CN115397394A - 抗体的肺部递送 - Google Patents

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CN115397394A CN202180025047.1A CN202180025047A CN115397394A CN 115397394 A CN115397394 A CN 115397394A CN 202180025047 A CN202180025047 A CN 202180025047A CN 115397394 A CN115397394 A CN 115397394A
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H·奥达
A·梅厄
N·霍泽-沃奇
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National Institutes of Health NIH
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Abstract

本发明涉及抗体或抗体衍生物的肺部递送。

Description

抗体的肺部递送
技术领域
本发明涉及抗体或抗体衍生物的肺部递送。
背景技术
对治疗性抗体的关注已经逐年急剧增加，因为它们对抗原的高度特异性靶向可以提供对各种疾病非常有效的治疗。
抗体(诸如单克隆抗体)的肺部递送可以代表亲代递送的有吸引力的非侵入性替代方案。肺部施用途径已被证明在治疗肺部疾病和非肺部疾病的各种药物和生物药物的局部和全身递送中是有效的。
然而，将蛋白质(诸如抗体)施用于肺与许多挑战相关，所述挑战诸如需要适当的抗体配制品来克服强的分子间/颗粒间相互作用和物理化学降解，其例如导致聚集以及潜在地导致生物/治疗活性损失和/或安全性问题。例如，蛋白质可能对气雾化相关的剪切应力和/或温度升高敏感，和/或可能在气雾剂中的空气-液体界面处展现出降低的稳定性。
因此，本发明的一个目的是鉴定适用于抗体的肺部递送并且有助于在气雾化/雾化时保持抗体的稳定性和活性的配制品体系。
发明内容
在一方面，本发明涉及一种气雾剂，其包含液滴，所述液滴包含液体配制品，其中所述液体配制品包含
(i)抗体或抗体衍生物，
(ii)缓冲剂，所述缓冲剂选自乙酸盐、组氨酸及其组合，和
(iii)水性介质；并且
其中所述液体配制品具有等于或低于约5.5的pH。
在一个实施方案中，所述抗体或抗体衍生物是IgG1抗体或抗体衍生物。
在一个实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含柠檬酸盐。
在一个实施方案中，所述液体配制品具有在从约3.5至约5.5的范围内的pH。
在一个实施方案中，所述缓冲剂是乙酸盐，并且所述液体配制品具有低于约5.0或低于约4.5的pH。在一个实施方案中，所述缓冲剂是乙酸盐，并且所述液体配制品具有在约3.5与低于约4.5之间或在约3.7与约4.3之间或在约3.8与约4.2之间或在约3.9与约4.1之间的范围内的pH。在一个实施方案中，所述液体配制品具有约4.0的pH。
在一个实施方案中，所述液体配制品进一步包含表面活性剂。在一个实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、烷基酚聚氧乙烯和十二烷基硫酸钠。
在一个实施方案中，在所述液体配制品中所述表面活性剂的浓度等于或低于约0.1％(w/v)或等于或低于约0.05％(w/v)。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含任何表面活性剂。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含NaCl。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含任何非缓冲盐。
在一个实施方案中，所述液滴具有在从约0.5μm至约5μm、从约0.5μm至约4.5μm、从约0.5μm至约4μm、从约0.5μm至约3.5μm或从约0.5μm至约3μm的范围内的平均直径。
在一个实施方案中，所述液滴具有低于5μm的平均直径。在一个实施方案中，所述液滴具有低于4.5μm的平均直径。在一个实施方案中，所述液滴具有低于4.0μm的平均直径。在一个实施方案中，所述液滴具有低于3.5μm的平均直径。在一个实施方案中，所述液滴具有低于3.0μm的平均直径。
在另一方面，本发明涉及一种制备包含液滴的气雾剂的方法，所述液滴包含液体配制品，所述方法包括以下步骤：
(i)提供如上定义的液体配制品，
(ii)借助雾化器将步骤(i)中提供的液体配制品雾化，从而制备所述气雾剂。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
在一个实施方案中，所述方法在步骤(i)与(ii)之间进一步包括以下步骤：
(ia)将步骤(i)中提供的液体配制品冻干，从而提供冻干粉末，以及
(ib)通过向步骤(ia)中提供的冻干粉末中添加适量水性介质来将步骤(i)中提供的液体配制品重构。
在另一方面，本发明涉及一种气雾剂，其包含液滴，所述液滴包含液体配制品，其中所述气雾剂可通过如上定义的方法获得。在一个实施方案中，所述液滴具有在从约0.5μm至约5μm或从约0.5μm至约3μm的范围内的平均直径。
在另一方面，本发明涉及如上定义的液体配制品或如上定义的气雾剂，其用于在将抗体或抗体衍生物递送至受试者的肺的方法中使用，其中通过吸入将所述气雾剂施用于所述受试者，或者经由雾化器通过吸入将所述液体配制品施用于所述受试者。
在一个实施方案中，所述抗体或抗体衍生物是IgG1抗体或抗体衍生物。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
在另一方面，本发明涉及如上定义的液体配制品，其用于在治疗或预防受试者的疾病的方法中使用，其中通过吸入将所述气雾剂施用于所述受试者，或者经由雾化器通过吸入将所述液体配制品施用于所述受试者。
在一个实施方案中，所述疾病是肺病。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
在另一方面，本发明涉及一种将抗体或抗体衍生物递送至受试者的肺的方法，所述方法包括通过吸入向所述受试者施用有效量的如上定义的气雾剂或经由雾化器通过吸入向所述受试者施用有效量的如上定义的液体配制品。
在一个实施方案中，所述抗体或抗体衍生物是IgG1抗体或抗体衍生物。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
在另一方面，本发明涉及一种治疗或预防受试者的疾病的方法，所述方法包括通过吸入向所述受试者施用有效量的如上定义的气雾剂或经由雾化器通过吸入向所述受试者施用有效量的如上定义的液体配制品。
在一个实施方案中，所述疾病是肺病。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
在一个实施方案中，以上提及的肺病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌、囊性纤维化(CF)、间质性肺病(ILD)(诸如特发性肺纤维化、超敏性肺炎、结节病和石棉沉滞症)、细菌感染、病毒感染、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺泡蛋白沉积症(PAP)、急性支气管炎、闭塞性细支气管炎和肺动脉高压。
在另一方面，本发明涉及一种雾化器，其包括如上定义的液体配制品。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
在另一方面，本发明涉及一种试剂盒，其包括
(i)容器，所述容器包含如上定义的液体配制品或可通过将液体配制品冻干而获得的粉末，和
(ii)雾化器。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
在另一方面，本发明涉及如上定义的液体配制品用于借助雾化器通过雾化制备气雾剂的用途。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
在另一方面，本发明涉及选自乙酸盐、组氨酸及其组合的缓冲剂用于在借助雾化器将包含抗体或抗体衍生物的液体配制品雾化后增加所述抗体或抗体衍生物的稳定性的用途，其中在雾化前所述缓冲剂包含在所述液体配制品中。
在一个实施方案中，所述抗体或抗体衍生物是IgG1抗体或抗体衍生物。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
在一个实施方案中，所述液体配制品具有等于或低于约5.5的pH。
在一个实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含柠檬酸盐。
在一个实施方案中，所述液体配制品具有在从约3.5至约5.5的范围内的pH。
在一个实施方案中，所述缓冲剂是乙酸盐，并且所述液体配制品具有低于约5.0或低于约4.5的pH。在一个实施方案中，所述缓冲剂是乙酸盐，并且所述液体配制品具有在约3.5与低于约4.5之间或在约3.7与约4.3之间或在约3.8与约4.2之间或在约3.9与约4.1之间的范围内的pH。在一个实施方案中，所述液体配制品具有约4.0的pH。
