KR20230007462A - 혈장교환에 의한 근위축성 측색 경화증(als)의 치료에 사용하기 위한 알부민을 포함하는 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료에 사용하기 위한 알부민을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 환자로부터 채취한 혈장 부피의 대략 100 %에 해당하는 상기 조성물의 부피를 사용하여, 총 24주의 기간 동안 처음 3주 동안은 주 2회 그리고 이후 21주 동안은 주 1회의 빈도로, 혈장 교환에 의해 상기 환자에게 투여되는 조성물에 관한 것이다.

Description

혈장교환에 의한 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료에 사용하기 위한 알부민을 포함하는 조성물

본 발명은 혈장교환에 의한 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS; 루게릭병)의 치료에 사용하기 위한 알부민을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

근위축성 측색 경화증(ALS)은 미국에서 연간 100,000명 중 약 3명에게 영향을 미치는 운동 신경 질환이다. ALS는 수의근을 제어하는 운동 신경 세포의 사멸을 유발하는 만성적, 진행성 그리고 치명적인 퇴행성 신경 질환이다. 90 %의 경우, 질병의 기원은 알려져 있지 않으며 산발적이다. 이 질병에 대한 광범위한 연구에도 불구하고 그 발병기전은 아직 밝혀지지 않았고 효과적인 치료법도 발견되지 않았다.

앞서 언급한 바와 같이 ALS는 일반적으로 진행성이며, 상부 및 하부 운동 마비로 인해 질병 시작 후 평균 생존 기간이 3년이다. 일반적으로 질병이 진행되는 동안 어렵고 고통스러운 의학적 문제가 발생하며, 이는 다양한 치료법, 특히 독성 약물, 비활성화된 코브라 독 및 혈장분리교환술(plasmapheresis)과 같은 치료법 사용의 계기가 되었다.

혈장분리교환술은 환자의 혈장이 전혈에서 분리되는 일반적인 의료 절차이다. 이는 다른 종류의 만성 질환으로 고통받는 환자를 치료하는데 사용되어왔다. 혈장이 혈액세포에서 분리되면, 세포는 보충액(replacement fluids)을 사용하거나 사용하지 않고 환자에게 반환될 수 있다. 치료적 혈장교환술로 환자를 치료하는 동안 카테터가, 예를 들어 팔의 주요 정맥에 배치되고, 두 번째 카테터는 다른 정맥, 예를 들어 발이나 손에 배치된다. 그런 다음 혈액은 카테터를 통해 환자의 몸에서 빠져나와 분리 장치로 보내지며, 분리 장치에서 혈장은 혈액세포로부터 분리된다. 혈장이 없는 혈액은, 선택적으로 보충액과 함께, 두 번째 카테터를 통해 환자에게 반환된다. 두 개의 말초 카테터 대신 하나의 이중-채널 카테터, 중심 카테터, 또는 말초 카테터를 사용할 수 도 있다.

ALS 치료를 위한 혈장교환법의 사용은 이전에 보고된바 있다. 예를 들어, Silani et al.은 6개월 동안 4명의 ALS 환자의 치료를 위해 동결 혈장 및 식염수로 혈장 교환을 사용하였다(Silani, V., Scarlato, G., Valli, G. and Marconi, M. "Plasma Exchange Ineffective in Amyotrophic Lateral Sclerosis" Arch. Neurol. (1980) Vol. 37: 511-513). 그러나 상기 치료는 성공적이지 않았고 질병의 경과를 바꾸지 못하였다. 또한, Kelemen et al.의 후기 연구에서 ALS 치료를 위해 면역억제제와 함께 5 %의 알부민으로 혈장 교환을 사용한 것은 질병에 유익한 효과를 나타내지 않았으며 연구대상 4명의 환자 중 어느 누구에게서도 임상적 개선이 나타나지 않았다(Kelemen, J., Hedlund, W., Orlin, J.B., Berkman, E.M. and Munsat T.L. "Plasmapheresis with immunosupression in Amyotrophic Lateral Sclerosis". Arch. Neurol. (1983), Vol. 40: 752-753.).

