JP2023512286A - 抗体の肺送達 - Google Patents

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Abstract

本発明は、抗体または抗体誘導体の肺送達に関する。【選択図】図１Ａ

Description

本発明は、抗体または抗体誘導体の肺送達に関する。
治療抗体の高度に特異的な抗原のターゲティングは、様々な疾患の非常に有効な処置を提供することができるため、その注目度は年々劇的に高まっている。
モノクローナル抗体のような抗体の肺送達は、非経口送達の魅力的で非侵襲的な代替法となり得る。肺投与経路は、肺および非肺疾患を処置するための種々の薬物およびバイオ医薬品の局所的および全身的な送達に有効であることが証明されている。
しかしながら、抗体のようなタンパク質の肺への投与は、例えば、凝集ならびに潜在的に生物学的／治療的活性の損失および／または安全性の問題をもたらす、強い分子間／粒子間相互作用および物理化学的分解を克服するための抗体の適切な製剤が必要となるなどの多くの課題を伴う。例えば、タンパク質は、エアロゾル化に伴うせん断応力および／または温度上昇に対して敏感である可能性があり、かつ／またはエアロゾル中の気液界面において低下した安定性を示すことがあり得る。
したがって、本発明の目的は、抗体の肺送達に適し、エアロゾル化／噴霧時に抗体の安定性および活性を維持するのに役立つ製剤系を同定することであった。
一態様において、本発明は、液体製剤を含む液滴を含むエアロゾルであって、液体製剤は、
（ｉ）抗体または抗体誘導体、
（ｉｉ）酢酸塩、ヒスチジンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤、ならびに
（ｉｉｉ）水性媒体
を含み、
液体製剤は、約５．５またはそれ未満のｐＨを有する、エアロゾルに関する。
一実施形態では、抗体または抗体誘導体は、ＩｇＧ１抗体または抗体誘導体である。
一実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。
一実施形態では、液体製剤は、クエン酸塩を含まない。
一実施形態では、液体製剤は、約３．５から約５．５までの範囲のｐＨを有する。
一実施形態では、緩衝剤は酢酸塩であり、液体製剤は、約５．０未満、または約４．５未満のｐＨを有する。一実施形態では、緩衝剤は酢酸塩であり、液体製剤は、約３．５から約４．５未満までの間、または約３．７から約４．３までの間、または約３．８から約４．２までの間、または約３．９から約４．１までの間の範囲にあるｐＨを有する。一実施形態では、液体製剤は、約４．０のｐＨを有する。
一実施形態では、液体製剤は、界面活性剤をさらに含む。一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、アルキルフェノールポリオキシエチレンおよびドデシル硫酸ナトリウムからなる群から選択される。
一実施形態では、液体製剤中の界面活性剤の濃度は、約０．１％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、または約０．０５％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満である。
一実施形態では、液体製剤は、なんら界面活性剤を含まない。
一実施形態では、液体製剤は、ＮａＣｌを含まない。
一実施形態では、液体製剤は、なんら非緩衝性塩を含まない。
一実施形態では、液滴は、約０．５μｍから約５μｍまで、約０．５μｍから約４．５μｍまで、約０．５μｍから約４μｍまで、約０．５μｍから約３．５μｍまで、または約０．５μｍから約３μｍまでの範囲の平均直径を有する。
一実施形態では、液滴は、５μｍ未満の平均直径を有する。一実施形態では、液滴は、４．５μｍ未満の平均直径を有する。一実施形態では、液滴は、４．０μｍ未満の平均直径を有する。一実施形態では、液滴は、３．５μｍ未満の平均直径を有する。一実施形態では、液滴は、３．０μｍ未満の平均直径を有する。
別の態様では、本発明は、液体製剤を含む液滴を含むエアロゾルを調製する方法に関し、該方法は、以下のステップ：
（ｉ）上記定義されたような液体製剤を提供するステップ、
（ｉｉ）工程（ｉ）で提供された液体製剤をネブライザーによって噴霧し、それによってエアロゾルを調製するステップ
を含む。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
一実施形態において、本方法は、ステップ（ｉ）と（ｉｉ）との間に、以下のステップ：
（ｉａ）ステップ（ｉ）で提供された液体製剤を凍結乾燥させ、それによって凍結乾燥粉末を提供するステップ、および
（ｉｂ）ステップ（ｉａ）で提供された凍結乾燥粉末に適切な量の水性媒体を添加することによって、ステップ（ｉ）で提供された液体製剤を再構成するステップ
をさらに含む。
別の態様において、本発明は、液体製剤を含む液滴を含むエアロゾルに関し、エアロゾルは、上記定義されたような方法によって入手可能である。一実施形態では、液滴は、約０．５μｍから約５μｍまで、または約０．５μｍから約３μｍまでの範囲の平均直径を有する。
別の態様では、本発明は、抗体または抗体誘導体を対象の肺に送達する方法において使用するための、上記定義された液体製剤または上記定義されたエアロゾルに関し、エアロゾルは吸入により対象に投与され、液体製剤はネブライザーを介して吸入により対象に投与される。
一実施形態では、抗体または抗体誘導体は、ＩｇＧ１抗体または抗体誘導体である。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
別の態様では、本発明は、対象における疾患を処置または予防する方法において使用するための上記定義される液体製剤に関し、エアロゾルは吸入により対象に投与されるか、または液体製剤がネブライザーを介して吸入により対象に投与される。
一実施形態では、疾患は、肺疾患である。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
別の態様では、本発明は、対象の肺に抗体または抗体誘導体を送達する方法に関し、該方法は、上記定義されたエアロゾルの有効量を吸入により対象に投与すること、または上記定義された液体製剤の有効量を、ネブライザーを介して吸入により対象に投与することを含む。
一実施形態では、抗体または抗体誘導体は、ＩｇＧ１抗体または抗体誘導体である。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
別の態様では、本発明は、対象における疾患を処置または予防する方法に関し、上記方法は、上記定義されるエアロゾルの有効量を吸入により対象に投与すること、または上記定義される液体製剤の有効量を、ネブライザーを介して吸入により対象に投与することを含む。
一実施形態では、疾患は、肺疾患である。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
一実施形態において、上記で言及される肺疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺癌、嚢胞性線維症（ＣＦ）、特発性肺線維症などの間質性肺疾患（ＩＬＤ）、過敏性肺炎、サルコイドーシスおよび石綿肺症、細菌感染症、ウイルス感染症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺胞タンパク症（ＰＡＰ）、急性気管支炎、閉塞性細気管支炎および肺高血圧症からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、上記定義された液体製剤を含むネブライザーに関する。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
別の態様では、本発明は、
（ｉ）上記定義された液体製剤または該液体製剤の凍結乾燥により得られる粉末を含む容器、および
（ｉｉ）ネブライザー
を含むキットに関する。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
別の態様では、本発明は、ネブライザーによる噴霧によってエアロゾルを調製するための、上記定義された液体製剤の使用に関する。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
別の態様では、本発明は、抗体または抗体誘導体を含む液体製剤のネブライザーによる噴霧時に抗体または抗体誘導体の安定性を高めるための、酢酸塩、ヒスチジンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤の使用に関し、緩衝剤は、噴霧前に液体製剤に含まれる。
一実施形態では、抗体または抗体誘導体は、ＩｇＧ１抗体または抗体誘導体である。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
一実施形態では、液体製剤は、約５．５またはそれ未満のｐＨを有する。
一実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。
一実施形態では、液体製剤は、クエン酸塩を含まない。
一実施形態では、液体製剤は、約３．５から約５．５までの範囲のｐＨを有する。
一実施形態では、緩衝剤は酢酸塩であり、液体製剤は、約５．０未満、または約４．５未満のｐＨを有する。一実施形態では、緩衝剤は酢酸塩であり、液体製剤は、約３．５から約４．５未満までの間、または約３．７から約４．３までの間、または約３．８から約４．２までの間、または約３．９から約４．１までの間の範囲にあるｐＨを有する。一実施形態では、液体製剤は、約４．０のｐＨを有する。
一実施形態では、液体製剤は、界面活性剤をさらに含む。一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、アルキルフェノールポリオキシエチレンおよびドデシル硫酸ナトリウムからなる群から選択される。
一実施形態では、液体製剤中の界面活性剤の濃度は、約０．１％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、または約０．０５％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満である。
一実施形態では、液体製剤は、なんら界面活性剤を含まない。
一実施形態では、液体製剤は、ＮａＣｌを含まない。
一実施形態では、液体製剤は、なんら非緩衝性塩を含まない。
動的光散乱（ＤＬＳ；ＡおよびＤ）、ＳＥＣ（ＢおよびＥ）、フローセル顕微鏡検査（ＦＣＭ；ＣおよびＦ）および目視検査（ＢおよびＥ）による、噴霧時の肺送達のための異なる緩衝系を含む製剤中の２つの抗体（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）の安定性の分析結果を示す図である。 動的光散乱（ＤＬＳ；ＡおよびＤ）、ＳＥＣ（ＢおよびＥ）、フローセル顕微鏡検査（ＦＣＭ；ＣおよびＦ）および目視検査（ＢおよびＥ）による、噴霧時の肺送達のための異なる緩衝系を含む製剤中の２つの抗体（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）の安定性の分析結果を示す図である。 動的光散乱（ＤＬＳ；ＡおよびＤ）、ＳＥＣ（ＢおよびＥ）、フローセル顕微鏡検査（ＦＣＭ；ＣおよびＦ）および目視検査（ＢおよびＥ）による、噴霧時の肺送達のための異なる緩衝系を含む製剤中の２つの抗体（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）の安定性の分析結果を示す図である。 動的光散乱（ＤＬＳ；ＡおよびＤ）、ＳＥＣ（ＢおよびＥ）、フローセル顕微鏡検査（ＦＣＭ；ＣおよびＦ）および目視検査（ＢおよびＥ）による、噴霧時の肺送達のための異なる緩衝系を含む製剤中の２つの抗体（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）の安定性の分析結果を示す図である。 動的光散乱（ＤＬＳ；ＡおよびＤ）、ＳＥＣ（ＢおよびＥ）、フローセル顕微鏡検査（ＦＣＭ；ＣおよびＦ）および目視検査（ＢおよびＥ）による、噴霧時の肺送達のための異なる緩衝系を含む製剤中の２つの抗体（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）の安定性の分析結果を示す図である。 動的光散乱（ＤＬＳ；ＡおよびＤ）、ＳＥＣ（ＢおよびＥ）、フローセル顕微鏡検査（ＦＣＭ；ＣおよびＦ）および目視検査（ＢおよびＥ）による、噴霧時の肺送達のための異なる緩衝系を含む製剤中の２つの抗体（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）の安定性の分析結果を示す図である。 