在一个实施方案中，所述液体配制品进一步包含表面活性剂。在一个实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、烷基酚聚氧乙烯和十二烷基硫酸钠。
在一个实施方案中，在所述液体配制品中所述表面活性剂的浓度等于或低于约0.1％(w/v)或等于或低于约0.05％(w/v)。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含任何表面活性剂。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含NaCl。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含任何非缓冲盐。
附图说明
图1示出了通过动态光散射(DLS；A和D)、SEC(B和E)、流动池显微镜检查(FCM；C和F)和目视检查(B和E)分析在雾化后在用于肺部递送的含有不同缓冲体系的配制品中两种抗体(mAb1和mAb3)的稳定性的结果。
图2示出了通过DLS(A和D)、SEC(B和E)、FCM(C和F)和目视检查(B和E)分析在雾化后在用于肺部递送的含有PS80的配制品中两种抗体(mAb1和mAb3)的稳定性的结果。
图3示出了通过DLS(A)、SEC(B)、FCM(C)和目视检查(B)分析在用两种不同的网式雾化器雾化后在用于肺部递送的配制品中抗体(mAb1)的稳定性的结果。
图4示出了通过DLS(A)、SEC(B)、FCM(C)和目视检查(B)分析在雾化后在用于肺部递送的配制品中不同同种型的抗体(IgG1和IgG4)的稳定性的结果。
图5示出了通过DLS和FCM(A)、SEC和目视检查(B)以及通过另外的分析方法(B)分析在雾化后在肺部递送的配制品中抗体(mAb1)的稳定性的结果。
图6示出了通过DLS和FCM分析在雾化后在用于肺部递送的含有在柠檬酸盐缓冲剂中不同浓度的PS80的配制品中两种抗体(mAb1和mAb3)的稳定性的结果。图6A示出了mAb1的结果，并且图6B示出了mAb3的结果。
图7示出了通过DLS和FCM分析在雾化后在用于肺部递送的含有在组氨酸缓冲剂中不同浓度的PS80的配制品中抗体(mAb1)的稳定性的结果。
具体实施方式
在下面详细描述本发明之前，应理解，本发明不限于本文所述的特定方法、方案和试剂，因为它们可以变化。还应理解，本文所用术语仅用于描述特定实施方案的目的，并且不旨在限制本发明的范围，本发明的范围将仅受所附权利要求书限制。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。优选地，本文所用的术语是如“A multilingual glossary of biotechnological terms:(IUPAC Recommendations),”Leuenberger,H.G.W,Nagel,B.和Kolb,H.编辑.(1995),Helvetica Chimica Acta,CH-4010巴塞尔(Basel),瑞士中所述定义的。
在本说明书的整个正文中，引用了若干文件。将本文在上文或下文中引用的每个文献(包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造商说明书、指导等)都通过引用以其整体特此并入。本文中的任何内容都不应被解释为承认本发明凭借在先发明而无权早于此类公开内容。
在下文中，将描述本发明的要素。这些要素是用具体实施方案来列出，然而，应理解，这些具体实施方案可以以任何方式和以任何数量组合以产生另外的实施方案。差异性描述的实施例和优选/特定实施方案不应解释为将本发明限制于仅明确描述的实施方案。本说明书应理解为支持并且涵盖组合明确描述的实施方案与任何数量的所公开和/或优选的要素的实施方案。此外，除非上下文另有指示，否则应考虑本申请的说明书公开本申请中所有所述要素的任何排列和组合。
贯穿本说明书及其后的权利要求书，除非上下文另有要求，否则词语“包含(包括)(comprise)”以及变型诸如“包含(包括)(comprises)”或“包含(包括)(comprising)”应当被理解为暗示包括所陈述的整体或步骤或者多个整体或步骤的组，但不排除任何其他整体或步骤或者多个整体或步骤的组。如在本说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非内容另有明确规定。
在一方面，本发明涉及一种气雾剂，其包含液滴，所述液滴包含液体配制品，其中所述液体配制品包含
(i)抗体或抗体衍生物，
(ii)缓冲剂，所述缓冲剂选自乙酸盐、组氨酸及其组合，和
(iii)水性介质；并且
其中所述液体配制品具有等于或低于约5.5的pH。
在一个实施方案中，所述抗体或抗体衍生物是IgG1抗体或抗体衍生物。
术语“抗体”(或“免疫球蛋白”)通常是指包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白。术语“抗体”包括单克隆抗体、重组抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体以及任何前述项的组合。每条重链由重链可变区(VH)和重链恒定区(CH)构成。每条轻链由轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)构成。可变区和恒定区在本文中也分别称为可变结构域和恒定结构域。VH区和VL区可以进一步细分为具有高变性区域，称为互补决定区(CDR)，散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL由三个CDR和四个FR构成，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。VH的CDR称为HCDR1、HCDR2和HCDR3，VL的CDR称为LCDR1、LCDR2和LCDR3。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区包含重链恒定区(CH)和轻链恒定区(CL)，其中CH可以进一步细分为恒定结构域CH1、铰链区以及恒定结构域CH2和CH3(按以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：CH1、CH2、CH3)。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(Clq)。
抗体可以源自不同的物种，包括但不限于小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。
本文所述的抗体包括同种型/类型IgA的抗体，诸如IgA1或IgA2、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgE、IgM和IgD。在各种实施方案中，所述抗体是IgG1抗体，更特别地是IgG1κ或IGg1λ同种型(即，IGg1，κ、λ)、IgG2a抗体(例如，IgG2a，κ、λ)、IgG2b抗体(例如，IgG2b，κ、λ)、IgG3抗体(例如，IgG3，κ、λ)或IgG4抗体(例如，IgG4，κ、λ)。在一个实施方案中，所述抗体是IgG1抗体。
如本文所用的术语“抗体衍生物”是指这样的分子，所述分子至少包含其指定包含的结构域，但不具有抗体(诸如IgA、IgD、IgE、IgG、IgM、IgY或IgW，特别是IgG1)的整体结构，尽管仍能够结合靶分子。所述衍生物可以是但不限于其功能性(即，靶结合，特别是特异性靶结合)抗体片段，诸如Fab2，或此类衍生物的组合，例如二价Fab。它还涉及其中已添加其他抗体结构域(诸如其他可变结构域)的抗体。在一个实施方案中，术语“抗体衍生物”是指单链抗体，例如，如在Spiess等人(J Mol Imm.2015,67:95-106)、WO 2009/052081A2,Wu等人(Nat.Biotechnol.,2007 25:1290-1297)、Brinkmann&Kontermann(MAbs 2017,9:182-212)和Fitzgerald等人(Mol Cancer Ther.2013,13:410-25)所述的。抗体衍生物的其他非限制性例子包括纳米抗体、双抗体微抗体和其他形式，如例如在Spiess等人(J MolImm.2015,67:95-106)中所述的。术语“IgG1抗体衍生物”是指可识别为源自IgG1抗体的抗体衍生物，例如由于一个或多个IgG1特异性(序列)元件的存在。
在一个实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。如本文所用的术语“单克隆抗体”是指单一分子组成的抗体分子的制品。单克隆抗体表现出单一结合特异性和亲和力。在一个实施方案中，单克隆抗体通过杂交瘤产生，所述杂交瘤包括从非人动物(例如，小鼠)获得的B细胞，所述B细胞与永生化细胞融合。
通常，如本文所用的术语“抗体”和“抗体衍生物”包括单特异性和多特异性(例如，双特异性、三特异性或四特异性)抗体和抗体衍生物两者。