이러한 이전의 연구들로부터, 미국성분치료학회(American Society for Apheresis)의 임상 실습에서의 치료적 성분채집술 사용에 대한 지침(guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice)에서 ALS 치료에서의 혈장 교환의 사용이 범주 IV(하위 범주)로 간주되는 이유를 알 수 있다(Schwartz, J., Winters, J.L., Padmanabhan, A., Balogun, R.A., Delaney, M., Linenberger, M.L., Szczepiorkowski, Z.M., Williams, M.E., Wu, Y., Shaz B.H. "Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: the sixth special issue" J. Clin. Apher. 2013 Jul; 28(3):145-284). 범주 IV는 성분채집술이 효과가 없거나 해롭다고 증명 또는 암시하는 발표된 증거가 있는 장애와 관련이 있다.

보다 최근에, 스페인 특허 ES201530074에서는 혈장 교환에 의한 ALS의 치료에서 알부민을 포함하는 조성물의 사용이 질병의 경과에 어느 정도 유익한 효과를 제공할 수 있음을 보여주었다. 상기 스페인 특허에서 ALS 환자는 14주 동안 혈장 교환에 의해 5 %(w/v)의 인간 알부민을 포함하는 조성물로 치료를 받았으며, 첫 2주 동안은 주 3회, 나머지 12주 동안은 주 1회 치료를 받았다. 상기 특정 치료의 효과는 치료 12개월 전부터 시작하여 치료 종료 후 2개월까지의 기간 동안 ALS의 기능적 능력(functional qualification)을 사용하여 평가하였다. 상기 기능적 능력의 결과는 시간이 지남에 따라 질병의 경과가 안정화되는 경향을 보였으며, 이는 ALS 환자의 상태가 항상 악화되는 경향이 있는 것으로 잘 알려져 있기 때문에 예상치 못한 결과였다.

그러나 상기 연구는 질병의 경과가 유지되었지만 어떤 식으로든 개선되지 않은 단 한 명의 환자를 대상으로 수행되었다.

따라서, 질병의 일반적인 진행을 방지할 수 있고 심지어 환자의 기능적 능력을 향상시킬 수 있는, 혈장 교환에 의한 ALS 치료에 대한 필요성이 남아 있다.

의외로 본 발명의 발명자들은 혈장 교환에 의한 ALS의 치료에서 알부민을 포함하는 조성물의 사용이 특정 치료 조건을 사용함으로써 질병의 진행을 실제로 개선할 수 있음을 발견하였다.

그러므로, 첫 번째 관념에서 본 발명은 혈장 교환에 의한 ALS의 치료에 사용하기 위한 알부민을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는, 상기 조성물 중 알부민 농도는 5 % 내지 25 %(w/v)이다. 보다 바람직하게는, 알부민의 농도는 약 5 %, 10 %, 15 %, 20 % 또는 25 %(w/v)이다. 더욱 더 바람직하게는, 알부민의 농도는 약 5 %(w/v)이다.

알부민은 재조합되거나 인간 혈장으로부터 정제될 수 있다. 바람직한 태양에서, 알부민은 인간 혈장으로부터 정제된다.

본 발명의 바람직한 태양에서, ALS의 치료에 사용하기 위한 알부민을 포함하는 조성물은, 환자로부터 채취한 혈장 부피의 대략 100 %에 해당하는 상기 조성물의 부피를 사용하여, 혈장 교환에 의해 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 바람직한 태양에서, 상기 조성물은 총 24주의 기간 동안, 처음 3주 동안은 주 2회 그리고 이후 21주 동안은 주 1회, 혈장 교환에 의해 환자에게 투여된다.

본 발명에서, 알부민을 포함하는 조성물을 사용한 치료는 바람직하게는 혈장 교환에 의해 수행되며, 즉 알부민을 포함하는 상기 조성물이 보충액으로 사용되며 이전에 혈장분리교환술로 혈장에서 분리된 혈액 세포와 함께 환자에게 반환될 것이다. 일반적으로, 정해진 혈장 부피가 환자로부터 채취되고 알부민을 포함하는 조성물을 사용한 혈장 교환은 환자로부터 채취된 혈장 부피의 대략 100 %에 해당하는 상기 조성물의 부피로 수행된다. 당업자는 이 부피의 대략 ± 10 %의 작은 차이가 본 발명의 범위에 속할 것임을 알고있다.

