TW202208356A - Nek7激酶抑制劑 - Google Patents

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TW202208356A
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大衛 詹姆士 比爾斯
約翰 賽 姜 三世 考維
亞歷克西斯 亨利 亞貝 莫拉德
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美商哈利亞製藥公司
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Abstract

本發明提供具有活性如NEK7抑制劑之化合物。該等化合物具有結構(I):
Figure 110116590-A0101-11-0001-1
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或前藥,其中A、X、Y、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 如本文中所定義。本發明亦提供與此類化合物之製備及用途相關聯的方法、包含此類化合物之醫藥組合物及調節NLRP3炎性小體之活性的方法。

Description

NEK7激酶抑制劑
本發明之實施例大體上係關於化合物及其製備及用作例如用於治療炎症之治療劑或預防劑之方法。
炎性小體為多蛋白複合物,其活化在先天性免疫及炎症中起中心作用。迄今為止,已描述四種炎性小體:NLRP1、NLRC4、NLRP3及AIM2。NLRP3炎性小體由NLRP3、ASC及凋亡蛋白酶I構成。其活化引起凋亡蛋白酶I之活化,其促進IL-1β及IL-18之分泌,該IL-1β及IL-18為介導若干自體免疫疾病、心肌梗塞、代謝症候群、發炎性腸病及巨噬細胞活化綜合症之動物疾病模型中之炎症的細胞介素。
NEK7為NIMA相關激酶(NEK)家族之成員,其充當調節其低聚合及活化之NLRP3結合蛋白。NEK7為有絲分裂進入、細胞週期進程、細胞分裂及有絲分裂進程所必需之絲胺酸/蘇胺酸激酶。其表現於各種組織中,諸如大腦、心臟、肺、肝及脾。NEK7之過度表現誘導異常細胞之產生,該等異常細胞與腫瘤(諸如視網膜母細胞瘤、膽囊癌及頭頸癌)之緊密相關。
大量抑制劑已廣泛用於在不消除炎症反應之情況下干擾涉及IL-1β或IL-18之效應子信號傳導路徑。阻斷NLRP3-NEK7相互作用之NLRP3炎性小體活化之抑制劑在若干人類疾病,諸如2型糖尿病(T2D)、動脈粥樣硬化、痛風及神經退化性疾病中可具有治療或預防活性。然而,NLRP-3-NEK7之確切機制未得到充分理解。
因此,需要研發將直接靶向NEK7之抑制劑,以影響若干病理性疾病(諸如痛風、動脈粥樣硬化、2型糖尿病、代謝症候群、黃斑變性、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、多發性硬化症及發炎性腸病)中由NLRP3炎性小體調節之發炎反應。本發明之實施例滿足此需要且提供其他相關優勢。
簡言之,本發明之實施例提供能夠抑制NEK7及/或調節NLRP3炎性小體之活性的化合物,包括其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及前藥。
在一個態樣中,本發明提供結構(I)之化合物:
Figure 02_image006
其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或前藥,其中A、X、Y、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 中之每一者如下文所定義。
在另一態樣中,亦提供包含所揭示化合物之醫藥組合物及其用於治療炎症之使用方法。
在以下描述中,闡述某些特定細節以便提供對本發明之各種實施例之全面理解。然而,熟習此項技術者將理解,可不使用此等細節來實踐本發明。
除非上下文另外要求,否則在整個說明書及申請專利範圍中,字組「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises/comprising)」)應以開放、包括性意義解釋,亦即「包括但不限於」。
在本說明書中,除非另外指示,否則任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍均理解為包括所述範圍內之任何整數值,且適當時包括其分數(諸如整數之十分之一及百分之一)。如本文所使用,除非另外指示,否則術語「約(about)」及「大約(approximately)」意謂所指示範圍、值或結構之± 20%、± 10%、± 5%或± 1%。應理解,如本文所使用之術語「一(a/an)」係指所列舉組分中之「一或多者」。應理解替代物(例如「或」)之使用意謂替代物中之一者、兩者或其任何組合。
貫穿本說明書對「一個實施例」或「一實施例」之參考意謂結合該實施例描述之特定特徵、結構或特性包括於本發明之至少一個實施例中。因此,在本說明書通篇之不同位置中出現的片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」未必皆指代同一實施例。此外,可在一或多個實施例中以任何適合之方式組合特定特徵、結構或特性。
除非另外定義,否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之熟習此項技術者通常所理解相同之含義。如本說明書及申請專利範圍中所使用,除非上下文另外明確規定,否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物。
「胺基」係指-NH2 基團。
「羧基(Carboxy/carboxyl)」係指˗CO2 H基團。
「氰基」係指-CN基團。
「羥基(Hydroxy/hydroxyl)」係指˗OH基團。
「硝基」係指-NO2 基團。
「側氧基」係指=O取代基。
「硫醇」係指˗SH取代基。
「硫酮基」係指=S取代基。
「烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成之飽和、直鏈或分支鏈烴鏈基團,其具有一至十二個碳原子(C1 -C12 烷基)、一至八個碳原子(C1 -C8 烷基)或一至六個碳原子(C1 -C6 烷基)或此等範圍內之任何值(諸如C4 -C6 烷基及類似者),且藉由單鍵連接至分子之其餘部分,例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基及類似者。所提及之碳數目係關於碳主鏈及碳分支,但不包括屬於任何取代基之碳原子。除非本說明書中另外特定陳述,否則烷基視情況經取代。
「烯基」係指僅由碳及氫原子組成之不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈基團,其含有一或多個碳-碳雙鍵,具有二至十二個碳原子(C2 -C12 烯基)、二至八個碳原子(C2 -C8 烯基)或二至六個碳原子(C2 -C6 烯基)或此等範圍內之任何值,且藉由單鍵連接至分子之其餘部分,例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及類似者。所提及之碳數目係關於碳主鏈及碳分支,但不包括屬於任何取代基之碳原子。除非本說明書中另外特定陳述,否則烯基視情況經取代。
術語「炔基」係指不飽和直鏈或分支鏈烴基,其具有2至12個碳原子(C2 -C12 炔基)、二至九個碳原子(C2 -C9 炔基)或二至六個碳原子(C2 -C6 炔基)或此等範圍內之任何值,且具有至少一個碳-碳參鍵。炔基之實例可選自由以下組成之群:乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基、丁-2-炔基及類似者。所提及之碳數目係關於碳主鏈及碳分支,但不包括屬於任何取代基之碳原子。除非本說明書中另外特定陳述,否則炔基視情況經取代。
「烷氧基」係指式-ORa 之基團,其中Ra 為如上文所定義之烷基,其含有一至十二個碳原子(C1 -C12 烷氧基)、一至八個碳原子(C1 -C8 烷氧基)或一至六個碳原子(C1 -C6 烷氧基)或此等範圍內之任何值。除非本說明書中另外特定陳述,否則烷氧基視情況經取代。
「胺基」係指式-NRa Rb 之基團,其中Ra 及Rb 各自獨立地為如上文所定義之H或C1 -C6 烷基。當Ra 及Rb 均為H時,「胺基(aminyl)」與如上文所定義之「胺基(amino)」相同。除非另外陳述,否則胺基之C1 -C6 烷基部分視情況經取代。
「胺基烷基環烷基」係指式-Ra Rb NRc Rd 之基團,其中Ra 為如本文所定義之環烷基,Rb 為C1 -C6 烷基,Rc 為H或C1 -C6 烷基,且Rd 為如上文所定義之C1 -C6 烷基。除非另外陳述,否則胺基烷基環烷基之環烷基及各C1 -C6 烷基部分視情況經取代。
「芳環」係指具有共振鍵之環的環狀平面分子或分子之部分(亦即,基團),其相對於具有相同原子組之其他連接性排列呈現出增加的穩定性。大體而言,芳環含有一組共價鍵結之共面原子且包含大量π-電子(例如,交替雙鍵及單鍵),其為偶數而非4之倍數(亦即,4n + 2 π-電子,其中n = 0、1、2、3等)。芳環包括(但不限於)苯基、萘次甲基(naphthenyl)、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、吡啶酮基、嗒𠯤基、嘧啶酮基。除非本說明書中另外特定陳述,否則「芳環」包括視情況經取代之所有基團。
「芳基」係指包含6至18個碳原子,例如6至10個碳原子(C6 -C10 芳基),及至少一個碳環芳環之碳環系統。出於本發明之實施例之目的,芳基為單環、雙環、三環或四環的環系統,其可包括稠合或橋接環系統。芳基包括(但不限於)衍生自以下之芳基:乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、
Figure 110116590-A0304-12-01
、丙二烯合茀、茀、as -二環戊二烯并苯(as -indacene)、s -二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。除非本說明書中另外特定陳述,否則芳基視情況經取代。
「氰烷基」係指包含至少一個氰基取代基之烷基。-CN取代基可位於一級、二級或三級碳上。除非本說明書中另外特定陳述,否則氰烷基視情況經取代。
「碳環(Carbocyclic/carbocycle)」係指環系統,其中環原子中之每一者為碳。
「環烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成之非芳族單環或多環碳環基團,其可包括稠合或橋接環系統,具有三至十五個環碳原子(C3 -C15 環烷基)、三至十個環碳原子(C3 -C10 環烷基)或三至八個環碳原子(C3 -C8 環烷基)或此等範圍內之任何值,諸如三至四個碳原子(C3 -C4 環烷基),且其為飽和或部分不飽和的,且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。單環基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環基團包括例如金剛烷基、降𦯉基、十氫萘基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚基及類似者。除非本說明書中另外特定陳述,否則環烷基視情況經取代。
「烷基環烷基」係指式-Ra Rb 之基團,其中Ra 為環烷基且Rb 為如上文所定義之烷基。除非本說明書中另外特定陳述,否則烷基環烷基視情況經取代。
「稠合」係指本文所描述之稠合至另一環結構之任何環結構。
「鹵基」係指溴基、氯基、氟基或碘基。
「鹵烷基」係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代的如上文所定義之烷基,例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及類似者。除非本說明書中另外特定陳述,否則鹵烷基視情況經取代。
「鹵環烷基」係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代的如上文所定義之環烷基,例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及類似者。除非本說明書中另外特定陳述,否則鹵環烷基視情況經取代。
「鹵烷基環烷基」係指式-Ra Rb 之基團,其中Ra 為環烷基且Rb 為如上文所定義之鹵烷基。除非本說明書中另外特定陳述,否則鹵烷基環烷基視情況經取代。
「羥烷基」係指經一或多個羥基取代之如上文所定義之烷基。羥烷基經由烷基碳原子接合於主鏈處。除非本說明書中另外特定陳述,否則羥烷基視情況經取代。
「雜環基」係指3員至18員,例如3員至10員或3員至8員非芳環基團,其具有一至十個環碳原子(例如二至十個)及選自由氮、氧及硫組成之群的一至六個環雜原子。除非本說明書中另外特定陳述,否則雜環基為部分或完全飽和的且為單環、雙環、三環或四環之環系統,其可包括稠合、螺環及/或橋接環系統。雜環基中之氮、碳及硫原子視情況經氧化,且氮原子可視情況經四級銨化。此類雜環基之實例包括(但不限於)二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、六氫-1H-吡
Figure 110116590-A0304-12-02
、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、環氧乙烷基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吖呾基(azetidinyl)、吡咯啶基、吡唑啶基、
Figure 110116590-A0304-12-03
啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基及1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基。除非本說明書中另外特定陳述,否則雜環基視情況經取代。
「鹵雜環基烷基」係指式-Ra Rb 之基團,其中Ra 為烷基且Rb 為如本文所定義之鹵雜環基。除非本說明書中另外特定陳述,否則鹵雜環基烷基視情況經取代。
「雜環基烷基」係指式-Ra Rb 之基團,其中Ra 為烷基且Rb 為如本文所定義之雜環基。除非本說明書中另外特定陳述,否則雜環基烷基視情況經取代。
「雜芳基」係指5員至18員,例如5員至6員環系統基團,其包含一至十三個環碳原子、一至六個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子及至少一個芳環。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環的環系統,其可包括稠合或橋接環系統;且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化;氮原子可視情況經四級銨化。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基(benzooxazolyl)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b ][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基(benzoxazolyl)、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基(isoquinolyl)、吲
Figure 110116590-A0304-12-02
基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H -吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、異喹啉基(isoquinolinyl)、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及噻吩基(thiophenyl) (亦即,噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另外特定陳述,否則雜芳基視情況經取代。
㗁唑基、異㗁唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基及1,3,4-噻二唑基分別係指以下結構:
Figure 02_image008
Figure 02_image010
, 其中㗁唑基、異㗁唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基及1,3,4-噻二唑基係藉由㗁唑基、異㗁唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基及1,3,4-噻二唑基之環中之碳原子中之一者的共價鍵連接至分子之其餘部分。
如本文所使用之「經取代」意謂上述基團中之任一者(例如,烷基、烯基、伸烷基、烷基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、芳基、氰烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基、伸雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基及/或羥烷基),其中至少一個氫原子(例如,1個、2個、3個或所有氫原子)經非氫取代基之鍵置換。非氫取代基之實例包括(但不限於):胺基、羧基、氰基、羥基、鹵基、硝基、側氧基、硫醇、硫酮基、烷基、烯基、烷基羰基、烷氧基、芳基、氰烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基及/或羥烷基取代基,其中之每一者亦可視情況經上述取代基中之一或多者取代。
在一些特定實施例中,視情況選用之取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 鹵環烷基、C6 -C10 芳基、5員或6員雜芳基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基。
術語「有效量」或「治療有效量」係指本文所描述之化合物足以實現所預期應用(包括但不限於如下文所定義之疾病治療)的量。治療有效量可根據以下而變化:預期治療應用(活體內),或所治療之個體及疾病病狀,例如個體之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投藥方式及類似者,其可由一般熟習此項技術者容易地確定。該術語亦適用於在目標細胞中誘導特定反應(例如血小板黏著性及/或細胞遷移減少)之劑量。特定劑量將視以下而變化:所選特定化合物、所遵循之給藥方案、其是否與其他化合物組合投與、投藥時序、其所投與之組織及載運其之實體遞送系統。
如本文所使用,「治療(treatment/treating)」係指就疾病、病症或醫學病狀而言獲得有益或所需結果(包括但不限於治療作用及/或預防作用)之途徑。治療益處意謂根除或改善所治療之潛在病症。此外,藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀來達成治療益處,從而觀測到個體之改善,儘管該個體仍可能罹患潛在病症。預防作用包括延遲或消除疾病或病狀之出現,延遲或消除疾病或病狀之症狀發作,減緩、阻止或逆轉疾病或病狀之進展,或其任何組合。在某些實施例中,對於預防益處,向處於罹患特定疾病之風險下的個體,或報導疾病之一或多種生理症狀的個體投與組合物,即使可能尚未診斷出此疾病。
如本文所使用,術語「共投與」、「組合投與」及其文法等效物涵蓋向包括人類之動物投與兩種或更多種藥劑,使得兩種藥劑及/或其代謝物同時存在於個體中。共投與包括以各別組合物形式同時投與、以各別組合物形式在不同時間投與,或以兩種藥劑均存在於其中之組合物形式投與。
「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。
「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物學有效性,在生物學上可耐受或以其他方式生物學上適用於向個體投與之彼等鹽。一般而言,參見S.M. Berge等人, 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19,及Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use , Stahl及Wermuth編, Wiley-VCH及VHCA, Zurich, 2002。較佳的醫藥學上可接受之酸加成鹽為藥理學上有效且適用於與患者組織接觸而無異常毒性、刺激或過敏反應之彼等鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽由以下形成:無機酸,諸如但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者;及有機酸,諸如但不限於乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二烷硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、葡糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、黏酸(mucic acid)、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸及類似者。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物學有效性,在生物學上可耐受或以其他方式生物學上適用於向個體投與之彼等鹽。一般而言,參見S.M. Berge等人, 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19,及Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use , Stahl及Wermuth編, Wiley-VCH及VHCA, Zurich, 2002。較佳的醫藥學上可接受之鹼加成鹽為藥理學上有效且適用於與患者組織接觸而無異常毒性、刺激或過敏反應之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及類似者。較佳無機鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽:一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代的胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂,諸如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺(deanol)、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、苄苯乙胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、三乙醇胺、緩血酸胺、嘌呤、哌𠯤、哌啶、N -乙基哌啶、多元胺樹脂及類似者。尤其較佳之有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。
在一些實施例中,醫藥學上可接受之鹽包括四級銨鹽,諸如四級胺烷基鹵化物鹽(例如,溴化甲烷)。
術語「拮抗劑」與「抑制劑」可互換使用,且其係指具有抑制目標蛋白之生物功能之能力的化合物,無論藉由抑制蛋白質(諸如NLRP3炎性小體或NEK7)之活性或表現抑或藉由抑制NLRP3炎性小體與NEK7之締合。因此,術語「拮抗劑」及「抑制劑」在目標蛋白之生物學作用之情形下定義。儘管本文中之較佳拮抗劑尤其與目標相互作用(例如,結合),但藉由與目標蛋白作為其中成員之信號轉導路徑中之其他成員相互作用來抑制目標蛋白生物活性的化合物亦尤其包括於此定義內。拮抗劑所抑制之較佳生物活性與腫瘤之發展、生長或擴散相關。
如本文所使用,術語「促效劑」係指具有引發或增強目標蛋白之生物功能之能力的化合物,無論是否藉由抑制目標蛋白之活性或表現。因此,術語「促效劑」在目標多肽之生物學作用之情形下定義。儘管本文中之較佳促效劑尤其與目標相互作用(例如,結合),但藉由與目標多肽作為其中成員之信號轉導路徑之其他成員相互作用來引發或增強目標多肽之生物活性的化合物亦尤其包括於此定義內。
「信號轉導」為刺激或抑制性信號傳遞至細胞中及細胞內以引發胞內反應的過程。
術語「選擇性抑制」或「選擇性地抑制」係指生物活性劑經由與目標之直接或間接相互作用,使該藥劑相較於脫靶信號傳導活性可優先地降低目標信號傳導活性之能力。
「個體」係指動物,諸如哺乳動物,例如人類。本文所描述之方法可用於人類治療及獸醫應用。在一些實施例中,個體為哺乳動物,且在一些實施例中,個體為人類。
「哺乳動物」包括人類及家畜(諸如實驗動物及家養寵物(例如貓、犬、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔))及非家畜(諸如野生動物)兩者,及類似動物。
「前藥」意指一種化合物,其可在生理條件下或藉由溶劑分解而轉化為本文所描述之生物活性化合物(例如,結構(I)之化合物)。因此,術語「前藥」係指醫藥學上可接受之生物活性化合物之前驅體。在一些態樣中,前藥在向個體投與時無活性,但例如藉由水解而活體內轉化為活性化合物。前藥化合物通常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放之優勢(參見例如Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), 第7-9、21-24頁(Elsevier, Amsterdam))。前藥之論述提供於Higuchi, T.等人,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」 A.C.S. Symposium Series,第14卷,及Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中,其均以全文引用之方式併入本文中。術語「前藥」亦意謂包括任何共價鍵結之載劑,當向哺乳動物個體投與此類前藥時,其活體內釋放活性化合物。如本文所描述之活性化合物的前藥通常藉由修飾活性化合物中存在之官能基來製備,其方式為使得修飾在常規操作中或在活體內裂解為親本活性化合物。前藥包括其中羥基、胺基或硫醇基鍵結至任何基團之化合物,當向哺乳動物個體投與活性化合物之前藥時,該基團裂解以分別形成游離羥基、游離胺基或游離巰基。前藥之實例包括(但不限於)活性化合物中之羥基官能基之乙酸、甲酸及苯甲酸衍生物,或胺官能基之乙醯胺、甲醯胺及苯甲醯胺衍生物,及類似者。
術語「活體內」係指發生於個體體內之事件。
本文中所揭示之實施例亦意謂涵蓋所有醫藥學上可接受之結構(I)之化合物。
某些實施例亦意欲涵蓋所揭示化合物之活體內代謝產物。此類產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及類似者產生,此係主要歸因於酶促過程。因此,實施例包括藉由包含向哺乳動物投與本發明之化合物持續足以產生其代謝產物之時段的方法而產生之化合物。此類產物通常藉由以可偵測劑量向動物(諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴)或向人類投與放射性標記之本發明化合物,使代謝進行足夠時間且將其轉化產物自尿液、血液或其他生物樣本分離來鑑別。
「穩定化合物」及「穩定結構」意指足夠穩固以經受自反應混合物分離至適用純度且調配為有效治療劑之化合物。
結晶時常產生本文所揭示之化合物的溶劑合物。如本文所使用,術語「溶劑合物」係指包含一或多種本發明化合物與一或多種溶劑分子之聚集物。在一些實施例中,溶劑為水,在此情況下,溶劑合物為水合物。替代地,在其他實施例中,溶劑為有機溶劑。因此,本發明化合物可以水合物(包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物及類似者)以及相應溶劑化形式存在。在一些態樣中,本發明之化合物為真實溶劑合物,而在其他情況下,本發明之化合物僅保留外源水或為水與一些外源溶劑之混合物。
「視情況選用」或「視情況」意謂隨後描述之情形事件可能發生或可能不發生,且該描述包括該事件或情形發生之情況及不發生之情況。舉例而言,「視情況經取代之芳基」意謂芳基可經取代或可不經取代,且描述包括經取代之芳基及不具有取代之芳基兩者。
「醫藥組合物」係指本發明之化合物之調配物及此項技術中公認用於將本發明之化合物遞送至哺乳動物(例如,人類)之介質。此類介質包括其所有醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑。
「立體異構體」係指由藉由相同鍵而鍵結之相同原子構成但具有不可互換之不同三維結構的化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物,且包括「對映異構體」,其係指分子彼此為不可重疊之鏡像之兩種立體異構體。
本發明之化合物(亦即,結構(I)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽可含有一或多個幾何不對稱中心,且因此可產生立體異構體,諸如對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式,其在絕對立體化學方面經定義為胺基酸之(R )-或(S )-,或(D)-或(L)-。實施例因此包括所有此類可能的異構體,以及其外消旋及光學純形式。具光學活性之(+)及(-)、(R )-及(S )-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備,或使用習知技術,例如層析及分步結晶來解析。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合之光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。當本文所描述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時,且除非另外說明,否則希望該等化合物包括E型及Z型幾何異構體兩者。同樣,亦意欲包括所有互變異構形式。
本發明之實施例包括本發明之化合物之旋轉異構體的所有方式及構形上受限之狀態。亦包括滯轉異構體,其為由於圍繞單鍵之位阻旋轉而產生之立體異構體,其中由立體應變或其他促成因素所致之能量差異產生足夠高以允許個別構象異構體分離之旋轉阻障。作為一實例,本發明之某些化合物可以滯轉異構體之混合物形式存在或經純化或富集以存在一種滯轉異構體。
在一些實施例中,結構(I)之化合物為對映異構體或非對映異構體之混合物。在其他實施例中,結構(I)之化合物實質上為一種對映異構體或非對映異構體。
「互變異構體」係指質子自分子之一個原子轉移至同一分子之另一原子。實施例因此包括所揭示化合物之互變異構體。
本文所使用之化學命名方案及結構圖為I.U.P.A.C.命名法系統之修改形式,其使用ACD/命名9.07版軟體程式及/或ChemDraw Profesional 17.0.0.206版軟體命名程式(CambridgeSoft)。對於本文所採用之複雜化學名稱,取代基通常在其所連接之基團之前命名。舉例而言,環丙基乙基包含具有環丙基取代基之乙基主鏈。除非下文描述,否則在本文之化學結構圖中標識所有鍵,除了假定一些碳原子上之所有鍵鍵結至足夠的氫原子以完成價數。
化合物 本發明提供能夠抑制NEK7及/或調節NLRP3炎性小體之活性的化合物,該化合物包括其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及前藥。
本發明之實施例提供一種具有以下結構(I)之化合物:
Figure 02_image012
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或前藥,其中: A為C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、3員至10員雜環基或5員至6員單環雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個R6 取代; Y為CHOH或NH; R1 為H或C1 -C6 烷基; R2 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基; R3 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基; R4 為選自以下之雜芳基:㗁唑基、異㗁唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基及1,3,4-噻二唑基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基或其組合; R5 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基、C6 -C10 芳基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基;及 R6 在每次出現時獨立地為鹵基、C1 -C6 烷基、氰基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷基。
在結構(I)之一些實施例中: A為C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、3員至10員雜環基或5員至6員單環雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個R6 取代; Y為CHOH或NH; R1 為H或C1 -C6 烷基; R2 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基; R3 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基; R4 為選自以下之雜芳基:㗁唑基、異㗁唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基及1,3,4-噻二唑基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 鹵環烷基; R5 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基、C6 -C10 芳基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基;及 R6 在每次出現時獨立地為鹵基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
一些更特定實施例提供一種具有以下結構(I)之化合物:
Figure 02_image014
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或前藥,其中: A為C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、3員至10員雜環基或5員至6員單環雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個R6 取代; X為CH或N; Y為CHOH或NH; R1 為H或C1 -C6 烷基; R2 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基; R3 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基; R4 為選自以下之雜芳基:㗁唑基、異㗁唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基及1,3,4-噻二唑基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基; R5 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基、C6 -C10 芳基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基;及 R6 在每次出現時獨立地為鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、氰基、C1 -C6 羥烷基或C1 -C6 鹵烷基。
