TW202136273A - Pde4抑制劑、醫藥組合物及治療應用 - Google Patents

Pde4抑制劑、醫藥組合物及治療應用 Download PDF

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保羅 E 艾德曼
黎 方
大衛 亞倫 海契特
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羅伯特 蘇利文
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Abstract

本文中提供磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑，例如式(I)或(II)化合物及其醫藥組合物。本文中亦提供其用於治療、預防或改善與PDE4功能不良相關聯之疾病、病症或病狀之一或多種症狀的方法。

Description

PDE4抑制劑、醫藥組合物及治療應用
本文中提供磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑及其醫藥組合物。本文中亦提供其用於治療、預防或改善由PDE4介導之疾病、病症或病狀之一或多個症狀的方法。
異常蛋白質功能或蛋白質失衡為許多疾病狀態之標誌。例如，免疫系統之功能藉由促發炎及抗發炎介體或細胞激素之活性精細平衡。一些細胞激素促進發炎(促發炎細胞激素)，然而其他細胞激素抑制促發炎細胞激素之活性(抗發炎細胞激素)。例如，介白素-4 (IL-4)、介白素-10 (IL-10)及介白素-13 (IL-13)為B淋巴細胞之強效活化劑，及亦充當抗發炎劑。憑藉其抑制促發炎細胞激素(諸如介白素-1 (IL-1)，一種腫瘤壞死因子(TNF))及趨化因子之基因之能力，其為抗發炎細胞激素。
此等介體之不受調節之活性可導致嚴重發炎病狀之發展。例如，當免疫系統細胞(淋巴細胞及巨噬細胞)變得針對「自身」敏感化時，自體免疫疾病產生。淋巴細胞以及巨噬細胞通常在此系統中在控制下。然而，該系統朝向身體自身組織之誤導向可回應於仍無法解釋之觸發者而發生。一種假設為淋巴細胞識別模擬「自身」之抗原及免疫系統之不同組分之活化級聯發生，最終導致組織破壞。亦已假定遺傳傾向為自體免疫病症之原因。
例如，磷酸二酯酶4 (PDE4)部分地通過環狀單磷酸腺苷(cAMP)之降解涉及發炎性細胞之細胞激素產生、血管生成及其他細胞類型(諸如角化細胞)之功能性質。cAMP為調節發炎性反應之重要二級信使。因此，PDE4之抑制劑可於多種細胞類型中阻斷若干促發炎細胞激素及趨化因子(諸如腫瘤壞死因子α (TNF-α)、介白素-23 (IL-23)、趨化因子配位體9 (CXCL9，亦稱作藉由干擾素γ誘導之單核因子(MIG))及趨化因子配位體10 (CXCL10，亦稱作干擾素γ誘導之蛋白質10 (IP-10)))之合成，且可干涉白三烯素B4、誘導型一氧化氮合成酶及基質金屬蛋白酶之產生。此干涉減少某些發炎過程，諸如樹突狀細胞浸潤、表皮皮膚增厚及關節破壞，例如，於牛皮癬及其他發炎性及/或自體免疫疾病，諸如關節炎、僵直性脊柱炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、白塞氏病(Behcet’s disease)、發炎性腸病(例如，克羅恩氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎)、牛皮癬、異位性皮膚炎及接觸性皮膚炎中。
牛皮癬為由促發炎細胞激素、干擾素γ (IFN-γ)及TNF-α引起之自體免疫皮膚疾病。牛皮癬性免疫反應涉及單核細胞、樹突狀細胞、嗜中性白血球及T細胞，其均有助於異常角化細胞增殖。PDE4抑制可減少多種介體(包括TNF-α、IFN-γ、CXCL9、CXCL10、介白素-2 (IL-2)、介白素-12 (IL-12)、介白素-23 (IL-23)、巨噬細胞發炎性蛋白質-1-α (MIP-1α)、單核細胞化學引誘劑蛋白-1 (MCP1)及粒細胞巨噬細胞-群落刺激因子(GM-CSF))自PBMC產生。因此，存在對作為治療發炎性疾病之有效療法之小分子PDE4抑制劑的持續需求。
本文中提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image008
其中： RHet 為
Figure 02_image010
X及X1 各獨立地為CH2 、C=O、SO、SO2 或CH2 C(=O)； 各Y獨立地為H、氘、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基； 各R1 獨立地為氘、羥基、鹵素、硝基、氰基、-NR9 R10 、-NR9 C(=O)R11 、-NR9 SO2 R11 、-N(C(=O)R9 )(C(=O)R11 )、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 烷氧基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6- C10 芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R2 為羥基、-NR9 R10 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6- C10 芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R3 、R6 及R7 各獨立地為H、氘、鹵素、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6- C10 芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R4 及R5 各獨立地為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之(3至10員雜環基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或(視情況經取代之5至10員雜芳基)C1 -C6 烷基； R8 為H或氘； R9 及R10 各獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6- C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 R11 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之(3至10員雜環基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6- C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或(視情況經取代之5至10員雜芳基)C1 -C6 烷基； 限制條件為R2 、R4 及R5 中之至少一者為視情況經取代之C3 -C7 環烷基。
本文中亦提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image012
其中： R1 為
Figure 02_image014
Figure 02_image016
Figure 02_image018
RW 為
Figure 02_image020
Figure 02_image022
Figure 02_image024
Figure 02_image026
X為C1 -C15 伸烷基、伸雜烷基、C2 -C10 伸烯基、C2 -C10 伸炔基、伸苯基、5至6員伸雜芳基、5至6員伸雜環基、或C3 -C8 伸環烷基，其中伸苯基、5至6員伸雜芳基、5至6員伸雜環基、或C3 -C8 伸環烷基各視情況經一或多個R18 取代；或X為C1 -C15 伸烷基、伸雜烷基、C2 -C10 伸烯基、或C2 -C10 伸炔基，其中一或多個亞甲基重複單元經選自由以下組成之群之環結構置換：伸苯基、5至6員伸雜芳基、5至6員伸雜環基、或C3 -C8 伸環烷基，且其中各環結構視情況經一或多個R18 取代； 各Y獨立地為CH2 、O、S或NH； L1 為鍵、
Figure 02_image028
Figure 02_image030
Figure 02_image032
L2 為鍵、-O-、-S-、-NR16a -、-(CH2 )1-3 -、-C(=O)-或-(CH2 )0-3 C(=O)NR16a -； 各Q獨立地為CH2 或C(=O)； Q1 、Q2 及Q3 各獨立地為S或CH，限制條件為Q1 、Q2 及Q3 中之一者為S； 各RA 獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、C1 -C6 烷胺基、(胺基)C1 -C6 烷基、-(C=O)NR17a R17b 、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O–(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、或視情況經取代之C3 -C7 環烷基； R2 、R2a 及R2b 各獨立地為H、氘、鹵素或C1 -C6 烷基； 各R2c 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基，其中該C3 -C8 環烷基視情況經C1 -C6 烷基、鹵素或C1 -C6 鹵烷基取代； 各R2d 獨立地為H、OH、鹵素、-O-C1 -C6 烷基、-O-C1 -C6 鹵烷基或-O-C3 -C8 環烷基，其中-O–C3 -C8 環烷基視情況經C1 -C6 烷基、鹵素或C1 -C6 鹵烷基取代； 各R2e 獨立地為-C(=O)-C1 -C6 烷基或-C(=O)–C3 -C8 環烷基，各視情況經一或多個取代基取代，該等取代基各獨立地選自由氰基、鹵素、羥基、胺基及C1 -C6 鹵烷基組成之群； 各R3 獨立地為H、氘、C1 -C6 烷基、
Figure 02_image034
或
Figure 02_image036
； 各R4 獨立地為-NR4A R4B 、-NR4A C(=O)R4C 、-NR4A SO2 R4C 或-N(C(=O)R4A )(C(=O)R4C )； R4A 及R4B 各獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基或視情況經取代之5至10員雜芳基； 各R4C 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之(3至10員雜環基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或(視情況經取代之5至10員雜芳基)C1 -C6 烷基； 各R5 獨立地為H、氘、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基； 各R6 獨立地為羥基、-NR4A R4B 、C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R7 、R10 及R11 各獨立地為H、氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R8 及R9 各獨立地為視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之(3至10員雜環基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或(視情況經取代之5至10員雜芳基)C1 -C6 烷基； 各R12 獨立地為H或氘； R13 及R14 各獨立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基； R15 、R16 、R16a 及R16b 各獨立地為H或C1 -C6 烷基； 各R17a 及R17b 獨立地為H或C1 -C6 烷基，或R17a 及R17b 與其所連接之氮原子一起形成5或6員雜環基，各視情況經一或多個R18 取代； 各R18 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之胺基、鹵素或氰基；或兩個孿R18 形成側氧基； R19a 及R19b 各獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、或視情況經取代之C3 -C8 碳環基； R20a 及R20b 各獨立地為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、或C3 -C8 碳環基； R21a 及R21b 各獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、或視情況經取代之C3 -C8 碳環基； X1 及X2 各獨立地為O或S； 各Z1 獨立地為鍵、-(CRa Rb )q1 -、-C(=O)-、-CH=CH-或-C≡C-； 各Z2 獨立地為-(CRc Rd )q2 -； Z3 及Z4 各獨立地為NR16 、O、S或鍵； Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各獨立地為H、鹵素、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或視情況經取代之C3 -C6 環烷基； 各環A獨立地為伸苯基、5至6員伸雜芳基、5至6員伸雜環基或C3 -C8 伸環烷基，各視情況經一或多個R18 取代； m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8及k9各獨立地為0、1、2、3、4或5之整數； 各n獨立地為0、1或2之整數；且 各q1及q2獨立地為1、2或3之整數。
此外，本文中提供醫藥組合物，其包含式(I)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之賦形劑。
此外，本文中提供一種治療、預防或改善個體之與PDE4相關聯之疾病、病症或病狀之一或多種症狀的方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之式(I)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
本文中提供一種治療、預防或改善個體之發炎性疾病之一或多種症狀的方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之式(I)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
本文中提供一種治療、預防或改善個體之牛皮癬、牛皮癬性關節炎或異位性皮膚炎之一或多種症狀的方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之式(I)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
本文中提供一種抑制磷酸二酯酶4 (PDE4)之活性之方法，其包括使該PDE4與有效量之式(I)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽接觸。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2019年12月12日申請之美國臨時申請案第62/947,421號之優先權之權益；該案之揭示內容之全文係以引用的方式併入本文中。
除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與一般技術者通常所理解相同含義。於針對本文中術語存在複數個定義之事件中，除非另有指定，否則以此節中之彼等為準。如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文中另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包含複數指示物。除非另有指定，否則採用質譜法、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習知方法。除非另有指定，否則使用「或」或「及」意指「及/或」。此外，使用術語「包含(including)」以及其他形式，諸如「包含(include/includes/included)」係非限制性。
除非另有指定，否則向一般技術者提供所有術語(包含技術及科學術語)之一般及習知含義且不限於特定或習知含義，除非本文中明確如此定義。應注意，當描述本發明之某些特徵或態樣時使用特定術語不應暗示該術語於本文中重新定義以受限於包含與該術語相關聯之本發明之特徵或態樣之任何特定特性。
在提供值之範圍之情況下，應瞭解，上限及下限及該範圍之上限與下限之間之各介入值包含於實施例內。
如本文中所用，任何「R」基團表示可連接至指定原子之取代基。R基團可經取代或未經取代。若兩個「R」基團經描述為「在一起」，則該等R基團及其所連接之原子可形成環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。例如，非限制地，若指示Ra 及Rb 及其所連接之原子「在一起」或「連接在一起」，則其意指其彼此共價鍵結以形成環。
無論何時將基團描述為「視情況經取代」，該基團可未經取代或經所指定取代基中之一或多者取代。同樣，當將基團描述為「經取代」時，該取代基可選自所指定取代基中之一或多者。若未指定取代基，則其意指「視情況經取代」或「經取代」基團可經一或多個基團取代，該一個或多個基團各個別且獨立地為烷基(例如，C1 -C6 烷基)；烯基(例如，C2 -C6 烯基)；炔基(例如，C2 -C6 炔基)；C3 -C8 碳環基(例如，C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烯基或C3 -C8 環炔基，各進一步視情況(例如)經鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基取代)；(C3 -C7 碳環基)C1 -C6 烷基(進一步視情況(例如)經鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基取代)；5至10員雜環基(進一步視情況(例如)經鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基取代)；(5至10員雜環基)C1 -C6 烷基(進一步視情況(例如)經鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基取代)；芳基(進一步視情況(例如)經鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基取代)；(芳基)C1 -C6 烷基(進一步視情況(例如)經鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基取代)；5至10員雜芳基(進一步視情況經鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基取代)；(5至10員雜芳基)C1 -C6 烷基(進一步視情況經鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基取代)；鹵基(例如，氟、氯、溴或碘)；氰基；羥基；經保護之羥基；烷氧基(例如，C1 -C6 烷氧基)；鹵烷基(例如，C1 -C6 鹵烷基，諸如-CF3 )；鹵烷氧基(例如，C1 -C6 鹵烷氧基，諸如-OCF3 )；(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基；-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基；(C1 -C6 鹵烷氧基)C1 -C6 烷基；-O(C1 -C6 鹵烷氧基)C1 -C6 烷基；芳氧基；硫氫基(巰基)；烷基硫基(例如，C1 -C6 烷基硫基)；芳基硫基；疊氮基；硝基；O -胺甲醯基；N -胺甲醯基；O -硫代胺甲醯基；N -硫代胺甲醯基；C -醯胺基；N -醯胺基；S -磺醯胺基；N -磺醯胺基；C -羧基；經保護之C -羧基；O -羧基；醯基；氰酸酯；異氰酸基；異硫氰基；矽基；次磺醯基；亞磺醯基；磺醯基；三鹵基甲磺醯基；三鹵基甲磺醯胺基；胺基；經單取代之胺基(例如，NH(C1 -C6 烷基)、經二取代之胺基(例如，N(C1 -C6 烷基)2 )；側氧基(=O)或側硫基(=S)。
如本文中所用，術語「Ca 至Cb 」(其中「a」及「b」各為整數)係指(例如)烷基、烯基或炔基中之碳原子之數目，或環烷基、芳基、雜芳基或雜環基之環原子之數目。即，烷基、環烷基之環或芳基之環含有「a至b」(包含端值)個碳原子。同樣，雜芳基之環或雜環基之環含有「a至b」(包含端值)個總環原子。因此，例如，「C1 至C4 烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，例如，-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 及-C(CH3 )3 ；C3 至C4 環烷基係指具有3至4個碳原子之所有環烷基，例如，環丙基及環丁基。相似地，「4至6員雜環基」係指具有4至6個總環原子之所有雜環基，例如，氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、噁唑啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基。若關於烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基未指定「a」及「b」，則假定此等定義中所述之最寬範圍。如本文中所用，術語「C1 -C6 」包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 ，及由任何兩個數字所定義之範圍。例如，C1 -C6 烷基包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷基、C2 -C6 烷基、C1 -C3 烷基等。相似地，C3 -C8 碳環基或環烷基各包含含有3、4、5、6、7及8個碳原子之烴環，或由任何兩個數字所定義之範圍，諸如C3 -C7 環烷基或C5 -C6 環烷基。
如本文中所用，「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或三鍵)烴基之直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(本文中無論其何時出現，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍內之各整數；例如，「1至20個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等組成，至多且包含20個碳原子，雖然本定義亦覆蓋其中未指定數值範圍之術語「烷基」之出現)。烷基可為具有1至10個碳原子之中間大小烷基。烷基可為具有1至6個碳原子之低碳數烷基。僅舉例而言，「C1 -C4 烷基」指示於烷基鏈中存在1至4個碳原子，即，烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。示例性烷基包括(但不限於)甲基、乙基、正丁基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基(直鏈或分支鏈)及己基(直鏈或分支鏈)。烷基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「烯基」係指含有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。烯基可具有2至20個碳原子。僅舉例而言，「C2 -C6 烯基」指示於烯基鏈中存在2至6個碳原子，例如，該烯基鏈係選自由以下組成之群：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基及丁-1,2-二烯-4-基。示例性烯基包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。烯基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「炔基」係指含有一或多個三鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。炔基可具有2至20個碳原子。僅舉例而言，「C2 -C6 炔基」指示於炔基鏈中存在2至6個碳原子，例如，該炔基鏈係選自由乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基、及2-丁炔基組成之群。示例性炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。炔基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或三鍵)單環或多環烴環體系。當由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合、橋接或螺接方式連接在一起。如本文中所用，術語「稠合」係指共同具有兩個原子及一個鍵之兩個環。如本文中所用，術語「橋接」係指含有連接非相鄰原子之一或多個原子之鍵聯之環烷基。如本文中所用，術語「螺接」係指共同具有一個原子之兩個環且該等兩個環不由橋連接。環烷基可於該(等)環中含有3至10個原子、於該(等)環中含有3至8個原子、或於該(等)環中含有3至6個原子。環烷基可未經取代或經取代。單環環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環稠合環烷基之實例包括(但不限於)十氫萘基、十二氫-1H -萘基及十四氫蒽基。雙環橋接環烷基之實例包括(但不限於)雙環[1.1.1]戊基、金剛烷基及降冰片烯基。雙環螺環烷基之實例包括(但不限於)螺[3.3]庚基及螺[4.5]癸基。
如本文中所用，「碳環基」係指非芳族單環或多環烴環體系。當由兩個或更多個環組成時，該等環可以融合、橋接或螺接方式連接在一起。碳環基可於該(等)環中含有3至30個原子、於該(等)環中含有3至20個原子、於該(等)環中含有3至10個原子、於該(等)環中含有3至8個原子、或於該(等)環中含有3至6個原子。碳環基可未經取代或經取代。碳環基之實例包括(但不限於)環烷基及1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫-1H -茚基、5,6,7,8-四氫喹啉基及6,7-二氫-5H -環戊并[b ]吡啶基之非芳族部分。
如本文中所用，「芳基」係指碳環(全部碳)單環或多環芳族環體系(包括稠合環體系，其中兩個碳環共用一個化學鍵)。例如，芳基可為C6 芳基或C10 芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯基及萘基。芳基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如，1、2或3個雜原子)，即，除了碳外之元素，包括(但不限於)氮、氧及硫之單環或多環芳族環體系(具有完全離域π-電子體系之環體系)。例如，雜芳基可於該(等)環中含有5至10個原子，於該(等)環中含有6至10個原子，或於該(等)環中含有5至6個原子；諸如9個碳原子及1個雜原子；8個碳原子及2個雜原子；7個碳原子及3個雜原子；8個碳原子及1個雜原子；7個碳原子及2個雜原子；6個碳原子及3個雜原子；5個碳原子及4個雜原子；5個碳原子及1個雜原子；4個碳原子及2個雜原子；3個碳原子及3個雜原子；4個碳原子及1個雜原子；3個碳原子及2個雜原子；或2個碳原子及3個雜原子。此外，術語「雜芳基」包括稠合環體系，其中兩個環(諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環或至少兩個雜芳基環)共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃基、呋呫基、噻吩基、苯并噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、苯并噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、吡唑基、苯并吡唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、噌啉基及三嗪基。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「雜環基」係指3、4、5、6、7、8、9或10員單環、雙環或三環環體系，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成環體系。雜環基可視情況含有以使得完全離域π-電子體系在整個所有環中不出現之方式安置之一或多個不飽和鍵(即，雜環基非芳族)。該(等)雜原子為除了碳外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環基可進一步含有一或多個羰基官能基以便使該定義包含側氧基體系，諸如內醯胺、內酯及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或更多個環組成時，該等環以稠合、橋接或螺接方式連接在一起。如本文中所用，術語「稠合」係指共同具有兩個原子及一個鍵之兩個環。如本文中所用，術語「橋接雜環基」係指含有連接非相鄰原子之一或多個原子之鍵聯之雜環基。如本文中所用，術語「螺接」係指共同具有一個原子之兩個環且該等兩個環不由橋連接。雜環烷基可於該(等)環中含有3至10個原子、於該(等)環中含有3至8個原子、於該(等)環中含有3至6個原子、或於該(等)環中含有5至6個原子；例如，5個碳原子及1個雜原子；4個碳原子及2個雜原子；3個碳原子及3個雜原子；4個碳原子及1個雜原子；3個碳原子及2個雜原子；2個碳原子及3個雜原子；1個碳原子及4個雜原子；3個碳原子及1個雜原子；或2個碳原子及1個雜原子。此外，雜環基中之任何氮可經季銨化。雜環基可經由雜環基中之碳原子(C -連接)或經由雜環基中之雜原子，諸如氮原子(N -連接)連接至分子之其餘部分。雜環基可未經取代或經取代。雜環基之實例包括(但不限於)氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、1,3-二氧雜環己烯基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,2-二氧雜環戊烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,4-二氧雜環戊烷基、1,3-氧雜硫雜環己烷基、1,4-氧雜硫雜環己烯基、1,3-氧雜硫雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烯基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,4-氧雜硫雜環己烷基、四氫-1,4-噻嗪基、2H -1,2-噁嗪基、馬來醯亞胺基、琥珀醯亞胺基、巴比妥基(barbituryl)、硫代巴比妥基、二側氧基哌嗪基、乙內醯胺基、二氫脲醯基、三氧雜環己烷基、六氫-1,3,5-三嗪基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、嗎啉基、氧雜環丙烷基、N -氧基哌啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、吡咯啶酮基、吡咯二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、2-側氧基吡咯啶基、四氫哌喃基、4H -哌喃基、四氫硫哌喃基、硫雜嗎啉基、苯并咪唑啶酮基、四氫喹啉基、及3,4-亞甲基二氧基苯基。螺雜環基之實例包括(但不限於) 2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜螺[3.4]辛基及2-氮雜螺[3.4]辛基。
如本文中所用，「伸烷基」係指分支鏈或直鏈完全飽和二自由基烴基，其經由兩個連接點連接至分子之其餘部分。僅舉例而言，「C1 -C10 伸烷基」指示於伸烷基鏈中存在1至10個碳原子。非限制性實例包括伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)及伸戊基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)。
如本文中所用，「伸烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈二自由基烴基，其經由兩個連接點連接至分子之其餘部分。僅舉例而言，「C2 -C10 伸烯基」指示於伸烯基鏈中存在2至10個碳原子。
如本文中所用，「伸炔基」係指含有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或分支鏈二自由基烴基，其經由兩個連接點連接至分子之其餘部分。僅舉例而言，「C2 -C10 伸炔基」指示於伸炔基鏈中存在2至10個碳原子。
如本文中所用，「伸雜烷基」係指於碳主鏈中含有一或多個雜原子之如本文中所定義之伸烷基(即，其中一或多個碳原子經雜原子，例如，氮原子、氧原子或硫原子置換之伸烷基)。伸雜烷基包括(但不限於)醚、硫醚、胺基-伸烷基及伸烷基-胺基-伸烷基部分。
如本文中所用，「芳烷基」及「(芳基)烷基」係指經由如本文中所定義之伸烷基作為取代基連接之如本文中所定義之芳基。芳烷基之伸烷基及芳基各可獨立地經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苄基、2-苯基烷基、3-烷基及萘基烷基。
如本文中所用，「雜芳烷基」及「(雜芳基)烷基」係指經由如本文中所定義之伸烷基作為取代基連接之如本文中所定義之雜芳基。雜芳烷基之伸烷基及雜芳基各可獨立地經取代或未經取代。實例包括(但不限於) 2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基及咪唑基烷基。
如本文中所用，「(雜環基)烷基」係指經由如本文中所定義之伸烷基作為取代基連接之如本文中所定義之雜環基。(雜環基)烷基之伸烷基及雜環基各可獨立地經取代或未經取代。實例包括(但不限於) (四氫-2H -哌喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氫-2H -噻喃-4-基)甲基及(1,3-硫雜氮雜環己烷-4-基)甲基。
如本文中所用，「環烷基烷基」及「(環烷基)烷基」係指經由伸烷基作為取代基連接之如本文中所定義之環烷基。(環烷基)烷基之伸烷基及環烷基各可獨立地經取代或未經取代。實例包括(但不限於)環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基乙基及環己基丙基。
如本文中所用，「烷氧基」係指式-OR，其中R為如本文中所定義之烷基。實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「鹵烷基」係指其中氫原子中之一或多者經鹵素置換之烷基(例如，單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。實例包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「鹵烷氧基」係指其中氫原子中之一或多者經鹵素置換之烷氧基(例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。實例包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「胺基」係指-NH2 基團。如本文中所用，術語「經單取代之胺基」係指胺基(-NH2 )基團，其中氫原子中之一者經取代基置換。如本文中所用，術語「經二取代之胺基」係指胺基(-NH2 )基團，其中兩個氫原子各獨立地經取代基置換。如本文中所用，術語「視情況經取代之胺基」係指-NRA RB 基團，其中RA 及RB 各獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，各者如本文中所定義。
如本文中所用，「烷胺基」或「(烷基)胺基」係指-NRA RB 基團，其中RA 為氫或烷基且RB 為烷基。烷胺基之實例包括(但不限於)甲胺基(-NHMe)、乙胺基(-NHEt)、二甲胺基(-N(Me)2 )、甲基乙基胺基(-N(Me)(Et))及異丙胺基(-NHiPr)。
如本文中所用，「胺基烷基」或「(胺基)烷基」係指其中氫原子中之一或多者經胺基或如本文中所定義之「-NRA RB 」基團置換之烷基。胺基烷基之實例包括(但不限於)-(CH2 )1-4 NH2 、-(CH2 )1-4 -NHCH3 、-(CH2 )1-4 -NHC2 H5 、-(CH2 )1-4 -N(CH3 )2 、-(CH2 )1-4 -N(C2 H5 )2 、-(CH2 )1-4 -NH-CH(CH3 )2 、-(CH2 )1-4 N(CH3 )C2 H5 及-CH(NH2 )CH3 。
如本文中所用，術語「鹵素原子」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
如本文中所用，「烷氧基烷基」或「(烷氧基)烷基」係指經由伸烷基連接之烷氧基，諸如C2 -C8 烷氧基烷基或(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基，例如，-(CH2 )1-3 -OCH3 。
如本文中所用，「-O-烷氧基烷基」或「-O-(烷氧基)烷基」係指經由-O-(伸烷基)基團(諸如-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基)連接之烷氧基，例如，-O-(CH2 )1-3 -OCH3 。
如本文中所用，「芳氧基」及「芳硫基」各自係指-OR及-SR，其中R為如本文中所定義之芳基，例如，苯基。芳氧基及芳硫基各可獨立地經取代或未經取代。
「次磺醯基」係指「-SR」基團，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，各如本文中所定義。次磺醯基可經取代或未經取代。
「亞磺醯基」係指「-S(=O)R」基團，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，各如本文中所定義。亞磺醯基可經取代或未經取代。
「磺醯基」係指「-SO2 R」基團，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，各如本文中所定義。磺醯基可經取代或未經取代。
「O -羧基」係指「-OC(=O)R」基團，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，各如本文中所定義。O -羧基可經取代或未經取代。
術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，各如本文中所定義。酯或C -羧基可經取代或未經取代。
「三鹵甲磺醯基」係指「O2 SCX’3 」基團，其中X’為鹵素。
「三鹵甲磺醯胺基」係指「-N(R)S(O)2 CX’3 」基團，其中X’為鹵素且R為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，各如本文中所定義。
「巰基」係指「-SH」基團。
「S -磺醯胺基」係指「-SO2 N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 各可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，各如本文中所定義。S -磺醯胺基可經取代或未經取代。
「N -磺醯胺基」係指「-N(RA )SO2 R」基團，其中R及RA 各可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，各如本文中所定義。N -磺醯胺基可經取代或未經取代。
「O -胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 各可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，各如本文中所定義。O -胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N -胺甲醯基」係指「-N(RA )C(=O)OR」基團，其中R及RA 各可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，各如本文中所定義。N -胺甲醯基可經取代或未經取代。
「O -硫代胺甲醯基」係指「-OC(=S)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 各可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，各如本文中所定義。O -硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N -硫代胺甲醯基」係指「-N(RA )C(=S)OR」基團，其中R及RA 各可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，各如本文中所定義。N -硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「C -醯胺基」係指「-C(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 各可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，各如本文中所定義。C -醯胺基可經取代或未經取代。
「N -醯胺基」係指「-N(RA )C(=O)R」基團，其中R及RA 各可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，各如本文中所定義。N -醯胺基可經取代或未經取代。
在未指定取代基之數目之情況下(例如，鹵烷基)，可存在一或多個取代基。例如，「鹵烷基」可包含相同或不同鹵素中之一或多者。
術語「溶劑化物」係指由一或多種溶質分子，例如，本文中所提供之化合物及以化學計量或非化學計量量存在之一或多種溶劑分子形成之複合物或聚集物。適宜溶劑包括(但不限於)水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及乙酸。於某些實施例中，該溶劑係醫藥上可接受。於一個實施例中，該複合物或聚集物係呈結晶形式。於另一實施例中，該複合物或聚集物係呈非結晶形式。在溶劑為水之情況下，該溶劑化物為水合物。水合物之實例包括(但不限於)半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物及五水合物。
應瞭解，於具有一或多個對掌性中心之本文中所述之任何化合物中，若未明確指定絕對立體化學，則各中心可獨立地為R -構型或S -構型或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可係對映異構體純或對映異構體濃化，或可為立體異構體混合物，且包含所有非對映異構體及對映異構體形式。此外，應瞭解，於具有產生可定義為E 或Z 之幾何異構體之一或多個雙鍵之本文中所述的任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E 或Z 或其混合物。若所需，則藉由諸如立體選擇性合成及/或藉由對掌性層析管柱分離立體異構體之方法獲得立體異構體。同樣，應瞭解，於所述任何化合物中，亦意欲包含所有互變異構體形式。
無論何處將取代基描述為二自由基(即，具有至分子之其餘部分之兩個連接點)，應瞭解，除非另有指定，否則該取代基可以任何方向構型連接。例如，除非指定特定方向，否則式-AE-表示-AE-及-EA-二者。此外，若基團或取代基經描述為
Figure 02_image038
，且當L經定義為鍵或不存在時；則此基團或取代基等效於
Figure 02_image040
。此外，當基團經描述為二自由基(諸如式(II)中之X或環A)時，一般技術者理解此基團之定義亦應為二自由基。例如，當X經定義為苯基、5至6員雜芳基、5至6員雜環基或C3 -C8 環烷基時，一般技術者理解X為伸苯基、5至6員伸雜芳基、5至6員伸雜環基或C3 -C8 伸環烷基。
應瞭解，在本文中所揭示之化合物具有未滿足之價之情況下，該價待用氫或氘填充。
應瞭解，本文中所述之化合物可經同位素或藉由另外其他方式，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標籤或化學發光標籤標記。經同位素(諸如氘)取代可提供來自更大代謝穩定性之某些治療優點，諸如，例如，增加之活體內半衰期或減少之劑量需求。如於化合物結構中表示之各化學元素可包含該元素之任何同位素。例如，於化合物結構中，氫原子可經明確揭示或理解為存在於該化合物中。在可存在氫原子之化合物之任何位置處，該氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1 (氕)、氫-2 (氘)及氫-3 (氚)。因此，除非上下文另有明確指定，否則本文中提及化合物包含所有潛在同位素形式。
應瞭解，本文中所述之方法及調配物包含使用晶型、非晶型相、及/或本文中所提供之化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物及構象異構體，以及具有相同類型活性之彼等化合物之代謝物及活性代謝物。構象異構體為一種為構象的異構體之結構。構象異構現象為具有相同結構式但是原子關於旋轉鍵之不同構象(構象異構體)之分子之現象。於某些實施例中，本文中所述之化合物以溶劑化形式存在，具有醫藥上可接受之溶劑，諸如水或乙醇。於某些實施例中，本文中所提供之化合物以非溶劑化形式存在。溶劑化物含有化學計量或非化學計量量之溶劑且可在與醫藥上可接受之溶劑(諸如水或乙醇)之結晶過程期間形成。當溶劑為水時，形成水合物，或當溶劑為醇時，形成醇化物。此外，本文中所提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。可提供本文中所提供之化合物之其他形式包括非晶型、研磨形式及奈米粒子形式。
同樣，應瞭解，本文中所述之化合物包含呈本文中所述形式中之任一者之化合物(例如，醫藥上可接受之鹽、晶型、非晶型、溶劑化形式、對映異構體形式及互變異構體形式)。
如本文中所用，除非另有指定，否則針對任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮略語係根據其常見用途、公認之縮略語或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(參見，Eur. J. Biochem .1992 ,204 , 1-3)。
如本文中所用，術語「保護基」係指為防止分子中之現有基團經歷非所需化學反應而添加至該分子之任何原子或原子之基團。保護基部分之實例述於Greene及Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis ，第3版，John Wiley & Sons, 1999；及McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry , Plenum Press, 1973中；出於揭示適宜保護基之有限目的，其各者係以引用的方式併入本文中。保護基部分可以使得其對某些反應條件穩定且在方便階段使用此項技術中已知方法容易移除的方式經選擇。
一般而言，本文中所用之命名法及本文中所述之有機化學、醫藥化學、生物化學、生物及藥理學之實驗室程序為此項技術中熟知且通常採用之彼等。除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語一般具有與一般熟習本發明從屬之技術者通常所理解相同含義。
術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如，人類)、牛、豬、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠或小鼠。本文中術語「個體」及「患者」可交換使用，係指(例如)哺乳動物個體，諸如人類個體。於一個實施例中，該個體為人類。
術語「治療(treat/treating/treatment)」意欲包括減輕或廢除病症、疾病或病狀，或與該病症、疾病或病狀相關聯之症狀中之一或多者；或減輕或根除該病症、疾病或病狀自身之病因。
術語「預防(prevent/preventing/prevention」意欲包括延遲及/或阻止病症、疾病或病狀之發作，及/或其伴隨症狀；阻止個體患病症、疾病或病狀；或降低個體患病症、疾病或病狀之風險的方法。
術語「減輕(alleviate/alleviating)」係指緩解或減少病症、疾病或病狀之一或多種症狀(例如，疼痛)。該等術語亦可係指減少與活性成分相關聯之不良效應。有時，個體源自預防或治療劑之有益效應不導致病症、疾病或病狀之治癒。