在一个实施方案中，抗体或抗体衍生物是药物活性抗体或抗体衍生物。如本文所用的术语“药物活性抗体或抗体衍生物”是指适用于疗法(即，可以用于治疗疾病或障碍)的抗体或抗体衍生物。在一个实施方案中，药物活性抗体或抗体衍生物与治疗相关抗原结合。
根据本发明可以使用的示例性抗体包括但不限于抗呼吸道合胞病毒(RSV)抗体、抗IL-4抗体、抗IL-4受体抗体、抗IFN-β抗体、抗IL-13抗体、抗胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)抗体、抗IL-1受体抗体、抗IL-2抗体和抗TNF抗体。
在一个实施方案中，抗体浓度的范围为从约150mg/ml至1mg/ml；或从约150mg/ml至约5mg/ml；或从约150mg/ml至约10mg/ml；或从约150mg/ml至约20mg/ml；或从约150mg/ml至约50mg/ml。
在一个实施方案中，抗体浓度的范围为从约120mg/ml至1mg/ml；或从约120mg/ml至约5mg/ml；或从约120mg/ml至约10mg/ml；或从约120mg/ml至约20mg/ml；或从约120mg/ml至约50mg/ml。
在一个实施方案中，抗体浓度的范围为从约100mg/ml至1mg/ml；或从约100mg/ml至约5mg/ml；或从约100mg/ml至约10mg/ml；或从约100mg/ml至约20mg/ml；或从约100mg/ml至约50mg/ml。
在一个实施方案中，抗体浓度的范围为从约80mg/ml至1mg/ml；或从约80mg/ml至约5mg/ml；或从约80mg/ml至约10mg/ml；或从约80mg/ml至约20mg/ml；或从约80mg/ml至约50mg/ml。
在一个实施方案中，抗体浓度的范围为从约50mg/ml至5mg/ml；或从约4 0mg/ml至约5mg/ml；或从约30mg/ml至约5mg/ml；或从约20mg/ml至约5mg/ml；或从约10mg/ml至约5mg/ml。
在一个实施方案中，抗体浓度的范围为从约50mg/ml至1mg/ml；或从约40mg/ml至约1mg/ml；或从约30mg/ml至约1mg/ml；或从约20mg/ml至约1mg/ml；或从约10mg/ml至约1mg/ml。
在一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约150mg/ml。在另一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约140mg/ml。在另一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约130mg/ml。在另一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约120mg/ml。在另一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约110mg/ml。在一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约100mg/ml。在另一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约90mg/ml。在另一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约80mg/ml。在另一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约70mg/ml。在另一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约60mg/ml。在一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约50mg/ml。在另一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约40mg/ml。在另一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约30mg/ml。在另一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约20mg/ml。在另一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约10mg/ml。在另一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约5mg/ml。在另一个优选的实施方案中，抗体的浓度是约1mg/ml。
在一个实施方案中，液体配制品中缓冲剂的浓度在从约1mM至约200mM，例如从约5mM至约150mM或从约5mM至约100mM或从约5mM至约50mM的范围内。在一个实施方案中，液体配制品中缓冲剂的浓度在从约5mM至约25mM，例如从约5mM至约20mM或从约5mM至约15mM或从约7.5mM至约12.5mM的范围内。在一个实施方案中，液体配制品中缓冲剂的浓度是约10mM。在一个实施方案中，其中缓冲剂是乙酸盐，并且液体配制品中乙酸盐的浓度在从约1mM至约200mM，例如从约5mM至约150mM或从约5mM至约100mM或从约5mM至约50mM的范围内。在一个实施方案中，液体配制品中乙酸盐的浓度在从约5mM至约25mM，例如从约5mM至约20mM或从约5mM至约15mM或从约7.5mM至约12.5mM的范围内。在一个实施方案中，液体配制品中乙酸盐的浓度是约10mM。
在一个实施方案中，其中缓冲剂是组氨酸，液体配制品中组氨酸的浓度在从约1mM至约200mM，例如从约5mM至约150mM或从约5mM至约100mM或从约5mM至约50mM的范围内。在一个实施方案中，液体配制品中组氨酸的浓度在从约5mM至约25mM，例如从约5mM至约20mM或从约5mM至约15mM或从约7.5mM至约12.5mM的范围内。在一个实施方案中，液体配制品中组氨酸的浓度是约10mM。在一个实施方案中，液体配制品中组氨酸的浓度是约20mM。
在一个实施方案中，充当缓冲剂的乙酸盐是乙酸钠(或另一种合适的乙酸盐，例如乙酸钾)，例如与乙酸结合(即，呈乙酸盐缓冲剂的形式)。制备合适的乙酸盐缓冲剂的方法是本领域技术人员熟知的。
在一个实施方案中，充当缓冲剂的组氨酸是L-组氨酸钠(或另一种合适的组氨酸盐)，例如呈组氨酸缓冲剂的形式。制备合适的组氨酸缓冲剂的方法是本领域技术人员熟知的。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含柠檬酸盐。
如本文所用的术语“水性介质”(或“水溶液”)是指其中水是溶剂的液体介质或溶液。在一个实施例中，水性介质是水/由水组成，所述水特别是纯化水或注射用水(WFI)。在一个实施方案中，水性介质是无菌的。在一个实施方案中，所述液体配制品是无菌的。
在一个实施方案中，所述液体配制品具有在从约3.5至约5.5的范围内的pH。
在一个实施方案中，所述缓冲剂是乙酸盐，并且所述液体配制品具有低于约5.0或低于约4.5的pH。在一个实施方案中，所述缓冲剂是乙酸盐，并且所述液体配制品具有在约3.5与低于约4.5之间或在约3.7与约4.3之间或在约3.8与约4.2之间或在约3.9与约4.1之间的范围内的pH。在一个实施方案中，所述液体配制品具有约4.0的pH。
在一个实施方案中，所述缓冲剂是浓度为10mM的乙酸盐，并且所述液体配制品具有低于约5.0或低于约4.5的pH。在一个实施方案中，所述缓冲剂是浓度为10mM的乙酸盐，并且所述液体配制品具有在约3.5与低于约4.5之间或在约3.7与约4.3之间或在约3.8与约4.2之间或在约3.9与约4.1之间的范围内的pH。在一个实施方案中，所述液体配制品具有约4.0的pH，并且缓冲剂是浓度为10mM的乙酸盐。
在一个实施方案中，所述缓冲剂是组氨酸，并且所述液体配制品具有等于或低于约5,5的pH。在一个实施方案中，所述缓冲剂是组氨酸，并且所述液体配制品具有低于约5.0或低于约4.5的pH。在一个实施方案中，所述缓冲剂是组氨酸，并且所述液体配制品具有在约3.5与低于约4.5之间或在约3.7与约4.3之间或在约3.8与约4.2之间或在约3.9与约4.1之间的范围内的pH。在一个实施方案中，所述液体配制品具有约4.0的pH。
在一个实施方案中，所述缓冲剂是浓度为10mM的组氨酸，并且所述液体配制品具有等于或低于约5,5的pH。在一个实施方案中，所述缓冲剂是浓度为10mM的组氨酸，并且所述液体配制品具有低于约5.0或低于约4.5的pH。在一个实施方案中，所述缓冲剂是浓度为10mM的组氨酸，并且所述液体配制品具有在约3.5与低于约4.5之间或在约3.7与约4.3之间或在约3.8与约4.2之间或在约3.9与约4.1之间的范围内的pH。在一个实施方案中，所述液体配制品具有约4.0的pH，并且缓冲剂是浓度为10mM的组氨酸。
在一个实施方案中，所述缓冲剂是浓度为20mM的组氨酸，并且所述液体配制品具有等于或低于约5,5的pH。在一个实施方案中，所述缓冲剂是浓度为20mM的组氨酸，并且所述液体配制品具有低于约5.0或低于约4.5的pH。在一个实施方案中，所述缓冲剂是浓度为20mM的组氨酸，并且所述液体配制品具有在约3.5与低于约4.5之间或在约3.7与约4.3之间或在约3.8与约4.2之间或在约3.9与约4.1之间的范围内的pH。在一个实施方案中，所述液体配制品具有约4.0的pH，并且缓冲剂是浓度为20mM的组氨酸。
