-6-胺甲酸鹽 (化合物 70)
Figure 02_image438
化合物 70（32.21 mg，白色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 488.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.61-8.53 (m, 3H), 7.70 (br s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.03 (m, 1 H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.24 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.88-0.72 (m, 4H).
實施例 71.N-((S)-5,5-二氟哌啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 71)
Figure 02_image164
化合物 71（3.87 mg，白色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 498.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.61-8.54 (m, 2H), 7.72 (br s, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.24 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
實施例 72.4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 72)
Figure 02_image166
化合物 72（7.67 mg，白色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 476.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.61-8.50 (m, 2H), 7.70 (br s, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 3H) 3.67-3.66 (m, 1H) 3.46-3.21 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.24 (m, 3H), 1.00 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
實施例 73.N-((3S,5S)-5-氟吡啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（化合物 73）
Figure 02_image168
化合物 73（21.65 mg，白色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 480.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.61-8.50 (m, 2H), 7.72 (br s, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 1.96-1.72 (m, 1H), 1.24 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例 74.N-((3S,5R)-5-氟吡啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（化合物 74）
Figure 02_image170
化合物 74（4.56 mg，白色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 480.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.61-8.50 (m, 2H), 7.71 (br s, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.26 (m, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.24 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例 75.4-(5-氟-6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸鹽（化合物 75）
Figure 02_image172
步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(5-氟-6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure 02_image443
將化合物第三丁基(S)-3-((4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（0.50 g，0.71 mmol）在乙腈（20 mL）中的溶液降到-20 oC，然後將1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸）鹽（0.76 g，2.14 mmol）在乙腈（5 mL）中的溶液緩慢滴入，控制溫度低於-20 oC。反應混合物在-20 oC下攪拌1小時。然後在-20 oC下加入飽和亞硫酸鈉水溶液（30 mL）淬滅。反應混合物使用乙酸乙酯（30 mL ×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，進行抽濾，旋乾。粗產品通過快速柱色譜純化（矽膠，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚），得到油狀棕色化合物第三丁基(S)-3-((4-(5-氟-6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（60 mg，0.08 mmol，產率12%）。LCMS (ESI): [M+H] += 720.3.
步驟2：第三丁基(S)-3-((4-(5-氟-6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure 02_image445
向化合物第三丁基(S)-3-((4-(5-氟-6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（75 mg，0.10 mmol）的1,4-二氧六環（3 mL）溶液中加入氫氧化鈉水溶液（4 M，0.21 mL，0.83 mmol）。將混合物在100 oC下攪拌30分鐘，然後加入水（3 mL），反應混合物使用乙酸乙酯（5 mL ×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，進行抽濾，旋乾，得到油狀棕色化合物第三丁基(S)-3-((4-(5-氟-6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（60 mg）粗產品。LCMS (ESI): [M+H] += 580.3.
步驟3：4-(5-氟-6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image447
將化合物第三丁基(S)-3-((4-(5-氟-6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯（60 mg，0.10 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液降至0 oC，加入氯化氫的二氧六環溶液（4 M，0.52 mL，2.08 mmol）。將混合物在25 oC下攪拌1小時。反應混合物旋乾，通過製備型HPLC純化，得到白色固體化合物4-(5-氟-6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（甲酸鹽，11.68 mg，22 μmol，產率22%）。LCMS (ESI): [M+H] += 480.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.76-8.32 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.09 (td, J= 3.2, 6.4 Hz, 1H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.67 (dd, J= 3.3, 11.2 Hz, 1H), 3.56-3.40 (m, 3H), 3.25 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.04-2.86 (m, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.05 (d, J= 14.3 Hz,1H), 1.94-1.65 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
實施例 101.(S)-N-(哌啶-3-基)-4-(6-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 101，專利CN201780057760.8的化合物213）
Figure 02_image449
根據專利CN201780057760.8 實施例49同樣的合成方法我們合成了專利CN201780057760.8化合物213（116.75 mg），黃色固體；LC-MS: [M+H] += 431.2；
1H NMR: (400 MHz, CD 3OD): δppm 8.47 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.65 (bs, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.23 (br s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.30–3.11 (m, 5H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.25-1.86 (m, 6H), 1.78-1.60 (m, 2H).
