TW202133885A - 利用與191p4d12蛋白結合之抗體藥物結合物(adc)治療癌症 - Google Patents

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Abstract

本文提供利用與191P4D12蛋白結合之抗體藥物結合物(ADC)治療癌症的方法。

Description

利用與191P4D12蛋白結合之抗體藥物結合物(ADC)治療癌症
本文提供利用與191P4D12蛋白結合之抗體藥物結合物(ADC)治療癌症的方法。
癌症為導致美國35至65歲人群死亡之主要原因，且在全世界為導致死亡之第二大原因。估計在2019年美國將有大致170萬新的癌症病例且大致610000例死於癌症(National Cancer Institute. 2019. Cancer Stat Facts: Cancer of Any Site. https://seer.cancer.gov/statfacts/ html/all.html. 2019年6月5日獲取)。在2018年全球估計有1810萬新的癌症病例且在2018年大致960萬死於癌症(World Health Organization. Press Release. 2018年9月.  https://www.who.int/cancer/ PRGlobocanFinal.pdf. 2019年6月5日獲取)。大多數的死亡現發生於患有轉移性癌症之患者中。實際上，在過去20年中，治療手段之進步，包括手術、放射治療及輔助化學療法治癒了大部分患有局部癌症之患者。癌症作為轉移性疾病出現或復發之患者自習知療法獲得的適當益處僅體現在總存活期(OS)方面，且很少有治癒。
針對晚期及/或轉移性癌症之新治療策略包括靶向對癌細胞存活重要之分子路徑及新穎細胞毒性化合物。此等新穎藥物之益處反映在長期存活；然而，大多數患有遠端轉移之患者仍具有不良結果且需要新穎療法。
191P4D12 (亦稱為連接素(nectin)-4)為一種I型跨膜蛋白且為涉及細胞間黏附的相關免疫球蛋白樣黏附分子家族之成員。191P4D12屬於黏附分子之連接素家族。191P4D12由含有3個Ig樣子域之細胞外域(ECD)、跨膜螺旋及細胞內區域構成(Takai Y等人, Annu Rev Cell Dev Biol 2008;24:309-42)。認為連接素經由在黏附連接處之同嗜性及異嗜性反式相互作用兩者介導Ca2+-非依賴性細胞-細胞黏附，在該等黏附連接處其可募集鈣黏素且調節細胞骨架重排(Rikitake及Takai, Cell Mol Life Sci. 2008;65(2):253-63)。191P4D12與其他連接素家庭成員之序列一致性很低且在ECD中範圍在25%至30%之間(Reymond N等人, J Biol Chem 2001;43205-15)。連接素促進的黏附支援若干生物過程，諸如免疫調節、宿主-病原體相互作用及免疫逃避(Sakisaka T等人, Current Opinion in Cell Biology 2007;19:593-602)。
仍迫切需要額外的癌症治療方法。此等方法包括使用抗體及抗體藥物結合物作為治療方式。
實施例1   一種預防或治療人類個體之癌症之方法，其包含(a)向該個體投與包含有效量之抗體藥物結合物(ADC)之第一方案， 其中該ADC包含抗體或其抗原結合片段，其與已結合一或多個單位之單甲基奧瑞他汀E(monomethyl auristatin E) (MMAE)之191P4D12結合，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含之互補決定區(CDR)包含SEQ ID NO:22中所述之重鏈可變區之CDR的胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含之CDR包含SEQ ID NO:23中所述之輕鏈可變區之CDR的胺基酸序列； 其中該個體患有尿道上皮癌；及 其中該個體已接受免疫檢查點抑制劑療法及接受化學療法。
實施例2   如實施例1之方法，其中在28天週期內投與該ADC三次。
實施例3   如實施例1或2之方法，其中在28天週期之第1、8及15天投與該ADC。
實施例4   如實施例1至3中任一項之方法，其中該尿道上皮癌為局部晚期尿道上皮癌。
實施例5   如實施例1至3中任一項之方法，其中該尿道上皮癌為轉移性尿道上皮癌。
實施例6   如實施例1至5中任一項之方法，其中該免疫檢查點抑制劑療法為計劃性死亡受體-1 (PD-1)抑制劑。
實施例7   如實施例1至5中任一項之方法，其中該免疫檢查點抑制劑療法為計劃性死亡-配體1 (PD-L1)抑制劑。
實施例8   如實施例1至7中任一項之方法，其中該化學療法為含鉑化學療法。
實施例9   如實施例8之方法，其中該含鉑化學療法為在前導性療法中之含鉑化學療法。
實施例10 如實施例8之方法，其中該含鉑化學療法為在輔助療法中之含鉑化學療法。
實施例11        如實施例8至10中任一項之方法，其中該含鉑化學療法為在局部晚期療法中之含鉑化學療法。
實施例12 如實施例8至10中任一項之方法，其中該含鉑化學療法為在轉移性療法中之含鉑化學療法。
實施例13 如實施例1至12中任一項之方法，其中該第一方案包含約1.25毫克/公斤該個體體重(mg/kg)之ADC劑量。
實施例14 如實施例13之方法，其中該個體具有小於100 kg之體重。
實施例15 如實施例1至12中任一項之方法，其中該第一方案包含對於該個體約125 mg之ADC劑量，其中該個體具有不小於100 kg之體重。
實施例16 如實施例1至15中任一項之方法，其進一步包含 (b)測定該個體之血糖含量，及 (c)若來自(b)之該血糖含量高於250 mg/dL，則停止投與該抗體藥物結合物。
實施例17 如實施例16之方法，其進一步包含 (d)等待一段足使該血糖含量降低至不大於250 mg/dL之時間。
實施例18 如實施例16或17之方法，其進一步包含 (e)測定該個體之血糖含量，及 (f)若來自(e)之該血糖含量不大於250 mg/dL，則向該個體投與包含有效量之該抗體藥物結合物的第二方案。
實施例19 如實施例16至18中任一項之方法，其中若來自(b)或(e)之該血糖含量大於500 mg/dL，則永久性中斷該ADC之投與。
實施例20 如實施例16至19中任一項之方法，其進一步包含重複(a)至(f)。
實施例21 如實施例16至20中任一項之方法，其中該個體患有高糖血症。
實施例22 如實施例21之方法，其中該個體患有糖尿病性酮酸中毒(DKA)。
實施例23 如實施例16至22中任一項之方法，其中該個體另外具有較高身體質量指數及/或較高基線A1C。
實施例24 如實施例18至23中任一項之方法，其中第二方案與該第一方案相同。
實施例25 如實施例16至24中任一項之方法，其中每天測定該血糖含量。
實施例26 如實施例16至24中任一項之方法，其中每兩天一次、每三天一次、每四天一次，或每五天一次、每六天一次測定該血糖含量。
實施例27 如實施例16至24中任一項之方法，其中每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定該血糖含量。
實施例28 如實施例16至24中任一項之方法，其中每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定該血糖含量。
實施例29 如實施例1至28中任一項之方法，其進一步包含 (g)測定該個體之周邊神經病變，及 (h)若來自(g)之周邊神經病變不小於2級，則停止投與該抗體藥物結合物。
實施例30 如實施例29之方法，其進一步包含 (i)等待一段足使該周邊神經病變降低至不大於1級之時間。
實施例31 如實施例29或30之方法，其進一步包含 (j)測定該個體之周邊神經病變，及 (k)若周邊神經病變(j)不大於1級，則向該個體投與包含有效量之該ADC之第二方案，其中該第二方案包含等於或低於該第一方案的ADC劑量。
實施例32 如實施例29至31中任一項之方法，其中若來自(g)或(j)之周邊神經病變不小於3級，則永久性中斷該ADC之投與。
實施例33 如實施例29至32中任一項之方法，其中該周邊神經病變主要為感覺神經病變。
實施例34 如實施例29至31及33中任一項之方法，其進一步包含重複(g)至(k)。
實施例35 如實施例31及33至34中任一項之方法，其進一步包含測定已符合該第二方案之投與條件的次數。
實施例36 如實施例31及33至35中任一項之方法，其中在(k)中，若第一次投與該第二方案，則該第二方案與該第一方案相同。
實施例37 如實施例31及33至36中任一項之方法，其中在(k)中，若已投與該第二方案一次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg該個體體重。
實施例38 如實施例31及33至36中任一項之方法，其中在(k)中，若已投與該第二方案一次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
實施例39 如實施例31及33至38中任一項之方法，其中在(k)中，若已投與該第二方案兩次且該個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
實施例40 如實施例31及33至38中任一項之方法，其中在(k)中，若已投與該第二方案一次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
實施例41 如實施例31及33至40中任一項之方法，其中在(k)中，若已投與該第二方案三次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
實施例42 如實施例31及33至40中任一項之方法，其中在(k)中，若已投與該第二方案三次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
實施例43 如實施例31及33至42中任一項之方法，其中若 (1)未永久性中斷該ADC之投與， (2)該第二方案中之ADC劑量低於該第一方案中之ADC劑量，及 (3)該周邊神經病變已回至不大於1級， 則對於具有小於100 kg之體重之個體，該第二方案中之ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。
實施例44 如實施例29至43中任一項之方法，其中每天測定該周邊神經病變。
實施例45 如實施例29至43中任一項之方法，其中每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定該周邊神經病變。
實施例46 如實施例29至43中任一項之方法，其中每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定該周邊神經病變。
實施例47 如實施例29至43中任一項之方法，其中每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定該周邊神經病變。
實施例48 如實施例1至47中任一項之方法，其進一步包含 (l)測定該個體之皮膚反應，及 (m)若來自(l)之該皮膚反應不小於3級，則停止投與該ADC。
實施例49 如實施例48之方法，其進一步包含 (n)等待一段足使該皮膚反應降低至不大於1級之時間。
實施例50 如實施例48或49之方法，其進一步包含 (o)測定該個體之皮膚反應，及 (p)若(o)中之該皮膚反應不大於1級，則向該個體投與包含有效量之該ADC之第二方案，其中該第二方案包含等於或低於該第一方案的ADC劑量。
實施例51 如實施例48至50中任一項之方法，其中若來自(l)或(o)之該皮膚反應不小於4級，則永久性中斷該ADC之投與。
實施例52 如實施例48至51中任一項之方法，其中該皮膚反應係選自由以下組成之群：斑丘疹、瘙癢、對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(symmetrical drug-related intertriginous, flexural exanthema；SDRIFE)、大皰性皮膚炎、剝脫性皮膚炎及肢端紅腫症。
實施例53 如實施例48至51中任一項之方法，其中該不小於3級皮膚反應係選自由以下組成之群：對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)、大皰性皮膚炎、剝脫性皮膚炎及肢端紅腫症。
實施例54 如實施例48至50及52至53中任一項之方法，其進一步包含重複(l)至(p)。
實施例55 如實施例54之方法，其中若在(l)或(o)中再發生3級皮膚反應，則永久性中斷該ADC之投與。
實施例56 如實施例48至50及52至55中任一項之方法，其進一步包含測定已符合該第二方案之投與條件的次數。
實施例57 如實施例48至50及52至56中任一項之方法，其中在(p)中，若第一次投與該第二方案，則該第二方案與該第一方案相同。
實施例58 如實施例48至50及52至57中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg該個體體重。
實施例59 如實施例48至50及52至57中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
實施例60 如實施例48至50及52至59中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
實施例61 如實施例48至50及52至59中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
實施例62 如實施例48至50及52至61中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案三次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
實施例63 如實施例48至50及52至61中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案三次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
實施例64 如實施例48至50及52至56中任一項之方法，其中在(p)中，若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案包含約1.0 mg/kg該個體體重的ADC劑量。
實施例65 如實施例48至50及52至56中任一項之方法，其中在(p)中，若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體，該第二方案包含約100 mg的ADC劑量。
實施例66 如實施例48至50、52至56及64至65中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
實施例67 如實施例48至50、52至56及64至65中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
實施例68 如實施例48至50、52至56及64至67中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
實施例69 如實施例48至50、52至56及64至67中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
實施例70 如實施例50及52至69中任一項之方法，其中若 (1)未永久性中斷該ADC之投與， (2)該第二方案中之ADC劑量低於該第一方案中之ADC劑量，及 (3)該皮膚反應已回至不大於1級， 則對於具有小於100 kg之體重之個體，該第二方案中之ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。
實施例71 如實施例48至70中任一項之方法，其中每天測定該皮膚反應。
實施例72 如實施例48至70中任一項之方法，其中每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定該皮膚反應。
實施例73 如實施例48至70中任一項之方法，其中每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定該皮膚反應。
實施例74 如實施例48至70中任一項之方法，其中每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定該皮膚反應。
實施例75 如實施例1至74中任一項之方法，其進一步包含 (q)測定該個體中之非血液學毒性，及 (s)若來自(q)之該非血液學毒性不小於3級，則停止投與該ADC。
實施例76 如實施例75之方法，其進一步包含 (t)等待一段足使該非血液學毒性降低至不大於1級之時間。
實施例77 如實施例75或76之方法，其進一步包含 (u)測定該個體中之該非血液學毒性，及 (v)若(u)中之該非血液學毒性不大於1級，則向該個體投與包含有效量之該ADC之第二方案，其中該第二方案包含等於或低於該第一方案的ADC劑量
實施例78 如實施例75至77中任一項之方法，其中若(q)或(u)中之該非血液學毒性不小於4級，則永久性中斷該ADC之投與。
實施例79 如實施例75至78中任一項之方法，其中該非血液學毒性為味覺障礙。
實施例80 如實施例75至78中任一項之方法，其中該非血液學毒性為厭食症。
實施例81 如實施例75至78中任一項之方法，其中該非血液學毒性為食慾喪失。
實施例82 如實施例75至78中任一項之方法，其中該非血液學毒性為眼病。
實施例83 如實施例79之方法，其中該眼病為選自由以下組成之群之一或多個：點狀角膜炎、角膜炎、角膜病變、角膜緣幹細胞缺乏症、乾眼、及視力模糊。
實施例84 如實施例75至77及79至83中任一項之方法，其進一步包含重複(q)至(v)。
實施例85 如實施例75至77及79至84中任一項之方法，其進一步包含測定已符合該第二方案之投與條件的次數。
實施例86 如實施例75至77及79至85中任一項之方法，其中在(v)中，該第二方案與該第一方案相同。
實施例87 如實施例75至77及79至86中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg該個體體重。
實施例88 如實施例75至77及79至86中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
實施例89 如實施例75至77及79至88中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
實施例90 如實施例75至77及79至88中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
實施例91 如實施例75至77及79至90中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案三次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
實施例92 如實施例75至77及79至90中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案三次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
實施例93 如實施例75至77及79至85中任一項之方法，其中在(v)中，若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案包含約1.0 mg/kg該個體體重的ADC劑量。
實施例94 如實施例75至77及79至85中任一項之方法，其中在(v)中，若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體，該第二方案包含約100 mg的ADC劑量。
實施例95 如實施例75至77及79至85、93至94中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
實施例96 如實施例75至77及79至85、93至94中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
實施例97 如實施例75至77及79至85、93至96中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
實施例98 如實施例75至77及79至85、93至96中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
實施例99 如實施例77及79至98中任一項之方法，其中若 (1)未永久性中斷該ADC之投與， (2)該第二方案中之ADC劑量低於該第一方案中之ADC劑量，及 (3)該非血液學毒性已回至不大於1級， 則對於具有小於100 kg之體重之個體，該第二方案中之ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。
實施例100     如實施例75至99中任一項之方法，其中每天測定該非血液學毒性。
實施例101     如實施例75至99中任一項之方法，其中每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定該非血液學毒性。
實施例102     如實施例75至99中任一項之方法，其中每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定該非血液學毒性。
實施例103     如實施例75至99中任一項之方法，其中每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定該非血液學毒性。
實施例104     如實施例1至103中任一項之方法，其進一步包含： (w)測定該個體中之血液學毒性，及 (x)若來自(w)之該血液學毒性不小於2級，則停止投與該ADC。
實施例105     如實施例104之方法，其進一步包含 (y)等待一段足使該血液學毒性降低至不大於1級之時間。
實施例106     如實施例104或105之方法，其進一步包含 (z)測定該個體中之該血液學毒性，及 (aa)若(z)中之該血液學毒性不大於1級，則向該個體投與包含有效量之該ADC之第二方案，其中該第二方案包含等於或低於該第一方案的ADC劑量。
實施例107     如實施例104至106中任一項之方法，其中若(w)或(z)中之該血液學毒性不小於4級，則永久性中斷該ADC之投與。
實施例108     如實施例104至107中任一項之方法，其中該血液學毒性為血小板減少症。
實施例109     如實施例104至107中任一項之方法，其中該血液學毒性係選自由以下組成之群：貧血、血小板減少症、嗜中性球減少症、及發熱性嗜中性球減少症。
實施例110     如實施例104至106及108至109中任一項之方法，其進一步包含重複(w)至(aa)。
實施例111 如實施例106及108至110中任一項之方法，其中若(w)中之該血液學毒性不小於4級且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg該個體體重。
實施例112     如實施例106及108至110中任一項之方法，其中若(w)中之該血液學毒性不小於4級且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
實施例113     如實施例106及108至110中任一項之方法，其中(w)中之該血液學毒性為3級或2級。
實施例114     如實施例106及108至110中任一項之方法，其中(w)中之該血液學毒性為3級血小板減少症或2級血小板減少症。
實施例115     如實施例113或114中任一項之方法，其進一步包含測定已符合該第二方案之投與條件的次數。
實施例116     如實施例113至115中任一項之方法，其中在(aa)中，該第二方案與該第一方案相同。
實施例117     如實施例113至116中任一項之方法，其中在(aa)中，若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg該個體體重。
實施例118     如實施例113至116中任一項之方法，其中在(aa)中，若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
實施例119     如實施例113至118中任一項之方法，其中在(aa)中，若已以約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
實施例120     如實施例113至118中任一項之方法，其中在(aa)中，若已以約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
實施例121     如實施例113至120中任一項之方法，其中在(aa)中，若已以約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
實施例122     如實施例113至120中任一項之方法，其中在(aa)中，若已以約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
實施例123     如實施例106及108至122中任一項之方法，其中若 (1)未永久性中斷該ADC之投與， (2)該第二方案中之ADC劑量低於該第一方案中之ADC劑量，及 (3)該血液學毒性已回至不大於1級， 則對於具有小於100 kg之體重之個體，該第二方案中之ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。
實施例124     如實施例104至123中任一項之方法，其中每天測定該血液學毒性。
實施例125     如實施例104至123中任一項之方法，其中每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定該血液學毒性。
實施例126     如實施例104至123中任一項之方法，其中每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定該血液學毒性。
實施例127     如實施例104至123中任一項之方法，其中每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定該血液學毒性。
實施例128     如實施例1至127中任一項之方法，其進一步包含： (ab)測定該個體之疲勞，及 (ac)若來自(ab)之該疲勞不小於3級，則停止投與該ADC。
實施例129     如實施例128之方法，其進一步包含 (ad)等待一段足使該疲勞降低至不大於1級之時間。
實施例130     如實施例128或129之方法，其進一步包含 (ae)測定該個體之該疲勞，及 (af)若(ae)中之該疲勞不大於1級，則向該個體投與包含有效量之該ADC之第二方案，其中該第二方案包含等於或低於該第一方案的ADC劑量。
實施例131     如實施例128至130中任一項之方法，其中若(ab)或(ae)中之該疲勞不小於4級，則永久性中斷該ADC之投與。
實施例132     如實施例128至130中任一項之方法，其進一步包含重複(ab)至(af)。
實施例133     如實施例128至130及132中任一項之方法，其進一步包含測定已符合該第二方案之投與條件的次數。
實施例134     如實施例128至130及132至133中任一項之方法，其中若(ab)中之該疲勞為3級，則該第二方案與該第一方案相同。
實施例135     如實施例128至130及132至134中任一項之方法，其中若(ab)中之該疲勞為3級且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg該個體體重。
實施例136     如實施例128至130及132至134中任一項之方法，其中若(ab)中之該疲勞為3級且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
實施例137     如實施例128至130及132至136中任一項之方法，其中在(af)中，若已以約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
實施例138     如實施例128至130及132至136中任一項之方法，其中在(af)中，若已以約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
實施例139     如實施例128至130及132至138中任一項之方法，其中在(af)中，若已以約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
實施例140     如實施例128至130及132至138中任一項之方法，其中在(af)中，若已以約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
實施例141     如實施例130及132至140中任一項之方法，其中若 (1)未永久性中斷該ADC之投與， (2)該第二方案中之ADC劑量低於該第一方案中之ADC劑量，及 (3)該疲勞已回至不大於1級， 則對於具有小於100 kg之體重之個體，該第二方案中之ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。
實施例142     如實施例128至141中任一項之方法，其中每天測定該疲勞。
實施例143     如實施例128至141中任一項之方法，其中每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定該疲勞。
實施例144     如實施例128至141中任一項之方法，其中每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定該疲勞。
實施例145     如實施例128至141中任一項之方法，其中每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定該疲勞。
實施例146     如實施例1至145中任一項之方法，其進一步包含： (ag)測定該個體之腹瀉，及 (ah)若來自(ag)之該腹瀉不小於3級，則停止投與該ADC。
實施例147     如實施例146之方法，其進一步包含 (ai)等待一段足使該腹瀉降低至不大於1級之時間。
實施例148     如實施例146或147之方法，其進一步包含 (aj)測定該個體之該腹瀉，及 (ak)若(aj)中之該腹瀉不大於1級，則向該個體投與包含有效量之該ADC之第二方案，其中該第二方案包含等於或低於該第一方案的ADC劑量。
實施例149     如實施例146至148中任一項之方法，其中若(ag)或(ai)中之該腹瀉不小於4級且在用支持性處理72小時內該腹瀉不改善至不大於2級，則永久性中斷該ADC之投與。
實施例150     如實施例146至148中任一項之方法，其進一步包含重複(ag)至(ak)。
實施例151     如實施例146至148及150中任一項之方法，其進一步包含測定已符合該第二方案之投與條件的次數。
實施例152     如實施例146至148及150至151中任一項之方法，其中在(ak)中，該第二方案與該第一方案相同。
實施例153     如實施例146至148及150至152中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg該個體體重。
實施例154     如實施例146至148及150至152中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
實施例155     如實施例146至148及150至154中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
實施例156     如實施例146至148及150至154中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
實施例157     如實施例146至148及150至156中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案三次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
實施例158     如實施例146至148及150至156中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案三次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
實施例159     如實施例146至148及150至151中任一項之方法，其中在(ak)中，若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案包含約1.0 mg/kg該個體體重的ADC劑量。
實施例160     如實施例146至148及150至151中任一項之方法，其中在(ak)中，若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體，該第二方案包含約100 mg的ADC劑量。
實施例161     如實施例146至148、150至151及159至160中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
實施例162     如實施例146至148、150至151及159至160中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
實施例163     如實施例146至148、150至151及159至162中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
實施例164     如實施例146至148、150至151及159至162中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
實施例165     如實施例148及150至164中任一項之方法，其中若 (1)未永久性中斷該ADC之投與， (2)該第二方案中之ADC劑量低於該第一方案中之ADC劑量，及 (3)該腹瀉已回至不大於1級， 則對於具有小於100 kg之體重之個體，該第二方案中之ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。
實施例166     如實施例146至165中任一項之方法，其中每天測定該腹瀉。
實施例167     如實施例146至165中任一項之方法，其中每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定該腹瀉。
實施例168     如實施例146至165中任一項之方法，其中每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定該腹瀉。
實施例169     如實施例146至165中任一項之方法，其中每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定該腹瀉。
實施例170     如實施例1至169中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其包含SEQ ID NO:9之胺基酸序列；CDR H2，其包含SEQ ID NO:10之胺基酸序列；CDR H3，其包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列；CDR L1，其包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列；CDR L2，其包含SEQ ID NO:13之胺基酸序列；及CDR L3，其包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列。
實施例171     如實施例1至169中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其包含SEQ ID NO:16之胺基酸序列；CDR H2，其包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列；CDR H3，其包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；CDR L1，其包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列；CDR L2，其包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；及CDR L3，其包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列。
實施例172     如實施例1至169中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其由SEQ ID NO:9之胺基酸序列組成；CDR H2，其由SEQ ID NO:10之胺基酸序列組成；CDR H3，其由SEQ ID NO:11之胺基酸序列組成；CDR L1，其由SEQ ID NO:12之胺基酸序列組成；CDR L2，其由SEQ ID NO:13之胺基酸序列組成；及CDR L3，其由SEQ ID NO:14之胺基酸序列組成。
實施例173     如實施例1至169中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其由SEQ ID NO:16之胺基酸序列組成；CDR H2，其由SEQ ID NO:17之胺基酸序列組成；CDR H3，其由SEQ ID NO:18之胺基酸序列組成；CDR L1，其由SEQ ID NO:19之胺基酸序列組成；CDR L2，其由SEQ ID NO: 20之胺基酸序列組成；及CDR L3，其由SEQ ID NO:21之胺基酸序列組成。
實施例174     如實施例1至173中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:23之胺基酸序列。
實施例175     如實施例1至174中任一項之方法，其中該抗體包含：重鏈，其包含SEQ ID NO:7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第466個胺基酸(離胺酸)範圍內的胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO:8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第236個胺基酸(半胱胺酸)範圍內的胺基酸序列。
實施例176     如實施例1至175中任一項之方法，其中該抗原結合片段為Fab、F(ab')2、Fv或scFv片段。
實施例177     如實施例1至176中任一項之方法，其中該抗體為完全人類抗體。
實施例178     如實施例1至177中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係以重組產生。
實施例179     如實施例1至178中任一項之方法，其中該抗體或抗原結合片段經由連接子與各單位之單甲基奧瑞他汀E (MMAE)連接。
實施例180     如實施例179之方法，其中該連接子係酶可裂解連接子，且其中該連接子與該抗體或其抗原結合片段之硫原子形成鍵。
實施例181     如實施例179或180之方法，其中該連接子具有下式：-Aa-Ww-Yy-；其中-A-為延伸子單元，a為0或1；-W-為胺基酸單元，w為在0至12範圍內之整數；及-Y-為間隔子單元，y為0、1或2。
實施例182     如實施例181之方法，其中該延伸子單元具有下式(1)之結構；該胺基酸單元為纈胺酸瓜胺酸；且該間隔子單元為包含下式(2)之結構的PAB基團：
Figure 02_image003
式(1)
Figure 02_image005
式(2)。
實施例183     如實施例181或182之方法，其中該延伸子單元與該抗體或其抗原結合片段之硫原子形成鍵；且其中該間隔子單元經由胺基甲酸酯基與MMAE連接。
實施例184     如實施例1至183中任一項之方法，其中該抗體為完全人類單株抗體且其中該抗體為IgG1。
實施例185     如實施例1至184中任一項之方法，其中該ADC包含每抗體或其抗原結合片段1至10個單位之MMAE。
實施例186     如實施例1至185中任一項之方法，其中該ADC包含每抗體或其抗原結合片段2至8個單位之MMAE。
實施例187     如實施例1至186中任一項之方法，其中該ADC包含每抗體或其抗原結合片段3至5個單位之MMAE。
實施例188     如實施例1至187中任一項之方法，其中該ADC包含每抗體或其抗原結合片段3至4個單位之MMAE。
實施例189     如實施例1至188中任一項之方法，其中該ADC包含每抗體或其抗原結合片段約4個單位之MMAE。
實施例190     如實施例1至185中任一項之方法，其中該ADC具有以下結構：
Figure 02_image007
其中L-表示該抗體或其抗原結合片段，且p為1至10。
實施例191     如實施例190之方法，其中p為2至8。
實施例192     如實施例190或191之方法，其中p為3至5。
實施例193     如實施例190至192之方法，其中p為3至4。
實施例194     如實施例190至193之方法，其中p為約4。
實施例195     如實施例190至193之方法，其中p為約3.8。
實施例196     如實施例1至195中任一項之方法，其中該ADC係調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5.5% (w/v)二水合海藻糖，及鹽酸鹽，且其中在25℃該醫藥組合物之pH為約6.0。
實施例197     如實施例1至195中任一項之方法，其中該ADC係調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物包含約9 mM組胺酸、約11 mM組胺酸鹽酸鹽單水合物、約0.02% (w/v) TWEEN-20及約5.5% (w/v)二水合海藻糖，且其中在25℃該醫藥組合物之pH為約6.0。
實施例198     如實施例1至195中任一項之方法，其中該ADC係以約10 mg/ml調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物包含約1.4 mg/ml組胺酸、約2.31 mg/ml組胺酸鹽酸鹽單水合物、約0.2 mg/ml 聚山梨醇酯20 (TWEEN-20)及約55 mg/ml二水合海藻糖，且其中在25℃該醫藥組合物之pH為約6.0。
實施例199     如實施例1至195中任一項之方法，其中該ADC係調配於包含醫藥組合物之小瓶中，該醫藥組合物包含約20 mg該ADC、約2.8 mg組胺酸、約4.62 mg組胺酸鹽酸鹽單水合物、約0.4 mg 聚山梨醇酯20 (TWEEN-20)及約110 mg二水合海藻糖。
實施例200     如實施例1至195中任一項之方法，其中該ADC係調配於包含醫藥組合物之小瓶中，該醫藥組合物包含約30 mg該ADC、約4.2 mg組胺酸、約6.93 mg組胺酸鹽酸鹽單水合物、約0.6 mg 聚山梨醇酯20 (TWEEN-20)及約165 mg二水合海藻糖。
實施例201     如實施例1至200中任一項之方法，其中該ADC係藉由靜脈內(IV)注射或輸注投與。
實施例202     如實施例1至201中任一項之方法，其中該ADC或該ADC調配於該醫藥組合物中藉由靜脈內(IV)注射或輸注約30分鐘投與。
實施例203     一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投與治療方案，其中該治療方案包含： a. 向該個體投與一或多劑量之抗體藥物結合物(ADC)，其中該一或多劑量係以含有有效量之該ADC之第一劑量水準投與； b. 測定該個體對於(a)中該ADC之投與反應是否經歷不良反應，其中該不良反應係選自由以下組成之群：高糖血症、周邊神經病變、皮膚反應、非血液學毒性及血液學毒性； c. 基於(b)中之測定，投與一或多個後續劑量之該ADC，各含有有效量之該ADC，或中斷該ADC之投與，其中 i. 若測定該個體對於該ADC沒有經歷不良反應，或測定該不良反應低於所限定之水準，則以該第一劑量水準向該個體投與該一或多個後續劑量的該ADC； ii. 若測定該個體對於該ADC經歷不良反應處於或高於限定之水準，則永久性中斷該治療方案，或停止投與一或多個後續劑量之該ADC一段足以使該不良反應降低至所需水準之時間，且隨後以該第一劑量水準或相對於該第一劑量水準降低之降低劑量水準投與該一或多個後續劑量的ADC；及 d. 視情況重複(a)至(c)一或多次，每次重複之各(a)至(c)即界定一輪治療循環，其中各後續治療循環之(a)中之該第一劑量水準為來自前一輪之(a)的第一劑量水準或前一輪之c(ii)的降低劑量水準，且其中若發現該個體已在兩個連續治療循環中復發不良反應，則c(ii)中投與之該ADC的一或多個後續劑量相對於該ADC之投與期間(a)中投與之劑量降低，或永久性中斷治療循環；且其中： i. 該個體患有尿道上皮癌，視情況選自局部晚期或轉移性尿道上皮癌之群，且先前已用免疫檢查點抑制劑及化學治療劑治療，其中該免疫檢查點抑制劑視情況為計劃性死亡受體-1 (PD-1)抑制劑或計劃性死亡-配體1 (PD-L1)抑制劑，且其中視情況在前導性或輔助療法中投與該免疫檢查點抑制劑；及 ii. 其中該ADC包含抗體或其抗原結合片段，其與已結合一或多個單位之單甲基奧瑞他汀E (MMAE)之191P4D12結合，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含含SEQ ID NO:22中所述之重鏈可變區的互補決定區(CDR)；及輕鏈可變區，其包含含SEQ ID NO:23中所述之輕鏈可變區的CDR。
實施例204     如實施例203之方法，其中 A. 該治療方案包含(a)至(d)； B. 初始治療循環之該第一劑量水準為如下文劑量降低時程中所指示之起始劑量水準；及 C.將每一輪治療循環之c(ii)中之降低劑量水準降低至如下文劑量降低時程中所述之第一劑量降低水準、第二劑量降低水準或第三劑量降低水準，分別視c(ii)中之劑量降低是總體治療循環中之第一、第二抑或是第三劑量降低而定。
   劑量水準
起始劑量 1.25 mg/kg，若該個體體重小於100 kg；且至高125 mg，若該個體體重100 kg或以上
第一劑量降低 1.0 mg/kg，若該個體體重小於100 kg；且至高100 mg，若該個體體重100 kg或以上
第二劑量降低 0.75 mg/kg，若該個體體重小於100 kg；且至高75 mg，若該個體體重100 kg或以上
第三劑量降低 0.5 mg/kg，若該個體體重小於100 kg；且至高50 mg，若該個體體重100 kg或以上
實施例205     如實施例203或204之方法，其中 I. (b)中之不良反應為高糖血症，且測定包含測定該個體之血糖含量； II. 如下決定是繼續或中斷(c)中之該ADC之投與： i. 若該個體之血糖含量等於或低於250 mg/dL，則以該第一劑量水準投與該一或多個後續劑量； ii. 若該個體之該血糖含量大於250 mg/dL，則停止投與該一或多個後續劑量之該ADC一段足以使該血糖含量降低至小於或等於250 mg/dL的時間，且隨後以該第一劑量水準投與該一或多個後續劑量的該ADC；及 iii. 若該個體之血糖含量大於500 mg/dL，則永久性中斷該治療方案。
實施例206     如實施例204之方法，其中 I. (b)中之不良反應之測定包含測定該個體是否經歷周邊神經病變新的或惡化之症狀；及 II. 如下決定是繼續或中斷(c)中之該ADC之投與： i. 若該個體沒有經歷周邊神經病變之症狀或具有低於2級之周邊神經病變之症狀，則以該第一劑量水準投與該一或多個後續劑量之該ADC； ii. 若在(a)中所投與之第一劑量水準下，該個體經歷第一次發生2級周邊神經病變之症狀，則停止投與該一或多個後續劑量之該ADC一段足以使周邊神經病變之症狀降低至1級或更低的時間，且隨後重新開始以(a)中所投與的劑量水準投與該一或多個後續劑量的該ADC； iii. 若在以(a)中之相同劑量水準兩個連續治療循環之後，該個體具有周邊神經病變之復發症狀，則根據該劑量降低時程將劑量降低一個劑量水準；及 iv. 若該個體經歷3級或更高之周邊神經病變之症狀，則永久性中斷該治療方案。
實施例207     如實施例204之方法，其中 I. (b)中之不良反應之測定包含測定該個體是否經歷皮膚反應；及 II.如下決定繼續或中斷(c)中之該ADC之投與： i. 若該個體沒有經歷皮膚反應或具有低於3級之皮膚反應，則以該第一劑量水準投與該一或多個後續劑量之該ADC； ii. 若該個體經歷3級皮膚反應，則停止該一或多個後續劑量之該ADC一段足以使該皮膚反應降低至1級或更低之時間，且隨後重新開始以(a)中所投與的劑量水準投與該一或多個後續劑量的該ADC，或根據該劑量降低時程降低一個劑量水準； iii. 若在多次投與該ADC之後，該個體經歷4級皮膚反應或具有復發3級皮膚反應，則永久性中斷該治療方案。
實施例208     如實施例204之方法，其中 I. (b)中之不良反應之測定包含測定該個體是否具有非血液學毒性之症狀；及 II. 如下決定繼續或中斷(c)中之該ADC之投與： i. 若該個體經歷低於3級之非血液學毒性，則以該第一劑量水準投與該一或多個後續劑量之該ADC； ii. 若該個體經歷3級非血液學毒性，則停止該一或多個後續劑量之該ADC一段足以使該非血液學毒性降低至1級或更低之時間，且隨後重新開始以(a)中所投與的劑量水準投與該一或多個後續劑量的該ADC，或根據該劑量降低時程降低一個劑量水準； iii. 若該個體經歷4級非血液學毒性，則永久性中斷該治療方案。
實施例209     如實施例204之方法，其中 I. (b)中之不良反應之測定包含測定該個體是否具有血液學毒性之症狀，其中該血液學毒性視情況為血小板減少症；及 II. 如下決定繼續或中斷(c)中之該ADC之投與： i. 若該個體經歷低於3級之血液學毒性且該血液學毒性不為血小板減少症，則以該第一劑量水準投與該一或多個後續劑量之該ADC； ii. 若該個體經歷2級或3級血液學毒性，其中該血液學毒性為血小板減少症，則停止該一或多個後續劑量之該ADC一段足以使該血小板減少症降低至1級或更低之時間，且隨後重新開始以(a)中所投與的劑量水準投與該一或多個後續劑量的該ADC，或根據該劑量降低時程降低一個劑量水準； iii. 若該個體經歷不為血小板減少症之4級非血液學毒性，則，以(a)中所投與之劑量水準投與之該一或多個後續劑量之該ADC根據該劑量降低時程降低一個劑量水準，或永久性中斷該治療方案。
實施例210     如實施例203至209中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其包含SEQ ID NO:9之胺基酸序列；CDR H2，其包含SEQ ID NO:10之胺基酸序列；CDR H3，其包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列；CDR L1，其包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列；CDR L2，其包含SEQ ID NO:13之胺基酸序列；及CDR L3，其包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列。
實施例211     如實施例203至209中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其包含SEQ ID NO:16之胺基酸序列；CDR H2，其包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列；CDR H3，其包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；CDR L1，其包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列；CDR L2，其包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；及CDR L3，其包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列。
實施例212     如實施例203至209中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其由SEQ ID NO:9之胺基酸序列組成；CDR H2，其由SEQ ID NO:10之胺基酸序列組成；CDR H3，其由SEQ ID NO:11之胺基酸序列組成；CDR L1，其由SEQ ID NO:12之胺基酸序列組成；CDR L2，其由SEQ ID NO:13之胺基酸序列組成；及CDR L3，其由SEQ ID NO:14之胺基酸序列組成。
實施例213     如實施例203至209中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其由SEQ ID NO:16之胺基酸序列組成；CDR H2，其由SEQ ID NO:17之胺基酸序列組成；CDR H3，其由SEQ ID NO:18之胺基酸序列組成；CDR L1，其由SEQ ID NO:19之胺基酸序列組成；CDR L2，其由SEQ ID NO: 20之胺基酸序列組成；及CDR L3，其由SEQ ID NO:21之胺基酸序列組成。
實施例214     如實施例203至213中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:23之胺基酸序列。
實施例215     如實施例203至214中任一項之方法，其中該ADC具有以下結構：
Figure 02_image009
其中L-表示該抗體或其抗原結合片段，且p為1至10。
實施例216     如實施例215之方法，其中p為3至5。
實施例217     如實施例215或216之方法，其中p為3至4。
實施例218     如實施例215至217中任一項之方法，其中p為約4。
實施例219     如實施例215至217中任一項之方法，其中p為約3.8。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年11月25日申請之美國臨時專利申請案第62/940,209號及2019年12月6日申請之美國臨時專利申請案第62/944,890號之優先權，其中之每一者的揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在進一步描述本揭示案之前，應理解，本發明不限於本文所述之特定實施例，且亦應理解，本文所用之術語係僅出於描述特定實施例之目的且並不意欲為限制性的。5.1 定義
本文中描述或提及之技術及程序包括熟習此項技術者使用習知方法，諸如Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (第3版 2001)；Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel等人編, 2003)；Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic (An編 2009)；Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols (Albitar編 2010)；及Antibody Engineering第1及2卷(Kontermann and Dübel編, 第2版 2010)中所描述之廣泛使用之方法而總體上充分理解及/或通常採用之彼等技術及程序。
除非本文另外定義，否則用於本說明書中之技術及科學術語具有一般熟習此項技術者通常所瞭解的含義。出於解釋本說明書之目的，將應用以下術語描述且只要合適，以單數形式使用之術語亦將包括複數形式且反之亦然。在所述之術語之任何說明與以引用之方式併入本文中之任何文獻存在衝突之情況下，以下文闡述之術語說明為準。
術語「抗體」、「免疫球蛋白」或「Ig」在本文中可互換使用，且在最廣泛意義上使用且特定涵蓋例如單株抗體(包括促效劑、拮抗劑、中和抗體、全長或完整單株抗體)、具有多抗原決定基或單抗原決定基特異性之抗體組合物、多株或一價抗體、多價抗體、由至少兩種完整抗體形成之多特異性抗體(例如雙特異性抗體，只要其呈現所需生物活性即可)、單鏈抗體及其片段，如下文所描述。抗體可為人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體及/或親和力成熟抗體，以及來自其他物種(例如小鼠及兔等)的抗體。術語「抗體」意欲包括免疫球蛋白類別之多肽內的B細胞之多肽產物，其能夠與特異性分子抗原結合且由兩對相同的多肽鏈構成，其中每一對具有一條重鏈(約50-70 kDa)及一條輕鏈(約25 kDa)，各鏈之各胺基端部分包括具有約100至約130個或更多個胺基酸之可變區，且各鏈之各羧基端部分包括恆定區。參見例如Antibody Engineering (Borrebaeck編, 第2版 1995)；及Kuby, Immunology (第3版 1997)。在具體實施例中，特定分子抗原可由本文提供之抗體(包括多肽或抗原決定基)結合。抗體亦包括(但不限於)合成抗體、以重組產生的抗體、駱駝化抗體、胞內抗體、抗個體基因型(抗Id)抗體，及以上中之任一者之功能片段(例如抗原結合片段)，該等功能片段係指抗體重鏈或輕鏈多肽之保留該片段所來源之抗體的一些或全部結合活性的部分。功能片段(例如抗原結合片段)之非限制性實例包括單鏈Fv (scFv) (例如包括單特異性、雙特異性等)、Fab片段、F(ab')片段、F(ab)2 片段、F(ab')2 片段、二硫鍵連接的Fv (dsFv)、Fd片段、Fv片段、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體及微型抗體。特定言之，本文所提供之抗體包括免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子之免疫活性部分，例如含有與抗原結合之抗原結合位點的抗原結合域或分子(例如抗體之一或多個CDR)。此類抗體片段可見於例如Harlow及Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (1989)；Mol. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference (Myers編, 1995)；Huston等人, 1993, Cell Biophysics 22:189-224；Plückthun及Skerra, 1989, Meth. Enzymol. 178:497-515；及Day, Advanced Immunochemistry (第2版 1990)。本文所提供之抗體可屬於免疫球蛋白分子之任何類別(例如IgG、IgE、IgM、IgD及IgA)或任何子類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。抗體可為促效抗體或拮抗抗體。
術語「單株抗體」係指自實質上均質抗體之群體獲得的抗體，亦即構成該群體的個別抗體除了可能少量存在的可能天然存在之突變之外均相同。單株抗體針對單一抗原位點具有高度特異性。與可包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑相比，各單株抗體係針對抗原上之單一決定子。
「抗原」為抗體可選擇性結合之結構。目標抗原可為多肽、碳水化合物、核酸、脂質、半抗原或其他天然存在的或合成的化合物。在一些實施例中，目標抗原為多肽。在某些實施例中，抗原與細胞相關，例如存在於細胞，例如癌細胞上或中。
「完整」抗體為包含抗原結合位點以及CL及至少重鏈恆定區CH1、CH2及CH3的抗體。恆定區可包括人類恆定區或其胺基酸序列變體。在某些實施例中，完整抗體具有一或多種效應功能。
術語「抗原結合片段」、「抗原結合域」、「抗原結合區」及類似術語係指抗體中包含與抗原相互作用之胺基酸殘基且賦予結合劑其針對抗原(例如CDR)之特異性及親和力的部分。如本文所用，「抗原結合片段」包括「抗體片段」，其包含完整抗體之一部分，諸如完整抗體之抗原結合區或可變區。抗體片段之實例包括(但不限於) Fab、Fab'、F(ab')2 及Fv片段；雙功能抗體及二-雙功能抗體(參見例如Holliger等人, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. 90:6444-48；Lu等人, 2005, J. Biol. Chem. 280:19665-72；Hudson等人, 2003, Nat. Med. 9:129-34；WO 93/11161；及美國專利第5,837,242號及第6,492,123號)；單鏈抗體分子(參見例如美國專利第4,946,778號；第5,260,203號；第5,482,858號；及第5,476,786號)；雙可變域抗體(參見例如美國專利第7,612,181號)；單可變域抗體(sdAb) (參見例如Woolven等人, 1999, Immunogenetics 50: 98-101；及Streltsov等人, 2004, Proc Natl Acad Sci USA. 101:12444-49)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。
術語「結合(binds/binding)」係指分子之間的相互相用，包括例如形成複合物。相互作用可為例如非共價相互作用，包括氫鍵、離子鍵、疏水相互作用及/或凡得瓦爾相互作用(van der Waals interaction)。複合物亦可包括由共價或非共價鍵、相互作用或力保持在一起的兩個或更多個分子的結合。抗體上之單一抗原結合位點與目標分子之單一抗原決定基(諸如抗原)之間的總非共價相互作用力為抗體或功能片段針對該抗原決定基之親和力。結合分子相對於單價抗原之解離速率(koff )對結合速率(kon )的比率(koff /kon )為解離常數KD ，該解離常數與親和力逆相關。KD 值愈低，抗體親和力愈高。KD 值因抗體與抗原之不同複合物而變且視kon 與koff 而定。本文所提供之抗體的解離常數KD 可使用本文所提供之任何方法或熟習此項技術者熟知之任何其他方法測定。一個結合位點處之親和力不能始終反映抗體與抗原之間的真實相互相用力。當含有多個、重複抗原決定子之複雜抗原(諸如多價抗原)與含有多個結合位點之抗體接觸時，一個位點處抗體與抗原之相互相用將增加第二個位點處的反應機率。多價抗體與抗原之間的此類多重相互作用之強度稱為親合力。
結合本文所描述之抗體或其抗原結合片段，諸如「與...結合(bind to)」、「與...特異性結合(that specifically bind to)」之術語及類似術語亦在本文中可互換使用，且係指具有與抗原(諸如多肽)特異性結合之抗原結合域的結合分子。與抗原結合或與抗原特異性結合之抗體或抗原結合片段可與相關抗原交叉反應。在某些實施例中，與抗原結合或與抗原特異性結合之抗體或抗原結合片段不與其他抗原與交叉反應。與抗原結合或與抗原特異性結合之抗體或抗原結合片段可例如藉由免疫分析、Octet® 、Biacore® 或熟習此項技術者已知之其他技術來鑑別。在一些實施例中，在抗體或抗原結合片段以比與任何交叉反應抗原更高之親和力與抗原結合時，如使用實驗技術(諸如放射免疫分析(RIA)及酶聯免疫吸附分析(ELISA))所測定，該抗體或抗原結合片段與抗原結合或與抗原特異性結合。通常，特異性或選擇性反應將至少為背景信號或雜訊的兩倍且可大於背景的10倍。關於結合特異性之論述，參見例如Fundamental Immunology 332-36 (Paul編, 第2版, 1989)。在某些實施例中，抗體或抗原結合片段與「非目標」蛋白質結合之程度小於約結合分子或抗原結合域與其特定目標抗原之結合之10%，例如如藉由螢光活化細胞分選(FACS)分析或RIA所測定。諸如「特異性結合」、「與...特異性結合」或「特異性針對」之術語意謂可量測地不同於非特異性相互作用之結合。特異性結合可例如藉由與對照分子之結合相比測定分子之結合來量測，對照分子一般為具有不具結合活性之類似結構的分子。舉例而言，可藉由與目標(例如過量的未標記之目標)類似之對照分子之競爭來測定特異性結合。在此情況下，若經標記之目標與探針之結合受過量的未標記目標競爭性抑制，則指示特異性結合。與抗原結合之抗體或抗原結合片段包括能夠以足以使得結合分子在靶向抗原中適用作例如診斷劑的親和力結合抗原的抗體或抗原結合片段。在某些實施例中，與抗原結合之抗體或抗原結合片段具有小於或等於以下之解離常數(KD )：1000 nM、800 nM、500 nM、250 nM、100 nM、50 nM、10 nM、5 nM、4 nM、3 nM、2 nM、1 nM、0.9 nM、0.8 nM、0.7 nM、0.6 nM、0.5 nM、0.4 nM、0.3 nM、0.2 nM或0.1 nM。在某些實施例中，抗體或抗原結合片段與抗原之抗原決定基結合，該抗原決定基在來自不同物種之抗原間(例如在人類與食蟹獼猴物種之間)為保守的。