所述液体配制品可以包含一种或多种其他赋形剂，只要它们是药学上可接受的并且不损害液体配制品的用于通过吸入施用、特别是经由雾化器吸入的适宜性。合适的赋形剂列出在药典中或在例如REMINGTON'sPHARMACEUTICAL SCIENCES(第18版,A.R.Gennaro编辑,Mack Publishing Company 1990),及其后续版本)中。如本文所用的术语“药学上可接受的”是指材料的无毒性，在一个实施方案中所述材料不与液体配制品的活性剂的作用相互作用。
在一个实施方案中，所述液体配制品进一步包含表面活性剂。
如本文所用的术语“表面活性剂(surfactant)”(或“表面活性剂(surface activeagent)”)是指降低两种液体之间、气体与液体之间或液体与固体之间的表面张力(或界面张力)的化合物。在一个实施方案中，所述化合物降低气体(例如，空气)与液体之间的表面张力(或界面张力)。在一个实施方案中，所述表面活性剂是非离子表面活性剂。在一个实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188，作为
Figure BDA0003866408830000121
F68可商购的；或泊洛沙姆407，作为
Figure BDA0003866408830000122
F127可商购的)、聚氧乙烯烷基醚(例如，BrijTM表面活性剂)、烷基酚聚氧乙烯(例如，
Figure BDA0003866408830000123
X100)和十二烷基硫酸钠(SDS)。在一个实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯80(PS80)。
在一个实施方案中，液体配制品中表面活性剂的浓度等于或低于约0.1％(w/v)或等于或低于约0.05％(w/v)，例如等于或低于约0.04％(w/v)或等于或低于约0.03％(w/v)或等于或低于约0.02％(w/v)或等于或低于约0.01％(w/v)。在一个实施方案中，液体配制品中表面活性剂的浓度低于约0.01％(w/v)。
在一个实施方案中，液体配制品中聚山梨醇酯的浓度等于或低于约0.1％(w/v)或等于或低于约0.05％(w/v)，例如等于或低于约0.04％(w/v)或等于或低于约0.03％(w/v)或等于或低于约0.02％(w/v)或等于或低于约0.01％(w/v)。在一个实施方案中，液体配制品中聚山梨醇酯的浓度低于约0.01％(w/v)。
在一个实施方案中，液体配制品中PS80的浓度等于或低于约0.1％(w/v)或等于或低于约0.05％(w/v)，例如等于或低于约0.04％(w/v)或等于或低于约0.03％(w/v)或等于或低于约0.02％(w/v)或等于或低于约0.01％(w/v)。在一个实施方案中，液体配制品中PS80的浓度低于约0.01％(w/v)。
在一个实施方案中，所述液体配制品仅包含一种表明活性剂。在一个实施方案中，此表明活性剂是PS80。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含任何表面活性剂，例如如上定义的表面活性剂。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含NaCl。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含任何非缓冲盐。如本文所用的术语“非缓冲盐”是指在添加酸或碱时不或基本上不有助于保持液体配制品的pH的盐。在一个实施方案中，所述非缓冲盐是卤素盐(例如，包含Cl-或Br-)。在一个实施方案中，所述非缓冲盐是包含钠(Na+)、钾(K+)、钙(Ca2+)或镁(Mg2+)中的一种或多种阳离子的卤素盐。在一个实施方案中，在一个实施方案中，所述非缓冲盐是包含钠(Na+)或钾(K+)中的一种或多种阳离子的卤素盐。在又另一个实施方案中，所述非缓冲盐选自NaCl、KCl、CaCl2和MgCl2。
通常，气雾剂是细固体颗粒或液滴在空气或另一种气体中的悬浮液。根据本发明，术语“气雾剂”是指如上定义的液体配制品在气体(例如，空气)中的液滴的悬浮液。
在一个实施方案中，所述液滴具有低于5μm的平均直径。在一个实施方案中，所述液滴具有低于4.5μm的平均直径。在一个实施方案中，所述液滴具有低于4.0μm的平均直径。在一个实施方案中，所述液滴具有低于3.5μm的平均直径。在一个实施方案中，所述液滴具有低于3.0μm的平均直径。
在一个实施方案中，所述液滴具有在从约0.5μm至约5μm的范围内的平均直径。在一个实施方案中，所述液滴具有在从约0.5μm至约4.5μm的范围内的平均直径。在一个实施方案中，所述液滴具有在从约0.5μm至约4μm的范围内的平均直径。在一个实施方案中，所述液滴具有在从约0.5μm至约3.5μm的范围内的平均直径。在一个实施方案中，所述液滴具有在从约0.5μm至约3μm的范围内的平均直径。在一个实施方案中，平均直径是体积中值直径(VMD；也称为Dv50值)。在一个实施方案中，VMD通过激光衍射来确定，例如，如美国药典(USP)429中所述。液滴尺寸也可以通过例如干涉测量激光成像来测量。结果可能因所使用的测量方法而变化。
在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有低于5.0μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有低于5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有低于5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有低于5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有低于5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约5μm的范围内的平均直径的液滴。在另一个实施方案中，所述液体配制品仅包含一种表明活性剂。在一个实施方案中，此表明活性剂是PS80。
在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有低于4.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有低于4.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有低于4.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有低于4.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有低于4.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4.5μm的范围内的平均直径的液滴。在另一个实施方案中，所述液体配制品仅包含一种表明活性剂。在一个实施方案中，此表明活性剂是PS80。
在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有低于4μm的平均值的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有低于4μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有低于4μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有低于4μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有低于4μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4μm的范围内的平均直径的液滴。在另一个实施方案中，所述液体配制品仅包含一种表明活性剂。在一个实施方案中，此表明活性剂是PS80。
在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有低于3.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有低于3.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有低于3.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有低于3.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有低于3.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3.5μm的范围内的平均直径的液滴。在另一个实施方案中，所述液体配制品仅包含一种表明活性剂。在一个实施方案中，此表明活性剂是PS80。
