JP2023156531A - Ｖｅｇｆ結合ペプチド - Google Patents

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直弘 溪口
Naohiro Taniguchi
武 江原
Takeshi Ebara
正訓 多久和
Masakuni Takuwa
弘毅 森本
Koki Morimoto
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Abstract

【課題】新規なVEGF結合ペプチド又は新規なVEGF結合ペプチド構造を含む化合物を提供する。【解決手段】下記式（I）：TIFF2023156531000148.tif749（式中、Peptide Aは、Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH2等の20残基のアミノ酸又はアミノ酸誘導体からなる特定の構造を有する環状ペプチドあり、Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、又はXは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又はPeptide Aである）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。【選択図】なし

Description

本発明は、血管内皮増殖因子（Vascular Endothelial Growth Factor（VEGF））に結合するペプチドに関する。
血管内皮増殖因子（VEGF）は、その受容体と結合することで、細胞内にシグナルを伝達させ、血管内皮細胞の増殖や遊走、分化誘導、細胞間隙のバリア機能低下を引き起こし、血管新生や血管透過性の亢進を誘導することが知られている。その他、VEGFが単球やマクロファージの活性化等に関与していることも知られている。
VEGFの受容体としては、血管内皮増殖因子受容体－１（VEGFR1（別名Flt-1））、血管内皮増殖因子受容体－２（VEGFR2（別名KDR））、血管内皮増殖因子受容体－3（VEGFR3）、ニューロピリン－１（NRP1）、ニューロピリン－2（NRP2）の5種類が報告されている。
VEGFは、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、胎盤増殖因子（PIGF）からなるVEGFファミリーを形成している。ヒトVEGF-Aには、VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189、VEGF206等の亜型が知られているが、VEGF165が最も多く存在する。また、VEGF165は、VEGFR1、VEGFR2、NRP1及びNRP2に結合することが知られている。
VEGFは、正常な血管新生だけではなく、病的な血管新生や血管透過性亢進も誘導することが知られている。様々な網膜疾患においても、VEGFがその病態形成に重要な役割を果たすことが明らかになっており、現在、複数の抗VEGF薬がその治療薬として承認されている。具体的には、滲出型加齢黄斑変性症や近視性脈絡膜新生血管、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症と言った網膜疾患が抗VEGF薬により治療されている。これら疾患に対して一定の治療効果を上げている抗VEGF薬であるが、時に頻回の投与が必要な場合や薬効が不十分である場合があり、薬剤費が高額である事など、様々な課題を残している。
本発明の目的は、新規なVEGF結合ペプチド又は新規なVEGF結合ペプチド構造を含む化合物を提供することである。
また、特定の態様においては、VEGFの機能を阻害することによって、血管新生や血管透過性亢進を阻害することができ、種々の疾患の治療又は予防に有用である化合物又は方法を提供することができる。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究をした結果、下記の環状ポリペプチド構造を有する化合物を見出し、この化合物がVEGFに結合することによって、VEGFの機能を阻害し得ることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の〔１〕～〔８４〕を提供する。
〔１〕下記式（I）：
Figure 2023156531000001
 ［式中、Peptide Aは、式(A)
Figure 2023156531000002
 （式中、
R1、R2、R3、R21、R22、R23、R31、R32及びR33は、同一又は相異なっていてもよく、水素原子又はハロゲン原子であり、
R4は、アミドで置換されていてもよいC1－C4アルキル基であり、
R5は、アミノ、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC1－C4アルキル基であり、
R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基であり、
R7は、水素原子又はメチル基であり、
R8は、水素原子又はC1－C4アルキル基であり、
R9は、置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基であり、前記置換基は、アミノ、アミド、グアニジノ、及び、アミノ又はグアニジノで置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
R10は、アミノ、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C4アルキル基であり、
R11は、イミダゾリルで置換されていてもよいC1－C3アルキル基であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、
R14 及びR15は、同一又は相異なっていてもよく、水素原子又はC1－C4アルキル基であり、
R16は、カルボキシルで置換されているC1－C4アルキル基であり、
Zは単結合であるか、又は1～9個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、
AA’は、任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
Ryが結合子である場合、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、
Rxが結合子である場合、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す。）
で表され、
Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、又は
Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(A)で表されるPeptide Aである（YがPeptide Aである場合、YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）］
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２〕R1及びR2が水素原子であり、R3が、水素原子又はハロゲン原子である、前記〔１〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３〕R4が、アミドで置換されていてもよいC2－C3アルキル基である、前記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４〕R5が、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C3アルキル基である、前記〔１〕～〔３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５〕R8が、C3－C4アルキル基である、前記〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６〕R9が、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基である、前記〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７〕R10が、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基である、前記〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔８〕R11は、C1－C3アルキル基であり、かつR12は水素原子であるか、或いはR11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成している、前記〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔９〕R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来するものである、前記〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１０〕R21、R22、R23、R31、R32及びR33は、水素原子である、前記〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１１〕R14及びR15は、ともに水素原子である、前記〔１〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１２〕R1、R2、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3が、水素原子又はハロゲン原子であり、
R4は、アミドで置換されていてもよいC2－C3アルキル基であり、
R5は、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C3アルキル基であり、
R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基であり、
R7は、水素原子又はメチル基であり、
R8は、C3－C4アルキル基であり、
R9は、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基であり、
R10は、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基であり、
R11は、C1－C3アルキル基であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、ここで、当該５員環は飽和５員環であり、当該５員環を構成する、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来し、
R14及びR15は、ともに水素原子であり、
R16は、カルボキシルで置換されているC1－C2アルキル基である、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１３〕Zは、単結合であるか、又は1～５個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、AA’は任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示す、前記〔１〕～〔１２〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１４〕Zが単結合、Gly、又はGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～４の整数を示す））から選択される、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１５〕AA’は反応基を有していてもよいアミノ酸（好ましくは、反応基を有している場合はLys、又は反応基を有しない場合はGly）からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示す、前記〔１〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１６〕Xが、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１７〕Rxが結合子であって、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す、前記〔１６〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１８〕Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基又はC1－C4アルコキシ基である、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１９〕Xが、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYが、式(A)で表されるPeptide Aである（YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２０〕Ryが結合子であって、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、前記〔１８〕又は〔１９〕記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２１〕置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
（ii）ポリエーテル鎖
（iii）ポリオール鎖
（iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖
（v）ポリリン酸エステル鎖
（vi）ポリチオエーテル鎖
（vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖
（viii）アミノエーテル鎖
又はそれらの組み合わせからなる、前記〔１〕～〔１５〕及び〔１８〕～〔２０〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２２〕（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖が、置換または非置換のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンを含むC1－C12炭化水素鎖である、前記〔２１〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２３〕(ii)ポリエーテル鎖が、50～90000程度の平均分子量のポリエチレングリコール鎖である、前記〔２１〕又は〔２２〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２４〕（iii）ポリオール鎖が、グルコース、マンノース、マルトース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ジグルクロン酸およびマルツロン酸等の糖類から構成されるものである、前記〔２１〕～〔２３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２５〕（iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖が、同一又は相異なった2以上の任意の芳香族炭化水素化合物又は芳香族複素環化合物から構成されるものである、前記〔２１〕～〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２６〕（v）ポリリン酸エステル鎖が下記式
Figure 2023156531000003
 （式中の-OHは、ナトリウム等のアルカリ金属との塩の形態であってもよく、nは、1～2000の整数である。）で表される、前記〔２１〕～〔２５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２７〕（vi）ポリチオエーテル鎖が下記式
Figure 2023156531000004
 （式中、nは、1～2000の整数である。）で表される、前記〔２１〕～〔２６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２８〕（vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖が下記式
Figure 2023156531000005
 で表される繰り返し構造を有するものである、前記〔２１〕～〔２７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２９〕（viii）アミノエーテル鎖が下記式
Figure 2023156531000006
 （式中、nは、1～2000の整数である。）で表される、前記〔２１〕～〔２８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３０〕置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
（ii）ポリエーテル鎖
（iii）ポリオール鎖
又はそれらの組み合わせからなる前記〔２１〕～〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３１〕置換されていてもよい２価の炭化水素基が
Figure 2023156531000007
 （式中、RL1及びRL2は、それぞれ独立に、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C11アルキレン基であり、
X1は、それぞれ独立に、酸素原子、硫黄原子（当該硫黄原子は酸化されていてもよい）及びNHからなる群から選択され、
nは、1～2000の整数であり、
pは、0又は1である。）
から選択される、前記〔２１〕～〔２４〕及び〔３０〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３２〕R1、R2、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3が、水素原子又はハロゲン原子であり、
R4は、アミドで置換されていてもよいC2－C3アルキル基であり、
R5は、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C3アルキル基であり、
R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基であり、
R7は、水素原子又はメチル基であり、
R8は、C3－C4アルキル基であり、
R9は、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基であり、
R10は、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基であり、
R11は、C1－C3アルキル基であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、ここで、当該５員環は飽和５員環であり、当該５員環を構成する、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来し、
R14及びR15は、ともに水素原子であり、
R16は、カルボキシルで置換されているC1－C2アルキル基であり、
Zは単結合であるか、又は1～５個（より好ましくは、１～３個程度）のアミノ酸からなるアミノ酸配列（好ましくは、単結合、GlyやGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～４の整数を示す）））を示し、
AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸（好ましくは、反応基を有している場合はLys、又は反応基を有しない場合はGly）からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
Rxが結合子である場合には、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示し、Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、
Ryが結合子である場合には、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、Xは、下記式で表される２価の炭化水素基
Figure 2023156531000008
 （各式中、RL1及びRL2は、それぞれ独立に、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C11アルキレン基であり、
nは、1～2000の整数であり、
pは、0又は1である。）
から選択され、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(A)で表されるPeptide Aである（YがPeptide Aである場合、YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、前記〔１〕～〔２３〕、〔３０〕及び〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３３〕式（A）で表されるPeptide Aが、下記式（A’）：
Figure 2023156531000009
 で表される、前記〔１〕～〔３２〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３４〕下記記載の構造式で表される、前記〔１〕～〔１７〕、〔３２〕及び〔３３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023156531000010
 〔３５〕下記記載の構造式で表される、前記〔１〕～〔１５〕、〔１８〕、〔２０〕～〔２３〕及び〔３０〕～〔３３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023156531000011
 （式中、
RLは、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
R13は、C1－C4アルキル基であり、
nは、1～2000の整数である。）
〔３６〕下記記載の構造式で表される、前記〔１〕～〔１５〕及び〔１９〕～〔２３〕及び〔３０〕～〔３３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023156531000012
 （式中、RLは、同一又は相異なっていてもよく、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
nは、1～2000の整数であり、
式中のR1～R12、R14～R16、R21～R23、R31～R33、Z、AA’、Rxは、それぞれ、同一又は相異なっていてもよい。）
〔３７〕式（II）：
Figure 2023156531000013
 （式中、
AA1は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいPheであり、
AA2は、Ala、Val、Leu、Ile、Asn又はGlnであり、
AA3は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいTrpであり、
AA4は、Lys、Arg、Asn又はGlnであり、
AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA6は、Glyであり、
AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA8は、Argであり、
AA9は、ベンゼン環に結合した水酸基の水素原子がC1－C4アルキル基で置換されていてもよい、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA10は、Glyであり、
AA11は、Gly、Ala、Val、Leu又はIleであり、
AA12は、Ala、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg、Lys又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されていてもよいPheであり、
AA13は、Glyであり、
AA14は、Asn、Gln、Tyr、Arg又はLysであり
AA15は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいTrpであり、
AA16は、ベンゼン環に結合した水酸基の水素原子がC1－C4アルキル基で置換されていてもよい、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA17は、Asp又はGluであり、
AA18は、Glyであり、
AA19は、Pro又はアミノ基の水素原子がメチル若しくはイミダゾリルエチルで置換されているGlyであり、
AA20は、Cysであり、
-C(O)CH2S-は、AA1のN末端が、-C(O)CH2-を介してAA20の側鎖におけるスルファニル基に由来する硫黄原子と結合していることを表す。）
