TW202146018A - 抑制冠狀病毒感染與複製的方法 - Google Patents
抑制冠狀病毒感染與複製的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202146018A TW202146018A TW109136493A TW109136493A TW202146018A TW 202146018 A TW202146018 A TW 202146018A TW 109136493 A TW109136493 A TW 109136493A TW 109136493 A TW109136493 A TW 109136493A TW 202146018 A TW202146018 A TW 202146018A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- coronavirus
- bat
- sars
- human
- hcov
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/131—Amines acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
- A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本發明揭示一種用於抑制冠狀病毒感染的方法，其包括對一有此需要的個體投藥以一有效量的羅格列酮或其藥學上可接受的鹽類。亦揭示一種用於抑制冠狀病毒複製的方法，其包括令一冠狀病毒與羅格列酮或其藥學上可接受的鹽類接觸。
Description
本件申請案主張於2020年6月12日提申的美國臨時申請案第63/037889號的優先權。
本發明是有關於一種使用羅格列酮(rosiglitazone)來抑制冠狀病毒(coronaviruses)感染與複製的方法。
冠狀病毒是一群屬於冠狀病毒科(Coronaviridae)之相關聯的RNA病毒(RNA viruses)，其感染哺乳動物與鳥類。這些病毒具有攜帶正義的、單股的RNA基因組(positive-sense, single-stranded RNA genome)之病毒外套(viral envelope)，特徵是從它們表面突出的棍棒形棘(club-shaped spikes)，其在電子顯微鏡下產生像日冕(solar corona)的影像，由此而得其名。
至今，有七種已知會感染人類的冠狀病毒，包括：通常產生輕度症狀的一般感冒之人類冠狀病毒OC43 (human coronavirus OC43, HCoV-OC43)、人類冠狀病毒HKU1 (human coronavirus HKU1)、人類冠狀病毒229E (human coronavirus 229E, HCoV-229E)，以及人類冠狀病毒NL63 (human coronavirus NL63)；以及產生潛在嚴重性症狀之中東呼吸道症候群-關聯性冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome-related coronavirus, MERS-CoV)、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)，以及嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)。
值得注意的是，SARS-CoV-2被鑑定為引起當前爆發的冠狀病毒疾病2019 (coronavirus disease 2019, COVID-19)之病毒株，該病毒株的迅速散佈被宣佈為全球性大流行，稱為COVID-19大流行。迄今為止，在超過188個國家與地區中有超過2000萬例的COVID-19病例已被報導，導致超過700,000起死亡。SARS-CoV-2在人與人之間的傳播主要在近距離接觸期間、通常透過咳嗽、打噴嚏與說話所產生的飛沫而發生。COVID-19的症狀可能是相對非特異性的(non-specific)，包括發燒、咳嗽、疲勞、生痰、嗅覺喪失、呼吸急促、肌肉與關節疼痛、頭痛以及發冷等。在發展出症狀的COVID-19患者中，大約有五分之一可能會轉變為重病且呼吸困難。COVID-19的進一步發展可能導致併發症，包括肺炎(pneumonia)、急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome)、敗血症(sepsis)、敗血性休克(septic shock)，以及腎衰竭(kidney failure)。由於全球政府當局實施的旅行限制、封鎖、工作場所危害控制以及設施關閉，COVID-19大流行已造成全球社會與經濟崩潰，包括自大蕭條以來最大的全球衰退。目前沒有已知可用的疫苗或專一性抗病毒治療，尋找和/或開發能有效對抗冠狀病毒(特別是SARS-CoV-2)的藥物之需求已變得迫切。
藥物重新定位(Drug repositioning)[亦稱為藥物更換用途(drug repurposing)]是對現有藥物進行新治療用途之研究。此研究方向，連同COVID-19疫苗與恢復性血漿轉輸法(convalescent plasma transfusion)的開發，正被積極地推行以開發安全且有效的COVID-19治療。實際上，數種現有的抗病毒藥物(先前被開發或用於SARS、MERS、HIV/AIDS以及瘧疾的治療)正被研究作為COVID-19治療的候選藥物。在這些藥物中有一些已經進入臨床試驗，諸如氯化奎寧(chloroquine)與羥氯奎寧(hydroxychloroquine)、地塞米松(dexamethasone)、法匹拉韋(favipiravir)、洛匹那韋(lopinavir)/利托那韋(ritonavir)、瑞德西韋(remdesivir)等。然而，依據已公佈的隨機對照試驗，這些藥物中尚無被顯示出能明顯有效降低COVID-19患者的死亡率。因此，仍然有迫切的需要去尋找能有效對抗SARS-CoV-2的其他類藥物。
羅格列酮(Rosiglitazone)是一被歸類為噻唑烷二酮(thiazolidinedione)化合物的藥物，其被美國食品與藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准以供第2型糖尿病的治療。該藥物是由GlaxoSmithKline PLC所開發且正被以商品名Avandia®、Avandamet®、Avandaryl®等來販售。羅格列酮藉由結合至主要被表現於脂肪組織中的過氧化體增生-活化受體γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ)而作用為一胰島素致敏劑(insulin sensitizer)，從而降低血液中葡萄糖、脂肪酸以及胰島素的濃度。然而，羅格列酮是否具有抗病毒效用(特別是對冠狀病毒感染的抑制作用)仍然是未知的。
發明概要
因此，本發明之目的是提供一種用於抑制冠狀病毒感染的方法，其可以減低先前技術的至少一個缺點。
依據本發明，該用於抑制冠狀病毒感染的方法包括對一有此需要的個體投藥以一有效量的羅格列酮或其藥學上可接受的鹽類。
