TW202202137A - 一種組合物在治療腦卒中的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種組合物的用途，進一步地，本發明涉及一種組合物在製備治療腦卒中藥物中的用途，所述組合物包含依達拉奉和右莰醇。
Description
本發明涉及一種組合物的用途，進一步地，本發明涉及一種組合物在製備治療腦卒中藥物中的用途。
在過去的15年中，腦卒中(也稱腦中風)是世界範圍內第二位、中國第一位導致死亡和引發長期且嚴重的神經系統疾病的原因。
根據“中國急性缺血性腦卒中診治指南2014”，急性缺血性腦卒中特異性治療的主要手段為：第一，改善腦血循環，進行血管再通，迅速複流以挽救缺血半暗帶，溶栓治療是目前最重要的恢復血流措施；第二，神經保護，減少再灌注損傷、抑制缺血級聯反應以減輕神經功能缺損，目前被臨床試驗證實有效的神經保護劑為依達拉奉。雖然多項臨床證據表明患者可以通過溶栓治療得到顯著獲益，但短暫的治療時間窗和出血風險導致大部分的患者仍然無法得到有效治療，有些地方如中國，卒中患者發病3小時內到達醫院的患者比例僅為21.3%。近20多年來國際上進行了多種神經保護劑研究，基礎研究和動物實驗結果十分令人鼓舞，但臨床試驗尚未取得滿意結果。神經保護劑的療效與安全性尚需開展更多高品質臨床試驗進一步證實。腦卒中醫療品質評估研究(CHINA QUEST)表明，有相當數量的患者到醫院時間在24小時之後，這部分患者尚未得到有效的藥物治療。在臨床上廣泛用於治療急性缺血性腦卒中的依達拉奉注射液，其說明書的用法用量部分明確記載了在發病後24小時內開始給藥。由此可見，依達拉奉注射液存在治療時間窗較短、臨床應用受限等問題。
本發明涉及一種組合物在治療腦卒中的用途，其中，所述的組合物包含依達拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)和右莰醇(Dexborneol，也稱右旋莰醇)，其治療時間窗為24-48小時。
本發明涉及一種組合物在製備治療腦卒中藥物中的用途，其中，所述的組合物包含依達拉奉和右莰醇，其治療時間窗為24-48小時。
本發明涉及一種治療腦卒中的組合物，其中，所述的組合物包含依達拉奉和右莰醇，其治療時間窗為24-48小時。
本發明涉及一種治療腦卒中的方法，該方法包含給以患者治療上有效劑量的組合物，其中，所述的組合物包含依達拉奉和右莰醇，其治療時間窗為24-48小時。
在一些實施方案中，所述組合物中依達拉奉和右莰醇的重量比為1：1~8：1、1：1~7：1、1：1~6：1、1：1~5：1、1：1~4：1、1：1~3：1、1：1~2：1或1：1~1.5：1。
在一些實施方案中，所述組合物中依達拉奉和右莰醇的重量比為1：1~5：1。
在一些實施方案中，所述組合物中依達拉奉和右莰醇的重量比為1：1~4：1。
在一些實施方案中，所述組合物中依達拉奉和右莰醇的重量比為4：1。
在一些實施方案中，向有此需要的患者施用所述組合物後，所述患者體內依達拉奉和右莰醇的血漿暴露量比為1：1~8：1、1：1~7：1、1：1~6：1、1：1~5：1、1：1~4：1、1：1~3：1、1：1~2：1或1：1~1.5：1，優選為1：1~5：1，更優選為4：1。
在一些實施方案中，所述組合物每日給藥1-3次，連續給藥3-21天。
在一些實施方案中，所述組合物每12小時給藥一次，每日給藥2次，連續給藥14天。
在一些實施方案中，所述組合物中依達拉奉的給藥劑量為10-30毫克/一次。
在一些實施方案中，所述組合物中依達拉奉的給藥劑量為10毫克/一次。
在一些實施方案中，所述組合物中依達拉奉的給藥劑量為20毫克/一次。
在一些實施方案中，所述組合物中依達拉奉的給藥劑量為30毫克/一次。