在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有低于3μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有低于3μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有低于3μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有低于3μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有低于3μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3μm的范围内的平均直径的液滴。在另一个实施方案中，所述液体配制品仅包含一种表明活性剂。在一个实施方案中，此表明活性剂是PS80。
在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有低于5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有低于5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有低于5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有低于5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有低于5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约5μm的范围内的平均直径的液滴。在另一个实施方案中，所述液体配制品仅包含一种表明活性剂。在一个实施方案中，此表明活性剂是PS80。
在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有低于4.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有低于4.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有低于4.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有低于4.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含乙酸盐缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有低于4.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4.5μm的范围内的平均直径的液滴。在另一个实施方案中，所述液体配制品仅包含一种表明活性剂。在一个实施方案中，此表明活性剂是PS80。
在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有低于4μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有低于4μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有低于4μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有低于4μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有低于4μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约4μm的范围内的平均直径的液滴。在另一个实施方案中，所述液体配制品仅包含一种表明活性剂。在一个实施方案中，此表明活性剂是PS80。
在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有低于3.5μm的平均值的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有低于3.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有低于3.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有低于3.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3.5μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有低于3.5μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3.5μm的范围内的平均直径的液滴。在另一个实施方案中，所述液体配制品仅包含一种表明活性剂。在一个实施方案中，此表明活性剂是PS80。
在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有低于3μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有约5.0或低于约4.5的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有低于3μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有在约3.5与低于约4.5之间的范围内的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有低于3μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.7与约4.3之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有低于3μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.8与约4.2之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3μm的范围内的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有低于3μm的平均直径的液滴。在一个实施方案中，所述液体配制品包含组氨酸缓冲剂作为缓冲剂，具有是或在约3.9与约4.1之间的pH，并且包含具有在从约0.5μm至约3μm的范围内的平均直径的液滴。在另一个实施方案中，所述液体配制品仅包含一种表明活性剂。在一个实施方案中，此表明活性剂是PS80。
根据本发明，存在于本文所述气雾剂或液体配制品中的抗体或抗体衍生物的特征在于低的聚集，例如与配制在包含柠檬酸盐的配制品中的相同抗体或抗体衍生物相比。
在一个实施方案中，存在于本文所述气雾剂或液体配制品中的抗体或抗体衍生物具有以下特性中的一种或多种：
-存在于本文所述气雾剂或液体配制品中的抗体或抗体衍生物的多分散性指数(PDI)是0.5或更小、或0.4或更小、或0.3或更小、或0.2或更小、或0.1或更小，例如如通过DLS确定的(例如，基本上如实施例1所述)；
-存在于本文所述气雾剂或液体配制品中的抗体或抗体衍生物的单体的多分散性百分比是30％或更小、或25％或更小、或20％或更小、或15％或更小，例如如通过DLS确定的(例如，基本上如实施例1所述)；
-存在于本文所述气雾剂或液体配制品中的抗体或抗体衍生物的单体的质量百分比是99.7％或更多、或99.8％或更多、或多于99.8％，例如如通过DLS确定的(例如，基本上如实施例1所述)；
-存在于本文所述气雾剂或液体配制品中的抗体或抗体衍生物的单体的强度百分比是80.0％或更多、或85.0％或更多、或90.0％或更多、或多于90.0％，例如如通过DLS确定的(例如，基本上如实施例1所述)；
->2μm的颗粒的数量是少于10000个/mL、或少于7500个/mL、或少于5000个/mL、或少于4000个/mL、或少于3000个/mL、或少于2000个/mL；
>10μm的颗粒的数量是少于500个/mL、或少于400个/mL、或少于300个/mL、或少于200/mL；并且
>25μm的颗粒的数量是少于100个/mL、或少于50个/mL、或少于40个/mL、或少于30个/mL、或少于20/mL，
例如，如通过FCM确定的(例如，基本上如实施例1所述)。
在另一方面，本发明涉及一种制备包含液滴的气雾剂的方法，所述液滴包含液体配制品，所述方法包括以下步骤：
(i)提供如上定义的液体配制品，
(ii)借助雾化器将步骤(i)中提供的液体配制品雾化，从而制备所述气雾剂。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
雾化器允许将液体分散在气体中以将液体配制品气雾化成气雾剂，所述气雾剂被吸入受试者的呼吸道中。雾化器的例子包括软雾雾化器、网式雾化器(例如，振动网式雾化器)、喷射式雾化器和超声波雾化器。合适的雾化器装置包括
Figure BDA0003866408830000221
Solo(Aerogen)、
Figure BDA0003866408830000222