本發明之另一個目的是提供一種用於抑制冠狀病毒複製的方法，其可以減低先前技術的至少一個缺點。
依據本發明，該用於抑制冠狀病毒複製的方法包括令一冠狀病毒與羅格列酮或其藥學上可接受的鹽類接觸。
發明的詳細說明
要被瞭解的是：若有任何一件前案刊物在此被引述，該前案刊物不構成一個下述承認：在台灣或任何其他國家中，該前案刊物形成本技藝中的常見一般知識之一部分。
為了本說明書之目的，將被清楚地瞭解的是：術語“包含有(comprising)”意指“包含但不限於”，以及術語“包括(comprises)”具有一對應的意義。
除非另外有所定義，在本文中所使用的所有技術性與科學術語具有熟悉本發明所屬技藝的人士所共同瞭解的意義。一熟悉本技藝者會認知到許多與那些被描述於本文中者相似或等效的方法和材料，它們可被用於實施本發明。當然，本發明決不受到所描述的方法和材料之限制。
在開發可用於治療冠狀病毒感染的藥物上，申請人意外地發現到：羅格列酮可在受感染的宿主細胞中顯著地降低冠狀病毒的病毒效價且抑制冠狀病毒的病毒複製，因此被預期能有效對抗冠狀病毒感染。
因此，本發明是針對羅格列酮或其藥學上可接受的鹽類供應用於製備一用來抑制冠狀病毒感染和/或冠狀病毒複製之醫藥品的用途。
本發明亦提供一種用於抑制冠狀病毒感染的方法，其包括對一有此需要的個體投藥以一有效量的羅格列酮或其藥學上可接受的鹽類。
本發明亦提供一種用於抑制冠狀病毒複製的方法，其包括令一冠狀病毒與羅格列酮或其藥學上可接受的鹽類接觸。
如本文中所用的，術語“投藥(administration)”或“投藥(administering)”意指藉由任何合適的途徑將一預定的活性成分導入、提供或遞送至一個體中以執行其預期功能。
如本文中所用的，術語“個體(subject)”意指任何感興趣的動物，諸如人類、猴子、牛、綿羊、馬、豬、山羊、狗、貓，小鼠，以及大鼠。在某些具體例中，該個體是一人類。
如本文中所用的，術語“藥學上可接受的鹽類(pharmaceutically acceptable salt)”意指在對該個體投藥時能夠(直接地或間接地)提供如本文所述的化合物(例如，羅格列酮)而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應以及類似之物的任何鹽類。特別是，“藥學上可接受的鹽類”可以包含由聯邦或州政府的監管機構所批准或美國藥典或其他普遍認可之供用於動物(特別是人類)的藥典中所列示的那些者。鹽類的製備可以藉由本技藝中所熟知的方法而被進行。
例如，羅格列酮的藥學上可接受的鹽類可以是酸加成鹽類、鹼加成鹽類或金屬鹽類，且它們可以藉由常規的化學方法被合成自含有鹼性或酸性部分的母化合物。一般而言，該等鹽類，例如，是在水或一有機溶劑或它們的混合物之中，藉由使這些化合物的游離酸或鹼形式與一化學計量含量之合適的鹼或酸反應而被製得。酸加成鹽類的實例可包括：礦物酸加成鹽類，諸如，例如，鹽酸鹽(hydrochloride)、氫溴酸鹽(hydrobromide)、氫碘酸鹽(hydroiodide)、硫酸鹽(sulfate)、硝酸鹽(nitrate)，以及磷酸鹽(phosphate)；以及有機酸加成鹽類，諸如，例如，醋酸鹽(acetate)、順丁烯二酸鹽(maleate)、反丁烯二酸鹽(fumarate)、檸檬酸鹽(citrate)、草酸鹽(oxalate)、琥珀酸鹽(succinate)、酒石酸鹽(tartrate)、蘋果酸鹽(malate)、苯乙醇酸(mandelate)、甲磺酸鹽(methanesulphonate)、對甲苯磺酸鹽(p-toluenesulphonate)、2-萘磺酸鹽(2-naphthalenesulphonate)，以及1,2-乙二磺酸鹽(1,2-ethanedisulphonate)。鹼加成鹽類的實例可包括無機鹽類，諸如，例如，銨鹽；以及有機鹽類，諸如，例如，乙二胺鹽(ethylenediamine salt)、乙醇胺鹽(ethanolamine salt)、N，N-二烷基乙醇胺鹽(N,N-dialkylenethanolamine salt)、三乙醇胺鹽(triethanolamine salt)、膽鹼鹽(choline salt)、還原葡糖胺鹽(glucamine salt)，以及鹼性胺基酸鹽(basic amino acids salt)。金屬鹽類的實例可包括，例如，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽，以及鋰鹽。
依據本發明，該冠狀病毒感染是由一選自於下列所構成之群組中的冠狀病毒所引起：α冠狀病毒屬(Alphacoronavirus
)的成員、β冠狀病毒屬(Betacorovirus
)的成員、γ冠狀病毒屬(Gammacoronavirus
)的成員、δ
冠狀病毒屬(Deltacoronavirus
)的成員，以及它們的組合。
α冠狀病毒屬的成員的實例可包括，但不限於：Colavirus
、Decacovirus
、Duvinacovirus
、Luchacovirus
、Minacovirus
、Minunacovirus
、Myotacovirus
、Nyctacovirus
、Pedacovirus
、Rhinacovirus
、Setracovirus
、Soracovirus
、Sunacovirus
、Tegacovirus
，以及它們的組合。例如，α冠狀病毒屬的成員可以是蝙蝠冠狀病毒CDPHE 15
(bat coronavirus CDPHE 15
)、蝙蝠冠狀病毒HKU10 (bat coronavirus HKU10
)、大蹄鼻蝠α冠狀病毒HuB-2013 (Rhinolophus ferrumequinum alphacoronavirus HuB-2013
)、人類冠狀病毒229E (human coronavirus 229E,
HCoV-229E)、鹿城褐家鼠冠狀病毒(Lucheng Rn rat coronavirus
)、貂冠狀病毒1 (mink coronavirus 1
)、長翼蝠冠狀病毒1 (Miniopterus bat coronavirus 1
)、長翼蝠冠狀病毒HKU8 (Miniopterus bat coronavirus HKU8
)、大足鼠耳蝠α冠狀病毒Sax-2011 (Myotis ricketti alphacoronavirus Sax-2011
)、絨山蝠α冠狀病毒SC-2013 (Nyctalus velutinus alphacoronavirus SC-2013
)、庫氏家蝠冠狀病毒3398 (Pipistrellus kuhlii coronavirus 3398
)、豬流行性下痢病毒(porcine epidemic diarrhea virus
)、高頭蝠冠狀病毒512 (Scotophilus bat coronavirus 512
)、蹄鼻蝠冠狀病毒HKU2 (Rhinolophus bat coronavirus HKU2
)、人類冠狀病毒NL63 (human coronavirus NL63
)、NL63-關聯性蝙蝠冠狀病毒株BtKYNL63-9b (NL63-related bat coronavirus strain BtKYNL63-9b