「結合親和力」一般係指分子(例如結合蛋白，諸如抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間的非共價相互作用之總強度。除非另外指示，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對(例如抗體與抗原)成員之間的1:1相互作用之固有結合親和力。結合分子X對其結合搭配物Y之親和力通常可由解離常數(KD )表示。親和力可藉由此項技術中已知之常用方法，包含本文所描述之方法來量測。低親和力抗體通常緩慢結合抗原且傾向於容易分解，而高親和力抗體通常較快結合抗原且傾向於較長時間保持結合狀態。此項技術中已知多種量測結合親和力的方法，其中任一者可用於本揭示案之目的。特定說明性實施例包括以下。在一個實施例中，「KD 」或「KD 值」可藉由此項技術中已知的分析量測，例如藉由結合分析。KD 可用RIA量測，例如使用所關注抗體之Fab型式及其抗原進行(Chen等人, 1999, J. Mol Biol 293:865-81)。KD 或KD 值亦可藉由使用生物層干涉術(BLI)或表面電漿子共振(SPR)分析藉由Octet®，使用例如Octet®QK384系統，或藉由Biacore®，使用例如Biacore®TM-2000或Biacore®TM-3000來量測。「結合速率(on-rate/rate of association/association rate)」或「kon」亦可用上文所描述之相同生物層干涉術(BLI)或表面電漿子共振(SPR)技術，使用例如Octet®QK384、Biacore®TM-2000或Biacore®TM-3000系統來測定。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段可包含「嵌合」序列，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與來源於特定物種或屬於特定抗體類別或子類別之抗體中之對應序列一致或與其同源，而該(等)鏈之其餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或子類別之抗體以及此類抗體之片段中之對應序列一致或與其同源，只要其呈現所需生物活性即可(參見美國專利第4,816,567號；及Morrison等人, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-55)。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段可包含非人類(例如鼠類)抗體之「人類化」形式之部分，該等非人類抗體為包括人類免疫球蛋白之嵌合抗體(例如受體抗體)，其中原生CDR殘基經來自具有所需特異性、親和力及能力之非人類物種(諸如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物) (例如供體抗體)之對應CDR的殘基置換。在一些情況下，人類免疫球蛋白之一或多個FR區殘基由對應的非人類殘基置換。另外，人類化抗體可以包含接受者抗體或供者抗體中未發現之殘基。進行此等修飾以進一步優化抗體效能。人類化抗體重鏈或輕鏈可包含實質上所有至少一或多種可變區，其中所有或實質上所有CDR對應於非人類免疫球蛋白之CDR且所有或實質上所有FR為人類免疫球蛋白序列之FR。在某些實施例中，人類化抗體將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分，通常人類免疫球蛋白之至少一部分。關於其他細節，參見Jones等人, 1986, Nature 321:522-25；Riechmann等人, 1988, Nature 332:323-29；Presta, 1992, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-96；Carter等人, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4285-89；美國專利第6,800,738號；第6,719,971號；第6,639,055號；第6,407,213號；及第6,054,297號。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段可包含「完全人類抗體」或「人類抗體」之部分，其中該等術語在本文中可互換使用且係指包含人類可變區及例如人類恆定區之抗體。在具體實施例中，該術語係指包含人類來源之可變區及恆定區的抗體。在某些實施例中，「完全人類」抗體亦可涵蓋結合多肽且由核酸序列編碼之抗體，該等核酸序列為人類生殖系免疫球蛋白核酸序列之天然存在之體細胞變體。術語「完全人類抗體」包括含對應於如由Kabat等人所描述之人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體(參見Kabat等人 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH公開案第91-3242號)。「人類抗體」為胺基酸序列對應於由人類產生之抗體之胺基酸序列及/或已使用任何製備人類抗體之技術製得之抗體。人類抗體之此定義特定地排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。人類抗體可以使用此項技術中已知之各種技術產生，包括噬菌體呈現文庫(Hoogenboom及Winter, 1991, J. Mol. Biol. 227:381；Marks等人, 1991, J. Mol. Biol. 222:581)及酵母呈現文庫(Chao等人, 2006, Nature Protocols 1: 755-68)。Cole等人, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy 77 (1985)；Boerner等人, 1991, J. Immunol. 147(1):86-95；及van Dijk及van de Winkel, 2001, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74中所描述之方法亦可用於製備人類單株抗體。人類抗體可藉由向已經修飾以回應於抗原刺激而產生此類抗體，但其內源性基因座已失能之轉殖基因動物(例如小鼠)投與抗原來製備(參見例如Jakobovits, 1995, Curr. Opin. Biotechnol. 6(5):561-66；Brüggemann及Taussing, 1997, Curr. Opin. Biotechnol. 8(4):455-58；及美國專利第6,075,181號及第6,150,584號，關於XENOMOUSETM 技術)。關於經由人類B細胞融合瘤技術產生的人類抗體，亦參見例如Li等人, 2006, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-62。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段可包含「重組人類抗體」之部分，其中該片語包括藉由重組手段製備、表現、產生或分離之人類抗體，諸如使用轉染至宿主細胞中之重組型表現載體表現之抗體；自重組組合性人類抗體文庫分離之抗體；自人類免疫球蛋白基因之轉殖基因及/或轉殖染色體動物(例如小鼠或牛)分離之抗體(參見例如Taylor, L. D.等人 (1992)Nucl. Acids Res . 20:6287-6295)或藉由涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列之任何其他手段製備、表現、產生或分離之抗體。此類重組人類抗體可具有來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區(參見Kabat, E. A.等人 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH公開案第91-3242號)。然而，在某些實施例中，此類重組人類抗體經受活體外突變誘發(或當使用人類Ig序列之動物轉殖基因時，為活體內體細胞突變誘發)，且因此重組抗體之VH及VL區之胺基酸序列為雖然來源於人類生殖系VH及VL序列且與其相關，但不會活體內天然存在於人類抗體生殖系抗體庫內的序列。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段可包含「單株抗體」之一部分，其中如本文所用，該術語係指自實質上均質抗體之群體(例如，除可能少量存在的可能的天然存在之突變以外，組成該群體之個別抗體為一致的)獲得之抗體，且各單株抗體將通常識別抗原上之單一抗原決定基。在具體實施例中，如本文所用之「單株抗體」為由單一融合瘤或其他細胞產生之抗體。術語「單株」不限於用於製備抗體之任何特定方法。舉例而言，適用於本揭示案單株抗體可藉由首次由Kohler等人, 1975, Nature 256:495所描述之融合瘤方法製備，或可在細菌或真核動物或植物細胞中使用重組DNA方法製備(參見例如美國專利第4,816,567號)。「單株抗體」亦可使用例如Clackson等人, 1991, Nature 352:624-28及Marks等人, 1991, J. Mol. Biol., 222:581-97中所描述之技術，自噬菌體抗體文庫中分離。用於製備純系細胞株及由其表現之單株抗體的其他方法為此項技術中熟知的。參見例如Short Protocols in Molecular Biology (Ausubel等人編, 第5版. 2002)。
典型4鏈抗體單元為由兩條相同輕(L)鏈及兩條相同重(H)鏈構成的雜四聚醣蛋白。在IgG的情況下，4鏈單元通常為約150,000道爾頓。各L鏈經一個共價二硫鍵與H鏈連接，而兩條H鏈視H鏈同型而定而經一或多個二硫鍵彼此連接。各H鏈及L鏈亦具有有規律間隔之鏈內二硫橋鍵。各H鏈在N端具有可變域(VH)，繼之為三個恆定域(CH) (對於α及γ鏈中之每一者而言)以及四個CH域(對於μ及ε同型而言)。各L鏈在N端具有可變域(VL)，繼之在其另一端為恆定域(CL)。將VL與VH比對，且將CL與重鏈之第一恆定域(CH1)比對。咸信特定胺基酸殘基在輕鏈與重鏈可變域之間形成界面。成對的VH與VL一起形成單一抗原結合位點。關於不同類別之抗體的結構及特性，參見例如Basic and Clinical Immunology 71 (Stites等人編, 第8版 1994)；及Immunobiology (Janeway等人編, 第5版 2001)。
術語「Fab」或「Fab區」係指與抗原結合之抗體區域。習知IgG通常包含兩個Fab區，各駐存於Y形IgG結構之兩個臂中之一者上。各Fab區通常由重鏈及輕鏈中之每一者之一個可變區及一個恆定區構成。更具體言之，Fab區中之重鏈之可變區及恆定區為VH及CH1區，且Fab區中之輕鏈之可變區及恆定區為VL及CL區。Fab區中之VH、CH1、VL及CL可以各種方式排列以根據本揭示案賦予抗原結合能力。舉例而言，VH及CH1區可位於一個多肽上，且VL及CL區可位於單獨多肽上，類似於習知IgG之Fab區。替代地，VH、CH1、VL及CL區可全部在同一個多肽上且以如以下章節中更詳細描述之不同次序定向。
術語「可變區」、「可變域」、「V區」或「V域」係指抗體之輕鏈或重鏈之一部分，其通常位於輕鏈或重鏈之胺基端且在重鏈中長度為約120至130個胺基酸且在輕鏈中長度為約100至110個胺基酸，且用於各特定抗體對其特定抗原之結合及特異性。重鏈之可變區可稱為「VH」。輕鏈可變區可稱為「VL」。術語「可變」係指可變區之某些區段在抗體中之序列方面廣泛不同之事實。V區介導抗原結合且限定特定抗體對其特定抗原之特異性。然而，可變性不均勻分佈於可變區之110個胺基酸跨距內。實際上，V域由以下組成：約15-30個胺基酸之弱可變(例如相對恆定)片段(稱為構架區(FR))，該等片段被較短的較高可變性(例如極度可變性)區域(稱為「高變區」，各約9-12個胺基酸長)隔開。重鏈及輕鏈之可變區各自包含基本上採用β摺疊組態之四個FR，該等FR由三個高變區連接，該等高變區形成連接β摺疊結構之環且在一些情況下形成β摺疊結構之一部分。各鏈中之高變區藉由FR與來自其他鏈之高變區緊密結合在一起，促進形成抗體之抗原結合位點(參見例如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest (第5版, 1991))。恆定區不直接涉及抗體與抗原之結合，但呈現多種效應功能，諸如使抗體參與抗體依賴性細胞細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)。可變區的序列在不同抗體之間廣泛不同。在具體實施例中，可變區為人類可變區。
術語「根據Kabat之可變區殘基編號」或「如Kabat中之胺基酸位置編號」及其變化形式係指上文Kabat等人中用於編譯抗體之重鏈可變區或輕鏈可變區的編號系統。使用此編號系統，實際線性胺基酸序列可含有對應於可變域之FR或CDR之縮短或向其中插入的較少或額外胺基酸。舉例而言，重鏈可變域可包括位於殘基52之後的單一胺基酸插入(殘基52a，根據Kabat)及位於殘基82之後的三個插入殘基(例如殘基82a、82b及82c等，根據Kabat)。對於既定抗體，可藉由將抗體序列之同源區與「標準」Kabat編號序列比對來判定殘基之Kabat編號。Kabat編號系統一般在提及可變域中之殘基(大致輕鏈之殘基1-107及重鏈之殘基1-113)時使用(例如Kabat等人, 見上文)。「EU編號系統」或「EU索引」一般在提及免疫球蛋白重鏈恆定區中之殘基時使用(例如Kabat等人, 見上文中報導之EU索引)。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。已例如藉由AbM、Chothia、Contact、IMGT及AHon描述其他編號系統。
當提及抗體使用時，術語「重鏈」係指約50-70 kDa之多肽鏈，其中胺基端部分包括約120至130個或更多個胺基酸之可變區，且羧基端部分包括恆定區。基於重鏈恆定區之胺基酸序列，恆定區可為五種不同類型中之一種(例如同型)，稱為alpha (α)、delta (δ)、epsilon (ε)、gamma (γ)及mu (µ)。不同重鏈之大小不同：α、δ及γ含有大致450個胺基酸，而μ及ε含有大致550個胺基酸。當與輕鏈組合時，此等不同類型之重鏈產生抗體之五種熟知類別(例如同型)，分別為IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，包括IgG之四個子類，即IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。
當提及抗體使用時，術語「輕鏈」係指約25 kDa之多肽鏈，其中胺基端部分包括約100至約110個或更多個胺基酸之可變區，且羧基端部分包括恆定區。輕鏈之大致長度為211至217個胺基酸。基於恆定域之胺基酸序列，存在兩種不同類型，稱為kappa (κ)或lambda (λ)。
如本文所用，術語「高變區」、「HVR」、「互補決定區」及「CDR」可互換地使用。「CDR」係指免疫球蛋白(Ig或抗體)VH β-摺疊構架之非構架區內的三個高變區(H1、H2或H3)之一，或抗體VL β-摺疊構架之非構架區內的三個高變區(L1、L2或L3)之一。因此，CDR為構架區序列內穿插之可變區序列。
CDR區為熟習此項技術者熟知的且已由熟知編號系統定義。舉例而言，Kabat互補決定區(CDR)係基於序列可變性且最常用(參見例如Kabat等人, 見上文)。Chothia實際上係指結構環之位置(參見例如Chothia及Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-17)。在使用Kabat編號慣例進行編號時，Chothia CDR-H1環之末端在H32與H34之間變化，此視環之長度而定(此係因為Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B；若既不存在35A，亦不存在35B，則環末端位於32；若僅存在35A，則環末端位於33；若35A與35B均存在，則環末端位於34)。AbM高變區代表Kabat CDR與Chothia結構環之間的折衷，且由Oxford Molecular之AbM抗體模型化軟體使用(參見例如Antibody Engineering 第2卷 (Kontermann及Dübel編, 第2版, 2010))。「接觸」高變區係基於可用複合晶體結構之分析。已開發及廣泛採用之另一通用編號系統為ImMunoGeneTics (IMGT) Information System® (Lafranc等人, 2003, Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77)。IMGT為專用於人類及其他脊椎動物之免疫球蛋白(IG)、T細胞受體(TCR)及主要組織相容複合物(MHC)的整合式資訊系統。本文中，依據胺基酸序列及輕鏈或重鏈內的位置提及CDR。由於免疫球蛋白可變域結構內之CDR的「位置」在物種之間為保守的且存在於稱為環的結構中，因此使用根據結構特徵比對可變域序列的編號系統容易鑑別出CDR及構架殘基。此資訊可用於將來自一個物種之免疫球蛋白之CDR殘基接枝及置換至通常來自人類抗體之受體架構中。Honegger及Plückthun, 2001, J. Mol. Biol. 309: 657-70已開發出另一種編號系統(AHon)。編號系統(包括例如Kabat編號及IMGT獨特編號系統)之間的對應性已為熟習此項技術者熟知(參見例如Kabat, 見上文；Chothia及Lesk, 見上文；Martin, 見上文；Lefranc等人, 見上文)。來自此等高變區或CDR中之每一個之殘基在下表1中指出。 表1
Kabat AbM Chothia Contact IMGT
CDR L1 L24--L34 L24--L34 L24--L34 L30--L36 L27--L38
CDR L2 L50--L56 L50--L56 L50--L56 L46--L55 L56--L65
CDR L3 L89--L97 L89--L97 L89--L97 L89--L96 L105-L117
CDR H1 H31--H35B H26--H35B H26--H32..34 H30--H35B H27--H38
(Kabat編號)
CDR H1 H31--H35 H26--H35 H26--H32 H30--H35
(Chothia編號)
CDR H2 H50--H65 H50--H58 H52--H56 H47--H58 H56--H65
CDR H3 H95--H102 H95--H102 H95--H102 H93--H101 H105-H117
既定CDR的邊界可根據用於鑑別的方案而變化。因此，除非另外規定，否則術語既定抗體之「CDR」及「互補決定區」或其區域，諸如可變區，以及抗體之個別CDR (例如CDR-H1、CDR-H2)或其區域應理解為涵蓋如由上文所描述之已知方案中之任一者所定義之互補決定區。在一些情況下，說明用於鑑別一或多種特定CDR的方案，諸如藉由Kabat、Chothia或接觸方法所定義的CDR。在其他情況下，給出CDR的特定胺基酸序列。
高變區可包含如下「延伸之高變區」：VL中之24-36或24-34 (L1)、46-56或50-56 (L2)，及89-97或89-96 (L3)；以及VH中之26-35或26-35A (H1)、50-65或49-65 (H2)及93-102、94-102或95-102 (H3)。
術語「恆定區」或「恆定域」係指輕鏈及重鏈之羧基端部分，其不直接涉及抗體與抗原之結合，但呈現多種效應功能，諸如與Fc受體之相互相用。該術語係指免疫球蛋白分子之包含相對於免疫球蛋白之其他部分(可變區，其含有抗原結合位點)更保守的胺基酸序列的部分。恆定區可含有重鏈之CH1、CH2及CH3區以及輕鏈之CL區。
術語「構架」或「FR」係指側接CDR之彼等可變區殘基。FR殘基存在於例如嵌合、人類化、人類、結構域抗體、雙功能抗體、線性抗體及雙特異性抗體中。FR殘基係除高變區殘基或CDR殘基以外的可變域殘基。
在本文中，術語「Fc區」用於定義免疫球蛋白重鏈之C端區域，包括例如原生序列Fc區、重組型Fc區及變體Fc區。儘管免疫球蛋白重鏈之Fc區之邊界可變化，但人類IgG重鏈Fc區通常定義為自位置Cys226之胺基酸殘基或自Pro230延伸至其羧基端。可移除Fc區之C端離胺酸(殘基447，根據EU編號系統)，例如在抗體之製備或純化期間，或藉由以重組方式工程改造編碼抗體之重鏈的核酸。因此，完整抗體之組合物可包含所有K447殘基均被移除之抗體群、K447殘基未移除之抗體群，以及含有具有及不具有K447殘基之抗體之混合物的抗體群。「功能Fc區」具有天然序列Fc區之「效應功能」。例示性「效應功能」包括C1q結合；CDC；Fc受體結合；ADCC；吞噬作用；細胞表面受體(例如B細胞受體)之下調等。此類效應功能通常需要Fc區與結合區或結合域(例如抗體可變區或域)組合，且可使用熟習此項技術者已知之各種分析法評定。「變體Fc區」包含與原生序列Fc區相差至少一個胺基酸修飾(例如取代、添加或缺失)的胺基酸序列。在某些實施例中，相較於原生序列Fc區或相較於親本多肽之Fc區，變體Fc區在原生序列Fc區中或在親本多肽之Fc區中具有至少一個胺基酸取代，例如約一個至約十個胺基酸取代，或約一個至約五個胺基酸取代。本文中，變體Fc區與原生序列Fc區及/或親本多肽Fc區可以具有至少約80%同源性，或與其具有至少約90%同源性，例如與其具有至少約95%同源性。
如本文所用，「抗原決定基」為此項技術中之術語且係指結合分子(例如抗體)可與其特異性結合之抗原的局部化區。抗原決定基可為線性抗原決定基或構形、非線性或不連續之抗原決定基。舉例而言，在多肽抗原之情況下，抗原決定基可為多肽之相鄰胺基酸(「線性」抗原決定基)或抗原決定基可包含來自多肽之兩個或更多個非相鄰區的胺基酸(「構形」、「非線性」或「非連續」抗原決定基)。熟習此項技術者應瞭解，一般而言，線性抗原決定基可或可不依賴於二級、三級或四級結構。舉例而言，在一些實施例中，結合分子與一類胺基酸結合，不管其是否在天然三維蛋白質結構中摺疊。在其他實施例中，結合分子需要構成抗原決定基之胺基酸殘基呈現特定構形(例如彎曲、扭轉、轉角或摺疊)以識別及結合抗原決定基。
術語「多肽」及「肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用且係指任何長度之胺基酸聚合物。聚合物可為直鏈或分支鏈，其可包含經修飾之胺基酸，且其可間雜有非胺基酸。該等術語亦涵蓋已經天然修飾或藉由干預(例如二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化，或任何其他操作或修飾)修飾之胺基酸聚合物。該定義內亦包括例如含有一或多種胺基酸類似物(包括(但不限於)非天然胺基酸)以及此項技術中已知之其他修飾之多肽。應理解，由於本發明之多肽可基於免疫球蛋白超家族之抗體或其他成員，在某些實施例中，「多肽」可以單鏈形式或以兩個或更多個相關鏈形式出現。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受」意謂聯邦或州政府之管制機構批准或列於美國藥典(U.S. Pharmacopia)、歐洲藥典(European Pharmacopia)或其他公認藥典中用於動物，尤其人類。
「賦形劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑包括例如囊封材料或添加劑，諸如吸收加速劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、保濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、潤濕劑及其混合物。術語「賦形劑」亦可指稀釋劑、佐劑(例如弗氏佐劑(Freunds' adjuvant) (完全或不完全)或媒劑。
在一個實施例中，就以下而言，各組分為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。參見例如Lippincott Williams及Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版；Ash及Ash編; Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2版；Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑在所使用之劑量及濃度下對暴露於其之細胞或哺乳動物無毒。在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑為水性pH緩衝溶液。
縮寫「MMAE」係指單甲基奧瑞他汀E。
除非另外指出，否則術語「烷基」係指包含約1至約20個碳原子(及所有範圍組合及子組合及其中之特定數目個碳原子)之飽和直鏈或分支鏈烴，其中約1至約8個碳原子為較佳的。烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基及3,3-二甲基-2-丁基。烷基(無論單獨還是作為另一基團之一部分)可視情況經一或多個基團(較佳地1至3個基團) (及選自鹵素之任何額外取代基)取代，該等取代基團包括(但不限於)-鹵素、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-芳基、-C(O)R'、-OC(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NH2 、-C(O)NHR'、-C(O)N(R')2 、-NHC(O)R'、-SR'、-SO3 R'、-S(O)2 R'、-S(O)R'、-OH、=O、-N3 、-NH2 、-NH(R')、-N(R')2 及-CN，其中各R'係獨立地選自-H、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基或-芳基，且其中該等-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-芳基、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基及-C2 -C8 炔基可視情況進一步經包括(但不限於)以下之一或多個基團取代：-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基、-鹵素、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-芳基、-C(O)R''、-OC(O)R''、-C(O)OR''、-C(O)NH2 、-C(O)NHR''、-C(O)N(R'')2 、-NHC(O)R''、-SR''、-SO3 R''、-S(O)2 R''、-S(O)R''、-OH、-N3 、-NH2 、-NH(R'')、-N(R'')2 及-CN，其中各R''係獨立地選自-H、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基或-芳基。
除非另外指出，否則術語「烯基」及「炔基」係指包含約2至約20個碳原子(及所有範圍組合及子組合以及其中特定數目個碳原子)之直鏈及分支鏈碳鏈，其中約2至約8個碳原子為較佳的。烯基鏈在該鏈中具有至少一個雙鍵且炔基鏈在該鏈條中具有至少一個三鍵。烯基之實例包括(但不限於)乙烯(ethylene)或乙烯基(vinyl)、烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基及-2,3-二甲基-2-丁烯基。炔基之實例包括(但不限於)炔系基團(acetylenic)、炔丙基、乙炔基、丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基及-3-甲基-1-丁炔基。烯基及炔基(無論單獨還是作為另一基團之一部分)可視情況經一或多個基團(較佳地1至3個基團) (及選自鹵素之任何額外取代基)取代，該等取代基團包括(但不限於)-鹵素、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-芳基、-C(O)R'、-OC(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NH2 、-C(O)NHR'、-C(O)N(R')2 、-NHC(O)R'、-SR'、-SO3 R'、-S(O)2 R'、-S(O)R'、-OH、=O、-N3 、-NH2 、-NH(R')、-N(R')2 及-CN，其中各R'係獨立地選自-H、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基或-芳基，且其中該等-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-芳基、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基及-C2 -C8 炔基可視情況進一步經包括(但不限於)以下之一或多個取代基取代：-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基、-鹵素、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-芳基、-C(O)R''、-OC(O)R''、-C(O)OR''、-C(O)NH2 、-C(O)NHR''、-C(O)N(R'')2 、-NHC(O)R''、-SR''、-SO3 R''、-S(O)2 R''、-S(O)R''、-OH、-N3 、-NH2 、-NH(R'')、-N(R'')2 及-CN，其中各R''係獨立地選自-H、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基或-芳基。
除非另外指出，否則術語「伸烷基」係指包含約1至約20個碳原子(以及其中範圍及特定碳原子數目之所有組合及子組合)的飽和分支鏈或直鏈烴基，其中約1至約8個碳原子係較佳的，且其具有藉由自母體烷烴之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子得到的兩個單價基團中心。典型的伸烷基包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、丙烯、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基、伸壬基、伸癸基、1,4-伸環己基以及類似物。伸烷基(無論單獨還是作為另一基團之一部分)可視情況經一或多個基團(較佳地1至3個基團) (及選自鹵素之任何額外取代基)取代，該等取代基團包括(但不限於)、-鹵素-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-芳基、-C(O)R'、-OC(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NH2 、-C(O)NHR'、-C(O)N(R')2 、-NHC(O)R'、-SR'、-SO3 R'、-S(O)2 R'、-S(O)R'、-OH、=O、-N3 、-NH2 、-NH(R')、-N(R')2 及-CN，其中各R'獨立地選自-H、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基或-芳基，且其中該等-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-芳基、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基及-C2 -C8 炔基可視情況進一步經包括(但不限於)以下之一或多個取代基取代：-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基、-鹵素、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-芳基、-C(O)R''、-OC(O)R''、-C(O)OR''、-C(O)NH2 、-C(O)NHR''、-C(O)N(R'')2 、-NHC(O)R''、-SR''、-SO3 R''、-S(O)2 R''、-S(O)R''、-OH、-N3 、-NH2 、-NH(R'')、-N(R'')2 及-CN，其中各R''獨立地選自-H、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基或-芳基。
除非另外指出，否則術語「伸烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵之視情況經取代之伸烷基。例示性伸烯基包括例如伸乙烯基(-CH=CH-)及伸丙烯基(-CH=CHCH2 -)。
除非另外指出，否則術語「伸炔基」係指含有至少一個碳-碳三鍵之視情況經取代之伸烷基。例示性伸炔基包括例如乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2 C≡C-)及4-戊炔基(-CH2 CH2 CH2 C≡CH-)。
除非另外指出，否則術語「芳基」係指藉由自親本芳環系統之單一碳原子移除一個氫原子得到的具有6-20個碳原子(及所有範圍組合及子組合以及其中特定數目個碳原子)的一價芳族烴基。一些芳基在例示性結構中表示為「Ar」。典型的芳基包括(但不限於)衍生自苯、經取代之苯、苯基、萘、蒽、聯苯基及類似物之基團。
芳基(無論單獨還是作為另一基團之一部分)可視情況經一或多個，較佳地1至5個或甚至1至2個基團取代，該等取代基團包括(但不限於)-鹵素、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-芳基、-C(O)R'、-OC(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NH2 、-C(O)NHR'、-C(O)N(R')2 、-NHC(O)R'、-SR'、-SO3 R'、-S(O)2 R'、-S(O)R'、-OH、-NO2 、-N3 、-NH2 、-NH(R')、-N(R')2 及-CN，其中各R'係獨立地選自-H、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基或-芳基，且其中該等-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基、O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)及-芳基可進一步視情況經包括(但不限於)以下之一或多個取代基取代：-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基、-鹵素、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-芳基、-C(O)R''、-OC(O)R''、-C(O)OR''、-C(O)NH2 、-C(O)NHR''、-C(O)N(R'')2 、-NHC(O)R''、-SR''、-SO3 R''、-S(O)2 R''、-S(O)R''、-OH、-N3 、-NH2 、-NH(R'')、-N(R'')2 及-CN，其中各R''係獨立地選自-H、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基或-芳基。
除非另外指出，否則術語「伸芳基」係指視情況經取代之芳基，其為二價的(即，藉由自親本芳環系統之同一或兩個不同碳原子移除兩個氫原子得到)且可為鄰、間或對組態，如以下結構中所示，其中苯基作為例示性芳基。
Figure 02_image011
， 典型的「-(C1 -C8 伸烷基)芳基」、「-(C2 -C8 伸烯基)芳基」及「-(C2- C8 伸炔基)芳基」包括(但不限於)苯甲基、2-苯基乙-1-基、2-苯基伸乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基伸乙-1-基、萘并苯甲基、2-萘并苯基乙-1-基及其類似者。
除非另外指出，否則術語「雜環」係指具有3至14個環原子(亦稱為環成員)之單環、雙環或多環環系統，其中至少一個環中之至少一個環原子為選自N、O、P或S之雜原子(及所有範圍組合及子組合以及其中特定數目個碳原子與雜原子)。雜環可具有1至4個獨立地選自N、O、P或S之環雜原子。雜環中之一或多個N、C或S原子可經氧化。單環雜環較佳地具有3至7個環成員(例如2至6個碳原子及1至3個獨立地選自N、O、P或S之雜原子)，且雙環雜環較佳地具有5至10個環成員(例如4至9個碳原子及1至3個獨立地選自N、O、P或S之雜原子)。包括雜原子之環可為芳族環或非芳族環。除非另外指出，否則雜環在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處與其側基連接。雜環描述於Paquette, 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 (W.A. Benjamin, New York, 1968), 特定言之第1、3、4、6、7及9章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」 (John Wiley & Sons, New York, 1950至今), 特定而言第13、14、16、19及28卷；及J. Am. Chem. Soc. 82:5566 (1960)中。雜環之實例包括例如(但不限於)吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫雜萘基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、雙四氫呋喃基、四氫哌喃基、雙四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因基、三𠯤基、6H-1,2,5-噻二𠯤基、2H,6H-1,5,2-二噻𠯤基、噻吩基、噻嗯基、哌喃基、異苯并呋喃基、𠳭烯基、𠮿基、啡㗁噻基、2H-吡咯基、異噻唑基、異㗁唑基、吡𠯤基、噠𠯤基、吲哚𠯤基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹𠯤基、酞𠯤基、㖠啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、喋啶基、4H-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、呋呫基、啡㗁 𠯤基、異𠳭烷基、𠳭烷基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌𠯤基、吲哚啉基、異吲哚啉基、
Figure 109141151-A0304-12-01
啶基、𠰌啉基、㗁唑啶基、苯并三唑基、苯并異㗁唑基、羥吲哚基、苯并㗁唑啉基及靛紅醯基。較佳的「雜環」基團包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并吡唑基、香豆素基、異喹啉基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、喹啉基、嘧啶基、吡啶基、吡啶酮基、吡𠯤基、嗒𠯤基、異噻唑基、異㗁唑基及四唑基。雜環基(無論單獨還是作為另一基團之一部分)可視情況經一或多個基團(較佳地1至2個基團)取代，該等取代基團包括(但不限於)-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基、-鹵素、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-芳基、-C(O)R'、-OC(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NH2 、-C(O)NHR'、-C(O)N(R')2 、-NHC(O)R'、-SR'、-SO3 R'、-S(O)2 R'、-S(O)R'、-OH、-N3 、-NH2 、-NH(R')、-N(R')2 及-CN，其中各R'獨立地選自-H、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基或-芳基，且其中該等-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基及-芳基可視情況進一步經包括(但不限於)以下之一或多個取代基取代：-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基、-鹵素、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-芳基、-C(O)R''、-OC(O)R''、-C(O)OR''、-C(O)NH2 、-C(O)NHR''、-C(O)N(R'')2 、-NHC(O)R''、-SR''、-SO3 R''、-S(O)2 R''、-S(O)R''、-OH、-N3 、-NH2 、-NH(R'')、-N(R'')2 及-CN，其中各R''獨立地選自-H、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基或芳基。
作為實例而非限制，碳鍵合之雜環可在以下位置處鍵合：吡啶之位置2、3、4、5或6處；嗒𠯤之位置3、4、5或6處；嘧啶之位置2、4、5或6處；吡𠯤之位置2、3、5或6處；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之位置2、3、4或5處；㗁唑、咪唑或噻唑之位置2、4或5處；異㗁唑、吡唑或異噻唑之位置3、4或5處；氮丙啶之位置2或3處；吖呾之位置2、3或4處；喹啉之位置2、3、4、5、6、7或8處；或異喹啉之位置1、3、4、5、6、7或8處。更通常，碳鍵結之雜環包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒𠯤基、4-嗒𠯤基、5-嗒𠯤基、6-嗒𠯤基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡𠯤基、3-吡𠯤基、5-吡𠯤基、6-吡𠯤基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
作為實例而非限制，氮鍵合之雜環可在以下位置處鍵合：氮丙啶、吖呾、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌𠯤、吲哚、吲哚啉或1H-吲唑之位置1處；異吲哚或異吲哚啉之位置2處；𠰌啉之位置4處；及咔唑或β-咔啉之位置9處。更通常，氮鍵合之雜環包括1-氮丙啶、1-吖呾基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基及1-哌啶基。
除非另外指出，否則術語「碳環」係指具有3至14個環原子(及所有範圍組合及子組合以及其中特定數目個碳原子)之飽和或不飽和非芳族單環、雙環或多環環系統，其中所有環原子均為碳原子。單環碳環較佳地具有3至6個環原子，再更佳5或6個環原子。雙環碳環較佳地具有7至12個環原子，例如排列為雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統；或9或10個環原子，排列為雙環[5,6]或[6,6]系統。術語「碳環」包括例如與芳環稠合之單環碳環環(例如與苯環稠合之單環碳環環)。碳環較佳地具有3至8個碳環原子。碳環基(無論單獨還是作為另一基團之一部分)可視情況經例如一或多個基團(較佳地1或2個基團) (及任何選自鹵素之額外取代基)取代，該等取代基團包括(但不限於)：-鹵素、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-芳基、-C(O)R'、-OC(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NH2 、-C(O)NHR'、-C(O)N(R')2 、-NHC(O)R'、-SR'、-SO3 R'、-S(O)2 R'、-S(O)R'、-OH、=O、-N3 、-NH2 、-NH(R')、-N(R')2 及-CN，其中各R'獨立地選自-H、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基或-芳基，且其中該等-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)及-芳基可視情況進一步經包括(但不限於)以下之一或多個取代基取代：-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基、-鹵素、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C2 -C8 烯基)、-O-(C2 -C8 炔基)、-芳基、-C(O)R''、-OC(O)R''、-C(O)OR''、-C(O)NH2 、-C(O)NHR''、-C(O)N(R'')2 、-NHC(O)R''、-SR''、-SO3 R''、-S(O)2 R''、-S(O)R''、-OH、-N3 、-NH2 、-NH(R'')、-N(R'')2 及-CN，其中各R''獨立地選自-H、-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基、-C2 -C8 炔基或-芳基。
單環碳環取代基之實例包括-環丙基、-環丁基、-環戊基、-1-環戊-1-烯基、-1-環戊-2-烯基、-1-環戊-3-烯基、環己基、-1-環己-1-烯基、-1-環己-2-烯基、-1-環己-3-烯基、-環庚基、-環辛基、-1,3-環己二烯基、-1,4-環己二烯基、-1,3-環庚二烯基、-1,3,5-環庚三烯基及-環辛二烯基。
「碳環」(無論單獨使用還是作為另一基團之一部分)係指二價(即，藉由自親本碳環環系統之同一或兩個不同碳原子移除得到)的視情況經取代之如上文所定義的碳環基。
除非上下文另外指示，否則連字符(-)指明與側分子之連接點。因此，術語「-(C1 -C8 伸烷基)芳基」或「-C1 -C8 伸烷基(芳基)」係指如本文所定義之C1 -C8 伸烷基，其中伸烷基與伸烷基之碳原子中之任一者處的側接分子連接，且與伸烷基之碳原子鍵合之氫原子中之一者經如本文所定義之芳基置換。
當特定基團「經取代」時，該基團可具有一或多個取代基，較佳一至五個取代基，更佳一至三個取代基，最佳一至兩個取代基，該等取代基獨立地選自取代基之清單。然而，基團可一般具有任何數目之選自鹵素之取代基。如此指示經取代之基團。希望分子中之特定位置處之任何取代基或變數之定義獨立於其在該分子其他位置處之定義。應理解，關於本發明化合物之取代基及取代模式可由一般熟習此項技術者選擇以提供化學穩定且可易於藉由此項技術中已知之技術以及本文所述之彼等方法合成的化合物。
如本文所用之保護基係指選擇性阻斷(暫時或永久地)多官能化合物中之一個反應性位點之基團。用於本發明之適合的羥基-保護基為醫藥學上可接受的，且為了化合物為活性的，可或可不必在向個體投與之後自母體化合物裂解出。裂解係經由體內之正常代謝過程。羥基保護基為此項技術中熟知的，參見T. W. Greene及P. G. M. Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & sons,第3版) (其以全文引用之方式併入本文中，且出於所有目的)，且包括例如醚(例如烷基醚；及矽烷基醚，包括例如二烷基矽烷基醚、三烷基矽烷基醚、二烷基烷氧基矽烷基醚)、酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、磺酸酯及磷酸酯保護基。羥基保護基之實例包括(但不限於)：甲基醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、(苯基二甲基矽烷基)甲氧基甲基醚、苯甲氧基甲基醚、對甲氧基苯甲氧基甲基醚、對硝基苯甲氧基甲基醚、鄰硝基苯甲氧基甲基醚、(4-甲氧基苯氧基)甲基醚、鄰甲氧基苯酚甲基醚、第三丁氧基甲基醚、4-戊烯氧基甲基醚、矽烷氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、2,2,2-三氯乙氧基甲基醚、雙(2-氯乙氧基)甲基醚、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基醚、甲氧基甲基醚、四氫哌喃基醚、1-甲氧基環己基醚、4-甲氧基四氫硫哌喃基醚、4-甲氧基四氫硫哌喃基醚S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基醚、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基醚、1,4-二㗁烷-2-基醚、四氫呋喃基醚、四氫硫呋喃基醚；經取代之乙基醚(諸如1-乙氧基乙基醚、1-(2-氯乙氧基)乙基醚、1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]乙基醚、1-甲基-1-甲氧基乙基醚、1-甲基-1-苯甲氧基乙基醚、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基醚、1-甲基-1-苯氧基乙基醚)、2-三甲基矽烷基醚、第三丁基醚、烯丙基醚、炔丙基醚、對氯苯基醚、對甲氧苯基醚、苯甲基醚、對甲氧基苯甲基醚、3,4-二甲氧基苯甲基醚、三甲基矽烷基醚、三乙基矽烷基醚、三丙基矽烷基醚、二甲基異丙基矽烷基醚、二乙基異丙基矽烷基醚、二甲基己基矽烷基醚、第三丁基二甲基矽烷基醚、二苯基甲基矽烷基醚、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸鹽、三氯乙酸酯、三氟乙酸鹽、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯基乙酸酯、苯甲酸酯、碳酸烷基酯甲酯、碳酸烷基酯9-茀甲酯、碳酸烷基酯乙酯、碳酸烷基酯2,2,2,-三氯乙酯、碳酸1,1,-二甲基-2,2,2-三氯乙酯、烷基磺酸酯、甲烷磺酸酯、苯甲基磺酸酯、甲苯磺酸酯、亞甲基縮醛、亞乙基縮醛及第三丁基亞甲基縮酮。較佳的保護基由以下式表示：-Ra 、-Si(Ra )(Ra )(Ra )、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NH(Ra )、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 OH、P(O)(OH)2 及-P(O)(OH)ORa ，其中Ra 為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、-C1 -C20 伸烷基(碳環)、-C2 -C20 伸烯基(碳環)、-C2 -C20 伸炔基(碳環)、-C6 -C10 芳基、-C1 -C20 伸烷基(芳基)、-C2 -C20 伸烯基(芳基)、-C2 -C20 伸炔基(芳基)、-C1 -C20 伸烷基(雜環)、-C2 -C20 伸烯基(雜環)或-C2 -C20 伸炔基(雜環)，其中該等烷基、烯基、炔基、伸烷基、伸烯基、伸炔基、芳基、碳環及雜環基團(無論單獨還是作為另一基團之一部分)視情況經取代。
術語「化學治療劑」係指有效抑制腫瘤生長之所有化合物。化學治療劑之非限制性實例包括：烷基化劑，例如氮芥、伸乙亞胺化合物及磺酸烷基酯；抗代謝物，例如葉酸、嘌呤或嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑，例如抗微管蛋白劑，諸如長春花生物鹼、奧瑞他汀(auristatin)及鬼臼毒素(podophyllotoxin)之衍生物；細胞毒性抗生素；損傷或干擾DNA表現或複製之化合物，例如DNA小溝結合劑；及生長因子受體拮抗劑。另外，化學治療劑包括細胞毒性劑(如本文所定義)、抗體、生物分子及小分子。
術語「化合物」係指且涵蓋化合物本身以及無論是否明確地陳述且除非上下文明確指出排除以下：該化合物之無定形及結晶形式，包括多晶形式，其中此等形式可為混合物之一部分或可為分離的；該化合物之游離酸及游離鹼形式，其通常為本文所提供之結構中顯示的形式；該化合物之異構體，該等異構體係指光學異構體及互變異構體，其中光學異構體包括對映異構體及非對映異構體、對掌性異構體及非對掌性異構體，且該等光學異構體包括分離之光學異構體以及光學異構體混合物，包括外消旋及非外消旋混合物；其中異構體可為分離之形式或為與一或多種其他異構體之混合物；該化合物之同位素，包括含氘及含氚之化合物，且包括含有放射性同位素之化合物，該等放射性同位素包括治療有效及診斷有效之放射性同位素；該化合物之多聚形式，包括二聚體、三聚體等形式；該化合物之鹽，較佳地醫藥學上可接受之鹽，包括酸加成鹽及鹼加成鹽，包括具有有機平衡離子及無機平衡離子之鹽，且包括兩性離子形式，其中若化合物與兩個或兩個以上平衡離子相連，則該兩個或更多個平衡離子可相同或不同；以及該化合物之溶劑合物，包括半溶劑合物、單溶劑合物、二溶劑合物等，包括有機溶劑合物及無機溶劑合物，該等無機溶劑合物包括水合物；其中若化合物與兩個或更多個溶劑分子相連，則該兩個或更多個溶劑分子可相同或不同。在一些情況下，本文提及本發明之化合物將包括明確提及的以上形式之一，例如鹽及/或溶劑合物；然而，此提及僅出於強調目的，且不應解釋為排除上文鑑別之任何其他形式。
如本文所用，術語「保守取代」係指胺基酸之取代為熟習此項技術者已知的且一般可進行而不會改變所得分子之生物活性。熟習此項技術者認識到，一般而言，在多肽之非必需區域中之單胺基酸取代實質上不改變生物活性(參見例如Watson等人, MOLECULAR BIOLOGY OF THE GENE, The Benjamin/Cummings Pub. Co., 第224頁 (第4版 1987))。此類例示性取代較佳根據表2及表3中所述之彼等取代進行。舉例而言，此類變化包括異白胺酸(I)、纈胺酸(V)及白胺酸(L)中之任一個取代此等疏水性胺基酸中之任何其他胺基酸；天冬胺酸(D)取代麩胺酸(E)且反之亦然；麩醯胺酸(Q)取代天冬醯胺(N)且反之亦然；及絲胺酸(S)取代蘇胺酸(T)且反之亦然。視特定胺基酸之環境及其在蛋白質三維結構中之作用而定，其他取代亦可視為保守的。舉例而言，甘胺酸(G)與丙胺酸(A)常常為可互換的，且丙胺酸(A)與纈胺酸(V)亦可為可互換的。疏水性相對較高之甲硫胺酸(M)常常可與白胺酸及異白胺酸互換，且有時可與纈胺酸互換。離胺酸(K)及精胺酸(R)在胺基酸殘基之顯著特徵為其電荷之位置中常常為可互換的且此等兩個胺基酸殘基之pK差異不顯著。在特定環境中，又其他變化可視為「保守」的(參見例如本文中之表3；「Biochemistry」 第2版 Lubert Stryer編 (Stanford University)之第13-15頁；Henikoff等人, PNAS 1992 第89卷 10915-10919；Lei等人, J Biol Chem 1995年5月19日; 270(20):11882-11886)。其他取代亦為容許的且可憑經驗或根據已知之保守取代判定。 表2：胺基酸縮寫
單字母 三字母 全名
        
F Phe 苯丙胺酸
L Leu 白胺酸
S Ser 絲胺酸
Y Tyr 酪胺酸
C Cys 半胱胺酸
W Trp 色胺酸
P Pro 脯胺酸
H His 組胺酸
Q Gln 麩醯胺酸
R Arg 精胺酸
I Ile 異白胺酸
M Met 甲硫胺酸
T Thr 蘇胺酸
N Asn 天冬醯胺
K Lys 離胺酸
V Val 纈胺酸
A Ala 丙胺酸
D Asp 天冬胺酸
E Glu 麩胺酸
G Gly 甘胺酸
表3：胺基酸取代或相似性矩陣 改編自GCG軟體9.0 BLOSUM62胺基酸取代矩陣(區塊取代矩陣)。值愈高，則在相關天然蛋白質中發現取代之可能性愈大。
Figure 02_image013
術語「同源性」或「同源」欲意謂兩個多核苷酸之間或兩個多肽之間的序列相似性。相似性可藉由對出於比較目的而對準之每個序列中的位置進行比較來判定。若兩個多肽序列之既定位置不一致，則該位置之相似性或保守性可藉由評定該位置之胺基酸的相似性，例如根據表3，評估該位置之胺基酸的相似性來判定。各序列之間之相似程度隨該等序列共有之匹配或同源位置的數目而變化。比對兩個序列以判定其序列相似性百分比可使用此項技術中已知之軟體程式進行，諸如Ausubel等人, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Baltimore, MD(1999)中描述之彼等軟體程式。較佳地，使用預設參數進行比對，其實例如下所示。可使用的此項技術中熟知之一個比對程式為設定成預設參數之BLAST。特定言之，程式為BLASTN及BLASTP，使用以下預設參數：遺傳密碼=標準；過濾器=無；股=兩條；截止值=60；期望值=10；矩陣=BLOSUM62；描述=50個序列；分選方式=HIGH SCORE；資料庫=非冗餘，GenBank + EMBL + DDBJ + PDB + GenBank CDS轉譯+ Swissprotein + SPupdate + PIR。此等程式之詳情可見於國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)。
術語既定胺基酸序列或核酸序列之「同源物」意欲指示，該等「同源物」之對應序列與該既定胺基酸序列或核酸序列具有顯著一致性或同源性。
兩個序列(例如，胺基酸序列或核酸序列)之間的百分比一致性之測定可使用數學演算法來實現。用於比較兩個序列之數學演算法的較佳非限制性實例為Karlin及Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87:2264 2268之算法，如Karlin及Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:5873 5877中所修改。將此類演算法併入Altschul等人, 1990, J. Mol. Biol. 215:403之NBLAST及XBLAST程式中。可利用NBLAST核苷酸程式參數集(例如對於分數=100而言，字長=12)進行BLAST核苷酸搜尋，以獲得與本文所描述之核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白質搜尋可利用XBLAST程式參數集執行，例如對於分數50，字長=3，以獲得與本文所描述之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為了使間隙式比對達成比較目的，可如Altschul等人, 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389 3402中所描述使用間隙式BLAST。替代地，可使用PSI BLAST進行迭代搜尋，從而偵測分子間之遠緣關係(同上)。當利用BLAST、間隙式BLAST及PSI Blast程式時，可使用各別程式(例如XBLAST及NBLAST)之預設參數(參見例如，全球資訊網上之國家生物技術資訊中心(NCBI)，ncbi.nlm.nih.gov)。用於序列比較之數學演算法的另一個非限制實例為Myers及Miller, 1988, CABIOS 4:11 17之演算法。此類演算法併入ALIGN程式(2.0版)中，該ALIGN程式為GCG序列比對套裝軟體之一部分。當利用ALIGN程式來比較胺基酸序列時，可使用PAM120權重殘基表、間隙長度罰分12及間隙罰分4。
兩個序列之間的百分比一致性可在允許有間隙或不允許有間隙的情況下，使用與上文所描述類似的技術來測定。在計算百分比一致性時，通常僅對精確匹配進行計數。
術語「細胞毒性劑」係指抑制或阻止細胞之表現活性、細胞之功能及/或引起細胞破壞之物質。該術語意欲包括放射性同位素、化學治療劑及毒素(諸如小分子毒素或源自細菌、真菌、植物或動物之酶活性毒素)，包括其片段及/或變體。細胞毒性劑之實例包括(但不限於)奧瑞他汀(例如奧瑞斯他汀E、奧瑞他汀F、MMAE及MMAF)、金黴素(auromycins)、類美登素(maytansinoids)、蓖麻毒素(ricin)、蓖麻毒素A鏈、康普瑞汀(combrestatin)、倍癌黴素(duocarmycins)、海兔毒素(dolastatins)、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、紫杉醇(taxols)、順鉑(cisplatin)、cc1065、溴化乙錠、絲裂黴素(mitomycin)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、秋水仙鹼(colchicine)、二羥基炭疽菌素二酮、放線菌素(actinomycin)、白喉毒素(diphtheria toxin)、綠膿桿菌外毒素(PE)A、PE40、相思子毒素(abrin)、相思子毒素A鏈、莫迪素A鏈(modeccin A chain)、α-帚麴菌素(sarcin)、白樹素(gelonin)、有絲分裂素(mitogellin)、侷限麴菌素(retstrictocin)、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)、麻瘋樹逆境蛋白(curicin)、巴豆毒素(crotin)、卡奇黴素(calicheamicin)、肥皂草抑制劑(Sapaonaria officinalis inhibitor)及糖皮質激素及其他化學治療劑，以及放射性同位素，諸如At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 或Bi213 、P32 及Lu之放射性同位素，包括Lu177 。抗體亦可與能夠將前藥轉化成其活性形式的抗癌前藥活化酶結合。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指足以產生所需結果的本文所提供之結合分子(例如抗體)或醫藥組合物的量。
術語「個體」與「患者」可互換使用。如本文所用，在某些實施例中，個體為哺乳動物，諸如非靈長類動物(例如牛、豬、馬、貓、犬、大鼠等)或靈長類動物(例如猴及人類)。在具體實施例中，個體為人類。在一個實施例中，個體為診斷患有病狀或病症之哺乳動物，例如人類。在另一實施例中，個體為處於發展病狀或病症之風險下的哺乳動物，例如人類。
「投與(Administer/administration)」係指注射或以其他物理方式將存在於體外之物質遞送至患者中之操作，諸如藉由經黏膜、皮內、靜脈內、肌肉內遞送及/或本文中所描述或此項技術中已知的任何其他物理遞送方法。
如本文中所用，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指由投與一或多種療法產生的疾病或病狀之進程、嚴重程度及/或持續時間的降低或改善。治療可藉由以下來判定：評定是否已存在與潛在病症相關之一或多種症狀的減輕、緩解及/或減輕，使得觀測到患者之改善，儘管患者可能仍罹患該潛在病症。術語「治療」包括控制及改善疾病兩者。術語「管理(manage/managing/management)」係指個體自療法獲得之有利作用，其未必引起疾病治癒。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指降低疾病、病症、病狀或相關症狀(例如癌症)發作(或復發)之可能性。
術語「癌症」或「癌細胞」在本文中用於指代發現於贅瘤中之組織或細胞，其擁有將其與正常組織或組織細胞區分開的特徵。此類特徵中包括(但不限於)：退行發育程度、形狀之不規則性、細胞輪廓不清晰、細胞核尺寸、細胞核或細胞質結構的變化、其他表型變化、指示癌性或癌前狀態之細胞蛋白質的存在、增加數目之有絲分裂及轉移能力。關於「癌症」之字語包括癌瘤、肉瘤、腫瘤、上皮瘤、白血病、淋巴瘤、息肉及硬癌、轉化、贅瘤及其類似者。
如本文所用，「局部晚期」癌症係指已自其開始處擴散至附近組織或淋巴結的癌症。
如本文所用，「轉移性」癌症係指已自其開始處擴散至身體之不同部分的癌症。
術語「約」或「大致」意謂與既定值或範圍相差20%以內、15%以內、10%以內、9%以內、8%以內、7%以內、6%以內、5%以內、4%以內、3%以內、2%以內、1%以內或更小。
除非上下文另外清楚規定，否則如本揭示案及申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數形式。
應理解，當本文中用術語「包含」描述實施例時，亦提供用術語「由……組成」及/或「基本上由……組成」描述之其他類似實施例。亦應理解，每當在本文中用片語「基本上由……組成」描述實施例時，亦提供用術語「由……組成」描述之另外類似的實施例。
如在本文中之諸如「A及/或B」之片語中所使用的術語「及/或」意欲包括A及B；A或B；A (單獨)；及B(單獨)。同樣，如「A、B及/或C」之片語中所使用之術語「及/或」意欲涵蓋以下實施例中之每一個：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
術語「變體」係指與所描述類型或規範呈現不同的分子，諸如在特定所描述蛋白質(例如圖1中所顯示之191P4D12蛋白)之對應位置中具有一或多個不同胺基酸殘基的蛋白質。類似物為變體蛋白質之一個實例。剪接同功異型物及單核苷酸多型性(SNP)為變體之另外的實例。
本發明之「191P4D12蛋白」及/或「191P4D12相關蛋白質」包括本文中特別標識之彼等蛋白質(參見圖1)，以及遵循本文中概述或此項技術中易於得到的方法，無需過度實驗即可分離/產生及表徵的等位基因變體、保守取代變體、類似物及同源物。組合不同191P4D12蛋白或其片段之部分的融合蛋白、以及191P4D12蛋白與異源多肽之融合蛋白亦包括在內。此類191P4D12蛋白統稱為191P4D12相關蛋白質、本發明之蛋白質或191P4D12。術語「191P4D12相關蛋白質」係指具有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個或大於25個胺基酸；或至少30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、330、335、339個或更多個胺基酸的多肽片段或191P4D12蛋白序列。
如本文所用，「周邊神經病變」係指特徵在於周邊感覺或運動神經之炎症或變性的病症。特徵在於周邊感覺神經之炎症或變性之病症被稱作周邊感覺神經病變。特徵在於周邊運動神經之炎症或變性之病症被稱作周邊運動神經病變。周邊神經病變(其為神經中之病症)可在患有周邊神經病變之個體中具有各種表現或症狀。周邊神經病變，例如當用於個體之上下文中時，為分組術語且包括：感覺遲鈍、步態紊亂、肌肉無力、神經痛、感覺異常、周邊運動神經病變、周邊感覺神經病變及周邊感覺運動神經病變。如下文進一步描述，可根據不良事件之常見術語標準(CTCAE)分級法(Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)Grading)v4.0來評定、評價、描述及分類周邊神經病變。在一些實施例中，可根據下表6評定、評價、描述及分類周邊神經病變。
如本文所用，「高糖血症」係指特徵在於指示血糖之濃度升高之實驗室測試結果的病症。高糖血症通常為糖尿病或葡萄糖不耐之適應症。如下文進一步描述，可根據CTCAE分級法v4.0評定、評價、描述及分類高糖血症。在一些實施例中，可根據下表5評定、評價、描述及分類高糖血症。
如本文所用，「皮膚反應(skin reaction/skin reactions)」係指在個體之皮膚中體現之對於ADC治療的反應。此類反應可為ADC治療對於個體之皮膚之直接結果，例如由ADC引起的損傷及其他病變。此類反應亦可為ADC治療之間接結果，例如由ADC引起之炎症、壞死、細胞凋亡及/或對於由ADC引起之主要或直接損傷或病變的免疫反應的結果。皮膚反應包括例如但不限於：斑丘疹、瘙癢、對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)、大皰性皮膚炎、剝脫性皮膚炎、肢端紅腫症、膿包疹(rash pustula)、紅疹、膿包性丘疹樣疹及/或皮膚乾燥。如下文進一步描述，可根據CTCAE分級法v4.0評定、評價、描述及分類皮膚反應。在一些實施例中，可根據下表9評定、評價、描述及分類皮膚反應。
如本文所用，「味覺障礙」係指特徵在於對於食品味道之異常感覺經歷的病症；其可與嗅覺下降相關。「厭食症」係指特徵在於食慾喪失之病症。如下文進一步描述，可根據下表11評定、評價、描述及分類味覺障礙及厭食症。
如本文所用，「角膜炎」係指特徵在於眼睛角膜炎症之病症。「乾眼」係指特徵在於角膜及結膜乾燥之病症。「視力模糊」係指特徵在於視覺感知不清楚或模糊影像之病症。如下文進一步描述，可根據CTCAE分級法v4.0及/或下表11評定、評價、描述及分類角膜炎、乾眼、及視力模糊。
如本文所用，「發熱性嗜中性球減少症」係指特徵在於ANC ＜1000/mm3 且單一溫度＞38.3℃ (101℉)或持續溫度≥38℃ (100.4℉)大於一個小時的病症。如下文進一步描述，可根據CTCAE分級法v4.0及/或下表13評定、評價、描述及分類發熱性嗜中性球減少症。
如本文所用，「血小板減少症」係指特徵在於血液中異常低含量之血小板之病狀。通常基於血小板計數來判定血小板減少症。因此，血小板減少症為一種特徵在於血液試樣中之血小板數目降低至低於正常之範圍之個體的病狀。如本文所用，「貧血」係指特徵在於100 ml血液中之血紅素降低一定量的病症。貧血之跡象及症狀可包括皮膚及黏膜蒼白、呼吸短促、心悸、軟收縮雜音、昏睡及疲勞。如下文進一步描述，可根據CTCAE分級法v4.0及/或下表13評定、評價、描述及分類血小板減少症及貧血。
如本文所用，「疲勞」係指特徵在於全身無力狀態與明顯不能激起足夠能量以實現每天活動的病症。如下文進一步描述，可根據CTCAE分級法v4.0及/或下表15評定、評價、描述及分類疲勞。
如本文所用，「腹瀉」係指特徵在於頻繁且水樣大便之病症。如下文進一步描述，可根據CTCAE分級法v4.0及/或下表17評定、評價、描述及分類腹瀉。另外，可根據2018年11月28日更新之國家癌症研究所胃腸道併發症(PDQ®)-健康專業版(National Cancer Institute, Gastrointestinal Complications (PDQ®)-Health Professional Version)  https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/side-effects/constipation/gi-complications-hp-pdq (其以全文引用之方式併入本文中)評定、評價、描述及分類腹瀉。5.2 治療癌症之方法 5.2.1各種療法中治療癌症之方法
本文提供使用結合191P4D12之抗體藥物結合物(ADC)來治療各種癌症(包括膀胱癌)之方法。本文亦提供使用結合191P4D12之抗體藥物結合物(ADC)來治療尿道上皮癌之方法。另外，本文提供使用結合191P4D12之抗體藥物結合物(ADC)來治療實體腫瘤之方法。在某些實施例中，尿道上皮癌為局部晚期或轉移性尿道上皮癌。在某些實施例中，膀胱癌為局部晚期或轉移性膀胱癌。在某些實施例中，實體腫瘤為局部晚期或轉移性實體腫瘤。在其他實施例中，尿道上皮癌為已接受計劃性死亡受體-1 (PD-1)或計劃性死亡-配體1 (PD-L1)抑制劑及已在前導性/輔助局部晚期或轉移性療法中接受含鉑化學療法之患者的局部晚期或轉移性尿道上皮癌。在一些實施例中，膀胱癌為已接受計劃性死亡受體-1 (PD-1)或計劃性死亡-配體1 (PD-L1)抑制劑及已在前導性/輔助局部晚期或轉移性療法中接受含鉑化學療法之患者的局部晚期或轉移性膀胱癌。在一些實施例中，實體腫瘤為已接受計劃性死亡受體-1 (PD-1)或計劃性死亡-配體1 (PD-L1)抑制劑及在前導性/輔助局部晚期或轉移性療法中已接受含鉑化學療法之患者的局部晚期或轉移性實體腫瘤。在一些實施例中，ADC為恩諾單抗維多汀(enfortumab vedotin) (亦稱為抗191P4D12-ADC、Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE、ASG-22CE、ASG-22ME或AGS-22M6E)。在一些實施例中，每28天週期投與ADC三次。在一些具體實施例中，在每28天週期之第1、8及15天投與ADC。
在一個態樣中，本文提供一種預防或治療個體之癌症之方法，其包含(a)向個體投與包含有效量之抗體藥物結合物(ADC)的第一方案，其中該ADC包含抗體或其抗原結合片段，其與已結合一或多個單位之單甲基奧瑞他汀E (MMAE)之191P4D12結合，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含之互補決定區(CDR)包含SEQ ID NO: 22中所述之重鏈可變區之CDR之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含之CDR包含SEQ ID NO:23中所述之輕鏈可變區之CDR之胺基酸序列；其中該個體患有尿道上皮癌或膀胱癌；且其中該個體已接受免疫檢查點抑制劑療法且接受化學療法。
在本文所提供之方法之一些實施例中，在28天週期內投與ADC三次。在本文所提供之方法之一些實施例中，在28天週期之第1、8及15天投與ADC。在本文所提供之方法之一些實施例中，尿道上皮癌為局部晚期尿道上皮癌。在本文所提供之方法之一些實施例中，膀胱癌為局部晚期膀胱癌。在本文所提供之方法之一些實施例中，尿道上皮癌為轉移性尿道上皮癌。在本文所提供之方法之一些實施例中，膀胱癌為轉移性膀胱癌。在本文所提供之方法之一些實施例中，免疫檢查點抑制劑療法為PD-1抑制劑。在本文所提供之方法之一些實施例中，免疫檢查點抑制劑療法為PD-L1抑制劑。在本文所提供之方法之一些實施例中，化學療法為含鉑化學療法。在本文所提供之方法之一些實施例中，含鉑化學療法為在前導性療法中之含鉑化學療法。在本文所提供之方法之一些實施例中，含鉑化學療法為在前導性且局部晚期療法中之含鉑化學療法。在本文所提供之方法之一些實施例中，含鉑化學療法為在前導性且轉移性療法中之含鉑化學療法。在本文所提供之方法之一些實施例中，含鉑化學療法為在輔助療法中之含鉑化學療法。在本文所提供之方法之一些實施例中，含鉑化學療法為在輔助且局部晚期療法中之含鉑化學療法。在本文所提供之方法之一些實施例中，含鉑化學療法為在輔助且轉移性療法中之含鉑化學療法。在本文所提供之方法之一些實施例中，含鉑化學療法為在局部晚期療法中之含鉑化學療法。在本文所提供之方法之一些實施例中，含鉑化學療法為在轉移性療法中之含鉑化學療法。在本文所提供之方法之一些實施例中，第一方案包含約1.25毫克/公斤(mg/kg)個體體重之ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，個體具有小於100 kg之體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，第一方案包含約1.25毫克/公斤(mg/kg)個體體重之ADC劑量，其中個體具有小於100 kg的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，第一方案包含對於個體約125 mg之ADC劑量，其中個體具有不小於100 kg的體重。本揭示案提供，此段落中之實施例可不限於前述段落中之態樣之具體實施例。
