TW202142258A - 抗體的肺遞送 - Google Patents

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席爾范 胡勒
海魯伊茲 奧達特
艾利克西 梅爾
沃奇 娜塔莉 赫朱
瑞努德 瑞斯帕德
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法商賽諾菲公司
圖爾大學
法國國家健康及醫學研究中心
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Abstract

本發明涉及抗體或抗體衍生物的肺部遞送。

Description

抗體的肺遞送
本發明涉及抗體或抗體衍生物的肺部遞送。
對治療性抗體的關注已經逐年急劇增加，因為它們對抗原的高度特異性靶向可以提供對各種疾病非常有效的治療。
抗體（諸如單株抗體）的肺部遞送，相對親代遞送來說，可以代表一種有吸引力、非侵入性的替代方案。事實證明，肺部投予路徑在治療肺部疾病和非肺部疾病的各種藥物和生物藥物的局部和全身遞送中是有效的。
然而，將蛋白質（諸如抗體）投予於肺與許多挑戰相關，所述挑戰諸如需要適當的抗體調配物來克服強的分子間/顆粒間相互作用和物理化學降解，其例如導致聚集以及潛在地導致生物/治療活性損失和/或安全性問題。例如，蛋白質可能對氣霧化相關的剪切應力和/或溫度升高敏感，和/或可能在氣霧劑中的空氣-液體界面處展現出降低的穩定性。
因此，本發明的一個目的是鑒別出調配物系統，其適用於抗體的肺部遞送並且有助於在氣霧化/霧化時保持抗體的穩定性和活性。
在一態樣，本發明係關於一種氣霧劑，其包含液滴，所述液滴包含液體調配物，其中所述液體調配物包含 (i)       抗體或抗體衍生物， (ii)      緩衝劑，所述緩衝劑選自乙酸鹽、組胺酸及其組合，和 (iii)     水性介質；並且 其中所述液體調配物具有等於或低於約5.5的pH。
在一個實施例中，所述抗體或抗體衍生物是IgG1抗體或抗體衍生物。
在一個實施例中，所述抗體是單株抗體。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含檸檬酸鹽。
在一個實施例中，所述液體調配物具有在從約3.5至約5.5的範圍內的pH。
在一個實施例中，所述緩衝劑是乙酸鹽，並且所述液體調配物具有低於約5.0或低於約4.5的pH。在一個實施例中，所述緩衝劑是乙酸鹽，並且所述液體調配物具有在約3.5與低於約4.5之間或在約3.7與約4.3之間或在約3.8與約4.2之間或在約3.9與約4.1之間的範圍內的pH。在一個實施例中，所述液體調配物具有約4.0的pH。
在一個實施例中，所述液體調配物進一步包含界面活性劑。在一個實施例中，所述界面活性劑選自聚山梨醇酯(polysorbates)、泊洛沙姆(poloxamers)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylenealkylethers)、烷基酚聚氧乙烯(alkylphenolpolyoxyethylene)和十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate)。
在一個實施例中，在所述液體調配物中所述界面活性劑的濃度等於或低於約0.1%（w/v）或等於或低於約0.05%（w/v）。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含任何界面活性劑。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含NaCl。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含任何非緩衝鹽。
在一個實施例中，所述液滴具有在從約0.5 μm至約5 μm、從約0.5 μm至約4.5 μm、從約0.5 μm至約4 μm、從約0.5 μm至約3.5 μm或從約0.5 μm至約3 μm的範圍內的平均直徑。
在一個實施例中，所述液滴具有低於5 μm的平均直徑。在一個實施例中，所述液滴具有低於4.5 μm的平均直徑。在一個實施例中，所述液滴具有低於4.0 μm的平均直徑。在一個實施例中，所述液滴具有低於3.5 μm的平均直徑。在一個實施例中，所述液滴具有低於3.0 μm的平均直徑。
在另一態樣，本發明係關於一種製備包含液滴的氣霧劑的方法，所述液滴包含液體調配物，所述方法包括以下步驟： (i)        提供如上所定義的液體調配物， (ii)       藉由霧化器來霧化步驟 (i) 中所提供的液體調配物，藉此製備所述氣霧劑。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
在一個實施例中，所述方法在步驟 (i) 與 (ii) 之間進一步包括以下步驟： (ia)      凍乾步驟 (i) 中所提供的液體調配物，藉此提供凍乾粉末，以及 (ib)      藉由添加適量水性介質，來重構步驟 (ia) 中所提供的凍乾粉末。
在另一態樣，本發明係關於一種氣霧劑，其包含液滴，所述液滴包含液體調配物，其中所述氣霧劑可通過如上定義的方法獲得。在一個實施例中，所述液滴具有在從約0.5 μm至約5 μm或從約0.5 μm至約3 μm的範圍內的平均直徑。
在另一態樣，本發明係關於如上所定義的液體調配物或如上所定義的氣霧劑，其用於遞送抗體或抗體衍生物至受試者的肺的方法中，其中所述氣霧劑係藉由吸入來投予所述受試者，或者所述液體調配物係經由霧化器利用吸入來投予所述受試者。
在一個實施例中，所述抗體或抗體衍生物是IgG1抗體或抗體衍生物。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
在另一態樣，本發明係關於如上所定義的液體調配物，其用於治療或預防受試者的疾病的方法中，其中所述氣霧劑係藉由吸入來投予所述受試者，或者所述液體調配物係經由霧化器利用吸入來投予所述受試者。
在一個實施例中，所述疾病是肺病。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
在另一態樣，本發明涉及一種將抗體或抗體衍生物遞送至受試者的肺的方法，所述方法包括通過吸入向所述受試者投予有效量的如上所定義的氣霧劑或經由霧化器通過吸入向所述受試者投予有效量的如上定義的液體調配物。
在一個實施例中，所述抗體或抗體衍生物是IgG1抗體或抗體衍生物。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
在另一態樣，本發明係關於一種治療或預防受試者的疾病的方法，所述方法包括通過吸入向所述受試者投予有效量的如上所定義的氣霧劑，或經由霧化器通過吸入向所述受試者投予有效量的如上所定義的液體調配物。
在一個實施例中，所述疾病是肺病。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
在一個實施例中，以上提及的肺病選自哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺癌、囊性纖維化（CF）、間質性肺病（ILD）（諸如特發性肺纖維化、超敏性肺炎、結節病和石棉沈滯症）、細菌感染、病毒感染、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、肺泡蛋白沈積症（PAP）、急性支氣管炎、閉塞性細支氣管炎和肺動脈高壓。
在另一態樣，本發明涉及一種霧化器，其包括如上所定義的液體調配物。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
在另一態樣，本發明係關於一種套組，其包括 (i)    容器，所述容器包含如上所定義的液體調配物或藉由凍乾液體調配物所獲得的粉末，和 (ii)   霧化器。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
在另一態樣，本發明係關於如上所定義的液體調配物用於藉由霧化器利用霧化來製備氣霧劑的用途。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
在另一態樣，本發明係關於選自乙酸鹽、組胺酸及其組合的緩衝劑的用途，其用於藉由霧化器將包含抗體或抗體衍生物的液體調配物加以霧化後來增加所述抗體或抗體衍生物的穩定性，其中在霧化前所述緩衝劑係包含在所述液體調配物中。
在一個實施例中，所述抗體或抗體衍生物是IgG1抗體或抗體衍生物。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
在一個實施例中，所述液體調配物具有等於或低於約5.5的pH。
在一個實施例中，所述抗體是單株抗體。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含檸檬酸鹽。
在一個實施例中，所述液體調配物具有在從約3.5至約5.5的範圍內的pH。
在一個實施例中，所述緩衝劑是乙酸鹽，並且所述液體調配物具有低於約5.0或低於約4.5的pH。在一個實施例中，所述緩衝劑是乙酸鹽，並且所述液體調配物具有在約3.5與低於約4.5之間或在約3.7與約4.3之間或在約3.8與約4.2之間或在約3.9與約4.1之間的範圍內的pH。在一個實施例中，所述液體調配物具有約4.0的pH。