我們用合成化合物 32的同樣方法合成，使用同樣的氯中間體第三丁基(S)-3-((4-(6-氯-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯，與其它的底物偶聯，脫保護後我們得到如下的化合物：
實施例 103.4-(6-(3-氧代-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸鹽 (化合物 103）
Figure 02_image451
化合物 103（33.22 mg，黃色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 460.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.56 (s, 3H), 7.70 (br s, 1H), 6.50 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.51-4.28 (m, 5H), 3.79 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 3.55 (br d, J= 10.1 Hz, 1H), 3.29 (br s, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.82 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 2.26-2.03 (m, 2H), 1.97 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 1.92-1.69 (m, 2H).
實施例 104.4-(6-((S)-3-乙基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸鹽 (化合物 104）
Figure 02_image453
化合物 104（11.72 mg，黃色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 476.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.65-8.37 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 6.71 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.15 (br s, 1H), 4.03-3.92 (m, 3H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.49 (br d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.26 (dt, J= 3.8, 12.7 Hz, 2H), 2.93 (br t, J= 9.8 Hz, 2H), 2.19 (br s, 1H), 2.03 (br d, J= 14.5 Hz, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
使用合成化合物 27同樣的方法，使用同樣的氯中間體第三丁基(S)-3-((4-(6-氯-1H-吡咯[2,3- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯，與其它的底物偶聯 (若需要的話，進一步還原）後我們得到如下的化合物：
實施例 105(S)-4-(6-(2,5-二氫吡喃-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 105) 和 (S)-4-(6-(4,5-二氫吡喃-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 106）的混合物
Figure 02_image455
化合物 105和化合物 106的混合物（2.29 mg，白色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 476.2；
化合物 105，HPLC占比60.7%.化合物 106，HPLC占比38.2%；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.79-8.40 (m, 2H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.76-6.79 (m, 2H), 5.04 (br s, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.50 (t, J= 9.5 Hz, 1H), 4.21-3.82 (m, 2H), 3.24 (br s, 1H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.83 (br d, J= 11.5 Hz, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.67 (br d, J= 4.2 Hz, 1H), 1.47 (br d, J= 8.5 Hz, 2H).
實施例 109.(S)-4-(6-(3,4-二氫吡喃-6-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 109）
Figure 02_image457
化合物 109（5.20 mg，白色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 445.2；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.78-11.84 (m, 1H), 8.64-8.51 (m, 1H), 8.78 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.91 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.80 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 17.7, 8.4 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 4.24-4.11 (m, 2H), 3.89 (br s, 1H), 3.07 (br t, J= 10.9 Hz, 1H), 2.81 (br s, 1H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.03-1.77 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.45 (br s, 2H).
實施例 110.4-(6-(3-甲基四氫吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸鹽 （化合物 110）
Figure 02_image459
化合物 110（6.08 mg，白色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 461.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.90-8.40 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.08 (dd, J= 4.1, 11.4 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 4.4, 11.4 Hz, 1H), 3.65-3.43 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.95 (t, J= 10.5 Hz, 2H), 2.66 (dt, J= 3.5, 11.4 Hz, 1H), 2.29-2.13 (m, 2H), 2.04 (dd, J= 4.4, 12.7 Hz, 2H), 1.78 (m, 3H), 0.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例 111.N-((S)-哌啶-3-基)-4-(6-(四氫吡喃-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基) -5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (化合物 111）
Figure 02_image461
化合物 111（21.20 mg，白色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 447.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.96-8.62 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.64-4.46 (m, 1H), 4.29-3.98 (m, 2H), 3.72 (dt, J= 2.6, 11.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.26-1.93 (m, 3H), 1.88-1.59 (m, 7H).