在一些態樣中，本文提供一種預防或治療個體之癌症之方法，其包含向個體投與有效量之抗體藥物結合物，其中抗體藥物結合物包含抗體或其抗原結合片段，其與已結合一或多個單位之單甲基奧瑞他汀E (MMAE)之191P4D12結合，其中抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含之互補決定區(CDR)包含SEQ ID NO:22中所述之重鏈可變區之CDR之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含之CDR包含SEQ ID NO:23中所述之輕鏈可變區之CDR之胺基酸序列；其中個體患有局部晚期或轉移性尿道上皮癌；其中個體已接受PD-1或PD-L1抑制劑；且其中個體已在前導性/輔助、局部晚期或轉移性療法中接受含鉑化學療法。在一些態樣中，本文亦提供一種預防或治療個體之癌症之方法，其包含向個體投與有效量之抗體藥物結合物，其中抗體藥物結合物包含抗體或其抗原結合片段，其與已結合一或多個單位之單甲基奧瑞他汀E (MMAE)之191P4D12結合，其中抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含之互補決定區(CDR)包含SEQ ID NO:22中所述之重鏈可變區之CDR之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含之CDR包含SEQ ID NO:23中所述之輕鏈可變區之CDR之胺基酸序列；其中個體患有局部晚期或轉移性膀胱癌；其中個體已接受PD-1或PD-L1抑制劑；且其中個體已在前導性/輔助、局部晚期或轉移性療法中接受含鉑化學療法。
在所有本文所提供之方法且具體言之上兩個段落中所描述之彼等方法中：可使用的治療劑描述於此章節(章節5.2)及章節5.3中；用於治療之患者的選擇描述於本文中且例示於此章節(章節5.2)及章節6中；用於投與治療劑的給藥方案及醫藥組合物描述於此章節(章節5.2)、下文章節5.4及章節6中；可用於鑑別治療劑、選擇患者、測定此等方法之結果及/或以任何方式充當此等方法之標準的生物標記描述於本文中且例示於此章節中(章節5.2)及章節6；本文所提供之方法的治療結果可為本文所描述之生物標記，例如此章節(章節5.2)及章節6中所描述且例示之彼等的改良。因此，熟習此項技術者應瞭解，本文所提供之方法包括如上文及下文所描述之患者、治療劑、給藥方案、生物標記及治療結果的所有排列及組合。
在某些實施例中，本文所提供之方法用於治療患有表現191P4D12 RNA、表現191P4D12蛋白或表現191P4D12 RNA及191P4D12蛋白兩者之癌症的個體。在某些實施例中，本文所提供之方法用於治療患有表現191P4D12 RNA及191P4D12蛋白兩者之癌症之個體，該等癌症包括例如已接受PD-1或PD-L1抑制劑及已在前導性/輔助、局部晚期或轉移性療法中接受含鉑化學療法之個體的局部晚期或轉移性尿道上皮癌或局部晚期或轉移性膀胱癌。在一些實施例中，癌症中之191P4D12 RNA表現係藉由多核苷酸雜交、定序(評定該等序列之相對豐度)及/或PCR (包括RT-PCR)來測定。在一些實施例中，藉由IHC、螢光活化細胞分選(FACS)中之分析及/或西方墨點法來測定癌症中之191P4D12蛋白表現。在一些實施例中，藉由大於一種方法來測定癌症中之191P4D12蛋白表現。在一些實施例中，藉由兩種IHC方法來測定癌症中之191P4D12蛋白表現。。
在某些實施例中，本文所提供之方法用於治療患有癌症之個體，其中該等癌症表現191P4D12 RNA、表現191P4D12蛋白、或表現191P4D12 RNA及191P4D12蛋白兩者，且其中該等癌症對阻斷微管聚合反應之細胞毒性劑(諸如長春花及MMAE)敏感。在某些實施例中，本文所提供之方法用於治療患有表現191P4D12 RNA及191P4D12蛋白兩者及對阻斷微管聚合反應之細胞毒性劑(諸如長春花及MMAE)敏感之癌症之個體，該等癌症包括例如已接受PD-1或PD-L1抑制劑及已在前導性/輔助、局部晚期或轉移性療法中接受含鉑化學療法之成人的局部晚期或轉移性尿道上皮癌或局部晚期或轉移性膀胱癌。
在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體為患有局部晚期或轉移性尿道上皮癌之個體，其中個體已接受PD-1或PD-L1抑制劑及已在前導性/輔助、局部晚期或轉移性療法中接受含鉑化學療法。在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體為患有局部晚期或轉移性膀胱癌之個體，其中個體已接受PD-1或PD-L1抑制劑及已在前導性/輔助、局部晚期或轉移性療法中接受含鉑化學療法。
在某些實施例中，在本文提供之方法中可治療之癌症包括個體之局部晚期或轉移性尿道上皮癌，其中個體已接受PD-1或PD-L1抑制劑及已在前導性/輔助、局部晚期或轉移性療法中接受含鉑化學療法。在某些實施例中，在本文提供之方法中可治療之癌症包括個體之局部晚期或轉移性膀胱癌，其中個體已接受PD-1或PD-L1抑制劑及已在前導性/輔助、局部晚期或轉移性療法中接受含鉑化學療法。
在一些實施例中，組織學、細胞學上或組織學及細胞學上兩者確認局部晚期或轉移性尿道上皮癌症。在一些實施例中，組織學、細胞學上或組織學及細胞學上兩者確認局部晚期或轉移性膀胱癌。
在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括已接受一或多種其他癌症治療之個體。在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括已接受一或多種其他癌症治療及其癌症在一或多種治療之後進展或復發的個體。此類一或多種治療包括例如一或多線免疫檢查點抑制劑療法、化學療法及免疫檢查點抑制劑療法與化學療法兩者。在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在用計劃性細胞死亡蛋白-1 (PD-1)之抑制劑、計劃性細胞死亡-配體1 (PD-L1)之抑制劑、含鉑化學療法或此段落中提供之療法及本文所描述之彼等療法的任何變換或兩者或更多者的組合治療之後其癌症進展或復發的個體。在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在用PD-1之抑制劑治療之後其癌症進展或復發的個體。在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在用PD-L1之抑制劑治療之後其癌症進展或復發的個體。在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於前導性療法中含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括於輔助療法中含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於前導性、局部晚期療法中含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於前導性、轉移性療法中含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於輔助、局部晚期療法中含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於輔助、轉移性療法中含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於轉移性療法中含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於局部晚期療法中含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。
在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在用PD-1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在其他具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在用PD-L1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於前導性療法中PD-1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括於輔助療法中用PD-1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於局部晚期療法中用PD-1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於轉移性療法中用PD-1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於前導性、局部晚期療法中用PD-1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於前導性、轉移性療法中用PD-1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於輔助、局部晚期療法中用PD-1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於輔助、轉移性療法中用PD-1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。
在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於前導性療法中PD-L1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括於輔助療法中用PD-L1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於局部晚期療法中用PD-L1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於轉移性療法中用PD-L1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於前導性、局部晚期療法中用PD-L1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於前導性、轉移性療法中用PD-L1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於輔助、局部晚期療法中用PD-L1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。在一些具體實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在於輔助、轉移性療法中用PD-L1之抑制劑治療及含鉑化學療法之後其癌症進展或復發的個體。
在某些實施例中，可以本文提供之方法治療之個體包括在用其他癌症治療後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個月內其癌症進展或復發的彼等個體，該等治療包括例如但不限於上13個段落中所描述之治療的任一種或任何組合。在一些特定實施例中，個體之癌症在該基於鉑之療法後6個月內進展或復發。在其他實施例中，個體之癌症在基於鉑之療法後12個月內進展或復發。
在一些實施例中，可以本文所提供之方法治療之個體具有某些表型或基因型特徵。在一些實施例中，個體具有本文所描述之表型或基因型特徵的任何排列及組合。
在一些實施例中，表型或基因型特徵係經組織學、細胞學或組織學及細胞學確認。在本文所提供之方法之一些實施例中，表型及/或基因型特徵之組織學及/或細胞學確認係如美國臨床腫瘤學會/美國病理學家協會(ASCO/CAP)指導原則中所描述，基於最近分析之組織執行，其以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，表型或基因型特徵係藉由包括下一代定序(例如來自Illumina, Inc之NGS)之定序、DNA雜交及/或RNA雜交來判定。
在一些實施例中，該一或多種其他癌症治療為PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑，個體已接受該一或多種其他癌症治療或個體之癌症自該一或多種其他癌症治療而進展或復發。在某些實施例中，PD-1抑制劑為帕博利珠單抗(pembrolizumab)。在某些實施例中，PD-1抑制劑為納武單抗(nivolumab)。在其他實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(atezolizumab)。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為阿維魯單抗(avelumab)。在某些實施例中，PD-L1抑制劑為德瓦魯單抗(durvalumab)。PD-L/PD-L1抑制劑之其他實例包括(但不限於)描述於以下中之彼等者：美國專利第7,488,802號、第7,943,743號、第8,008,449號、第8,168,757號、第8,217,149號及PCT專利申請公開案第WO2003042402號、第WO2008156712號、第WO2010089411號、第WO2010036959號、第WO2011066342號、第WO2011159877號、第WO2011082400號及第WO2011161699號，該等專利全部均以其全文引用之方式併入本文中。
在某一實施例中，PD-1抑制劑為抗PD-1抗體。在一個實施例中，抗PD-1抗體為BGB-A317納武單抗(亦稱為ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)或帕博利珠單抗(亦稱為MK-3475、SCH 900475或拉立珠單抗)。在一個實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗。納武單抗為人類IgG4抗PD-1單株抗體，且以商標名Opdivo™出售。在另一實施例中，抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。帕博利珠單抗為人類化單株IgG4抗體，且以商標名Keytruda™出售。在又另一實施例中，抗PD-1抗體為人類化抗體CT-011。在又另一實施例中，抗PD-1抗體為融合蛋白AMP-224。在另一實施例中，PD-1抗體為BGB-A317。BGB A317為一種單株抗體，其中特異性地工程改造出結合Fc γ受體I之能力，且其具有以高親和力及優良目標特異性與PD-1獨特結合之特徵。
在其他實施例中，PD-L1抑制劑為抗PD-L1抗體。在一個實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736 (德瓦魯單抗)。在一個實施例中，抗PD-L1抗體為阿維魯單抗(BAVENCIO®)。在另一實施例中，抗PD-L1抗體為BMS-936559 (亦稱為MDX-1105-01)。在又另一實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(亦稱為MPDL3280A及Tecentriq®)。
在一些實施例中，可以本文所提供之方法治療之個體為哺乳動物。在一些實施例中，可以本文所提供之方法治療之個體為人類。 5.2.2包括基於高糖血症及 / 或血糖含量進行劑量調節之治療方法
本揭示案進一步提供，所投與用於治療個體之癌症之ADC劑量可基於某些標準，例如個體之高糖血症進行調節。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體患有高糖血症。在一些具體實施例中，用本文所提供之方法治療之個體患有糖尿病性酮酸中毒(DKA)。在其他具體實施例中，用本文所提供之方法治療之個體患有高糖血症風險增加，諸如較高身體質量指數及/或較高基線A1C的病狀。
可基於血糖含量評定高糖血症。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包含(b)測定個體之血糖含量，及(c)若來自(b)之血糖含量高於250 mg/dL，則停止投與抗體藥物結合物。在某些實施例中，本文所提供之方法進一步包含(d)等待一段足使血糖含量降低至不大於250 mg/dL之時間。在某些其他實施例中，本文所提供之方法進一步包含(e)測定個體之血糖含量，及(f)若來自(e)之血糖含量不大於250 mg/dL，則向個體投與包含有效量之抗體藥物結合物的第二方案。
本揭示案提供，在個體之嚴重不良事件之某些標準下，應永久性中斷用於癌症治療之ADC的投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在任一方法步驟中所測定之血糖含量大於500 mg/dL，包括例如在上一段落中所描述之測定個體之血糖含量的步驟(b)或(e)中，則永久性中斷ADC的投與。在某些實施例中，若所測定之血糖含量大於500 mg/dL，則永久性中斷ADC之投與，不管任何其他標準如何。
本揭示案提供，用於基於血糖標準進行劑量調節之方法步驟可進行迭代。本揭示案進一步提供，用於基於血糖標準進行劑量調節之方法步驟可根據本文闡述且提供之規則進行迭代。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)至(f)，其為(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(b)測定個體的血糖含量；(c)若來自(b)之血糖含量高於250 mg/dL，則停止投與抗體藥物結合物；(d)等待一段足使血糖含量降低至不大於250 mg/dL的時間；(e)測定個體的血糖含量；及(f)若來自(e)之血糖含量不大於250 mg/dL，則向個體投與包含有效量之抗體藥物結合物的第二方案。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)、(b)、(c)、(e)及(f)，其為(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(b)測定個體的血糖含量；(c)若來自(b)之血糖含量高於250 mg/dL，則停止投與抗體藥物結合物；(e)測定個體的血糖含量；及(f)若來自(e)之血糖含量不大於250 mg/dL，則向個體投與包含有效量之抗體藥物結合物的第二方案。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(b)、(c)、(d)、(e)及(f)，其為(b)測定個體的血糖含量；(c)若來自(b)之血糖含量高於250 mg/dL，則停止投與抗體藥物結合物；(d)等待一段足使血糖含量降低至不大於250 mg/dL的時間；(e)測定個體的血糖含量；及(f)若來自(e)之血糖含量不大於250 mg/dL，則向個體投與包含有效量之抗體藥物結合物的第二方案。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(b)、(c)、(e)及(f)，其為(b)測定個體的血糖含量；(c)若來自(b)之血糖含量高於250 mg/dL，則停止投與抗體藥物結合物；(e)測定個體的血糖含量；及(f)若來自(e)之血糖含量不大於250 mg/dL，則向個體投與包含有效量之抗體藥物結合物的第二方案。
本揭示案提供，將第二方案中基於血糖含量之ADC劑量保持與第一方案中之ADC劑量相同。在一些實施例中，當在血糖含量回至不大於250 mg/dL之後投與第二方案時，第二方案中之ADC劑量與第一方案中之ADC劑量相同。在一些具體實施例中，當在血糖回至不大於250 mg/dL之後投與第二方案時，對於具有小於100 kg之體重之個體，第二方案中的ADC劑量為約1.25毫克/公斤(mg/kg)個體體重；或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量為約125 mg。
替代地，可基於如國家癌症研究所：4.03版不良事件(CTCAE)之常見術語標準(National Cancer Institute: Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03) https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf中所述之CTCAE分級法v4.0(其以全文引用之方式併入本文中)，如前述段落中所描述測定高糖血症，作為劑量調節標準。因此，可如下表4中所指示之5個等級對高糖血症進行分類。表 4 ： 高糖血症之 不良事件之常見術語標準 (CTCAE) 分級法 v4.0
   1 級 2 級 3 級 4 級 5 級
空腹葡萄糖值 ULN - 160 mg/dL ULN - 8.9 mmol/L 160 - 250 mg/dL 8.9 - 13.9 mmol/L 250 - 500 mg/dL 13.9 - 27.8 mmol/L 指示住院 超過500 mg/dL 超過27.8 mmol/L 危及生命結果 死亡
ULN：正常上限
替代地，在一些實施例中，根據標度判定高糖血症之等級，其中1級為輕微，2級為中等，3級為嚴重且4級危及生命。
基於表4中之高糖血症等級，在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包含：(b')測定個體之高糖血症，例如高糖血症等級；及(c')若來自(b')之高糖血症等級不小於3級，則停止投與抗體藥物結合物。在某些實施例中，本文所提供之方法進一步包含(d')等待一段足使高糖血症降低至不大於2級之時間。在一些其他實施例中，本文所提供之方法進一步包含(e')測定個體之高糖血症，例如高糖血症等級；及(f')若來自(e')之高糖血症不大於2級，則向個體投與包含有效量之抗體藥物結合物的第二方案。
類似地，在個體之嚴重高糖血症之某些標準下，應永久性中斷用於癌症治療之ADC的投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，若任一方法步驟中所測定之高糖血症不小於4級，包括例如在前述段落中所描述之測定高糖血症(例如高糖血症等級)的步驟(b')或(e')中，則永久性中斷ADC之投與。在某些實施例中，若高糖血症不小於4級，則永久性中斷ADC之投與，不管任何其他標準如何。
用於基於高糖血症之標準進行劑量調節之方法步驟亦可進行迭代。本揭示案進一步提供，用於基於高糖血症之標準進行劑量調節之方法步驟可根據本文闡述且提供之規則進行迭代。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複如上文所描述之方法步驟(a)、(b')、(c')、(d')、(e')及(f')。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複如上文所描述之方法步驟(a)、(b')、(c')、(e')及(f')。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複如上文所描述之方法步驟(b')、(c')、(d')、(e')及(f')。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複如上文所描述之方法步驟(b')、(c')、(e')及(f')。
本揭示案提供，將第二方案中基於高糖血症之ADC劑量保持與第一方案中之ADC劑量相同。在一些實施例中，當在高糖血症回至不大於2級之後投與第二方案時，第二方案中之ADC劑量與第一方案中之ADC劑量相同。在一些具體實施例中，當在高糖血症回至不大於2級之後投與第二方案時，對於具有小於100公斤之體重之個體，第二方案中之ADC劑量為約1.25毫克/公斤(mg/kg)個體體重；或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量為約125 mg。
基於本文提供及上文所描述之一些實施例，基於血糖含量及/或高糖血症之針對本文所提供之方法的劑量調節方案概述於下表5中： 表5：基於血糖含量及/或高糖血症之針對本文所提供之方法之劑量調節方案
1 級 2 級 3 級 4 級
以相同劑量水準繼續 以相同劑量水準繼續 停止治療。 一旦高血糖症/血糖升高改善至≤2級且患者在臨床上及代謝上穩定，即重新開始以相同劑量水準治療。 中斷治療*
*一旦患者之血糖已改善至≤250 mg/dL (≤2級)且患者在臨床上及代謝上穩定，即可繼續對視為與ADC治療無關之血糖＞500 mg/dL (4級)的患者給藥。
如上表5中所描述，在一些實施例中，當任一方法步驟中所測定之高糖血症不小於4級時，若認為患有4級高糖血症之個體與ADC治療無關且個體之血糖已改善至≤250 mg/dL (或高糖血症已改善至不大於2級)以及患者臨床上及代謝上穩定，則不需要永久性中斷ADC之投與。如上表5中所描述，在一些實施例中，當任一方法步驟中所測定之血糖大於500 mg/dL時，若認為患有4級高糖血症之個體與ADC治療無關且個體之血糖已改善至≤250 mg/dL (或高糖血症已改善至不大於2級)以及患者臨床上及代謝上穩定，則不需要永久性中斷ADC之投與。在一些實施例中，甚至在任一方法步驟中所測定之高糖血症不小於4級之後，若認為患有4級高糖血症之個體與ADC治療無關且若個體之血糖已改善至≤250 mg/dL (或高糖血症已改善至不大於2級)及患者臨床上及代謝上穩定，可重新開始以與第一方案中之劑量水準相同的劑量水準投與ADC。在一些實施例中，甚至在任一方法步驟中所測定之血糖含量大於500 mg/dL之後，若認為該血糖含量與ADC治療無關且若個體之血糖已改善至≤250 mg/dL (或高糖血症已改善至不大於2級)及患者臨床上及代謝上穩定，可重新開始以與第一方案中之劑量水準相同的劑量水準投與ADC。
在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為1至10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為1至10週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為1至4個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為1天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為2天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為3天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為4天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為5天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為6天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為7天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為8天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為9天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為1週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為2週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為3週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為4週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為5週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為6週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為7週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為8週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為1個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為2個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為3個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使高糖血症改善至不大於2級或血糖降低至不大於250 mg/dL之時間為4個月。
本揭示案提供，可根據方法需要及此項技術之實踐，以各種頻率及時間間隔測定本文提供之方法中之血糖含量及高糖血症。在本文所提供之方法之一些實施例中，每天測定血糖含量。在本文所提供之方法之一些實施例中，每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定血糖含量。在本文所提供之方法之一些實施例中，每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定血糖含量。在本文所提供之方法之一些實施例中，每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定血糖含量。在本文所提供之方法之一些實施例中，每天測定高糖血症。在本文所提供之方法之一些實施例中，每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定高糖血症。在本文所提供之方法之一些實施例中，每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定高糖血症。在本文所提供之方法之一些實施例中，每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定高糖血症。 5.2.3包括基於周邊神經病變進行劑量調節之治療方法
本揭示案亦提供，可基於其他標準，例如個體之周邊神經病變，調節投與用於治療個體之癌症之ADC劑量。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體患有周邊神經病變。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體患有周邊感覺神經病變。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體患有周邊運動神經病變。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體患有周邊感覺運動神經病變。在一些實施例中，以周邊神經病變用作調節ADC劑量之標準。在一些實施例中，以周邊感覺神經病變用作調節ADC劑量之標準。在一些實施例中，以周邊運動神經病變用作調節ADC劑量之標準。在一些實施例中，以周邊感覺運動神經病變用作用於調節ADC劑量之標準。在一些實施例中，以周邊神經病變，主要指周邊感覺神經病變，用作調節ADC劑量之標準。在一些實施例中，以周邊神經病變，約50%為周邊感覺神經病變，用作調節ADC劑量之標準。在一些實施例中，以周邊神經病變，49%為周邊感覺神經病變，用作調節ADC劑量之標準。
可基於如國家癌症研究所：4.03版不良事件之常見術語標準(CTCAE)中所述之CTCAE分級法v4.0(https://evs.nci.nih.gov/ftp1/ CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7. pdf，其以全文引用之方式併入本文中)，測定周邊神經病變，包括周邊運動神經病變、周邊感覺神經病變及/或周邊感覺運動神經病變，作為劑量調節標準。因此，可如下表6中所指示之5個等級對周邊神經病變進行分類。表 6 ： 周邊神經病變之不良事件之常見術語標準 (CTCAE) 分級法 v4.0*
不良事件 1 級 2 級 3 級 4 級 5 級
周邊運動神經病變 無症狀；僅臨床或診斷性觀測；不指示干預 中等症狀；限制工具性ADL 嚴重症狀；限制自我照顧ADL；指示輔助裝置 危及生命結果；指示迫切干預 死亡
周邊感覺神經病變 無症狀；深肌腱反射喪失或感覺異常 中等症狀；限制工具性ADL 嚴重症狀；限制自我照顧ADL 危及生命結果；指示迫切干預 死亡
*周邊神經病變為分組術語且包括：感覺遲鈍、步態紊亂、肌肉無力、神經痛、感覺異常、周邊運動神經病變、周邊感覺神經病變及/或周邊感覺運動神經病變。 ADL：日常生活活動
替代地，在一些實施例中，根據標度測定周邊神經病變之等級，包括例如周邊運動神經病變、周邊感覺神經病變及/或周邊感覺運動神經病變之等級，其中1級為輕微，2級為中等，3級為嚴重且4級為危及生命。
基於周邊神經病變等級，例如如表6中所述之周邊神經病變等級，在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包含：(g)測定個體之周邊神經病變；及(h)若來自(g)之周邊神經病變不小於2級，則停止投與抗體藥物結合物。在某些實施例中，本文所提供之方法進一步包含(i)等待一段足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間。在一些其他實施例中，本文所提供之方法進一步包含：(j)測定個體之周邊神經病變；及(k)若周邊神經病變(j)不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。
本揭示案提供，在個體之嚴重不良事件之某些標準下，諸如3級或更高等級周邊神經病變，永久性中斷用於癌症治療之ADC之投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，若來自(g)或(j)之周邊神經病變不小於3級，則永久性中斷ADC之投與。在某些實施例中，若周邊神經病變不小於3級，則永久性中斷ADC之投與，不管任何其他標準如何。
本揭示案提供，用於基於周邊神經病變標準進行劑量調節之方法步驟可進行迭代。本揭示案進一步提供，用於基於周邊神經病變之標準進行劑量調節之方法步驟可根據本文闡述且提供之規則進行迭代。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)、(g)、(h)、(i)、(j)及(k)，其為：(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(g)測定個體的周邊神經病變；(h)若來自(g)之周邊神經病變不小於2級，則停止投與抗體藥物結合物；(i)等待一段足使周邊神經病變降低至不大於1級的時間；(j)測定個體的周邊神經病變；及(k)若周邊神經病變(j)不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)、(g)、(h)、(j)及(k)，其為：(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(g)測定個體的周邊神經病變；(h)若來自(g)之周邊神經病變不小於2級，則停止投與抗體藥物結合物；(j)測定個體的周邊神經病變；及(k)若周邊神經病變(j)不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(g)、(h)、(i)、(j)及(k)，其為：(g)測定個體的周邊神經病變；(h)若來自(g)之周邊神經病變不小於2級，則停止投與抗體藥物結合物；(i)等待一段足使周邊神經病變降低至不大於1級的時間；(j)測定個體的周邊神經病變；及(k)若周邊神經病變(j)不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(g)、(h)、(j)及(k)，其為：(g)測定個體的周邊神經病變；(h)若來自(g)之周邊神經病變不小於2級，則停止投與抗體藥物結合物；(j)測定個體的周邊神經病變；及(k)若周邊神經病變(j)不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。
在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為1至10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為1至10週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為1至4個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為1天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為2天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為3天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為4天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為5天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為6天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為7天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為8天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為9天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為1週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為2週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為3週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為4週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為5週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為6週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為7週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為8週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為1個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為2個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為3個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使周邊神經病變降低至不大於1級之時間為4個月。
本揭示案提供，所調節劑量可視基於已符合周邊神經病變標準而投與第二方案之條件的次數而定。因此，在一些實施例中，方法進一步包含測定基於已符合周邊神經病變標準而投與第二方案之條件之次數。本揭示案提供，可根據下表7中所描述之方案調節ADC劑量：表 7 ： 基於周邊神經病變之針對本文所提供之方法之劑量調節方案 *
1 級 2 級 3 級 4 級
以相同劑量水準繼續 停止給藥直至毒性≤1級或已回至基線，隨後以相同劑量水準重新開始治療。 對於第二次發生2級神經病變，停止給藥直至毒性≤1級，隨後將劑量降低1個劑量水準且重新開始治療。 中斷治療 中斷治療
*參見例如Rosenberg JE等人 J Clin Oncol. 2019; 37:2592-2600；Rosenberg JE等人 J Clin Oncol. 2019; 37:2592-2600 (Protocol)，其兩者均以全文引用之方式併入本文中。
上表8及上下文中與周邊神經病變相關之段落中所提及之劑量降低或調節如下所述：表 8 起始劑量及劑量降低時程 *
ADC 劑量水準
起始劑量 對於具有小於100 kg之體重之個體，1.25 mg/kg；或對於具有不小於100 kg之體重之個體，125 mg
第一劑量降低 對於具有小於100 kg之體重之個體，1.0 mg/kg；或對於具有不小於100 kg之體重之個體，100 mg
第二劑量降低 對於具有小於100 kg之體重之個體，0.75 mg/kg；或對於具有不小於100 kg之體重之個體，75 mg
第三劑量降低 對於具有小於100 kg之體重之個體，0.5 mg/kg；或對於具有不小於100 kg之體重之個體，50 mg
*需要降低劑量之患者可再遞增1個劑量水準(例如降低至0.75 mg/kg之患者只能再遞增至1 mg/kg)，限制條件為毒性不需要中斷研究藥物且已回至基線或≤1級。若毒性重現，則將不允許再遞增。
在本文所提供之方法之一些實施例中，第一方案中之ADC劑量為在基於周邊神經病變進行任何劑量降低或劑量調節之前的起始劑量。在一些實施例中，對於具有小於100 kg之體重之個體，此類第一方案中的ADC劑量及起始劑量為1.25 mg/kg；或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量及起始劑量為125 mg。
如自上文描述及上表7及表8明晰，在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(k)中第一次投與第二方案，則第二方案可與第一方案相同。在本文所提供之方法之一些實施例中，當在(k)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，(k)中之第二方案可與第一方案相同。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(k)中已投與第二方案一次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(k)中已投與第二方案一次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(k)中已投與第二方案兩次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(k)中已投與第二方案兩次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(k)中已投與第二方案三次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(k)中已投與第二方案三次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
本揭示案提供，若周邊神經病變不需要中斷研究藥物且周邊神經病變已回至基線或≤1級，則需要降低劑量之患者可根據表8再遞增1個劑量水準(例如降低至0.75 mg/kg之患者只能再遞增至1 mg/kg)。因此，在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)周邊神經病變已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。具體言之，在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)周邊神經病變已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自0.5 mg/ml增加至0.75 mg/mL，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自50 mg增加至75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)周邊神經病變已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自0.75 mg/mL增加至1 mg/ml，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自75 mg增加至100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)周邊神經病變已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自1 mg/ml增加至1.25 mg/ml，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自100 mg增加至125 mg。
本揭示案提供，可根據方法需要及/或此項技術之實踐以各種頻率及時間間隔測定本文提供之方法中之周邊神經病變，包括周邊運動神經病變、周邊感覺神經病變及/或周邊感覺運動神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每天測定周邊神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定周邊神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定周邊神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定周邊神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每天測定周邊感覺神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定周邊感覺神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定周邊感覺神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定周邊感覺神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每天測定周邊運動神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定周邊運動神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定周邊運動神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定周邊運動神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每天測定周邊感覺運動神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定周邊感覺運動神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定周邊感覺運動神經病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定周邊感覺運動神經病變。 5.2.4包括基於皮膚反應進行劑量調節之治療方法
本揭示案亦提供，可基於其他標準，例如個體之皮膚反應，來調節投與用於治療個體之癌症的ADC劑量。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有皮膚反應。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有一或多種皮膚反應。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有斑丘疹。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有瘙癢。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有大皰性皮膚炎。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有剝脫性皮膚炎。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有皮膚炎。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有肢端紅腫症。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有膿包疹。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有紅疹。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有膿包性丘疹樣疹。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有皮膚乾燥。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有選自由以下組成之群之皮膚反應的任何變換或其中一或多種的組合：斑丘疹、瘙癢、對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)、大皰性皮膚炎、剝脫性皮膚炎、肢端紅腫症、膿包疹、紅疹、膿包性丘疹樣疹及皮膚乾燥。
在一些實施例中，皮膚反應用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，一或多種皮膚反應用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，斑丘疹用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，瘙癢用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，大皰性皮膚炎用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，剝脫性皮膚炎用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，皮膚炎用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，肢端紅腫症用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，膿包疹用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，紅疹用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，膿包性丘疹樣疹用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，皮膚乾燥用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，選自由以下組成之群之皮膚反應的任何變換或其中一或多種的組合用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準：斑丘疹、瘙癢、對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)、大皰性皮膚炎、剝脫性皮膚炎、肢端紅腫症、膿包疹、紅疹、膿包性丘疹樣疹及皮膚乾燥。
可基於如國家癌症研究所：4.03版不良事件之常見術語標準(CTCAE)中所述之等級標度(https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/ CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf，其以全文引用之方式併入本文中)，測定皮膚反應，包括斑丘疹、瘙癢、對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)、大皰性皮膚炎、剝脫性皮膚炎、肢端紅腫症、膿包疹、紅疹、膿包性丘疹樣疹及/或皮膚乾燥，作為劑量調節標準。因此，可如下表9中所指示之5個等級對皮膚反應進行分類。表 9 ： 皮膚反應之 CTCAE 定義及分級法 v4.0
不良事件 1 級 2 級 3 級 4 級 5 級
斑丘疹 斑疹/丘疹覆蓋＜10% BSA，具有或不具有症狀(例如瘙癢、灼痛、繃緊) 斑疹/丘疹覆蓋10-30% BSA，具有或不具有症狀(例如瘙癢、灼痛、繃緊)；限制工具性ADL 斑疹/丘疹覆蓋＞30% BSA，具有或不具有相關症狀；限制自我照顧ADL - -
紅疹或膿包性丘疹樣疹 丘疹及/或膿包覆蓋＜ 10% BSA，其可與瘙癢或觸痛之症狀相關或可不與其相關 丘疹及/或膿包覆蓋10-30% BSA，其可與瘙癢或觸痛之症狀相關或可不與其相關；與社會心理影響相關；限制工具性ADL 丘疹及/或膿包覆蓋＞30% BSA，其可與瘙癢或觸痛之症狀相關或可不與其相關；限制自我照顧ADL；與局部重複感染相關，且指示口服抗生素 丘疹及/或膿包覆蓋任何百分比之BSA，其可與瘙癢或觸痛之症狀相關或可不與其相關，且與廣泛重複感染相關，且指示IV抗生素；危及生命結果 Death
膿皰型疹 - 局域化；指示局部干預(例如局部抗生素、抗真菌劑或抗病毒劑) 指示IV抗生素、抗真菌或抗病毒干預；指示放射性或手術干預 - -
皮膚乾燥 覆蓋＜ 10% BSA，且不與紅斑或搔癢症相關 覆蓋10-30% BSA且與紅斑或瘙癢相關；限制工具性ADL 覆蓋＞30% BSA且與瘙癢相關；限制自我照顧ADL      
搔癢症 輕微或局域化；指示局部干預 強烈或分佈廣泛的；間歇性；由於抓撓而皮膚變化(例如水腫、丘疹形成、表皮脫落、苔蘚樣變、滲泌/痂)；指示口服干預；限制工具性ADL 強烈或分佈廣泛的；持久；限制自我照顧ADL或睡眠；指示口服皮質類固醇或免疫抑制療法      
ADL：日常生活活動
替代地，在一些實施例中，根據標度測定皮膚反應之等級，包括例如斑丘疹、瘙癢、對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)、大皰性皮膚炎、剝脫性皮膚炎、肢端紅腫症、膿包疹、紅疹、膿包性丘疹樣疹及/或皮膚乾燥之等級，其中1級為輕微，2級為中等，3級為嚴重，且4級為危及生命。
基於皮膚反應等級，例如表9中所描述之皮膚反應等級，在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包含：(l)測定個體之皮膚反應；及(m)若來自(l)之皮膚反應不小於3級，則停止投與ADC。在某些實施例中，本文所提供之方法進一步包含(n)等待一段足使皮膚反應降低至不大於1級之時間。在一些其他實施例中，本文所提供之方法包含：(o)測定個體之皮膚反應；及(p)若(o)中之皮膚反應不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。
本揭示案提供，在個體之嚴重不良事件之某些標準下，諸如不小於4級之皮膚反應，永久性中斷用於癌症治療之ADC的投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，若如上文所描述來自方法步驟(l)或(o)之皮膚反應不小於4級，則永久性中斷ADC之投與。在某些實施例中，若皮膚反應不小於4級，則永久性中斷ADC之投與，不管任何其他標準如何。
在本文所提供之方法之其他實施例中，若3級皮膚反應在方法中發生大於一次，則永久性中斷用於癌症治療之ADC的投與。在本文所提供之方法之其他實施例中，若3級皮膚反應在方法步驟(l)或(o)中發生大於一次，則永久性中斷用於癌症治療之ADC的投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，若3級皮膚反應在方法步驟(l)或(o)中再發生，則永久性中斷ADC之投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，若3級皮膚反應在方法中再發生，則永久性中斷ADC之投與。在某些實施例中，若3級皮膚反應發生大於一次，則永久性中斷ADC之投與，不管任何其他標準如何。
本揭示案提供，用於基於皮膚反應標準進行劑量調節之方法步驟可進行迭代。本揭示案進一步提供，用於基於皮膚反應之標準進行劑量調節之方法步驟可根據本文闡述且提供之規則進行迭代。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)、(l)、(m)、(n)、(o)及(p)，其為(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(l)測定個體的皮膚反應；(m)若來自(l)之皮膚反應不小於3級，則停止投與ADC；(n)等待一段足使皮膚反應降低至不大於1級的時間；(o)測定個體的皮膚反應；及(p)若(o)中之皮膚反應不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)、(l)、(m)、(o)及(p)，其為(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(l)測定個體的皮膚反應；(m)若來自(l)之皮膚反應不小於3級，則停止投與ADC；(o)測定個體的皮膚反應；及(p)若(o)中之皮膚反應不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(l)、(m)、(n)、(o)及(p)，其為(l)測定個體的皮膚反應；(m)若來自(l)之皮膚反應不小於3級，則停止投與ADC；(n)等待一段足使皮膚反應降低至不大於1級的時間；(o)測定個體的皮膚反應；及(p)若(o)中之皮膚反應不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(l)、(m)、(o)及(p)，其為(l)測定個體的皮膚反應；(m)若來自(l)之皮膚反應不小於3級，則停止投與ADC；(o)測定個體的皮膚反應；及(p)若(o)中之皮膚反應不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。
在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為1至10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為1至10週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為1至4個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為1天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為2天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為3天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為4天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為5天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為6天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為7天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為8天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為9天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為1週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為2週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為3週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為4週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為5週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為6週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為7週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為8週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為1個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為2個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為3個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使皮膚反應降低至不大於1級之時間為4個月。
本揭示案提供，所調節劑量可視基於已符合皮膚反應標準而投與第二方案之條件的次數而定。因此，在一些實施例中，方法進一步包含測定基於已符合皮膚反應標準而投與第二方案之條件之次數。本揭示案提供，可根據下表10中所描述之方案調節ADC劑量：表 10 ： 基於皮膚反應之針對本文所提供之方法之劑量調節方案 1
1 級 2 2 級 2 3 級 4 級
以相同劑量水準繼續 以相同劑量水準繼續。 停止直至毒性≤1級或已回至基線，隨後以相同劑量水準重新開始治療或考慮劑量降低1個劑量水準 對於復發3級皮膚反應，中斷治療 3    中斷治療
1 參見例如Rosenberg JE等人 J Clin Oncol. 2019; 37:2592-2600；Rosenberg JE等人 J Clin Oncol. 2019; 37:2592-2600 (Protocol)，其兩者均以全文引用之方式併入本文中。2 與ADC治療相關之輕微疹可視需要使用局部支持性護理來治療。對於瘙癢而言，已視需要使用局部皮質類固醇以及抗組織胺。3 不限制自理日常生活活動或伴隨感染且需要全身抗生素之3級皮疹不需要中斷治療，只要症狀不嚴重且可藉由支持性治療管理。
在一些實施例中，上表10及上下文中與皮膚反應相關之段落中所提及之劑量降低或調節闡述於上表8中。
在本文所提供之方法之一些實施例中，第一方案中之ADC劑量為在基於皮膚反應進行任何劑量降低或劑量調節之前的起始劑量。基於表8，在一些實施例中，對於具有小於100 kg之體重之個體，此類第一方案中的ADC劑量及起始劑量為1.25 mg/kg；或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量及起始劑量為125 mg。
如自上文描述及上表10及表8明晰，在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(p)中第一次投與第二方案，則第二方案可與第一方案相同。在本文所提供之方法之一些實施例中，當在(p)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，(p)中之第二方案可與第一方案相同。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(p)中已投與第二方案一或多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(p)中已投與第二方案一或多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(p)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(p)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(p)中已投與第二方案三次或更多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(p)中已投與第二方案三次或更多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
替代地，根據上表10及表8，在本文所提供之方法之一些實施例中且基於皮膚反應標準，若個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量為約1.0 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中且基於皮膚反應標準，若個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量為約100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中且基於皮膚反應標準，當第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，若個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量為約1.0 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中且基於皮膚反應標準，當第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，若個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量為約100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(p)中已投與第二方案一或多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(p)中已投與第二方案一或多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(p)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(p)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
本揭示案提供，若皮膚反應不需要中斷研究藥物且皮膚反應已回至基線或≤1級，則需要降低劑量之患者可根據表8再遞增1個劑量水準(例如降低至0.75 mg/kg之患者只能再遞增至1 mg/kg)。因此，在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)皮膚反應已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。具體言之，在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)皮膚反應已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自0.5 mg/ml增加至0.75 mg/mL，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自50 mg增加至75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)皮膚反應已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自0.75 mg/mL增加至1 mg/ml，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自75 mg增加至100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)皮膚反應已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自1 mg/ml增加至1.25 mg/ml，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自100 mg增加至125 mg。
本揭示案提供，可根據方法需要及/或此項技術之實踐以各種頻率及時間間隔測定本文提供之方法中之皮膚反應，包括斑丘疹、瘙癢、對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)、大皰性皮膚炎、剝脫性皮膚炎、肢端紅腫症、膿包疹、紅疹、膿包性丘疹樣疹及/或皮膚乾燥。在本文所提供之方法之一些實施例中，每天測定皮膚反應。在本文所提供之方法之一些實施例中，每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定皮膚反應。在本文所提供之方法之一些實施例中，每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定皮膚反應。在本文所提供之方法之一些實施例中，每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定皮膚反應。