在某一實施例中,R1 為H。在其他實施例中,R1 為C1 -C6 烷基,諸如甲基。
在一個實施例中,提供結構(I)之化合物,其中R2 為分支鏈C4 -C6 烷基、C3 -C4 環烷基、C3 -C8 雜環基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基。
在另一實施例中,提供結構(I)之化合物,其中R2 為分支鏈C4 -C6 烷基、C3 -C4 環烷基或C3 -C8 雜環基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基。
在特定實施例中,R2 為環丙基或氧呾基(oxetanyl),其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基。在一些實施例中,R2 為環丙基。在其他實施例中,R2 為氧呾基。在一些實施例中,R2 為未經取代之環丙基或氧呾基。
在特定實施例中,R2 為環丙基、環丁基、吡咯啶基、哌啶基或氧呾基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基。在一些實施例中,R2 為環丙基。在其他實施例中,R2 為氧呾基。在一些實施例中,R2 為未經取代之環丙基或氧呾基。在一些實施例中,R2 為經N-甲基取代之吡咯啶基。在某些特定實施例中,R2 為未經取代之環丁基。
在不同實施例中,R2 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的分支鏈C4 -C6 烷基:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基。舉例而言,在一些實施例中,R2 為視情況經羥基取代之2-甲基丙基。
在更特定實施例中,R2 具有以下結構中之一者:
Figure 02_image016
在一些特定實施例中,R2 具有以下結構中之一者:
Figure 02_image018
在一些實施例中,R3 為H。在其他實施例中,R3 為C1 -C6 烷基,諸如甲基。
在前述實施例中之任一者中,R4 為㗁唑基、異㗁唑基、1,2,3-㗁二唑基或1,3,4-㗁二唑基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基以及其組合。舉例而言,在某些實施例中,R4 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的異㗁唑基:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 鹵環烷基。在其他特定實施例中,R4 經C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 鹵環烷基取代。
在某些實施例中,R4 為㗁唑基、異㗁唑基、1,2,3-㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-㗁二唑基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基,以及其組合。
在某些實施例中,R4 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的異㗁唑基:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基,以及其組合。
在某些實施例中,R4 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的噻唑基:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基,以及其組合。
在某些實施例中,R4 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的異噻唑基:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基,以及其組合。
在某些實施例中,R4 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的1,2,4-噻二唑基:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基,以及其組合。
在某些實施例中,R4 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的1,3,4-噻二唑基:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基,以及其組合。
在某些實施例中,R4 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的1,2,4-三唑基:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基,以及其組合。
在某些實施例中,R4 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的1,3,4-㗁二唑基:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、3員至8員雜環基及C3 -C8 鹵環烷基或其組合。
在某些實施例中,R4 經C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基以及其組合取代。
在各種實施例中,R4 具有以下結構中之一者:
Figure 02_image020
Figure 02_image022
在其他各種實施例中,R4 具有以下結構中之一者:
Figure 02_image024
Figure 02_image026
在其他各種實施例中,R4 具有以下結構中之一者:
Figure 02_image028
Figure 02_image030
在某些特定實施例中,R2 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基;及 R4 具有以下結構中之一者:
Figure 02_image032
Figure 02_image034
在某些特定實施例中,R2 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基;及 R4 具有以下結構中之一者:
Figure 02_image036
Figure 02_image038
在更特定實施例中,R2 為經羥基或C1 -C6 烷氧基取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中,R2 具有以下結構中之一者:
Figure 02_image040
在其他實施例中,R5 為H。在其他實施例中,R5 為C1 -C6 烷基,諸如甲基。
在某些實施例中,Y為C(H)(OH)。在其他實施例中,Y為NH。
在各種實施例中,A為C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基或5員至6員單環雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個R6 取代。應理解,A為二價基團。
在某些實施例中,A為視情況經取代之二價C6 -10 芳基。在某些實施例中,A為視情況經取代之二價3員至8員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中,A為視情況經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的二價3員至10員雜環。在某些實施例中,A為視情況經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的二價5員至6員單環雜芳基環。
在某些實施例中,A為選自苯基、吡啶基、環己基及環己烯基之二價基團;其中之每一者視情況經取代。在其他實施例中,A為苯基。在不同實施例中,A為飽和或不飽和環己基。在更多實施例中,A為吡啶基。
在某些實施例中,A為嘧啶基,其視情況經取代。
在前述實施例中之任一者中,A未經取代。在不同的前述實施例中,A經一或多個R6 取代。舉例而言,在一些實施例中,R6 為鹵基。在一些實施例中,R6 為氯或氟。在其他實施例中,R6 為氟。
在一些實施例中,R6 為C1 -C6 羥烷基。在一些實施例中,C1 -C6 羥烷基為-CH2 CH2 OH。在其他實施例中,R6 為氰基。在一些實施例中,R6 為C1 -C6 烷氧基。在更特定實施例中,C1 -C6 烷氧基為甲氧基。
在某些實施例中,A為選自以下之二價基團:苯基、萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3.3.0]雙環辛烷基、[4.3.0]雙環壬烷基、[4.4.0]雙環癸烷基、[2.2.2]雙環辛烷基、茀基、二氫茚基、四氫萘基、吖啶基、吖㖕基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、𠳭烷基、𠳭烯基、㖕啉基、十氫喹啉基、二噻𠯤基、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲
Figure 110116590-A0304-12-02
基、吲哚基、3-吲哚基、異吲哚啉基、異亞吲哚基(isoindolenyl)、異苯并呋喃基、異𠳭烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異㗁唑基、𠰌啉基、㖠啶基、八氫異喹啉基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基;1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑啶基、㗁唑基、㗁唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁噻基、啡㗁 𠯤基、呔𠯤基、哌𠯤基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒𠯤基、吡啶并㗁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹𠯤基、喹㗁啉基、
Figure 110116590-A0304-12-03
啶基、四氫呋喃基(tetrahydro furanyl)、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、噻二𠯤基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并㗁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三𠯤基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧呾基、吖呾基及𠮿基;其中之每一者視情況經取代。
在特定實施例中,A具有以下結構中之一者:
Figure 02_image042
在一些特定實施例中,A具有以下結構中之一者:
Figure 02_image044
Figure 02_image046
在一些特定實施例中,A具有以下結構中之一者:
Figure 02_image048
在某些實施例中,化合物具有以下結構(IA):
Figure 02_image050
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或前藥,其中: R2a 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基; R4a 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的異㗁唑基:C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 鹵烷基環烷基。
在更特定實施例中,R2a 為經羥基取代之分支鏈C1 -C6 烷基。在一些實施例中,R2a 為C3 -C8 環烷基。在更特定實施例中,R2a 具有以下結構中之一者:
Figure 02_image052
在某些實施例中,R4a 為經C3 -C8 鹵烷基環烷基取代之異㗁唑基。在一些實施例中,R4a 為C3 -C8 氟烷基環烷基。在另外更特定實施例中,R4a 為氟烷基環丙基或氟烷基環丁基。在更特定實施例中,R4a 具有以下結構中之一者:
Figure 02_image054
在一些實施例中,X為CH。在一些更特定實施例中,化合物具有以下結構(IB):
Figure 02_image056
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或前藥,其中: A為C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、3員至10員雜環基或5員至6員單環雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個R6 取代; X為CH或N; Y為CHOH或NH; R1 為H或C1 -C6 烷基; R2 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基; R3 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基; R4 為選自以下之雜芳基:㗁唑基、異㗁唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基及1,3,4-噻二唑基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基; R5 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基、C6 -C10 芳基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基;及 R6 在每次出現時獨立地為鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、氰基、C1 -C6 羥烷基或C1 -C6 鹵烷基。
在某一實施例中,結構(I)之化合物為NLRP3炎性小體之調節劑。
在特定實施例中,結構(I)之化合物為患者或生物樣品中之NEK7抑制劑。
在各種不同實施例中,化合物具有下表1中所闡述之結構中之一者,或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或前藥。表1中之化合物如此項技術中已知之實例或方法中所描述來製備且藉由質譜法及/或1 H NMR分析。 1 .代表性結構(I)之化合物
編號 結構 名稱
1
Figure 02_image058
1-(4-(4-胺基-7-(氧呾-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)苯基)-3-(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)脲
2
Figure 02_image060
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)脲
3
Figure 02_image062
1-(5-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)脲
4
Figure 02_image064
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-(三級丁基)異㗁唑-3-基)脲
5
Figure 02_image066
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
6
Figure 02_image068
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-環丙基異㗁唑-3-基)脲
7
Figure 02_image070
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-甲基異㗁唑-5-基)脲
8
Figure 02_image072
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲
9
Figure 02_image074
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(2-氟丙-2-基)異㗁唑-5-基)脲
10
Figure 02_image076
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-3-基)脲
11
Figure 02_image078
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
12
Figure 02_image080
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-5-基)脲
13
Figure 02_image082
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)苯基)-3-(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)脲
14
Figure 02_image084
1-(4-(4-胺基-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
15
Figure 02_image086
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)環己-3-烯-1-基)-3-(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)脲
16
Figure 02_image088
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)環己基)-3-(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)脲
17
Figure 02_image090
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-甲基環丙基)異㗁唑-5-基)脲
18
Figure 02_image092
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(4-(三級丁基)噻唑-2-基)脲
19
Figure 02_image094
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-(三級丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)脲
20
Figure 02_image096
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三級丁基)異噻唑-5-基)脲
21
Figure 02_image098
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三級丁基)-1,2,4-噻二唑-5-基)脲
22
Figure 02_image100
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三級丁基)-1,2,4-噻二唑-5-基)脲
23
Figure 02_image102
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-(三級丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)脲
24
Figure 02_image104
1-(4-(4-胺基-7-(吡啶-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
25
Figure 02_image106
1-(4-(4-胺基-7-(吡啶-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
26
Figure 02_image108
1-(4-(4-胺基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
27
Figure 02_image110
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(3-甲基氧呾-3-基)異㗁唑-5-基)脲
28
Figure 02_image112
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)異㗁唑-5-基)脲
29
Figure 02_image114
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-5-基)脲
30
Figure 02_image116
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(二級丁基)異㗁唑-5-基)脲
31
Figure 02_image118
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(戊-3-基)異㗁唑-5-基)脲
32
Figure 02_image120
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-異丙基異㗁唑-5-基)脲
33
Figure 02_image122
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-乙基異㗁唑-5-基)脲
34
Figure 02_image124
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-甲基環丁基)異㗁唑-5-基)脲
35
Figure 02_image126
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(2-氰基丙-2-基)異㗁唑-5-基)脲
36
Figure 02_image128
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(羥甲基)異㗁唑-5-基)脲
37
Figure 02_image130
1-(5-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
38
Figure 02_image132
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-甲基苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
39
Figure 02_image134
1-(4-(4-胺基-7-(3-羥基環丁基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
40
Figure 02_image136
1-(6-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-4-甲基吡啶-3-基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
41
Figure 02_image138
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2,6-二氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
42
Figure 02_image140
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2,5-二氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
43
Figure 02_image142
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-3,5-二氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
44
Figure 02_image144
1-(5-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
45
Figure 02_image146
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丁基)異㗁唑-5-基)脲
46
Figure 02_image148
1-(5-(4-胺基-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
47
Figure 02_image150
1-(4-(4-胺基-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
48
Figure 02_image152
1-(5-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)嘧啶-2-基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
49
Figure 02_image154
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-(羥甲基)苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
50
Figure 02_image156
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氰基苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
51
Figure 02_image158
1-(4-(4-胺基-7-(2-甲氧基乙基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
52
Figure 02_image160
1-(4-(4-胺基-7-(2-羥乙基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
53
Figure 02_image162
1-(4-(4-胺基-7-環丁基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
54
Figure 02_image164
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氯苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
55
Figure 02_image166
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
56
Figure 02_image168
1-(4-(4-胺基-7-(1-甲基吡咯啶-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
57
Figure 02_image170
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)環丁基)異㗁唑-3-基)脲
58
Figure 02_image172
1-(4-(4-胺基-7-環丁基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-3-基)脲
59
Figure 02_image174
1-(6-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
60
Figure 02_image176
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2,6-二氟苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-3-基)脲
61
Figure 02_image178
1-(4-(4-胺基-7-(2-羥乙基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-3-基)脲
62
Figure 02_image180
1-(4-(4-胺基-1-環丙基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
63
Figure 02_image182
1-(4-(4-胺基-7-(1-甲基吖呾-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
64
Figure 02_image184
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-(二氟甲基)苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
65
Figure 02_image186
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-((二甲胺基)甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
66
Figure 02_image188
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)異㗁唑-5-基)脲
應理解,在本說明書中,所描繪化學式之取代基及/或變數之組合僅當此類作用產生穩定化合物時才容許。
在一額外實施例中,以游離鹼或酸形式存在之各種本發明之化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法用適當的無機或有機鹼或酸處理而轉化為其醫藥學上可接受之鹽。本發明之化合物之鹽可藉由標準技術轉化為其游離鹼或酸形式。
下文提供用於產生本文所描述之化合物的方法。一般而言,起始組分可獲自諸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI及Fluorochem USA等來源或根據熟習此項技術者已知之來源合成(參見例如Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,第5版(Wiley, 2000年12月))或如本文中所描述製備。
以下通用反應流程說明結構(I)之化合物:
Figure 02_image190
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或前藥之本發明的實例,其中A、X、Y、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 中之每一者如下文所定義。
通用反應流程 1 以下通用反應流程說明製造胺中間物D之方法的實例,其中X1 及X2 獨立地為鹵素,且X、R1 、R2 、R3 及A具有本文所描述之含義:
Figure 02_image192
如通用反應流程1中所展示,嘧啶/吡啶吡咯(亦即,中間物A)與硼酸環烷酯或適當的親電子試劑在鹼之存在下的烷基化得到中間物B。用氫氧化銨處理此前驅體以形成吡咯并嘧啶/吡啶-4-胺衍生物中間物C。所得中間物C接著可經歷鈀催化之芳基化以形成中間物D。
通用反應流程 2 以下通用反應流程說明製備胺基甲酸酯中間物E之方法的實例:
Figure 02_image194
如通用反應流程2中所展示,中間物E可在鹼之存在下藉由氯甲酸苯酯與指定雜芳基胺(R4 之胺取代類似物)之反應來製備。通用反應流程2描繪其中R5 為H之化合物之製備;然而,其中R5 為除H以外之化合物可藉由在製備中間物E之後滴注R5 或藉由使用經適當取代之雜芳基胺的類似方法製備。
通用反應流程 3 以下通用反應流程說明製備結構(I)之化合物之方法的實例:
Figure 02_image196
在THF中用鹼(例如三甲胺、DIPEA、DMAP及類似者)處理中間物D及中間物E以得到結構(I)之化合物。
通用反應流程 4 以下通用反應流程說明製備結構(I)之化合物之方法的實例:
Figure 02_image198
使中間物D與所展示之氯甲酸苯酯在適當條件下反應以得到中間物E。接著在THF中使用適合的鹼(例如三甲胺、DIPEA、DMAP及類似者)使中間物E與胺偶合以得到結構(I)之化合物。
可在任何步驟修改以上反應流程中之任一者以添加及/或修飾取代基,其可在所需化合物之總體合成的任何階段期間適當地添加或修改。
熟習此項技術者亦應瞭解,在製備本文所描述之化合物的過程中,中間化合物之官能基可能需要藉由適合的保護基團保護。此類官能基包括(但不限於)羥基、胺基、巰基及羧酸。羥基之適合的保護基包括三烷基矽基或二芳基烷基矽基(例如,三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基或三甲基矽基)、四氫哌喃基、苯甲基及類似者。胺基、甲脒基及胍基之適合的保護基包括三級丁氧羰基、苯甲氧羰基及類似者。巰基之適合的保護基包括-C(O)-R" (其中R"為烷基、芳基或芳烷基)、對甲氧基苯甲基、三苯甲基及類似者。羧酸之適合的保護基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。保護基團視情況根據熟習此項技術者已知技術及如本文中所描述的標準添加或移除。保護基團之使用詳細描述於Green, T.W.及P.G.M. Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 第3版, Wiley中。如熟習此項技術者將瞭解,保護基團亦可為聚合物樹脂,如王樹脂(Wang resin)、林克樹脂(Rink resin)或2-氯三苯甲基氯化物樹脂。
熟習此項技術者亦應瞭解,雖然本發明之化合物之此類受保護衍生物可能不具有同樣的藥理學活性,但其可投與哺乳動物且此後在體內代謝,從而形成具有藥理學活性之本發明的化合物。此類衍生物可因此描述為「前藥」。本發明之化合物之前藥包括於本發明實施例之範疇內。
醫藥組合物 其他實施例係關於醫藥組合物。醫藥組合物包含任一(或多種)前述化合物及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中,醫藥組合物經調配用於經口投與。在其他實施例中,醫藥組合物經調配用於注射。在另外更多實施例中,醫藥組合物包含如本文所揭示之化合物及額外治療劑(例如,抗癌劑)。下文描述此類治療劑之非限制性實例。
適合之投藥途徑包括(但不限於)經口、靜脈內、經直腸、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺、經黏膜、經皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投藥。另外,僅舉例而言,非經腸遞送包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接心室內、腹膜內、淋巴管內及鼻內注射。