化合物 111經SFC分離（柱：DAICEL CHIRALCEL OJ（250mm×30mm，10μm）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持40%；流速：80毫升/分鐘），得到目標化合物 112和 化合物 113。
實施例 112.化合物 111手性拆分後，出峰時間較短的手性單體 (化合物 112）
Figure 02_image463
化合物 112（1.15 mg，白色固體）。LCMS (ESI): [M+H] +=447.3； SFC分析（柱：Chiralcel OJ-3（100mm ×4.6mm），3μm；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相0.5分鐘，保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.8毫升/分鐘）：RT = 3.598 min，ee = 100%；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.96-8.62 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.64-4.46 (m, 1H), 4.29-3.98 (m, 2H), 3.72 (dt, J= 2.6, 11.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J= 3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.26-1.93 (m, 3H), 1.88-1.59 (m, 7H).
實施例 113.化合物 111手性拆分後，出峰時間較長的手性單體 (化合物 113）
Figure 02_image463
化合物 113（1.25 mg，白色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 447.3；SFC分析（柱：Chiralcel OJ-3（100mm ×4.6mm），3μm；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相0.5分鐘，保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.8毫升/分鐘）：RT = 4.426 min，ee = 98.80%；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.96-8.62 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.64-4.46 (m, 1H), 4.29-3.98 (m, 2H), 3.72 (dt, J =2.6, 11.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J =3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J =12.8 Hz, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.26-1.93 (m, 3H), 1.88-1.59 (m, 7H).
實施例 114.(S)-二甲基(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)氧化膦甲酸鹽（化合物 114）
Figure 02_image465
步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(6-(二甲基磷醯基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯
Figure 02_image467
將第三丁基(S)-3-((4-(6-氯-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯（150 mg，0.24 mmol），甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)呫噸][2-氨基-1,1-聯苯]鈀(II)二氯甲烷加合物（24 mg，24 μmol），三乙胺（119 mg，1.18 mmol）和二甲基氧膦（36 mg，0.47 mmol）在手套箱裡加入到二甲苯（1500 μL）中，然後將混合物在145 oC下攪拌16小時。將反應混合物過濾，濾液旋乾，殘餘物經快速柱色譜純化（矽膠，1-20%梯度的四氫呋喃/石油醚），得到粗產品化合物第三丁基(S)-3-((4-(6-(二甲基磷醯基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯（165mg），白色固體。LCMS (ESI)： [M-100+H] += 579.2.
步驟2：第三丁基(S)-3-((4-(6-(二甲基磷醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯
Figure 02_image469
向第三丁基(S)-3-((4-(6-(二甲基磷醯基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯（165 mg，0.24 mmol）的1,4-二氧六環（1650 μL）中加入氫氧化鈉水溶液（4 M，304 μL，1.22 mmol），然後將混合物在50 oC下攪拌16小時。將1,4-二氧六環旋乾，加入乙酸乙酯（2 mL ×2）萃取，將有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾得到白色固體粗產品第三丁基(S)-3-((4-(6-(二甲基磷醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯（130 mg）。LCMS (ESI): [M+H] += 539.2.
步驟3：(S)-二甲基(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)氧化膦甲酸鹽
Figure 02_image471
向第三丁基(S)-3-((4-(6-(二甲基磷醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯（130 mg，0.19 mmol）的二氯甲烷（1500 μL）溶液中加入氯化氫/二氧六環溶液（4 M，200 μL，0.80 mmol），然後將混合溶液在50 oC下攪拌16小時。將反應溶液旋乾，用製備型HPLC純化得到白色固體(S)-二甲基(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)氧化膦（甲酸鹽，21.69 mg，49 μmol，產率26%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 438.9；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.16-8.89 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.87 (dd, J= 5.5, 7.8 Hz, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.65-3.44 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.00 (br t, J= 10.3 Hz, 2H), 2.19 (br s, 1H), 2.09 (br d, J= 14.1 Hz, 1H), 1.86 (d, J= 13.6 Hz, 8H).
使用 (S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉為原料與相應的胺反應，合成了相應的化合物：
實施例 115.4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((3S，5S)-5-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（化合物 115）
Figure 02_image473
化合物 115（19.05 mg，白色固體）。LCMS (ESI): [M+H] += 476.2；
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.58 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 6.73 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.03 (dd, J= 3.0, 11.3 Hz, 1H), 3.91-3.78 (m, 3H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.16 (dd, J= 2.8, 13.1 Hz, 1H), 2.69 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 2.29 (br s, 1H), 2.13 (br d, J= 14.6 Hz, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.24 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.5 Hz, 3H).
