TW202207973A - 用於經血漿置換來治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ａｌｓ）的包含白蛋白的組合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種用於治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)之包含白蛋白的組合物，其中前述組合物藉由血漿置換來向前述患者投與，前述血漿置換使用的體積相當於自前述患者抽取之血漿的體積的約100%的前述組合物，且頻率為前3週每週兩次並在之後的21週每週一次，總計24週的週期。

Description

用於經血漿置換來治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的包含白蛋白的組合物

本發明係關於一種用於經血漿置換來治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis；ALS）的包含白蛋白的組合物。

肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)係一種運動神經元疾病，在美國每年100.000人中有約3人受到影響。ALS係一種慢性、進行性且致命的退化性神經疾病，導致控制隨意肌的運動神經元的死亡。對於90%的病例，疾病的起源不明且呈偶發散發型。儘管對此疾病進行了廣泛的研究，但尚未確定其發病機制且亦未發現有效的治療。

如先前所提及，ALS通常係進行性的，伴有上及下運動麻痹，導致自疾病開始平均存活三年。通常，在疾病過程期間會出現困難且令人痛苦的醫學問題，這促使多種治療之使用，諸如毒性藥物、不活化眼鏡蛇毒及血漿清除術等。

血漿清除術係一種將患者血漿自全血分離的常見醫療程序。它已被用於治療罹患不同慢性疾病的患者。一旦將血漿與血細胞分開，便可在有或無置換液之情況下將細胞返回至患者。在經治療性血漿清除術來治療患者期間，將導管放置於例如手臂中之主要靜脈中，且將第二導管放置於例如腳或手中之另一靜脈中。然後，血液通過導管離開患者身體並被送至分離裝置，在分離裝置中血漿與血細胞分離。不含血漿之血液及視情況連同置換液一起通過第二導管返回至患者。也可使用雙通道、中央或周邊導管代替兩個周邊導管。

先前已報導了用於治療ALS的血漿清除術之使用。例如，Silani等人在六個月期間使用以冷凍血漿及鹽水之血漿置換來治療四名ALS患者（Silani, V., Scarlato, G., Valli, G.及Marconi, M. 「Plasma Exchange Ineffective in Amyotrophic Lateral Sclerosis」 Arch. Neurol. (1980) 第37卷: 511-513）。然而，該治療不成功且未改變病程。此外，在Kelemen等人之後續工作中，使用5%白蛋白之血漿置換與免疫抑制劑之組合來治療ALS沒有顯示出對疾病的有益作用，且在所研究之4名患者中之任一者中也沒有任何臨床改善（Kelemen, J., Hedlund, W., Orlin, J.B., Berkman, E.M.及Munsat T.L. 「Plasmapheresis with immunosupression in Amyotrophic Lateral Sclerosis」. Arch. Neurol. (1983), 第40卷: 752-753.）。

此等先前工作解釋了使用血漿置換來治療ALS在美國血漿分離置換協會之關於在臨床實踐中使用治療性分離術之指南中被視為第IV類（較低）的原因（Schwartz, J., Winters, J.L., Padmanabhan, A., Balogun, R.A., Delaney, M., Linenberger, M.L., Szczepiorkowski, Z.M., Williams, M.E., Wu, Y., Shaz B.H. 「Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: the sixth special issue」 J. Clin. Apher. 2013年7月; 28(3):145-284）。第IV類涉及已公佈之證據說明或表明分離術無效或有害的病症。

最近，西班牙專利ES201530074中顯示，用於經血漿置換來治療ALS的包含白蛋白的組合物之使用可提供一些對病程的有益作用。在該西班牙專利中，ALS患者在14週內使用包含5%(w/v)的人類白蛋白的組合物藉由血漿置換在前2週內每週3次且在其他12週內每週一次進行治療。使用從治療前12週開始到治療結束後2週結束的時期之ALS功能驗證來評估該特定治療的效果。該功能驗證之結果顯示隨時間推移，疾病進程趨於穩定，這是出乎意料的，因為眾所周知，ALS患者的病況總是趨於惡化。