術語「接觸(contacting/contact)」意欲係指將治療劑與生物分子(例如，蛋白質、酵素、RNA或DNA)、細胞或組織放在一起使得生理及/或化學效應作為此接觸之結果發生。接觸可於活體外、離體或於活體內發生。於一個實施例中，使治療劑與生物分子活體外接觸以測定該治療劑對該生物分子之作用。於另一實施例中，使治療劑與細胞培養(活體外)中之細胞接觸以測定該治療劑對該細胞之作用。於又一實施例中，治療劑與生物分子、細胞或組織之接觸包括向具有待接觸之生物分子、細胞或組織之個體投與治療劑。
術語「治療上有效量」或「有效量」意欲包括當投與時，足以防止正在治療之病症、疾病或病狀之症狀中之一或多者之發展或將其減輕至一定程度之化合物的量。術語「治療上有效量」或「有效量」亦係指足以引起生物分子(例如，蛋白質、酵素、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之化合物的量，該反應為研究者、獸醫、醫生或臨床醫生所尋求。
術語「IC50 」或「EC50 」係指於量測此種反應之分析中針對最大反應之50%抑制所需之化合物之量、濃度或劑量。
術語「醫藥上可接受之載劑」、「醫藥上可接受之賦形劑」、「生理上可接受之載劑」或「生理上可接受之賦形劑」係指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填料、稀釋劑、溶劑或封裝材料。於一個實施例中，在以下意義上而言，各組分係「醫藥上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與個體(例如，人類或動物)之組織或器官接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，及與合理效益/風險比率相稱。參見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy ，第22版；Allen編輯；Pharmaceutical Press: London, 2012；Handbook of Pharmaceutical Excipients ，第8版；Sheskey等人編輯；Pharmaceutical Press: London, 2017；Handbook of Pharmaceutical Additives ，第3版；Ash及Ash編輯；Synapse Information Resources: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation ，第2版；Gibson編輯；Drugs and the Pharmaceutical Sciences 199; Informa Healthcare: New York, NY, 2009。
術語「約(about/approximately)」意指如由一般技術者所測定之針對特定值之可接受的誤差，其部分取決於如何量測或測定該值。於某些實施例中，術語「約(about/approximately)」意指1、2或3個標準差內。於某些實施例中，術語「約(about/approximately)」意指給定值或範圍之25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。 式(I)化合物
於一個實施例中，本文中提供式(I)化合物：
Figure 02_image008
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中： RHet 為
Figure 02_image010
X及X1 各獨立地為CH2 、C=O、SO、SO2 或CH2 C(=O)； 各Y獨立地為H、氘、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基； 各R1 獨立地為氘、羥基、鹵素、硝基、氰基、-NR9 R10 、-NR9 C(=O)R11 、-NR9 SO2 R11 、-N(C(=O)R9 )(C(=O)R11 )、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 烷氧基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6- C10 芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R2 為羥基、-NR9 R10 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6- C10 芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R3 、R6 及R7 各獨立地為H、氘、鹵素、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6- C10 芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R4 及R5 各獨立地為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之(3至10員雜環基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或(視情況經取代之5至10員雜芳基)C1 -C6 烷基； R8 為H或氘； R9 及R10 各獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6- C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 R11 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之(3至10員雜環基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6- C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或(視情況經取代之5至10員雜芳基)C1 -C6 烷基； 限制條件為R2 、R4 及R5 中之至少一者為視情況經取代之C3 -C7 環烷基。
於某些實施例中，在式(I)中，RHet 為
Figure 02_image044
。於某些實施例中，X及X1 二者為C=O。於某些實施例中，X為C=O且X1 為CH2 。於某些實施例中，Y為H。
於某些實施例中，在式(I)中，R1 為-NR9 R10 、-NR9 C(=O)R11 、-NR9 SO2 R11 或-N(C(=O)R9 )(C(=O)R11 )，其中各R9 、R10 及R11 係如本文中所定義。於某些實施例中，R1 為-NR9 C(=O)R11 ，其中R9 為H或C1 -C6 烷基；且R11 係如本文中所定義。於某些實施例中，R1 為-NHC(=O)R11 ，其中R11 係如本文中所定義。於某些實施例中，R11 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基。於某些實施例中，R11 為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、-CH(C2 H5 )2 、三氟甲基、-CH(CF3 )CH3 、-CH2 OCH3 、環丙基或-CH2-環丙基。
於某些實施例中，在式(I)中，R3 、R6 及R7 各獨立地為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。於某些實施例中，R3 、R6 及R7 各為H。於某些實施例中，R3 、R6 及R7 中之至少一者為鹵素(例如，氟或氯)或C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、異丙基或第三丁基)。
於某些實施例中，在式(I)中，R2 為視情況經取代之C3 -C7 環烷基。於某些實施例中，R2 為視情況經一或多個取代基取代之C3 -C7 環烷基，該等取代基各獨立地為鹵素、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷基。於某些實施例中，R2 為視情況經氟取代之環丙基。於某些此等實施例中，R4 及R5 各獨立地為C1 -C6 烷基，例如，於一個實施例中，R4 為乙基且R5 為甲基。
於某些實施例中，在式(I)中，R2 為C1 -C6 烷基，例如，於一個實施例中，甲基、乙基、異丙基、或第三丁基。於某些此等實施例中，R4 及R5 中之一者為視情況經取代之C3 -C7 環烷基且R4 及R5 中之另一者為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。於某些實施例中，R4 及R5 中之一者為環丙基且R4 及R5 中之另一者為甲基。於某些實施例中，R4 為C3 -C7 環烷基且R5 為C1 -C6 烷基。於某些實施例中，R4 為環丙基且R5 為甲基。
於一個實施例中，本文中提供式(I-A)化合物：
Figure 02_image046
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、X、X1 及Y各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(I-B)化合物：
Figure 02_image048
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、X、X1 及Y各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(I-C)化合物：
Figure 02_image050
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、X、X1 及Y各如本文中所定義。
於某些實施例中，於式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R1 為-NR9 R10 或-NR9 C(=O)R11 ，其中R9 、R10 及R11 各如本文中所定義。於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R1 為-NH2 或-NHC(=O)R11 ，其中R11 為視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基。於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R1 為-NH2 或-NHC(=O)R11 ，其中R11 為甲基、三氟甲基、甲氧基甲基或環丙基。於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R1 為胺基、乙醯胺基、三氟乙醯胺基、甲氧基乙醯胺基或環丙醯胺基。
於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R2 為視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基。於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R2 為甲基或環丙基。
於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R3 為H或氘。於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R6 為H或氘。於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R7 為H或氘。於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R8 為H或氘。
於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R4 為視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基。於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R4 為甲基、乙基或環丙基。
於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R5 為視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基。於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R5 為甲基、乙基或環丙基。
於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，X為C(=O)。於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，X1 為CH2 或C(=O)。於某些實施例中，Y為H或氘。
於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R1 為胺基或-NHC(=O)R11 ，其中R11 為視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基；R2 為視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基；R3 、R6 、R7 及R8 各獨立地為H或氘；R4 及R5 各獨立地為視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基；X為C(=O)；X1 為CH2 或C(=O)；且Y為H或氘。
於某些實施例中，在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)中，R1 為胺基、乙醯胺基、三氟乙醯胺基、甲氧基乙醯胺基或環丙醯胺基；R2 為甲基或環丙基；R3 、R6 、R7 及R8 各獨立地為H或氘；R4 及R5 各獨立地為甲基、乙基或環丙基；X為C(=O)；X1 為CH2 或C(=O)；且Y為H或氘。
於一個實施例中，本文中提供：
Figure 02_image052
或其醫藥上可接受之鹽。
於另一實施例中，本文中提供： (S )-1-胺基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮， (S )-1-胺基-5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮， (R )-1-胺基-5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮， (S )-1-胺基-5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮， (R )-1-胺基-5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮，或 (S )-3-胺基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H - 噻吩并[2,3-c ]吡咯-6(5H )-酮； 或其醫藥上可接受之鹽。
於又一實施例中，本文中提供： (S )-N -(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2,2,2-三氟乙醯胺A1 ， (S )-N -(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)-2-甲氧基乙醯胺A2 ， (S )-N -(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)環戊烷甲醯胺A3 ， (S )-N -(5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙醯胺A4 ， (R)-N -(5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙醯胺A5 ， (S )-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙醯胺A6 ， (S )-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2,2,2-三氟乙醯胺A7 ， (R)-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2,2,2-三氟乙醯胺A8 ， (R)-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2-甲氧基乙醯胺A9 ， (R)-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙醯胺A10 ，或 (S )-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-2-甲氧基乙醯胺A11 ； 或其醫藥上可接受之鹽。 式(II)化合物
於一個實施例中，本文中提供式(II)化合物：
Figure 02_image012
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中： R1 為
Figure 02_image014
Figure 02_image016
Figure 02_image018
RW 為
Figure 02_image020
Figure 02_image022
Figure 02_image024
Figure 02_image026
X為C1 -C15 伸烷基、伸雜烷基、C2 -C10 伸烯基、C2 -C10 伸炔基、伸苯基、5至6員伸雜芳基、5至6員伸雜環基、或C3 -C8 伸環烷基，其中伸苯基、5至6員伸雜芳基、3至6員伸雜環基、或C3 -C8 伸環烷基各視情況經一或多個R18 取代；或X為C1 -C15 伸烷基、伸雜烷基、C2 -C10 伸烯基、或C2 -C10 伸炔基，其中一或多個亞甲基重複單元經選自由以下組成之群之環結構置換：伸苯基、5至6員伸雜芳基、3至6員伸雜環基、或C3 -C8 伸環烷基，且其中各環結構視情況經一或多個R18 取代； 各Y獨立地為CH2 、O、S或NH； L1 為鍵、
Figure 02_image028
Figure 02_image030
Figure 02_image032
L2 為鍵、-O-、-S-、-NR16a -、-(CH2 )1-3 -、-C(=O)-或-(CH2 )0-3 C(=O)NR16a -； 各Q獨立地為CH2 或C(=O)； Q1 、Q2 及Q3 各獨立地為S或CH，限制條件為Q1 、Q2 及Q3 中之一者為S； 各RA 獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、C1 -C6 烷胺基、(胺基)C1 -C6 烷基、-(C=O)NR17a R17b 、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O–(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、或視情況經取代之C3 -C7 環烷基； R2 、R2a 及R2b 各獨立地為H、氘、鹵素或C1 -C6 烷基； 各R2c 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基，其中該C3 -C8 環烷基視情況經C1 -C6 烷基、鹵素或C1 -C6 鹵烷基取代； 各R2d 獨立地為H、OH、鹵素、-O-C1 -C6 烷基、-O-C1 -C6 鹵烷基或-O-C3 -C8 環烷基，其中-O–C3 -C8 環烷基視情況經C1 -C6 烷基、鹵素或C1 -C6 鹵烷基取代； 各R2e 獨立地為-C(=O)-C1 -C6 烷基或-C(=O)-C3 -C8 環烷基，各視情況經一或多個取代基取代，該等取代基各獨立地選自由氰基、鹵素、羥基、胺基及C1 -C6 鹵烷基組成之群； 各R3 獨立地為H、氘、C1 -C6 烷基、
Figure 02_image034
或
Figure 02_image036
； 各R4 獨立地為-NR4A R4B 、-NR4A C(=O)R4C 、-NR4A SO2 R4C 或-N(C(=O)R4A )(C(=O)R4C )； R4A 及R4B 各獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基或視情況經取代之5至10員雜芳基； 各R4C 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之(3至10員雜環基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或(視情況經取代之5至10員雜芳基)C1 -C6 烷基； 各R5 獨立地為H、氘、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基； 各R6 獨立地為羥基、-NR4A R4B 、C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R7 、R10 及R11 各獨立地為H、氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R8 及R9 各獨立地為視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之(3至10員雜環基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或(視情況經取代之5至10員雜芳基)C1 -C6 烷基； 各R12 獨立地為H或氘； R13 及R14 各獨立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基； R15 、R16 、R16a 及R16b 各獨立地為H或C1 -C6 烷基； 各R17a 及R17b 獨立地為H或C1 -C6 烷基，或R17a 及R17b 與其所連接之氮原子一起形成5或6員雜環基，各視情況經一或多個R18 取代； 各R18 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之胺基、鹵素或氰基；或兩個孿R18 形成側氧基； R19a 及R19b 各獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、或視情況經取代之C3 -C8 碳環基； R20a 及R20b 各獨立地為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、或C3 -C8 碳環基； R21a 及R21b 各獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、或視情況經取代之C3 -C8 碳環基； X1 及X2 各獨立地為O或S； 各Z1 獨立地為鍵、-(CRa Rb )q1 -、-C(=O)-、-CH=CH-或-C≡C-； 各Z2 獨立地為-(CRc Rd )q2 -； Z3 及Z4 各獨立地為NR16 、O、S或鍵； Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各獨立地為H、鹵素、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或視情況經取代之C3 -C6 環烷基； 各環A獨立地為伸苯基、5至6員伸雜芳基、5至6員伸雜環基或C3 -C8 伸環烷基，各視情況經一或多個R18 取代； m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8及k9各獨立地為0、1、2、3、4或5之整數； 各n獨立地為0、1或2之整數；且 各q1及q2獨立地為1、2或3之整數。
於某些實施例中，在式(II)中，n為1之整數。於某些實施例中，在式(II)中，n為0或2之整數。
於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
其中R2 、R3 、RA 及Q各如本文中所定義。於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image073
，其中R2 、R3 及Q各如本文中所定義。於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image075
，其中R2 、R3 及Q各如本文中所定義。於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image077
，其中R2 、R3 及Q各如本文中所定義。於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image079
，其中R2 、R3 及Q各如本文中所定義。於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image081
，其中R2 、R3 及Q各如本文中所定義。於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image083
，其中R2 、R3 及Q各如本文中所定義。於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image085
，其中R2 、R3 、RA 及Q各如本文中所定義。於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image087
，其中R2 、R3 、RA 及Q各如本文中所定義。
於某些實施例中，在式(II)中，R1 未經取代。於某些實施例中，在式(II)中，R1 經一個RA 取代。於某些此等實施例中，RA 為鹵素(例如，F)或視情況經取代之C1 -C6 烷基。於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image089
，其中RB 為H或RA ；且R2 、R3 、RA 及Q各如本文中所定義。於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image091
，其中R2 、R3 、RB 及Q係如本文中所定義。於某些實施例中，RB 為H、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。於某些實施例中，RB 為氟。
於某些實施例中，在式(II)中，R2 為H。於某些實施例中，在式(II)中，R3 為H。
於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image097
或
Figure 02_image099
。
於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image101
Figure 02_image103
Figure 02_image105
於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image107
Figure 02_image109
於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image111
。
於某些實施例中，在式(II)中，L1 為鍵、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
Figure 02_image117
其中R1 連接至Z1 ；且環A、R16 、X1 、X2 、Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8及m9各如本文中所定義。
於某些實施例中，在式(II)中，L1 為
Figure 02_image119
，其中R16 、X1 、Z1 及m1各如本文中所定義；於一個實施例中，各R16 為H；X1 為O；Z1 為鍵或-(CH2 )1-3 -；且m1為0或1之整數。於一個實施例中，在式(II)中，L1 為
Figure 02_image121
。於某些實施例中，在式(II)中，L1 為
Figure 02_image123
，其中R16 、X1 、Z1 、Z2 、Z3 及m3各如本文中所定義；於一個實施例中，Z3 為O或NR16 ；於另一實施例中，各R16 為H；X1 為O；Z2 為-(CH2 )1-2 -；Z1 為鍵或-(CH2 )1-3 -；且m3為0或1之整數。於某些實施例中，在式(II)中，L1 為
Figure 02_image125
或
Figure 02_image127
。於某些實施例中，在式(II)中，L1 為
Figure 02_image129
，其中Z1 、Z3 及m6各如本文中所定義；於一個實施例中，Z3 為O或NR16 ；於另一實施例中，R16 為H；Z1 為鍵或-(CH2 )1-3 -；且m6為0或1之整數；於又一實施例中，Z1 為-C(O)-；Z3 為鍵；且m6為0或1之整數。於某些實施例中，在式(II)中，L1 為
Figure 02_image131
；其中環A、Z1 、Z3 、Z4 、k6及m6各如本文中所定義；於一個實施例中，Z3 為O或NR16 ；於另一實施例中，環A為視情況經R18 取代之伸苯基；Z1 為鍵或-(CH2 )1-3 -；Z4 為-O-或-NR16 -；各R16 為H；且k6及m6各獨立地為0或1。於某些實施例中，在式(II)中，L1 為
Figure 02_image133
於某些實施例中，在式(II)中，L1 為
Figure 02_image135
或
Figure 02_image137
，其中各Z1 及m7係如本文中所定義；於一個實施例中，各Z1 獨立地為鍵或-(CH2 )1-3 -；且各m7獨立地為0或1之整數。於一個實施例中，L1 為
Figure 02_image139
。於某些實施例中，在式(II)中，L1 為
Figure 02_image141
或
Figure 02_image143
，其中各Z3 獨立地為NR16 ；且R16 、X1 、Z1 、Z2 、Z3 及m8各如本文中所定義；於一個實施例中，Z1 為-C≡C-；於另一實施例中，X1 為O；Z2 為-CH2 -；R16 為H；且各m8獨立地為0或1之整數。於某些實施例中，在式(II)中，L1 為
Figure 02_image145
或
Figure 02_image147
，其中各X1 、Z1 、Z2 、Z3 及m9係如本文中所定義；於一個實施例中，Z1 為鍵；X1 為O；且各m9獨立地為0或1之整數。於一個實施例中，在式(II)中，L1 為
Figure 02_image149
。
於某些實施例中，在式(II)中，L1 為
Figure 02_image151
或
Figure 02_image153
，其中各Z4 獨立地為O或NR16 ；且環A、R16 、Z1 、k7及m7各如本文中所定義；於一個實施例中，各環A獨立地為伸苯基、6員伸雜環基或C6 -C8 伸環烷基；各R16 獨立地為H或甲基；Z1 為鍵；各k7獨立地為0或1之整數；且各m7獨立地為0、1或2之整數。於某些實施例中，在式(II)中，L1 為
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
或
Figure 02_image159
。於含有環A之L1 之任何實施例中，環A可為伸苯基；含有各獨立地選自由N、O及S組成之群之1、2或3個雜原子之5或6員伸雜芳基；含有各獨立地選自由N、O及S組成之群之1或2個雜原子之5或6員伸雜環基；或C3 -C8 伸環烷基(於一個實施例中，伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基、伸雙環[2.2.1]庚基、或伸雙環[2.2.2]辛基)。於某些實施例中，環A視情況經一或多個R18 取代。
於一個實施例中，在式(II)中，L1 為-NH(CH2 )2 NHC(=O)-、-O(CH2 )2 NHC(=O)-、-NH-、-CH2 NHC(O)NH-、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
或
Figure 02_image169
。於另一實施例中，在式(II)中，L1 為*-NH(CH2 )2 NHC(=O)-、*-O(CH2 )2 NHC(=O)-、
Figure 02_image171
Figure 02_image173
其中*指示與R1 之連接點。
於某些實施例中，在式(II)中，R1 -L1 為
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
於某些實施例中，本文中提供式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物：
Figure 02_image179
Figure 02_image181
；其中RW 、L2 及X各如本文中所定義。
於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，L2 為鍵。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，L2 為-O-。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，L2 為-NR16a -，其中R16a 係如本文中所定義。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，L2 為-(CH2 )1-2 -。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，L2 為-C(=O)-。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，L2 為-CH2 C(=O)NR16a -，其中R16a 係如本文中所定義。於某些實施例中，R16a 為H。於某些實施例中，R16a 為甲基。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，L2 為-CH2 C(=O)NH-*，其中*指示與X之連接點。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，L1 及L2 不可均為鍵。
於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為伸烷基。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 、C12 、C13 、C14 或C15 伸烷基。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為C1 -C8 伸烷基。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基或伸辛基。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為直鏈伸烷基。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為直鏈C1 -C8 伸烷基。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X未經取代。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為未經取代之C7 伸烷基。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為-(CH2 )5 -、-(CH2 )6 -、-(CH2 )7 -或-(CH2 )8 -。
於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為伸雜烷基。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為C1 -C15 伸烷基，其中一或多個亞甲基單元經雜原子置換。於某些實施例中，該伸雜烷基中之雜原子為氧(O)、氮(N)或硫(S )。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為含有碳、氫及氧原子之伸雜烷基，其中至少一個亞甲基單元經氧置換。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為-(CH2 CH2 O)1-5 -或-(CH2 CH2 O)1-5 CH2 CH2 -。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為含有碳、氫及氮原子之伸雜烷基，其中至少一個亞甲基單元經NR16c 置換，其中R16c 係如本文中所定義。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為-(CH2 )1-5 -NR16c -(CH2 )1-5 -，其中R16c 為H或C1 -C6 烷基，於一個實施例中，為甲基。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為含有碳、氫及氧及/或氮原子之未經取代之伸雜烷基。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為直鏈伸雜烷基。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為-CH2 CH2 O-、-(CH2 CH2 O)2 -、-(CH2 CH2 O)3 -、-CH2 CH2 OCH2 CH2 -、-(CH2 CH2 O)2 CH2 CH2 -、-(CH2 CH2 O)3 CH2 CH2 -、-(CH2 CH2 O)4 CH2 CH2 -、-CH2 NR16c CH2 -、-CH2 CH2 NR16c CH2 CH2 -、-(CH2 )2 OCH2 (CH2 )3 -或-(CH2 )3 NR16c (CH2 )3 -，其中各R16c 係如本文中所定義。於某些實施例中，R16c 為H或甲基。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為伸苯基；含有各獨立地選自由N、O及S組成之群之1、2或3個雜原子之5或6員伸雜芳基；含有各獨立地選自由N、O及S組成之群之1或2個雜原子之5或6員伸雜環基；或C3 -C8 伸環烷基(於一個實施例中，伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基或伸環庚基)；其各視情況經一或多個R18 取代，其中各R18 係如本文中所定義。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，X為C1 -C8 伸烷基或伸雜烷基，其中至少一個亞甲基單元經選自以下之環結構置換：含有各獨立地選自由N、O及S組成之群之1、2或3個雜原子之5或6員伸雜芳基；含有各獨立地選自由N、O及S組成之群之1或2個雜原子之5或6員伸雜環基；及C3 -C8 伸環烷基(於一個實施例中，伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基或伸環庚基)；其各視情況經一或多個R18 取代，其中各R18 係如本文中所定義。
於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，RW 為
Figure 02_image183
，其中R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R16b 及Q各如本文中所定義。於某些此等實施例中，R5 、R7 、R10 、R11 及R12 各為H。於某些此等實施例中，R6 為C1 -C6 烷基(例如，甲基)或C3 -C7 環烷基(例如，環丙基)。於某些此等實施例中，各R8 及R9 獨立地為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；例如，R8 為乙基且R9 為甲基。於某些實施例中，RW 為
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，RW 為
Figure 02_image189
或
Figure 02_image191
，其中各R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R16b 、RA 及Q係如本文中所定義。於某些此等實施例中，RA 係不存在、為鹵素或C1 -C6 烷基；且R7 、R10 、R11 及R12 各為H。於某些此等實施例中，R4 為-NR4A C(=O)R4C ；R4A 為H；且R4C 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基。於某些此等實施例中，R4C 為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、-CH(C2 H5 )2 、三氟甲基、-CH(CF3 )CH3 、-CH2 OCH3 或環丙基。於某些此等實施例中，R4C 為甲基。於某些此等實施例中，各R6 、R8 及R9 獨立地為 C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C3 -C7 環烷基。於某些實施例中，RW 為
Figure 02_image193
於一個實施例中，本文中提供式(III)化合物：
Figure 02_image195
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R16b 、RA 、L1 、L2 、Q、Q1 、Q2 、Q3 、X及n各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(IV)化合物：
Figure 02_image197
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R16b 、RA 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(V)化合物：
Figure 02_image199
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R6 、R8 、R9 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(VI)化合物：
Figure 02_image201
或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R6 、R8 、R9 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(VII)化合物：
Figure 02_image203
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R6 、R8 、R9 、L2 及X各如本文中所定義。
於仍另一實施例中，本文中提供式(VIII)化合物：
Figure 02_image205
或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R6 、R8 、R9 、L2 及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(IX)化合物：
Figure 02_image207
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、RA 、L1 、L2 、Q、Q1 、Q2 、Q3 、X及n各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(X)化合物：
Figure 02_image209
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(XI)化合物：
Figure 02_image211
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R8 、R9 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(XII)化合物：
Figure 02_image213
或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R8 、R9 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(XIII)化合物：
Figure 02_image215
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R8 、R9 、L2 及X各如本文中所定義。
於仍另一實施例中，本文中提供式(XIV)化合物：
Figure 02_image217
或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R8 、R9 、L2 及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(XV)化合物：
Figure 02_image219
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R16b 、RA 、L1 、L2 、Q、X及n各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(XVI)化合物：
Figure 02_image221
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R16b 、RA 、RB 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(XVII)化合物：
Figure 02_image223
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R6 、R8 、R9 、RB 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(XVIII)化合物：
Figure 02_image225
或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R6 、R8 、R9 、RB 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(XIX)化合物：
Figure 02_image227
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R6 、R8 、R9 、RB 、L2 及X各如本文中所定義。
於仍另一實施例中，本文中提供式(XX)化合物：
Figure 02_image229
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R6 、R8 、R9 、RB 、L2 及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(XXI)化合物：
Figure 02_image231
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、RA 、RB 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(XXII)化合物：
Figure 02_image233
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、RB 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(XXIII)化合物：
Figure 02_image235
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R8 、R9 、RB 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(XXIV)化合物：
Figure 02_image237
或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R8 、R9 、RB 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(XXV)化合物：
Figure 02_image239
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R8 、R9 、RB 、L2 及X各如本文中所定義。
於仍另一實施例中，本文中提供式(XXVI)化合物：
Figure 02_image241
或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R8 、R9 、RB 、L2 及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(XXVII)化合物：
Figure 02_image243
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R16b 、RA 、RB 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(XXVIII)化合物：
