TW202216172A - 治療血友病之方法及組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供使用雙股寡核苷酸化合物作為改善A型血友病與B型血友病患者之生活品質與關節功能的新穎療法。

Description

治療血友病之方法及組成物
序列表
本申請案包含以電子提交之ASCII格式的序列表，且在此全部併入本案以作為參考資料。ASCII文本文件創建於2021年6月21日，名稱為022548.TW080_SL.txt且檔案大小為774位元組。 本發明提供使用雙股寡核苷酸化合物作為改善A型血友病與B型血友病患者之生活品質與關節功能的新穎療法。
正常止血的維持取決於一組同時發生的促凝血與抗凝血過程，其中凝血酶扮演核心角色。A型與B型血友病為遺傳性出血疾病，其特徵為身體無法控制血液凝固。其分別由第VIII因子與第IX因子的缺乏所引起。A型與B型血友病的出血係由凝血酶生成不足所引起(Peyvandi et al., Lancet(2016) 388(10040):187-97)。若無有效治療，則血友病患者會出現反復出血，這會因慢性出血性關節病變(hemarthropathy)與嚴重疼痛而導致嚴重殘疾，且可能危及生命(Pipe et al., Haemophilia(2007) 13 Suppl 4:1-16)。
儘管治療有所進步，但所有血友病群體仍存在重大的未滿足需求與管理上的挑戰。儘管基於第VIII因子或第IX因子替代療法的預防方式被視為是血友病管理的基石，但其具有很大的侷限。舉例而言，以注射因子替代物進行預防的方式既繁瑣又不切實際，常需要每週多次靜脈輸注(Peyvandi，同上；Ljung and Andersson, Br J Haematol. (2015) 169(6):777-86；Srivastava et al., Haemophilia(2013) 19(1):e1-47；Bauer, Am J Manag Care(2015) 21(6 Suppl):S112-22；Mannucci and Franchini, Blood Transfus. (2013) 11(Suppl 4):s77-81)。因子替代亦受到靜脈通路難度與感染風險的侷限(Balkaransingh and Young, Ther Adv Hematol. (2018) 9(2):49-61；Valentino et al., Blood Rev.(2011) 25(1):11-5)。提供因子替代的侷限性亦導致世界上很大一部分的血友病群體無法首先獲得預防性治療(Hemophilia, W.F.O. Treatment Safety and Supply. 2020)。
此外，以因子替代產品治療可導致產生抑制性異體抗體(alloantibodies)，從而使因子治療失效(Morfini et al., Haemophilia(2007) 13(5):606-12)。彼等抑制因子(通常發生在兒童時期)侷限了治療選項，且明顯使血友病的預後惡化。此外，當相較於無抑制物之患者，彼等有持續性抑制因子之患者通常生活品質更低、關節疾病更嚴重、手術風險更大、及死亡率更高，包括與血友病相關之出血性併發症的死亡風險更高(Morfini，同上；Oladapo et al., Orphanet J Rare Dis. (2018) 13(1):198)。目前針對有持續性抑制因子之個體的治療策略包括免疫耐受性誘導(immune tolerance induction，ITI)療法與繞徑藥物(bypassing agents，BPAs)預防療法，如活化型前凝血原酶複合物濃縮物(activated prothrombin complex concentrate，aPCC)與重組型活化型第VII因子(rFVIIa)(Benson et al., Eur J Haematol.(2012) 88(5):371-79；Collins et al., Br J Haematol. (2013) 160(2):153-70；Kempton et al., Blood(2014) 124(23):3365-72；Astermark et al., Haemophilia(2007) 13(1):38-45；Eichinger et al., Eur J Clin Invest. (2009) 39(8):707-13)。
在治療劑與治療方法的開發上，仍存在緊急且未滿足的需求，以防止血友病患者的複發性出血且改善整體生活品質。
本發明提供用於治療血友病患者之方法及組成物。在一態樣中，本發明提供一改善有需求之血友病患者(如具有或不具有抑制因子之A型或B型血友病患者)關節功能之方法，其包含投予(如以皮下方式)患者每劑40至90毫克的菲圖司蘭(fitusiran)。在一些具體實施例中，該治療減少行走難度或增加活動性。
在一態樣中，本發明提供一改善有需求之血友病患者(如具有或不具有抑制因子之A型或B型血友病患者)關節症狀(如關節腫脹、運動疼痛、及關節疼痛)之方法，其包含投予(如以皮下方式)患者每劑40至90毫克的菲圖司蘭。
在一態樣中，本發明提供一改善有需求之血友病患者(如具有或不具有抑制因子之A型或B型血友病患者)患者自述結果(patient-reported outcome；PRO)之方法，其包含投予(如以皮下方式)患者每劑40至90毫克的菲圖司蘭。在一些具體實施例中，PRO在一或多個生活品質(QoL)範疇中係經改善。
在一態樣中，本發明提供一改善有需求之血友病患者(如具有或不具有抑制因子之A型或B型血友病患者) QoL之方法，其包含投予(如以皮下方式)有需求之患者每劑40至90毫克的菲圖司蘭，其中QoL在一或多個QoL範疇中係經改善。
在一些具體實施例中，該一或多個QoL範疇為QoL問卷(如成人血友病生活品質問卷(Haemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults，Haem-A-QoL))之範疇。在進一步之具體實施例中，經治療之患者出現臨床上有意義的改善，其係通過在問卷之一或多個評分(如總評分、運動與休閒範疇評分、及身體健康範疇評分)中有7或更多個單位(視情況地8或更多個、9或更多個、或10或更多個單位)的減少所表示。
在一些具體實施例中，患者為具有或不具有抑制因子之患有A型或B型血友病(先天性第VIII因子或第IX因子缺乏)的十二歲以上成人或青少年患者。