(Pari GmbH)、Philips I-nebTM(Philips)、Pari LC Sprint(Pari GmbH)、AERxRTM肺部递送系统(Aradigm Corp.)和Pari LC Plus可重复使用雾化器(Pari GmbH)。在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器，特别是振动网式雾化器。雾化器典型地包含从约1mL至约200mL，更典型地从1mL至20mL的液体配制品。
在一个实施方案中，所述方法在步骤(i)与(ii)之间进一步包括以下步骤：
(ia)将步骤(i)中提供的液体配制品冻干，从而提供冻干粉末，以及
(ib)通过向步骤(ia)中提供的冻干粉末中添加适量水性介质来将步骤(i)中提供的液体配制品重构。
在另一方面，本发明涉及一种气雾剂，其包含液滴，所述液滴包含液体配制品，其中所述气雾剂可通过如上定义的方法获得。在一个实施方案中，所述液滴具有在从约0.5μm至约5μm或从约0.5μm至约3μm的范围内的平均直径。
在另一方面，本发明涉及如上定义的液体配制品或如上定义的气雾剂，其用于在将抗体或抗体衍生物递送至受试者的肺的方法中使用，其中通过吸入将所述气雾剂施用于所述受试者，或者经由雾化器通过吸入将所述液体配制品施用于所述受试者。
在一个实施方案中，所述抗体或抗体衍生物是IgG1抗体或抗体衍生物。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
根据本发明的术语“受试者”意指用于治疗的受试者，特别是患病受试者(也被称为“患者”)，包括人类、非人灵长类动物或其他动物，特别是哺乳动物，诸如牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫、兔或啮齿类动物(诸如小鼠、大鼠、豚鼠和仓鼠)。在一个实施方案中，受试者/患者是人类。
在另一方面，本发明涉及如上定义的液体配制品，其用于在治疗或预防受试者的疾病的方法中使用，其中通过吸入将所述气雾剂施用于受试者，或者经由雾化器通过吸入将所述液体配制品施用于受试者。
在一个实施方案中，所述疾病是肺病。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
如本文所用的术语“治疗”涉及改善患者的健康状况和/或延长(增加)寿命的任何治疗。
根据本发明，术语“疾病”是指任何病理状态，特别是癌症、传染病、炎性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、变性疾病、凋亡相关疾病和移植排斥。
根据本发明的术语“癌症”还包括癌症转移。“转移”意指癌细胞从其原始部位向身体的另一部分的扩散。转移的形成是一种非常复杂的过程，并且取决于恶性细胞从原发肿瘤脱离、侵袭细胞外基质、渗透内皮基底膜进入体腔和血管、以及然后在经血液运输后浸润目标器官。最后，新肿瘤(即，继发性肿瘤或转移性肿瘤)在靶位点的生长取决于血管生成。肿瘤转移经常即使在原发肿瘤去除后也发生，因为肿瘤细胞或组分可能保留并且发展转移潜力。在一个实施方案中，根据本发明的术语“转移”涉及“远处转移”，其涉及远离原发肿瘤和区域淋巴结系统的转移。
术语“传染病”是指可以从个体向个体或从生物体向生物体传播并且由微生物因子(例如，普通感冒)引起的任何疾病。传染病的例子包括病毒性传染病，诸如AIDS(HIV)、甲型、乙型或丙型肝炎、疱疹、带状疱疹(水痘)、德国麻疹(风疹病毒)、黄热病、登革热等、黄病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、出血性传染病(马尔堡病毒或埃博拉病毒)和严重急性呼吸综合征(SARS)，细菌性传染病，诸如军团病(军团菌属(Legionella))、性传播疾病(例如，衣原体或淋病)、胃溃疡(螺杆菌(Helicobacter))、霍乱(弧菌属(Vibrio))、结核病、白喉、由大肠杆菌(E.coli)、葡萄球菌属(Staphylococci)、沙门氏菌属(Salmonella)或链球菌属(Streptococci)引起的感染(破伤风)；由原生动物病原体引起的感染，诸如疟疾、昏睡病、利什曼病；弓形体病，即由疟原虫属(Plasmodium)、锥体虫属(Trypanosoma)、利什曼原虫属(Leishmania)和弓形体属(Toxoplasma)引起的感染；或由例如新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)或白色念珠菌(Candida albicans)引起的真菌感染。
术语“炎性疾病”是指特征在于组织(特别是结缔组织)中的高水平炎症或这些组织的变性或与其相关的任何疾病。慢性炎性疾病是特征在于持续炎症的医学病症。(慢性)炎性疾病的例子包括乳糜泻、血管炎、狼疮、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、肠易激病、动脉粥样硬化、关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、结肠炎、慢性活动性肝炎、皮炎和银屑病。
术语“代谢性疾病”是指扰乱正常代谢的任何疾病或障碍。例子包括胱氨酸病、糖尿病、血脂异常、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、高脂血症、低脂血症、半乳糖血症、戈谢病、肥胖症和苯丙酮尿症。
术语“自身免疫性疾病”是指其中身体对其自身组织的某些成分产生免疫原性(即，免疫系统)反应的任何疾病/障碍。换句话说，免疫系统失去了其将体内的一些组织或系统识别为自身的能力并且如同它是外来的一样靶向和攻击它。自身免疫性疾病可以分为主要影响一个器官的自身免疫性疾病(例如，溶血性贫血和抗免疫性甲状腺炎)和自身免疫性疾病过程扩散到许多组织的自身免疫性疾病(例如，系统性红斑狼疮)。例如，多发性硬化被认为是由T细胞攻击包围脑和脊髓的神经纤维的鞘引起的。这导致协调性丧失、虚弱和视力模糊。自身免疫性疾病是本领域已知的，并且包括例如桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、狼疮、多发性硬化、风湿性关节炎、溶血性贫血、抗免疫甲状腺炎、系统性红斑狼疮、乳糜泻、克罗恩病、结肠炎、糖尿病、硬皮病、银屑病等。
术语“变性疾病”是指受影响的组织或器官的功能或结构将随时间日益恶化的任何疾病。例子包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿氏病、黄斑变性、多发性硬化、肌营养不良、尼曼皮克病、骨质疏松症和类风湿性关节炎。
术语“凋亡相关疾病”是指涉及凋亡改变的任何疾病。例子包括癌症；神经障碍，诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和中风；心脏病，诸如缺血再灌注和慢性心力衰竭；传染病和自身免疫性疾病。
术语“移植排斥”是指接受者的免疫系统对移植组织或器官的排斥，这可能最终破坏移植的组织或器官。
术语“肺病”(在本文中也称为“肺部疾病”)通常是指影响受试者的肺的疾病或障碍。在一个实施方案中，肺病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、囊性纤维化(CF)、间质性肺病(ILD)(诸如特发性肺纤维化、超敏性肺炎、结节病和石棉沉滞症)、细菌感染(例如，分枝杆菌感染)、病毒感染(例如，流感病毒感染或呼吸道合胞病毒(RSV)感染)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺泡蛋白沉积症(PAP)、急性支气管炎、闭塞性细支气管炎和肺动脉高压。
在另一方面，本发明涉及一种将抗体或抗体衍生物递送至受试者的肺的方法，所述方法包括通过吸入向所述受试者施用有效量的如上定义的气雾剂或经由雾化器通过吸入向所述受试者施用有效量的如上定义的液体配制品。
在一个实施方案中，所述抗体或抗体衍生物是IgG1抗体或抗体衍生物。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
如本文所用的术语“有效量”特别是指“治疗有效量”，所述治疗有效量是单独或与其他剂量一起达到所希望的治疗反应或所希望的治疗效果而特别地不引起不可接受的副作用的量。在治疗特定疾病或特定病症的情况下，所希望的反应特别涉及对病程的抑制。这包括减慢疾病的进程以及特定地中断或逆转疾病的进程。疾病或病症的治疗中的所希望的反应也可以是延迟所述疾病或所述病症的发作或者预防所述疾病或所述病症的发作。如本文所述气雾剂或液体配制品的有效量以及因此其中所含的抗体或抗体衍生物的有效量将取决于待治疗的病症、疾病的严重程度、受试者的个体参数(包括年龄、生理状况、体型和体重)、治疗的持续时间、伴随疗法(如果存在)的类型、具体施用途径和类似因素。因此，所施用的本文所述的气雾剂或液体配制品的剂量可以取决于此类参数中的若干种。在初始剂量的情况下受试者的反应不足的情况下，可以使用较高剂量。
在另一方面，本发明涉及一种治疗或预防受试者的疾病的方法，所述方法包括通过吸入向所述受试者施用有效量的如上定义的气雾剂或经由雾化器通过吸入向所述受试者施用有效量的如上定义的液体配制品。