然而，該研究僅以一名患者進行，其疾病進程得以維持但未以任何方式改善。

因此，仍需要可避免疾病之正常進展且甚至可改善患者之功能驗證的經血漿置換來治療ALS。

本發明之發明人驚訝地發現，經血漿置換來治療ALS的包含白蛋白的組合物確實可藉由使用特定治療條件來改善疾病的進展。

因此，在第一態樣中，本發明係關於一種用於經血漿置換來治療ALS的包含白蛋白的組合物。

較佳地，該組合物中之白蛋白濃度在5%與25%(w/v)之間。更佳地，白蛋白之濃度係約5%、10%、15%、20%或25%(w/v)。甚至更佳地，白蛋白之濃度係約5%(w/v)。

白蛋白可以是重組的或從人類血漿中純化的。在一較佳實施例中，白蛋白係自人類血漿經純化的。

在本發明之較佳實施例中，用於治療ALS的包含白蛋白的組合物係經血漿置換來向有其需要之患者投與，血漿置換使用相當於從患者抽取之血漿的體積的約100%的該組合物的體積。在較佳實施例中，經血漿置換向患者投與該組合物，前3週每週兩次並在之後的21週每週一次，總計24週的週期。

在本發明中，以包含白蛋白的組合物的治療較佳係藉由血漿置換來進行，亦即，該包含白蛋白的組合物使用作置換液體且將連同先前經血漿清除術與血漿分離的血細胞一起返回至患者。通常，自患者抽取確定體積的血漿，且以相當等從患者抽取之血漿的體積的約100%的該組合物的體積進行與包含白蛋白的組合物的血漿置換。熟習此項技術者應理解，此體積之約±10%的小變化將落在本發明之範圍內。

與使用包含白蛋白的組合物治療根據本發明之ALS和先前技術中已知的治療的主要差異之一在於，在本治療中，在結束該治療之前、期間或之後不需要使用免疫抑制劑。在先前技術中，ALS與免疫系統之異常相關聯，諸如表面抗原、T淋巴球及巨噬細胞遷移之異常（Kelemen J.等人, 同前），這可表明伴隨任何ALS治療使用免疫抑制劑治療。然而，本文說明了，在本發明之治療之情況下不需要使用免疫抑制劑來獲得令人滿意的治療ALS之結果。因此，在一些實施例中，在以本發明之組合物治療期間不需要使用免疫抑制劑。然而，在其他實施例中，若患者之其他病況需要，則在以本發明之組合物治療ALS期間亦有可能使用免疫抑制劑。

在本發明之治療中，使用包含白蛋白的組合物作為置換液的血漿置換進行的頻率為前3週每週兩次並在之後的21週每週一次，對應於總計24週的週期。

在根據本發明之治療之期間內，患者可至少經歷病程趨於穩定。換言之，由於ALS是一種疾病，一旦ALS症狀發作，其進展就會快速且漸進的，所以在治療期間內達成進展的穩定可被視為非常積極的結果。除此之外，本發明的治療還證明可以改善患者的功能驗證，因此可逆轉疾病的進展至較不晚期的階段。

在第二態樣中，本發明係關於一種用於治療有其需要之患者之ALS的方法，其包含藉由血漿置換投與包含白蛋白的組合物。較佳地，該血漿置換使用相當於從患者獲得之血漿的體積的約100%的該組合物的體積來進行。熟習此項技術者應理解，此體積之大約±10%的小變化將落在本發明之範圍內。在一些較佳實施例中，該用於治療ALS的方法進行的頻率係前3週每週兩次並在之後的21週每週一次，總計24週的週期。

較佳地，該組合物中之白蛋白濃度在5%與25%(w/v)之間。更佳地，白蛋白之濃度係約5%、10%、15%、20%或25%(w/v)。甚至更佳地，白蛋白之濃度係約5%(w/v)。

白蛋白可以是重組的或自人類血漿經純化的。在一較佳實施例中，白蛋白是自人類血漿經純化的。

在一些實施例中，在本發明之用於治療ALS的方法期間不需要使用免疫抑制劑。

在下文中，參考說明性實例更詳細地描述本發明，該等實例不構成對本發明的限制。 [實例]