在某些實施例中,如本文所描述之化合物以局部而非全身方式投與,例如通常以儲槽式製劑或持續釋放調配物之形式經由將化合物直接注射至器官中。在特定實施例中,長效調配物係藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射投與。此外,在其他實施例中,化合物在靶向藥物遞送系統中,例如在塗佈有器官特異性抗體之脂質體中進行遞送。在此類實施例中,脂質體靶向器官且藉由器官選擇性吸收。在又其他實施例中,如本文所描述之化合物以快速釋放調配物形式、以延長釋放調配物形式或以中間釋放調配物形式提供。在又其他實施例中,局部投與本文所描述之化合物。
在根據本發明之實施例之治療方法中,向罹患或經診斷患有此類疾病、病症或醫學病狀之個體投與有效量的至少一種結構(I)之化合物。有效量或劑量可藉由諸如模型化、劑量遞增研究或臨床試驗之方法確定,例如,投藥或藥物遞送之模式或途徑、藥劑之藥物動力學、疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、個體之先前或進行中的療法、個體之健康狀態及對藥物之反應以及治療醫師之判斷。
本發明之化合物在寬劑量範圍內有效。舉例而言,在治療成人時,每天10至5000 mg、100至5000 mg、1000至4000 mg及每天1000至3000 mg之劑量為一些實施例中所使用之劑量實例。精確劑量將視投藥途徑、化合物之投與形式、待治療之個體、待治療之個體之體重及主治醫師之偏好及經驗而定。
在一些實施例中,本發明之化合物以單次劑量投與。通常,此類投藥將藉由注射進行,例如靜脈內注射,以便快速引入藥劑。然而,適當時使用其他途徑。單次劑量之本發明之化合物亦可用於治療急性病狀。
在一些實施例中,本發明之化合物以多次劑量投與。在一些實施例中,給藥為約每天一次、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。在其他實施例中,給藥為約一月一次、每兩週一次、一週一次或每隔一天一次。在另一實施例中,本發明之化合物與另一藥劑(例如,抗癌劑)一起投與,約每天一次至約每天6次。在另一實施例中,本發明之化合物及藥劑之投與持續少於約7天。在又另一實施例中,投藥持續超過約6天、10天、14天、28天、兩個月、六個月或一年。在一些情況下,根據需要實現且維持連續給藥。
可根據需要持續投與本發明之化合物。在一些實施例中,投與本發明之化合物超過1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天或28天。在一些實施例中,投與本發明之化合物少於28天、14天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天。在一些實施例中,本發明之化合物在持續進行的基礎上長期投與,例如用於治療慢性效應。
在一些實施例中,本發明之化合物以個別劑量形式投與。此項技術中已知由於化合物藥物動力學中之個體間可變性,因此給藥方案之個性化對於最佳療法為必要的。
在一些實施例中,將本文所描述之化合物調配為醫藥組合物。在特定實施例中,醫藥組合物以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑來調配,該等載劑包含有助於所揭示化合物加工為醫藥學上可使用之製劑的賦形劑及助劑。適當的調配物視所選投藥途徑而定。任何醫藥學上可接受之技術、載劑及賦形劑適用於調配本文所描述之醫藥組合物:Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
本文提供包含一或多種結構(I)之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本文提供醫藥組合物,其包含選自結構(I)之化合物之一或多種化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑及載劑。在某些實施例中,所描述化合物以醫藥組合物形式投與,其中選自結構(I)之化合物之一或多種化合物與其他活性成分混合,如在組合療法中。本文涵蓋以下組合療法部分及整個本發明中所闡述之活性劑之所有組合。在特定實施例中,醫藥組合物包括一或多種結構(I)之化合物。
在某一實施例中,結構(I)之化合物之醫藥組合物為NLRP3炎性小體之調節劑。
在一特定實施例中,結構(I)之化合物之醫藥組合物在向患者或生物樣品投與時抑制NEK7。
如本文所使用,醫藥組合物係指選自結構(I)之化合物之一或多種化合物與其他化學組分(諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑)的混合物。在某些實施例中,醫藥組合物有助於向生物體投與化合物。在一些實施例中,以醫藥組合物形式向患有待治療之疾病、病症或醫學病狀的哺乳動物投與治療有效量之選自本文所提供之結構(I)之化合物的一或多種化合物。在特定實施例中,哺乳動物為人類。在某些實施例中,治療有效量視以下而變化:疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效力及其他因素。本文所描述之化合物可單獨或與作為混合物之組分的一或多種治療劑組合使用。
在一個實施例中,選自結構(I)之化合物之一或多種化合物調配於水溶液中。在特定實施例中,僅舉例而言,水溶液係選自生理相容緩衝液,諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液。在其他實施例中,選自結構(I)之化合物之一或多種化合物經調配用於經黏膜投藥。在特定實施例中,經黏膜調配物包括適於待滲透屏障之滲透劑。在其中本文所描述之化合物經調配用於其他非經腸注射的再其他實施例中,適當的調配物包括水性或非水性溶液。在特定實施例中,此類溶液包括生理學上相容之緩衝液及/或賦形劑。
在另一實施例中,本文所描述之化合物經調配用於經口投藥。本文所描述之化合物係藉由使活性化合物與例如醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合來調配。在各種實施例中,本文所描述之化合物經調配為口服劑型,該等口服劑型包括(僅舉例而言)錠劑、散劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液及類似者。
在某些實施例中,用於口服使用之醫藥製劑係藉由使一或多種固體賦形劑與一或多種本文所描述之化合物混合,視情況研磨所得混合物及必要時在添加適合的助劑之後,加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣錠核來獲得。特定言之,適合的賦形劑為填充劑,諸如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇;纖維素製劑,諸如玉米澱粉、小麥澱粉、稻穀澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉;或其他賦形劑,諸如:聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮(povidone))或磷酸鈣。在特定實施例中,視情況添加崩解劑。僅舉例而言,崩解劑包括交聯連接之交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽,諸如海藻酸鈉。
在一個實施例中,諸如糖衣錠核及錠劑之劑型具有一或多層適合的包衣。在特定實施例中,使用濃縮的糖溶液以用於包覆劑型。糖溶液視情況含有額外組分,諸如(僅舉例而言)阿拉伯膠(gum arabic)、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡伯波凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合的有機溶劑或溶劑混合物。亦視情況向包衣中添加染料及/或顏料以用於鑑別目的。另外,視情況利用染料及/或顏料表徵活性化合物劑量之不同組合。
在某些實施例中,治療有效量之至少一種本文所描述之化合物調配為其他口服劑型。口服劑型包括由明膠製成之配合插入式膠囊,以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊。在特定實施例中,配合插入式膠囊含有與一或多種填充劑混合之活性成分。填充劑包括(僅舉例而言)乳糖、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況選用之穩定劑。在其他實施例中,軟膠囊含有一或多種溶解或懸浮於適合的液體中之活性化合物。適合之液體包括(僅舉例而言)一或多種脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外,視情況添加穩定劑。
在再其他實施例中,本文所描述之化合物經調配用於非經腸注射,包括適用於推注注射或連續輸注之調配物。在特定實施例中,用於注射之調配物係以單位劑型(例如安瓿)或以多劑量容器呈遞。視情況添加防腐劑至注射調配物中。在再其他實施例中,醫藥組合物以適於非經腸注射之形式經調配為油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。非經腸注射調配物視情況含有調配劑,諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。在特定實施例中,用於非經腸投與之醫藥調配物包括呈水溶性形式之活性化合物的水溶液。在額外實施例中,選自結構(I)之化合物之一或多種化合物的懸浮液適當時製備為油性注射懸浮液。用於本文所描述之醫藥組合物中之適合的親脂性溶劑或媒劑包括(僅舉例而言)脂肪油,諸如芝麻油,或合成脂肪酸酯,諸如油酸乙酯或三酸甘油酯,或脂質體。在某些特定實施例中,水性注射懸浮液含有增加懸浮液之黏度的物質,諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視情況,懸浮液含有適合的穩定劑或增加化合物溶解性之試劑以允許製備高度濃縮之溶液。替代地,在其他實施例中,活性成分呈粉末形式,其在使用之前用適合的媒劑(例如,無菌無熱原質水)復水。
醫藥組合物包括至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑,及本文中描述為活性成分之選自結構(I)之化合物的一或多種化合物。活性成分呈游離酸或游離鹼形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式。另外,本文所描述之方法及醫藥組合物包括使用具有相同活性類型之此等化合物的N-氧化物、結晶形式(亦稱為多晶型)以及活性代謝物。本文所描述之化合物的所有互變異構體包括於本文中所呈現之化合物的範疇內。另外,本文所描述之化合物涵蓋非溶劑化形式以及與諸如水、乙醇及類似者之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式。亦認為本文中揭示本文呈現之化合物的溶劑化形式。另外,醫藥組合物視情況包括其他醫學或醫藥劑、載劑、佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑)、促溶劑、用於調節滲透壓之鹽、緩衝液及/或治療上有價值的其他物質。
製備包含本文所描述之化合物之組合物的方法包括用一或多種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑調配化合物以形成固體、半固體或液體。固體組合物包括(但不限於)散劑、錠劑、分散性顆粒劑、膠囊、扁囊劑及栓劑。液體組合物包括溶解有化合物之溶液、包含化合物之乳液或含有包含如本文所揭示之化合物的脂質體、微胞或奈米粒子之溶液。半固體組合物包括(但不限於)凝膠、懸浮液及乳膏。本文所描述之醫藥組合物形式包括液體溶液或懸浮液、適用於在使用之前溶於或懸浮於液體中之固體形式,或呈乳液形式。此等組合物亦視情況含有少量無毒助劑物質,諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑等。
在一些實施例中,包含選自結構(I)之化合物之一或多種化合物的醫藥組合物說明性地採用液體形式,其中藥劑以溶液、懸浮液或兩者形式存在。通常,當投與呈懸浮液形式之組合物時,藥劑之第一部分以溶液形式存在,且藥劑之第二部分以微粒形式存在於液體基質中之懸浮液中。在一些實施例中,液體組合物包括凝膠調配物。在其他實施例中,液體組合物為水性的。
在某些實施例中,水性懸浮液含有一或多種聚合物作為懸浮劑。聚合物包括水溶性聚合物,諸如纖維素聚合物,例如羥丙基甲基纖維素,及水不溶性聚合物,諸如交聯含羧基聚合物。本文所描述之某些醫藥組合物包含黏膜黏著性聚合物,其選自例如羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer) (丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、褐藻酸鈉及聚葡萄糖。
醫藥組合物亦視情況包括助溶劑以有助於選自結構(I)之化合物之一或多種化合物的溶解。術語「助溶劑」通常包括使得形成微胞溶液或試劑之真溶液的試劑。某些可接受之非離子界面活性劑(例如聚山梨醇酯80)適用作助溶劑,眼科上可接受之二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇400)及二醇醚亦可用作助溶劑。
此外,醫藥組合物視情況包括一或多種pH調節劑或緩衝劑,包括酸,諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽酸;鹼,諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及三羥基甲胺基甲烷;及緩衝劑,諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。所包括之此類酸、鹼及緩衝劑的含量係用以維持組合物之pH在可接受範圍內。
組合物亦視情況包括使得組合物之重量莫耳滲透濃度在可接受範圍內所需之量的一或多種鹽。此類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子及氯、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子之彼等鹽;適合的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。
其他醫藥組合物視情況包括一或多種防腐劑以抑制微生物活性。適合的防腐劑包括含汞物質,諸如硝酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal);穩定之二氧化氯;及四級銨化合物,諸如氯化苯甲烴銨、溴化鯨蠟基三甲基銨及氯化鯨蠟基吡錠。
組合物可包括一或多種界面活性劑以增強物理穩定性或用於其他目的。適合的非離子性界面活性劑包括聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯及植物油,例如聚氧化乙烯(60)氫化蓖麻油;及聚氧化乙烯烷基醚及烷基苯基醚,例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。
組合物可包括一或多種抗氧化劑以在必要時增強化學穩定性。適合之抗氧化劑包括(僅舉例而言)抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉。
在某些實施例中,水性懸浮液組合物封裝於不可再閉合之單次劑量容器中。替代地,使用可再閉合之多劑量容器,在此情況下,組合物中通常包括防腐劑。
在替代性實施例中,採用疏水性醫藥化合物之其他遞送系統。脂質體及乳液為本文中適用之遞送媒劑或載劑之實例。在某些實施例中,亦採用有機溶劑,諸如N-甲基吡咯啶酮。在額外實施例中,本文所描述之化合物使用持續釋放型系統(諸如含有治療劑之固體疏水性聚合物之半滲透基質)遞送。各種持續釋放型材料在本文中為適用的。在一些實施例中,持續釋放型膠囊釋放化合物持續幾週直至逾100天。視治療劑之化學性質及生物學穩定性而定,採用用於蛋白穩定之額外策略。
在某些實施例中,本文所描述之調配物包含一或多種抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物及/或其他通用穩定劑。此類穩定劑之實例包括(但不限於):(a)約0.5%至約2% w/v甘油、(b)約0.1%至約1% w/v甲硫胺酸、(c)約0.1%至約2% w/v單硫代甘油、(d)約1 mM至約10 mM EDTA、(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸、(f) 0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80、(g) 0.001%至約0.05% w/v聚山梨醇酯20、(h)精胺酸、(i)肝素、(j)硫酸葡聚糖、(k)環糊精、(l)戊聚糖聚硫酸鹽及其他類肝素、(m)二價陽離子,諸如鎂及鋅;或(n)其組合。
在一些實施例中,選自本發明之醫藥組合物中所提供之結構(I)之化合物的一或多種化合物之濃度大於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中,選自本發明之醫藥組合物中所提供之結構(I)之化合物之一或多種化合物的濃度在約0.0001%至約50%、約0.001%至約40%、約0.01%至約30%、約0.02%至約29%、約0.03%至約28%、約0.04%至約27%、約0.05%至約26%、約0.06%至約25%、約0.07%至約24%、約0.08%至約23%、約0.09%至約22%、約0.1%至約21%、約0.2%至約20%、約0.3%至約19%、約0.4%至約18%、約0.5%至約17%、約0.6%至約16%、約0.7%至約15%、約0.8%至約14%、約0.9%至約12%、約1%至約10% w/w、w/v或v/v之範圍內。
在一些實施例中,選自本發明之醫藥組合物中所提供之結構(I)之化合物之一或多種化合物的量等於或小於10 g、9.5 g、9.0 g、8.5 g、8.0 g、7.5 g、7.0 g、6.5 g、6.0 g、5.5 g、5.0 g、4.5 g、4.0 g、3.5 g、3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65 g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1 g、0.09 g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g或0.0001 g。
在一些實施例中,選自本發明之醫藥組合物中所提供之結構(I)之化合物之一或多種化合物的量在0.0001至10 g、0.0005至9 g、0.001至8 g、0.005至7 g、0.01至6 g、0.05至5 g、0.1至4 g、0.5至4 g或1 至3 g之範圍內。
用於封裝本文所描述之醫藥組合物之封裝材料包括例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號中所見之彼等。醫藥封裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子及適用於所選調配物及預期投藥及治療模式的任何封裝材料。舉例而言,容器包括本文所描述之一或多種化合物,其視情況呈組合物形式或與如本文所揭示之另一藥劑組合。容器視情況具有無菌進入口(例如容器為靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針頭刺穿之塞子之小瓶)。此類套組視情況包含化合物,其具有與其在本文所描述之方法中之用途相關的識別描述或標籤或說明書。
舉例而言,套組通常包括一或多個額外容器,其各自具有就商業及使用者觀點而言使用本文所描述之化合物所需之多種物質(諸如試劑,視情況呈濃縮形式,及/或裝置)中的一或多者。此類物質之非限制性實例包括(但不限於)緩衝液、稀釋劑、過濾器、針、注射器;載劑、封裝、容器、列舉內容物及/或使用說明書之小瓶及/或管標籤,及具有使用說明書之藥品說明書(package insert)。通常亦包括一組說明書。標籤視情況位於容器上或與容器關聯。舉例而言,當形成標籤之字母、數字或其他字符附著、成型或蝕刻於容器本身中時,標籤位於容器上;當標籤存在於亦裝有容器之接收器或運載器內時,標籤與容器相關,例如呈藥品說明書形式。另外,標籤用於指示內容物用於特定治療應用。另外,標籤指示內容物諸如在本文所描述方法中之使用指南。在某些實施例中,醫藥組合物存在於包裝或分配器裝置中,其含有含本文所提供化合物之一或多種單位劑型的。包裝例如含有金屬或塑膠箔,諸如泡殼包裝。或者,包裝或分配器裝置附有投藥說明書。或者,包裝或分配器附有與容器相關之注意事項,其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構指定的形式,該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫學投與。此類注意事項例如為經美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准用於處方藥物的標籤,或批准之藥品說明書。在一些實施例中,製備含有本文所提供化合物之在相容醫藥載劑中所調配之組合物,置放於適當容器中,且針對所指定病狀的治療進行標記。
方法 本發明之實施例適用於經由抑制宿主物種中之NEK7而作為NLRP3炎性小體之調節劑。因此,結構(I)之化合物亦適用於治療由效應子信號傳導分子(如Il-β及IL-18)介導之病狀。
宿主或患者可屬於任何哺乳動物物種,例如靈長類動物物種,尤其為人類;嚙齒動物,包括小鼠、大鼠及倉鼠;兔;馬;牛;犬;貓等。動物模型為實驗研究所關注的,其提供用於治療人類疾病之模型。
在一個實施例中,本發明適用作NLRP3炎性小體活化機制之抑制劑。因此,結構(I)之化合物亦適用於治療由宿主物種中之活化導致之病狀。
在另一實施例中,結構(I)之化合物適用作NLRP3 (蛋白) -NEK7 (蛋白)相互作用之抑制劑。因此,化合物亦適用於治療宿主物種中由NLRP3-NEK7之締合導致之病狀。
在某些實施例中,結構(I)之化合物適用於治療由選自由IL-β、IL-18及凋亡蛋白酶-1組成之群的效應子介導之人類病狀。
本發明之實施例亦關於根據結構(I)之化合物及/或其生理學上可接受之鹽的用途,其用於預防性或治療性治療及/或監測由NLRP3炎性小體活性造成、介導及/或調節之疾病。此外,本發明之實施例係關於根據結構(I)之化合物及/或其生理學上可接受之鹽的用途,其用於生產用於預防性或治療性治療及/或監測由NLRP3炎性小體活性造成、介導及/或調節之疾病的藥劑。在某些實施例中,本發明提供根據結構I之化合物或其生理學上可接受之鹽的用途,其用於生產用於預防性或治療性治療NLRP3介導之病症的藥劑。
在另一實施例中,本發明係關於一種治療由NLRP3炎性小體介導之發炎性疾病或病狀的方法,其藉由向其有需要之患者投與治療有效量的結構(I)之化合物。
在某些實施例中,可用結構(I)之化合物治療的疾病包括II型糖尿病、動脈粥樣硬化、阿茲海默氏症、衰老、脂肪肝、代謝症候群、哮喘、牛皮癬、肥胖、由感染引起之急性及慢性組織損傷、痛風、關節炎、腸炎、肝炎、腹膜炎、矽肺病、UV誘導之皮膚曬傷、接觸過敏、敗血症、癌症、神經退化性疾病、多發性硬化症及穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)。
在某些其他實施例中,結構(I)之化合物用於治療選自以下之病症或疾病的方法中:自體免疫、發炎性病症、心血管疾病、神經退化性病症、細菌及病毒感染、過敏、哮喘、胰臟炎、多器官衰竭、腎病、血小板凝集、癌症、移植、精子活力、紅血球缺乏症、移植排斥、肺損傷、呼吸道疾病、缺血性病狀及癌症。在一些更特定實施例中,結構(I)之化合物用於治療骨髓發育不良症候群(MDS)之方法中。
在一些實施例中,可用結構(I)之化合物治療之與NEK7相關的病症係選自類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、僵直性脊椎炎、骨質疏鬆、全身性硬化症、多發性硬化症、牛皮癬、I型糖尿病、II型糖尿病、發炎性腸病(克羅恩氏病(Crohn's Disease)及潰瘍性結腸炎)、高免疫球蛋白D症(hyperimmunoglobulinemia D)及週期性發熱症候群、隱熱蛋白相關週期性症候群、施尼茨勒氏(Schnitzler's)症候群、全身性幼年特發性關節炎、成年發病型斯蒂爾氏病(adult's onset Still's disease)、痛風、假性痛風、SAPHO症候群、卡索氏病(Castleman's disease)、敗血症、中風、動脈粥樣硬化、乳糜瀉,DIRA (IL-1受體拮抗劑缺乏症)、阿茲海默氏症、帕金森氏病(Parkinson's disease)及癌症。
本文亦包括其中至少一種結構(I)之化合物與抗炎劑或治療劑組合投與的治療方法。抗炎劑包括(但不限於) NSAID、非特異性及COX-2特異性環加氧酶抑制劑、金化合物、皮質類固醇、甲胺喋呤、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑、免疫抑制劑及甲胺喋呤。NSAID之實例包括(但不限於)布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)及萘普生鈉、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉與迷索前列醇(misoprostol)之組合、舒林酸(sulindac)、奧沙普嗪(oxaprozin)、二氟尼柳(diflunisal)、吡羅昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)鈣、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮(nabumetone)鈉、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、托美丁(tolmetin)鈉及羥氯喹(hydroxychloroquine)。
NSAID之實例亦包括COX-2特異性抑制劑,諸如塞內昔布(celecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、魯米昔布(lumiracoxib)及/或依託昔布(etoricoxib)。
在一些實施例中,抗炎劑為水楊酸鹽。水楊酸鹽包括(但不限於)乙醯水楊酸或阿司匹林(aspirin)、水楊酸鈉及水楊酸膽鹼以及水楊酸鎂。
抗炎劑亦可為皮質類固醇。舉例而言,皮質類固醇可為皮質酮(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、普賴蘇穠(prednisolone)、普賴蘇穠磷酸鈉或普賴松(prednisone)。
在額外實施例中,抗炎劑為金化合物,諸如硫代蘋果酸金鈉或金諾芬(auranofin)。
本發明亦包括其中抗炎劑為代謝抑制劑之實施例,該代謝抑制劑諸如二氫葉酸還原酶抑制劑(諸如甲胺喋呤)或二氫乳清酸去氫酶抑制劑(諸如來氟米特(leflunomide))。
治療劑亦可包括用於疼痛及炎症之藥劑,諸如組織胺及組織胺拮抗劑、緩激肽及緩激肽拮抗劑、5-羥基色胺(血清素)、藉由膜磷脂之選擇性水解產物之生物轉化產生的脂質物質、類廿烷酸(eicosanoids)、前列腺素、凝血脂素、白三烯(leukotrienes)、阿司匹林、非類固醇抗炎劑、鎮痛解熱劑、抑制前列腺素及凝血脂素合成之藥劑、誘導性環加氧酶之選擇性抑制劑、誘導性環加氧酶-2之選擇性抑制劑、自泌素(autacoids)、旁分泌激素、生長抑素、胃泌素、介導與體液及細胞免疫反應有關之相互作用之細胞介素、脂質衍生之自泌素、類廿烷酸、β-腎上腺素促效劑、異丙托銨(ipratropium)、糖皮質素、甲基黃嘌呤、鈉離子通道阻斷劑、類鴉片受體促效劑、鈣離子通道阻斷劑、膜穩定劑及白三烯抑制劑。
本發明之其他實施例係關於組合,其中至少一種抗炎化合物為抗單株抗體(諸如依庫珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexelizumab));TNF拮抗劑,諸如依那西普(entanercept)或英利昔單抗(infliximab),其為抗TNF α單株抗體。
與結構(I)之化合物組合使用之治療劑亦可包括抑制NLRP3發炎小體之活化的小分子化合物,諸如MCC950、蘿蔔硫素(sulforaphane)、異甘草素(iisoliquiritigenin)、β-羥基丁酸、氟芬那酸、甲芬那酸、3,4-亞甲二氧基-β-硝基苯乙烯(MNS)及小白菊內酯(parthenolide)。
本發明之又其他實施例涉及其中至少一種活性劑為免疫抑制劑化合物之組合,該免疫抑制劑化合物諸如選自甲胺喋呤、來氟米特、環孢靈(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)及黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)之免疫抑制劑化合物。
所揭示之結構(I)之化合物可與其他已知治療劑(包括抗癌劑)組合投與。如此處所使用,術語「抗癌劑」係關於出於治療癌症之目的向患有癌症之患者投與的任何試劑。
在一些實施例中,抗癌劑屬於以下類別- 烷基化劑:諸如六甲蜜胺(altretamine)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、英丙舒凡(improsulfan)、對甲苯磺酸鹽(tosilate)、洛莫司汀(lomustine)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、曲奧舒凡(treosulfan)、二氯甲基二乙胺(mechloretamine)、卡波醌(carboquone);阿帕茲醌(apaziquone)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、帕利伐米(palifosfamide)、哌泊溴烷(pipobroman)、曲洛磷胺(trofosfamide)、烏拉莫司汀(uramustine)、TH-3024、VAL-0834 ; 鉑化合物:諸如卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、依鉑(eptaplatin)、米鉑(miriplatine)水合物、奧沙利鉑(oxaliplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、吡鉑(picoplatin)、沙鉑(satraplatin);洛鉑、奈達鉑、吡鉑、沙鉑; DNA改變劑:諸如胺柔比星(amrubicin)、比山群(bisantrene)、地西他濱(decitabine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、丙卡巴肼(procarbazine)、曲貝替定(trabectedin)、氯法拉濱(lofarabine);安吖啶(amsacrine)、布洛利辛(brostallicin)、匹蒽醌(pixantrone)、拉莫斯汀1,3 (laromustine 1,3); 拓樸異構酶抑制劑:諸如依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、雷佐生(razoxane)、索布佐生(sobuzoxane)、替尼泊苷(teniposide)、拓朴替康(topotecan);胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、依利醋銨(elliptinium acetate)、沃薩羅辛(voreloxin); 微管調節劑:諸如卡巴他賽(cabazitaxel)、多西他賽(docetaxel)、艾日布林(eribulin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine);福布瑞林(fosbretabulin)、替司他賽(tesetaxel); 抗代謝物:諸如天冬醯胺酶3 (asparaginase3)、阿紮胞苷(azacitidine)、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿糖胞苷(cytarabine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤、奈拉濱(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤(thioguanine)、卡莫氟(carmofur);去氧氟尿苷(doxifluridine)、艾西拉濱(elacytarabine)、雷替曲塞(raltitrexed)、沙帕他濱(sapacitabine)、喃氟啶2,3 (tegafur2,3)、三甲曲沙(trimetrexate); 抗癌抗生素:諸如博萊黴素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、左旋咪唑(levamisole)、米替福新(miltefosine)、絲裂黴素C (mitomycin C)、羅米地辛(romidepsin)、鏈脲黴素(streptozocin)、伐柔比星(valrubicin)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)、道諾黴素(daunurobicin)、普卡黴素(plicamycin);阿柔比星(aclarubicin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin); 激素/拮抗劑:諸如阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、比卡魯胺(bicalutamide)、布舍瑞林(buserelin)、卡魯睾酮(calusterone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、地加瑞克(degarelix)、地塞米松、雌二醇(estradiol)、氟可龍(fluocortolone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、甲地孕酮(megestrol)、米托坦(mitotane)、那法瑞林(nafarelin)、諾龍(nandrolone)、尼魯胺(nilutamide)、奧曲肽(octreotide)、普賴蘇穠、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)、促甲狀腺素α (thyrotropin alfa)、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol);阿考比芬(acolbifene)、達那唑(danazol)、地洛瑞林(deslorelin)、環硫雄醇(epitiostanol)、奧特羅那(orteronel)、恩雜魯胺1,3 (enzalutamide1,3); 芳香酶抑制劑:諸如胺格魯米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、來曲唑(letrozole)、睾內酯(testolactone);福美司坦(formestane); 小分子激酶抑制劑:諸如克唑替尼(crizotinib)、達沙替尼(dasatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕佐泮尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、盧利替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)、維羅非尼(vemurafenib)、伯舒替尼(bosutinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿昔替尼(axitinib);阿法替尼(afatinib)、阿立塞替(alisertib)、達拉非尼(dabrafenib)、達可替尼(dacomitinib)、戴那昔布(dinaciclib)、多韋替尼(dovitinib)、恩紮妥林(enzastaurin)、尼達尼布(nintedanib)、樂伐替尼(lenvatinib)、立尼法尼(linifanib)、林斯替尼(linsitinib)、馬賽替尼(masitinib)、米哚妥林(midostaurin)、莫替沙尼(motesanib)、奈拉替尼(neratinib)、奧蘭替尼(orantinib)、哌立福新(perifosine)、普納替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、瑞戈替布(rigosertib)、替法米布(tipifamib)、替瓦替尼(tivantinib)、替沃紮尼(tivozanib)、曲美替尼(trametinib)、派嗎替布(pimasertib)、布立尼布丙胺酸酯((brivanib alaninate)、西地尼布(cediranib)。