在一些具體實施例中，患者患有A型血友病。在進一步之具體實施例中，患者係以第VIII因子替代物或繞徑藥物(BPA；如aPCC或rFVIIa)治療。在特定具體實施例中，患者具有抑制因子(如有大於0.6 BU/毫升水平之抑制因子，如通過Bethesda抑制因子試驗所確定者)。在其他具體實施例中，患者不具有抑制因子。
在一些具體實施例中，患者患有B型血友病。在進一步之具體實施例中，患者係以第IX因子替代物或BPA (如aPCC或rFVIIa)治療。在特定具體實施例中，患者具有抑制因子(如有大於0.6 BU/毫升水平之抑制因子，如通過Bethesda抑制因子試驗所確定)。在其他具體實施例中，患者不具有抑制因子。
在一些具體實施例中，患者以複數劑量之每劑50毫克的菲圖司蘭所治療，或以複數劑量之每劑80毫克的菲圖司蘭所治療。在一些具體實施例中，菲圖司蘭係每四週一次或每月一次投予患者。在一些具體實施例中，菲圖司蘭係以溶於磷酸鹽緩衝液(pH 7)之50至200毫克/毫升(視情況地100毫克/毫升)提供。
本發明亦提供一製品在治療方法中之用途。在一些具體實施例中，製品為單次使用小瓶，其含有在0.8毫升磷酸鹽緩衝液(pH 7)中的80毫克菲圖司蘭。在其他具體實施例中，製品為單次使用預填充注射器，其含有在0.8毫升磷酸鹽緩衝液(pH 7)中的80毫克菲圖司蘭。
本發明亦提供菲圖司蘭用於製造藥劑的用途，以在本治療方法中治療血友病，以及菲圖司蘭用於本治療方法中之用途。
本發明之其他特徵、目的、及優勢在下面的詳細描述中顯而易見。然而，應當理解到，儘管詳細描述指出本發明之具體實施例與態樣，但僅以說明而非侷限之方式給定。從詳細描述中，本領域技術人員將清楚本發明範疇內之各種變化與修改。
本發明之特徵在於使用菲圖司蘭進行常規預防之方法，以防止或減少具有或不具有抑制因子之血友病(如A型血友病(先天性第VIII因子缺乏症)或B型血友病(先天性第IX因子缺乏症))成人與青少年患者(≥12歲)的出血事件頻率。彼等方法減少關節腫脹及/或關節疼痛、改善關節功能、及改善患者生活品質。在特定具體實施例中，本方法改善患者的生活品質評分，例如該等與身體健康相關聯者。
具有抑制因子之A型或B型血友病患者意指患者對他/她先前接受的因子(如A型血友病患者的第VIII因子或B型血友病患者的第IX因子)產生異體抗體。具有抑制因子之A型或B型血友病患者可能對替代性凝血因子療法產生抗藥性。不具有抑制因子意指患者不具有此類異體抗體。本治療方法有利於具有或不具有抑制因子之A型血友病患者及具有或不具有抑制因子之B型血友病患者。 I. 菲圖司蘭藥學組成物
本文提供菲圖司蘭的結構。菲圖司蘭為以合成方式、化學方式修飾的雙股小型干擾RNA (siRNA)寡核苷酸，其與靶向肝臟AT3 mRNA的三觸角型(tri-antennary)N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)配體共價連接，從而抑制抗凝血酶的合成。參見，例如，Pasi，同上註。抗凝血酶由 SERPINC1基因編碼。菲圖司蘭每一股中的核苷酸通過3’-5’磷酸二酯鍵連接，從而形成寡核苷酸的糖-磷酸骨架。
義股與反義股分別含有21個與23個核苷酸。義股之3’端通過磷酸二酯鍵聯與含有GalNAc的部分(稱為L96)共軛結合。義股在其5’端含有兩個連續的硫代磷酸酯鍵。反義股含有四個硫代磷酸酯鍵聯，兩個在3’端，兩個在5’端。義股的21個核苷酸與反義股的21個互補核苷酸雜交，從而在反義股的3’端形成21個核苷酸鹼基對與兩個鹼基的突出端。亦參見，美國專利號9,127,274、US20170159053、及WO 2019/014187。
菲圖司蘭的兩股核苷酸如以下所示： 有義股： 5’Gf-ps-Gm-ps-Uf-Um-Af-Am-Cf-Am-Cf-Cf-Af-Um-Uf-Um-Af-Cm-Uf-Um-Cf-Am-Af-L96 3’ (SEQ ID NO:1)，以及 反義股：5’Um-ps-Uf-ps-Gm-Af-Am-Gf-Um-Af-Am-Af-Um-Gm-Gm-Uf-Gm-Uf-Um-Af-Am-Cf-Cm-ps-Am-ps-Gm 3’ (SEQ ID NO:2)， 其中 Af = 2’-氟腺核苷 Cf = 2’-氟胞核苷 Gf = 2’-氟鳥糞核苷 Uf = 2’-氟尿核苷 Am = 2’-O-甲基腺核苷 Cm = 2’-O-甲基胞核苷 Gm = 2’-O-甲基鳥糞核苷 Um = 2’-O-甲基尿核苷 「-」(連字符號) = 3’-5’磷酸二酯鍵聯鈉鹽 「-ps-」 = 3’-5’硫代磷酸酯鍵聯鈉鹽 且其中L96具有下式：
Figure 02_image001
(I)。
菲圖司蘭之擴展結構式、分子式、及分子量係如 圖 1所示。
針對在本治療方法中之用途，菲圖司蘭可能以包含其之藥學組成物與藥學上可接受之賦形劑提供。在特定具體實施例中，dsRNA化合物為鈉鹽形式。
在一些具體實施例中，菲圖司蘭係以50至200毫克/毫升(如50至150毫克/毫升、80至110毫克/毫升、或90至110毫克/毫升)濃度之水溶液提供。如本文中所用，介於所述範圍與數值之間的值亦旨在成為本發明之一部分。此外，旨在包括使用任何列舉數值之組合作為上限及/或下限的數值範圍。在進一步之具體實施例中，藥學組成物包含濃度為50、75、100、125、150、或200毫克/毫升的菲圖司蘭。
除非另有說明，否則本發明所述之菲圖司蘭重量為菲圖司蘭游離酸(活性部分)的重量。舉例而言，100毫克/毫升菲圖司蘭意指每毫升100毫克之菲圖司蘭游離酸(等於106毫克菲圖司蘭鈉，活性物質)。
在一些具體實施例中，藥學組成物包含在磷酸鹽緩衝液中的菲圖司蘭。溶液中的磷酸鹽濃度可為1至10 mM (如2、3、4、5、6、7、8、或9 mM)，其中pH值為6.0至8.0。本文之藥學組成物可包括防腐劑，例如EDTA。或者，藥學組成物不含防腐劑。在特定具體實施例中，菲圖司蘭藥學組成物不含防腐劑，且包含、組成自、或基本上組成自每毫升之5 mM磷酸鹽緩衝(PBS)溶液100毫克的菲圖司蘭。PBS溶液由氯化鈉、磷酸氫二鈉(七水合物)、及磷酸二氫鈉(單水合物)組成。氫氧化鈉溶液與稀磷酸可用於將組成物之pH值調整至7.0。