で表されるアミノ酸配列からなるペプチドのAA20のカルボキシ基と、アミノ基を含む化合物の前記アミノ基とがアミド結合した構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３８〕AA1が、Phe又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPheである（より好ましくは、Phe）、前記〔３７〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３９〕AA2が、Val又はGlnである、前記〔３７〕又は〔３８〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４０〕AA3が、Trpである、前記〔３７〕～〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４１〕AA4が、Arg又はGlnである、前記〔３７〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４２〕AA9が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrである、前記〔３７〕～〔４１〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４３〕AA11が、Val又はIleである、前記〔３７〕～〔４２〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４４〕AA12が、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されていてもよいPhe（より好ましくは、Leu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPhe）である、前記〔３７〕～〔４３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４５〕AA14が、Asn、Tyr又はArgである、前記〔３７〕～〔４４〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４６〕AA15がTrpである、前記〔３７〕～〔４５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４７〕AA16が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrである、前記〔３７〕～〔４６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４８〕AA17が、Aspである、前記〔３７〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４９〕AA19が、Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly（より好ましくは、D体のPro（以下、D-Proと記載することがある）又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly）である、前記〔３７〕～〔４８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５０〕AA19が、D体のProである、前記〔３７〕～〔４９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５１〕AA1が、Phe又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPheであり、
AA2が、Val又はGlnであり、
AA3が、Trpであり、
AA4が、Arg又はGlnであり、
AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA6は、Glyであり、
AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA8は、Argであり、
AA9が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA10は、Glyであり、
AA11が、Val又はIleであり、
AA12が、Leu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPheであり、
AA13は、Glyであり、
AA14が、Asn、Tyr又はArgであり、
AA15が、Trpであり、
AA16が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA17が、Aspであり、
AA18は、Glyであり、
AA19が、Pro（より好ましくはD-Pro）又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGlyであり、
AA20は、Cysである、前記〔３７〕～〔５０〕のいずれか一項に記載の記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５２〕下記式（IIa）：
Figure 2023156531000014
 ［式中、Peptide Bは、下記式（II’）：
Figure 2023156531000015
 （式中、AA1～AA20は、前記〔３７〕～〔５１〕のいずれかに記載のとおりであり、
Zは単結合であるか、又は1～9個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、
AA’は、任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
Ryが結合子である場合、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、
Rxが結合子である場合、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す。）
で表され、
Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、又は
Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(II’)で表されるPeptide Bである（YがPeptide Bである場合、YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）]
で表される、前記〔３７〕～〔５１〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５３〕Zは、単結合であるか、又は1～５個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、AA’は任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示す、前記〔５２〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５４〕Zが単結合、Gly、又はGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～４の整数を示す））から選択される、前記〔５２〕又は〔５３〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５５〕AA’は反応基を有していてもよいアミノ酸（好ましくは、反応基を有している場合はLys、又は反応基を有しない場合はGly）からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示す、前記〔５２〕～〔５４〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５６〕Xが、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、前記〔５２〕～〔５５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５７〕Rxが結合子であって、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す、前記〔５６〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５８〕Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基又はC1－C4アルコキシ基である、前記〔５２〕～〔５５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５９〕Xが、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYが、式(II’)で表されるPeptide Bである（YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、前記〔５２〕～〔５５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６０〕Ryが結合子であって、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、前記〔５８〕又は〔５９〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６１〕置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
（ii）ポリエーテル鎖
（iii）ポリオール鎖
（iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖
（v）ポリリン酸エステル鎖
（vi）ポリチオエーテル鎖
（vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖
（viii）アミノエーテル鎖
又はそれらの組み合わせからなる前記〔５２〕～〔５５〕及び〔５８〕～〔６０〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６２〕（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖が、置換または非置換のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンを含むC1－C12炭化水素鎖である、前記〔６１〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６３〕(ii)ポリエーテル鎖が、50～90000程度の平均分子量のポリエチレングリコール鎖である、前記〔６１〕又は〔６２〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６４〕（iii）ポリオール鎖が、グルコース、マンノース、マルトース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ジグルクロン酸およびマルツロン酸等の糖類から構成されるものである、前記〔６１〕～〔６３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６５〕（iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖が、同一又は相異なった2以上の任意の芳香族炭化水素化合物又は芳香族複素環化合物から構成されるものである、前記〔６１〕～〔６４〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６６〕（v）ポリリン酸エステル鎖が下記式
Figure 2023156531000016
 （式中の-OHは、ナトリウム等のアルカリ金属との塩の形態であってもよく、nは、1～2000の整数である。）で表される、前記〔６１〕～〔６５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６７〕（vi）ポリチオエーテル鎖が下記式
Figure 2023156531000017
 （式中、nは、1～2000の整数である。）で表される、前記〔６１〕～〔６６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６８〕（vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖が下記式
Figure 2023156531000018
 で表される繰り返し構造を有するものである、前記〔６１〕～〔６７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６９〕（viii）アミノエーテル鎖が下記式
Figure 2023156531000019
 （式中、nは、1～2000の整数である。）で表される、前記〔６１〕～〔６８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７０〕置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
（ii）ポリエーテル鎖
（iii）ポリオール鎖
又はそれらの組み合わせからなる前記〔６１〕～〔６４〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７１〕置換されていてもよい２価の炭化水素基が
Figure 2023156531000020
 （式中、RL1及びRL2は、それぞれ独立に、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C11アルキレン基であり、
X1は、それぞれ独立に、酸素原子、硫黄原子（当該硫黄原子は酸化されていてもよい）及びNHからなる群から選択され、
nは、1～2000の整数であり、
pは、0又は1である。）
から選択される、前記〔６１〕～〔６４〕及び〔７０〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７２〕AA1は、Phe又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPhe（より好ましくはPhe（非置換））であり、
AA2は、Val又はGlnであり、
AA3は、Trpであり、
AA4は、Arg又はGlnであり、
AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA6は、Glyであり、
AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA8は、Argであり、
AA9は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA10は、Glyであり、
AA11は、Val又はIleであり、
AA12は、Leu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPheであり、
AA13は、Glyであり、
AA14は、Asn、Tyr又はArgであり、
AA15は、Trpであり、
AA16は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA17は、Aspであり、
AA18は、Glyであり、
AA19は、Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly（好ましくは、Ｄ-Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly）であり、
AA20は、Cysであり、
-C(O)CH2S-は、AA1のN末端が、-C(O)CH2-を介してAA20の側鎖におけるスルファニル基に由来する硫黄原子と結合していることを表し、
Zは単結合であるか、又は1～５個（好ましくは1～3個）のアミノ酸からなるアミノ酸配列（好ましくは、単結合、Gly又はGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～４の整数を示す）））を示し、
AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸（好ましくは、反応基を有している場合はLys、又は反応基を有しない場合はGly）からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
Rxが結合子である場合には、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示し、Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、
Ryが結合子である場合には、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、Xは、下記式で表される２価の炭化水素基
Figure 2023156531000021
 （各式中、RL1及びRL2は、それぞれ独立に、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C11アルキレン基であり、
nは、1～2000の整数であり、
pは、0又は1である。）
から選択され、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(II’)で表されるPeptide Bである（YがPeptide Bである場合、YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、前記〔５２〕～〔６３〕、〔７０〕及び〔７１〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７３〕下記式で表される、前記〔３７〕～〔５７〕及び〔７２〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023156531000022
（式中、AA1～AA20は、前記〔３７〕～〔５１〕及び〔７２〕のいずれかに記載のとおりであり、Z、AA’、Ry及びYは、前記〔５２〕～〔５６〕及び〔７２〕のいずれかに記載のとおりである。）
〔７４〕下記式で表される、前記〔３７〕～〔５５〕、〔５８〕、〔６０〕～〔６３〕及び〔７０〕～〔７２〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023156531000023
 （式中、AA1～AA20は、前記〔３７〕～〔５１〕及び〔７２〕のいずれかに記載のとおりであり、Z、AA’及びRxは、前記〔５２〕～〔５５〕及び〔７２〕のいずれかに記載のとおりであり、
RLは、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
R13は、C1－C4アルキル基であり、
nは、1～2000の整数である。）
〔７５〕下記記載の構造式で表される、前記〔３７〕～〔５５〕、〔５９〕～〔６３〕及び〔７０〕～〔７２〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023156531000024
 （式中、AA1～AA20は、前記〔３７〕～〔５１〕及び〔７２〕のいずれかに記載のとおりであり、Z、AA’及びRxは、前記〔５２〕～〔５５〕及び〔７２〕のいずれかに記載のとおりであり、AA1～AA20、Z、AA’及びRxは、それぞれ、同一又は相異なっていてもよく、
RLは、同一又は相異なっていてもよく、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
nは、1～2000の整数である。）
〔７６〕下記式
Figure 2023156531000025
 （式中、AA1～AA20は、前記〔３７〕～〔５１〕のいずれかに記載のとおりであり、ただし、AA1のN末端はハロゲン化アセチル基で修飾されていてもよく、AAzは、1～10個のアミノ酸からなるアミノ酸配列であるか、又は存在せず、C末端のカルボキシル基は、アミド化されていてもよく又は保護基で保護されていてもよい。）
からなるアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその医薬的に許容される塩。
〔７７〕・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-グルタミニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-チロシル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-3-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-3-クロロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-4-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル－Ｌ－リシンアミド， サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=800-1100) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=200-275) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2及び
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
からなる群から選ばれる化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７８〕前記〔１〕～〔７７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
〔７９〕前記〔１〕～〔７７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、VEGFとVEGF受容体の結合阻害剤。
〔８０〕前記〔１〕～〔７７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする、滲出型加齢黄斑変性（ポリープ状脈絡膜血管症と網膜血管腫状増殖を含む）、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜症、病的近視における脈絡膜新生血管、未熟児網膜症、血管新生緑内障、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫、網膜色素線条における脈絡膜新生血管、特発性脈絡膜新生血管、眼腫瘍、眼腫瘍の放射線治療に伴う黄斑浮腫、甲状腺眼症、若しくは角膜血管新生の治療用又は予防用医薬組成物。
〔８１〕滲出型加齢黄斑変性（ポリープ状脈絡膜血管症と網膜血管腫状増殖を含む）、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜症、病的近視における脈絡膜新生血管、未熟児網膜症、血管新生緑内障、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫、網膜色素線条における脈絡膜新生血管、特発性脈絡膜新生血管、眼腫瘍、眼腫瘍の放射線治療に伴う黄斑浮腫、甲状腺眼症、若しくは角膜血管新生の治療または予防方法であって、その治療または予防を必要とする対象に、前記〔１〕～〔７７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、治療又は予防方法。
〔８２〕滲出型加齢黄斑変性（ポリープ状脈絡膜血管症と網膜血管腫状増殖を含む）、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜症、病的近視における脈絡膜新生血管、未熟児網膜症、血管新生緑内障、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫、網膜色素線条における脈絡膜新生血管、特発性脈絡膜新生血管、眼腫瘍、眼腫瘍の放射線治療に伴う黄斑浮腫、甲状腺眼症、若しくは角膜血管新生の治療又は予防に使用されるための前記〔１〕～〔７７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔８３〕滲出型加齢黄斑変性（ポリープ状脈絡膜血管症と網膜血管腫状増殖を含む）、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜症、病的近視における脈絡膜新生血管、未熟児網膜症、血管新生緑内障、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫、網膜色素線条における脈絡膜新生血管、特発性脈絡膜新生血管、眼腫瘍、眼腫瘍の放射線治療に伴う黄斑浮腫、甲状腺眼症、若しくは角膜血管新生の治療用又は予防用医薬の製造のための、前記〔１〕～〔７７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
〔８４〕角膜血管新生が、外傷性、真菌もしくは細菌もしくはバクテリアの感染、化学的熱傷、スティーヴンス・ジョンソン症候群、移植拒絶反応、瘢痕性類天疱瘡、翼状片、テリエン周辺角膜変性、角膜上皮幹細胞疲弊症、コンタクトレンズ装用、シェーグレン症候群、春季カタル、アトピー性角結膜炎、巨大乳頭性結膜炎、ベーチェット病、ぶどう膜炎、白内障手術、又は眼腫瘍に由来するものである、前記〔８０〕～〔８３〕のいずれか一項に記載の治療用又は予防用医薬組成物、化合物若しくはその医薬的に許容される塩、方法、又は使用。
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は、VEGFに結合することができ、病的な血管新生や血管透過性亢進を阻害するのに有用であり得る。したがって、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は、種々の疾患、特に眼疾患の治療又は予防に有用であり得る。
また、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は、抗VEGF抗体とは異なり生物学的手法によって製造される必要はないため、抗VEGF抗体よりも経済的な観点から有利である。
VEGF誘発網膜血管透過性亢進モデルにおける、試験化合物（実施例３０（Ex.30）、実施例２９（Ex.29）及び実施例２８（Ex.28））の網膜血管透過性抑制効果を示すグラフである。試験化合物のウサギへの投与３日後に、VEGFを投与した例であり、無処置正常動物（Normal）及び基剤投与群（PBS）の結果とともに、試験化合物処置群の結果を示している。***：p<0.001。 VEGF誘発網膜血管透過性亢進モデルにおける、試験化合物（実施例３０（Ex.30）、実施例２９（Ex.29）及び実施例２８（Ex.28））の網膜血管透過性抑制効果を示すグラフである。試験化合物のウサギへの投与１２日後に、VEGFを投与した例であり、無処置正常動物（Normal）及び基剤投与群（PBS）の結果とともに、試験化合物処置群の結果を示している。***：p<0.001、*：p<0.05。 VEGF誘発網膜血管透過性亢進モデルにおける、試験化合物（実施例３２（Ex.32）、実施例３４（Ex.34）及び実施例３３（Ex.33））の網膜血管透過性抑制効果を示すグラフである。試験化合物のウサギへの投与３日後に、VEGFを投与した例であり、無処置正常動物（Normal）及び基剤投与群（PBS）の結果とともに、試験化合物処置群の結果を示している。**：p<0.01。 VEGF誘発網膜血管透過性亢進モデルにおける、試験化合物（実施例３２（Ex.32）、実施例３４（Ex.34）及び実施例３３（Ex.33））の網膜血管透過性抑制効果を示すグラフである。試験化合物のウサギへの投与１２日後に、VEGFを投与した例であり、無処置正常動物（Normal）及び基剤投与群（PBS）の結果とともに、試験化合物処置群の結果を示している。**：p<0.01。 試験化合物（実施例３０（Ex.30）、実施例２９（Ex.29）及び実施例２８（Ex.28））のウサギ単回硝子体内投与後の眼組織中濃度を示すグラフである。 試験化合物（実施例３１）のウサギ単回硝子体内投与後の眼組織中濃度を示すグラフである。 試験化合物（実施例３２（Ex.32）、実施例３４（Ex.34）及び実施例３３（Ex.33））のウサギ単回硝子体内投与後の眼組織中濃度を示すグラフである。