)、尖鼠冠狀病毒T14 (Sorex araneus coronavirus T14
)、錢鼠X74 (Suncus murinus coronavirus X74
)，或者α冠狀病毒1 (alphacoronavirus 1
)。
β冠狀病毒屬的成員的實例可包括，但不限於：Embecovirus
、Hibecovirus
、Merbecovirus
、Nobecovirus
、Sarbecovirus
，以及它們的組合。例如，β冠狀病毒屬的成員可以是胎牛冠狀病毒(bovine coronavirus
)、人類冠狀病毒OC43 (human coronavirus OC43,
HCoV-OC43)、中國大鼠冠狀病毒HKU24 (China Rattus coronavirus HKU24
)、人類冠狀病毒HKU1 (human coronavirus HKU1
)、小鼠冠狀病毒(murine coronavirus
)、䶄冠狀病毒2JL14 (Myodes coronavirus 2JL14
)、蝙蝠Hp-β冠狀病毒浙江 2013 (bat Hp-betacoronavirus Zhejiang 2013
)、刺猬冠狀病毒1 (Hedge hog coronavirus 1
)、中東呼吸道症候群-關聯性冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome-related coronavirus
)、家蝠冠狀病毒HKU5 (Pipistrellus bat coronavirus HKU5
)、竹蝠冠狀病毒HKU4 (Tylonycteris bat coronavirus HKU4
)、Eidolon蝙蝠冠狀病毒C704 (Eidolon bat coronavirus C704
)、果蝠冠狀病毒GCCDC1 (Rousettus bat coronavirus GCCDC1
)、
果蝠冠狀病毒HKU9 (Rousettus bat coronavirus HKU9
)、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus
, SARS-CoV)、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,
SARS-CoV-2)、蝙蝠似SARS冠狀病毒WIV1 (bat SARS-like coronavirus WIV1
)，以及它們的組合。
γ冠狀病毒屬的成員的實例可包括，但不限於：Brangacovirus
、Cegacovirus
、Igacovirus
，以及它們的組合。例如，γ冠狀病毒屬的成員可以是鵝冠狀病毒CB17 (goose coronavirus CB17
)、白鯨冠狀病毒SW1 (Beluga whale coronavirus SW1
)、禽類冠狀病毒(avian coronavirus
)、禽類冠狀病毒9203 (avian coronavirus 9203
)，或者鴨冠狀病毒2714 (duck coronavirus 2714
)。
δ
冠狀病毒屬的成員的實例可包括，但不限於：Andecovirus
、Buldecovirus
、Herdecovirus
，以及它們的組合。例如，δ
冠狀病毒屬的成員可以是赤頸鴨冠狀病毒HKU20 (Wigeon coronavirus HKU20
)、鵯冠狀病毒HKU11 (Bulbul coronavirus HKU11
)、紅冠水雞冠狀病毒HKU21 (Common moorhen coronavirus HKU21
)、冠狀病毒HKU15 (Coronavirus HKU15
)、文鳥冠狀病毒HKU13 (Munia coronavirus HKU13
)、繡眼鳥冠狀病毒HKU16 (White-eye coronavirus HKU16
)，或者夜鷺冠狀病毒HKU19 (Night heron coronavirus HKU19
)。
在一個例示性的具體例中，該冠狀病毒是HCoV-229E。在另一個例示性的具體例中，該冠狀病毒是HCoV-OC43。在又另一個例示性的具體例中，該冠狀病毒是SARS-CoV-2。
依據本發明，羅格列酮或其藥學上可接受的鹽類可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於例如口服投藥的劑型之藥學組成物。供口服投藥的劑型的實例可包括，但不限於：無菌的粉末(sterile powder)、錠劑(tablets)、片劑(troches)、口含錠(lozenges)、膠囊(capsules)、散粉劑(dispersible powder)、顆粒劑(granule)、溶液(solutions)、懸浮液(suspensions)、乳劑(emulsions)、糖漿(syrup)、酏劑(elixirs)、濃漿(slurry)，以及類似之物。
依據此發明，該藥學組成物可進一步包含有一被廣泛地使用於藥物製造技藝中之藥學上可接受的載劑(pharmaceutically acceptable carrier)。藥學上可接受的載劑的實例可包括，但不限於：溶劑(solvents)、緩衝液(buffers)、乳化劑(emulsifiers)、懸浮劑(suspending agents)、分解劑(decomposers)、崩解劑(disintegrating agents)、分散劑(dispersing agents)、黏結劑(binding agents)、賦形劑(excipients)、安定劑(stabilizing agents)、螯合劑(chelating agents)、稀釋劑(diluents)、膠凝劑(gelling agents)、防腐劑(preservatives)、潤濕劑(wetting agents)、潤滑劑(lubricants)、吸收延遲劑(absorption delaying agents)、脂質體(liposomes)，以及類似之物。藥學上可接受的載劑的選用與數量是落在熟習此技藝者的專業素養內。
羅格列酮或其藥學上可接受的鹽類的投藥劑量與投藥頻率會視下列因素而變化：要被治療的疾病/病毒感染之嚴重性，以及要被治療的個體之體重、年齡、身體狀況與反應。
本發明將就下面的實施例來做進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅是供例示說明用，而不應被解釋為本發明的實施上的限制。實施例 一般實驗材料：
1. 羅格列酮(Rosiglitazone)是購自於Sigma Aldrich。
2. 下面實施例中所使用的引子是由Taqkey Science Co., Ltd. (台灣)所合成。
3. 細胞培養