在一些實施例中,與本文所描述之化合物結合投與之藥劑包括藉由吸入有效遞送之任何適合的藥物,例如鎮痛劑,例如可待因(codeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、麥角胺(ergotamine)、芬太尼(fentanyl)或嗎啡(morphine);心絞痛製劑,例如地爾硫卓(diltiazem);抗過敏性劑,例如色甘酸鹽(cromoglycate)、酮替芬(ketotifen)或奈多羅米(nedocromil);抗感染劑,例如頭胞菌素(cephalosporins)、青黴素(penicillins)、鏈黴素(streptomycin)、磺醯胺、四環素(tetracyclines)或噴他脒(pentamidine);抗組胺劑,例如美沙吡林(methapyrilene);抗炎劑,例如倍氯米松(beclomethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、布地奈德(budesonide)、替潑尼旦(tipredane)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)或氟替卡松(fluticasone);止咳劑,例如諾斯卡品(noscapine);支氣管擴張劑,例如麻黃素(ephedrine)、腎上腺素(adrenaline)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、苯腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、吡布特羅(pirbuterol)、茶丙特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutalin)、異他林(isoetharine)、妥布特羅(tulobuterol)、奧西那林(orciprenaline)或(-)-4-胺基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-胺基]甲基]苯甲醇;利尿劑,例如胺氯吡脒(amiloride);抗膽鹼激導性劑,例如異丙托銨、阿托品(atropine)或氧托銨(oxitropium);激素,例如皮質酮(cortisone)、氫皮質酮(hydrocortisone)或普賴蘇穠;黃嘌呤,例如胺茶鹼(aminophylline)、膽茶鹼(choline theophyllinate)、離胺酸茶鹼(lysine theophyllinate)或茶鹼(theophylline);及治療蛋白及肽,例如胰島素或升糖素。熟習此項技術者將清楚,適當時,藥劑以鹽形式(例如,以鹼金屬或胺鹽形式或以酸加成鹽形式)或以酯(例如,低碳烷基酯)形式或以溶劑合物(例如,水合物)形式使用以使藥劑之活性及/或穩定性最佳化。
視待治療之病狀而定,投與本文所揭示之藥劑或其他適合之藥劑。因此,在一些實施例中,一或多種本發明之化合物將與如上文所描述之其他藥劑共投與。當用於組合療法中時,本文所描述之化合物與第二藥劑同時或分開投與。此組合投藥可包括兩種藥劑以同一劑型同時投與、以個別劑型同時投與,及分別投與。亦即,本文所描述之化合物及上文所描述之藥劑中之任一者可一起調配於同一劑型中且同時投與。替代地,本發明之化合物及上文所描述之藥劑中之任一者可同時投與,其中兩種藥劑存在於個別調配物中。在另一替代方案中,本發明之化合物可僅在上文所描述之藥劑中的任一者之後投與,或反之亦然。在個別投藥方案之一些實施例中,本發明之化合物及上文所描述之藥劑中的任一者相隔幾分鐘、或相隔幾小時、或相隔幾天投與。
在一些實施例中,結構(I)之化合物作為單療法投與。
為了鑑別信號轉導或機制路徑及為了偵測各種信號轉導路徑之間的相互作用,不同科學家已研發出適合的模型或模型系統,例如細胞培養物模型及轉殖基因動物模型。為了確定信號轉導級聯中之某些階段,可利用相互作用化合物以調節信號。本發明之實施例之化合物亦可用作用於測試動物及/或細胞培養物模型中或本申請案中所提及之臨床疾病中的NEK7依賴性信號轉導路徑之試劑。
本發明之實施例之實施例方法可在活體外或活體內進行。特定細胞對用結構(I)之化合物治療之易感性可特別地藉由活體外測試確定,不論在研究或臨床應用過程中。通常,細胞培養物以各種濃度與化合物組合持續足以使活性劑抑制NEK7活性之時段,通常在約一小時與一週之間。活體外治療可使用來自活組織切片樣本或細胞株之培育細胞進行。
在一些實施例中,結構(I)之化合物抑制NEK7之IC50 藉由抑制NEK激酶之活性之50%所需的化合物之濃度來確定。結構(I)之化合物展現小於約5 mM、較佳小於約1 mM且甚至更佳小於約0.100 mM之IC50 的效能值,如實例中進一步詳細描述。
下文提供之實例及製劑進一步說明且例示本發明之化合物及製備且測試此類化合物之方法。應理解,本發明之範疇不以任何方式受以下實例及製劑之範疇限制。在以下實例中且在整個說明書及申請專利範圍中,除非另外指出,否則具有單一立構中心之分子以外消旋混合物之形式存在。除非另外指出,否則具有兩個或更多個立構中心之彼等分子以非對映異構體之外消旋混合物的形式存在。單一對映異構體/非對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法獲得。
實例 出於例示性目的而提供以下實例。
通用程序 所有質子NMR實驗均記錄於400 MHz下配備有BBFO探針之Bruker NEO光譜儀上。氘化溶劑含有小於0.05% v/v四甲基矽烷,其用作參考信號(設定在0.00 ppm下)。當氘化溶劑不含四甲基矽烷時,根據公開指南(J. Org. Chem. 1997 , 62(21), 7512-7515)將殘餘未氘化溶劑峰用作參考信號。化學位移以百萬分率(ppm,δ單位)表示。偶合常數以赫茲(Hz)為單位。拆分圖案描述明顯的多峰性且指定為s (單峰)、d (雙峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)、qt (五重峰)或brs (寬單峰)。
在具有G6125 MS偵測器之Agilent Technologies UHPLC 1290 Infinity II上進行LC/MS分析。
使用標準協定藉由Anton Paar Gmb用HMonowave 300進行微波反應。
NEK7酶分析 酪蛋白受質(來自牛乳,α、β及κ酪蛋白之水解及部分去磷酸化混合物,獲自Sigma Aldrich,目錄號C4765,在蒸餾水中稀釋至最終濃度1 mg /mL)及全長重組人類NEK7 (使用N端GST標籤由Sf9昆蟲細胞中之桿狀病毒表現,獲自SignalChem,目錄號N09-10G,0.1 μg/μL)在分析緩衝液(20 mM Hepes pH 7.5、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA、0.02% Brij35、0.02 mg/ml BSA、0.1 mM Na3 VO4 、2 mM DTT、1% DMSO)中混合。藉由聲學技術(Echo550;奈升範圍)將所關注化合物(在DMSO中連續3倍稀釋,自10 µM稀釋至0.5 nM)或媒劑(1% DMSO)分配至激酶反應混合物中。在室溫下培育20分鐘之後,藉由添加[33 P]-ATP (比活性10 µCi/µl)引發激酶反應,且將混合物在室溫下培育2小時。接著藉由將反應混合物點樣於磷酸纖維素P81紙條上來中止反應。在洗滌之後,量測P81紙張之放射性,且激酶活性資料表示為與媒劑反應相比測試樣品中之剩餘激酶活性百分比。使用Prism (GraphPad Software)獲得IC50 值及曲線擬合。
IL-1β釋放分析 將約150萬個THP-1細胞接種於6孔TC盤之各孔中,且與40 nM PMA一起在RPMI (10% FBS,1% Penstrep)中培育24小時。接著移除培養基且使細胞在RPMI (10% FBS,1% Penstrep)中靜置24小時,此後移除培養基且用各種濃度之所關注化合物(通常在RPMI + 5% FBS中連續3倍稀釋,濃度介於1 µM至0.5 nM範圍內)在RPMI (5% FBS)中預處理細胞2小時。再次移除培養基且將細胞與250 ng/mL LPS及所關注化合物(濃度如上)在RMPI (5% FBS)中一起培育2小時。最後一次移除培養基且將細胞與20 µM尼日利亞菌素(nigericin)及所關注化合物(濃度如上)在Opti-MEM中一起培育30分鐘。接著收集細胞培養基且使用JESS儀器(Protein Simple)及標準方案測定裂解IL-1β之量。裂解Il-1β抗體係獲自Cell Signaling (目錄號83186S),且在抗體稀釋劑2中以1:20稀釋度使用。Protein Simple1×抗兔HRP二級抗體與Protein Simple魯米諾及過氧化物一起用於化學發光檢測。初級抗體培育時間自30分鐘增加至60分鐘。
縮寫: ℃ (攝氏度);1H NMR (質子核磁共振);CAN (乙腈);Boc (三級丁氧羰基);DCM (二氯甲烷);DIPEA (N ,N -二異丙基乙胺);DMAP (4-二甲胺基吡啶);DMF (N ,N -二甲基甲醯胺);DMSO-d 6 (氘化二甲亞碸);eq (當量);EtOAc (乙酸乙酯);g (公克);h (小時);HPLC (高效液相層析);LCMS (液相層析質譜);MeOH (甲醇);mg (毫克);min (分鐘);mL (毫升);mmol (毫莫耳);n -BuOH (1-丁醇);Pd(PPh3 )4 (鈀-肆(三苯基膦));PdCl2 (dppf) ([1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II));TBAF (四正丁基氟化銨);TBDMS (三級丁基二甲基矽基);TFA (三氟乙酸);THF (四氫呋喃);TLC (薄層層析法)。
製備合成中間物 中間物A 4-氯-5-碘-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶
Figure 02_image200
在0℃下將N -碘代丁二醯亞胺(1.465 g,6.51 mmol)添加至4-氯-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(1.000 g,6.51 mmol)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中且將所得混合物在25℃下攪拌12 h。在反應完成後(如由TLC所指示),將反應混合物傾入冰冷水(100 mL)中且在25℃下攪拌15 min。過濾所得固體,用水(2 × 25 mL)洗滌且乾燥,得到呈灰白色固體之標題化合物(1.7 g,93%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.96 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.95 (d,J = 2.40 Hz, 1H); LCMS: 279.9 [M+H]。
中間物B1 4-氯-7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶
Figure 02_image202
將乙酸銅(II) (0.650 g,3.58 mmol)、2,2'-聯吡啶(0.559 g,3.58 mmol)及碳酸氫鈉(0.601 g,7.16 mmol)添加至4-氯-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(A1,1.000 g,3.58 mmol)及環丙基
Figure 110116590-A0304-12-04
酸(boronic acid) (0.615 g,7.16 mmol)於二氯乙烷(10 mL)中之溶液中,且將所得混合物在70℃下於氧氣氛圍下攪拌12 h。在反應完成後(如由TLC所指示),反應混合物經由矽藻土墊過濾,接著用DCM (2 × 20 mL)沖洗。將合併之濾液用水(20 mL)及鹽水(25 mL)洗滌,經Na2 SO4 乾燥,過濾且在減壓下濃縮以得到粗物質,其藉由急驟層析(矽膠230至400目,用15% EtOAc/石油醚溶離)純化,得到呈灰白色固體之標題化合物(0.7 g,61%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.67 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 1.06-1.10 (m, 4H)。LCMS: 319.9 [M+H]。
中間物B2 4-氯-5-碘-7-(氧呾-3-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶
Figure 02_image204
將K2 CO3 (0.40 g,2.86 mmol)及3-碘氧呾(0.32 g,1.71 mmol)添加至4-氯-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(A,0.40 g,1.43 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中,且將所得混合物在90℃下於密封管中攪拌16 h。在反應完成後(如由TLC所指示),將反應混合物傾入碎冰(50 g)中且攪拌15 min。過濾所得固體,用水(2 × 5 mL)洗滌且乾燥,得到呈灰白色固體之標題化合物(0.2 g,42%產率)。LCMS: 335.7 [M+H]。
中間物B3 1-(4-氯-5-碘-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image206
將NaH2 PO4 (0.105 g,0.877 mmol)添加至4-氯-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(A1,0.250 g,0.895 mmol)、2,2-二甲基環氧乙烷(0.157 ml,1.762 mmol)及K2 CO3 (0.121 g,0.877 mmol)於ACN (3 mL)及水(1 mL)中之混合物中。所得混合物在150℃下於密封管中經受微波照射1 h。在反應完成後(如由TLC所指示),在減壓下濃縮反應混合物且所得粗物質係藉由急驟層析(矽膠230至400目,用18% EtOAc/石油醚溶離)純化,得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(0.1 g,17%產率)。LCMS: 351.9 [M+H]。
中間物B4 4-氯-5-碘-7-(吡啶-3-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶
Figure 02_image208
將三乙胺(0.905 g,8.95 mmol)及乙酸銅(II) (0.975 g,5.37 mmol)添加至4-氯-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(A,1.000 g,3.58 mmol)及3-吡啶基
Figure 110116590-A0304-12-04
酸(0.880 g,7.16 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中,且將所得混合物在40℃下於氧氣氛圍下攪拌40 h。在反應完成後(如由LCMS所指示),反應混合物經由矽藻土墊過濾,接著用DCM (2 × 50 mL)沖洗。將合併之濾液用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌,經Na2 SO4 乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到粗物質。將此物質在25℃下與30%乙醚/石油醚一起攪拌30分鐘,過濾且乾燥,得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.4 g,29%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.05 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H)。LCMS: 356.8 [M+H]。
中間物B5 4-氯-5-碘-7-(吡啶-4-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶
Figure 02_image210
標題化合物係藉由以下針對B4所描述之類似程序,以4-氯-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(A,0.50 g,1.789 mmol)及4-吡啶基
Figure 110116590-A0304-12-04
酸(0.44 g,3.580 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為棕色固體(0.21 g,29%產率)。LCMS: 356.9 [M+H]。
中間物B6 4-氯-5-碘-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶
Figure 02_image212
如PCT公開案第WO 2017/220477號中所報導製備標題化合物。
中間物B7 7-(3-(苯甲氧基)環丁基)-4-氯-5-碘-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶
Figure 02_image214
將Cs2 CO3 (0.583 g,1.789 mmol)及甲磺酸3-(苯甲氧基)環丁酯(如PCT公開案第WO 2019/092170號中所報導製備,0.459 g,1.789 mmol)添加至4-氯-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(A,0.250 g,0.895 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中,且將所得混合物在90℃下攪拌12 h。在反應完成後(如由TLC所指示),將反應混合物傾入冰水(50 mL)中且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥,過濾且在減壓下濃縮以得到粗物質,其藉由急驟層析(矽膠230至400目,用30% EtOAc/石油醚溶離)純化,得到呈無色膠狀物之標題化合物(0.14 g,31%產率)。LCMS: 440.0 [M+H]。
中間物B8 2-(4-氯-5-碘-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-7-基)乙-1-醇
Figure 02_image216
將K2 CO3 (0.742 g,5.37 mmol)及2-溴乙-1-醇(0.537 g,4.29 mmol)添加至4-氯-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(A,1.000 g,3.58 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中,且將所得懸浮液在80℃下攪拌2 h。在反應完成後(如由TLC所指示),將反應混合物傾入碎冰(25 g)中。過濾所得固體,用水(20 mL)洗滌且乾燥,得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.84 g,64%產率)。LCMS: 323.9 [M+H]。
中間物B9 4-氯-1-環丙基-3-碘-1H -吡咯并[3,2-C ]吡啶步驟 1 :合成 4- -1- 環丙基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶
Figure 02_image218
將三乙胺(0.332 g,3.280 mmol)、乙酸銅(II) (0.298 g,1.638 mmol)及分子篩(粉末狀,0.050 g)添加至4-氯-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶(0.250 g,1.638 mmol)及環丙基
Figure 110116590-A0304-12-04
酸(0.279 g,3.280 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中,且將所得懸浮液在60℃下於密封管中攪拌12 h。在反應完成後(如由TLC所指示),反應混合物經由矽藻土墊過濾,接著用EtOAc沖洗。在減壓下濃縮合併之濾液以得到粗物質,其藉由Isolera (矽膠230至400目,用20% EtOAc/石油醚溶離)純化,得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.19 g,59%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.04 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 6.52-6.53 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 1H), 1.00-1.13 (m, 4H)。LCMS: 193.1 [M+H]。
步驟 2 合成 4- -1- 環丙基 -3- -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶
Figure 02_image220
N -碘代丁二醯亞胺(0.350 g,1.557 mmol)添加至4-氯-1-環丙基-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶(0.200 g,1.038 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中,且將所得混合物在80℃下攪拌一小時。在反應完成後(如由LCMS所指示),將反應混合物傾入碎冰(25 g)中且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌,經Na2 SO4 乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到標題產物(0.2 g),其不經進一步純化即使用。LCMS: 319.0 [M+H]。
中間物C1 7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image222
使4-氯-7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(B1,1.00 g,2.191 mmol)與氫氧化銨(25%於水中,5 mL)之混合物在150℃下經受微波照射1 h。在反應完成後(如由TLC所指示),在減壓下濃縮反應混合物,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.75 g,80%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.12 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.57 (bs, 2H), 3.48-3.54 (m, 1H), 0.97-1.01 (m, 4H)。LCMS: 301.0 [M+H]。
中間物C2 5-碘-7-(氧呾-3-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image224
標題化合物經由針對C1所描述之類似程序,以4-氯-5-碘-7-(氧呾-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(B2,0.5 g,1.49 mmol)及氫氧化銨水溶液(25%於水中,2.5 mL)為起始物質來製備,且獲得為淺棕色固體(0.27 g,58%產率)。LCMS: 316.8 [M+H]。
中間物C3 1-(4-胺基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image226
標題化合物係藉由遵循針對C1所描述之類似程序,以1-(4-氯-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-2-醇(B3,0.1 g,0.284 mmol)及氫氧化銨(25%於水中,0.5 mL)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.08 g,85%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.12 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.03 (s, 6H)。LCMS: 333.0 [M+H]。
中間物C4 5-碘-7-(吡啶-3-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image228
將氫氧化銨(25%於水中,1 mL)添加至4-氯-5-碘-7-(吡啶-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(B4,0.30 g,0.841 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中,且使所得混合物在150℃下經受微波照射2 h。在反應完成後(如由LCMS所指示),在減壓下濃縮反應混合物以得到粗物質,將其用甲基三級丁基醚洗滌且乾燥,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.21 g,63%產率)。LCMS: 337.8 [M+H]。
中間物C5 5-碘-7-(吡啶-4-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image230
標題化合物係藉由遵循針對C4所描述之類似程序,以4-氯-5-碘-7-(吡啶-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(B5,0.21 g,0.589 mmol)及氫氧化銨(25%於水中,1 mL)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.16 g,69%產率)。LCMS: 337.9 [M+H]。
中間物C6 5-碘-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image232
如PCT公開案第WO 2017/220477號中所報導製備標題化合物。
中間物C7 7-(3-(苯甲氧基)環丁基)-5-碘-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image234
標題化合物係藉由遵循針對C4所描述之類似程序,以7-(3-(苯甲氧基)環丁基)-4-氯-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(B7,0.140 g,0.318 mmol)及氫氧化銨(25%於水中,1.4 mL)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.06 g,45%產率)。LCMS: 421.1 [M+H]。
中間物C8 5-碘-7-(2-甲氧乙基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image236
如PCT公開案第WO 2014/184069A1號中所報導製備標題化合物。
中間物C9 2-(4-胺基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-7-基)乙-1-醇
Figure 02_image238
標題化合物係藉由遵循針對C4所描述之類似程序,以2-(4-氯-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)乙-1-醇(B8,0.84 g,2.61 mmol)及氫氧化銨(25%於水中,8 mL)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.94 g,69%產率)。LCMS: 305.0 [M+H]。
中間物C10 7-環丁基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image240
如PCT公開案第WO 2016/075224號中所報導製備標題化合物。
中間物C11 5-碘-7-(1-甲基吡咯啶3-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image242
如PCT公開案第WO 2016/075224號中所報導製備標題化合物。
中間物D1 5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image244
將7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C1,0.160 g,0.533 mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.190 g,0.800 mmol)及K2 CO3 (0.221 g,1.599 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)及水(0.3 mL)中之混合物用N2 吹掃10 min。接著添加Pd(PPh3 )4 (0.062 g,0.053 mmol),且將反應混合物在100℃下攪拌12 h。在反應完成後(如由TLC所指示),混合物經由矽藻土墊過濾,接著用EtOAc (2 × 10 mL)沖洗。在減壓下濃縮合併之濾液以得到粗物質,其藉由急驟層析(矽膠230至400目,用3% MeOH/DCM溶離)純化,得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.110 g,73%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.14 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.10 (bs, 2H), 5.22 (bs, 2H), 3.52-3.58 (m, 1H), 1.00-1.04 (m, 4H)。LCMS: 284.1 [M+H]。
中間物D2 5-(4-胺基苯基)-7-(氧呾-3-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺步驟 1 :合成 5-(4- 硝基苯基 )-7-( 氧呾 -3- )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-
Figure 02_image246
標題化合物經由針對D1所描述之類似程序製備,以4-氯-5-碘-7-(氧呾-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(C2,0.252 g,0.797 mmol)及(4-硝基苯基)
Figure 110116590-A0304-12-04
酸(0.200 g,1.198 mmol)為起始物質,且獲得為淺棕色固體(0.143 g,58%產率)。LCMS: 312.1 [M+H]。
步驟 2 :合成 5-(4- 胺基苯基 )-7-( 氧呾 -3- )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-
Figure 02_image248
將鐵粉(0.251 g,4.5 mmol)及氯化銨(0.240 g,4.5 mmol)添加至5-(4-硝基苯基)-7-(氧呾-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(0.14 g,0.45 mmol)於乙醇(5 mL)及水(2 mL)中之溶液中,且將所得混合物在80℃下攪拌3 h。在反應完成後(如由TLC所指示),反應混合物經由矽藻土墊過濾,接著用EtOAc (2 × 5 mL)沖洗。在減壓下濃縮合併之濾液以得到殘餘物,將其溶解於EtOAc (25 mL)中,用鹽水(5 mL)洗滌,經Na2 SO4 乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.12 g,定量產率),其不經進一步純化即使用。LCMS: 281.9 [M+H]。
中間物D3 1-(4-胺基-5-(4-胺基-3-氟苯基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image250
標題化合物經由針對D1所描述之類似程序,以1-(4-胺基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-2-醇(C3,0.100 g,0.301 mmol)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.086 g,0.361 mmol)為起始物質來製備,且獲得為淡黃色膠狀物(0.05 g,53%產率)。LCMS: 316.1 [M+H]。
中間物D4 5-(4-胺基苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺步驟 1 :合成 7- 環丙基 -5-(4- 硝基苯基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-
Figure 02_image252
標題化合物係藉由遵循針對D1所描述之類似程序,以7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C1,0.18 g,0.60 mmol)及(4-硝基苯基)
Figure 110116590-A0304-12-04
酸(0.12 g,0.72 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為淺棕色固體(0.10 g,56%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.28-8.32 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 5.69 (bs, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 1.04-1.09 (m, 4H)。LCMS: 296.1 [M+H]。