Figure 02_image245
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R6 、R8 、R9 、RB 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又另一實施例中，本文中提供式(XXIX)化合物：
Figure 02_image247
或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R6 、R8 、R9 、RB 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又另一實施例中，本文中提供式(XXX)化合物：
Figure 02_image249
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R6 、R8 、R9 、RB 、L2 及X各如本文中所定義。
於仍另一實施例中，本文中提供式(XXXI)化合物：
Figure 02_image251
或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R6 、R8 、R9 、RB 、L2 及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(XXXII)化合物：
Figure 02_image253
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、RB 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(XXXIII)化合物：
Figure 02_image255
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、RB 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(XXXIV)化合物：
Figure 02_image257
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R8 、R9 、RB 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(XXXV)化合物：
Figure 02_image259
或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R8 、R9 、RB 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(XXXVI)化合物：
Figure 02_image261
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R8 、R9 、RB 、L2 及X各如本文中所定義。
於仍另一實施例中，本文中提供式(XXXVII)化合物：
Figure 02_image263
或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R8 、R9 、RB 、L2 及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(XXXVIII)化合物：
Figure 02_image265
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R2c 、R2d 、R16b 、RA 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(XXXIX)化合物：
Figure 02_image267
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R6 、R8 、R9 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(XL)化合物：
Figure 02_image269
或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R6 、R8 、R9 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(XLI)化合物：
Figure 02_image271
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R2c 、R2d 、RA 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(XLII)化合物：
Figure 02_image273
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R2c 、R2d 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(XLIII)化合物：
Figure 02_image275
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R8 、R9 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(XLIV)化合物：
Figure 02_image277
或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R4 、R6 、R8 、R9 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於某些實施例中，在式(II)至(XLIV)中之任一者中，若存在，則L1 為鍵、-NH-、吡咯啶-1,3-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
於某些實施例中，在式(II)至(XLIV)中之任一者中，若存在，則L1 為鍵、-NH-、哌啶-1,4-二基、
Figure 02_image283
或
Figure 02_image285
。
於某些實施例中，在式(II)至(XLIV)及(IIa)至(IId)中之任一者中，L2 為鍵、-O-、-NH-或-C(=O)NH-。
於某些實施例中，在式(II)至(XLIV)及(IIa)至(IId)中之任一者中，X為丙-1,3-二基、丁-1,4-二基、戊-1,5-二基、己-1,6-二基、庚-1,7-二基、辛-1,8-二基、壬-1,9-二基、癸-1,10-二基、十一-1,11-二基、十二-1,12-二基、庚-1-炔-1,7-二基、
Figure 02_image287
於某些實施例中，在式(II)至(XLIV)及(IIa)至(IId)中之任一者中，若存在，則L1 為鍵、-NH-、吡咯啶-1,3-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、
Figure 02_image289
Figure 02_image291
；L2 為鍵、-O-、-NH-或-C(=O)NH-；且X為丙-1,3-二基、丁-1,4-二基、戊-1,5-二基、己-1,6-二基、庚-1,7-二基、辛-1,8-二基、壬-1,9-二基、癸-1,10-二基、十一-1,11-二基、十二-1,12-二基、庚-1-炔-1,7-二基、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
於某些實施例中，在式(II)至(XLIV)及(IIa)至(IId)中之任一者中，若存在，則L1 為鍵、-NH-、哌啶-1,4-二基、
Figure 02_image297
或
Figure 02_image299
；L2 為鍵、-O-、-NH-或-C(=O)NH-；且X為丙-1,3-二基、丁-1,4-二基、戊-1,5-二基、己-1,6-二基、庚-1,7-二基、辛-1,8-二基、壬-1,9-二基、癸-1,10-二基、十一-1,11-二基、十二-1,12-二基、庚-1-炔-1,7-二基、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image305
Figure 02_image307
於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，RW 為
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
；其中各R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R13 、R14 及R16b 係如本文中所定義。於某些此等實施例中，各R13 及R14 獨立地為鹵素或C1 -C6 烷基。於某些此等實施例中，R13 及R14 均為鹵素(例如，氟或氯)。於某些此等實施例中，R7 、R10 及R11 各為H。於某些此等實施例中，各R8 及R9 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基或視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基。於某些此等實施例中，R13 及R14 各獨立地為鹵素(例如，氯或氟)；R8 為(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基(例如，-CH2 -環丙基)；且R9 為C1 -C6 鹵烷基(例如，- CF3 、-CHF2 或-CH2 F)。於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，RW 為
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
或
Figure 02_image319
。
於一個實施例中，本文中提供式(XLV)化合物：
Figure 02_image321
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R7 、R9 、R10 、R11 、R13 、R14 、R16b 、RA 、L1 、L2 、Q、Q1 、Q2 、Q3 、X及n各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(XLVI)化合物：
Figure 02_image323
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R7 、R9 、R10 、R11 、R13 、R14 、R16b 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(XLVII)化合物：
Figure 02_image325
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R9 、R13 、R14 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於仍另一實施例中，本文中提供式(XLVIII)化合物：
Figure 02_image327
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R9 、R13 、R14 、L2 及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(XLIX)化合物：
Figure 02_image329
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R7 、R8 、R10 、R11 、R13 、R14 、R16b 、RA 、L1 、L2 、Q、Q1 、Q2 、Q3 、X及n各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(L)化合物：
Figure 02_image331
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R7 、R8 、R10 、R11 、R13 、R14 、R16b 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(LI)化合物：
Figure 02_image333
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R8 、R13 、R14 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於仍另一實施例中，本文中提供式(LII)化合物：
Figure 02_image335
或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R8 、R13 、R14 、L2 及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(LIII)化合物：
Figure 02_image337
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R7 、R9 、R10 、R11 、R13 、R14 、R16b 、RA 、L1 、L2 、Q、X及n各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(LIV)化合物：
Figure 02_image339
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R7 、R9 、R10 、R11 、R13 、R14 、R16b 、RB 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(LV)化合物：
Figure 02_image341
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R9 、R13 、R14 、RB 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(LVI)化合物：
Figure 02_image343
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R9 、R13 、R14 、RB 、L2 及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(LVII)化合物：
Figure 02_image345
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R7 、R9 、R10 、R11 、R13 、R14 、R16b 、RB 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(LVIII)化合物：
Figure 02_image347
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R9 、R13 、R14 、RB 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(LIX)化合物：
Figure 02_image349
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R9 、R13 、R14 、RB 、L2 及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(LX)化合物：
Figure 02_image351
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R7 、R8 、R10 、R11 、R13 、R14 、R16b 、RA 、L1 、L2 、Q、X及n各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(LXI)化合物：
Figure 02_image353
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R7 、R8 、R10 、R11 、R13 、R14 、R16b 、RB 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(LXII)化合物：
Figure 02_image355
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R8 、R13 、R14 、RB 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(LXIII)化合物：
Figure 02_image357
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R8 、R13 、R14 、L2 及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(LXIV)化合物：
Figure 02_image359
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R7 、R8 、R10 、R11 、R13 、R14 、R16b 、RB 、L1 、L2 、Q及X各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(LXV)化合物：
Figure 02_image361
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R8 、R13 、R14 、RB 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(LXVI)化合物：
Figure 02_image363
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R8 、R13 、R14 、RB 、L2 及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(LXVII)化合物：
Figure 02_image365
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R7 、R9 、R10 、R11 、R13 、R14 、R2c 、R2d 、R16b 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(LXVIII)化合物：
Figure 02_image367
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R9 、R13 、R14 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(LXIX)化合物：
Figure 02_image369
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R9 、R13 、R14 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於一個實施例中，本文中提供式(LXX)化合物：
Figure 02_image371
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R7 、R8 、R10 、R11 、R13 、R14 、R2c 、R2d 、R16b 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於另一實施例中，本文中提供式(LXXI)化合物：
Figure 02_image373
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R8 、R13 、R14 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供式(LXXII)化合物：
Figure 02_image375
或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中R8 、R13 、R14 、L1 、L2 及X各如本文中所定義。
於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中，R8 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中，R8 為視情況經取代之C1 -C6 烷基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中，R8 為視情況經取代之甲基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R8 為甲基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R8 為C1 -C6 鹵烷基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R8 為二氟甲基或三氟甲基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R8 為視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R8 為視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)甲基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R8 為環丙基甲基。
於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R9 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R9 為視情況經取代之C1 -C6 烷基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R9 為視情況經取代之甲基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R9 為甲基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R9 為C1 -C6 鹵烷基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R9 為二氟甲基或三氟甲基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R9 為視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R9 為視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)甲基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R9 為環丙基甲基。
於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R13 為鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R13 為鹵素。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R13 為氟、氯或溴。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R13 為氯。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R13 為視情況經取代之C1 -C6 烷基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R13 為甲基或三氟甲基。
於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R14 為鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R14 為鹵素。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R14 為氟、氯或溴。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R14 為氯。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R14 為視情況經取代之C1 -C6 烷基。於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， R14 為甲基或三氟甲基。
於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中，若存在，則L1 為鍵、-NH-、吡咯啶-1,3-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
於某些實施例中，在式(II)至(XIL)中之任一者中，若存在，則L1 為鍵、-NH-、哌啶-1,4-二基、
Figure 02_image381
或
Figure 02_image383
。
於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， L2 為鍵、-O-、-NH-或-C(=O)NH-。
於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中， X為丙-1,3-二基、丁-1,4-二基、戊-1,5-二基、己-1,6-二基、庚-1,7-二基、辛-1,8-二基、壬-1,9-二基、癸-1,10-二基、十一-1,11-二基、十二-1,12-二基、庚-1-炔-1,7-二基、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image386
於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中，若存在，則L1 為鍵、-NH-、吡咯啶-1,3-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image389
；L2 為鍵、-O-、-NH-或-C(=O)NH-；且X為丙-1,3-二基、丁-1,4-二基、戊-1,5-二基、己-1,6-二基、庚-1,7-二基、辛-1,8-二基、壬-1,9-二基、癸-1,10-二基、十一-1,11-二基、十二-1,12-二基、庚-1-炔-1,7-二基、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image305
Figure 02_image307
於某些實施例中，在式(XLV)至(LXXII)中之任一者中，若存在，則L1 為鍵、-NH-、哌啶-1,4-二基、
Figure 02_image394
或
Figure 02_image396
；L2 為鍵、-O-、-NH-或-C(=O)NH-；且X為丙-1,3-二基、丁-1,4-二基、戊-1,5-二基、己-1,6-二基、庚-1,7-二基、辛-1,8-二基、壬-1,9-二基、癸-1,10-二基、十一-1,11-二基、十二-1,12-二基、庚-1-炔-1,7-二基、
Figure 02_image398
Figure 02_image400
Figure 02_image402
於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，RW 為
Figure 02_image404
或
Figure 02_image406
；其中各R15 及RA 係如本文中所定義。於某些此等實施例中，各RA 獨立地係不存在、為鹵素或C1 -C6 烷基。於某些此等實施例中，R15 為H。
於某些實施例中，在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中，RW 為
Figure 02_image408
，其中R9 、R10 、R11 、R13 、R14 及R16b 各如本文中所定義。於某些此等實施例中，各R13 及R14 獨立地為鹵素或C1 -C6 烷基；且各R10 及R11 為H。於某些此等實施例中，R13 及R14 各獨立地為鹵素(例如，氯或氟)；且R9 為C1 -C6 烷基(例如，甲基或乙基)。於某些實施例中，RW 為
Figure 02_image410
。
於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
；且-L1 -X-L2 -為表A中所列者。於某些實施例中，在式(II)中，R1 為
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
Figure 02_image420
；且-L1 -X-L2 -為表A中所列者；且RW 係如本文中所定義。 表A
Figure 02_image422
Figure 02_image424
Figure 02_image426
Figure 02_image428
Figure 02_image430
Figure 02_image432
於一個實施例中，本文中提供： 8-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)辛醯胺B1 (化合物編號A)；N -(6-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B2 (化合物編號B)； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N -(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)苯甲醯胺B3 (化合物編號C)；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B4 (化合物編號D)； 3-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B5 (化合物編號E)； 2-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B6 (化合物編號F)； 3-(4-(1-(7-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B7 (化合物編號G)； 3-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)-乙氧基)乙氧基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺B8 (化合物編號H)；N -(6-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B9 (化合物編號I)； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N -(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)苯甲醯胺B10 (化合物編號J)；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲醯胺B11 (化合物編號K)； 4-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙基)-3-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B12 (化合物編號L)； 2-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B13 (化合物編號M)； 3-(4-((3-(2-(2-(2-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H - 𠳭烯-8-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B14 (化合物編號N)； 6-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-6-側氧基己醯胺B15 (化合物編號O)；N -(6-(5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B16 (化合物編號P)； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N -(5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)苯甲醯胺B17 (化合物編號Q)；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)氧基)苯甲醯胺B18 (化合物編號R)； 4-(5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)-3-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B19 (化合物編號S)； 2-(5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B20 (化合物編號T)； 3-(4-((1-(5-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)戊醯基)哌啶-4-基)乙炔基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B21 (化合物編號U)； 8-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)辛醯胺B22 (化合物編號V)；N -(6-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B23 (化合物編號W)； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N -(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)苯甲醯胺B24 (化合物編號X)；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B25 (化合物編號Y)； 3-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B26 (化合物編號Z)； 2-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B27 (化合物編號AA)； 3-(4-(1-(7-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B28 (化合物編號AB)； 8-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)辛醯胺B29 (化合物編號AC)；N -(6-(7-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B30 (化合物編號AD)； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N -(7-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)-庚基)苯甲醯胺B31 (化合物編號AE)；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)氧基)苯甲醯胺B32 (化合物編號AF)； 3-(7-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B33 (化合物編號AG)； 2-(7-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B34 (化合物編號AH)； 3-(1-((4-(7-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)庚基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮B35 (化合物編號AI)； (2S,4R )-1-((S )-2-((8-((2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-8-側氧基辛基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B36 (化合物編號AJ)； (2S,4R )-1-((S )-2-((7-(7-乙醯胺基-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B37 (化合物編號AK)； (2S,4R )-1-((S )-2-((7-(3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B38 (化合物編號AL)； (2S,4R )-1-((S )-2-((7-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)-苯氧基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-吡咯啶-2-甲醯胺B39 (化合物編號AM)； (2S,4R )-1-((S )-2-((7-(5-氰基-2-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B40 (化合物編號AN)； (2S,4R )-1-((S )-2-((7-(3-氰基-5-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B41 (化合物編號AO)； (2S,4R )-1-((S )-2-((7-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B42 (化合物編號AP)； 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
於另一實施例中，本文中提供： 3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺B43 ； 7-((4-((5-((S )-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)庚醯胺B44 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((9-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)苯甲醯胺B45 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)戊基)氧基)苯甲醯胺B46 ；N -(6-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B47 ； 14-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-醯胺B48 ； 3-(6-氟-4-(1-(7-(2-甲氧基-5-(1-側氧基異吲哚啉-2-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B49 ； 3-(4-(1-(7-(2-(環戊基氧基)-4-(1-側氧基異吲哚啉-2-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B50 ； 2-(3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-4-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮B51 ； 5-胺基-2-(3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-4-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮B52 ； 3-(6-氟-4-(1-(7-(2-甲氧基-5-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B53 ； 2-(3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-5-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮B54 ； 3-(6-氟-5-(1-(7-(2-甲氧基-5-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B55 ； 3-(4-(1-(7-((2-(3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基)胺基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B56 ； 3-(4-(1-(7-(2-(環戊基氧基)-4-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B57 ； 5-胺基-2-(3-(環戊基氧基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯基)異吲哚啉-1,3-二酮B58 ； 2-(3-(環戊基氧基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯基)異吲哚啉-1,3-二酮B59 ； 3-(4-(1-(7-(5-(6-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-2-甲氧基苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B60 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B61 ； 3-(4-(1-(7-(5-(6-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-2-甲氧基苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B62 ；N 1 -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-N 10 -((S )-1-((2S,4R )-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)癸二醯胺B63 ； 3-((4-((2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)-甲基)苄基)氧基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺B64 ； 5-(3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-4-甲氧基苯基)-4H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮B65 ； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((7-(2-甲氧基-5-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯氧基)-庚基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮B66 ； (2S,4R )-4-羥基-1-((2S)-2-(9-(2-甲氧基-5-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯氧基)-壬醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B67 ； (2S,4R )-1-((S )-2-(9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B68 ；N -(6-(3-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B69 ； 9-((4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)壬醯胺B70 ； 12-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)十二醯胺B71 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)庚基)氧基)苯甲醯胺B72 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((12-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)十二基)氧基)苯甲醯胺B73 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲醯胺B74 ； 9-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)壬醯胺B75 ； (2S,4R )-1-((S )-2-(11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)-苯氧基)十一醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B76 ； 9-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)壬醯胺B77 ； 5-((4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)戊醯胺B78 ；N -(6-(12-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)十二基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B79 ； 3-(6-氟-4-(1-(7-(2-甲氧基-5-(4-側氧基-4,6-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-5-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B80 ； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲醯胺B81 ； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B82 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙氧基)苯甲醯胺B83 ； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((9-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)苯甲醯胺B84 ； 3-((9-(4-(2-(1-乙醯胺基-1-側氧基丙-2-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺B85 ； (2S,4R )-1-((S )-2-(9-(2-(環丙基甲氧基)-5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)苯氧基)壬醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B86 ； 5-(3-(環戊基氧基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯基)-4H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮B87 ；N -(6-(7-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)庚基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B88 ； 3-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺B89 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B90 ； 3-(4-(1-(7-(2-(環戊基氧基)-4-(4-側氧基-4,6-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-5-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B91 ；或N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-((4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)胺基)庚基)氧基)苯甲醯胺B92 ； 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