效果實施例 1 ：化合物 CDK7, CDK2, CDK9 以及 CDK12 體外酶學抑制活性測試
在U形底384孔板（corning，4512#）中進行測定，反應溫度為27℃。CDK7/CyclinH稀釋於測定緩衝液（20mM MES PH6.75，0.01% Tween20，50μg/mL BSA，6mM MgCl 2）中得到相應2.4X濃度的酶溶液。CDK2/CyclinE1稀釋於測定緩衝液（20mM MES PH6.75，0.01% Tween20，50μg/mL BSA，6mM MgCl 2）中得到相應2.4X濃度的酶溶液。CDK9/CyclinT1稀釋於測定緩衝液（20mM MES PH6.75，0.01% Tween20，50μg/mL BSA，10mM MgCl 2）中得到相應2.4X濃度的酶溶液。CDK12/CyclinK稀釋於測定緩衝液（80mM MES PH6.5，0.01% Tween20，50μg/mL BSA，10mM MgCl 2）中得到相應2.4X濃度的酶溶液。化合物以10mM的濃度溶於二甲基亞碸（DMSO）中，使用時，化合物用DMSO稀釋成25nM到500μM 的10個濃度梯度，分別8.3倍稀釋於測定緩衝液中，得到6X濃度的化合物溶液。多肽底物及ATP稀釋於測定緩衝液中，得到2.4X濃度的多肽底物及ATP混合溶液。將2μL測試化合物溶液與5μL酶溶液混合，孵育10min後，加入5μL多肽底物及ATP混合溶液，27℃孵育180min，然後通過向每種樣品中加入4μL濃度為120 mM的EDTA來終止反應。以含有20μM 星胞菌素的測定緩衝液代替化合物溶液作為100%抑制對照，以DMSO代替化合物溶液作為0%抑制對照，每個試驗至少2個平行對照。具體的，CDK7抑制測定使用CDK7/細胞週期蛋白H/MAT1複合物(6nM)和“5-FAMCDK7 tide ”肽底物( 2μM，合成的螢光團標記的肽，具有以下序列：5-FAM -YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK，其中“5-FAM”是指5-羧基螢光素)。CDK9抑制測定使用CDK9/細胞週期蛋白T1複合物(8nM)和“5-FAM-CDK9tide”肽底物(2μM，合成的螢光團標記的肽，具有以下序列：5-FAM-GSRTPMY-NH2，5-FAM如上所定義且NH2表示C-端醯胺)，CDK12抑制測定使用CDK12(aa686-1082)/細胞週期蛋白K複合物(50nM)和如上定義的“5-FAM-CDK9tide”(2μM)，CDK2抑制測定使用CDK2/細胞週期蛋白E1複合物(0.5nM)和如上定義的“5-FAM-CDK7tide”(2μM)。
在Caliper EZ ReaderⅡ上通過螢光底物和磷酸化產物進行電泳分離來對反應混合物進行分析。資料使用GraphPad Prism version 6.0進行計算，IC 50值通過使用劑量反應曲線的非線性回歸模型調整得到。
這些測定的IC 50結果如下表1所示:
表1
化合物編號 CDK7 IC 50(nM) CDK2 IC 50(nM) CDK9 IC 50(nM) CDK12 IC 50(nM)
1 13.38 3023 1184 1461
2 10.36 4381 1035 1838
3 17.4 2677 722.3 678.9
4 17.36 1482 681.9 733.2
5 12.11 2253 906.8 1022
6 10.36 4381 1035 1838
7 24.26 4504 3253 2061
8 40.26 17485 15941 9316
9 28.72 7292 4527 1270
10 26.96 2093 4010 822.9
11 27.8 6448 4226 1952
12 17.37 3792 2790 1170
13 7.051 2672 3429 2641
14 7.105 3288 1669 555.4
15 16.49 4149 3320 1116
16 10.84 2881 3582 1226
17 20 5475 4254 1628
18 9.47 6562 2874 2286
19 158.8 ＞10000 ＞10000 8718
20 8.425 3275 2974 765.2
21 8.806 4330 2978 818.1
22 7.052 3046 2863 783
23 13.06 4311 2610 782.9
24 17.39 8497 5253 1973
25 6.503 1037 402.3 276.8
26 9.503 ＞10000 ＞10000 ＞10000
27 2.171 1120 1500 417.7
28 6.956 3470 3628 1096
29 7.084 1263 2480 855.2
30 10.52 3262 9531 2151
31 8.128 968 1484 517.2
32 19.94 3627 6515 3432
33 46.78 3232 4425 2007
34 40.25 1270 1663 1092
43 82.85 ＞10000 ＞10000 ＞10000
44 131 ＞10000 3646 4457
60 8.79 ＞10000 8072 ＞10000
69 28.35 47146 ＞50000 49097
70 41.19 37615 ＞50000 48963
71 31.67 9302 ＞50000 6678
72 17.63 3351 1823 2545
73 11.49 4292 3346 3381
74 10.15 27277 ＞50000 11950
75 8.5 2383 5929 3338
101 28.46 ＞10000 4615 1600
103 7.258 2826 3683 1389
104 5.854 1552 2751 772.8
105和106的混合物 2.704 1028 1783 530.5
107 6.399 1509 1444 567.2
108 4.355 946.9 1412 512.2
109 5.621 2150 2872 999.5
110 3.478 2183 4263 1614
112 5.816 --- --- ---
113 4.759 --- --- ---
114 6.729 1723 2468 1210
115 9.523 19524 27675 12873
星形孢菌素 (Staurosporine) 796.6 32.5 377.3 3164
注明：---表示該項測試未進行。
從上表可知，通過體外生物活性篩選，以星形孢菌素（Staurosporine）為對照品，本發明化合物對CDK7激酶均有很好的抑制能力，且有很好的選擇性。且且一些化合物比專利CN201780057760.8中結構最接近的化合物213 (實施例101)要好很多，有望開發成為用於調節CDK7激酶活性或治療CDK7相關疾病方面的藥物。
效果實施例 2 ：細胞生物活性檢測