本明細書において、アミノ酸は、アミノ基とカルボキシ基を含む有機化合物であり、天然アミノ酸（タンパク質性アミノ酸ともいう）であっても非天然アミノ酸（非タンパク質性アミノ酸ともいう）であってもよい。天然アミノ酸とは、天然に存在する未修飾のアミノ酸を意味する。また、アミノ酸は、特に断らない限り、L体であってもD体であってもよい。近年、D体であっても天然に存在するものも見つかっており、本明細書においては、特に断らない限り、アミノ酸はL体でもD体でもDL体（ラセミ体）であってもよい。好ましくは、別途規定しない限り、L体が好ましい。また、アミノ酸は、好ましくはα－、β－またはγ－アミノ酸、あるいはホモアミノ酸であり、より好ましくはα－アミノ酸である。またこれらのアミノ酸に２以上のアミノ基が存在する場合（例えば、アルギニン、リシン、２、３-ジアミノプロピオン酸（Dap）等）、２以上のカルボキシ基が存在する場合（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、または反応性官能基が存在する場合（例えば、システイン、セリン、チロシン、グルタミン、ヒスチジン、トリプトファン等）、本発明で使用されるアミノ酸は、ペプチドの形成に関与しないアミノ基、カルボキシ基および／または反応性官能基が、保護および／または修飾されたアミノ酸も含む。
また、例えば芳香族アミノ酸のベンゼン環の水素原子がハロゲンや他の分子に置換されているアミノ酸（F4F、F3C等）や、分子の一部にPEGなどの高分子が付加されているアミノ酸（PEG導入Lys等）、ペプチド結合を形成するアミノ基の窒素原子上にメチル基などのアルキル基をもつN-アルキルアミノ酸（N-メチルアミノ酸等）など、天然アミノ酸の一部が置換、挿入等されたアミノ酸も含まれる。
本明細書においては、アミノ酸の表記として、表１に示される三文字表記又は一文字表記を用いる場合がある。
Figure 2023156531000026
そのほか、非天然アミノ酸として、本明細書中に記載するものを下記表２に例示する。
Figure 2023156531000027
Dpは、D-Proを意味し、dpともいう。
本明細書、特に下記の代表的な実施例に使用した略語は、当業者には周知である。使用された幾つかの略語は次のとおりである。
Boc: tert-ブチルオキシカルボニル
ClAc: クロロアセチル
ClAcOSu: N-(クロロアセトキシ)スクシンイミド (CAS番号 27243-15-8)
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-７-ウンデセン (CAS番号 6674-22-2)
DIPCI: N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
Dmb: 2,4-ジメトキシベンジル
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルフォキシド
DODT: 3,6-ジオキサ-1,8-オクタン-ジチオール (CAS番号 14970-87-7)
Fmoc: 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HOAt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOSu: N-ヒドロキシスクシンイミド
Da: ダルトン (統一原子質量単位)
M: モーラー (単位)
mL: ミリリットル (単位)
min: 分 (単位)
Me: メチル
Mmt: モノメトキシトリチル
Mpe: 3-メチルペント-3-イル
Mtt: モノメチルトリチル
NHS: N-ヒドロキシスクシニミド
Pbf: 2,2,4,6,7-ペンタメチル-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
PEG: ポリエチレングリコール
Pmc: 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
tBu, tert-Bu: ターシャリーブチル
TFA: トリフルオロ酢酸
TIS: トリイソプロピルシラン
Tr（tr）: 保持時間
Trt: トリチル
なお、本明細書に記載のペプチド構造を有する化合物において、アミノ酸とは、アミノ酸残基を意味する。
本明細書において、置換基の定義における炭素の数を、例えば、「C1－C4」等と表記する場合もある。具体的には、「C1－C4アルキル」なる表記は、炭素数１～４のアルキル基と同義である。
本明細書において、「ハロゲン原子」及び「ハロ」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
本明細書において、「アルキル基」とは直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「C1－C4アルキル基」は、炭素原子を１～４個有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。「C1－C4アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
本明細書において、「アミノで置換されているアルキル基」とは、アルキル基のいずれかの水素原子が、アミノ基（NH2-）で置換されているアルキル基を意味し、「アミドで置換されているアルキル基」は、アルキル基のいずれかの水素原子が、アミド基（H2NC(=O)-）で置換されているアルキル基を意味する。「グアニジノで置換されているアルキル基」は、アルキル基のいずれかの水素原子が、グアニジノ基（H2N-C(＝NH)-NH-）で置換されているアルキル基を意味する。
「ヒドロキシフェニル」とは、ｐ－、о－、ｍ－のいずれかの位置にヒドロキシ基が結合しているフェニル基を意味し、「ヒドロキシフェニルで置換されているアルキル基」とは、アルキル基のいずれかの水素原子が、ヒドロキシフェニルで置換されているアルキル基を意味する。
本発明の化合物は、下記式（I）で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
Figure 2023156531000028
 式（I）中、Peptide Aは、式(A)
Figure 2023156531000029
 で表され、式(A)中の各基は以下のとおりである。
R1、R2、R3、R21、R22、R23、R31、R32及びR33は、同一又は相異なっていてもよく、水素原子又はハロゲン原子である。好ましくは、R1、R2、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3が、水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは、R1、R2、R3、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子である。
R4は、アミドで置換されていてもよいC1－C4アルキル基であり、好ましくは、R4は、アミドで置換されていてもよいC2－C3アルキル基である。
R5は、アミノ、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC1－C4アルキル基であり、好ましくは、R5は、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C3アルキル基である。
R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基であり、R7は、水素原子又はメチル基である。
R8は、水素原子又はC1－C4アルキル基であり、好ましくはC3－C4アルキル基である。
R9は、置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基であり、前記置換基は、アミノ、アミド、グアニジノ、及び、アミノ又はグアニジノで置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される。R9は、好ましくは、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基である。
R10は、アミノ、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C4アルキル基であり、好ましくは、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基である。
R11は、イミダゾリルで置換されていてもよいC1－C3アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル又はイミダゾリルプロピル）であり、かつR12は水素原子であるか、或いはR11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成している。好ましくは、R11は、C1－C3アルキル基（より好ましくはメチル）であり、かつR12は水素原子であるか、或いはR11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成している。ここで、５員環は、好ましくは飽和５員環であり、より好ましくはピロリジン環である。また、当該５員環を構成する、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来するものが好ましい。また、置換基であるイミダゾリルは、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル又は４－イミダゾリルであり得、好ましくは４－イミダゾリルである。
R14及びR15は、同一又は相異なっていてもよく、水素原子又はC1－C4アルキル基であり、好ましくは、ともに水素原子である。
R16は、カルボキシルで置換されているC1－C4アルキル基であり、好ましくは、カルボキシルで置換されているC1－C2アルキル基である。
Zは単結合であるか、又は1～9個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、アミノ酸の数は１～５個程度が好ましく、より好ましくは、１～３個程度である。Zとしては、特に制限はないが、例えば、単結合、GlyやGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～８（好ましくは１～４、より好ましくは1～２）の整数を示す））が挙げられる。
AA’は、任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示す。AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基であり、反応基を有するアミノ酸は、天然のアミノ酸であればLysが好ましく、反応基を有しないアミノ酸は、天然のアミノ酸であればGlyが好ましい。Xが置換されていてもよい２価の炭化水素基を表す場合には、AA’は反応基を有するアミノ酸が好ましい。反応基を有するアミノ酸とは、例えば、２以上のアミノ基が存在するアミノ酸、２以上のカルボキシ基が存在するアミノ酸、または反応性官能基が存在するアミノ酸等が例示できる。
RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味する。
Ryが結合子である場合、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す。
Rxが結合子である場合、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、n―ブチル基、tert-ブチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、（3-メチルペント-3-イル基（Mpe）、アリル（Allyl）、ジ-tert-ブチルイソブチルシリル基（ＢＩＢＳ）、4-｛N-[1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン）-3-メチルブチル］-アミノ｝ベンジル（Dmab）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。カルボキシ基の保護基は、明細書中記載の特定の態様においても同様である。
AA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基としては、例えば、上記カルボキシ基の保護基に加え、tert-ブチルオキシカルボニル基（Boc）、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）、2,2,4,6,7-ペンタメチル-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル基（Pbf）、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル基（Pmc）、トリチル基（Trt）、ベンジルオキシカルボニル基、3-メチルペント-3-イル（Mpe）、アリルオキシカルボニル基（Alloc）、4-メトキシトリチル基 (Mmt）、4,4-ジメチル-2,6-ジシクロヘキシ-1-イリデン）-3-メチルブチル(ivDde) 等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。AA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基は、明細書中記載の特定の態様においても同様である。
式（I）中の各基は以下のとおりである。
Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、又は
Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(A)で表されるPeptide Aである。YがPeptide Aである場合、YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。
置換されていてもよい２価の炭化水素基は、飽和であっても不飽和であってもよく、直鎖状であっても分枝していてもよい。また、置換されていてもよい２価の炭化水素基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びリン原子から選択されるヘテロ原子を炭化水素主鎖中に含んでもよく、脂肪族環式構造及び／又は芳香族環式構造を主鎖中に含んでもよい。このような脂肪族環式構造及び／又は芳香族環式構造中に、酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びリン原子から選択されるヘテロ原子を含んでもよい。
置換されていてもよい２価の炭化水素基は、エーテル結合、エステル結合、チオエーテル結合、アルキルアミノ結合、リン酸エステル結合、アミド結合、カルボニル基、スルホニル基、及び／又はスルフィニル基を含んでもよく、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ハロアルキニル基、アミノ基、グアニジノ基、アミド基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、スルファニル基、ニトロ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていてもよい。
例えば、置換されていてもよい２価の炭化水素基は、
（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖（例えば、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンを含む）、
（ii）ポリエーテル鎖（例えば、50～90000程度の平均分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖）（好ましくは、平均分子量が5000～80000程度のポリエチレングリコール鎖、より好ましくは平均分子量が10000～40000 程度のポリエチレングリコール鎖である。）、
（iii）ポリオール鎖（例えば、グルコース、マンノース、マルトース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ジグルクロン酸およびマルツロン酸等の糖類から構成されるもの）、
（iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖（例えば、同一又は相異なった2以上の任意の芳香族炭化水素化合物又は芳香族複素環化合物から構成されるものであって、当該芳香族炭化水素化合物又は芳香族複素環化合物としては以下のものが例示できる）
Figure 2023156531000030
 （式中、X1は、それぞれ独立に、酸素原子、硫黄原子（当該硫黄原子は酸化されていてもよい）及びNHからなる群から選択され、
nは、1～2000の整数であり、
芳香族複素環化合物においてその種類やヘテロ原子置換位置は任意である。）
（v）
Figure 2023156531000031
 （式中の-OHは、ナトリウム等のアルカリ金属との塩の形態であってもよく、nは、1～2000の整数である。）などのポリリン酸エステル鎖、
（vi）
Figure 2023156531000032
 （式中、nは、1～2000の整数である。）などのポリチオエーテル鎖、
（vii）
Figure 2023156531000033
 などの繰り返し構造を有するポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖、
（viii）
Figure 2023156531000034
 （式中、nは、1～2000の整数である。）などのアミノエーテル鎖、又は
それらの組合せであり得る。
なお、本明細書において、平均分子量は、特段断らない限り、数平均分子量を意味する。
好ましくは、置換されていてもよい２価の炭化水素基は、ポリエーテル鎖（より好ましくはポリエチレングリコール鎖）、置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖、ポリオール鎖又はそれらの組合せであり、より好ましくは、ポリエチレングリコール鎖を含む。例えば、置換されていてもよい２価の炭化水素基は、以下の構造（グループ（a）～（e））から選択され得る。なお構造式中の各基で表される硫黄原子は酸化されていてもされていなくても良い。
グループ（a）
Figure 2023156531000035
 グループ（b）
Figure 2023156531000036
 グループ（c）
Figure 2023156531000037
 グループ（d）
Figure 2023156531000038
 グループ（e）
Figure 2023156531000039
 （グループ（a）～（e）の各式中、
RL1及びRL2は、それぞれ独立に、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C11アルキレン基であり、
X1は、それぞれ独立に、酸素原子、硫黄原子及びNHからなる群から選択され、
X2は、それぞれ独立に、CH又は窒素原子であり、
X3は、それぞれ独立に、CH2、酸素原子、硫黄原子及びNHからなる群から選択され
nは、1～2000の整数であり、
pは、0又は1である。）
グループ（a）としては、好ましくは以下のグループ（ａ’）から選択される。
Figure 2023156531000040
 （各式中、RL1、RL2、n及びpは、上述のとおりである。）
本発明の化合物の一態様としては、PeptideAが下記式（A’）：
Figure 2023156531000041
 （各置換基は、上記定義と同じ。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の一態様として、化合物（I）において、式（A）で表される（又は式（A’）で表される）Peptide Aの式中、
R1、R2、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3が、水素原子又はハロゲン原子であり、（より好ましくは、R1、R2、R3、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子であり）
R4は、アミドで置換されていてもよいC2－C3アルキル基であり、
R5は、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C3アルキル基であり、
R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基であり、
R7は、水素原子又はメチル基であり、
R8は、C3－C4アルキル基であり、
R9は、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基であり、
R10は、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基であり、
R11は、C1－C3アルキル基（より好ましくはメチル）であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成してもよく、ここで、当該５員環は飽和５員環（より好ましくはピロリジン環）であって、当該５員環を構成する、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来し、
R14及びR15は、ともに水素原子であり、
R16は、カルボキシルで置換されているC1－C4アルキル基であり、
Zは単結合であるか、又は1～５個（好ましくは1～3個）のアミノ酸からなるアミノ酸配列（好ましくは、Zは、単結合、Gly又はGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～４（好ましくは１～２）の整数を示す）））を示し、
AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸（好ましくは、反応基を有する場合はLys、又は反応基を有しない場合はGly）からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
Rxが結合子である場合には、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示し、Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、
Ryが結合子である場合には、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、Xは、上記グループ（a）～（e）で示される２価の炭化水素基（より好ましくは、上記グループ（ａ’））から選択され、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(A)で表されるPeptide Aである。YがPeptide Aである場合、YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。
また、一態様として、本発明の化合物は、
Figure 2023156531000042
 （各置換基は、上記定義と同じ。なお、これは、式（A）中のRxが結合子であり、RyがAA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基であり、かつ式（I）中のXが単結合であり、YがOH、NH2又はORaである態様である。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。より具体的には、
下記式
Figure 2023156531000043
 （各置換基は、上記定義と同じ。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよいし、下記式
Figure 2023156531000044
 （各置換基は、上記定義と同じ。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。
また、下記式
Figure 2023156531000045
 （各置換基は、上記定義と同じ。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよいし、下記式
Figure 2023156531000046
 （各置換基は、上記定義と同じ。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。
また、一態様として、本発明の化合物は、下記式
Figure 2023156531000047
 （R1～R12、R14、R15、R16、R21、R22、R23、R31、R32、R33、Z、AA’及びRxは、上記定義と同じであり、
RLは、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
R13は、C1－C4アルキル基であり、
nは、1～2000の整数である。
なお、これは、式（A）中のRyが結合子であり、RxがOH、NH2又はORaであり、かつ式（I）中のXが置換されていてもよい２価の炭化水素基であり、YがC1－C4アルキル基である態様である。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。なお、この場合、AA’は反応基を有するアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基が好ましい。より具体的には、下記式
Figure 2023156531000048
 （各置換基は、上記定義と同じ。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよいし、下記式
Figure 2023156531000049
 （各置換基は、上記定義と同じ。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。
また、一態様として、本発明の化合物は、下記式
Figure 2023156531000050
 （各置換基は、上記定義と同じ。なお、ｎは20～2000の整数を示す。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよいし、下記式
Figure 2023156531000051
 （各置換基は、上記定義と同じ。なお、ｎは20～2000の整数を示す。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。
また、上記一般式中のポリエーテル鎖は、上記グループ(a)で示される炭化水素基のいずれかに置換されていてもよい。
また、一態様として、本発明の化合物は、下記式
Figure 2023156531000052
（各置換基は、上記定義と同じ選択肢から選択されるが、式中において同一の記号で表される各置換基はそれぞれ独立に選択される。なお、これは、式（A）中のRyが結合子であり、RxがOH、NH2又はORaであり、かつ式（I）中のXが置換されていてもよい２価の炭化水素基であり、Yが式(A)で表されるPeptide Aである態様である。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。なお、この場合、AA’は反応基を有するアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基が好ましい。また、上記一般式中のポリエーテル鎖は、上記グループ(a)で示される炭化水素基のいずれかに置換されていてもよい。