藥學組成物可能以單次使用容器(如小瓶、安瓿、注射器、或注入器)提供，其中每一容器含有40至100毫克菲圖司蘭(如50毫克或80毫克)。菲圖司蘭可在容器中以固體形式提供，且使用前在水溶液(如PBS)中復溶，其中復溶溶液中含有50至150毫克/毫升(如100毫克/毫升)菲圖司蘭。在一些具體實施例中，菲圖司蘭係以在單次使用玻璃小瓶或單次使用預填充注射器(如具有安全系統者)中之鈉形式提供。在進一步之具體實施例中，每一小瓶或注射器在0.8毫升之5 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.0)含有80毫克之菲圖司蘭；且溶液通過皮下注射投予患者。溶液可在2至30 oC (如2至8 oC)下儲存。
在特定具體實施例中，用於皮下注射之菲圖司蘭組成物含有溶於5 mM磷酸鹽緩衝液(其具有0.64 mM NaH 2PO 4、4.36 mM Na 2HPO 4、及84 mM NaCl，pH 7.0)中之菲圖司蘭。在特定具體實施例中，用於皮下注射之菲圖司蘭溶液的組成物顯示於下 表 1： 表 1
組分 組成物
百分比 [%] 每毫升 [毫克] 每單位 (2毫升小瓶) [毫克] 每單位 (1毫升注射器) [毫克]
菲圖司蘭(活性部分) [相當於菲圖司蘭鈉] 10 100 [106] 80 [84.8] 80 [84.8]
氯化鈉 0.49 4.909 3.927 3.927
磷酸氫二鈉(七水合物) 0.12 1.169 0.935 0.935
磷酸二氫鈉(單水合物) ＜0.01 0.0885 0.0708 0.0708
濃磷酸 - q.s. pH 7.0 q.s. pH 7.0 q.s. pH 7.0
氫氧化鈉 - q.s. pH 7.0 q.s. pH 7.0 q.s. pH 7.0
注射用水 q.s. 100 q.s. 1毫升 q.s. 0.8毫升 q.s. 0.8毫升
q.s.：足夠量。 II. 菲圖司蘭之治療用途
菲圖司蘭可抑制肝臟產生抗凝血酶(AT)。作為抗凝血劑的角色，AT通過直接靶向凝血酶的產生或通過去活化未複合之Fxa以調節止血，從而減少凝血酶的產生(Quinsey et al., Int J Biochem Cell Biol.(2004) 36(3):386-9)。菲圖司蘭可用於治療該等止血功能受損者。
舉例而言，菲圖司蘭可用於治療具有或不具有抑制因子之A型或B型血友病患者，用於常規預防，以防止或減少出血事件的頻率。在特定具體實施例中，菲圖司蘭係用於治療具有或不具有抑制因子之A型或B型血友病(先天性第VIII因子或第IX因子缺乏)成人與青少年患者(≥12歲)。
本方法包括投予有需求之血友病患者(如A型血友病或B型血友病患者)一治療上有效量之菲圖司蘭。「治療上有效量」意指有助於患者達到所需臨床終點之菲圖司蘭的量。所需之臨床終點可為，例如，減少年度出血頻率(annual bleeding rates，ABR)(如大於10、20、30、40、50、60、70、80、90、或100%)。所需之臨床終點可為患者之抗凝血酶水平減至正常水平(如約64至210 nM)。
所需之臨床終點亦可為患者自述結果(PRO)改善，如下方進一步說明。在一些具體實施例中，治療功效可通過患者基於有效與可靠的血友病特異性PRO儀器評估的疾病嚴重度降低來衡量，例如，成人血友病生活品質問卷(“Haem-A-QoL”；von Mackensen et al., Haematologica(2005) 90(s2):115-6, Abstract 0290；Wyrwich et al., Haemophilia(2015) 21(5):578-84)。任何導致例如使用適當量表測量之疾病嚴重度減輕的積極改變，代表使用如本文所述之藥學組成物進行適當的治療。
血友病通過其相關症狀、功能限制、及治療負擔，直接影響患者的健康相關生活品質(HRQoL)。改善HRQoL為血友病管理的一個關鍵方向。本方法通過精心設計的詳細問卷，改善患者的HRQoL。舉例而言，可通過問卷Hemofilia-QoL、血友病健康指數(Haemophila Well-Being Index)、HAEMO-QoL-A、Haem-A-QoL、及EuroQol 5 面向(EuroQol 5-Dimensions，EQ-5D)衡量成人患者(17歲或以上，例如18歲或以上)的HRQoL (EuroQol Group, Health Policy(1990) 16(3):199-208)。可通過例如青少年血友病生活品質問卷(Haemophilia Quality of Life Questionnaire for teenagers，Haemo-QoL)衡量青少年患者(12歲或以上至17歲)的HRQoL。參見，例如，Bullinger et al., Value Health. (2009) 12(5):808-20；以及Remor, Int J Behav Med.(2013) 20(4):609-17。
在一些具體實施例中，本治療在一或多個QoL範疇(如血友病特異性QoL範疇)中改善患者的生活品質。彼等QoL範疇包括例如與身體健康、感覺、自我觀感、運動與休閒、工作與學業、血友病處置、治療、未來、家庭計畫、及/或夥伴關係與性行為相關的範疇。彼等範疇的改善可由患者自述結果(PRO)來進行評估，且可由問卷獲得協助。舉例而言，彼等範疇的改善可通過患者報告給他/她的醫生及/或通過QoL問卷來評分。
在特定具體實施例中，成人患者之HRQoL係通過Haem‐A‐QoL的評分衡量。參見，例如，von Mackensen et al., Value in Health. (2005) 8(6):A127；von Mackensen et al., J Thrombosis and Haemostasis. (2005) 3(Sup1):P0813；von Mackensen and Gringeri, “Quality of Life in Hemophilia” In: Handbook of Disease Burdens and Quality of Life Measures. Heidelberg: Springer; 2009, pp.1910-1；以及Bullinger et al., Value in Health.(2009) 12(5):808-20；Wyrwich，同上。Haem‐A‐QoL問卷包括46個項目，構成10個範疇，包括身體健康(5個項目)、感覺(4個項目)、自我觀感(5個項目)、運動與休閒(5個項目)、工作與學業(4個項目)、血友病處置(3個項目)、治療(8個項目)、未來(5個項目)、家庭計畫(4個項目)、及夥伴關係與性行為(3個項目)。