在一個實施例中，所述液體調配物進一步包含界面活性劑。在一個實施例中，所述界面活性劑係選自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、烷基酚聚氧乙烯和十二烷基硫酸鈉。
在一個實施例中，在所述液體調配物中所述界面活性劑的濃度等於或低於約0.1%（w/v）或等於或低於約0.05%（w/v）。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含任何界面活性劑。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含NaCl。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含任何非緩衝鹽。
在下面詳細描述本發明之前，應理解，本發明不限於本文所述的特定方法、方案和試劑，因為它們可以變化。還應理解，本文所用術語僅用於描述特定實施例的目的，並且不旨在限制本發明的範圍，本發明的範圍將僅受所附申請專利範圍限制。除非另外定義，否則本文所用的所有技術和科學術語都具有與一般所屬技術領域具有通常知識者通常所理解的相同的含義。較佳地，本文所用的術語是如「A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations),」 Leuenberger, H.G.W, Nagel, B.和Kolb, H.編輯. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 巴塞爾（Basel）, 瑞士中所述定義的。
在本說明書的全文中，引用了某些文件。將本文在上文或下文中引用的每個文獻（包括所有專利、專利申請、科學出版物、製造商說明書、指引等）都通過引用以其整體特此併入。本文中的任何內容都不應被解釋為本發明自認基於在先發明而無權早於此些公開內容。
在下文中，將描述本發明的要素。這些要素是用具體實施例來列出，然而，應理解，這些具體實施例可以以任何方式和以任何數量組合以產生另外的實施例。差異性描述的實例和較佳/特定實施例不應解釋為將本發明限制於僅明確描述的實施例。本說明書應理解為支援並且涵蓋組合明確描述的實施例與任何數量的所公開和/或較佳的要素的實施例。此外，除非上下文另有指示，否則應考慮本申請的說明書公開本申請中所有所述要素的任何排列和組合。
貫穿本說明書及其後的申請專利範圍，除非上下文另有要求，否則詞語「包含（包括）（comprise）」以及變型諸如「包含（包括）（comprises）」或「包含（包括）（comprising）」應當被理解為暗示包括所陳述的整體或步驟或者多個整體或步驟的組，但不排除任何其他整體或步驟或者多個整體或步驟的組。如在本說明書和所附申請專利範圍中所用的，單數形式的「一個」、「一種」和「所述」包括複數所指之物，除非內容另有明確規定。
在一態樣，本發明涉及一種氣霧劑，其包含液滴，所述液滴包含液體調配物，其中所述液體調配物包含 (i)    抗體或抗體衍生物， (ii)   緩衝劑，所述緩衝劑選自乙酸鹽、組胺酸及其組合，和 (iii)  水性介質；並且 其中所述液體調配物具有等於或低於約5.5的pH。
在一個實施例中，所述抗體或抗體衍生物是IgG1抗體或抗體衍生物。
術語「抗體」（或「免疫球蛋白」）通常是指包含通過二硫鍵相互連接的至少兩條重（H）鏈和兩條輕（L）鏈的糖蛋白。術語「抗體」包括單株抗體、重組抗體、人類抗體、人源化抗體、嵌合抗體以及任何前述項的組合。每條重鏈由重鏈可變區（VH）和重鏈恆定區（CH）構成。每條輕鏈由輕鏈可變區（VL）和輕鏈恆定區（CL）構成。可變區和恆定區在本文中也分別稱為可變結構域和恆定結構域。VH區和VL區可以進一步細分為具有高度變異性區域，稱為互補決定區（CDR），其散佈於有較保守而稱為框架區（FR）的區域。每個VH和VL由三個CDR和四個FR構成，按照以下順序從胺基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。VH的CDR稱為HCDR1、HCDR2和HCDR3，VL的CDR稱為LCDR1、LCDR2和LCDR3。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。抗體的恆定區包含重鏈恆定區（CH）和輕鏈恆定區（CL），其中CH可以進一步細分為恆定結構域CH1、鉸鏈區以及恆定結構域CH2和CH3（按以下順序從胺基末端到羧基末端排列：CH1、CH2、CH3）。抗體的恆定區可以介導免疫球蛋白與宿主組織或因子的結合，所述宿主組織或因子包括免疫系統的各種細胞（例如，效應細胞）和傳統補體系統的第一組分（Clq）。
抗體可以源自不同的物種，包括但不限於小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。
本文所述的抗體包括同種型/類型IgA的抗體，諸如IgA1或IgA2、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgE、IgM和IgD。在各種實施例中，所述抗體是IgG1抗體，更特別地是IgG1 κ或IGg1 λ同種型（即，IGg1，κ、λ）、IgG2a抗體（例如，IgG2a，κ、λ）、IgG2b抗體（例如，IgG2b，κ、λ）、IgG3抗體（例如，IgG3，κ、λ）或IgG4抗體（例如，IgG4，κ、λ）。在一個實施例中，所述抗體是IgG1抗體。
如本文所用的術語「抗體衍生物」是指這樣的分子，所述分子至少包含其指定包含的結構域，但不具有抗體（諸如IgA、IgD、IgE、IgG、IgM、IgY或IgW，特別是IgG1）的整體結構，儘管仍能夠結合目標分子。所述衍生物可以是但不限於其功能性（即，目標結合，特別是特異性目標結合）抗體片段，諸如Fab2，或此類衍生物的組合，例如二價Fab。它還涉及其中已添加其他抗體結構域（諸如其他可變結構域）的抗體。在一個實施例中，術語「抗體衍生物」是指單鏈抗體，例如，如在Spiess等人 (J Mol Imm. 2015, 67:95-106)、WO 2009/052081 A2, Wu等人 (Nat. Biotechnol., 2007 25:1290-1297)、Brinkmann & Kontermann (MAbs 2017, 9:182-212) 和Fitzgerald等人 (Mol Cancer Ther. 2013, 13:410-25) 所述的。抗體衍生物的其他非限制性例子包括奈米抗體、雙抗體微抗體和其他形式，如例如在Spiess等人 (J Mol Imm. 2015, 67:95-106) 中所述的。術語「IgG1抗體衍生物」是指可識別為源自IgG1抗體的抗體衍生物，例如由於一個或多個IgG1特異性（序列）元件的存在。
在一個實施例中，所述抗體是單株抗體。如本文所用的術語「單株抗體」是指單一分子組成的抗體分子的製品。單株抗體表現出單一結合特異性和親和力。在一個實施例中，單株抗體通過雜交瘤產生，所述雜交瘤包括從非人動物（例如，小鼠）獲得的B細胞，所述B細胞與永生化細胞融合。
通常，如本文所用的術語「抗體」和「抗體衍生物」包括單特異性和多特異性（例如，雙特異性、三特異性或四特異性）抗體和抗體衍生物兩者。
在一個實施例中，抗體或抗體衍生物是醫藥活性抗體或抗體衍生物。如本文所用的術語「醫藥活性抗體或抗體衍生物」是指適用於療法（即，可以用於治療疾病或障礙）的抗體或抗體衍生物。在一個實施例中，醫藥活性抗體或抗體衍生物與治療相關抗原結合。
根據本發明可以使用的示例性抗體包括但不限於抗呼吸道融合病毒（RSV）抗體、抗IL-4抗體、抗IL-4受體抗體、抗IFN-β抗體、抗IL-13抗體、抗胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）抗體、抗IL-1受體抗體、抗IL-2抗體和抗TNF抗體。
在一個實施例中，抗體濃度的範圍為從約150 mg/ml至1 mg/ml；或從約150mg/ml至約5 mg/ml；或從約150 mg/ml至約10 mg/ml；或從約150 mg/ml至約20 mg/ml；或從約150 mg/ml至約50 mg/ml。
在一個實施例中，抗體濃度的範圍為從約120 mg/ml至1 mg/ml；或從約120mg/ml至約5 mg/ml；或從約120 mg/ml至約10 mg/ml；或從約120 mg/ml至約20mg/ml；或從約120 mg/ml至約50 mg/ml。
在一個實施例中，抗體濃度的範圍為從約100 mg/ml至1 mg/ml；或從約100 mg/ml至約5 mg/ml；或從約100 mg/ml至約10 mg/ml；或從約100 mg/ml至約20 mg/ml；或從約100 mg/ml至約50 mg/ml。
在一個實施例中，抗體濃度的範圍為從約80 mg/ml至1 mg/ml；或從約80 mg/ml至約5 mg/ml；或從約80 mg/ml至約10 mg/ml；或從約80 mg/ml至約20mg/ml；或從約80 mg/ml至約50 mg/ml。
在一個實施例中，抗體濃度的範圍為從約50 mg/ml至5 mg/ml；或從約4 0mg/ml至約5 mg/ml；或從約30mg/ml至約5 mg/ml；或從約20 mg/ml至約5mg/ml；或從約10mg/ml至約5 mg/ml。