在本文所提供之方法之一些實施例中，每天測定包括例如以下之特定皮膚反應中之任一者或多者：斑丘疹、瘙癢、對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)、大皰性皮膚炎、剝脫性皮膚炎、肢端紅腫症、膿包疹、紅疹、膿包性丘疹樣疹及/或皮膚乾燥。在本文所提供之方法之一些實施例中，每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定包括例如以下之特定皮膚反應中之任一者或多者：斑丘疹、瘙癢、對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)、大皰性皮膚炎、剝脫性皮膚炎、肢端紅腫症、膿包疹、紅疹、膿包性丘疹樣疹及/或皮膚乾燥。在本文所提供之方法之一些實施例中，每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定包括例如以下之特定皮膚反應中之任一者或多者：斑丘疹、瘙癢、對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)、大皰性皮膚炎、剝脫性皮膚炎、肢端紅腫症、膿包疹、紅疹、膿包性丘疹樣疹及/或皮膚乾燥。在本文所提供之方法之一些實施例中，每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定包括例如以下之特定皮膚反應中之任一者或多者：斑丘疹、瘙癢、對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)、大皰性皮膚炎、剝脫性皮膚炎、肢端紅腫症、膿包疹、紅疹、膿包性丘疹樣疹及/或皮膚乾燥。 5.2.5包括基於非血液學毒性進行劑量調節之治療方法
本揭示案亦提供，可基於其他標準，例如個體中之非血液學毒性，調節投與用於治療個體之癌症之ADC劑量。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有非血液學毒性。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有一或多種非血液學毒性。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有味覺障礙。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有厭食症。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有食慾喪失。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有眼病。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有點狀角膜炎。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有角膜炎。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有角膜病變。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有角膜緣幹細胞缺乏症。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有乾眼。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有視力模糊。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有選自由以下組成之群之非血液學毒性的任何變換或其中之一或多者的組合：味覺障礙、厭食症、食慾喪失及眼病。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有選自由以下組成之群之非血液學毒性之任何變換或其中之一或多者的組合：味覺障礙、厭食症、食慾喪失、點狀角膜炎、角膜炎、角膜病變、角膜緣幹細胞缺乏症、乾眼、及視力模糊。
在一些實施例中，非血液學毒性用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，一或多種非血液學毒性用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，味覺障礙用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，厭食症用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，食慾喪失用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，眼病用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，點狀角膜炎用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，角膜炎用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，角膜病變用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，角膜緣幹細胞缺乏症用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，乾眼用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，視力模糊用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，選自由以下組成之群之非血液學毒性的任何變換或其中之一或多者的組合用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準：味覺障礙、厭食症、食慾喪失及眼病。在一些實施例中，選自由以下組成之群之非血液學毒性之任何變換或其中之一或多者的組合用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準：味覺障礙、厭食症、食慾喪失、點狀角膜炎、角膜炎、角膜病變、角膜緣幹細胞缺乏症、乾眼、及視力模糊。
自上文描述明晰，在一些實施例中，非血液學毒性包括例如但不限於味覺障礙、厭食症、食慾喪失及眼病。在一些實施例中，眼病(亦即，眼病症)包括例如但不限於點狀角膜炎、角膜炎、角膜病變、角膜緣幹細胞缺乏症、乾眼、及視力模糊。因此，在某些實施例中，非血液學毒性包括例如但不限於味覺障礙、厭食症、食慾喪失、點狀角膜炎、角膜炎、角膜病變、角膜緣幹細胞缺乏症、乾眼、及視力模糊。可基於如國家癌症研究所：4.03版不良事件之常見術語標準中所述之等級標度(https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf，其以全文引用之方式併入本文中)，測定非血液學毒性，包括味覺障礙、厭食症、食慾喪失及眼病(亦即，眼病症，諸如點狀角膜炎、角膜炎、角膜病變、角膜緣幹細胞缺乏症、乾眼、及視力模糊)，作為劑量調節標準。在一些具體實施例中，如下表11中所述測定非血液學毒性之等級。表 11 ： 不同種類之非血液學毒性之 CTCAE 定義及分級法 v4.0
非血液學毒性 ( 不良事件 ) 1 級 2 級 3 級 4 級 5 級
味覺障礙 味覺改變但飲食無變化 味覺改變且飲食變化；有毒或令人不愉快的味道；喪失味覺 N/A N/A N/A
厭食症 食慾喪失但飲食習慣不改變 口服攝入改變但無顯著體重減輕或營養不良；指示口服營養補充物 與顯著體重減輕或營養不良相關；指示管灌食物或TPN 危及生命結果；指示迫切干預 死亡
乾眼 無症狀；僅臨床或診斷性觀測；藉由潤滑劑緩解之輕微症狀 有症狀；指示多種藥劑；限制工具性ADL 視力下降(＜20/40)；限制自我照顧ADL - -
視力模糊 不指示干預 有症狀；限制工具性ADL 限制自我照顧ADL  -  -
角膜炎  - 有症狀；指示醫學干預(例如局部藥劑)；限制工具性ADL 視力減退(比20/40差但比20/200好)；限制自我照顧ADL 受影響眼睛穿孔或失明(20/200或更差)   
ADL：日常生活活動；TPN：總非經腸營養
替代地，在一些實施例中，根據標度測定非血液學毒性之等級，包括例如味覺障礙、厭食症、食慾喪失、眼病、點狀角膜炎、角膜炎、角膜病變、角膜緣幹細胞缺乏症、乾眼及/或模糊視力之等級，其中1級為輕微，2級為中等，3級為嚴重，且4級為危及生命。
在本文所提供之方法之一些實施例中，非血液學毒性為味覺障礙。在本文所提供之方法之一些實施例中，非血液學毒性為厭食症。在本文所提供之方法之一些實施例中，非血液學毒性為食慾喪失。在本文所提供之方法之一些實施例中，非血液學毒性為眼病。在本文所提供之方法之一些實施例中，非血液學毒性為點狀角膜炎。在本文所提供之方法之一些實施例中，非血液學毒性為角膜炎。在本文所提供之方法之一些實施例中，非血液學毒性為角膜病變。在本文所提供之方法之一些實施例中，非血液學毒性為角膜緣幹細胞缺乏症。在本文所提供之方法之一些實施例中，非血液學毒性為乾眼。在本文所提供之方法之一些實施例中，非血液學毒性為視力模糊。
基於非血液學毒性等級，例如表11中所描述之非血液學毒性等級，在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包含：(q)測定個體中之非血液學毒性；及(s)若來自(q)之非血液學毒性不小於3級，則停止投與ADC。在某些實施例中，本文所提供之方法進一步包含(t)等待一段足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間。在一些其他實施例中，本文所提供之方法包含：(u)測定個體中之非血液學毒性；及(v)若(u)中之非血液學毒性不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。
本揭示案提供，在個體之嚴重不良事件之某些標準下，諸如不小於4級之非血液學毒性，永久性中斷用於癌症治療之ADC的投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，若如上文所描述來自方法步驟(q)或(u)之非血液學毒性不小於4級，則永久性中斷ADC之投與。在某些實施例中，若非血液學毒性不小於4級，則永久性中斷ADC之投與，不管任何其他標準如何。
本揭示案提供，用於基於非血液學毒性標準進行劑量調節之方法步驟可進行迭代。本揭示案進一步提供，用於基於非血液學毒性之標準進行劑量調節之方法步驟可根據本文闡述且提供之規則進行迭代。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)、(q)、(s)、(t)、(u)及(v)，其為(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(q)測定個體中的非血液學毒性；(s)若來自(q)之非血液學毒性不小於3級，則停止投與ADC；(t)等待一段足使非血液學毒性降低至不大於1級的時間；(u)測定個體中的非血液學毒性；及(v)若(u)中之非血液學毒性不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)、(q)、(s)、(u)及(v)，其為(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(q)測定個體中的非血液學毒性；(s)若來自(q)之非血液學毒性不小於3級，則停止投與ADC；(u)測定個體中的非血液學毒性；及(v)若(u)中之非血液學毒性不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(q)、(s)、(t)、(u)及(v)，其為(q)測定個體中的非血液學毒性；(s)若來自(q)之非血液學毒性不小於3級，則停止投與ADC；(t)等待一段足使非血液學毒性降低至不大於1級的時間；(u)測定個體中的非血液學毒性；及(v)若(u)中之非血液學毒性不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(q)、(s)、(u)及(v)，其為(q)測定個體中的非血液學毒性；(s)若來自(q)之非血液學毒性不小於3級，則停止投與ADC；(u)測定個體中的非血液學毒性；及(v)若(u)中之非血液學毒性不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。
在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為1至10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為1至10週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為1至4個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為1天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為2天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為3天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為4天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為5天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為6天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為7天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為8天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為9天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為1週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為2週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為3週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為4週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為5週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為6週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為7週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為8週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為1個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為2個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為3個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使非血液學毒性降低至不大於1級之時間為4個月。
本揭示案提供，所調節劑量可視基於已符合非血液學毒性標準而投與第二方案之條件的次數而定。因此，在一些實施例中，方法進一步包含測定基於已符合非血液學毒性標準而投與第二方案之條件之次數。本揭示案提供，可根據下表12中所描述之方案調節ADC劑量：表 12 ： 基於非血液學毒性之針對本文所提供之方法之劑量調節方案 1
1 級 2 級 3 級 4 級
以相同劑量水準繼續 以相同劑量水準繼續。 停止給藥直至毒性≤1級或已回至基線，隨後以相同劑量水準重新開始治療或考慮劑量降低1個劑量水準。 中斷治療
1 參見例如Rosenberg JE等人 J Clin Oncol. 2019; 37:2592-2600；Rosenberg JE等人 J Clin Oncol. 2019; 37:2592-2600 (Protocol)，其兩者均以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，上表12及上下文中與非血液學毒性相關之段落中所提及之劑量降低或調節闡述於上表8中。
在本文所提供之方法之一些實施例中，第一方案中之ADC劑量為在基於非血液學毒性進行任何劑量降低或劑量調節之前的起始劑量。基於表8，在一些實施例中，對於具有小於100 kg之體重之個體，此類第一方案中的ADC劑量及起始劑量為1.25 mg/kg；或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量及起始劑量為125 mg。
如自上文描述及上表12及表8明晰，在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(v)中第一次投與第二方案，則第二方案可與第一方案相同。在本文所提供之方法之一些實施例中，當在(v)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，(v)中之第二方案可與第一方案相同。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(v)中已投與第二方案一或多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(v)中已投與第二方案一或多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(v)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(v)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(v)中已投與第二方案三次或更多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(v)中已投與第二方案三次或更多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
替代地，根據上表12及表8，在本文所提供之方法之一些實施例中且基於非血液學毒性標準，若個體具有小於100 kg之體重，則在(v)中，第二方案中之ADC劑量為約1.0 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中且基於非血液學毒性標準，若個體具有不小於100 kg之體重，則在(v)中，對於個體第二方案中之ADC劑量為約100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中且基於非血液學毒性標準，當在(v)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，若個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中的ADC劑量為約1.0 mg/kg個體的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中且基於非血液學毒性標準，當在(v)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，若個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中的ADC劑量為約100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(v)中已投與第二方案一或多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(v)中已投與第二方案一或多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(v)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(v)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
本揭示案提供，若非血液學毒性不需要中斷研究藥物且非血液學毒性已回至基線或≤1級，則需要降低劑量之患者可根據表8再遞增1個劑量水準(例如降低至0.75 mg/kg之患者只能再遞增至1 mg/kg)。因此，在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)非血液學毒性已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。具體言之，在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)非血液學毒性已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自0.5 mg/ml增加至0.75 mg/mL，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自50 mg增加至75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)非血液學毒性已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自0.75 mg/mL增加至1 mg/ml，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自75 mg增加至100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)非血液學毒性已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自1 mg/ml增加至1.25 mg/ml，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自100 mg增加至125 mg。
本揭示案提供，可根據方法需要及/或此項技術之實踐以各種頻率及時間間隔測定本文提供之方法中之非血液學毒性，包括味覺障礙、厭食症、食慾喪失、眼病、點狀角膜炎、角膜炎、角膜病變、角膜緣幹細胞缺乏症、乾眼及/或視力模糊。在本文所提供之方法之一些實施例中，每天測定非血液學毒性。在本文所提供之方法之一些實施例中，每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定非血液學毒性。在本文所提供之方法之一些實施例中，每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定非血液學毒性。在本文所提供之方法之一些實施例中，每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定非血液學毒性。 5.2.6包括基於血液學毒性進行劑量調節之治療方法
本揭示案亦提供，可基於其他標準，例如個體中之血液學毒性，調節投與用於治療個體之癌症之ADC劑量。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有血液學毒性。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有一或多種血液學毒性。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有貧血。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有血小板減少症。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有嗜中性球減少症。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有發熱性嗜中性球減少症。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有選自由以下組成之群之血液學毒性之任何變換或其中之一或多者的組合：貧血、血小板減少症、嗜中性球減少症、及發熱性嗜中性球減少症。
在一些實施例中，血液學毒性用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，一或多種血液學毒性用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，貧血用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，血小板減少症用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，嗜中性球減少症用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，發熱性嗜中性球減少症用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。在一些實施例中，選自由以下組成之群之血液學毒性之任何變換或其中之一或多者的組合用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準：貧血、血小板減少症、嗜中性球減少症、及發熱性嗜中性球減少症。
自上文描述明晰，在一些實施例中，血液學毒性包括例如但不限於貧血、血小板減少症、嗜中性球減少症、及發熱性嗜中性球減少症。可基於如國家癌症研究所：4.03版不良事件之常見術語標準(CTCAE)中所述之等級標度( https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/ CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf，其以全文引用之方式併入本文中)，測定血液學毒性，包括貧血、血小板減少症、嗜中性球減少症、及發熱性嗜中性球減少症，作為劑量調節標準。在一些具體實施例中，如下表13中所述測定血液學毒性之等級。表 13 ： 不同種類之血液學毒性之 CTCAE 定義及分級法 v4.0
血液學毒性( 不良事件) 1 級 2 級 3 級 4 級 5 級
發熱性嗜中性球減少症       ANC  ＜1000/mm3 ，其中單一溫度＞38.3℃ (101℉)或持續溫度＞=38℃ (100.4℉)大於一個小時。 危及生命結果；指示迫切干預 死亡
血小板減少症 ＜LLN - 75,000/mm3 ；或＜LLN - 75.0 × 109 /L ＜75,000 - 50,000/mm3 ；或＜75.0 - 50.0 × 109 /L 50,000 - 25,000/mm3 ；或＜50.0 - 25.0 × 109 /L ＜25,000/mm3 ；或＜25.0 × 109 /L -
貧血 血紅素(Hgb) ＜LLN - 10.0 g/dL；＜LLN - 6.2 mmol/L；＜LLN - 100 g/L Hgb ＜10.0 - 8.0 g/dL；＜6.2 - 4.9 mmol/L；＜100 - 80g/L Hgb ＜8.0 g/dL；＜4.9 mmol/L；＜80 g/L；指示輸注 危及生命結果；指示迫切干預 死亡
LLN：正常下限；ANC：絕對嗜中性球計數；Hgb：血紅素
替代地，在一些實施例中，根據標度測定血液學毒性之等級，包括例如貧血、血小板減少症、嗜中性球減少症、及發熱性嗜中性球減少症之等級，其中1級為輕微，2級為中等，3級為嚴重，且4級為危及生命。
在本文所提供之方法之一些實施例中，血液學毒性為貧血。在本文所提供之方法之一些實施例中，血液學毒性為血小板減少症。在本文所提供之方法之一些實施例中，血液學毒性為嗜中性球減少症。在本文所提供之方法之一些實施例中，血液學毒性為發熱性嗜中性球減少症。
基於血液學毒性等級，例如表13中所描述之血液學毒性等級，在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包含：(w)測定個體中之血液學毒性；及(x)若來自(w)之血液學毒性不小於2級，則停止投與ADC。在某些實施例中，本文所提供之方法進一步包含(y)等待一段足使血液學毒性降低至不大於1級之時間。在一些其他實施例中，本文所提供之方法包含：(z)測定個體中之血液學毒性；及(aa)若(z)中之血液學毒性不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。
本揭示案提供，在個體之嚴重不良事件之某些標準下，諸如不小於4級之血液學毒性，永久性中斷用於癌症治療之ADC的投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，若如上文所描述來自方法步驟(w)或(z)之血液學毒性不小於4級，則永久性中斷ADC之投與。在某些實施例中，若血液學毒性不小於4級，則永久性中斷ADC之投與，不管任何其他標準如何。
本揭示案提供，用於基於血液學毒性標準進行劑量調節之方法步驟可進行迭代。本揭示案進一步提供，用於基於血液學毒性之標準進行劑量調節之方法步驟可根據本文闡述且提供之規則進行迭代。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)、(w)、(x)、(y)、(z)及(aa)，其為(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(w)測定個體中的血液學毒性；(x)若來自(w)之血液學毒性不小於2級，則停止投與ADC；(y)等待一段足使血液學毒性降低至不大於1級的時間；(z)測定個體中的血液學毒性；及(aa)若(z)中之血液學毒性不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)、(w)、(x)、(z)及(aa)，其為(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(w)測定個體中的血液學毒性；(x)若來自(w)之血液學毒性不小於2級，則停止投與ADC；(z)測定個體中的血液學毒性；及(aa)若(z)中之血液學毒性不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(w)、(x)、(y)、(z)及(aa)，其為(w)測定個體中的血液學毒性；(x)若來自(w)之血液學毒性不小於2級，則停止投與ADC；(y)等待一段足使血液學毒性降低至不大於1級的時間；(z)測定個體中的血液學毒性；及(aa)若(z)中之血液學毒性不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(w)、(x)、(z)及(aa)，其為(w)測定個體中的血液學毒性；(x)若來自(w)之血液學毒性不小於2級，則停止投與ADC；(z)測定個體中的血液學毒性；及(aa)若(z)中之血液學毒性不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。
在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為1至10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為1至10週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為1至4個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為1天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為2天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為3天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為4天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為5天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為6天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為7天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為8天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為9天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為1週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為2週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為3週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為4週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為5週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為6週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為7週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為8週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為1個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為2個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為3個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使血液學毒性降低至不大於1級之時間為4個月。
本揭示案提供，所調節劑量可視基於已符合血液學毒性標準而投與第二方案之條件的次數而定。因此，在一些實施例中，方法進一步包含測定基於已符合血液學毒性標準而投與第二方案之條件之次數。本揭示案提供，可根據下表14中所描述之方案調節ADC劑量：表 14 ： 基於血液學毒性之針對本文所提供之方法之劑量調節方案
1 級 2 級 3 級 4 級
以相同劑量水準繼續 停止直至等級≤1，隨後以相同劑量水準重新開始治療或考慮劑量降低一個劑量水準。 停止直至等級≤1，隨後以相同劑量水準重新開始治療或考慮劑量降低一個劑量水準。 停止直至等級≤1，隨後劑量降低一個劑量水準或中斷治療。
在一些實施例中，上表14及上下文中與血液學毒性相關之段落中所提及之劑量降低或調節闡述於上表8中。
在本文所提供之方法之一些實施例中，第一方案中之ADC劑量為在基於血液學毒性進行任何劑量降低或劑量調節之前的起始劑量。基於表8，在一些實施例中，對於具有小於100 kg之體重之個體，此類第一方案中的ADC劑量及起始劑量為1.25 mg/kg；或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量及起始劑量為125 mg。
如自上文描述及上表14及表8明晰，在本文所提供之方法之一些實施例中，若(w)中之血液學毒性不小於4級且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(w)中之血液學毒性不小於4級且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
在本文所提供之方法之一些實施例中，若(w)中之血液學毒性為3級或2級，則(aa)中之第二方案與第一方案相同。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(w)中之血液學毒性為3級或2級且第一次投與第二方案，則(aa)中之第二方案與第一方案相同。在本文所提供之方法之一些實施例中，當在(aa)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，若(w)中之血液學毒性為3級或2級，則(aa)中之第二方案與第一方案相同。
在本文所提供之方法之一些實施例中，若(w)中之血液學毒性為3級或2級且若個體具有小於100 kg之體重，則在(aa)中，第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(w)中之血液學毒性為3級或2級且若個體具有不小於100 kg之體重，則在(aa)中，對於個體第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，當在(aa)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，若(w)中之血液學毒性為3級或2級且若個體具有小於100 kg之體重，則在(aa)中，第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，當在(aa)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，若(w)中之血液學毒性為3級或2級且若個體具有不小於100 kg之體重，則在(aa)中，對於個體第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於血液學毒性調節至約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量且若個體具有小於100 kg之體重，則在(aa)中，第二方案中的ADC劑量降至約0.75 mg/kg個體的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於血液學毒性調節至約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量且若個體具有不小於100 kg之體重，則在(aa)中，對於個體第二方案中的ADC劑量降至約75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於血液學毒性調節至約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量且若個體具有小於100 kg之體重，則在(aa)中，第二方案中的ADC劑量降至約0.75 mg/kg個體體重，不管已投與第二方案多少次。在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於血液學毒性調節至約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量且若個體具有不小於100 kg之體重，則在(aa)中，對於個體第二方案中的ADC劑量降至約75 mg，不管已投與第二方案多少次。
在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於血液學毒性調節至約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量且若個體具有小於100 kg之體重，則在(aa)中，第二方案中的ADC劑量降至約0.5 mg/kg個體的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於血液學毒性調節至約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量且若個體具有不小於100 kg之體重，則在(aa)中，對於個體第二方案中的ADC劑量降至約50 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於血液學毒性調節至約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量且若個體具有小於100 kg之體重，則在(aa)中，第二方案中的ADC劑量降至約0.5 mg/kg個體的體重，不管已投與第二方案多少次。在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於血液學毒性調節至約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量且若個體具有不小於100 kg之體重，則在(aa)中，對於個體第二方案中的ADC劑量降至約50 mg，不管已投與第二方案多少次。
本揭示案提供，若血液學毒性不需要中斷研究藥物且血液學毒性已回至基線或≤1級，則需要降低劑量之患者可根據表8再遞增1個劑量水準(例如降低至0.75 mg/kg之患者只能再遞增至1 mg/kg)。因此，在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)血液學毒性已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。具體言之，在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)血液學毒性已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自0.5 mg/ml增加至0.75 mg/mL，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自50 mg增加至75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)血液學毒性已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自0.75 mg/mL增加至1 mg/ml，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自75 mg增加至100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)血液學毒性已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自1 mg/ml增加至1.25 mg/ml，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自100 mg增加至125 mg。
本揭示案提供，可根據方法需要及/或此項技術之實踐以各種頻率及時間間隔測定本文提供之方法中之血液學毒性，包括例如貧血、血小板減少症、嗜中性球減少症及/或發熱性嗜中性球減少症之等級。在本文所提供之方法之一些實施例中，每天測定血液學毒性。在本文所提供之方法之一些實施例中，每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定血液學毒性。在本文所提供之方法之一些實施例中，每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定血液學毒性。在本文所提供之方法之一些實施例中，每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定血液學毒性。 5.2.7包括基於疲勞進行劑量調節之治療方法
本揭示案亦提供，可基於其他標準，例如個體之疲勞，調節投與用於治療個體之癌症之ADC劑量。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有疲勞。在一些實施例中，疲勞用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。
可基於如國家癌症研究所：4.03版不良事件之常見術語標準(CTCAE)中所述之等級標度(https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/ CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf，其以全文引用之方式併入本文中)，測定疲勞，作為劑量調節標準。在一些具體實施例中，如下表15中所述測定疲勞之等級。表 15 ： 疲勞之 CTCAE 定義及分級法 v4.0
1 級 2 級 3 級 4 級 5 級
藉由休息緩解之疲勞 不能藉由休息緩解之疲勞；限制工具性ADL 不能藉由休息緩解之疲勞；限制自我照顧ADL N/A N/A
ADL：日常生活活動；N/A：不可用
基於疲勞等級，在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包含：(ab)測定個體之疲勞；及(ac)若來自(ab)之疲勞不小於3級，則停止投與ADC。在某些實施例中，本文所提供之方法進一步包含(ad)等待一段足使疲勞降低至不大於1級之時間。在一些其他實施例中本文所提供之方法包含：(ae)測定個體之疲勞；及(af)若(ae)中之疲勞不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。
本揭示案提供，在個體之嚴重不良事件之某些標準下，諸如不小於4級之疲勞，永久性中斷用於癌症治療之ADC的投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，若如上文所描述來自方法步驟(ab)或(ae)之疲勞不小於4級，則永久性中斷ADC之投與。在某些實施例中，若疲勞不小於4級，則永久性中斷ADC之投與，不管任何其他標準如何。
本揭示案提供，用於基於疲勞標準進行劑量調節之方法步驟可進行迭代。本揭示案進一步提供，用於基於疲勞之標準進行劑量調節之方法步驟可根據本文闡述且提供之規則進行迭代。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)、(ab)、(ac)、(ad)、(ae)及(af)，其為(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(ab)測定個體的疲勞；及(ac)若來自(ab)之疲勞不小於3級，則停止投與ADC；(ad)等待一段足使疲勞降低不大於1級的時間；(ae)測定個體的疲勞；及(af)若(ae)中之疲勞不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)、(ab)、(ac)、(ae)及(af)，其為(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(ab)測定個體的疲勞；及(ac)若來自(ab)之疲勞不小於3級，則停止投與ADC；(ae)測定個體的疲勞；及(af)若(ae)中之疲勞不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(ab)、(ac)、(ad)、(ae)及(af)，其為(ab)測定個體的疲勞；及(ac)若來自(ab)之疲勞不小於3級，則停止投與ADC；(ad)等待一段足使疲勞降低不大於1級的時間；(ae)測定個體的疲勞；及(af)若(ae)中之疲勞不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(ab)、(ac)、(ae)及(af)，其為(ab)測定個體的疲勞；及(ac)若來自(ab)之疲勞不小於3級，則停止投與ADC；(ae)測定個體的疲勞；及(af)若(ae)中之疲勞不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。
在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為1至10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為1至10週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為1至4個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為1天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為2天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為3天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為4天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為5天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為6天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為7天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為8天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為9天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為1週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為2週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為3週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為4週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為5週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為6週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為7週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為8週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為1個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為2個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為3個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使疲勞降低至不大於1級之時間為4個月。
本揭示案提供，所調節劑量可視基於已符合疲勞標準而投與第二方案之條件的次數而定。因此，在一些實施例中，方法進一步包含測定基於已符合疲勞標準而投與第二方案之條件之次數。本揭示案提供，可根據下表16中所描述之方案調節ADC劑量：表 16 ： 基於疲勞之針對本文所提供之方法之劑量調節方案 1
1 級 2 級 3 級 4 級
以相同劑量水準繼續 以相同劑量水準繼續 停止給藥直至毒性(疲勞)≤1級或已回至基線，隨後以相同劑量水準重新開始治療或考慮劑量降低1個劑量水準。 中斷治療
1 參見例如Rosenberg JE等人 J Clin Oncol. 2019; 37:2592-2600；Rosenberg JE等人 J Clin Oncol. 2019; 37:2592-2600 (Protocol)，其兩者均以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，上表16及上下文中與疲勞相關之段落中所提及之劑量降低或調節闡述於上表8中。
在本文所提供之方法之一些實施例中，第一方案中之ADC劑量為在基於疲勞進行任何劑量降低或劑量調節之前的起始劑量。基於表8，在一些實施例中，對於具有小於100 kg之體重之個體，此類第一方案中的ADC劑量及起始劑量為1.25 mg/kg；或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量及起始劑量為125 mg。
如自上文描述及上表16及表8明晰，在本文所提供之方法之一些實施例中，若(ab)中之疲勞為3級，則(af)中之第二方案與第一方案相同。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(ab)中之疲勞為3級且第一次投與第二方案，則(af)中之第二方案與第一方案相同。在本文所提供之方法之一些實施例中，當在(af)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，若(ab)中之疲勞為3級，則(af)中之第二方案與第一方案相同。
在本文所提供之方法之一些實施例中，若(ab)中之疲勞為3級且若個體具有小於100 kg之體重，則在(af)中，第二方案中的ADC劑量降至約1.0 mg/kg個體的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(ab)中之疲勞為3級且若個體具有不小於100 kg之體重，則在(af)中，對於個體第二方案中的ADC劑量降至約100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，當在(af)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，若(ab)中之疲勞為3級且若個體具有小於100 kg之體重，則在(af)中，第二方案中的ADC劑量降至約1.0 mg/kg個體的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，當在(af)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，若(ab)中之疲勞為3級且若個體具有不小於100 kg之體重，則在(af)中，對於個體第二方案中的ADC劑量降至約100 mg。
在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於疲勞調節至約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量且若個體具有小於100 kg之體重，則在(af)中，第二方案中的ADC劑量降至約0.75 mg/kg個體的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於疲勞調節至約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量且若個體具有不小於100 kg之體重，則在(af)中，對於個體第二方案中的ADC劑量降至約75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於疲勞調節至約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量且若個體具有小於100 kg之體重，則在(af)中，第二方案中的ADC劑量降至約0.75 mg/kg個體的體重，不管已投與第二方案多少次。在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於疲勞調節至約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量且若個體具有不小於100 kg之體重，則在(af)中，對於個體第二方案中的ADC劑量降至約75 mg，不管已投與第二方案多少次。
在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於疲勞調節至約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量且若個體具有小於100 kg之體重，則在(af)中，第二方案中的ADC劑量降至約0.5 mg/kg個體的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於疲勞調節至約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量且若個體具有不小於100 kg之體重，則在(af)中，對於個體第二方案中的ADC劑量降至約50 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於疲勞調節至約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量且若個體具有小於100 kg之體重，則在(af)中，第二方案中的ADC劑量降至約0.5 mg/kg個體的體重，不管已投與第二方案多少次。在本文所提供之方法之一些實施例中，若第二方案已基於疲勞調節至約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量且若個體具有不小於100 kg之體重，則在(af)中，對於個體第二方案中的ADC劑量降至約50 mg，不管已投與第二方案多少次。
本揭示案提供，若疲勞不需要中斷研究藥物且疲勞已回至基線或≤1級，則需要降低劑量之患者可根據表8再遞增1個劑量水準(例如降低至0.75 mg/kg之患者只能再遞增至1 mg/kg)。因此，在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)疲勞已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。具體言之，在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)疲勞已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自0.5 mg/ml增加至0.75 mg/mL，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自50 mg增加至75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)疲勞已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自0.75 mg/mL增加至1 mg/ml，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自75 mg增加至100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)疲勞已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自1 mg/ml增加至1.25 mg/ml，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自100 mg增加至125 mg。
本揭示案提供，可根據方法需要及/或此項技術之實踐以各種頻率及時間間隔測定本文提供之方法中之疲勞。在本文所提供之方法之一些實施例中，每天測定疲勞。在本文所提供之方法之一些實施例中，每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定疲勞。在本文所提供之方法之一些實施例中，每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定疲勞。在本文所提供之方法之一些實施例中，每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定疲勞。 5.2.8包括基於腹瀉進行劑量調節之治療方法
本揭示案亦提供，可基於其他標準，例如個體之腹瀉，調節投與用於治療個體之癌症之ADC劑量。在一些實施例中，用本文所提供之方法治療之個體具有腹瀉。在一些實施例中，腹瀉用作用於調節本文提供之方法中之ADC劑量的標準。
可基於如國家癌症研究所：4.03版不良事件之常見術語標準(CTCAE)中所述之等級標度(https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/ CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf，其以全文引用之方式併入本文中)，測定腹瀉，作為劑量調節標準。在一些更具體實施例中，如下表17中所述測定腹瀉之等級。表 17 ： 腹瀉之 CTCAE 定義及分級法 v4.0
1 級 2 級 3 級 4 級 5 級
相對於基線每天增加＜4次糞便；與基線相比造口術輸出(ostomy output)輕微增加 相對於基線每天增加4-6次糞便；與基線相比造口術輸出中等增加 相對於基線每天增加＞=7次糞便；失禁；指示住院；與基線相比造口術輸出嚴重增加；限制自我照顧ADL 1 危及生命結果；指示迫切干預 死亡
ADL：日常生活活動1. 自我照顧ADL係指沐浴、穿衣及脫衣、自我進食、使用廁所、服用藥物且未臥床不起的。
另外，在一些實施例中，可根據2018年11月28日更新之國家癌症研究所胃腸道併發症(PDQ®)-健康專業版https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/side-effects/constipation/ gi-complications-hp-pdq來評定、評價、描述及分類腹瀉。
替代地，在一些實施例中，根據標度測定腹瀉之等級，其中1級為輕微，2級為中等，3級為嚴重，且4級為危及生命。
基於腹瀉等級，例如表17及/或之前若干段落中所描述之腹瀉等級，在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包含：(ag)測定個體之腹瀉；及(ah)若來自(ag)之腹瀉不小於3級，則停止投與ADC。在某些實施例中，本文所提供之方法進一步包含(ai)等待一段足使腹瀉降低至不大於1級之時間。在一些其他實施例中，本文所提供之方法包含：(aj)測定個體之腹瀉；及(ak)若(aj)中之腹瀉不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。
本揭示案提供，在個體之嚴重不良事件之某些標準下，諸如不小於4級之腹瀉，永久性中斷用於癌症治療之ADC的投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(ag)或(ai)中之腹瀉不小於4級，則永久性中斷ADC之投與。在某些實施例中，若(ag)或(ai)中之腹瀉不小於4級，則永久性中斷ADC之投與，不管任何其他標準如何。在本文所提供之方法之一些實施例中，若腹瀉不小於4級，則永久性中斷ADC之投與。在某些實施例中，若腹瀉不小於4級，則永久性中斷ADC之投與，不管任何其他標準如何。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(ag)或(ai)中之腹瀉不小於4級且腹瀉在用支持性處理72小時內不改善至不大於2級，則永久性中斷ADC之投與。在某些實施例中，若(ag)或(ai)中之腹瀉不小於4級且腹瀉在用支持性處理72小時內不改善至不大於2級，則永久性中斷ADC之投與，不管任何其他標準如何。
本揭示案提供，用於基於腹瀉標準進行劑量調節之方法步驟可進行迭代。本揭示案進一步提供，用於基於腹瀉之標準進行劑量調節之方法步驟可根據本文闡述且提供之規則進行迭代。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)、(ag)、(ah)、(ai)、(aj)及(ak)，其為(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(ag)測定個體的腹瀉；(ah)若來自(ag)之腹瀉不小於3級，則停止投與ADC；(ai)等待一段足使腹瀉降低至不大於1級的時間；(aj)測定個體的腹瀉；及(ak)若(aj)中之腹瀉不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)、(ag)、(ah)、(aj)及(ak)，其為(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(ag)測定個體的腹瀉；(ah)若來自(ag)之腹瀉不小於3級，則停止投與ADC；(aj)測定個體的腹瀉；及(ak)若(aj)中之腹瀉不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(ag)、(ah)、(ai)、(aj)及(ak)，其為(ag)測定個體的腹瀉；(ah)若來自(ag)之腹瀉不小於3級，則停止投與ADC；(ai)等待一段足使腹瀉降低至不大於1級的時間；(aj)測定個體的腹瀉；及(ak)若(aj)中之腹瀉不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(ag)、(ah)、(aj)及(ak)，其為(ag)測定個體的腹瀉；(ah)若來自(ag)之腹瀉不小於3級，則停止投與ADC；(aj)測定個體的腹瀉；及(ak)若(aj)中之腹瀉不大於1級，則向個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。
在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為1至10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為1至10週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為1至4個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為1天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為2天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為3天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為4天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為5天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為6天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為7天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為8天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為9天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為1週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為2週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為3週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為4週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為5週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為6週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為7週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為8週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為1個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為2個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為3個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使腹瀉降低至不大於1級之時間為4個月。
本揭示案提供，所調節劑量可視基於已符合腹瀉標準而投與第二方案之條件的次數而定。因此，在一些實施例中，方法進一步包含測定基於已符合腹瀉標準而投與第二方案之條件之次數。本揭示案提供，可根據下表18中所描述之方案調節ADC劑量：表 18 ： 基於腹瀉之針對本文所提供之方法之劑量調節方案 1
1 級 2 級 3 級 4 級
以相同劑量水準繼續 以相同劑量水準繼續。 停止給藥直至腹瀉≤1級或已回至基線，隨後以相同劑量水準重新開始治療或考慮劑量降低1個劑量水準。 中斷治療。 在支持性處理下72小時內4級腹瀉改善至≤2級，則不需要中斷。
1 參見例如Rosenberg JE等人 J Clin Oncol. 2019; 37:2592-2600；Rosenberg JE等人 J Clin Oncol. 2019; 37:2592-2600 (Protocol)，其兩者均以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，上表18及上下文中與腹瀉相關之段落中所提及之劑量降低或調節闡述於上表8中。
在本文所提供之方法之一些實施例中，第一方案中之ADC劑量為在基於腹瀉進行任何劑量降低或劑量調節之前的起始劑量。基於表8，在一些實施例中，對於具有小於100 kg之體重之個體，此類第一方案中的ADC劑量及起始劑量為1.25 mg/kg；或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量及起始劑量為125 mg。