所有Haem‐A‐QoL項目皆基於5點頻率量表(1 = 從不，2 = 很少，3 = 有時，4 = 經常，5 = 總是如此)進行測量。當問題不適合參與者時，「運動與休閒」、「工作與學業」、及「家庭計畫」範疇亦有「不適合」的回答選項。「總評分」亦用於表示Haem-A-QoL問卷所有10個範疇的平均值。Haem‐A‐QoL範疇評分與總評分可轉換為0至100的範圍，分數越高表示損害越大。相對於相應之基線評分(評估治療前的評分)的下降，表示患者的生活品質改善。問卷可在以一或多個(如二或更多個、三或更多個、四或更多個、五或更多個、或六或更多個)劑量的菲圖司蘭(如每四週一次或每月一次皮下投予80毫克)治療前與治療後進行。舉例而言，問卷可在菲圖司蘭治療開始後的第8、12、16、20、24、25、26、或27週進行。
本發明之菲圖司蘭治療從基線改善至少一Haem-A-QoL範疇(如身體健康、感覺、自我觀感、運動與休閒、工作與學業、血友病處置、治療、未來、家庭計畫、及/或夥伴關係與性行為)的評分，及/或從基線改善Haem-A-QoL總評分。特別的是，本方法可改善血友病患者的生活品質，包括改善(如緩解與消除)患者報告的血友病相關症狀(如疼痛性腫脹與關節疼痛)及身體功能(如運動時疼痛與行走困難)，由身體健康評分及/或Haem-A-QoL總評分確定。生活品質的臨床上有意義改善包括，例如，總評分減少約7點以上，運動與休閒範疇評分減少約10點以上，及/或身體健康範疇評分減少約10點以上。參見，Wyrwich，同上。在一些具體實施例中，Haem-A-QoL之10個範疇評分(如身體健康範疇評分或總評分)中的一或多個係減少1個以上的單位(如2個以上、3個以上、4個以上、5個以上、6個以上、7個以上、8個以上、9個以上、10個以上、11個以上、12個以上、13個以上、14個以上、15個以上、16個以上、17個以上、18個以上、19個以上、或20個以上的單位)。 III. 菲圖司蘭藥學組成物之投予
菲圖司蘭藥學組成物可通過本領域已知之任何方式投予，包括但不侷限於，腹腔、靜脈、肌肉、皮下、經皮、或肝門靜脈投予。在特定具體實施例中，藥學組成物係通過皮下注射投予，劑量強度為例如每劑25至100毫克(如25至95毫克、40至90毫克、50至100毫克、50至90毫克、50至85毫克、或50至80毫克)。在特定具體實施例中，菲圖司蘭係以皮下方式投予，每劑50或80毫克(活性部分的重量)，其如上所述溶於PBS溶液中。
在1、2、3、4、5、6、7、或8週，或1、2、或3個月的間隔中，可投予受試者複數劑的菲圖司蘭。在特定具體實施例中，每四週一次或每月一次投予血友病患者(如A型血友病或B型血友病患者，其為十二歲以上，且其具有或不具有發展出抑制因子)固定劑量的菲圖司蘭(如皮下注射50或80毫克)。
在一些具體實施例中，本發明之藥學組成物可伴隨其他藥物及/或其他療法(如該等目前用於治療出血性疾病者)投予。舉例而言，在特定具體實施例中，菲圖司蘭可結合第二種適用於治療A型及/或B型血友病的藥劑投予。此第二種藥劑之實例為新鮮冷凍血漿(FFP)；rFVIIa；aPCC；重組或血漿來源的FVIII或FIX；病毒滅活、含vWF的FVIII濃縮物；脫敏療法，其可包括大劑量的FVIII或FIX，伴隨類固醇或靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)與環磷醯胺；血漿除去術(plasmapheresis)結合免疫抑制及輸注FVIII或FIX，伴隨或不伴隨抗分解纖維蛋白療法(antifibrinolytic therapy)；免疫耐受性誘導(ITI)，伴隨或不伴隨免疫抑制療法(如環磷醯胺、強體松(prednisone)、及/或抗CD20)；乙酸去胺加壓素(desmopressin acetate，DDAVP)；抗分解纖維蛋白藥劑(antifibrinolytics)，例如胺基己酸與胺甲環酸；抗血友病藥劑；皮質類固醇；免疫抑制藥劑；以及雌激素。菲圖司蘭組成物與額外的治療劑及/或治療可同時及/或以相同的組合投予(如以非經口方式)，或者額外的治療劑可作為單獨組成物的一部分投予或在不同的時間及/或通過本領域已知的或本文所述的其他方法投予。
除非本文另有定義，否則與本發明相關的科學與技術術語應具有本領域普通技術人員通常理解的含義。示例性方法與材料說明如下，儘管與本文所述之該等相似或相當的方法與材料亦可用於本發明的實踐或測試。若有衝突，將以本說明書(包括定義)為基準。通常，與本文所述之血液學、醫學、藥物化學、及細胞生物學相關的命名法與技術為該等本領域已知且常用者。酵素反應與純化技術係依據製造商的說明書進行，如本領域中通常理解的或如本文所述。此外，除非上下文中另有要求，否則單數術語應包括複數，且複數術語應包括單數。縱貫本說明書與具體實施例，詞語「具有」與「包含」，或變體諸如「具」、「具備」、「包含」、或「包含了」，將理解為暗指包含所述之整數或整數組，但不排除任何其他整數或整數組。在此提及的所有出版品與其他參考資料皆全部併入本案以作為參考資料。儘管本文引用許多文件，但此引用不構成承認彼等文件中之任一者形成本領域普通常識的一部分。如本文所用，應用在一或多個感興趣之數值的術語「大約」或「約」意指與所述之參考值相似的值。在特定具體實施例中，該術語意指落在10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、或以下的數值範圍內，不論是在所述參考值之任一方向(大於或小於)，除非另有說明或從上下文中明顯看出。
欲更好地理解本發明，提出以下實施例。彼等實施例僅用於說明之目的，且不應理解為以任何方式侷限本發明之範疇。 實例 實例 1 ：臨床研究設計與群體
本實例描述菲圖司蘭療法之臨床研究的設計與患者群體。在本研究中，17名具有抑制因子之A型或B型血友病成人接受三個月固定皮下劑量的菲圖司蘭50毫克(n = 6)或80毫克(n = 11)( 圖 2)。參與者的追蹤時間最長為 112 天(對於該等轉換為開放標籤擴展研究的患者，最長為 84 天)或直到AT水平恢復至基線的80%以上，其時間更長。在以rFVIIa或aPCC療法研究期間，管理出血事件。 所有參與者皆完成研究。
入選的受試者為男性且年齡為18至65歲(含端點)，具有抑制因子 (Bethesda抑制因子試驗＞0.6 BU/毫升)的中度或重度A型血友病或B型血友病(FVIII或FIX ≤5%)。參與者按需求接受治療或以前接受過預防性治療。
