TW202216204A - Vegf結合肽 - Google Patents

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西川純一
溪口直弘
江原武
多久和正訓
森本弘毅
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日商參天製藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種新穎的VEGF結合肽或包含新穎的VEGF結合肽結構之化合物。例如，提供一種下述式(I)所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽：
Figure 01_image001
(式中，肽A由下式(A)所表示，

Description

VEGF結合肽
本發明係關於一種與血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF))結合之肽。
已知血管內皮生長因子(VEGF)藉由與其受體結合而向細胞內傳遞訊息，引起血管內皮細胞之增生或遷移、分化誘導、細胞間隙之障壁功能降低，誘導血管新生或血管滲透性之亢進。此外，亦已知VEGF參與單核球或巨噬細胞之活化等。 作為VEGF之受體，報告有：血管內皮生長因子受體-1(VEGFR1(別名Flt-1))、血管內皮生長因子受體-2(VEGFR2(別名KDR))、血管內皮生長因子受體-3(VEGFR3)、神經纖毛蛋白-1(NRP1)、神經纖毛蛋白-2(NRP2)之5種。 VEGF形成包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、胎盤生長因子(PIGF)之VEGF家族。已知人類VEGF-A有VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189、VEGF206等亞型，VEGF165最多地存在。又，已知VEGF165與VEGFR1、VEGFR2、NRP1及NRP2結合。 已知VEGF不僅誘導正常之血管新生，亦誘導病理性之血管新生或血管滲透性亢進。明確了VEGF亦於各種視網膜疾病中對其病情形成起重要作用，目前，批准了複數種抗VEGF藥作為其治療藥。具體而言，藉由抗VEGF藥治療滲出型老年黃斑變性症或近視性脈絡膜新生血管、視網膜靜脈阻塞症、糖尿病黃斑水腫、早產兒視網膜病變等視網膜疾病。又，已知由VEGF引起之血管新生亦與癌細胞之增生相關。雖然抗VEGF藥對該等疾病發揮一定之治療效果，但存在有時必須頻繁投予之情形或藥效不充分之情形，且藥劑費高昂等，留有各種課題。
本發明之目的在於提供一種新穎的VEGF結合肽或者包含新穎的VEGF結合肽結構之化合物。 又，於特定之態樣中，提供一種藉由抑制VEGF之功能而能夠抑制血管新生或血管滲透性亢進、對各種疾病之治療或預防有用的化合物或方法。
本發明者等人為了解決上述課題而進行了銳意研究，結果發現了下述具有環狀多肽結構之化合物，發現該化合物藉由與VEGF結合而能夠抑制VEGF之功能，從而完成了本發明。 即，本發明提供以下之[1]至[100]。 [1]一種化合物或者其醫藥上所容許之鹽，上述化合物由下述式(I)所表示： [化1]
Figure 02_image007
[式中，肽A由式(A)所表示， [化2]
Figure 02_image009
(式中， R 1、R 2、R 3、R 21、R 22、R 23、R 31、R 32及R 33可相同或者不同，為氫原子或鹵素原子， R 4為可經醯胺基取代之C 1-C 4烷基， R 5為經胺基、胍基或醯胺基取代之C 1-C 4烷基， R 6為可經羥基苯基取代之甲基， R 7為氫原子或甲基， R 8為氫原子或C 1-C 4烷基， R 9為可具有取代基之C 1-C 4烷基，上述取代基選自由胺基、醯胺基、胍基、及可經胺基或胍基取代之苯基所組成之群， R 10為經胺基、醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 4烷基， R 11為可經咪唑基取代之C 1-C 3烷基，且R 12為氫原子，或者 R 11及R 12與該等所鍵結之氮原子及碳原子一起形成5員環， R 14及R 15可相同或者不同，為氫原子或C 1-C 4烷基， R 16為經羧基取代之C 1-C 4烷基， Z為單鍵，或者表示包含1～9個胺基酸之胺基酸序列， AA'表示自任意一個胺基酸去除羧基而得之胺基酸殘基， Rx及Ry之任一者為與X鍵結之鍵結鍵，於為鍵結鍵之情形時，意指單鍵， 於Ry為鍵結鍵之情形時，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基， 於Rx為鍵結鍵之情形時，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基) X為單鍵，且Y為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，或者 X為可經取代之2價之烴基，且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或式(A)所表示之肽A(於Y為肽A之情形時，作為Y之肽A可與式(I)中存在者相同，亦可不同)]。 [2]如上述[1]所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 1及R 2為氫原子，R 3為氫原子或鹵素原子。 [3]如上述[1]或[2]所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 4為可經醯胺基取代之C 2-C 4烷基、較佳為可經醯胺基取代之C 2-C 3烷基(例如，異丙基等C 3烷基)。 [4]如上述[1]至[3]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 5為經胍基或醯胺基取代之C 2-C 4烷基、較佳為經胍基或醯胺基取代之C 2-C 3烷基(例如，經胍基取代之C 3烷基)。 [5]如上述[1]至[4]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 8為C 3-C 4烷基(例如，異丙基等C 3烷基)。 [6]如上述[1]至[5]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 9為可具有選自由胺基、醯胺基、胍基、及經胍基取代之苯基所組成之群中之取代基的C 1-C 4烷基、較佳為可具有選自由醯胺基、胍基、及經胍基取代之苯基所組成之群中之取代基的C 1-C 4烷基(例如，異丁基等C 4烷基)。 [7]如上述[1]至[6]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 10為經胺基、醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 3烷基、較佳為經醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 3烷基(例如，經醯胺基取代之甲基等經醯胺基取代之C 1-C 2烷基)。 [8]如上述[1]至[7]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 11為C 1-C 3烷基，且R 12為氫原子，或者R 11及R 12與該等所鍵結之氮原子及碳原子一起形成5員環。 [9]如上述[1]至[8]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 11及R 12與該等所鍵結之氮原子及碳原子一起形成5員環，具有R 11及R 12之胺基酸殘基源自D型胺基酸。 [10]如上述[1]至[9]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 21及R 22為氫原子，R 23為氫原子或鹵素原子。 [11]如上述[1]至[10]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 14及R 15均為氫原子。 [12]如上述[1]至[11]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 1、R 2、R 21、R 22、R 31、R 32及R 33為氫原子，R 3及R 23為氫原子或鹵素原子， R 4為可經醯胺基取代之C 2-C 4烷基， R 5為經胍基或醯胺基取代之C 2-C 4烷基(例如，經胍基取代之C 3烷基)， R 6為可經羥基苯基取代之甲基(例如，經羥基苯基取代之甲基)， R 7為氫原子或甲基(例如，甲基)， R 8為C 3-C 4烷基(例如，異丙基等C 3烷基)， R 9為可具有選自由胺基、醯胺基、胍基、及經胍基取代之苯基所組成之群中之取代基的C 1-C 4烷基(例如，異丁基等C 4烷基)， R 10為經胺基、醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 3烷基(例如，經醯胺基取代之甲基等經醯胺基取代之C 1-C 2烷基)， R 11為可經咪唑基取代之C 1-C 3烷基，且R 12為氫原子，或者 R 11及R 12與該等所鍵結之氮原子及碳原子一起形成5員環，此處，該5員環為飽和5員環，構成該5員環之具有R 11及R 12之胺基酸殘基源自D型胺基酸， R 14及R 15均為氫原子， R 16為經羧基取代之C 1-C 2烷基。 [13]如上述[1]至[12]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 21、R 22、R 23、R 31、R 32及R 33為氫原子。 [14]如上述[1]至[13]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 1、R 2、R 21、R 22、R 23、R 31、R 32及R 33為氫原子，R 3為氫原子或鹵素原子， R 4為可經醯胺基取代之C 2-C 3烷基(例如，異丙基等C 3烷基)， R 5為經胍基或醯胺基取代之C 2-C 3烷基(例如，經胍基取代之C 3烷基)， R 6為可經羥基苯基取代之甲基(例如，經羥基苯基取代之甲基)， R 7為氫原子或甲基(例如，甲基)， R 8為C 3-C 4烷基(例如，異丙基等C 3烷基)， R 9為可具有選自由醯胺基、胍基、及經胍基取代之苯基所組成之群中之取代基的C 1-C 4烷基(例如，異丁基等C 4烷基)， R 10為經醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 3烷基(例如，經醯胺基取代之甲基等經醯胺基取代之C 1-C 2烷基)， R 11為C 1-C 3烷基，且R 12為氫原子，或者 R 11及R 12與該等所鍵結之氮原子及碳原子一起形成5員環，此處，該5員環為飽和5員環，構成該5員環之具有R 11及R 12之胺基酸殘基源自D型胺基酸， R 14及R 15均為氫原子， R 16為經羧基取代之C 1-C 2烷基。 [15]如上述[1]至[14]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中Z為單鍵，或者表示包含1～5個胺基酸之胺基酸序列，AA'表示自任意一個胺基酸去除羧基而得之胺基酸殘基。 [16]如上述[1]至[15]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中Z為單鍵、Gly、或Gly-(AAX) m-(AAX為相同或不同之m個胺基酸(m表示1～4之整數))。 [17]如上述[1]至[16]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA'表示自可具有反應基之胺基酸(於具有反應基之情形時，較佳為Lys，或者於不具有反應基之情形時，較佳為Gly)去除羧基而得之胺基酸殘基。 [18]如上述[1]至[17]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中X為單鍵，且Y為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基。 [19]如上述[18]所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中Rx為鍵結鍵，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基。 [20]如上述[1]至[17]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中X為可經取代之2價之烴基，且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基。 [21]如上述[1]至[17]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中X為可經取代之2價之烴基，且Y為式(A)所表示之肽A(作為Y之肽A可與式(I)中存在者相同，亦可不同)。 [22]如上述[20]或[21]所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中Ry為鍵結鍵，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基。 [23]如上述[1]至[17]及[20]至[22]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中可經取代之2價之烴基包含： (i)經取代或未經取代之C 1-C 12烴鏈 (ii)聚醚鏈 (iii)多元醇鏈 (iv)多芳基或多雜芳基鏈 (v)聚磷酸酯鏈 (vi)聚硫醚鏈 (vii)多亞磺醯基或多磺醯基鏈 (viii)胺基醚鏈 (ix)羰基伸烷基鏈或羰基伸烯基鏈、 (x)羰基伸苯基鏈或羰基伸烷基伸苯基鏈 或者該等之組合。 [24]如上述[1]至[17]及[20]至[22]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中可經取代之2價之烴基包含： (i)經取代或未經取代之C1-C12烴鏈 (ii)聚醚鏈 (iii)多元醇鏈 (iv)多芳基或多雜芳基鏈 (v)聚磷酸酯鏈 (vi)聚硫醚鏈 (vii)多亞磺醯基或多磺醯基鏈 (viii)胺基醚鏈 或者該等之組合。 [25]如上述[23]或[24]所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(i)經取代或未經取代之C 1-C 12烴鏈為包含經取代或未經取代之伸烷基、伸烯基或伸炔基之C 1-C 12烴鏈。 [26]如上述[23]至[25]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(ii)聚醚鏈為平均分子量為50～90000左右之聚乙二醇鏈。 [27]如上述[23]至[26]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(iii)多元醇鏈包含葡萄糖、甘露糖、麥芽糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、二葡萄糖醛酸及麥芽糖醛酸等糖類。 [28]如上述[23]至[27]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(iv)多芳基或多雜芳基鏈包含相同或不同之2種以上任意之芳香族烴化合物或芳香族雜環化合物。 [29]如上述[23]至[28]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(v)聚磷酸酯鏈由下述式所表示： [化3]
Figure 02_image011
(式中之-OH可為與鈉等鹼金屬之鹽之形態，n為1～2000之整數)所表示。 [30]如上述[23]至[29]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(vi)聚硫醚鏈由下述式所表示： [化4]
Figure 02_image013
(式中，n為1～2000之整數)。 [31]如上述[23]至[30]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(vii)多亞磺醯基或多磺醯基鏈具有下述式 [化5]
Figure 02_image015
所表示之重複結構。 [32]如上述[23]至[31]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(viii)胺基醚鏈由下述式所表示： [化6]
Figure 02_image017
(式中，n為1～2000之整數)。 [33]如上述[23]至[32]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(ix)羰基伸烷基鏈或羰基伸烯基鏈為羰基C 1-C 20伸烷基鏈或羰基C 2-C 20伸烯基鏈。 [34]如上述[23]至[33]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(x)羰基伸苯基鏈或羰基伸烷基伸苯基鏈為羰基伸苯基鏈或羰基C 1-C 10伸烷基伸苯基鏈。 [35]如上述[23]至[27]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中可經取代之2價之烴基包含： (i)經取代或未經取代之C 1-C 12烴鏈 (ii)聚醚鏈 (iii)多元醇鏈 或者該等之組合。 [36]如上述[23]至[27]及[35]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中可經取代之2價之烴基選自： [化7]
Figure 02_image019
(式中，R L1及R L2分別獨立為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 11伸烷基， X 1分別獨立地選自由氧原子、硫原子(該硫原子可經氧化)及NH所組成之群， n為1～2000之整數， p為0或1)。 [37]如上述[1]至[26]、[35]及[36]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 1、R 2、R 21、R 22、R 31、R 32及R 33為氫原子，R 3及R 23為氫原子或鹵素原子(例如，R 1、R 2、R 21、R 22、R 23 、R 31、R 32及R 33為氫原子，R 3為氫原子或鹵素原子)， R 4為可經醯胺基取代之C 2-C 4烷基(例如，可經醯胺基取代之C 2-C 3烷基，作為具體例，異丙基等C 3烷基)， R 5為經胍基或醯胺基取代之C 2-C 4烷基(例如，經胍基或醯胺基取代之C 2-C 3烷基，作為具體例，經胍基取代之C 3烷基)， R 6為可經羥基苯基取代之甲基(例如，經羥基苯基取代之甲基)， R 7為氫原子或甲基(例如，甲基)， R 8為C 3-C 4烷基(例如，異丙基等C 3烷基)， R 9為可具有選自由胺基、醯胺基、胍基、及經胍基取代之苯基所組成之群中之取代基的C 1-C 4烷基(例如，可具有選自由醯胺基、胍基、及經胍基取代之苯基所組成之群中之取代基的C 1-C 4烷基，作為具體例，異丁基等C 4烷基)， R 10為經胺基、醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 3烷基(例如，經醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 3烷基，作為具體例，經醯胺基取代之甲基等經醯胺基取代之C 1-C 2烷基)， R 11為可經咪唑基取代之C 1-C 3烷基(例如，C 1-C 3烷基)，且R 12為氫原子，或者 R 11及R 12與該等所鍵結之氮原子及碳原子一起形成5員環，此處，該5員環為飽和5員環，構成該5員環之具有R 11及R 12之胺基酸殘基源自D型胺基酸， R 14及R 15均為氫原子， R 16為經羧基取代之C 1-C 2烷基， Z為單鍵，或者表示包含1～5個(更佳為1～3個左右)胺基酸之胺基酸序列(較佳為單鍵、Gly或Gly-(AAX) m-(AAX為相同或不同之m個胺基酸(m表示1～4之整數)))， AA'表示自可具有反應基之胺基酸(於具有反應基之情形時，較佳為Lys，或者於不具有反應基之情形時，較佳為Gly)去除羧基而得之胺基酸殘基， Rx及Ry之任一者為與X鍵結之鍵結鍵，於為鍵結鍵之情形時，意指單鍵， 於Rx為鍵結鍵之情形時，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基，X為單鍵，且Y為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基， 於Ry為鍵結鍵之情形時，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，X選自下述式所表示之2價之烴基， [化8]
Figure 02_image021
(各式中，R L1及R L2分別獨立為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 11伸烷基， n為1～2000之整數， p為0或1) 且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或式(A)所表示之肽A(於Y為肽A之情形時，作為Y之肽A可與式(I)中存在者相同，亦可不同)。 [38]如上述[1]至[37]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中式(A)所表示之肽A由下述式(A')所表示： [化9]
Figure 02_image023
。 [39]如上述[1]至[19]、[37]及[38]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述化合物由下述記載之結構式所表示。 [化10]
Figure 02_image025
[40]如上述[1]至[17]、[20]、[22]至[26]及[35]至[38]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述化合物由下述記載之結構式所表示。 [化11]
Figure 02_image027
(式中， R L為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 8伸烷基， R 13為C 1-C 4烷基， n為1～2000之整數) [41]如上述[1]至[17]及[21]至[26]及[35]至[38]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述化合物由下述記載之結構式所表示。 [化12]
Figure 02_image029
(式中，R L可相同或者不同，為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 8伸烷基， n為1～2000之整數， 式中之R 1～R 12、R 14～R 16、R 21～R 23、R 31～R 33、Z、AA'、Rx分別可相同或者不同) [42]一種化合物或者其醫藥上所容許之鹽，上述化合物具有包含式(II)所表示之胺基酸序列的肽之AA 20之羧基與包含胺基之化合物之上述胺基進行醯胺鍵結所得的結構， [化13]
Figure 02_image031
(式中， AA 1為苯環之氫原子可被取代為相同或不同之1～3個鹵素原子的Phe， AA 2為Ala、Val、Leu、Ile、Asn或者Gln， AA 3為苯環之氫原子可被取代為相同或不同之1～3個鹵素原子的Trp， AA 4為Lys、Arg、Asn或者Gln， AA 5為Ala或者胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 6為Gly， AA 7為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 8為Arg， AA 9為苯環上鍵結之羥基之氫原子可被取代為C 1-C 4烷基、且胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 10為Gly， AA 11為Gly、Ala、Val、Leu或者Ile， AA 12為Ala、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg、Lys或者苯環之氫原子可被取代為胍基之Phe， AA 13為Gly， AA 14為Asn、Gln、Tyr、Arg或者Lys， AA 15為苯環之氫原子可被取代為相同或不同之1～3個鹵素原子的Trp， AA 16為苯環上鍵結之羥基之氫原子可被取代為C 1-C 4烷基、且胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 17為Asp或者Glu， AA 18為Gly， AA 19為Pro或者胺基之氫原子被取代為甲基或咪唑基乙基之Gly， AA 20為Cys， -C(O)CH 2S-表示AA 1之N末端經由-C(O)CH 2-而與AA 20之側鏈中之源自巰基的硫原子鍵結)。 [43]如上述[42]所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 1為Phe或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Phe(更佳為Phe)。 [44]如上述[42]或[43]所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 2為Val、Gln或者Asn、較佳為Val或者Gln(更佳為Val)。 [45]如上述[42]至[44]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 3為Trp或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Trp(更佳為Trp)。 [46]如上述[42]至[45]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 4為Arg或者Gln(更佳為Arg)。 [47]如上述[42]至[46]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 9為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr。 [48]如上述[42]至[47]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 11為Val或者Ile(更佳為Val)。 [49]如上述[42]至[48]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 12為Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg、Lys或者苯環之氫原子可被取代為胍基之Phe(較佳為Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg或者苯環之氫原子可被取代為胍基之Phe、或者較佳為Leu、Gln、Arg、Lys或者苯環之氫原子被取代為胍基之Phe、更佳為Leu、Gln、Arg或者苯環之氫原子被取代為胍基之Phe、例如Leu)。 [50]如上述[42]至[49]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 14為Asn、Tyr、Arg或者Lys、較佳為Asn、Tyr或者Arg(更佳為Asn)。 [51]如上述[42]至[50]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 15為Trp。 [52]如上述[42]至[51]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 16為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr。 [53]如上述[42]至[52]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 17為Asp。 [54]如上述[42]至[53]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 19為Pro或者胺基之氫原子被取代為甲基之Gly(更佳為D型Pro(以下，有時記載為D-Pro)或者胺基之氫原子被取代為甲基之Gly)。 [55]如上述[42]至[54]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 19為D型Pro。 [56]如上述[42]至[55]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 1為Phe或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Phe(例如，Phe)， AA 2為Val、Gln或者Asn、較佳為Val或者Gln(例如，Val)， AA 3為Trp或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Trp(更佳為Trp)， AA 4為Arg或者Gln(例如，Arg)， AA 5為Ala或者胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr(例如，胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr)， AA 6為Gly， AA 7為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 8為Arg， AA 9為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 10為Gly， AA 11為Val或者Ile(例如，Val)， AA 12為Leu、Gln、Arg、Lys或者苯環之氫原子被取代為胍基之Phe(例如，Leu)， AA 13為Gly， AA 14為Asn、Tyr或者Arg、Lys(例如，Asn)， AA 15為Trp， AA 16為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 17為Asp， AA 18為Gly， AA 19為Pro(更佳為D-Pro)或者胺基之氫原子被取代為甲基或咪唑基乙基之Gly(例如，D-Pro)， AA 20為Cys。 [57]如上述[42]至[56]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 1為Phe或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Phe(例如，Phe)， AA 2為Val或者Gln(例如，Val)， AA 3為Trp， AA 4為Arg或者Gln(例如，Arg)， AA 5為Ala或者胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr(例如，胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr)， AA 6為Gly， AA 7為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 8為Arg， AA 9為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 10為Gly， AA 11為Val或者Ile(例如，Val)， AA 12為Leu、Gln、Arg或者苯環之氫原子被取代為胍基之Phe(例如，Leu)， AA 13為Gly， AA 14為Asn、Tyr或者Arg(例如，Asn)， AA 15為Trp， AA 16為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 17為Asp， AA 18為Gly， AA 19為Pro(更佳為D-Pro)或者胺基之氫原子被取代為甲基之Gly(例如，D-Pro)， AA 20為Cys。 [58]如上述[42]至[57]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述化合物由下述式(IIa)所表示： [化14]
Figure 02_image033
[式中，肽B由下述式(II')所表示： [化15]
Figure 02_image035
(式中，AA 1～AA 20如上述[42]至[57]中任一項所記載， Z為單鍵，或者表示包含1～9個胺基酸之胺基酸序列， AA'表示自任意一個胺基酸去除羧基而得之胺基酸殘基， Rx及Ry之任一者為與X鍵結之鍵結鍵，於為鍵結鍵之情形時，意指單鍵， 於Ry為鍵結鍵之情形時，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基， 於Rx為鍵結鍵之情形時，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基) X為單鍵，且Y為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，或者 X為可經取代之2價之烴基，且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或式(II')所表示之肽B(於Y為肽B之情形時，作為Y之肽B可與式(IIa)中存在者相同，亦可不同)]。 [59]如上述[58]所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中Z為單鍵，或者表示包含1～5個胺基酸之胺基酸序列，AA'表示自任意一個胺基酸去除羧基而得之胺基酸殘基。 [60]如上述[58]或[59]所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中Z選自單鍵、Gly、或者Gly-(AAX) m-(AAX為相同或不同之m個胺基酸(m表示1～4之整數))。 [61]如上述[58]至[60]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA'表示自可具有反應基之胺基酸(於具有反應基之情形時，較佳為Lys，或者於不具有反應基之情形時，較佳為Gly)去除羧基而得之胺基酸殘基。 [62]如上述[58]至[61]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中X為單鍵，且Y為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基。 [63]如上述[62]所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中Rx為鍵結鍵，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基。 [64]如上述[58]至[61]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中X為可經取代之2價之烴基，且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基。 [65]如上述[58]至[61]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中X為可經取代之2價之烴基，且Y為式(II')所表示之肽B(作為Y之肽B可與式(IIa)中存在者相同，亦可不同)。 [66]如上述[64]或[65]所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中Ry為鍵結鍵，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基。 [67]如上述[58]至[61]及[64]至[66]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中可經取代之2價之烴基包含： (i)經取代或未經取代之C 1-C 12烴鏈 (ii)聚醚鏈 (iii)多元醇鏈 (iv)多芳基或多雜芳基鏈 (v)聚磷酸酯鏈 (vi)聚硫醚鏈 (vii)多亞磺醯基或多磺醯基鏈 (viii)胺基醚鏈 (ix)羰基伸烷基鏈或羰基伸烯基鏈、 (x)羰基伸苯基鏈或羰基伸烷基伸苯基鏈 或者該等之組合。 [68]如上述[58]至[61]及[64]至[66]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中可經取代之2價之烴基包含： (i)經取代或未經取代之C 1-C 12烴鏈 (ii)聚醚鏈 (iii)多元醇鏈 (iv)多芳基或多雜芳基鏈 (v)聚磷酸酯鏈 (vi)聚硫醚鏈 (vii)多亞磺醯基或多磺醯基鏈 (viii)胺基醚鏈 或者該等之組合。 [69]如上述[67]或[68]所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(i)經取代或未經取代之C 1-C 12烴鏈為包含經取代或未經取代之伸烷基、伸烯基或伸炔基之C 1-C 12烴鏈。 [70]如上述[67]至[69]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(ii)聚醚鏈為平均分子量為50～90000左右之聚乙二醇鏈。 [71]如上述[67]至[70]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(iii)多元醇鏈包含葡萄糖、甘露糖、麥芽糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、二葡萄糖醛酸及麥芽糖醛酸等糖類。 [72]如上述[67]至[71]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(iv)多芳基或多雜芳基鏈包含相同或不同之2種以上之任意之芳香族烴化合物或芳香族雜環化合物。 [73]如上述[67]至[72]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(v)聚磷酸酯鏈由下述式所表示： [化16]
Figure 02_image037
(式中之-OH可為與鈉等鹼金屬之鹽之形態，n為1～2000之整數)。 [74]如上述[67]至[73]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(vi)聚硫醚鏈由下述式所表示： [化17]
Figure 02_image039
(式中，n為1～2000之整數)。 [75]如上述[67]至[74]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(vii)多亞磺醯基或多磺醯基鏈具有下述式 [化18]
Figure 02_image041
所表示之重複結構。 [76]如上述[67]至[75]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(viii)胺基醚鏈由下述式所表示： [化19]
Figure 02_image043