如自上文描述及上表18及表8明晰，在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(ak)中第一次投與第二方案，則第二方案可與第一方案相同。在本文所提供之方法之一些實施例中，當在(ak)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，(ak)中之第二方案可與第一方案相同。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(ak)中已投與第二方案一或多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中的ADC劑量降至約1.0 mg/kg個體的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(ak)中已投與第二方案一或多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中的ADC劑量降至約100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(ak)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中的ADC劑量降至約0.75 mg/kg個體的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(ak)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中的ADC劑量降至約75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(ak)中已投與第二方案三次或更多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中的ADC劑量降至約0.5 mg/kg個體的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(ak)中已投與第二方案三次或更多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中的ADC劑量降至約50 mg。
替代地，根據上表18及表8，在本文所提供之方法之一些實施例中且基於腹瀉標準，若個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中的ADC劑量為約1.0 mg/kg個體的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中且基於腹瀉標準，若個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中的ADC劑量為約100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中且基於腹瀉標準，當在(ak)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，若個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中的ADC劑量為約1.0 mg/kg個體的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中且基於腹瀉標準，當在(ak)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，若個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中的ADC劑量為約100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(ak)中已投與第二方案一或多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中的ADC劑量降至約0.75 mg/kg個體的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(ak)中已投與第二方案一或多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中的ADC劑量降至約75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(ak)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中的ADC劑量降至約0.5 mg/kg個體的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(ak)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中的ADC劑量降至約50 mg。
本揭示案提供，若腹瀉不需要中斷研究藥物且腹瀉已回至基線或≤1級，則需要降低劑量之患者可根據表8再遞增1個劑量水準(例如降低至0.75 mg/kg之患者只能再遞增至1 mg/kg)。因此，在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)腹瀉已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。具體言之，在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)腹瀉已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自0.5 mg/ml增加至0.75 mg/mL，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自50 mg增加至75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)腹瀉已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自0.75 mg/mL增加至1 mg/ml，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自75 mg增加至100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若(1)未永久性中斷ADC之投與，(2)第二方案中之ADC劑量低於第一方案中之ADC劑量，及(3)腹瀉已回至不大於1級，則對於具有小於100 kg之體重的個體，第二方案中的ADC劑量自1 mg/ml增加至1.25 mg/ml，或對於具有不小於100 kg之體重的個體，該ADC劑量自100 mg增加至125 mg。
本揭示案提供，可根據方法需要及/或此項技術之實踐以各種頻率及時間間隔測定本文提供之方法中之腹瀉。在本文所提供之方法之一些實施例中，每天測定腹瀉。在本文所提供之方法之一些實施例中，每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定腹瀉。在本文所提供之方法之一些實施例中，每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定腹瀉。在本文所提供之方法之一些實施例中，每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定腹瀉。 5.2.9包括劑量調節之治療方法之額外實施例
鑒於上文描述，在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包含：(I)測定個體中之一或多個劑量調節標準及一或多個劑量中斷標準；及(II)若符合來自(I)之一或多個劑量調節標準，則停止投與ADC。在某些實施例中，本文所提供之方法進一步包含(III)等待一段足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間。在一些其他實施例中，本文所提供之方法包含：(IV)測定個體中之一或多個劑量繼續標準；及(V)若符合來自(IV)之一或多個劑量繼續標準，則對個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。
本揭示案提供，在個體中之一或多個劑量中斷標準下，永久性中斷用於癌症治療之ADC的投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，若符合一或多個劑量中斷標準，則永久性中斷ADC之投與。在某些實施例中，若符合一或多個劑量中斷標準，則永久性中斷ADC之投與，不管任何其他標準如何。
本揭示案提供，用於劑量調節之方法步驟可進行迭代。本揭示案進一步提供，用於劑量調節之方法步驟可根據本文闡述且提供之規則進行迭代。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)、(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)，其為(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(I)測定個體中之一或多個劑量調節標準及一或多個劑量中斷標準；(II)若符合來自(I)之一或多個劑量調節標準，則停止ADC的投與；(III)等候一段足使個體達到一或多個劑量繼續標準的時間；(IV)測定個體中的一或多個劑量繼續標準；及(V)若符合來自(IV)之一或多個劑量繼續標準，則對個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(a)、(I)、(II)、(IV)及(V)，其為(a)向個體投與包含有效量之ADC的第一方案；(I)測定個體中之一或多個劑量調節標準及一或多個劑量中斷標準；(II)若符合來自(I)之一或多個劑量調節標準，則停止ADC的投與；(IV)測定個體中的一或多個劑量繼續標準；及(V)若符合來自(IV)之一或多個劑量繼續標準，則對個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)，其為(I)測定個體中之一或多個劑量調節標準及一或多個劑量中斷標準；(II)若符合來自(I)之一或多個劑量調節標準，則停止ADC的投與；(III)等候一段足使個體達到一或多個劑量繼續標準的時間；(IV)測定個體中的一或多個劑量繼續標準；及(V)若符合來自(IV)之一或多個劑量繼續標準，則對個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，可重複方法步驟(I)、(II)、(IV)及(V)，其為(I)測定個體中之一或多個劑量調節標準及一或多個劑量中斷標準；(II)若符合來自(I)之一或多個劑量調節標準，則停止ADC的投與；(IV)測定個體中的一或多個劑量繼續標準；及(V)若符合來自(IV)之一或多個劑量繼續標準，則對個體投與包含有效量之ADC的第二方案，其中第二方案包含等於或低於第一方案的ADC劑量。
在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為1至10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為1至10週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為1至4個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為1天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為2天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為3天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為4天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為5天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為6天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為7天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為8天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為9天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為10天。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為1週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為2週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為3週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為4週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為5週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為6週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為7週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為8週。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為1個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為2個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為3個月。在本文所提供之方法之一些實施例中，足使個體達到一或多個劑量繼續標準之時間為4個月。
本揭示案提供，所調節劑量可視基於已符合一或多個劑量繼續標準而投與第二方案之條件的次數而定。因此，在一些實施例中，方法進一步包含測定基於已符合一或多個劑量繼續標準而投與第二方案之條件之次數。
在一些實施例中，上下文中與一或多個劑量繼續標準相關之段落中所提及之劑量降低或調節闡述於上表8中。
在本文所提供之方法之一些實施例中，第一方案中之ADC劑量為在基於一或多個劑量繼續標準進行任何劑量降低或劑量調節之前的起始劑量。基於表8，在一些實施例中，對於具有小於100 kg之體重之個體，此類第一方案中的ADC劑量及起始劑量為1.25 mg/kg；或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量及起始劑量為125 mg。
在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(V)中第一次投與第二方案，則第二方案可與第一方案相同。在本文所提供之方法之一些實施例中，當在(V)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，(V)中之第二方案與第一方案相同。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(V)中已投與第二方案一或多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(V)中已投與第二方案一或多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(V)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(V)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(V)中已投與第二方案三次或更多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(V)中已投與第二方案三次或更多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
替代地，在本文所提供之方法之一些實施例中，若個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量為約1.0 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量為約100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，當在(V)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，若個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中的ADC劑量為約1.0 mg/kg個體的體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，當在(V)中第一次投與第二方案或已投與第二方案一或多次時，若個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中的ADC劑量為約100 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(V)中已投與第二方案一或多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(V)中已投與第二方案一或多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(V)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg個體體重。在本文所提供之方法之一些實施例中，若在(V)中已投與第二方案兩次或更多次且個體具有不小於100 kg之體重，則對於個體第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
本揭示案提供，可根據方法需要及/或此項技術之實踐以各種頻率及時間間隔測定一或多個劑量調節標準、一或多個劑量中斷標準及/或一或多個劑量繼續標準。在本文所提供之方法之一些實施例中，每天測定一或多個劑量調節標準、一或多個劑量中斷標準及/或一或多個劑量繼續標準。在本文所提供之方法之一些實施例中，每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定一或多個劑量調節標準、一或多個劑量中斷標準及/或一或多個劑量繼續標準。在本文所提供之方法之一些實施例中，每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定一或多個劑量調節標準、一或多個劑量中斷標準及/或一或多個劑量繼續標準。在本文所提供之方法之一些實施例中，每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定一或多個劑量調節標準、一或多個劑量中斷標準及/或一或多個劑量繼續標準。
如自上文描述清晰，在本文所提供之方法之一些實施例中，一或多個劑量調節標準、一或多個劑量中斷標準及/或一或多個劑量繼續標準以對應組合形式使用。因此，在本文所提供之方法之一些實施例中，某些一或多個劑量調節標準對應於某些特定一或多個劑量中斷標準及某些特定一或多個劑量繼續標準，及/或與其組合使用。類似地，在本文所提供之方法之一些實施例中，某些一或多個劑量中斷標準對應於某些特定一或多個劑量調節標準及某些特定一或多個劑量繼續標準，及/或與其組合使用。另外，某些一或多個劑量繼續標準對應於某些特定一或多個劑量中斷標準及某些特定一或多個劑量調節標準，及/或與其組合使用。
具體言之，在本文所提供之方法之一些實施例中，劑量調節標準、劑量中斷標準及劑量繼續標準係選自以下組合中之任一者或多者： i.一或多個劑量調節標準為血糖含量高於250 mg/dL；一或多個劑量中斷標準為無；及一或多個劑量繼續標準為血糖含量不大於250 mg/dL； ii.一或多個劑量調節標準為血糖含量高於250 mg/dL；一或多個劑量中斷標準為血糖含量高於500 mg/dL；及一或多個劑量繼續標準為血糖含量不大於250 mg/dL； iii.一或多個劑量調節標準為高糖血症不小於3級；一或多個劑量中斷標準為高糖血症不小於4級；及一或多個劑量繼續標準為高糖血症不大於2級； iv.一或多個劑量調節標準為周邊神經病變不小於2級；一或多個劑量中斷標準為周邊神經病變不小於3級；及一或多個劑量繼續標準為周邊神經病變不大於1級； v.一或多個劑量調節標準為皮膚反應不小於3級；一或多個劑量中斷標準為皮膚反應不小於4級或復發3級皮膚反應；及一或多個劑量繼續標準為皮膚反應不大於1級； vi.一或多個劑量調節標準為非血液學毒性不小於3級；一或多個劑量中斷標準為非血液學毒性不小於4級；及一或多個劑量繼續標準為非血液學毒性不大於1級； vii.一或多個劑量調節標準為眼病不小於3級；一或多個劑量中斷標準為眼病不小於4級；及一或多個劑量繼續標準為眼病不大於1級； viii.一或多個劑量調節標準為味覺障礙不小於3級；一或多個劑量中斷標準為味覺障礙不小於4級；及一或多個劑量繼續標準為味覺障礙不大於1級； ix.一或多個劑量調節標準為食慾喪失不小於3級；一或多個劑量中斷標準為食慾喪失不小於4級；及一或多個劑量繼續標準為食慾喪失不大於1級； x.一或多個劑量調節標準為厭食症不小於3級；一或多個劑量中斷標準為厭食症不小於4級；及一或多個劑量繼續標準為厭食症不大於1級； xi.一或多個劑量調節標準為疲勞不小於3級；一或多個劑量中斷標準為疲勞不小於4級；及一或多個劑量繼續標準為疲勞不大於1級； xii.一或多個劑量調節標準為腹瀉不小於3級；一或多個劑量中斷標準為腹瀉不小於4級；及一或多個劑量繼續標準為腹瀉不大於1級； xiii.一或多個劑量調節標準為血液學毒性不小於2級；一或多個劑量中斷標準為血液學毒性不小於4級；及一或多個劑量繼續標準為血液學毒性不大於1級； xiv.一或多個劑量調節標準為血液學毒性不小於2級；一或多個劑量中斷標準為無；及一或多個劑量繼續標準為血液學毒性不大於1級； xv.一或多個劑量調節標準為血小板減少症不小於2級；一或多個劑量中斷標準為血小板減少症不小於4級；及一或多個劑量繼續標準為血小板減少症不大於1級；及 xvi.一或多個劑量調節標準為血小板減少症不小於2級；一或多個劑量中斷標準為無；及一或多個劑量繼續標準為血小板減少症不大於1級。
在本文所提供之方法之一些實施例中，獨立地測定以對應組合形式使用之一或多個劑量調節標準、一或多個劑量中斷標準及/或一或多個劑量繼續標準的組合。在本文所提供之方法之一些實施例中，平行測定以對應組合形式使用之一或多個劑量調節標準、一或多個劑量中斷標準及/或一或多個劑量繼續標準的組合。在本文所提供之方法之一些實施例中，獨立且平行測定以對應組合形式使用之一或多個劑量調節標準、一或多個劑量中斷標準及/或一或多個劑量繼續標準的組合。 5.3       抗191P4D12抗體藥物結合物
一般而言，本文所提供之方法利用本文及/或美國專利案第8,637,642號中所描述之抗191P4D12 ADC，該專利以全文引用之方式併入本文中。本文提供之抗191P4D12抗體藥物結合物包含與一或多個細胞毒性劑單元(或藥物單元)結合之191P4D12結合之抗體或其抗原結合片段。可直接或經由連接子單元(LU)共價連接細胞毒性劑(或藥物單元)。
在一些實施例中，抗體藥物結合物化合物具有下式： L - (LU-D)p (I) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；其中： L為抗體單元，例如如在下文章節5.3.1中提供之抗191P4D12抗體或其抗原結合片段，及 (LU-D)為連接子單元-藥物單元部分，其中： LU-為連接子單元，及 D為具有針對目標細胞之細胞生長抑制或細胞毒性活性之藥物單元；及 p為1至20之整數。
在一些實施例中，p在以下之範圍內：1至20、1至19、1至18、1至17、1至16、1至15、1至14、1至13、1至12、1至11、1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2。在一些實施例中，p在以下之範圍內：2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14、2至13、2至12、2至11、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4或2至3。在一些實施例中，p在以下之範圍內：3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14、3至13、3至12、3至11、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5或3至4。在一些實施例中，p為約1。在一些實施例中，p為約2。在一些實施例中，p為約3。在一些實施例中，p為約4。在一些實施例中，p為約3.8。在一些實施例中，p為約5。在一些實施例中，p為約6。在一些實施例中，p為約7。在一些實施例中，p為約8。在一些實施例中，p為約9。在一些實施例中，p為約10。在一些實施例中，p為約11。在一些實施例中，p為約12。在一些實施例中，p為約13。在一些實施例中，p為約14。在一些實施例中，p為約15。在一些實施例中，p為約16。在一些實施例中，p為約17。在一些實施例中，p為約18。在一些實施例中，p為約19。在一些實施例中，p為約20。
在一些實施例中，抗體藥物結合物化合物具有下式： L - (Aa -Ww -Yy -D)p (II) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： L為抗體單元，例如如在下文章節5.3.1中提供之抗191P4D12抗體或其抗原結合片段；及 -Aa -Ww -Yy -為連接子單元(LU)，其中： -A-為延伸子單元， a為0或1， 各-W-獨立地為胺基酸單元， w為在0至12範圍內之整數， -Y-為自我分解型間隔子單元， y為0、1或2； D為具有針對目標細胞之細胞生長抑制或細胞毒性活性之藥物單元；及 p為1至20之整數。
在一些實施例中，a為0或1，w為0或1，且y為0、1或2。在一些實施例中，a為0或1，w為0或1，且y為0或1。在一些實施例中，p在以下之範圍內：1至20、1至19、1至18、1至17、1至16、1至15、1至14、1至13、1至12、1至11、1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2。在一些實施例中，p在以下之範圍內：2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14、2至13、2至12、2至11、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4或2至3。在一些實施例中，p在以下之範圍內：3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14、3至13、3至12、3至11、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5或3至4。在一些實施例中，p為約1。在一些實施例中，p為約2。在一些實施例中，p為約3。在一些實施例中，p為約4。在一些實施例中，p為約3.8。在一些實施例中，p為約5。在一些實施例中，p為約6。在一些實施例中，p為約7。在一些實施例中，p為約8。在一些實施例中，p為約9。在一些實施例中，p為約10。在一些實施例中，p為約11。在一些實施例中，p為約12。在一些實施例中，p為約13。在一些實施例中，p為約14。在一些實施例中，p為約15。在一些實施例中，p為約16。在一些實施例中，p為約17。在一些實施例中，p為約18。在一些實施例中，p為約19。在一些實施例中，p為約20。在一些實施例中，當w不為零時，y為1或2。在一些實施例中，當w為1至12時，y為1或2。在一些實施例中，w為2至12且y為1或2。在一些實施例中，a為1且w及y為0。
對於包含多種抗體或其抗原結合片段之組合物，藥物負載由p (藥物分子之平均數目/抗體單元)表示。藥物負載可在1至20個藥物(D)/抗體之範圍內。結合反應製備中之平均藥物數目/抗體可由諸如質譜法、ELISA分析及HPLC之習知方法來表徵。亦可就p而言來判定抗體藥物結合物之定量分佈。在一些情況下，其中p為具有其他藥物負載之抗體藥物結合物之某一值之均質抗體藥物結合物之分離、純化及表徵，可藉由諸如逆相HPLC或電泳之手段來達成。在例示性實施例中，p為2至8。5.3.1 抗 191P4D12 抗體或抗原結合片段
在一個實施例中，與191P4D12相關蛋白結合之抗體或其抗原結合片段為與包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列之191P4D12蛋白特異性結合的抗體或抗原結合片段(參見圖1A)。編碼191P4D12蛋白之對應cDNA具有SEQ ID NO:1之序列(參見圖1A)。
與包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列之191P4D12蛋白特異性結合之抗體包括可與其他191P4D12相關蛋白結合的抗體。舉例而言，結合包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之191P4D12蛋白之抗體可結合191P4D12相關蛋白(諸如191P4D12變體)及其同源物或類似物。
在一些實施例中，本文提供之抗191P4D12抗體為單株抗體。
在一些實施例中，抗體包含含SEQ ID NO:4之胺基酸序列(SEQ ID NO:3之cDNA序列)的重鏈及/或含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列(SEQ ID NO:5之cDNA序列)的輕鏈，如圖1B及圖1C中所示。
在一些實施例中，抗191P4D12抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含含SEQ ID NO:22中所述之重鏈可變區之CDR之胺基酸序列(其為在SEQ ID NO:7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第136個胺基酸(絲胺酸)範圍內的胺基酸序列)的互補決定區(CDR)；及輕鏈可變區，其包含含SEQ ID NO:23中所述之輕鏈可變區之CDR之胺基酸序列(其為在SEQ ID NO:8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第130個胺基酸(精胺酸)範圍內的胺基酸序列)的CDR。SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:7及SEQ ID NO:8如圖1D及圖1E中所示且列於如下：SEQ ID NO:22
Figure 02_image015
SEQ ID NO:23
Figure 02_image017
SEQ ID NO:7
Figure 02_image019
SEQ ID NO:8
Figure 02_image021
可根據熟知編號系統來測定CDR序列。如上文所描述，CDR區已為熟習此項技術者熟知且已由熟知編號系統定義。舉例而言，Kabat互補決定區(CDR)係基於序列可變性且最常用(參見例如Kabat等人, 見上文)。Chothia實際上係指結構環之位置(參見例如Chothia及Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-17)。在使用Kabat編號慣例進行編號時，Chothia CDR-H1環之末端在H32與H34之間變化，此視環之長度而定(此係因為Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B；若既不存在35A，亦不存在35B，則環末端位於32；若僅存在35A，則環末端位於33；若35A與35B均存在，則環末端位於34)。AbM高變區代表Kabat CDR與Chothia結構環之間的折衷，且由Oxford Molecular之AbM抗體模型化軟體使用(參見例如Antibody Engineering 第2卷 (Kontermann及Dübel編, 第2版, 2010))。「接觸」高變區係基於可用複合晶體結構之分析。已開發及廣泛採用之另一通用編號系統為ImMunoGeneTics (IMGT) Information System® (Lafranc等人, 2003, Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77)。IMGT為專用於人類及其他脊椎動物之免疫球蛋白(IG)、T細胞受體(TCR)及主要組織相容複合物(MHC)的整合式資訊系統。本文中，依據胺基酸序列及輕鏈或重鏈內的位置提及CDR。由於免疫球蛋白可變域結構內之CDR的「位置」在物種之間為保守的且存在於稱為環的結構中，因此使用根據結構特徵比對可變域序列的編號系統容易鑑別出CDR及構架殘基。此資訊可用於將來自一個物種之免疫球蛋白之CDR殘基接枝及置換至通常來自人類抗體之受體架構中。Honegger及Plückthun, 2001, J. Mol. Biol. 309: 657-70已開發出另一種編號系統(AHon)。編號系統(包括例如Kabat編號及IMGT獨特編號系統)之間的對應性已為熟習此項技術者熟知(參見例如Kabat, 見上文；Chothia及Lesk, 見上文；Martin, 見上文；Lefranc等人, 見上文)。來自此等高變區或CDR中之每一者之殘基在上表1中指出。
在一些實施例中，抗191P4D12抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含之互補決定區(CDR)包含根據Kabat編號之SEQ ID NO:22中所述之重鏈可變區之CDR之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含之CDR包含根據Kabat編號之SEQ ID NO:23中所述之輕鏈可變區之CDR之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗191P4D12抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含之互補決定區(CDR)包含根據AbM編號之SEQ ID NO:22中所述之重鏈可變區之CDR之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含之CDR包含根據AbM編號之SEQ ID NO:23中所述之輕鏈可變區之CDR之胺基酸序列。
在其他實施例中，抗191P4D12抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含之互補決定區(CDR)包含根據Chothia編號之SEQ ID NO:22中所述之重鏈可變區之CDR之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含之CDR包含根據Chothia編號之SEQ ID NO:23中所述之輕鏈可變區之CDR之胺基酸序列。
在其他實施例中，抗191P4D12抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含之互補決定區(CDR)包含根據Contact編號之SEQ ID NO:22中所述之重鏈可變區之CDR之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含之CDR包含根據Contact編號之SEQ ID NO:23中所述之輕鏈可變區之CDR之胺基酸序列。
在又其他實施例中，抗191P4D12抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含之互補決定區(CDR)包含根據IMGT編號之SEQ ID NO:22中所述之重鏈可變區之CDR之胺基酸序列的互補決定區(CDR)；及輕鏈可變區，其包含之CDR包含根據IMGT編號之SEQ ID NO:23中所述之輕鏈可變區之CDR之胺基酸序列的CDR。
如上文所描述，根據不同編號系統之CDR序列可容易地進行測定，例如使用線上工具，諸如由抗原受體編號及受體分類(Antigen receptor Numbering And Receptor ClassificatIon ；ANARCI)提供之工具。舉例而言，如藉由ANARCI所測定，根據Kabat編號之SEQ ID NO:22內之重鏈CDR序列及SEQ ID NO:23內之輕鏈CDR序列列於下表19中。表 19
   SEQ ID NO:22之VH SEQ ID NO:23之VL
CDR1 SYNMN (SEQ ID NO:9) RASQGISGWLA (SEQ ID NO:12)
CDR2 YISSSSSTIYYADSVKG (SEQ ID NO:10) AASTLQS (SEQ ID NO:13)
CDR3 AYYYGMDV (SEQ ID NO:11) QQANSFPPT  (SEQ ID NO:14)
又舉例而言，如藉由ANARCI所測定，根據IMGT編號之SEQ ID NO:22內之重鏈CDR序列及SEQ ID NO:23內之輕鏈CDR序列列於下表20中。表 20
   SEQ ID NO:22之VH SEQ ID NO:23之VL
CDR1 GFTFSSYN (SEQ ID NO:16) QGISGW (SEQ ID NO:19)
CDR2 ISSSSSTI (SEQ ID NO:17) AAS (SEQ ID NO:20)
CDR3 ARAYYYGMDV (SEQ ID NO:18) QQANSFPPT (SEQ ID NO:21)
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其包含SEQ ID NO:9之胺基酸序列；CDR H2，其包含SEQ ID NO:10之胺基酸序列；CDR H3，其包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列；CDR L1，其包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列；CDR L2，其包含SEQ ID NO:13之胺基酸序列；及CDR L3，其包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其包含SEQ ID NO:16之胺基酸序列；CDR H2，其包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列；CDR H3，其包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；CDR L1，其包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列；CDR L2，其包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列；及CDR L3，其包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其由SEQ ID NO:9之胺基酸序列組成；CDR H2，其由SEQ ID NO:10之胺基酸序列組成；CDR H3，其由SEQ ID NO : 11之胺基酸序列組成；CDR L1，其由SEQ ID NO:12之胺基酸序列組成；CDR L2，其由SEQ ID NO:13之胺基酸序列組成；及CDR L3，其由SEQ ID NO:14之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其由SEQ ID NO:16之胺基酸序列組成；CDR H2，其由SEQ ID NO:17之胺基酸序列組成；CDR H3，其由SEQ ID NO:18之胺基酸序列組成；CDR L1，其由SEQ ID NO:19之胺基酸序列組成；CDR L2，其由SEQ ID NO:20之胺基酸序列組成；及CDR L3，其由SEQ ID NO:21之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:22之胺基酸序列的重鏈可變區及含SEQ ID NO:23之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含由SEQ ID NO:22之胺基酸序列組成的重鏈可變區及由SEQ ID NO:23之胺基酸序列組成的輕鏈可變區。
在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其包含SEQ ID NO:7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第466個胺基酸(離胺酸)範圍內的胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO:8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第236個胺基酸(半胱胺酸)範圍內的胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其由在SEQ ID NO:7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第466個胺基酸(離胺酸)範圍內之胺基酸序列組成；及輕鏈，其由在SEQ ID NO:8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第236個胺基酸(半胱胺酸)範圍內之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，涵蓋本文所描述之抗體之胺基酸序列修飾。舉例而言，可能需要最佳化抗體之結合親和力及/或其他生物特性，包括(但不限於)特異性、熱穩定性、表現量、效應功能、糖基化、降低之免疫原性或溶解性。因此，除本文中所描述之抗體以外，預期可製備抗體變體。舉例而言，抗體變體可藉由在編碼DNA中引入適合的核苷酸變化及/或藉由合成所需抗體或多肽來製備。瞭解胺基酸變化之熟習此項技術者可改變抗體之轉譯後過程，諸如改變糖基化位點之數目或位置或改變膜錨定特徵。
在一些實施例中，本文所提供之抗體經化學修飾，例如藉由使任何類型的分子與抗體共價連接。抗體衍生物可包括已經化學修飾之抗體，例如藉由糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、藉由已知保護基團/封端基團衍生化、蛋白質裂解、連接至細胞配體或其他蛋白質等而經化學修飾之抗體。多種化學修飾中之任一者可藉由已知技術進行，包括(但不限於)特異性化學裂解、乙醯化、甲醯化、衣黴素之代謝合成等。另外，抗體可含有一或多個非經典胺基酸。
變異可為與初始抗體或多肽相比，導致胺基酸序列改變的編碼單域抗體或多肽之一或多個密碼子之取代、缺失或插入。胺基酸取代可為一個胺基酸經包含類似結構及/或化學特性之另一胺基酸置換的結果，諸如白胺酸經絲胺酸置換，例如保守胺基酸置換。熟習此項技術者已知之標準技術可用於將突變引入編碼本文提供之分子的核苷酸序列中，包括例如引起胺基酸取代的定點突變誘發及PCR介導之突變誘發。插入或缺失視情況可在約1至5個胺基酸範圍內。在某些實施例中，相對於初始分子，取代、缺失或插入包括少於25個胺基酸取代、少於20個胺基酸取代、少於15個胺基酸取代、少於10個胺基酸取代、少於5個胺基酸取代、少於4個胺基酸取代、少於3個胺基酸取代或少於2個胺基酸取代。在一個具體實施例中，取代為在一或多個所預測之非必需胺基酸殘基處產生的保守胺基酸取代。允許的變異可藉由在序列中系統地產生胺基酸插入、缺失或取代且測試所得變體之親本抗體所呈現的活性來測定。
胺基酸序列插入包括長度在一個殘基至含有多個殘基之多肽範圍內的胺基及/或羧基末端融合，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N末端甲硫胺醯基殘基之抗體。
藉由保守胺基酸取代產生之抗體包括於本揭示案中。在保守胺基酸取代中，胺基酸殘基經包含具有類似電荷之側鏈之胺基酸殘基置換。如上文所描述，包含具有類似電荷之側鏈之胺基酸殘基之家族已經在此項技術定義。此等家族包括具有鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β分支鏈側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)之胺基酸。或者，突變可以沿著編碼序列之全部或一部分隨機引入，諸如藉由飽和突變誘發，且可以根據生物活性篩選所得突變體以鑑別保持活性的突變體。在突變誘發之後，可表現所編碼蛋白質，且可測定蛋白質之活性，可進行保守(例如在具有類似特性及/或側鏈之胺基酸群組內)取代以便維持特性或不顯著地改變特性。
胺基酸可根據其側鏈特性之相似性分組(參見例如Lehninger, Biochemistry 73-75 (第2版, 1975))：(1)非極性：Ala (A)、Val (V)、Leu (L)、Ile (I)、Pro (P)、Phe (F)、Trp (W)、Met (M)；(2)不帶電極性：Gly (G)、Ser (S)、Thr (T)、Cys (C)、Tyr (Y)、Asn (N)、Gln (Q)；(3)酸性：Asp (D)、Glu (E)；及(4)鹼性：Lys (K)、Arg (R)、His (H)。替代地，天然存在之殘基可基於共同的側鏈特性來分組：(1)疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性：Asp、Glu；(4)鹼性：His、Lys、Arg；(5)影響鏈取向的殘基：Gly、Pro；及(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
舉例而言，不涉及維持抗MSLN抗體之適當構形的任何半胱胺酸殘基亦可用例如另一胺基酸(諸如丙胺酸或絲胺酸)取代，以改良分子之氧化穩定性及防止異常交聯。
可使用此項技術中已知之方法產生變異，諸如寡核苷酸介導(定點)突變誘發、丙胺酸掃描及PCR突變誘發。可對所選殖的DNA進行定點突變誘發(參見例如Carter, 1986, Biochem J. 237:1-7；及Zoller等人, 1982, Nucl. Acids Res. 10:6487-500)、卡匣突變誘發(參見例如Wells等人, 1985, Gene 34:315-23)或其他已知技術，以產生抗抗MSLN抗體變體DNA。
抗體之共價修飾包括於本揭示案之範疇內. 共價修飾包括使抗體之目標胺基酸殘基與有機衍生劑反應，該有機衍生劑能夠與抗體之所選側鏈或N端或C端殘基反應。其他修飾包括麩醯胺醯基及天冬醯胺醯基殘基分別脫醯胺化為對應麩胺醯基及天冬胺醯基殘基；脯胺酸及離胺酸之羥基化；絲胺醯基或蘇胺醯基殘基之羥基磷酸化；離胺酸、精胺酸及組胺酸側鏈之α-胺基之甲基化(參見例如Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties 79-86 (1983))；N端胺之乙醯化；及任何C端羧基之醯胺化。
本揭示案範疇內所包括之抗體之其他類型的共價修飾包括改變抗體或多肽之原生糖基化模式(參見例如Beck等人, 2008, Curr. Pharm. Biotechnol. 9:482-501；及Walsh, 2010, Drug Discov. Today 15:773-80)，及以例如以下文獻中所述之方式使抗體與多種非蛋白性聚合物(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇或聚氧化烯)之一連接：美國專利第4,640,835號、第4,496,689號、第4,301,144號、第4,670,417號、第4,791,192號或第4,179,337號。
在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO:7中所述之重鏈具有大於70%同源性或一致性的重鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO:7中所述之重鏈具有大於75%同源性或一致性的重鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO:7中所述之重鏈具有大於80%同源性或一致性的重鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO:7中所述之重鏈具有大於85%同源性或一致性的重鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO:7中所述之重鏈具有大於90%同源性或一致性的重鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO:7中所述之重鏈具有大於95%同源性或一致性的重鏈。
在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO:8中所述之輕鏈具有大於70%同源性或一致性的輕鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO:8中所述之輕鏈具有大於75%同源性或一致性的輕鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO:8中所述之輕鏈具有大於80%同源性或一致性的輕鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO:8中所述之輕鏈具有大於85%同源性或一致性的輕鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO:8中所述之輕鏈具有大於90%同源性或一致性的輕鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含與如SEQ ID NO:8中所述之輕鏈具有大於95%同源性或一致性的輕鏈。
在一些實施例中，本文提供之抗191P4D12抗體包含：稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體(藉由寄存於美國菌種保存中心(American Type Culture Collection；ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生)的重鏈及輕鏈CDR區，或包含與Ha22-2(2,4)6.1之重鏈及輕鏈CDR區之胺基酸序列同源之胺基酸序列的重鏈及輕鏈CDR區，且其中抗體保留稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗191P4D12抗體(藉由寄存於美國菌種保存中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生)的所需功能特性。
在一些實施例中，本文提供之抗191P4D12抗體包含：稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體(藉由寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生)的重鏈及輕鏈CDR區，或由與Ha22-2(2,4)6.1之重鏈及輕鏈CDR區之胺基酸序列同源之胺基酸序列組成的重鏈及輕鏈CDR區，且其中保留稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗191P4D12抗體(藉由寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生)的所需功能特性。
在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段包含人類化重鏈可變區及人類化輕鏈可變區，其中： (a)重鏈可變區包含含藉由寄存於美國菌種保存中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體中所述之重鏈可變區CDR的胺基酸序列的CDR； (b)輕鏈可變區包含含藉由寄存於美國菌種保存中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體中所述之輕鏈可變區CDR的胺基酸序列的CDR。
在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段包含人類化重鏈可變區及人類化輕鏈可變區，其中： (a)重鏈可變區包含由藉由寄存於美國菌種保存中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體中所述之重鏈可變區CDR的胺基酸序列組成的CDR； (b)輕鏈可變區包含由藉由寄存於美國菌種保存中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體中所述之輕鏈可變區CDR的胺基酸序列組成的CDR。
在一些實施例中，本文提供之抗191P4D12抗體包含：稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體(藉由寄存於美國菌種保存中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生)的重鏈及輕鏈可變區(參見圖3)，或包含與Ha22-2(2,4)6.1之重鏈及輕鏈可變區之胺基酸序列同源之胺基酸序列的重鏈及輕鏈可變區，且其中抗體保留本文提供之抗191P4D12抗體的所需功能特性。在一些實施例中，本文提供之抗191P4D12抗體包含：稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體(藉由寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生)的重鏈及輕鏈可變區(參見圖3)，或由與Ha22-2(2,4)6.1之重鏈及輕鏈可變區之胺基酸序列同源之胺基酸序列組成的重鏈及輕鏈可變區，且其中抗體保留本文提供之抗191P4D12抗體的所需功能特性。可選擇恆定區之任何子類作為本發明抗體之恆定區。在一個實施例中，可使用人類IgG1恆定區作為重鏈恆定區且使用人類Igκ恆定區作為輕鏈恆定區。
在一些實施例中，本文提供之抗191P4D12抗體包含：稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體(藉由寄存於美國菌種保存中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生)的重鏈及輕鏈(參見圖3)，或包含與Ha22-2(2,4)6.1之重鏈及輕鏈之胺基酸序列同源之胺基酸序列的重鏈及輕鏈，且其中抗體保留本文提供之抗191P4D12抗體的所需功能特性。在一些實施例中，本文提供之抗191P4D12抗體包含稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體(藉由寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生)的重鏈及輕鏈(參見圖3)，或由與Ha22-2(2,4)6.1之重鏈及輕鏈之胺基酸序列同源之胺基酸序列組成的重鏈及輕鏈，且其中抗體保留本文提供之抗191P4D12抗體的所需功能特性。
在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中： (a)重鏈可變區包含與藉由寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的重鏈可變區胺基酸序列至少80%同源或一致的胺基酸序列；及 (b)輕鏈可變區包含與藉由寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的輕鏈可變區胺基酸序列至少80%同源或一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，重鏈可變區包含與藉由寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的重鏈可變區胺基酸序列至少85%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，重鏈可變區包含與藉由寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的重鏈可變區胺基酸序列至少90%同源或一致的胺基酸序列。在又其他實施例中，重鏈可變區包含與藉由寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的重鏈可變區胺基酸序列至少95%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，重鏈可變區可與藉由寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的重鏈可變區胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同源或一致。
在一些實施例中，輕鏈可變區包含與藉由寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的輕鏈可變區胺基酸序列至少85%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，輕鏈可變區包含與藉由寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的輕鏈可變區胺基酸序列至少90%同源或一致的胺基酸序列。在又其他實施例中，輕鏈可變區包含與藉由寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的輕鏈可變區胺基酸序列至少95%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，輕鏈可變區可與藉由寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的輕鏈可變區胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同源或一致。
在其他實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中： (a)重鏈包含與寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的重鏈胺基酸序列至少80%同源或一致的胺基酸序列；及 (b)輕鏈包含與寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的輕鏈胺基酸序列至少80%同源或一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，重鏈包含與寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的重鏈胺基酸序列至少85%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，重鏈包含與寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的重鏈胺基酸序列至少90%同源或一致的胺基酸序列。在又其他實施例中，重鏈包含與寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的重鏈胺基酸序列至少95%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，重鏈可與寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的重鏈胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同源或一致。
在一些實施例中，輕鏈包含與寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的輕鏈胺基酸序列至少85%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，輕鏈包含與寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的輕鏈胺基酸序列至少90%同源或一致的胺基酸序列。在又其他實施例中，輕鏈包含與寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的輕鏈胺基酸序列至少95%同源或一致的胺基酸序列。在其他實施例中，輕鏈可與寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)寄存編號：PTA-11267下之融合瘤產生之抗體的輕鏈胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同源或一致。
在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12中之特定抗原決定基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之VC1域結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之VC1域結合但不與C1C2域結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第1個至第147個胺基酸殘基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與位於191P4D12之第1個至第147個胺基酸殘基中之抗原決定基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第1個至第10個胺基酸殘基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第11個至第20個胺基酸殘基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第21個至第30個胺基酸殘基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第31個至第40個胺基酸殘基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第41個至第50個胺基酸殘基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第51個至第60個胺基酸殘基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第61個至第70個胺基酸殘基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第71個至第80個胺基酸殘基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第81個至第90個胺基酸殘基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第91個至第100個胺基酸殘基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第101個至第110個胺基酸殘基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第111個至第120個胺基酸殘基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第121個至第130個胺基酸殘基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第131個至第140個胺基酸殘基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12之第141個至第147個胺基酸殘基結合。本文提供之抗體或其抗原結合片段之某些實施例之結合抗原決定基已在WO 2012/047724中所測定及描述，該案以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12中之常見於人類中觀測到之191P4D12變體之間的抗原決定基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12中之常見於人類中觀測到之191P4D12多型性之間的抗原決定基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12中之常見於人類癌症中觀測到之191P4D12多型性之間的抗原決定基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12中將會結合、內化、破壞或調節191P4Dl2或191P4D12變體之生物功能的抗原決定基結合。在一些實施例中，本文提供之抗體或其抗原結合片段與191P4D12中將會破壞191P4D12與配體、受質及結合搭配物之間的相互作用的抗原決定基結合。
本文所提供之工程改造抗體包括其中已對VH及/或VL內之構架殘基進行修飾(例如以改良抗體之特性)的彼等抗體。通常，進行此類構架修飾以降低抗體之免疫原性。舉例而言，一種方法為使一或多個構架殘基「回復突變(backmutate)」成對應生殖系序列。更具體言之，已經歷體細胞突變之抗體可含有不同於衍生該抗體之生殖系序列的構架殘基。此類殘基可藉由比較抗體構架序列與衍生該抗體之生殖系序列來鑑別。為了使構架區序列恢復成其生殖系組態，體細胞突變可藉由例如定點突變誘發或PCR介導之突變誘發而「回復突變」成生殖系序列(例如白胺酸「回復突變」成甲硫胺酸)。此類「回復突變」抗體亦意欲涵蓋於本發明內。
另一類型的構架修飾涉及使構架區內或甚至一或多個CDR區內之一或多個殘基突變，以移除T細胞抗原決定基，從而降低抗體之潛在免疫原性。此方法亦稱為「去免疫」，且進一步詳細描述於Carr等人之美國專利公開案第2003/0153043號中。
除了或替代地在構架區或CDR區內所作之修飾以外，本發明之抗體可經工程改造以在Fc區內包括修飾，典型地以改變抗體之一或多個功能特性，諸如血清半衰期、補體結合、Fc受體結合及/或抗原依賴性細胞毒性。此外，本文提供之抗191P4D12抗體可經化學修飾(例如一或多個化學部分可與抗體連接)或經修飾以改變其糖基化，以再次改變抗體之一或多種功能特性。此等實施例中之每一者進一步詳細描述於下文中。
在一個實施例中，CH1之鉸鏈區經修飾以使得鉸鏈區中之半胱胺酸殘基數目改變，例如增加或減少。此方法進一步描述於Bodmer等人之美國專利第5,677,425號中。改變CH1鉸鏈區中之半胱胺酸殘基數目，以例如促進輕鏈及重鏈之組裝或提高或降低抗191P4D12抗體之穩定性。
在另一實施例中，抗體之Fc鉸鏈區經突變以減少抗191P4D12抗體之生物半衰期。更具體言之，將一或多個胺基酸突變引入Fc鉸鏈片段之CH2-CH3域界面區以使得抗體對葡萄球菌蛋白A (Staphylococcyl protein A；SpA)之結合相對於原生Fc鉸鏈域SpA結合減弱。此方法進一步詳細描述於Ward等人之美國專利第6,165,745號中。
在另一實施例中，抗191P4D12抗體經修飾以增加其生物半衰期。多種方法為可能的。舉例而言，可如Ward之美國專利第6,277,375號中所描述，引入突變。替代地，為了增加生物半衰期，抗體可在CH1或CL區內改變以含有獲自IgG之Fc區之CH2域之兩個環的救助受體結合抗原決定基，如Presta等人之美國專利第5,869,046號及第6,121,022號中所描述。
在又其他實施例中，Fc區藉由用不同胺基酸殘基置換至少一個胺基酸殘基來改變，以改變抗體之效應功能。舉例而言，選自特定胺基酸殘基之一或多個胺基酸可經不同胺基酸殘基置換，使得抗體針對效應配體之親和力改變但保留親本抗體之抗原結合能力。親和力改變之效應配體可為例如Fc受體或補體之C1組分。此方法進一步詳細描述於例如Winter等人之美國專利第5,624,821號與第5,648,260號中。
抗191P4D12抗體與191P4D12相關蛋白之反應性可藉由多種熟知手段來確立，包括西方墨點法、免疫沈澱、ELISA及FACS分析，使用(視需要) 191P4D12-相關蛋白、191P4D12表現細胞或其提取物。191P4D12抗體或其片段可用可偵測標記標記或與第二分子結合。適合的可偵測標記包括(但不限於)放射性同位素、螢光化合物、生物發光化合物、化學發光化合物、金屬螯合劑或酶。此外，使用此項技術中一般已知之方法，來產生對兩種或更多種191P4D12抗原決定基具有特異性之雙特異性抗體。亦可藉由此項技術中已知之交聯技術(例如Wolff等人, Cancer Res. 53: 2560-2565)，來產生均二聚抗體。
在又另一具體實施例中，本文提供之抗191P4D12抗體為包含稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體之重鏈及輕鏈的抗體。Ha22-2(2,4)6.1之重鏈由在SEQ ID NO:7之第20個殘基(E)至第466個殘基(K)範圍內的胺基酸序列組成；且Ha22-2(2,4)6.1之輕鏈由在SEQ ID NO:8之第23個殘基(D)至第236個殘基(C)範圍內的胺基酸序列組成。
在2010年8月18日，將產生稱為Ha22-2(2,4)6.1之抗體之融合瘤發送(經由Federal Express)至P.O. Box 1549, Manassas, VA 20108的美國菌種保存中心(ATCC)，且指定寄存編號PTA-11267。5.3.2 細胞毒性劑 ( 藥物單元 )
在一些實施例中，ADC包含與海兔毒素或海兔毒素肽類似物及衍生物奧瑞他汀結合之抗體或其抗原結合片段(美國專利第5,635,483號；第5,780,588號)。已顯示海兔毒素及奧瑞他汀干擾微管動力學、GTP水解及細胞核分裂與細胞分裂(Woyke等人 (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584)且具有抗癌(US 5,663,149)及抗真菌活性(Pettit等人 (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965)。海兔毒素或奧瑞他汀藥物單元可經由肽藥物單元之N (胺基)端或C (羧基)端與抗體連接(WO 02/088172)。
例示性奧瑞他汀實施例包括N端連接單甲基奧瑞他汀的藥物單元DE及DF，該等藥物單元揭示於2004年3月28日提供之Senter等人,「Proceedings of the American Association for Cancer Research」, 第45卷, 摘要編號623中，且描述於美國專利公開案第2005/0238649號中，其揭示內容明確地以全文引用之方式併入。
在一些實施例中，奧瑞他汀為MMAE (其中波浪線指示與抗體藥物結合物之連接子之共價連接)。