本発明の化合物は、式（II）
Figure 2023156531000053
 で表されるアミノ酸配列からなるペプチドのAA20のカルボキシ基と、アミノ基を含む化合物の前記アミノ基とがアミド結合した構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩として表すこともできる。
式（II）中の各基は以下のとおりである。
AA1は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、Pheであり、好ましくは、Phe（非置換）又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPhe（より好ましくはPhe（非置換））である。
AA2は、Ala、Val、Leu、Ile、Asn又はGlnであり、好ましくは、Val又はGlnである。
AA3は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、Trpであり、好ましくは、Trp（非置換）である。
AA4は、Lys、Arg、Asn又はGlnであり、好ましくは、Arg又はGlnである。
AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrである。
AA6は、Glyである。
AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrである。
AA8は、Argである。
AA9は、ベンゼン環に結合した水酸基の水素原子がC1－C4アルキル基で置換されていてもよい、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、好ましくは、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrである。
AA10は、Glyである。
AA11は、Gly、Ala、Val、Leu又はIleであり、好ましくは、Val又はIleである。
AA12は、Ala、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg、Lys又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されていてもよいPheであり、好ましくは、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されていてもよいPhe（より好ましくは、Leu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPhe）である。
AA13は、Glyである。
AA14は、Asn、Gln、Tyr、Arg又はLysであり、好ましくは、Asn、Tyr又はArgである。
AA15は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいTrpであり、好ましくは、Trp（非置換）である。
AA16は、ベンゼン環に結合した水酸基の水素原子がC1－C4アルキル基で置換されていてもよい、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、好ましくは、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrである。
AA17は、Asp又はGluであり、好ましくは、Aspである。
AA18は、Glyである。
AA19は、Pro又はアミノ基の水素原子がメチル若しくはイミダゾリルエチルで置換されているGlyであり、好ましくは、Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGlyである。より好ましくは、D-Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGlyである。
AA20は、Cysである。
-C(O)CH2S-は、AA1のN末端が、-C(O)CH2-を介してAA20の側鎖におけるスルファニル基に由来する硫黄原子と結合していることを表す。
本発明の一態様としては、式（II）（式（II）において、
AA1は、Phe又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPheであり（より好ましくはPhe）であり、
AA2は、Val又はGlnであり、
AA3は、Trpであり、
AA4は、Arg又はGlnであり、
AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA6は、Glyであり、
AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA8は、Argであり、
AA9は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA10は、Glyであり、
AA11は、Val又はIleであり、
AA12は、Leu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPheであり、
AA13は、Glyであり、
AA14は、Asn、Tyr又はArgであり、
AA15は、Trpであり、
AA16は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA17は、Aspであり、
AA18は、Glyであり、
AA19は、Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly（好ましくは、D-Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly）であり、
AA20は、Cysであり、
-C(O)CH2S-は、AA1のN末端が、-C(O)CH2-を介してAA20の側鎖におけるスルファニル基に由来する硫黄原子と結合していることを表す）で表されるアミノ酸配列からなるペプチドのAA20のカルボキシ基と、アミノ基を含む化合物の前記アミノ基とがアミド結合した構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩である。
また、上記の式（ＩＩ）にて表されるアミノ酸配列については、当該アミノ酸配列に含まれる１又は複数のアミノ酸が、欠失、置換、付加及び／又は挿入されたアミノ酸配列であってもよい。特には、上記の式（ＩＩ）にて表されるアミノ酸配列において、当該アミノ酸配列に含まれる１又は複数のアミノ酸が、欠失、置換、付加及び／又は挿入されたアミノ酸配列であって、後述のとおりVEGFとVEGF受容体との結合を阻害する活性を有するものであってもよい。
より具体的には、式(II)の化合物は、下記式（IIa）：
Figure 2023156531000054
 で表されてもよく、Peptide Bは、下記式（II’）：
Figure 2023156531000055
 で表される。
式（II’）中の各基は以下のとおりである。
AA1～AA20は、上記定義と同じである。
Zは単結合であるか、又は1～9個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、アミノ酸の数は１～５個程度が好ましく、より好ましくは、１～３個程度である。Zとしては、特に制限はないが、例えば、単結合、GlyやGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～８（好ましくは１～４、より好ましくは1～２）の整数を示す））が挙げられる。
AA’は、任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示す。AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基であり、反応基を有するアミノ酸は、天然のアミノ酸であればLysが好ましく、反応基を有しないアミノ酸は、天然のアミノ酸であればGlyが好ましい。Xが置換されていてもよい２価の炭化水素基を表す場合には、AA’は反応基を有するアミノ酸が好ましい。
RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味する。
Ryが結合子である場合、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す。
Rxが結合子である場合、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す。
なお、カルボキシ基の保護基や、AA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基は、上記記載のとおりである。
式（IIa）中の各基は以下のとおりである。
Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、又は
Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(II’)で表されるPeptide Bである。YがPeptide Bである場合、YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。
なお、カルボキシ基の保護基、置換されていてもよい２価の炭化水素基は、上記記載のとおりである。
本発明の一態様として、式(IIa)で表される化合物において、
AA1は、Pheであり、
AA2は、Val又はGlnであり、
AA3は、Trpであり、
AA4は、Arg又はGlnであり、
AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA6は、Glyであり、
AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA8は、Argであり、
AA9は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA10は、Glyであり、
AA11は、Val又はIleであり、
AA12は、Leu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPheであり、
AA13は、Glyであり、
AA14は、Asn、Tyr又はArgであり、
AA15は、Trpであり、
AA16は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
AA17は、Aspであり、
AA18は、Glyであり、
AA19は、Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly（好ましくは、D-Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly）であり、
AA20は、Cysであり、
-C(O)CH2S-は、AA1のN末端が、-C(O)CH2-を介してAA20の側鎖におけるスルファニル基に由来する硫黄原子と結合していることを表し、
Zは単結合であるか、又は1～５個（好ましくは1～3個）のアミノ酸からなるアミノ酸配列（好ましくは、Zは、単結合、Gly又はGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～４（好ましくは1～２）の整数を示す）））を示し、
AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸（好ましくは、反応基を有する場合はLys、又は反応基を有しない場合はGly）からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
Rxが結合子である場合には、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示し、Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、
Ryが結合子である場合には、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、Xは、上記グループ（a）～（e）で示される２価の炭化水素基（より好ましくは、上記グループ（ａ’））から選択され、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(II’)で表されるPeptide Bである。YがPeptide Bである場合、YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。
また、上記の式（ＩＩ）にて表されるアミノ酸配列については、当該アミノ酸配列に含まれる１又は複数のアミノ酸が、欠失、置換、付加及び／又は挿入されたアミノ酸配列であってもよい。欠失、置換、付加及び／又は挿入されるアミノ酸の数は1個以上でありその数は特に限定されないが、例えば、好ましくは1～10個、より好ましくは6、5、4、3、2、1個である。
上記の式（II）にて表されるアミノ酸配列において１個以上のアミノ酸残基が欠失、置換、付加及び／又は挿入されたとは、同一配列中の任意、かつ１もしくは複数のアミノ酸配列中において、１又は複数のアミノ酸残基の欠失、置換、付加及び／又は挿入があることを意味する。また、欠失、置換、付加及び／又は挿入がそれぞれ同時に生じる場合もあり、置換、挿入又は付加されるアミノ酸残基は天然型と非天然型いずれの場合もある。
アミノ酸の置換は、公知のアミノ酸への置換を意味し、好ましくは保存的アミノ酸置換である。「保存的アミノ酸置換」は、類似した化学的性質（例えば、電荷または疎水性）を伴う側鎖Ｒ基を有する別のアミノ酸残基によって、アミノ酸残基が置換された置換である。類似した化学的性質を伴う側鎖を有するアミノ酸基の例には、１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシン；２）脂肪族ヒドロキシル側鎖：セリンおよびスレオニン；３）アミド含有側鎖：アスパラギンおよびグルタミン；４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン；５）塩基性側鎖：リシン、アルギニン、およびヒスチジン；６）酸性側鎖：アスパラギン酸およびグルタミン酸；ならびに７）イオウ含有側鎖：システインおよびメチオニンが含まれる。保存的アミノ酸置換基は、例えば、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン－トリプトファン、リシン－アルギニン、アラニン－バリン、グルタミン酸－アスパラギン酸、およびアスパラギン－グルタミンである。また、前述のアミノ酸は、天然型アミノ酸であっても良く、非天然型アミノ酸であってもよい。
また、本発明の化合物は、式（ＩＩ）で表されるアミノ酸配列において、１又は複数のアミノ酸が、欠失、置換、付加及び／又は挿入されたアミノ酸配列を含むペプチドであって、当該ペプチドが、環状構造を有し、かつVEGFに結合することができる、前記化合物であってよい。
なお、本明細書において環状化（大環状化）とは、１つのペプチド内において、１アミノ酸以上離れた２つのアミノ酸が直接に、又はリンカー等を介して間接的に結合し、分子内に環状の構造を作ることを意味する。環状化は、公知の方法によって行うことができるが、例えば本明細書にて開示されている方法や、国際公開第２０１６／０６３９６９号に記載された方法に従って行うことができる。
本明細書においてVEGF結合ペプチド、VEGFに結合することが出来るペプチドとは、VEGFと結合可能なペプチドを意味する。VEGFと結合可能であるか否かは、当業者が公知の方法に従って確認することができる。直接的な結合を確認する方法であっても、競合阻害等間接的な確認方法であっても良い。
本発明の一態様としては、本発明の化合物は、下記式
Figure 2023156531000056
 （各置換基は、上記定義のとおりである。なお、これは、式（II’）中のRxが結合子であり、RyがAA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基であり、かつ式（IIa）中のXが単結合であり、YがOH、NH2又はORaである態様である。）で表される、化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。また、Z-AA'(Ry)-CO-YがGly-Y又はGly-Lys-Yであってもよい。
また、別の態様としては、
下記式
Figure 2023156531000057
（式中、AA1～AA20、Z、AA’及びRxは、上記定義のとおりであり、
RLは、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
R13は、C1－C4アルキル基であり、
nは、1～2000の整数である。
なお、これは、式（II’）中のRyが結合子であり、RxがOH、NH2又はORaであり、かつ式（IIa）中のXが置換されていてもよい２価の炭化水素基であり、YがC1－C4アルキル基である態様である。）
で表される、化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。なお、この場合、AA’は反応基を有するアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基が好ましい。
また、下記記載の構造式で表される、
Figure 2023156531000058
 （式中、AA1～AA20、Z、AA’及びRxは、上記定義のとおりであり、AA1～AA20、Z、AA’及びRxは、それぞれ、同一又は相異なっていてもよく、
RLは、同一又は相異なっていてもよく、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
nは、1～2000の整数である。
なお、これは、式（II’）中のRyが結合子であり、RxがOH、NH2又はORaであり、かつ式（IIa）中のXが置換されていてもよい２価の炭化水素基であり、Yが式(II’)で表されるPeptide Bである態様である。）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。なお、この場合、AA’は反応基を有するアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基が好ましい。
本発明の化合物の具体的な態様として、以下のものが例示できる。
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１の化合物）
Figure 2023156531000059
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２の化合物）
Figure 2023156531000060
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-グルタミニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例３の化合物）
Figure 2023156531000061
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例４の化合物）
Figure 2023156531000062
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例５の化合物）
Figure 2023156531000063
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例６の化合物）
Figure 2023156531000064
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例７の化合物）
Figure 2023156531000065
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例８の化合物）
Figure 2023156531000066
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例９の化合物）
Figure 2023156531000067
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１０の化合物）
Figure 2023156531000068
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１１の化合物）
Figure 2023156531000069
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１２の化合物）
Figure 2023156531000070
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１３の化合物）
Figure 2023156531000071
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１４の化合物）
Figure 2023156531000072
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-チロシル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１５の化合物）
Figure 2023156531000073
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１６の化合物）
Figure 2023156531000074
・N-メルカプトアセチル-L-3-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１７の化合物）
Figure 2023156531000075
・N-メルカプトアセチル-L-3-クロロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１８の化合物）
Figure 2023156531000076
・N-メルカプトアセチル-L-4-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１９の化合物）
Figure 2023156531000077
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２０の化合物）
Figure 2023156531000078
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２１の化合物）
Figure 2023156531000079
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２２の化合物）
Figure 2023156531000080
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２３の化合物）
Figure 2023156531000081
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２４の化合物）
Figure 2023156531000082
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２５の化合物）
Figure 2023156531000083
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２６の化合物）
Figure 2023156531000084
また、本発明の化合物の具体的な態様として、Xが、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、当該炭化水素基がポリエチレングリコール鎖を含む場合の以下の化合物も例示できる。
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２７の化合物）
Figure 2023156531000085
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=800-1100) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２８の化合物）
Figure 2023156531000086
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２９の化合物）
Figure 2023156531000087
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=200-275) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例３０の化合物）
Figure 2023156531000088
さらに、本発明の化合物の具体的な態様として、Xが、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、当該炭化水素基がポリエチレングリコール鎖を含み、かつYが環状ペプチド構造を含む場合の以下の化合物も例示できる。
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2（実施例３１の化合物）
Figure 2023156531000089
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2（実施例３２の化合物）
Figure 2023156531000090
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2（実施例３３の化合物）
Figure 2023156531000091
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2（実施例３４の化合物）
Figure 2023156531000092
本発明の化合物は、塩の形態をとっていてもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられる。アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミン等との塩が挙げられる。本化合物の塩としては、例えば、酢酸塩が好ましい。
また、本化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。溶媒和物としては、エタノール、酢酸、アセトン、２－プロパノール、酢酸エチル、２－ブタノール、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ヘプタン、N,N－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサン、トルエン、エタノールが挙げられるが、これに限定されない。