步驟 2 :合成 5-(4- 胺基苯基 )-7- 環丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-
Figure 02_image254
標題化合物係藉由遵循針對D2之步驟2所描述的類似程序,以7-環丙基-5-(4-硝基苯基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(0.10 g,0.33 mmol)及Fe/NH4 Cl為起始物質來獲得,且獲得為棕色膠狀物(0.08 g,90%產率),其不經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.13 (s, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.63-6.67 (m, 2H), 6.05 (bs, 2H), 5.27 (bs, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 0.99-1.04 (m, 4H)。LCMS: 266.0 [M+H]。
中間物D5 5-(4-胺基-2-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image256
標題化合物係藉由遵循針對C1所描述之類似程序獲得,以7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C1,0.21 g,0.69 mmol)及3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.20 g,0.83 mmol)為起始物質,且獲得為淺黃色膠狀物(0.15 g,76%產率)。LCMS: 284.1 [M+H]。
中間物D6 5-(6-胺基吡啶-3-基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺步驟 1 :合成 7- 環丙基 -5-(6- 硝基吡啶 -3- )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-
Figure 02_image258
標題化合物係藉由遵循針對D1所描述之類似程序獲得,以7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C1,0.28 g,0.94 mmol)及2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(0.28 g,1.13 mmol)為起始物質,且獲得為淺棕色固體(0.16 g,57%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.73 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.49 (bs, 2H), 3.61-3.67 (m, 1H), 1.06-1.09 (m, 4H)。LCMS: 297.1 [M+H]。
步驟 2 :合成 5-(6- 胺基吡啶 -3- )-7- 環丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-
Figure 02_image260
標題化合物係藉由遵循針對D2之步驟2所描述的類似程序獲得,以7-環丙基-5-(6-硝基吡啶-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(0.16 g, 0.54 mmol)及Fe/NH4 Cl為起始物質,且獲得為淺棕色固體(0.1 g, 70%產率),其不經進一步純化即使用。LCMS: 267.0 [M+H]。
中間物D7 5-(4-胺基環己-1-烯-1-基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺步驟 1 :合成 (4-(4- 胺基 -7- 環丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- ) 環己 -3- -1- ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image262
將K2 CO3 (0.318 g,2.299 mmol)添加至7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C1,0.230 g,0.766 mmol)及(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(0.372 g,1.150 mmol)於二㗁烷(1 mL)及水(0.3 mL)中之溶液。用N2 吹掃溶液10 min,接著添加Pd(PPh3 )4 (0.044 g,0.038 mmol),且使所得混合物在100℃下經受微波照射1 h。在反應完成後(如由TLC所指示),反應混合物經由矽藻土墊過濾,接著用EtOAc (2 × 10 mL)沖洗。在減壓下濃縮合併之濾液以得到粗物質,其藉由製備型HPLC (基於質譜,用乙酸銨/水及ACN之梯度溶離)純化,得到呈淺黃色膠狀物之標題產物(0.18 g,62%產率)。LCMS: 370.2 [M+H]。
步驟 2 :合成 5-(4- 胺基環己 -1- -1 - )-7- 環丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-
Figure 02_image264
在0℃下將TFA (0.012 g,0.108 mmol)添加至(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(0.040 g,0.108 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液中,且將所得溶液在室溫下攪拌12 h。在反應完成後(如由TLC所指示),在減壓下濃縮反應混合物,得到呈棕色膠狀物之標題產物(0.029 g),其不經進一步純化即使用。LCMS: 270.1[M+H]。
中間物D8 5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-(吡啶-3-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image266
將5-碘-7-(吡啶-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C4,0.160 g,0.475 mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.169 g,0.712 mmol)及K2 CO3 (0.131 g,0.949 mmol)於二㗁烷(5 mL)、水(2 mL)及乙醇(3 mL)中之混合物用N2 吹掃10 min。添加PdCl2 (dppf) (0.017 g,0.024 mmol),且使所得混合物在100℃下經受微波照射1 h。在反應完成後(如由LCMS所指示),反應混合物經由矽藻土墊過濾,接著用DCM (5 mL)沖洗。在減壓下濃縮合併之濾液以得到殘餘物,將其放入EtOAc (50 mL)中,用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌,經Na2 SO4 乾燥,過濾且在減壓下濃縮。所得粗物質係藉由GRACE (矽膠230至400目,用4% MeOH/DCM溶離)純化,得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.2 g,70%產率)。LCMS: 321.0 [M+H]。
中間物D9 5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-(吡啶-4-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image268
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以5-碘-7-(吡啶-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C5,0.160 g,0.475 mmol)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.169 g,0.712 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為棕色固體(0.08 g,51%產率)。LCMS: 321.0 [M+H]。
中間物D10 5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image270
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以5-碘-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C6,0.180 g,0.504 mmol)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.131 g,0.554 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為棕色膠狀物(0.15 g,80%產率)。LCMS: 341.1 [M+H]。
中間物D11 5-(4-胺基-3-甲基苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image272
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C1,0.250 g,0.833 mmol)及2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.214 g,0.916 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為棕色膠狀物(0.13 g,56%產率)。LCMS: 280.1 [M+H]。
中間物D12 5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-(3-(苯甲氧基)環丁基)-7H-吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image274
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以7-(3-(苯甲氧基)環丁基)-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C7,0.060 g,0.143 mmol)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.037 g,0.157 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為棕色固體(0.03 g,53%產率)。LCMS: 404.2 [M+H]。
中間物D13步驟 1 :合成 7- 環丙基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-
Figure 02_image276
將乙酸鉀(0.245 g,2.499 mmol)添加至7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C1,0.250 g,0.833 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(0.317 g,1.250 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中,且將所得混合物用N2 吹掃10 min。接著添加PdCl2 (dppf) (0.030 g,0.042 mmol),且將反應混合物在85℃下攪拌2 h。在反應完成後,反應混合物經由矽藻土墊過濾,接著用DCM (2×20 mL)沖洗。在減壓下濃縮合併之濾液,得到呈黑色殘餘物狀之標題化合物,其不經進一步純化即使用。LCMS: 300.9 [M+H]。
步驟 2 :合成 5-(5- 胺基 -4- 甲基吡啶 -2- )-7- 環丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-
Figure 02_image278
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以6-溴-4-甲基吡啶-3-胺(0.142 g,0.759 mmol)及7-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(0.251 g,0.835 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為棕色膠狀物(0.05 g,13%產率)。LCMS: 281.0 [M+H]。
中間物D14 5-(5-胺基吡啶-2-基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image280
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以6-溴-4-甲基吡啶-3-胺(0.130 g,0.751 mmol)及7-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(中間物D13之步驟1,0.248 g,0.827 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為棕色膠狀物(0.03 g,4.5%產率)。LCMS: 267.0 [M+H]。
中間物D15 5-(4-胺基-3,5-二氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image282
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C1,0.500 g,0.751 mmol)及2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.425 g,1.666 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為淺黃色固體(0.10g,19%產率)。LCMS: 302.1 [M+H]。
中間物D16 5-(4-胺基-2,5-二氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image284
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C1,0.125 g,0.417 mmol)及2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(如PCT公開案第WO 2017/172093號中所報導製備,0.106 g,4.17 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為淺黃色固體(0.05 g,40%產率)。LCMS: 302.1 [M+H]。
中間物D17 5-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image286
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C1,0.055 g,0.183 mmol)及3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(如PCT公開案第WO 2017/172093號中所報導製備,0.056 g,0.220 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為淺棕色膠狀物(0.046 g),其不經進一步純化即使用。LCMS: 301.9 [M+H]。
中間物D18 1-(4-胺基-5-(6-胺基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D ]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image288
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以1-(4-胺基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-2-醇(C3,0.280 g,0.733 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.161 g,0.733 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為黃色膠狀物(0.12 g,50%產率)。LCMS: 299.1 [M+H]。
中間物D19 5-(2-胺基吡啶-5-基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image290
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C1,0.25 g,0.833 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(0.184 g,0.833 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為無色膠狀物(0.08 g,34%產率)。LCMS: 268.2 [M+H]。
中間物D20 (2-胺基-5-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)苯基)甲醇
Figure 02_image292
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C1,0.200 g,0.666 mmol)及2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)甲醇(如PCT公開案第WO 2011/130628號中所報導製備,0.184 g,0.733 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為淺黃色膠狀物(0.025 g,13%產率)。LCMS: 296.0 [M+H]。
中間物D21 2-胺基-5-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)苯甲腈
Figure 02_image294
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C1,0.250 g,0.833 mmol)及2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈(0.203 g,0.833 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為黃色膠狀物(0.13 g,34%產率)。LCMS: 291.2 [M+H]。
中間物D22 5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image296
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以5-碘-7-(2-甲氧基乙基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C8,0.200 g,0.629 mmol)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.149 g,0.629 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為淺棕色固體(0.12 g,42%產率)。LCMS: 302.2 [M+H]。
中間物D23 2-(4-胺基-5-(4-胺基-3-氟苯基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-7-基)乙-1-醇
Figure 02_image298
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以2-(4-胺基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)乙-1-醇(C9,0.50 g,1.644 mmol)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.39 g,1.644 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為棕色固體(0.3 g,63%產率)。LCMS: 288.1 [M+H]。
中間物D24 5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丁基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image300
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以7-環丁基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C10,0.410 g,1.305 mmol)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.309 g,1.305 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為棕色固體(0.18 g,37%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.13 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.21 (bs, 2H), 5.14-5.26 (m, 3H), 2.67-2.68 (m, 2H), 2.38-2.39 (m, 2H), 1.85-1.86 (m, 2H)。LCMS: 298.0 [M+H]。
中間物D25 5-(4-胺基-3-氯苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image302
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C1,0.250 g,0.833 mmol)及2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.211 g,0.833 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為黃色固體(0.03 g,12%產率)。LCMS: 300.1 [M+H]。
中間物D26 5-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image304
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以7-環丙基-5-碘-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C1,0.250 g,0.833 mmol)及2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.208 g,0.833 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為淺黃色膠狀物(0.04 g,16%產率)。LCMS: 296.1 [M+H]。
中間物D27 5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-(1-甲基吡咯啶-3-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-4-胺
Figure 02_image306
標題化合物係藉由遵循針對D8所描述之類似程序,以5-碘-7-(1-甲基吡咯啶-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(C11,0.155 g,0.452 mmol)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.107 g,0.452 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為棕色固體(0.084 g,27%產率)。LCMS: 327.2 [M+H]。
中間物E1-E25 用於合成胺基甲酸酯中間物E之通用程序: 在0℃下將吡啶(1.2當量)及氯甲酸苯酯(1.5當量)添加至胺(1.0當量)於THF (10體積)中之溶液中。使反應混合物升溫至25℃且攪拌12 h。在反應完成後(如由TLC所指示),將混合物用EtOAc (10 mL)稀釋且用鹽水(5 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到粗物質,其藉由急驟層析(矽膠230至400目,用10至20% EtOAc/石油溶離)純化,從而得到所需胺基甲酸酯。
使用以上通用程序製備以下胺基甲酸酯: 中間物 胺基甲酸酯結構(產物) 胺結構(起始材料)
Figure 02_image308
Figure 02_image310
Figure 02_image312
Figure 02_image314
用於合成胺基甲酸酯中間物E之所有胺為可商購的,不同之處在於以下: 3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-胺(E6之前驅體)及5-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-3-胺(E7之前驅體)如Synthesis 2013, 45, 171-173中所報導來合成。
3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-5-胺(E8之前驅體)及3-(2-氟丙-2-基)異㗁唑-5-胺(E9之前驅體)分別由3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲酯及2-氟-2-甲基丙酸甲酯合成,隨後進行Synthesis 2013, 45, 171-173中所報導之程序。
3-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-5-胺(E16之前驅體)如PCT公開案第WO 2010/036630號中所報導來合成。
2-(5-胺基異㗁唑-3-基)-2-甲基丙腈(E22之前驅體)及3-(1-(三氟甲基)環丁基)異㗁唑-5-胺(E24之前驅體)如J. Med. Chem. 2012, 55(3), 1082-1105中所報導來合成。
3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)異㗁唑-5-胺(E23之前驅體)如PCT公開案第WO 2013/104561號中所報導來合成。
5-(1-(三氟甲基)環丁基)異㗁唑-3-胺(E25之前驅體)如PCT公開案第WO 2011/022473號中所報導來合成。
合成3-(3-甲基氧呾-3-基)異㗁唑-5-胺(E14之前驅體):
Figure 02_image316
將NH2 OH·H2 SO4 (0.520 g,3.16 mmol)添加至3-(3-甲基氧呾-3-基)-3-側氧基丙腈(如PCT公開案第WO 2019/192962號中所報導製備,0.400 g,2.87 mmol)及氫氧化鈉(0.126 g,3.16 mmol)於EtOH (10 mL)及水(10 mL)中之溶液中。使用NaOH水溶液(1M)將所得混合物之pH調節至7.5,且將反應混合物在80℃下攪拌15 h。在反應完成後(如由TLC所指示),在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物,將其放入EtOAc (25 mL)中,用水(10 mL)洗滌,經Na2 SO4 乾燥,過濾且在減壓下濃縮。所得粗物質係藉由急驟層析(矽膠230至400目,用30% EtOAc/石油醚溶離)純化,得到呈淺棕色固體狀之標題產物(0.09 g,20%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 5.21 (s, 1H), 4.90-4.93 (m, 2H), 4.56-4.59 (m, 2H), 1.70 (s, 3H)。LCMS: 155.1 [M+H]。
合成3-(1-甲基環丁基)異㗁唑-5-胺(E21之前驅體):
Figure 02_image318
將NH2 OH·H2 SO4 (0.699 g,4.25 mmol)添加至3-(1-甲基環丁基)-3-側氧基丙腈(如PCT公開案第WO 2017/060874號中所報導製備,0.500 g,3.86 mmol)及氫氧化鈉(0.170 g,4.25 mmol)於EtOH (10 mL)及水(10 mL)中之溶液中。使用NaOH水溶液(1M)將所得混合物之pH調節至7.5,且將反應混合物在80℃下攪拌15 h。在反應完成後(如由TLC所指示),在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物,將其放入DCM (25 mL)中,用水(10 mL)洗滌,經Na2 SO4 乾燥,過濾且在減壓下濃縮。所得粗物質係藉由急驟層析(矽膠230至400目,用40% EtOAc/石油醚溶離)純化,得到呈灰白色固體狀之標題產物(0.110 g,19%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 5.04 (s, 1H), 2.43-2.49 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 4H), 1.50 (s, 3H)。LCMS: 153.2 [M+H]。
實例之製備 用於合成實例1至62之通用脲形成程序 方法A −將三乙胺(2.0當量)添加至胺中間物D (1.0當量)及胺基甲酸酯中間物E (1.0當量)於THF (10體積)中之混合物中,且將所得混合物在60℃下於密封管中攪拌12 h。在反應完成後(如由LCMS所指示),在減壓下濃縮反應混合物以得到粗物質,藉由逆相製備型HPLC對其進行純化,得到所需產物。
方法B −將DMAP (0.05當量)及DIPEA (1.5當量)添加至胺中間物D (1.0當量)及胺基甲酸酯中間物E (1.0當量)於THF (10體積)中之溶液中,且將所得混合物在60℃下於密封管中攪拌12 h。在反應完成後(如由LCMS所指示),在減壓下濃縮反應混合物以得到粗物質,藉由逆相製備型HPLC對其進行純化,得到所需產物。
使用以上通用程序製備以下化合物。
實例1 1-(4-(4-胺基-7-(氧呾-3-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)苯基)-3-(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image320
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基苯基)-7-(氧呾-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D2,0.178 g,0.63 mmol)及(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E1,0.16 g,0.30 mmol)為起始物質來製備,且獲得為灰白色固體(0.026 g,9%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.48 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.08 (bs, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.86-5.90 (m, 1H), 4.97-5.05 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)。LCMS: 448.2 [M+H]。
實例2 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image322
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基苯基)-7-(氧呾-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D2,0.178 g,0.63 mmol)及(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E1,0.16 g,0.30 mmol)為起始物質來製備,且獲得為灰白色固體(0.026 g,9%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.48 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.08 (bs, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.86-5.90 (m, 1H), 4.97-5.05 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)。LCMS: 448.2 [M+H]。
實例3 1-(5-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image324
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(6-胺基吡啶-3-基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D6,0.100 g,0.376 mmol)及(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E1,0.098 g,0.376 mmol)為起始物質來製備,且獲得為灰白色固體(9.6 mg,6%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 8.46-8.47 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.07-1.16 (m, 4H); LCMS: 433.2 [M+H]。
實例4 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-(三級丁基)異㗁唑-3-基)脲
Figure 02_image326
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.100 g,0.35 mmol)及(5-(三級丁基)異㗁唑-3-基)胺基甲酸苯酯(E2,0.091 g,0.35 mmol)為起始物質來製備,且獲得為灰白色固體(0.021 g,13%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.86 (bs, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.17-8.21 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.17 (bs, 2H), 3.56-3.60 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.02-1.07 (m, 4H)。LCMS: 450.2 [M+H]。