Figure 02_image023
在一些實施例中，包含MMAE及連接子組分(本文中進一步描述)之例示性實施例具有以下結構(其中L代表抗體且p在1至12之範圍內)：
Figure 02_image025
在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p在以下之範圍內：1至20、1至19、1至18、1至17、1至16、1至15、1至14、1至13、1至12、1至11、1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p在以下之範圍內：2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14、2至13、2至12、2至11、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4或2至3。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p在以下之範圍內：3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14、3至13、3至12、3至11、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5或3至4。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約1。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約2。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約3。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約4。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約3.8。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約5。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約6。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約7。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約8。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約9。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約10。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約11。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約12。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約13。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約14。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約15。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約16。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約17。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約18。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約19。在前述段落中所描述之式之一些實施例中，p為約20。
通常，基於肽之藥物單元可藉由在兩個或更多個胺基酸及/或肽片段之間形成肽鍵來製備。此類肽鍵可例如根據肽化學領域中熟知的液相合成法(參見E. Schröder及K. Lübke, 「The Peptides」, 第1卷, 第76-136頁, 1965, Academic Press)製備。奧瑞他汀/海兔毒素藥物單元可根據以下文獻之方法製備：US 5635483；US 5780588；Pettit等人(1989) J. Am. Chem. Soc. 111:5463-5465；Pettit等人(1998) Anti-Cancer Drug Design 13:243-277；Pettit, G. R.等人, Synthesis, 1996, 719-725；Pettit等人(1996) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 5:859-863；及Doronina (2003) Nat Biotechnol 21(7):778-784。5.3.3 連接子
通常，抗體藥物結合物在藥物單元(例如MMAE)與抗體單元(例如抗191P4D12抗體或其抗原結合片段)之間包含連接子單元。在一些實施例中，連接子在細胞內條件下可裂解，使得連接子在細胞內環境中裂解而自抗體釋放藥物單元。在又其他實施例中，連接子單元不可裂解且(例如)藉由抗體降解來釋放藥物。
在一些實施例中，連接子可藉由細胞內環境中(例如溶酶體或內體或胞膜窖內)存在之裂解劑裂解。連接子可為例如可由細胞內肽酶或蛋白酶(包括(但不限於)溶酶體或內體蛋白酶)裂解之肽基連接子。在一些實施例中，肽基連接子之長度為至少兩個胺基酸或至少三個胺基酸。裂解劑可包含組織蛋白酶B及組織蛋白酶D以及纖維蛋白溶酶，已知其均水解二肽藥物衍生物，導致目標細胞內部之活性藥物之釋放(參見，例如Dubowchik及Walker, 1999, Pharm.Therapeutics 83:67-123)。最典型的肽基連接子為可由存在於191P4D12表現細胞中之酶裂解的肽基連接子。舉例而言，可使用可由硫醇依賴性蛋白酶組織蛋白酶-B裂解的肽基連接子(例如Phe-Leu或Gly-Phe-Leu-Gly連接子(SEQ ID NO:15))，該組織蛋白酶-B在癌組織中高度表現。此類連接子之其他實例描述於例如美國專利第6,214,345號中，其以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中。在一具體實施例中，可由細胞內蛋白酶裂解之肽基連接子為Val-Cit連接子或Phe-Lys連接子(參見例如美國專利6,214,345，其描述用Val-Cit連接子合成小紅莓)。使用細胞內蛋白質水解釋放治療劑之一個優點為該藥劑在結合時通常毒性降低且結合物之血清穩定性通常較高。
在其他實施例中，可裂解連接子為pH敏感的，亦即在某些pH值下對水解敏感。通常，pH敏感性連接子可在酸性條件下水解。舉例而言，可使用在溶酶體中可水解之酸不穩定連接子(例如，腙、半卡巴腙、硫半卡巴腙、順式烏頭醯胺、原酸酯、縮醛、縮酮或類似者)。(參見例如美國專利第5,122,368號；第5,824,805號；第5,622,929號；Dubowchik及Walker, 1999, Pharm. Therapeutics 83:67-123；Neville等人, 1989, Biol.Chem. 264:14653-14661。)  此類連接子在中性pH條件下(諸如血液中之pH值條件下)相對穩定，但在低於pH 5.5或5.0 (近似溶酶體之pH)下不穩定。在某些實施例中，可水解連接子為硫醚連接子(諸如經由醯腙鍵與治療劑連接之硫醚(參見，例如美國專利第5,622,929號)。
在又其他實施例中，連接子在還原條件下可裂解(例如二硫化物連接子)。各種二硫化物連接子為此項技術中已知的，包括例如可使用N-丁二醯亞胺基-S-乙醯基硫基乙酸酯(SATA)、N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丁酸酯(SPDB)及N-丁二醯亞胺基-氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫基)甲苯(SMPT)、SPDB及SMPT形成之彼等連接子。(參見例如Thorpe等人，1987, Cancer Res. 47:5924-5931；Wawrzynczak等人，Immunoconjugates: Antibody Conjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer (C. W. Vogel 編, Oxford U. Press, 1987。亦參見美國專利第4,880,935號。)
在又其他具體實施例中，連接子為丙二酸酯連接子(Johnson等人, 1995,Anticancer Res. 15:1387-93)、順丁烯二醯亞胺基苯甲醯基連接子(Lau等人, 1995,Bioorg-Med-Chem. 3(10):1299-1304)或3'-N-醯胺類似物(Lau等人, 1995,Bioorg-Med-Chem. 3(10):1305-12)。
在又其他實施例中，連接子單元不可裂解且藉由抗體降解來釋放藥物。(參見美國公開案第2005/0238649號，其以全文引用的方式且出於所有目的併入本文中)。
通常，連接子實質上對細胞外環境不敏感。如本文所用，在連接子之情形下，「實質上對細胞外環境不敏感」意謂，抗體藥物結合物樣本中之不大於約20%，通常不大於約15%，更通常不大於約10%且甚至更通常不大於約5%，不大於約3%或不大於約1%之連接子在抗體藥物結合物存在於細胞外環境(例如血漿)中時裂解。連接子是否實質上對細胞外環境不敏感可例如藉由使抗體-藥物結合物化合物與血漿一起培育預定時段(例如，2、4、8、16或24小時)，且接著定量血漿中存在之游離藥物的量來測定。
在其他非互斥實施例中，連接子促進細胞內化。在某些實施例中，當與治療劑結合時(亦即，在如本文所描述之抗體-藥物結合物化合物之連接子-治療劑部分的環境中)，連接子促進細胞內化。在又其他實施例中，當與奧瑞他汀化合物及抗191P4D12抗體或其抗原結合片段兩者結合時，連接子促進細胞內化。
可與本發明組合物及方法一起使用之各種例示性連接子描述於WO 2004-010957、美國公開案第2006/0074008號、美國公開案第20050238649號及美國公開案第2006/0024317號中，其中之每一者以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中。
「連接子單元」(LU)為可用於將藥物單元與抗體單元連接以形成抗體藥物結合物之雙官能化合物。在一些實施例中，連接子單元具有下式： -Aa -Ww -Yy - 其中：-A-為延伸子單元， a為0或1， 各-W-獨立地為胺基酸單元， w為在0至12範圍內之整數， -Y-為自我分解型間隔子單元，及 y為0、1或2。
在一些實施例中，a為0或1，w為0或1，且y為0、1或2。在一些實施例中，a為0或1，w為0或1，且y為0或1。在一些實施例中，當w為1至12時，y為1或2。在一些實施例中，w為2至12且y為1或2。在一些實施例中，a為1且w及y為0。5.3.3.1 延伸子單元
延伸子單元(A) (當存在時)能夠將抗體單元與胺基酸單元(-W-) (若存在)、與間隔子單元(-Y-) (若存在)或與藥物單元(-D)連接。可天然地或經由化學操縱而存在於抗191P4D12抗體或其抗原結合片段(例如Ha22-2(2,4)6.1)上之適用官能基包括(但不限於)硫氫基、胺基、羥基、碳水化合物之變旋異構羥基及羧基。適合的官能基為硫氫基及胺基。在一個實例中，硫氫基可藉由還原抗191P4D12抗體或其抗原結合片段之分子內二硫鍵來產生。在另一實施例中，硫氫基可藉由抗191P4D12抗體或抗原結合片段之離胺酸部分之胺基與2-亞胺基硫雜環戊烷(妥特氏試劑(Traut's reagent))或其他硫氫基產生試劑反應來產生。在某些實施例中，抗191P4D12抗體或其抗原結合片段為重組抗體，且經工程改造以攜載一或多個離胺酸。在某些其他實施例中，重組抗191P4D12抗體經工程改造成攜帶額外硫氫基，例如額外半胱胺酸。
在一個實施例中，延伸子單元與抗體單元之硫原子形成鍵。硫原子可來源於抗體之硫氫基。此實施例之代表性延伸子單元描繪於以下式IIIa及IIIb之方括號內，其中L-、-W-、-Y-、-D、w及y如上文所定義，且R17 係選自-C1 -C10 伸烷基-、-C1 -C10 伸烯基-、-C1 -C10 伸炔基-、碳環-、-O-(C1 -C8 伸烷基)-、O-(C1 -C8 伸烯基)-、-O-(C1 -C8 伸炔基)-、-伸芳基-、-C1 -C10 伸烷基-伸芳基-、-C2 -C10 伸烯基-伸芳基、-C2 -C10 伸炔基-伸芳基、-伸芳基-C1 -C10 伸烷基-、-伸芳基-C2 -C10 伸烯基-、-伸芳基-C2 -C10 伸炔基-、-C1 -C10 伸烷基-(碳環)-、-C2 -C10 伸烯基-(碳環)-、-C2 -C10 伸炔基-(碳環)-、-(碳環)-C1 -C10 伸烷基-、-(碳環)-C2 -C10 伸烯基-、-(碳環)-C2 -C10 伸炔基、-雜環-、-C1 -C10 伸烷基-(雜環)-、-C2 -C10 伸烯基-(雜環)-、-C2 -C10 伸炔基-(雜環)-、-(雜環)-C1 -C10 伸烷基-、-(雜環)-C2 -C10 伸烯基-、-(雜環)-C1 -C10 伸炔基-、-(CH2 CH2 O)r -或-(CH2 CH2 O)r -CH2 -，且r為在1-10範圍內之整數，其中該等烷基、烯基、炔基、伸烷基、伸烯基、伸炔基、芳基、碳環、碳環基、雜環及伸芳基(無論單獨還是作為另一基團之一部分)視情況經取代。在一些實施例中，該等烷基、烯基、炔基、伸烷基、伸烯基、伸炔基、芳基、碳環、碳環基、雜環及伸芳基(無論單獨還是作為另一基團之一部分)未經取代。
在一些實施例中，R17 係選自-C1 -C10 伸烷基-、-碳環-、-O-(C1 -C8 伸烷基)-、-伸芳基-、-C1 -C10 伸烷基-伸芳基-、-伸芳基-C1 -C10 伸烷基-、-C1 -C10 伸烷基-(碳環)-、-(碳環)-C1 -C10 伸烷基-、-C3 -C8 雜環-、-C1 -C10 伸烷基-(雜環)-、-(雜環)-C1 -C10 伸烷基-、-(CH2 CH2 O)r -及-(CH2 CH2 O)r -CH2 -；且r為在1-10範圍內之整數，其中該等伸烷基未經取代，且其餘基團視情況經取代。
根據所有例示性實施例應理解，即使在未明確表示之情況下，可將1至20個藥物單元與抗體單元連接(p = 1-20)。
Figure 02_image027
說明性延伸子單元為式IIIa之延伸子單元，其中R17 為-(CH2 )5 -：
Figure 02_image029
另一說明性延伸子單元為式IIIa之延伸子單元，其中R17 為-(CH2 CH2 O)r -CH2 -；且r為2：
Figure 02_image031
說明性延伸子單元為式IIIa之延伸子單元，其中R17 為伸芳基-或伸芳基-C1 -C10 伸烷基-。在一些實施例中，芳基為未經取代之苯基。
又一說明性延伸子單元為式IIIb之延伸子單元，其中R17 為-(CH2 )5 -：
Figure 02_image033
在某些實施例中，延伸子單元經由抗體單元之硫原子與該延伸子單元之硫原子之間的二硫鍵與抗體單元連接。此實施例之代表性延伸子單元描繪於式IV之方括號內，其中R17 、L-、-W-、-Y-、-D、w及y如上文所定義。
Figure 02_image035
應注意，在本申請案通篇中，除非上下文另外指示，否則下式中之S部分係指抗體單元之硫原子。
Figure 02_image037
在本文中之硫連接的ADC之某些結構描述中，抗體表示為「L」。其亦可指示為「Ab-S」。包括「S」僅僅指示硫連接特徵，且不指示特定硫原子攜帶多個連接子-藥物部分。結構之左側圓括號使用「Ab-S」描述亦可置放在硫原子左側Ab與S之間，其應為本文通篇描述之本發明ADC之等效描述。
在又其他實施例中，延伸子含有可與抗體單元之一級或二級胺基形成鍵的反應位點。此等反應性位點之實例包括(但不限於)活化酯，諸如丁二醯亞胺酯、4-硝基苯酯、五氟苯酯、四氟苯酯、酸酐、酸氯化物、磺醯氯、異氰酸酯及異硫氰酸酯。此實施例之代表性延伸子單元描繪於式Va及Vb之方括號內，其中-R17 -、L-、-W-、-Y-、-D、w及y如上文所定義；
Figure 02_image039
在一些實施例中，延伸子含有與可存在於抗體單元上之經修飾碳水化合物之(-CHO)基團為反應性之反應性位點。舉例而言，碳水化合物可使用諸如過碘酸鈉之試劑適度氧化，且經氧化的碳水化合物之所得(-CHO)單元可與含有官能基(諸如醯肼、肟、一級或二級胺、肼、硫半卡巴腙、肼羧酸酯及芳基醯肼)之延伸子縮合，諸如由Kaneko等人，1991,Bioconjugate Chem. 2:133-41所描述之彼等。此實施例之代表性延伸子單元描繪於式VIa、VIb及VIc之方括號內，其中-R17 -、L-、-W-、-Y-、-D、w及y如上文所定義。
Figure 02_image041
5.3.3.2 胺基酸單元
胺基酸單元(-W-) (當存在時)將延伸子單元與間隔子單元(若間隔子單元存在)連接，將延伸子單元與藥物單元(若間隔子單元不存在)連接，且將抗體單元與藥物單元(若延伸子單元及間隔子單元不存在)連接。
Ww -可為例如單肽、二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽單元。各-W-單元獨立地具有下文方括號中表示之式，且w為在0至12範圍內之整數：
Figure 02_image043
其中R19 為氫、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、苯甲基、對羥基苯甲基、-CH2 OH、-CH(OH)CH3 、-CH2 CH2 SCH3 、-CH2 CONH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 CONH2 、-CH2 CH2 COOH、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 、-(CH2 )3 NH2 、-(CH2 )3 NHCOCH3 、-(CH2 )3 NHCHO、-(CH2 )4 NHC(=NH)NH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )4 NHCOCH3 、-(CH2 )4 NHCHO、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NHCONH2 、-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 、2-吡啶基甲基-、3-吡啶基甲基-、4-吡啶基甲基-、苯基、環己基、
Figure 02_image045
。
在一些實施例中，胺基酸單元可由一或多種酶(包括癌症或腫瘤相關蛋白酶)酶促裂解，以釋放藥物單元(-D)，在一個實施例中，該藥物單元在釋放後在活體內經質子化，得到藥物(D)。
在某些實施例中，胺基酸單元包含天然胺基酸。在其他實施例中，胺基酸單元包含非天然胺基酸。說明性Ww單元由以下式VII-IX表示：
Figure 02_image047
其中R20 及R21 如下：
R20 R21
苯甲基 (CH2 )4 NH2 ；
甲基 (CH2 )4 NH2 ；
異丙基 (CH2 )4 NH2 ；
異丙基 (CH2 )3 NHCONH2 ；
苯甲基 (CH2 )3 NHCONH2 ；
異丁基 (CH2 )3 NHCONH2 ；
第二丁基 (CH2 )3 NHCONH2 ；
Figure 02_image049
 (CH2 )3 NHCONH2 ；
苯甲基 甲基；
苯甲基 (CH2 )3 NHC(=NH)NH2 ；
Figure 02_image051
其中R20 、R21 及R22 如下：
R20 R21 R22
苯甲基 苯甲基 (CH2 )4 NH2 ；
異丙基 苯甲基 (CH2 )4 NH2 ；及
H 苯甲基 (CH2 )4 NH2 ；
Figure 02_image053
其中R20 、R21 、R22 及R23 如下：
R20 R21 R22 R23
H 苯甲基 異丁基 H；及
甲基 異丁基 甲基 異丁基。
例示性胺基酸單元包括(但不限於)以上式VII之單元，其中：R20 為苯甲基且R21 為-(CH2 )4 NH2 ；R20 為異丙基且R21 為-(CH2 )4 NH2 ；或R20 為異丙基且R21 為-(CH2 )3 NHCONH2 。
另一例示性胺基酸單元為式VIII之單元，其中R20 為苯甲基，R21 為苯甲基，且R22 為-(CH2 )4 NH2 。
適用的-Ww -單元在其由特定酶(例如腫瘤相關蛋白酶)酶促裂解之選擇性方面可經設計且最佳化。在一個實施例中，-Ww -單元為其裂解藉由組織蛋白酶B、C及D或纖維蛋白溶酶蛋白酶催化之單元。
在一個實施例中，-Ww -為二肽、三肽、四肽或五肽。當R19 、R20 、R21 、R22 或R23 不為氫時，R19 、R20 、R21 、R22 或R23 所連接之碳原子為對掌性的。
R19 、R20 、R21 、R22 或R23 所連接之各碳原子獨立地呈(S)或(R)組態。
在一個具體實施例中，胺基酸單元為纈胺酸-瓜胺酸(vc或Val-Cit)。在另一具體實施例中，胺基酸單元為苯丙胺酸-離胺酸(亦即，fk)。在又另一具體實施例中，胺基酸單元為N-甲基纈胺酸-瓜胺酸。在又另一具體實施例中，胺基酸單元為5-胺基戊酸、高苯丙胺酸離胺酸、四異喹啉羧酸酯離胺酸、環己基丙胺酸離胺酸、異樂匹克酸(isonepecotic acid)離胺酸、β丙胺酸離胺酸、甘胺酸絲胺酸纈胺酸麩醯胺酸及異樂匹克酸。5.3.3.3 間隔子單元
當胺基酸單元存在時，間隔子單元(-Y-) (當存在時)將胺基酸單元與藥物單元連接。替代地，當胺基酸單元不存在時，間隔子單元將延伸子單元與藥物單元連接。當胺基酸單元及延伸子單元兩者均不存在時，間隔子單元亦將藥物單元與抗體單元連接。
間隔子單元具有兩種通用類型：非自我分解型或自我分解型。非自我分解型間隔子單元為一種其中部分或全部間隔子單元在胺基酸單元自抗體藥物結合物裂解(尤其酶促裂解)之後保持與藥物單元結合的間隔子單元。非自我分解型間隔子單元之實例包括(但不限於) (甘胺酸-甘胺酸)間隔子單元及甘胺酸間隔子單元(兩者均描述於流程1中) (見下文)。當含有甘胺酸-甘胺酸間隔子單元或甘胺酸間隔子單元之結合物經由酶(例如腫瘤細胞相關蛋白酶、癌症細胞相關蛋白酶或淋巴球相關蛋白酶)進行酶促裂解時，甘胺酸-甘胺酸-藥物單元或甘胺酸-藥物單元自L-Aa-Ww-裂解。在一個實施例中，單獨水解反應出現在目標細胞內，使甘胺酸-藥物單元鍵斷裂且釋出藥物。方案 1
Figure 02_image055
在一些實施例中，非自我分解型間隔子單元(-Y-)為-Gly-。在一些實施例中，非自我分解型間隔子單元(-Y-)為-Gly-Gly-。
在一個實施例中，間隔子單元不存在(-Yy -，其中y=0)。
替代地，含有自我分解型間隔子單元之抗體藥物結合物可釋放-D。如本文所用，術語「自我分解型間隔子」係指能夠將兩個間隔開之化學部分共價連接在一起成為穩定的三聯分子的雙官能化學部分。若其與第一部分之鍵斷裂，則其將自發地與第二化學部分分離。
在一些實施例中，-Yy -為對胺基苯甲醇(PAB)單元(參見方案2及3)，其伸苯基部分經Qm 取代，其中Q為-C1 -C8 烷基、-C1 -C8 烯基、-C1 -C8 炔基、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C1 -C8 烯基)、-O-(C1 -C8 炔基)、-鹵素、-硝基或-氰基；且m為在0-4範圍內之整數。烷基、烯基及炔基(無論單獨還是作為另一基團之一部分)可視情況經取代。
在一些實施例中，-Y-為PAB基團，其經由PAB基團之胺基氮原子與-Ww -連接，且經由碳酸酯基、胺基甲酸酯基或醚基直接與-D連接。不受任何特定理論或機制束縛，方案2描繪經由胺基甲酸酯或碳酸酯基團直接與-D連接之PAB基團之可能藥物釋放機制，如由Toki等人, 2002,J. Org. Chem. 67:1866-1872所描述。方案 2
Figure 02_image057
在方案2中，Q為-C1 -C8 烷基、-C1 -C8 烯基、-C1 -C8 炔基、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C1 -C8 烯基)、-O-(C1 -C8 炔基)、-鹵素、-硝基或-氰基；m為在0-4範圍內之整數；且p在1至約20範圍內。烷基、烯基及炔基(無論單獨還是作為另一基團之一部分)可視情況經取代。
不受任何特定理論或機制束縛，方案3描繪經由醚或胺鍵聯直接與-D連接之PAB基團之可能藥物釋放機制，其中D包括為藥物單元之一部分的氧或氮基團。方案 3
Figure 02_image059
在方案3中，Q為-C1 -C8 烷基、-C1 -C8 烯基、-C1 -C8 炔基、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C1 -C8 烯基)、-O-(C1 -C8 炔基)、-鹵素、-硝基或-氰基；m為在0-4範圍內之整數；且p在1至約20範圍內。烷基、烯基及炔基(無論單獨還是作為另一基團之一部分)可視情況經取代。
自我分解型間隔子之其他實例包括(但不限於)電子學上類似於PAB基之芳族化合物，諸如2-胺基咪唑-5-甲醇衍生物(Hay等人，1999,Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237)及鄰胺基苯甲基乙醛或對胺基苯甲基乙醛。可使用在醯胺鍵水解時進行環化之間隔子，諸如經取代及未經取代之4-胺基丁酸醯胺(Rodrigues等人，1995,Chemistry Biology 2:223)、經適當取代之雙環[2.2.1]及雙環[2.2.2]環系統(Storm等人，1972,J. Amer. Chem. Soc. 94:5815)及2-胺基苯基丙酸醯胺(Amsberry等人，1990,J. Org. Chem. 55:5867)。在甘胺酸之α位置處經取代之含胺藥物之消除(Kingsbury等人，1984,J. Med. Chem. 27:1447)亦為自我分解型間隔子之實例。
在一個實施例中，間隔子單元為如方案4中所描繪之分支鏈雙(羥甲基)-苯乙烯(BHMS)單元，其可用於併入及釋放多個藥物。方案 4
Figure 02_image061
在方案4中，Q為-C1 -C8 烷基、-C1 -C8 烯基、-C1 -C8 炔基、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C1 -C8 烯基)、-O-(C1 -C8 炔基)、-鹵素、-硝基或-氰基；m為在0-4範圍內之整數；n為0或1；且p在1至約20範圍內。烷基、烯基及炔基(無論單獨還是作為另一基團之一部分)可視情況經取代。
在一些實施例中，-D單元為相同的。在又另一實施例中，-D部分不同。
在一個態樣中，間隔子單元(-Yy -)由式X-XII表示：
Figure 02_image063
其中Q為-C1 -C8 烷基、-C1 -C8 烯基、-C1 -C8 炔基、-O-(C1 -C8 烷基)、-O-(C1 -C8 烯基)、-O-(C1 -C8 炔基)、-鹵素、-硝基或-氰基；且m為在0-4範圍內之整數。烷基、烯基及炔基(無論單獨還是作為另一基團之一部分)可視情況經取代。
Figure 02_image065
及
Figure 02_image067
。
包含抗體-藥物結合物化合物之式I及II之實施例可包括：
Figure 02_image069
其中w及y各自為0、1或2，及
Figure 02_image071
其中w及y各自為0，
Figure 02_image073
5.3.3.4 藥物負載
藥物負載由p表示，且為分子中之平均藥物單元數目/抗體。藥物負載可在1至20個藥物單元(D)/抗體之範圍內。本文提供之ADC包括與一系列藥物單元(例如1至20)結合之抗體或抗原結合片段之集合。在由結合反應製備ADC時，平均藥物單元數目/抗體可藉由諸如質譜分析及ELISA分析之習知手段表徵。亦可測定就p而言之ADC之定量分佈。在一些情況下，其中p為特定值的均質ADC自具有其他藥物負載之ADC之分離、純化及表徵可藉由諸如電泳之手段來達成。
在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在1至20之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在1至18之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在1至15之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在1至12之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在1至10之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在1至9之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在1至8之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在1至7之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在1至6之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在1至5之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在1至4之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在1至3之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在2至12之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在2至10之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在2至9之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在2至8之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在2至7之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在2至6之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在2至5之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在2至4之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在3至12之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在3至10之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在3至9之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在3至8之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在3至7之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在3至6之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在3至5之範圍內。在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在3至4之範圍內。
在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在以下之範圍內：1至約8；約2至約6；約3至約5；約3至約4；約3.1至約3.9；約3.2至約3.8；約3.2至約3.7；約3.2至約3.6；約3.3至約3.8；或約3.3至約3.7。
在某些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載為約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12或更多。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8或約3.9。
在一些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在以下之範圍內：2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14或2至13。在一些實施例中，本文提供之ADC之藥物負載在以下之範圍內：3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14或3至13。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約1。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約2。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約3。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約4。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約3.8。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約5。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約6。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約7。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約8。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約9。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約10。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約11。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約12。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約13。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約14。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約15。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約16。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約17。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約18。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約19。在一些實施例中，本文所提供之ADC之藥物負載為約20。
在某些實施例中，在結合反應期間，使少於理論最大值之藥物單元與抗體結合。抗體可含有(例如)不與藥物-連接子中間物或連接子試劑反應的離胺酸殘基。一般而言，抗體不含有許多可與藥物單元連接之游離及反應性半胱胺酸硫醇基；實際上抗體中之大部分半胱胺酸硫醇殘基以二硫橋鍵之形式存在。在某些實施例中，抗體可用諸如二硫蘇糖醇(DTT)或三羰基乙基膦(TCEP)之還原劑在部分或完全還原條件下還原，產生反應性半胱胺酸硫醇基。在某些實施例中，抗體經受變性條件，以顯露反應性親核基團，諸如離胺酸或半胱胺酸。在一些實施例中，經由抗體單元上之離胺酸殘基來結合連接子單元或藥物單元。在一些實施例中，經由抗體單元上之半胱胺酸殘基來結合連接子單元或藥物單元。
在一些實施例中，與連接子單元藥物單元連接之胺基酸係在抗體或其抗原結合片段之重鏈中。在一些實施例中，與連接子單元或藥物單元連接之胺基酸係在抗體或其抗原結合片段之輕鏈中。在一些實施例中，與連接子單元或藥物單元連接之胺基酸係在抗體或其抗原結合片段之鉸鏈區中。在一些實施例中，與連接子單元或藥物單元連接之胺基酸係在抗體或其抗原結合片段之Fc區中。在其他實施例中，與連接子單元或藥物單元連接之胺基酸係在抗體或其抗原結合片段之恆定區(例如重鏈之CH1、CH2或CH3，或輕鏈之CH1)中。在又其他實施例中，與連接子單元或藥物單元連接之胺基酸係在抗體或其抗原結合片段之VH構架區中。在又其他實施例中，連接至連接子單元或藥物單元之胺基酸係在抗體或其抗原結合片段之VL構架區中。
ADC之負載(藥物/抗體比率)可以不同方式加以控制，例如藉由：(i)限制藥物-連接子中間物或連接子試劑相對於抗體莫耳過量，(ii)限制結合反應時間或溫度，(iii)用於半胱胺酸硫醇修飾之部分或限制性還原條件，(iv)藉由重組技術工程改造抗體之胺基酸序列，使得半胱胺酸殘基之數目及位置經修飾以控制連接子-藥物連接之數目及/或位置(諸如，如本文及WO2006/034488 (以全文引用的方式併入本文中)所揭示製備之thioMab或thioFab)。
應理解，其中多於一個親核性基團與藥物-連接子中間物或連接子試劑反應，隨後與藥物單元試劑反應，接著所得產物為ADC化合物與同抗體單元之一或多個藥物單元連接之分佈的混合物。平均藥物數目/抗體可藉由對抗體具有特異性且對藥物具有特異性之雙重ELISA抗體分析由混合物計算。個別ADC分子可藉由質譜分析在混合物中鑑別出且藉由HPLC (例如疏水相互作用層析)來分離(參見例如Hamblett, K.J.等人 「Effect of drug loading on the pharmacology, pharmacokinetics, and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate」, 摘要編號624, American Association for Cancer Research, 2004年年度會議, 2004年3月27-31日,  AACR會議論文, 第45卷, 2004年3月；Alley, S.C.等人 「Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates」, 摘要編號627, American Association for Cancer Research, 2004年年度會議, 2004年3月27-31日, AACR會議論文, 第45卷, 2004年3月)。在某些實施例中，具有單一負載值之均質ADC可藉由電泳或層析自結合混合物分離。
用於製備、篩選及表徵抗體藥物結合物方法為一般熟習此項技術者已知的，例如美國專利案第8,637,642號中所描述，該案以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，用於本文提供之方法之抗體藥物結合物為AGS-22M6E，其係根據美國專利案第8,637,642號中所描述之方法製備且具有下式：
Figure 02_image075
其中L為Ha22-2(2,4)6.1，且p為1至20。
在一些實施例中，p在以下之範圍內：1至20、1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2。在一些實施例中，p在以下之範圍內：2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4或2至3。在其他實施例中，p為約1。在其他實施例中，p為約2。在其他實施例中，p為約3。在其他實施例中，p為約4。在其他實施例中，p為約5。在其他實施例中，p為約6。在其他實施例中，p為約7。在其他實施例中，p為約8。在其他實施例中，p為約9。在其他實施例中，p為約10。在一些實施例中，p為約3.1。在一些實施例中，p為約3.2。在一些實施例中，p為約3.3。在一些實施例中，p為約3.4。在一些實施例中，p為約3.5。在其他實施例中，p為約3.6。在一些實施例中，p為約3.7。在一些實施例中，p為約3.8。在一些實施例中，p為約3.9。在一些實施例中，p為約4.0。在一些實施例中，p為約4.1。在一些實施例中，p為約4.2。在一些實施例中，p為約4.3。在一些實施例中，p為約4.4。在一些實施例中，p為約4.5。在其他實施例中，p為約4.6。在一些實施例中，p為約4.7。在一些實施例中，p為約4.8。在一些實施例中，p為約4.9。在一些實施例中，p為約5.0。
在一些實施例中，本文所提供之方法中使用的ADC為恩諾單抗維多汀。恩諾單抗維多汀為包含經由蛋白酶-可裂解連接子與微管破壞劑(MMAE)結合之完全人類免疫球蛋白G1κ (IgG1K )抗體的ADC (Challita-Eid PM等人, Cancer Res. 2016;76(10):3003-13)。恩諾單抗維多汀藉由與細胞表面上之191P4D12蛋白結合，引起ADC-191P4D12複合物內化，接著運輸至溶酶體隔室且在該隔室中經由蛋白水解裂解連接子釋放MMAE來誘導抗腫瘤活性。細胞內釋放MMAE隨後干擾微管蛋白聚合作用，導致G2/M期細胞週期停滯及細胞凋亡性細胞死亡(Francisco JA等人, Blood. 2003 Aug 15;102(4):1458-65)。
如上文及美國專利案第8,637,642號中所描述，AGS-22M6E為來源於鼠類融合瘤細胞株之ADC。恩諾單抗維多汀為中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株來源的AGS-22M6E ADC之等效物且為用於人類治療之例示性產品。恩諾單抗維多汀具有與AGS-22M6E相同的胺基酸序列、連接子及細胞毒性藥物。恩諾單抗維多汀與AGS-22M6E之間的可比較性係經由深入分析及生物表徵研究，諸如與191P4D12之結合親和力、活體外細胞毒性及活體內抗腫瘤活性判定。5.4 醫藥組合物
在本文所提供之方法的某些實施例中，以「醫藥組合物」形式提供該等方法中使用之ADC。此類醫藥組合物包括本文所提供之抗體藥物結合物，及一或多種醫藥學上可接受或生理上可接受之賦形劑。在某些實施例中，以與一或多種額外藥劑組合形式或與其分開形式提供抗體藥物結合物。亦提供一種組合物，其包含此類一或多種額外藥劑及一或多種醫藥學上可接受或生理學上可接受之賦形劑。在特定實施例中，抗體藥物結合物及額外藥劑以治療可接受量存在。可根據本文提供之方法及用途來使用醫藥組合物。因此，舉例而言，可向個體離體或活體內投與醫藥組合物，以便實踐本文提供之治療方法及用途。本發明之醫藥組合物可經調配以與預期方法或投藥途徑相容；例示性投藥途徑在本文中闡述。
在一些實施例中，提供具有抗體藥物結合物之醫藥組合物，其調節癌症或腫瘤。
在本文所提供之方法之某些實施例中，包含ADC之醫藥組合物可進一步包含本文所揭示或熟習此項技術者已知之其他治療活性劑或化合物，該等其他治療活性劑或化合物可用於治療或預防如本文所述之各種疾病及病症(例如癌症)。如上文所述，額外治療活性劑或化合物可存在於分開醫藥組合物中。
醫藥組合物通常包含治療有效量之本文提供之抗體藥物結合物中之至少一者及一或多種醫藥學上可接受之調配藥劑。在某些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種本文所描述之額外藥劑。
在一個實施例中，醫藥組合物包含本文提供之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之本文提供之抗體藥物結合物。在某些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中之抗體藥物結合物係選自下文章節5.3中描述之抗體藥物結合物。
在某些實施例中，醫藥組合物包含濃度為0.1-100 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為1至20 mg/mL之抗體藥物結合物。在其他實施例中，醫藥組合物包含濃度為5至15 mg/mL之抗體藥物結合物。在其他實施例中，醫藥組合物包含濃度為8至12 mg/mL之抗體藥物結合物。在其他實施例中，醫藥組合物包含濃度為9至11 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約9.5 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約9.6 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約9.7 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約9.8 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約9.9 mg/mL之抗體藥物結合物。在又其他實施例中，醫藥組合物包含濃度為約10 mg/mL之抗體藥物結合物。在又其他實施例中，醫藥組合物包含濃度為約10.1 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約10.2 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約10.3 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約10.3 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約10.4 mg/mL之抗體藥物結合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度為約10.5 mg/mL之抗體藥物結合物。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含L-組胺酸、TWEEN-20及二水合海藻糖或蔗糖中之至少一者。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物進一步包含鹽酸(HCl)或丁二酸。
在一些實施例中，適用於本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度在5至50 mM的範圍之間。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度在10至40 mM的範圍之間。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度在15至35 mM的範圍之間。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度在15至30 mM的範圍之間。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度在15至25 mM的範圍之間。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度在15至35 mM的範圍之間。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度為約16 mM。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度為約17 mM。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度為約18 mM。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度為約19 mM。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度為約20 mM。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度為約21 mM。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度為約22 mM。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度為約23 mM。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度為約24 mM。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之L-組胺酸之濃度為約25 mM。
在一些實施例中，適用於本文提供之醫藥組合物中之TWEEN-20之濃度在0.001至0.1% (v/v)之範圍內。在另一實施例中，TWEEN-20之濃度在0.0025至0.075% (v/v)之範圍內。在一個實施例中，TWEEN-20之濃度在0.005至0.05% (v/v)之範圍內。在另一實施例中，TWEEN-20之濃度在0.0075至0.025% (v/v)之範圍內。在另一實施例中，TWEEN-20之濃度在0.0075至0.05% (v/v)之範圍內。在另一個實施例中，TWEEN-20之濃度在0.01至0.03% (v/v)之範圍內。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.01% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.015% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.016% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.017% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.018% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.019% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.02% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.021% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.022% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.023% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.024% (v/v)。在一個特定實施例中，TWEEN-20之濃度為約0.025% (v/v)。
在一個實施例中，適用於本文提供之醫藥組合物中之二水合海藻糖之濃度在1%至20% (w/v)的範圍之間。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度在2%至15% (w/v)之範圍內。在一個實施例中，二水合海藻糖之濃度在3%至10% (w/v)之範圍內。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度在4%至9% (w/v)之範圍內。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度在4%至8% (w/v)之範圍內。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度在4%至7% (w/v)之範圍內。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度在4%至6% (w/v)之範圍內。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度在4.5%至6% (w/v)之範圍內。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約4.6% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約4.7% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約4.8% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約4.9% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.0% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.1% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.2% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.3% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.4% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.5% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.6% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.7% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.8% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約5.9% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約6.0% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約6.1% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約6.2% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約6.3% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約6.4% (w/v)。在另一實施例中，二水合海藻糖之濃度為約6.5% (w/v)。
在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為50至300 mM。在其他實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為75至250 mM。在一些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為100至200 mM。在其他實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為130至150 mM。在一些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為135至150 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約135 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約136 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約137 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約138 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約139 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約140 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約141 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約142 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約143 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約144 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約145 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約146 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約150 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約151 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約151 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約152 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約153 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約154 mM。在某些實施例中，二水合海藻糖之莫耳濃度為約155 mM。
在一個實施例中，適用於本文提供之醫藥組合物中之蔗糖之濃度在1%至20% (w/v)的範圍之間。在另一實施例中，蔗糖之濃度在2%至15% (w/v)之範圍內。在一個實施例中，蔗糖之濃度在3%至10% (w/v)之範圍內。在另一實施例中，蔗糖之濃度在4%至9% (w/v)之範圍內。在另一實施例中，蔗糖之濃度在4%至8% (w/v)之範圍內。在另一個實施例中，蔗糖之濃度在4%至7% (w/v)之範圍內。在另一實施例中，蔗糖之濃度在4%至6% (w/v)之範圍內。在另一實施例中，蔗糖之濃度在4.5%至6% (w/v)之範圍內。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約4.6% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約4.7% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約4.8% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約4.9% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.0% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.1% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.2% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.3% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.4% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.5% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.6% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.7% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.8% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約5.9% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約6.0% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約6.1% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約6.2% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約6.3% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約6.4% (w/v)。在另一實施例中，蔗糖之濃度為約6.5% (w/v)。
在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為50至300 mM。在其他實施例中，蔗糖之莫耳濃度為75至250 mM。在一些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為100至200 mM。在其他實施例中，蔗糖之莫耳濃度為130至150 mM。在一些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為135至150 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約135 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約136 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約137 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約138 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約139 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約140 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約141 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約142 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約143 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約144 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約145 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約146 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約150 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約151 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約151 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約152 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約153 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約154 mM。在某些實施例中，蔗糖之莫耳濃度為約155 mM。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含HCl。在其他實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含丁二酸。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物具有在5.5至6.5之範圍內之pH。在其他實施例中，本文所提供之醫藥組合物具有在5.7至6.3之範圍內之pH。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物具有約5.7之pH。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物具有約5.8之pH。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物具有約5.9之pH。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物具有約6.0之pH。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物具有約6.1之pH。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物具有約6.2之pH。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物具有約6.3之pH。
在一些實施例中，pH係在室溫下測定。在其他實施例中，pH係在15℃至27℃測定。在又其他實施例中，pH係在4℃測定。在又其他實施例中，pH係在25℃測定。
在一些實施例中，pH藉由HCl來進行調整。在一些實施例中，醫藥組合物包含HCl，且醫藥組合物在室溫下具有在5.5至6.5之範圍內之pH。在一些實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在室溫下醫藥組合物具有在5.7至6.3之範圍內之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在室溫下醫藥組合物具有約5.7之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在室溫下醫藥組合物具有約5.8之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在室溫下醫藥組合物具有約5.9之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在室溫下醫藥組合物具有約6.0之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在室溫下醫藥組合物具有約6.1之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在室溫下醫藥組合物具有約6.2之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在室溫下醫藥組合物具有約6.3之pH。
在一些實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在15℃至27℃醫藥組合物具有在5.5至6.5之範圍內之pH。在一些實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在15℃至27℃醫藥組合物具有在5.7至6.3之範圍內之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在15℃至27℃醫藥組合物具有約5.7之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在15℃至27℃醫藥組合物具有約5.8之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在15℃至27℃醫藥組合物具有約5.9之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在15℃至27℃醫藥組合物具有約6.0之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在15℃至27℃醫藥組合物具有約6.1之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在15℃至27℃醫藥組合物具有約6.2之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含HCl，且在15℃至27℃醫藥組合物具有約6.3之pH。
在一些實施例中，pH藉由丁二酸來進行調整。在一些實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在室溫下醫藥組合物具有在5.5至6.5之範圍內之pH。在一些實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在室溫下醫藥組合物具有在5.7至6.3之範圍內之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在室溫下醫藥組合物具有約5.7之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在室溫下醫藥組合物具有約5.8之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在室溫下醫藥組合物具有約5.9之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在室溫下醫藥組合物具有約6.0之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在室溫下醫藥組合物具有約6.1之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在室溫下醫藥組合物具有約6.2之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在室溫下醫藥組合物具有約6.3之pH。