在一個實施例中，抗體濃度的範圍為從約50 mg/ml至1 mg/ml；或從約40 mg/ml至約1 mg/ml；或從約30 mg/ml至約1 mg/ml；或從約20 mg/ml至約1 mg/ml；或從約10 mg/ml至約1 mg/ml。
在一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約150 mg/ml。在另一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約140 mg/ml。在另一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約130 mg/ml。在另一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約120 mg/ml。在另一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約110 mg/ml。在一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約100 mg/ml。在另一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約90 mg/ml。在另一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約80 mg/ml。在另一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約70 mg/ml。在另一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約60 mg/ml。在一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約50 mg/ml。在另一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約40 mg/ml。在另一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約30 mg/ml。在另一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約20 mg/ml。在另一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約10 mg/ml。在另一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約5 mg/ml。在另一個較佳的實施例中，抗體的濃度是約1 mg/ml。
在一個實施例中，液體調配物中緩衝劑的濃度在從約1 mM至約200 mM，例如從約5 mM至約150 mM或從約5 mM至約100 mM或從約5 mM至約50 mM的範圍內。在一個實施例中，液體調配物中緩衝劑的濃度在從約5 mM至約25 mM，例如從約5 mM至約20 mM或從約5 mM至約15 mM或從約7.5 mM至約12.5 mM的範圍內。在一個實施例中，液體調配物中緩衝劑的濃度是約10 mM。在一個實施例中，其中緩衝劑是乙酸鹽，並且液體調配物中乙酸鹽的濃度在從約1 mM至約200 mM，例如從約5 mM至約150 mM或從約5 mM至約100 mM或從約5 mM至約50 mM的範圍內。在一個實施例中，液體調配物中乙酸鹽的濃度在從約5 mM至約25 mM，例如從約5 mM至約20 mM或從約5 mM至約15 mM或從約7.5 mM至約12.5 mM的範圍內。在一個實施例中，液體調配物中乙酸鹽的濃度是約10 mM。
在一個實施例中，其中緩衝劑是組胺酸，液體調配物中組胺酸的濃度在從約1 mM至約200 mM，例如從約5 mM至約150 mM或從約5 mM至約100 mM或從約5 mM至約50 mM的範圍內。在一個實施例中，液體調配物中組胺酸的濃度在從約5 mM至約25 mM，例如從約5 mM至約20 mM或從約5 mM至約15 mM或從約7.5 mM至約12.5 mM的範圍內。在一個實施例中，液體調配物中組胺酸的濃度是約10 mM。在一個實施例中，液體調配物中組胺酸的濃度是約20 mM。
在一個實施例中，充當緩衝劑的乙酸鹽是乙酸鈉（或另一種合適的乙酸鹽，例如乙酸鉀），例如與乙酸結合（即，呈乙酸鹽緩衝劑的形式）。製備合適的乙酸鹽緩衝劑的方法是所屬技術領域具有通常知識者所熟知的。
在一個實施例中，充當緩衝劑的組胺酸是L-組胺酸鈉（或另一種合適的組胺酸鹽），例如呈組胺酸緩衝劑的形式。製備合適的組胺酸緩衝劑的方法是所屬技術領域具有通常知識者所熟知的。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含檸檬酸鹽。
如本文所用的術語「水性介質」（或「水溶液」）是指其中水是溶劑的液體介質或溶液。在一個實施例中，水性介質是水/由水組成，所述水特別是純化水或注射用水（WFI）。在一個實施例中，水性介質是無菌的。在一個實施例中，所述液體調配物是無菌的。
在一個實施例中，所述液體調配物具有在從約3.5至約5.5的範圍內的pH。
在一個實施例中，所述緩衝劑是乙酸鹽，並且所述液體調配物具有低於約5.0或低於約4.5的pH。在一個實施例中，所述緩衝劑是乙酸鹽，並且所述液體調配物具有在約3.5與低於約4.5之間或在約3.7與約4.3之間或在約3.8與約4.2之間或在約3.9與約4.1之間的範圍內的pH。在一個實施例中，所述液體調配物具有約4.0的pH。
在一個實施例中，所述緩衝劑是濃度為10 mM的乙酸鹽，並且所述液體調配物具有低於約5.0或低於約4.5的pH。在一個實施例中，所述緩衝劑是濃度為10 mM的乙酸鹽，並且所述液體調配物具有在約3.5與低於約4.5之間或在約3.7與約4.3之間或在約3.8與約4.2之間或在約3.9與約4.1之間的範圍內的pH。在一個實施例中，所述液體調配物具有約4.0的pH，並且緩衝劑是濃度為10 mM的乙酸鹽。
在一個實施例中，所述緩衝劑是組胺酸，並且所述液體調配物具有等於或低於約5,5的pH。在一個實施例中，所述緩衝劑是組胺酸，並且所述液體調配物具有低於約5.0或低於約4.5的pH。在一個實施例中，所述緩衝劑是組胺酸，並且所述液體調配物具有在約3.5與低於約4.5之間或在約3.7與約4.3之間或在約3.8與約4.2之間或在約3.9與約4.1之間的範圍內的pH。在一個實施例中，所述液體調配物具有約4.0的pH。
在一個實施例中，所述緩衝劑是濃度為10 mM的組胺酸，並且所述液體調配物具有等於或低於約5,5的pH。在一個實施例中，所述緩衝劑是濃度為10 mM的組胺酸，並且所述液體調配物具有低於約5.0或低於約4.5的pH。在一個實施例中，所述緩衝劑是濃度為10 mM的組胺酸，並且所述液體調配物具有在約3.5與低於約4.5之間或在約3.7與約4.3之間或在約3.8與約4.2之間或在約3.9與約4.1之間的範圍內的pH。在一個實施例中，所述液體調配物具有約4.0的pH，並且緩衝劑是濃度為10 mM的組胺酸。
在一個實施例中，所述緩衝劑是濃度為20 mM的組胺酸，並且所述液體調配物具有等於或低於約5,5的pH。在一個實施例中，所述緩衝劑是濃度為20 mM的組胺酸，並且所述液體調配物具有低於約5.0或低於約4.5的pH。在一個實施例中，所述緩衝劑是濃度為20 mM的組胺酸，並且所述液體調配物具有在約3.5與低於約4.5之間或在約3.7與約4.3之間或在約3.8與約4.2之間或在約3.9與約4.1之間的範圍內的pH。在一個實施例中，所述液體調配物具有約4.0的pH，並且緩衝劑是濃度為20 mM的組胺酸。
所述液體調配物可以包含一種或多種其他賦形劑，只要它們是醫藥上可接受的並且不損害液體調配物的用於通過吸入投予、特別是經由霧化器吸入的適宜性。合適的賦形劑列出在藥典中或在例如REMINGTON's PHARMACEUTICAL SCIENCES (第18版, A.R. Gennaro編輯, Mack Publishing Company 1990), 及其後續版本）中。如本文所用的術語「醫藥上可接受的」是指材料的無毒性，在一個實施例中所述材料不與液體調配物的活性劑的作用相互作用。
在一個實施例中，所述液體調配物進一步包含界面活性劑。
如本文所用的術語「界面活性劑（surfactant）」（或「界面活性劑（surface active agent）」）是指降低兩種液體之間、氣體與液體之間或液體與固體之間的表面張力（或界面張力）的化合物。在一個實施例中，所述化合物降低氣體（例如，空氣）與液體之間的表面張力（或界面張力）。在一個實施例中，所述界面活性劑是非離子界面活性劑。在一個實施例中，所述界面活性劑選自聚山梨醇酯（例如，聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80）、泊洛沙姆（例如，泊洛沙姆188，作為Pluronic® F68可商購的；或泊洛沙姆407，作為Pluronic® F127可商購的）、聚氧乙烯烷基醚（例如，BrijTM 界面活性劑）、烷基酚聚氧乙烯（例如，Triton® X100）和十二烷基硫酸鈉（SDS）。在一個實施例中，所述界面活性劑是聚山梨醇酯80（PS80）。