ＤＬＳ（ＡおよびＤ）、ＳＥＣ（ＢおよびＥ）、ＦＣＭ（ＣおよびＦ）および目視検査（ＢおよびＥ）による、肺送達用のＰＳ８０を含む製剤中の２つの抗体（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）の噴霧時の安定性の分析結果である。 ＤＬＳ（ＡおよびＤ）、ＳＥＣ（ＢおよびＥ）、ＦＣＭ（ＣおよびＦ）および目視検査（ＢおよびＥ）による、肺送達用のＰＳ８０を含む製剤中の２つの抗体（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）の噴霧時の安定性の分析結果である。 ＤＬＳ（ＡおよびＤ）、ＳＥＣ（ＢおよびＥ）、ＦＣＭ（ＣおよびＦ）および目視検査（ＢおよびＥ）による、肺送達用のＰＳ８０を含む製剤中の２つの抗体（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）の噴霧時の安定性の分析結果である。 ＤＬＳ（ＡおよびＤ）、ＳＥＣ（ＢおよびＥ）、ＦＣＭ（ＣおよびＦ）および目視検査（ＢおよびＥ）による、肺送達用のＰＳ８０を含む製剤中の２つの抗体（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）の噴霧時の安定性の分析結果である。 ＤＬＳ（ＡおよびＤ）、ＳＥＣ（ＢおよびＥ）、ＦＣＭ（ＣおよびＦ）および目視検査（ＢおよびＥ）による、肺送達用のＰＳ８０を含む製剤中の２つの抗体（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）の噴霧時の安定性の分析結果である。 ＤＬＳ（ＡおよびＤ）、ＳＥＣ（ＢおよびＥ）、ＦＣＭ（ＣおよびＦ）および目視検査（ＢおよびＥ）による、肺送達用のＰＳ８０を含む製剤中の２つの抗体（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）の噴霧時の安定性の分析結果である。 ＤＬＳ（Ａ）、ＳＥＣ（Ｂ）、ＦＣＭ（Ｃ）および目視検査（Ｂ）による、２つの異なるメッシュネブライザーを用いた噴霧時の肺送達用製剤中の抗体（ｍＡｂ１）の安定性の分析結果である。 ＤＬＳ（Ａ）、ＳＥＣ（Ｂ）、ＦＣＭ（Ｃ）および目視検査（Ｂ）による、２つの異なるメッシュネブライザーを用いた噴霧時の肺送達用製剤中の抗体（ｍＡｂ１）の安定性の分析結果である。 ＤＬＳ（Ａ）、ＳＥＣ（Ｂ）、ＦＣＭ（Ｃ）および目視検査（Ｂ）による、２つの異なるメッシュネブライザーを用いた噴霧時の肺送達用製剤中の抗体（ｍＡｂ１）の安定性の分析結果である。 ＤＬＳ（Ａ）、ＳＥＣ（Ｂ）、ＦＣＭ（Ｃ）および目視検査（Ｂ）による、肺送達用製剤中の異なるアイソタイプ（ＩｇＧ１およびＩｇＧ４）の抗体の噴霧時の安定性の分析結果を示す図である。 ＤＬＳ（Ａ）、ＳＥＣ（Ｂ）、ＦＣＭ（Ｃ）および目視検査（Ｂ）による、肺送達用製剤中の異なるアイソタイプ（ＩｇＧ１およびＩｇＧ４）の抗体の噴霧時の安定性の分析結果を示す図である。 ＤＬＳ（Ａ）、ＳＥＣ（Ｂ）、ＦＣＭ（Ｃ）および目視検査（Ｂ）による、肺送達用製剤中の異なるアイソタイプ（ＩｇＧ１およびＩｇＧ４）の抗体の噴霧時の安定性の分析結果を示す図である。 ＤＬＳおよびＦＣＭ（Ａ）、ＳＥＣおよび目視検査（Ｂ）ならびに追加の分析方法（Ｂ）による、肺送達用製剤中の抗体（ｍＡｂ１）の噴霧時の安定性の分析結果を示す図である。 ＤＬＳおよびＦＣＭ（Ａ）、ＳＥＣおよび目視検査（Ｂ）ならびに追加の分析方法（Ｂ）による、肺送達用製剤中の抗体（ｍＡｂ１）の噴霧時の安定性の分析結果を示す図である。 ＤＬＳおよびＦＣＭによる、クエン酸塩緩衝液中に異なる濃度のＰＳ８０を含む製剤中の２つの抗体（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）の噴霧時の安定性の分析結果を示す図である。図６Ａは、ｍＡｂ１の結果を示す。 図６Ａ－１の続き。 図６Ａ－２の続き。 図６Ａ－３の続き。 ＤＬＳおよびＦＣＭによる、クエン酸塩緩衝液中に異なる濃度のＰＳ８０を含む製剤中の２つの抗体（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）の噴霧時の安定性の分析結果を示す図である。図６Ｂは、ｍＡｂ３の結果を示す。 図６Ｂ－１の続き。 図６Ｂ－２の続き。 図６Ｂ－３の続き。 ＤＬＳおよびＦＣＭによる、噴霧時の肺送達のためのヒスチジン緩衝液中の異なる濃度のＰＳ８０を含む製剤中の抗体（ｍＡｂ１）の安定性の分析結果を示す図である。 図７－１の続き。 図７－２の続き。 図７－３の続き。
発明の詳細な説明
本発明を以下に詳細に説明する前に、本明細書に記載された特定の方法論、プロトコルおよび試薬は、変化し得るものであり、本発明はこれらに限定されないことを理解すべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解すべきである。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。好ましくは、本明細書で使用される用語は、「Ａ ｍｕｌｔｉｌｉｎｇｕａｌ ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｅｒｍｓ： （ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ），Ｌｅｕｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｈ．Ｇ．Ｗ，Ｎａｇｅｌ，Ｂ．およびＫoｌｂｌ，Ｈ．編（１９９５），Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，ＣＨ－４０１０ Ｂａｓｅｌ，スイス）において記載されたように定義される。
本明細書の本文中では、いくつかの文献を引用する。本明細書で引用された各文献（全ての特許、特許出願、科学出版物、製造者の仕様書、説明書等を含む）は、上記または下記にかかわらず、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなる内容も、本発明が先行発明によるこのような開示に先行する権利を持たないことを認めるものと解釈されないものとする。
以下では、本発明の要素について説明する。これらの要素は、特定の実施形態と共に記載されているが、追加の実施形態を作成するために、任意の方法および任意の数で組み合わせることができることを理解するべきである。様々に記載された実施例および好ましい／特定の実施形態は、本発明を明示的に記載された実施形態のみに限定するように解釈されるべきではない。この記載は、明示的に記載された実施形態と、任意の数の開示および／または好ましい要素とを組み合わせた実施形態を支持し、包含するものと理解されるべきである。さらに、本願に記載された全ての要素の任意の順列および組み合わせは、文脈において特に示されない限り、本願の記載によって開示されたとみなされるものとする。
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、文脈において特に必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を含むことを意味し、他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を除外することを意味しないものとして理解される。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容が明確に他のものを指示する場合を除いて、複数の指示対象を含む。
一態様において、本発明は、液体製剤を含む液滴を含むエアロゾルであって、該液体製剤が、
（ｉ）抗体または抗体誘導体、
（ｉｉ）酢酸塩、ヒスチジンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤、ならびに
（ｉｉｉ）水性媒体
を含み、
液体製剤は、約５．５またはそれ未満のｐＨを有する、エアロゾルに関する。
一実施形態では、抗体または抗体誘導体は、ＩｇＧ１抗体または抗体誘導体である。
用語「抗体」（または「免疫グロブリン」）は、一般に、ジスルフィド結合によって相互に連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質を意味する。用語「抗体」には、モノクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、および上記のいずれかの組み合わせが含まれる。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）および重鎖定常領域（ＣＨ）で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）および軽鎖定常領域（ＣＬ）で構成される。本明細書では、可変領域および定数領域を、それぞれ可変ドメインおよび定常ドメインともいう。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域に点在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分化することができる。ＶＨおよびＶＬは、それぞれ３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端まで、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置されている。ＶＨのＣＤＲは、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３と呼ばれ、ＶＬのＣＤＲは、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と呼ばれる。重鎖および軽鎖の可変領域には、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、重鎖定常領域（ＣＨ）および軽鎖定常領域（ＣＬ）を含み、ＣＨはさらに、定常ドメインＣＨ１、ヒンジ領域、ならびに定常ドメインＣＨ２およびＣＨ３（アミノ末端からカルボキシ末端まで、以下の順序：ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３で配置されている）に細分化することができる。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１成分（Ｃｌｑ）を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
抗体は、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびヒトを含むがこれらに限定されない、異なる種に由来しうる。
本明細書に記載された抗体には、ＩｇＡ１またはＩｇＡ２などのＩｇＡ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＥ、ＩｇＭ、およびＩｇＤなどのアイソタイプ／クラスの抗体が含まれる。様々な実施形態において、抗体は、ＩｇＧ１抗体、より詳細にはＩｇＧ１カッパまたはＩｇＧ１ラムダアイソタイプ（すなわち、ＩｇＧ１、κ、λ）、ＩｇＧ２ａ抗体（例えば、ＩｇＧ２ａ、κ、λ）、ＩｇＧ２ｂ抗体（例えば、ＩｇＧ２ｂ、κ、λ）、ＩｇＧ３抗体（例えば、ＩｇＧ３、κ、λ）またはＩｇＧ４抗体（例えば、ＩｇＧ４、κ、λ）である。一実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１抗体である。
本明細書で使用される用語「抗体誘導体」は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＹまたはＩｇＷ、特にＩｇＧ１などの抗体の全体構造を有していないが、少なくともそれを含むことが特定されているドメインを含み、標的分子を依然として結合することができる分子を指す。上記誘導体は、それらの機能的な（すなわち標的結合、特に特異的標的結合）抗体断片、例えばＦａｂ２、またはこのような誘導体、例えば二価のＦａｂの組み合わせであってもよいが、これらに限定されるものではない。また、さらなる可変ドメインのような、さらなる抗体ドメインが付加された抗体も関連する。一実施形態では、用語「抗体誘導体」は、例えば、Ｓｐｉｅｓｓら（Ｊ Ｍｏｌ Ｉｍｍ．２０１５，６７：９５－１０６）、ＷＯ２００９／０５２０８１Ａ２、Ｗｕら（Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２００７ ２５：１２９０－１２９７）、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ ＆ Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ（ＭＡｂｓ ２０１７，９：１８２－２１２）およびＦｉｔｚｇｅｒａｌｄら（Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１３：４１０－２５）に記載された単鎖抗体を意味する。抗体誘導体の他の非限定的な例には、例えば、Ｓｐｉｅｓｓら（Ｊ Ｍｏｌ Ｉｍｍ．２０１５，６７：９５－１０６）に記載されたような、ナノボディ、ダイアボディ、ミニボディおよび他の形式が含まれる。用語「ＩｇＧ１抗体誘導体」は、例えば、１つまたはそれ以上のＩｇＧ１特異的（配列）要素の存在のため、ＩｇＧ１抗体に由来すると認識可能な抗体誘導体を意味する。