將A2780和HCC70細胞進行胰酶消化處理，細胞懸液分別轉移至15 mL離心管中，800 rpm離心5 min，棄掉上清液，重懸於新鮮培養基（RPMI 1640+10% FBS），計數後，細胞以2000/孔接種於384孔板中(384孔板第2列和第23列加入50 μL 1640+10%FBS培養基，周圍孔加50 μL DPBS。放入培養箱（37ºC，5% CO 2）孵育過夜。
第二天將化合物加入孔板中。化合物最高濃度為10 μM，1：4稀釋，共9個濃度，陽性化合物Paclitaxel最高濃度為1 μM，1：3稀釋，共9個濃度，每孔中DMSO含量統一到0.2%。細胞板800 rpm離心30秒，放入培養箱（37ºC，5% CO 2）培養72小時。第四天，按照試劑盒說明書配製Cyquant試劑(3X)，每塊384孔板按以下比例配製，DPBS 11.568 mL，CyQuant ®Direct nucleic acid stain 72 μL，CyQuant ®Direct background suppressor 360 μL，混勻放置室溫備用。將細胞板取出放置室溫平衡30 min，用Multi-drop分液每孔25 μL Cyquant試劑(3X)至384孔板細胞中，37℃孵育60分鐘以上。Acumen讀板(Acumen設置：488nm激發波長)。IC 50結果由IDBS公司的XLFIT5進行分析。
這些測定結果如下表2所示。
表2
化合物編號 HCC70 IC 50(nM) A2780 IC 50(nM)
1 14 14
2 15 16
3 7.9 12
4 6.1 8
5 19 17
6 6.7 22
7 28 21.91
8 16 19.13
9 44 36.34
10 102 108.69
11 48 41.17
12 69 90.1
13 29 35.2
14 24 11
15 12 10
16 13 11
17 102 212
18 6.7 7.2
19 220 185
20 13.7 8.3
21 27.8 19
22 10.7 4.7
23 19.9 8.8
24 72 110
25 11 7.9
26 52 30
27 30 5.1
28 7.7 7.8
29 3.1 2.1
30 20 5.6
31 5.8 4.1
32 24 6.3
33 12 2.4
34 15 3.3
43 6068 ---
44 684 253
60 475 36
69 642 ---
70 484 146
71 390 547
72 21 2.8
73 35 6.2
74 199 177
75 9.2 7.4
101 232 157
103 22.3 18.2
104 4.97 5.37
105和106的混合物 6.30 10.27
107 6.77 6.27
108 3.8 3.9
109 3.98 5.61
110 38.6 38.6
114 18.1 17.6
115 42.0 45.5
注明：---表示該項測試未進行。
由表2可以看出，本發明化合物對人乳腺癌細胞HCC70和卵巢癌A2780均有非常好的抑制作用。且一些化合物比專利CN201780057760.8中結構最接近的化合物213 (實施例101)的活性要好幾十倍。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本發明所屬技術領域中具有通常知識者應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
Figure 110134941-A0101-11-0001-2

Claims (27)

  1. 一種如式I所示的化合物、其X立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物：
    Figure 03_image001
    R 1為CF 3、F、Cl、Br或CN； R 5為H或鹵素； X為N； R 2為
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R 2-8取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R 2-9取代的“雜原子為N，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    或-P(=O) R 2-10R 2-11； Z 1為N或CH；Z 2為O或S(=O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4獨立地為H、C 1-C 6烷基或“被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基”，或R 2-1和R 2-2連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-1和R 2-3連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-1和R 2-4連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-2和R 2-3連接形成-(CH 2) m-結構，m為1、2或3；n 11為1或2； 各R 2-5獨立地為H或C 1-C 6烷基； n 5、n 6、n 7和n 8獨立地為0、1、2或3，且n 5和n 7不同時為0，n 6和n 8不同時為0，R 2-6和R 2-7獨立地為NH 2或C 1-C 6烷基；n 9和n 10獨立地為0、1或2； 各R 2-8獨立地為C 1-C 6烷基； 各R 2-9獨立地為OH、CN、C 1-C 6烷基、被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基或“雜原子選自O、S和N中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”； R 2-10和R 2-11獨立地為C 1-C 6烷基； R 3為
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    或
    Figure 03_image043
    。
  2. 如請求項1所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 1為CF 3、F、Cl、Br或CN； R 5為H或鹵素； X為N； R 2為
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R 2-8取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R 2-9取代的“雜原子為N，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    或
    Figure 03_image017