在一個實施例中，液體調配物中界面活性劑的濃度等於或低於約0.1%（w/v）或等於或低於約0.05%（w/v），例如等於或低於約0.04%（w/v）或等於或低於約0.03%（w/v）或等於或低於約0.02%（w/v）或等於或低於約0.01%（w/v）。在一個實施例中，液體調配物中界面活性劑的濃度低於約0.01%（w/v）。
在一個實施例中，液體調配物中聚山梨醇酯的濃度等於或低於約0.1%（w/v）或等於或低於約0.05%（w/v），例如等於或低於約0.04%（w/v）或等於或低於約0.03%（w/v）或等於或低於約0.02%（w/v）或等於或低於約0.01%（w/v）。在一個實施例中，液體調配物中聚山梨醇酯的濃度低於約0.01%（w/v）。
在一個實施例中，液體調配物中PS80的濃度等於或低於約0.1%（w/v）或等於或低於約0.05%（w/v），例如等於或低於約0.04%（w/v）或等於或低於約0.03%（w/v）或等於或低於約0.02%（w/v）或等於或低於約0.01%（w/v）。在一個實施例中，液體調配物中PS80的濃度低於約0.01%（w/v）。
在一個實施例中，所述液體調配物僅包含一種界面活性劑。在一個實施例中，此界面活性劑是PS80。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含任何界面活性劑，例如如上定義的界面活性劑。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含NaCl。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含任何非緩衝鹽。如本文所用的術語「非緩衝鹽」是指在添加酸或鹼時不或基本上不有助於保持液體調配物的pH的鹽。在一個實施例中，所述非緩衝鹽是鹵素鹽（例如，包含Cl- 或Br- ）。在一個實施例中，所述非緩衝鹽是包含鈉（Na+ ）、鉀（K+ ）、鈣（Ca2+ ）或鎂（Mg2+ ）中的一種或多種陽離子的鹵素鹽。在一個實施例中，在一個實施例中，所述非緩衝鹽是包含鈉（Na+ ）或鉀（K+ ）中的一種或多種陽離子的鹵素鹽。在又另一個實施例中，所述非緩衝鹽選自NaCl、KCl、CaCl2 和MgCl2 。
通常，氣霧劑是細固體顆粒或液滴在空氣或另一種氣體中的懸浮液。根據本發明，術語「氣霧劑」是指如上定義的液體調配物在氣體（例如，空氣）中的液滴的懸浮液。
在一個實施例中，所述液滴具有低於5 μm的平均直徑。在一個實施例中，所述液滴具有低於4.5 μm的平均直徑。在一個實施例中，所述液滴具有低於4.0 μm的平均直徑。在一個實施例中，所述液滴具有低於3.5 μm的平均直徑。在一個實施例中，所述液滴具有低於3.0 μm的平均直徑。
在一個實施例中，所述液滴具有在從約0.5 μm至約5 μm的範圍內的平均直徑。在一個實施例中，所述液滴具有在從約0.5 μm至約4.5 μm的範圍內的平均直徑。在一個實施例中，所述液滴具有在從約0.5 μm至約4 μm的範圍內的平均直徑。在一個實施例中，所述液滴具有在從約0.5 μm至約3.5 μm的範圍內的平均直徑。在一個實施例中，所述液滴具有在從約0.5 μm至約3 μm的範圍內的平均直徑。在一個實施例中，平均直徑是體積中值直徑（VMD；也稱為Dv50值）。在一個實施例中，VMD通過雷射繞射來確定，例如，如美國藥典（USP）429中所述。液滴尺寸也可以通過例如干涉量測雷射成像來量測。結果可能因所使用的量測方法而不同。
在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有低於5.0 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有低於5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有低於5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有低於5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有低於5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在另一個實施例中，所述液體調配物僅包含一種界面活性劑。在一個實施例中，此界面活性劑是PS80。
在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有低於4.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有低於4.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有低於4.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有低於4.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有低於4.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在另一個實施例中，所述液體調配物僅包含一種界面活性劑。在一個實施例中，此界面活性劑是PS80。
在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有低於4 μm的平均值的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有低於4 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有低於4 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有低於4 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有低於4 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在另一個實施例中，所述液體調配物僅包含一種界面活性劑。在一個實施例中，此界面活性劑是PS80。
在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有低於3.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有低於3.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有低於3.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有低於3.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有低於3.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在另一個實施例中，所述液體調配物僅包含一種界面活性劑。在一個實施例中，此界面活性劑是PS80。
在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有低於3 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有低於3 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有低於3 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有低於3 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有低於3 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在另一個實施例中，所述液體調配物僅包含一種界面活性劑。在一個實施例中，此界面活性劑是PS80。
在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有低於5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有低於5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有低於5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有低於5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有低於5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在另一個實施例中，所述液體調配物僅包含一種界面活性劑。在一個實施例中，此界面活性劑是PS80。