(式中，n為1～2000之整數)。 [77]如上述[67]至[76]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(ix)羰基伸烷基鏈或羰基伸烯基鏈為羰基C 1-C 20伸烷基鏈或羰基C 2-C 20伸烯基鏈。 [78]如上述[67]至[77]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中(x)羰基伸苯基鏈或羰基伸烷基伸苯基鏈為羰基伸苯基鏈或羰基C 1-C 10伸烷基伸苯基鏈。 [79]如上述[67]至[71]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中可經取代之2價之烴基包含： (i)經取代或未經取代之C 1-C 12烴鏈 (ii)聚醚鏈 (iii)多元醇鏈 或者該等之組合。 [80]如上述[67]至[71]及[79]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中可經取代之2價之烴基選自： [化20]
Figure 02_image045
(式中，R L1及R L2分別獨立為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 11伸烷基， X 1分別獨立地選自由氧原子、硫原子(該硫原子可經氧化)及NH所組成之群， n為1～2000之整數， p為0或1)。 [81]如上述[58]至[70]、[79]及[80]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 1為Phe或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Phe(例如，Phe(未經取代))， AA 2為Val、Gln或者Asn、較佳為Val或者Gln(例如，Val)， AA 3為Trp或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Trp(更佳為Trp)， AA 4為Arg或者Gln(例如，Arg)， AA 5為Ala或者胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr(例如，胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr)， AA 6為Gly， AA 7為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 8為Arg， AA 9為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 10為Gly， AA 11為Val或者Ile(例如，Val)， AA 12為Leu、Gln、Arg或者苯環之氫原子被取代為胍基之Phe(例如，Leu)， AA 13為Gly， AA 14為Asn、Tyr或者Arg(例如，Asn)， AA 15為Trp， AA 16為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 17為Asp， AA 18為Gly， AA 19為Pro或者胺基之氫原子被取代為甲基之Gly(較佳為D-Pro或者胺基之氫原子被取代為甲基之Gly)，例如D-Pro， AA 20為Cys， -C(O)CH 2S-表示AA 1之N末端經由-C(O)CH 2-而與AA 20之側鏈中之源自巰基的硫原子鍵結， Z為單鍵，或者表示包含1～5個(較佳為1～3個)胺基酸之胺基酸序列(較佳為單鍵、Gly或Gly-(AAX) m-(AAX為相同或不同之m個胺基酸(m表示1～4之整數)))， AA'表示自可具有反應基之胺基酸(於具有反應基之情形時，較佳為Lys，或者於不具有反應基之情形時，較佳為Gly)去除羧基而得之胺基酸殘基， Rx及Ry之任一者為與X鍵結之鍵結鍵，於為鍵結鍵之情形時，意指單鍵， 於Rx為鍵結鍵之情形時，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基，X為單鍵，且Y為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，或者 於Ry為鍵結鍵之情形時，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，X選自下述式所表示之2價之烴基， [化21]
Figure 02_image047
(各式中，R L1及R L2分別獨立為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 11伸烷基， n為1～2000之整數， p為0或1) 且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或式(II')所表示之肽B(於Y為肽B之情形時，作為Y之肽B可與式(IIa)中存在者相同，亦可不同)。 [82]如上述[42]至[63]及[81]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述化合物由下述式所表示。 [化22]
Figure 02_image049
(式中，AA 1～AA 20如上述[42]至[57]及[81]中任一項所記載，Z、AA'、Ry及Y如上述[58]至[63]及[81]中任一項所記載) [83]如上述[42]至[61]、[64]、[66]至[70]及[79]至[81]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述化合物由下述式所表示。 [化23]
Figure 02_image051
(式中，AA 1～AA 20如上述[42]至[57]及[81]中任一項所記載，Z、AA'及Rx如上述[58]至[61]及[81]中任一項所記載， R L為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 8伸烷基， R 13為C 1-C 4烷基， n為1～2000之整數) [84]如上述[42]至[61]、[65]至[70]及[79]至[81]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述化合物由下述記載之結構式所表示。 [化24]
Figure 02_image053
(式中，AA 1～AA 20如上述[42]至[57]及[81]中任一項所記載，Z、AA'及Rx如上述[58]至[61]及[81]中任一項所記載，AA 1～AA 20、Z、AA'及Rx分別可相同或者不同， R L可相同或者不同，為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 8伸烷基， n為1～2000之整數) [85]一種多肽或者其醫藥上所容許之鹽，上述多肽含有包含下述式之胺基酸序列： [化25]
Figure 02_image055
(式中，AA 1～AA 20如上述[42]至[57]中任一項所記載，其中，AA 1之N末端可經鹵化乙醯基修飾，AA z為包含1～10個胺基酸之胺基酸序列，或者不存在，C末端之羧基可經醯胺化或者被保護基保護)。 [86]一種化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述化合物選自由以下化合物所組成之群： ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-麩醯胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-4-胍基苯丙胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-4-胍基苯丙胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-酪胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-3-氟苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-3-氯苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-4-氟苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-精胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-精胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺， 環狀(1→20)-(硫醚) ・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝400-550) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝800-1100) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝400-550) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝200-275) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝800-1100) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝400-550) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝800-1100) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2及 ・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝400-550) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2・N-巰基乙醯基-4-碘-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-4-碘-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝800-1100) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-十四碳醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-辛醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-丁醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-苯甲醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-(5-苯基戊醯基)-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-((E)-9-十八碳烯醯基)-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-油醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝400-550) [N-巰基乙醯基-4-碘-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-6-氟-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-4-氟-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-離胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-離胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-5-氟-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-高精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-(2-胍基乙基)甘胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-正白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-高精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)。 [87]一種醫藥組合物，其包含如上述[1]至[86]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽。 [88]一種VEGF與VEGF受體之結合抑制劑，其包含上述[1]至[86]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽作為有效成分。 [89]一種滲出型老年黃斑變性(包括瘜肉狀脈絡膜血管病變與視網膜血管瘤樣增生)等老年黃斑變性、視網膜靜脈阻塞症、糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、病理性近視之脈絡膜新生血管、早產兒視網膜病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎繼發黃斑水腫、視網膜色素紋之脈絡膜新生血管、特發性脈絡膜新生血管、眼腫瘤、伴隨眼腫瘤之放射線治療的黃斑水腫、甲狀腺眼病、或者角膜血管新生之治療用或預防用醫藥組合物，其包含如上述[1]至[86]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽作為有效成分。 [90]一種滲出型老年黃斑變性(包括瘜肉狀脈絡膜血管病變與視網膜血管瘤樣增生)等之老年黃斑變性、視網膜靜脈阻塞症、糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、病理性近視之脈絡膜新生血管、早產兒視網膜病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎繼發黃斑水腫、視網膜色素紋之脈絡膜新生血管、特發性脈絡膜新生血管、眼腫瘤、伴隨眼腫瘤之放射線治療的黃斑水腫、甲狀腺眼病、或者角膜血管新生之治療或預防方法，其包括向需要其治療或預防之對象投予如上述[1]至[86]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽。 [91]如上述[1]至[86]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其用於治療或預防滲出型老年黃斑變性(包括瘜肉狀脈絡膜血管病變與視網膜血管瘤樣增生)等老年黃斑變性、視網膜靜脈阻塞症、糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、病理性近視之脈絡膜新生血管、早產兒視網膜病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎繼發黃斑水腫、視網膜色素紋之脈絡膜新生血管、特發性脈絡膜新生血管、眼腫瘤、伴隨眼腫瘤之放射線治療的黃斑水腫、甲狀腺眼病、或者角膜血管新生。 [92]一種如上述[1]至[86]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽之用途，用於製造滲出型老年黃斑變性(包括瘜肉狀脈絡膜血管病變與視網膜血管瘤樣增生)等老年黃斑變性、視網膜靜脈阻塞症、糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、病理性近視之脈絡膜新生血管、早產兒視網膜病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎繼發黃斑水腫、視網膜色素紋之脈絡膜新生血管、特發性脈絡膜新生血管、眼腫瘤、伴隨眼腫瘤之放射線治療的黃斑水腫、甲狀腺眼病、或者角膜血管新生之治療用或預防用醫藥。 [93]如上述[89]至[92]中任一項所記載之治療用或預防用醫藥組合物、化合物或其醫藥上所容許之鹽、方法、或用途，其中角膜血管新生源自外傷性、真菌或細菌或者細菌之感染、化學灼傷、史帝芬-強生症候群、移植排斥反應、瘢痕性類天疱瘡、翼狀胬肉、特芮安氏角膜邊緣變性、角膜上皮幹細胞缺乏症、佩戴隱形眼鏡、休格倫氏症候群、春季卡他性結膜炎、異位性角膜結膜炎、巨大乳突狀結膜炎、貝西氏症、葡萄膜炎、白內障手術、或眼腫瘤。 [94]一種癌症、類風濕性關節炎、感染症、動脈硬化症、血管瘤、變形性關節病、牛皮癬、AIDS、Crow-Fukase氏症候群、或者貧血之治療用或預防用醫藥組合物，其包含如上述[1]至[86]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽作為有效成分。 [95]一種癌症、類風濕性關節炎、感染症、動脈硬化症、血管瘤、變形性關節病、牛皮癬、AIDS、Crow-Fukase氏症候群、或者貧血之治療或預防方法，其包括向需要其治療或預防之對象投予如上述[1]至[86]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽。 [96]如上述[1]至[86]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其用於治療或預防癌症、類風濕性關節炎、感染症、動脈硬化症、血管瘤、變形性關節病、牛皮癬、AIDS、Crow-Fukase氏症候群、或者貧血。 [97]一種如上述[1]至[86]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽之用途，用於製造癌症、類風濕性關節炎、感染症、動脈硬化症、血管瘤、變形性關節病、牛皮癬、AIDS、Crow-Fukase氏症候群、或者貧血之治療用或預防用醫藥。 [98]如上述[94]至[97]中任一項所記載之治療用或預防用醫藥組合物、化合物或其醫藥上所容許之鹽、方法、或者用途，其中癌症選自由結腸癌、直腸癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、惡性神經膠質瘤、肝細胞癌、肉瘤(例如，卡波西肉瘤等血管肉瘤)、骨腫瘤、威爾姆斯瘤、黑色素瘤、神經膠質母細胞瘤、腎細胞癌、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、神經胚細胞瘤、及淋巴瘤所組成之群。 [99]如上述[1]至[86]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其用於VEGF與VEGF受體之結合抑制。 [100]一種如上述[1]至[86]中任一項所記載之化合物或者其醫藥上所容許之鹽之用途，用於製造用以抑制VEGF與VEGF受體之結合之醫藥。
本發明之化合物或者其醫藥上所容許之鹽能夠與VEGF結合，能夠用於抑制病理性之血管新生或血管滲透性亢進，能夠具有抗腫瘤活性。因此，本發明之化合物或者其醫藥上所容許之鹽能夠用於各種疾病、尤其是眼疾病或者癌症等之治療或預防。 又，本發明之化合物或者其醫藥上所容許之鹽由於與抗VEGF抗體不同，無需藉由生物學方法製造，故而亦就較抗VEGF抗體經濟之觀點而言有利。
本說明書中，胺基酸為包含胺基與羧基之有機化合物，可為天然胺基酸(亦稱為蛋白質性胺基酸)，亦可為非天然胺基酸(亦稱為非蛋白質性胺基酸)。所謂天然胺基酸，意指天然存在之未修飾之胺基酸。又，只要未特別說明，則胺基酸可為L型，亦可為D型。近年來，亦發現天然存在之D型，於本說明書中，只要未特別說明，則胺基酸可為L型，亦可為D型，亦可為DL型(外消旋體)。較佳為只要無另外規定，則較佳為L型。又，胺基酸較佳為α-、β-或γ-胺基酸、或者為高胺基酸，更佳為α-胺基酸。又，於該等胺基酸存在2個以上之胺基之情形時(例如，精胺酸、離胺酸、2,3-二胺基丙酸(Dap)等)、存在2個以上之羧基之情形時(例如，麩胺酸、天冬胺酸等)、或者於存在反應性官能基之情形時(例如，半胱胺酸、絲胺酸、酪胺酸、麩醯胺、組胺酸、色胺酸等)，本發明中使用之胺基酸亦包括不參與肽之形成之胺基、羧基及/或反應性官能基被保護及/或修飾之胺基酸。 又，例如亦包括芳香族胺基酸之苯環之氫原子被取代為鹵素或其他分子之胺基酸(F4F、F3C等)、或在分子之一部分附加有PEG等高分子之胺基酸(導入有PEG之Lys等)、在形成肽鍵之胺基之氮原子上具有甲基等烷基之N-烷基胺基酸(N-甲基胺基酸等)等天然胺基酸之一部分被取代、插入等而得之胺基酸。 本說明書中，作為胺基酸之表述，有時使用表1所示之三字母表述或單字母表述。
[表1]
胺基酸名稱 縮寫 胺基酸名稱 縮寫
(3字母) (1字母) (3字母) (1字母)
丙胺酸 Ala A 白胺酸 Leu L
精胺酸 Arg R 離胺酸 Lys K
天冬醯胺 Asn N 甲硫胺酸 Met M
天冬胺酸 Asp D 苯丙胺酸 Phe F
半胱胺酸 Cys C 脯胺酸 Pro P
麩醯胺 Gln Q 絲胺酸 Ser S
麩胺酸 Glu E 蘇胺酸 Thr T
甘胺酸 Gly G 色胺酸 Trp W
組胺酸 His H 酪胺酸 Tyr Y
異白胺酸 Ile I 纈胺酸 Val V
此外，在下述表2中例示本說明書中記載之非天然胺基酸。 表2 [表2-1]
Figure 02_image057
Dp意指D-Pro，亦稱為dp。 [表2-2]
Figure 02_image059
本說明書、尤其是下述之代表性實施例所使用之縮寫對業者而言眾所周知。所使用之一些縮寫如下。 Boc：第三丁氧基羰基 ClAc：氯乙醯基 ClAcOSu：N-(氯乙醯氧基)丁二醯亞胺(CAS編號 27243-15-8) DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(CAS編號 6674-22-2) DIPCI：N,N'-二異丙基碳二醯亞胺 DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 Dmb：2,4-二甲氧基苄基 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 DODT：3,6-二氧雜-1,8-辛烷-二硫醇(CAS編號 14970-87-7) Fmoc：9-茀基甲氧基羰基 HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HCTU：O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HOAt：1-羥基-7-氮雜苯并三唑 HOSu：N-羥基丁二醯亞胺 Da：道爾頓(統一原子質量單位) M：莫耳濃度(單位) mL：毫升(單位) min：分鐘(單位) Me：甲基 Mmt：單甲氧基三苯甲基 Mpe：3-甲基戊-3-基 Mtt：單甲基三苯甲基 NHS：N-羥基丁二醯亞胺 Pbf：2,2,4,6,7-五甲基-二氫苯并呋喃-5-磺醯基 PEG：聚乙二醇 Pmc：2,2,5,7,8-五甲基苯并二氫哌喃-6-磺醯基 tBu、tert-Bu：第三丁基 TFA：三氟乙酸 TIS：三異丙基矽烷 Tr(tr)：滯留時間 Trt：三苯甲基
再者，於具有本說明書中所記載之肽結構之化合物中，胺基酸意指胺基酸殘基。 本說明書中，有時將取代基之定義中之碳數表述為例如「C 1-C 4」等。具體而言，「C 1-C 4烷基」之表述與碳數1～4之烷基同義。 本說明書中，作為「鹵素原子」及「鹵」之具體例，可例舉：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 本說明書中，「烷基」意指直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基，例如，「C 1-C 4烷基」意指具有1～4個碳原子之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基。作為「C 1-C 4烷基」之具體例，例如，可例舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。 本說明書中，「經胺基取代之烷基」意指烷基之任一氫原子被取代為胺基(NH 2-)之烷基，「經醯胺基取代之烷基」意指烷基之任一氫原子被取代為醯胺基(H 2NC(=O)-)之烷基。「經胍基取代之烷基」意指烷基之任一氫原子被取代為胍基(H 2N-C(＝NH)-NH-)之烷基。 本說明書中，「羥基苯基」意指對-、鄰-、間-之任一位置鍵結有羥基之苯基，「經羥基苯基取代之烷基」意指烷基之任一氫原子被取代為羥基苯基之烷基。 本說明書中，「伸烯基」意指在碳數2以上之伸烷基鏈中具有1個或2個以上之雙鍵的2價之烴基。 本說明書中，「伸炔基」意指在碳數2以上之伸烷基鏈中具有1個或2個以上之三鍵的2價之烴基。
本發明之化合物係下述式(I)所表示之化合物、或者其醫藥上所容許之鹽。 [化26]
Figure 02_image061
式(I)中，肽A由式(A) [化27]
Figure 02_image063
所表示，式(A)中之各基如以下所述。
R 1、R 2、R 3、R 21、R 22、R 23、R 31、R 32及R 33可相同或者不同，為氫原子或鹵素原子。例如，R 1、R 2、R 21、R 22、R 31、R 32及R 33為氫原子，R 3及R 23為氫原子或鹵素原子。較佳為R 1、R 2、R 21、R 22、R 23、R 31、R 32及R 33為氫原子，R 3為氫原子或鹵素原子，更佳為R 1、R 2、R 3、R 21、R 22、R 23、R 31、R 32及R 33為氫原子。 R 4為可經醯胺基取代之C 1-C 4烷基，例如為可經醯胺基取代之C 2-C 4烷基，較佳為R 4為可經醯胺基取代之C 2-C 3烷基，更佳為C 2-C 3烷基，例如為異丙基等C 3烷基。 R 5為經胺基、胍基或醯胺基取代之C 1-C 4烷基，較佳為R 5為經胍基或醯胺基取代之C 2-C 4烷基，更佳為經胍基或醯胺基取代之C 2-C 3烷基，進而較佳為經胍基取代之C 3烷基。 R 6為可經羥基苯基取代之甲基，R 7為氫原子或甲基。較佳為R 6為經羥基苯基取代之甲基，且R 7為甲基，或者R 6為甲基，且R 7為氫原子，更佳為R 6為經羥基苯基取代之甲基，且R 7為甲基。 R 8為氫原子或C 1-C 4烷基，較佳為C 3-C 4烷基，更佳為異丙基等C 3烷基。 R 9為可具有取代基之C 1-C 4烷基，上述取代基選自由胺基、醯胺基、胍基、及可經胺基或胍基取代之苯基所組成之群。R 9較佳為可具有選自由胺基、醯胺基、胍基、及經胍基取代之苯基所組成之群中之取代基的C 1-C 4烷基、例如C 2-C 4烷基、或者具有選自由胺基、醯胺基及胍基所組成之群中之取代基的C 2-C 4烷基、或者具有經胍基取代之苯基作為取代基的C 1-C 2烷基，更佳為C 3-C 4烷基，例如為異丁基等C 4烷基。 R 10為經胺基、醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 4烷基，較佳為經胺基、醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 3烷基，更佳為經醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 3烷基，進而較佳為經醯胺基取代之C 1-C 2烷基、例如經醯胺基取代之甲基。 R 11為可經咪唑基取代之C 1-C 3烷基(例如，甲基、乙基、丙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基或咪唑基丙基)，且R 12為氫原子，或者R 11及R 12與該等所鍵結之氮原子及碳原子一起形成5員環。較佳為R 11為C 1-C 3烷基(更佳為甲基)，且R 12為氫原子，或者R 11及R 12與該等所鍵結之氮原子及碳原子一起形成5員環。更佳為R 11及R 12與該等所鍵結之氮原子及碳原子一起形成5員環。此處，5員環較佳為飽和5員環，更佳為吡咯啶環。又，構成該5員環之具有R 11及R 12之胺基酸殘基較佳為源自D型胺基酸者。又，作為取代基之咪唑基可為1-咪唑基、2-咪唑基或4-咪唑基，較佳為4-咪唑基。 R 14及R 15可相同或者不同，為氫原子或C 1-C 4烷基，較佳為均為氫原子。 R 16為經羧基取代之C 1-C 4烷基，較佳為經羧基取代之C 1-C 2烷基。 Z為單鍵，或者表示包含1～9個胺基酸之胺基酸序列，胺基酸之數較佳為1～5個左右，更佳為1～3個左右。作為Z，並無特別限制，例如可例舉：單鍵、Gly或Gly-(AAX) m-(AAX為相同或不同之m個胺基酸(m表示1～8(較佳為1～4、更佳為1～2)之整數))。 AA'表示自任意一個胺基酸去除羧基而得之胺基酸殘基。AA'為自可具有反應基之胺基酸去除羧基所得之胺基酸殘基，具有反應基之胺基酸若為天然之胺基酸，則較佳為Lys，不具有反應基之胺基酸若為天然之胺基酸，則較佳為Gly。於X表示可經取代之2價之烴基之情形時，AA'較佳為具有反應基之胺基酸。具有反應基之胺基酸例如可例示：存在2個以上之胺基之胺基酸、存在2個以上之羧基之胺基酸、或者存在反應性官能基之胺基酸等。 Rx及Ry之任一者為與X鍵結之鍵結鍵，於為鍵結鍵之情形時，意指單鍵。 於Ry為鍵結鍵之情形時，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基。 於Rx為鍵結鍵之情形時，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基。 作為羧基之保護基，例如可例舉：甲基、乙基、異丙基、正丁基、第三丁基等烷基、苯基、苄基、(3-甲基戊-3-基(Mpe)、烯丙基(Allyl)、二第三丁基異丁基矽烷基(BIBS)、4-{N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧亞環己基)-3-甲基丁基]-胺基}苄基(Dmab)等，但並不限定於該等。羧基之保護基於說明書中記載之特定態樣中亦相同。 作為AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基，例如，除了上述羧基之保護基以外，可例舉：第三丁氧基羰基(Boc)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、2,2,4,6,7-五甲基-二氫苯并呋喃-5-磺醯基(Pbf)、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氫哌喃-6-磺醯基(Pmc)、三苯甲基(Trt)、苄氧基羰基、3-甲基戊-3-基(Mpe)、烯丙氧基羰基(Alloc)、4-甲氧基三苯甲基(Mmt)、4,4-二甲基-2,6-二側氧環己-1-亞基)-3-甲基丁基(ivDde)等，但並不限定於該等。AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基於說明書中記載之特定態樣中亦相同。
式(I)中之各基如以下所述。 X為單鍵，且Y為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，或者 X為可經取代之2價之烴基，且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或式(A)所表示之肽A。於Y為肽A之情形時，作為Y之肽A可與式(I)中存在者相同，亦可不同。 可經取代之2價之烴基可飽和，亦可不飽和，可為直鏈狀，亦可為支鏈。又，可經取代之2價之烴基可在烴主鏈中包含選自氧原子、氮原子、硫原子及磷原子之雜原子，可在主鏈中包含脂肪族環式結構及/或芳香族環式結構。於此種脂肪族環式結構及/或芳香族環式結構中可包含選自氧原子、氮原子、硫原子及磷原子之雜原子。 可經取代之2價之烴基可包含醚鍵、酯鍵、硫醚鍵、烷基胺基鍵、磷酸酯鍵、醯胺鍵、羰基、磺醯基、及/或亞磺醯基，可經選自鹵素原子、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、胺基、胍基、醯胺基、羧基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、巰基、硝基、及氰基之取代基取代。 例如，可經取代之2價之烴基可為： (i)經取代或未經取代之C 1-C 12烴鏈(例如，包括伸烷基、伸烯基或伸炔基)、 (ii)聚醚鏈(例如，平均分子量為50～90000左右之聚乙二醇(PEG)鏈)(較佳為平均分子量為5000～80000左右之聚乙二醇鏈、更佳為平均分子量為10000～40000左右之聚乙二醇鏈)、 (iii)多元醇鏈(例如，包含葡萄糖、甘露糖、麥芽糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、二葡萄糖醛酸及麥芽糖醛酸等糖類者)、 (iv)多芳基或多雜芳基鏈(例如，包含相同或不同之2種以上之任意芳香族烴化合物或芳香族雜環化合物者，作為該芳香族烴化合物或芳香族雜環化合物，可例示以下者) [化28]
Figure 02_image065
(式中，X 1分別獨立地選自由氧原子、硫原子(該硫原子可經氧化)及NH所組成之群， n為1～2000之整數， 芳香族雜環化合物之種類或雜原子取代位置任意) (v) [化29]
Figure 02_image067
(式中之-OH可為與鈉等鹼金屬之鹽之形態，n為1～2000之整數)等聚磷酸酯鏈、 (vi) [化30]
Figure 02_image069
(式中，n為1～2000之整數)等聚硫醚鏈、 (vii)具有 [化31]
Figure 02_image071
等重複結構之多亞磺醯基或多磺醯基鏈、 (viii) [化32]
Figure 02_image073
(式中，n為1～2000之整數)等胺基醚鏈、 (ix)羰基伸烷基鏈或羰基伸烯基鏈(例如，可為羰基C 1-C 20伸烷基鏈(伸烷基部分之碳數為1～20)、或者羰基C 2-C 20伸烯基鏈(伸烯基部分之碳數為2～20)，羰基部分較佳為與Rx或Ry鍵結)、 (x)羰基伸苯基鏈(羰基部分較佳為與Rx或Ry鍵結)或者羰基伸烷基伸苯基鏈(例如，該伸烷基部分可為C 1-C 10伸烷基，羰基部分較佳為與Rx或Ry鍵結)、或者 該等之組合。 再者，本說明書中，平均分子量只要未別說明，則意指數量平均分子量。 較佳為可經取代之2價之烴基為聚醚鏈(更佳為聚乙二醇鏈)、經取代或未經取代之C 1-C 12烴鏈、多元醇鏈或該等之組合，更佳為包含聚乙二醇鏈。例如，可經取代之2價之烴基可選自以下之結構(群組(a)～(e))。再者，結構式中之各基所表示之硫原子可經氧化，亦可未經氧化。 群組(a) [化33]
Figure 02_image075
群組(b) [化34]
Figure 02_image077
群組(c) [化35]
Figure 02_image079
群組(d) [化36]
Figure 02_image081
群組(e) [化37]
Figure 02_image083
(群組(a)～(e)之各式中， R L1及R L2分別獨立為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 11伸烷基， X 1分別獨立地選自由氧原子、硫原子及NH所組成之群， X 2分別獨立為CH或氮原子， X 3分別獨立地選自由CH 2、氧原子、硫原子及NH所組成之群， n為1～2000之整數， p為0或1) 作為群組(a)，較佳為選自以下之群組(a')。 [化38]
Figure 02_image085
(各式中，R L1、R L2、n及p如上所述)
作為本發明之化合物之一態樣，肽A為下述式(A')： [化39]
Figure 02_image087
(各取代基與上述定義相同) 所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽。 作為本發明之一態樣，於化合物(I)中，式(A)所表示之(或者式(A')所表示之)肽A之式中， R 1、R 2、R 21、R 22、R 31、R 32及R 33為氫原子，R 3及R 23為氫原子或鹵素原子，較佳為R 1、R 2、R 21、R 22、R 23、R 31、R 32及R 33為氫原子，R 3為氫原子或鹵素原子(更佳為R 1、R 2、R 3、R 21、R 22、R 23、R 31、R 32及R 33為氫原子)， R 4為可經醯胺基取代之C 2-C 4烷基，較佳為可經醯胺基取代之C 2-C 3烷基(更佳為異丙基等C 3烷基)， R 5為經胍基或醯胺基取代之C 2-C 4烷基、較佳為經胍基或醯胺基取代之C 2-C 3烷基(更佳為經胍基取代之C 3烷基)， R 6為可經羥基苯基取代之甲基(更佳為經羥基苯基取代之甲基)， R 7為氫原子或甲基(更佳為甲基)， R 8為C 3-C 4烷基(更佳為異丙基等C 3烷基)， R 9為可具有選自由胺基、醯胺基、胍基、及經胍基取代之苯基所組成之群中之取代基的C 1-C 4烷基、較佳為可具有選自由醯胺基、胍基、及經胍基取代之苯基所組成之群中之取代基的C 1-C 4烷基(更佳為異丁基等C 4烷基)， R 10為經胺基、醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 3烷基、較佳為經醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 3烷基(更佳為經醯胺基取代之甲基等經醯胺基取代之C 1-C 2烷基)， R 11為可經咪唑基取代之C 1-C 3烷基、較佳為C 1-C 3烷基(更佳為甲基)，且R 12為氫原子，或者 R 11及R 12可與該等所鍵結之氮原子及碳原子一起形成5員環，此處，該5員環為飽和5員環(更佳為吡咯啶環)，構成該5員環之具有R 11及R 12之胺基酸殘基源自D型胺基酸， R 14及R 15均為氫原子， R 16為經羧基取代之C 1-C 4烷基， Z為單鍵，或者表示包含1～5個(較佳為1～3個)胺基酸之胺基酸序列(較佳為Z為單鍵、Gly或者Gly-(AAX) m-(AAX為相同或不同之m個胺基酸(m表示1～4(較佳為1～2)之整數)))， AA'表示自可具有反應基之胺基酸(於具有反應基之情形時，較佳為Lys，或者於不具有反應基之情形時，較佳為Gly)去除羧基而得之胺基酸殘基， Rx及Ry之任一者為與X鍵結之鍵結鍵，於為鍵結鍵之情形時，意指單鍵， 於Rx為鍵結鍵之情形時，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基，X為單鍵，且Y為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基， 於Ry為鍵結鍵之情形時，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，X選自上述群組(a)～(e)所表示之2價之烴基(更佳為上述群組(a'))，且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或式(A)所表示之肽A。於Y為肽A之情形時，作為Y之肽A可與式(I)中存在者相同，亦可不同。
又，作為一態樣，本發明之化合物可為 [化40]
Figure 02_image089
(各取代基與上述定義相同；再者，該態樣中，式(A)中之Rx為鍵結鍵，Ry為AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基，且式(I)中之X為單鍵，Y為OH、NH 2或ORa) 所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽。更具體而言，可為下述式 [化41]