實例5 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image328
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.080 g,0.282 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.088 g,0.282 mmol)為起始物質來製備,且獲得為白色固體(0.031 g,22%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.59 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.11-8.17 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.16 (bs, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.38-1.43 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 4H)。LCMS: 502.1 [M+H]。
實例6 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image330
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.060 g,0.180 mmol)及(5-環丙基異㗁唑-3-基)胺基甲酸苯酯(E5,0.044 g,0.282 mmol)為起始物質來製備,且獲得為灰白色固體(8.4 mg,9%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 8.20-8.22 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.08-1.16 (m, 6H), 0.97-0.99 (m, 2H)。LCMS: 434.2 [M+H]。
實例7 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-甲基異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image332
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.100 g,0.35 mmol)及(3-甲基異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E3,0.077 g,0.35 mmol)為起始物質來製備,且獲得為灰白色固體(0.024 g,17%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.35 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.10-8.18 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 6.13 (bs, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.00-1.08 (m, 4H)。LCMS: 408.1 [M+H]。
實例8 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D] 嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲
Figure 02_image334
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.127 g,0.44 mmol)及(5-甲基異㗁唑-3-基)胺基甲酸苯酯(E4,0.097 g,0.44 mmol)為起始物質來製備,且獲得為白色固體(0.033 g,18%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.88 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.15 (bs, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.00-1.07 (m, 4H)。LCMS: 408.2 [M+H]。
實例9 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(2-氟丙-2-基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image336
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.076 g,0.26 mmol)及(3-(2-氟丙-2-基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E9,0.070 g,0.26 mmol)為起始物質來製備,且獲得為白色固體(0.018 g,14%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.99 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.09 (bs, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.02-1.05 (m, 4H)。LCMS: 454.2 [M+H]。
實例10 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-3-基)脲
Figure 02_image338
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.10 g,0.35 mmol))及(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-3-基)胺基甲酸苯酯(E7,0.11 g,0.35 mmol)為起始物質來製備,且獲得為灰白色固體(0.010 g,6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.99 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H), 8.14-8.18 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.15 (bs, 2H), 3.56-3.61 (m, 1H), 1.48-1.57 (m, 4H), 1.02-1.07 (m, 4H)。LCMS: 502.2 [M+H]。
實例11 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image340
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-2-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D5,0.070 g,0.24 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.082 g,0.24 mmol)為起始物質來製備,且獲得為灰白色固體(0.011 g,9%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.56 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.00 (bs, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 1.38-1.48 (m, 4H), 1.02-1.06 (m, 4H)。LCMS: 502.2 [M+H]。
實例12 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image342
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-2-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.050 g,0.176 mmol)及(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E8,0.055 g,0.176 mmol)為起始物質來製備,且獲得為灰白色固體(9.9 mg,11%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.59 (bs, 1H), 8.83 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.17 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 6.17 (bs, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.02-1.07 (m, 4H)。LCMS: 504.2 [M+H]。
實例13 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)苯基)-3-(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image344
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D4,0.080 g,0.30 mmol)及(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E1,0.078 g,0.30 mmol)為起始物質來製備,且獲得為灰白色固體(0.036 g,28%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.13 (bs, 1H), 8.93 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.00 (bs, 2H), 3.56-3.59 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.05-1.07 (m, 4H)。LCMS: 430.2 [M-H]。
實例14 1-(4-(4-胺基-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image346
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以1-(4-胺基-5-(4-胺基-3-氟苯基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-2-醇(D3,0.086 g,0.273 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.085 g,0.273 mmol)為起始物質來製備,且獲得為淺棕色固體(0.011 g,8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.92 (bs, 1H), 9.06 (bs, 1H), 8.11-8.15 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.14 (bs, 2H), 4.86 (bs, 1H), 4.11 (bs, 2H), 1.37-1.46 (m, 4H), 1.06-1.08 (m, 6H)。LCMS: 534.1 [M+H]。
實例15 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)環己-3-烯-1-基)-3-(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image348
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基環己-1-烯-1-基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D7,0.120 g,0.446 mmol)及(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E1,0.116 g,0.446 mmol)為起始物質來製備,且獲得為灰白色固體(0.013 g,7%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.83 (bs, 1H), 8.39 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.54 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.67 (bs, 1H), 3.88-3.90 (m, 2H), 3.61-3.67 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 1H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.05-1.08 (m, 4H)。LCMS: 436.2 [M+H]。
實例16 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)環己基)-3-(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image350
將氧化鉑(0.016 g,0.069 mmol)添加至1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)環己-3-烯-1-基)-3-(3-(三級丁基)異㗁唑-5-基)脲(實例15,0.100 g,0.230 mmol)於EtOAc (5 mL)中之溶液中,且將所得懸浮液在室溫下於H2 氛圍下攪拌12 h。在反應完成後(如由LCMS所指示),反應混合物經由矽藻土墊過濾,接著用EtOAc (2 × 5 mL)沖洗。在減壓下濃縮合併之濾液以得到粗物質,其藉由製備型HPLC (基於質譜,用乙酸銨/水及ACN之梯度溶離)純化,從而得到呈灰白色固體狀之標題產物(2.0 mg,2%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.12 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.50-3.51 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 6H), 1.51-1.57 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 0.90-1.20 (m, 4H)。LCMS: 436.2 [M-H]。
實例17 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-甲基環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image352
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.050 g,0.176 mmol)及(3-(1-甲基環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E10,0.046 g,0.176 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.013 g,16%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.40 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.11-8.17 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 3H), 6.16 (bs, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.02-1.07 (m, 4H), 0.94-0.96 (m, 2H), 0.83-0.84 (m, 2H)。LCMS: 448.2 [M+H]。
實例18 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(4-(三級丁基)噻唑-2-基)脲
Figure 02_image354
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)胺基甲酸苯酯(E11,0.040 g,0.099 mmol)及4-(三級丁基)噻唑-2-胺(0.015 g,0.099 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(7.0 mg,15%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.99 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.71 (bs, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.10-1.10 (m, 4H)。LCMS: 466.0 [M+H]。
實例19 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-(三級丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)脲
Figure 02_image356
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.050 g,0.176 mmol)及(5-(三級丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲酸苯酯(E12,0.049 g,0.176 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(2.0 mg,2%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 8.19-8.23 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.08-1.17 (m, 4H)。LCMS: 466.9 [M+H]。
實例20 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三級丁基)異噻唑-5-基)脲
Figure 02_image358
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)胺基甲酸苯酯(E11,0.040 g,0.099 mmol)及4-(三級丁基)噻唑-2-胺(0.015 g,0.099 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(2.0 mg,4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 8.21 (s, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.08-1.30 (m, 4H)。LCMS: 466.0 [M+H]。
實例21 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三級丁基)-1,2,4-噻二唑-5-基)脲
Figure 02_image360
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.050 g,0.176 mmol)及(3-(三級丁基)-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E13,0.049 g,0.176 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(8.0 mg,10%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.54 (bs, 1H), 9.00 (bs, 1H), 8.09-8.18 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H), 6.19 (bs, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.03-1.05 (m, 4H)。LCMS: 467.0 [M+H]。
實例22 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(1-(三級丁基)-1H -1,2,4-三唑-3-基)脲
Figure 02_image362
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)胺基甲酸苯酯(E11,0.040 g,0.099 mmol)及1-(三級丁基)-1H -1,2,4 -三唑-3-胺(0.014 g,0.099 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(3.0 mg,6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.70 (bs, 1H), 10.16 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.31-8.35 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 3H), 6.17 (bs, 2H), 3.56-3.59 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.02-1.05 (m, 4H)。LCMS: 450.0 [M+H]。
實例23 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-(三級丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)脲
Figure 02_image364
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)胺基甲酸苯酯(E11,0.040 g,0.099 mmol)及5-(三級丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺(0.014 g,0.099 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(2.0 mg,4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 8.35 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.17-1.22 (m, 4H)。LCMS: 451.0 [M+H]。
實例24 1-(4-(4-胺基-7-(吡啶-3-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image366
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-(吡啶-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D8,0.100 g,0.312 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.107 g,0.343 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為白色固體(0.023 g,14%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.69 (bs, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.62 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.31-8.36 (m, 2H), 8.20-8.24 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.38-7.50 (m, 2H), 6.76 (bs, 2H), 6.21 (s, 1H), 1.39-1.47 (m, 4H)。LCMS: 538.8 [M+H]。
實例25 1-(4-(4-胺基-7-(吡啶-4-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image368
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-(吡啶-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D9,0.080 g,0.250 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.086 g,0.275 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.046 g,33%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.68 (bs, 1H), 9.00 (bs, 1H), 8.89 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 8.58 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.21-8.27 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 6.90 (bs, 2H), 6.22 (s, 1H), 1.39-1.49 (m, 4H)。LCMS: 538.9 [M+H]。
實例26 1-(4-(4-胺基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image370
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D10,0.020 g,0.059 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.018 g,0.059 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為白色固體(2.4 mg,7%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.68 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 6.98 (bs, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.21-2.34 (m, 4H), 1.38-1.49 (m, 4H)。LCMS: 559.2 [M+H]。
實例27 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(3-甲基氧呾-3-基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image372
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.050 g,0.176 mmol)及(3-(3-甲基氧呾-3-基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E14,0.048 g,0.176 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為白色固體(3.4 mg,4%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.56 (s, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (bs, 3H), 7.38 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.77 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.52 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.68-3.69 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.09-1.10 (m, 4H)。LCMS: 464.1 [M+H]。
實例28 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image374
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.050 g,0.176 mmol)及(3-(三氟甲基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E15,0.048 g,0.176 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為白色固體(2.9 mg,4%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.03 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.30 (bs, 2H), 3.56-3.60 (m, 1H), 1.03-1.05 (m, 4H)。LCMS: 461.9 [M+H]。
實例29 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-5-基)脲步驟 1 :合成 1-(4-(4- 胺基 -7- 環丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- )-2- 氟苯基 )-3-(3-(1-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2- 甲基丙 -2- ) 異㗁唑 -5- )
Figure 02_image376
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.131 g,0.461 mmol)及(3-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E16,0.180 g,0.461 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.013 g,5%產率)。LCMS: 580.0 [M+H]。
步驟 2 :合成 1-(4-(4- 胺基 -7- 環丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- )-2- 氟苯基 )-3-(3-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- ) 異㗁唑 -5- )
Figure 02_image378
在0℃下將TBAF (1M於THF中,0.067 mL)添加至1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-5-基)脲(0.013 g,0.022 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中,且將所得溶液在25℃下攪拌4 h。在反應完成後(如由TLC所指示),在減壓下濃縮反應混合物以得到粗物質,其藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之標題化合物(TFA鹽,2.2 mg,21%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 8.36 (s, 1H), 8.23 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.18-1.24 (m, 4H)。LCMS: 466.2 [M+H]。
實例30 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(二級丁基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image380
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.055 g,0.194 mmol)及(3-(二級丁基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E17,0.051 g,0.194 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為白色固體(0.012 g,14%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.39 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.12-8.14 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 6.16 (bs, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.56-3.59 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.18-1.20 (m, 3H), 1.01-1.10 (m, 4H), 0.81-0.89 (m, 3H)。LCMS: 450.0 [M+H]。
實例31 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(戊-3-基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image382