一実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」は、単一分子組成の抗体分子の調製物を意味する。モノクローナル抗体は、単一の結合特異性および親和性を示す。一実施形態では、モノクローナル抗体は、不死化細胞に融合させた、非ヒト動物、例えばマウスから得られたＢ細胞を含むハイブリドーマによって産生される。
一般に、本明細書で使用される用語「抗体」および「抗体誘導体」は、単一特異性および多重特異性（例えば、二重特異性、三重特異性または四重特異性）抗体および抗体誘導体の両方を含む。
一実施形態では、抗体または抗体誘導体は、薬学的に活性な抗体または抗体誘導体である。本明細書で使用される用語「薬学的に活性な抗体または抗体誘導体」は、治療に適している、すなわち、疾患または障害を処置するために使用することができる抗体または抗体誘導体を意味する。一実施形態では、薬学的に活性な抗体または抗体誘導体は、治療上関連する抗原に結合する。
本発明に従って使用することができる例示的な抗体には、抗呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）抗体、抗ＩＬ－４抗体、抗ＩＬ－４受容体抗体、抗ＩＦＮ－ベータ抗体、抗ＩＬ－１３抗体、抗胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）抗体、抗ＩＬ－１受容体抗体、抗ＩＬ－２抗体および抗ＴＮＦ抗体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
一実施形態では、抗体濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌまで；または約１５０ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌまで；または約１５０ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌまで；または約１５０ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌまで；または約１５０ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌまでの範囲である。
一実施形態では、抗体濃度は、約１２０ｍｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌまで；または約１２０ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌまで；または約１２０ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌまで；または約１２０ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌまで；または約１２０ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌまでの範囲である。
一実施形態では、抗体濃度は、約１００ｍｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌまで；または約１００ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌまで；または約１００ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌまで；または約１００ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌまで；または約１００ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌまでの範囲である。
一実施形態では、抗体濃度は、約８０ｍｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌまで；または約８０ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌまで；または約８０ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌまで；または約８０ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌまで；または約８０ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌまでの範囲である。
一実施形態では、抗体濃度は、約５０ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌまで；または約４００ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌまで；または約３０ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌまで；または約２０ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌまで；または約１０ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌまでの範囲である。
一実施形態では、抗体濃度は、約５０ｍｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌまで；または約４０ｍｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌまで；または約３０ｍｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌまで；または約２０ｍｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌまで；または約１０ｍｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌまでの範囲である。
好ましい実施形態では、抗体の濃度は約１５０ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、抗体の濃度は約１４０ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、抗体の濃度は約１３０ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、抗体の濃度は約１２０ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、抗体の濃度は約１１０ｍｇ／ｍｌである。好ましい実施形態では、抗体の濃度は約１００ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、抗体の濃度は約９０ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、抗体の濃度は約８０ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、抗体の濃度は約７０ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、抗体の濃度は約６０ｍｇ／ｍｌである。好ましい実施形態では、抗体の濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、抗体の濃度は約４０ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、抗体の濃度は約３０ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、抗体の濃度は約２０ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、抗体の濃度は約１０ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、抗体の濃度は約５ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、抗体の濃度は約１ｍｇ／ｍｌである。
一実施形態では、液体製剤中の緩衝剤の濃度は、約１ｍＭから約２００ｍＭまで、例えば、約５ｍＭから約１５０ｍＭまで、または約５ｍＭから約１００ｍＭまで、または約５ｍＭから約５０ｍＭまでの範囲である。一実施形態では、液体製剤中の緩衝剤の濃度は、約５ｍＭから約２５ｍＭまで、例えば、約５ｍＭから約２０ｍＭまで、または約５ｍＭから約１５ｍＭまで、または約７．５ｍＭから約１２．５ｍＭまでの範囲である。一実施形態では、液体製剤中の緩衝剤の濃度は約１０ｍＭである。一実施形態では、緩衝剤は酢酸塩であり、液体製剤中の酢酸塩の濃度は約１ｍＭから約２００ｍＭまで、例えば、約５ｍＭから約１５０ｍＭまで、または約５ｍＭから約１００ｍＭまで、または約５ｍＭから約５０ｍＭまでの範囲である。一実施形態では、液体製剤中の酢酸塩の濃度は、約５ｍＭから約２５ｍＭまで、例えば、約５ｍＭから約２０ｍＭまで、または約５ｍＭから約１５ｍＭまで、または約７．５ｍＭから約１２．５ｍＭまでの範囲である。一実施形態では、液体製剤中の酢酸塩の濃度は、約１０ｍＭである。
一実施形態では、緩衝剤がヒスチジンであり、液体製剤中のヒスチジンの濃度は、約１ｍＭから約２００ｍＭまで、例えば、約５ｍＭから約１５０ｍＭまで、または約５ｍＭから約１００ｍＭまで、または約５ｍＭから約５０ｍＭまでの範囲である。一実施形態では、液体製剤中のヒスチジンの濃度は、約５ｍＭから約２５ｍＭまで、例えば、約５ｍＭから約２０ｍＭまで、または約５ｍＭから約１５ｍＭまで、または約７．５ｍＭから約１２．５ｍＭまでの範囲である。一実施形態では、液体製剤中のヒスチジンの濃度は、約１０ｍＭである。一実施形態では、液体製剤中のヒスチジンの濃度は、約２０ｍＭである。
一実施形態では、緩衝剤として作用する酢酸塩は、例えば、酢酸と組み合わせた（すなわち、酢酸塩緩衝液の形態の）、酢酸ナトリウム（または別の適切な酢酸塩、例えば、酢酸カリウム）である。適切な酢酸塩緩衝液を調製する方法は、当業者にはよく知られている。
一実施形態では、緩衝剤として作用するヒスチジンは、例えば、ヒスチジン緩衝液の形態の、Ｌ－ヒスチジンナトリウム（または別の適切なヒスチジン塩）である。適切なヒスチジン緩衝剤を調製する方法は、当業者にはよく知られている。
一実施形態では、液体製剤は、クエン酸塩を含まない。
本明細書で使用される用語「水性媒体」（または「水性溶液」）は、水が溶媒である液体媒体または溶液を意味する。一実施形態では、水性媒体は、水、特に精製水または注射用水（ＷＦＩ）である／からなる。一実施形態では、水性媒体は無菌である。一実施形態では、液体製剤は無菌である。
一実施形態では、液体製剤は、約３．５から約５．５までの範囲のｐＨを有する。
一実施形態では、緩衝剤は酢酸塩であり、液体製剤は、約５．０未満、または約４．５未満のｐＨを有する。一実施形態では、緩衝剤は酢酸塩であり、液体製剤は、約３．５から約４．５未満までの間、または約３．７から約４．３までの間、または約３．８から約４．２までの間、または約３．９から約４．１までの間の範囲にあるｐＨを有する。一実施形態では、液体製剤は、約４．０のｐＨを有する。
一実施形態では、緩衝剤は、１０ｍＭの濃度の酢酸塩であり、液体製剤は、約５．０未満、または約４．５未満のｐＨを有する。一実施形態では、緩衝剤は１０ｍＭの濃度の酢酸塩であり、液体製剤は、約３．５から約４．５未満までの間、または約３．７から約４．３までの間、または約３．８から約４．２までの間、または約３．９から約４．１まで間の範囲にあるｐＨを有する。一実施形態では、液体製剤は、約４．０のｐＨを有し、緩衝剤は、１０ｍＭの濃度の酢酸塩である。
一実施形態では、緩衝剤はヒスチジンであり、液体製剤は、約５．５またはそれ未満のｐＨを有する。一実施形態では、緩衝剤はヒスチジンであり、液体製剤は、約５．０未満、または約４．５未満のｐＨを有する。一実施形態では、緩衝剤はヒスチジンであり、液体製剤は、約３．５から約４．５未満までの間、または約３．７から約４．３までの間、または約３．８から約４．２までの間、または約３．９から約４．１までの間の範囲にあるｐＨを有する。一実施形態では、液体製剤は、約４．０のｐＨを有する。