本発明の化合物は、VEGFとVEGF受容体との結合を阻害する活性を有し得る。本発明の化合物によりVEGF受容体との結合が阻害されるVEGFは、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、及び／又は胎盤増殖因子（PIGF）であり得、好ましくはVEGF-Aである。本発明の化合物によりVEGF受容体との結合が阻害されるVEGF-Aのうち、ヒトVEGF-Aとしては、VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189、及び／又はVEGF206が挙げられ、好ましくは、本発明の化合物は、VEGF121及び／又はVEGF165のVEGF受容体との結合を阻害する。
本発明の化合物によりVEGFとの結合が阻害されることとなるVEGF受容体は、特に限定されないが、好ましくは、VEGFR1又はVEGFR2である。
また、本発明の化合物は、一態様において、以下のアミノ酸配列を有してもよく、以下のアミノ酸配列は式（I）中のPeptide A又は式（IIa）中のPeptide Bのアミノ酸配列に対応し得る。
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号１）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V Q G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号２）
Ac-F V W Q MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号３）
Ac-F Q W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号４）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号５）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I F4G G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号６）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号７）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I R G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号８）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号９）
Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１０）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１１）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I F4G G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１２）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１３）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I R G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１４）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G Y W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１５）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１６）
Ac-F3F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１７）
Ac-F3C V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１８）
Ac-F4F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１９）
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２０）
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I R G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２１）
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I Q G R W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２２）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号２３）
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I R G R W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２４）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２５）
Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２６）
一態様において、本発明の化合物は、配列番号１で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号２で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号３で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号４で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号５で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号６で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号７で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号８で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号９で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号１０で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号１１で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号１２で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号１３で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号１４で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号１５で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号１６で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号１７で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号１８で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号１９で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号２０で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号２１で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号２２で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号２３で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号２４で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号２５で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
一態様において、本発明の化合物は、配列番号２６で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
また、本発明の化合物の一態様において、好ましくは、化合物は上記したいずれかのアミノ酸配列同一性を有する配列を含み、かつ上記したとおりVEGFとVEGF受容体との結合を阻害する活性を有する。
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物の製造は公知の方法で実施することができる。具体的には、本発明の化合物は、ペプチドを含む化合物であり、化学合成によって製造することができる。このような化学合成において使用される原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、固相樹脂、及び溶媒は、市販品を用いてもよく、もしくは当業者にて有機化学的手法を用いて合成することもできる。なお、保護基を含むアミノ酸は、例えば、市販品をそのまま用いることができる。
本発明の化合物について、化学合成されたペプチドの構造決定は、例えば、目的配列に従って用いたアミノ酸と必要に応じて用いたビルディングブロックを考慮し計算された分子量を、質量スペクトル分析法におけるＥＳＩ－ＭＳ（＋）により確認することにより行うことができる。なお、”ＥＳＩ－ＭＳ（＋）”とは、正イオンモードで実施したエレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析法を示す。検出される質量は、“ｍ／ｚ”単位表記によって報告される。なお、分子量がおおよそ1000より大きい化合物は、2価イオンまたは3価イオンとして検出され得る。
化学合成される本発明の化合物の同定は、例えば、以下のいずれかの分析方法にて得られた保持時間により行うことができる。
分析条件A
カラム： Kinetex EVO C18 2.6μm, 2.1 ID x 150 mm, 100 Å
移動相： A = 0.025% TFA in H2O； B = 0.025% TFA in CH3CN
温度： 60 ℃
流速： 0.25 mL/min
分析条件B
カラム： Kinetex EVO C18 2.6μm, 2.1 ID x 150 mm, 100 Å
移動相： A = 0.025% TFA in H2O； B = 0.025% TFA in CH3CN
温度： 60 ℃
流速： 0.5 mL/min
分析条件C
カラム： Kinetex EVO C18 2.6μm, 2.1 ID x 150 mm, 100 Å
移動相： A = 0.025% TFA in H2O； B = 0.025% TFA in CH3CN
温度： 40 ℃
流速： 0.25 mL/min
いずれの分析条件においても、グラジエント条件は当業者の知識に基づき適宜設定し得るが、例えば、グラジエント条件として、移動相Bの初期濃度－最終濃度(ともに%)と要する時間(min)で、下記実施例に記載のとおり設定し得る。
検出には市販の機器を用いればよく、検出器は当業者が適宜選択することができる。例えば、市販のPDA検出器を用いることができ、検出波長は、例えば、225 nmとし得る。
（１）ペプチド部分の合成
本発明の化合物のペプチド部分は、液相又は固相にて合成することができる。本発明の化合物のペプチド部分の合成において、固相樹脂におけるペプチド鎖の伸長は、市販の樹脂を用いることができ、例えば、渡辺化学工業株式会社により販売されている樹脂（Sieber amide resin等）を用い、ペプチド固相合成で通常用いられるペプチドカップリング反応条件とFmoc除去反応条件下で行うことができる。ペプチド鎖の伸長反応は、市販の自動合成機、例えば、CEM社のLiberty BlueやLiverty blue HTを使用することができ、製造元のマニュアルに従い行うことができる。なお、本明細書においては、アミノ酸残基の数え方として、N末端がClAc化される残基を１残基目として数え、その後樹脂に向かって２残基目、３残基目として数えることとする。
１残基目のアミノ酸のN末端でのクロロアセチル基の導入は、前工程にて得られたFmoc保護されたペプチドが保持された固相樹脂に対し、α－アミノ基のFmoc基を除去したのち、例えば、（１）クロロ酢酸（約５等量）のDMF溶液、約５等量のHATUのDMF溶液、及び約10等量のDIPEAのDMF溶液を固相樹脂に加え、室温にて一定時間振盪するか、又は（２）別途調整したClAcOSu溶液（クロロ酢酸（約５等量）、約５等量のDIPCI、及び約５等量のHOSuをジクロロメタン中約1時間撹拌後にジクロロメタンと同量のDMFを加えることで調製した溶液）を固相樹脂に加え、室温にて一定時間振盪することにより行うことができる。また、側鎖の脱保護および固相樹脂からの切り出しは、例えば、まずクロロアセチル基導入工程後に得られた樹脂を洗浄して減圧下乾燥したのち、固相樹脂の入った反応容器に、反応剤カクテル－A（TFA/H2O/TIS/DODTの体積比92.5/2.5/2.5/2.5の混合物）を加え、室温で一定時間振盪し、反応液をフリットより濾過回収することで行うことができる。これにより、固相樹脂から切り出された所望のペプチドを含む濾液を得ることができる。さらに、反応容器に残った固相樹脂は切り出し用カクテルと再度振盪後、フリットより溶液成分を回収し、前述の濾液と混合してもよい。このようにして得られた濾液を、０℃に冷やした過剰のジエチルエーテルとヘキサンの混合溶媒（例えば、1/1, v/v）に加え、白濁沈殿を生じさせ、遠心分離（例えば、9000 rpm、2 min）等の操作を行い沈殿物の固体を得たのち、得られた固体を再度０℃に冷やした少量のジエチルエーテルにて洗浄することで、所望のペプチドを回収することができる。また、洗浄後に減圧下乾燥等の乾燥を行うのが通常である。
（２）環化
本発明の化合物におけるペプチドの環化は、１残基目の保護基であるクロロアセチル基と20残基目のCys中にあるSH基を反応させることによって実施することができる。例えば、ペプチドの終濃度が固相樹脂のモル数を基に約5 mMとなるようにDMSOに溶解後、6等量のトリエチルアミンを加えて、室温で1～数時間（終夜）振盪することで環化を行うことができる。得られた反応溶液を減圧濃縮してもよい。さらに得られた環化ペプチドを、HPLC、例えば、市販の逆相カラム（例えば、Waters社Xbridge(登録商標)）を用いて精製することができる。
（３）重合体の結合
本発明の化合物の一態様としては、環状ペプチドに重合体を結合させた構造を有してもよい。このような構造の化合物は、上記（２）で記載した環化を行った後の化合物に、公知の重合体を反応させることによって得ることができる。例えば、ポリエチレングリコール鎖を含む構造を有する化合物は、上記（２）で記載した環化を行った後の化合物に、市販のPEG化試薬を反応させることによって得ることができる。
本発明の化合物の一態様としては、同一でも異なっていてもよい環状ペプチドを2つ有した、いわゆるダイマーの構造を有していてもよい（Yがペプチド構造を有する場合）。このような構造の化合物も、上記（２）で記載した環化を行った後の化合物に、公知の重合体を反応させることによって得ることができる。
本発明の化合物の中間体
本発明の別の態様は、上記本発明の化合物の製造方法において利用できる、以下の式からなるアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩に関する。
Figure 2023156531000093
式中、AA1～AA20は、上記記載のとおりであり、ただし、AA1のN末端はハロゲン化アセチル基で修飾されていてもよく、AAzは、1～10個のアミノ酸からなるアミノ酸配列であるか、又は存在せず、C末端のカルボキシル基は、アミド化されていてもよく又は保護基で保護されていてもよい。AAzにおけるアミノ酸配列としては、特に制限はないが、例えば、Gly、Gly－LysやGly－（AAX）ｍ－Lys（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～８の整数を示す））が挙げられる。
本発明の医薬組成物
本発明の別の態様は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物又は医薬製剤に関する。このような本発明における医薬組成物又は医薬製剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。本発明におけるその剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されない。剤形としては、例えば、経口剤であれば、液剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、非経口剤であれば、注射剤、軟膏・クリーム、点眼剤、眼軟膏、眼科用注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤等が挙げられる。眼科用であれば、好ましくは、眼科用注射剤、点眼剤が挙げられ、より好ましくは眼科用注射剤が挙げられる。その投与方法としては、硝子体内、前房内、網膜下、脈絡膜上腔、テノン嚢下、眼窩内又は結膜下への注射が挙げられる。このような本発明における医薬組成物又は医薬製剤は、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
本発明における医薬組成物又は医薬製剤は、その剤形に応じて適宜、対象に投与することができる。本発明における医薬組成物又は医薬製剤を対象に投与することにより、治療又は予防に有効な量で本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を対象に投与することができる。「治療又は予防に有効な量」とは、疾患、投与経路、投与形態によって、治療又は予防の効果を奏する量を意味し、症状、性別、年齢、その他の要素によって適宜決定される。例えば、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩における治療又は予防に有効な量は、眼科用注射剤を硝子体内又は前房内に投与する場合、０．００１～３０ｍｇ／ｅｙｅが好ましい。本発明における医薬組成物又は医薬製剤は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、例えば、眼科用注射剤として硝子体内又は前房内に投与する場合、１回につき、１～５００μＬが好ましい。製剤中の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の濃度は、０．００１mg/mL～３００ｍｇ/ｍL程度である。
本発明における医薬組成物を連続して投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、例えば、本発明における眼科用の医薬組成物を硝子体内又は前房内に連続して投与する場合、１週間に１回～３年に１回の間隔で投与されるのが好ましい。本発明における医薬組成物の投与間隔は薬物の種類、薬物の徐放性、患者の症状等に応じて、適宜変更することができる。
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む組成物は医薬として有用であり、特に眼疾患を予防及び／又は治療するために有用である。本発明の医薬組成物によって予防及び／又は治療され得る具体的な疾病としては、例えば、滲出型加齢黄斑変性（ポリープ状脈絡膜血管症と網膜血管腫状増殖を含む）、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜症、病的近視における脈絡膜新生血管、未熟児網膜症、血管新生緑内障、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫、網膜色素線条における脈絡膜新生血管、特発性脈絡膜新生血管、眼腫瘍、眼腫瘍の放射線治療に伴う黄斑浮腫、甲状腺眼症、及び角膜血管新生等が挙げられる。角膜血管新生には、外傷性、真菌もしくは細菌もしくはバクテリアの感染、化学的熱傷、スティーヴンス・ジョンソン症候群、移植拒絶反応、瘢痕性類天疱瘡、翼状片、テリエン周辺角膜変性、角膜上皮幹細胞疲弊症、コンタクトレンズ装用、シェーグレン症候群、春季カタル、アトピー性角結膜炎、巨大乳頭性結膜炎、ベーチェット病、ぶどう膜炎、白内障手術、又は眼腫瘍に由来するものが含まれる。
本発明における医薬組成物には、必要に応じて添加剤を用いることができ、添加剤としては、溶媒、緩衝化剤、界面活性剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤等を加えることができる。
本発明の医薬組成物が液剤である場合、溶液のほか懸濁液やエマルジョンであってもよく、溶媒又は分散媒は水であることが好ましい。
緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。
安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
粘稠化剤の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
本発明の医薬組成物の製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化をすることができる。
本発明の医薬組成物は、種々の素材で製造された容器に入れて保存することができる。例えば、ガラス製、ポリエチレン製、ポリプロピレン製等の容器を用いることができる。
本発明の医薬組成物は、１つ又は複数の、好ましくは１～３つの、より好ましくは１つ又は２つの、本発明の化合物以外の他の有効成分を含有してもよく、また、本発明の化合物以外の他の有効成分を含有する医薬と併用されてもよい。併用は、同時投与であっても別々に投与されてもよい。当該他の有効成分又は他の有効成分を含有する医薬としては、特に制限はないが、具体的には、公知の有効成分、開発中の有効成分、もしくは市販又は開発中の医薬等が好ましく、本化合物と作用機序の異なる有効成分又はそのような有効成分を含む医薬が特に好ましい。
本発明の別の態様は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、VEGFとVEGF受容体の結合阻害剤に関する。VEGFとVEGF受容体との結合の阻害については、上述のとおりである。また、当該阻害剤に関し、上述した事項のいずれが適用されてもよい。
本発明の別の態様は、疾病の治療または予防を必要とする対象に、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、治療または予防方法に関する。具体的な疾病としては、上述のとおりである。また、当該治療または予防方法に関し、上述した事項のいずれが適用されてもよい。例えば、当該治療または予防方法は、治療又は予防に有効な量の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を、滲出型加齢黄斑変性（ポリープ状脈絡膜血管症と網膜血管腫状増殖を含む）、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜症、病的近視における脈絡膜新生血管、未熟児網膜症、血管新生緑内障、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫、網膜色素線条における脈絡膜新生血管、特発性脈絡膜新生血管、眼腫瘍、眼腫瘍の放射線治療に伴う黄斑浮腫、甲状腺眼症、及び角膜血管新生からなる群から選択される少なくとも１種の疾病の治療または予防を必要とする対象に投与することを含む、前記疾病の治療方法又は予防方法である。当該治療方法又は予防方法は、前記対象に、本発明の化合物以外の他の有効成分又は本発明の化合物以外の他の有効成分を含有する医薬を、本発明の化合物と同時に又は別々に投与することを更に含んでもよい。
以下に本発明を、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変更してもよい。なお、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載のとおりである。
１．化合物の合成
化合物の化学合成において使用した原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、固相樹脂、及び溶媒は、市販品をそのまま用いたか、もしくは別途記載がある場合には有機化学的手法を用いて合成したものである。なお、保護基を含むアミノ酸は市販品のものをそのまま用いた。
ペプチド残基の数え方として、ClAc化されるアミノ酸残基を1残基目として数え、その後樹脂に向かって２残基目、３残基目として数えることとする。使用した一般的なアミノ酸を下記に列挙し、側鎖保護基はカッコ内に示した。
Fmoc-Phe-OH; Fmoc-Val-OH; Fmoc-Trp(Boc)-OH; Fmoc-Arg(Pbf)-OH; Fmoc-Ala-OH H2O; Fmoc-Gly-OH; Fmoc-N-Me-Tyr-OH; Fmoc-Ile-OH; Fmoc-Leu-OH; Fmoc-Asn(Trt)-OH; Fmoc-Asp(OMpe)-OH; Fmoc-(Dmb)Gly-OH (CAS番号 166881-42-1); Fmoc-D-Pro-OH; Fmoc-Cys(Trt)-OH; Fmoc-Lys(Boc)-OH。
また、非天然アミノ酸については、以下のものを使用した。
Figure 2023156531000094
化学合成されたペプチドの構造決定は、目的配列に従って用いたアミノ酸と必要に応じて用いたビルディングブロックを考慮し計算された分子量を、質量スペクトル分析法におけるESI-MS(+)により確認した。なお、”ESI-MS(+)”とは、正イオンモードで実施したエレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析法を示す。検出された質量は“m/z”単位表記によって報告された。なお、分子量がおおよそ1000より大きい化合物は、2価イオンまたは3価イオンとして高頻度で検出された。
化学合成されたペプチドの同定は、以下のいずれかの分析方法にて得られた保持時間により行った（検出：UV波長 225 nm、島津製作所”SPD-M20A”）。なお、グラジエント条件として、移動相Bの初期濃度－最終濃度(ともに%)と要する時間(min)を各実施例に記載した。