於某些實施例中，本文中所提供之化合物經分離或純化。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有以重量計至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%或至少約99.5%之純度。
除非指定特定立體化學，否則本文中所提供之化合物意欲包含所有可能立體異構體。在本文中所提供之化合物含有烯基之情況下，該化合物可呈幾何順式/反式(或Z /E )異構體中之一者或混合物存在。在結構異構體可互相轉變之情況下，該化合物可呈單一互變異構體或互變異構體之混合物存在。此可採取含有(例如)亞胺基、酮或肟基之化合物之質子互變異構形式；或含有芳族部分之化合物之所謂之價互變異構形式。因此單一化合物可展示超過一種異構現象。
本文中所提供之化合物可係對映異構體純，諸如單一對映異構體或單一非對映異構體，或為立體異構體混合物，諸如對映異構體之混合物，例如，兩種對映異構體之外消旋混合物；或兩種或更多種非對映異構體之混合物。因而，一般技術者應知曉，針對經歷活體內差向異構之化合物，呈其(R )形式之化合物之投與等效於呈其(S )形式之化合物之投與。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適宜光學純前驅體合成、自對掌性起始物質不對稱合成或對映異構體混合物之解析，例如，對掌性層析法、再結晶、解析、非對映異構體鹽形成或衍化成非對映異構體加合物，接著分離。
當本文中所提供之化合物含有酸性或鹼性部分時，其亦可呈醫藥上可接受之鹽提供。參見，Berge等人，J. Pharm. Sci. 1977 ,66 , 1-19；Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use ，第2版；Stahl及Wermuth編輯；John Wiley & Sons, 2011。於某些實施例中，本文中所提供之化合物之醫藥上可接受之鹽為溶劑化物。於某些實施例中，本文中所提供之化合物之醫藥上可接受之鹽為水合物。
用於製備本文中所提供之化合物之醫藥上可接受之鹽之適宜酸包括(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S )-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺磺酸、環己烷胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、黏酸、龍膽酸、葡庚酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、α-側氧基戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、高氯酸、磷酸、L-焦麩胺酸、糖酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一烯酸及戊酸。
用於製備本文中所提供之化合物之醫藥上可接受之鹽之適宜鹼包括(但不限於)無機鹼，諸如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；及有機鹼，諸如一級、二級、三級及四級脂族及芳族胺，包括(但不限於) L-精胺酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、膽鹼、二甲基乙醇胺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N -甲基-葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H -咪唑、L-離胺酸、嗎啉、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯啶、1-(2-羥基乙基)-吡咯啶、吡啶、奎寧環、喹啉、異喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N -甲基-D-葡糖胺、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇及胺丁三醇(tromethamine)。
本文中所提供之化合物亦可作為前藥提供，該前藥為化合物之功能衍生物且於活體內可容易轉化成母體化合物。前藥通常係可用的，因為於一些情況下，其可較母體化合物更容易投與。例如，其可藉由口服投與而為生物可利用的，然而母體化合物不可。前藥亦可超過母體化合物於醫藥組合物中具有增強之溶解度。前藥可藉由各種機理(包括酶促過程及代謝水解)轉化成母體藥物。 治療用途或方法
於一個實施例中，本文中提供一種治療、預防或改善個體之與PDE4相關聯之疾病、病症或病狀之一或多種症狀的方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之式(I)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
於某些實施例中，該與PDE4相關聯之疾病、病症或病狀為發炎性疾病。
於某些實施例中，該PDE4為PDE4A。於某些實施例中，該PDE4為PDE4B。於某些實施例中，該PDE4為PDE4C。於某些實施例中，該PDE4為PDE4D。於某些實施例中，該PDE4為PDE4D。於某些實施例中，該PDE4為PDE4D短同功異型物。
於另一實施例中，本文中提供一種治療、預防或改善個體之發炎性疾病之一或多種症狀的方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之式(I)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
於某些實施例中，該發炎性疾病為關節炎、僵直性脊柱炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、白塞氏病、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎或COPD。於某些實施例中，該發炎性疾病為牛皮癬。於一些實施例中，該發炎性疾病為牛皮癬性關節炎。於某些實施例中，該發炎性疾病為異位性皮膚炎。於某些實施例中，該發炎性疾病為接觸性皮膚炎。
於又一實施例中，本文中提供一種治療、預防或改善個體之牛皮癬、牛皮癬性關節炎或異位性皮膚炎之一或多種症狀的方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之式(I)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
於某些實施例中，該個體為哺乳動物。於某些實施例中，該個體為人類。
於又一實施例中，本文中提供一種抑制磷酸二酯酶4 (PDE4)之活性之方法，其包括使該PDE4與有效量之式(I)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽接觸。
於某些實施例中，該PDE4為PDE4A。於某些實施例中，該PDE4為PDE4B。於某些實施例中，該PDE4為PDE4C。於某些實施例中，該PDE4為PDE4D。於某些實施例中，該PDE4為PDE4D。於某些實施例中，該PDE4為PDE4D短同功異型物。
於仍另一實施例中，本文中提供一種減少選自TNF-α、INF-γ、IL-2、IL-17及IL-23之蛋白質之表現的方法，其包括使該蛋白質與有效量之式(I)或式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽接觸。於某些實施例中，該蛋白質為TNF-α。 給藥方案
於某些實施例中，治療上有效量範圍每天自約1 mg至約5克、約2 mg至約2克、約5 mg至約1克、約10 mg至約800 mg、約20 mg至約600 mg、約30 mg至約400 mg、約40 mg至約200 mg、約50 mg至約100 mg之本文中所提供之化合物。於某些實施例中，治療上有效量範圍每週每天自約1 mg至約5克、約2 mg至約2克、約5 mg至約1克、約10 mg至約800 mg、約20 mg至約600 mg、約30 mg至約400 mg、約40 mg至約200 mg、約50 mg至約100 mg之本文中所提供之化合物。於某些實施例中，各治療週期約1 mg至約5克、約2 mg至約2克、約5 mg至約1克、10 mg至約800 mg、約20 mg至約600 mg、約30 mg至約400 mg、約40 mg至約200 mg、約50 mg至約100 mg之本文中所提供之化合物。
於某些實施例中，每天至少一次、每天至少兩次、每天至少三次或每天至少四次投與本文中所提供之化合物。於某些實施例中，各治療週期持續1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。於某些實施例中，在投與本文中所提供之化合物之間，各治療週期具有至少1、2、3、4、5、6或7天。 醫藥組合物
於某些實施例中，本文中提供醫藥組合物，其包含本文中所提供之化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
於某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物經調配用於靜脈內注射、皮下注射、口服投與、頰投與、吸入、鼻投與、局部投與、經皮投與、眼投與或耳投與。於某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係以錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻噴霧溶液、栓劑、懸浮液、凝膠、膠體、分散液、溶液、乳液、軟膏、洗液、眼藥水或耳滴劑之形式調配。
於某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物經調配成凝膠、藥膏、軟膏、乳霜、乳液或膏劑用於向皮膚局部施覆。於某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物經調配用於口服投與。
本發明將藉由下列非限制性實例進一步理解。 實例
如本文中所用，不管是否明確定義特定縮略語，此等過程、反應圖及實例中所用之符號及慣例與當代科學文獻，例如，美國化學學會期刊(the Journal of the American Chemical Society)、藥物化學期刊(the Journal of Medicinal Chemistry)或生物化學期刊(the Journal of Biological Chemistry)中所用之彼等一致。具體而言，但不限制地，可於實例及整篇本說明書中使用下列縮略語：g (克)；mg (毫克)；mL (毫升)；μL (微升)；mM (毫莫耳濃度)；μM (微莫耳濃度)；mmol (毫莫耳)；h (小時)；min (分鐘)；ACN (乙腈)；AcOH (乙酸)；DCM (二氯甲烷)；DMF (二甲基甲醯胺)；DMSO (二甲亞碸)；EtOH (乙醇)；MeOH (甲醇)；EtOAc (乙酸乙酯)；PE (石油醚)；THF (四氫呋喃)；Ac2 O (乙酸酐)；CDI (1,1’-羰二咪唑)；DIBAL-H (二異丁基氫化鋁)；DIPEA (N ,N -二異丙基乙胺)；HATU (六氟磷酸1-(雙(二甲胺基)亞甲基)-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物)；HOBt (1-羥基苯并三唑)；TEA (三乙胺)；TFA (三氟乙酸)；HPLC (高效液相層析法)；MS (質譜法)；NMR (核磁共振)及TLC (薄層層析法)。
針對所有下列實例，可利用為熟習此項技術者已知之標準處理及純化方法。除非另有指定，否則所有溫度係以℃ (攝氏度)表示。除非另有指定，否則在室溫下進行所有反應。本文中所說明之合成方法意欲通過使用特定實例例示可適用化學且不指示本發明之範圍。 實例1 合成(S )-1-胺基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮
Figure 02_image434
將含於Ac2 O (250 mL)中之噻吩-3,4-二甲酸(25.0 g，145 mmol)之溶液加熱至110℃持續16小時。然後將混合物濃縮，以得到呈固體之噻吩并[3,4-c ]-呋喃-1,3-二酮(22.0 g，粗製物)。
在0至5℃下，歷時1小時將噻吩并[3,4-c ]-呋喃-1,3-二酮(22.0 g，143 mmol)添加至硝酸(95%，90 mL)中。於室溫下攪拌1小時後，將反應混合物倒入冰水中及用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮，以得到呈固體之2-硝基噻吩-3,4-二甲酸(20.8 g)，產率66%。
將含於Ac2 O (60 mL)中之2-硝基噻吩-3,4-二甲酸(6.0 g，27.6 mmol)之溶液加熱至140℃持續3小時。將混合物濃縮，以得到呈固體之4-硝基噻吩并[3,4-c ]-呋喃-1,3-二酮(5.5 g，粗製物)。
將含於THF (250 mL)中之4-硝基噻吩并[3,4-c ]呋喃-1,3-二酮(5.5 g，27.64 mmol)及(S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙胺(7.54 g，27.64 mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。然後添加CDI (5.37 g，33.1 mmol)。於回流3小時後，將混合物濃縮及在矽膠上利用EtOAc/PE自30%至50%溶離純化，以得到呈固體之(S )-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙基)-1-硝基-4H- 噻吩并[3,4-c ]-吡咯-4,6(5H )-二酮(10.0 g)，產率79%。
將含於THF/水(50 mL/10 mL)中之(S )-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙基)-1-硝基-4H- 噻吩并[3,4-c ]-吡咯-4,6(5H )-二酮(1.0 g，2.2 mmol)、氯化銨(706 mg，13.2 mmol)及鐵粉(740 mg，13.2 mmol)之混合物回流1小時。然後將混合物過濾，濃縮及在矽膠上利用EtOAc/PE自40%至70%溶離純化，以得到呈固體之(S )-1-胺基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙基)-4H 噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮(中間體1) (300 mg)，產率32%。MS (ESI)m/z ：424.9 [M+H]+ 。
類似地製備下列化合物。
(S )-1-胺基-5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮。
(R )-1-胺基-5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮。
Figure 02_image436
(S )-1-胺基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(環丙基磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮。
(R )-1-胺基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(環丙基磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮。
Figure 02_image438
實例2 合成(S )-3-胺基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-6(5H )-酮
Figure 02_image440
向經攪拌之含於ACN (20 mL)中之4-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(628 mg，2 mmol)及(S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙胺(819 mg，3.0 mmol)之溶液中添加Cs2 CO3 (358 mg，1.1 mmol)。於室溫下攪拌過夜後，將混合物濃縮及在矽膠上利用EtOAc/PE (1:1)溶離純化，以得到呈固體之(S )-4-溴-3-(((1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)-甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(905 mg)，產率90%。MS (ESI)m/z ：505.9 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於THF (8 mL)及MeOH (8 mL)中之(S )-4-溴-3-(((1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(740 mg，1.46 mmol)之溶液中添加含於水(8 mL)中之氫氧化鋰(614 mg，14.6 mmol)之溶液。於室溫下攪拌8小時後，將混合物濃縮，用2N HCl酸化至pH 4，及然後用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，及濃縮，以得到呈固體之(S )-4-溴-3-(((1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)甲基)噻吩-2-甲酸(638 mg)，產率89%。MS (ESI)m/z ：491.9 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於DCM (20 mL)中之(S )-4-溴-3-(((1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)甲基)噻吩-2-甲酸(628 mg，1.27 mmol)之溶液中逐滴添加草醯氯(486 mg，3.8 mmol)，接著添加2滴DMF。將混合物在室溫下攪拌過夜，及然後濃縮及在矽膠上利用DCM/MeOH (10:1)溶離純化，以得到呈固體之(S )-4-溴-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H- 噻吩并[2,3-c ]吡咯-6(5H )-酮(398 mg)，產率66%。MS (ESI)m/z ：473.9 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於1,4-二噁烷(3.5 mL)及甲苯(3.5 mL)中之(S )-4-溴-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H- 噻吩并[2,3-c ]吡咯-6(5H )-酮(364 mg，0.77 mmol)及二苯基甲酮亞胺(183 mg，1.01 mmol)之溶液中添加Cs2 CO3 (511 mg，1.56 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(73 mg，0.08 mmol)及Xantphos (110 mg，0.21 mmol)。於N2 淨化及在108℃(微波)下攪拌16小時後，將混合物用水及EtOAc稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮及使用製備型TLC利用石油醚/EtOAc (1:1)溶離純化，以得到呈固體之(S )-4-((二苯基亞甲基)胺基)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H- 噻吩并[2,3-c ]吡咯-6(5H )-酮(140 mg)，產率32%。MS (ESI)m/z ：575.0 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於EtOAc (5 mL)中之(S )-4-((二苯基亞甲基)胺基)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H- 噻吩并[2,3-c ]吡咯-6(5H )-酮(140 mg，0.24 mmol)之溶液中添加含於EtOAc中之HCl溶液(2.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，及然後濃縮及用石油醚洗滌，以得到呈固體之(S )-4-胺基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H- 噻吩并[2,3-c ]吡咯-6(5H )-酮(中間體2) (130 mg，粗製物)，將其直接使用無需進一步純化。MS (ESI)m/z ：411.0 [M+H]+ 。 實例3 合成(S )-N -(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)-2,2,2-三氟乙醯胺A1
Figure 02_image442
在0℃下，向含於吡啶(5 mL)中之中間體1 (100 mg，0.236 mmol)之溶液中添加含三氟乙酸酐(0.2 mL)之ACN (1 mL)。於室溫下攪拌4小時後，將混合物用水稀釋及然後用EtOAc萃取。將合併之有機層用HCl (1N)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及在矽膠上利用EtOAc/PE自40%至70%溶離純化，以得到呈白色固體之化合物A1 (19 mg)，產率16%。MS (ESI)m/z ：520.5 [M+H]+ 。
根據本文中所例示之合成程序或方法類似地製備下列化合物。
(S )-N -(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-3-基)-2-甲氧基乙醯胺A2 。MS (ESI)m/z ：483.1 [M+H]+ 。
(S )-N -(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-3-基)環丙烷甲醯胺A3 。MS (ESI)m/z ：479.1 [M+H]+ 。
Figure 02_image444
(S )-N -(5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)乙醯胺A4 。MS (ESI)m/z ：479.1 [M+H]+ 。
(R )-N -(5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)乙醯胺A5 。MS (ESI)m/z ：478.9 [M+H]+ 。
(S )-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)乙醯胺A6 。MS (ESI)m/z ：493.0 [M+H]+ 。
Figure 02_image446
(S )-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)-2,2,2-三氟乙醯胺A7 。MS (ESI)m/z ：546.6 [M+H]+ 。
(R )-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)-2,2,2-三氟乙醯胺A8 。MS (ESI)m/z ：546.8 [M+H]+ 。
(R )-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)-2-甲氧基乙醯胺A9 。MS (ESI)m/z ：523.0 [M+H]+ 。
Figure 02_image448
(R )-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)乙醯胺A10 。MS (ESI)m/z ：493.0 [M+H]+ 。
(S )-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)-2-甲氧基乙醯胺A11 。MS (ESI)m/z ：523.1 [M+H]+ 。
Figure 02_image450
實例4 合成N -(6-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B2 及N -(6-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B47
Figure 02_image452
在60℃下，向含於H2 SO4 (25 mL)中之2-甲基-3-硝基苯甲酸(5.00 g，27.6 mmol)之溶液中分部分添加N -碘琥珀醯亞胺(7.458 g，33.1 mmol)。將混合物在60℃下攪拌2小時及然後倒入150 g冰中。將混合物過濾，用水及石油醚洗滌，及濃縮，以得到5-碘-2-甲基-3-硝基苯甲酸(8.302 g)，產率98%。MS (ESI)m/z ：306.2 [M-H]- 。
在60℃下，向含於水(78 mL)中之5-碘-2-甲基-3-硝基苯甲酸(3.0 g，10 mmol)之懸浮液中添加NaOH (2M溶液，5.2 mL，2.6 mmol)，接著添加KMnO4 (6.32 g，40 mmol)。於回流過夜後，將混合物冷卻至80℃，過濾及用熱水洗滌。將濾液用濃HCl酸化至pH 1，過濾，及濃縮，以得到定量產率之5-碘-3-硝基酞酸(5.2 g)。MS (ESI)m/z ：335.9 [M-H]- 。
將含於乙酸酐(20 mL)中之5-碘-3-硝基酞酸(5.2 g，10 mmol)之溶液加熱至140℃及攪拌3小時。將混合物濃縮，以得到6-碘-4-硝基異苯并呋喃-1,3-二酮(5.0 g，粗製物)。
向含於乙酸(20 mL)中之6-碘-4-硝基異苯并呋喃-1,3-二酮(5.0 g，粗製物)之溶液中添加(S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙胺(4.1 g，15 mmol)。於60℃下攪拌3小時後，將混合物濃縮及添加水/EtOH (4:1)。藉由過濾收集所得固體及用石油醚洗滌，以得到(S )-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-6-碘-4-硝基異吲哚啉-1,3-二酮(2.3 g)，產率40%。MS (ESI)m/z ：574.9 [M+H]+ 。
向含於EtOH (40 mL)及水(20 mL)中之(S )-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-6-碘-4-硝基異吲哚啉-1,3-二酮(2.3 g，4 mmol)之溶液中添加NH4 Cl (1.08 g，20 mmol)及鐵粉(1.12 g，20 mmol)。於回流1小時後，將混合物通過矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌，濃縮，及使用矽膠利用甲醇/二氯甲烷自0%至5%溶離純化，以得到(S )-4-胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-6-碘異吲哚啉-1,3-二酮(1.366 g)，產率63%。MS (ESI)m/z ：562.2 [M+NH4 ]+ 。
在0℃下，向含於二氯甲烷(10 mL)中之(S )-4-胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-乙基)-6-碘異吲哚啉-1,3-二酮(1.366 g，2.5 mmol)之溶液中添加三乙胺(0.7 mL，5 mmol)及乙醯氯(234 mg，3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時及然後濃縮。將殘餘物使用矽膠利用乙酸乙酯/石油醚自50%至85%溶離純化，以得到(S )-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-6-碘-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(700 mg)，產率48%。MS (ESI)m/z ：587.5 [M+H]+ 。
在N2 下，向含於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之(S )-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-6-碘-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(450 mg，0.77 mmol)及3-(6-氟-4-(1-(庚-6-炔-1-基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(828 mg，1.89 mmol)之溶液中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (112 mg，0.16 mmol)、CuI (30 mg，0.16 mmol)及三乙胺(191 mg，1.89 mmol)。於將混合物在80℃下攪拌5小時後，添加1N HCl及將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用矽膠利用甲醇/二氯甲烷自3%至10%溶離純化及使用製備型HPLC進一步純化，以得到N -(6-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B47 (45 mg)，產率7%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.02 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.79-5.73 (m, 1H), 5.14 (dd,J = 4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.53-4.28 (m, 3H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.01 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.97-2.54 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 3H), 1.80-1.73 (m, 4H), 1.65-1.45 (m, 6H), 1.32 (t,J = 6.0 Hz, 3H), 1.26-1.21 (m, 4H)；MS (ESI)m/z ：898.3 [M+H]+ 。
向含於THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中之N -(6-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(50 mg，0.06 mmol)之溶液中添加Pd/C (5 mg，0.04 mmol)。於H2 下攪拌20小時後，將混合物過濾及用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮及將殘餘物使用製備型HPLC純化，以得到N -(6-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B2 (12 mg)，產率24%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.01 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.46-7.31 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.76 (dd,J = 4.0, 10.4 Hz, 1H), 5.13 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.52-4.31 (m, 3H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.01(q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 3H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1.78-1.64 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.35-1.18 (m, 8H)；MS (ESI)m/z ：902.3 [M+H]+ 。 實例5 合成N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B4
Figure 02_image454
向含於ACN (14 mL)中之4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯甲醛甲酯(1.0 g，5.32 mmol)之溶液中添加K2 CO3 (2.20 g，15.96 mmol)及7-碘-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(2.39 g，7.92 mmol)。於80℃下攪拌2小時後，將混合物用H2 O稀釋及用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用矽膠利用乙酸乙酯/石油醚自0%至50%純化，以得到7-(2-(二氟甲氧基)-5-甲醯基苯氧基)-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(1.8 g)，產率94%。MS (ESI)m/z ：360.3 [M+H]+ 。
向含於乙酸(40 mL)中之7-(2-(二氟甲氧基)-5-甲醯基苯氧基)-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(1.8 g，5.01 mmol)之溶液中逐滴添加胺基磺酸(1.46 g，15.04 mmol)及含於H2 O (13 mL)中之亞氯酸鈉(1.36 g，15.04 mmol)之溶液。於35℃下攪拌2小時後，將混合物用H2 O稀釋及過濾，以得到4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基)庚基)氧基)苯甲酸(1.88 g)，產率90%。MS (ESI)m/z ：376.3 [M+H]+ 。
向0℃下之含於二氯甲烷(8 mL)中之4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基)庚基)氧基)苯甲酸(500 mg，1.333 mmol)的溶液中添加草醯氯(250 mg，2.00 mmol)及DMF (1滴)。於室溫下攪拌1小時後，將混合物濃縮，以得到4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基)庚基)氧基)苯甲醯氯(粗製物)。
向0℃下之含於四氫呋喃(6 mL)中之3,5-二氯吡啶-4-胺(464 mg，2.67 mmol)之溶液中添加氫化鈉(64 mg，2.67 mmol)。於將混合物在0℃下攪拌30分後，添加N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基)庚基)氧基)苯甲醯胺(524 mg，1.33 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，將混合物用H2 O稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用矽膠利用乙酸乙酯/石油醚自0%至40%溶離純化，以得到N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基)庚基)氧基)-苯甲醯胺(254 mg)，產率37%。MS (ESI)m/z ：520.1 [M+H]+ 。
在-78℃下，在氮氣下，向含於四氫呋喃(3 mL)中之N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基)庚基)氧基)-苯甲醯胺(50 mg，0.096 mmol)之溶液中逐滴添加氫化鋁鋰(0.14 mL，1M含於四氫呋喃中)。於此溫度下攪拌1小時後，將反應用氯化銨(5 mL)中止及將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，以得到N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-側氧基)庚基)氧基)苯甲醯胺(40 mg，粗製物)。MS (ESI)m/z ：461.1[M+H]+ 。
在0℃下，向含於二氯甲烷/甲醇(4 mL/1 mL)中之3-(6-氟-1-側氧基-4-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(42 mg，0.010 mmol)之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(12 mg，0.10 mmol)，接著添加N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-側氧基)庚基)氧基)苯甲醯胺(40 mg，粗製物，0.10 mmol)、NaBH3 CN (12 mg，0.19 mmol)及乙酸(1滴)。將混合物在室溫下攪拌過夜及然後濃縮。將殘餘物使用製備型HPLC利用水(0.1% TFA) / ACN (0.1% TFA)在95至5%之梯度下溶離純化，以得到N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B4 (17.2 mg)，產率23%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.00 (s, 1H), 10.66 (brs, 1H), 8.77 (s, 2H), 7.73 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.07 (m, 4H), 5.14 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.53-4.32 (m, 2H), 4.13 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 3H), 1.81-1.70 (m, 5H), 1.51-1.27 (m, 8H)；MS (ESI)m/z ：790.3 [M+H]+ 。 實例6 合成N -(6-(5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B16
Figure 02_image456
向含於甲醇(15 mL)中之戊-4-炔酸(1.0 g，10.20 mmol)之溶液中添加H2 SO4 (1.0 g，10.20 mmol)。於70℃下攪拌16小時後，將反應藉由NaHCO3 (水溶液) (10 mL)中止及將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用矽膠利用石油醚/乙酸乙酯(20:1)溶離純化，以得到戊-4-炔酸甲酯(464 mg)，產率46%。
向含於四氫呋喃(20 mL)中之戊-4-炔酸甲酯(191 mg，1.7 mmol)之溶液中添加(S )-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-6-碘-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(400 mg，0.68 mmol)、CuI (26 mg，0.14 mmol)、三乙胺(206 mg，2.04 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (98 mg，0.14 mmol)。將混合物在70℃下在N2 氛圍下攪拌16小時及然後濃縮。將殘餘物用H2 O稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用製備型TLC利用DCM/MeOH (20:1)溶離純化，以得到(S )-5-(7-乙醯胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)戊-4-炔酸甲酯(212 mg)，產率55%。MS (ESI)m/z ：571.2 [M+H]+ 。
向含於MeOH (10 mL)中之(S )-5-(7-乙醯胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)戊-4-炔酸甲酯(212 mg，0.37mmol)之溶液中添加Pd/C (212 mg)。於H2 氛圍下攪拌16小時後，將混合物過濾及用二氯甲烷洗滌。將合併之濾液濃縮。將殘餘物使用製備型TLC利用DCM/MeOH (20:1)溶離純化，以得到(S )-5-(7-乙醯胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)戊酸甲酯(199 mg)，產率94%。MS (ESI)m/z ：575.2 [M+H]+ 。
向含於四氫呋喃(10 mL)中之(S )-5-(7-乙醯胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)戊酸甲酯(118 mg，0.206 mmol)之溶液中添加三甲基矽醇化鉀(79 mg，0.618 mmol)。將混合物在0℃下攪拌3小時及然後濃縮，以得到(S )-5-(7-乙醯胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)戊酸。MS (ESI)m/z ：561.2 [M+H]+ 。
向含於二氯甲烷(8 mL)中之4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(89 mg，0.197 mmol)之溶液中添加HCl-乙酸乙酯(2 mL)。將混合物攪拌1小時及然後濃縮，以得到3-(1-側氧基-4-(哌啶-4-基乙炔基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HCl鹽(75 mg)，將其溶解於N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中。然後添加N ,N -二異丙基乙胺(76 mg，0.591 mmol)，接著添加(S )-5-(7-乙醯胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)戊酸(溶液，0.206 mmol)、HOBt (40 mg，0.296 mmol)及EDCI·HCl (57 mg，0.296 mmol)之溶液。於攪拌過夜後，將混合物用H2 O稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用製備型TLC利用二氯甲烷/甲醇(10:1)溶離純化及使用製備型HPLC進一步純化，以得到N -(6-(5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B16 (6.6 mg)，產率4%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.00 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 5.77 (dd,J = 4.4, 10.4 Hz, 1H), 5.13 (dd,J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 4.49-4.31 (m, 4H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.02 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.75 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.36-2.33 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 2H)；MS (ESI)m/z ：894.3[M+H]+ 。 實例7 合成N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)氧基)苯甲醯胺B18
Figure 02_image458
將含於三氟乙酸(6 mL)中之3-(苄氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-苯甲醯胺(110 mg，0.271 mmol)之溶液在80℃下攪拌1小時及然後濃縮，以得到N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯甲醯胺(粗製物)。MS (ESI)m/z ：349.0 [M+H]+ 。
向含於乙腈(5 mL)中之N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯甲醯胺(94 mg，0.270 mmol)之溶液中添加碳酸鉀(112 mg，0.810 mmol)及5-溴戊酸甲酯(47 mg，0.243 mmol)。於80℃下加熱過夜後，將混合物用水稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用製備型TLC利用石油醚/乙酸乙酯(3:1)溶離純化，以得到5-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯(75 mg)，產率60%。MS (ESI)m/z ：463.1 [M+H]+ 。
向含於甲醇(4 mL)、四氫呋喃(2 mL)及水(1 mL)中之5-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯(75 mg，0.162 mmol)之溶液中添加氫氧化鋰(14 mg，0.325 mmol)。於攪拌12小時後，將混合物用1N HCl中和至pH 6及然後用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層濃縮，以得到5-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸(72 mg)，產率99%。MS (ESI)m/z ：449.2 [M+H]+ 。
向含於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之5-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)-苯氧基)戊酸(72 mg，0.162 mmol)之溶液中添加HATU (93 mg，0.243 mmol)、3-(1-側氧基-4-(哌啶-4-基乙炔基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(57 mg，0.62 mmol)及乙基二異丙胺(63 mg，0.486 mmol)。將混合物攪拌過夜及然後濃縮。將殘餘物使用製備型HPLC純化，以得到N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)氧基)苯甲醯胺B18 (36.9 mg)，產率29%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.98 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.53 (t,J = 7.6 Hz , 1H), 7.38-7.01 (m, 2H), 5.12 (dd,J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.47-4.29 (m, 2H), 4.15 (t,J = 6.4, 2H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 3H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.23 (s, 4H)；MS (ESI)m/z ：782.2 [M+H]+ 。 實例8 合成7-((4-((5-((S )-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)庚醯胺B44