一実施形態では、緩衝剤は、１０ｍＭの濃度のヒスチジンであり、液体製剤は、約５．５またはそれ未満のｐＨを有する。一実施形態では、緩衝剤は、１０ｍＭの濃度のヒスチジンであり、液体製剤は、約５．０未満または約４．５未満のｐＨを有する。一実施形態では、緩衝剤は、１０ｍＭの濃度のヒスチジンであり、液体製剤は、約３．５から約４．５未満までの間、または約３．７から約４．３までの間、または約３．８から約４．２までの間、または約３．９から約４．１までの間の範囲にあるｐＨを有する。一実施形態では、液体製剤は約４．０のｐＨを有し、緩衝剤は１０ｍＭの濃度のヒスチジンである。
一実施形態では、緩衝剤は、２０ｍＭの濃度のヒスチジンであり、液体製剤は、約５．５またはそれ未満のｐＨを有する。一実施形態では、緩衝剤は、２０ｍＭの濃度のヒスチジンであり、液体製剤は、約５．０未満または約４．５未満のｐＨを有する。一実施形態では、緩衝剤は、２０ｍＭの濃度のヒスチジンであり、液体製剤は、約３．５から約４．５未満までの間、または約３．７から約４．３までの間、または約３．８から約４．２までの間、または約３．９から約４．１までの間の範囲にあるｐＨを有する。一実施形態では、液体製剤は、約４．０のｐＨを有し、緩衝剤は、２０ｍＭの濃度のヒスチジンである。
液体製剤は、薬学的に許容され、吸入、特にネブライザーを介した吸入による投与に対する液体製剤の適合性を損なわない限り、１つまたはそれ以上の他の賦形剤を含んでもよい。適切な賦形剤は、薬局方または、例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ （第１８版，Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ，編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９０）およびその続版）に列挙されている。本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、物質の非毒性を意味し、一実施形態では、液体製剤の活性剤の作用と相互作用することはない。
一実施形態では、液体製剤は、界面活性剤をさらに含む。
本明細書で使用される用語「界面活性剤」（または「表面活性剤」）は、２つの液体間、気体と液体との間、または液体と固体との間の表面張力（または界面張力）を低下させる化合物を意味する。一実施形態では、化合物は、気体（例えば、空気）と液体との間の表面張力（または界面張力）を低下させる。一実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８として市販されているポロキサマー１８８、またはＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７として市販されているポロキサマー４０７）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（商標）界面活性剤）、アルキルフェノールポリオキシエチレン（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ１００）およびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）である。一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）である。
一実施形態では、液体製剤中の界面活性剤の濃度は、約０．１％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、または約０．０５％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、例えば、約０．０４％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、または約０．０３％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、または約０．０２％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、または約０．０１％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満である。一実施形態では、液体製剤中の界面活性剤の濃度は、約０．０１％（ｗ／ｖ）未満である。
一実施形態では、液体製剤中のポリソルベートの濃度は、約０．１％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、または約０．０５％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、例えば、約０．０４％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、または約０．０３％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、または約０．０２％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、約０．０１％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満である。一実施形態では、液体製剤中のポリソルベートの濃度は、約０．０１％（ｗ／ｖ）未満である。
一実施形態では、液体製剤中のＰＳ８０の濃度は、約０．１％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、または約０．０５％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、例えば、約０．０４％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、または約０．０３％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、約０．０２％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、または約０．０１％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満である。一実施形態では、液体製剤中のＰＳ８０の濃度は、約０．０１％（ｗ／ｖ）未満である。
一実施形態では、液体製剤は、１つの界面活性剤のみを含む。一実施形態では、この界面活性剤はＰＳ８０である。
一実施形態では、液体製剤は、界面活性剤、例えば、上記定義されたような界面活性剤をなんら含まない。
一実施形態では、液体製剤は、ＮａＣｌを含まない。
一実施形態では、液体製剤は、なんら非緩衝塩を含まない。本明細書で使用される用語「非緩衝塩」は、酸または塩基の添加時に液体製剤のｐＨを保持することに寄与しない、または実質的に寄与しない塩を意味する。一実施形態では、非緩衝塩は、ハロゲン塩（例えば、Ｃｌ－またはＢｒ－を含む）である。一実施形態では、非緩衝塩は、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）またはマグネシウム（Ｍｇ２＋）の１つまたはそれ以上のカチオンを含むハロゲン塩である。一実施形態では、非緩衝塩は、ナトリウム（Ｎａ＋）またはカリウム（Ｋ＋）の１つまたはそれ以上のカチオンを含むハロゲン塩である。さらに別の実施形態では、非緩衝塩は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２からなる群から選択される。
一般に、エアロゾルは、空気または別の気体中の、微細な固体粒子または液滴の懸濁液である。本発明によれば、用語「エアロゾル」は、気体、例えば、空気中の、上記定義されたような液体製剤の液滴の懸濁液を意味する。
一実施形態では、液滴は、５μｍ未満の平均直径を有する。一実施形態では、液滴は、４．５μｍ未満の平均直径を有する。一実施形態では、液滴は、４．０μｍ未満の平均直径を有する。一実施形態では、液滴は、３．５μｍ未満の平均直径を有する。一実施形態では、液滴は、３．０μｍ未満の平均直径を有する。
一実施形態では、液滴は、約０．５μｍから約５μｍまでの範囲の平均直径を有する。一実施形態では、液滴は、約０．５μｍから約４．５μｍまでの範囲の平均直径を有する。一実施形態では、液滴は、約０．５μｍから約４μｍまでの範囲の平均直径を有する。一実施形態では、液滴は、約０．５μｍから約３．５μｍまでの範囲の平均直径を有する。一実施形態では、液滴は、約０．５μｍから約３μｍまでの範囲の平均直径を有する。一実施形態では、平均直径は、体積中位径（ＶＭＤ；Ｄｖ５０値とも呼ばれる）である。一実施形態では、ＶＭＤは、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）４２９に記載されるように、レーザー回折によって決定される。液滴サイズは、例えば干渉レーザー画像法（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｉｃ ｌａｓｅｒ ｉｍａｇｉｎｇ）によって測定することもできる。結果は、使用する測定方法によって異なることもありうる。
一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、５．０μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、約０．５μｍから約５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの間の範囲のｐＨを有し、５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの間の範囲のｐＨを有し、約０．５μｍから約５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。別の実施形態では、液体製剤は、１つの界面活性剤のみを含む。一実施形態では、この界面活性剤はＰＳ８０である。
一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、４．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、約０．５μｍから約４．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの範囲のｐＨを有し、４．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの範囲のｐＨを有し、約０．５μｍから約４．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、４．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約４．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、４．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約４．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、４．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約４．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。別の実施形態では、液体製剤は、１つの界面活性剤のみを含む。一実施形態では、この界面活性剤はＰＳ８０である。
一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、４μｍ未満の平均を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、約０．５μｍから約４μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの間の範囲のｐＨを有し、４μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの間の範囲のｐＨを有し、約０．５μｍから約４μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、４μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約４μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、４μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約４μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、４μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約４μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。別の実施形態では、液体製剤は、１つの界面活性剤のみを含む。一実施形態では、この界面活性剤はＰＳ８０である。