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.050 g,0.176 mmol)及(3-(戊-3-基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E18,0.048 g,0.176 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.016 g,19%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.65 (bs, 1H), 9.06 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 1.49-1.68 (m, 4H), 1.07-1.09 (m, 4H), 0.79-0.82 (m, 6H)。LCMS: 464.0 [M+H]。
實例32 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-異丙基異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image384
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.056 g,0.198 mmol)及(3-異丙基異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E19,0.049 g,0.198 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.018 g,21%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.34 (bs, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 6.15 (bs, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 2.89-2.96 (m, 1H), 1.21-1.25 (m, 6H), 1.07-1.09 (m, 4H)。LCMS: 436.0 [M+H]。
實例33 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-乙基異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image386
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.061 g,0.215 mmol)及(3-乙基異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E20,0.050 g,0.215 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.020 g,22%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.31 (bs, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 6.15 (bs, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 2H), 1.05-1.21 (m, 3H), 1.03-1.04 (m, 4H)。LCMS: 422.0 [M+H]。
實例34 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-甲基環丁基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image388
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.075 g,0.265 mmol)及(3-(1-甲基環丁基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E21,0.072 g,0.265 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為白色固體(6.8 mg,5%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.42 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 2.34-2.38 (m, 2H), 1.85-2.08 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.07-1.11 (m, 4H)。LCMS: 462.2 [M+H]。
實例35 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(2-氰基丙-2-基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image390
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.070 g,0.247 mmol)及(3-(2-氰基丙-2-基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E22,0.067 g,0.247 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為白色固體(4.1 mg,3%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 8.33 (s, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.50-3.66 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.15-1.21 (m, 4H)。LCMS: 461.1 [M+H]。
實例36 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(羥甲基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image392
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.250 g,0.882 mmol)及(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E23,0.308 g,0.882 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.029 g,8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.43 (bs, 1H), 8.92 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.66-3.71 (m, 1H), 1.08-1.11 (m, 4H)。LCMS: 422.0 [M−H]。
注意:當用10 mM乙酸銨/水及ACN之梯度溶離時,在純化期間觀測到TBDMS基團之裂解。
實例37 1-(5-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image394
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(6-胺基吡啶-3-基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D6,0.300 g,1.127 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.352 g,1.127 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.018 g,3%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.77 (bs, 1H), 9.85 (bs, 1H), 8.39-8.40 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.23 (bs, 2H), 3.58-3.61 (m, 1H), 1.40-1.49 (m, 4H), 1.03-1.06 (m, 4H)。LCMS: 485.0 [M+H]。
實例38 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-甲基苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image396
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-甲基苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D11,0.270 g,0.967 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.302 g,0.967 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.080 g,16%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.63 (bs, 1H), 8.29 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.08 (bs, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.37-1.48 (m, 4H), 1.00-1.05 (m, 4H)。LCMS: 498.1 [M+H]。
實例39 1-(4-(4-胺基-7-(3-羥基環丁基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲步驟 1 :合成 1-(4-(4- 胺基 -7-(3-( 苯甲氧基 ) 環丁基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- )-2- 氟苯基 )-3-(3-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) -5- )
Figure 02_image398
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-(3-(苯甲氧基)環丁基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D12,0.033 g,0.082 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.028 g,0.090 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為黃色膠狀物(0.038 g,29%產率)。LCMS: 622.3 [M+H]。
步驟 2 :合成 1-(4-(4- 胺基 -7-(3- 羥基環丁基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- )-2- 氟苯基 )-3-(3-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) -5- )
Figure 02_image400
在-60℃下將三氯化硼(1M於DCM中,0.901 mL,0.901 mmol)逐滴添加至1-(4-(4-胺基-7-(3-(苯甲氧基)環丁基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲(0.070 g,0.113 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中,且將所得混合物在0℃下攪拌3 h。在反應完成後(如由TLC及LCMS所指示),將反應混合物冷卻至-70℃,用NH4 OH (25%於水中)中和且用DCM (2 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到粗物質,其藉由製備型HPLC (用1% TFA/水及ACN之梯度溶離)純化,從而得到呈白色固體狀之標題產物(0.012 g,20%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 8.33 (s, 1H), 8.22-8.26 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.58-5.62 (m, 1H), 4.64-4.66 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 2H), 1.39-1.49 (m, 4H)。LCMS: 531.8 [M+H]。
實例40 1-(6-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-4-甲基吡啶-3-基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image402
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(5-胺基-4-甲基吡啶-2-基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D13,0.050 g,0.102 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.032 g,0.102 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(8 mg,16%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.81 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93-7.94 (m, 2H), 7.12 (bs, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.37-1.46 (m, 4H), 1.05-1.08 (m, 4H)。LCMS: 499.2 [M+H]。
實例41 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2,6-二氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image404
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以5-(4-胺基-3,5-二氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D15,0.080 g,0.266 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.083 g,0.266 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(8 mg,5.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.78 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.42 (bs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (bs, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.67-3.76 (m, 1H), 1.37-1.47 (m, 4H), 1.09-1.12 (m, 4H)。LCMS: 519.7 [M+H]。
實例42 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2,5-二氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image406
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以5-(4-胺基-2,5-二氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D16,0.100 g,0.332 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.104 g,0.332 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(8 mg,5%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.63 (bs, 1H), 9.01 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.16 (bs, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 1.36-1.49 (m, 4H), 1.00-1.04 (m, 4H)。LCMS: 520.1 [M+H]。
實例43 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-3,5-二氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image408
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以5-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D17,0.0724 g,0.240 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.075 g,0.240 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(3 mg,2%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.14 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.02 (bs, 2H), 3.58-3.59 (m, 1H), 1.36-1.44 (m, 4H), 1.03-1.05 (m, 4H)。LCMS: 520.2 [M+H]。
實例44 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-3,5-二氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲步驟 1 :合成 1-(5- -3- 氟吡啶 -2- )-3-(3-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) -5- )
Figure 02_image410
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以5-溴-3-氟吡啶-2-胺(0.040 g,0.209 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.065 g,0.209 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為淺黃色固體(0.020 g,23%產率)。LCMS: 410.9 [M+H]。
步驟 2 :合成 1-(4-(4- 胺基 -7- 環丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- )-3,5- 二氟苯基 )-3-(3-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 異㗁唑 -5- )
Figure 02_image412
標題化合物係藉由遵循針對中間物D8所描述之類似程序,以1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲(0.020 g,0.049 mmol)及(三級丁氧基羰基)(7-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(如PCT公開案第WO 2018/015879號中所報導製備,0.024 g,0.049 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(2 mg,7%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 8.32-8.33 (m, 2H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 1.41-1.50 (m, 4H), 1.13-1.23 (m, 4H)。LCMS: 503.1 [M+H]。注意:在反應期間觀測到Boc基團之裂解。
實例45 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丁基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image414
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.080 g,0.282 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丁基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E24,0.092 g,0.282 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.035 g,22%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.66 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 6.41 (bs, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.54-3.56 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 4H), 2.03-2.05 (m, 2H), 1.04-1.06 (m, 4H)。LCMS: 515.9 [M+H]。
實例46 1-(5-(4-胺基-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image416
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以1-(4-胺基-5-(6-胺基吡啶-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-2-醇(D18,0.100 g,0.335 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.105 g,0.335 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.010 g,6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.74 (bs, 1H), 9.91 (bs, 1H), 8.41-8.43 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.80 (bs, 2H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.38-1.50 (m, 4H), 1.11-1.12 (m, 6H)。LCMS: 516.9 [M+H]。
實例47 1-(4-(4-胺基-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-3-基)脲
Figure 02_image418
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以1-(4-胺基-5-(4-胺基-3-氟苯基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-2-醇(D3,0.120 g,0.381 mmol)及(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-3-基)胺基甲酸苯酯(E7,0.119 g,0.381 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.028 g,13%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.04 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23-8.27 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.51-1.58 (m, 4H), 1.07-1.11 (m, 6H)。LCMS: 534.2 [M+H]。
實例48 1-(5-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)嘧啶-2-基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image420
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以5-(2-胺基吡啶-5-基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D19,0.080 g,0.299 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.093 g,0.299 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(4 mg,3%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.76 (bs, 1H), 9.04 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.34 (bs, 2H), 7.61 (s, 1H), 6.66 (bs, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 1.37-1.45 (m, 4H), 1.11-1.11 (m, 4H)。LCMS: 485.9 [M+H]。
實例49 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-(羥甲基)苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image422
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以(2-胺基-5-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)苯基)甲醇(D20,0.020 g,0.068 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.021 g,0.068 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(3 mg,8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.96 (bs, 1H), 8.56 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.04-6.17 (m, 3H), 5.49 (bs, 1H), 4.57 (bs, 2H), 3.56-3.61 (m, 1H), 1.37-1.47 (m, 4H), 1.00-1.06 (m, 4H)。LCMS: 514.1 [M+H]。
實例50 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氰基苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image424
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以2-胺基-5-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)苯甲腈(D21,0.130 g,0.287 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.089 g,0.287 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(5 mg,3%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.62 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 4H), 1.08-1.10 (m, 4H)。LCMS: 509.2 [M+H]。
實例51 1-(4-(4-胺基-7-(2-甲氧基乙基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image426
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D22,0.075 g,0.249 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.078 g,0.249 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.037 g,28%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.63 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 8.13-8.18 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 6.35 (bs, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.34 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.38-1.49 (m, 4H)。LCMS: 520.2 [M+H]。
實例52 1-(4-(4-胺基-7-(2-羥乙基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image428
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以2-(4-胺基-5-(4-胺基-3-氟苯基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)乙-1-醇(D23,0.080 g,0.278 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.087 g,0.278 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.011 g,7%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.53 (bs, 1H), 8.78 (bs, 1H), 8.05-8.09 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 6.18 (bs, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.90 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.14 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.66-3.69 (m, 2H), 1.31-1.41 (m, 4H)。LCMS: 506.2 [M+H]。
實例53 1-(4-(4-胺基-7-環丁基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image430
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丁基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D24,0.150 g,0.504 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.158 g,0.504 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.111 g,38%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.67 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 (bs, 2H), 7.41 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.23-5.27 (m, 1H), 2.51-2.68 (m, 4H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 4H)。LCMS: 516.1 [M+H]。
實例54 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氯苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image432
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以5-(4-胺基-3-氯苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D25,0.050 g,0.167 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.052 g,0.167 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(6 mg,7%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.04 (bs, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 1.46-2.33 (m, 2H), 1.37-1.38 (m, 2H), 1.11-1.13 (m, 4H)。LCMS: 518.2 [M+H]。
實例55 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image434