Figure 02_image460
向經攪拌之含於甲苯(10 mL)中之7-(((苄氧基)羰基)胺基)庚酸(500 mg，1.79 mmol)之溶液中添加亞硫醯氯(1.1 g，9.24 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2小時及然後濃縮，以得到(7-氯-7-側氧基)庚基)胺基甲酸苄酯(粗製物)。
向經攪拌之含於四氫呋喃(10 mL)中之(7-氯-7-側氧基)庚基)胺基甲酸苄酯(1.79 mmol)之溶液中添加(S )-4-胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(375 mg，0.9 mmol)。將混合物攪拌3天及然後濃縮。將殘餘物使用矽膠利用乙酸乙酯/石油醚自20%至50%溶離純化，以得到(S )-(7-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-7-側氧基)庚基)胺基甲酸苄酯(565 mg)，產率93%。MS (ESI)m/z ：680.2 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於甲醇(5 mL)中之(S )-(7-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-7-側氧基)庚基)胺基甲酸苄酯(200 mg，0.29 mmol)之溶液中添加10% Pd/C (200 mg)。於室溫下在氫氣下攪拌過夜後，將混合物過濾及將濾液濃縮，以得到(S )-7-胺基-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)庚醯胺(135 mg)，產率84%。MS (ESI)m/z ：546.2 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於二氯甲烷(4 mL)及甲醇(1 mL)中之(S )-7-胺基-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)庚醯胺(135 mg，0.25 mmol)及(S )-4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯甲醛(95 mg，0.25 mmol)之溶液中添加氰基硼氫化鈉(32 mg，0.5 mmol)及乙酸(2滴)。將混合物攪拌過夜，然後濃縮。將殘餘物使用製備型TLC (二氯甲烷/甲醇(10:1)純化及使用製備型HPLC進一步純化，以得到7-((4-((5-((S )-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)庚醯胺B44 (8.0 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.99 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.66 (brs, 2H), 8.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.12-7.07 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 2H), 5.77 (dd,J = 4.0, 10.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.02 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.24-4.12 (m, 2H), 4.07 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 4.01 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.97-2.85 (m, 3H), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 4H), 1.38-1.30 (m, 7H)；MS (ESI)m/z ：914.2 [M+H]+ 。 實例9 合成14-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧雜十四-1-醯胺B48
Figure 02_image462
向經攪拌之含於二氯甲烷(10 mL)中之2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜十九-19-酸(300 mg，0.85 mmol)之溶液中添加草醯氯(130 mg，1.02 mmol)及1滴N ,N -二甲基甲醯胺。將混合物攪拌2小時及然後濃縮，以得到(14-氯-14-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十四基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，粗製物)。
向經攪拌之含於四氫呋喃(10 mL)中之(14-氯-14-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十四基)-胺基甲酸第三丁酯(0.85 mmol)之溶液中添加(S )-4-胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(120 mg，0.287 mmol)。將混合物攪拌過夜及然後濃縮。將殘餘物使用製備型TLC利用二氯甲烷/甲醇(20:1)溶離純化，以得到(S )-14-胺基-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧雜十四-1-醯胺(90 mg)，產率48%。MS (ESI)m/z ：652.2 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於1-甲基-2-吡咯啶酮(3 mL)中之(S )-14-胺基-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧雜十四-1-醯胺(90 mg，0.14 mmol)及2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(41 mg，0.15 mmol)之溶液中添加乙基二異丙胺(54 mg，0.42 mmol)。將混合物在150℃下在微波下攪拌1小時。添加水及將混合物用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用製備型HPLC純化，以得到14-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧雜十四-1-醯胺B48 (9.8 mg)，產率8%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.09 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 3H), 6.56 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 5.78 (dd,J = 4.0, 10.4 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.35-4.12 (m, 4H), 4.01 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.72 (m, 5H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.04- 1.99 (m, 1H), 1.31 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；MS (ESI)m/z ：908.2 [M+H]+ 。 實例10 合成2-(3-(環戊氧基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯基)異吲哚啉-1,3-二酮B59
Figure 02_image464
向含於乙酸(4 mL)中之1-(苄氧基)-2-(環戊氧基)-4-硝基苯(1.0 g，3.19 mmol)之溶液中添加溴化氫(2 mL，33%含於AcOH中)。將混合物攪拌3小時及然後濃縮，以得到2-(環戊氧基)-4-硝基苯酚(500 mg，粗製物)。MS (ESI)m/z ：224.1[M+H]+ 。
在80℃下，向含於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之2-(環戊氧基)-4-硝基苯酚(400 mg，1.79 mmol)之溶液中添加7-碘-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(803 mg，2.69 mmol)及碳酸鉀(494 mg，3.58 mmol)。於80℃下攪拌過夜後，將混合物用H2 O稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用矽膠利用甲醇/二氯甲烷自0%至5%溶離純化，以得到7-(2-(環戊氧基)-4-硝基苯氧基)-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(604 mg)，產率86%。MS (ESI)m/z ：395.2[M+H]+ 。
在-75℃下，在氮氣下，向含於四氫呋喃(5 mL)中之7-(2-(環戊氧基)-4-硝基苯氧基)-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(400 mg，1.0 mmol)之溶液中逐滴添加氫化鋁鋰(1.5 mL，1M含於四氫呋喃中)。於此溫度下攪拌1小時後，將反應用氯化銨(5 mL)中止及將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，以得到7-(2-(環戊氧基)-4-硝基苯氧基)庚醛(350 mg，粗製物)。MS (ESI)m/z ：336.2[M+H]+ 。
向含於二氯甲烷(5 mL)中之7-(2-(環戊氧基)-4-硝基苯氧基)庚醛(335 mg，1 mmol，粗製物)之溶液中添加3-(6-氟-1-側氧基-4-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(414 mg，粗製物，1.2 mmol)，接著添加氰基硼氫化鈉(126 mg，2.0 mmol)。將混合物攪拌2小時及然後濃縮。將殘餘物使用矽膠利用甲醇/二氯甲烷自0%至5%溶離純化，以得到3-(4-(1-(7-(2-(環戊氧基)-4-硝基苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(664 mg，粗製物)。MS (ESI)m/z ：665.3[M+H]+ 。
向含於四氫呋喃(20 mL)中之3-(4-(1-(7-(2-(環戊氧基)-4-硝基苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(800 mg，粗製物)之溶液中添加Pd/C (300 mg)。於H2 下攪拌過夜後，將混合物過濾及將濾液濃縮，以得到3-(4-(1-(7-(4-胺基-2-(環戊氧基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(700 mg)，產率73%。MS (ESI)m/z ：635.3[M+H]+ 。
向經攪拌之含於乙酸(15 mL)中之3-(4-(1-(7-(4-胺基-2-(環戊氧基)苯氧基)庚基)-哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(300 mg，0.47 mmol)之溶液中添加異苯并呋喃-1,3-二酮(84.2 mg，0.57 mmol)。將混合物在90℃下攪拌4小時。然後添加水及將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用製備型HPLC純化，以得到2-(3-(環戊氧基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯基)-異吲哚啉-1,3-二酮B59 (11.3 mg)，產率3%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.04 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 4H), 7.43 (dd,J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.31(dd,J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 7.14-7.01 (m, 2H), 6.93 (dd,J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.16 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.56-4.36 (m, 2H), 4.02 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.61-3.51 (m, 3H), 3.02-2.89 (m, 6H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 6H), 1.77-1.71 (m, 6H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 6H)；MS (ESI)m/z ：765.4 [M+H]+ 。 實例11 合成N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B61
Figure 02_image466
在-78℃下，在氮氣下，向含於四氫呋喃(5 mL)中之N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基)庚基)氧基)苯甲醯胺(80 mg，0.154 mmol)之溶液中逐滴添加氫化鋁鋰(0.23 mL，1M於四氫呋喃中)。於此溫度下攪拌1小時後，將反應用氯化銨(5 mL)中止及將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，以得到N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-側氧基)庚基)氧基)苯甲醯胺(71 mg，粗製物)。MS (ESI)m/z ：461.1[M+H]+ 。
向含於二氯甲烷(3 mL)中之4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(60 mg，0.135 mmol)之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物攪拌1小時及然後濃縮。將殘餘物與甲苯共蒸發，以得到3-(6-氟-1-側氧基-5-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(47 mg，粗製物)。MS (ESI)m/z ：346.1 [M+H]+ 。
在0℃下，向含於二氯甲烷(4 mL)及甲醇(1 mL)中之3-(6-氟-1-側氧基-5-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(47 mg，0.135 mmol)之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(35 mg、0.27 mmol)，接著添加N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-側氧基)庚基)氧基)苯甲醯胺(71 mg，粗製物，0.154 mmol)、NaBH3 CN (17 mg，0.27 mmol)及乙酸(1滴)。將混合物在室溫下攪拌8小時及然後濃縮。將殘餘物使用矽膠利用甲醇/二氯甲烷自0%至10%溶離純化，以得到N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B61 (28.0 mg)，產率26.4%。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 10.99 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.72 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd,J =1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.38-7.01 (m, 2H), 5.10 (dd,J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 4.13 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 3H), 2.03-1.98 (m, 3H), 1.79-1.72 (m, 6H), 1.48-1.44 (m, 4H), 1.38-1.29 (m, 4H)；MS (ESI)m/z ：790.3 [M+H]+ 。 實例12 合成N 1 -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-N 10 -((S )-1-((2S,4R )-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)癸二醯胺B63
Figure 02_image468
向經攪拌之含於二氯甲烷(10 mL)中之10-(第三丁氧基)-10-側氧基癸酸(370 mg，1.43 mmol)之溶液中添加草醯氯(182 mg，1.43 mmol)及2滴N ,N -二甲基甲醯胺。將混合物在0℃下攪拌2小時及然後濃縮，以得到10-氯-10-側氧基癸酸第三丁酯(350 mg，粗製物)。
向經攪拌之含於四氫呋喃(10 mL)中之10-氯-10-側氧基癸酸第三丁酯(1.43 mmol)之溶液中添加(S )-4-胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(200 mg，0.47 mmol)。將混合物攪拌2天及然後濃縮。將殘餘物使用矽膠利用乙酸乙酯/石油醚自20%至50%溶離純化，以得到(S )-10-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-10-側氧基癸酸第三丁酯(207 mg)，產率43%。MS (ESI)m/z ：659.3 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於二氯甲烷(4 mL)中之(S )-10-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-10-側氧基癸酸第三丁酯(100 mg，0.15 mmol)之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物攪拌1小時及然後濃縮，以得到(S )-10-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-10-側氧基癸酸。MS (ESI)m/z ：603.2 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之(S )-10-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-10-側氧基癸酸(91 mg，0.15 mmol)之溶液中添加(2S,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺(64.5 mg，0.35 mmol)，接著添加乙基二異丙胺(59 mg，0.45 mmol)、1-羥基苯并三唑(31 mg，0.22 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(44 mg，0.22 mmol)。將混合物攪拌過夜及然後濃縮。將殘餘物使用製備型HPLC純化，以得到N 1 -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-N 10 -((S )-1-((2S,4R )-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)癸二醯胺B63 (31.8 mg)，產率20%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.66 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.56 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.56 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.08-7.07 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 5.77 (dd,J = 4.0, 10.4 Hz, 1H), 5.11 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.46-4.12 (m, 6H), 4.02 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.47-2.44 (m, 5H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.62-1.44 (m, 4H), 1.33-1.25 (m, 11H), 0.92 (s, 9H)；MS (ESI)m/z ：1015.4 [M+H]+ 。 實例13 合成5-(3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-4-甲氧基苯基)-4H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮B65
Figure 02_image470
向含於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之2-甲氧基-5-硝基苯酚(400 mg，2.37 mmol)之溶液中添加7-碘-N -甲氧基庚醯胺(778 mg，2.60 mmol)及K2 CO3 (654 mg，4.74 mmol)。於60℃下攪拌4小時後，將混合物用H2 O稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用矽膠利用乙酸乙酯/石油醚自0%至50%溶離純化，以得到N -甲氧基-7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-N -甲基庚醯胺(800 mg)，產率72.1%。MS (ESI)m/z ：341.3[M+H]+ 。
在-70℃下，在氮氣下，向含於四氫呋喃(4 mL)中之N -甲氧基-7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-N -甲基庚醯胺(190 mg，0.56 mmol)之溶液中逐滴添加氫化鋁鋰(0.8 mL，1M含於四氫呋喃中)。於此溫度下攪拌1小時後，將反應用氯化銨(5 mL)中止及將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，以得到7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)庚醛(157 mg，粗製物)。MS (ESI)m/z ：282.3 [M+H]+ 。
在0℃下，向含於二氯甲烷(4 mL)及甲醇(1 mL)中之3-(6-氟-1-側氧基-4-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(96 mg，粗製物，0.28 mmol)之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(35 mg，0.28 mmol)，接著添加7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)庚醛(82 mg，粗製物，0.28mmol)、NaBH3 CN (35 mg，0.56 mmol)及乙酸(1滴)。將混合物在室溫下攪拌過夜及然後濃縮。將殘餘物使用矽膠利用甲醇/二氯甲烷自0%至10%溶離純化，以得到3-(6-氟-4-(1-(7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(101 mg)，產率65%。MS (ESI)m/z ：611.6 [M+H]+ 。
向含於乙酸(5 mL)中之3-(6-氟-4-(1-(7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(101 mg，0.17 mmol)之溶液中添加Fe粉(10 mg，0.50 mmol)。於攪拌1小時後，將混合物過濾及將濾液濃縮，以得到3-(4-(1-(7-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(41 mg，粗製物)。MS (ESI)m/z ：581.6 [M+H]+ 。
向含於乙酸(3 mL)中之3-(4-(1-(7-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(41 mg，0.068 mmol)之溶液中添加噻吩并[2,3-c ]呋喃-4,6-二酮(10 mg，0.068 mmol)。將混合物在90℃下攪拌過夜及然後濃縮。添加羰基二咪唑(44 mg，0.272 mmol)及四氫呋喃(4 mL)。將混合物在75℃下攪拌2小時及然後濃縮。將殘餘物使用製備型HPLC純化，以得到5-(3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-4-甲氧基苯基)-4H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮B65 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.00 (s, 1H), 8.29 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 2.4, 10.8 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.91 (dd,J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.13 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.52-4.31 (m, 2H), 3.92 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.28 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.03-1.95 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 6H), 1.47-1.30 (m, 8H)；MS (ESI)m/z ：717.3 [M+H]+ 。 實例14 合成(2S,4R )-1-((S )-2-(9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B68
Figure 02_image472
向含於乙腈(10 mL)中之4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯甲醛(150 mg，0.79 mmol)之溶液中添加9-溴壬酸甲酯(260 mg，1.02 mmol)及碳酸鉀(330 mg，2.3 mmol)。於80℃下攪拌過夜後，將反應用氯化銨(10 mL)中止及將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，以得到9-(2-(二氟甲氧基)-5-甲醯基苯氧基)壬酸甲酯(217 mg，粗製物)。MS (ESI)m/z ：359.1[M+H]+ 。
在0℃下，向含於乙酸(10 mL)及水(10 mL)中之9-(2-(二氟甲氧基)-5-甲醯基苯氧基)壬酸甲酯(200 mg，0.55 mmol)之溶液中添加胺基磺酸(150 mg，1.66 mmol)及次氯酸鈉(162 mg，1.67 mmol)。於0℃下攪拌30分鐘後，將混合物用水稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，以得到4-(二氟甲氧基)-3-((9-甲氧基-9-側氧基壬基)氧基)苯甲酸(210 mg)，產率89%。MS (ESI)m/z ：375.2 [M+H]+ 。
在0℃下，向含於二氯甲烷(10 mL)中之4-(二氟甲氧基)-3-((9-甲氧基-9-側氧基壬基)氧基)苯甲酸(100 mg，0.27 mmol)之溶液中添加草醯氯(51 mg，0.41mmol)及N, N -二甲基甲醯胺(1滴)。將混合物在0℃下攪拌3小時及然後濃縮，以得到9-(5-(氯羰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬酸甲酯(粗製物)。
在0℃下，向含於N, N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之3,5-二氯吡啶-4-胺(65 mg，0.41 mmol)之溶液中添加NaH (21 mg，0.54 mmol)。於將混合物在此溫度下攪拌30分鐘後，添加含於N, N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之9-(5-(氯羰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬酸甲酯(粗製物)之溶液。將反應在0℃下攪拌過夜及然後用水中止。將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，以得到9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬酸甲酯(50 mg，粗製物)。MS (ESI)m/z ：519.2 [M+H]+ 。
向含於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬酸甲酯(50 mg，0.096 mmol)之溶液中添加氫氧化鋰一水合物(7.8 mg，0.19 mmol)。於攪拌8小時後，將混合物用2N HCl酸化至pH 5及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，以得到9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬酸(37 mg，粗製物)。MS (ESI)m/z ：504.1[M+H]+ 。
在室溫下，向含於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)-苯氧基)壬酸(37 mg，0.073 mmol)之溶液中添加(2S,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺(34.2 mg，0.073 mmol)、N ,N -二異丙基乙胺(28.3 mg，0.219 mmol)、HOBt (19.7 mg，0.146 mmol)及EDCI·HCl (28.1 mg，0.146 mmol)。於攪拌過夜後，將混合物用H2 O稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。將殘餘物使用製備型HPLC純化，以得到(2S,4R )-1-((S )-2-(9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B68 (12 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.66 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.56 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.18 (t, ,J = 74.0 Hz, 1H), 5.13 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.53 (d,J =9.6 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 4H),1.29-1.23 (m, 6H), 0.92 (s, 9H)；MS (ESI)m/z ：917.3[M+H]+ 。 實例15 合成N -(6-(3-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B69
Figure 02_image474
在N2 下，向含於5 mL THF中之(S )-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-6-碘-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(100 mg，0.17 mmol)及3-(6-氟-1-側氧基-4-(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(130 mg，0.34 mmol)之溶液中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (24 mg，0.034 mmol)、CuI (6.5 mg，0.034 mmol)及三乙胺(52 mg，0.51 mmol)。於70℃下攪拌3小時後，將混合物濃縮及使用製備型TLC利用乙酸乙酯溶離純化，以得到N -(6-(3-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(95 mg)，產率66%。MS (ESI)m/z ：842.2 [M+H]+ 。
向含於2 mL THF中之N -(6-(3-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(95 mg，0.11 mmol)之混合物中添加Pd/C (10 mg)。於H2 下攪拌48小時後，將混合物過濾及用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮及將殘餘物使用製備型HPLC純化，以得到N -(6-(3-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B69 (31 mg)，產率32%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.01 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (dd,J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.75 (dd,J = 4.4, 10.4 Hz, 1H), 5.13 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.52-4.33 (m, 3H), 4.15-4.09 (m, 1H), 4.01(q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 3H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06-1.86 (m, 3H), 1.78-1.64 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.32 (t,J = 6.8 Hz, 3H))；MS (ESI)m/z ：846.1 [M+H]+ 。 實例16 合成12-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)十二醯胺B71
Figure 02_image476
在0℃下，向經攪拌之含於2N氫氧化鈉(15 mL)中之12-胺基十二酸(1 g，4.65 mmol)之溶液中添加含氯甲酸苄酯(951 mg，5.58 mmol)之2N氫氧化鈉(15 mL)。於0℃下攪拌2小時後，將混合物用H2 O稀釋及用甲基第三丁基醚萃取。將水層用1N鹽酸酸化至pH 3至4及用甲基第三丁基醚萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，以得到12-(((苄氧基)羰基)-胺基)十二酸(700 mg)，產率43%。MS (ESI)m/z ：350.2 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於甲苯(7 mL)中之12-(((苄氧基)羰基)-胺基)十二酸(700 mg，2 mmol)之溶液中添加亞硫醯氯(1.19 g，10 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2小時及然後濃縮，以得到(12-氯-12-側氧基十二基)胺基甲酸苄酯(1.2 g，粗製物)。
向經攪拌之含於四氫呋喃(4 mL)中之(12-氯-12-側氧基十二基)胺基甲酸苄酯(1.2 g，2 mmol)之溶液中添加(S )-4-胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(418 mg，1 mmol)及三乙胺(4 mL)。將混合物攪拌3天及然後濃縮。將殘餘物使用矽膠利用乙酸乙酯/石油醚自0至50%溶離純化，以得到(S )-(12-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-12-側氧基十二基)-胺基甲酸苄酯(441 mg)，產率59%。MS (ESI)m/z ：750.2 [M+H]+。
向經攪拌之含於甲醇(9 mL)及二氯甲烷(1 mL)中之(S )-(12-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-12-側氧基十二基)胺基甲酸苄酯(441 mg，0.59 mmol)之溶液中添加Pd/C (200 mg)。於氫氣下攪拌過夜後，將混合物過濾及將濾液濃縮，以得到(S )-12-胺基-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)十二醯胺(350 mg)，產率96%。MS (ESI)m/z ：616.2 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之(S )-12-胺基-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)十二醯胺(180 mg，0.29 mmol)之溶液中添加2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(96 mg，0.35 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(112 mg，0.87 mmol)。於150℃下在微波下攪拌1小時後，將混合物用水稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用製備型TLC利用石油醚/乙酸乙酯(1:2)溶離純化及使用製備型HPLC進一步純化，以得到12-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)十二醯胺B71 (27.3 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.11 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.94 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 5.80 (dd,J = 3.6, 10.0 Hz, 1H), 5.06 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.16 (dd,J = 3.6, 14.4 Hz, 1H), 4.01 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 17H)；MS (ESI)m/z ：872.4 [M+H]+ 。 實例17 合成9-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)壬醯胺B75
Figure 02_image478
向含於二氯甲烷(15 mL)中之9-甲氧基-9-側氧基壬酸(800 mg，3.95 mmol)之溶液中添加草醯氯(753 mg，5.93 mmol)，接著添加DMF (1滴)。將混合物攪拌2小時及然後濃縮，以得到9-氯-9-側氧基壬酸甲酯(869 mg，粗製物)。
在0℃下，向含於吡啶(10 mL)中之(S )-4-胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(823 mg，1.97 mmol)之溶液中添加9-氯-9-側氧基壬酸甲酯(869 mg，3.95 mmol，粗製物)。將混合物在室溫下攪拌過夜及然後濃縮。將殘餘物使用矽膠利用乙酸乙酯/石油醚自10%至50%溶離純化，以得到(S )-9-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-9-側氧基壬酸甲酯(659 mg)，產率56%。MS (ESI)m/z ：603.2 [M+H]+ 。
在-70℃下，在N2 下，向含於甲苯(15 mL)中之(S )-9-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-9-側氧基壬酸甲酯(659 mg，1.09 mmol)之溶液中添加DIBAL-H (2.19 mL，1M含於THF中)。於此溫度下攪拌30分鐘後，將反應用飽和NH4 Cl (5 mL)中止及將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮，以得到(S )-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-9-側氧基壬醯胺(218 mg)，產率35%。MS (ESI)m/z ：573.2[M+H]+ 。
向含於二氯甲烷/甲醇(8 mL/2 mL)中之(S )-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-9-側氧基壬醯胺(218 mg，0.13 mmol)之溶液中添加3-(6-氟-1-側氧基-5-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(62 mg，0.18 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(23 mg，0.18 mmol)，接著添加NaBH3 CN (16 mg，0.266 mmol)。將混合物攪拌過夜及然後濃縮。將殘餘物使用矽膠利用甲醇/二氯甲烷自0%至10%溶離純化及使用製備型HPLC進一步純化，以得到9-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)壬醯胺B75 (43.4 mg)，產率36%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.99 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 5.77 (dd,J = 4.4, 10.4 Hz, 1H), 5.11 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.43-4.26 (m, 3H), 4.15 (dd,J = 4.4, 14.4 Hz, 1H), 4.02 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.97-2.84 (m, 4H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.41-2.36 (m,1H), 2.27 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.01-1.90 (m, 3H), 1.71-1.61 (m, 6H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 12H)；MS (ESI)m/z ：902.4[M+H]+ 。 實例18 合成(2S,4R )-1-((S )-2-(11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)十一醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B76
Figure 02_image480
將含於三氟乙酸(6 mL)中之3-(苄氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-苯甲醯胺(120 mg，0.274 mmol)之溶液在80℃下加熱1小時及然後濃縮，以得到N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯甲醯胺(粗製物)。MS (ESI)m/z ：349.0 [M+H]+ 。
向含於乙腈(6 mL)中之N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯甲醯胺(95 mg，0.273 mmol)之溶液中添加碳酸鉀(113 mg，0.819 mmol)及11-溴十一酸第三丁酯(96 mg，0.30 mmol)。於80℃下加熱過夜後，將混合物用水稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層濃縮。將殘餘物使用矽膠利用乙酸乙酯/石油醚自0%至20%溶離純化，以得到11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)十一酸第三丁酯(86 mg)，產率54%。MS (ESI)m/z ：533.2 [M-56+H]+ 。
向含於二氯甲烷(6 mL)中之11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)十一酸第三丁酯(86 mg，0.146 mmol)之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。將混合物攪拌12小時及然後濃縮，以得到11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)十一酸(70 mg，粗製物)。MS (ESI)m/z ：533.2 [M+H]+ 。