在一些實施方案中，所述組合物還包含藥學上可接受的輔料。
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的輔料選自抗氧化劑、助溶劑或溶劑中的一種或多種。
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的輔料選自抗氧化劑、助溶劑或溶劑。
在一些實施方案中，所述抗氧化劑為焦亞硫酸鈉。
在一些實施方案中，所述助溶劑為丙二醇。
在一些實施方案中，所述溶劑為注射用水。
在一些實施方案中，所述治療時間窗24-48小時是指距腦卒中發病後24-48小時內給予患者本發明所述的組合物。
在一些實施方案中，在治療時間窗24-48小時給藥後，第90天mRS評分
1分的患者比例達到60%以上，優選地，達到65%以上，更優選地，達到67%以上。
在一些實施方案中，所述腦卒中為缺血性腦卒中。
在一些實施方案中，所述腦卒中為急性缺血性腦卒中。
本發明的有益效果：本發明的組合物治療時間窗為24-48小時時，其治療腦卒中療效顯著，提示本發明的組合物的治療時間窗可擴
大至48小時，對於大部分超過溶栓治療時間窗的腦卒中患者是尤為重要的治療手段，本發明的組合物對於這部分患者治療意義重大。
以下實施例詳細說明發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但不限於此。
實施例
本發明實施例方法和資料來源於臨床試驗，其試驗目的、試驗方法和試驗結果如下。
試驗目的：依達拉奉右莰醇注射液的治療時間窗研究
開展了多中心、隨機雙盲、陽性藥(依達拉奉注射液)對照的III期臨床試驗，入選1200例發病時間
48h的急性缺血性卒中患者，按照約1：1比例隨機分配進入依達拉奉右莰醇注射液組或依達拉奉組進行藥效學及安全性研究。同時，該臨床試驗還對依達拉奉右莰醇注射液的治療時間窗進行了系統研究，其中符合入組標準的764名受試者在發病時間24~48小時內接受了依達拉奉右莰醇注射液或依達拉奉注射液連續治療14天並隨訪至第90天。
受試者入選標準：
受試者入選的主要標準為年齡35~80歲，男性或女性，根據第四屆全國腦血管病學術會議《各類腦血管病診斷要點》診斷為缺血性卒中(腦梗塞)，有明確神經系統定位體征，神經功能缺損評分：4
NIHSS
24，並且NIHSS(National institute of Health Stroke Scale，美國國家衛生院腦中風評估表)第五項上肢和第六項下肢評分之和
2分；排除已經接受過靜脈溶栓、動脈溶栓和神經保護藥物治療的受試者。
藥物規格與來源：
1)試驗藥品名稱：依達拉奉右莰醇注射液；
規格：5mL：12.5mg(依達拉奉10mg、右莰醇2.5mg)，輔料成分為
焦亞硫酸鈉、丙二醇和注射用水；其中右莰醇的結構為
。
保存條件：避光，密封，在陰涼處(不超過20℃)保存；
生產單位：南京先聲東元製藥有限公司
2)陽性對照藥品名稱：依達拉奉注射液；
規格：5mL：10mg(依達拉奉10mg)；
保存條件：避光，密封，在陰涼處(不超過20℃)保存；
生產單位：南京先聲東元製藥有限公司
試驗藥與陽性對照藥在顏色、形狀方面完全相同，為保證盲法，兩組藥物包裝、批號均完全相同，包裝批號統一標注。每例隨機化入組的受試者將分配1個大盒藥物，內裝14個小盒，用於一個療程14天的用藥，每天1小盒，每小盒內含6瓶藥物，每次使用1個小盒內的3瓶藥物，每12h給藥1次，一日2次，具體藥物分裝規格及數量見下表：
試驗方法：
對受試者進行隨機分組，試驗組受試者接受依達拉奉右莰醇注射液37.5mg，靜脈注射，每日2次，連續14天；對照組受試者接受依達拉奉注射液30mg，靜脈注射，每日2次，連續14天。研究期間不允許調整劑量，累計推遲給藥時間不能超過2天。研究期間禁止使用《中國急性缺血性卒中診治指南》2010年版列出的神經保護劑和溶栓藥物。