分析条件A
カラム： Kinetex EVO C18 2.6μm, 2.1 ID x 150 mm, 100 Å
移動相： A = 0.025% TFA in H2O； B = 0.025% TFA in CH3CN
温度： 60 ℃
流速： 0.25 mL/min
分析条件B
カラム： Kinetex EVO C18 2.6μm, 2.1 ID x 150 mm, 100 Å
移動相： A = 0.025% TFA in H2O； B = 0.025% TFA in CH3CN
温度： 60 ℃
流速： 0.5 mL/min
分析条件C
カラム： Kinetex EVO C18 2.6μm, 2.1 ID x 150 mm, 100 Å
移動相： A = 0.025% TFA in H2O； B = 0.025% TFA in CH3CN
温度： 40 ℃
流速： 0.25 mL/min
固相樹脂におけるペプチド鎖の伸長は、市販の樹脂を出発原料とし、Fmoc法にて行った。具体的には、Sieber amide resin（渡辺化学工業株式会社）を用い、Fmoc基の除去から開始し、目的のペプチドを合成した。その際、特に記載のない限り、ペプチド鎖の伸長は自動合成で行い、CEM社のLiberty Blue またはLiverty blue HTを固相合成機として使用し、製造元のマニュアルに従って合成を行った。一方、一部アミノ酸の導入は自動合成機より樹脂を取り出し、用事調製した試薬等を用いて反応を行った（マニュアルカップリング）。具体的には、固相樹脂に担持された、脱Fmoc化されたペプチド鎖に対し、約４等量のFmocアミノ酸、約４等量のHATU、及び約８等量のDIPEAを加え120分振盪した後、樹脂をDMFで洗浄することで行った。各残基の導入に際しては、必要に応じてペプチドカップリング反応を二回繰り返すダブルカップリングを行った。
目的のペプチド鎖へと伸長したのち、クロロアセチル基の導入を行った。導入法は、以下の方法-１又は方法-２のいずれかである。方法-１では、クロロアセチル基の導入は、前工程で得られたFmoc保護されたペプチドが保持された固相樹脂に対し、Fmoc基を除去したのち、約５等量のクロロ酢酸のDMF溶液、約５等量のHATUのDMF溶液、及び約10等量のDIPEAのDMF溶液を固相樹脂に加え、室温にて30分振盪することにより行った。方法-２では、クロロアセチル基の導入は、前工程で得られたFmoc保護されたペプチドが保持された固相樹脂に対し、Fmoc基を除去したのち、別途調整したClAcOSu溶液（すなわち約５等量のクロロ酢酸、約５等量のDIPCI、及び約５等量のHOSuをジクロロメタン中約1時間撹拌後ジクロロメタンと同量のDMFを加えることで調製した溶液）を固相樹脂に加え、室温にて60分振盪することにより行った。特に記載がない場合は方法-１を用いた。
側鎖の脱保護および固相樹脂からの切り出しは、クロロアセチル基導入後の樹脂に結合したペプチドに対し、反応剤カクテル(TFA/H2O/TIS/DODTの体積比92.5/2.5/2.5/2.5の混合物)を加え、室温で90分振盪することにより行った。反応液をフリットより濾過回収し、濾液を0℃に冷やした過剰のジエチルエーテルとヘキサンの混合溶媒に加えると、白濁沈殿が生じた。この沈殿物個体を得るために遠心分離を行い、上澄みをデカンテーションした。得られた固体を再度0℃に冷やした少量のジエチルエーテルにて洗浄後、減圧下乾燥させた。
上記で得られた固体をペプチド環状化反応に用いた。ペプチドの環化反応は、ペプチドの終濃度が使用した固相樹脂のモル数を基に5mMとなるようにDMSOに溶解後、6等量のトリエチルアミンを加えて、室温で終夜振盪した。得られた反応溶液は減圧濃縮後精製を行った。
得られた残渣は、特に記載がない場合、逆相分取HPLC（カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、30x150mm; 移動相(グラジエント): A= 0.1% TFA in H2O， B= 0.1% TFA in CH3CN; 温度: 40 ℃; 流速: 45 mL/min）にて分離精製し、凍結乾燥後、目的のペプチドを得た。なお、グラジエント条件として、移動相Bの濃度推移(%)と要する時間(min)を各実施例に記載した。以下、合成したぺプチドの具体的な構造等を示す。
実施例１
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号１）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000095
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント5-30%/ 3 min、 その後30-35%/ 8 min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 10.7 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1299.72 (M+2H)2+.
実施例２
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V Q G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号２）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-glutaminylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000096
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント 5-27%/ 3 min、その後27-32%/ 8min
分析条件A: グラジエント 20-60%/ 20 min; tr= 9.0 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1307.18 (M+2H)2+.
実施例３
Ac-F V W Q MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号３）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-glutaminyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-グルタミニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000097
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント 6-31%/ 3 min、その後31-36%/ 8 min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 11.5 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1285.63 (M+2H)2+.
実施例４
Ac-F Q W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号４）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000098
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント 5-29%/ 3 min、その後29-34%/ 8 min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 9.3 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1314.24 (M+2H)2+.
実施例５
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号５）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000099
 18残基目のGlyの導入は Fmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm; グラジエント 6-31%/ 3 min、その後31-36%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 3.8 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1306.93 (M+2H)2+.
実施例６
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I F4G G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号６）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-4-guanidinophenylalanylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000100
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm; グラジエント 5-26%/ 3 min、その後26-31%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件B: グラジエント 5-45%/ 7.2 min; tr= 5.5 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 901.99 (M+3H)3+.
実施例７
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号７）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-glutaminylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000101
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm; グラジエント 5-28%/ 3 min、その後28-33%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 3.2 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1314.39 (M+2H)2+.
実施例８
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I R G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号８）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-arginylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000102
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm; グラジエント 5-27%/ 3 min、その後27-32%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件B: グラジエント5-45%/ 7.2 min; tr= 5.4 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 885.96 (M+3H)3+.
実施例９
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号９）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000103
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント 6-31%/ 3 min、その後31-36%/ 8 min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 11.2 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1312.68 (M+2H)2+.
実施例１０
Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１０）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000104
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm; グラジエント 6-31%/ 3 min、その後31-36%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 3.9 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1266.87 (M+2H)2+.
実施例１１
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１１）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000105
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMp)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm; 温度： 60 ℃； グラジエント 8-33%/ 3min、その後33-38%/ 8min； 流速： 17 mL/min
分析条件B: グラジエント 20-60/ 7.2 min; tr= 4.0 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1319.97 (M+2H)2+.
実施例１２
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I F4G G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１２）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-4-guanidinophenylalanylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000106
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm; 温度： 60 ℃； グラジエント 5-28%/ 3 min、その後28-33%/ 8 min； 流速： 17 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 3.0 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 910.66 (M+3H)3+.
実施例１３
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１３）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-glutaminylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000107
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm; グラジエント 5-28%/ 3 min、その後28-33%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 3.4 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1327.48 (M+2H)2+.
実施例１４
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I R G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１４）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-arginylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000108
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm; 温度： 60 ℃； グラジエント 5-28%/ 3 min、その後28-33%/ 8 min； 流速： 17 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 2.9 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 894.65 (M+3H)3+.
実施例１５
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G Y W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１５）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-tyrosyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-チロシル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000109
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm; 温度： 60 ℃； グラジエント 8-33%/ 3 min、その後33-38%/ 8 min； 流速： 17 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 4.2 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1344.51 (M+2H)2+.
実施例１６
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１６）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000110
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。また19残基目のFmoc-IeG-OHの導入はマニュアルカップリングにて行った。また、クロロアセチル基の導入は方法-2に従って行った。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm; グラジエント 5-30%/ 3 min、その後30-35%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 9.7 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1346.75 (M+2H)2+.
実施例１７
Ac-F3F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１７）
N-Mercaptoacetyl-L-3-fluorophenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-3-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000111
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。また19残基目のFmoc-IeG-OHの導入はマニュアルカップリングにて行った。また、クロロアセチル基の導入は方法-2に従って行った。
精製条件： グラジエント 5-29%/ 3 min、その後29-34%/ 8 min
分析条件C: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 9.3 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 899.50 (M+3H)3+.
実施例１８
Ac-F3C V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１８）
N-Mercaptoacetyl-L-3-chlorophenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-3-クロロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000112
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。また19残基目のFmoc-IeG-OHの導入はマニュアルカップリングにて行った。また、クロロアセチル基の導入は方法-2に従って行った。
精製条件： グラジエント 5-29%/ 3 min、その後29-34%/ 8 min
分析条件C: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 9.7 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 905.00 (M+3H)3+.
実施例１９
Ac-F4F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１９）
N-Mercaptoacetyl-L-4-fluorophenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-4-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000113
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。また19残基目のFmoc-IeG-OHの導入はマニュアルカップリングにて行った。また、クロロアセチル基の導入は方法-2に従って行った。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm; グラジエント 5-28%/ 3 min、その後28-33%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 20min; tr= 9.5 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1348.76 (M+2H)2+.
実施例２０
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２０）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-glutaminylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000114
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm; 温度： 60 ℃； グラジエント 5-26%/ 3 min、その後26-31%/ 8 min； 流速： 17 mL/min
分析条件B: グラジエント5-45%/ 7.2 min; tr= 5.6 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1288.80 (M+2H)2+.
実施例２１
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I R G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２１）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-arginylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000115
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm; 温度： 60 ℃； グラジエント 5-25%/ 3 min、その後25-30%/ 8 min； 流速： 17 mL/min
分析条件B: グラジエント5-45%/ 7.2 min; tr= 5.1 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 868.86 (M+3H)3+.
実施例２２
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I Q G R W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２２）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-glutaminylglycyl-L-arginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000116
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm; 温度： 60 ℃； グラジエント 5-25%/ 3 min、その後25-30%/ 8 min； 流速： 17 mL/min
分析条件A: グラジエント5-45%/ 20 min; tr= 15.3 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1309.78 (M+2H)2+.
実施例２３
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号２３）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000117
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。また19残基目のFmoc-IeG-OHの導入はマニュアルカップリングにて行った。また、クロロアセチル基の導入は方法-2に従って行った。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm; グラジエント 5-28%/ 3 min、その後28-33%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 8.3 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1340.03 (M+2H)2+.