一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、３．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満ｐＨを有し、約０．５μｍから約３．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの範囲のｐＨを有し、３．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの範囲のｐＨを有し、約０．５μｍから約３．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．７から約４．３未満までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、３．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約３．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、３．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約３．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、３．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約３．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。別の実施形態では、液体製剤は、１つの界面活性剤のみを含む。一実施形態では、この界面活性剤はＰＳ８０である。
一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、３μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、約０．５μｍから約３μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの間の範囲のｐＨを有し、３μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの間の範囲のｐＨを有し、約０．５μｍから約３μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、３μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約３μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、３μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約３μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、３μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝剤を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約３μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。別の実施形態では、液体製剤は、１つの界面活性剤のみを含む。一実施形態では、この界面活性剤はＰＳ８０である。
一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満ｐＨを有し、５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、約０．５μｍから約５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの間の範囲のｐＨを有し、５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの間の範囲のｐＨを有し、約０．５μｍから約５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝剤を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。別の実施形態では、液体製剤は、１つの界面活性剤のみを含む。一実施形態では、この界面活性剤はＰＳ８０である。
一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、４．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、約０．５μｍから約４．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満の間の範囲のｐＨを有し、４．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満の間の範囲のｐＨを有し、約０．５μｍから約４．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、４．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約４．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、４．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤として酢酸塩緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約４．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、４．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約４．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。別の実施形態では、液体製剤は、１つの界面活性剤のみを含む。一実施形態では、この界面活性剤はＰＳ８０である。
一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、４μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、約０．５μｍから約４μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの間の範囲のｐＨを有し、４μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの間の範囲のｐＨを有し、約０．５μｍから約４μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、４μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約４μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、４μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約４μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれら間のｐＨを有し、４μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれら間のｐＨを有し、約０．５μｍから約４μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。別の実施形態では、液体製剤は、１つの界面活性剤のみを含む。一実施形態では、この界面活性剤はＰＳ８０である。
一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、３．５μｍ未満の平均を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、約０．５μｍから約３．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの間の範囲のｐＨを有し、３．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの間の範囲のｐＨを有し、約０．５μｍから約３．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、３．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約３．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、３．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約３．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、３．５μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約３．５μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。別の実施形態では、液体製剤は、１つの界面活性剤のみを含む。一実施形態では、この界面活性剤はＰＳ８０である。
一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、３μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約５．０または約４．５未満のｐＨを有し、約０．５μｍから約３μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの間の範囲のｐＨを有し、３μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．５から約４．５未満までの間の範囲のｐＨを有し、約０．５μｍから約３μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、３μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．７から約４．３までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約３μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．８から約４．２までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、３μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．８から約４．２の間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約３μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、３μｍ未満の平均直径を有する液滴を含む。一実施形態では、液体製剤は、緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含み、約３．９から約４．１までの間にある、すなわちそれらの間のｐＨを有し、約０．５μｍから約３μｍまでの範囲の平均直径を有する液滴を含む。別の実施形態では、液体製剤は、１つの界面活性剤のみを含む。一実施形態では、この界面活性剤はＰＳ８０である。
本発明によれば、本明細書に記載されたエアロゾルまたは液体製剤中に存在する抗体または抗体誘導体は、例えば、クエン酸塩を含む製剤中に配合されている同じ抗体または抗体誘導体と比較して、低い凝集を特徴とする。
一実施形態では、本明細書に記載されたエアロゾルまたは液体製剤中に存在する抗体または抗体誘導体は、以下の特性の１つまたはそれ以上を有する。
・本明細書に記載されたエアロゾルまたは液体製剤中に存在する抗体または抗体誘導体の多分散性指数（ＰＤＩ）が、例えば、ＤＬＳによって決定されるように（例えば、本質的に実施例１に記載されるように）、０．５もしくはそれ未満、または０．４もしくはそれ未満、または０．３もしくはそれ未満、または０．２もしくはそれ未満、または０．１もしくはそれ未満である。