更為具體的，本臨床試驗兩組的給藥方案如下：
依達拉奉右莰醇注射液組：臨用前將1個小盒內的3瓶藥物加入到100mL的0.9%氯化鈉注射液中稀釋後靜脈滴注，30分鐘內滴完，一天兩次，每次間隔12小時，連續14天。
依達拉奉組：給藥方法與試驗藥依達拉奉右莰醇注射液相同。臨用前將1個小盒內的3瓶藥物加入到100mL的0.9%氯化鈉注射液中稀釋後靜脈滴注，30分鐘內滴完，一天兩次，每次間隔12小時，連續14天。
評價指標：
主要療效終點為治療第90天mRS評分
1分的患者比例。
整體結局量表評定採用對殘疾和殘障的總體評定的改良Rankin評分量表(ModifiedRankinScale，mRS)，此研究終點也是國家食品藥品監督管理總局發佈的“急性缺血性腦卒中治療藥物臨床試驗技術指導原則”推薦的主要終點指標。mRS評分是目前腦卒中臨床試驗採用最多的功能結局評估量表，等級分為從0分的沒有症狀到5分的重度殘疾，在某些試驗中會增加額外的6分表示死亡。在臨床試驗中，一般選擇mRS評分0~1分為判定受試者發生腦卒中後沒有殘疾的標準，也有部分臨床試驗選擇mRS評分0~2分為判定標準。本申請試驗選擇mRS評分0~1分為判定標準。試驗結果參見表1
表1治療第90天的mRS評分情況
表1的結果顯示，依達拉奉右莰醇注射液在腦卒中發病時間24~48小時內給藥仍然有良好的治療效果，且其效果優於依達拉奉注射液。
Claims (14)
- 一種組合物在製備治療腦卒中藥物中的用途，其特徵在於，所述的組合物包含依達拉奉和右莰醇，其治療時間窗為24-48小時。
- 如請求項1所述的用途，其中，所述組合物中依達拉奉和右莰醇的重量比為1：1~8：1、1：1~7：1、1：1~6：1、1：1~5：1、1：1~4：1、1：1~3：1、1：1~2：1、1：1~1.5：1、1：4~1：1、1：3~1：1、1：2~1：1或1：1.5~1：1，優選為1：1~5：1。
- 如請求項1所述的用途，其中，所述組合物中依達拉奉和右莰醇的重量比為4：1。
- 如請求項1所述的用途，其中，所述組合物每日給藥1-3次，連續給藥3-21天。
- 如請求項1所述的用途，其中，所述組合物每12小時給藥一次，每日給藥2次，連續給藥14天。
- 如請求項1所述的用途，其中，所述組合物中依達拉奉的給藥劑量為10-30毫克/一次。
- 如請求項1所述的用途，其中，所述組合物中依達拉奉的給藥劑量為10毫克/一次、20毫克/一次或30毫克/一次。
- 如請求項1所述的用途，其中，所述組合物還包含藥學上可接受的輔料。
- 如請求項8所述的用途，其中，所述藥學上可接受的輔料選自焦亞硫酸鈉、丙二醇和注射用水。
- 如請求項1所述的用途，其中，所述治療時間窗24-48小時是指距腦卒中發病後24-48小時內給予患者所述組合物。
- 如請求項1-10任一項所述的用途，其中，所述腦卒中為缺血性腦卒中。
- 如請求項1-10任一項所述的用途，其中，所述腦卒中為急性缺血性腦卒中。
- 一種治療腦卒中的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用包含依達拉奉和右莰醇的組合物，所述施用是在所述腦卒中發生後24-48小時。
- 如請求項13所述的方法，其中，施用所述組合物後，所述患者體內依達拉奉和右莰醇的血漿暴露量比為1：1~8：1、1：1~7：1、1：1~6：1、1：1~5：1、1：1~4：1、1：1~3：1、1：1~2：1或1：1~1.5：1，優選為1：1~5：1，更優選為4：1。
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