    ； Z 1為N或CH；Z 2為O或S(=O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4獨立地為H、C 1-C 6烷基或“被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基”，或R 2-1和R 2-2連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-1和R 2-3連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-1和R 2-4連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-2和R 2-3連接形成-(CH 2) m-結構，m為1、2或3；n 11為1或2； 各R 2-5獨立地為H或C 1-C 6烷基； n 5、n 6、n 7和n 8獨立地為0、1、2或3，且n 5和n 7不同時為0，n 6和n 8不同時為0，R 2-6和R 2-7獨立地為NH 2或C 1-C 6烷基；n 9和n 10獨立地為0、1或2； 各R 2-8獨立地為C 1-C 6烷基； 各R 2-9獨立地為OH、CN、C 1-C 6烷基、被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基或“雜原子選自O、S和N中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”； R 3為
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    或
    Figure 03_image043
    。
  3. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4中，所述C 1-C 6烷基或“被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基”中的C 1-C 6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基或異丙基； R 2-5、R 2-6、R 2-7和R 2-8中，所述C 1-C 6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基或異丙基； R 2-9中，所述C 1-C 6烷基或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”中的C 1-C 6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  4. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2中，所述“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”或“被一個或多個R 2-8取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基””中的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為“雜原子為O，雜原子數為1個的4-6元雜環烷基”，優選四氫呋喃基或四氫吡喃基。
  5. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2中，所述被一個或多個R 2-9取代的“雜原子為N，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為被1個或2個R 2-9取代的“雜原子為N，雜原子數為1-2個的4-6元雜環烷基”，優選為被1個或2個R 2-9取代的氮雜環丁烷基、被1個或2個R 2-9取代的吡咯烷基、被1個或2個R 2-9取代的哌啶基或“被1個或2個R 2-9取代的哌嗪基”，所述的R 2-9具有如請求項1或2所定義。
  6. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2-9中，所述“雜原子選自O、S和N中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為“雜原子選自O，雜原子數為1-2個的4-6元雜環烷基”，優選為氧雜環丁烷基。
  7. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2中，
    Figure 03_image003
    為
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    或
    Figure 03_image069
    。
  8. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2中，
    Figure 03_image009
    為
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    或
    Figure 03_image089
    。
  9. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2中，
    Figure 03_image009
    為
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    或
    Figure 03_image087
    。
  10. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4中，所述C 1-C 6烷基或“被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基”中的C 1-C 6烷基獨立地為甲基或乙基。
  11. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2-5、R 2-6、R 2-7和R 2-8中，所述C 1-C 6烷基獨立地為甲基。
  12. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2中，所述“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”或“被一個或多個R 2-8取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基””中的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    或
    Figure 03_image095
    。