主要排除標準包括靜脈血栓栓塞病史、已知的共存血栓性疾病、D-二聚體大於正常上限(ULN)的3倍、篩選時AT活性小於60%、肝功能障礙、HIV陽性伴隨CD4計數量小於200個細胞/μL、或腎小球濾過率估計值≤45毫升/分鐘/1.73平方公尺(使用腎病飲食修正公式)(Levey et al., Ann Intern Med. (2006) 145(4):247-54)。
統計分析主要用於說明，並以SAS軟體9.2版或更新版本進行。統計說明用於呈現連續變量，以及分類與有序變量的頻率和百分比。百分比係基於非遺失值的數量。每一時期的ABR計算為該時期的出血次數除以該時期的天數，再乘以365.25。
研究群體的基線人口統計學及臨床特徵如 表 2所示。SEM意指平均值的標準誤。 表 2
特徵 50毫克 (N = 6) 80毫克 (N = 11) 全部治療者 (N=17)
平均值(SEM)年齡，y 32.3 (2.9) 35.8 (3.6) 34.6 (2.5)
平均值(SEM)體重，kg 72.9 (7.0) 74.7 (5.0) 74.0 (4.0)
血友病類型，n      
A 5 10 15
B 1 1 2
基線疾病嚴重性，n (%)      
嚴重(＜1%因子活性) 6 (100) 11 (100) 17 (100)
確診以來的平均值(SEM)時間，y 26.2 (4.8) 35.4 (3.7) 32.1 (3.0)
平均ABR病史(SEM) 35.7 (11.6) 32.0 (5.2) 33.3 (5.1)
所有研究參與者皆有嚴重的血友病(＜1%因子水平)。每一劑量組中有1名參與者患有B型血友病，其餘參與者患有A型血友病。兩個劑量組的年齡、體重、及每年出血事件次數大致相似。在17名研究患者中有11名報告了C型肝炎病史，然而，未納入曾接受利巴韋林(ribavirin)、干擾素、或其他抗病毒治療的受試者。此外，排除患有嚴重肝病的受試者，包括依據病史有臨床上顯著意義的肝硬化或在篩選時丙胺酸/天冬胺酸轉胺酶(ALT/AST)大於ULN 3倍。 實例 2 ：菲圖司蘭治療之安全性
上述研究之一目的為評估菲圖司蘭對具有抑制因子之A型或B型血友病參與者的安全性。安全性分析群體包括接受過至少一劑菲圖司蘭的所有參與者。安全性評估包括不良事件(AE)監測、臨床實驗室評估(如血液學、生化學(包括肝功能測試)、凝血測量[活化型部分凝血質時間(activated partial thromboplastin time，aPTT)/凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、國際標準化比率、血小板、D-二聚體、纖維蛋白原]、及抗藥抗體形成[使用驗證之人類酵素連結免疫吸附試驗])、生命體徵、及十二導程心電圖。在整個研究過程中，評估AEs與嚴重AEs (SAEs)，並依據國際醫學用語詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA ®，16.0版)進行編碼。AEs係依據其嚴重程度(輕度、中度、或重度)以及與所記錄的研究藥物或術前用藥的因果關係進行分級。
研究期間沒有中斷菲圖司蘭治療，沒有血栓形成事件，且沒有SAEs被認為與菲圖司蘭有關。沒有出現藥物誘導的抗藥抗體形成。17名(100%)參與者報告了AEs，所有案例的最大嚴重程度為輕度或中度。下 表 3報告了所有接受至少單一劑菲圖司蘭之患者的AE。 表 3中報告的任何藥物相關AE意指被認為是可能或肯定與研究藥物相關的AE。在研究期間，至少有兩名參與者報告了 表 3中最常見的藥物相關AE。 表 3
n (%) 50 毫克 (N=6) 80 毫克 (N=11) 全部治療者 (N = 17)
任何AE 6 11 17 (100)
任何藥物相關AE 5 7 12 (71)
嚴重AE 0 1 1
嚴重藥物相關AE 0 0 0
AE致使中斷 0 0 0
最常見的藥物相關 AE
注射部位紅斑 3 5 8 (47)
丙胺酸胺基轉移酶增加 1 2 3 (18)
天冬胺酸轉胺酶增加 1 2 3
纖維蛋白D-二聚體增加 1 1 2 (12)
注射部位疼痛 2 0 2 (12)
最常見的研究藥物相關AE (發生在≥2名患者)為注射部位紅斑(n = 8；47%)、ALT/AST增加、肝臟酵素增加(鹼性磷酸酶、膽紅素)、或轉胺酶增加(n = 5；29%)、纖維蛋白D-二聚體增加(n=2；12%)、及注射部位疼痛(n = 2；12%)。注射部位反應皆為輕微與短暫的，且毋需醫療干預。ALT升高通常輕微且短暫(四名受試者的ALT峰值為≤ 3x ULN，一名受試者的ALT為5x ULN)。沒有相關的膽紅素升高超過2x ULN (參考範圍為3.4-20.5 µmol/L)，且沒有符合海氏法則(Hy’s Law)標準的嚴重藥物誘導性肝功能損害，其在投予較大的群體時，被視為可預測藥物是否具有導致嚴重藥物誘導性肝損傷的可能性(Katarey, et al., Clin Med (Lond.)(2016) 16(Suppl 6):s104-9)。
三名參與者有C型肝炎病毒(HCV)感染史。在第42天有一例的ALT增至＞ 3x ULN (5x ULN；254.9 U/L)，其發生在有HCV病史的參與者(80毫克)，且研究人員將其報告為中等強度；菲圖司蘭繼續投劑，隨後在第98天時ALT降至＜ 3x ULN，並在研究結束時消退。其餘四例的ALT升高(＜3x ULN)，並在研究結束時消退(n=1)或消退中(n=3)。總體而言，被視為與菲圖司蘭有關的肝臟酵素升高者皆為無症狀，研究人員將其評定為輕度或中度，且毋需暫停或中斷菲圖司蘭投劑。
大多數參與者的凝血參數(如PT、aPTT、D-二聚體、及纖維蛋白原)未表現出任何基線變化。研究人員報告PT或aPTT不具有臨床意義的變化。有三名參與者的D-二聚體增加被報告為AE，其中兩名可能相關，一名可能不相關。所有的D-二聚體升高被研究人員視為強度較輕且短暫。
一名參與者(50毫克)出現D-二聚體增加(從第29天的412微克/升至第42天的1349微克/升；參考範圍：0至130微克/升)，其被認為可能與治療有關，強度較輕，在研究結束時持續消退(526微克/L)。參與者在接受菲圖司蘭之前D-二聚體(231微克/L)增加，且該事件與中度胃炎和輕度ALT增加(＜ 3x ULN)相關聯。
