JP2023502517A - １９１ｐ４ｄ１２タンパク質に結合する抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）による癌の治療方法 - Google Patents

１９１ｐ４ｄ１２タンパク質に結合する抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）による癌の治療方法 Download PDF

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Abstract

191P4D12タンパク質に結合する抗体薬物コンジュゲート（ADC）を用いた癌の治療のための方法が本発明で提供される。191P4D12に結合する抗体薬物コンジュゲート（ADC）を使用して尿路上皮癌を治療する方法も本明細書で提供される。191P4D12に結合する抗体薬物コンジュゲート（ADC）を使用して固形腫瘍を治療する方法が本明細書でさらに提供される。TIFF2023502517000072.tif107134

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2019年11月25日に出願された米国仮特許出願第62/940,209号および2019年12月6日に出願された米国仮特許出願第62/944,890号に対する優先権の恩典を主張し、これらの各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
配列表
本明細書は、配列表のコンピュータ可読形式（CRF）コピーと共に提出されている。2020年11月20日に作成された39,705バイトのサイズの「14369-252-228＿SEQ＿LISTING.txt」と題するCRFは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
1. 分野
191P4D12タンパク質に結合する抗体薬物コンジュゲート（ADC）により癌を治療する方法が本明細書で提供される。
2. 背景
癌は、米国では35歳から65歳の人々の主要な死因であり、世界中で2番目に多い死因である。2019年には、米国ではおよそ170万例の新規癌症例およびおよそ61万例の癌による死亡があると推定された（National Cancer Institute.2019.Cancer Stat Facts:Cancer of Any Site.https://seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html.（非特許文献1）2019年6月5日にアクセス）。世界的には、2018年の新規癌症例は1810万例と推定されており、2018年には約960万例の死亡が癌によるものであった（World Health Organization.Press Release.Sept 2018.https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf.（非特許文献2）2019年6月5日にアクセス）。現在、ほとんどの死亡は、転移性癌を有する患者で起こっている。実際に、過去20年間で、手術、放射線療法および補助化学療法を含む治療の進歩により、限局性癌を有する患者のほとんどが治癒した。癌が転移性疾患として現れたかまたは再発した患者は、全生存期間（OS）に関して、従来の治療法から得られる利益はわずかであり、治癒することは稀であった。
進行性および/または転移性癌の新しい治療戦略には、癌細胞の生存に重要な分子経路の標的化および新規細胞傷害性化合物が含まれる。これらの新規薬物の利益は長期生存に反映される;しかしながら、遠隔転移を有するほとんどの患者の転帰は依然として不良であり、新規治療法が必要とされている。
191P4D12（ネクチン-4としても公知である）は、I型膜貫通タンパク質であり、細胞間接着に関与する関連免疫グロブリン様接着分子のファミリーのメンバーである。191P4D12は接着分子のネクチンファミリーに属する。191P4D12は、3つのIg様サブドメインを含む細胞外ドメイン（ECD）、膜貫通ヘリックス、および細胞内領域から構成される（Takai Y et al.,Annu Rev Cell Dev Biol 2008;24:309-42（非特許文献3））。ネクチンは、カドヘリンを動員し、細胞骨格再編成を調節することができる接着結合部での同種親和性および異種親和性トランス相互作用の両方によってCa2＋非依存性細胞間接着を媒介すると考えられている（Rikitake＆Takai,Cell Mol Life Sci.2008;65（2）:253-63（非特許文献4））。他のネクチンファミリーメンバーに対する191P4D12の配列同一性は低く、ECDにおいて25％～30％の範囲である（Reymond N et al,J Biol Chem 2001;43205-15（非特許文献5））。ネクチン促進性接着は、免疫調節、宿主-病原体相互作用、および免疫回避などのいくつかの生物学的プロセスを支援する（Sakisaka T et al.,Current Opinion in Cell Biology 2007;19:593-602（非特許文献6））。
癌のためのさらなる治療方法が強く必要とされている。これらには、治療様式としての抗体および抗体薬物コンジュゲートの使用が含まれる。
National Cancer Institute.2019.Cancer Stat Facts:Cancer of Any Site.https://seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html. World Health Organization.Press Release.Sept 2018.https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf. Takai Y et al.,Annu Rev Cell Dev Biol 2008;24:309-42 Rikitake＆Takai,Cell Mol Life Sci.2008;65（2）:253-63 Reymond N et al,J Biol Chem 2001;43205-15 Sakisaka T et al.,Current Opinion in Cell Biology 2007;19:593-602
3. 概要
態様1.