Figure 02_image091
(各取代基與上述定義相同) 所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，亦可為下述式 [化42]
Figure 02_image093
(各取代基與上述定義相同) 所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽。 又，可為下述式 [化43]
Figure 02_image095
(各取代基與上述定義相同) 所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，亦可為下述式 [化44]
Figure 02_image097
(各取代基與上述定義相同) 所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽。
又，作為一態樣，本發明之化合物可為下述式所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽： [化45]
Figure 02_image099
(R 1～R 12、R 14、R 15、R 16、R 21、R 22、R 23、R 31、R 32、R 33、Z、AA'及Rx與上述定義相同， R L為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 8伸烷基， R 13為C 1-C 4烷基， n為1～2000之整數； 再者，該態樣中，式(A)中之Ry為鍵結鍵，Rx為OH、NH 2或ORa，且式(I)中之X為可經取代之2價之烴基，Y為C 1-C 4烷基)。再者，於該情形時，AA'較佳為自具有反應基之胺基酸去除羧基而得之胺基酸殘基。更具體而言，本發明之化合物可為下述式 [化46]
Figure 02_image101
(各取代基與上述定義相同) 所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，亦可為下述式 [化47]
Figure 02_image103
(各取代基與上述定義相同) 所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽。 又，作為一態樣，本發明之化合物可為下述式 [化48]
Figure 02_image105
(各取代基與上述定義相同；再者，n表示20～2000之整數) 所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，亦可為下述式 [化49]
Figure 02_image107
(各取代基與上述定義相同；再者，n表示20～2000之整數) 所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽。 又，上述通式中之聚醚鏈可經上述群組(a)所表示之任一烴基取代。 又，作為一態樣，本發明之化合物可為下述式所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽： [化50]
Figure 02_image109
(R 1～R 12、R 14、R 15、R 16、R 21、R 22、R 23、R 31、R 32、R 33、Z、AA'及Rx與上述定義相同，R M表示C 1-C 20伸烷基鏈、C 2-C 20伸烯基鏈、伸苯基鏈或C 1-C 10伸烷基伸苯基鏈； 再者，該態樣中，式(A)中之Ry為鍵結鍵，Rx為OH、NH 2或ORa，且式(I)中之X為可經取代之2價之烴基，Y為氫原子或C 1-C 4烷基)。 又，作為一態樣，本發明之化合物可為下述式所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽： [化51]
Figure 02_image111
(各取代基選自與上述定義相同之選項，但式中，相同符號所表示之各取代基分別獨立地選擇；再者，該態樣中，式(A)中之Ry為鍵結鍵，Rx為OH、NH 2或ORa，且式(I)中之X為可經取代之2價之烴基，Y為式(A)所表示之肽A)。再者，於該情形時，AA'較佳為自具有反應基之胺基酸去除羧基而得之胺基酸殘基。又，上述通式中之聚醚鏈可經上述群組(a)所表示之任一烴基取代。
上述中，記載了式(I)所表示之化合物或式(A)所表示之肽A等各種化合物或化學結構，但該等式中之各取代基之組合於本發明之化合物中並無特別限定。即，各取代基中，接於「進而較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、接於「更佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、接於「較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、無「進而較佳為」、「更佳為」或者「較佳為」之語句地記載之基(亦包括接於「例如」等依據後例示之基)於本發明之化合物中，可任意組合，各取代基之組合不應理解成僅限定為接於「進而較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)彼此之組合、或接於「更佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)彼此之組合、或接於「較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)彼此組合、或無「進而較佳為」、「更佳為」或者「較佳為」之語句地記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)彼此之組合。 於某一態樣中，本發明之化合物中，各取代基可為接於「更佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)與接於「較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)的組合。 於某一態樣中，本發明之化合物中，各取代基可為接於「更佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)與無「進而較佳為」、「更佳為」或者「較佳為」之語句地記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)的組合。 於某一態樣中，本發明之化合物中，各取代基可為接於「較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)與無「進而較佳為」、「更佳為」或者「較佳為」之語句地記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)的組合。 於某一態樣中，本發明之化合物中，各取代基可為接於「更佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、接於「較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、及無「進而較佳為」、「更佳為」或者「較佳為」之語句地記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)的組合。 於某一態樣中，本發明之化合物中，各取代基可為接於「進而較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)與接於「更佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)的組合。 於某一態樣中，本發明之化合物中，各取代基可為接於「進而較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)與接於「較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)的組合。 於某一態樣中，本發明之化合物中，各取代基可為接於「進而較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)與無「進而較佳為」、「更佳為」或者「較佳為」之語句地記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)的組合。 於某一態樣中，本發明之化合物中，各取代基可為接於「進而較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、接於「更佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、及接於「較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)的組合。 於某一態樣中，本發明之化合物中，各取代基可為接於「進而較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、接於「更佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、及無「進而較佳為」、「更佳為」或者「較佳為」之語句地記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)的組合。 於某一態樣中，本發明之化合物中，各取代基可為接於「進而較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、接於「較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、及無「進而較佳為」、「更佳為」或者「較佳為」之語句地記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)的組合。 於某一態樣中，本發明之化合物中，各取代基可為接於「進而較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、接於「更佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、接於「較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、及無「進而較佳為」、「更佳為」或者「較佳為」之語句地記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)的組合。
本發明之化合物亦可表示為如下化合物或者其醫藥上所容許之鹽，上述化合物具有包含式(II) [化52]
Figure 02_image113
所表示之胺基酸序列的肽之AA 20之羧基與包含胺基之化合物之上述胺基進行醯胺鍵結而得之結構。 式(II)中之各基如以下所述。 AA 1為苯環之氫原子可被取代為相同或不同之1～3個鹵素原子的Phe，較佳為Phe(未經取代)或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Phe(更佳為Phe(未經取代))。 AA 2為Ala、Val、Leu、Ile、Asn或者Gln，例如為Val、Gln或者Asn，較佳為Val或者Gln(更佳為Val)。 AA 3為苯環之氫原子可被取代為相同或不同之1～3個鹵素原子的Trp，較佳為Trp或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Trp，更佳為Trp(未經取代)。 AA 4為Lys、Arg、Asn或者Gln，較佳為Arg或者Gln(更佳為Arg)。再者，AA 4除上述以外，亦可為高精胺酸(Har)或去甲精胺酸(Nar)。 AA 5為Ala或者胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr，較佳為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr。 AA 6為Gly。 AA 7為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr。 AA 8為Arg。 AA 9為苯環上鍵結之羥基之氫原子可被取代為C 1-C 4烷基、且胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr，較佳為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr。 AA 10為Gly。 AA 11為Gly、Ala、Val、Leu或者Ile，較佳為Val或者Ile(更佳為Val)。再者，AA 11除上述以外，亦可為正白胺酸(Nle)。 AA 12為Ala、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg、Lys或者苯環之氫原子可被取代為胍基之Phe，例如為Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg、Lys或者苯環之氫原子可被取代為胍基之Phe，較佳為Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg或者苯環之氫原子可被取代為胍基之Phe、或Leu、Gln、Arg、Lys或者苯環之氫原子被取代為胍基之Phe，更佳為Leu、Gln、Arg或者苯環之氫原子被取代為胍基之Phe，例如Leu)。再者，AA 12除上述以外，亦可為高精胺酸(Har)。 AA 13為Gly。 AA 14為Asn、Gln、Tyr、Arg或者Lys，較佳為Asn、Tyr或者Arg(更佳為Asn)。 AA 15為苯環之氫原子可被取代為相同或不同之1～3個鹵素原子的Trp，較佳為Trp(未經取代)。 AA 16為苯環上鍵結之羥基之氫原子可被取代為C 1-C 4烷基、且胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr，較佳為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr。 AA 17為Asp或者Glu，較佳為Asp。 AA 18為Gly。 AA 19為Pro或者胺基之氫原子被取代為甲基或咪唑基乙基之Gly，較佳為Pro或者胺基之氫原子被取代為甲基之Gly。更佳為D-Pro或者胺基之氫原子被取代為甲基之Gly、例如D-Pro。 AA 20為Cys。 -C(O)CH 2S-表示AA 1之N末端經由-C(O)CH 2-而與AA 20之側鏈中之源自巰基的硫原子鍵結。
作為本發明之一態樣，為如下化合物或者其醫藥上所容許之鹽，上述化合物具有包含式(II)所表示之胺基酸序列的肽之AA 20之羧基與包含胺基之化合物之上述胺基進行醯胺鍵結而得的結構 (式(II)中， AA 1為Phe或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Phe(更佳為Phe)， AA 2為Val、Gln或者Asn、較佳為Val或者Gln(更佳為Val)， AA 3為Trp或苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Trp(較佳為Trp)， AA 4為Arg或者Gln(更佳為Arg)， AA 5為Ala或者胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr(更佳為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr)， AA 6為Gly， AA 7為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 8為Arg， AA 9為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 10為Gly， AA 11為Val或者Ile(更佳為Val)， AA 12為Leu、Gln、Arg、Lys或者苯環之氫原子被取代為胍基之Phe，較佳為Leu、Gln、Arg或者苯環之氫原子被取代為胍基之Phe(更佳為Leu)， AA 13為Gly， AA 14為Asn、Tyr或者Arg(更佳為Asn)， AA 15為Trp， AA 16為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 17為Asp， AA 18為Gly， AA 19為Pro或者胺基之氫原子被取代為甲基之Gly(較佳為D-Pro或者胺基之氫原子被取代為甲基之Gly，更佳為D-Pro)， AA 20為Cys， -C(O)CH 2S-表示AA 1之N末端經由-C(O)CH 2-而與AA 20之側鏈中之源自巰基的硫原子鍵結)。 又，關於上述之式(II)所表示之胺基酸序列，可為該胺基酸序列中所含之1個或複數個胺基酸經缺失、取代、附加及/或插入而得之胺基酸序列。尤其是可為上述式(II)所表示之胺基酸序列中，該胺基酸序列中所含之1個或複數個胺基酸經缺失、取代、附加及/或插入而得，且如後文所述具有抑制VEGF與VEGF受體之結合之活性的胺基酸序列。
更具體而言，式(II)之化合物可由下述式(IIa)： [化53]
Figure 02_image115
所表示，肽B由下述式(II')： [化54]
Figure 02_image117
所表示。 式(II')中之各基如以下所述。 AA 1～AA 20與上述定義相同。 Z為單鍵，或者表示包含1～9個胺基酸之胺基酸序列，胺基酸之數較佳為1～5個左右，更佳為1～3個左右。作為Z，無特別限制，例如可例舉單鍵、Gly或Gly-(AAX) m-(AAX為相同或不同之m個胺基酸(m表示1～8(較佳為1～4、更佳為1～2)之整數))。 AA'表示自任意一個胺基酸去除羧基而得之胺基酸殘基。AA'為自可具有反應基之胺基酸去除羧基所得之胺基酸殘基，具有反應基之胺基酸若為天然之胺基酸，則較佳為Lys，不具有反應基之胺基酸若為天然之胺基酸，則較佳為Gly。於X表示可經取代之2價之烴基之情形時，AA'較佳為具有反應基之胺基酸。 Rx及Ry之任一者為與X鍵結之鍵結鍵，於為鍵結鍵之情形時，意指單鍵。 於Ry為鍵結鍵之情形時，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基。 於Rx為鍵結鍵之情形時，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基。 再者，羧基之保護基、或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基如上述所記載。 式(IIa)中之各基如以下所述。 X為單鍵，且Y為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，或者 X為可經取代之2價之烴基，且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或式(II')所表示之肽B。於Y為肽B之情形時，作為Y之肽B可與式(IIa)中存在者相同，亦可不同。 再者，羧基之保護基、可經取代之2價之烴基如上述所記載。
作為本發明之一態樣，於式(IIa)所表示之化合物中， AA 1為Phe或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Phe(較佳為Phe)， AA 2為Val、Gln或者Asn、較佳為Val或者Gln(更佳為Val)， AA 3為Trp或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Trp(較佳為Trp)， AA 4為Arg或者Gln(較佳為Arg)， AA 5為Ala或者胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr(較佳為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr)， AA 6為Gly， AA 7為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 8為Arg， AA 9為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 10為Gly， AA 11為Val或者Ile(較佳為Val)， AA 12為Leu、Gln、Arg、Lys或者苯環之氫原子被取代為胍基之Phe，較佳為Leu、Gln、Arg或者苯環之氫原子被取代為胍基之Phe(更佳為Leu)， AA 13為Gly， AA 14為Asn、Tyr、Arg或者Lys，較佳為Asn、Tyr或者Arg(更佳為Asn)， AA 15為Trp， AA 16為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 17為Asp， AA 18為Gly， AA 19為Pro或者胺基之氫原子被取代為甲基之Gly(較佳為D-Pro或者胺基之氫原子被取代為甲基之Gly，更佳為D-Pro)， AA 20為Cys， -C(O)CH 2S-表示AA 1之N末端經由-C(O)CH 2-而與AA 20之側鏈中之源自巰基的硫原子鍵結， Z為單鍵，或者表示包含1～5個(較佳為1～3個)胺基酸之胺基酸序列(較佳為Z為單鍵、Gly或Gly-(AAX) m-(AAX為相同或不同之m個胺基酸(m表示1～4(較佳為1～2)之整數)))， AA'表示自可具有反應基之胺基酸(於具有反應基之情形時，較佳為Lys，或者於不具有反應基之情形時，較佳為Gly)去除羧基而得之胺基酸殘基， Rx及Ry之任一者為與X鍵結之鍵結鍵，於為鍵結鍵之情形時，意指單鍵， 於Rx為鍵結鍵之情形時，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基，X為單鍵，且為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，或者 於Ry為鍵結鍵之情形時，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，X選自上述群組(a)～(e)所表示之2價之烴基(更佳為上述群組(a'))，且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或式(II')所表示之肽B。於Y為肽B之情形時，作為Y之肽B可與式(IIa)中存在者相同，亦可不同。 又，上述之式(II)所表示之胺基酸序列可為該胺基酸序列中所含之1個或複數個胺基酸經缺失、取代、附加及/或插入而得之胺基酸序列。經缺失、取代、附加及/或插入之胺基酸之數為1個以上，其數無特別限定，例如較佳為1～10個，更佳為6、5、4、3、2、1個。 上述之式(II)所表示之胺基酸序列中1個以上之胺基酸殘基經缺失、取代、附加及/或插入意指同一序列中之任意且1個或複數個胺基酸序列中有1個或複數個胺基酸殘基之缺失、取代、附加及/或插入。又，缺失、取代、附加及/或插入亦有分別同時產生之情形，取代、插入或附加之胺基酸殘基亦有天然型與非天然型兩種情形。
胺基酸之取代意指取代為公知之胺基酸，較佳為保守性胺基酸取代。「保守性胺基酸取代」係藉由具有伴隨類似化學性質(例如，電荷或疏水性)之側鏈R基之另一胺基酸殘基取代胺基酸殘基的取代。具有伴隨類似化學性質之側鏈之胺基酸基之例包括：1)脂肪族側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、及異白胺酸；2)脂肪族羥基側鏈：絲胺酸及蘇胺酸；3)含醯胺基之側鏈：天冬醯胺及麩醯胺；4)芳香族側鏈：苯丙胺酸、酪胺酸、及色胺酸；5)鹼性側鏈：離胺酸、精胺酸、及組胺酸；6)酸性側鏈：天冬胺酸及麩胺酸；以及7)含硫側鏈：半胱胺酸及甲硫胺酸。保守性胺基酸取代基例如為纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、苯丙胺酸-酪胺酸-色胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸、麩胺酸-天冬胺酸、及天冬醯胺-麩醯胺。又，前述之胺基酸可為天然型胺基酸，亦可為非天然型胺基酸。 又，本發明之化合物可為包含式(II)所表示之胺基酸序列中缺失、取代、附加及/或插入1個或複數個胺基酸而得之胺基酸序列的肽，該肽具有環狀結構，且能夠與VEGF結合。 再者，本說明書中環狀化(大環狀化)意指1個肽內，相距1個胺基酸以上之2個胺基酸直接或者經由連接子等間接地結合，在分子內形成環狀之結構。環狀化可藉由公知之方法進行，例如可依據本說明書所揭示之方法、或國際公開第2016/063969號所記載之方法進行。 本說明書中，VEGF結合肽、能夠與VEGF結合之肽意指能夠與VEGF結合之肽。是否能夠與VEGF結合可由業者依據公知之方法確認。可為直接確認結合之方法，亦可為競爭抑制等間接之確認方法。
作為本發明之一態樣，本發明之化合物可為下述式所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽： [化55]
Figure 02_image119
(各取代基如上述所定義；再者，該態樣中，式(II')中之Rx為鍵結鍵，Ry為AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基，且式(IIa)中之X為單鍵，Y為OH、NH 2或ORa)。又，Z-AA'(Ry)-CO-Y可為Gly-Y或Gly-Lys-Y。 又，作為另一態樣，可為下述式所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽： [化56]
Figure 02_image121
(式中，AA 1～AA 20、Z、AA'及Rx如上述所定義， R L為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 8伸烷基， R 13為C 1-C 4烷基， n為1～2000之整數； 再者，該態樣中，式(II')中之Ry為鍵結鍵，Rx為OH、NH 2或ORa，且式(IIa)中之X為可經取代之2價之烴基，Y為C 1-C 4烷基)。再者，於該情形時，AA'較佳為自具有反應基之胺基酸去除羧基而得之胺基酸殘基。 又，作為另一態樣，可為下述式所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽： [化57]
Figure 02_image123
(式中，AA 1～AA 20、Z、AA'及Rx如上述所定義， 再者，R M表示C 1-C 20伸烷基鏈、C 2-C 20伸烯基鏈、伸苯基鏈或C 1-C 10伸烷基伸苯基鏈) 再者，該態樣中，式(II')中之Ry為鍵結鍵，Rx為OH、NH 2或ORa，且式(IIa)中之X為可經取代之2價之烴基，Y為氫原子或C 1-C 4烷基)。再者，於該情形時，AA'較佳為自具有反應基之胺基酸去除羧基而得之胺基酸殘基。 又，可為下述記載之結構式所表示之化合物或者其醫藥上所容許之鹽： [化58]
Figure 02_image125
(式中，AA 1～AA 20、Z、AA'及Rx如上述所定義，AA 1～AA 20、Z、AA'及Rx分別可相同或者不同， R L可相同或者不同，為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 8伸烷基， n為1～2000之整數； 再者，該態樣中，式(II')中之Ry為鍵結鍵，Rx為OH、NH 2或ORa，且式(IIa)中之X為可經取代之2價之烴基，Y為式(II')所表示之肽B)。再者，於該情形時，AA'較佳為自具有反應基之胺基酸去除羧基而得之胺基酸殘基。 於上述中，記載了式(II)所表示之化合物、或式(IIa)所表示之化合物、或式(II')所表示之肽B等各種化合物或化學結構，但該等式中之各基之組合於本發明之化合物中無特別限定。即，各基中，接於「更佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、接於「較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、無「更佳為」或「較佳為」之語句地記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)於本發明之化合物中，可任意組合，各基之組合不應理解成僅限定為接於「更佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)彼此之組合、或接於「較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)彼此之組合、或無「更佳為」或「較佳為」之語句地記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)彼此之組合。 於某一態樣中，本發明之化合物中，各基可為接於「更佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)與接於「較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)的組合。 於某一態樣中，本發明之化合物中，各基可為接於「更佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)與無「更佳為」或「較佳為」之語句地記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)的組合。 於某一態樣中，本發明之化合物中，各基可為接於「較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)與無「更佳為」或「較佳為」之語句地記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)的組合。 於某一態樣中，本發明之化合物中，各基可為接於「更佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、接於「較佳為」之語句後記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)、及無「更佳為」或「較佳為」之語句地記載之基(亦包括接於「例如」等語句後例示之基)的組合。
作為本發明之化合物之具體態樣，可例示以下者。 ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例1之化合物) [化59]
Figure 02_image127
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例2之化合物) [化60]
Figure 02_image129
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-麩醯胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例3之化合物) [化61]
Figure 02_image131
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例4之化合物) [化62]
Figure 02_image133
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例5之化合物) [化63]
Figure 02_image135
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-4-胍基苯丙胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例6之化合物) [化64]
Figure 02_image137
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例7之化合物) [化65]
Figure 02_image139
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例8之化合物) [化66]
Figure 02_image141
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例9之化合物) [化67]
Figure 02_image143
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例10之化合物) [化68]
Figure 02_image145
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例11之化合物) [化69]
Figure 02_image147
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-4-胍基苯丙胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例12之化合物) [化70]
Figure 02_image149
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例13之化合物) [化71]
Figure 02_image151
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例14之化合物) [化72]
Figure 02_image153
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-酪胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例15之化合物) [化73]
Figure 02_image155
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例16之化合物) [化74]
Figure 02_image157
・N-巰基乙醯基-L-3-氟苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例17之化合物) [化75]
Figure 02_image159
・N-巰基乙醯基-L-3-氯苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例18之化合物) [化76]
Figure 02_image161
・N-巰基乙醯基-L-4-氟苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例19之化合物) [化77]
Figure 02_image163
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例20之化合物) [化78]
Figure 02_image165
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例21之化合物) [化79]
Figure 02_image167
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-精胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例22之化合物) [化80]
Figure 02_image169
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例23之化合物) [化81]
Figure 02_image171
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-精胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例24之化合物) [化82]
Figure 02_image173
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例25之化合物) [化83]
Figure 02_image175
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例26之化合物) [化84]
Figure 02_image177
・N-巰基乙醯基-4-碘-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例35之化合物) [化85]
Figure 02_image179
・N-巰基乙醯基-4-碘-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例36之化合物) [化86]
Figure 02_image181
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例38之化合物) [化87]
Figure 02_image183
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-6-氟-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例47之化合物) [化88]
Figure 02_image185
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-4-氟-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例48之化合物) [化89]
Figure 02_image187
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-離胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例49之化合物) [化90]
Figure 02_image189
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-離胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例50之化合物) [化91]
Figure 02_image191
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例51之化合物) [化92]
Figure 02_image193
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例52之化合物) [化93]
Figure 02_image195
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例53之化合物) [化94]
Figure 02_image197
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-5-氟-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例54之化合物) [化95]
Figure 02_image199
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-高精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例55之化合物) [化96]
Figure 02_image201
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-(2-胍基乙基)甘胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例56之化合物) [化97]