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以5-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D26,0.020 g,0.068 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.021 g,0.068 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(7 mg,19%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.96 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.47 (bs, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60-3.62 (m, 1H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.36-1.38 (m, 2H), 1.04-1.07 (m, 4H)。LCMS: 513.9 [M+H]。
實例56 1-(4-(4-胺基-7-(1-甲基吡咯啶-3-基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image436
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-(1-甲基吡咯啶-3-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D27,0.040 g,0.123 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.036 g,0.115 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為白色固體(0.015 mg,24%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.82 (bs, 1H), 9.07 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.55-5.66 (m, 1H), 3.90-4.09 (m, 2H), 2.95 (bs, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.38-1.49 (m, 4H)。LCMS: 545.3 [M+H]。
實例57 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)環丁基)異㗁唑-3-基)脲
Figure 02_image438
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D1,0.160 g,0.565 mmol)及(5-(1-(三氟甲基)環丁基)異㗁唑-3-基)胺基甲酸苯酯(E25,0.184 g,0.565 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為白色固體(0.081 mg,28%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.02 (bs, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.15-8.20 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.16 (bs, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 4H), 2.03-2.11 (m, 2H), 1.02-1.11 (m, 4H)。LCMS: 516.2 [M+H]。
實例58 1-(4-(4-胺基-7-環丁基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-3-基)脲
Figure 02_image440
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以5-(4-胺基-3-氟苯基)-7-環丁基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D24,0.204 g,0.686 mmol)及(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-3-基)胺基甲酸苯酯(E7,0.214 g,0.686 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.096 g,27%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.01 (bs, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.14-8.20 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.18 (bs, 2H), 5.18-5.23 (m, 1H), 2.39-2.41 (m, 4H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.54-1.55 (m, 4H)。LCMS: 516.2 [M+H]。
實例59 1-(6-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲
Figure 02_image442
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以5-(5-胺基吡啶-2-基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D14,0.030 g,0.045 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.014 g,0.045 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(5 mg,23%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.67 (bs, 1H), 9.68 (bs, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59-8.60 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 7.17 (bs, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 4H), 1.06-1.10 (m, 4H)。LCMS: 485.2 [M+H]。
實例60 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2,6-二氟苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-3-基)脲
Figure 02_image444
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法A),以5-(4-胺基-3,5-二氟苯基)-7-環丙基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(D15,0.150 g,0.498 mmol)及(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-3-基)胺基甲酸苯酯(E7,0.155 g,0.498 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為白色固體(0.015 g,6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.47 (bs, 1H), 10.17 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.27 (bs, 2H), 3.51-3.55 (m, 1H), 1.46-1.51 (m, 4H), 1.04-1.05 (m, 4H)。LCMS: 520.2 [M+H]。
實例61 1-(4-(4-胺基-7-(2-羥乙基)-7H -吡咯并[2,3-D ]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-3-基)脲
Figure 02_image446
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以2-(4-胺基-5-(4-胺基-3-氟苯基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)乙-1-醇(D23,0.100 g,0.348 mmol)及(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-3-基)胺基甲酸苯酯(E7,0.109 g,0.348 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為白色固體(0.035 mg,20%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 8.35 (s, 1H), 8.23-8.27 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.47 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 3.95-3.98 (m, 2H), 1.49-1.59 (m, 4H)。LCMS: 506.2 [M+H]。
實例62 1-(4-(4-胺基-1-環丙基-1H -吡咯并[3,2-C ]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲步驟 1 :合成 1- 環丙基 -N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-3- -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -4-
Figure 02_image448
在110℃下將4-氯-1-環丙基-3-碘-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶(B9,0.300 g,0.942 mmol)及(2,5-二甲氧基苯基)甲胺(0.429 mL,2.83 mmol)於n -BuOH (10 mL)中之混合物攪拌12 h。在反應完成後(如由LCMS所指示),在減壓下濃縮反應混合物,得到粗物質,藉由Isolera (矽膠230至400目,用30% EtOAc/石油醚溶離)對其進行純化,從而得到呈黃色膠狀物之標題產物(0.10 g,19%產率)。LCMS: 450.0 [M+H]。
步驟 2 :合成 3-(4- 胺基 -3- 氟苯基 )-1- 環丙基 -N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -4-
Figure 02_image450
標題化合物係藉由遵循針對中間物D8所描述之類似程序,以1-環丙基-N -(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-碘-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-4-胺(0.190 g,0.423 mmol)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.100 g,0.423 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為棕色膠狀物0.080 g,41%產率)。LCMS: 433.2 [M+H]。
步驟 3 :合成 1-(4-(1- 環丙基 -4-((2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -3- )-2- 氟苯基 )-3-(3-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) -5- )
Figure 02_image452
標題化合物係遵循脲形成之通用程序(方法B),以3-(4-胺基-3-氟苯基)-1-環丙基-N -(2,4-二甲氧基苯甲基)-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-4-胺(0.080 g,0.185 mmol)及(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)胺基甲酸苯酯(E6,0.058 g,0.185 mmol)為起始物質來獲得,且獲得為灰白色固體(0.027 g,17%產率)。LCMS: 651.3 [M+H]。
步驟 4 :合成 1-(4-(4- 胺基 -1- 環丙基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -3- )-2- 氟苯基 )-3-(3-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 異㗁唑 -5- )
Figure 02_image454
在0℃下將三乙基矽烷(4.8 mg,0.041 mmol)及TFA (4.7 mg,0.041 mmol)添加至1-(4-(1-環丙基-4-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異㗁唑-5-基)脲(0.027 g,0.041 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中,且將所得混合物在25℃下攪拌12 h。在反應完成後(如由LCMS所指示),在減壓下濃縮反應混合物以得到粗物質,其藉由製備型HPLC (用0.1% TFA/水及ACN之梯度溶離)純化,從而得到呈灰白色固體狀之標題產物(5 mg,24%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 8.21-8.25 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 1.39-1.49 (m, 4H), 1.13-1.26 (m, 4H)。LCMS: 501.2 [M+H]。生物實例1
化合物之生物化學分析
根據上文所描述之程序測試針對NEK7及IL-1β釋放之抑制活性的代表性化合物。結果在下表中給出。 2 .代表性化合物之活性
化合物編號 NEK7 IC50 (nM) IL-1β釋放IC50 (nM)
1 **** -
2 ***** ++++
3 ***** +++
4 ***** -
5 ***** ++++
6 *** -
7 ** -
8 ** -
9 ***** +++
10 **** ++++
11 *** -
12 **** -
13 *** -
14 **** ++++
15 * +
16 * -
17 ***** ++++
18 * -
19 *** -
20 * -
21 * -
22 * -
23 *** -
24 ** -
25 ** -
26 *** -
27 ***** -
28 **** -
29 *** -
30 **** -
31 *** -
32 ***** -
33 ***** -
34 ***** ++++
35 **** +++
36 ** -
37 ***** ++++
38 ** ++
39 ***** ++++
40 * -
41 * -
42 ** -
43 * -
44 ** -
45 **** -
46 ***** -
47 ***** -
48 * -
49 * -
50 * -
51 ***** -
52 ***** -
53 *** -
54 * -
55 * -
56 *** -
57 ***** -
58 ** -
59 * -
60 * -
61 ***** -
62 * -
對於表2中之NEK7 IC50 活性: *         IC50 大於1500 nM **       IC50 介於501至1500 nM之範圍內 ***     IC50 介於301至500 nM之範圍內 ****    IC50 介於151至300 nM之範圍內 *****  IC50 小於150 nM 對於表2中之IL1β IC50 活性: +         IC50 大於1000 nM ++       IC50 介於301至500 nM之範圍內 +++     IC50 自151至300 nM ++++   IC50 小於150 nM -         表示值未經確定
可組合上文所描述之各種實施例以提供其他實施例。本說明書中所提及且/或本申請資料表中所列出之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利公開案均以全文引用之方式併入本文中。必要時,可修改實施例之態樣以採用各種專利、申請案及公開案之構思,從而提供又另外實施例。
可根據以上詳細描述來對實施例進行此等及其他改變。一般而言,在以下申請專利範圍中,所用術語不應解釋為將申請專利範圍限於本說明書及申請專利範圍中所揭示之特定實施例,而應解釋為包括所有可能實施例以及此類申請專利範圍有權要求之等效物的全部範疇。因此,申請專利範圍不受本發明限制。
Figure 110116590-A0101-11-0002-4

Claims (52)

  1. 一種具有以下結構(I)之化合物:
    Figure 03_image004
    或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或前藥,其中: A為C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、3員至10員雜環基或5員至6員單環雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個R6 取代; X為CH或N; Y為CHOH或NH; R1 為H或C1 -C6 烷基; R2 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基; R3 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基; R4 為選自以下之雜芳基:㗁唑基、異㗁唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基及1,3,4-噻二唑基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基; R5 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基、C6 -C10 芳基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基;及 R6 在每次出現時獨立地為鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、氰基、C1 -C6 羥烷基或C1 -C6 鹵烷基。
  2. 如請求項1之化合物,其中R1 為H。
  3. 如請求項1或2之化合物,其中R2 為分支鏈C4 -C6 烷基、C3 -C4 環烷基、C3 -C8 雜環基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R2 為分支鏈C4 -C6 烷基、C3 -C4 環烷基或C3 -C8 雜環基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物,其中R2 為環丙基、環丁基、吡咯啶基、哌啶基或氧呾基(oxetanyl),其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基。
  6. 如請求項5之化合物,其中R2 未經取代。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物,其中R2 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的分支鏈C4 -C6 烷基:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基。
  8. 如請求項7之化合物,其中R2 為視情況經羥基取代之2-甲基丙基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物,其中R2 具有以下結構中之一者:
    Figure 03_image457
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物,其中R3 為H。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物,其中R4 為㗁唑基、異㗁唑基、1,2,3-㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-㗁二唑基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基,以及其組合。
  12. 如請求項11之化合物,其中R4 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的異㗁唑基:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基,以及其組合。
  13. 如請求項11之化合物,其中R4 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的噻唑基:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基,以及其組合。
  14. 如請求項11之化合物,其中R4 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的異噻唑基:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基,以及其組合。
  15. 如請求項11之化合物,其中R4 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的1,2,4-噻二唑基:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基,以及其組合。
  16. 如請求項11之化合物,其中R4 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的1,3,4-噻二唑基:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基,以及其組合。
  17. 如請求項11之化合物,其中R4 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的1,2,4-三唑基:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基以及其組合。
  18. 如請求項11之化合物,其中R4 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的1,3,4-㗁二唑基:鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基及C3 -C8 鹵環烷基,以及其組合。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物,其中R4 經C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、胺基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 氰烷基、3員至8員雜環基、C3 -C8 鹵烷基環烷基、C3 -C8 胺基烷基環烷基、C3 -C8 烷基環烷基、3員至8員雜環基烷基、3員至8員烷基雜環基環烷基、3員至8員鹵雜環基烷基或C3 -C8 鹵環烷基,或其組合取代。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物,其中R4 具有以下結構中之一者:
    Figure 03_image459
    Figure 03_image461
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物,其中R2 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環基或5員或6員雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個選自以下之取代基取代:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基;及 R4 具有以下結構中之一者:
    Figure 03_image463
    Figure 03_image465
  22. 如請求項21之化合物,其中R2 為經羥基或C1 -C6 烷氧基取代之C1 -C6 烷基。
  23. 如請求項21或22之化合物,其中R2 具有以下結構中之一者:
    Figure 03_image467
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物,其中R5 為H。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物,其中Y為NH。
  26. 如請求項1至24中任一項之化合物,其中Y為CHOH。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物,其中A為C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基或5員至6員單環雜芳基,其中之每一者視情況經一或多個R6 取代。
  28. 如請求項27之化合物,其中A為苯基。
  29. 如請求項27之化合物,其中A為飽和或不飽和環己基。
  30. 如請求項27之化合物,其中A為吡啶基。
  31. 如請求項27之化合物,其中A為嘧啶基。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物,其中A未經取代。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物,其中A經一或多個R6 取代。
  34. 如請求項33之化合物,其中R6 為鹵基。
  35. 如請求項34之化合物,其中鹵基為氯基或氟基。
  36. 如請求項33之化合物,其中R6 為C1 -C6 羥烷基。
  37. 如請求項36之化合物,其中C1 -C6 羥烷基為-CH2 CH2 OH。
  38. 如請求項33之化合物,其中R6 為氰基。
  39. 如請求項33之化合物,其中R6 為C1 -C6 烷氧基。
  40. 如請求項39之化合物,其中C1 -C6 烷氧基為甲氧基。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物,其中A具有以下結構中之一者:
    Figure 03_image469
    Figure 03_image471
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物,其中該化合物具有以下結構(IA):
    Figure 03_image473
    或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或前藥,其中: R2a 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基:鹵基、羥基、氰基、胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基及3員至8員雜環基; R4a 為視情況經一或多個選自以下之取代基取代的異㗁唑基:C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 鹵烷基環烷基。
  43. 如請求項42之化合物,其中R2a 具有以下結構中之一者:
    Figure 03_image475
  44. 如請求項42或43之化合物,其中R4a 具有以下結構中之一者:
    Figure 03_image477
  45. 如請求項1至41中任一項之化合物,其中X為CH。
  46. 如請求項1之化合物,其中該化合物具有表1中所列出之結構中之一者或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或前藥。
  47. 如請求項1至46中任一項之化合物,其中該化合物為NLRP3炎性小體之調節劑。
  48. 如請求項1至47中任一項之化合物,其中該化合物為NEK7之抑制劑。
  49. 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至48中任一項之化合物,及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  50. 一種治療NLRP3介導之病症之方法,其包含向有需要個體投與治療有效量的如請求項1至48中任一項之化合物或如請求項49之醫藥組合物。
  51. 如請求項50之方法,其中該病症係選自自體免疫發炎性病症、心血管疾病、神經退化性病症、細菌及病毒感染、過敏、哮喘、胰臟炎、多器官衰竭、腎病、血小板凝集、癌症、移植、精子活力、紅血球缺乏症、移植排斥、肺損傷、呼吸道疾病及缺血性病狀。
  52. 如請求項50或51之方法,其中該病症係選自II型糖尿病、動脈粥樣硬化、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、衰老、脂肪肝、代謝症候群、哮喘、牛皮癬、肥胖、由感染引起之急性及慢性組織損傷、痛風、關節炎、黃斑變性、腸炎、肝炎、腹膜炎、矽肺病、UV誘導之皮膚曬傷、接觸過敏、敗血症、癌症、神經退化性疾病、多發性硬化症及穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2021280893A1 (en) * 2020-05-08 2023-01-05 Halia Therapeutics, Inc. Inhibitors of NEK7 kinase
CN114751874A (zh) * 2022-05-30 2022-07-15 江南大学 作为TRPV4-KCa2.3促耦联剂的1-苄基-4-乙基哌嗪衍生物及其应用
JP2024032686A (ja) * 2022-08-29 2024-03-12 日本たばこ産業株式会社 ピラゾロピリミジン化合物及びその医薬用途
WO2024059200A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
CN102164917A (zh) 2008-09-25 2011-08-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 选择性调节cb2受体的磺酰基化合物
EP2467137A1 (en) 2009-08-19 2012-06-27 Ambit Biosciences Corporation Biaryl compounds and methods of use thereof
JP2013525308A (ja) 2010-04-16 2013-06-20 キュリス,インコーポレイテッド K−ras変異を有する癌の治療
JP2015504889A (ja) 2012-01-12 2015-02-16 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアBasf Se 除草性イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン
WO2014184069A1 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
MX2017006366A (es) 2014-11-14 2018-02-01 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de 6-amino-7-biciclo-7-deaza-purina como inhibidores de la proteina quinasa.
CA3001096A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Abbvie S.A.R.L. N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use
US10167703B2 (en) 2016-03-31 2019-01-01 Saudi Arabian Oil Company Optimal well placement under constraints
FI3472165T3 (fi) 2016-06-21 2023-12-11 Nerviano Medical Sciences Srl N-(substituoidun fenyyli-)sulfoniamidin johdannaiset kinaasi-inhibiittoreina
US20190241573A1 (en) 2016-07-20 2019-08-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as perk inhibitors
CN111315733A (zh) 2017-11-09 2020-06-19 英夫拉索姆有限公司 新颖磺酰胺甲酰胺化合物
US11873303B2 (en) 2018-04-05 2024-01-16 Merck Patent Gmbh Substituted pyrazoles as type II IRAK inhibitors
CN111646995B (zh) 2019-03-04 2023-03-21 四川大学 4-氨基-嘧啶并氮杂环-苯基脲类衍生物及其制备方法和用途
AU2020355359B2 (en) * 2019-09-26 2023-08-24 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted aromatic fused ring derivative and composition comprising same, and use thereof
WO2021184154A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Flash Therapeutics, Llc Compounds for treating or inhibiting recurrence of acute myeloid leukemia
AU2021280893A1 (en) * 2020-05-08 2023-01-05 Halia Therapeutics, Inc. Inhibitors of NEK7 kinase

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