另一名參與者(80毫克)出現D-二聚體增加(在第42天為2480微克/升；參考範圍：0至590微克/升)，其被判斷為可能與治療有關且強度較輕。參與者有HCV病史，且D-二聚體的增加與ALT輕度升高(＜ 3x ULN)有關。患者參加了開放標籤擴展研究，繼續接受每月固定劑量的菲圖司蘭，且不再次出現D-二聚體增加的情況，報告為AE ( 圖 3A與 3B)。
最後一名D-二聚體增加(在第42天為2090微克/升；參考範圍：0至590微克/升)的參與者(80毫克)經判斷不太可能與菲圖司蘭治療相關，且強度較輕。參與者有HCV病史，且在接受菲圖司蘭之前D-二聚體(690微克/L)增加。該事件與輕度肝臟酵素增加的非嚴重AE相關(被視為與治療有關)，儘管繼續投劑，且AE在研究結束時消退(450微克/L)。觀察到D-二聚體升高與出血治療、肝臟酵素異常、或菲圖司蘭的投劑量之間不存在關聯性。
研究參與者總共報告了四起SAE。一名參與者(18%)報告了兩起肺炎與錯構瘤(hamartoma)的SAE，一名患有十二指腸潰瘍出血，且一名患有肌肉出血。未有SAE被視為與研究藥物相關，且所有的SAE皆消除。 實例 3 ：菲圖司蘭療法之藥物動力學與藥效動力學
實例1所述研究之另一目的為確認菲圖司蘭的藥物動力學(PK)及評估菲圖司蘭對AT活性與凝血酶生成的藥效動力學(PD)影響。PK/PD群體包括所有接受過至少一劑菲圖司蘭與具有至少一個可評估之血漿樣本的參與者。
欲評估PK/PD分析，通過以活性為主的顯色分析(自動化凝血儀之INNOVANCE ®抗凝血酶試驗；Siemens BCSxp；定量下限值(lower limit of quantitation，LLOQ)為3.13奈克/毫升)與經校正之自動化凝血圖試驗(Thromboscope BV，Maastrict)，確定血漿AT蛋白質水平與凝血酶生成；以親和性螢光受質用於測量組織因子觸發之凝血酶生成的即時分析。螢光以Thermo Fluoroskan讀取，並分別報告為峰高。利用經驗證之顯色試驗測量人體血漿中的AT活性，以量化功能上活化的AT，並依據世界衛生組織(WHO)之參考血漿標準進行AT活性(5% AT活性之LLOQ)校準。菲圖司蘭PK參數係利用非房室分析(non-compartmental analysis)與Phoenix WinNonlin軟體由血漿濃度-時間數據進行計算。 1. 藥物動力學
在投予單一50毫克與80毫克劑量的菲圖司蘭之後，藥物在第0天的平均血漿尖峰濃度(C max)分別為85.4與142.9奈克/毫升，且在第56天(投劑3個月之後)分別為96.5與157.1奈克/毫升。在兩個劑量組中，兩個評估日(第0天與第56天)在投劑後約4小時(T max)達到C max。血漿中的菲圖司蘭水平迅速下降；平均消除半衰期範圍為3.4至5.2小時，其與先前觀察到的結果相似(Pasi，同上)。菲圖司蘭PK參數在具有或不具有抑制因子之血友病患者中相似。
下 表 4提供具有抑制因子之血友病患者在第0天(在第1個月的SC投劑後)與第56天(在第3個月的SC投劑後)的菲圖司蘭血漿PK參數。 表 4中之AUC inf意指外推至無窮大的曲線下面積；AUC last意指最後可測量濃度的曲線下面積；CL/F意指擬清除率；C max意指最大血漿濃度；CV意指變異係數；t 1/2意指消除半衰期；t max意指最大血漿濃度的時間；以及Vz/F意指擬分佈體積。未報告重複投劑後第56天的AUC inf值。 表 4
菲圖司蘭劑量 統計學 C max( 奈克 / 毫升 ) AUC last( 小時 • 奈克 / 毫升 AUC inf ( 小時 • 奈克 / 毫升 )* t max(h) t 1/2 (h) CL/F (L/h) V z/F (L)
第 0 天
50毫克 N 6 6 4 6 4 4 4
幾何平均值 85.36 1053 1109 3.83 3.417 45.10 222.2
CV (%) 42.1 39.8 45.4 79.4 37.6 56.1 95.6
80毫克 N 11 11 9 11 9 9 9
幾何平均值 142.9 3166 4011 3.70 5.049 19.96 145.5
CV (%) 37.3 195.2 177.6 49.2 34.2 62.7 77.1
第 56 天
50毫克 N 6 6 - 6 5 5 5
幾何平均值 96.5 1118 - 4.06 4.343 41.36 259.2
CV (%) 34.3 29.5 - 75.2 34.9 29.6 59.1
80毫克 N 11 11   11 10 10 10
幾何平均值 157.1 1768 - 3.60 5.178 43.26 323.0
CV (%) 32.9 23.1 - 67.7 25.2 22.1 44.6
2. 藥效動力學
AT活性以百分比衡量(正常範圍為約80%至120%的活性)。在菲圖司蘭50毫克與80毫克劑量組中，平均值(平均值之標準誤[SEM])基線AT水平分別為正常值的109.5% (4.4)與100.2% (4.8)。AT活性持續減少，最初在第7天開始明顯，並在第28天後達到最大效果。AT活性的平均值(SEM)最大減少(作為AT水平基線變化的百分比)在劑量組之間相似，在50毫克劑量組中為82.0% (2.2)，且在80毫克劑量組中為87.4% (0.7)。在80毫克劑量組中觀察到的最小殘留投劑後AT水平為9.8%。AT活性隨時間從基線的平均值(SEM)減少係如 圖 4A所示。AT水平的減少與凝血酶生成的增加相關聯( 圖 4B)。
凝血酶峰高與兩個劑量組的AT減少程度相關聯，且AT從基線減少≥75%以上，導致凝血酶峰高中位數為68.05 nM，其落入先前在健康志願者中觀察到的較低範圍內(64至210 nM)( 圖 5) (Pasi，同上)。 實例 4 ：利用菲圖司蘭療法減少年度出血頻率
實例1所述臨床研究之一目的為評估菲圖司蘭對年度出血頻率(ABR)的影響。評估所有的患者。
欲評估菲圖司蘭對ABR的影響，收集詳細的血友病病史，用於確定參與者6個月期間的歷史ABR。在研究期間，所有參與者皆有一份研究特定日記，其中記錄了所有出血事件、BPA投予、及對 BPA治療的反應。依據菲圖司蘭的作用機制，達到AT減少≥ 75%的預期開始期間約為28天。開始期間出血事件為該等從研究藥物之第一次投劑日期與時間至第28天(含)發生的事件。觀察期間出血事件為該等從第一劑後4週(第一劑日期加上29天)至最後一劑菲圖司蘭後8週(最後一劑日期加上56天)，或最後一次研究參訪日期，以較早者為準。記錄出血事件的原因與位置，以及每次出血時施加的因子與BPA治療的劑量。