下面實驗中所使用的恒河猴腎臟上皮(LLC-MK2)細胞(ATCC CCL-7)與非洲綠猴腎(Vero-E6)細胞(ATCC CRL-1586)是購自於ATCC [美國類型培養物收集中心()(American Type Culture Collection)，馬納沙斯，VA，USA)]。人類肝細胞癌(Huh-7)細胞(01042712)是購自於Sigma Aldrich。個別類型的細胞被培育在細胞培養皿中，其中LLC-MK2細胞與Vero-E6細胞被培育在最小必需培養基(minimum essential medium, MEM； Gibco, Grand Island, NY)，而Huh-7細胞被培育在杜貝可氏改良的依格氏培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium, DMEM; Gibco)，各自補充以10%胎牛血清(fetal bovine serum, FBS; Gibco)，接著在培養條件設定為37℃或33℃與5% CO2
的培養箱中進行培養。每3天進行培養基更換。當所培養的細胞達到90%匯聚時，細胞繼代被執行。
4. 病毒株
下面實驗中所使用的人類冠狀病毒229E (HCoV-229E)(ATCC VR-740)與人類冠狀病毒OC43 (HCoV-OC43)(ATCC VR-1558)是購自於ATCC。嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)是分離自被診斷帶有冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)患者的鼻咽拭子(nasopharyngeal swab)，該患者於台灣林口長庚紀念醫院(Chang-Gung Memorial Hospital, Linkou, Taiwan)(CGMH-CGU-01)中被追蹤且被治療。 一般實驗方法：
1. 病毒感染
當所培養的細胞達到80%至90%匯聚時，在一給定的感染倍數(multiplicity of infection, moi)下，藉由病毒(諸如HCoV-229E、HCoV-OC43或SARS-CoV-2)的感染於無-血清的MEM中被進行。讓該等病毒在37℃ (HCoV-229E與SARS-CoV-2)或33℃ (HCoV-OC43)下吸附歷時1小時，之後受感染的細胞被清洗以磷酸鹽-緩衝的生理鹽水(phosphate-buffered saline, PBS)且在37℃或33℃被培育於含有2% FBS的MEM中。
2. 統計學分析(Statistical analysis)
實驗數據是以平均值±平均值的標準誤差(standard error of the mean, SEM)來表示，且藉由使用GraphPad Prism 6軟體(GraphPad Software，Inc.，加州，USA)的史徒登氏雙尾不成對t
-試驗(Student’s two-tailed unpairedt
-test)而被分析，其中p
-值＜0.05被認為是有統計學顯著的。實施例 1. 羅格列酮對 HCoV- 229E- 感染的細胞的細胞可活性 (cell viability) 之影響評估 實驗方法：
LLC-MK2細胞以每井2000細胞而被接種在96-井培養盤中。24小時之後，該等細胞分別被預處理以呈0、5、10、20和40 μM的濃度之羅格列酮歷時1小時。隨後，該等經預處理的細胞是依據先前一般實驗方法中標題為“1. 病毒感染”的部分中所述的方法以0.01的m.o.i而被感染以HCoV-229E歷時7天。模擬-感染的(Mock-infected)細胞供作為對照組。HCoV-229E-感染的細胞與模擬-感染的細胞是使用CellTiter96水性一溶液細胞增殖分析(CellTiter96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay)(Promega)而被進行細胞可活性測定。 結果：
圖1顯示被預處理以遞增濃度羅格列酮的HCoV-229E-感染的與模擬-感染的LLC-MK2細胞之細胞可活性。如圖1所示，與對照組相比，羅格列酮能夠提升HCoV-229E-感染的LLC-MK2細胞之細胞可活性，顯示：諸如HCoV-229E的冠狀病毒之感染可以藉由羅格列酮而被抑制。實施例 2. 羅格列酮對 HCoV-229E- 感染的與 HCoV-OC43 感染的細胞的病毒產量之影響評估 實驗方法：
LLC-MK2細胞與Vero E6細胞被預處理以20 μM的羅格列酮歷時1小時，接著依據先前一般實驗方法中標題為“1. 病毒感染”的部分中所述的方法以0.1的m.o.i而被感染以HCoV-229E與HCoV-OC43。
受感染的LLC-MK2細胞中的HCoV-229E與受感染的Vero E6細胞中的HCoV-OC43在感染後1、2以及3天(days post-infection, d.p.i.)被收取以供病毒效價(virus titers)的測定。
HCoV-229E與HCoV-OC43各自使用無血清的DMEM或MEM而被進行十倍稀釋，藉此獲得稀釋因數為10的稀釋病毒溶液以供用於後續的病毒溶菌斑分析(viral plaque assay)。
LLC-MK2細胞與Vero E6細胞以每井8x105
與5x105
細胞被接種至含有10% FBS DMEM或MEM的6-井培養盤的各井中，並且被培養於一培養箱(37℃和5% CO2
)中歷時24小時。接著，依據先前一般實驗方法中標題為“1. 病毒感染”的部分中所述的方法，LLC-MK2細胞與Vero E6細胞分別被感染以HCoV-229E與HCoV-OC43的稀釋溶液(500 µL)。之後，該HCoV-229E-感染的LLC-MK2細胞與該HCoV-OC43-感染的Vero E6細胞被清洗以PBS，接著3 mL的瓊脂覆蓋物培養基(agarose overlay medium)(配於含有2% FBS的DMEM或MEM中之0.3%瓊脂)被添加至各井中。該瓊脂覆蓋物培養基已固化之後，該等培養盤被置於一針對HCoV-229E-感染的LLC-MK2細胞而被設定為37℃的培養箱中，或者一針對HCoV-OC43-感染的Vero E6細胞而被設定為33℃的培養箱中。
各井中的細胞在室溫下以2 mL的10%甲醛(formaldehyde)溶液予以固定歷時2小時。接著，各井中的瓊脂覆蓋物被移除，接著在各井中經固定的細胞是以0.5%結晶紫(crystal violet)(製造商：Sigma Aldrich)而被染色歷時2分鐘。在以水來洗滌經染色的細胞之後，在各井中的病毒溶菌斑(viral plaques)被計數。病毒效價[溶菌斑形成單位(plaque forming units, P.F.U./mL)]是藉由下列公式(1)而被測定：A ＝ B/(C × 0.5
) (1)
其中：A＝病毒效價
B＝所算出的病毒溶菌斑數
C＝病毒的稀釋因數
為供比較，預處理以0.08%二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide, DMSO)的LLC-MK2細胞與Vero E6細胞(供作為對照組)被進行相同的分析。 結果：