在一个实施方案中，所述疾病是肺病。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
在另一方面，本发明涉及一种雾化器，其包括如上定义的液体配制品。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
在另一方面，本发明涉及一种试剂盒，其包括
(i)容器，所述容器包含如上定义的液体配制品或可通过将液体配制品冻干而获得的粉末，和
(ii)雾化器。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
如本文所用的术语“成套试剂盒(简写：试剂盒)”是指包括一个或多个容器、雾化器(例如，网式雾化器)和任选地数据载体的制品。所述一个或多个容器填充有如上定义的液体配制品和/或可通过将液体配制品冻干而获得的粉末。试剂盒中可以包括另外的容器，所述另外的容器含有例如稀释剂(例如，水性介质)、缓冲剂和如本文定义的其他试剂。所述数据载体可以是非电子数据载体，例如图形数据载体，诸如信息传单、信息页、条形码或访问码；或电子数据载体，诸如光盘(CD)、数字多功能盘(DVD)、微芯片或另一基于半导体的电子数据载体。存取码可以容许访问数据库，例如互联网数据库、集中式数据库或去中心化数据库。所述数据载体可以包括在如本文所述的方法和用途中使用试剂盒的说明书。
在另一方面，本发明涉及如上定义的液体配制品用于借助雾化器通过雾化制备气雾剂的用途。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
在另一方面，本发明涉及选自乙酸盐、组氨酸及其组合的缓冲剂用于在借助雾化器将包含抗体或抗体衍生物的液体配制品雾化后增加所述抗体或抗体衍生物的稳定性的用途，其中在雾化前所述缓冲剂包含在所述液体配制品中。
在一个实施方案中，所述抗体或抗体衍生物是IgG1抗体或抗体衍生物。
在一个实施方案中，所述雾化器是网式雾化器。
在一个实施方案中，术语“增加稳定性”是指防止或减少抗体或抗体衍生物的聚集程度。
在一个实施方案中，所述液体配制品具有等于或低于约5.5的pH。
在一个实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含柠檬酸盐。
在一个实施方案中，所述液体配制品具有在从约3.5至约5.5的范围内的pH。
在一个实施方案中，所述缓冲剂是乙酸盐，并且所述液体配制品具有低于约5.0或低于约4.5的pH。在一个实施方案中，所述缓冲剂是乙酸盐，并且所述液体配制品具有在约3.5与低于约4.5之间或在约3.7与约4.3之间或在约3.8与约4.2之间或在约3.9与约4.1之间的范围内的pH。在一个实施方案中，所述液体配制品具有约4.0的pH。
在一个实施方案中，所述液体配制品进一步包含表面活性剂。在一个实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、烷基酚聚氧乙烯和十二烷基硫酸钠。
在一个实施方案中，在所述液体配制品中所述表面活性剂的浓度等于或低于约0.1％(w/v)或等于或低于约0.05％(w/v)。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含任何表面活性剂。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含NaCl。
在一个实施方案中，所述液体配制品不包含任何非缓冲盐。
现在通过参考以下实施例来进一步描述本发明，所述实施例旨在说明而不是限制本发明的范围。
实施例
实施例1：材料和方法
在实施例中使用的免疫球蛋白列出在下表1中。
表1：免疫球蛋白。
Figure BDA0003866408830000271
动态光散射(DLS)
用DynaPro NanoStar(Wyatt Technology)仪器使用663nm激光波长进行DLS测量。将每个样品引入一次性比色皿(Uvette，Eppendorf)中，并且通过10次7秒采集进行测量。用Dynamics 7.1.9软件(Wyatt Technology)分析数据，以确定在亚微米范围内的粒度分布。
结果显示为Z-平均值、多分散性指数(PDI)、单体半径、单体pic的多分散性百分比、单体的强度百分比和质量百分比。
多分散性在PDI小于0.1时被认为是低的，并且在样品是多峰的时被认为是高的。
当单体的多分散性百分比小于15％时，均匀性水平被认为是高的。当均匀性水平低(多分散性百分比大于30％)时，可以认为颗粒群含有显著不同的尺寸或者是多分散的。
聚集在单体的质量百分比大于99.8％时被认为是低的并且在它小于99.6％时被认为是高的。聚集在单体的强度百分比大于90.0％时被认为是低的并且在它小于80.0％时被认为是高的。
流动池显微镜检查(FCM)
用Flowcell FC200-IPAC(Occhio)仪器进行流动池显微镜检查测量。每次分析都是将200μL样品引入一次性锥形体中进行的。用Callisto软件(Occhio)分析数据以确定在亚可见范围内的粒度分布。
结果显示为>2μm、>10μm和>25μm的颗粒的浓度(颗粒/mL)。
在>2μm的颗粒少于2000个/mL、>10μm的颗粒少于200个/mL并且>25μm的颗粒少于20个/mL时，聚集被认为是低的。在>2μm的颗粒多于10000个/mL、>10μm的颗粒多于500个/mL并且>25μm的颗粒多于100个/mL时，聚集被认为是高的。
尺寸排阻色谱法(SEC)
用超高效液相色谱链Agilent 1200进行SEC测量。结果显示为高分子量(HMW)的百分比。
对于mAb1：在24℃下以0.3mL/min的流动相流速进行测量，所述流动相由磷酸盐缓冲剂0.1M、NaClO4 0.3M(pH 6.2)和乙腈构成。将样品储存在小瓶中，并且将10μL注入由保护柱Prosec 300S 50x 7,5mm(Agilent)和两个柱Prosec 300S 300x 7.5mm(Agilent)构成的一系列柱中。在280nm下进行检测。用Empower软件处理结果。
对于mAb3：用超高效液相色谱链Agilent 1200进行SEC测量。在30℃下以0.3mL/min的流动相流速进行测量，所述流动相由50mM磷酸钠、300mM高氯酸钠(pH 7)构成。将样品储存在小瓶中，并且将1μL注入Aquity UPLC BEH200 SEC
Figure BDA0003866408830000281
1.7μm，4.6mm X 300mm柱(Waters)中。在280nm下进行检测。用Empower软件处理结果。
目视检查
对放置在玻璃小瓶中的样品进行目视检查，并且用MLC-150冷光源(Motic)在黑色背景下照射。
实施例2：缓冲剂和pH对IgG1稳定性的影响
此实施例显示，与柠檬酸盐缓冲剂相比，在酸性pH下的乙酸盐和组氨酸缓冲剂促进在雾化后IgG1抗体抵抗雾化聚集的稳定性。
将不同pH的不含PS80的配制在不同缓冲剂中的两种IgG1免疫球蛋白(mAb1和mAb3)雾化，并且在雾化后表征其稳定性。使用六种不同的缓冲剂/pH体系：乙酸盐pH 4.0、乙酸盐pH 5.5、组氨酸pH 5.5、组氨酸pH 7.0、柠檬酸盐pH 5.5和柠檬酸盐pH 6.5以10mg/mL的浓度配制mAb1和mAb3。每种体系的缓冲剂浓度是10mM。用Solo(Aerogen)振动网式雾化器对2mL配制在不同缓冲剂中的IgG1进行雾化。使用动态光散射(DLS)、流动池显微镜检查(FCM)、SEC和目视检查测量聚集程度。结果总结在图1A-C(mAb1)和图1D-F(mAb3)中。
目视检查表明在mAb1的柠檬酸盐配制品中存在可见颗粒。DLS结果显示，在乙酸盐和组氨酸缓冲剂中(特别是在酸性pH下)，聚集成亚微米颗粒的程度低，而柠檬酸盐配制品不适合在不经过滤的情况下进行分析(很可能是由于样品中的高颗粒含量)。FCM结果证实了在柠檬酸盐缓冲剂中的高聚集。
实施例3：聚山梨醇酯80(PS80)对IgG1稳定性的影响
此实施例显示，高量的PS80(1000ppm)有助于在将在柠檬酸盐缓冲剂中的IgG1的雾化后限制聚集，但不完全，因为mAb1的亚微米颗粒超出了通过DLS的定量水平。
在不同的pH下并且在聚山梨醇酯80(PS80)的存在下将两种免疫球蛋白(mAb1和mAb3)配制在不同的缓冲剂中。使用乙酸盐、组氨酸和柠檬酸盐缓冲剂，并且使用PS80作为表面活性剂。使用六种不同的缓冲剂/pH体系：乙酸盐pH 4.0、乙酸盐pH 5.5、组氨酸pH5.5、组氨酸pH 7.0、柠檬酸盐pH 5.5和柠檬酸盐pH 6.5以10mg/mL的浓度制备这两种IgG。使用10mM的缓冲剂浓度。添加PS80以获得在配制品中1000ppm的浓度。用Solo(Aerogen)振动网式雾化器对2mL配制在不同缓冲剂中的IgG1进行雾化。使用动态光散射(DLS)、流动池显微镜检查(FCM)、SEC和目视检查测量聚集程度。结果总结在图2A-C(mAb1)和图2D-F(mAb3)中。
目视检查表明具有PS80的所有配制品中都不存在可见颗粒。DLS结果显示，柠檬酸盐配制品不适合不经过滤的分析，很可能是由于样品中的高颗粒含量/大颗粒。与在实施例2中测试的无PS80的相同配制品相比，FCM结果证明了较低的聚集水平。
实施例4：用两种不同的网式振动雾化器进行雾化