在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有低於4.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有低於4.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有低於4.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有低於4.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含乙酸鹽緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有低於4.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在另一個實施例中，所述液體調配物僅包含一種界面活性劑。在一個實施例中，此界面活性劑是PS80。
在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有低於4 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有低於4 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有低於4 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有低於4 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有低於4 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約4 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在另一個實施例中，所述液體調配物僅包含一種界面活性劑。在一個實施例中，此界面活性劑是PS80。
在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有低於3.5 μm的平均值的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有低於3.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有低於3.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有低於3.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有低於3.5 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3.5 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在另一個實施例中，所述液體調配物僅包含一種界面活性劑。在一個實施例中，此界面活性劑是PS80。
在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有低於3 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有約5.0或低於約4.5的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有低於3 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有在約3.5與低於約4.5之間的範圍內的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有低於3 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.7與約4.3之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有低於3 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.8與約4.2之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有低於3 μm的平均直徑的液滴。在一個實施例中，所述液體調配物包含組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，具有是或在約3.9與約4.1之間的pH，並且包含具有在從約0.5 μm至約3 μm的範圍內的平均直徑的液滴。在另一個實施例中，所述液體調配物僅包含一種界面活性劑。在一個實施例中，此界面活性劑是PS80。
根據本發明，存在於本文所述氣霧劑或液體調配物中的抗體或抗體衍生物，其特徵在於低的聚集，例如與調配在包含檸檬酸鹽的調配物中的相同抗體或抗體衍生物相比。 在一個實施例中，存在於本文所述氣霧劑或液體調配物中的抗體或抗體衍生物具有以下特性中的一種或多種： -        存在於本文所述氣霧劑或液體調配物中的抗體或抗體衍生物的聚合度分佈性指數（polydispersity index，PDI）是0.5或更小、或0.4或更小、或0.3或更小、或0.2或更小、或0.1或更小，例如如通過DLS確定的（例如，基本上如實例1所述）； -             存在於本文所述氣霧劑或液體調配物中的抗體或抗體衍生物的單體的聚合度分佈性百分比是30%或更小、或25%或更小、或20%或更小、或15%或更小，例如如通過DLS確定的（例如，基本上如實例1所述）； -             存在於本文所述氣霧劑或液體調配物中的抗體或抗體衍生物的單體的質量百分比是99.7%或更多、或99.8%或更多、或多於99.8%，例如通過DLS確定的（例如，基本上如實例1所述）； -       存在於本文所述氣霧劑或液體調配物中的抗體或抗體衍生物的單體的強度百分比是80.0%或更多、或85.0%或更多、或90.0%或更多、或多於90.0%，例如如通過DLS確定的（例如，基本上如實例1所述）； -       ＞ 2 μm的顆粒的數量是少於10000個/mL、或少於7500個/mL、或少於5000個/mL、或少於4000個/mL、或少於3000個/mL、或少於2000個/mL； ＞ 10 μm的顆粒的數量是少於500個/mL、或少於400個/mL、或少於300個/mL、或少於200/mL；並且 ＞ 25 μm的顆粒的數量是少於100個/mL、或少於50個/mL、或少於40個/mL、或少於30個/mL、或少於20/mL， 例如，如通過FCM確定的（例如，基本上如實例1所述）。
在另一態樣，本發明係關於一種製備包含液滴的氣霧劑的方法，所述液滴包含液體調配物，所述方法包括以下步驟： (i)   提供如上所定義的液體調配物， (ii)  藉由霧化器來霧化步驟 (i) 中所提供的液體調配物，藉此製備所述氣霧劑。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
霧化器允許將液體分散在氣體中以將液體調配物氣霧化成氣霧劑，所述氣霧劑被吸入受試者的呼吸道中。霧化器的例子包括軟霧霧化器、網式霧化器（例如，振動網式霧化器）、噴射式霧化器和超聲波霧化器。合適的霧化器裝置包括Aerogen® Solo（Aerogen）、Pari eFlow® （Pari GmbH）、Philips I-neb™（Philips）、Pari LC Sprint（Pari GmbH）、AERxRTM肺部遞送系統（Aradigm Corp.）和Pari LC Plus可重複使用霧化器（Pari GmbH）。在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器，特別是振動網式霧化器。霧化器典型地包含從約1 mL至約200 mL，更典型地從1 mL至20 mL的液體調配物。
在一個實施例中，所述方法在步驟 (i) 與 (ii) 之間進一步包括以下步驟： (ia) 凍乾步驟 (i) 中所提供的液體調配物，從而提供凍乾粉末，以及 (ib) 添加適量水性介質，來重構步驟 (ia) 中所提供的凍乾粉末。
在另一態樣，本發明係關於一種氣霧劑，其包含液滴，所述液滴包含液體調配物，其中所述氣霧劑可通過如上定義的方法獲得。在一個實施例中，所述液滴具有在從約0.5 μm至約5 μm或從約0.5 μm至約3 μm的範圍內的平均直徑。
在另一態樣，本發明係關於如上定義的液體調配物或如上定義的氣霧劑，其用於遞送抗體或抗體衍生物至受試者的肺的方法中，其中所述氣霧劑係藉由吸入來投予所述受試者，或者所述液體調配物係經由霧化器利用吸入來投予所述受試者。
在一個實施例中，所述抗體或抗體衍生物是IgG1抗體或抗體衍生物。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
根據本發明的術語「受試者」意指用於治療的受試者，特別是患病受試者（也被稱為「患者」），包括人類、非人靈長類動物或其他動物，特別是哺乳動物，諸如牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓、兔或齧齒類動物（諸如小鼠、大鼠、豚鼠和倉鼠）。在一個實施例中，受試者/患者是人類。
在另一態樣，本發明係關於如上定義的液體調配物，其用於治療或預防受試者的疾病的方法中，其中所述氣霧劑係藉由吸入來投予受試者，或者所述液體調配物係經由霧化器利用吸入來投予受試者。