・本明細書に記載されたエアロゾルまたは液体製剤中に存在する抗体または抗体誘導体のモノマーの多分散性の百分率は、例えば、ＤＬＳによって決定されるように（例えば、本質的に実施例１に記載されるように）、３０％もしくはそれ未満、または２５％もしくはそれ未満、または２０％もしくはそれ未満、または１５％もしくはそれ未満である。
・本明細書に記載されたエアロゾルまたは液体製剤中に存在する抗体または抗体誘導体のモノマーの質量百分率は、例えば、ＤＬＳによって決定されるように（例えば、本質的に実施例１に記載されるように）、９９．７％もしくはそれ以上、または９９．８％もしくはそれ以上、または９９．８％もしくはそれ以上である。
・本明細書に記載されたエアロゾルまたは液体製剤中に存在する抗体または抗体誘導体のモノマーの強度百分率は、例えば、ＤＬＳによって決定されるように（例えば、本質的に実施例１に記載されるように）、８０．０％もしくはそれ以上、または８５．０％もしくはそれ以上、または９０．０％もしくはそれ以上、または９０．０％超である。
・例えば、ＦＣＭによって決定されるように（例えば、本質的に実施例１に記載されるように）、
＞２μｍの粒子の数は、１００００／ｍＬ未満、または７５００／ｍＬ未満、または５０００／ｍＬ未満、または４０００／ｍＬ未満、または３０００／ｍＬ未満、または２０００／ｍＬ未満であり、
＞１０μｍの粒子の数は、５００／ｍＬ未満、または４００／ｍＬ未満、または３００／ｍＬ未満、または２００／ｍＬ未満であり；そして
＞２５μｍの粒子の数は、１００／ｍＬ未満、または５０／ｍＬ未満、または４０／ｍＬ未満、または３０／ｍＬ未満、または２０／ｍＬ未満である。
別の態様において、本発明は、液体製剤を含む液滴を含むエアロゾルを調製する方法に関し、該方法は、以下のステップ：
（ｉ）上記定義された液体製剤を提供するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で提供された液体製剤を、ネブライザーを用いて噴霧し、それによってエアロゾルを調製するステップ
を含む。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
ネブライザーは、液体製剤をエアロゾル化し、対象の呼吸器に吸入させるために、気体中に液体を分散させることを可能にする。ネブライザーの例には、ソフトミストネブライザー、メッシュネブライザー（例えば、振動メッシュネブライザー）、ジェットネブライザーおよび超音波ネブライザーが含まれる。好適なネブライザー装置には、Ａｅｒｏｇｅｎ（登録商標）Ｓｏｌｏ（Ａｅｒｏｇｅｎ）、Ｐａｒｉ ｅＦｌｏｗ（登録商標）（Ｐａｒｉ ＧｍｂＨ）、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｉ－ｎｅｂ（商標）（Ｐｈｉｌｉｐｓ）、Ｐａｒｉ ＬＣ Ｓｐｒｉｎｔ（Ｐａｒｉ ＧｍｂＨ）、ＡＥＲｘＲＴＭ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｒａｄｉｇｍ）およびＰａｒｉ ＬＣ Ｐｌｕｓ Ｒｅｕｓａｂｌｅ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（Ｐａｒｉ ＧｍｂＨ）が含まれる。一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザー、特に、振動メッシュネブライザーである。ネブライザーは、典型的には約１ｍＬから約２００ｍＬまで、より典型的には１ｍＬから２０ｍＬまでの液体製剤を含む。
一実施形態において、本方法は、ステップ（ｉ）と（ｉｉ）との間に、以下のステップ：
（ｉａ）ステップ（ｉ）で提供された液体製剤を凍結乾燥させ、それによって凍結乾燥粉末を提供するステップ、および
（ｉｂ）ステップ（ｉａ）で提供された凍結乾燥粉末に適切な量の水性媒体を添加することによって、ステップ（ｉ）で提供された液体製剤を再構成するステップ
をさらに含む。
別の態様において、本発明は、液体製剤を含む液滴を含むエアロゾルに関し、エアロゾルは、上記定義されるような方法によって入手可能である。一実施形態では、液滴は、約０．５μｍから約５μｍまで、または約０．５μｍから約３μｍまでの範囲の平均直径を有する。
別の態様では、本発明は、抗体または抗体誘導体を対象の肺に送達する方法において使用するための、上記定義された液体製剤または上記定義されたエアロゾルに関し、エアロゾルは吸入により対象に投与され、液体製剤はネブライザーを介して吸入することによって対象に投与される。
一実施形態では、抗体または抗体誘導体は、ＩｇＧ１抗体または抗体誘導体である。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
用語「対象」は、本発明によれば、処置のための対象、特に罹患した対象（「患者」とも呼ばれる）を意味し、ヒト、非ヒト霊長類または他の動物、特に哺乳類、例えばウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギまたは齧歯類、例えばマウス、ラット、モルモットおよびハムスターが含まれる。一実施形態では、対象／患者は、ヒトである。
別の態様では、本発明は、対象における疾患を処置または予防する方法において使用するための、上記定義された液体製剤に関し、エアロゾルは吸入により対象に投与され、または液体製剤はネブライザーを介して吸入により対象に投与される。
一実施形態では、疾患は、肺疾患である。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
本明細書で使用される用語「処置する」は、患者の健康状態を改善し、かつ／または寿命を延長（増加）させる、あらゆる処置のことである。
本発明によれば、用語「疾患」は、あらゆる病理状態、特に癌、感染性疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、変性疾患、アポトーシス関連疾患および移植拒絶反応のことである。
また、本発明による用語「癌」は、癌の転移を含む。「転移」とは、癌細胞が元の部位から体の別の部位に広がることを意味する。転移の形成は非常に複雑な過程であり、原発腫瘍からの悪性細胞の剥離、細胞外マトリックスへの侵入、体腔および血管に入るための内皮基底膜の貫通、次いで血液によって運ばれた後、標的器官の浸潤に依存する。最終的に、標的部位での新たな腫瘍、すなわち二次腫瘍または転移性腫瘍の増殖は、血管新生に依存する。腫瘍細胞または成分が残り、転移能を発現する可能性があるため、腫瘍転移はしばしば原発腫瘍の除去後にも発生する。一実施形態では、本発明による用語「転移」は、原発腫瘍および所属リンパ節系から離れた転移に関連する「遠隔転移」のことである。
用語「感染症」は、個体から個体へまたは生物から生物へ感染することができ、微生物因子（例えば、風邪）によって引き起こされるあらゆる疾患のことである。感染症の例としては、ウイルス性感染症、例えばエイズ（ＨＩＶ）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎、ヘルペス、帯状疱疹（水痘）、風疹（風疹ウイルス）、黄熱、デング熱など、フラビウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、出血性感染症（マールブルグウイルスまたはエボラウイルス）、および重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、細菌感染症、例えばレジオネラ症（レジオネラ菌）、性感染症（例えばクラミジア、淋病）、胃潰瘍（ヘリコバクター）、コレラ（ビブリオ）、結核、ジフテリア、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）または連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）（破傷風）による感染；マラリアなどの原虫病原体による感染症、睡眠病、リーシュマニア症；トキソプラズマ症、すなわちマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）およびトキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）による感染症；または、例えばクリプトコックスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ヒストプラスマカプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、コクシジオイデスイミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、ブラストミセスデルマティティディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）またはカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）によって引き起こされる真菌感染症が含まれる。
用語「炎症性疾患」は、組織、特に結合組織における高レベルの炎症、またはこれらの組織の変性を特徴とする、またはそれらに関連する、あらゆる疾患のことである。慢性炎症性疾患は、持続的な炎症を特徴とする医学的状態である。（慢性）炎症性疾患の例としては、セリアック病、血管炎、ループス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化、関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、大腸炎、慢性活動性肝炎、皮膚炎および乾癬が含まれる。
用語「代謝性疾患」は、正常な代謝を阻害するあらゆる疾患または障害のことである。例としては、シスチン症、糖尿病、脂質異常症、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、高脂血症、低脂血症、ガラクトース血症、ゴーシェ病、肥満およびフェニルケトン尿症が含まれる。
用語「自己免疫疾患」は、身体が自己の組織のなんらかの構成要素に対して免疫原性（すなわち免疫系）反応を起こすあらゆる疾患／障害のことである。言い換えれば、免疫系が体内のなんらかの組織またはシステムを自己として認識する能力を失い、自己を異物であるかのように自己を標的化し、攻撃する。自己免疫疾患は、主に１つの器官が影響を受けるもの（溶血性貧血および抗免疫性甲状腺炎など）と、自己免疫疾患の過程が多くの組織を通して拡散するもの（全身性エリテマトーデスなど）とに分類される。例えば、多発性硬化症は、Ｔ細胞が脳および脊髄の神経線維を包む鞘を攻撃することによって引き起こされると考えられている。その結果、協調性の喪失、脱力感、かすみ目が生じる。自己免疫疾患は当技術分野で知られており、例えば、橋本甲状腺炎、バセドウ病、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、溶血性貧血、抗免疫性甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、セリアック病、クローン病、大腸炎、糖尿病、強皮症、乾癬等が含まれる。
用語「変性疾患」は、罹患した組織または器官の機能または構造が、時間とともに次第に悪化するあらゆる疾患のことである。例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、黄斑変性症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、ニーマンピック病、骨粗鬆症および関節リウマチが含まれる。
用語「アポトーシス関連疾患」は、アポトーシスの変化が関与するあらゆる疾患を指す。例としては、癌、神経疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および脳卒中、心疾患、例えば虚血再灌流、慢性心不全、感染症ならびに自己免疫疾患が含まれる。
用語「移植拒絶反応」は、レシピエントの免疫系による移植された組織または器官による拒絶反応のことであり、最終的に移植された組織または器官を破壊することがあり得る。
用語「肺疾患（ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）」（本明細書では「肺疾患（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）」とも呼ばれる）は、一般に、対象の肺に影響を及ぼす疾患または障害のことである。一実施形態では、肺疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、例えば特発性肺線維症、過敏性肺炎、サルコイドーシスおよび石綿症、細菌感染症（例えば、マイコバクテリア感染症）、ウイルス感染症（例えば、インフルエンザウイルス感染症または呼吸合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺胞タンパク症（ＰＡＰ）、急性気管支炎、閉塞性気管支炎および肺高血圧症からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、抗体または抗体誘導体を対象の肺に送達する方法に関し、該方法は、上記定義されたエアロゾルの有効量を吸入により対象に投与するか、または上記定義された液体製剤の有効量を、ネブライザーを介して吸入により対象に投与することを含む。