圖2顯示在1、2以及3 d.p.i時，HCoV-229E與HCoV-OC43分別在預處理以羅格列酮之受感染的Huh-7細胞中(上區)以及在預處理以羅格列酮之受感染的Vero E6細胞中(下區)的病毒效價(被表示為log P.F.U/mL)。如圖2所示，與對照組相比，HCoV-229與HCoV-OC43在預處理以羅格列酮之受感染細胞中的病毒產量顯著地較低，顯示：羅格列酮可有效減低在被感染以冠狀病毒的宿主細胞中的病毒複製。實施例 3. 羅格列酮對於 SARS-CoV-2- 感染的細胞中病毒基因表現與病毒產量之影響評估 A. 病毒基因表現的定量測定
LLC-MK2細胞被預處理以20 μM的羅格列酮歷時1小時，接著依據先前一般實驗方法中標題為“1. 病毒感染”的部分中所述的方法以0.01的m.o.i而被感染以SARS-CoV-2。
在1、2、3以及4 d.p.i時，病毒RNA是使用LabTurbo病毒迷你套組(LabTurbo Viral Mini Kit)與LabTurbo 48微型系統(LabTurbo 48 Compact System)(Taigen Bioscience Corporation)而被萃取，且用作為一模板，以供藉由使用MMLV反轉錄套組(MMLV Reverse Transcription kit)(Protech Technology)的反轉錄聚合酶鏈鎖反應(reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR)來合成cDNA。此後，由此所獲得的cDNA (用作為一DNA模板)被進行定量PCR (quantitative PCR, qPCR)，其是使用表1中所示的PCR反應混合物以及反應條件於LightCycler® 480系統(Roche Life Science)上被執行，從而測定病毒目標基因[包括SARS-CoV-2的外套(Envelope, E)與RNA-依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)基因]的RNA複本數(RNA copy number)。表2中所列的SARS-CoV-2-E基因-專一性引子與探針以及SARS-CoV-2-RdRp基因-專一性引子與探針列示於是依據台灣衛福部疾病管制署(Center for Disease Control, CDC)的建議而被設計。
為供比較，預處理以DMSO的LLC-MK2細胞(供作為對照組)被進行相同的分析。
表1
表2
註：FAM與BBQ分別代表螢光素(fluorescein)與BlackBerry®Quencher。 結果：
| 內容物 | 體積 (μL) | |
| cDNA | 1 | |
| E 基因-專一性引子與探針 | 前向引子(10 μM) | 0.5 |
| 反向引子(10 μM) | 0.5 | |
| 5’FAM 探針(10 μM) | 0.5 | |
| RdRp 基因-專一性引子與探針 | 前向引子(10 μM) | 0.5 |
| 反向引子(10 μM) | 0.5 | |
| 5’FAM 探針(5 μM) | 0.5 | |
| 2x qPCRBIO Probe Blue Mix Lo-ROX (PCR Biosystems) | 5 | |
| DEPC-處理的 d2 H2 O | 2.5 | |
| 操作條件：在95℃下進行變性反應(denaturation)歷時5分鐘；接而進行50個循環如下：在95℃下進行變性反應歷時5秒，以及在72℃下進行引子黏合(primer annealing)與延伸反應(extension)歷時10秒。 |
| 病毒 基因 | 引子/探針 | 核苷酸序列(5’→3’) | 序列辨識編號 |
| E 基因 | 前向引子 | acaggtacgttaatagttaatagcgt | 1 |
| 反向引子 | atattgcagcagtacgcacaca | 2 | |
| 5’FAM 探針 | FAM-acactagccatccttactgcgcttcg-BBQ | 3 | |
| RdRp 基因 | 前向引子 | gtgaratggtcatgtgtggcgg | 4 |
| 反向引子 | caratgttaaasacactattagcata | 5 | |
| 5’FAM 探針 | FAM-caggtggaacctcatcaggagatgc-BBQ | 6 |
圖3顯示在預處理以羅格列酮之受感染的LLC-MK2細胞中SARS-CoV-2的E基因(上區)與RdRp基因(下區)之RNA定量(表示為log RNA複本數/mL)。如圖3所示，與對照組相比，羅格列酮導致在受感染的LLC-MK2細胞中SARS-CoV-2的E與RdRp基因之RNA表現上各別有顯著的降低，顯示：羅格列酮可以在宿主細胞中降低病毒基因表現並且藉此抑制病毒的複製。B. 免疫螢光顯微術 ( Immunofluorescence microscopy)
LLC-MK2細胞被預處理以20 μM的羅格列酮歷時1小時，接著依據先前一般實驗方法中標題為“1. 病毒感染”的部分中所述的方法，以0.01的m.o.i而被感染以SARS-CoV-2。為供比較，預處理以0.08% DMSO之SARS-CoV-2-感染的LLC-MK2細胞供作為一感染對照組，以及預處理以羅格列酮之模擬-感染的LLC-MK2細胞供作為一正常對照組。
在4 d.p.i.時，該等細胞被清洗以PBS且在室溫下以4%甲醛予以固定歷時10分鐘。接著，使該等細胞通透化(permeabilized)以及使用下面表3中所示一級抗體與二級抗體來進行免疫染色以偵測SARS-CoV-2棘蛋白(S2次單位)與核殼蛋白，而細胞的細胞核是以DAPI予以染色(製造商：Invitrogen；貨號：D1306)。之後，該等經染色的細胞是使用一螢光顯微鏡(製造商：Olympus Corporation；型號：IX71)而被檢測。
表3
結果：
| 蛋白質 | 一級抗體 | 二級抗體 |
| SARS-CoV-2棘 | 小鼠抗-SARS-CoV-2棘單株抗體 (Cat. No. GTX632604，GeneTex，厄凡，CA) | Alexa Fluor 488山羊抗-小鼠IgG (Cat. No. A-11001，Invitrogen，沃爾珊，MA) |
| SARS-CoV-2核殼 | 兔子抗-SARS-CoV-2核殼多株抗體 (Cat. No. GTX135361，GeneTex，厄凡，CA) | Alexa Fluor 594山羊抗-兔子IgG (Cat. No. A-11012，Invitrogen，沃爾珊，MA) |
圖4顯示預處理以羅格列酮之受感染的LLC-MK2細胞中SARS-CoV-2的棘蛋白與核殼蛋白表現之螢光顯微術影像。由圖4可見的是，與模擬-感染的LLC-MK2細胞相比，在感染對照組中的棘蛋白與核殼蛋白明顯地表現，顯示：SARS-CoV-2病毒已在感染的細胞中複製。然而，在預處理以羅格列酮的細胞中該病毒複製顯著地減少，這顯示：羅格列酮發揮了對抗SARS-CoV-2的感染的抑制效用。C. 病毒溶菌斑 減少分析 (Viral plaque reduction assay):
Vero E6細胞以每井5x105
細胞被接種至含有10% FBS MEM的6-井培養盤中，並且被培養在一培養箱(37℃和5% CO2