ヒト対象において癌を予防または治療する方法であって、（a）有効量の抗体薬物コンジュゲート（ADC）を含む第1のレジメンを該対象に投与する工程を含み、
該ADCが、モノメチルアウリスタチンE（MMAE）の1つまたは複数の単位にコンジュゲートされた、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、該抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:22に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（CDR）のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含み、
該対象が、尿路上皮癌を有し、
該対象が、免疫チェックポイント阻害剤療法を受けており、かつ化学療法を受けている、
方法。
態様2.
ADCが28日サイクル内で3回投与される、態様1の方法。
態様3.
ADCが、28日サイクルの1日目、8日目および15日目に投与される、態様1または2の方法。
態様4.
尿路上皮癌が局所進行性尿路上皮癌である、態様1～3のいずれかの方法。
態様5.
尿路上皮癌が転移性尿路上皮癌である、態様1～3のいずれかの方法。
態様6.
免疫チェックポイント阻害剤療法がプログラム死受容体1（PD-1）阻害剤である、態様1～5のいずれかの方法。
態様7.
免疫チェックポイント阻害剤療法がプログラム死リガンド1（PD-L1）阻害剤である、態様1～5のいずれかの方法。
態様8.
化学療法が白金含有化学療法である、態様1～7のいずれかの方法。
態様9.
白金含有化学療法が、ネオアジュバント設定での白金含有化学療法である、態様8の方法。
態様10.
白金含有化学療法が、アジュバント設定での白金含有化学療法である、態様8の方法。
態様11.
白金含有化学療法が、局所進行性設定での白金含有化学療法である、態様8～10のいずれかの方法。
態様12.
白金含有化学療法が、転移性設定での白金含有化学療法である、態様8～10のいずれかの方法。
態様13.
第1のレジメンが、約1.25ミリグラム/キログラム（mg/kg）対象体重のADC用量を含む、態様1～12のいずれかの方法。
態様14.
対象が100kg未満の体重を有する、態様13の方法。
態様15.
第1のレジメンが、対象に対して約125mgのADC用量を含み、対象が100kg以上の体重を有する、態様1～12のいずれかの方法。
態様16.
（b）対象の血糖値を決定する工程と、
（c）（b）の血糖値が250mg/dLより高い場合、抗体薬物コンジュゲートの投与を控える工程と
をさらに含む、態様1～15のいずれかの方法。
態様17.
（d）血糖値が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間、待機する工程
をさらに含む、態様16の方法。
態様18.
（e）対象の血糖値を決定する工程と、
（f）（e）の血糖値が250mg/dL以下である場合、有効量の抗体薬物コンジュゲートを含む第2のレジメンを対象に投与する工程と
をさらに含む、態様16または17の方法。
態様19.
（b）または（e）の血糖値が500mg/dLを超える場合、ADCの投与を永続的に中止する、態様16～18のいずれかの方法。
態様20.
（a）から（f）までを繰り返す工程をさらに含む、態様16～19のいずれかの方法。
態様21.
対象が高血糖を有する、態様16～20のいずれかの方法。
態様22.
対象が糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）を有する、態様21の方法。
態様23.
対象が、より高いボディマス指数および/またはより高いベースラインA1Cをさらに有する、態様16～22のいずれかの方法。
態様24.
第2のレジメンが第1のレジメンと同一である、態様18～23のいずれかの方法。
態様25.
血糖値が毎日決定される、態様16～24のいずれかの方法。
態様26.
血糖値が、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される、態様16～24のいずれかの方法。
態様27.
血糖値が、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される、態様16～24のいずれかの方法。
態様28.