実施例２４
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I R G R W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２４）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-arginylglycyl-L-arginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000118
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm; 温度： 60 ℃； グラジエント 5-23%/ 3 min、その後23-28%/ 8 min； 流速： 17 mL/min
分析条件A: グラジエント5-45%/ 20 min; tr= 14.4 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1323.74 (M+2H)2+.
実施例２５
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２５）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000119
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。また、クロロアセチル基の導入は方法－2に従って行った。なお、実施例２５のペプチドは、実施例９のペプチドのC末端にLysを付加した構造を有する。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、50x250mm; 温度： 50 ℃； グラジエント 4.2-0%/ 0.1 min、その後0-0%/ 4.9 min、その後0-4.2%/ 2 min、その後4.2-26.6%/ 3 min、その後26.6-31.7%/ 15 min； 流速： (118 mL/min - 18 mL/min)/ 0.1 min、その後(18 mL/min - 18 mL/min)/ 4.9 min、その後(18 mL/min - 118 mL/min)/ 2 min、その後118 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 3.3 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1376.83 (M+2H)2+.
実施例２６
Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２６）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000120
 18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。また、クロロアセチル基の導入は方法－2に従って行った。なお、実施例２６のペプチドは、実施例１０のペプチドのC末端にLysを付加した構造を有する。
精製条件： カラム: Waters Xbridge(登録商標)、C18 5μm、50x250mm; 温度： 50 ℃； グラジエント 4.2-0%/ 0.1 min、その後0-0%/ 4.9 min、その後0-27.6%/ 5 min、その後27.6-32.7%/ 15min； 流速： (118 mL/min - 18 mL/min)/ 0.1 min、その後(18 mL/min - 18 mL/min)/ 4.9 min、その後(18 mL/min - 118 mL/min)/ 5 min、その後118 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 3.1 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1330.82 (M+2H)2+.
実施例２７
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-methyl－ω－hydroxy-N6-ester(n=400-550) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000121
 実施例２５で得られたペプチド（10.3mg, 3.8μmol）をCH3CN/H2O (1/1, 1mL) に溶解後、CAS番号 135649-01-3に示され、かつ平均分子量が20KDaのポリエチレングリコール から成る下記構造を有する試薬
Figure 2023156531000122
(50mg, 2.5μmol) およびDIPEA (3.2μL, 18.8μmol) を加えて、室温で1時間撹拌した。反応を酢酸にて停止後、逆相HPLC（固定相: Waters XBridge(登録商標) C18, 5μm, 50x250mm; 移動相: A= 0.1% TFA in H2O，B = 0.1% TFA in CH3CN グラジエント：0-0%/ 5 min, 0-34.7%/ 3 min, 34.7-60.2%/ 20 min, 60.2-90%/ 3 min); 流速： (18 mL/min - 18 mL/min)/ 5min, (18 mL/min - 118 mL/min)/ 3 min, その後118 mL/min； 温度: 60 ℃)にて精製し、目的物を得た。
分析条件A: グラジエント 40-80%/ 20min; tr= 11.9 min.
実施例２８
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-methyl－ω－hydroxy-N6-ester(n=800-1100) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=800-1100) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000123
 実施例２６で得られたペプチド（20mg, 7.5μmol）と、CAS番号 135649-01-3に示され、かつ平均分子量が40KDaのポリエチレングリコール から成る試薬(200mg, 5μmol) を出発原料とし、実施例２７と同様の方法で合成した。精製は逆相HPLC（固定相: Waters Xselect CSH Prep (登録商標) C18, 5μm, 50x250mm; 移動相(グラジエント): A= 0.1% TFA in H2O，B = 0.1% TFA in CH3CN (%B： 33.3-33.3%/ 5 min, 33.3-34.7%/ 2 min, 34.7-60.2%/ 20 min); 流速： (18 mL/min - 18 mL/min)/ 5 min, (18 mL/in - 118 mL/min)/ 2 min, 118 mL/min； 温度: 60 ℃)にて行い目的物を得た。
分析条件B: グラジエント 40-80%/ 7.2 min; tr= 4.2 min.
実施例２９
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-methyl－ω－hydroxy-N6-ester(n=400-550) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000124
 実施例２６で得られたペプチド（40mg, 1.5μmol)と、CAS番号 135649-01-3に示され、かつ平均分子量が20KDaのポリエチレングリコール から成る試薬 (200mg, 10μmol) を出発原料とし、実施例２７と同様の方法で合成した。精製は逆相HPLC（固定相: Waters Xselect CSH Prep (登録商標) C18, 5μm, 50x250mm; 移動相(グラジエント): A= 0.1% TFA in H2O，B = 0.1% TFA in CH3CN (%B： 33.3-33.3%/ 5 min, 33.3-34.7%/ 2 min, 34.7-60.2%/ 20 min); 流速： (18 mL/min - 18 mL/min)/ 5 min, (18 mL/in - 118 mL/min)/ 2 min, 118 mL/min； 温度: 60 ℃)にて行い目的物を得た。
分析条件B: グラジエント 40-80%/ 7.2 min; tr= 3.3 min.
実施例３０
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-methyl－ω－hydroxy-N6-ester(n=200-275) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=200-275) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure 2023156531000125
 実施例２６で得られたペプチド（40mg, 15μmol）と、CAS番号 135649-01-3に示され、かつ平均分子量が10KDaのポリエチレングリコール から成る試薬(100 mg, 10μmol) を出発原料とし、実施例27と同様の方法で合成した。精製は逆相HPLC（固定相: Waters Xselect CSH Prep (登録商標) C18, 5μm, 50x250mm; 移動相(グラジエント): A= 0.1% TFA in H2O，B = 0.1% TFA in CH3CN (%B： 33.3-33.3%/ 5 min, 33.3-34.7%/ 2 min, 34.7-60.2%/ 20 min); 流速： (18 mL/min - 18 mL/min)/ 5 min, (18 mL/in - 118 mL/min)/ 2 min, 118 mL/min； 温度: 60 ℃)にて行い目的物を得た。
分析条件B: グラジエント 40-80%/ 7.2 min; tr= 3.3 min.
実施例３１
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro－ω－hydroxy-N6,N6'-diester(n=800-1100) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
Figure 2023156531000126
 実施例２５で得られたペプチド（387 mg, 125μmol）をDMA（25mL）に溶解後、CAS番号 122375-06-8に示され、かつ平均分子量が40KDaのポリエチレングリコールから成る試薬
Figure 2023156531000127
(2g, 50μmol) およびDIPEA (109μL, 625μmol) を加えて、室温で3時間撹拌した。反応を酢酸にて停止後、逆相HPLC（固定相: Kinetex EVO (登録商標) C18, 5μm, 30x150 mm; 移動相: A= 0.1% TFA in H2O，B= 0.1% TFA in MeCH グラジエント：5-5%/ 2 min, 5-30%/ 1 min, 30-55%/ 8 min, 55-55%/ 1 min); 流速：(5 - 45 mL/min)/ 2 min, その後45 mL/min； 温度: 45 ℃)で精製後、さらに逆相HPLC（固定相: Waters Xselect(登録商標) CSH C18, 5μm, OBD, 50x250 mm; 移動相: A= 0.2% AcOH in H2O，B= 0.2% AcOH in CH3CN グラジエント：33.3-33.3%/ 5 min, 34.7-60.2%/ 20 min, 34.7-60.2%/ 20 min, 60.2-90%/ 4 min); 流速：(18 mL/min)/ 5 min, (18 mL/min - 118 mL/min)/ 2 min, その後118 mL/min； 温度: 50 ℃)にて精製し、目的物を得た。
分析条件B: グラジエント 40-80%/ 7.2 min; tr= 4.1 min.
実施例３２
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro－ω－hydroxy-N6,N6'-diester(n=400-550) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
Figure 2023156531000128
 実施例２５で得られたペプチド（193mg, 63μmol）と、CAS番号 122375-06-8に示され、かつ平均分子量が20KDaのポリエチレングリコールから成る試薬 (500mg, 25μmol) を出発原料とし、実施例３１と同様の方法で合成および精製し目的物を得た。
分析条件B: グラジエント 40-80%/ 7.2 min; tr= 3.6 min.
実施例３３
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro－ω－hydroxy-N6,N6'-diester(n=800-1100) with N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
Figure 2023156531000129
 実施例２６で得られたペプチド（375mg, 125μmol）と、CAS番号 122375-06-8に示され、かつ平均分子量が40KDaのポリエチレングリコール から成る試薬(2.0g, 50μmol) を出発原料とし、実施例３１と同様の方法で合成および精製し、目的物を得た。
分析条件B: グラジエント 40-80%/ 7.2 min; tr= 4.1 min.
実施例３４
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro－ω－hydroxy-N6,N6'-diester(n=400-550) with N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
Figure 2023156531000130
 実施例２６で得られたペプチド（188mg, 63μmol）と、CAS番号 122375-06-8に示され、かつ平均分子量が20KDaのポリエチレングリコール から成る試薬(500mg, 25μmol) を出発原料とし、実施例３１と同様の方法で合成および精製し、目的物を得た。
分析条件B: グラジエント 40-80%/ 7.2 min; tr= 3.8 min.
２．化合物の活性評価
試験例１：HUVEC proliferation assay
HUVEC増殖阻害活性の検討
上記合成した化合物（試験化合物）が、正常ヒト臍帯静脈由来内皮細胞（以下「HUVEC」と称する、クラボウより入手）に対するVEGF-Aの添加による細胞増殖を阻害するか検討した。細胞培地（10％ウシ胎児血清(Equitech Bio)、及び50 IU/mL ヘパリン（Sigma-Aldrich）を含むCS-C medium (Cell Systems)）を用いて、96ウェル細胞培養用プレートに10000個ずつ細胞を播種し、CO2インキュベーターにて37℃で1日間培養した。培地を、遺伝子組換えヒトVEGF-A121（終濃度10 ng／mL）及び各種濃度の試験化合物を含有する細胞培地に交換し、CO2インキュベーターにて37℃で2日間培養した後に、細胞数を定量した。CellTiter-Glo (プロメガ) をマニュアルに従い、各wellに添加し、発光量を測定した。試験化合物の濃度とCellTiter-Glo発光量から、GraphPad Prism (GraphPad Software) の[Dose-response-Inhibition]非線形回帰によりIC50を算出した。結果を下記表３に示す。
試験例２：VEGF-A/VEGFR2 PPIi alphalisa assay
VEGF-AとVEGFR2の結合阻害活性の検討
上記合成した化合物（試験化合物）が、VEGF-AとVEGFR2の結合を阻害するか検討した。384ウェル不透明プレートに、アッセイバッファー（0.1%ウシ血清アルブミンを含有するHEPES緩衝生理食塩水）で各種濃度に調製した試験化合物、組換えヒトVEGFR2-Fcキメラ（終濃度5 nM、R&D systems）、及びAlphaLISAアクセプタービーズ（PerkinElmer）を加え、さらにビオチン化組換えヒトVEGF-A121（終濃度0.5 nM、AcroBiosystems）を加え37℃で1時間インキュベートした。AlphaScreenドナービーズ（PerkinElmer）を加え37℃で1時間インキュベートした後、発光シグナルを測定した。なお、試験化合物を加えない場合のシグナルを0%阻害、試験化合物もVEGFR2も加えない場合のシグナルを100%阻害とし、GraphPad Prism (GraphPad Software) の[Dose-response-Inhibition]非線形回帰によりIC50を算出した。結果を下記表３に示す。
試験例３：SPR binding assay against VEGF-A
BiacoreT200（グローバルライフサイエンステクノロジーズジャパン株式会社）にCAPセンサーチップ（グローバルライフサイエンステクノロジーズジャパン株式会社）を挿入し、ランニング緩衝液:1X HBS-EP+（グローバルライフサイエンステクノロジーズジャパン株式会社）、1.0 % DMSO（富士フィルム 和光純薬株式会社）でプライム操作を3回実施し、流速30 μL/minで平衡化した。Biotin CAPture Kit, Series S（グローバルライフサイエンステクノロジーズジャパン株式会社）を使用して、キットの指示に従い、リガンド溶液として10～20 nMに調製したビオチン化組換えヒトVEGF-A121（AcroBiosystems）を用いて5 μL/minの流速で30秒インジェクションし、フローセルへキャプチャーした。DMSO溶液中で1 mM に調製された上記合成した化合物（試験化合物）の溶液を、ランニング緩衝液を用いて終濃度が1～50 nMの溶液になるように調整し、その後2～2.5倍公比で段階希釈を行い分析サンプルとした。このように調製したサンプルを用い、VEGF-A-121に対する試験化合物のカイネティクス解析を表面プラズモン共鳴（SPR）結合アッセイにより行った。カイネティクス評価モデルは、Single Cycle Kineticsとし、Biacore T200 Evaluation Software Version 3.0（グローバルライフサイエンステクノロジーズジャパン株式会社）を使用してカーブフィッティングを行った。得られたセンサーグラムに対して、最小二乗法によるカーブフィッティングを実施し、そのKD値を求めることで試験化合物のVEGF-Aに対する結合を評価した。なお、カーブフィッティングが合わない場合は、ある数値以下という記載で表した。結果を下記表３に示す。
Figure 2023156531000131
試験例４：VEGF誘発網膜血管透過性亢進モデルにおける評価
オスのDutchウサギ（株式会社バイオテック）にミドリンP（参天製薬、トロピカミド及びフェニレフリン塩酸塩）を点眼して散瞳させた後に、ケタラール筋注用500 mg（第一三共プロファーマ、ケタミン塩酸塩）とセラクタール2%注射液（バイエルメディカル、キシラジン塩酸塩）の7:1混液を約1 mL/kgの割合で筋肉内投与して麻酔を施した。リン酸緩衝液（PBS; 富士フィルム和光純薬）にて100 μg/mLから10 mg/mLに調製した、上記合成した化合物（試験化合物）を麻酔下のウサギの硝子体内にマイショットシリンジ（30G針、ニプロ）を用いて50 μL投与した。基剤投与群には、試験化合物を含まないPBSを同様に50 μL投与した。これらの投与の3日後あるいは12日後に、10 μg/mLの組換えヒトVEGF165 (ORF genetics) をマイショットシリンジ（30G針、ニプロ）を用いて50 μL硝子体内投与することで網膜血管の透過性を亢進させた。VEGFを投与した2日後に、フルオレサイト500 mg（日本アルコン、フルオレセイン）をウサギに100 μL/kg静脈内投与し、その2時間後の硝子体中フルオレセイン濃度をフルオロトロンマスター（OcuMetrics）にて測定した。結果を図１～４に示す。なお、各試験群には4匹8眼を使用し、3日後の試験において4匹8眼使用し、測定後に2匹4眼は眼組織中の薬物濃度測定に供した。12日後の試験には残りの2匹4眼を使用し、測定した。
図１は、実施例２８～３０の化合物のウサギへの投与３日後にVEGFを投与した場合である。図２は、実施例２８～３０の化合物のウサギへの投与１２日後に更にVEGFを投与した場合である。図３は、実施例３２～３４の化合物のウサギへの投与３日後にVEGFを投与した場合である。図４は、実施例３２～３４の化合物のウサギへの投与１２日後に更にVEGFを投与した場合である。その他、実施例３１の化合物（5 μg、50 μg、500 μg）を用いて同様に試験した。
測定された硝子体中フルオレセイン濃度を基に以下の式を用いて網膜血管透過性の抑制率を計算した。
抑制率（％）＝(Cv-Ct)/(Cv-C0) x 100
Cv：基剤（PBS）投与群のフルオレセイン濃度の平均値
Ct：試験化合物処置群のフルオレセイン濃度の平均値
C0：無処置正常動物のフルオレセイン濃度の平均値
結果を下記表４に示す。1st challengeは、試験化合物の投与３日後にVEGFを投与したことを意味し、2nd challengeは、試験化合物の投与１２日後に更にVEGFを投与したことを意味する。
Figure 2023156531000132
試験例５：ウサギ単回硝子体内投与後の眼組織中濃度の評価
実施例２８～３４の化合物（試験化合物）の薬理評価（試験例４）を完了後、ウサギを安楽殺処置したのち、眼球を摘出し硝子体を採取した。採取した硝子体重量を測定後、ステンレスビーズ及び溶媒と混合したのち、シェイクマスターオート（株式会社バイオメディカルサイエンス）でホモジナイズ処理した。得られた硝子体ホモジネートを、検量線用試料及びQC試料とともに前処理したのち、LC-MS/MSシステム（Ultimate 3000 RSLC/Q-Exactive、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）に注入し硝子体中の試験化合物濃度を測定した。また、試験化合物の硝子体内中消失半減期を算出した。結果を下記表５及び図５～７に示す。
Figure 2023156531000133

Claims (33)

  1. 下記式（I）：
    Figure 2023156531000134
    ［式中、Peptide Aは、式(A)
    Figure 2023156531000135
    （式中、
    R1、R2、R3、R21、R22、R23、R31、R32及びR33は、同一又は相異なっていてもよく、水素原子又はハロゲン原子であり、
    R4は、アミドで置換されていてもよいC1－C4アルキル基であり、
    R5は、アミノ、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC1－C4アルキル基であり、
    R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基であり、
    R7は、水素原子又はメチル基であり、
    R8は、水素原子又はC1－C4アルキル基であり、
    R9は、置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基であり、前記置換基は、アミノ、アミド、グアニジノ、及び、アミノ又はグアニジノで置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
    R10は、アミノ、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C4アルキル基であり、
    R11は、イミダゾリルで置換されていてもよいC1－C3アルキル基であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
    R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、
    R14 及びR15は、同一又は相異なっていてもよく、水素原子又はC1－C4アルキル基であり、
    R16は、カルボキシルで置換されているC1－C4アルキル基であり、
    Zは単結合であるか、又は1～9個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、
    AA’は、任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
    RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
    Ryが結合子である場合、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、
    Rxが結合子である場合、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す。）
    で表され、
    Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、又は
    Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(A)で表されるPeptide Aである（YがPeptide Aである場合、YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）］
    で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。
  2. R1、R2、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3が、水素原子又はハロゲン原子であり、
    R4は、アミドで置換されていてもよいC2－C3アルキル基であり、
    R5は、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C3アルキル基であり、
    R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基であり、
    R7は、水素原子又はメチル基であり、
    R8は、C3－C4アルキル基であり、
    R9は、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基であり、