在診斷為ALS之患者中以5%白蛋白(Albutein®, Grifols, S.A., Spain)之PE（plasma exchange；血漿置換）。

根據El Escorial/Airlie House標準明確、可能或很有可能診斷係ALS且FVC（forced vital capacity；用力肺活量）＞預測值的70%的年齡18歲至＜70歲的男性及女性符合前瞻性、單臂、單中心、探索性研究的條件。

患者分2期接受6個月的使用5%白蛋白(Albutein® 5%)的PE治療：一個加強期，涉及每週2次PE治療，達3週，之後係維持期，涉及每週一次PE治療，達21週。隨訪期係6個月。

終點係ALSFRS-R（Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale；修訂版萎縮性脊髓側索硬化症功能評定量表）分數及FVC之變化。基於自ALS症狀發作起通常存活3-5年，且ALSFRS-R總體分數通常下降1點/月，定義了三類疾病進展：「正常」、「緩慢」及「快速」，分別係根據ALSFRS-R斜率是在-0.8點/月與-1.33點/月之間，是＜-0.8點/月還是大於-1.33點/月。

招募並評估了13名患有ALS之成人。基線時總體分數中位數(IQR)係42.0 (37.0, 44.0)。ALSFRS-R評分在整個研究過程中都在下降，儘管在未治療患者的下降中位數低於預期。治療結束時7名患者及研究結束時5名患者的下降速度低於預期。治療結束時，6名患者仍處於同一「進展者」類別，而4名患者之類別則經改善。基線時FVC的中位數(IQR)及預測的FVC百分比分別為3.9 (3.0, 4.9) L及87.0 % (76.0, 96.0)。在研究期間，FVC的中位數顯著下降。治療耐受性良好。

在ALS患者中，以白蛋白置換的血漿置換是安全的且耐受良好。儘管功能損害有所進展，但大多數患者在治療結束時表現出低於預期的下降速度。就斜率進展而言，大多數患者之類別保持穩定(54.5%)或經改善(36.4%)。

因此，本發明的治療已被證明不僅使疾病的進程穩定，且亦改善患者的病況，因此使疾病的進展逆轉至較不晚期的階段。

儘管已關於較佳實施例描述了本發明，但此不應視為限制本發明，本發明將藉由以下申請專利範圍之最寬泛解釋來定義。

無。

無。

無。

Claims (10)

1. 一種用於治療有其需要之患者之肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的包含白蛋白的組合物，其中前述組合物係藉由血漿置換來向前述患者投與，前述血漿置換使用相當於從前述患者抽取之血漿的體積的約100%的前述組合物的體積，且在前3週以每週兩次並在之後的21週以每週一次，總計24週的週期的頻率來投與。
2. 如請求項1所述之組合物，其中前述組合物中白蛋白之濃度在5%與25% (w/v)之間。
3. 如請求項2所述之組合物，其中前述組合物中白蛋白之濃度係約5% (w/v)。
4. 如請求項1至3中任一項所述之組合物，其中前述白蛋白係重組的或自人類血漿經純化的。
5. 如請求項1至4中任一項所述之組合物，其中不需要使用免疫抑制劑。
6. 一種用於治療有其需要之患者之肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的方法，係包含藉由血漿置換來投與包含白蛋白之組合物，前述血漿置換使用相當於從前述患者抽取之血漿的體積的約100%的前述組合物的體積，且在前3週以每週兩次並在之後的21週以每週一次，總計24週的週期的頻率進行投與。
7. 如請求項6所述之方法，其中前述組合物中白蛋白之濃度在5%與25% (w/v)之間。
8. 如請求項7所述之方法，其中前述組合物中白蛋白之濃度係約5% (w/v)。
9. 如請求項6至8中任一項所述之方法，其中前述白蛋白係重組的或自人類血漿經純化的。
10. 如請求項6至9中任一項所述之方法，其中不需要使用免疫抑制劑。