在一些實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在15℃至27℃醫藥組合物具有在5.5至6.5之範圍內之pH。在一些實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在15℃至27℃醫藥組合物具有在5.7至6.3之範圍內之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在15℃至27℃醫藥組合物具有約5.7之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在15℃至27℃醫藥組合物具有約5.8之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在15℃至27℃醫藥組合物具有約5.9之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在15℃至27℃醫藥組合物具有約6.0之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在15℃至27℃醫藥組合物具有約6.1之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在15℃至27℃醫藥組合物具有約6.2之pH。在一些更具體實施例中，醫藥組合物包含丁二酸，且在15℃至27℃醫藥組合物具有約6.3之pH。
在一些具體實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20及約5.5% (w/v)二水合海藻糖或約5% (w/v)蔗糖中之至少一者。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物進一步包含HCl或丁二酸。在一些實施例中，在室溫pH為約6.0。在一些實施例中，在25℃ pH為約6.0。
在一些具體實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5.5% (w/v)二水合海藻糖及HCl。在一些實施例中，在室溫pH為約6.0。在一些實施例中，在25℃ pH為約6.0。
在一些具體實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5% (w/v)蔗糖及HCl。在一些實施例中，在室溫pH為約6.0。在一些實施例中，在25℃ pH為約6.0。
在其他具體實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5.5% (w/v)二水合海藻糖及丁二酸。在一些實施例中，在室溫pH為約6.0。在一些實施例中，在25℃ pH為約6.0。
在一些具體實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5% (w/v)蔗糖及丁二酸。在一些實施例中，在室溫pH為約6.0。在一些實施例中，在25℃ pH為約6.0。
在一具體實施例中，本文所提供的包含 (a) 抗體藥物結合物，其包含以下結構：
Figure 02_image077
其中L-表示抗體或其抗原結合片段及p為1至10；及 (b) 醫藥學上可接受之賦形劑，其包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5.5%(w/v)二水合海藻糖及HCl，其中抗體藥物結合物之濃度為約10 mg/mL，且其中在25℃ pH為約6.0。
在另一具體實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含： (a) 抗體藥物結合物，其包含以下結構：
Figure 02_image079
其中L-表示抗體或其抗原結合片段及p為1至10；及 (b) 醫藥學上可接受之賦形劑，其包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5.5% (w/v)二水合海藻糖及丁二酸， 其中抗體藥物結合物之濃度為約10 mg/mL，且其中在25℃ pH為約6.0。
在又另一具體實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含： (a) 抗體藥物結合物，其包含以下結構：
Figure 02_image081
其中L-表示抗體或其抗原結合片段及p為1至10；及 (b) 醫藥學上可接受之賦形劑，其包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5.0% (w/v)蔗糖及HCl， 其中抗體藥物結合物之濃度為約10 mg/mL，且其中在25℃ pH為約6.0。
儘管提供某些數字(及其數值範圍)，但應理解，在某些實施例中，亦涵蓋在該數字(或數值範圍)之例如2%、5%、10%、15%或20%以內的數值。其他例示性醫藥組合物提供於下文實驗章節中。
媒劑中之主溶劑在本質上可為水性或非水性的。此外，媒劑可含有用於修飾或維持醫藥組合物之pH、容積滲透濃度、黏度、無菌性或穩定性之其他醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥學上可接受之媒劑為水性緩衝液。在其他實施例中，媒劑包含例如氯化鈉及/或檸檬酸鈉。
本文提供之醫藥組合物亦可含有用於修飾或維持如本文所描述之抗體藥物結合物及/或額外藥劑之釋放速率之其他醫藥學上可接受之調配藥劑。此類調配藥劑包括熟習製備持續釋放調配物之技術者已知之彼等物質。有關於關於醫藥學上及生理學上可接受之調配藥劑之其他參考文獻，參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版 (1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042) 第1435-1712頁, The Merck Index, 第12版 (1996, Merck Publishing Group, Whitehouse, NJ)；及Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms (1993, Technonic Publishing Co., Inc., Lancaster, Pa.)。適合於投與之額外醫藥組合物為此項技術中已知，且可應用於本文提供之方法及組合物中。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物呈液體形式。在其他實施例中，本文所提供之醫藥組合物為已凍乾的。
醫藥組合物可配合其預期投與途徑調配。因此，醫藥組合物包括適合於藉由包括以下之途徑投與之賦形劑：非經腸(例如皮下(s.c.)、靜脈內、肌肉內或腹膜內)、皮內、經口(例如攝取)、吸入、腔內、顱內及經皮(局部)。本文闡述其他例示性投與途徑。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可使用本文所揭示或熟習此項技術者已知之適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受之稀釋劑、溶劑及分散介質包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液、Cremophor EL™ (BASF，Parsippany，NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)及其適合的混合物。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。特定可注射調配物之延長吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)實現。
在一個實施例中，本文提供之醫藥組合物可藉由注射、輸注或植入來非經腸投與以用於局部或全身投與。如本文所用，非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內、膀胱內及皮下投藥。
在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以適合於非經腸投與之任何劑型任何形式調配，包括溶液、懸浮液、乳液、膠束、脂質體、微球體、奈米系統及在注射之前適合於液體中之溶液或懸浮液的固體形式。此類劑型可根據熟習醫藥科學技術者已知之習知方法製備(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy , 見上文)。
在一個實施例中，意欲非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、對抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、鉗合劑或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH調整劑及惰性氣體。
在一個實施例中，適合的水性媒劑包括(但不限於)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。非水性媒劑包括(但不限於)植物來源之非揮發性油，蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈三酸甘油酯，及棕櫚籽油。水可混溶性媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N -甲基-2-吡咯啶酮、N,N -二甲基乙醯胺及二甲亞碸。
在一個實施例中，適合的抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯紮氯銨(例如苄索氯銨)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯以及山梨酸。適合的等張劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適合的緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適合的抗氧化劑為如本文所描述之彼等抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合的局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。適合的懸浮劑及分散劑為如本文所描述之懸浮劑及分散劑，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適合的乳化劑包括本文中所描述之乳化劑，包括聚氧化乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇酐單油酸酯80及油酸三乙醇胺。適合的鉗合劑或螯合劑包括(但不限於) EDTA。適合的pH調整劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適合的錯合劑包括(但不限於)環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精及磺基丁醚7-β-環糊精(CAPTISOL® , CyDex, Lenexa, KS)。
在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於單一劑量或多次劑量投與。將單一劑量調配物經封裝在安瓿、小瓶或注射器中。多次劑量非經腸調配物可含有在抑細菌或抑制真菌濃度下之抗微生物劑。如此項技術中已知及實踐的，所有非經腸調配物必須為無菌的。
在一個實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌溶液形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物作為待在使用之前用媒劑復原之無菌乾燥可溶產品提供，包括凍乾粉末及皮下錠劑。在又另一個實施例中，醫藥組合物以即用型無菌懸浮液形式提供。在又另一個實施例中，醫藥組合物以待在使用之前用媒劑復原之無菌乾燥不可溶產品形式提供。在再另一個實施例中，醫藥組合物以即用型無菌乳液形式提供。
在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物可調配為立即釋放劑型或改進釋放劑型形式，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程控釋放形式。
適用於藉由添加水製備水性懸浮液之分散性散劑及顆粒提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合之活性成分。適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑例示於本文中。
醫藥組合物亦可包括賦形劑以保護組合物免於快速降解或自身體排出，諸如控制釋放調配物，包括植入物、脂質體、水凝膠、前藥及微囊封遞送系統。舉例而言，可採用單獨或與蠟組合之時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。可注射醫藥組合物之延長吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)來達成。微生物作用之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物。
可將本文所提供之醫藥組合物儲存在-80℃、4℃、25℃或37℃。
可藉由冷凍乾燥本文提供之液體醫藥組合物來製備凍乾組合物。在一具體實施例中，在此提供之醫藥組合物為凍乾醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥調配物為凍乾粉末，其可經復原以用於以溶液、乳液及其他混合物形式投與。其亦可經復原且調配成固體或凝膠。
在一些實施例中，本文提供之凍乾調配物之製備涉及對調配用於凍乾、無菌過濾之本體溶液(bulk solution)進行分批，填充於小瓶中，將小瓶冷凍於冷凍乾燥器箱中，隨後凍乾、加塞及加蓋。
凍乾器可用於製備凍乾調配物。舉例而言，可採用VirTis成因模型EL點單元。該單元併入具有三個工作擱板(至大約0.4平方公尺之總可使用的機箱面積)、外部冷凝器及機械真空泵系統之箱。級聯的機械製冷允許擱板冷卻至-70℃或更低，且允許外部冷凝器冷卻至-90℃或更低。自動地將擱板溫度及箱壓力分別控制至+/- 0.5℃及+/- 2微米(毫托)。該單元配備有真空電容壓力計、Pirani真空計、壓力轉換器(量測範圍：0至1個大氣壓)及相對濕度感測器。
凍乾粉末可藉由將本文提供之抗體藥物結合物或其醫藥學上可接受之衍生物溶解於適合的溶劑中來製備。在一些實施例中，凍乾粉末為無菌的。隨後無菌過濾溶液，接著在熟習此項技術者已知之標準條件下凍乾，得到所要調配物。在一個實施例中，所得溶液將分配至小瓶中以用於凍乾。各小瓶將含有單劑量或多劑量之抗體藥物結合物。凍乾粉末可在適當條件下，諸如在約4℃至室溫下儲存。
用注射用水復原此凍乾粉末，得到用於非經腸投與之調配物。對於復原，將凍乾粉末添加至無菌水或其他適合的賦形劑中。此種量可憑經驗判定且根據特定需要進行調整。
如下說明例示性復原程序：(1)對5 mL或3 mL注射器裝配18或20號針且用注射用水(WFI)級之水填充注射器；(2)使用注射器刻度量測適當量之WFI，確保注射器不含氣泡；(3)將針插入穿過橡膠塞；(4)將注射器之全部內含物沿瓶壁向下分配至容器中，移出注射器及針且置於利器容器中；(4)持續渦旋小瓶以小心地溶解整個小瓶內含物直至完全復原為止(例如約20-40秒)，且使可引起起泡之過多蛋白溶液攪動降至最低。5.5 在組合療法中使用醫藥組合物之方法
用於使用本文所提供之醫藥組合物及化學療法或輻射或兩者之組合來抑制腫瘤細胞生長之方法，包含在開始化學療法或輻射療法以及其任何組合之前、期間或之後(亦即，在開始化學療法及/或輻射療法之前及期間，在其前後，在其期間及之後，或在其之前，在其期間及在其之後)，投與本發明醫藥組合物。視治療方案及特定患者需要而定，以將提供最有效治療且最終延長患者生命之方式進行該方法。
化學治療劑之投與可以多種方式來實現，包括藉由全身性地非經腸及經腸途徑。在一個實施例中，分開投與化學治療劑。化學治療劑或化學療法之特定實例包括順鉑(cisplatin)、達卡巴嗪(dacarbazine) (DTIC)、放線菌素、甲基二(氯乙基)胺(氮芥)、鏈脲菌素、環磷醯胺、卡莫司汀(carmustine) (BCNU)、洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、小紅莓(阿德力黴素(adriamycin))、道諾黴素(daunorubicin)、丙卡巴肼(procarbazine)、絲裂黴素、阿糖胞苷、依託泊苷(etoposide)、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、長春鹼、長春新鹼、博萊黴素(bleomycin)、太平洋紫杉醇(紫杉醇)、多烯紫杉醇(紫杉德)、阿地介白素(aldesleukin)、天冬醯胺酶、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、克拉屈濱(cladribine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷、氟達拉濱(fludarabine)、羥基脲、異環磷醯胺、干擾素α、亮丙立德(leuprolide)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、普卡黴素(plicamycin)、米托坦(mitotane)、培門冬酶(pegaspargase)、噴司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、鏈脲菌素、他莫昔芬(tamoxifen)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、尿嘧啶氮芥、長春瑞濱(vinorelbine)、吉西他濱(gemcitabine)、苯丁酸氮芥、紫杉醇及其組合。
與本文所提供之醫藥組合物組合使用之輻射源可對於所治療之患者為外部或內部的。當來源在患者外部時，療法被稱為外部輻射療法(EBRT)。當輻射源在患者內部時，治療被稱為近接療法(BT)。
上文所描述之治療方案可另外與額外癌症治療劑及/或方案組合，例如額外化學療法、癌症疫苗、信號轉導抑制劑、適用於治療異常細胞生長或癌症之藥劑、抗體(例如如WO/2005/092380 (Pfizer)中所描述之抗CTLA-4抗體)或藉由與IGF-1R結合抑制腫瘤生長之其他配體，及細胞介素。
當哺乳動物經受額外化學療法時，可使用上文所描述之化學治療劑。另外，可使用生長因子抑制劑、生物反應調節劑、抗激素療法、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、血管生成抑制劑及抗雄激素。舉例而言，可使用抗激素，例如抗雌激素(諸如諾瓦得士(Nolvadex) (他莫昔芬(tamoxifen)))或抗雄激素(諸如康士得(Casodex) (4'-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3-'-(三氟甲基)丙醯苯胺))。
在一些實施例中，本文提供之藥物與第二治療劑組合使用，例如以治療癌症。
在一些實施例中，第二治療劑為免疫檢查點抑制劑。如本文所用，術語「免疫檢查點抑制劑」或「檢查點抑制劑」係指整體或部分減小、抑制、干擾或調節一或多種檢查點蛋白質之分子。不希望受任何特定理論限制，檢驗點蛋白質調節T細胞活化或功能。已知多種檢查點蛋白質，諸如CTLA-4及其配體CD80及CD86；及PD-1與其配體PD-Ll及PD-L2 (Pardoll,Nature Reviews Cancer ,2012 ,12 , 252-264)。此等蛋白質似乎為T細胞反應之共刺激或抑制性相互作用的原因。免疫檢驗點蛋白質似乎調節及維持自身耐受性及生理免疫反應之持續時間及幅度。免疫檢查點抑制劑包括抗體或衍生自抗體。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑。在一個實施例中，CTLA-4抑制劑為抗CTLA-4抗體。抗CTLA-4抗體之實例包括(但不限於)描述於以下中之彼等者：美國專利第5,811,097號、第5,811,097號、第5,855,887號、第6,051,227號、第6,207,157號、第6,682,736號、第6,984,720號及第7,605,238號，該等專利全部均以其全文引用之方式併入本文中。在一個實施例中，抗CTLA-4抗體為曲美單抗(tremelimumab) (亦稱為替西單抗(ticilimumab)或CP-675,206)。在另一實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab) (亦稱為MDX-010或MDX-101)。伊匹單抗為與CTLA-4結合之完全人類單株IgG抗體。伊匹單抗以商標名Yervoy™出售。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1抑制劑。PD-L/PD-L1抑制劑之實例包括(但不限於)描述於以下中之彼等者：美國專利第7,488,802號、第7,943,743號、第8,008,449號、第8,168,757號、第8,217,149號及PCT專利申請公開案第WO2003042402號、第WO2008156712號、第WO2010089411號、第WO2010036959號、第WO2011066342號、第WO2011159877號、第WO2011082400號及第WO2011161699號，該等專利全部均以其全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，檢驗點抑制劑為PD-1抑制劑。在一個實施例中，PD-1抑制劑為抗PD-1抗體。在一個實施例中，抗PD-1抗體為BGB-A317納武單抗(亦稱為ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)或帕博利珠單抗(亦稱為MK-3475、SCH 900475或拉立珠單抗)。在一個實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗。納武單抗為人類IgG4抗PD-1單株抗體，且以商標名Opdivo™出售。在另一實施例中，抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。帕博利珠單抗為人類化單株IgG4抗體，且以商標名Keytruda™出售。在又另一實施例中，抗PD-1抗體為人類化抗體CT-011。在復發情況下單獨投與CT-011未能顯示治療急性骨髓白血病(AML)之反應。在又另一實施例中，抗PD-1抗體為融合蛋白AMP-224。在另一實施例中，PD-1抗體為BGB-A317。BGB A317為一種單株抗體，其中特異性地工程改造出結合Fc γ受體I之能力，且其具有以高親和力及優良目標特異性與PD-1獨特結合之特徵。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。在一個實施例中，PD-L1抑制劑為抗PD-L1抗體。在一個實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736 (德瓦魯單抗(durvalumab))。在另一實施例中，抗PD-L1抗體為BMS-936559 (亦稱為MDX-1105-01)。在又另一實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(atezolizumab) (亦稱為MPDL3280A及Tecentriq®)。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為PD-L2抑制劑。在一個實施例中，PD-L2抑制劑為抗PD-L2抗體。在一個實施例中，抗PD-L2抗體為rHIgM12B7A。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為淋巴球活化基因-3 (LAG-3)抑制劑。在一個實施例中，LAG-3抑制劑為可溶Ig融合蛋白IMP321 (Brignone等人,J. Immunol. ,2007, 179, 4202-4211)。在另一實施例中，LAG-3抑制劑為BMS-986016。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為B7抑制劑。在一個實施例中，B7抑制劑為B7-H3抑制劑或B7-H4抑制劑。在一個實施例中，B7-H3抑制劑為抗B7-H3抗體MGA271 (Loo等人,Clin. Cancer Res. ,2012 , 3834)。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為TIM3 (T細胞免疫球蛋白域及黏蛋白域3)抑制劑(Fourcade等人,J. Exp. Med. ,2010 ,207 , 2175-86；Sakuishi等人,J. Exp. Med. ,2010 ,207 , 2187-94)。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為OX40 (CD134)促效劑。在一個實施例中，檢驗點抑制劑抗OX40抗體。在一個實施例中，抗OX40抗體為抗OX-40。在另一實施例中，抗OX40抗體為MEDI6469。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為GITR促效劑。在一個實施例中，檢驗點抑制劑為抗GITR抗體。在一個實施例中，抗GITR抗體為TRX518。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為CD137促效劑。在一個實施例中，檢驗點抑制劑為抗CD137抗體。在一個實施例中，抗CD137抗體為烏瑞魯單抗(urelumab)。在另一實施例中，抗CD137抗體為PF-05082566。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為CD40促效劑。在一個實施例中，檢查點抑制劑為抗CD40抗體。在一個實施例中，抗CD40抗體為CF-870,893。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為重組人類介白素-15 (rhIL -15)。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為IDO抑制劑。在一個實施例中，IDO抑制劑為INCB024360。在另一實施例中，IDO抑制劑為因多莫得(indoximod)。
在某些實施例中，本文所提供之組合療法包括兩種或更多種本文所描述之檢查點抑制劑(包括相同或不同類型之檢查點抑制劑)。此外，本文所描述之組合療法可在適當時與一或多種如本文所描述之第二活性劑組合使用，以治療本文所描述且此項技術中理解之疾病。
在一些實施例中，在投與本發明醫藥組合物之前投與檢查點抑制劑。在其他實施例中，與本文所提供之醫藥組合物同時(例如在相同給藥時段中)投與檢查點抑制劑。在又其他實施例中，在投與本文所提供之醫藥組合物之後投與檢查點抑制劑。
在一些實施例中，檢查點抑制劑之量可藉由標準臨床技術來測定。
檢查點抑制劑之劑量產生約0.1 μg/ml至約450 μg/ml之血清效價，且在一些實施例中，可向人類投與以下量來預防及/或治療癌症：至少0.1 μg/ml、至少0.2 μg/ml、至少0.4 μg/ml、至少0.5 μg/ml、至少0.6 μg/ml、至少0.8 μg/ml、至少1 μg/ml、至少1.5 μg/ml，諸如至少2 μg/ml、至少5 μg/ml、至少10 μg/ml、至少15 μg/ml、至少20 μg/ml、至少25 μg/ml、至少30 μg/ml、至少35 μg/ml、至少40 μg/ml、至少50 μg/ml、至少75 μg/ml、至少100 μg/ml、至少125 μg/ml、至少150 μg/ml、至少200 μg/ml、至少250 μg/ml、至少300 μg/ml、至少350 μg/ml、至少400 μg/ml或至少450 μg/ml。應理解，待採用之檢查點抑制劑之精確劑量亦將視投與途徑及個體之癌症之嚴重性而定，且應根據從業者之判斷及各患者之情況來決定。
在一些實施例中，向患者投與之檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑)之劑量通常為0.1 mg/kg至100 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約1 mg/kg至約75 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量在1 mg/kg與20 mg/kg個體體重之間，諸如1 mg/kg至約5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約1 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約1.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約2 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約2.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約3 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約3.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約4 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約4.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約5.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約6 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約6.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約7 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約7.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約8 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約8.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約9.0 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約10.0 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約15.0 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約20.0 mg/kg個體體重。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物係以乾燥無菌凍乾粉末或無水濃縮物形式在氣密密封式容器中供應，且可以用例如水或鹽水復原至適當濃度以向個體投與。在某些實施例中，抗體藥物結合物係以乾燥無菌凍乾粉末形式以以下之單位劑量在氣密密封式容器中供應：至少0.1 mg、至少0.5 mg、至少1 mg、至少2 mg、至少3 mg、至少5 mg、至少10 mg、至少15 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少60 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg或至少100 mg。凍乾抗體藥物結合物可儲存在其初始容器中於2與8℃之間，且抗體藥物結合物可在復原後12小時內，諸如6小時內、5小時內、3小時內或1小時內投與。在一替代實施例中，包含本文提供之抗體藥物結合物之醫藥組合物係以液體形式在氣密密封式容器中供應，該容器指示抗體藥物結合物之數量及濃度。在某些實施例中，液體形式之抗體藥物結合物係在氣密密封式容器中以以下劑量供應：至少0.1 mg/ml、至少0.5 mg/ml、至少1 mg/ml、至少5 mg/ml、至少10 mg/ml、至少15 mg/ml、至少25 mg/ml、至少30 mg/ml、至少40 mg/ml、至少50 mg/ml、至少60 mg/ml、至少70 mg/ml、至少80 mg/ml、至少90 mg/ml或至少100 mg/ml。5.6 用於該等方法之 ADC 之劑量
在一些實施例中，將在預防及/或治療癌症中有效之預防劑或治療劑(例如本文提供之抗體藥物結合物)或本文所提供之醫藥組合物之量可藉由標準臨床技術來測定。
因此，醫藥組合物中之抗體藥物結合物之劑量產生約0.1 μg/ml至約450 μg/ml之血清效價，且在一些實施例中，可向人類投與以下劑量來預防及/或治療癌症：至少0.1 μg/ml、至少0.2 μg/ml、至少0.4 μg/ml、至少0.5 μg/ml、至少0.6 μg/ml、至少0.8 μg/ml、至少1 μg/ml、至少1.5 μg/ml，諸如至少2 μg/ml、至少5 μg/ml、至少10 μg/ml、至少15 μg/ml、至少20 μg/ml、至少25 μg/ml、至少30 μg/ml、至少35 μg/ml、至少40 μg/ml、至少50 μg/ml、至少75 μg/ml、至少100 μg/ml、至少125 μg/ml、至少150 μg/ml、至少200 μg/ml、至少250 μg/ml、至少300 μg/ml、至少350 μg/ml、至少400 μg/ml或至少450 μg/ml。應理解，欲用於調配物中之精確劑量亦將取決於投與途徑及個體之癌症之嚴重程度，且應根據從業者之判斷及各患者之情況來決定。
可根據來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推出有效劑量。
對於包含本文提供之抗體藥物結合物之醫藥組合物，向患者投與之抗體藥物結合物之劑量通常為0.1 mg/kg至100 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約1 mg/kg至約75 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量在1 mg/kg與20 mg/kg個體體重之間，諸如1 mg/kg至約5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約0.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約0.75 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約1 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約1.25 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約1.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約2 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約2.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約3 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約3.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約4 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約4.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約5.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約6 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約6.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約7 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約7.5 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約8 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量為約8.5 mg/kg個體體重。
在一些實施例中，調配於本文所提供之醫藥組合物中之抗體藥物結合物係基於患者在基線處之實際體重投與，且除非患者之體重自先前週期之基線變化≥10%或符合劑量調整標準，否則劑量將不變。在一些實施例中，將使用實際重量，除非患者稱重大於100 kg，在此類情況下，劑量將基於100 kg之重量計算。在一些實施例中，對於接受1.00 mg/kg劑量水準之患者而言，最大劑量為100 mg；且對於接受1.25 mg/kg劑量水準之患者而言，最大劑量為125 mg。
在一個實施例中，將大致100 mg/kg或更低、大致75 mg/kg或更低、大致50 mg/kg或更低、大致25 mg/kg或更低、大致10 mg/kg或更低、大致5 mg/kg或更低、大致1.5 mg/kg或更低、大致1.25 mg/kg或更低、大致1 mg/kg或更低、大致0.75 mg/kg或更低、大致0.5 mg/kg或更低或大致0.1 mg/kg或更低劑量的調配成本發明醫藥組合物之抗體藥物結合物投與5次、4次、3次、2次或1次以治療癌症。在一些實施例中，投與包含本文提供之抗體藥物結合物之醫藥組合物約1-12次，其中該等劑量可視需要，例如每週一次、兩週一次、每月一次、兩月一次、三月一次等投與，如藉由醫師所決定。在一些實施例中，可以較頻繁地投與較低劑量(例如0.1-15 mg/kg) (例如3-6次)。在其他實施例中，可以不大頻繁地(例如1-3次)投與較高劑量(例如25-100 mg/kg)。
在一些實施例中，對每一個兩週週期(例如約14天)持續一定時段(例如一年)，向患者投與單次劑量之調配於本文所提供之醫藥組合物中之抗體藥物結合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26次，以預防及/或治療癌症，其中劑量係選自由以下組成之群：約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg或其組合(亦即，每一個每月一次劑量可相同或可不相同)。
在一些實施例中，對每一個三週週期(例如約21天)持續一定時段(例如一年)，向患者投與單次劑量之調配於本文所提供之醫藥組合物中之抗體藥物結合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26次以預防及/或治療癌症，其中劑量係選自由以下組成之群：約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg或其組合(亦即，每一個每月一次劑量可相同或可不相同)。
在一些實施例中，對每一個四週週期(例如約28天)持續一定時段(例如一年)，向患者投與單次劑量之調配於本文所提供之醫藥組合物中之抗體藥物結合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26次以預防及/或治療癌症，其中劑量係選自由以下組成之群：約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg或其組合(亦即，每一個每月一次劑量可相同或可不相同)。
在另一實施例中，以約每月一次(例如約30天)間隔持續一定時段(例如一年)，向患者投與單次劑量之調配於本文所提供之醫藥組合物中之抗體藥物結合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次以預防及/或治療癌症，其中劑量係選自由以下組成之群：約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg或其組合(亦即，每一個每月一次劑量可相同或可不相同)。
在另一實施例中，以約兩個月(例如約60天)時間間隔持續一定時段(例如一年)，向患者投與單次劑量之調配於本文所提供之醫藥組合物中之抗體藥物結合物1、2、3、4、5或6次以預防及/或治療癌症，其中劑量係選自由以下組成之群：約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg或其組合(亦即，每一個每月一次劑量可相同或可不相同)。
在又另一實施例中，以約三個月(例如約120天)時間間隔持續一定時段(例如一年)，向患者投與單次劑量之調配於本文所提供之醫藥組合物中之抗體藥物結合物1、2、3或4次以預防及/或治療癌症，其中劑量係選自由以下組成之群：約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg或其組合(亦即，每一個每月一次劑量可相同或可不相同)。
在某些實施例中，用於向患者投與調配於本文所提供之醫藥組合物中之抗體藥物結合物之劑量的投與途徑為鼻內、肌肉內、靜脈內或其組合，但本文所描述之其他途徑亦為可接受的。各劑量可或可不藉由相同投與途徑與。在一些實施例中，調配於本文所提供之醫藥組合物中之抗體藥物結合物可經由多種投與途徑與其他劑量之一或多種額外治療劑同時或之後投與。
在一些更具體實施例中，調配於本文所提供之醫藥組合物中之抗體藥物結合物係以約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg或約1.5 mg/kg個體體重之劑量藉由靜脈內(IV)注射或輸注投與。
在一些更具體實施例中，調配於本文所提供之醫藥組合物中之抗體藥物結合物係以約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1 mg/kg、約1.25 mg/kg或約1.5 mg/kg個體體重之劑量，藉由每三週週期兩次進行約30分鐘靜脈內(IV)注射或輸注投與。在一些實施例中，調配於醫藥組合物中之抗體藥物結合物係藉由在每三週週期第1及8天進行約30分鐘靜脈內(IV)注射或輸注投與。在一些實施例中，該方法進一步包含藉由在每三週週期中靜脈內(IV)注射或輸注一或多次投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，該方法進一步包含藉由在每三週週期之第1天靜脈內(IV)注射或輸注投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為帕博利珠單抗，且其中以約200 mg之量歷經約30分鐘投與帕博利珠單抗。在其他實施例中，免疫檢查點抑制劑為阿特珠單抗，且其中以約1200 mg之量歷經約60分鐘或30分鐘投與阿特珠單抗。在一些實施例中，向在用免疫檢查點抑制劑治療期間或之後已顯示疾病進展或復發之患有尿道上皮癌或膀胱癌之患者，投與抗體藥物結合物。在一些實施例中，向在用免疫檢查點抑制劑治療期間或之後已顯示疾病進展或復發之患有轉移性尿道上皮癌或膀胱癌之患者，投與抗體藥物結合物。在一些實施例中，向在用免疫檢查點抑制劑治療期間或之後已顯示疾病進展或復發之患有局部晚期尿道上皮癌或膀胱癌之患者，投與抗體藥物結合物。
在其他更具體實施例中，調配於本文所提供之醫藥組合物中之抗體藥物結合物係以約0.5 mg/kg、約0.75 mg/kg、1 mg/kg、約1.25 mg/kg或約1.5 mg/kg個體體重之劑量，藉由每四週週期三次進行約30分鐘靜脈內(IV)注射或輸注投與。在一些實施例中，調配成醫藥組合物之抗體藥物結合物係在每28天(四週)週期之第1天、第8天及第15天投與。在一些實施例中，調配於本文所提供之醫藥組合物中之抗體藥物結合物係藉由在每28天(四週)週期之第1、8及15天進行約30分鐘靜脈內(IV)注射或輸注投與。在一些實施例中，該方法進一步包含藉由在每個四週週期中靜脈內(IV)注射或輸注一或多次投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為帕博利珠單抗。在其他實施例中，免疫檢查點抑制劑為阿特珠單抗。在一些實施例中，向在用免疫檢查點抑制劑治療期間或之後已顯示疾病進展或復發之患有尿道上皮癌或膀胱癌之患者，投與抗體藥物結合物。在一些實施例中，向在用免疫檢查點抑制劑治療期間或之後已顯示疾病進展或復發之患有轉移性尿道上皮癌或膀胱癌之患者，投與抗體藥物結合物。在一些實施例中，向在用免疫檢查點抑制劑治療期間或之後已顯示疾病進展或復發之患有局部晚期尿道上皮癌或膀胱癌之患者，投與抗體藥物結合物。
本文中藉由使用肯定的語言描述多個實施例來大體揭示本發明。本發明亦特別包括其中完全或部分排除特定主題之實施例，諸如物質或材料、方法步驟及條件、方案、程序、分析法(assay)或分析(analysis)。因此，儘管本文中未依本發明不包括的內容來大體表述本發明，但本文中揭示未明確包括於本發明中的態樣。
本發明之特定實施例描述於本文中，包括本發明人已知之實施本發明之最佳模式。在閱讀前述描述後，所揭示實施例之變體可對於在此項技術中工作之個體變得顯而易見，且吾人預期，彼等熟習此項技術者可按需要採用此類變體。因此，意欲本發明不同於如本文所特定描述來實踐，且本發明包括如由適用法律准許之在隨附申請專利範圍中敍述之主題之所有修改及等效物。此外，除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本發明涵蓋上文所描述之要素在其所有可能變化中之任何組合。
在本說明書中所引用之所有公開案、專利申請案、寄存編號及其他參考文獻均以全文引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利申請案特異性且個別地指示為以引用之方式併入一般。本文中論述之公開案僅僅提供在本申請案之申請日之前的揭示內容。本文不應解釋為承認本發明無權先於藉助於先前發明之此類公開案。此外，所提供之公開案的日期可能不同於可能需要獨立確認之實際公開案的日期。
已描述多個本發明之多個實施例。儘管如此，應理解可在不背離本發明的精神及範疇的情況下進行各種修改。因此，實驗章節中之描述意欲說明而非限制申請專利範圍所描述的本發明範疇。 6.         實例
以下為用於研究之各種方法及材料的描述，且經提出以向一般熟習此項技術者提供如何製造及使用本發明之完全揭示及描述，且不意欲限制本發明人視為其發明內容之內容的範疇，且其亦不意欲表示以下實驗已進行且為所有可進行之實驗。應理解，以現在時態書寫之例示性描述未必進行，而是可進行該等描述以產生與本發明之教示相關之資料及其類似物。已努力確保關於所使用之數字(例如量、溫度等)的準確性，但應考慮存在一些實驗性誤差及偏差。6.1 實例 1 - Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE 活體內抑制腫瘤生長
191P4D12在腫瘤組織之細胞表面上之大量表現以及其在正常組織中之限制性表現使得191P4D12成為抗體療法及類似地，經由ADC進行之療法的良好目標。因此，對Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE在人類膀胱癌、肺癌、乳癌及胰臟癌異種移植小鼠模型中之治療功效進行評價。
在小鼠癌症異種移植模型(例如皮下及原位異種移植)中研究抗體藥物結合物對腫瘤生長及轉移形成之功效。
藉由在雄性SCID小鼠之右側腹中注射以1:1稀釋度與基質膠(Collaborative Research)混合之5 × 104 - 106 個癌細胞，產生皮下(s.c.)腫瘤。為了測試ADC對腫瘤形成之功效，在注射腫瘤細胞之同一天，開始ADC注射。作為對照，對小鼠注射經純化之人類IgG或PBS；或識別人類細胞中不表現之不相關抗原的經純化之MAb。在初步研究中，未發現對照IgG或PBS對於腫瘤生長方面存在差異。藉由測徑規量測判定腫瘤大小，且以寬度2 × 長度/2計算腫瘤體積，其中寬度為最小尺寸且長度為最大尺寸。處死皮下腫瘤直徑超過1.5 cm之小鼠。
異種移植癌症模型之一個優點為能夠研究新血管生成及血管生成。腫瘤生長部分地取決於新血管之發展。儘管毛細管系統及發展血液網絡為宿主來源的，但藉由異種移植腫瘤調節新生血管之起始及架構(Davidoff等人, Clin Cancer Res. (2001) 7:2870；Solesvik等人, Eur J Cancer Clin Oncol. (1984) 20:1295)。抗體及小分子對新血管生成之影響係根據此項技術中已知之程序，諸如藉由IHC分析腫瘤組織及其周圍微環境進行研究。191P4D12 ADC ：
以上描述針對191P4D12之單株抗體及其與MMAE之結合物。Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE係藉由FACS及此項技術中已知用於判定其結合191P4D12之能力的其他方法表徵。細胞株及異種移植物：
如此項技術中所知，將BT-483及HPAC細胞維持於補充有L-麩醯胺酸及10% FBS之DMEM中。AG-L4異種移植物藉由在SCID小鼠中連續繁殖來維持。Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE 在 SCID 小鼠中皮下建立之人類肺癌異種移植物 AG-L4 方面的功效
在另一實驗中，患者源性肺癌異種移植物AG-L4藉由在SCID小鼠中連續傳代來維持。以無菌方式收集儲備腫瘤且切碎成1 mm3 小塊。將六(6)個小塊植入個別SCID小鼠之側腹中。在不處理情況下，使腫瘤生長，直至其達到200 mm3 之近似體積。每七(7)天藉由靜脈內推注注射給藥10 mg/kg之Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE及對照ADC，投與兩次劑量。投與之ADC之量係基於臨給藥前獲得的各動物之個別體重。每3至4天使用測徑規量測來監測腫瘤生長。以寬度2 × 長度/2計算腫瘤體積，其中寬度為最小尺寸且長度為最大尺寸。
結果顯示，相較於對照ADC，Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE治療明顯抑制裸小鼠中皮下植入之AG-L4肺癌異種移植物的生長。(圖2)。另外，本研究中亦利用其他191P4D12 MAb。結果未示出。Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE 在 SCID 小鼠中皮下建立之人類乳癌異種移植物 BT-483 方面的功效
在本實驗中，實用人類乳癌BT-483細胞產生儲備異種移植物，該等異種移植物係藉由在SCID小鼠中連續傳代來維持。以無菌方式收集儲備腫瘤且切碎成1 mm3 小塊。將六(6)個小塊植入個別SCID小鼠之側腹中。在不處理情況下，使腫瘤生長，直至其達到100 mm3 之近似體積。每四(4)天藉由靜脈內推注注射給藥5 mg/kg的Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE及對照ADC，投與四(4)次劑量。投與之ADC之量係基於臨給藥前獲得的各動物之個別體重。每3至4天使用測徑規量測來監測腫瘤生長。以寬度2 × 長度/2計算腫瘤體積，其中寬度為最小尺寸且長度為最大尺寸。
結果顯示，相較於對照ADC，Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE治療明顯抑制SCID小鼠中皮下植入之BT-483乳房腫瘤異種移植物的生長。(圖3)。另外，本研究中亦利用其他191P4D12 MAb。結果未示出。結論
總體而言，圖2及圖3顯示，當相較於對照ADC時，名為Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE之191P4D12 ADC明顯抑制表現191P4D12之腫瘤細胞的生長。因此，Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE可出於治療目的使用以治療及控制各種癌症。6.2 實例 2 - 藉由 IHC 偵測癌症患者試樣中之 191P4D12 蛋白
藉由免疫組織化學法測試來自(i)乳房、(ii)肺、(iii)食道及(iv)頭頸部患者之患者腫瘤試樣中191P4D12蛋白之表現。簡言之，將福馬林固定、石蠟油包埋之組織切成四(4)微米切片且封固在載玻片上。使該等切片脫蠟，復水且在95℃，在EZ-Retriever微波(Biogenex, San Ramon, CA)中用EDTA抗原修復液(Biogenex, San Ramon, CA)處理30分鐘。隨後，用3%過氧化氫溶液處理各切片以使內源性過氧化酶活性失活。在與單株小鼠抗191P4D12抗體或同型對照一起培育之前，使用無血清蛋白質封閉液(Dako, Carpenteria, CA)抑制非特異性結合。隨後，用Super Sensitive™聚合物-辣根過氧化酶(HRP)偵測系統處理該等切片，該處理由在Super Enhancer™試劑中培育，隨後與聚合物-HRP二級抗體結合物(BioGenex, San Ramon, CA)一起培育組成。隨後，使用DAB套組(BioGenex, San Ramon, CA)使該等切片顯色。使用蘇木精(hematoxylin)對細胞核染色，且藉由明視野顯微術進行分析。使用191P4D12免疫反應性抗體偵測患者試樣中之特異性染色，如棕色染色所指示。(參見圖4A、圖4C、圖4E及圖4G)。相比之下，對照抗體不對任一患者試樣染色。(參見圖4B、圖4D、圖4F及圖4H)。
結果顯示在患者膀胱、乳房、胰臟、肺、卵巢、食道及頭頸癌組織之腫瘤細胞中存在191P4D12表現。此等結果指示，191P4D12在人類癌症中表現且針對此抗原之抗體及稱為Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE之抗體藥物結合物可用於診斷及治療目的。(圖4A至圖4H)。6.3 實例 3 - 在前導性 / 輔助、局部晚期或轉移性療法中治療已接受 PD-1 或 PD-L1 抑制劑及已接受含鉑化學療法之患有局部晚期或轉移性尿道上皮癌 (mUC) 的 成年患者。 6.3.1 所測試 ADC 之描述
在一個實施例中，本文提供之ADC為恩諾單抗維多汀-ejfv，亦稱為PADCEV。在此實例(6.3)中所測試之中一個具體實施例中，恩諾單抗維多汀-ejfv包括抗191P4D12抗體，其中抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:7之胺基酸殘基20至胺基酸殘基466的重鏈及含SEQ ID NO:8之胺基酸殘基23至胺基酸殘基236的輕鏈。
恩諾單抗維多汀-ejfv為針對連接素-4之抗體-藥物結合物(ADC)，其包含經由蛋白酶可裂解之馬來醯亞胺基己醯基纈胺酸-瓜胺酸(vc)連接子(SGD-1006)與小分子微管破壞劑單甲基奧瑞他汀E (MMAE)結合的完全人類抗連接素-4 IgG1κ單株抗體(AGS-22C3)。結合發生在包含抗體之鏈間二硫鍵之半胱胺酸殘基上，產生藥物:抗體比為大致3.8:1的產物。分子量為大致152 kDa。
恩諾單抗維多汀-ejfv具有以下結構式：
Figure 02_image083
大致4分子之MMAE與各抗體分子連接。藉由化學結合抗體及小分子組分，產生恩諾單抗維多汀-ejfv。藉由哺乳動物(中國倉鼠卵巢)細胞產生抗體，且藉由化學合成產生小分子組分。
提供呈於靜脈內用途之單次劑量小瓶中之無菌無防腐劑之白色至灰白色凍乾粉末形式的注射用PADCEV (恩諾單抗維多汀-ejfv)。供應呈20 mg/小瓶及30 mg/小瓶形式之PADCEV，且需要用USP注射用無菌水(分別2.3 mL及3.3 mL)復原，產生最終濃度為10 mg/mL的透明至略微乳白色、無色至略微黃色的溶液[ 參見劑量及投與 ( ‎6.3.4.3)] 。 在復原之後，各小瓶允許抽取2 mL (20 mg)及3 mL (30 mg)。每一mL之復原溶液含有10 mg恩諾單抗維多汀-ejfv、組胺酸(1.4 mg)、單水合組胺酸鹽酸鹽(2.31 mg)、聚山梨醇酯20 (0.2 mg)及二水合海藻糖(55 mg)，pH為6.0。6.3.2 臨床研究 6.3.2.1 轉移性尿道上皮癌
在入選125名先前接受PD-1或PD-L1抑制劑治療及基於鉑之化學療法之患有局部晚期或轉移性尿道上皮癌之患者之EV-201 (NCT03219333)、單臂、多中心試驗中，評價PADCEV之功效。若患者具有活動性CNS癌轉移、持續感覺或運動神經病變＞2級或如血紅素A1C (HbA1c)≥8%或HbA1c ≥7%所定義之不受控制的糖尿病以及相關糖尿病症狀，則排除該等患者。
中值年齡為69歲(範圍：40至84歲)，70%為男性，且85%為高加索人(Caucasian)。所有患者之基線東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)效能狀態為0 (32%)或1 (68%)。百分之九十之患者患有內臟癌轉移，包括40%患有肝臟癌轉移。三分之二之患者患有純移行細胞癌(TCC)組織學；33%患有具有其他組織學變體之TCC。使用免疫組織化學臨床試驗分析來評定具有可用腫瘤組織之患者，且偵測所有所測試患者(n=120)中之連接素-4表現。先前全身性療法之中值數為3 (範圍：1至6)。百分之四十六之患者接受先前PD-1抑制劑，42%接受先前PD-L1抑制劑，且另外13%接受PD-1及PD-L1抑制劑兩者。百分之六十六之患者接受先前基於順鉑之方案，26%接受先前基於卡鉑之方案，且另外8%接受基於順鉑及基於卡鉑之方案兩者。
主要功效結果量測為確認的客觀反應率(ORR)及使用RECIST v1.1由盲目獨立性中央審查(BICR)評定之反應持續時間(DOR)。
功效結果呈現於表21及圖5中。根據圖5，其來自進行中的臨床試驗，具有完全反應之患者中之DOR介於3.6+至11.6+個月。中值反應時間為1.84個月(範圍：1.2至9.2)。圖5中44%之反應者仍在被追蹤。表 21. EV201 中之 功效結果 (BICR 評定 )
試驗指標 ( Endpoint ) PADCEV n=125*
確認的ORR† (95% CI) 44% (35.1，53.2)
     完全反應率(CR) 12%
     部分反應率(PR) 32%
中值反應持續時間，月 (95% CI) 7.6 (6.3，NE)‡
NE =不可估計的* 中值追蹤持續時間為10.2個月† 卡本-麥爾(Kaplan-Meier)估計。‡ 藉由BICR，基於具有反應之患者(n=55)。
6.3.3 指示及使用
PADCEVTM 指示用於在前導性/輔助、局部晚期或轉移性療法中治療已接受PD-1或PD-L1抑制劑及已接受含鉑化學療法之患有局部晚期或轉移性尿道上皮癌(mUC)的成年患者。
基於腫瘤反應率，此指示已獲得FDA加速批准[ 參見臨床研究 ( ‎6.3.2.1)] 。 6.3.4 劑量及投與 6.3.4.1 建議劑量
PADCEV之建議劑量為1.25 mg/kg (對於≥100 kg之患者，高至最大125 mg)，以在28天週期之第1、8及15天進行30分鐘靜脈內輸注投與，直至疾病進展或不可接受的毒性。6.3.4.2 劑量調節 ( 表 22 及表 23) 表 22. 劑量調節
不良反應 嚴重程度 * 劑量調節 *
高糖血症 [ 參見警告及注意事項 ( ‎6.3.6.1)] 血糖 ＞250 mg/dL 停止直至升高的血糖已改善至≤250 mg/dL，隨後以相同劑量水準重新開始治療。
周邊神經病變 [ 參見警告及注意事項 ( ‎6.3.6.2)] 2級 停止直至等級≤1，隨後以相同劑量水準重新開始治療(若第一次出現)。對於復發，停止直至等級≤1，隨後降低一個劑量水準重新開始治療。
≥3級 永久性中斷。
皮膚反應 [ 參見警告及注意事項 ( ‎6.3.6.4)] 3級(嚴重) 停止直至等級≤1，隨後以相同劑量水準重新開始治療或考慮劑量降低一個劑量水準。
4級或復發3級 永久性中斷。
其他非血液學毒性 3級 停止直至等級≤1，隨後以相同劑量水準重新開始治療或考慮劑量降低一個劑量水準
4級 永久性中斷。
血液學毒性 3級，或2級血小板減少症 停止直至等級≤1，隨後以相同劑量水準重新開始治療或考慮劑量降低一個劑量水準。
4級 停止直至等級≤1，隨後劑量降低一個劑量水準或中斷治療。
* 1級為輕微，2級為中等，3級為嚴重，4級為危及生命。表 23. 建議劑量降低時程
   劑量水準
起始劑量 1.25 mg/kg，高至125 mg
第一劑量降低 1.0 mg/kg，高至100 mg
第二劑量降低 0.75 mg/kg，高至75 mg
第三劑量降低 0.5 mg/kg，高至50 mg
基於如所提供之劑量調節時程之結果如下。
在經歷皮膚反應之患者中，93%之患者具有消退或改善，73%達成完全消退，且20%經歷一些改善。在具有持續疹之患者中，大部分(75%)為1級。
在經歷周邊神經病變之患者中，大部分患者(76%)在劑量調節之後消退或具有1級周邊神經病變。
在經歷高糖血症之患者中，57%達成完全消退且14%經歷一定改善。6.3.4.3 製備及投與之說明
僅靜脈內輸注投與PADCEV。
PADCEV為細胞毒性藥物。遵循可適用的特定處理及處置程序。
在投與之前，用注射用無菌水(SWFI)復原PADCEV小瓶。隨後，將復原溶液稀釋於靜脈內輸注袋中，該靜脈內輸注袋含有USP 5%右旋糖注射液、USP 0.9%氯化鈉注射液或USP乳酸化林格氏注射液。
在單次劑量小瓶中復原
1. 遵循適當處理及處置抗癌藥物之程序。
2. 用途適當的復原及製備給藥溶液之無菌技術。
3. 基於患者之體重計算建議劑量，以判定所需要小瓶之數目及強度(20 mg或30 mg)。
4. 如下復原各小瓶，且若可能，沿小瓶壁導引SWFI流且不直接導引至凍乾粉末上：
a. 20 mg小瓶：添加2.3 mL SWFI，產生10 mg/mL PADCEV。
b. 30 mg小瓶：添加3.3 mL SWFI，產生10 mg/mL PADCEV。
5. 緩慢渦旋各小瓶直至內含物完全溶解。使已復原小瓶靜置至少1分鐘，直至不存在氣泡。不要搖晃小瓶。不要暴露於直射陽光。
6. 每當溶液及容器准許時，在投與之前，應針對顆粒物質及變色，視覺檢驗非經腸藥品。已復原溶液應為透明至略微乳白色、無色至淡黃色的且不含可見粒子。捨棄任何具有可見粒子或變色之小瓶。
7. 基於所計算之劑量，應立即將復原溶液自小瓶添加至輸液袋。此產物不含有防腐劑。若不立即使用，則可將已復原小瓶儲存在2℃至8℃ (36℉至46℉)下冷藏最多4小時。不要凍結。捨棄超出建議儲存時間之具有已復原溶液的未使用小瓶。
在輸液袋中稀釋
8. 自小瓶中抽取所計算劑量之復原溶液且轉移至輸液袋中。
9. 用5%右旋糖注射液、0.9%氯化鈉注射液或乳酸化林格氏溶液注射液稀釋PADCEV。輸液袋大小應允許足夠的稀釋劑以達成最終濃度為0.3 mg/mL至4 mg/mL的PADCEV。
10. 藉由平緩倒轉混合稀釋溶液。不要搖晃袋。不要暴露於直射陽光。
11. 在使用之前，針對任何顆粒物質或變色，視覺檢測輸液袋。已復原溶液應為透明至略微乳白色、無色至淡黃色的且不含可見粒子。若觀測到顆粒物質或變色，則不要使用輸液袋。
12. 捨棄留於單次劑量小瓶中之任何未使用部分。
投與
13. 經由靜脈內管線立即投與30分鐘輸注。
14. 若不立即投與輸注，則所製備輸液袋不應儲存在2℃至8℃ (36℉至46℉)下長於8小時。不要凍結。
不要呈靜脈內推送或推注形式投與PADCEV。
不要將PADCEV與其他醫藥產物混合，或呈與其他醫藥產物一起之輸注形式投與。6.3.5 劑型及強度
對於注射：在單次劑量小瓶中，20 mg及30 mg呈白色至灰白色凍乾粉末之恩諾單抗維多汀-ejfv用於復原。6.3.6 警告及注意事項 6.3.6.1 高糖血症
高糖血症出現在用PADCEV治療之患者中包括死亡；及糖尿病性酮酸中毒(DKA)出現在預先存在及不存在糖尿病之彼等患者中。在具有較高身體質量指數之患者中及在具有較高基線A1C之患者中，3-4級高糖血症之發生率不斷地增加。在EV-201中，8%之患者發展3-4級高糖血症。在此試驗中，排除基線血紅素A1C≥8%之患者。密切地監測患有糖尿病或高糖血症或處於其風險下之患者中之血糖含量。若血糖升高(＞250 mg/dL)，則停止PADCEV[ 參見劑量及投與 ( ‎6.3.4.2)] 。 6.3.6.2 周邊神經病變
在臨床試驗中，49%之用PADCEV治療之患者(310名)中出現周邊神經病變，主要感覺神經病變；2%經歷3級反應。
在研究EV-201中，在用PADCEV治療之預先存在或不存在周邊神經病變之患者中出現周邊神經病變。≥2級之中值發作時間為3.8個月(範圍：0.6至9.2)。神經病變引起6%之患者中之治療中斷。在其最後評價時，19%具有完全消退，且26%具有部分改善。
針對新症狀或周邊神經病變惡化監測患者，且當出現周邊神經病變時考慮PADCEV之劑量中斷或劑量降低。在發展＞ 3級周邊神經病變之患者中永久性中斷PADCEV[ 參見劑量及投與 ( ‎6.3.4.2)] 。 6.3.6.3 眼病
在46%之用PADCEV治療之患者(310名)中出現眼病。大部分此等事件涉及角膜，且包括角膜炎、視力模糊、角膜緣幹細胞缺乏症及與乾眼相關之其他事件。在用PADCEV治療期間，在19%之患者中出現乾眼症狀，且在14%之患者中出現視力模糊。症狀性視力病症之中值發作時間為3.1個月(範圍：1至6)。
針對眼病監測患者。考慮人工淚液來防治乾眼，且若出現眼部症狀或不消退，則進行眼科學評價。若在眼科檢查之後有指示，考慮用眼科局部類固醇治療。針對症狀性眼病，考慮PADCEV之劑量中斷或劑量降低。6.3.6.4 皮膚反應
在臨床試驗中，在54%之用PADCEV治療之患者(310名)中出現皮膚反應。百分之二十六(26%)之患者具有斑丘疹，且30%具有瘙癢。在10%之患者中出現3-4級皮膚反應，且包括對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)、大皰性皮膚炎、剝脫性皮膚炎及肢端紅腫症。
在研究EV-201中，嚴重皮膚反應之中值發作時間為0.8個月(範圍：0.2至5.3)。在經歷皮疹之患者中，65%具有完全消退，且22%具有部分改善。
針對皮膚反應監測患者。當臨床上指示時，考慮針對皮膚反應之適當治療，諸如局部皮質類固醇及抗組織胺。針對嚴重(3級)皮膚反應，停止PADCEV直至改善或消退，且投與適當醫學治療。在發展4級或復發3級皮膚反應之患者中永久性中斷PADCEV[ 參見劑量及投與 ( ‎6.3.4.2)] 。 6.3.6.5 輸注部位外滲
在投與PADCEV之後，觀測到繼發於外滲之皮膚及軟組織反應。在310名患者中，1.3%之患者經歷皮膚及軟組織反應。反應可能延遲。
至外滲2-7天後，紅斑、腫脹、溫度升高及疼痛惡化，且在高峰之1-4週內消退。百分之一之患者發展具有二級蜂巢組織炎、大泡或表皮脫落之外滲反應。在開始PADCEV之前確保適當靜脈可用且在投與期間針對可能外滲進行監測。若出現外滲，則終止輸注且監測不良反應。6.3.6.6 胚胎 - 胎兒毒性
基於作用機制及動物中之發現，當向孕婦投與時，PADCEV可導致胎兒傷害。在動物再現研究中，在器官形成時段期間向妊娠大鼠投與恩諾單抗維多汀，在母體暴露大致類似於在建議人類劑量1.25 mg/kg下之臨床暴露下，引起母體毒性、胚胎-胎兒致死性、結構畸形及骨骼異常。
告知患者對胎兒的可能風險。告知具有生殖潛能之女性患者在PADCEV治療期間且在最後一次劑量之PADCEV之後2個月使用有效避孕。告知具有生殖潛能之女性伴侶之男性患者在用PADCEV治療期間且在最後一次劑量之後4個月使用有效避孕[ 參見特定群體中之使用 ( ‎6.3.9.1, 6.3.9.3) 及 臨床藥理學 ( ‎6.3.10.1)] 。6.3.7 不良反應
在說明書中之其他地方描述以下嚴重不良反應： ●    高糖血症[ 參見警告及注意事項 ( ‎6.3.6.1)] ●    周邊神經病變[ 參見警告及注意事項 ( ‎6.3.6.2)] ●    眼病[ 參見警告及注意事項 ( ‎6.3.6.3)] ●    皮膚反應[ 參見警告及注意事項 ( ‎6.3.6.4)] ●    輸注部位外滲[ 參見警告及注意事項 ( ‎6.3.6.5)] 6.3.7.1 臨床試驗經歷
因為臨床試驗在廣泛不同條件下進行，所以在藥物臨床試驗中觀測到之不良反應率無法直接與另一藥物之臨床試驗中之比率進行比較，且可能無法反映臨床實踐中觀測到之比率。 警告及注意事項章節中之資料反映，在EV-201、EV-101 (NCT02091999)及EV-102 (NCT03219333)中之310名患者中，暴露於在1.25 mg/kg下之呈單一藥劑形式的PADCEV。在310名接受PADCEV之患者中，30%暴露＞ 6個月，且8%暴露≥12個月。
此章節中所描述之資料反映來自EV-201 (在已接受先前PD-1或PD-L1抑制劑治療及基於鉑之化學療法之患有局部晚期或轉移性尿道上皮癌之患者(n=125)中的單組研究)之暴露於PADCEV。患者在28天週期之第1、8及15天接受PADCEV 1.25 mg/kg，直至疾病進展或不可接受的毒性。暴露於PADCEV之中值持續時間為4.6個月(範圍：0.5-15.6)。
在46%之用PADCEV治療之患者中出現嚴重不良反應。最常見嚴重不良反應(≥2%)為腹瀉(4%)、皮疹(3%)、噁心(2%)、嘔吐(2%)及疲勞(2%)。在3.2%之患者中出現致命不良反應，包括急性呼吸衰竭、吸入性肺炎、心臟病症及敗血症(各0.8%)。
在16%之患者中出現導致中斷之不良反應；導致中斷之最常見不良反應為周邊神經病變(6%)。在64%之患者中出現導致劑量中斷之不良反應；導致劑量中斷之最常見不良反應為周邊神經病變(18%)、皮疹(9%)及疲勞(6%)。在34%之患者中出現導致劑量降低之不良反應；導致劑量降低之最常見不良反應為周邊神經病變(12%)、皮疹(6%)及疲勞(4%)。