)中歷時24小時。接著，該等Vero E6細胞被預處理以20 μM的羅格列酮歷時1小時，接著依據先前一般實驗方法中標題為“1. 病毒感染”的部分中所述的方法而被感染以呈100 P.F.U.的SARS-CoV-2。之後，該等SARS-CoV-2-感染的Vero E6細胞被清洗以PBS，接著3 mL之含有20 μM羅格列酮的瓊脂覆蓋物培養基(配於含有2% FBS的MEM中之0.3%瓊脂)被加入各井中。該含有羅格列酮的瓊脂覆蓋物培養基已固化之後，該等培養盤被置於一37℃培養箱中。隨後，於3 d.p.i時受感染的Vero E6細胞中的SARS-CoV-2病毒被收取以供病毒效價的測定。各井中的細胞在室溫下以2 mL的10%甲醛溶液予以固定歷時2小時。接著，各井中的瓊脂覆蓋物被移除，接著在各井中經固定的細胞是以0.5%結晶紫(製造商：Sigma Aldrich)而被染色歷時2分鐘。在以水來洗滌經染色的細胞之後，各井中的病毒溶菌斑的分佈是藉由肉眼觀察來分析。為供比較，在一不含有羅格列酮的瓊脂覆蓋物培養基(配於含有2% FBS的MEM中的0.3%瓊脂)中所培養之SARS-CoV-2-感染的Vero E6細胞(供作為一對照組)被進行相同的分析。 結果：
圖5顯示被處理以羅格列酮的Vero E6細胞中SARS-CoV-2的病毒溶菌斑。如圖5所示，與對照組相比，SARS-CoV-2的病毒溶菌斑的大小與數量在羅格列酮-處理的Vero E6細胞中是減少的。
綜上所述，以上結果證明：羅格列酮可有效地抑制冠狀病毒(諸如SARS-CoV-2)的複製。
在上面的說明中，為了說明的目的，許多具體細節已被描述以供徹底瞭解具體例。然而，對於一熟悉本技藝者而言將會明顯的是，一或多個其他具體例可在沒有這些具體細節中的部分者而被實施。亦應被瞭解的是，本說明書通篇所提及之“一個具體例(one embodiment)”、“一具體例(an embodiment)”，一帶有序號標示的具體例等等意指一特定的特徵、結構或特性可被包括在本發明的實施中。在說明中應被進一步瞭解的是，為了精簡本發明並有助於理解各種不同的發明方面之目的，各種不同的特徵有時被集合在一個單一的具體例、圖式或其說明中，在實施本發明時，若適當，來自於一個具體例的一或多個特徵或具體細節可與來自於另一個具體例的一或多個特徵或具體細節一起被實施。
雖然本發明已參照被認為是示範性的具體例而被描述，應被瞭解的是：本揭露內容不限於所揭示的具體例，而意欲涵蓋被包括在最廣泛的解釋之精神與範疇中之各種不同的配置，俾以包含所有這類的修改以及等效的配置。
本發明的其他特徵與優點在以下參照隨文檢附的圖式之具體例的詳細說明中將變得明顯，其中：
圖1顯示，預處理以不同濃度的羅格列酮之模擬-感染(mock-infected)的LLC-MK2細胞與HCoV-229E-感染的LLC-MK2細胞在感染後7天(days post-infection, d.p.i)之細胞可活性(cell viability)，其中符號“*”、“***”與“****”分別表示p＜0.05、p＜0.005與p＜0.001；
圖2顯示在1、2以及3 d.p.i時，對照組與預處理以20 μM羅格列酮之受感染的LLC-MK2細胞中HCoV-229E之病毒效價(virus titers)(上區)；以及對照組與預處理以20 μM羅格列酮之受感染的Vero E6細胞中HCoV-OC43之病毒效價(下區)，其中符號“*”與“**”分別表示p＜0.05與p＜0.01；
圖3顯示在1、2、3以及4 d.p.i時，對照組與預處理以20 μM羅格列酮之受感染的LLC-MK2細胞中SARS-CoV-2的E基因(上區)與RdRp基因(下區)之RNA複本數(copy numbers)，其中符號“****”表示p＜0.001；
圖4顯示在4 d.p.i時，對照組以及預處理以羅格列酮之模擬-感染的LLC-MK2細胞與病毒-感染的LLC-MK2細胞中SARS-CoV-2的棘(spike, S)與核殼(nucleocapside, NP)蛋白表現之螢光顯微影像，其中LLC-MK2細胞的細胞核是以DAPI來染色且每個影像的比例尺為50 μm；以及
圖5顯示在3 d.p.i時，對照組與被處理以羅格列酮之受感染的Vero E6細胞中SARS-CoV-2病毒溶菌斑(viral plaques)的分佈與大小。
Claims (13)
- 一種用於抑制冠狀病毒感染的方法，其包含對一有此需要的個體投藥以一有效量的羅格列酮或其藥學上可接受的鹽類。
- 如請求項1所述的方法，其中該冠狀病毒感染是由一選自於下列所構成之群組中的冠狀病毒所引起：α冠狀病毒屬(Alphacoronavirus )的成員、β冠狀病毒屬(Betacorovirus )的成員、γ冠狀病毒屬(Gammacoronavirus )的成員、δ 冠狀病毒屬(Deltacoronavirus )的成員，以及它們的組合。
- 如請求項2所述的方法，其中該冠狀病毒是選自於下列所構成之群組：蝙蝠冠狀病毒CDPHE 15 (bat coronavirus CDPHE 15 )、蝙蝠冠狀病毒HKU10 (bat coronavirus HKU10 )、大蹄鼻蝠α冠狀病毒HuB-2013 (Rhinolophus ferrumequinum alphacoronavirus HuB-2013 )、人類冠狀病毒229E (human coronavirus 229E, HCoV-229E)、鹿城褐家鼠冠狀病毒(Lucheng Rn rat coronavirus )、貂冠狀病毒1 (mink coronavirus 1 )、長翼蝠冠狀病毒1 (Miniopterus bat coronavirus 1 )、長翼蝠冠狀病毒HKU8 (Miniopterus bat coronavirus HKU8 )、大足鼠耳蝠α冠狀病毒Sax-2011 (Myotis ricketti alphacoronavirus Sax-2011 )、絨山蝠α冠狀病毒SC-2013 (Nyctalus velutinus alphacoronavirus SC-2013 )、庫氏家蝠冠狀病毒3398 (Pipistrellus kuhlii coronavirus 3398 )、豬流行性下痢病毒(porcine epidemic diarrhea virus )、高頭蝠冠狀病毒512 (Scotophilus bat coronavirus 512 )、蹄鼻蝠冠狀病毒HKU2 (Rhinolophus bat coronavirus HKU2 )、人類冠狀病毒NL63 (human coronavirus NL63 )、NL63-關聯性蝙蝠冠狀病毒株BtKYNL63-9b (NL63-related bat coronavirus strain BtKYNL63-9b )、尖鼠冠狀病毒T14 (Sorex araneus coronavirus T14 )、錢鼠X74 (Suncus murinus coronavirus X74 )、α冠狀病毒1 (alphacoronavirus 1 )、胎牛冠狀病毒(bovine coronavirus )、人類冠狀病毒OC43 (human coronavirus OC43, HCoV-OC43)、中國大鼠冠狀病毒HKU24 (China Rattus coronavirus HKU24 )、人類冠狀病毒HKU1 (human coronavirus HKU1 )、小鼠冠狀病毒(murine coronavirus )、䶄冠狀病毒2JL14 (Myodes coronavirus 2JL14 )、蝙蝠Hp-β冠狀病毒浙江 2013 (bat Hp-betacoronavirus Zhejiang 2013 )、刺猬冠狀病毒1 (Hedgehog coronavirus 1 )、中東呼吸道症候群-關聯性冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome-related coronavirus )、家蝠冠狀病毒HKU5 (Pipistrellus bat coronavirus HKU5 )、竹蝠冠狀病毒HKU4 (Tylonycteris bat coronavirus HKU4 )、Eidolon蝙蝠冠狀病毒C704 (Eidolon bat coronavirus C704 )、果蝠冠狀病毒GCCDC1 (Rousettus bat coronavirus GCCDC1 )、 果蝠冠狀病毒HKU9 (Rousettus bat coronavirus HKU9 )、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus , SARS-CoV)、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)、蝙蝠似SARS冠狀病毒WIV1 (bat SARS-like coronavirus WIV1 )，以及它們的組合。
- 如請求項3所述的方法，其中該冠狀病毒是HCoV-229E。
- 如請求項3所述的方法，其中該冠狀病毒是HCoV-OC43。
- 如請求項3所述的方法，其中該冠狀病毒是SARS-CoV-2。
- 如請求項1所述的方法，其中該羅格列酮或其藥學上可接受的鹽類是呈一供口服投藥的劑型。
- 一種用於抑制冠狀病毒複製的方法，其包含令一冠狀病毒與羅格列酮或其藥學上可接受的鹽類接觸。
- 如請求項8所述的方法，其中該冠狀病毒是選自於下列所構成之群組：α冠狀病毒屬的成員、β冠狀病毒屬的成員、γ冠狀病毒屬的成員、δ 冠狀病毒屬的成員，以及它們的組合。
- 如請求項9所述的方法，其中該冠狀病毒是選自於下列所構成之群組：蝙蝠冠狀病毒CDPHE 15、蝙蝠冠狀病毒HKU10、大蹄鼻蝠α冠狀病毒HuB-2013、人類冠狀病毒229E (HCoV-229E)、鹿城褐家鼠冠狀病毒、貂冠狀病毒1、長翼蝠冠狀病毒1、長翼蝠冠狀病毒HKU8、大足鼠耳蝠α冠狀病毒Sax-2011、絨山蝠α冠狀病毒SC-2013、庫氏家蝠冠狀病毒3398、豬流行性下痢病毒、高頭蝠冠狀病毒512、蹄鼻蝠冠狀病毒HKU2、人類冠狀病毒NL63、NL63-關聯性蝙蝠冠狀病毒株BtKYNL63-9b、尖鼠冠狀病毒T14、錢鼠X74、α冠狀病毒1、胎牛冠狀病毒、人類冠狀病毒OC43 (HCoV-OC43)、中國大鼠冠狀病毒HKU24、人類冠狀病毒HKU1、小鼠冠狀病毒、䶄冠狀病毒2JL14、蝙蝠Hp-β冠狀病毒浙江 2013、刺猬冠狀病毒1、中東呼吸道症候群-關聯性冠狀病毒、家蝠冠狀病毒HKU5、竹蝠冠狀病毒HKU4、Eidolon蝙蝠冠狀病毒C704、果蝠冠狀病毒GCCDC1、 果蝠冠狀病毒HKU9、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(SARS-CoV)、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)、蝙蝠似SARS冠狀病毒WIV1，以及它們的組合。
- 如請求項10所述的方法，其中該冠狀病毒是HCoV-229E。
- 如請求項10所述的方法，其中該冠狀病毒是HCoV-OC43。
- 如請求項10所述的方法，其中該冠狀病毒是SARS-CoV-2。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063037889P | 2020-06-11 | 2020-06-11 | |
| US63/037889 | 2020-06-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202146018A true TW202146018A (zh) | 2021-12-16 |
| TWI824188B TWI824188B (zh) | 2023-12-01 |
Family
ID=78824248
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW109136494A TWI755105B (zh) | 2020-06-11 | 2020-10-21 | 抑制冠狀病毒感染與複製的方法 |
| TW109136493A TWI824188B (zh) | 2020-06-11 | 2020-10-21 | 抑制冠狀病毒感染與複製的方法 |
| TW110119794A TWI766709B (zh) | 2020-06-11 | 2021-06-01 | 用於抑制病毒感染與複製的方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW109136494A TWI755105B (zh) | 2020-06-11 | 2020-10-21 | 抑制冠狀病毒感染與複製的方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW110119794A TWI766709B (zh) | 2020-06-11 | 2021-06-01 | 用於抑制病毒感染與複製的方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20210386726A1 (zh) |
| TW (3) | TWI755105B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI766709B (zh) * | 2020-06-11 | 2022-06-01 | 長庚大學 | 用於抑制病毒感染與複製的方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115944634B (zh) * | 2023-01-19 | 2024-02-13 | 中国农业科学院兰州兽医研究所 | 罗格列酮在制备预防或治疗猪繁殖与呼吸综合征药物中的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR061070A1 (es) * | 2006-05-23 | 2008-07-30 | Takeda Pharmaceutical | Preparacion oral que comprende pioglitazona |
| KR20120093955A (ko) * | 2009-10-14 | 2012-08-23 | 젬머스 파마 인코포레이티드 | 바이러스 감염에 대한 병용 요법 치료 |