一実施形態では、抗体または抗体誘導体は、ＩｇＧ１抗体または抗体誘導体である。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
本明細書で使用される用語「有効量」は、特に、「治療上有効な量」を指し、これは、特に許容できない副作用を引き起こすことなく、単独でまたはさらなる用量と一緒に所望の治療反応または所望の治療効果を達成する量である。特定の疾患または特定の状態の処置の場合、所望の反応は、特に疾患の経過の阻害に関連する。これは、疾患の進行を遅らせること、特に、疾患の進行を中断または逆転させることを含む。疾患または状態の治療における所望の反応は、また、上記疾患または上記状態の発症の遅延または発症の予防であってもよい。本明細書に記載されたエアロゾルまたは液体製剤、したがって、そこに含まれる抗体または抗体誘導体の有効量は、処置される状態、疾患の重さ、年齢、生理状態、体格および体重を含む対象の個々のパラメータ、処置の期間、付随する療法のタイプ（存在する場合）、特定の投与経路および類似の因子に依存することになる。したがって、本明細書に記載されたエアロゾルまたは液体製剤の投与された用量は、このようなパラメータのいくつかに依存し得る。対象の反応が初期用量で不十分な場合、より高い用量を使用してもよい。
別の態様では、本発明は、対象における疾患を処置または予防する方法に関し、該方法は、上記定義されたエアロゾルの有効量を吸入により対象に投与すること、または上記定義された液体製剤の有効量を、ネブライザーを介して吸入により対象に投与することを含む。
一実施形態では、疾患は、肺疾患である。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
別の態様において、本発明は、上記定義されたような液体製剤を含むネブライザーに関する。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
別の態様において、本発明は、
（ｉ）上記定義された液体製剤または該液体製剤の凍結乾燥により得ることができる粉末を含む容器、および
（ｉｉ）ネブライザー
を含むキットに関する。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
本明細書で使用する場合、用語「部品のキット（略称：キット）」は、１つまたはそれ以上の容器、ネブライザー（例えば、メッシュネブライザー）、および場合によりデータキャリアを含む製造物品を指す。上記の１つまたはそれ以上の容器は、上記定義された液体製剤および／または液体製剤の凍結乾燥により得られる粉末で充填される。追加の容器は、例えば、希釈剤（例えば、水性媒体）、緩衝剤、および本明細書で定義されたさらなる試薬を含むキットに含まれ得る。上記データキャリアは、非電子データキャリア、例えば、情報リーフレット、情報シート、バーコードもしくはアクセスコードなどのグラフィックデータキャリア、または、コンパクトディスク（ＣＤ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、マイクロチップもしくは他の半導体ベースの電子データキャリアなどの電子データキャリアであってもよい。アクセスコードは、データベース、例えば、インターネットデータベース、集中型データベース、または分散型データベースへのアクセスを可能にすることができる。上記データキャリアは、本明細書に記載されたような方法および用途におけるキットの使用に関する指示を含んでもよい。
別の態様では、本発明は、ネブライザーを用いた噴霧によってエアロゾルを調製するための、上記定義されたような液体製剤の使用に関する。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
別の態様では、本発明は、抗体または抗体誘導体を含む液体製剤のネブライザーによる噴霧時に抗体または抗体誘導体の安定性を高めるための、酢酸塩、ヒスチジンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤の使用に関し、緩衝剤は噴霧前に液体製剤に含まれる。
一実施形態では、抗体または抗体誘導体は、ＩｇＧ１抗体または抗体誘導体である。
一実施形態では、ネブライザーは、メッシュネブライザーである。
一実施形態では、用語「安定性を高める」は、抗体または抗体誘導体の凝集を防止するか、またはその程度を減少させることを指す。
一実施形態では、液体製剤は、約５．５またはそれ未満のｐＨを有する。
一実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。
一実施形態では、液体製剤は、クエン酸塩を含まない。
一実施形態では、液体製剤は、約３．５から約５．５までの範囲のｐＨを有する。
一実施形態では、緩衝剤は酢酸塩であり、液体製剤は、約５．０未満、または約４．５未満のｐＨを有する。一実施形態では、緩衝剤は酢酸塩であり、液体製剤は、約３．５から約４．５未満までの間、または約３．７から約４．３までの間、または約３．８から約４．２までの間、または約３．９から約４．１までの間の範囲にあるｐＨを有する。一実施形態では、液体製剤は、約４．０のｐＨを有する。
一実施形態では、液体製剤は、界面活性剤をさらに含む。一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、アルキルフェノールポリオキシエチレンおよびドデシル硫酸ナトリウムからなる群から選択される。
一実施形態では、液体製剤中の界面活性剤の濃度は、約０．１％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、または約０．０５％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満である。
一実施形態では、液体製剤は、なんら界面活性剤を含まない。
一実施形態では、液体製剤は、ＮａＣｌを含まない。
一実施形態では、液体製剤は、なんら非緩衝塩を含まない。
次に、本発明を以下の実施例を参照してさらに説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではなく、説明することを意図するものである。
実施例１：材料および方法
実施例で使用した免疫グロブリンを、以下の表１に示す。
Figure 2023512286000002
動的光散乱法（ＤＬＳ）
ＤＬＳ測定は、ＤｙｎａＰｒｏ ＮａｎｏＳｔａｒ （Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）装置を用い、波長６６３ｎｍのレーザーを用いて実施した。各サンプルを使い捨てのキュベット（Ｕｖｅｔｔｅ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）に導入し、測定は７秒間の１０回取得により行った。データはＤｙｎａｍｉｃｓ ７．１．９ソフトウエエア（Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で解析し、サブミクロン領域での粒径分布を決定した。
結果は、Ｚ平均、多分散性指数（ＰＤＩ）、モノマー半径、モノマーピーク（ｐｉｃ）の多分散性の百分率、強度の百分率、およびモノマーの質量として表示する。
多分散性は、ＰＤＩが０．１未満の場合は低く、サンプルが多様である場合は高いとみなされる。
モノマーの多分散性の割合が１５％未満の場合は、均質性のレベルが高いとみなされる。均質性のレベルが低い（多分散性の割合が３０％より大きい）場合、粒子集団は著しく異なるサイズを含む、すなわち多分散であるとみなすことができる。
モノマーの質量百分率が９９．８％を超える場合は凝集が低く、９９．６％未満の場合は凝集度が高いとみなす。また、モノマーの強度百分率が９０．０％を超える場合は凝集が低く、８０．０％未満の場合は凝集が高いとみなす。
フローセル顕微鏡法（ＦＣＭ）
フローセル顕微鏡測定は、Ｆｌｏｗｃｅｌｌ ＦＣ２００－ＩＰＡＣ（Ｏｃｃｈｉｏ）装置で行った。各分析は、使い捨てコーンに導入した２００μＬのサンプルで行う。データはＣａｌｌｉｓｔｏソフトウェア（Ｏｃｃｈｉｏ）で解析し、肉眼では見えない領域での粒径分布を決定した。
結果は、＞２μｍ、＞１０μｍ、＞２５μｍの粒子濃度（粒子／ｍＬ）として表示する。
粒子＞２μｍが２０００／ｍＬ未満、粒子＞１０μｍが２００／ｍＬ未満、粒子＞２５μｍが２０／ｍＬ未満の場合、凝集は低いとみなす。粒子＞２μｍが１００００／ｍＬを超える、粒子＞１０μｍが５００／ｍＬを超える、粒子＞２５μｍが１００／ｍＬを超える場合、凝集が高いとみなす。
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）
ＳＥＣ測定は、超高性能クロマトグラフチェーンＡｇｉｌｅｎｔ １２００で実施した。結果は、高分子量（ＨＭＷ）の百分率で表示する。
ｍＡｂ１について：測定は、０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ６．２で０．３ＭのＮａＣｌＯ４およびアセトニトリルで構成される移動相の流速０．３ｍＬ／分にて、２４℃で行った。サンプルをバイアルに保存し、ガードカラムＰｒｏｓｅｃ ３００Ｓ ５０ｘ７，５ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）および２本のカラムＰｒｏｓｅｃ ３００Ｓ ３００ｘ７．５ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）で構成される一連のカラムに１０μＬを注入した。検出は２８０ｎｍで行った。結果をＥｍｐｏｗｅｒソフトウェアで処理した。
ｍＡｂ３について：ＳＥＣ測定は、超高速クロマトグラフチェーンＡｇｉｌｅｎｔ １２００を使用して行った。測定は、５０ｍＭリン酸ナトリウム、３００ｍＭ過塩素酸ナトリウム、ｐＨ７で構成される移動相の流速０．３ｍＬ／分にて、３０℃で行った。サンプルをバイアルに保存し、１μＬをＡｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ２００ ＳＥＣ ２００A、１．７μｍ、４．６ｍｍＸ３００ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）に注入した。検出は２８０ｎｍで行った。結果をＥｍｐｏｗｅｒソフトウェアで処理した。
目視検査
目視検査は、ガラスバイアルに入れたサンプルで実施し、黒色の背景上でＭＬＣ－１５０冷光源（Ｍｏｔｉｃ）を用いて照らした。
実施例２：ＩｇＧ１安定性における緩衝液およびｐＨの効果
本実施例は、酸性ｐＨで酢酸塩およびヒスチジン緩衝液が、クエン酸塩緩衝液と比較して、噴霧時の凝集に対するＩｇＧ１抗体の安定性を促進することを示す。
ＰＳ８０を使用せず、異なるｐＨの異なる緩衝液で調合した２つのＩｇＧ１免疫グロブリン（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）を噴霧し、噴霧後の安定性を評価した。ｍＡｂ１およびｍＡｂ３は、６種の異なる緩衝液／ｐＨ系：酢酸塩ｐＨ４．０、酢酸塩ｐＨ５．５、ヒスチジンｐＨ５．５、ヒスチジンｐＨ７．０、クエン酸塩ｐＨ５．５およびクエン酸塩ｐＨ６．５を用いて１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調合した。緩衝液の濃度は、各系とも１０ｍＭであった。噴霧は、異なる緩衝液で調合したＩｇＧ１ ２ｍＬにおいてＳｏｌｏ（Ａｅｒｏｇｅｎ）振動メッシュネブライザーを用いて行った。凝集の程度は、動的光散乱法（ＤＬＳ）、フローセル顕微鏡法（ＦＣＭ）、ＳＥＣおよび目視検査で測定した。結果を、図１Ａ－Ｃ（ｍＡｂ１）および図１Ｄ－Ｆ（ｍＡｂ３）にまとめる。
目視検査では、ｍＡｂ１のクエン酸塩製剤に可視粒子が存在することが示された。ＤＬＳの結果、酢酸塩およびヒスチジン緩衝液では、特に酸性ｐＨにおいてサブミクロン粒子への低凝集を示したのに対して、クエン酸塩製剤はろ過なしでの分析には適していなかった（サンプル中の高い粒子含有量による可能性が高い）。ＦＣＭの結果、クエン酸塩緩衝液では高い凝集が確認された。
実施例３：ＩｇＧ１安定性におけるポリソルベート８０（ＰＳ８０）の効果