Figure 02_image203
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-正白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例57之化合物) [化98]
Figure 02_image205
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-高精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例58之化合物) [化99]
Figure 02_image207
又，作為本發明之化合物之具體態樣，亦能夠例示X為可經取代之2價之烴基、且該烴基包含聚乙二醇鏈之情形的以下之化合物。 ・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝400-550) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例27之化合物) [化100]
Figure 02_image209
・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝800-1100) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例28之化合物) [化101]
Figure 02_image211
・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝400-550) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例29之化合物) [化102]
Figure 02_image213
・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝200-275) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例30之化合物) [化103]
Figure 02_image215
又，作為本發明之化合物之具體態樣，亦能夠例示X為可經取代之2價之烴基、且該烴基包含羰基伸烷基鏈、羰基伸烯基鏈、羰基伸苯基鏈或羰基伸烷基伸苯基鏈之情形的以下之化合物。 ・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-十四碳醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例39之化合物) [化104]
Figure 02_image217
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-辛醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例40之化合物) [化105]
Figure 02_image219
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-丁醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例41之化合物) [化106]
Figure 02_image221
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-苯甲醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例42之化合物) [化107]
Figure 02_image223
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-(5-苯基戊醯基)-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例43之化合物) [化108]
Figure 02_image225
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-((E)-9-十八碳烯醯基)-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例44之化合物) [化109]
Figure 02_image227
・N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-油醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)(實施例45之化合物) [化110]
Figure 02_image229
進而，作為本發明之化合物之具體態樣，亦能夠例示X為可經取代之2價之烴基、該烴基包含聚乙二醇鏈、且Y包含環狀肽結構之情形的以下之化合物。 ・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝800-1100) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2(實施例31之化合物) [化111]
Figure 02_image231
・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝400-550) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2(實施例32之化合物) [化112]
Figure 02_image233
・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝800-1100) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2(實施例33之化合物) [化113]
Figure 02_image235
・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝400-550) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2(實施例34之化合物) [化114]
Figure 02_image237
・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝800-1100) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2(實施例37之化合物) [化115]
Figure 02_image239
・聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝400-550) [N-巰基乙醯基-4-碘-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2(實施例46之化合物) [化116]
Figure 02_image241
本發明之化合物可取鹽之形態，只要為作為醫藥所容許之鹽，則無特別限制。例如，可例舉：與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、四級銨鹽、與鹵素離子之鹽、與鹼金屬之鹽、與鹼土金屬之鹽、金屬鹽、與有機胺之鹽等。作為與無機酸之鹽，可例舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。作為與有機酸之鹽，可例舉：與乙酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄庚酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、丙胺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙磺酸、三氟乙酸、乳糖酸、油酸、沒食子酸、雙羥萘酸、多半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等之鹽。作為四級銨鹽，可例舉：與溴甲烷、碘甲烷等之鹽。作為與鹵素離子之鹽，可例舉：與氯化物離子、溴化物離子、碘化物離子等之鹽。作為與鹼金屬之鹽，可例舉：與鋰、鈉、鉀等之鹽。作為與鹼土金屬之鹽，可例舉：與鈣、鎂等之鹽。作為金屬鹽，可例舉：與鐵、鋅等之鹽。作為與有機胺之鹽，可例舉：與三乙二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨醇、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙二胺等之鹽。作為本化合物之鹽，例如較佳為乙酸鹽或三氟乙酸鹽。 又，本化合物或其鹽可取水合物或溶劑合物之形態。作為溶劑合物，可例舉：乙醇、乙酸、丙酮、2-丙醇、乙酸乙酯、2-丁醇、第三丁基甲基醚、二甲基亞碸、庚烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、己烷、甲苯、乙醇，但不限於此。 又，本說明書中，本發明之化合物等各化合物可各原子包含任意同位素。本說明書中，將具有相同原子編號但具有不同之質量數的原子彼此稱為同位素。具體而言，於本說明書中，各化合物之具有自然界常見之質量數的原子可被取代為具有與自然界常見之質量數不同之質量數的原子(同位素)。如上所述具有自然界常見之質量數之原子被取代為具有與自然界常見之質量數不同之質量數之原子(同位素)的化合物亦被稱為同位素標記化合物。 例如，作為氫原子( 1H)之同位素，可例舉： 2H(氘)及 3H(氚)，作為碳原子( 12C)之同位素，可例舉： 11C、 13C及 14C。關於其他原子，亦存在各種同位素，本說明書所記載之化合物中可能包含之同位素並不限定於氫原子或碳原子之同位素。 同位素標記化合物可藉由業者熟知之通常方法製備。例如，經氚標記之化合物可藉由如下方式製備：使氚氣於觸媒下與在使氚結合之位置具有碘原子等鹵素原子之化合物反應，使該鹵素原子取代為氚；但並不限定於此。
本發明之化合物可具有抑制VEGF與VEGF受體之結合之活性。藉由本發明之化合物而抑制與VEGF受體之結合的VEGF可為VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、及/或胎盤生長因子(PIGF)，較佳為VEGF-A。藉由本發明之化合物而抑制與VEGF受體之結合的VEGF-A之中，作為人類VEGF-A，可例舉：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189、及/或VEGF206，較佳為本發明之化合物抑制VEGF121及/或VEGF165與VEGF受體之結合。 藉由本發明之化合物而抑制與VEGF之結合的VEGF受體並無特別限定，較佳為VEGFR1或VEGFR2。 又，本發明之化合物於一態樣中，可具有以下之胺基酸序列，以下之胺基酸序列可對應於式(I)中之肽A或式(IIa)中之肽B之胺基酸序列。 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號1) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V Q G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號2) Ac-F V W Q MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號3) Ac-F Q W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號4) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號5) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I F4G G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號6) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號7) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I R G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號8) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號9) Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號10) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號11) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I F4G G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號12) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號13) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I R G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號14) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G Y W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號15) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G IeG C G-NH 2(序列編號16) Ac-F3F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH 2(序列編號17) Ac-F3C V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH 2(序列編號18) Ac-F4F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH 2(序列編號19) Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號20) Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I R G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號21) Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I Q G R W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號22) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH 2(序列編號23) Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I R G R W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號24) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號25) Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號26) Ac-F4I V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號27) Ac-F4I V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號28) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G K-NH 2(序列編號29) Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號30) Ac-F V W6F R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號31) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W4F MeY D G dp C G-NH 2(序列編號32) Ac-F V W K MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號33) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V K G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號34) Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G K W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號35) Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號36) Ac-F N W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號37) Ac-F V W5F R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號38) Ac-F V W Har A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號39) Ac-F V W Nar A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號40) Ac-F V W R A G MeY R MeY G Nle L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號41) Ac-F V W R A G MeY R MeY G I Har G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號42)
一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號1所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性之序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號2所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號3所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號4所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號5所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號6所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號7所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號8所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號9所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號10所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號11所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號12所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號13所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號14所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號15所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號16所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號17所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號18所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號19所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號20所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號21所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號22所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號23所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號24所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號25所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號26所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號27所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號28所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號29所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號30所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號31所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號32所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號33所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號34所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號35所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號36所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號37所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號38所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號39所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號40所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號41所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 一態樣中，本發明之化合物包含與序列編號42所表示之胺基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、或95%以上之胺基酸序列同一性的序列。 又，本發明之化合物之一態樣中，較佳為化合物包含具有上述任一胺基酸序列同一性之序列，且如上所述具有抑制VEGF與VEGF受體之結合的活性。
本發明之化合物之製造方法 本發明之化合物之製造可藉由公知之方法實施。具體而言，本發明之化合物係包含肽之化合物，可藉由化學合成而製造。此種化學合成中使用之原料、基本組份、試劑、酸、鹼、固相樹脂、及溶劑可使用市售品，或者亦可由業者使用有機化學方法進行合成。再者，包含保護基之胺基酸例如可直接使用市售品。 關於本發明之化合物，化學合成之肽之結構確定例如可藉由利用質譜分析法中之ESI-MS(+)確認考慮到依據目標序列使用之胺基酸與視需要使用之基本組份所計算的分子量而進行。再者，「ESI-MS(+)」表示在正離子模式下實施之電灑游離質譜分析法。檢測出之質量以「m/z」單位表述報告。再者，分子量大於約1000之化合物可作為2價離子或3價離子檢測出。 化學合成之本發明之化合物之鑑定例如可根據利用以下任一分析方法所獲得之滯留時間進行。 分析條件A 管柱：Kinetex EVO C18 2.6 μm, 2.1 ID × 150 mm, 100 Å 流動相：A＝含0.025% TFA之H 2O；B＝含0.025% TFA之CH 3CN 溫度：60℃ 流速：0.25 mL/min 分析條件B 管柱：Kinetex EVO C18 2.6 μm, 2.1 ID × 150 mm, 100 Å 流動相：A＝含0.025% TFA之H 2O；B＝含0.025% TFA之CH 3CN 溫度：60℃ 流速：0.5 mL/min 分析條件C 管柱：Kinetex EVO C18 2.6 μm, 2.1 ID × 150 mm, 100 Å 流動相：A＝含0.025% TFA之H 2O；B＝含0.025% TFA之CH 3CN 溫度：40℃ 流速：0.25 mL/min 於任一分析條件中，梯度條件均可基於業者之知識適當設定，例如，作為梯度條件，可根據流動相B之初始濃度-最終濃度(均為%)與所需時間(min)，如下述實施例所記載般設定。 檢測使用市售之機器即可，業者可適當選擇檢測器。例如，可使用市售之PDA檢測器，檢測波長例如可設為225 nm。
(1)肽部分之合成 本發明之化合物之肽部分可利用液相或固相合成。本發明之化合物之肽部分之合成中，固相樹脂中之肽鏈之伸長可使用市售之樹脂，例如可使用由渡邊化學工業股份有限公司銷售之樹脂(Sieber amide resin等)，在肽固相合成中通常使用之肽偶合反應條件與Fmoc去除反應條件下進行。肽鏈之伸長反應可使用市售之自動合成機、例如CEM公司之Liberty Blue或Liberty blue HT，依據製造商之操作手冊進行。再者，本說明書中，作為胺基酸殘基之計數方法，將N末端經ClAc化之殘基作為第1個殘基計數，其後朝向樹脂作為第2個殘基、第3個殘基計數。 第1個殘基之胺基酸在N末端之氯乙醯基之導入可藉由如下方式進行：對上一步驟中獲得之保持有經Fmoc保護之肽的固相樹脂去除α-胺基之Fmoc基後，例如，(1)向固相樹脂添加氯乙酸(約5當量)之DMF溶液、約5當量之HATU之DMF溶液、及約10當量之DIPEA之DMF溶液，於室溫下振盪一定時間；或者(2)向固相樹脂添加另行製備之ClAcOSu溶液(藉由在二氯甲烷中攪拌氯乙酸(約5當量)、約5當量之DIPCI、及約5當量之HOSu約1小時後，添加與二氯甲烷同量之DMF而製備的溶液)，在室溫下振盪一定時間。又，側鏈之去保護及自固相樹脂之分割例如可藉由如下方式進行：首先，將氯乙醯基導入步驟後所獲得之樹脂洗淨，在減壓下乾燥後，向裝有固相樹脂之反應容器添加反應劑混合物-A(TFA/H 2O/TIS/DODT之體積比92.5/2.5/2.5/2.5之混合物)，於室溫下振盪一定時間，自篩板過濾回收反應液。藉此，可獲得包含自固相樹脂分割出之所需之肽的濾液。進而，反應容器中殘留之固相樹脂可與分割用混合物再次進行振盪後，自篩板回收溶液成分，並與前述濾液混合。將如此獲得之濾液添加至冷卻至0℃之過量之二乙醚與己烷之混合溶劑(例如1/1，v/v)，產生白濁沈澱，並進行離心分離(例如9000 rpm、2 min)等操作而獲得沈澱物之固體，然後將所獲得之固體再次利用冷卻至0℃之少量之二乙醚洗淨，藉此能夠回收所需之肽。又，洗淨後通常進行減壓下乾燥等乾燥。
(2)環化 本發明之化合物中之肽之環化可藉由使作為第1個殘基之保護基的氯乙醯基與第20個殘基之Cys中之SH基反應而實施。例如，可藉由以肽之最終濃度基於固相樹脂之莫耳數成為約5 mM之方式溶解於DMSO後，添加6當量之三乙胺，在室溫下振盪1～數小時(徹夜)而進行環化。可使所獲得之反應溶液進行減壓濃縮。進而可對所獲得之環化肽使用HPLC、例如市售之逆相管柱(例如，Waters公司之XBridge(註冊商標))進行純化。再者，純化步驟中使用之溶劑可適當選擇，亦能夠任意地根據使用之溶劑以所需之鹽之形態獲得化合物。 (3)聚合物之鍵結 作為本發明之化合物之一態樣，可具有環狀肽上鍵結有聚合物之結構。此種結構之化合物可藉由使公知之聚合物與進行了上述(2)中記載之環化後之化合物進行反應而獲得。例如，具有包含聚乙二醇鏈之結構之化合物可藉由使市售之PEG化試劑與進行了上述(2)中記載之環化後之化合物進行反應而獲得。 作為本發明之化合物之一態樣，可具有具備2個可相同亦可不同之環狀肽的所謂二聚物之結構(Y具有肽結構之情形)。此種結構之化合物亦能夠藉由使公知之聚合物與進行了上述(2)中記載之環化後之化合物進行反應而獲得。 聚合物之鍵結後，可進行如上述(2)所記載之純化步驟。此處，純化步驟中使用之溶劑亦能夠適當選擇，且任意地，亦能夠根據使用之溶劑以所需之鹽之形態獲得化合物。
本發明之化合物之中間物 本發明之另一態樣係關於一種多肽或者其醫藥上所容許之鹽，能夠用於上述本發明之化合物之製造方法，且含有包含以下之式之胺基酸序列。 [化117]
Figure 02_image243
式中，AA 1～AA 20如上述所記載，其中，AA 1之N末端可經鹵化乙醯基修飾，AA z為包含1～10個胺基酸之胺基酸序列，或者不存在，C末端之羧基可經醯胺化或者可被保護基保護。作為AA z中之胺基酸序列，無特別限制，例如可例舉：Gly、Gly-Lys或Gly-(AAX) m-Lys(AAX為相同或不同之m個胺基酸(m表示1～8之整數))。
本發明之醫藥組合物 本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物或者醫藥製劑，其包含本發明之化合物或者其醫藥上所容許之鹽。此種本發明中之醫藥組合物或醫藥製劑可經口地、亦可非經口地投予。本發明中之其劑形只要能夠作為醫藥品使用，則無特別限制。作為劑形，例如若為經口劑，則可例舉：液劑、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等，若為非經口劑，則可例舉：注射劑、軟膏/乳霜、滴眼劑、眼軟膏、眼科用注射劑、輸液、滴鼻劑、滴耳劑等。若為眼科用，則較佳為例舉眼科用注射劑、滴眼劑，更佳為例舉眼科用注射劑。作為其投予方法，可例舉向玻璃體內、前房內、視網膜下、脈絡膜上腔、眼球筋膜囊下、眼窩內或結膜下之注射。此種本發明中之醫藥組合物或醫藥製劑可依據該技術領域中之通常之方法製造。 本發明中之醫藥組合物或醫藥製劑可根據其劑形而適當向對象投予。藉由將本發明中之醫藥組合物或醫藥製劑向對象投予，能夠以治療或預防上有效之量將本發明之化合物或者其醫藥上所容許之鹽向對象投予。「治療或預防上有效之量」意指視疾病、投予路徑、投予形態而發揮治療或預防之效果的量，係根據症狀、性別、年齡、其他要素而適當確定。例如，本發明之化合物或者其醫藥上所容許之鹽的治療或預防上有效之量在將眼科用注射劑向玻璃體內或前房內投予之情形時，較佳為0.001～30 mg/eye。本發明中之醫藥組合物或醫藥製劑只要為對發揮所需藥效而言充分之量，則投予量便無特別限制，例如，在作為眼科用注射劑向玻璃體內或前房內投予之情形時，較佳為每1次1～500 μL。製劑中之本發明之化合物或者其醫藥上所容許之鹽之濃度為0.001 mg/mL～300 mg/mL左右。 於連續投予本發明中之醫藥組合物之情形時，只要為對發揮所需藥效而言充分，則投予間隔便無特別限制，例如，在將本發明中之眼科用之醫藥組合物向玻璃體內或前房內連續投予之情形時，較佳為以1週1次～3年1次之間隔投予。本發明中之醫藥組合物之投予間隔可根據藥物之種類、藥物之緩釋性、患者之症狀等適當變更。 包含本發明之化合物或者其醫藥上所容許之鹽之組合物可用作醫藥，尤其是可用於預防及/或治療眼疾病。作為可藉由本發明之醫藥組合物而預防及/或治療之具體疾病，可例舉：例如老年黃斑變性(包括萎縮型、滲出型)、例如滲出型老年黃斑變性(包括瘜肉狀脈絡膜血管病變與視網膜血管瘤樣增生)、視網膜靜脈阻塞症、糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、病理性近視之脈絡膜新生血管、早產兒視網膜病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎繼發黃斑水腫、視網膜色素紋之脈絡膜新生血管、特發性脈絡膜新生血管、眼腫瘤、伴隨眼腫瘤之放射線治療的黃斑水腫、甲狀腺眼病、及角膜血管新生等。角膜血管新生包括源自外傷性、真菌或細菌或者細菌之感染、化學灼傷、史帝芬-強生症候群、移植排斥反應、瘢痕性類天疱瘡、翼狀胬肉、特芮安氏角膜邊緣變性、角膜上皮幹細胞缺乏症、佩戴隱形眼鏡、休格倫氏症候群、春季卡他性結膜炎、異位性角膜結膜炎、巨大乳突狀結膜炎、貝西氏症、葡萄膜炎、白內障手術、或者眼腫瘤者。 又，包含本發明之化合物或者其醫藥上所容許之鹽之組合物可用於預防及/或治療癌症、類風濕性關節炎、感染症、動脈硬化症、血管瘤、變形性關節病、牛皮癬、AIDS、Crow-Fukase氏症候群、或者貧血。作為癌症，可例舉：結腸癌、直腸癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、惡性神經膠質瘤、肝細胞癌、肉瘤(例如，卡波西肉瘤等血管肉瘤)、骨腫瘤、威爾姆斯瘤、黑色素瘤、神經膠質母細胞瘤、腎細胞癌、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、神經胚細胞瘤、及淋巴瘤等。
本發明中之醫藥組合物中可根據需要使用添加劑(醫藥上容許之添加劑)，作為添加劑，可添加溶劑、緩衝劑、界面活性劑、等張劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、增稠劑、pH值調整劑等。 於本發明之醫藥組合物為液劑之情形時，除了溶液外，可為懸浮液或乳液，溶劑或分散介質較佳為水。 作為緩衝劑之例，可例舉：磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸、胺丁三醇等。 作為界面活性劑之例，可例舉：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、維生素E TPGS、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯等。 作為等張劑之例，可例舉：離子性等張劑或非離子性等張劑等。 作為離子性等張劑，可例舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等，作為非離子性等張劑，可例舉：甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇等。 作為穩定劑之例，可例舉：乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸一鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、檸檬酸鈉等。 作為防腐劑之例，可例舉：氯化苄烷銨、溴化苄烷銨、氯化苯索寧、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酸甲酯、對羥基苯甲酸酸丙酯、氯丁醇等。 作為抗氧化劑之例，可例舉：抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯、丁基羥基大茴香醚、異抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉等。 作為增稠劑之例，可例舉：甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇等。 作為pH值調整劑之例，可例舉：鹽酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。 本發明之醫藥組合物之製劑化無需特別之技術，可使用通用之技術製劑化。 本發明之醫藥組合物可放入至利用各種原材料製造之容器進行保存。例如可使用玻璃製、聚乙烯製、聚丙烯製等之容器。 本發明之醫藥組合物可含有1種或複數種、較佳為1～3種、更佳為1種或2種本發明之化合物以外之其他有效成分，又，可與含有本發明之化合物以外之其他有效成分之醫藥併用。併用時可同時投予，亦可分別投予。作為該其他有效成分或含有其他有效成分之醫藥，無特別限制，具體而言，較佳為公知之有效成分、開發中之有效成分、或者市售或開發中之醫藥等，尤佳為作用機制與本化合物不同之有效成分或包含此種有效成分之醫藥。
本發明之另一態樣係關於一種VEGF與VEGF受體之結合抑制劑，其包含本發明之化合物或者其醫藥上所容許之鹽作為有效成分。關於VEGF與VEGF受體之結合之抑制，如上文所述。又，關於該抑制劑，可應用上述任意事項。 本發明之另一態樣係關於一種治療或預防方法，其包括向需要疾病之治療或預防之對象投予本發明之化合物或者其醫藥上所容許之鹽。作為具體之疾病，如上文所述。又，關於該治療或預防方法，可應用上述任意事項。例如，該治療或預防方法係下述疾病之治療方法或預防方法，包括向需要治療或預防選自由老年黃斑變性(包括萎縮型、滲出型)、具體而言，滲出型老年黃斑變性(包括瘜肉狀脈絡膜血管病變與視網膜血管瘤樣增生)、視網膜靜脈阻塞症、糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、病理性近視之脈絡膜新生血管、早產兒視網膜病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎繼發黃斑水腫、視網膜色素紋之脈絡膜新生血管、特發性脈絡膜新生血管、眼腫瘤、伴隨眼腫瘤之放射線治療的黃斑水腫、甲狀腺眼病、及角膜血管新生所組成之群中之至少1種疾病的對象投予治療或預防上有效量之本發明之化合物或者其醫藥上所容許之鹽。或者，該治療或預防方法可為下述疾病之治療方法或預防方法，包括向需要治療或預防選自由癌症(作為具體例，為上述所記載之癌症)、類風濕性關節炎、感染症、動脈硬化症、血管瘤、變形性關節病、牛皮癬、AIDS、Crow-Fukase氏症候群、及貧血所組成之群中之至少1種疾病的對象投予治療或預防上有效量之本發明之化合物或者其醫藥上所容許之鹽。該治療方法或預防方法亦可進而包括向上述對象與本發明之化合物同時或分別地投予本發明之化合物以外之其他有效成分或者包含本發明之化合物以外之其他有效成分之醫藥。 [實施例]
以下，對本發明藉由實施例及試驗例進而具體地進行說明，但本發明絲毫不受其限定，可於不脫離本發明之範圍的範圍內加以變更。再者，以下之參考例及實施例中示出之化合物名未必依據IUPAC命名法。再者，為了簡化記載，亦有時使用縮寫，該等縮寫如上文所記載。