| WO2012139028A2 (en) * | 2011-04-06 | 2012-10-11 | The Trustees Of Princeton University | Anti-viral combination therapy |
| US20210386726A1 (en) * | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Chang Gung University | Method for inhibiting coronavirus infection and replication |
-
2020
- 2020-08-28 US US17/006,169 patent/US20210386726A1/en not_active Abandoned
- 2020-08-28 US US17/006,103 patent/US20210386725A1/en not_active Abandoned
- 2020-10-21 TW TW109136494A patent/TWI755105B/zh active
- 2020-10-21 TW TW109136493A patent/TWI824188B/zh active
-
2021
- 2021-05-28 US US17/333,117 patent/US11679102B2/en active Active
- 2021-06-01 TW TW110119794A patent/TWI766709B/zh active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI766709B (zh) * | 2020-06-11 | 2022-06-01 | 長庚大學 | 用於抑制病毒感染與複製的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US11679102B2 (en) | 2023-06-20 |
| TW202146019A (zh) | 2021-12-16 |
| US20210386725A1 (en) | 2021-12-16 |
| TW202203909A (zh) | 2022-02-01 |
| TWI755105B (zh) | 2022-02-11 |
| US20210386726A1 (en) | 2021-12-16 |
| TWI766709B (zh) | 2022-06-01 |
| TWI824188B (zh) | 2023-12-01 |
| US20210386702A1 (en) | 2021-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jahangir et al. | Coronavirus (COVID-19): history, current knowledge and pipeline medications | |
| CN116236580B (zh) | 金诺芬等老药及其组合物在抗单正链rna病毒中的应用 | |
| TWI755105B (zh) | 抑制冠狀病毒感染與複製的方法 | |
| RU2748618C2 (ru) | Варианты вируса гриппа a | |
| CN107002052A (zh) | 流感a病毒变体 | |
| CN112552379A (zh) | 合成肽在制备防治新型冠状病毒感染药物中的用途 | |
| El Kantar et al. | Derivatization and combination therapy of current COVID-19 therapeutic agents: a review of mechanistic pathways, adverse effects, and binding sites | |
| Ison et al. | Current research on respiratory viral infections: Fourth International Symposium | |
| Smyk et al. | Favipiravir in the battle with respiratory viruses | |
| US20210353564A1 (en) | Treatments for zika virus infection | |
| KR20150048132A (ko) | 바이러스성 질환을 치료하기 위한 헤테로시클릴 카르복스아미드 | |
| Lu et al. | HR121 targeting HR2 domain in S2 subunit of spike protein can serve as a broad-spectrum SARS-CoV-2 inhibitor via intranasal administration | |
| KR102497163B1 (ko) | 리코린 클로라이드를 포함하는 코로나바이러스 감염 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN113440527B (zh) | 萘酚喹或含萘酚喹的组合制剂在抗冠状病毒中的应用 | |
| TW202144381A (zh) | 用於炎症之化合物 | |
| US20240165096A1 (en) | Anti Viral Therapy | |
| US11576902B2 (en) | Inhibition of COVID-19 virus | |
| TWI792325B (zh) | 使用香豆素-衍生的化合物來對抗冠狀病毒感染的方法 | |
| Li et al. | Investigating theobromine as a potential anti‐human coronaviral agent | |
| US20230158102A1 (en) | Compounds for use in the treatment of coronavirus infection | |
| CN111214472B (zh) | 依诺沙星在制备预防和/或治疗黄病毒感染的药物中的应用 | |
| US20220088002A1 (en) | Method against coronavirus infection with quinoline compound | |
| Prokopyeva et al. | Experimental Infection of Adapted Influenza B Virus in Mice Model | |
| AU2021311814A1 (en) | Method and composition for inhibiting virus infection | |
| CN116173042A (zh) | 熊去氧胆酸在制备防治猪病毒性腹泻病药物中的应用 |