    R10は、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基であり、
    R11は、C1－C3アルキル基であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
    R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、ここで、当該５員環は飽和５員環であり、当該５員環を構成する、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来し、
    R14 及びR15は、ともに水素原子であり、
    R16は、カルボキシルで置換されているC1－C2アルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  3. Zは、単結合であるか、又は1～５個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、AA’は任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示す、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  4. Xが、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  5. Rxが結合子であって、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す、請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  6. Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基又はC1－C4アルコキシ基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  7. Xが、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYが、式(A)で表されるPeptide Aである（YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  8. Ryが結合子であって、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、請求項６又は７記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  9. 置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
    （i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
    （ii）ポリエーテル鎖
    （iii）ポリオール鎖
    （iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖
    （v）ポリリン酸エステル鎖
    （vi）ポリチオエーテル鎖
    （vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖
    （viii）アミノエーテル鎖
    又はそれらの組み合わせからなる、請求項１～３及び６～８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  10. 置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
    （i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
    （ii）ポリエーテル鎖
    （iii）ポリオール鎖
    又はそれらの組み合わせからなる、請求項９に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  11. R1、R2、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3が、水素原子又はハロゲン原子であり、
    R4は、アミドで置換されていてもよいC2－C3アルキル基であり、
    R5は、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C3アルキル基であり、
    R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基であり、
    R7は、水素原子又はメチル基であり、
    R8は、C3－C4アルキル基であり、
    R9は、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択された置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基であり、
    R10は、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基であり、
    R11は、C1－C3アルキル基であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
    R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、ここで、当該５員環は飽和５員環であり、当該５員環を構成する、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来し、
    R14 及びR15は、ともに水素原子であり、
    R16は、カルボキシルで置換されているC1－C2アルキル基であり、
    Zは単結合であるか、又は1～５個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、
    AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
    RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
    Rxが結合子である場合には、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示し、Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、
    Ryが結合子である場合には、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、Xは、下記式で表される２価の炭化水素基
    Figure 2023156531000136
    （各式中、RL1及びRL2は、それぞれ独立に、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C11アルキレン基であり、
    nは、1～2000の整数であり、
    pは、0又は1である。）
    から選択され、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(A)で表されるPeptide Aである（YがPeptide Aである場合、YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  12. 下記記載の構造式で表される、請求項１～５及び１１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023156531000137
  13. 下記記載の構造式で表される、請求項１～３及び６、８～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023156531000138
    （式中、
    RLは、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
    R13は、C1－C4アルキル基であり、
    nは、1～2000の整数である。）
  14. 下記記載の構造式で表される、請求項１～３及び７～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023156531000139

    （式中、RLは、同一又は相異なっていてもよく、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
    nは、1～2000の整数であり、
    式中のR1～R12、R14～R16、R21～R23、R31～R33、Z、AA’、Rxは、それぞれ、同一又は相異なっていてもよい。）
  15. 式（II）：
    Figure 2023156531000140
    （式中、
    AA1は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいPheであり、
    AA2は、Ala、Val、Leu、Ile、Asn又はGlnであり、
    AA3は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいTrpであり、
    AA4は、Lys、Arg、Asn又はGlnであり、
    AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    AA6は、Glyであり、
    AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    AA8は、Argであり、
    AA9は、ベンゼン環に結合した水酸基の水素原子がC1－C4アルキル基で置換されていてもよい、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    AA10は、Glyであり、
    AA11は、Gly、Ala、Val、Leu又はIleであり、
    AA12は、Ala、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg、Lys又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されていてもよいPheであり、
    AA13は、Glyであり、
    AA14は、Asn、Gln、Tyr、Arg又はLysであり
    AA15は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいTrpであり、
    AA16は、ベンゼン環に結合した水酸基の水素原子がC1－C4アルキル基で置換されていてもよい、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    AA17は、Asp又はGluであり、
    AA18は、Glyであり、
    AA19は、Pro又はアミノ基の水素原子がメチル若しくはイミダゾリルエチルで置換されているGlyであり、
    AA20は、Cysであり、
    -C(O)CH2S-は、AA1のN末端が、-C(O)CH2-を介してAA20の側鎖におけるスルファニル基に由来する硫黄原子と結合していることを表す。）
    で表されるアミノ酸配列からなるペプチドのAA20のカルボキシ基と、アミノ基を含む化合物の前記アミノ基とがアミド結合した構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩。
  16. AA1が、Phe又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPheであり、
    AA2が、Val又はGlnであり、
    AA3が、Trpであり、
    AA4が、Arg又はGlnであり、
    AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    AA6は、Glyであり、
    AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    AA8は、Argであり、
    AA9が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    AA10は、Glyであり、
    AA11が、Val又はIleであり、
    AA12が、Leu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPheであり、
    AA13は、Glyであり、
    AA14が、Asn、Tyr又はArgであり、
    AA15が、Trpであり、
    AA16が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    AA17が、Aspであり、
    AA18は、Glyであり、
    AA19が、Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGlyであり、
    AA20は、Cysである、請求項１５に記載の記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  17. 下記式（IIa）：
    Figure 2023156531000141
    ［式中、Peptide Bは、下記式（II’）：
    Figure 2023156531000142
    （式中、AA1～AA20は、請求項１５に記載のとおりであり、
    Zは単結合であるか、又は1～9個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、
    AA’は、任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
    RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
    Ryが結合子である場合、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、
    Rxが結合子である場合、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す。）
    で表され、
    Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、又は
    Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(II’)で表されるPeptide Bである（YがPeptide Bである場合、YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）]
    で表される、請求項１５又は１６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  18. Xが、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、請求項１７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  19. Rxが結合子であって、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  20. Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基又はC1－C4アルコキシ基である、請求項１７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  21. Xが、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYが、式(II’)で表されるPeptide Bである（YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、請求項１７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  22. Ryが結合子であって、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、請求項２０又は２１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  23. 置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
    （i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
    （ii）ポリエーテル鎖
    （iii）ポリオール鎖
    （iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖
    （v）ポリリン酸エステル鎖
    （vi）ポリチオエーテル鎖
    （vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖
    （viii）アミノエーテル鎖
    又はそれらの組み合わせからなる請求項１７及び２０～２２のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  24. 置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
    （i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
    （ii）ポリエーテル鎖
    （iii）ポリオール鎖
    又はそれらの組み合わせからなる請求項２３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  25. AA1は、Phe又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPheであり、
    AA2は、Val又はGlnであり、
    AA3は、Trpであり、
    AA4は、Arg又はGlnであり、
    AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    AA6は、Glyであり、
    AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    AA8は、Argであり、
    AA9は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    AA10は、Glyであり、
    AA11は、Val又はIleであり、
    AA12は、Leu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPheであり、
    AA13は、Glyであり、
    AA14は、Asn、Tyr又はArgであり、
    AA15は、Trpであり、
    AA16は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    AA17は、Aspであり、
    AA18は、Glyであり、
    AA19は、Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGlyであり、
    AA20は、Cysであり、
    -C(O)CH2S-は、AA1のN末端が、-C(O)CH2-を介してAA20の側鎖におけるスルファニル基に由来する硫黄原子と結合していることを表し、
    Zは単結合であるか、又は1～５個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、
    AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
    RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
    Rxが結合子である場合には、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示し、Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、
    Ryが結合子である場合には、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、Xは、下記式で表される２価の炭化水素基
    Figure 2023156531000143
    （各式中、RL1及びRL2は、それぞれ独立に、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C11アルキレン基であり、
    nは、1～2000の整数であり、
    pは、0又は1である。）
    から選択され、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(II’)で表されるPeptide Bである（YがPeptide Bである場合、YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  26. 下記式で表される、請求項１５～１９及び２５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023156531000144

    （式中、AA1～AA20は、請求項１５に記載のとおりであり、Z、AA’、Ry及びYは、請求項１７に記載のとおりである。）
  27. 下記式で表される、請求項１５～１７及び２０、２２～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023156531000145

    （式中、AA1～AA20は、請求項１５に記載のとおりであり、Z、AA’及びRxは、請求項１７に記載のとおりであり、
    RLは、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
    R13は、C1－C4アルキル基であり、
    nは、1～2000の整数である。）
  28. 下記記載の構造式で表される、請求項１５～１７及び２１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023156531000146

    （式中、AA1～AA20は、請求項１５に記載のとおりであり、Z、AA’及びRxは、請求項１７に記載のとおりであり、AA1～AA20、Z、AA’及びRxは、それぞれ、同一又は相異なっていてもよく、
    RLは、同一又は相異なっていてもよく、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
    nは、1～2000の整数である。）
  29. 下記式
    Figure 2023156531000147

    （式中、AA1～AA20は、請求項15に記載のとおりであり、ただし、AA1のN末端はハロゲン化アセチル基で修飾されていてもよく、AAzは、1～10個のアミノ酸からなるアミノ酸配列であるか、又は存在せず、C末端のカルボキシル基は、アミド化されていてもよく又は保護基で保護されていてもよい。）
    からなるアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその医薬的に許容される塩。
  30. ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-グルタミニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-チロシル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-3-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-3-クロロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-4-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル-ω-ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル-ω-ヒドロキシ-N6-エステル(n=800-1100) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル-ω-ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル-ω-ヒドロキシ-N6-エステル(n=200-275) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)]2
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)]2
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)]2及び
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)]2
    からなる群から選ばれる化合物又はその医薬的に許容される塩。
  31. 請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
  32. 請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、VEGFとVEGF受容体の結合阻害剤。
  33. 請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする、滲出型加齢黄斑変性（ポリープ状脈絡膜血管症と網膜血管腫状増殖を含む）、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜症、病的近視における脈絡膜新生血管、未熟児網膜症、血管新生緑内障、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫、網膜色素線条における脈絡膜新生血管、特発性脈絡膜新生血管、眼腫瘍、眼腫瘍の放射線治療に伴う黄斑浮腫、甲状腺眼症、若しくは角膜血管新生の治療用又は予防用医薬組成物。
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