下 表 5列出了相較於菲圖司蘭治療前的歷史年度出血率，研究參與者在每月投予一次菲圖司蘭後的ABR。歷史ABR為過去12個月內出血事件的估計數量。開始期間ABR為研究的第1天至第28天，且觀察期間ABR為最後一劑後的第29天至8週。 表 5
類別 歷史 ABR 開始期間 ABR 觀察期間 ABR
  平均值 (SEM) 中位數 (範圍) 平均值 (SEM) 中位數 (範圍) 平均值 (SEM) 中位數 (範圍)
通過菲圖司蘭劑量
50毫克 (N=6) 33.67 (11.55) 33 (0.0, 80) 17.39 (5.50) 13.04 (0.0, 39.1) 15.12 (7.98) 6.52 (0.0, 45.7)
80毫克 (N=11) 32.00 (5.22) 36.00 (8.0, 54.0) 10.67 (5.51) 0.00 (52.2) 5.65 (4.07) 0.00 (0.00, 45.0)
全部治療者 (N=17) 33.29 (5.09) 36.0 (0.0, 80.0) 13.04 (4.03) 13.04 (0.0, 52.2) 8.99 (3.87) 0.00 (0.0, 45.7)
在開始期間(第1至28天)與觀察期間(最後一劑後第29天至8週)，兩個劑量組的中位數ABR皆低於歷史中位數ABR ( 表 5)。50毫克與80毫克劑量組(n = 17)的中位數觀察期間ABR總和(n=17)為0 (範圍為0至46)，而歷史中位數ABR的為36 (範圍為0至80)。50毫克劑量組的中位數(範圍)觀察ABR為7 (0至46)次出血且80毫克劑量組的為0 (0至45)次出血，對比治療前分別為33 (0至80)與36 (8至54)次出血( 表 5)。總體而言，11/17 (65%)的參與者在接受菲圖司蘭治療期間記錄了0次出血事件，且在觀察期間的ABR為0。通過每次出血時的注射次數與參與者對控制出血所需之BPA量的評比，並相較於在相同位置使用菲圖司蘭前的出血情況，成功管理BPA的出血治療。當AT的減少為≥75%時，以aPCC治療的有6例出血，以rFVIIa治療的有13例出血。總體而言，據報告83.3% (5/6)之aPCC治療的出血所使用的aPCC比正常情況的少，且據報告61.5% (8/13)之rFVIIa治療的出血所使用的 rFVIIa比正常情況的少。rFVIIa的BPA劑量範圍為93–133微克/公斤(中位數為108.6微克/公斤)且aPCC的為14至75 U/公斤(中位數為28.6 U/公斤)。 實例 5 ：通過菲圖司蘭治療改善患者自述結果
研究之另一個目的為評估患者自述結果(PRO)，包括參與者報告的血友病相關症狀(疼痛腫脹且出現關節疼痛)、身體健康(運動疼痛與行走困難)、及整體生活品質。PRO為衡量血友病療法功效的重要指標。在實例1所述之研究中，利用Haem-A-QoL問卷與EuroQol 5面向(EQ-5D)問卷收集PRO。評估所有的患者。
下 表 6報告Haem-A-QoL範疇評分與基線評分的變化。總體而言，所有範疇評分皆隨治療而改善，如基線評分的平均值變化所證實( 表 6)。 表 6
Haem-A-QoL範疇 50毫克 (N=6) 80毫克 (N=11) 全部 (N=17)
總評分    平均值(SEM)    中位數    N   -5.4 (3.9) -2.4 4   -10.5 (3.7) -10.3 11   -9.2 (2.9) -8.6 15
運動與休閒    平均值(SEM)    中位數    N   -5.4 (5.3) -8.8 3   1.9 (7.0) 5.0 10   -0.2 (5.5) 5 13
家庭計畫    平均值(SEM)    中位數    N   0.7 (0.7) 0.0 3   -9.0 (5.4) -6.3 9   -6.6 (4.2) -3.1 12
感覺    平均值(SEM)    中位數    N   6.3 (7.7) 6.3 4   -20.5 (8.0) -18.8 11   -13.3 (6.9) -12.5 15
未來    平均值(SEM)    中位數    N   -8.8 (9.7) -5.0 4   -12.7 (4.3) -10.0 11   -11.7 (3.9) -10.0 15
血友病處置    平均值(SEM)    中位數    N   0.0 (3.4) 0.0 4   -8.3 (5.7) -8.3 11   -6.1 (4.3) 0.0 15
夥伴關係與性行為    平均值(SEM)    中位數    N   0.0 (0.0) 0.0 4   -9.8 (4.9) -16.7 11   -7.2 (3.7) -8.3 15
身體健康    平均值(SEM)    中位數    N   -5.0 (3.5) -7.5 4   -15.0 (5.1) -15.0 11   -12.3 (3.9) -10.0 15
工作與學業    平均值(SEM)    中位數    N   -9.4 (5.4) -6.3 4   -16.3 (6.7) -12.5 10   -14.3 (5.0) -12.5 14
治療    平均值(SEM)    中位數    N   -10.2 (6.0) -10.9 4   -12.5 (5.3) -15.6 11   -11.9 (4.1) -15.6 15
自我觀感    平均值(SEM)    中位數    N   -11.3 (4.3) -12.5 4   -6.8 (4.2) 0.0 11   -8.0 (3.3) 0.0 15
值得注意的是，在Haem-A-QoL總評分(–9.2 [2.9])與身體健康(−12.3 [3.9])範疇評分(較低評分代表更好的HRQoL)中，從基線到研究結束(第112天)的平均值(SEM)變化，基於所公開之閾值(Wyrwich，同上)，顯示臨床上有意義的改善。此外，在整個群體中，所有範疇的評分皆隨治療而改善，如基線評分的平均值變化所證實( 表 6)。此外，PRO評分的變化似乎是劑量依賴性的。一般而言，80毫克與50毫克劑量之受試者的效果量更大。
結果表明，菲圖司蘭療法對患者體驗及其生活質量(包括關節健康)具有有益的影響。還值得注意的是，Haem-A-QoL的所有其他範疇證實了數值減少(即改善)，其似乎是劑量依賴性的，其中在80毫克組的效果量更強。