본 발명에 따른 ALS의 치료를 위한 알부민을 포함하는 조성물의 사용과 선행 기술에 공지된 치료와의 주요 차이점 중 하나는, 본 치료에서는 면역억제제의 사용이 치료 전, 치료 중 또는 치료 종료 후에 필요하지 않다는 점이다. 선행 기술에서 ALS는 표면 항원의 기형, T 림프구 및 대식세포 이동과 같은 면역계의 기형과 연관되어 왔으며(앞서 언급한 Kelemen J. et al.), 이는 임의의 ALS 치료와 함께 면역억제제 치료가 수반됨을 암시할 수 있다. 그러나, ALS의 치료에 대해 만족스러운 결과를 얻기 위해 본 발명의 치료와 함께 면역억제제의 사용이 필요한 것은 아님이 본원에서 입증된다. 따라서, 일부 태양에서, 면역억제제의 사용은 본 발명의 조성물로 치료하는 동안 요구되지 않는다. 그러나, 다른 태양에서, 환자의 다른 상태(conditions)에 의해 요구되는 경우에는, 본 발명의 조성물로 ALS를 치료하는 동안에 면역억제제의 사용도 가능하다.

본 발명의 치료에 있어서, 알부민을 포함하는 조성물을 보충액으로 사용하는 혈장 교환은 처음 3주 동안은 주 2회 그리고 이후 21주 동안은 주 1회의 빈도로 수행되며, 이는 총 24 주의 치료 기간에 해당한다.

본 발명에 따른 치료 기간 동안, 환자는 적어도 질병의 경과를 안정화시키려는 경향을 경험할 수 있다. 다시 말하면, ALS는 ALS 증상 발현 후 진행이 빠르고 점진적인 질환이므로 치료 기간 동안 진행의 안정화를 달성하는 것은 매우 긍정적인 결과라고 볼 수 있다. 이에 더하여, 본 발명의 치료는 또한 일부 환자의 기능적 능력을 개선하고, 그로 인해 질병의 진행을 덜 진행된 단계로 역전시키는 것으로 입증되었다.

두 번째 관념에서, 본 발명은 혈장 교환에 의해 알부민을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 ALS를 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 혈장 교환은 환자로부터 추출된 혈장 부피의 대략 100 %에 해당하는 상기 조성물의 부피를 사용하여 수행된다. 당업자는 이 부피의 대략 ± 10 %의 작은 차이가 본 발명의 범위에 속할 것임을 알고있다. 일부 바람직한 태양에서, ALS를 치료하기 위한 상기 방법은 총 24주의 기간 동안, 처음 3주 동안은 주 2회 그리고 이후 21주 동안에는 주 1회의 빈도로, 수행된다.

바람직하게는, 상기 조성물 중 알부민 농도는 5 % 내지 25 %(w/v)이다. 보다 바람직하게는, 알부민의 농도는 약 5 %, 10 %, 15 %, 20 % 또는 25 %(w/v)이다. 더욱 더 바람직하게는, 알부민의 농도는 약 5 %(w/v)이다.

알부민은 재조합되거나 인간 혈장으로부터 정제될 수 있다. 바람직한 태양에서, 알부민은 인간 혈장으로부터 정제된다.

일부 태양에서, 면역억제제의 사용은 본 발명의 ALS를 치료하는 방법에서 요구되지 않는다.

이하, 예시적인 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 이는 본 발명을 제한하는 것이 아니다.

실시예

ALS 진단을 받은 환자에서 알부민 5 %(알부테인®(Albutein®), 그리폴스, 에스.에이., 스페인)를 사용한 혈장 교환(PE).

El Escorial/Airlie House 기준에 따라 ALS의 확정 진단, 가능 진단 또는 추정 진단을 받았으며 노력성폐활량(forced vital capacity; FVC)의 예측값의 >70 %를 갖는 18세에서 70세 미만의 남성과 여성이 전향적(prospective), 단일군(single-arm), 단일기관(single-center) 파일럿 연구(pilot study)에 적합했다.

환자들은 6개월 동안 5 % 알부민(알부테인® 5 %)을 사용한 2상(2 phases)의 PE-치료를 받았다: 3주 동안 주당 2회의 PE 세션을 포함하는 하나의 집중 치료기(intensive phase) 그리고 이후 21주 동안 주당 1회의 PE 세션을 포함하는 유지 치료기(maintenance phase). 추적 기간(follow-up period)은 6개월이었다.