向含於N ,N -二甲基甲醯胺(6 mL)中之11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)-苯氧基)十一酸(77.8 mg，0.146 mmol)之溶液中添加乙基二異丙胺(57 mg，0.438 mmol)、(2S,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺(68 mg，0.146 mmol)、1-羥基苯并三唑(30 mg，0.219 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(42 mg，0.219 mmol)。將混合物攪拌過夜及然後濃縮。將殘餘物使用製備型TLC利用二氯甲烷/甲醇(15:1)溶離純化及使用製備型HPLC進一步純化，以得到(2S,4R )-1-((S )-2-(11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)十一醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B76 (30.3 mg)，產率22%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.64 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.54 (t,J = 5.6 Hz , 1H), 7.83 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-6.99 (m, 6H), 5.11 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.12 (m, 4H), 4.11 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.13-1.89 (m, 3H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 4H), 1.25-1.23 (m, 10H), 0.92 (s, 9H)；MS (ESI)m/z ：945.1 [1/2M+H]+, 473.3 [1/2M+H]+ 。 實例19 合成5-((4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)戊醯胺B78
Figure 02_image482
向經攪拌之含於甲苯(6 mL)中之5-溴戊酸(300 mg，1.66 mmol)之溶液中添加亞硫醯氯(988 mg，8.3 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2小時及然後濃縮，以得到5-溴戊醯氯(320 mg，粗製物)。
向經攪拌之含於四氫呋喃(10 mL)中之5-溴戊醯氯(1.66 mmol，粗製物)之溶液中添加(S )-4-胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(150 mg，0.36 mmol)。將混合物攪拌過夜及然後濃縮。將殘餘物使用製備型TLC利用石油醚/乙酸乙酯(1:1)溶離純化，以得到(S )-5-溴-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)戊醯胺(200 mg)，產率96%。MS (ESI)m/z ：581.2 [M+H]+ ，598.2 [M+NH4 ]+ 。
向經攪拌之含於N ,N -二甲基甲醯胺(4 mL)中之(S )-5-溴-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)戊醯胺(200 mg，0.34 mmol)之溶液中添加疊氮化鈉(45 mg，0.68 mmol)及碘化鉀(6 mg，0.034 mmol)。於55℃下攪拌過夜後，將反應用水中止及將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，以得到(S )-5-疊氮基-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)戊醯胺(120 mg，粗製物)。MS (ESI)m/z ：561.2 [M+NH4 ]+ 。
向經攪拌之含於四氫呋喃(10 mL)及水(0.5 mL)中之(S )-5-疊氮基-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)戊醯胺(0.34 mmol，粗製物)之溶液中添加三苯基膦(135 mg，0.52 mmol)。將混合物攪拌過夜及然後濃縮。將殘餘物使用製備型TLC利用二氯甲烷/甲醇(10:1)溶離純化，以得到(S )-5-胺基-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)戊醯胺(70 mg)，產率39%。MS (ESI)m/z ：518.2 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於二氯甲烷(4 mL)及甲醇(1 mL)中之(S )-5-胺基-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)戊醯胺(70 mg，0.135 mmol)及4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯甲醛(52 mg，0.135 mmol)之溶液中添加氰基硼氫化鈉(26 mg，0.41 mmol)及乙酸(1滴)。將混合物攪拌過夜及然後濃縮。將殘餘物使用製備型HPLC純化，以得到5-((4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)戊醯胺B78 (49.9 mg)，產率42%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.67 (s, 1H), 8.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.98-6.91 (m, 4H), 5.77 (dd,J = 4.0, 10.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.01 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.24-4.11 (m, 2H), 4.01 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 3H), 2.46 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.31 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；MS (ESI)m/z ：886.3 [M+H]+ 。 實例20 合成N -(6-(7-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)庚基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B88
Figure 02_image484
在0℃下，向經攪拌之含於二氯甲烷(100 mL)中之5-溴戊-1-醇(10.0 g，59.88 mmol)之溶液中添加對甲苯磺酸(1.5 g，5.99 mmol)及含於四氫呋喃(50 mL)中之3,4-二氫-2H -哌喃(7.5 g，89.82 mmol)之溶液。於室溫下攪拌過夜後，將混合物用水稀釋及用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用矽膠利用石油醚/乙酸乙酯(100:1)溶離純化，以得到2-((5-溴戊基)氧基)四氫-2H -哌喃(11.0 g)，產率73%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 5.30 (s, 1H), 4.96-4.94 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 5H), 1.64-1.48 (m, 8H)。
在-60℃下，向經攪拌之含於四氫呋喃(100 mL)中之4-甲基吡啶(6.2 g，66.0 mmol)之溶液中逐滴添加含2.5MN -BuLi之四氫呋喃(31.7 mL，79.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。在-60℃下添加含2-((5-溴戊基)氧基)四氫-2H -哌喃(11.0 g，44.0 mmol)之四氫呋喃(50 mL)。將反應在室溫下攪拌過夜及然後用飽和NH4 Cl (水溶液)(100 mL)中止。將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用矽膠利用石油醚/乙酸乙酯(20:1)溶離純化，以得到4-(6-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)己基)吡啶(9.5 g)，產率82%。MS (ESI)m/z ：264.2 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於乙酸乙酯(100 mL)中之4-(6-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)己基)吡啶(9.5 g，36.1 mmol)之溶液中添加HCl/EtOAc (20 mL)。將混合物攪拌過夜及然後過濾。將濾餅用乙酸乙酯洗滌。將固體在真空下乾燥，以得到6-(吡啶-4-基)己-1-醇鹽酸鹽(6.0 g)，產率78%。MS (ESI)m/z ：180.2 [M+H]+ 。
在氮氣下，向經攪拌之含於乙醇(180 mL)中之6-(吡啶-4-基)己-1-醇鹽酸鹽(6.0 g，27.78 mmol)之溶液中添加二氧化鉑(600 mg)。將混合物脫氣及用氫氣回填。將混合物在氮氣下攪拌過夜及然後過濾。將濾液濃縮，以得到定量產率之6-(哌啶-4-基)己-1-醇鹽酸鹽(6.2 g)。MS (ESI)m/z ：186.2 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於四氫呋喃/水(1:1 80 mL)中之6-(哌啶-4-基)己-1-醇鹽酸鹽(6.2 g，27.9 mmol)之溶液中添加三乙胺(5.6 g，55.9 mmol)及二碳酸二第三丁酯(9.1 g，41.9 mmol)。將混合物攪拌3小時及然後用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用矽膠利用石油醚/乙酸乙酯(20:1)溶離純化，以得到4-(6-羥己基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.2 g)，產率90%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 4.02 (s, 2H), 3.60 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.62-1.49 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.36-1.16 (m, 8H), 1.07-0.98 (m, 2H)。
向經攪拌之含於二氯甲烷(40 mL)中之4-(6-羥己基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2 g，7.02 mmol)之溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Matin)試劑(3.57 g，8.42 mmol)。於攪拌3小時後，將混合物過濾及用二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮及將殘餘物使用矽膠利用甲醇/二氯甲烷自0%至10%溶離純化，以得到4-(6-側氧基己基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.6 g)，產率81%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.80 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.70 (t,J = 16.4 Hz, 2H), 2.46 (t,J = 9.6 Hz, 2H), 1.69-1.64 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.36-1.25 (m, 7H), 1.16-1.07 (m, 2H)。
向經攪拌之含於甲醇(30 mL)中之4-(6-側氧基己基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，5.65 mmol)及碳酸鉀(1.56 g，11.31 mmol)之溶液中添加(1-二偶氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.14 g，5.94 mmol)。將混合物攪拌過夜及然後用水(50 mL)稀釋。在真空下移除有機溶劑。將水相用石油醚萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮，以得到4-(庚-6-炔-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.2 g)，產率76%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 4.10 (s, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.94 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 1.65-1.49 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.42-1.21 (m, 6H), 1.11-1.04 (m, 2H)。
在氮氣下，向經攪拌之含於四氫呋喃(15 mL)中之(S )-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-6-碘-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(1 g，粗製物)、4-(庚-6-炔-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(953 mg，3.41 mmol)及三乙胺(517 mg，5.12 mmol)之溶液中添加碘化亞銅(65 mg，0.341 mmol)及Pd(PPh3 )Cl2 (240 mg，0.34 mmol)。將混合物脫氣及用氮氣回填。於70℃下攪拌4小時後，將混合物用水稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用矽膠利用PE/EtOAc (5:1)溶離純化，以得到(S )-4-(7-(7-乙醯胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)庚-6-炔-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(520 mg)。MS (ESI)m/z ：638.3 [M+H]+ 。
在氮氣下，向經攪拌之含於MeOH (20 mL)中之(S )-4-(7-(7-乙醯胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)庚-6-炔-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(520 mg，0.706 mmol)之溶液中添加Pd/C (100 mg)。將混合物脫氣及用氫氣回填。將混合物攪拌過夜及然後過濾。將濾液濃縮，以得到(S )-4-(7-(7-乙醯胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-yl)庚基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(470 mg)，產率83%。MS (ESI)m/z ：642.4 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於二氯甲烷(1.5 mL)中之(S )-4-(7-(7-乙醯胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-yl)庚基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.068 mmol)之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。將混合物攪拌1小時及然後濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(2 mL)中及然後添加碳酸鉀(19 mg，0.14 mmol)。將混合物攪拌10分鐘及然後濃縮。將殘餘物使用矽膠利用二氯甲烷/甲醇(20:1)溶離純化及使用製備型HPLC進一步純化，以得到定量產率之(S )-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基-6-(7-(哌啶-4-基)庚基)異吲哚啉-4-基)乙醯胺(43 mg)。MS (ESI)m/z ：642.4 [M+H]+ 。
在氮氣下，向經攪拌之含於N -甲基吡咯啶酮(2 mL)中之(S )-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基-6-(7-(哌啶-4-基)庚基)異吲哚啉-4-基)乙醯胺(43 mg，0.067 mmol)及DIPEA (22 mg，0.168 mmol)之溶液中添加2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(6) (22 mg，0.081 mmol)。於150℃下在微波下加熱2.5小時後，將混合物倒入乙酸乙酯(25 mL)中及然後用1M LiCl水溶液洗滌。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用矽膠利用甲醇/二氯甲烷自0%至10%溶離純化及使用製備型HPLC進一步純化，以得到N -(6-(7-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)庚基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(15.5 mg)B88 ，產率26%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.08 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.66 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 5.75 (dd,J = 10.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 5.08 (dd,J = 12.8 Hz, 5.2 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.01 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.86-2.80 (m, 3H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.74 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 15H)；MS (ESI)m/z ：898.4 [M+H]+ 。 實例21 合成3-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺B89
Figure 02_image486
向經攪拌之含於甲苯(20 mL)中之(2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(2 g，9.76 mmol)之溶液中添加丙烯酸乙酯(2.928 g，29.28 mmol)及碳酸銫(6.344 g，19.52 mmol)。於50℃下攪拌過夜後，將混合物濃縮，用H2 O稀釋，及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層濃縮。將殘餘物使用矽膠利用乙酸乙酯/石油醚自0至50%溶離純化，以得到2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十四-14-酸乙酯(948 mg)，產率32%。
在0℃下，向經攪拌之含於四氫呋喃(8 mL)、甲醇(2 mL)及H2 O (2 mL)中之2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十四-14-酸乙酯(948 mg，3.11 mmol)之溶液中添加氫氧化鋰(266 mg，6.22 mmol)。於室溫下攪拌過夜後，將混合物濃縮，用H2 O稀釋，及用甲基第三丁基醚萃取。將水相用1N鹽酸酸化至pH 5至6及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，以得到2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十四-14-酸(644 mg)，產率74%。MS (ESI) m/z：275 [M-H]+ 。
在0℃下，向經攪拌之含於二氯甲烷(8 mL)中之2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十四-14-酸(644 mg，2.32 mmol)之溶液中添加草醯氯(359 mg，2.78 mmol)及1滴N,N -二甲基甲醯胺。將混合物在室溫下攪拌1小時及然後濃縮，以得到(2-(2-(3-氯-3-側氧基丙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(650 mg，粗製物)。
向經攪拌之含於四氫呋喃(3 mL)中之(2-(2-(3-氯-3-側氧基丙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.32 mmol，粗製物)之溶液中添加(S )-4-胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(388 mg，0.93 mmol)。將混合物攪拌過夜及然後濃縮。將殘餘物使用製備型TLC利用二氯甲烷/甲醇(10:1)溶離純化，以得到(S )-14-胺基-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧雜十四-1-醯胺(35 mg)，產率7%。MS (ESI) m/z：578.2 [M+H]+ 。
向經攪拌之含於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之((S )-14-胺基-N -(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧雜十四-1-醯胺(35 mg，0.06 mmol)及2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(33 mg，0.12 mmol)之溶液中添加N,N -二異丙基乙胺(23 mg，0.18 mmol)。將混合物在150℃下在微波下攪拌1小時。添加水及將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用製備型TLC利用乙酸乙酯溶離純化，以得到3-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺B89 (16.3 mg)，產率33%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.08 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 3H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.77 (dd, J= 4.4, 10.8 Hz, 1H), 5.03 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.14 (dd, J= 4.4, 14.8 Hz, 1H), 4.01 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.61-3.57 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 1H),2.45-2.43 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.31 (t, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ESI) m/z：834.3 [M+H]+ 。 實例22 合成N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-((4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)胺基)庚基)氧基)苯甲醯胺B92
Figure 02_image487
在0℃下，向含於二氯甲烷(20 mL)中之5-胺基-4-(1-(羥甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(650 mg，1.84 mmol)之溶液中添加三乙胺(371 mg，3.68 mmol)，接著添加甲磺醯氯(420 mg，3.68 mmol)。將混合物攪拌過夜及然後濃縮。將殘餘物使用矽膠利用乙酸乙酯/石油醚自10%至70%溶離純化，以得到5-胺基-4-(1-(氯甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(458 mg)，產率67%。MS (ESI) m/z：373.1 [M+H]+ 。
向含於N,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之5-胺基-4-(1-(氯甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(423 mg，1.14 mmol)之溶液中添加4-羥基苄基胺基甲酸第三丁酯(304 mg，1.36 mmol)及碳酸鉀(314 mg，2.28 mmol)。於80℃下加熱2小時後，將混合物用H2 O稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用矽膠利用乙酸乙酯/石油醚自10%至80%溶離純化，以得到5-胺基-4-(1-((4-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(576 mg)，產率91%。MS (ESI) m/z：560.2 [M+H]+ 。
向含於四氫呋喃/H2 O (15 mL/15 mL)中之5-胺基-4-(1-((4-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(576 mg，1.03 mmol)之溶液中添加LiOH·H2 O (46 mg，1.03 mmol)。將混合物攪拌過夜及然後濃縮。將殘餘物用2N HCl酸化至pH 5及然後用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮，以得到5-胺基-4-(1-((4-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H)-基)-5-側氧基戊酸(359 mg)，產率69%。MS (ESI) m/z：504.2 [M+H]+ 。
向含於乙腈(20 mL)中之5-胺基-4-(1-((4-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)-5-側氧基戊酸(359 mg，0.714 mmol)之溶液中添加1,1’-羰二咪唑(346 mg，2.14 mmol)。將混合物在95℃下攪拌4小時。將所得固體過濾及在真空下乾燥，以得到4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)-苄基胺基甲酸第三丁酯(197 mg)。將濾液濃縮及將殘餘物使用矽膠利用乙酸乙酯/石油醚自10%至70%溶離純化，以得到另外4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基胺基甲酸第三丁酯(108 mg)。合併之總所需產物為305 mg (88%產率)。MS (ESI) m/z：486.2 [M+H]+ 。
向含於二氯甲烷(4 mL)中之4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H 噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基胺基甲酸第三丁酯(44 mg，0.091 mmol)之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物攪拌1小時及然後濃縮，以得到3-(1-((4-(胺基甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮(35 mg，粗製物)。MS (ESI) m/z：386.1[M+H]+ 。
在-70℃下，在N2 下，向含於四氫呋喃(5 mL)中之N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基)庚基)氧基)苯甲醯胺(80 mg，0.15 mmol)之溶液中添加LiAlH4 (0.31 mL，1 M含於THF中)。於此溫度下攪拌30分鐘後，將反應用飽和NH4 Cl (5 mL)中止及將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮，以得到N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-側氧基)庚基)氧基)苯甲醯胺(75 mg，粗製物)。MS (ESI) m/z：461.1 [M+H]+ 。
向含於二氯甲烷/甲醇(4 mL/1 mL)中之N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-側氧基)庚基)氧基)苯甲醯胺(54 mg，0.12 mmol)之溶液中添加3-(1-((4-(胺基甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮(35 mg，粗製物)及N,N -二異丙基乙胺(12 mg，0.09 mmol)，接著添加NaBH3 CN (18 mg，0.27 mmol)。將混合物攪拌過夜及然後濃縮。將殘餘物使用矽膠利用甲醇/二氯甲烷自0%至10%溶離純化及使用製備型HPLC進一步純化，以得到N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-((4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)胺基)庚基)氧基)苯甲醯胺B92 (21.7 mg)，產率28.9%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.70 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.98 -6.95 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.01 (dd,J = 5.3, 13.2 Hz, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H),1.79-1.73 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 4H), 1.32-1.31 (m, 4H); MS (ESI) m/z：832.2 [M+H]+ 。
根據本文中所例示之合成程序或方法類似地製備下列化合物。
3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N -(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)苯甲醯胺B3 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.06 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.43 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.11-6.86 (m, 4H), 5.17 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.58-4.35 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.12-3.11 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.72-1.71(m, 2H), 1.60-1.59 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 10H), 1.14-1.11 (m, 1H), 0.56-0.54 (m, 2H), 0.30-0.29 (m, 2H)；MS (ESI) m/z：844.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image488
3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺B43 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.09 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.52(m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 7.02-6.92 (m, 3H), 6.56 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J= 4.0, 10.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.01 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.72-3.71 (m, 5H), 3.56-3.55 (m, 6H), 3.49 (s, 4H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.69 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.31 (t, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ESI) m/z：878.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image489
N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((9-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)苯甲醯胺B45 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.05 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 7.75 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.02 (m, 3H), 5.17 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.58-4.35 (m, 2H), 4.13 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.07-2.89 (m, 6H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 5H),1.81-1.69 (m, 4H), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 8H)；MS (ESI) m/z：819.7 [M+H]+ 。
Figure 02_image490
N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)戊基)氧基)苯甲醯胺B46 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.05 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.31-6.95 (m, 2H), 5.17 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.56-4.40 (m, 2H), 4.17 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.62 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 4H), 2.66-2.61(m, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 3H), 1.89-1.74 (m, 6H), 1.54-1.47 (m, 2H)；MS (ESI) m/z：764.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image491
3-(6-氟-4-(1-(7-(2-甲氧基-5-(1-側氧基異吲哚啉-2-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B49 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.01 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.39 (dd, J= 2.0, 12.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.14 (dd, J= 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.52-4.31 (m, 2H), 3.99(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.99-2.87 (m, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 6H), 1.48-1.30 (m, 8H)；MS (ESI) m/z：697.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image492
3-(4-(1-(7-(2-(環戊基氧基)-4-(1-側氧基異吲哚啉-2-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B50 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.01 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 3H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.52-4.31 (m, 2H), 3.95 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.96-2.92 (m, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.28 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.03-1.85 (m, 5H), 1.78-1.64 (m, 10H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 4H), 1.35-1.29 (m, 4H)；MS (ESI) m/z：751.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image493
2-(3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-4-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮B51 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.05 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 4H), 7.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.17 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.56-4.36 (m, 2H), 3.95 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.09-2.92 (m, 6H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 5H), 1.77-1.69(m, 4H), 1.45-1.24 (m, 6H)；MS (ESI) m/z：711.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image494
5-胺基-2-(3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-4-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮B52 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.06 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (s,1H), 7.02 (s, 3H), 6.89 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.61-4.35 (m, 2H), 3.94 (s,2H), 3.81 (s, 3H), 3.09-2.92 (m, 6H) 2.37-2.33 (m, 5H), 2.08-1.99 (m, 4H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.42-1.25 (m, 6H)；MS (ESI) m/z：726.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image495
3-(6-氟-4-(1-(7-(2-甲氧基-5-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B53 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.01 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 2.4, 10.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.78 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.52-4.31 (m, 2H), 3.94 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H),2.98-2.91 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 3H), 2.01-1.90 (m, 3H), 1.73-1.68 (m, 6H), 1.44-1.32 (m, 8H)；MS (ESI) m/z:649.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image496
2-(3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-5-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮B54 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.01 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.08 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.88-6.84 (m, 2H), 5.13 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.52-4.30 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 3H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.28 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.02-1.94 (m, 3H), 1.72-1.68 (m, 8H), 1.58-1.55 (m, 4H), 1.46-1.31 (m, 9H)；MS (ESI) m/z：794.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image497
3-(6-氟-5-(1-(7-(2-甲氧基-5-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B55 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.00 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 2.4, 10.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.43-4.26 (m, 2H), 3.94 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 5H), 2.02-1.93 (m, 3H), 1.73-1.68 (m, 6H), 1.44-1.32 (m, 8H)；MS (ESI) m/z：649.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image498
3-(4-(1-(7-((2-(3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基)胺基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B56 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.01 (s, 1H), 7.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.20 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz , 1H), 6.81 (s, 1H), 5.91 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 3H), 4.52-4.35 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.28 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.03-1.91 (m, 5H), 1.73-1.68 (m, 8H), 1.57-1.54 (m, 4H), 1.38-1.31 (m, 8H)；MS (ESI) m/z：780.5 [M+H]+ 。
Figure 02_image499