  13. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2中，所述被一個或多個R 2-9取代的“雜原子為N，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    或
    Figure 03_image109
    。
  14. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2-9中，所述C 1-C 6烷基或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”為甲基或“被一個或多個OH取代的甲基”。
  15. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2-9中，所述“雜原子選自O、S和N中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為
    Figure 03_image111
    。
  16. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 1為CF 3。
  17. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，所述的R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4獨立地為H或C 1-C 6烷基，或R 2-1和R 2-3連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-1和R 2-4連接形成-(CH 2) m-結構，或R 2-2和R 2-3連接形成-(CH 2) m-結構。
  18. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，所述的n 5為1或2，n 7為1、2或3，n 6為0、1或2，n 8為0、1、2或3。
  19. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，所述的n 9為0，n 10為0、1或2。
  20. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，所述的R 2為-P(=O)Me 2、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image067
    或
    Figure 03_image069
    。
  21. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，所述的R 3為、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    或
    Figure 03_image039
    。
  22. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，
    Figure 03_image003
    中，Z 1為N，Z 2為S(=O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4獨立地為H或C 1-C 6烷基；或者，Z 1為N，Z 2為O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4為H或C 1-C 6烷基，或R 2-1和R 2-3連接形成-CH 2-或-(CH 2) 2-結構，或R 2-2和R 2-3連接形成-CH 2-結構；或者，Z 1為CH，Z 2為O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4均為H。
  23. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，
    Figure 03_image003
    中，Z 1為N，Z 2為S(=O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4獨立地為H，n 11為0；或者，Z 1為N，Z 2為O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4為H或C 1-C 6烷基，或R 2-1和R 2-3連接形成-CH 2-或-(CH 2) 2-結構，或R 2-1和R 2-4連接形成-CH 2-結構，n 11為0或1；或者，Z 1為CH，Z 2為O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4均為H，n 11為0。
  24. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，所述的R 2為-P(=O)Me 2、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image067
    或
    Figure 03_image069
    。
  25. 如請求項1或2所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，所述如式I所示的化合物為如下任一化合物：
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    Figure 03_image254
    Figure 03_image256
    。
  26. 一種藥物組合物，其包括如請求項1至 25中任一項所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，以及藥用輔料。
  27. 一種如請求項1至25中任一項所述的如式I所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物、或如請求項26所述的藥物組合物，用於預防和/或治療增殖性疾病；較佳地，所述增殖性疾病為癌症(例如，白血病、急性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、腦癌、肺癌、肝癌、小細胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、結腸癌、食道癌、骨癌、神經母細胞瘤、卵巢癌癌症、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌上皮肉瘤、軟組織肉瘤、多發性骨髓瘤）、良性贅生物、血管發生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。
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