無
圖 1顯示菲圖司蘭之擴展結構式、化學式、及分子質量。
圖 2為顯示本文所述之菲圖司蘭臨床研究設計的CONSORT示意圖。
圖 3A與 3B顯示劑量組中每位參與者隨時間的D-二聚體(微克/毫升)水平。A：50毫克劑量組。B：80毫克劑量組。
圖 4A顯示相對於具有抑制因子之A型或B型血友病患者的基線，每月接受菲圖司蘭的抗凝血酶(AT)活性平均值(±平均值之標準誤[SEM])示意圖。MDI：多劑量的抑制因子。
圖 4B顯示50毫克與80毫克劑量組患者血漿凝血酶生成峰高(奈莫耳/升)隨時間之平均值(± SEM)示意圖。
圖 5顯示在具有抑制因子之A型或B型血友病患者中與AT減少相關聯之凝血酶生成的事後分析(post hoc analysis)。針對所有患者，在每一時間點記錄AT水平與相對應之凝血酶生成測量值。相對於基線，所有可得到的凝血酶生成值皆與AT活性水平相關聯，且歸類為AT降低四分位數。框內的中線表示中位數值，且框的頂部與底部表示四分位數間距。最小值與最大值以條形顯示(不包括離群值)。以健康志願者數據(Pasi et al., N Engl J Med.(2017) 377(9):819-28)作為參考值。
無
Figure 12_A0101_SEQ_0001

Claims (29)

  1. 一種用於改善血友病患者關節功能之方法，其包含以皮下方式投予有需求之血友病患者菲圖司蘭(fitusiran)，視情況地其中該患者為具有或不具有抑制因子之A型或B型血友病患者。
  2. 如請求項1之方法，其中該投予減少行走難度或增加活動性。
  3. 一種改善血友病患者關節症狀之方法，其包含以皮下方式投予有需求之血友病患者菲圖司蘭，其中該關節症狀係選自於關節腫脹、運動疼痛、及關節疼痛，且視情況地其中該患者為具有或不具有抑制因子之A型或B型血友病患者。
  4. 一種改善血友病患者的患者自述結果(patient-reported outcome，PRO)之方法，其包含以皮下方式投予有需求之血友病患者菲圖司蘭，視情況地其中該患者為具有或不具有抑制因子之A型或B型血友病患者，且視情況地其中PRO在一或多個生活品質範疇中係經改善。
  5. 一種改善血友病患者生活品質(QoL)之方法，其包含以皮下方式投予有需求之血友病患者菲圖司蘭，其中QoL在一或多個QoL範疇中係經改善，且視情況地其中該患者為具有或不具有抑制因子之A型或B型血友病患者。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中菲圖司蘭係以每劑40至90毫克投予。
  7. 如請求項4或5之方法，其中該一或多個QoL範疇為QoL問卷中的範疇，視情況地其中該QoL問卷為成人血友病生活品質問卷(Haem-A-QoL)。
  8. 如請求項7之方法，其中該投予造成臨床上有意義的改善，其係通過在問卷之總評分、運動與休閒範疇評分、及身體健康範疇評分之一或多者中為7或更多個單位(視情況地8或更多個、9或更多個、或10或更多個單位)的減少所表示。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該患者為具有或不具有抑制因子之患有A型或B型血友病的十二歲以上成人或青少年患者。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該患者患有A型血友病。
  11. 如請求項10之方法，其中該患者已接受第VIII因子或繞徑藥物(bypassing agent，BPA)治療。
  12. 如請求項11之方法，其中該患者具有抑制因子，視情況地其中該抑制因子之水平為大於0.6 BU/毫升，如通過Bethesda抑制因子試驗所確定者。
  13. 如請求項10或11之方法，其中該患者不具有抑制因子。
  14. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該患者患有B型血友病。
  15. 如請求項14之方法，其中該患者已接受第IX因子或BPA治療。
  16. 如請求項15之方法，其中該患者具有抑制因子，視情況地其中該抑制因子之水平為大於0.6 BU/毫升，如通過Bethesda抑制因子試驗所確定者。
  17. 如請求項14或15之方法，其中該患者不具有抑制因子。
  18. 如請求項11至13或15至17中任一項之方法，其中該BPA為活化型前凝血原酶複合物濃縮物(activated prothrombin complex concentrates，aPCC)及/或重組型活化型第VII因子(rFVIIa)。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其包含投予該患者複數劑之菲圖司蘭，每劑50毫克。
  20. 如請求項1至18中任一項之方法，其包含投予該患者複數劑之菲圖司蘭，每劑80毫克。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中菲圖司蘭係以溶於磷酸鹽緩衝液(pH 7)之50至200毫克/毫升濃度提供，視情況地係100毫克/毫升濃度。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中菲圖司蘭係每四週一次或每月一次投予該患者。
  23. 一種菲圖司蘭用於如請求項1至22中任一項之方法中的用途。
  24. 一種用於如請求項1至22中任一項之方法之製品的用途。
  25. 如請求項24之製品的用途，其中該製品為單次使用小瓶，其含有在0.8毫升之磷酸鹽緩衝液(pH 7)中的80毫克之菲圖司蘭。
  26. 如請求項24之製品的用途，其中該製品為單次使用預填充注射器，其含有在0.8毫升之磷酸鹽緩衝液(pH 7)中的80毫克之菲圖司蘭。
  27. 如請求項24之製品的用途，其中該製品為單次使用小瓶，其含有在0.5毫升之磷酸鹽緩衝液(pH 7)中的50毫克之菲圖司蘭。
  28. 如請求項24之製品的用途，其中該製品為單次使用預填充注射器，其含有在0.5毫升之磷酸鹽緩衝液(pH 7)中的50毫克之菲圖司蘭。
  29. 一種菲圖司蘭用於製造藥劑之的用途，其係用於如請求項1至22中任一項之方法中治療A型或B型血友病。
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