3-(4-(1-(7-(2-(環戊基氧基)-4-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B57 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.01 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40-7.35(m, 2H), 6.87(d, J= 4.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.54-4.32 (m, 2H), 3.91 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.99-2.89 (m, 6H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 3H), 2.04-1.98 (m, 4H), 1.81-1.71 (m, 10H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.46-1.31 (m, 8H)；MS (ESI) m/z：703.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image500
5-胺基-2-(3-(環戊基氧基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯基)異吲哚啉-1,3-二酮B58 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.06 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.16 (dd, J= 4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.56-4.36 (m, 2H), 4.00 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.60-3.47 (m, 3H), 3.09-2.89 (m, 8H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.40-2.29 (m,1H), 2.07-1.89 (m, 5H), 1.83-1.72 (m, 10H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 6H)；MS (ESI) m/z：780.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image501
3-(4-(1-(7-(5-(6-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-2-甲氧基苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B60 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.08 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 5.18(dd, J= 4.8 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.55-4.35 (m, 2H), 3.99 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.13-3.08 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 3H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.35-2.31(m, 2H), 2.09-1.92 (m, 5H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.49-1.34 (m, 8H)；MS (ESI) m/z：712.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image502
3-(4-(1-(7-(5-(6-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-2-甲氧基苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B62 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.16 (dd, J= 3.6, 13.2 Hz, 1H), 4.78-4.75 (m, 3H), 4.56-4.35 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 4H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 8H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 4H), 1.48-1.29 (m, 8H)；MS (ESI) m/z：766.5 [M+H]+ 。
Figure 02_image503
3-((4-((2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)甲基)苄基)氧基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺B64 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.09 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.03 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.64 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J= 4.4, 10.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.99 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 3.74-3.72 (m, 5H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.74 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H)；MS (ESI) m/z：910.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image504
2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((7-(2-甲氧基-5-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯氧基)-庚基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮B66 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.05 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58-3.47 (m, 3H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 6H)；MS (ESI) m/z：577.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image505
(2S,4R )-4-羥基-1-((2S)-2-(9-(2-甲氧基-5-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯氧基)壬醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B67 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.46-4.21 (m, 1H), 4.25-4.20 (m ,1H), 3.93(t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.59-3.52 (m, 3H), 3.17 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.69-1.67 (m, 2H),1.51-1.28 (m, 10H), 0.94 (s, 9H)；MS (ESI) m/z:776.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image506
9-((4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)壬醯胺B70 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.66 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.98-6.91 (m, 4H), 5.78-5.75 (m, 1H),5.27 (s, 2H), 5.01 (dd, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 2H), 4.23-4.11 (m, 2H), 4.01 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 4H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 6H), 1.28-1.24 (m, 5H)；MS (ESI) m/z:942.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image507
N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)庚基)氧基)苯甲醯胺B72 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.02 (s, 1H), 10.72 (brs, 1H), 8.77 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.00 (m, 4H), 5.15 (dd, J= 3.6, 12 Hz, 1H), 4.54-4.33 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.03-2.90 (m, 3H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 2H),2.09-1.92 (m, 4H), 1.85-1.63 (m, 6H), 1.54-1.45 (m, 4H), 1.44-1.27 (m, 14H)；MS (ESI) m/z：718.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image508
N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((12-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)十二基)氧基)苯甲醯胺B73 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.02 (s, 1H), 10.72 (brs, 1H), 8.77 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.00 (m, 4H), 5.15 (dd, J= 3.6, 12 Hz, 1H), 4.54-4.33 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.03-2.90 (m, 3H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 1H),2.36-2.24 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 4H), 1.85-1.63 (m, 6H), 1.54-1.45 (m, 4H), 1.44-1.27 (m, 14H)；MS (ESI) m/z：860.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image509
N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲醯胺B74 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.08 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37(t, J= 10.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.28-4.22 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, 6H), 3.46-3.44 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H)；MS (ESI) m/z：780.1 [M+H]+ 。
Figure 02_image510
9-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)壬醯胺B77 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.00 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 5.78 (dd, J= 4.0, 10.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.52-4.31 (m, 3H), 4.14 (dd, J= 4.0, 14.0 Hz, 1H), 4.02 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.95-2.87 (m, 3H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.26 (t, J= 6.4Hz, 2H), 2.03-1.91 (m, 3H), 1.71-1.61 (m, 6H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 12H)；MS (ESI) m/z：902.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image511
N -(6-(12-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)十二基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B79 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.02 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 5.77(d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.54-4.33 (m, 3H), 4.15-4.12 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 2H),3.75-3.70 (m, 4H), 3.02-2.88 (m, 7H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.31-2.30 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 3H), 2.08-2.00 (m,  4H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.58 (s, 2H), 1.48-1.41 (m,2H), 1.33-1.25 (m, 16H)；MS (ESI) m/z：972.5 [M+H]+ 。
Figure 02_image512
3-(6-氟-4-(1-(7-(2-甲氧基-5-(4-側氧基-4,6-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-5-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B80 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.00 (s, 1H), 7.70 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.53-4.32 (m, 2H ), 3.97 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.98-2.88 (m, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.29 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.03-1.93(m, 3H), 1.80-1.72 (m, 6H), 1.45-1.31(m, 8H)；MS (ESI) m/z：703.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image513
3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲醯胺B81 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.09 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.64 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.57(t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.60 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.23 (dd, J= 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.17 (t, J= 3.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.57-3.55 (m, 5H), 3.48-3.43 (m, 4H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H)；MS (ESI) m/z：784.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image514
3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B82 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.00 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.52-4.32 (m, 2H), 4.07 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H ), 2.30 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.10-1.91 (m, 4H), 1.80-1.63 (m, 6H), 1.47-1.24 (m, 13H)；MS (ESI) m/z：794.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image515
N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙氧基)苯甲醯胺B83 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.01 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.04 (m, 4H), 5.14 (dd, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.54-4.32 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.03-2.88 (m, 3H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 3H), 2.03-1.99 (m,5H), 1.89-1.79 (m, 4H)；MS (ESI) m/z：734.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image516
3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((9-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)苯甲醯胺B84 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.05 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz ,1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.31 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.17 (dd, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H),4.06 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.60 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 3.08-2.90 (m, 6H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 3H), 2.09-1.93 (m, 7H), 1.83-1.76 (m, 3H), 1.67-1.61 (m, 3H), 1.47-1.45 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 8H)；MS (ESI) m/z：822.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image517
3-((9-(4-(2-(1-乙醯胺基-1-側氧基丙-2-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺B85 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.88 (s, 1H), 10.60 (brs, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.00 (m, 4H), 5.05 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.68-4.58 (m, 2H), 4.21-4.05 (m, 2H), 2.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.93(m, 3H), 1.85-1.66 (m, 5H), 1.54-1.52 (m, 3H), 1.45-1.40 (m, 5H), 1.30-1.26 (m, 8H)；MS (ESI) m/z：820.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image518
(2S,4R )-1-((S )-2-(9-(2-(環丙基甲氧基)-5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)苯氧基)壬醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B86 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.37 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 5H), 7.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.52 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.19 (dd, J= 4.0 Hz, 15.6 Hz, 1H), 4.02-3.63 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.48-2.42 (m, 5H), 2.26-2.28 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 4H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 3H) 1.76-1.72 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 7H), 1.25 (s, 9H)；MS (ESI) m/z：924.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image519
5-(3-(環戊基氧基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯基)-4H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮B87 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.99 (s, 1H), 8.28 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.90-6.87 (m,1H), 5.13 (dd, J= 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.52-4.31 (m, 2H), 3.99 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.99-2.91 (m, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.31 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.02-1.99 (m, 3H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 10H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 4H), 1.36-1.31 (m, 4H)；MS (ESI) m/z：771.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image520
N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B90 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.07 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.37-7.00 (m, 4H), 5.09 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.86-2.80 (m, 3H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 4H), 1.45-1.27 (m, 16H)；MS (ESI) m/z：786.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image521
3-(4-(1-(7-(2-(環戊基氧基)-4-(4-側氧基-4,6-二氫-5H -噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B91 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.00 (s, 1H), 7.70 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 5.2, 13.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 3.94 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 8H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.47-1.42 (m, 4H), 1.37-1.30 (m, 4H)；MS (ESI) m/z：757.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image522
根據本文中所例示之合成程序或方法類似地製備下列化合物。
8-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)辛醯胺B1 。
Figure 02_image523
3-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B5 。
Figure 02_image524
2-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B6 。
Figure 02_image525
3-(4-(1-(7-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B7 。
Figure 02_image526
3-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺B8 。
Figure 02_image527
N -(6-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B9 。
Figure 02_image528
3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N -(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺B10 。
Figure 02_image529
N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲醯胺B11 。
Figure 02_image530
4-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B12 。
Figure 02_image531
2-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B13 。
Figure 02_image532
3-(4-((3-(2-(2-(2-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B14 。
Figure 02_image533
6-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-6-側氧基己醯胺B15 。
Figure 02_image534
3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N -(5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)苯甲醯胺B17 。
Figure 02_image535
4-(5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)-3-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B19 。
Figure 02_image536
2-(5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B20 。
Figure 02_image537
3-(4-((1-(5-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)戊醯基)哌啶-4-基)乙炔基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B21 。
Figure 02_image538
8-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)辛醯胺B22 。
Figure 02_image539
N -(6-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B23 。
Figure 02_image540
3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N -(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)苯甲醯胺B24 。
Figure 02_image541
N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B25 。
Figure 02_image542
3-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B26 。
Figure 02_image543
2-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B27 。
Figure 02_image544
3-(4-(1-(7-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B28 。
Figure 02_image545
8-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)辛醯胺B29 。
Figure 02_image546
N -(6-(7-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B30 。
Figure 02_image547
3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N -(7-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)苯甲醯胺B31 。
Figure 02_image548
N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)氧基)苯甲醯胺B32 。
Figure 02_image549
3-(7-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B33 。
Figure 02_image550
2-(7-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B34 。
Figure 02_image551
3-(1-((4-(7-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)庚基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮B35 。
Figure 02_image552
(2S,4R )-1-((S )-2-((8-((2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-8-側氧基辛基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B36 。
Figure 02_image553
(2S,4R )-1-((S )-2-((7-(7-乙醯胺基-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B37 。
Figure 02_image554
(2S,4R )-1-((S )-2-((7-(3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B38 。
Figure 02_image555
(2S,4R )-1-((S )-2-((7-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B39 。
Figure 02_image556
(2S,4R )-1-((S )-2-((7-(5-氰基-2-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B40 。
Figure 02_image557
(2S,4R )-1-((S )-2-((7-(3-氰基-5-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B41 。
Figure 02_image558
(2S,4R )-1-((S )-2-((7-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B42 。
Figure 02_image559
實例B1.基於細胞之TNF-α抑制檢定
將冷凍初級血液單核細胞(PBMC)快速解凍，用補充有10%胎牛血清、1%盤尼西林(penicillin)及1%鏈黴素(streptomycin)之RPMI 1640培養基洗滌一次，及於96孔板中以200,000個細胞/孔平板接種。將細胞用作為對照之僅DMSO或化合物預處理1小時，及然後用LPS (脂多醣) (100 ng/mL)誘導18至24小時。針對TNF-α，使用Meso Scale檢定分析上清液。將化合物活性測定為經刺激之DMSO對照之百分比。結果概述於表1中，其中A表示抑制%值≥60%；B表示抑制%值＜60%且≥40%；C表示抑制%值＜40%且≥20%；且D表示單一抑制%值＜20%。 表1. TNF-α抑制
Figure 02_image560
Figure 02_image562
實例B2.蛋白質降解檢定
使A549細胞於補充有10%胎牛血清、鏈黴素及盤尼西林之RPMI 1640培養基中生長。將細胞於6孔板中於生長培養基中平板接種。第二天，關於細胞更換新鮮生長培養基。然後，將該等細胞用預定濃度之化合物處理24小時。使用免疫沉澱(IP)裂解緩衝液製備全細胞提取物。簡言之，將細胞於PBS中洗滌一次，及將細胞集結塊再懸浮於IP裂解緩衝液中並在冰上培育15分鐘。藉由離心移除細胞碎片及將經清除之全細胞裂解物轉移至新管中用於進一步分析。
針對西方墨點分析(western blot analysis)，將全細胞蛋白質提取物在4至12% SDS-聚丙烯醯胺凝膠上進行分離，轉移至硝化纖維素，及利用初級抗體探測。隨後將膜洗滌及用IRDYE® 二級抗體探測。使用ODYSSEY® 成像系統檢測信號。用於該檢定之抗體包括抗PDE4B抗體、抗PDE4D抗體(上、下及短同功異型物)、β-肌動蛋白小鼠單株抗體、IRDYE® 680RD山羊抗-兔抗體、及IRDYE® 800CW山羊抗小鼠抗體。化合物B2 至B4 、B18 、B49 至B52 、B76 、B77 、B79 、B81 至B83 、B88 、B89 及B91 經測定能降解PDE4B，相對於DMSO高至約50%。化合物B2 至B4 、B16 、B18 、B43 、B44 、B47 、B51 、B52 、B54 、B58 、B70 、B74 至B79 、B88 及B89 經測定能降解PDE4D，特定言之PDE4D短同功異型物，相對於DMSO高至約95%；然而阿普斯特(apremilast)在相同條件下不降解PDE4D。 * * * * *
提供以上闡述之實例以向一般技術者提供如何製備及使用所主張之實施例之完整揭示內容及描述且不意在限制本文中所揭示之範圍。對熟習此項技術者明顯之修改意在係於下列申請專利範圍之範疇內。本說明書中所引用之所有公開案、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中，併入程度如同明確且個別指定各此公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入本文中般。
Figure 109144139-A0101-11-0002-3

Claims (121)

  1. 一種式(II)化合物：
    Figure 03_image012
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中： R1 為
    Figure 03_image014
    Figure 03_image016
    Figure 03_image018
    RW 為
    Figure 03_image020
    Figure 03_image022
    Figure 03_image024
    Figure 03_image026
    X為C1 -C15 伸烷基、伸雜烷基、C2 -C10 伸烯基、C2 -C10 伸炔基、伸苯基、5至6員伸雜芳基、3至6員伸雜環基、或C3 -C8 伸環烷基，其中伸苯基、5至6員伸雜芳基、3至6員伸雜環基、或C3 -C8 伸環烷基各視情況經一或多個R18 取代；或X為C1 -C15 伸烷基、伸雜烷基、C2 -C10 伸烯基、或C2 -C10 伸炔基，其中一或多個亞甲基重複單元經選自由以下組成之群之環結構置換：伸苯基、5至6員伸雜芳基、3至6員伸雜環基、或C3 -C8 伸環烷基，且其中各環結構視情況經一或多個R18 取代； 各Y獨立地為CH2 、O、S或NH； L1 為鍵、
    Figure 03_image028
    Figure 03_image030
    Figure 03_image032
    L2 為鍵、-O-、-S-、-NR16a -、-(CH2 )1-3 -、-C(=O)-或-(CH2 )0-3 C(= O)NR16a -； 各Q獨立地為CH2 或C(=O)； Q1 、Q2 及Q3 各獨立地為S或CH，限制條件為Q1 、Q2 及Q3 中之一者為S； 各RA 獨立地為鹵素、氘、羥基、氰基、硝基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、C1 -C6 烷胺基、(胺基)C1 -C6 烷基、-(C=O)NR17a R17b 、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O–(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、或視情況經取代之C3 -C7 環烷基；且RB 為H或RA ； R2 、R2a 及R2b 各獨立地為H、氘、鹵素或C1 -C6 烷基； 各R2c 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基，其中該C3 -C8 環烷基視情況經C1 -C6 烷基、鹵素或C1 -C6 鹵烷基取代； 各R2d 獨立地為H、OH、鹵素、-O-C1 -C6 烷基、-O-C1 -C6 鹵烷基或-O-C3 -C8 環烷基，其中-O–C3 -C8 環烷基視情況經C1 -C6 烷基、鹵素或C1 -C6 鹵烷基取代； 各R2e 獨立地為-C(=O)-C1 -C6 烷基或-C(=O)-C3 -C8 環烷基，各視情況經一或多個取代基取代，該等取代基各獨立地選自由氰基、鹵素、羥基、胺基及C1 -C6 鹵烷基組成之群； 各R3 獨立地為H、氘、C1 -C6 烷基、
    Figure 03_image034
    或
    Figure 03_image036
    ； 各R4 獨立地為-NR4A R4B 、-NR4A C(=O)R4C 、-NR4A SO2 R4C 或-N(C (=O)R4A )(C(=O)R4C )； R4A 及R4B 各獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基或視情況經取代之5至10員雜芳基； 各R4C 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之(3至10員雜環基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或(視情況經取代之5至10員雜芳基)C1 -C6 烷基； 各R5 獨立地為H、氘、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基； 各R6 獨立地為C1 -C6 烷基、羥基、-NR4A R4B 、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R7 、R10 及R11 各獨立地為H、氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R8 及R9 各獨立地為視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之(3至10員雜環基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或(視情況經取代之5至10員雜芳基)C1 -C6 烷基； 各R12 獨立地為H或氘； R13 及R14 各獨立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基； R15 、R16 、R16a 及R16b 各獨立地為H或C1 -C6 烷基； 各R17a 及R17b 獨立地為H或C1 -C6 烷基，或R17a 及R17b 與其所連接之氮原子一起形成5或6員雜環基，各視情況經一或多個R18 取代； 各R18 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之胺基、鹵素或氰基；或兩個孿R18 形成側氧基(oxo)； R19a 及R19b 各獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、或視情況經取代之C3 -C8 碳環基； R20a 及R20b 各獨立地為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、或C3 -C8 碳環基； R21a 及R21b 各獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、或視情況經取代之C3 -C8 碳環基； X1 及X2 各獨立地為O或S； 各Z1 獨立地為鍵、-(CRa Rb )q1 -、-C(=O)-、-CH=CH-或-C≡C-； 各Z2 獨立地為-(CRc Rd )q2 -； Z3 及Z4 各獨立地為NR16 、O、S或鍵； Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各獨立地為H、鹵素、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或視情況經取代之C3 -C6 環烷基； 各環A獨立地為伸苯基、5至6員伸雜芳基、3至6員伸雜環基或C3 -C8 伸環烷基，各視情況經一或多個R18 取代； m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8及k9各獨立地為0、1、2、3、4或5之整數； 各n獨立地為0、1或2之整數；且 各q1及q2獨立地為1、2或3之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image577
    Figure 03_image579
    Figure 03_image581
  3. 如請求項1或2之化合物，其中RW 為
    Figure 03_image583
    。
  4. 如請求項1或3之化合物，其具有式(III)之結構：
    Figure 03_image195
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  5. 3或4之化合物，其中n為1之整數。