在一個實施例中，所述疾病是肺病。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
如本文所用的術語「治療」涉及改善患者的健康狀況和/或延長（增加）壽命的任何治療。
根據本發明，術語「疾病」是指任何病理狀態，特別是癌症、傳染病、發炎性疾病、代謝性疾病、自體免疫性疾病、變性疾病、凋亡相關疾病和移植排斥。
根據本發明的術語「癌症」還包括癌症轉移。「轉移」意指癌細胞從其原始部位向身體的另一部分的擴散。轉移的形成是一種非常複雜的過程，並且取決於惡性細胞從原發腫瘤脫離、侵襲細胞外基質、滲透內皮基底膜進入體腔和血管、以及然後在經血液運輸後浸潤目標器官。最後，新腫瘤（即，繼發性腫瘤或轉移性腫瘤）在目標位置的生長取決於血管生成。腫瘤轉移經常即使在原發腫瘤去除後也發生，因為腫瘤細胞或組分可能保留並且發展轉移潛力。在一個實施例中，根據本發明的術語「轉移」涉及「遠處轉移」，其涉及遠離原發腫瘤和區域淋巴結系統的轉移。
術語「傳染病」是指可以從個體向個體或從生物體向生物體傳播並且由微生物因子（例如，普通感冒）引起的任何疾病。傳染病的例子包括病毒性傳染病，諸如AIDS（HIV）、甲型、乙型或丙型肝炎、皰疹、帶狀皰疹（水痘）、德國麻疹（風疹病毒）、黃熱病、登革熱等、黃病毒、流感病毒、呼吸道融合病毒（RSV）、出血性傳染病（瑪律堡病毒或埃博拉病毒）和嚴重急性呼吸症候群（SARS），細菌性傳染病，諸如軍團病（軍團菌屬（Legionella ））、性傳播疾病（例如，衣原體或淋病）、胃潰瘍（螺桿菌（Helicobacter ））、霍亂（弧菌屬（Vibrio ））、結核病、白喉、由大腸桿菌（E. coli ）、葡萄球菌屬（Staphylococci ）、沙門氏菌屬（Salmonella ）或鏈球菌屬（Streptococci ）引起的感染（破傷風）；由原生動物病原體引起的感染，諸如瘧疾、昏睡病、利什曼病；弓形體病，即由瘧原蟲屬（Plasmodium）、錐體蟲屬（Trypanosoma）、利什曼原蟲屬（Leishmania）和弓形體屬（Toxoplasma）引起的感染；或由例如新型隱球菌（Cryptococcus neoformans ）、莢膜組織胞漿菌（Histoplasma capsulatum ）、粗球孢子菌（Coccidioides immitis ）、皮炎芽生菌（Blastomyces dermatitidis ）或白色念珠菌（Candida albicans ）引起的真菌感染。
術語「發炎性疾病」是指特徵在於組織（特別是結締組織）中的高水準發炎或這些組織的變性或與其相關的任何疾病。慢性發炎性疾病是特徵在於持續發炎的醫學病症。（慢性）發炎性疾病的例子包括乳糜瀉、血管炎、狼瘡、慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、大腸激躁症(irritable bowel disease)、動脈粥樣硬化、關節炎、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、克隆氏症(Crohn’s disease)、結腸炎、慢性活動性肝炎、皮炎和乾癬。
術語「代謝性疾病」是指擾亂正常代謝的任何疾病或障礙。例子包括胱胺酸病、糖尿病、血脂異常、甲狀腺機能亢進、甲狀腺機能減退、高脂血症、低脂血症、半乳糖血症、高雪氏症 (Gaucher's Disease)、肥胖症和苯丙酮尿症。
術語「自體免疫性疾病」是指其中身體對其自體組織的某些成分產生免疫原性（即，免疫系統）反應的任何疾病/障礙。換句話說，免疫系統失去了其將體內的一些組織或系統識別為自體的能力並且如同它是外來的一樣靶向和攻擊它。自體免疫性疾病可以分為主要影響一個器官的自體免疫性疾病（例如，溶血性貧血和抗免疫性甲狀腺炎）和自體免疫性疾病過程擴散到許多組織的自體免疫性疾病（例如，全身性紅斑狼瘡）。例如，多發性硬化被認為是由T細胞攻擊包圍腦和脊髓的神經纖維的髓鞘引起的。這導致協調性喪失、虛弱和視力模糊。自體免疫性疾病是本領域已知的，並且包括例如橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、狼瘡、多發性硬化、風濕性關節炎、溶血性貧血、抗免疫甲狀腺炎、全身性紅斑狼瘡、乳糜瀉、克隆氏症、結腸炎、糖尿病、硬皮病、乾癬等。
術語「變性疾病」是指受影響的組織或器官的功能或結構將隨時間日益惡化的任何疾病。例子包括阿茲海默症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症（ALS）、亨汀頓氏舞蹈症、黃斑部變性、多發性硬化症、肌營養不良、尼曼皮克症(Niemann Pick disease)、骨質疏鬆症和類風濕性關節炎。
術語「細胞凋亡相關疾病」是指涉及細胞凋亡改變的任何疾病。例子包括癌症；神經障礙，諸如阿茲海默症、帕金森氏症、亨汀頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症（ALS）和中風；心臟病，諸如缺血再灌注和慢性心臟衰竭；傳染病和自體免疫性疾病。
術語「移植排斥」是指接受者的免疫系統對移植組織或器官的排斥，這可能最終破壞移植的組織或器官。
術語「肺病」（在本文中也稱為「肺部疾病」）通常是指影響受試者的肺的疾病或障礙。在一個實施例中，肺病選自哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺癌（例如，非小細胞肺癌）、囊性纖維化（CF）、間質性肺病（ILD）（諸如特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、超敏性肺炎、結節病和石棉沈滯症）、細菌感染（例如，分枝桿菌感染）、病毒感染（例如，流感病毒感染或呼吸道融合病毒（RSV）感染）、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、肺泡蛋白沈積症（PAP）、急性支氣管炎、閉塞性細支氣管炎和肺動脈高壓。
在另一態樣，本發明係關於一種將抗體或抗體衍生物遞送至受試者的肺的方法，所述方法包括藉由吸入向所述受試者投予有效量的如上定義的氣霧劑，或經由霧化器利用吸入向所述受試者投予有效量的如上定義的液體調配物。
在一個實施例中，所述抗體或抗體衍生物是IgG1抗體或抗體衍生物。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
如本文所用的術語「有效量」特別是指「治療有效量」，所述治療有效量是單獨或與其他劑量一起達到所希望的治療反應或所希望的治療效果而特別地不引起不可接受的副作用的量。在治療特定疾病或特定病症的情況下，所希望的反應特別涉及對病程的抑制。這包括減慢疾病的進程以及特定地中斷或逆轉疾病的進程。疾病或病症的治療中的所希望的反應也可以是延遲所述疾病或所述病症的發作或者預防所述疾病或所述病症的發作。如本文所述氣霧劑或液體調配物的有效量以及因此其中所含的抗體或抗體衍生物的有效量將取決於待治療的病症、疾病的嚴重程度、受試者的個體參數（包括年齡、生理狀況、體型和體重）、治療的持續時間、伴隨療法（如果存在）的類型、具體投予途徑和類似因素。因此，所投予的本文所述的氣霧劑或液體調配物的劑量可以取決於此類參數中的某些。在以初始劑量而受試者的反應不足的情況下，可以使用較高劑量。
在另一態樣，本發明係有關於一種治療或預防受試者的疾病的方法，所述方法包括藉由吸入向所述受試者投予有效量的如上定義的氣霧劑，或經由霧化器利用吸入向所述受試者投予有效量的如上定義的液體調配物。
在一個實施例中，所述疾病是肺病。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
在另一態樣，本發明涉及一種霧化器，其包括如上定義的液體調配物。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
在另一態樣，本發明係關於一種套組，其包括 (i)   容器，所述容器包含如上定義的液體調配物或藉由凍乾液體調配物所獲得的粉末，和 (ii)  霧化器。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
如本文所用的術語「成套套組（簡寫：套組）」是指一種製品，其包括一個或多個容器、霧化器（例如，網式霧化器）和視情況存在之資料載體。所述一個或多個容器填充有如上定義的液體調配物和/或藉由凍乾液體調配物所獲得的粉末。套組中可以包括另外的容器，所述另外的容器含有例如稀釋劑（例如，水性介質）、緩衝劑和如本文定義的其他試劑。所述資料載體可以是非電子資料載體，例如圖形資料載體，諸如資訊傳單、資訊頁、條碼或訪問碼；或電子資料載體，諸如光碟（CD）、數位多功能光碟（DVD）、微晶片或另一基於半導體的電子資料載體。存取碼可以容許訪問資料庫，例如網際網路資料庫、集中式資料庫或去中心化資料庫。所述資料載體可以包括在如本文所述的方法和用途中使用套組的說明書。
在另一態樣，本發明係關於如上定義的液體調配物用於經由霧化器利用霧化來製備氣霧劑的用途。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