1.化合物之合成 化合物之化學合成中使用之原料、基本組份、試劑、酸、鹼、固相樹脂、及溶劑直接使用市售品，或者於另有記載之情形時，係使用有機化學方法而合成者。再者，包含保護基之胺基酸係直接使用市售品。 作為肽殘基之計數方法，將經ClAc化之胺基酸殘基作為第1個殘基進行計數，其後朝向樹脂作為第2個殘基、第3個殘基進行計數。以下例舉所使用之一般胺基酸，側鏈保護基示於括號內。 Fmoc-Phe-OH；Fmoc-Val-OH；Fmoc-Trp(Boc)-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Ala-OH H 2O；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-N-Me-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Ile-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Asn(Trt)-OH；Fmoc-Asp(OMpe)-OH；Fmoc-(Dmb)Gly-OH(CAS編號 166881-42-1)；Fmoc-D-Pro-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Lys(Boc)-OH。 又，關於非天然胺基酸，使用以下者。 [化118]
Figure 02_image245
[化119]
Figure 02_image247
化學合成之肽之結構確定係藉由質譜分析法中之ESI-MS(+)確認考慮根據目標序列而使用之胺基酸與視需要使用之基本組份而計算之分子量。再者，「ESI-MS(+)」表示在正離子模式下實施之電灑游離質譜分析法。檢測出之質量係以「m/z」單位表述報告。再者，分子量大於約1000之化合物係作為2價離子或3價離子以高頻度檢測出。 化學合成之肽之鑑定係藉由利用以下任一分析方法所獲得之滯留時間而進行(檢測：UV波長 225 nm、島津製作所之「SPD-M20A」)。再者，作為梯度條件，將流動相B之初始濃度-最終濃度(均為%)與所需時間(min)記載於各實施例。 分析條件A 管柱：Kinetex EVO C18 2.6 μm, 2.1 ID × 150 mm, 100 Å 流動相：A＝含0.025% TFA之H 2O；B＝含0.025% TFA之CH 3CN 溫度：60℃ 流速：0.25 mL/min 分析條件B 管柱：Kinetex EVO C18 2.6 μm, 2.1 ID × 150 mm, 100 Å 流動相：A＝含0.025% TFA之H 2O；B＝含0.025% TFA之CH 3CN 溫度：60℃ 流速：0.5 mL/min 分析條件C 管柱：Kinetex EVO C18 2.6 μm, 2.1 ID × 150 mm, 100 Å 流動相：A＝含0.025% TFA之H 2O；B＝含0.025% TFA之CH 3CN 溫度：40℃ 流速：0.25 mL/min
固相樹脂中之肽鏈之伸長係以市售之樹脂作為起始原料，藉由Fmoc法進行。具體而言，使用Sieber amide resin(渡邊化學工業股份有限公司)，自Fmoc基之去除開始，合成目標肽。此時，只要無特別記載，則肽鏈之伸長係藉由自動合成進行，使用CEM公司之Liberty Blue或Liberty blue HT作為固相合成機，依據製造商之操作手冊進行合成。另一方面，一部分胺基酸之導入係從自動合成機取出樹脂，使用隨用隨配之試劑等進行反應(手動偶合)。具體而言，藉由如下方式進行：對於載持於固相樹脂之脫Fmoc化之肽鏈，添加約4當量之Fmoc胺基酸、約4當量之HATU、及約8當量之DIPEA進行120分鐘振盪後，利用DMF洗淨樹脂。各殘基之導入時，視需要進行反覆兩次肽偶合反應之雙偶合。 伸長成目標肽鏈後，進行氯乙醯基之導入。導入法為以下之方法-1或方法-2之任一者。於方法-1中，氯乙醯基之導入係藉由以下方式進行：對於前一步驟中所獲得之保持有經Fmoc保護之肽之固相樹脂，於去除Fmoc基後，向固相樹脂添加約5當量之氯乙酸之DMF溶液、約5當量之HATU之DMF溶液、及約10當量之DIPEA之DMF溶液，於室溫下振盪30分鐘。於方法-2中，氯乙醯基之導入係藉由以下方式進行：對於前一步驟中所獲得之保持有經Fmoc保護之肽之固相樹脂，於去除Fmoc基後，向固相樹脂添加另行製備之ClAcOSu溶液(即，藉由將約5當量之氯乙酸、約5當量之DIPCI、及約5當量之HOSu於二氯甲烷中攪拌約1小時後添加與二氯甲烷同量之DMF而製備的溶液)，於室溫下振盪60分鐘。於無特別記載之情形時，使用方法-1。 側鏈之去保護及自固相樹脂之切割係藉由以下方式進行：對於氯乙醯基導入後之樹脂上鍵結之肽，添加反應劑混合物(TFA/H 2O/TIS/DODT之體積比92.5/2.5/2.5/2.5之混合物)，於室溫下振盪90分鐘。自篩板過濾回收反應液，若將濾液添加至冷卻至0℃之過量之二乙醚與己烷之混合溶劑，則產生白濁沈澱。為了獲得該沈澱物固體而進行離心分離，傾析上清液。對所獲得之固體再次利用冷卻至0℃之少量之二乙醚洗淨後，進行減壓下乾燥。 將上述中獲得之固體用於肽環狀化反應。肽之環化反應係以肽之最終濃度基於使用之固相樹脂之莫耳數成為5 mM之方式溶解於DMSO，添加6當量之三乙胺，於室溫下徹夜振盪。對所獲得之反應溶液減壓濃縮後進行純化。 所獲得之殘渣於無特別記載之情形時，利用逆相製備HPLC(管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、30×150 mm；流動相(梯度)：A＝含0.1% TFA之H 2O，B＝含0.1% TFA之CH 3CN；溫度：40℃；流速：45 mL/min)進行分離純化，冷凍乾燥後，獲得目標肽。再者，作為梯度條件，將流動相B之濃度變遷(%)與所需時間(min)記載於各實施例。以下，示出合成之肽之具體之結構等。
實施例1 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號1) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化120]
Figure 02_image249
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：梯度5-30%/3 min、其後30-35%/8 min 分析條件A：梯度20-60%/20 min；tr＝10.7 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1299.72 (M+2H) 2+.
實施例2 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V Q G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號2) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-glutaminylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化121]
Figure 02_image251
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：梯度5-27%/3 min、其後27-32%/ 8min 分析條件A：梯度20-60%/20 min；tr＝9.0 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1307.18 (M+2H) 2+.
實施例3 Ac-F V W Q MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號3) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-glutaminyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-麩醯胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化122]
Figure 02_image253
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：梯度6-31%/3 min、其後31-36%/8 min 分析條件A：梯度20-60%/20 min；tr＝11.5 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1285.63 (M+2H) 2+.
實施例4 Ac-F Q W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號4) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化123]
Figure 02_image255
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：梯度5-29%/3 min、其後29-34%/8 min 分析條件A：梯度20-60%/20 min；tr＝9.3 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1314.24 (M+2H) 2+.
實施例5 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號5) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化124]
Figure 02_image257
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、50×150 mm；梯度6-31%/3 min、其後31-36%/8 min；流速：120 mL/min 分析條件B：梯度20-60%/7.2 min；tr＝3.8 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1306.93 (M+2H) 2+.
實施例6 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I F4G G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號6) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-4-guanidinophenylalanylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-4-胍基苯丙胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化125]
Figure 02_image259
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、50×150 mm；梯度5-26%/3 min、其後26-31%/8 min；流速：120 mL/min 分析條件B：梯度5-45%/7.2 min；tr＝5.5 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝901.99 (M+3H) 3+.
實施例7 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號7) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-glutaminylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化126]
Figure 02_image261
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、50×150 mm；梯度5-28%/3 min、其後28-33%/8 min；流速：120 mL/min 分析條件B：梯度20-60%/7.2 min；tr＝3.2 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1314.39 (M+2H) 2+.
實施例8 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I R G N W MeY D G MeG C G-NH 2(序列編號8) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-arginylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化127]
Figure 02_image263
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、50×150 mm；梯度5-27%/3 min、其後27-32%/8 min；流速：120 mL/min 分析條件B：梯度5-45%/7.2 min；tr＝5.4 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝885.96 (M+3H) 3+.
實施例9 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號9) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化128]
Figure 02_image265
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：梯度6-31%/3 min、其後31-36%/8 min 分析條件A：梯度20-60%/20 min；tr＝11.2 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1312.68 (M+2H) 2+.
實施例10 Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號10) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化129]
Figure 02_image267
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、19×150 mm；梯度6-31%/3 min、其後31-36%/8 min；流速：120 mL/min 分析條件B：梯度20-60%/7.2 min；tr＝3.9 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1266.87 (M+2H) 2+.
實施例11 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號11) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化130]
Figure 02_image269
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMp)-OH。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、50×150 mm；溫度：60℃；梯度8-33%/3 min、其後33-38%/8 min；流速：17 mL/min 分析條件B：梯度20-60/7.2 min；tr＝4.0 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1319.97 (M+2H) 2+.
實施例12 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I F4G G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號12) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-4-guanidinophenylalanylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-4-胍基苯丙胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化131]
Figure 02_image271
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、19×150 mm；溫度：60℃；梯度5-28%/3 min、其後28-33%/8 min；流速：17 mL/min 分析條件B：梯度20-60%/7.2 min；tr＝3.0 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝910.66 (M+3H) 3+.
實施例13 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號13) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-glutaminylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化132]
Figure 02_image273
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、50×150 mm；梯度5-28%/3 min、其後28-33%/8 min；流速：120 mL/min 分析條件B：梯度20-60%/7.2 min；tr＝3.4 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1327.48 (M+2H) 2+.
實施例14 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I R G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號14) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-arginylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化133]
Figure 02_image275
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、19×150 mm；溫度：60℃；梯度5-28%/3 min、其後28-33%/8 min；流速：17 mL/min 分析條件B：梯度20-60%/7.2 min；tr＝2.9 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝894.65 (M+3H) 3+.
實施例15 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G Y W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號15) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-tyrosyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-酪胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化134]
Figure 02_image277
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、19×150 mm；溫度：60℃；梯度8-33%/3 min、其後33-38%/8 min；流速：17 mL/min 分析條件B：梯度20-60%/7.2 min；tr＝4.2 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1344.51 (M+2H) 2+.
實施例16 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G IeG C G-NH 2(序列編號16) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化135]
Figure 02_image279
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。又，第19個殘基之Fmoc-IeG(Trt)-OH之導入係藉由手動偶合進行。又，氯乙醯基之導入係依據方法-2進行。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、50×150 mm；梯度5-30%/3 min、其後30-35%/8 min；流速：120 mL/min 分析條件A：梯度20-60%/20 min；tr＝9.7 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1346.75 (M+2H) 2+.
實施例17 Ac-F3F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH 2(序列編號17) N-Mercaptoacetyl-L-3-fluorophenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-3-氟苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化136]
Figure 02_image281
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。又，第19個殘基之Fmoc-IeG(Trt)-OH之導入係藉由手動偶合進行。又，氯乙醯基之導入係依據方法-2進行。 純化條件：梯度5-29%/3 min、其後29-34%/8 min 分析條件C：梯度20-60%/ 20 min；tr＝9.3 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝899.50 (M+3H) 3+.
實施例18 Ac-F3C V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH 2(序列編號18) N-Mercaptoacetyl-L-3-chlorophenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-3-氯苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化137]
Figure 02_image283
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。又，第19個殘基之Fmoc-IeG(Trt)-OH之導入係藉由手動偶合進行。又，氯乙醯基之導入係依據方法-2進行。 純化條件：梯度5-29%/3 min、其後29-34%/8 min 分析條件C：梯度20-60%/20 min；tr＝9.7 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝905.00 (M+3H) 3+.
實施例19 Ac-F4F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH 2(序列編號19) N-Mercaptoacetyl-L-4-fluorophenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-4-氟苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化138]
Figure 02_image285
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。又，第19個殘基之Fmoc-IeG(Trt)-OH之導入係藉由手動偶合進行。又，氯乙醯基之導入係依據方法-2進行。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、50×150 mm；梯度5-28%/3 min、其後28-33%/8 min；流速：120 mL/min 分析條件A：梯度20-60%/20 min；tr＝9.5 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1348.76 (M+2H) 2+.
實施例20 Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號20) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-glutaminylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化139]
Figure 02_image287
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、19×150 mm；溫度：60℃；梯度5-26%/3 min、其後26-31%/8 min；流速：17 mL/min 分析條件B：梯度5-45%/ 7.2 min；tr＝5.6 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1288.80 (M+2H) 2+.
實施例21 Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I R G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號21) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-arginylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化140]
Figure 02_image289
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、19×150 mm；溫度：60℃；梯度5-25%/3 min、其後25-30%/8 min；流速：17 mL/min 分析條件B：梯度5-45%/7.2 min；tr＝5.1 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝868.86 (M+3H) 3+.
實施例22 Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I Q G R W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號22) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-glutaminylglycyl-L-arginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-精胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化141]
Figure 02_image291
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、19×150 mm；溫度：60℃；梯度 5-25%/3 min、其後25-30%/8 min；流速：17 mL/min 分析條件A：梯度5-45%/20 min；tr＝15.3 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1309.78 (M+2H) 2+.
實施例23 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH 2(序列編號23) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化142]
Figure 02_image293
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。又，第19個殘基之Fmoc-IeG(Trt)-OH之導入係藉由手動偶合進行。又，氯乙醯基之導入係依據方法-2進行。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、50×150 mm；梯度5-28%/3 min、其後28-33%/8 min；流速：120 mL/min 分析條件A：梯度20-60%/20 min；tr＝8.3 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1340.03 (M+2H) 2+.
實施例24 Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I R G R W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號24) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-arginylglycyl-L-arginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-精胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化143]
Figure 02_image295
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、19×150 mm；溫度：60℃；梯度5-23%/3 min、其後23-28%/8 min；流速：17 mL/min 分析條件A：梯度5-45%/20 min；tr＝14.4 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1323.74 (M+2H) 2+.
實施例25 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號25) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化144]
Figure 02_image297
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。又，氯乙醯基之導入係依據方法-2進行。再者，實施例25之肽具有在實施例9之肽之C末端附加有Lys之結構。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、50×250 mm；溫度：50℃；梯度4.2-0%/0.1 min、其後0-0%/4.9 min、其後0-4.2%/2 min、其後4.2-26.6%/3 min、其後26.6-31.7%/15 min；流速：(118 mL/min - 18 mL/min)/0.1 min、其後(18 mL/min - 18 mL/min)/4.9 min、其後(18 mL/min - 118 mL/min)/2 min、其後118 mL/min 分析條件B：梯度20-60%/7.2 min；tr＝3.3 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1376.83 (M+2H) 2+.
實施例26 Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號26) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化145]
Figure 02_image299
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。又，氯乙醯基之導入係依據方法-2進行。再者，實施例26之肽具有在實施例10之肽之C末端附加有Lys之結構。 純化條件：管柱：Waters XBridge(註冊商標)、C18 5 μm、50×250 mm；溫度：50℃；梯度4.2-0%/0.1 min、其後0-0%/4.9 min、其後0-27.6%/5 min、其後27.6-32.7%/15 min；流速：(118 mL/min - 18 mL/min)/0.1 min、其後(18 mL/min - 18 mL/min)/ 4.9 min、其後(18 mL/min - 118 mL/min)/5 min、其後118 mL/min 分析條件B：梯度20-60%/7.2 min；tr＝3.1 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1330.82 (M+2H) 2+.
實施例27 Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-methyl-ω-hydroxy-N 6-ester(n＝400-550) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-carboxy-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝400-550) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化146]
Figure 02_image301
將實施例25中所獲得之肽(10.3 mg，3.8 μmol)溶解於CH 3CN/H 2O(1/1，1 mL)後，添加由CAS編號 135649-01-3所表示且平均分子量為20 KDa之聚乙二醇構成之具有下述結構之試劑 [化147]
Figure 02_image303
(50 mg，2.5 μmol)及DIPEA(3.2 μL，18.8 μmol)，於室溫下攪拌1小時。利用乙酸使反應停止後，利用逆相HPLC(固定相：Waters XBridge(註冊商標) C18，5 μm，50×250 mm；流動相：A＝含0.1% TFA之H 2O，B＝含0.1% TFA之CH 3CN 梯度：0-0%/5 min，0-34.7%/3 min，34.7-60.2%/20 min，60.2-90%/3 min)；流速：(18 mL/min - 18 mL/min)/5 min，(18 mL/min - 118 mL/min)/3 min，其後118 mL/min；溫度：60℃)進行純化，獲得目標物。 分析條件A：梯度40-80%/20 min；tr＝11.9 min.
實施例28 Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-methyl-ω-hydroxy-N 6-ester(n＝800-1100) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-carboxy-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝800-1100) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化148]
Figure 02_image305
以實施例26所獲得之肽(20 mg，7.5 μmol)與由CAS編號 135649-01-3所表示且平均分子量為40 KDa之聚乙二醇構成之試劑(200 mg，5 μmol)作為起始原料，利用與實施例27相同之方法合成。純化係利用逆相HPLC(固定相：Waters Xselect CSH Prep(註冊商標) C18，5 μm，50×250 mm；流動相(梯度)：A＝含0.1% TFA之H 2O，B＝含0.1% TFA之CH 3CN(%B：33.3-33.3%/5 min，33.3-34.7%/2 min，34.7-60.2%/20 min)；流速：(18 mL/min - 18 mL/min)/5 min，(18 mL/min - 118 mL/min)/2 min，118 mL/min；溫度：50℃)進行後，進而利用逆相HPLC(固定相：Waters XSelect CSH Prep(註冊商標) C18，5 μm，50×250 mm；流動相(梯度)：A＝含0.2% AcOH之H 2O，B＝含0.2% AcOH之CH 3CN(%B：33.3-33.3%/5 min，33.3-34.7%/2 min，34.7-60.2%/20 min)；流速：(18 mL/min - 18 mL/min)/5 min，(18 mL/min - 118 mL/min)/2 min，118 mL/min；溫度：60℃)進行，獲得目標物。 分析條件B：梯度40-80%/7.2 min；tr＝4.2 min.
實施例29 Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-methyl-ω-hydroxy-N 6-ester(n＝400-550) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-carboxy-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝400-550) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化149]
Figure 02_image307
以實施例26中所獲得之肽(40 mg，1.5 μmol)與由CAS編號 135649-01-3所表示且平均分子量為20 KDa之聚乙二醇構成之試劑(200 mg，10 μmol)作為起始原料，利用與實施例27相同之方法進行合成。純化係利用逆相HPLC(固定相：Waters Xselect CSH Prep(註冊商標) C18，5 μm，50×250mm；流動相(梯度)：A＝含0.1% TFA之H 2O，B＝含0.1% TFA之CH 3CN(%B：33.3-33.3%/5 min，33.3-34.7%/2 min，34.7-60.2%/20 min)；流速：(18 mL/min - 18 mL/min)/5 min，(18 mL/min - 118 mL/min)/2 min，118 mL/min；溫度：50℃)進行後，進而利用逆相HPLC(固定相：Waters XSelect CSH Prep(註冊商標) C18，5 μm，50×250 mm；流動相(梯度)：A＝含0.2% AcOH之H 2O，B＝含0.2% AcOH之CH 3CN(%B：33.3-33.3%/ 5 min，33.3-34.7%/2 min，34.7-60.2%/20 min)；流速：(18 mL/min - 18 mL/min)/5 min，(18 mL/min - 118 mL/min)/2 min，118 mL/min；溫度：60℃)進行，獲得目標物。 分析條件B：梯度40-80%/7.2 min；tr＝3.3 min.