最常見不良反應(≥20%)為疲勞、周邊神經病變、食慾下降、皮疹、禿頭症、噁心、味覺障礙、腹瀉及皮膚乾燥。最常見≥3級不良反應(≥5%)為皮疹、腹瀉及疲勞。
表24概述EV-201中之患者中所報導之不良反應的所有等級及等級≥3的不良反應。表 24.EV-201 中 ≥15% ( 任何等級 ) 或 ≥5% ( 等級 ≥3) 之用 PADCEV 治療 之 患者中報導的不良反應
不良反應 PADCEV n=125
所有等級 % 等級 ≥3 %
任何 100 73
一般病症及投與部位病狀
疲勞* 56 6
神經系統病症
周邊神經病變† 56 4
味覺障礙 42 0
代謝及營養病症
食慾下降 52 2
皮膚及皮下組織病症
皮疹‡ 52 13
禿頭症 50 0
皮膚乾燥 26 0
瘙癢 26 2
腸胃疾病
噁心 45 3
腹瀉§ 42 6
嘔吐 18 2
* 包括：乏力及疲勞† 包括：感覺遲鈍、步態紊亂、肌肉無力、神經痛、感覺異常、周邊運動神經病變、周邊感覺神經病變及周邊感覺運動神經病變。‡ 包括：紅疹皮膚炎、大皰性皮膚炎、接觸性皮膚炎、剝落性皮炎、藥疹、紅斑、多形性紅斑、剝脫性疹、肢端紅腫症候群、光敏性反應、皮疹、紅斑疹、一般化皮疹、黃斑疹、斑丘疹、丘疹、膿皰型疹、瘙癢性皮疹、囊泡疹、表皮脫落、鬱血性皮膚炎及對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)以及風疹。§ 包括：瘙癢及一般化瘙癢 包括：結腸炎、腹瀉及小腸結腸炎
其他臨床上顯著不良反應(≤15%)包括：帶狀疱疹(3%)及輸注部位外滲(2%)。表25顯示EV-201中≥10% (2-4級)或≥ 5% (3-4級)之用PADCEV治療之患者中報導之所選擇實驗室異常的概述表 25.EV-201 中 ≥ 10% (2-4 級 ) 或 ≥ 5% (3-4 級 ) 之用 PADCEV 治療之患者中報導之所選擇實驗室異常
不良反應 PADCEV
2-4 級 * % 3-4 級 * %
血液學
血紅素下降 34 10
淋巴球下降 32 10
嗜中性球下降 14 5
白血球下降 14 4
化學
磷酸下降 34 10
肌酐增加 20 2
脂肪酶增加 14 9
葡萄糖增加 -† 8
鈉下降 8 8
尿酸增加 7 7
        
*各實驗室參數之分母係基於具有基線及121或122名患者之可用治療後實驗室值之患者的數目。 † 2級CTCAE定義為空腹葡萄糖＞160-250 mg/dL。在EV-201中不量測空腹葡萄糖含量。然而，23名(19%)患者之非空腹葡萄糖＞160-250 mg/dL。
6.3.7.2 免疫原性
如同所有治療性蛋白一樣，存在免疫原性之潛能。抗體形成之偵測高度取決於分析之敏感度及特異度。另外，分析中所觀測到之抗體(包括中和抗體)陽性之發生率可能受若干因素影響，包括分析法、樣本處理、樣本收集之時序、伴隨藥物治療及潛在疾病。出於此等原因，下文所描述之研究中之抗體之發生率與其他研究或其他恩諾單抗維多汀產物中之抗體之發生率之比較可能為誤導性的。
針對PADCEV之免疫原性，總共測試365名患者；確認4名患者(1%)短暫呈抗治療性抗體(ATA)陽性，且確認1名患者(0.3%)在基線後任何時間點持續地呈ATA陽性。觀測到ATA對功效、安全性及藥物動力學無影響。6.3.8 藥物相互作用 6.3.8.1 其他藥物對於 PADCEV 之效果
強力 CYP3A4 抑制劑
同時使用強力CYP3A4抑制劑可增加游離MMAE暴露[ 參見臨床藥理學 ( ‎6.3.10.3)] ，其可增加PADCEV毒性之發生率或嚴重程度。當與強力CYP3A4抑制劑同時給與PADCEV時，針對毒性跡象密切地監測患者。6.3.9 特定群體中之使用 6.3.9.1 妊娠
風險概述
基於作用機制及動物中之發現，當向孕婦投與時，PADCEV可導致胎兒傷害[參見臨床藥理學(‎6.3.10.1)]。尚無關於在妊娠期婦女中使用PADCEV可用人類資料來告知藥物相關風險。在動物再現研究中，在器官形成時段期間向妊娠大鼠投與恩諾單抗維多汀-ejfv，在母體暴露大致類似於在建議人類劑量1.25 mg/kg下之臨床暴露下，引起母體毒性、胚胎-胎兒致死性、結構畸形及骨骼異常(參見動物資料)。告知患者對胎兒的可能風險。
所指示群體之主要先天缺陷及流產之背景風險未知。在U.S.一般群體中，臨床上識別之孕婦中之主要先天缺陷及流產之估計背景風險分別為2%-4%及15%-20%。
動物資料
在大鼠先導胚胎-胎兒發育研究中，在器官形成時段期間在妊娠第6及13天投與恩諾單抗維多汀-ejfv，在5 mg/kg母體毒性劑量(大致為在建議人類劑量下之暴露的3倍)下，引起所有妊娠大鼠中之仔完全喪失。2 mg/kg之劑量(大致類似於在建議人類劑量下之暴露)引起母體毒性、胚胎-胎兒致死性及結構畸形，包括腹裂、後肢畸形、前爪缺失、內臟錯位及頸椎弓融合。另外，觀測到骨骼異常(不對稱、融合、骨化不完全、及胸骨畸形、頸椎弓畸形、及胸中央單側骨化)及胎兒體重下降。6.3.9.2 泌乳
風險概述
尚無關於在人乳中存在恩諾單抗維多汀-ejfv、對於母乳餵養孩子之效果或對於乳汁產生之效果的資料。因為可能在母乳餵養孩子方面具有嚴重不良反應，所以告知哺乳期女性在用PADCEV治療期間及最後一次劑量後至少3週不要進行母乳餵養。6.3.9.3 具有生殖潛能之女性及男性
妊娠測試
在起始PADCEV治療之前驗證具有生殖潛能之女性中之妊娠狀態[參見特定群體中之使用(‎6.3.9.1)]。
避孕
女性
當向孕婦投與時PADCEV可能導致胎兒傷害[參見特定群體中之使用(‎6.3.9.1)]。告知具有生殖潛能之女性在PADCEV治療期間且在最後一次劑量之後2個月使用有效避孕。
男性
告知具有生殖潛能之女性伴侶之男性患者在用PADCEV治療期間且在最後一次劑量之後4個月使用有效避孕。
不孕
男性
基於動物研究之發現，PADCEV可能削弱男性生育力。[參見非臨床毒理學(‎6.3.11.1)]。6.3.9.4 兒童使用
未建立PADCEV在兒童患者中之安全性及效用。6.3.9.5 老年人使用
在臨床研究中之310名用PADCEV治療之患者中，187名(60%)為65歲或更大，且80名(26%)為75歲或更大。在此等患者與更年輕患者之間未觀測到安全性或效用方面的總體差異[ 參見臨床藥理學 ( ‎6.3.10.3)] 。 6.3.9.6 肝損傷
避免在患有中等或嚴重肝損傷之患者中使用PADCEV。未在患有中等或嚴重肝損傷之患者中研究PADCEV[ 參見臨床藥理學 ( ‎6.3.10.3)] 。 在含有MMAE之另一ADC中，相較於具有正常肝功能之患者，患有中等(Child-Pugh B)或嚴重(Child-Pugh C)肝損傷之患者中之≥3級不良反應及死亡的頻率更高。當向患有輕微肝損傷之患者投與PADCEV時，起始劑量不需要進行調整。6.3.9.7 腎損傷
在患有輕微(CrCL ＞60-90 mL/min)、中等(CrCL 30-60 mL/min)或嚴重(CrCL ＜30 mL/min)腎損傷之患者中，不需要進行劑量調整[ 參見臨床藥理學 ( ‎6.3.10.3)] 。 6.3.10 臨床藥理學 6.3.10.1 作用機制
恩諾單抗維多汀-ejfv為ADC。抗體為針對位於細胞表面上之黏附蛋白連接素-4之人類IgG1。小分子MMAE為一種經由蛋白酶可裂解連接子與抗體連接之微管破壞劑。非臨床資料表明，恩諾單抗維多汀-ejfv之抗癌活性係由於ADC與表現連接素-4之細胞之結合，隨後內化ADC-連接素-4複合物且經由蛋白質裂解釋放MMAE所致。釋放MMAE干擾細胞內之微管網絡，隨後誘導細胞週期停滯及細胞凋亡性細胞死亡。6.3.10.2 藥效學
在暴露-反應分析中，較高恩諾單抗維多汀暴露與較高的一些不良反應(例如≥2級周邊神經病變、≥3級高糖血症)發生率相關，且較低暴露與較低功效相關。
心臟電生理學
在建議劑量下，PADCEV無大QTc延長(＞20毫秒)。6.3.10.3 藥物動力學
群體藥物動力學分析包括基於三項1期研究及一項2期研究之來自369名患者的資料。在患有局部晚期或轉移性尿道上皮癌及其他實體腫瘤之患者中單次及多次劑量之後，表徵恩諾單抗維多汀-ejfv藥物動力學。
ADC及未結合的MMAE (恩諾單抗維多汀-ejfv之細胞毒性組分)之暴露參數概述於下表26中。在靜脈內輸注結束附近觀測到峰值ADC濃度，而在恩諾單抗維多汀-ejfv給藥大致2天之後觀測到峰值MMAE濃度。在患者中重複投與恩諾單抗維多汀-ejfv之後，觀測到極小ADC及MMAE累積。在1個治療週期之後達到ADC及MMAE之穩態濃度。 表26.在第1、8及15天投與1.25 mg/kg恩諾單抗維多汀-ejfv劑量之第一治療週期之後，ADC及未結合的MMAE的暴露參數
   ADC 平均值 (± SD) 未結合的 MMAE 平均值 (± SD)
Cmax 28 (6.8) µg/mL 4.8 (2.7) ng/mL
AUC0-28d 111 (38) µg∙d/mL 69 (42) ng∙d/mL
Ctrough,0-28d 0.27 (0.22) µg/mL 0.57 (0.58) ng/mL
Cmax =最大濃度，AUC0-28d =自時間零至28天之濃度-時間曲線下面積，Ctrough,0-28d =在第28天之給藥前濃度
分佈
在投與恩諾單抗維多汀-ejfv後，ADC之估計平均穩態分佈體積為11公升。活體外，MMAE之血漿蛋白質結合介於68%至82%。
消除
ADC及MMAE呈現多指數降低，其中消除半衰期分別為3.4天及2.4天。在患者中，患者中之恩諾單抗維多汀-ejfv及游離MMAE之平均清除(CL)分別為0.10 L/h及2.7 L/h。MMAE之消除似乎受其自恩諾單抗維多汀-ejfv釋放之速率所限制。
代謝
恩諾單抗維多汀-ejfv代謝未在人類中進行研究；然而，預期進行分解代謝為小肽、胺基酸、未結合的MMAE及未結合的MMAE相關分解代謝物。恩諾單抗維多汀-ejfv經由蛋白質裂解釋放MMAE，且在活體外MMAE主要由CYP3A4代謝。
排出
未完全表徵恩諾單抗維多汀-ejfv之排出。在單劑量之含有MMAE之另一ADC之後，在1週時段內，在糞便中回收到17%之總投與MMAE，且在尿液中回收到6%，主要呈無變化的藥物形式。預期在恩諾單抗維多汀-ejfv投與之後類似的MMAE之排出概況。
特定群體
基於群體藥物動力學分析，基於年齡(24至87歲)、性別或種族/族群(高加索人、亞洲人、黑人或其他)，在恩諾單抗維多汀-ejfv之藥物動力學方面未觀測到臨床上顯著差異。
肝損傷
基於群體藥物動力學分析，相較於正常肝功能，患有輕微肝損傷(膽紅素為1至1.5 × ULN且AST ＜ULN，或膽紅素≤ULN且AST ＞ULN，n=31)之患者中觀測到之未結合的MMAE暴露存在AUC增加48%。中等或嚴重肝損傷(AST或ALT ＞2.5 × ULN或總膽紅素＞1.5 × ULN)或肝臟移植對於ADC或未結合的MMAE之藥物動力學的效果未知。
腎損傷
在向患有輕微(肌酐清除；CrCL ＞60-90 mL/min；n=135)、中等(CrCL 30-60 mL/min；n=147)及嚴重(CrCL ＜30 mL/min；n=8)腎損傷之患者投與1.25 mg/kg恩諾單抗維多汀-ejfv之後，評價恩諾單抗維多汀-ejfv及MMAE的藥物動力學。相較於具有正常腎功能之患者，在患有輕微、中等或嚴重腎損傷之患者中，在ADC及MMAE之暴露(AUC)方面未觀測到顯著差異。進行或未進行透析之末期腎病對於ADC或未結合的MMAE之藥物動力學的效果未知。
藥物相互作用研究
臨床研究
尚無評價恩諾單抗維多汀-ejfv之藥物-藥物相互作用潛能之臨床研究。為了表徵游離MMAE之藥物-藥物相互作用潛能，下文描述用含有MMAE之另一ADC進行的臨床研究。
強力 CYP3A4 抑制劑 ：與酮康唑(一種強力CYP3A4抑制劑)一起共投與之含有MMAE之另一ADC增加MMAE Cmax 25%及增加AUC 34%，其中ADC暴露方面無變化。同時使用強力抑制劑CYP3A4與PADCEV將可能得到類似的對於游離MMAE及ADC的效果。
強力 CYP3A4 誘導劑 ：與利福平(rifampin) (一種強力CYP3A4誘導劑)一起共投與之含有MMAE之另一ADC減少MMAE Cmax 44%及減少AUC 46%，其中ADC暴露方面無變化。同時使用強力誘導劑CYP3A4與PADCEV將可能得到類似的對於游離MMAE及ADC的效果。
敏感性 CYP3A4 受質 ：與咪達唑侖(midazolam) (一種敏感性CYP3A4受質)一起共投與之含有MMAE之另一ADC並不影響咪達唑侖之暴露。類似地，預期PADCEV不會改變由CYP3A4酶進行代謝之藥物的暴露。
活體外研究
運輸蛋白系統：MMAE為一種P-醣蛋白(P-gp)之受質但不為P-gp之抑制劑。6.3.11 非臨床毒理學 6.3.11.1 癌發生、突變誘發、生育力減弱
未進行用恩諾單抗維多汀-ejfv或小分子細胞毒性劑(MMAE)之致癌性研究。
經由致畸機制，在大鼠骨髓微核研究中，MMAE為遺傳毒性的。此效果與MMAE作為微管破壞劑之藥理學效果相符。在細菌反向突變分析(安氏試驗(Ames test))或L5178Y小鼠淋巴瘤正向突變分析中，MMAE不為致突變的。
未進行用恩諾單抗維多汀-ejfv或MMAE之生育力研究。然而，大鼠中之重複劑量毒性研究之結果指示恩諾單抗維多汀-ejfv削弱男性生殖功能及生育力的潛能。
在大鼠中進行之重複劑量毒理學研究中(直至13週)，劑量≥2 mg/kg恩諾單抗維多汀-ejfv (暴露類似於在建議人類劑量下之暴露)引起睪丸及附睪重量減少、細精管變性、睪丸及細胞碎片中之精細胞/精母細胞耗乏、精子肉芽腫及附睪中之精子減少/異常精細胞。睪丸及附睪中之發現在恢復期結束時並不逆轉。6.3.12 參考文獻
1. 「OSHA Hazardous Drugs.」OSHA。http://www. osha.gov/ SLTC/ hazardousdrugs/index.html6.3.13 如何供應 / 儲存及處理 6.3.13.1 如何供應
PADCEV (恩諾單抗維多汀-ejfv) 20 mg及30 mg係以無菌、無防腐劑之白色至灰白色凍乾粉末形式在單次劑量小瓶中供應。以下封裝可獲得PADCEV小瓶：
具有一個20 mg單次劑量小瓶(NDC 51144-020-01)之紙箱
具有一個30 mg單次劑量小瓶(NDC 51144-030-01)之紙箱6.3.13.2 儲存
儲存PADCEV小瓶，冷藏在2℃至8℃ (36℉至46℉)下的初始紙箱中。不要凍結。不要搖晃。6.3.13.3 特殊處理
PADCEV為細胞毒性藥物。遵循可適用的特定處理及處置程序。16.3.14 患者諮詢資訊
告知患者閱讀FDA批准的患者標籤(患者資訊)。
高糖血症
告知患者關於高糖血症之風險及如何辨別相關症狀[參見警告及注意事項 (‎6.3.6.1)]。
周邊神經病變
告知患者向其健康照護提供者報告任何麻木及手或腳發麻或肌無力[參見警告及注意事項 (‎6.3.6.2)]。
眼病：
告知患者若其經歷任何視覺變化，則聯繫其健康照護提供者[參見警告及注意事項 (‎6.3.6.3)]。為了預防或治療乾眼，告知患者使用人工淚液代替。
皮膚反應
告知患者在投與PADCEV之後已出現皮疹及嚴重皮膚反應。告知患者針對進展性或不耐受皮膚反應之跡象及症狀聯繫其健康照護提供者[參見警告及注意事項 (‎6.3.6.4)]。
輸注部位外滲
告知患者在投與PADCEV之後已出現輸注部位反應。此等反應一般緊接地在投與之後出現，但在一些情況下會延遲發作(例如24小時)。指示患者若其經歷輸注部位反應，則立即聯繫其健康照護提供者[參見警告及注意事項 (‎6.3.6.5)]。
胚胎 - 胎兒毒性
告知妊娠期婦女及具有生殖潛能之女性對於胎兒的潛在風險。告知女性通知其健康照護提供者已知或疑似妊娠[參見警告及注意事項(‎6.3.6.6)及特定群體中之使用(‎6.3.9.1)]。
具有生殖潛能之女性及男性
告知具有生殖潛能之女性患者在用PADCEV治療期間且在最後一次劑量之後2個月使用有效避孕。告知具有生殖潛能之女性伴侶之男性患者在用PADCEV治療期間且在最後一次劑量之後4個月使用有效避孕[參見特定群體中之使用(‎6.3.9.3)]。
泌乳
告知女性在用PADCEV治療期間且在最後一次劑量之後3週不要進行母乳餵養。[參見特定群體中之使用(‎6.3.9.2)]。
不孕
告知具有生殖潛能之男性PADCEV可能削弱生育力[參見特定群體中之使用(‎6.3.9.3)]。
圖 1A 至圖 1E 描繪191P4D12蛋白(圖 1A )的核苷酸及胺基酸序列、Ha22-2(2.4)6.1之重鏈(圖 1B )及輕鏈(圖 1C )的核苷酸及胺基酸序列及Ha22-2(2.4)6.1之重鏈(圖 1D )及輕鏈(圖 1E )的胺基酸序列。
圖 2 描繪Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE在SCID小鼠中皮下建立之人類肺癌異種移植物AG-L4方面的功效。結果顯示，相較於經治療對照及未治療對照，Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE治療明顯抑制裸小鼠中皮下植入之AG-L4肺癌異種移植物的生長。
圖 3 描繪Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE在SCID小鼠中皮下建立之人類乳癌異種移植物BT-483方面的功效。結果顯示，相較於經治療及未治療對照ADC，Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE治療明顯抑制SCID小鼠中皮下植入之BT-483乳房腫瘤異種移植物的生長。
圖 4A 至圖 4H . 藉由IHC偵測癌症患者試樣中之191P4D12蛋白。圖 4A 至圖 4B 顯示乳癌試樣。圖 4C 至圖 4D 顯示肺癌試樣。圖 4E 至圖 4F 顯示食道癌試樣。圖 4G 至圖 4H 顯示頭頸癌試樣。
圖 5 . 藉由盲目獨立中央審查(blinded independent central review；BICR)評定反應之持續時間(Duration of response；DOR)。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
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Figure 109141151-A0101-11-0001-1

Claims (219)

  1. 一種預防或治療人類個體之癌症之方法，其包含(a)向該個體投與包含有效量之抗體藥物結合物(ADC)之第一方案， 其中該ADC包含抗體或其抗原結合片段，其與已結合一或多個單位之單甲基奧瑞他汀E(monomethyl auristatin E) (MMAE)之191P4D12結合，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區，其包含之互補決定區(CDR)包含SEQ ID NO:22中所述之重鏈可變區之CDR的胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含之CDR包含SEQ ID NO:23中所述之輕鏈可變區之CDR的胺基酸序列； 其中該個體患有尿道上皮癌(urothelial cancer)；及 其中該個體已接受免疫檢查點抑制劑療法及接受化學療法。
  2. 如請求項1之方法，其中在28天週期內投與該ADC三次。
  3. 如請求項1或2之方法，其中在28天週期之第1、8及15天投與該ADC。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該尿道上皮癌為局部晚期尿道上皮癌。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該尿道上皮癌為轉移性尿道上皮癌。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該免疫檢查點抑制劑療法為計劃性死亡受體-1 (PD-1)抑制劑。
  7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該免疫檢查點抑制劑療法為計劃性死亡-配體1 (PD-L1)抑制劑。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該化學療法為含鉑化學療法。
  9. 如請求項8之方法，其中該含鉑化學療法為在前導性療法(neoadjuvant setting)中之含鉑化學療法。
  10. 如請求項8之方法，其中該含鉑化學療法為在輔助療法(adjuvant setting)中之含鉑化學療法。
  11. 如請求項8至10中任一項之方法，其中該含鉑化學療法為在局部晚期療法(setting)中之含鉑化學療法。
  12. 如請求項8至10中任一項之方法，其中該含鉑化學療法為在轉移性療法中之含鉑化學療法。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該第一方案包含約1.25毫克/公斤該個體體重(mg/kg)之ADC劑量。
  14. 如請求項13之方法，其中該個體具有小於100 kg之體重。
  15. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該第一方案包含對於該個體約125 mg之ADC劑量，其中該個體具有不小於100 kg之體重。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其進一步包含 (b)測定該個體之血糖含量，及 (c)若來自(b)之該血糖含量高於250 mg/dL，則停止投與該抗體藥物結合物。
  17. 如請求項16之方法，其進一步包含 (d)等待一段足使該血糖含量降低至不大於250 mg/dL之時間。
  18. 如請求項16或17之方法，其進一步包含 (e)測定該個體之血糖含量，及 (f)若來自(e)之該血糖含量不大於250 mg/dL，則向該個體投與包含有效量之該抗體藥物結合物的第二方案。
  19. 如請求項16至18中任一項之方法，其中若來自(b)或(e)之該血糖含量大於500 mg/dL，則永久性中斷該ADC之投與。
  20. 如請求項16至19中任一項之方法，其進一步包含重複(a)至(f)。
  21. 如請求項16至20中任一項之方法，其中該個體患有高糖血症。
  22. 如請求項21之方法，其中該個體患有糖尿病性酮酸中毒(DKA)。
  23. 如請求項16至22中任一項之方法，其中該個體另外具有較高身體質量指數及/或較高基線A1C。
  24. 如請求項18至23中任一項之方法，其中第二方案與該第一方案相同。
  25. 如請求項16至24中任一項之方法，其中每天測定該血糖含量。
  26. 如請求項16至24中任一項之方法，其中每兩天一次、每三天一次、每四天一次，或每五天一次、每六天一次測定該血糖含量。
  27. 如請求項16至24中任一項之方法，其中每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定該血糖含量。
  28. 如請求項16至24中任一項之方法，其中每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定該血糖含量。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其進一步包含 (g)測定該個體之周邊神經病變，及 (h)若來自(g)之周邊神經病變不小於2級，則停止投與該抗體藥物結合物。
  30. 如請求項29之方法，其進一步包含 (i)等待一段足使該周邊神經病變降低至不大於1級之時間。
  31. 如請求項29或30之方法，其進一步包含 (j)測定該個體之周邊神經病變，及 (k)若周邊神經病變(j)不大於1級，則向該個體投與包含有效量之該ADC之第二方案，其中該第二方案包含等於或低於該第一方案的ADC劑量。
  32. 如請求項29至31中任一項之方法，其中若來自(g)或(j)之周邊神經病變不小於3級，則永久性中斷該ADC之投與。
  33. 如請求項29至32中任一項之方法，其中該周邊神經病變主要為感覺神經病變。
  34. 如請求項29至31及33中任一項之方法，其進一步包含重複(g)至(k)。
  35. 如請求項31及33至34中任一項之方法，其進一步包含測定已符合該第二方案之投與條件的次數。
  36. 如請求項31及33至35中任一項之方法，其中在(k)中，若第一次投與該第二方案，則該第二方案與該第一方案相同。
  37. 如請求項31及33至36中任一項之方法，其中在(k)中，若已投與該第二方案一次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg該個體體重。
  38. 如請求項31及33至36中任一項之方法，其中在(k)中，若已投與該第二方案一次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
  39. 如請求項31及33至38中任一項之方法，其中在(k)中，若已投與該第二方案兩次且該個體具有小於100 kg之體重，則第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
  40. 如請求項31及33至38中任一項之方法，其中在(k)中，若已投與該第二方案一次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
  41. 如請求項31及33至40中任一項之方法，其中在(k)中，若已投與該第二方案三次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
  42. 如請求項31及33至40中任一項之方法，其中在(k)中，若已投與該第二方案三次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
  43. 如請求項31及33至42中任一項之方法，其中若 (1)未永久性中斷該ADC之投與， (2)該第二方案中之ADC劑量低於該第一方案中之ADC劑量，及 (3)該周邊神經病變已回至不大於1級， 則對於具有小於100 kg之體重之個體，該第二方案中之ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。
  44. 如請求項29至43中任一項之方法，其中每天測定該周邊神經病變。
  45. 如請求項29至43中任一項之方法，其中每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定該周邊神經病變。
  46. 如請求項29至43中任一項之方法，其中每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定該周邊神經病變。
  47. 如請求項29至43中任一項之方法，其中每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定該周邊神經病變。
  48. 如請求項1至47中任一項之方法，其進一步包含 (l)測定該個體之皮膚反應，及 (m)若來自(l)之該皮膚反應不小於3級，則停止投與該ADC。
  49. 如請求項48之方法，其進一步包含 (n)等待一段足使該皮膚反應降低至不大於1級之時間。
  50. 如請求項48或49之方法，其進一步包含 (o)測定該個體之皮膚反應，及 (p)若(o)中之該皮膚反應不大於1級，則向該個體投與包含有效量之該ADC之第二方案，其中該第二方案包含等於或低於該第一方案的ADC劑量。
  51. 如請求項48至50中任一項之方法，其中若來自(l)或(o)之該皮膚反應不小於4級，則永久性中斷該ADC之投與。
  52. 如請求項48至51中任一項之方法，其中該皮膚反應係選自由以下組成之群：斑丘疹、瘙癢、對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(symmetrical drug-related intertriginous, flexural exanthema；SDRIFE)、大皰性皮膚炎、剝脫性皮膚炎及肢端紅腫症(palmar-plantar erythrodysesthesia)。
  53. 如請求項48至51中任一項之方法，其中該不小於3級皮膚反應係選自由以下組成之群：對稱性藥物相關性間擦部和屈側皮疹(SDRIFE)、大皰性皮膚炎、剝脫性皮膚炎及肢端紅腫症。
  54. 如請求項48至50及52至53中任一項之方法，其進一步包含重複(l)至(p)。
  55. 如請求項54之方法，其中若在(l)或(o)中再發生3級皮膚反應，則永久性中斷該ADC之投與。
  56. 如請求項48至50及52至55中任一項之方法，其進一步包含測定已符合該第二方案之投與條件的次數。
  57. 如請求項48至50及52至56中任一項之方法，其中在(p)中，若第一次投與該第二方案，則該第二方案與該第一方案相同。
  58. 如請求項48至50及52至57中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg該個體體重。
  59. 如請求項48至50及52至57中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
  60. 如請求項48至50及52至59中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
  61. 如請求項48至50及52至59中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
  62. 如請求項48至50及52至61中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案三次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
  63. 如請求項48至50及52至61中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案三次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
  64. 如請求項48至50及52至56中任一項之方法，其中在(p)中，若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案包含約1.0 mg/kg該個體體重的ADC劑量。
  65. 如請求項48至50及52至56中任一項之方法，其中在(p)中，若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案包含約100 mg的ADC劑量。
  66. 如請求項48至50、52至56及64至65中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
  67. 如請求項48至50、52至56及64至65中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
  68. 如請求項48至50、52至56及64至67中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
  69. 如請求項48至50、52至56及64至67中任一項之方法，其中在(p)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
  70. 如請求項50及52至69中任一項之方法，其中若 (1)未永久性中斷該ADC之投與， (2)該第二方案中之ADC劑量低於該第一方案中之ADC劑量，及 (3)該皮膚反應已回至不大於1級， 則對於具有小於100 kg之體重之個體，該第二方案中之ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。
  71. 如請求項48至70中任一項之方法，其中每天測定該皮膚反應。
  72. 如請求項48至70中任一項之方法，其中每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定該皮膚反應。
  73. 如請求項48至70中任一項之方法，其中每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定該皮膚反應。
  74. 如請求項48至70中任一項之方法，其中每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定該皮膚反應。
  75. 如請求項1至74中任一項之方法，其進一步包含 (q)測定該個體中之非血液學毒性，及 (s)若來自(q)之該非血液學毒性不小於3級，則停止投與該ADC。
  76. 如請求項75之方法，其進一步包含 (t)等待一段足使該非血液學毒性降低至不大於1級之時間。
  77. 如請求項75或76之方法，其進一步包含 (u)測定該個體中之該非血液學毒性，及 (v)若(u)中之該非血液學毒性不大於1級，則向該個體投與包含有效量之該ADC之第二方案，其中該第二方案包含等於或低於該第一方案的ADC劑量。
  78. 如請求項75至77中任一項之方法，其中若(q)或(u)中之該非血液學毒性不小於4級，則永久性中斷該ADC之投與。
  79. 如請求項75至78中任一項之方法，其中該非血液學毒性為味覺障礙。
  80. 如請求項75至78中任一項之方法，其中該非血液學毒性為厭食症。
  81. 如請求項75至78中任一項之方法，其中該非血液學毒性為食慾喪失。
  82. 如請求項75至78中任一項之方法，其中該非血液學毒性為眼病。
  83. 如請求項79之方法，其中該眼病為選自由以下組成之群之一或多個：點狀角膜炎、角膜炎、角膜病變、角膜緣幹細胞缺乏症、乾眼、及視力模糊。
  84. 如請求項75至77及79至83中任一項之方法，其進一步包含重複(q)至(v)。
  85. 如請求項75至77及79至84中任一項之方法，其進一步包含測定已符合該第二方案之投與條件的次數。
  86. 如請求項75至77及79至85中任一項之方法，其中在(v)中，該第二方案與該第一方案相同。
  87. 如請求項75至77及79至86中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg該個體體重。
  88. 如請求項75至77及79至86中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
  89. 如請求項75至77及79至88中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
  90. 如請求項75至77及79至88中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
  91. 如請求項75至77及79至90中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案三次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
  92. 如請求項75至77及79至90中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案三次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
  93. 如請求項75至77及79至85中任一項之方法，其中在(v)中，若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案包含約1.0 mg/kg該個體體重的ADC劑量。
  94. 如請求項75至77及79至85中任一項之方法，其中在(v)中，若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案包含約100 mg的ADC劑量。
  95. 如請求項75至77及79至85、93至94中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
  96. 如請求項75至77及79至85、93至94中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
  97. 如請求項75至77及79至85、93至96中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
  98. 如請求項75至77及79至85、93至96中任一項之方法，其中在(v)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
  99. 如請求項77及79至98中任一項之方法，其中若 (1)未永久性中斷該ADC之投與， (2)該第二方案中之ADC劑量低於該第一方案中之ADC劑量，及 (3)該非血液學毒性已回至不大於1級， 則對於具有小於100 kg之體重之個體，該第二方案中之ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。
  100. 如請求項75至99中任一項之方法，其中每天測定該非血液學毒性。
  101. 如請求項75至99中任一項之方法，其中每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定該非血液學毒性。
  102. 如請求項75至99中任一項之方法，其中每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定該非血液學毒性。
  103. 如請求項75至99中任一項之方法，其中每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定該非血液學毒性。
  104. 如請求項1至103中任一項之方法，其進一步包含： (w)測定該個體中之血液學毒性，及 (x)若來自(w)之該血液學毒性不小於2級，則停止投與該ADC。
  105. 如請求項104之方法，其進一步包含 (y)等待一段足使該血液學毒性降低至不大於1級之時間。
  106. 如請求項104或105之方法，其進一步包含 (z)測定該個體中之該血液學毒性，及 (aa)若(z)中之該血液學毒性不大於1級，則向該個體投與包含有效量之該ADC之第二方案，其中該第二方案包含等於或低於該第一方案的ADC劑量。
  107. 如請求項104至106中任一項之方法，其中若(w)或(z)中之該血液學毒性不小於4級，則永久性中斷該ADC之投與。
  108. 如請求項104至107中任一項之方法，其中該血液學毒性為血小板減少症。
  109. 如請求項104至107中任一項之方法，其中該血液學毒性係選自由以下組成之群：貧血、血小板減少症、嗜中性球減少症、及發熱性嗜中性球減少症。
  110. 如請求項104至106及108至109中任一項之方法，其進一步包含重複(w)至(aa)。
  111. 如請求項106及108至110中任一項之方法，其中若(w)中之該血液學毒性不小於4級且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg該個體體重。
  112. 如請求項106及108至110中任一項之方法，其中若(w)中之該血液學毒性不小於4級且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
  113. 如請求項106及108至110中任一項之方法，其中(w)中之該血液學毒性為3級或2級。
  114. 如請求項106及108至110中任一項之方法，其中(w)中之該血液學毒性為3級血小板減少症或2級血小板減少症。
  115. 如請求項113或114中任一項之方法，其進一步包含測定已符合該第二方案之投與條件的次數。
  116. 如請求項113至115中任一項之方法，其中在(aa)中，該第二方案與該第一方案相同。
  117. 如請求項113至116中任一項之方法，其中在(aa)中，若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg該個體體重。
  118. 如請求項113至116中任一項之方法，其中在(aa)中，若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
  119. 如請求項113至118中任一項之方法，其中在(aa)中，若已以約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
  120. 如請求項113至118中任一項之方法，其中在(aa)中，若已以約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
  121. 如請求項113至120中任一項之方法，其中在(aa)中，若已以約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
  122. 如請求項113至120中任一項之方法，其中在(aa)中，若已以約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
  123. 如請求項106及108至122中任一項之方法，其中若 (1)未永久性中斷該ADC之投與， (2)該第二方案中之ADC劑量低於該第一方案中之ADC劑量，及 (3)該血液學毒性已回至不大於1級， 則對於具有小於100 kg之體重之個體，該第二方案中之ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。
  124. 如請求項104至123中任一項之方法，其中每天測定該血液學毒性。
  125. 如請求項104至123中任一項之方法，其中每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定該血液學毒性。
  126. 如請求項104至123中任一項之方法，其中每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定該血液學毒性。
  127. 如請求項104至123中任一項之方法，其中每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定該血液學毒性。
  128. 如請求項1至127中任一項之方法，其進一步包含： (ab)測定該個體之疲勞，及 (ac)若來自(ab)之該疲勞不小於3級，則停止投與該ADC。
  129. 如請求項128之方法，其進一步包含 (ad)等待一段足使該疲勞降低至不大於1級之時間。
  130. 如請求項128或129之方法，其進一步包含 (ae)測定該個體之疲勞，及 (af)若(ae)中之該疲勞不大於1級，則向該個體投與包含有效量之該ADC之第二方案，其中該第二方案包含等於或低於該第一方案的ADC劑量。
  131. 如請求項128至130中任一項之方法，其中若(ab)或(ae)中之該疲勞不小於4級，則永久性中斷該ADC之投與。
  132. 如請求項128至130中任一項之方法，其進一步包含重複(ab)至(af)。
  133. 如請求項128至130及132中任一項之方法，其進一步包含測定已符合該第二方案之投與條件的次數。
  134. 如請求項128至130及132至133中任一項之方法，其中若(ab)中之該疲勞為3級，則該第二方案與該第一方案相同。
  135. 如請求項128至130及132至134中任一項之方法，其中若(ab)中之該疲勞為3級且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg該個體體重。
  136. 如請求項128至130及132至134中任一項之方法，其中若(ab)中之該疲勞為3級且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
  137. 如請求項128至130及132至136中任一項之方法，其中在(af)中，若已以約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
  138. 如請求項128至130及132至136中任一項之方法，其中在(af)中，若已以約1.0 mg/kg或100 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
  139. 如請求項128至130及132至138中任一項之方法，其中在(af)中，若已以約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
  140. 如請求項128至130及132至138中任一項之方法，其中在(af)中，若已以約0.75 mg/kg或75 mg之ADC劑量投與該第二方案，且若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
  141. 如請求項130及132至140中任一項之方法，其中若 (1)未永久性中斷該ADC之投與， (2)該第二方案中之ADC劑量低於該第一方案中之ADC劑量，及 (3)該疲勞已回至不大於1級， 則對於具有小於100 kg之體重之個體，該第二方案中之ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。
  142. 如請求項128至141中任一項之方法，其中每天測定該疲勞。
  143. 如請求項128至141中任一項之方法，其中每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定該疲勞。
  144. 如請求項128至141中任一項之方法，其中每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定該疲勞。
  145. 如請求項128至141中任一項之方法，其中每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定該疲勞。
  146. 如請求項1至145中任一項之方法，其進一步包含： (ag)測定該個體之腹瀉，及 (ah)若來自(ag)之該腹瀉不小於3級，則停止投與該ADC。
  147. 如請求項146之方法，其進一步包含 (ai)等待一段足使該腹瀉降低至不大於1級之時間。
  148. 如請求項146或147之方法，其進一步包含 (aj)測定該個體之該腹瀉，及 (ak)若(aj)中之該腹瀉不大於1級，則向該個體投與包含有效量之該ADC之第二方案，其中該第二方案包含等於或低於該第一方案的ADC劑量。
  149. 如請求項146至148中任一項之方法，其中若(ag)或(ai)中之該腹瀉不小於4級且用支持性處理72小時內該腹瀉不改善至不大於2級，則永久性中斷該ADC之投與。
  150. 如請求項146至148中任一項之方法，其進一步包含重複(ag)至(ak)。
  151. 如請求項146至148及150中任一項之方法，其進一步包含測定已符合該第二方案之投與條件的次數。
  152. 如請求項146至148及150至151中任一項之方法，其中在(ak)中，該第二方案與該第一方案相同。
  153. 如請求項146至148及150至152中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約1.0 mg/kg該個體體重。
  154. 如請求項146至148及150至152中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約100 mg。
  155. 如請求項146至148及150至154中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
  156. 如請求項146至148及150至154中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
  157. 如請求項146至148及150至156中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案三次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
  158. 如請求項146至148及150至156中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案三次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
  159. 如請求項146至148及150至151中任一項之方法，其中在(ak)中，若該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案包含約1.0 mg/kg該個體體重的ADC劑量。
  160. 如請求項146至148及150至151中任一項之方法，其中在(ak)中，若該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案包含約100 mg的ADC劑量。
  161. 如請求項146至148、150至151及159至160中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.75 mg/kg該個體體重。
  162. 如請求項146至148、150至151及159至160中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案一或多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約75 mg。
  163. 如請求項146至148、150至151及159至162中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有小於100 kg之體重，則該第二方案中之ADC劑量降至約0.5 mg/kg該個體體重。
  164. 如請求項146至148、150至151及159至162中任一項之方法，其中在(ak)中，若已投與該第二方案兩次或更多次且該個體具有不小於100 kg之體重，則對於該個體該第二方案中之ADC劑量降至約50 mg。
  165. 如請求項148及150至164中任一項之方法，其中若 (1)未永久性中斷該ADC之投與， (2)該第二方案中之ADC劑量低於該第一方案中之ADC劑量，及 (3)該腹瀉已回至不大於1級， 則對於具有小於100 kg之體重之個體，該第二方案中之ADC劑量增加約0.25 mg/kg的量，或對於具有不小於100 kg之體重之個體，該ADC劑量增加約25 mg的量。
  166. 如請求項146至165中任一項之方法，其中每天測定該腹瀉。
  167. 如請求項146至165中任一項之方法，其中每兩天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次測定該腹瀉。
  168. 如請求項146至165中任一項之方法，其中每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次測定該腹瀉。
  169. 如請求項146至165中任一項之方法，其中每月一次、每兩個月一次或每三個月一次測定該腹瀉。
  170. 如請求項1至169中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其包含SEQ ID NO:9之胺基酸序列；CDR H2，其包含SEQ ID NO:10之胺基酸序列；CDR H3，其包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列；CDR L1，其包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列；CDR L2，其包含SEQ ID NO:13之胺基酸序列；及CDR L3，其包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列。
  171. 如請求項1至169中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其包含SEQ ID NO:16之胺基酸序列；CDR H2，其包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列；CDR H3，其包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；CDR L1，其包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列；CDR L2，其包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；及CDR L3，其包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列。
  172. 如請求項1至169中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其由SEQ ID NO:9之胺基酸序列組成；CDR H2，其由SEQ ID NO:10之胺基酸序列組成；CDR H3，其由SEQ ID NO:11之胺基酸序列組成；CDR L1，其由SEQ ID NO:12之胺基酸序列組成；CDR L2，其由SEQ ID NO:13之胺基酸序列組成；及CDR L3，其由SEQ ID NO:14之胺基酸序列組成。
  173. 如請求項1至169中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其由SEQ ID NO:16之胺基酸序列組成；CDR H2，其由SEQ ID NO:17之胺基酸序列組成；CDR H3，其由SEQ ID NO:18之胺基酸序列組成；CDR L1，其由SEQ ID NO:19之胺基酸序列組成；CDR L2，其由SEQ ID NO: 20之胺基酸序列組成；及CDR L3，其由SEQ ID NO:21之胺基酸序列組成。
  174. 如請求項1至173中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:23之胺基酸序列。
  175. 如請求項1至174中任一項之方法，其中該抗體包含：重鏈，其包含SEQ ID NO:7之第20個胺基酸(麩胺酸)至第466個胺基酸(離胺酸)範圍內的胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO:8之第23個胺基酸(天冬胺酸)至第236個胺基酸(半胱胺酸)範圍內的胺基酸序列。
  176. 如請求項1至175中任一項之方法，其中該抗原結合片段為Fab、F(ab')2、Fv或scFv片段。
  177. 如請求項1至176中任一項之方法，其中該抗體為完全人類抗體。
  178. 如請求項1至177中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係以重組產生。
  179. 如請求項1至178中任一項之方法，其中該抗體或抗原結合片段經由連接子與各單位之單甲基奧瑞他汀E (MMAE)連接。
  180. 如請求項179之方法，其中該連接子係酶可裂解連接子，且其中該連接子與該抗體或其抗原結合片段之硫原子形成鍵。
  181. 如請求項179或180之方法，其中該連接子具有下式：-Aa-Ww-Yy-；其中-A-為延伸子單元(stretcher unit)，a為0或1；-W-為胺基酸單元，w為在0至12範圍內之整數；及-Y-為間隔子單元，y為0、1或2。
  182. 如請求項181之方法，其中該延伸子單元具有下式(1)之結構；該胺基酸單元為纈胺酸瓜胺酸；且該間隔子單元為包含下式(2)之結構的PAB基團：
    Figure 03_image003
    式(1)
    Figure 03_image005
    式(2)。
  183. 如請求項181或182之方法，其中該延伸子單元與該抗體或其抗原結合片段之硫原子形成鍵；且其中該間隔子單元經由胺基甲酸酯基與MMAE連接。
  184. 如請求項1至183中任一項之方法，其中該抗體為完全人類單株抗體且其中該抗體為IgG1。
  185. 如請求項1至184中任一項之方法，其中該ADC包含每抗體或其抗原結合片段1至10個單位之MMAE。
  186. 如請求項1至185中任一項之方法，其中該ADC包含每抗體或其抗原結合片段2至8個單位之MMAE。
  187. 如請求項1至186中任一項之方法，其中該ADC包含每抗體或其抗原結合片段3至5個單位之MMAE。
  188. 如請求項1至187中任一項之方法，其中該ADC包含每抗體或其抗原結合片段3至4個單位之MMAE。
  189. 如請求項1至188中任一項之方法，其中該ADC包含每抗體或其抗原結合片段約4個單位之MMAE。
  190. 如請求項1至185中任一項之方法，其中該ADC具有以下結構：
    Figure 03_image001
    其中L-表示該抗體或其抗原結合片段，且p為1至10。
  191. 如請求項190之方法，其中p為2至8。
  192. 如請求項190或191之方法，其中p為3至5。
  193. 如請求項190至192之方法，其中p為3至4。
  194. 如請求項190至193之方法，其中p為約4。
  195. 如請求項190至193之方法，其中p為約3.8。
  196. 如請求項1至195中任一項之方法，其中該ADC係調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物包含約20 mM L-組胺酸、約0.02% (w/v) TWEEN-20、約5.5% (w/v)二水合海藻糖，及鹽酸鹽，且其中在25℃該醫藥組合物之pH為約6.0。
  197. 如請求項1至195中任一項之方法，其中該ADC係調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物包含約9 mM組胺酸、約11 mM組胺酸鹽酸鹽單水合物、約0.02% (w/v) TWEEN-20及約5.5% (w/v)二水合海藻糖，且其中在25℃該醫藥組合物之pH為約6.0。
  198. 如請求項1至195中任一項之方法，其中該ADC係以約10 mg/ml調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物包含約1.4 mg/ml組胺酸、約2.31 mg/ml組胺酸鹽酸鹽單水合物、約0.2 mg/ml 聚山梨醇酯20 (TWEEN-20)及約55 mg/ml二水合海藻糖，且其中在25℃該醫藥組合物之pH為約6.0。
  199. 如請求項1至195中任一項之方法，其中該ADC係調配於包含醫藥組合物之小瓶中，該醫藥組合物包含約20 mg該ADC、約2.8 mg組胺酸、約4.62 mg組胺酸鹽酸鹽單水合物、約0.4 mg 聚山梨醇酯20 (TWEEN-20)及約110 mg二水合海藻糖。
  200. 如請求項1至195中任一項之方法，其中該ADC係調配於包含醫藥組合物之小瓶中，該醫藥組合物包含約30 mg該ADC、約4.2 mg組胺酸、約6.93 mg組胺酸鹽酸鹽單水合物、約0.6 mg 聚山梨醇酯20 (TWEEN-20)及約165 mg二水合海藻糖。
  201. 如請求項1至200中任一項之方法，其中該ADC係藉由靜脈內(IV)注射或輸注投與。
  202. 如請求項1至201中任一項之方法，其中該ADC或該調配於該醫藥組合物中之ADC藉由靜脈內(IV)注射或輸注約30分鐘投與。
  203. 一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投與治療方案，其中該治療方案包含： a. 向該個體投與一或多劑量之抗體藥物結合物(ADC)，其中該一或多劑量係以含有有效量之該ADC之第一劑量水準投與； b. 測定該個體對於(a)中該ADC之投與反應是否經歷不良反應，其中該不良反應係選自由以下組成之群：高糖血症、周邊神經病變、皮膚反應、非血液學毒性及血液學毒性； c. 基於(b)中之測定，投與一或多個後續劑量之該ADC，各含有有效量之該ADC，或中斷該ADC之投與，其中 i. 若測定該個體對於該ADC沒有經歷不良反應，或測定的不良反應低於限定之水準，則以該第一劑量水準向該個體投與一或多個後續劑量的該ADC； ii. 若測定該個體對於該ADC經歷的不良反應處於或高於限定之水準，則永久性中斷該治療方案，或停止投與一或多個後續劑量之該ADC一段足以使該不良反應降低至所需水準之時間，且隨後以該第一劑量水準或比該第一劑量水準降低之降低劑量水準投與該一或多個後續劑量的ADC；及 d. 視情況重複(a)至(c)一或多次，每次重複之(a)至(c)即界定一輪治療循環，其中各後續治療循環之(a)中之該第一劑量水準為前一輪之(a)的第一劑量水準或從前一輪之c(ii)降低的劑量水準，且其中若發現該個體已在兩個連續治療循環中復發不良反應，則c(ii)中投與之該ADC的一或多個後續劑量相對於該治療循環期間(a)中投與之劑量降低，或永久性中斷該ADC之投與；且其中： i. 該個體患有尿道上皮癌，視情況選自局部晚期或轉移性尿道上皮癌之群，且先前已用免疫檢查點抑制劑及化學治療劑治療，其中該免疫檢查點抑制劑視情況為計劃性死亡受體-1 (PD-1)抑制劑或計劃性死亡-配體1 (PD-L1)抑制劑，且其中視情況在前導性或輔助療法中投與該免疫檢查點抑制劑；及 ii. 其中該ADC包含抗體或其抗原結合片段，其會與191P4D12結合且與一或多個單位之單甲基奧瑞他汀E (MMAE)結合，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含之互補決定區(CDR)包含SEQ ID NO:22中所述之重鏈可變區的CDR；及輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:23中所述之輕鏈可變區的CDR。
  204. 如請求項203之方法，其中 A. 該治療方案包含(a)至(d)； B. 初始治療循環之第一劑量水準為如下文劑量降低時程中所指示之起始劑量水準；及 C.將每一輪治療循環之c(ii)中之降低劑量水準降低至如下文劑量降低時程中所述之第一劑量降低水準、第二劑量降低水準或第三劑量降低水準，分別視c(ii)中之劑量降低是總體治療循環中之第一、第二或第三劑量降低而定。    劑量水準 起始劑量 1.25 mg/kg，若該個體體重小於100 kg；且至高125 mg，若該個體體重100 kg或以上 第一劑量降低 1.0 mg/kg，若該個體體重小於100 kg；且至高100 mg，若該個體體重100 kg或以上 第二劑量降低 0.75 mg/kg，若該個體體重小於100 kg；且至高75 mg，若該個體體重100 kg或以上 第三劑量降低 0.5 mg/kg，若該個體體重小於100 kg；且至高50 mg，若該個體體重100 kg或以上
  205. 如請求項203或204之方法，其中 I. (b)中之不良反應為高糖血症，且測定包含測定該個體之血糖含量； II. 如下決定繼續或中斷(c)中之該ADC之投與： i. 若該個體之血糖含量等於或低於250 mg/dL，則以該第一劑量水準投與該一或多個後續劑量； ii. 若該個體之該血糖含量大於250 mg/dL，則停止投與該一或多個後續劑量之該ADC一段足以使該血糖含量降低至小於或等於250 mg/dL的時間，且隨後以該第一劑量水準投與該一或多個後續劑量的該ADC；及 iii. 若該個體之血糖含量大於500 mg/dL，則永久性中斷該治療方案。
  206. 如請求項204之方法，其中 I. (b)中之不良反應之測定包含測定該個體是否經歷周邊神經病變新的或惡化之症狀；及 II. 如下決定繼續或中斷(c)中之該ADC之投與： i. 若該個體沒有經歷周邊神經病變之症狀或具有低於2級之周邊神經病變之症狀，則以該第一劑量水準投與該一或多個後續劑量之該ADC； ii. 若在(a)中所投與之第一劑量水準下，該個體經歷第一次發生2級周邊神經病變之症狀，則停止投與該一或多個後續劑量之該ADC一段足以使周邊神經病變之症狀降低至1級或更低的時間，且隨後重新開始以(a)中所投與的劑量水準投與該一或多個後續劑量的該ADC； iii. 若在以(a)中之相同劑量水準兩個連續治療循環之後，該個體具有周邊神經病變之復發症狀，則根據該劑量降低時程將劑量降低一個劑量水準；及 iv. 若該個體經歷3級或更高之周邊神經病變之症狀，則永久性中斷該治療方案。
  207. 如請求項204之方法，其中 I. (b)中之不良反應之測定包含測定該個體是否經歷皮膚反應；及 II.如下決定繼續或中斷(c)中之該ADC之投與： i. 若該個體沒有經歷皮膚反應或具有低於3級之皮膚反應，則以該第一劑量水準投與該一或多個後續劑量之該ADC； ii. 若該個體經歷3級皮膚反應，則停止該一或多個後續劑量之該ADC一段足以使該皮膚反應降低至1級或更低之時間，且隨後重新開始以(a)中所投與的劑量水準投與該一或多個後續劑量的該ADC，或根據該劑量降低時程降低一個劑量水準； iii. 若在多次投與該ADC之後，該個體經歷4級皮膚反應或具有復發3級皮膚反應，則永久性中斷該治療方案。
  208. 如請求項204之方法，其中 I. (b)中之不良反應之測定包含測定該個體是否具有非血液學毒性之症狀；及 II. 如下決定繼續或中斷(c)中之該ADC之投與： i. 若該個體經歷低於3級之非血液學毒性，則以該第一劑量水準投與該一或多個後續劑量之該ADC； ii. 若該個體經歷3級非血液學毒性，則停止該一或多個後續劑量之該ADC一段足以使該非血液學毒性降低至1級或更低之時間，且隨後重新開始以(a)中所投與的劑量水準投與該一或多個後續劑量的該ADC，或根據該劑量降低時程降低一個劑量水準； iii. 若該個體經歷4級非血液學毒性，則永久性中斷該治療方案。
  209. 如請求項204之方法，其中 I. (b)中之不良反應之測定包含測定該個體是否具有血液學毒性之症狀，其中該血液學毒性視情況為血小板減少症；及 II. 如下決定繼續或中斷(c)中之該ADC之投與： i. 若該個體經歷低於3級之血液學毒性且該血液學毒性不為血小板減少症，則以該第一劑量水準投與該一或多個後續劑量之該ADC； ii. 若該個體經歷2級或3級血液學毒性，其中該血液學毒性為血小板減少症，則停止該一或多個後續劑量之該ADC一段足以使該血小板減少症降低至1級或更低之時間，且隨後重新開始以(a)中所投與的劑量水準投與該一或多個後續劑量的該ADC，或根據該劑量降低時程降低一個劑量水準； iii. 若該個體經歷不為血小板減少症之4級非血液學毒性，則以(a)中所投與之劑量水準投與之該一或多個後續劑量之該ADC會根據該劑量降低時程降低一個劑量水準，或永久性中斷該治療方案。
  210. 如請求項203至209中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其包含SEQ ID NO:9之胺基酸序列；CDR H2，其包含SEQ ID NO:10之胺基酸序列；CDR H3，其包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列；CDR L1，其包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列；CDR L2，其包含SEQ ID NO:13之胺基酸序列；及CDR L3，其包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列。
  211. 如請求項203至209中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其包含SEQ ID NO:16之胺基酸序列；CDR H2，其包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列；CDR H3，其包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；CDR L1，其包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列；CDR L2，其包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；及CDR L3，其包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列。
  212. 如請求項203至209中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其由SEQ ID NO:9之胺基酸序列組成；CDR H2，其由SEQ ID NO:10之胺基酸序列組成；CDR H3，其由SEQ ID NO:11之胺基酸序列組成；CDR L1，其由SEQ ID NO:12之胺基酸序列組成；CDR L2，其由SEQ ID NO:13之胺基酸序列組成；及CDR L3，其由SEQ ID NO:14之胺基酸序列組成。
  213. 如請求項203至209中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：CDR H1，其由SEQ ID NO:16之胺基酸序列組成；CDR H2，其由SEQ ID NO:17之胺基酸序列組成；CDR H3，其由SEQ ID NO:18之胺基酸序列組成；CDR L1，其由SEQ ID NO:19之胺基酸序列組成；CDR L2，其由SEQ ID NO: 20之胺基酸序列組成；及CDR L3，其由SEQ ID NO:21之胺基酸序列組成。
  214. 如請求項203至213中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:23之胺基酸序列。
  215. 如請求項203至214中任一項之方法，其中該ADC具有以下結構：
    Figure 03_image088
    其中L-表示該抗體或其抗原結合片段，且p為1至10。
  216. 如請求項215之方法，其中p為3至5。
  217. 如請求項215或216之方法，其中p為3至4。
  218. 如請求項215至217中任一項之方法，其中p為約4。
  219. 如請求項215至217中任一項之方法，其中p為約3.8。
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