在此实施例中，用两种不同的振动网式雾化器(即，Solo雾化器(参见前面的实施例)和来自PARI的eFlow雾化器)说明乙酸盐缓冲剂和组氨酸缓冲剂的稳定化特性。还用eFlow系统观察在乙酸盐缓冲剂和组氨酸缓冲剂(与柠檬酸盐缓冲剂相比)中对IgG1抗体的稳定化作用。
使用乙酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。使用六种不同的缓冲剂/pH体系：乙酸盐pH 4.0、乙酸盐pH 5.5、组氨酸pH 5.5、组氨酸pH 7.0、柠檬酸盐pH 5.5和柠檬酸盐pH 6.5以10mg/mL的浓度制备这两种IgG1。用定制的eFlow(PARI)振动网式雾化器将雾化应力施加于2mL配制在不同缓冲剂中的IgG1。使用动态光散射(DLS)、流动池显微镜检查(FCM)、SEC和目视检查测量聚集程度。结果总结在图3A-C(mAb1)中。
实施例5：在乙酸盐缓冲剂pH 5.5中不同IgG同种型(IgG1和IgG4)的稳定性
此实施例说明了在酸性pH下的乙酸盐缓冲剂对若干种IgG1抗体的稳定化作用。这些缓冲剂的稳定化特性在IgG4抗体的情况下不太明显。
将雾化应力施加于以10mg/mL的浓度在相同配制品(乙酸盐缓冲剂，pH为5.5)中的四种IgG1(mAb1、mAb2、mAb3和mAb4)和一种IgG4(mAbX)。用Solo(Aerogen)振动网式雾化器对2mL施加雾化。使用动态光散射(DLS)、流动池显微镜检查(FCM)、SEC和目视检查测量聚集程度。结果总结在图4A-C中。
目视检查表明在IgG4 X样品中存在可见颗粒。DLS结果显示，IgG4 X样品不适合不经过滤的分析，很可能是由于样品中的颗粒。FCM计数证实了在IgG4 X样品中的高聚集和在四种IgG1样品中的低聚集。
实施例6：组氨酸的稳定化作用
此实施例说明了在含有另外的赋形剂(多元醇和非离子表面活性剂)的配制品中组氨酸缓冲剂的稳定化特性，从而允许药物产品的制造和在用于雾化之前的长期储存。
将IgG1抗体(mAb1)以20g/L配制在具有非离子表面活性剂和多元醇作为另外的赋形剂的20mM组氨酸缓冲剂(pH 6.0)(为药物产品溶液提供长期储存稳定性的组合)中。用Solo(Aerogen)振动网式雾化器将雾化应力施加于2mL mAb1配制品。通过激光衍射测量来确定气雾剂液滴尺寸。在雾化后获得的VMD是4.4μm，并且大多数液滴具有低于5μm的直径。约30％的液滴具有在0.5μm至3μm的范围内的直径。通过动态光散射(DLS)、流动池显微镜检查(FCM)、SEC和目视检查表征聚集程度。进行另外的分析方法。配制品可以在2℃-8℃下储存24个月。结果总结在图5A和5B中。
实施例7：PS80浓度对在柠檬酸盐缓冲剂中的IgG1的影响
评估PS80浓度对在柠檬酸盐中雾化的IgG1的稳定性的影响。在这方面，将雾化应力施加于配制在具有不同浓度的PS80的柠檬酸盐pH 5.5中的两种不同IgG1(mAb 1和mAb3)。使用0、200和1000ppm的PS80。以在柠檬酸盐缓冲剂中10mg/mL的浓度制备两种IgG1，并且以目标浓度添加PS80。用振动网式雾化器将雾化应力施加于2mL配制在具有不同PS80浓度的柠檬酸盐中的IgG1。使用动态光散射(DLS)、流动显微镜检查(FCM；图6)测量聚集程度。图6显示，在柠檬酸盐缓冲剂中的IgG1在0ppm PS80的情况下呈现出高的聚集水平。需要高浓度(1000ppm)的PS80来稳定在柠檬酸盐中的IgG1。DLS结果显示，柠檬酸盐配制品不适合不经过滤的分析，很可能是由于样品中的颗粒。FCM结果揭示了在0ppm PS80的情况下高的颗粒浓度。当PS80的浓度增加时，颗粒数量/mL减少。200ppm PS80不足以稳定mAb 1。DLS结果显示，柠檬酸盐配制品不适合不经过滤的分析，很可能是由于在大多数情况下(n＝5/6)在0ppm PS80下样品中的颗粒。在200ppm PS80下，观察到聚集。在1000ppm PS80下，聚集是低的。FCM结果揭示了在0ppm PS80的情况下高的颗粒浓度。以200和1000ppm添加PS80降低了颗粒的浓度。
实施例8：PS80浓度对在组氨酸缓冲剂中的IgG1的影响
评估PS80浓度对在组氨酸中雾化的IgG1的稳定性的影响。在这方面，将雾化应力施加于配制在具有不同浓度的PS80的组氨酸pH 5.5中的一种IgG1(mAb 1)。使用0、50、200和1000ppm的PS80。以在组氨酸缓冲剂中10mg/mL的浓度制备IgG1，并且以目标浓度添加PS80。用振动网式雾化器将雾化应力施加于2mL配制在具有不同PS80浓度的组氨酸中的IgG1。使用动态光散射(DLS)和流动显微镜检查(FCM；图7)测量聚集程度。图7显示，在组氨酸缓冲剂中的IgG1在0ppm PS80的情况下呈现出中等的聚集水平。低浓度的PS80(50ppm)似乎足以稳定在组氨酸中的IgG1。DLS结果显示出在0ppm PS80下中等的聚集。在50、200和100ppm的PS80下，聚集水平是低的并且在不同浓度下相似。FCM结果揭示了在0ppm PS80的情况下中等的颗粒浓度。以50、200和1000ppm添加PS80允许以可比较的方式降低颗粒浓度。

Claims (18)

1.一种气雾剂，其包含液滴，所述液滴包含液体配制品，
其中所述液体配制品包含
(i)抗体或抗体衍生物，
(ii)缓冲剂，所述缓冲剂选自乙酸盐、组氨酸及其组合，和
(iii)水性介质；并且
其中所述液体配制品具有等于或低于约5.5的pH。
2.根据权利要求1所述的气雾剂，其中所述液体配制品不包含柠檬酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的气雾剂，其中所述缓冲剂是乙酸盐，并且所述液体配制品具有低于约5.0或低于约4.5的pH。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的气雾剂，其中所述液体配制品进一步包含表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的气雾剂，其中在所述液体配制品中所述表面活性剂的浓度等于或低于约0.1％(w/v)或等于或低于约0.05％(w/v)。
6.根据权利要求4或5所述的气雾剂，其中所述表面活性剂选自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、烷基酚聚氧乙烯和十二烷基硫酸钠。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的气雾剂，其中所述液体配制品不包含任何表面活性剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的气雾剂，其中所述抗体或抗体衍生物是IgG1抗体或抗体衍生物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的气雾剂，其中所述液滴具有在从约0.5μm至约5μm、从约0.5μm至约4.5μm、从约0.5μm至约4μm、从约0.5μm至约3.5μm或从约0.5μm至约3μm的范围内的平均直径。
10.一种制备包含液滴的气雾剂的方法，所述液滴包含液体配制品，所述方法包括以下步骤：
(i)提供根据权利要求1至8中任一项所述的液体配制品，
(ii)借助雾化器将步骤(i)中提供的液体配制品雾化，从而制备所述气雾剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中任选地，所述方法在步骤(i)与(ii)之间进一步包括以下步骤：
(ia)将步骤(i)中提供的液体配制品冻干，从而提供冻干粉末，以及(ib)通过向步骤(ia)中提供的冻干粉末中添加适量水性介质来将步骤(i)中提供的液体配制品重构。
12.一种气雾剂，其包含液滴，所述液滴包含液体配制品，其中所述气雾剂可通过根据权利要求10或11所述的方法获得。
13.根据权利要求1至9和12中任一项所述的气雾剂或根据权利要求1至8中任一项所述的液体配制品，其用于在将抗体或抗体衍生物递送至受试者的肺的方法中使用，其中通过吸入将所述气雾剂施用于所述受试者，或者经由雾化器通过吸入将所述液体配制品施用于所述受试者。
14.根据权利要求1至9和12中任一项所述的气雾剂或根据权利要求1至8中任一项所述的液体配制品，其用于在治疗或预防受试者的疾病的方法中使用，其中通过吸入将所述气雾剂施用于所述受试者，或者经由雾化器通过吸入将所述液体配制品施用于所述受试者。
15.一种雾化器，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的液体配制品。
16.一种试剂盒，其包括：
(i)容器，所述容器包含根据权利要求1至8中任一项所述的液体配制品或可通过将所述液体配制品冻干而获得的粉末，和
(ii)雾化器。
17.根据权利要求1至8中任一项所述的液体配制品用于借助雾化器通过雾化制备气雾剂的用途。
18.选自乙酸盐、组氨酸及其组合的缓冲剂用于在借助雾化器将包含抗体或抗体衍生物的液体配制品雾化后增加所述抗体或抗体衍生物的稳定性的用途，其中在雾化前所述缓冲剂包含在所述液体配制品中。
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