  6. 如請求項1及3至5中任一項之化合物，其中Q1 為S。
  7. 如請求項1及3至5中任一項之化合物，其中Q2 為S。
  8. 如請求項1及3至5中任一項之化合物，其中Q3 為S。
  9. 如請求項1至5及7中任一項之化合物，其具有式(IV)之結構：
    Figure 03_image197
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  10. 如請求項1或3之化合物，其具有式(XV)之結構：
    Figure 03_image219
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  11. 3或10之化合物，其具有式(XVI)之結構：
    Figure 03_image221
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  12. 3或10之化合物，其具有式(XXVII)之結構：
    Figure 03_image243
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中各Q為CH2 。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中各Q為C(=O)。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中該兩個Q基團中之一者為CH2 且另一者為C(=O)。
  16. 9或15之化合物，其具有式(V)之結構：
    Figure 03_image590
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  17. 如請求項16之化合物，其具有式(VII)之結構：
    Figure 03_image592
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  18. 如請求項16或17之化合物，其具有式(VIII)之結構：
    Figure 03_image594
    或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  19. 如請求項11或15之化合物，其具有式(XVII)之結構：
    Figure 03_image596
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  20. 如請求項19之化合物，其具有式(XIX)之結構：
    Figure 03_image598
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  21. 如請求項19或20之化合物，其具有式(XX)之結構：
    Figure 03_image600
    或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  22. 如請求項12或15之化合物，其具有式(XXVIII)之結構：
    Figure 03_image602
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  23. 如請求項22之化合物，其具有式(XXX)之結構：
    Figure 03_image604
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  24. 如請求項22或23之化合物，其具有式(XXXI)之結構：
    Figure 03_image606
    或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  25. 如請求項1或2之化合物，其中RW 為
    Figure 03_image608
    。
  26. 如請求項1或25之化合物，其具有式(IX)之結構：
    Figure 03_image207
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  27. 如請求項26之化合物，其中n為1之整數。
  28. 如請求項26或27之化合物，其中Q1 為S。
  29. 如請求項26或27之化合物，其中Q2 為S。
  30. 如請求項26或27之化合物，其中Q3 為S。
  31. 25、26或29之化合物，其具有式(X)之結構：
    Figure 03_image611
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  32. 如請求項1或25之化合物，其具有式(XXI)之結構：
    Figure 03_image231
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  33. 如請求項32之化合物，其具有式(XXII)之結構：
    Figure 03_image614
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  34. 如請求項1或25之化合物，其具有式(XXXII)之結構：
    Figure 03_image253
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  35. 如請求項34之化合物，其具有式(XXXIII)之結構：
    Figure 03_image617
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  36. 如請求項25至35中任一項之化合物，其中各Q為CH2 。
  37. 如請求項25至35中任一項之化合物，其中各Q為C(=O)。
  38. 如請求項25至35中任一項之化合物，其中該兩個Q基團中之一者為CH2 且另一者為C(=O)。
  39. 如請求項31或38中任一項之化合物，其具有式(XI)之結構：
    Figure 03_image619
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  40. 如請求項39之化合物，其具有式(XIII)之結構：
    Figure 03_image621
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  41. 如請求項39或40之化合物，其具有式(XIV)之結構：
    Figure 03_image623
    或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  42. 如請求項33或38之化合物，其具有式(XXIII)之結構：
    Figure 03_image625
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  43. 如請求項42之化合物，其具有式(XXV)之結構：
    Figure 03_image627
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  44. 如請求項42或43之化合物，其具有式(XXVI)之結構：
    Figure 03_image629
    或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  45. 如請求項35或38之化合物，其具有式(XXXIV)之結構：
    Figure 03_image631
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  46. 如請求項45之化合物，其具有式(XXXVI)之結構：
    Figure 03_image633
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  47. 如請求項45或46之化合物，其具有式(XXXVII)之結構：
    Figure 03_image635
    或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  48. 如請求項11至15、19至24、32至38及42至47中任一項之化合物，其中RB 為H或鹵基。
  49. 如請求項48之化合物，其中RB 為H或氟。
  50. 如請求項1之化合物，其具有式(XXXVIII)之結構：
    Figure 03_image265
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  51. 如請求項50之化合物，其具有式(XL)之結構：
    Figure 03_image638
    或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  52. 如請求項1之化合物，其具有式(XLI)之結構：
    Figure 03_image271
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  53. 如請求項52之化合物，其具有式(XLII)之結構：
    Figure 03_image641
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  54. 如請求項52或53之化合物，其具有式(XLIV)之結構：
    Figure 03_image643
    或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  55. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R6 為視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基。
  56. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中R6 為視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  57. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中R6 為甲基。
  58. 如請求項1至57中任一項之化合物，其中R8 為視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基。
  59. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R8 為視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  60. 如請求項1至59中任一項之化合物，其中R8 為乙基。
  61. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R9 為視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基。
  62. 如請求項1至61中任一項之化合物，其中R9 為視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  63. 如請求項1至62中任一項之化合物，其中R9 為甲基。
  64. 如請求項1或2之化合物，其中RW 為
    Figure 03_image645
    或
    Figure 03_image647
    。
  65. 如請求項1或64之化合物，其具有式(XLV)之結構：
    Figure 03_image321
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  66. 如請求項65之化合物，其具有式(XLVI)之結構：
    Figure 03_image650
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  67. 如請求項1或64之化合物，其具有式(XLIX)之結構：
    Figure 03_image329
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  68. 如請求項67之化合物，其具有式(L)之結構：
    Figure 03_image653
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  69. 2或64之化合物，其具有式(LIII)之結構：
    Figure 03_image337
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  70. 如請求項69之化合物，其具有式(LIV)之結構：
    Figure 03_image656
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中RB 為H、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  71. 如請求項69之化合物，其具有式(LVII)之結構：
    Figure 03_image658
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中RB 為H、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  72. 2或64之化合物，其具有式(LX)之結構：
    Figure 03_image351
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中RB 為H、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  73. 如請求項72之化合物，其具有式(LXI)之結構：
    Figure 03_image661
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中RB 為H、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  74. 如請求項72之化合物，其具有式(LXIV)之結構：
    Figure 03_image663
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥；其中RB 為H、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  75. 2及64至74中任一項之化合物，其中Q為CH2 。
  76. 2及64至74中任一項之化合物，其中Q為C(=O)。
  77. 2及64至76中任一項之化合物，其中R2 為H。
  78. 2及64至77中任一項之化合物，其中R3 為H。
  79. 2及64至78中任一項之化合物，其中RB 為H或鹵基。
  80. 2及64至79中任一項之化合物，其中RB 為H或氟。
  81. 如請求項1或64之化合物，其具有式(LXVII)之結構：
    Figure 03_image665
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  82. 如請求項1或64之化合物，其具有式(LXX)之結構：
    Figure 03_image667
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  83. 2及64至82中任一項之化合物，其中R7 為H或氘。
  84. 2、64、67、68、72至80及82至83中任一項之化合物，其中R8 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基。
  85. 2、64、67、68、72至80及82至84中任一項之化合物，其中R8 為甲基、二氟甲基、三氟甲基或環丙基甲基。
  86. 2、64至66、69、70、71、75至81及83中任一項之化合物，其中R9 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基。
  87. 2、64至66、69、70、71、75至81、83及86中任一項之化合物，其中R9 為甲基、二氟甲基、三氟甲基或環丙基甲基。
  88. 2及64至87中任一項之化合物，其中R10 為H或氘。
  89. 2及64至88中任一項之化合物，其中R11 為H或氘。
  90. 2及64至89中任一項之化合物，其中R13 為鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  91. 2及64至90中任一項之化合物，其中R13 為氯。
  92. 2及64至91中任一項之化合物，其中R14 為鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  93. 2及64至92中任一項之化合物，其中R14 為氯。
  94. 2及63至93中任一項之化合物，其中R16b 為H。
  95. 如請求項1或2之化合物，其中RW 為
    Figure 03_image669
    、
    Figure 03_image671
    或
    Figure 03_image673
    。
  96. 如請求項1或2之化合物，其中RW 為
    Figure 03_image675
    或
    Figure 03_image677
    。
  97. 如請求項1或2之化合物，其中RW 為
    Figure 03_image679
    。
  98. 2或67之化合物，其中RW 為
    Figure 03_image681
    。
  99. 如請求項1至16、19、22、25至39、42、45及48至98中任一項之化合物，其中L1 為鍵、
    Figure 03_image683
    Figure 03_image685
  100. 如請求項1至16、19、22、25至39、42、45及48至99中任一項之化合物，其中L1 為鍵、-NH-、吡咯啶-1,3-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、
    Figure 03_image687
    Figure 03_image689
  101. 如請求項1至16、19、22、25至39、42、45及48至100中任一項之化合物，其中L1 為鍵、-NH-、哌啶-1,4-二基、
    Figure 03_image691
  102. 如請求項1至101中任一項之化合物，其中L2 為鍵、-O-、-NR16a -、-(CH2 )1-3 -、-C(=O)-或-(CH2 )0-3 C(=O)NR16a -。
  103. 如請求項1至102中任一項之化合物，其中L2 為鍵、-O-、-NH-或-C(=O)NH-。
  104. 如請求項1至103中任一項之化合物，其中X為C1 -C15 伸烷基或伸雜烷基。
  105. 如請求項1至104中任一項之化合物，其中X為C1 -C15 伸烷基或伸雜烷基，其中一或多個亞甲基重複單元經環結構置換，各環結構獨立地選自由伸苯基、5至6員伸雜芳基、5至6員伸雜環基及C3 -C8 伸環烷基組成之群。
  106. 如請求項1至105中任一項之化合物，其中X為丙-1,3-二基、丁-1,4-二基、戊-1,5-二基、己-1,6-二基、庚-1,7-二基、辛-1,8-二基、壬-1,9-二基、癸-1,10-二基、十一烷-1,11-二基、十二烷-1,12-二基、庚-1-炔-1,7-二基、
    Figure 03_image693
    、
    Figure 03_image695
    Figure 03_image697
  107. 如請求項1之化合物，其中該化合物為 8-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)辛醯胺B1 ；N -(6-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B2 ； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N -(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)苯甲醯胺B3 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B4 ； 3-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環(oxaborol)-5-基)氧基)苯甲腈B5 ； 2-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B6 ； 3-(4-(1-(7-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B7 ； 3-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)-乙氧基)乙氧基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺B8 ；N -(6-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B9 ； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N -(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)苯甲醯胺B10 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲醯胺B11 ； 4-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙基)-3-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B12 ； 2-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B13 ； 3-(4-((3-(2-(2-(2-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H - 𠳭烯-8-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B14 ； 6-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-6-側氧基己醯胺B15 ；N -(6-(5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B16 ； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N -(5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)苯甲醯胺B17 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)氧基)苯甲醯胺B18 ； 4-(5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)-3-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B19 ； 2-(5-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B20 ； 3-(4-((1-(5-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)戊醯基)哌啶-4-基)乙炔基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B21 ； 8-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)辛醯胺B22 ；N -(6-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B23 ； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N -(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)苯甲醯胺B24 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B25 ； 3-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B26 ； 2-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B27 ； 3-(4-(1-(7-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B28 ； 8-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)辛醯胺B29 ；N -(6-(7-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B30 ； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N -(7-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)-庚基)苯甲醯胺B31 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)氧基)苯甲醯胺B32 ； 3-(7-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B33 ； 2-(7-(4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)-4-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯甲腈B34 ； 3-(1-((4-(7-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)庚基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮B35 ； (2S,4R )-1-((S )-2-((8-((2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-8-側氧基辛基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B36 ； (2S,4R )-1-((S )-2-((7-(7-乙醯胺基-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B37 ； (2S,4R )-1-((S )-2-((7-(3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B38 ； (2S,4R )-1-((S )-2-((7-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)-苯氧基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-吡咯啶-2-甲醯胺B39 ； (2S,4R )-1-((S )-2-((7-(5-氰基-2-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B40 ； (2S,4R )-1-((S )-2-((7-(3-氰基-5-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-基)氧基)苯基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B41 ； (2S,4R )-1-((S )-2-((7-((4-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7-甲氧基-2-側氧基-2H -𠳭烯-8-基)氧基)庚基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B42 ； 3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺B43 ； 7-((4-((5-((S )-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)庚醯胺B44 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((9-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)苯甲醯胺B45 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)戊基)氧基)苯甲醯胺B46 ；N -(6-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B47 ； 14-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-醯胺B48 ； 3-(6-氟-4-(1-(7-(2-甲氧基-5-(1-側氧基異吲哚啉-2-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B49 ； 3-(4-(1-(7-(2-(環戊基氧基)-4-(1-側氧基異吲哚啉-2-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B50 ； 2-(3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-4-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮B51 ； 5-胺基-2-(3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-4-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮B52 ； 3-(6-氟-4-(1-(7-(2-甲氧基-5-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B53 ； 2-(3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-5-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮B54 ； 3-(6-氟-5-(1-(7-(2-甲氧基-5-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B55 ； 3-(4-(1-(7-((2-(3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基)胺基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B56 ； 3-(4-(1-(7-(2-(環戊基氧基)-4-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B57 ； 5-胺基-2-(3-(環戊基氧基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯基)異吲哚啉-1,3-二酮B58 ； 2-(3-(環戊基氧基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯基)異吲哚啉-1,3-二酮B59 ； 3-(4-(1-(7-(5-(6-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-2-甲氧基苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B60 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B61 ； 3-(4-(1-(7-(5-(6-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-2-甲氧基苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B62 ；N1 -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-N10 -((S )-1-((2S,4R )-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)癸二醯胺B63 ； 3-((4-((2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)-甲基)苄基)氧基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺B64 ； 5-(3-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-4-甲氧基苯基)-4H -噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H )-二酮B65 ； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((7-(2-甲氧基-5-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯氧基)-庚基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮B66 ； (2S,4R )-4-羥基-1-((2S )-2-(9-(2-甲氧基-5-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯氧基)-壬醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B67 ； (2S,4R )-1-((S )-2-(9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B68 ；N -(6-(3-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B69 ； 9-((4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)壬醯胺B70 ； 12-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)十二醯胺B71 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)庚基)氧基)苯甲醯胺B72 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((12-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)十二基)氧基)苯甲醯胺B73 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲醯胺B74 ； 9-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)壬醯胺B75 ； (2S,4R )-1-((S )-2-(11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)-2-(二氟甲氧基)-苯氧基)十一醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B76 ； 9-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)壬醯胺B77 ； 5-((4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)胺基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)戊醯胺B78 ；N -(6-(12-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)十二基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B79 ； 3-(6-氟-4-(1-(7-(2-甲氧基-5-(4-側氧基-4,6-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-5-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B80 ； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲醯胺B81 ； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B82 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙氧基)苯甲醯胺B83 ； 3-(環丙基甲氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((9-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)苯甲醯胺B84 ； 3-((9-(4-(2-(1-乙醯胺基-1-側氧基丙-2-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺B85 ； (2S,4R )-1-((S )-2-(9-(2-(環丙基甲氧基)-5-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺甲醯基)苯氧基)壬醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺B86 ； 5-(3-(環戊基氧基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯基)-4H -噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H )-二酮B87 ；N -(6-(7-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)庚基)-2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺B88 ； 3-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((S )-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯胺B89 ；N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)庚基)氧基)苯甲醯胺B90 ； 3-(4-(1-(7-(2-(環戊基氧基)-4-(4-側氧基-4,6-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-5-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B91 ；或N -(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-((4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)胺基)庚基)氧基)苯甲醯胺B92 ； 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  108. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image008
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： RHet 為
    Figure 03_image010
    X及X1 各獨立地為CH2 、C=O、SO、SO2 或CH2 C(=O)； 各Y獨立地為H、氘、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基； 各R1 獨立地為氘、羥基、鹵素、硝基、氰基、-NR9 R10 、-NR9 C(= O)R11 、-NR9 SO2 R11 、-N(C(=O)R9 )(C(=O)R11 )、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 烷氧基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6- C10 芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R2 為羥基、-NR9 R10 、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6- C10 芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R3 、R6 及R7 各獨立地為H、氘、鹵素、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6- C10 芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R4 及R5 各獨立地為視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之(3至10員雜環基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基，或(視情況經取代之5至10員雜芳基)C1 -C6 烷基； R8 為H或氘； R9 及R10 各獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之C6- C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 R11 為視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之(C3 -C7 環烷基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之(3至10員雜環基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6- C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或(視情況經取代之5至10員雜芳基)C1 -C6 烷基； 限制條件為R2 、R4 及R5 中之至少一者為視情況經取代之C3 -C7 環烷基。
  109. 一種以下之化合物：
    Figure 03_image701
    Figure 03_image703
    或其醫藥上可接受之鹽。
  110. 一種以下之化合物： (S )-1-胺基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮， (S )-1-胺基-5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮， (R)-1-胺基-5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮， (S )-1-胺基-5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮， (R)-1-胺基-5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-4,6(5H )-二酮， (S )-3-胺基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-6(5H )-酮； (S )-N -(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)-2,2,2-三氟乙醯胺A1 ， (S )-N -(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-3-基)-2-甲氧基乙醯胺A2 ， (S )-N -(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-3-基)環戊烷甲醯胺A3 ， (S )-N -(5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)乙醯胺A4 ， (R)-N -(5-(1-(3-環丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)乙醯胺A5 ， (S )-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)乙醯胺A6 ， (S )-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)-2,2,2-三氟乙醯胺A7 ， (R)-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)-2,2,2-三氟乙醯胺A8 ， (R)-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)-2-甲氧基乙醯胺A9 ， (R)-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)乙醯胺A10 ，或 (S )-N -(5-(2-(環丙基磺醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-4,6-二側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)-2-甲氧基乙醯胺A11 ； 或其醫藥上可接受之鹽。
  111. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至110中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之賦形劑。
  112. 預防或改善個體之與PDE4相關聯之疾病、病症或病狀之一或多個症狀之方法，其包括向有需要之該個體投與治療上有效量之如請求項1至110中任一項之化合物。
  113. 如請求項112之方法，其中該與PDE4相關聯之疾病、病症或病狀為發炎性疾病。
  114. 預防或改善個體之發炎性疾病之一或多個症狀之方法，其包括向有需要之該個體投與治療上有效量之如請求項1至110中任一項之化合物。
  115. 如請求項113或114之方法，其中該發炎性疾病為關節炎、僵直性脊柱炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、白塞氏病(Behcet’s disease)、發炎性腸病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、異位性皮膚炎或接觸性皮膚炎、慢性或阻塞性肺病(COPD)。
  116. 預防或改善個體之牛皮癬、牛皮癬性關節炎或異位性皮膚炎之一或多個症狀之方法，其包括向有需要之該個體投與治療上有效量之如請求項1至110中任一項之化合物。
  117. 如請求項112至116中任一項之方法，其中該化合物經口或經局部投與。
  118. 如請求項112至117中任一項之方法，其中該個體為人類。
  119. 一種抑制生物樣品中之PDE4活性之方法，其包括使如請求項1至110中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽與該生物樣品中之一或多個細胞接觸。
  120. 一種抑制磷酸二酯酶4 (PDE4)之活性之方法，其包括使該PDE4與有效量之如請求項1至110中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
  121. 如請求項120之方法，其中該PDE4為PDE4D。
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