實施例30 Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-methyl-ω-hydroxy-N 6-ester(n＝200-275) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-carboxy-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝200-275) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化150]
Figure 02_image309
以實施例26中所獲得之肽(40 mg，15 μmol)與由CAS編號 135649-01-3所示且平均分子量為10 KDa之聚乙二醇構成之試劑(100 mg，10 μmol)作為起始原料，利用與實施例27相同之方法合成。純化係利用逆相HPLC(固定相：Waters Xselect CSH Prep(註冊商標) C18，5 μm，50×250 mm；流動相(梯度)：A＝含0.1% TFA之H 2O，B＝含0.1% TFA之CH 3CN(%B：33.3-33.3%/5 min，33.3-34.7%/2 min，34.7-60.2%/20 min)；流速：(18 mL/min - 18 mL/min)/5 min，(18 mL/min - 118 mL/min)/2 min，118 mL/min；溫度：50℃)進行後，進而利用逆相HPLC(固定相：Waters XSelect CSH Prep(註冊商標) C18，5 μm，50×250 mm；流動相(梯度)：A＝含0.2% AcOH之H 2O，B＝含0.2% AcOH之CH 3CN(%B：33.3-33.3%/5 min，33.3-34.7%/2 min，34.7-60.2%/20 min)；流速：(18 mL/min - 18 mL/min)/5 min，(18 mL/min - 118 mL/min)/2 min, 118 mL/min；溫度：60℃)進行，獲得目標物。 分析條件B：梯度40-80%/ 7.2 min；tr＝3.3 min.
實施例31 Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro-ω-hydroxy-N 6,N 6'-diester(n＝800-1100) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-carboxy-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝800-1100) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2[化151]
Figure 02_image311
將實施例25中所獲得之肽(387 mg，125 μmol)溶解於DMA(25 mL)後，添加由CAS編號 122375-06-8所表示且平均分子量為40 KDa之聚乙二醇所構成之試劑 [化152]
Figure 02_image313
(2 g，50 μmol)及DIPEA(109 μL，625 μmol)，於室溫下攪拌3小時。利用乙酸使反應停止後，利用逆相HPLC(固定相：Kinetex EVO(註冊商標) C18，5 μm，30×150 mm；流動相：A＝含0.1% TFA之H 2O，B＝含0.1% TFA之MeCH 梯度：5-5%/2 min，5-30%/1 min，30-55%/8 min，55-55%/1 min)；流速：(5 - 45 mL/min)/2 min，其後45 mL/min；溫度：45℃)進行純化後，進而利用逆相HPLC(固定相：Waters Xselect(註冊商標) CSH C18，5 μm，OBD，50×250 mm；流動相：A＝含0.2% AcOH之H 2O，B＝含0.2% AcOH之CH 3CN 梯度：33.3-33.3%/5 min，34.7-60.2%/20 min，34.7-60.2%/20 min，60.2-90%/4 min)；流速：(18 mL/min)/5 min，(18 mL/min - 118 mL/min)/2 min，其後118 mL/min；溫度：50℃)進行純化，獲得目標物。 分析條件B：梯度40-80%/7.2 min；tr＝4.1 min.
實施例32 Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro-ω-hydroxy-N 6,N 6'-diester(n＝400-550) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-carboxy-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝400-550) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2[化153]
Figure 02_image315
以實施例25中所獲得之肽(193 mg，63 μmol)與由CAS編號 122375-06-8所表示且平均分子量為20 KDa之聚乙二醇構成之試劑(500 mg，25 μmol)作為起始原料，利用與實施例31相同之方法進行合成及純化，獲得目標物。 分析條件B：梯度40-80%/7.2 min；tr＝3.6 min.
實施例33 Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro-ω-hydroxy-N 6,N 6'-diester(n＝800-1100) with N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-carboxy-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝800-1100) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2[化154]
Figure 02_image317
以實施例26所獲得之肽(375 mg，125 μmol)與由CAS編號 122375-06-8所表示且平均分子量為40 KDa之聚乙二醇構成之試劑(2.0 g，50 μmol)作為起始原料，利用與實施例31相同之方法進行合成及純化，獲得目標物。 分析條件B：梯度40-80%/7.2 min；tr＝4.1 min.
實施例34 Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro-ω-hydroxy-N 6,N 6'-diester(n＝400-550) with N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-carboxy-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝400-550) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2[化155]
Figure 02_image319
以實施例26中所獲得之肽(188 mg，63 μmol)與由CAS編號 122375-06-8所表示且平均分子量為20 KDa之聚乙二醇構成之試劑(500 mg，25 μmol)作為起始原料，利用與實施例31相同之方法進行合成及純化，獲得目標物。 分析條件B：梯度 40-80%/7.2 min；tr＝3.8 min.
實施例35 Ac-F4I V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號27) N-Mercaptoacetyl-4-iodo-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-4-碘-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化156]
Figure 02_image321
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：梯度5-30%/3 min、其後30-35%/8 min 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝3.4 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1440.10 (M+2H) 2+.
實施例36 Ac-F4I V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號28) N-Mercaptoacetyl-4-iodo-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-4-碘-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化157]
Figure 02_image323
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：梯度5.3-30.7%/3 min、其後30.7-35.8%/15 min 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝3.5 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1393.85 (M+2H) 2+.
實施例37 Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro-ω-hydroxy-N 6,N 6'-diester(n＝800-1100) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycyl-N 6-carboxy-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝800-1100) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2[化158]
Figure 02_image325
首先，進行Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G K-NH 2(序列編號29)所表示之肽之合成。第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。第19個殘基之Fmoc-IeG(Trt)-OH之導入係藉由手動偶合進行。具體而言，代替前述手動偶合，添加Fmoc-IeG(Trt)-OH(3 mmol)、HATU(3 mmol)、DIEA(6 mmol)、DMF(50 mL)預先進行振盪後，對自固相合成機取出之樹脂(1 mmol)添加該振盪後之溶液，在室溫下振盪120分鐘。利用DMF洗淨樹脂後，送回至固相合成機，繼而前進至脫Fmoc化步驟。 純化條件：梯度4.2-21.5%/ 3 min、其後21.5-26.6%/15 min 分析條件A：梯度20-60%/20 min；tr＝7.0 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝936.20 (M+3H) 3+. 以上述步驟中所獲得之肽(15 mg，5 μmol)與由CAS編號122375-06-8所表示且平均分子量為40 KDa之聚乙二醇構成之試劑(50 mg，1.25 μmol)作為起始原料，利用與實施例31相同之方法進行合成。純化係利用逆相HPLC(固定相：Waters XBridge(註冊商標) C18，5 μm，50×250 mm；流動相(梯度)：A＝H 2O中1%之AcOH，B＝CH 3CN中1%之AcOH(%B：27.8-29.7%/5 min，29.7-55.1%/20 min)；流速：118 mL/min；溫度：60℃)進行，獲得目標物。 分析條件A：梯度40-80%/20 min；tr＝10.4 min.
實施例38 Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號30) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化159]
Figure 02_image327
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：梯度4.2-26.6%/3 min、其後26.6-31.7%/15 min 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝3.1 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1330.93 (M+2H) 2+.
實施例39 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號25)所表示之肽之衍生物 N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-tetradecanoyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-十四碳醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化160]
Figure 02_image329
向十四碳酸(42 mg，0.19 mmol)與HOSu(21 mg，0.19 mmol)之DMF溶液(1.4 mL)添加EDC(35 mg，0.18 mmol)，於室溫下攪拌1小時後，自反應溶液取出0.1 mL，添加至實施例25中所獲得之肽(50 mg，0.018 mmol)之DMF溶液(1.4 mL)。於室溫下攪拌4小時後，使用Biotage公司之V-10進行減壓下濃縮。利用逆相HPLC(固定相：Waters XBridge C18，5 μm，50×150 mm；流動相(梯度)：A＝含0.1% TFA之H 2O，B＝含0.1% TFA之CH 3CN(%B：26-51%/3 min，51-56%/8 min)；流速：120 mL/min；溫度：40℃)進行純化，獲得目標物。 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝6.3 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1488.27 (M+2H) 2+.
實施例40 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號25)所表示之肽之衍生物 N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-octanoyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-辛醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化161]
Figure 02_image331
向辛酸(27 mg，0.19 mmol)與HOSu(21 mg，0.19 mmol)之DMF溶液(0.9 mL)添加EDC(35 mg，0.18 mmol)，於室溫下攪拌1小時後，自反應溶液取出0.1 mL，添加至實施例25中所獲得之肽(50 mg，0.018 mmol)之DMF溶液(0.9 mL)。於室溫下攪拌4小時後，使用Biotage公司之V-10進行減壓下濃縮後，於下述梯度條件下利用與實施例39相同之方法進行純化，獲得目標物。 純化條件：梯度13-38%/3 min、其後38-43%/8 min 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝4.7 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1440.24 (M+2H) 2+.
實施例41 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號25)所表示之肽之衍生物 N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-butyryl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-丁醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化162]
Figure 02_image333
向丁酸(16 mg，0.19 mmol)與HOSu(21 mg，0.19 mmol)之DMF溶液(0.9 mL)添加EDC(35 mg，0.18 mmol)，於室溫下攪拌1小時後，自反應溶液取出0.1 mL，添加至實施例25中所獲得之肽(50 mg，0.018 mmol)之DMF溶液(0.9 mL)。於室溫下攪拌4小時後，使用Biotage公司之V-10進行減壓下濃縮後，於下述梯度條件下利用與實施例39相同之方法進行純化，獲得目標物。 純化條件：梯度7-32%/3 min、其後32-37%/8 min 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝3.9 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1412.15 (M+2H) 2+.
實施例42 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號25)所表示之肽之衍生物 N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-benzoyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-苯甲醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化163]
Figure 02_image335
向苯甲酸(21 mg，0.17 mmol)與2,4,6-三甲基吡啶(22 μL，0.16 mmol)之DMF溶液(0.8 mL)添加HATU(61 mg，0.16 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。自反應溶液取出0.12 mL，添加至實施例25中所獲得之肽(50 mg，0.018 mmol)與2,4,6-三甲基吡啶(22 μL，0.16 mmol)之DMF溶液(0.8 mL)。於室溫下攪拌30分鐘後，利用逆相HPLC(固定相：Waters XSelect C18，19×150 mm；流動相(梯度)：A＝含0.1% TFA之H 2O，B＝含0.1% TFA之CH 3CN(%B：9-34%/3 min，34-39%/8 min)；流速：17 mL/min；溫度：40℃)進行純化，獲得目標物。 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝4.0 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1428.97 (M+2H) 2+.
實施例43 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號25)所表示之肽之衍生物 N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-(5-苯基pentanoyl)-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-(5-苯基戊醯基)-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化164]
Figure 02_image337
向5-苯基戊酸(30 mg，0.17 mmol)與2,4,6-三甲基吡啶(22 μL，0.16 mmol)之DMF溶液(0.8 mL)添加HATU(61 mg，0.16 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。自反應溶液取出0.12 mL，添加至實施例25中所獲得之肽(50 mg，0.018 mmol)與2,4,6-三甲基吡啶(22 μL，0.16 mmol)之DMF溶液(0.8 mL)。於室溫下攪拌30分鐘後，於下述梯度條件下利用與實施例42相同之方法進行純化，獲得目標物。 純化條件：梯度13-38%/3 min、其後38-43%/8 min 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝4.5 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1457.01 (M+2H) 2+.
實施例44 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號25)所表示之肽之衍生物 N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-((E)-9-octadecenoyl)-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-((E)-9-十八碳烯醯基)-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化165]
Figure 02_image339
向(E)-十八碳-9-烯酸(48 mg，0.17 mmol)與2,4,6-三甲基吡啶(22 μL，0.16 mmol)之DMF溶液(0.8 mL)添加HATU(61 mg，0.16 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。自反應溶液取出0.12 mL，添加至實施例25中所獲得之肽(50 mg，0.018 mmol)與2,4,6-三甲基吡啶(22 μL，0.16 mmol)之DMF溶液(0.8 mL)。於室溫下攪拌30分鐘後，於下述梯度條件下利用與實施例42相同之方法進行純化，獲得目標物。 純化條件：梯度30-55%/3 min、其後55-60%/8 min 分析條件B：梯度40-80%/7.15 min；tr＝3.4 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1006.45 (M+3H) 3+.
實施例45 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH 2(序列編號25)所表示之肽之衍生物 N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-oleoyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-油醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化166]
Figure 02_image341
向油酸(48 mg，0.17 mmol)與2,4,6-三甲基吡啶(22 μL，0.16 mmol)之DMF溶液(0.8 mL)添加HATU(61 mg，0.16 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。自反應溶液取出0.12 mL，添加至實施例25中所獲得之肽(50 mg，0.018 mmol)與2,4,6-三甲基吡啶(22 μL，0.16 mmol)之DMF溶液(0.8 mL)。於室溫下攪拌30分鐘後，於下述梯度條件下利用與實施例42相同之方法進行純化，獲得目標物。 純化條件：梯度29-54%/3 min、其後54-59%/8 min 分析條件B：梯度40-80%/7.15 min；tr＝3.2 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1006.41 (M+3H) 3+.
實施例46 Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro-ω-hydroxy-N 6,N 6'-diester(n＝400-550) with N-mercaptoacetyl-4-iodo-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6-carboxy-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝400-550) [N-巰基乙醯基-4-碘-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2[化167]
Figure 02_image343
以實施例35中所獲得之肽(248 mg，77 μmol)與由CAS編號122375-06-8中所表示且平均分子量為20 KDa之聚乙二醇構成之試劑(727 mg，35 μmol)作為起始原料，利用與實施例31相同之方法進行合成。純化係利用逆相HPLC(固定相：Waters Xselect CSH Prep(註冊商標) C18，5 μm，50×250 mm；流動相(梯度)：A＝H 2O中1%之AcOH，B＝CH 3CN中1%之AcOH(%B：33.3-33.3%/5 min，33.3-34.7%/2 min，34.7-60.2%/20 min)；流速：(18 mL/min – 18 mL/min)/5 min，(18 mL/min - 118 mL/min)/2 min，其餘為118 mL/min；溫度：50℃)進行，獲得目標物。 分析條件B：梯度40-80%/7.15 min；tr＝3.7 min. 又，若以實施例35中所獲得之肽作為起始原料，使其於氚氣及觸媒下進行反應，則作為取代基存在之碘被取代為氚，其後與上述同樣地進行製造，藉此可獲得經同位素標記之實施例32之化合物。
實施例47 Ac-F V W6F R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號31) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-6-fluoro-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-6-氟-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化168]
Figure 02_image345
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：梯度9-34%/3 min、其後34-39%/8 min 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝4.0 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1328.77 (M+2H) 2+.
實施例48 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W4F MeY D G dp C G-NH 2(序列編號32) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-4-fluoro-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-4-氟-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化169]
Figure 02_image347
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：梯度8-33%/3 min、其後33-38%/8 min 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝3.8 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1328.94 (M+2H) 2+.
實施例49 Ac-F V W K MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號33) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-lysyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-離胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化170]
Figure 02_image349
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：梯度6-31%/3 min、其後31-36%/8 min 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝3.7 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1298.87 (M+2H) 2+.
實施例50 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V K G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號34) N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-lysylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-離胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化171]
Figure 02_image351
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：梯度5-26%/3 min、其後26-31%/8 min 分析條件B：梯度5-45%/7.15 min；tr＝5.4 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝880.61 (M+3H) 3+.
實施例51 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G K W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號35) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-lysyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化172]
Figure 02_image353
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 純化條件：梯度5-28%/3 min、其後28-33%/8 min 分析條件B：梯度5-45%/7.15 min；tr＝5.9 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝880.31 (M+3H) 3+.
以下之實施例中之藉由肽鏈之自動合成進行之伸長係使用Biotage公司之SyroⅡ作為固相合成機，依據製造商之操作手冊進行合成。伸長成目標之肽鏈後，進行氯乙醯基之導入。氯乙醯基之導入係藉由下述方式進行：對上一步驟中所獲得之保持有經Fmoc保護之肽之固相樹脂去除Fmoc基後，向固相樹脂添加約4當量之氯乙酸之DMF溶液、約4當量之HCTU之DMF溶液、及約8當量之DIPEA之DMF溶液，於室溫下振盪30分鐘。 側鏈之去保護及自固相樹脂之切割係藉由以下方式進行：對氯乙醯基導入後之樹脂上鍵結之肽，添加反應劑混合物(TFA/H 2O/TIS/DODT之體積比92.5/2.5/2.5/2.5之混合物)，於室溫下振盪60分鐘。若自篩板過濾回收反應液，將濾液添加至冷卻至0℃之過量之二異丙醚，則產生白濁沈澱。為了獲得該沈澱物固體而進行離心分離，傾析上清液。將所獲得之固體利用二乙醚與己烷之混合溶劑洗淨，並風乾後，進行減壓下乾燥。 將上述中所獲得之固體用於肽環狀化反應。肽之環化反應係以肽之最終濃度基於使用之固相樹脂之莫耳數成為2.5 mM之方式溶解於DMSO後，添加10當量之三乙胺，於室溫下徹夜振盪。對所獲得之反應溶液進行減壓濃縮後進行純化。
實施例52 Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號36) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化173]
Figure 02_image355
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 管柱：XBridge BEH C18 5 μm 10×150 mm 純化條件：梯度6-31%/3 min、其後31-36%/8 min 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝3.7 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1281.20 (M+2H) 2+.
實施例53 Ac-F N W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號37) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化174]
Figure 02_image357
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 管柱：XBridge BEH C18 5 μm 10×150 mm 純化條件：梯度6-31%/3 min、其後31-36%/8 min 分析條件A：梯度20-60%/7.15 min；tr＝3.8 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1274.24 (M+2H) 2+.
實施例54 Ac-F V W5F R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號38) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-5-fluoro-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-5-氟-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化175]
Figure 02_image359
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 管柱：XBridge BEH C18 5 μm 10×150mm 純化條件：梯度8-33%/3 min、其後33-38%/8 min 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝4.0 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1275.74 (M+2H) 2+.
實施例55 Ac-F V W Har A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號39) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-homoarginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-高精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化176]
Figure 02_image361
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 管柱：XBridge BEH C18 5 μm 10×150 mm 純化條件：梯度7-32%/3 min、其後32-37%/8 min 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝4.0 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1273.77 (M+2H) 2+.
實施例56 Ac-F V W Nar A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號40) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-(2-guanidinoethyl)glycyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-Lcysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-(2-胍基乙基)甘胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化177]
Figure 02_image363
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 管柱：XBridge BEH C18 5 μm 10×150 mm 純化條件：梯度7-32%/3 min、其後32-37%/8 min 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝4.0 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1259.71 (M+2H) 2+.
實施例57 Ac-F V W R A G MeY R MeY G Nle L G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號41) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-norleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-正白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化178]
Figure 02_image365
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 管柱：XBridge BEH C18 5 μm 10×150 mm 純化條件：梯度8-33%/3 min、其後33-38%/8 min 分析條件B：梯度20-60%/7.15 min；tr＝3.9 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1266.70 (M+2H) 2+.
實施例58 Ac-F V W R A G MeY R MeY G I Har G N W MeY D G dp C G-NH 2(序列編號42) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-homoarginylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-高精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) [化179]
Figure 02_image367
第18個殘基之Gly之導入係使用Fmoc-(Dmb)Gly-OH、第17個殘基之Asp之導入係使用Fmoc-Asp(OMpe)-OH。 管柱：XBridge BEH C18 5 μm 10×150 mm 純化條件： 梯度5-26%/3 min、其後26-31%/8 min 分析條件B：梯度5-45%/7.15 min；tr＝5.5 min. ESI-MS(+)：觀測值m/z＝1295.21 (M+2H) 2+.
實施例59：實施例32之化合物之合成 依據下述之步驟，製造實施例32之化合物。 步驟(1)：下述化合物(A)之製造 [化180]
Figure 02_image369
使用Fmoc-NH-Sieber樹脂，使用CEM公司之Liberty Blue作為固相合成機，藉由下述所示之脫Fmoc保護條件，自Fmoc基之去除開始。對樹脂(1.538 g、1 mmol、1當量)以下述表3之#22至#1之順序反覆偶合原料之胺基酸並去保護。 [表3]
# 胺基酸原料 # 胺基酸原料 # 胺基酸原料
1 Fmoc-Phe-OH 2 Fmoc-Val-OH 3 Fmoc-Trp(Boc)-OH
4 Fmoc-Arg(Pbf)-OH 5 Fmoc-N-MeTyr(tBu)-OH 6 Fmoc-Gly-OH
7 Fmoc-N-MeTyr(tBu)-OH 8 Fmoc-Arg(Pbf)-OH 9 Fmoc-N-MeTyr(tBu)-OH
10 Fmoc-Gly-OH 11 Fmoc-Val-OH 12 Fmoc-Leu-OH
13 Fmoc-Gly-OH 14 Fmoc-Asn(Trt)-OH 15 Fmoc-Trp(Boc)-OH
16 Fmoc-N-MeTyr(tBu)-OH 17 Fmoc-Asp(OMPe)-OH 18 Fmoc-Gly-OH
19 Fmoc-D-Pro-OH 20 Fmoc-Cys(Trt)-OH 21 Fmoc-Gly-OH
22 Fmoc-Lys(Boc)-OH            
胺基酸#1、2、3、5、7、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、21、及22分別係對載持於固相樹脂的脫Fmoc化後之肽鏈添加DIPCI之1.0 M DMF溶液(8 mL、8 mmol、市售化合物)、Oxyma Pure之0.5 M DMF溶液(8 mL、4 mmol、市售化合物)、胺基酸之0.21 M DMF溶液(20 mL、4.2 mmol、市售化合物)，於微波條件下，以75℃、10分鐘進行反應1次。 胺基酸#4及8係分別對載持於固相樹脂的脫Fmoc化後之肽鏈添加DIPCI之1.0 M DMF溶液(8 mL、8 mmol、市售化合物)、Oxyma Pure之0.5 M DMF溶液(8 mL、4 mmol、市售化合物)、胺基酸之0.21 M DMF溶液(20 mL、4.2 mmol、市售化合物)，以25℃、30分鐘進行反應2次。 胺基酸#6及15係分別對載持於固相樹脂的脫Fmoc化後之肽鏈添加DIPCI之1.0 M DMF溶液(8 mL、8 mmol、市售化合物)、Oxyma Pure之0.5 M DMF溶液(8 mL、4 mmol、市售化合物)、胺基酸之0.21M DMF溶液(20 mL、4.2 mmol、市售化合物)，於微波條件下，以75℃、10分鐘進行反應2次。 胺基酸#20係對載持於固相樹脂的脫Fmoc化後之肽鏈添加DIPCI之1.0 M DMF溶液(8 mL、8 mmol、市售化合物)、Oxyma Pure之0.5 M DMF溶液(8 mL、4 mmol、市售化合物)、胺基酸之0.21 M DMF溶液(20 mL、4.2 mmol、市售化合物)，於微波條件下，以40℃、30分鐘進行反應1次。 於所有偶合以及最後之Fmoc基去除後，將氯乙酸(0.945 g、10 mmol、市售化合物)、DIPCI(1.26 g、10 mmol、市售化合物)、HOSu(1.15 g、10 mmol、市售化合物)在二氯甲烷(22.5 mL)中攪拌約1小時所得者利用DMF(22.5 mL)進行稀釋後，添加至最後之Fmoc基去除後之樹脂。於室溫下振盪60分鐘後，將所獲得之樹脂利用DMF及二氯甲烷洗淨並乾燥後，獲得保護肽樹脂。 對藉由上述所獲得之保護肽樹脂添加TFA/TIS/H 2O/DODT(90/2.5/2.5/5，v/v/v/v，60 mL)之混合溶劑，於室溫下進行90分鐘反應。反應後，過濾反應液，使用二異丙醚/己烷(1/1，v/v，320 mL)進行固體化。使所獲得之未乾固體乾燥，獲得化合物(A)。 ＜脫Fmoc保護條件＞ 對#1、2、3、4、6、7、8、10、11、12、13、14、15、16、及17之胺基酸之偶合後之Fmoc體分別使用20%哌啶之DMF溶液(35 mL)，以25℃、5分鐘進行反應1次，然後以25℃、10分鐘進行反應1次。 對#5及9之胺基酸之偶合後之Fmoc體分別使用20%哌啶之DMF溶液(35 mL)，以25℃、5分鐘進行反應2次。 對#18、19、20、21、及22之胺基酸偶合後之Fmoc體分別使用20%哌啶之DMF溶液(35 mL)，在微波條件下，以75℃、3分鐘進行反應1次。
步驟(2)：實施例25之化合物之製造 [化181]
Figure 02_image371
將上述步驟(1)中所獲得之化合物(A)(以起始時之固相樹脂計為1 mmol)溶解於DMSO/H 2O(9/1，v/v)(200 mL)(肽濃度 5 mM)。繼而，添加三乙胺(1.01 g、10 mmol、市售化合物)，於室溫下進行2.5小時反應。將反應液利用乙酸(1.14 mL、20 mmol、市售化合物)製成酸性後，進行濃縮，然後添加H 2O/MeCN(0.1% TFA)(19 mL)加以溶解。使溶解液進行離心分離(9500 RPM，3 min)，將上清液利用0.45 μm之PVDF過濾器進行過濾後，進行冷凍乾燥，將殘渣溶解於DMSO(40 mL)，進行HPLC純化。 藉由上述環狀化反應而獲得之環狀粗肽溶液之HPLC純化係在下述表4所示之製備純化條件下實施。對所獲得之各餾分，以純化液中之目標物純度超過95%之方式混合餾分。將藉由製備純化而獲得之中間物之純化溶液進行濃縮後，實施冷凍乾燥，以三氟乙酸鹽之形態獲得實施例25之化合物(0.3 g、0.1 mmol、產率10%)。 [表4]
管柱 Waters XBridge 5 μm C18 50 × 250 mm
流動相 A 含0.1% TFA之H 2O
B 含0.1% TFA之MeCN
梯度 (%B之總計) 4.2-25.6/3 min，25.6-30.7/15 min，30.7-60/3 min，60-90/3 min，90-95/3 min，95-95/1 min.