在另一態樣，本發明係關於選自乙酸鹽、組胺酸及其組合的緩衝劑的用途，其用於經由霧化器將包含抗體或抗體衍生物的液體調配物加以霧化後來增加所述抗體或抗體衍生物的穩定性，其中在霧化前所述緩衝劑係包含在所述液體調配物中。
在一個實施例中，所述抗體或抗體衍生物是IgG1抗體或抗體衍生物。
在一個實施例中，所述霧化器是網式霧化器。
在一個實施例中，術語「增加穩定性」是指防止或減少抗體或抗體衍生物的聚集程度。
在一個實施例中，所述液體調配物具有等於或低於約5.5的pH。
在一個實施例中，所述抗體是單株抗體。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含檸檬酸鹽。
在一個實施例中，所述液體調配物具有在從約3.5至約5.5的範圍內的pH。
在一個實施例中，所述緩衝劑是乙酸鹽，並且所述液體調配物具有低於約5.0或低於約4.5的pH。在一個實施例中，所述緩衝劑是乙酸鹽，並且所述液體調配物具有在約3.5與低於約4.5之間或在約3.7與約4.3之間或在約3.8與約4.2之間或在約3.9與約4.1之間的範圍內的pH。在一個實施例中，所述液體調配物具有約4.0的pH。
在一個實施例中，所述液體調配物進一步包含界面活性劑。在一個實施例中，所述界面活性劑選自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、烷基酚聚氧乙烯和十二烷基硫酸鈉。
在一個實施例中，在所述液體調配物中所述界面活性劑的濃度等於或低於約0.1%（w/v）或等於或低於約0.05%（w/v）。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含任何界面活性劑。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含NaCl。
在一個實施例中，所述液體調配物不包含任何非緩衝鹽。
現在通過參考以下實例來進一步描述本發明，所述實例旨在說明而不是限制本發明的範圍。實例
實例 1 ：材料和方法
在實例中使用的免疫球蛋白如下表1所示。
表1：免疫球蛋白。
名稱 同種型 pI MW（kDa）
mAb1 IgG1 7.6-8.5 145
mAb2 IgG1 8.2-9.1 143
mAb3 IgG1 7.0-10.0 145
mAb4 IgG1 7.1-8.1 147
mAbX IgG4 ＜ 7.0 147
動態光散射（ DLS ）
用DynaPro NanoStar（Wyatt Technology）儀器使用663 nm雷射波長進行DLS量測。將每個樣品引入一次性比色皿（Uvette，Eppendorf）中，並且通過10次7秒採集進行量測。用Dynamics 7.1.9軟體（Wyatt Technology）分析資料，以確定在次微米範圍內的細微性分佈。
結果顯示為Z-平均值、聚合度分佈性指數（PDI）、單體半徑、單體pic的聚合度分佈性百分比、單體的強度百分比和質量百分比。
聚合度分佈性在PDI小於0.1時被認為是低的，並且在樣品是多峰的時被認為是高的。
當單體的聚合度分佈性百分比小於15%時，均勻性水準被認為是高的。當均勻性水準低（聚合度分佈性百分比大於30%）時，可以認為顆粒群含有顯著不同的尺寸或者是多分散的(polydisperse)。
聚集在單體的質量百分比大於99.8%時被認為是低的，並且在它小於99.6%時被認為是高的。聚集在單體的強度百分比大於90.0%時被認為是低的並且在它小於80.0%時被認為是高的。
流動池顯微鏡檢查（ FCM ）
用Flowcell FC200-IPAC（Occhio）儀器進行流動池顯微鏡檢查量測。每次分析都是將200 μL樣品引入一次性錐形體中進行的。用Callisto軟體（Occhio）分析資料以確定在次可見光範圍內的細微性分佈。
結果顯示為 ＞ 2 μm、＞ 10 μm和 ＞ 25 μm的顆粒的濃度（顆粒/mL）。
在 ＞ 2 μm的顆粒少於2000個/mL、＞ 10 μm的顆粒少於200個/mL並且 ＞ 25 μm的顆粒少於20個/mL時，聚集被認為是低的。在 ＞ 2 μm的顆粒多於10000個/mL、＞ 10 μm的顆粒多於500個/mL並且 ＞ 25 μm的顆粒多於100個/mL時，聚集被認為是高的。
尺寸排阻層析（ SEC ）
用超高效液相層析鏈Agilent 1200進行SEC量測。結果顯示為高分子量（HMW）的百分比。
對於mAb1：在24ºC下以0.3 mL/min的移動相流速進行量測，所述移動相由磷酸鹽緩衝劑0.1M、NaClO4 0.3M（pH 6.2）和乙腈構成。將樣品儲存在小瓶中，並且將10 μL注入由保護管柱Prosec 300S 50 x 7,5 mm（Agilent）和兩個柱Prosec 300S 300 x 7.5 mm（Agilent）構成的一系列管柱中。在280 nm下進行檢測。用Empower軟體處理結果。
對於mAb3：用超高效液相層析鏈Agilent 1200進行SEC量測。在30ºC下以0.3 mL/min的移動相流速進行量測，所述移動相由50 mM磷酸鈉、300 mM高氯酸鈉（pH 7）構成。將樣品儲存在小瓶中，並且將1 μL注入Aquity UPLC BEH200 SEC 200Å，1.7 μm，4.6 mm X 300 mm管柱（Waters）中。在280 nm下進行檢測。用Empower軟體處理結果。
目視檢查
對放置在玻璃小瓶中的樣品進行目視檢查，並且用MLC-150冷光源（Motic）在黑色背景下照射。
實例 2：緩衝劑和pH對IgG1穩定性的影響
此實例顯示，與檸檬酸鹽緩衝劑相比，在酸性pH下的乙酸鹽和組胺酸緩衝劑促進在霧化後IgG1抗體抵抗霧化聚集的穩定性。
將不同pH的不含PS80的配製在不同緩衝劑中的兩種IgG1免疫球蛋白（mAb1和mAb3）霧化，並且在霧化後表徵其穩定性。使用六種不同的緩衝劑/pH體系：乙酸鹽pH 4.0、乙酸鹽pH 5.5、組胺酸pH 5.5、組胺酸pH 7.0、檸檬酸鹽pH 5.5和檸檬酸鹽pH 6.5以10 mg/mL的濃度配製mAb1和mAb3。每種體系的緩衝劑濃度是10 mM。用Solo（Aerogen）振動網式霧化器對2 mL配製在不同緩衝劑中的IgG1進行霧化。使用動態光散射（DLS）、流動池顯微鏡檢查（FCM）、SEC和目視檢查量測聚集程度。結果總結在圖1A至C（mAb1）和圖1D至F（mAb3）中。
目視檢查表明在mAb1的檸檬酸鹽調配物中存在可見顆粒。DLS結果顯示，在乙酸鹽和組胺酸緩衝劑中（特別是在酸性pH下），聚集成亞微米顆粒的程度低，而檸檬酸鹽調配物不適合在不經過濾的情況下進行分析（很可能是由於樣品中的高顆粒含量）。FCM結果證實了在檸檬酸鹽緩衝劑中的高聚集。
實例 3：聚山梨醇酯80（PS80）對IgG1穩定性的影響
此實例顯示，高量的PS80（1000 ppm）有助於在將在檸檬酸鹽緩衝劑中的IgG1的霧化後限制聚集，但不完全，因為mAb1的次微米顆粒超出了通過DLS的定量水準。
在不同的pH下並且在聚山梨醇酯80（PS80）的存在下將兩種免疫球蛋白（mAb1和mAb3）配製在不同的緩衝劑中。使用乙酸鹽、組胺酸和檸檬酸鹽緩衝劑，並且使用PS80作為界面活性劑。使用六種不同的緩衝劑/pH體系：乙酸鹽pH 4.0、乙酸鹽pH 5.5、組胺酸pH 5.5、組胺酸pH 7.0、檸檬酸鹽pH 5.5和檸檬酸鹽pH 6.5以10 mg/mL的濃度製備這兩種IgG。使用10 mM的緩衝劑濃度。添加PS80以獲得在調配物中1000 ppm的濃度。用Solo（Aerogen）振動網式霧化器對2 mL配製在不同緩衝劑中的IgG1進行霧化。使用動態光散射（DLS）、流動池顯微鏡檢查（FCM）、SEC和目視檢查量測聚集程度。結果總結在圖2A至C（mAb1）和圖2D至F（mAb3）中。
目視檢查表明具有PS80的所有調配物中都不存在可見顆粒。DLS結果顯示，檸檬酸鹽調配物不適合不經過濾的分析，很可能是由於樣品中的高顆粒含量/大顆粒。與在實例2中測試的無PS80的相同調配物相比，FCM結果證明了較低的聚集水準。
實例 4 ： 用兩種不同的網式振動霧化器進行霧化
在此實例中，用兩種不同的振動網式霧化器（即，Solo霧化器（參見前面的實例）和來自PARI的eFlow霧化器）說明乙酸鹽緩衝劑和組胺酸緩衝劑的穩定化特性。還用eFlow系統觀察在乙酸鹽緩衝劑和組胺酸緩衝劑（與檸檬酸鹽緩衝劑相比）中對IgG1抗體的穩定化作用。
使用乙酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑和檸檬酸鹽緩衝劑。使用六種不同的緩衝劑/pH體系：乙酸鹽pH 4.0、乙酸鹽pH 5.5、組胺酸pH 5.5、組胺酸pH 7.0、檸檬酸鹽pH 5.5和檸檬酸鹽pH 6.5以10 mg/mL的濃度製備這兩種IgG1。用定制的eFlow（PARI）振動網式霧化器將霧化應力施加於2 mL調配在不同緩衝劑中的IgG1。使用動態光散射（DLS）、流動池顯微鏡檢查（FCM）、SEC和目視檢查量測聚集程度。結果總結在圖3A至C（mAb1）中。
實例 5 ： 在乙酸鹽緩衝劑pH 5.5中不同IgG同種型（IgG1和IgG4）的穩定性
此實例說明了在酸性pH下的乙酸鹽緩衝劑對某些IgG1抗體的穩定化作用。這些緩衝劑的穩定化特性在IgG4抗體的情況下不太明顯。