종점은 개정된 근위축성 측색 경화증 기능 평가 척도(Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale; ALSFRS-R) 점수 및 FVC의 변화였다. ALS 증상 발현이후 3 내지 5년의 전형적인 생존기간과 ALSFRS-R 전체 점수에서 1점/월의 전형적인 감소에 기초하여 질병 진행의 세 가지 범주를 정의하였다: ALSFRS-R 기울기가 월 -0.8점과 -1.33점 사이인지, 월 -0.8점 미만인지, 또는 월 -1.33점 초과인지에 따라, 각각 "정상", "느림" 및 "빠름"으로 정의함.

ALS가 있는 13명의 성인을 등록하고 평가했다. 기준선에서 중앙값(IQR) 전체 점수는 42.0(37.0, 44.0)이었다. 중앙값 감소는 치료받지 않은 환자에서 예상보다 적었으나 ALSFRS-R 점수는 연구 전반에 걸쳐 감소했다. 치료 종료 시점에서 7명의 환자와 연구 종료 시점에서 5명의 환자가 예상보다 느린 감소를 보였다. 6명의 환자는 동일한 "진행자(progressor)" 범주에 남아 있었고 4명은 그들의 범주가 치료 종료 시점에서 개선되었다. 기준선에서 FVC의 중앙값(IQR)과 예측된 FVC 백분율은 각각 3.9(3.0, 4.9) L 및 87.0 %(76.0, 96.0)이었다. 중앙값 FVC는 연구 기간 동안 상당히 감소했다. 치료의 내약성은 양호하였다.

알부민 대체를 갖는 혈장 교환은 ALS 환자에서 안전하고 내약성이 양호했다. 기능손상이 진행되었지만 대부분의 환자들은 치료 종료 시점에서 예상보다 느린 감소 속도를 보였다. 기울기 진행 측면에서 대부분의 환자들은 본인의 범주를 안정적으로 유지하거나(54.5 %) 개선(36.4 %) 하였다.

따라서, 본 발명의 치료는 질병의 경과를 안정화시킬 뿐만 아니라 환자의 상태를 개선하여 질병의 진행을 덜 진행된 단계로 역전시키는 것이 입증되었다.

본 발명이 바람직한 태양에 대하여 설명되었지만, 이는 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 다음 청구범위의 가장 넓은 해석에 의해 정의될 것이다.

Claims (10)

1. 치료를 필요로 하는 환자의 근위축성 측색 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis; ALS)의 치료에 사용하기 위한 알부민을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은, 환자로부터 채취한 혈장 부피의 대략 100 %에 해당하는 상기 조성물의 부피를 사용하여, 총 24주의 기간 동안 처음 3주 동안은 주 2회 그리고 이후 21주 동안은 주 1회의 빈도로, 혈장 교환에 의해 상기 환자에게 투여되는 조성물.
2. 제1항에 있어서, 조성물 중 알부민의 농도가 5 % 내지 25 %(w/v)인 조성물.
3. 제2항에 있어서, 조성물 중 알부민의 농도가 약 5 %(w/v)인 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 알부민이 재조합되거나 또는 인간 혈장으로부터 정제된 것인 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 면역억제제의 사용이 요구되지 않는 조성물.
6. 치료를 필요로 하는 환자에서 근위축성 측색 경화증(ALS)을 치료하는 방법으로서, 환자로부터 채취된 혈장 부피의 대략 100 %에 해당하는 조성물의 부피를 사용하여, 총 24주의 기간 동안 처음 3주 동안은 주 2회 그리고 이후 21주 동안은 주 1회의 빈도로, 혈장 교환에 의해 알부민을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
7. 제6항에 있어서, 조성물 중 알부민의 농도가 5 % 내지 25 %(w/v)인 방법.
8. 제7항에 있어서, 조성물 중 알부민의 농도가 약 5 %(w/v)인 방법.
9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 알부민이 재조합되거나 또는 인간 혈장으로부터 정제된 것인 방법.
10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 면역억제제의 사용이 요구되지 않는 방법.