流速 120 mL/min
管柱溫度 50℃
步驟(3)：實施例32之化合物之製造 [化182]
Figure 02_image373
將上述步驟(2)中所獲得之實施例25之化合物(3.78 g、1.22 mmol)溶解於DMA(97 mL)後(肽濃度 12.5 mM)，添加由CAS編號 122375-06-8所表示且平均分子量為20 KDa之聚乙二醇構成之試劑(10.3 g、0.515 mmol、市售化合物)、DIPEA(0.666 g、5.15 mmol、市售化合物)，於室溫下攪拌1小時。反應後，將反應液利用97 mL(H 2O/CH 3CN、1%AcOH)進行處理，獲得包含粗產物之溶液。 在下述表5所示之純化條件下實施所獲得之溶液之製備純化。對於所獲得之各餾分，以純化液中之目標物純度超過95%之方式混合餾分。將藉由製備純化而獲得之目標物之純化溶液濃縮後，實施冷凍乾燥，以乙酸鹽之形態獲得實施例32之化合物(10.2 g、0.398 mmol、產率77%)。 [表5]
管柱 Waters XSelect 5 μm C18 50 × 250 mm
流動相 A 含0.2% AcOH之H 2O
B 含0.2% AcOH之MeCN
梯度 (%B之總計) 35-35/7 min，35-60/20 min，60-90/4 min，90-95/2 min，95-95/2 min.
流速(mL/min) 20-20/5 min，20-120/2 min，剩餘為120
管柱溫度 60℃
2.化合物之活性評價 試驗例1：HUVEC增生分析(proliferation assay) HUVEC增生抑制活性之研究 研究上述合成之化合物(試驗化合物)是否抑制對源自正常人類臍帶靜脈之內皮細胞(以下稱為「HUVEC」，自倉敷紡織獲取)添加VEGF-A所引起之細胞增生。使用細胞培養基(包含10%胎牛血清(Equitech Bio)、及50 IU/mL肝素(Sigma-Aldrich)之CS-C培養基(Cell Systems))，向96孔細胞培養用板接種細胞各10000個，於CO 2培養箱中在37℃下培養1天。將培養基更換為含有基因重組人類VEGF-A121(最終濃度10 ng/mL)及各種濃度之試驗化合物的細胞培養基，於CO 2培養箱中在37℃下培養2天後，定量細胞數。將CellTiter-Glo(Promega)依據操作手冊添加至各孔，測定發光量。根據試驗化合物之濃度與CellTiter-Glo發光量，藉由GraphPad Prism(GraphPad Software)之[劑量反應抑制(Dose-response-Inhibition)]非線性回歸算出IC50。將結果示於下述表6。
試驗例2：VEGF-A/VEGFR2 PPIi alphalisa分析 VEGF-A與VEGFR2之結合抑制活性之研究 研究上述合成之化合物(試驗化合物)是否抑制VEGF-A與VEGFR2之結合。向384孔不透明板添加利用分析緩衝液(含有0.1%牛血清白蛋白之HEPES緩衝生理鹽水)製備成各種濃度之試驗化合物、重組人類VEGFR2-Fc嵌合體(最終濃度5 nM、R&D systems)、及AlphaLISA受體珠(PerkinElmer)，進而添加生物素化重組人類VEGF-A121(最終濃度0.5 nM、AcroBiosystems)，於37℃下培養1小時。添加AlphaScreen供體珠(PerkinElmer)，於37℃下培養1小時後，測定發光信號。再者，將未添加試驗化合物之情形之信號設為0%抑制，將既未添加試驗化合物亦未添加VEGFR2之情形之信號設為100%抑制，藉由GraphPad Prism(GraphPad Software)之[劑量反應抑制(Dose-response-Inhibition)]非線性回歸算出IC50。將結果示於下述表6。
試驗例3：針對VEGF-A之SPR結合分析 向BiacoreT200(Global Life Science Technologies Japan股份有限公司)插入CAP感測器晶片(Global Life Science Technologies Japan股份有限公司)，利用電泳緩衝液：1X HBS-EP+(Global Life Science Technologies Japan股份有限公司)、1.0% DMSO(富士膠片和光純藥股份有限公司)實施prime操作3次，以流速30 μL/min平衡化。使用Biotin CAPture Kit, Series S(Global Life Science Technologies Japan股份有限公司)，依據套組之指示，使用製備成10～20 nM之生物素化重組人類VEGF-A121(AcroBiosystems)作為配體溶液，以5 μL/min之流速注入30秒，捕獲至流槽。將在DMSO溶液中製備成1 mM之上述合成之化合物(試驗化合物)之溶液使用電泳緩衝液調整成最終濃度1～50 nM之溶液，其後以2～2.5倍公比進行階梯稀釋，作為分析樣本。使用如此製備之樣本，藉由表面電漿子共振(SPR)結合分析進行試驗化合物對VEGF-A-121之動力學解析。動力學評價模型係採用單循環動力學(Single Cycle Kinetics)，使用Biacore T200評價軟體3.0版(Global Life Science Technologies Japan股份有限公司)進行曲線擬合。對所獲得之感測圖，實施藉由最小平方法之曲線擬合，求出其KD值，藉此評價試驗化合物對VEGF-A之結合。再者，於曲線擬合不合適之情形時，以某一數值以下之記載表示。將結果示於下述表6。 再者，實施例47以後之化合物中，生物素化重組人類VEGF-A121之注入之流速調整為10 μL/min、試驗化合物之DMSO溶液中濃度調整為100 μM，在37℃環境下進行測定。
[表6]
實施例 編號 HUVEC 增生抑制活性 IC50 (nM) VEGF-A/R2 結合抑制活性 IC50 (nM) VEGF-A 結合活性 KD (nM)
1 0.9858 1.0 0.0032
2 3.418 1.1 0.0043
3 2.337 1.1 0.0064
4 0.7154 1.34 0.0036
5 0.74 0.45 0.0010
6 0.25 0.49 0.0001
7 0.25 0.62 0.0008
8 0.57 0.60 0.0005
9 0.5513 1.2 0.0008
10 0.14 0.42 0.0004
11 0.55 0.49 0.0003
12 0.86 0.54 0.0002
13 0.33 0.54 0.0002
14 0.68 0.67 0.0003
15 0.39 0.58 0.0007
16 24.73 1.9 0.0321
17 63.27 3.6 0.0121
18 139.1 4.3 0.0471
19 205.8 5.5 0.1237
20 0.82 0.450 0.0001
21 1.64 0.591 0.0001
22 1.16 0.600 0.00004
23 27.01 3.4 0.059
24 4.01 0.877 0.0001
25 1.49 0.500 0.0006
26 0.67 0.368 0.00002
27 1.60 0.671 0.041
28 0.06 0.297 0.0172
29 1.28 0.219 0.0065
30 1.85 0.637 0.0105
31 0.32 2.250 0.0055
32 0.59 4.850 ＜0.00242
33 0.32 2.490 ＜0.00232
34 0.68 3.290 ＜0.00228
35 13.03 0.19 0.015
36 1.89 0.592 0.00256
37 0.50 5.0 0.061
38 0.673 0.368 0.00002
39 15.84 3.23 -
40 8.662 0.093 0.0013
41 0.77 0.088 0.0060
42 0.9 0.13 -
43 5.4 0.11 -
44 - 2.37 -
45 9.4 2.16 -
46 - 2.15 0.012
47 1.7 0.7 0.033
48 0.097 0.3 0.007
49 - 0.3 -
50 - 0.6 -
51 - 0.5 -
52 - 2.52 0.146
53 - 2.02 ＜0.001
54 - 2.17 0.001
55 - 3.11 0.003
56 - 0.18 0.003
57 - 2.30 1.220
58 - 2.50 ＜0.001
試驗例4：VEGF誘發視網膜血管滲透性亢進模型中之評價 向雄性荷蘭兔(Biotech股份有限公司)滴眼Mydrin-P(參天製藥、托品醯胺及鹽酸去氫腎上腺素)進行散瞳後，將肌注用Ketalar 500 mg(Daiichi Sankyo Propharma、鹽酸克他明)與Selactar 2%注射液(Bayer Medical、鹽酸甲苯噻嗪)之7：1混液以約1 mL/kg之比率進行肌肉內投予而實施麻醉。對於試驗化合物投予群，將利用磷酸緩衝液(PBS；富士膠片和光純藥)製備成100 μg/mL至10 mg/mL之上述合成之化合物(試驗化合物)向麻醉下之兔之玻璃體內使用MYSHOT注射器(30G針、Nipro)投予50 μL。對於基劑投予群，同樣地投予50 μL之不含試驗化合物之PBS。該等投予之3天後或12天後，將10 μg/mL之重組人類VEGF165(ORF genetics)使用MYSHOT注射器(30G針、Nipro)向玻璃體內投予50 μL，藉此使視網膜血管之透過性亢進。投予VEGF之2天後，將Fluorescite 500 mg(Alcon Japan、螢光素)對兔向靜脈內投予100 μL/kg，對在此2小時後之玻璃體中螢光素濃度利用Fluorotron Master(OcuMetrics)進行測定。將結果示於圖1～4。再者，各試驗群係使用4隻8眼，在3天後之試驗中使用4隻8眼，測定後將2隻4眼供於眼組織中之藥物濃度測定。12天後之試驗中使用剩餘之2隻4眼進行測定。 圖1係將實施例28～30之化合物向兔投予3天後投予VEGF之情形。圖2係將實施例28～30之化合物向兔投予12天後進而投予VEGF之情形。圖3係將實施例32～34之化合物向兔投予3天後投予VEGF之情形。圖4係將實施例32～34之化合物向兔投予12天後進而投予VEGF之情形。圖1～4之各資料表示平均值±SE(標準誤差)。試驗化合物投予群之玻璃體中螢光素濃度與基劑投予群之玻璃體中螢光素濃度相比有意義地降低(Dunnett多重比較檢定)。 此外，使用實施例31之化合物(5 μg、50 μg、500 μg)同樣地進行試驗。 基於測定之玻璃體中螢光素濃度，使用以下之式計算視網膜血管滲透性之抑制率。 抑制率(%)＝(Cv－Ct)/(Cv－C0)×100 Cv：基劑(PBS)投予群之螢光素濃度之平均值 Ct：試驗化合物處置群之螢光素濃度之平均值 C0：無處置正常動物之螢光素濃度之平均值 將結果示於下述表7。第一考驗意指試驗化合物之投予3天後投予VEGF，第二考驗意指試驗化合物之投予12天後進而投予VEGF。
[表7]
實施例 編號 投予量 抑制率(%)
第一考驗 第二考驗
30 5 μg 87.3 73.9
29 5 μg 92.1 73.8
28 5 μg 93.5 34.7
   31    5 μg 108.3 97.1
50 μg 107.2 99.2
500 μg 105.7 99.7
34 5 μg 97.1 99.1
33 5 μg 101.3 98.5
32 5 μg 99.4 100.9
試驗例5：兔單次玻璃體內投予後之眼組織中濃度之評價 結束實施例28～34之化合物(試驗化合物)之藥理評價(試驗例4)後，對兔進行安樂死處置後，摘除眼球，採取玻璃體。測定採取之玻璃體重量後，與不鏽鋼珠及溶劑混合後，利用ShakeMaster AUTO(Bio Medical Science股份有限公司)進行均質化處理。將所獲得之玻璃體均質物與校準曲線用試樣及QC試樣一起進行預處理後，注入至LC-MS/MS系統(Ultimate 3000 RSLC/Q-Exactive、Thermo Fisher Scientific股份有限公司)測定玻璃體中之試驗化合物濃度。又，算出試驗化合物之玻璃體內消失半衰期。將結果示於下述表8及圖5～7。 [表8]
實施例 編號 投予量 消失半衰期 (天)
30 5 μg 3.2
29 5 μg 3.3
28 5 μg 5.6
   31    5 μg 3.8
50 μg 4.0
500 μg 9.8
34 5 μg 2.6
33 5 μg 3.4
32 5 μg 3.5
試驗例6：猴脈絡膜血管新生模型中之評價 使用食蟹獼猴，製作以下所示之脈絡膜血管新生模型，使用實施例32之化合物，進行脈絡膜新生血管抑制效果之評價。 ＜脈絡膜血管新生模型之製作＞ 對雄性食蟹獼猴(Eve Bioscience股份有限公司)滴眼Mydrin-P(參天製藥)進行散瞳後，將肌注用Ketalar 500 mg(Daiichi Sankyo Propharma)與Selactar 2%注射液(Bayer Medical)之7：1混液以約0.1 mL/kg之比率進行肌肉內投予而實施麻醉。使用多色雷射光凝固裝置MC-500(Nidek股份有限公司)，對黃斑部進行4處雷射光凝固(波長530.9 nm、輸出650 mW、光點大小100 μm、照射時間0.1秒)。 ＜脈絡膜新生血管抑制效果之評價＞ 雷射照射2週後，進行下述所示之螢光眼底造影試驗，對8隻猴之雙眼確認到螢光劑漏出評分4之光點合計43個光點，分配成一方為試驗化合物投予群(實施例32之化合物)(22個光點)、另一方為基劑投予群(21個光點)(各群4隻8眼)。試驗化合物投予群中，將試驗化合物使用檸檬酸緩衝液製備成12.5 mg/mL，製備成50 μL之液量進行玻璃體內投予。基劑投予群中，同樣地準備50 μL不含試驗化合物之檸檬酸緩衝液，進行玻璃體內投予。再者，玻璃體內投予係滴眼Mydrin-P進行散瞳後，將肌注用Ketalar 500 mg與Selactar 2%注射液之7：1混液以約0.1 mL/kg之比率進行肌肉內投予而在麻醉下實施。 ＜螢光眼底造影＞ 對猴滴眼Mydrin-P(參天製藥)進行散瞳後，將肌注用Ketalar 500 mg(Daiichi Sankyo Propharma)與Selactar 2%注射液(Bayer Medical)之7：1混液以約0.1 mL/kg之比率進行肌肉內投予而實施麻醉。將Fluorescite靜注500 mg(Alcon Japan)對猴以0.1 ml/kg進行靜脈內投予，在剛投予後～30秒(初期像)、～1分鐘(中期像)、3分鐘～5分鐘、及10分鐘(後期像)進行觀察及拍攝。根據所獲得之圖像，依據下述之評分表(表9)進行評分。 [表9]
評分 判定基準
1 無高螢光
2 不伴隨漏出之高螢光
3 造影前期或中期之高螢光及造影後期之螢光漏出
4 造影前期或中期之鮮明之高螢光與損傷區域以外之後期螢光漏出
試驗化合物之投予1週、2週及4週後進行螢光眼底造影，評價各光點之評分。將結果示於圖8及圖9。圖8係表示基劑投予群之螢光眼底造影之評分變化的圖表(總光點數21)。圖9係表示試驗化合物投予群之螢光眼底造影之評分變化之圖表(總光點數22)。 基劑投予群中，殘存多個評分4之光點，於投予4週後之時點亦殘存15個光點(73%)。另一方面，試驗化合物投予群中，評分4之光點經時地減少，於4週後之時點，殘存之光點僅為1個光點(4%)。試驗化合物投予群之評分於投予2週後之後，與基劑投予群之評分相比有意義地降低(威爾卡森等級和檢定)。 根據以上之結果，表示試驗化合物具有使脈絡膜新生血管消退之效果。
試驗例7：DL-2-胺己二酸(DLAAA)誘發視網膜血管新生模型中之評價 使用荷蘭兔，製作如以下所示之視網膜血管新生模型，使用實施例32之化合物，評價是否具有使異常之視網膜新生血管之形態與功能正常化的作用。 ＜DLAAA誘發視網膜血管新生模型之製作＞ 對雄性之荷蘭兔(Biotech股份有限公司)滴眼Mydrin-P(參天製藥)而散瞳後，將肌注用Ketalar 500 mg(Daiichi Sankyo Propharma)與Selactar 2%注射液(Bayer Medical)之7：1混液以約1 mL/kg之比率進行肌肉內投予而實施麻醉。將製備成12.5 mg/mL之DLAAA(Sigma-Aldrich)80 μL向玻璃體內進行投予，誘導視網膜血管新生。將經過5個月以上確認到穩定之異常血管之個體供於以下之試驗化合物(實施例32之化合物)之評價(試驗化合物投予群6隻6眼)。 ＜使用DLAAA誘發視網膜血管新生模型之新生血管及血管滲透性抑制效果＞ 向選拔出之兔之眼球滴眼Mydrin-P(參天製藥)而散瞳後，將肌注用Ketalar 500 mg(Daiichi Sankyo Propharma)與Selactar 2%注射液(Bayer Medical)之7：1混液以約1 mL/kg之比率進行肌肉內投予而實施麻醉。於試驗化合物投予群中，將使用檸檬酸緩衝液製備成50 mg/mL之試驗化合物向玻璃體內投予20 μL，觀察視網膜血管之形態/功能變化。即，在投予試驗化合物1週、2週、1個月、2個月及3個月後，將Fluorescite靜注500 mg(Alcon Japan)向兔以120 μL/kg之比率進行靜脈內投予，於Fluorescite剛投予後，利用Heidelberg Spectralis(HRA＋OCT)拍攝螢光眼底造影，2小時後利用Fluorotron Master(OcuMetrics)非侵入地定量玻璃體中漏出之螢光素量。 將結果示於圖10及圖11。圖10中表示無處置正常動物(正常)、試驗化合物(實施例32)投予前(處理前)、以及試驗化合物(實施例32)投予後1週(1wk)、投予後2週(2wk)、投予後1個月(1M)、投予後2個月(2M)、及投予後3個月(3M)之螢光眼底造影之照片。確認到因DLAAA處置而擴張/蜿蜒之異常之視網膜新生血管與自其末端之螢光素之漏出圖像。投予試驗化合物之結果為：1週後，擴張/蜿蜒之血管狹窄化或消失。又，亦確認不到螢光素自血管末端之漏出。該等作用持續2個月，3個月後，再次發生血管之形態異常與螢光素之漏出。 圖11中表示試驗化合物(實施例32)投予前(Pre)、以及試驗化合物(實施例32)投予後1週(1wk)、投予後2週(2wk)、投予後1個月(1M)、投予後2個月(2M)、及投予後3個月(3M)之玻璃體中螢光素漏出量之定量結果。圖11之各資料表示平均值±SE(標準誤差)。根據其結果，確認到與試驗化合物投予前相比，試驗化合物投予1週後起，螢光素之玻璃體中濃度有意義地降低(配對t檢定)，該效果持續1個月。投予2個月後效果開始減弱，3個月後，螢光素之玻璃體中濃度恢復與試驗化合物投予前相同之值。 根據以上之結果，表示試驗化合物具有使異常之視網膜新生血管之形態與功能正常化的作用。
試驗例8：抗腫瘤活性試驗 向雄性之CAnN.Cg-Foxn1 nu/CrlCrlj小鼠(Charles River Laboratories股份有限公司)之右腹側部皮下移植源自人類之結腸腺癌細胞株：HT-29(2×10 6cells)或源自人類之卵巢腺癌細胞株：SK-OV-3(1×10 7cells)。細胞移植後，於用於藥效評價之所有動物之推定腫瘤體積達到100～200 mm 3之日，以推定腫瘤體積於群間均勻之方式實施分群。再者，推定腫瘤體積(mm 3)係使用電子游標卡尺測定腫瘤之短徑(mm)、長徑(mm)，並使用以下計算式算出。 推定腫瘤體積＝(短徑) 2×(長徑)÷2 自分群日(Day 0)起開始試驗化合物(實施例32之化合物)之投予，投予用量係根據最近之體重算出。試驗化合物之投予係使用使磷酸緩衝液(PBS；富士膠片和光純藥)中含有試驗化合物而成者，以尾靜脈內投予(iv)按10 mL/kg之投予液量以2次/週之間隔實施4週(合計：8次)(HT-29移植小鼠及SK-OV-3移植小鼠分別n＝5)。基劑投予群(媒劑群)係同樣地投予不含試驗化合物之PBS(HT-29移植小鼠及SK-OV-3移植小鼠分別n＝5)。試驗化合物投予開始後，1週2次(3～4天之間隔)測定體重以及腫瘤徑，算出推定腫瘤體積(mm 3)。最終腫瘤徑測定後，摘除腫瘤並實施其重量測定。 將結果示於圖12～15。圖12中表示HT-29移植小鼠中之腫瘤體積變化。圖13中表示HT-29移植小鼠之4週後之腫瘤重量。圖14中表示SK-OV-3移植小鼠之腫瘤體積變化。圖15中表示SK-OV-3移植小鼠之4週後之腫瘤重量。圖12～15之各資料表示平均值±標凖偏差。 根據該等結果，顯示試驗化合物具有抗腫瘤活性。
圖1係表示VEGF誘發視網膜血管滲透性亢進模型中之試驗化合物(實施例30(Ex.30)、實施例29(Ex.29)及實施例28(Ex.28))之視網膜血管滲透性抑制效果的圖表。係向兔投予試驗化合物3天後，投予VEGF之例，將試驗化合物處置群之結果與無處置正常動物(正常)及基劑投予群(PBS)之結果一起示出。***：p＜0.001。 圖2係表示VEGF誘發視網膜血管滲透性亢進模型中之試驗化合物(實施例30(Ex.30)、實施例29(Ex.29)及實施例28(Ex.28))之視網膜血管滲透性抑制效果的圖表。係向兔投予試驗化合物12天後，投予VEGF之例，將試驗化合物處置群之結果與無處置正常動物(正常)及基劑投予群(PBS)之結果一起示出。***：p＜0.001、*：p＜0.05。 圖3係表示VEGF誘發視網膜血管滲透性亢進模型中之試驗化合物(實施例32(Ex.32)、實施例34(Ex.34)及實施例33(Ex.33))之視網膜血管滲透性抑制效果的圖表。係向兔投予試驗化合物3天後，投予VEGF之例，將試驗化合物處置群之結果與無處置正常動物(正常)及基劑投予群(PBS)之結果一起示出。**：p＜0.01。 圖4係表示VEGF誘發視網膜血管滲透性亢進模型中之試驗化合物(實施例32(Ex.32)、實施例34(Ex.34)及實施例33(Ex.33))之視網膜血管滲透性抑制效果的圖表。係向兔投予試驗化合物12天後，投予VEGF之例，將試驗化合物處置群之結果與無處置正常動物(正常)及基劑投予群(PBS)之結果一起示出。**：p＜0.01。 圖5係表示試驗化合物(實施例30(Ex.30)、實施例29(Ex.29)及實施例28(Ex.28))之兔單次玻璃體內投予後之眼組織中濃度的圖表。 圖6係表示試驗化合物(實施例31)之兔單次玻璃體內投予後之眼組織中濃度的圖表。 圖7係表示試驗化合物(實施例32(Ex.32)、實施例34(Ex.34)及實施例33(Ex.33))之兔單次玻璃體內投予後之眼組織中濃度的圖表。 圖8係表示脈絡膜血管新生模型中之基劑投予群之螢光眼底造影之評分變化的圖表。 圖9係表示脈絡膜血管新生模型中之試驗化合物(實施例32)投予群之螢光眼底造影之評分變化的圖表。***：p＜0.001。 圖10係表示DL-2-胺己二酸(DLAAA)誘發視網膜血管新生模型中之無處置正常動物(正常)、試驗化合物(實施例32)投予前(處理前)、以及試驗化合物(實施例32)投予後1週(1wk)、投予後2週(2wk)、投予後1個月(1M)、投予後2個月(2M)、及投予後3個月(3M)之螢光眼底造影之照片的圖。 圖11係表示DLAAA誘發視網膜血管新生模型中之試驗化合物(實施例32)投予前(Pre)、以及試驗化合物(實施例32)投予後1週(1wk)、投予後2週(2wk)、投予後1個月(1M)、投予後2個月(2M)、及投予後3個月(3M)之玻璃體中螢光素漏出量之定量結果的圖表。*：p＜0.05。 圖12係表示源自人類之結腸腺癌細胞株(HT-29)移植小鼠中之基劑投予群(媒劑)及試驗化合物(實施例32)投予群(Ex.32 10 mg/kg、Ex.32 40 mg/kg)之腫瘤體積變化的圖表。 圖13係表示源自人類之結腸腺癌細胞株(HT-29)移植小鼠中之基劑投予群(媒劑)及試驗化合物(實施例32)投予群(Ex.32 10 mg/kg、Ex.32 40 mg/kg)之4週後之腫瘤重量的圖表。 圖14係表示源自人類之卵巢腺癌細胞株(SK-OV-3)移植小鼠中之基劑投予群(媒劑)及試驗化合物(實施例32)投予群(Ex.32 10 mg/kg)之腫瘤體積變化的圖表。 圖15係表示源自人類之卵巢腺癌細胞株(SK-OV-3)移植小鼠中之基劑投予群(媒劑)及試驗化合物(實施例32)投予群(Ex.32 10 mg/kg)之4週後之腫瘤重量的圖表。 

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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (21)..(21)]]>
          <![CDATA[<223>  醯胺化]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Phe Val Trp Xaa Ala Gly Tyr Arg Tyr Gly Ile Leu Gly Asn Trp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gly Pro Cys Gly 
                      20      
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VEGF結合肽40]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  乙醯化]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  THIOETH]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  AcPhe-1與Cys-20間之硫化物橋]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為去甲精胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  N-甲基酪胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  N-甲基酪胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (16)..(16)]]>
          <![CDATA[<223>  N-甲基酪胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (19)..(19)]]>
          <![CDATA[<223>  D-Pro]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (21)..(21)]]>
          <![CDATA[<223>  醯胺化]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Phe Val Trp Xaa Ala Gly Tyr Arg Tyr Gly Ile Leu Gly Asn Trp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gly Pro Cys Gly 
                      20      
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223>  N-甲基酪胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  N-甲基酪胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (11)..(11)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為正白胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (16)..(16)]]>
          <![CDATA[<223>  N-甲基酪胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (19)..(19)]]>
          <![CDATA[<223>  D-Pro]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (21)..(21)]]>
          <![CDATA[<223>  醯胺化]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Phe Val Trp Arg Ala Gly Tyr Arg Tyr Gly Xaa Leu Gly Asn Trp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gly Pro Cys Gly 
                      20      
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
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          1               5                   10                  15      
          Asp Gly Pro Cys Gly 
                      20
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
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Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
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Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
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Figure 12_A0101_SEQ_0023
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Figure 12_A0101_SEQ_0032
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Figure 12_A0101_SEQ_0038
Figure 12_A0101_SEQ_0039
Figure 12_A0101_SEQ_0040
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Figure 12_A0101_SEQ_0044
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Figure 12_A0101_SEQ_0050
Figure 110126238-A0101-11-0002-2

Claims (40)

  1. 一種化合物或者其醫藥上所容許之鹽，上述化合物由下述式(I)所表示：
    Figure 03_image375
    [式中，肽A由式(A)所表示，
    Figure 03_image377