本実施例は、多量のＰＳ８０（１０００ｐｐｍ）がクエン酸塩緩衝液中のＩｇＧ１の噴霧時の凝集を制限するのに役立つが、ｍＡｂ１のサブミクロン粒子がＤＬＳによる定量化のレベルを超えているため完全ではないことを示している。
２つの免疫グロブリン（ｍＡｂ１およびｍＡｂ３）を、異なるｐＨの異なる緩衝液に、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）の存在下で調合した。酢酸塩、ヒスチジン、およびクエン酸塩の各緩衝液を使用し、ＰＳ８０を界面活性剤として使用した。６つの異なる緩衝液／ｐＨ系：酢酸塩ｐＨ４．０、酢酸塩ｐＨ５．５、ヒスチジンｐＨ５．５、ヒスチジンｐＨ７．０、クエン酸塩ｐＨ５．５およびクエン酸塩ｐＨ６．５を用いて２つのＩｇＧを１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。緩衝液の濃度は１０ｍＭを使用した。ＰＳ８０を添加して製剤中１０００ｐｐｍの濃度を得た。異なる緩衝液で調合したＩｇＧ１ ２ｍＬにおいてＳｏｌｏ（Ａｅｒｏｇｅｎ）振動メッシュネブライザーにより噴霧を行った。凝集の程度を、動的光散乱（ＤＬＳ）、フローセル顕微鏡（ＦＣＭ）、ＳＥＣおよび目視検査で測定した。結果を、図２Ａ－Ｃ（ｍＡｂ１）および図２Ｄ－Ｆ（ｍＡｂ３）にまとめる。
目視検査では、ＰＳ８０を用いたすべての製剤において、可視粒子がないことが示された。ＤＬＳの結果、クエン酸塩製剤は、おそらくサンプル中の高い粒子含有量／大きな粒子のため、ろ過なしの分析には適さないことが示された。ＦＣＭの結果は、実施例２で試験したＰＳ８０を含まない同じ製剤と比較して、より低いレベルの凝集を実証した。
実施例４：２つの異なるメッシュ振動ネブライザーを用いた噴霧
本実施例では、酢酸塩およびヒスチジン緩衝液の安定化特性を、２つの異なる振動メッシュネブライザー、すなわちＳｏｌｏネブライザー（前の実施例を参照）およびＰＡＲＩからのｅＦｌｏｗネブライザーで説明する。酢酸塩およびヒスチジン緩衝液中のＩｇＧ１抗体における安定化効果（クエン酸塩緩衝液と比較して）は、ｅＦｌｏｗシステムでも確認した。
酢酸塩、ヒスチジンおよびクエン酸塩緩衝液を用いた。６つの緩衝液／ｐＨ系：酢酸塩ｐＨ４．０、酢酸塩ｐＨ５．５、ヒスチジンｐＨ５．５、ヒスチジンｐＨ７．０、クエン酸塩ｐＨ５．５およびクエン酸塩ｐＨ６．５を用いて２つのＩｇＧ１を１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。異なる緩衝液で調合した２ｍＬのＩｇＧ１において、カスタマイズしたｅＦｌｏｗ（ＰＡＲＩ）振動メッシュネブライザーを用いて噴霧ストレスをかけた。凝集の程度は、動的光散乱（ＤＬＳ）、フローセル顕微鏡（ＦＣＭ）、ＳＥＣおよび目視検査で測定した。結果を、図３Ａ～Ｃ（ｍＡｂ１）にまとめる。
実施例５：酢酸塩緩衝液ｐＨ５．５における異なるＩｇＧアイソタイプ（ＩｇＧ１およびＩｇＧ４）の安定性
本実施例は、いくつかのＩｇＧ１抗体における酸性ｐＨの酢酸塩緩衝液の安定化効果を示す。ＩｇＧ４抗体では、これらの緩衝液の安定化特性はあまり顕著ではない。
４つのＩｇＧ１（ｍＡｂ１、ｍＡｂ２、ｍＡｂ３およびｍＡｂ４）および１つのＩｇＧ４（ｍＡｂＸ）を同じ製剤中で１０ｍｇ／ｍＬの濃度で（ｐＨ５．５の酢酸塩緩衝液）に噴霧ストレスを適用し、Ｓｏｌｏ（Ａｅｒｏｇｅｎ）振動メッシュネブライザーを用いて２ｍＬで噴霧を適用した。凝集の程度は、動的光散乱（ＤＬＳ）、フローセル顕微鏡（ＦＣＭ）、ＳＥＣおよび目視検査を用いて測定した。結果を図４Ａ－Ｃにまとめる。
目視検査では、ＩｇＧ４ Ｘサンプルに可視粒子の存在が示された。ＤＬＳの結果により、ＩｇＧ４ Ｘサンプルは、おそらくサンプル中の粒子のため、ろ過なしの分析に適さないことがわかった。ＦＣＭ計数では、ＩｇＧ４ Ｘサンプルでは高い凝集、および４つのＩｇＧ１サンプルでは低い凝集が確認された。
実施例６：ヒスチジンの安定化効果
本実施例は、ネブライザー使用前の医薬品の製造および長期保存を可能にする、賦形剤（ポリオールおよび非イオン性界面活性剤）を含有する製剤におけるヒスチジン緩衝液の安定化特性を示す。
ＩｇＧ１抗体（ｍＡｂ１）を、２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．０）中、追加の賦形剤として非イオン性界面活性剤およびポリオールを用いて２０ｇ／Ｌで調合し、この組み合わせにより製剤溶液に長期保存安定性が付与された。Ｓｏｌｏ（Ａｅｒｏｇｅｎ）振動メッシュネブライザーを用いて、ｍＡｂ１製剤２ｍＬに噴霧ストレスをかけた。エアロゾルの液滴サイズを、レーザー回折測定により決定した。噴霧後に得られたＶＭＤは４．４μｍであり、ほとんどの液滴は５μｍ未満の直径を有した。約３０％の液滴は０．５μｍから３μｍまでの範囲の直径を有した。凝集の程度は、動的光散乱（ＤＬＳ）、フローセル顕微鏡（ＦＣＭ）、ＳＥＣおよび目視検査によって評価した。追加の分析法を実施した。この製剤は、２～８℃で２４カ月間にわたり保存することができる。結果を、図５Ａおよび図５Ｂにまとめる。
実施例７：クエン酸塩緩衝液中のＩｇＧ１におけるＰＳ８０濃度の効果
クエン酸塩中で噴霧されたＩｇＧ１の安定性におけるＰＳ８０濃度の効果を評価した。これに関して、噴霧ストレスを、異なる濃度のＰＳ８０を有するクエン酸塩ｐＨ５．５に調合した２つの異なるＩｇＧ１（ｍＡｂ １およびｍＡｂ ３）に適用した。０、２００および１０００ｐｐｍのＰＳ８０を用いた。２つのＩｇＧ１を、クエン酸塩緩衝液中で１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製し、ＰＳ８０を目標濃度で添加した。異なる濃度のＰＳ８０を有するクエン酸塩に調合したＩｇＧ１ ２ｍＬにおいて、振動メッシュネブライザーを用いて噴霧ストレスをかけた。凝集の程度は、動的光散乱法（ＤＬＳ）、フロー顕微鏡法（ＦＣＭ；図６）を用いて測定した。図６から、クエン酸塩緩衝液中のＩｇＧ１が、ＰＳ８０の０ｐｐｍで高い凝集レベルを示したことがわかる。クエン酸塩中でＩｇＧ１を安定化させるためには、高濃度（１０００ｐｐｍ）のＰＳ８０が必要であった。ＤＬＳの結果から、クエン酸塩製剤は、おそらくサンプル中の粒子のため、ろ過なしの分析に適さないことが示された。ＦＣＭの結果、０ｐｐｍのＰＳ８０では、高濃度の粒子が認められた。ＰＳ８０の濃度が高くなると、ｍＬあたりの粒子数は減少した。２００ｐｐｍのＰＳ８０は、ｍＡｂ １を安定化させるのに十分ではなかった。ＤＬＳの結果は、おそらくほとんどの場合（ｎ＝５／６）、０ｐｐｍのＰＳ８０でサンプル中に粒子が含まれているために、クエン酸塩製剤がろ過なしの分析に適さないことを示している。２００ｐｐｍのＰＳ８０では、凝集が観察された。１０００ｐｐｍのＰＳ８０では、凝集は低い。ＦＣＭの結果、０ｐｐｍのＰＳ８０では、高濃度の粒子が認められた。２００ｐｐｍおよび１０００ｐｐｍのＰＳ８０の添加では、粒子の濃度が低下した。
実施例８：ヒスチジン緩衝液中のＩｇＧ１におけるＰＳ８０濃度の効果
ヒスチジン中に噴霧したＩｇＧ１の安定性におけるＰＳ８０濃度の効果を評価した。これに関して、異なる濃度のＰＳ８０を有するヒスチジンｐＨ５．５に配合された１つのＩｇＧ１（ｍＡｂ １）に噴霧ストレスを適用した。０、５０、２００および１０００ｐｐｍのＰＳ８０の濃度を用いた。ヒスチジン緩衝液中１０ｍｇ／ｍＬの濃度でＩｇＧ１を調製し、ＰＳ８０を目標濃度で添加した。異なる濃度のＰＳ８０を有するヒスチジン中で調合されたＩｇＧ１ ２ｍＬにおいて、振動メッシュネブライザーを用いて噴霧ストレスをかけた。凝集の程度は、動的光散乱法（ＤＬＳ）およびフロー顕微鏡法（ＦＣＭ；図７）を用いて測定した。図７から、ヒスチジン緩衝液中のＩｇＧ１が、０ｐｐｍのＰＳ８０で中程度の凝集を示したことがかる。低濃度のＰＳ８０（５０ｐｐｍ）は、ヒスチジン中のＩｇＧ１を安定化させるのに十分であると考えられる。ＤＬＳの結果、０ｐｐｍのＰＳ８０では、中程度の凝集が認められた。５０、２００および１００ｐｐｍのＰＳ８０では、凝集のレベルは低く、異なる濃度間で類似している。ＦＣＭの結果、０ｐｐｍのＰＳ８０では、中程度の濃度の粒子が認められた。５０、２００、および１０００ｐｐｍのＰＳ８０を添加すると、比較可能な方法における粒子の濃度を下げることができた。

Claims (18)

  1. 液体製剤を含む液滴を含むエアロゾルであって
    該液体製剤は、
    （ｉ）抗体または抗体誘導体、
    （ｉｉ）酢酸塩、ヒスチジンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤、ならびに
    （ｉｉｉ）水性媒体
    を含み、該液体製剤は、約５．５またはそれ未満であるｐＨを有する、エアロゾル。
  2. 液体製剤がクエン酸塩を含まない、請求項１に記載のエアロゾル。
  3. 緩衝剤が酢酸塩であり、液体製剤が約５．０未満または約４．５未満であるｐＨを有する、請求項１または２に記載のエアロゾル。
  4. 液体製剤がさらに界面活性剤を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載のエアロゾル。
  5. 液体製剤中の界面活性剤の濃度が、約０．１％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満、または約０．０５％（ｗ／ｖ）もしくはそれ未満である、請求項４記載のエアロゾル。
  6. 界面活性剤が、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、アルキルフェノールポリオキシエチレンおよびドデシル硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項４または５記載のエアロゾル。
  7. 液体製剤が界面活性剤を含まない、請求項１～３のいずれか１項に記載のエアロゾル。
  8. 抗体または抗体誘導体がＩｇＧ１抗体または抗体誘導体である、請求項１～７のいずれか１項に記載のエアロゾル。
  9. 液滴が、約０．５μｍから約５μｍまで、約０．５μｍから約４．５μｍまで、約０．５μｍから約４μｍまで、約０．５μｍから約３．５μｍまで、または約０．５μｍから約３μｍまでの範囲の平均直径を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載のエアロゾル。
  10. 液体製剤を含む液滴を含むエアロゾルを調製する方法であって、以下のステップ：
    （ｉ）請求項１～８のいずれか１項に定義された液体製剤を提供するステップ、
    （ｉｉ）ステップ（ｉ）で提供された液体製剤を、ネブライザーを用いて噴霧し、それによってエアロゾルを調製するステップ
    を含む、方法。
  11. 場合により、ステップ（ｉ）と（ｉｉ）の間に、以下のステップ：
    （ｉａ）ステップ（ｉ）で提供された液体製剤を凍結乾燥させ、それによって凍結乾燥粉末を提供するステップ、および
    （ｉｂ）ステップ（ｉａ）で提供された凍結乾燥粉末に適切な量の水性媒体を添加することにより、ステップ（ｉ）で提供された液体製剤を再構成するステップ
    をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 液体製剤を含む液滴を含むエアロゾルであって、エアロゾルが請求項１０または１１に記載の方法によって得ることができる、エアロゾル。
  13. 抗体または抗体誘導体を対象の肺に送達する方法において使用するための、請求項１～９および１２のいずれか１項に記載のエアロゾルまたは請求項１～８のいずれか１項に記載の液体製剤であって、エアロゾルが吸入により対象に投与されるか、または液体製剤がネブライザーを介して吸入により対象に投与される、エアロゾルまたは液体製剤。
  14. 対象の疾患を処置または予防する方法において使用するための、請求項１～９および１２のいずれか１項に記載のエアロゾルまたは請求項１～８のいずれか１項に記載の液体製剤であって、エアロゾルが吸入により対象に投与されるか、または液体製剤がネブライザーを介して吸入により対象に投与されることを特徴とする液体製剤。
  15. 請求項１～８のいずれか１項に記載の液体製剤を含むネブライザー。
  16. キットであって、
    （ｉ）請求項１～８のいずれか１項に記載の液体製剤または該液体製剤の凍結乾燥により得られる粉末を含む容器、および
    （ｉｉ）ネブライザー
    を含む、キット。
  17. ネブライザーによる噴霧によってエアロゾルを調製するための、請求項１～８のいずれか１項に記載の液体製剤の使用。
  18. 抗体または抗体誘導体を含む液体製剤のネブライザーによる噴霧時に抗体または抗体誘導体の安定性を高めるための、酢酸塩、ヒスチジンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤の使用であって、緩衝剤が、噴霧前に液体製剤に含まれる、使用。
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