將霧化應力施加於以10 mg/mL的濃度在相同調配物（乙酸鹽緩衝劑，pH為5.5）中的四種IgG1（mAb1、mAb2、mAb3和mAb4）和一種IgG4（mAbX）。用Solo（Aerogen）振動網式霧化器對2 mL施加霧化。使用動態光散射（DLS）、流動池顯微鏡檢查（FCM）、SEC和目視檢查量測聚集程度。結果總結在圖4A至C中。
目視檢查表明在IgG4 X樣品中存在可見顆粒。DLS結果顯示，IgG4 X樣品不適合不經過濾的分析，很可能是由於樣品中的顆粒。FCM計數證實了在IgG4 X樣品中的高聚集和在四種IgG1樣品中的低聚集。
實例 6 ： 組胺酸的穩定化作用
此實例說明了在含有另外的賦形劑（多元醇和非離子界面活性劑）的調配物中組胺酸緩衝劑的穩定化特性，從而允許藥物產品的製造和在用於霧化之前的長期儲存。
將IgG1抗體（mAb1）以20 g/L配製在具有非離子界面活性劑和多元醇作為另外的賦形劑的20 mM組胺酸緩衝劑（pH 6.0）（為藥物產品溶液提供長期儲存穩定性的組合）中。用Solo（Aerogen）振動網式霧化器將霧化應力施加於2 mL mAb1調配物。通過雷射繞射量測來確定氣霧劑液滴尺寸。在霧化後獲得的VMD是4.4 μm，並且大多數液滴具有低於5 μm的直徑。約30%的液滴具有在0.5 μm至3 μm的範圍內的直徑。通過動態光散射（DLS）、流動池顯微鏡檢查（FCM）、SEC和目視檢查表徵聚集程度。進行另外的分析方法。調配物可以在2ºC-8ºC下儲存24個月。結果總結在圖5A和5B中。
實例 7：PS80濃度對在檸檬酸鹽緩衝劑中的IgG1的影響
評估PS80濃度對在檸檬酸鹽中霧化的IgG1的穩定性的影響。在這態樣，將霧化應力施加於配製在具有不同濃度的PS80的檸檬酸鹽pH 5.5中的兩種不同IgG1（mAb 1和mAb 3）。使用0、200和1000 ppm的PS80。以在檸檬酸鹽緩衝劑中10 mg/mL的濃度製備兩種IgG1，並且以目標濃度添加PS80。用振動網式霧化器將霧化應力施加於2 mL配製在具有不同PS80濃度的檸檬酸鹽中的IgG1。使用動態光散射（DLS）、流動顯微鏡檢查（FCM；圖6）量測聚集程度。圖 6 顯示， 在檸檬酸鹽緩衝劑中的IgG1在0 ppm PS80的情況下呈現出高的聚集水準。需要高濃度（1000 ppm）的PS80來穩定在檸檬酸鹽中的IgG1。DLS結果顯示，檸檬酸鹽調配物不適合不經過濾的分析，很可能是由於樣品中的顆粒。FCM結果揭示了在0 ppm PS80的情況下高的顆粒濃度。當PS80的濃度增加時，顆粒數量/mL減少。200 ppm PS80不足以穩定mAb 1。DLS結果顯示，檸檬酸鹽調配物不適合不經過濾的分析，很可能是由於在大多數情況下（n=5/6）在0 ppm PS80下樣品中的顆粒。在200 ppm PS80下，觀察到聚集。在1000 ppm PS80下，聚集是低的。FCM結果揭示了在0 ppm PS80的情況下高的顆粒濃度。以200和1000 ppm添加PS80降低了顆粒的濃度。
實例 8：PS80濃度對在組胺酸緩衝劑中的IgG1的影響
評估PS80濃度對在組胺酸中霧化的IgG1的穩定性的影響。在這態樣，將霧化應力施加於配製在具有不同濃度的PS80的組胺酸pH 5.5中的一種IgG1（mAb 1）。使用0、50、200和1000 ppm的PS80。以在組胺酸緩衝劑中10 mg/mL的濃度製備IgG1，並且以目標濃度添加PS80。用振動網式霧化器將霧化應力施加於2 mL配製在具有不同PS80濃度的組胺酸中的IgG1。使用動態光散射（DLS）和流動顯微鏡檢查（FCM；圖7）量測聚集程度。圖 7 顯示， 在組胺酸緩衝劑中的IgG1在0 ppm PS80的情況下呈現出中等的聚集水準。低濃度的PS80（50 ppm）似乎足以穩定在組胺酸中的IgG1。DLS結果顯示出在0 ppm PS80下中等的聚集。在50、200和100 ppm的PS80下，聚集水準是低的並且在不同濃度下相似。FCM結果揭示了在0 ppm PS80的情況下中等的顆粒濃度。以50、200和1000 ppm添加PS80允許以可比較的方式降低顆粒濃度。
無
圖 1示出了通過動態光散射（DLS；A和D）、SEC（B和E）、流動池顯微鏡檢查（FCM；C和F）和目視檢查（B和E）分析在霧化後在用於肺部遞送的含有不同緩衝系統的調配物中兩種抗體（mAb1和mAb3）的穩定性的結果。
圖 2 示出了通過DLS（A和D）、SEC（B和E）、FCM（C和F）和目視檢查（B和E）分析在霧化後在用於肺部遞送的含有PS80的調配物中兩種抗體（mAb1和mAb3）的穩定性的結果。
圖 3 示出了通過DLS（A）、SEC（B）、FCM（C）和目視檢查（B）分析在用兩種不同的網式霧化器霧化後在用於肺部遞送的調配物中抗體（mAb1）的穩定性的結果。
圖 4 示出了通過DLS（A）、SEC（B）、FCM（C）和目視檢查（B）分析在霧化後在用於肺部遞送的調配物中不同同種型的抗體（IgG1和IgG4）的穩定性的結果。
圖 5 示出了通過DLS和FCM（A）、SEC和目視檢查（B）以及通過另外的分析方法（B）分析在霧化後在肺部遞送的調配物中抗體（mAb1）的穩定性的結果。
圖 6 示出了通過DLS和FCM分析在霧化後在用於肺部遞送的含有在檸檬酸鹽緩衝劑中不同濃度的PS80的調配物中兩種抗體（mAb1和mAb3）的穩定性的結果。圖6A示出了mAb1的結果，並且圖6B示出了mAb3的結果。
圖 7 示出了通過DLS和FCM分析在霧化後在用於肺部遞送的含有在組胺酸緩衝劑中不同濃度的PS80的調配物中抗體（mAb1）的穩定性的結果。

Claims (18)

  1. 一種氣霧劑，其包含液滴，所述液滴包含液體調配物， 其中所述液體調配物包含 (i)        抗體或抗體衍生物， (ii)      緩衝劑，所述緩衝劑選自乙酸鹽、組胺酸及其組合，和 (iii)     水性介質；並且 其中所述液體調配物具有等於或低於約5.5的pH。
  2. 如請求項1所述的氣霧劑，其中所述液體調配物不包含檸檬酸鹽。
  3. 如請求項1或2所述的氣霧劑，其中所述緩衝劑是乙酸鹽，並且所述液體調配物具有低於約5.0或低於約4.5的pH。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的氣霧劑，其中所述液體調配物進一步包含界面活性劑。
  5. 如請求項4所述的氣霧劑，其中在所述液體調配物中所述界面活性劑的濃度等於或低於約0.1%（w/v）或等於或低於約0.05%（w/v）。
  6. 如請求項4或5所述的氣霧劑，其中所述界面活性劑選自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、烷基酚聚氧乙烯和十二烷基硫酸鈉。
  7. 如請求項1至3中任一項所述的氣霧劑，其中所述液體調配物不包含任何界面活性劑。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的氣霧劑，其中所述抗體或抗體衍生物是IgG1抗體或抗體衍生物。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的氣霧劑，其中所述液滴具有在從約0.5 μm至約5 μm、從約0.5 μm至約4.5 μm、從約0.5 μm至約4 μm、從約0.5 μm至約3.5 μm或從約0.5 μm至約3 μm的範圍內的平均直徑。
  10. 一種製備包含液滴的氣霧劑的方法，所述液滴包含液體調配物，所述方法包括以下步驟： (i)    提供如請求項1至8中任一項所定義的液體調配物， (ii)   借助霧化器將步驟 (i) 中提供的液體調配物霧化，從而製備所述氣霧劑。
  11. 如請求項10所述的方法，其中任選地，所述方法在步驟 (i) 與 (ii) 之間進一步包括以下步驟： (ia)   將步驟 (i) 中提供的液體調配物凍幹，從而提供凍乾粉末，以及 (ib)  藉由添加適量的水性介質，來重構步驟 (ia) 中所提供的凍乾粉末。
  12. 一種氣霧劑，其包含液滴，所述液滴包含液體調配物，其中所述氣霧劑係由如請求項10或11所述的方法所獲得。
  13. 如請求項1至9和12中任一項所述的氣霧劑或如請求項1至8中任一項所定義的液體調配物，其用於遞送抗體或抗體衍生物至受試者的肺的方法中，其中所述氣霧劑係藉由吸入來投予所述受試者，或者所述液體調配物係經由霧化器利用吸入來投予所述受試者。
  14. 如請求項1至9和12中任一項所述的氣霧劑或如請求項1至8中任一項所定義的液體調配物，其用於治療或預防受試者的疾病的方法中，其中所述氣霧劑係藉由吸入來投予所述受試者，或者所述液體調配物係經由霧化器利用吸入來投予所述受試者。
  15. 一種霧化器，其包含如請求項1至8中任一項所定義的液體調配物。
  16. 一種套組，其包括： (i)    容器，所述容器包含如請求項1至8中任一項所定義的液體調配物或是將所述液體調配物經由凍乾所獲得的粉末，和 (ii)   霧化器。
  17. 一種將請求項1至8中任一項所定義的液體調配物用於藉由霧化器利用霧化來製備氣霧劑的用途。
  18. 一種選自乙酸鹽、組胺酸及其組合的緩衝劑的用途，其用於藉由霧化器將包含抗體或抗體衍生物的液體調配物加以霧化後來增加所述抗體或抗體衍生物的穩定性，其中在霧化前所述緩衝劑係包含在所述液體調配物中。
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