    (式中， R 1、R 2、R 3、R 21、R 22、R 23、R 31、R 32及R 33可相同或者不同，為氫原子或鹵素原子， R 4為可經醯胺基取代之C 1-C 4烷基， R 5為經胺基、胍基或醯胺基取代之C 1-C 4烷基， R 6為可經羥基苯基取代之甲基， R 7為氫原子或甲基， R 8為氫原子或C 1-C 4烷基， R 9為可具有取代基之C 1-C 4烷基，上述取代基選自由胺基、醯胺基、胍基、及可經胺基或胍基取代之苯基所組成之群， R 10為經胺基、醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 4烷基， R 11為可經咪唑基取代之C 1-C 3烷基，且R 12為氫原子，或者 R 11及R 12與該等所鍵結之氮原子及碳原子一起形成5員環， R 14及R 15可相同或者不同，為氫原子或C 1-C 4烷基， R 16為經羧基取代之C 1-C 4烷基， Z為單鍵，或者表示包含1～9個胺基酸之胺基酸序列， AA'表示自任意一個胺基酸去除羧基而得之胺基酸殘基， Rx及Ry之任一者為與X鍵結之鍵結鍵，於為鍵結鍵之情形時，意指單鍵， 於Ry為鍵結鍵之情形時，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基， 於Rx為鍵結鍵之情形時，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基) X為單鍵，且Y為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，或者 X為可經取代之2價之烴基，且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或式(A)所表示之肽A(於Y為肽A之情形時，作為Y之肽A可與式(I)中存在者相同，亦可不同)]。
  2. 如請求項1之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 1、R 2、R 21、R 22、R 31、R 32及R 33為氫原子，R 3及R 23為氫原子或鹵素原子， R 4為可經醯胺基取代之C 2-C 4烷基， R 5為經胍基或醯胺基取代之C 2-C 4烷基， R 6為可經羥基苯基取代之甲基， R 7為氫原子或甲基， R 8為C 3-C 4烷基， R 9為可具有選自由胺基、醯胺基、胍基、及經胍基取代之苯基所組成之群中之取代基的C 1-C 4烷基， R 10為經胺基、醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 3烷基， R 11為可經咪唑基取代之C 1-C 3烷基，且R 12為氫原子，或者 R 11及R 12與該等所鍵結之氮原子及碳原子一起形成5員環，此處，該5員環為飽和5員環，構成該5員環之具有R 11及R 12之胺基酸殘基源自D型胺基酸， R 14及R 15均為氫原子， R 16為經羧基取代之C 1-C 2烷基。
  3. 如請求項1之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 1、R 2、R 21、R 22、R 23、R 31、R 32及R 33為氫原子，R 3為氫原子或鹵素原子， R 4為可經醯胺基取代之C 2-C 3烷基， R 5為經胍基或醯胺基取代之C 2-C 3烷基， R 6為可經羥基苯基取代之甲基， R 7為氫原子或甲基， R 8為C 3-C 4烷基， R 9為可具有選自由醯胺基、胍基、及經胍基取代之苯基所組成之群中之取代基的C 1-C 4烷基， R 10為經醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 3烷基， R 11為C 1-C 3烷基，且R 12為氫原子，或者 R 11及R 12與該等所鍵結之氮原子及碳原子一起形成5員環，此處，該5員環為飽和5員環，構成該5員環之具有R 11及R 12之胺基酸殘基源自D型胺基酸， R 14及R 15均為氫原子， R 16為經羧基取代之C 1-C 2烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中Z為單鍵，或者表示包含1～5個胺基酸之胺基酸序列，AA'表示自任意一個胺基酸去除羧基而得之胺基酸殘基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中X為單鍵，且Y為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基。
  6. 如請求項5之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中Rx為鍵結鍵，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中X為可經取代之2價之烴基，且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中X為可經取代之2價之烴基，且Y為式(A)所表示之肽A(作為Y之肽A可與式(I)中存在者相同，亦可不同)。
  9. 如請求項8之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中Ry為鍵結鍵，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中可經取代之2價之烴基包含： (i)經取代或未經取代之C 1-C 12烴鏈 (ii)聚醚鏈 (iii)多元醇鏈 (iv)多芳基或多雜芳基鏈 (v)聚磷酸酯鏈 (vi)聚硫醚鏈 (vii)多亞磺醯基或多磺醯基鏈 (viii)胺基醚鏈 (ix)羰基伸烷基鏈或羰基伸烯基鏈 (x)羰基伸苯基鏈或羰基伸烷基伸苯基鏈 或者該等之組合。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中可經取代之2價之烴基包含： (i)經取代或未經取代之C 1-C 12烴鏈 (ii)聚醚鏈 (iii)多元醇鏈 (iv)多芳基或多雜芳基鏈 (v)聚磷酸酯鏈 (vi)聚硫醚鏈 (vii)多亞磺醯基或多磺醯基鏈 (viii)胺基醚鏈 或者該等之組合。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中可經取代之2價之烴基包含： (i)經取代或未經取代之C 1-C 12烴鏈 (ii)聚醚鏈 (iii)多元醇鏈 或者該等之組合。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中R 1、R 2、R 21、R 22、R 23、R 31、R 32及R 33為氫原子，R 3為氫原子或鹵素原子， R 4為可經醯胺基取代之C 2-C 3烷基， R 5為經胍基或醯胺基取代之C 2-C 3烷基， R 6為可經羥基苯基取代之甲基， R 7為氫原子或甲基， R 8為C 3-C 4烷基， R 9為可具有選自由醯胺基、胍基、及經胍基取代之苯基所組成之群中之取代基的C 1-C 4烷基， R 10為經醯胺基、羥基苯基或胍基取代之C 1-C 3烷基， R 11為C 1-C 3烷基，且R 12為氫原子，或者 R 11及R 12與該等所鍵結之氮原子及碳原子一起形成5員環，此處，該5員環為飽和5員環，構成該5員環之具有R 11及R 12之胺基酸殘基源自D型胺基酸， R 14及R 15均為氫原子， R 16為經羧基取代之C 1-C 2烷基， Z為單鍵，或者表示包含1～5個胺基酸之胺基酸序列， AA'表示自可具有反應基之胺基酸去除羧基所得之胺基酸殘基， Rx及Ry之任一者為與X鍵結之鍵結鍵，於為鍵結鍵之情形時，意指單鍵， 於Rx為鍵結鍵之情形時，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基，X為單鍵，且Y為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，或者 於Ry為鍵結鍵之情形時，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，X選自下述式所表示之2價之烴基，
    Figure 03_image379
    (各式中，R L1及R L2分別獨立為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 11伸烷基， n為1～2000之整數， p為0或1) 且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或式(A)所表示之肽A(於Y為肽A之情形時，作為Y之肽A可與式 (I)中存在者相同，亦可不同)。
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述化合物由下述記載之結構式所表示：
    Figure 03_image381
    。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述化合物由下述記載之結構式所表示：
    Figure 03_image383
    (式中， R L為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 8伸烷基， R 13為C 1-C 4烷基， n為1～2000之整數)。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述化合物由下述記載之結構式所表示：
    Figure 03_image385
    (式中，R L可相同或者不同，為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 8伸烷基， n為1～2000之整數， 式中之R 1～R 12、R 14～R 16、R 21～R 23、R 31～R 33、Z、AA'、Rx分別可相同或者不同)。
  17. 一種化合物或者其醫藥上所容許之鹽，上述化合物具有包含式(II)所表示之胺基酸序列的肽之AA 20之羧基與包含胺基之化合物之上述胺基進行醯胺鍵結所得的結構，
    Figure 03_image387
    (式中， AA 1為苯環之氫原子可被取代為相同或不同之1～3個鹵素原子的Phe， AA 2為Ala、Val、Leu、Ile、Asn或者Gln， AA 3為苯環之氫原子可被取代為相同或不同之1～3個鹵素原子的Trp， AA 4為Lys、Arg、Asn或者Gln， AA 5為Ala或者胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 6為Gly， AA 7為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 8為Arg， AA 9為苯環上鍵結之羥基之氫原子可被取代為C 1-C 4烷基、且胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 10為Gly， AA 11為Gly、Ala、Val、Leu或者Ile， AA 12為Ala、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg、Lys或者苯環之氫原子可被取代為胍基之Phe， AA 13為Gly， AA 14為Asn、Gln、Tyr、Arg或者Lys， AA 15為苯環之氫原子可被取代為相同或不同之1～3個鹵素原子的Trp， AA 16為苯環上鍵結之羥基之氫原子可被取代為C 1-C 4烷基、且胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 17為Asp或者Glu， AA 18為Gly， AA 19為Pro或者胺基之氫原子被取代為甲基或咪唑基乙基之Gly， AA 20為Cys， -C(O)CH 2S-表示AA 1之N末端經由-C(O)CH 2-而與AA 20之側鏈中之源自巰基的硫原子鍵結)。
  18. 如請求項17之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 1為Phe或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Phe， AA 2為Val、Gln或者Asn， AA 3為Trp或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Trp， AA 4為Arg或者Gln， AA 5為Ala或者胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 6為Gly， AA 7為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 8為Arg， AA 9為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 10為Gly， AA 11為Val或者Ile， AA 12為Leu、Gln、Arg、Lys或者苯環之氫原子被取代為胍基之Phe， AA 13為Gly， AA 14為Asn、Tyr、Arg或者Lys， AA 15為Trp， AA 16為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 17為Asp， AA 18為Gly， AA 19為Pro或者胺基之氫原子被取代為甲基或咪唑基乙基之Gly(例如，D-Pro)， AA 20為Cys。
  19. 如請求項17之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 1為Phe或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Phe， AA 2為Val或者Gln， AA 3為Trp， AA 4為Arg或者Gln， AA 5為Ala或者胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 6為Gly， AA 7為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 8為Arg， AA 9為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 10為Gly， AA 11為Val或者Ile， AA 12為Leu、Gln、Arg或者苯環之氫原子被取代為胍基之Phe， AA 13為Gly， AA 14為Asn、Tyr或者Arg， AA 15為Trp， AA 16為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 17為Asp， AA 18為Gly， AA 19為Pro或者胺基之氫原子被取代為甲基之Gly， AA 20為Cys。
  20. 如請求項17至19中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述化合物由下述式(IIa)所表示：
    Figure 03_image389
    [式中，肽B由下述式(II')所表示：
    Figure 03_image391
    (式中，AA 1～AA 20如請求項17中所記載， Z為單鍵，或者表示包含1～9個胺基酸之胺基酸序列， AA'表示自任意一個胺基酸去除羧基而得之胺基酸殘基， Rx及Ry之任一者為與X鍵結之鍵結鍵，於為鍵結鍵之情形時，意指單鍵， 於Ry為鍵結鍵之情形時，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基， 於Rx為鍵結鍵之情形時，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基) X為單鍵，且Y為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，或者 X為可經取代之2價之烴基，且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或式(II')所表示之肽B(於Y為肽B之情形時，作為Y之肽B可與式(IIa)中存在者相同，亦可不同)]。
  21. 如請求項20之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中X為單鍵，且Y為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基。
  22. 如請求項21之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中Rx為鍵結鍵，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基。
  23. 如請求項20之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中X為可經取代之2價之烴基，且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基。
  24. 如請求項20之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中X為可經取代之2價之烴基，且Y為式(II')所表示之肽B(作為Y之肽B可與式(IIa)中存在者相同，亦可不同)。
  25. 如請求項24之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中Ry為鍵結鍵，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基。
  26. 如請求項20之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中可經取代之2價之烴基包含： (i)經取代或未經取代之C 1-C 12烴鏈 (ii)聚醚鏈 (iii)多元醇鏈 (iv)多芳基或多雜芳基鏈 (v)聚磷酸酯鏈 (vi)聚硫醚鏈 (vii)多亞磺醯基或多磺醯基鏈 (viii)胺基醚鏈 (ix)羰基伸烷基鏈或羰基伸烯基鏈 (x)羰基伸苯基鏈或羰基伸烷基伸苯基鏈 或者該等之組合。
  27. 如請求項20之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中可經取代之2價之烴基包含： (i)經取代或未經取代之C 1-C 12烴鏈 (ii)聚醚鏈 (iii)多元醇鏈 (iv)多芳基或多雜芳基鏈 (v)聚磷酸酯鏈 (vi)聚硫醚鏈 (vii)多亞磺醯基或多磺醯基鏈 (viii)胺基醚鏈 或者該等之組合。
  28. 如請求項20之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中可經取代之2價之烴基包含： (i)經取代或未經取代之C 1-C 12烴鏈 (ii)聚醚鏈 (iii)多元醇鏈 或者該等之組合。
  29. 如請求項20之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中AA 1為Phe或者苯環之氫原子被取代為1個鹵素原子之Phe， AA 2為Val或者Gln， AA 3為Trp， AA 4為Arg或者Gln， AA 5為Ala或者胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 6為Gly， AA 7為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 8為Arg， AA 9為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 10為Gly， AA 11為Val或者Ile， AA 12為Leu、Gln、Arg或者苯環之氫原子被取代為胍基之Phe， AA 13為Gly， AA 14為Asn、Tyr或者Arg， AA 15為Trp， AA 16為胺基之氫原子被取代為甲基之Tyr， AA 17為Asp， AA 18為Gly， AA 19為Pro或者胺基之氫原子被取代為甲基之Gly， AA 20為Cys， -C(O)CH 2S-表示AA 1之N末端經由-C(O)CH 2-而與AA 20之側鏈中之源自巰基的硫原子鍵結， Z為單鍵，或者表示包含1～5個胺基酸之胺基酸序列， AA'表示自可具有反應基之胺基酸去除羧基所得之胺基酸殘基， Rx及Ry之任一者為與X鍵結之鍵結鍵，於為鍵結鍵之情形時，意指單鍵， 於Rx為鍵結鍵之情形時，Ry表示AA'所表示之胺基酸殘基中之氫原子或AA'所表示之胺基酸殘基之側鏈中之保護基，X為單鍵，且Y為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，或者 於Ry為鍵結鍵之情形時，Rx為OH、NH 2或ORa，此處，Ra表示羧基之保護基，X選自下述式所表示之2價之烴基，
    Figure 03_image393
    (各式中，R L1及R L2分別獨立為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 11伸烷基， n為1～2000之整數， p為0或1) 且Y為氫原子、羥基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或式(II')所表示之肽B(於Y為肽B之情形時，作為Y之肽B可與式(IIa)中存在者相同，亦可不同)。
  30. 如請求項20之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述化合物由下述式所表示：
    Figure 03_image395
    (式中，AA 1～AA 20如請求項17中所記載，Z、AA'、Ry及Y如請求項20中所記載)。
  31. 如請求項20之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述化合物由下述式所表示：
    Figure 03_image397
    (式中，AA 1～AA 20如請求項17中所記載，Z、AA'及Rx如請求項20中所記載， R L為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 8伸烷基， R 13為C 1-C 4烷基， n為1～2000之整數)。
  32. 如請求項20之化合物或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述化合物由下述記載之結構式所表示：
    Figure 03_image399
    (式中，AA 1～AA 20如請求項17中所記載，Z、AA'及Rx如請求項20中所記載，AA 1～AA 20、Z、AA'及Rx分別可相同或者不同， R L可相同或者不同，為單鍵，或者為伸烷基中之-CH 2-可被取代為-O-、-NH-、酯鍵及/或醯胺鍵之C 1-C 8伸烷基， n為1～2000之整數)。
  33. 一種多肽或者其醫藥上所容許之鹽，其中上述多肽含有包含下述式之胺基酸序列：
    Figure 03_image401
    (式中，AA 1～AA 20如請求項17中所記載，其中，AA 1之N末端可經鹵化乙醯基修飾，AA z為包含1～10個胺基酸之胺基酸序列、或者不存在，C末端之羧基可經醯胺化或者可被保護基保護)。
  34. 一種化合物或者其醫藥上所容許之鹽，上述化合物選自由以下化合物所組成之群： N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-麩醯胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-4-胍基苯丙胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-甲基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-4-胍基苯丙胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-酪胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-3-氟苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-3-氯苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-4-氟苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-麩醯胺醯基甘胺醯基-L-精胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-精胺醯基甘胺醯基-L-精胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝400-550) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝800-1100) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝400-550) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-甲基-ω-羥基-N 6-酯(n＝200-275) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝800-1100) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝400-550) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝800-1100) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2及 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝400-550) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2N-巰基乙醯基-4-碘-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-4-碘-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝800-1100) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-N-2-(1H-4-咪唑基)乙基甘胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-十四碳醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-辛醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-丁醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-苯甲醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-(5-苯基戊醯基)-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-((E)-9-十八碳烯醯基)-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-油醯基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) 聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝400-550) [N-巰基乙醯基-4-碘-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-6-氟-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-4-氟-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-離胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-離胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-離胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-5-氟-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-高精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-(2-胍基乙基)甘胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-正白胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚) N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-異白胺醯基-L-高精胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)。
  35. 一種化合物或者其醫藥上所容許之鹽，上述化合物為聚(氧-1,2-乙烷二基),α-氫-ω-羥基-N 6,N 6'-二酯(n＝400-550) [N-巰基乙醯基-L-苯丙胺醯基-L-纈胺醯基-L-色胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-精胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基甘胺醯基-L-纈胺醯基-L-白胺醯基甘胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-N-甲基-L-酪胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-脯胺醯基-L-半胱胺醯基甘胺醯基-N 6-羧基-L-離胺醯胺, 環狀(1→20)-(硫醚)] 2。
  36. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至35中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽。
  37. 一種如請求項1至35中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽之用途，用於製造用以抑制VEGF與VEGF受體之結合之醫藥。
  38. 一種如請求項1至35中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽之用途，用於製造滲出型老年黃斑變性(包括瘜肉狀脈絡膜血管病變與視網膜血管瘤樣增生)、視網膜靜脈阻塞症、糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、病理性近視之脈絡膜新生血管、早產兒視網膜病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎繼發黃斑水腫、視網膜色素紋之脈絡膜新生血管、特發性脈絡膜新生血管、眼腫瘤、伴隨眼腫瘤之放射線治療的黃斑水腫、甲狀腺眼病、或者角膜血管新生之治療用或預防用醫藥。
  39. 一種如請求項1至35中任一項之化合物或者其醫藥上所容許之鹽之用途，用於製造癌症、類風濕性關節炎、感染症、動脈硬化症、血管瘤、變形性關節病、牛皮癬、AIDS、Crow-Fukase氏症候群、或者貧血之治療用或預防用醫藥。
  40. 如請求項39之用途，其中上述癌症選自由結腸癌、直腸癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、惡性神經膠質瘤、肝細胞癌、肉瘤(例如，卡波西肉瘤等血管肉瘤)、骨腫瘤、威爾姆斯瘤、黑色素瘤、神經膠質母細胞瘤、腎細胞癌、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、神經胚細胞瘤、及淋巴瘤所組成之群。
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