血糖値が、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される、態様16～24のいずれかの方法。
態様29.
（g）対象の末梢神経障害を決定する工程と、
（h）（g）の末梢神経障害がグレード2以上である場合、抗体薬物コンジュゲートの投与を控える工程と
をさらに含む、態様1～28のいずれかの方法。
態様30.
（i）末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程
をさらに含む、態様29の方法。
態様31.
（j）対象の末梢神経障害を決定する工程と、
（k）末梢神経障害（j）がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、該第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程と
をさらに含む、態様29または30の方法。
態様32.
（g）または（j）の末梢神経障害がグレード3以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する、態様29～31のいずれかの方法。
態様33.
末梢神経障害が主に感覚神経障害である、態様29～32のいずれかの方法。
態様34.
（g）から（k）までを繰り返す工程をさらに含む、態様29～31および態様33のいずれかの方法。
態様35.
第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む、態様31および態様33～34のいずれかの方法。
態様36.
（k）において、第2のレジメンが初めて投与される場合、該第2のレジメンが第1のレジメンと同一である、態様31および態様33～35のいずれかの方法。
態様37.
（k）において、第2のレジメンが1回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約1.0mg/kg対象体重に下げられる、態様31および態様33～36のいずれかの方法。
態様38.
（k）において、第2のレジメンが1回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約100mgに下げられる、態様31および態様33～36のいずれかの方法。
態様39.
（k）において、第2のレジメンが2回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、態様31および態様33～38のいずれかの方法。
態様40.
（k）において、第2のレジメンが1回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、態様31および態様33～38のいずれかの方法。
態様41.
（k）において、第2のレジメンが3回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、態様31および態様33～40のいずれかの方法。
態様42.
（k）において、第2のレジメンが3回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、態様31および態様33～40のいずれかの方法。
態様43.
（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、
（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ
（3）末梢神経障害がグレード1以下に戻っている
場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される、態様31および態様33～42のいずれかの方法。
態様44.
末梢神経障害が毎日決定される、態様29～43のいずれかの方法。
態様45.
末梢神経障害が、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される、態様29～43のいずれかの方法。
態様46.
末梢神経障害が、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される、態様29～43のいずれかの方法。
態様47.
末梢神経障害が、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される、態様29～43のいずれかの方法。
態様48.
（l）対象の皮膚反応を決定する工程と、
（m）（l）の皮膚反応がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程と
をさらに含む、態様1～47のいずれかの方法。
態様49.
（n）皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程
をさらに含む、態様48の方法。
態様50.
（o）対象の皮膚反応を決定する工程と、
（p）（o）の皮膚反応がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、該第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程と
をさらに含む、態様48または49の方法。
態様51.
（l）または（o）の皮膚反応がグレード4以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する、態様48～50のいずれかの方法。
態様52.
皮膚反応が、斑状丘疹状皮疹、掻痒症、対称性薬剤関連間擦性・屈面性発疹（SDRIFE）、水疱性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、および手掌・足底発赤知覚不全症からなる群より選択される、態様48～51のいずれかの方法。
態様53.
グレード3以上の皮膚反応が、対称性薬剤関連間擦性・屈面性発疹（SDRIFE）、水疱性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、および手掌・足底発赤知覚不全症からなる群より選択される、態様48～51のいずれかの方法。
態様54.
（l）から（p）までを繰り返す工程をさらに含む、態様48～50および態様52～53のいずれかの方法。
態様55.
グレード3の皮膚反応が（l）または（o）で再発した場合、ADCの投与を永続的に中止する、態様54の方法。
態様56.
第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む、態様48～50および態様52～55のいずれかの方法。
態様57.
（p）において、第2のレジメンが初めて投与される場合、該第2のレジメンが第1のレジメンと同一である、態様48～50および態様52～56のいずれかの方法。
態様58.
（p）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約1.0mg/kg対象体重に下げられる、態様48～50および態様52～57のいずれかの方法。
態様59.
（p）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約100mgに下げられる、態様48～50および態様52～57のいずれかの方法。
態様60.
（p）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、態様48～50および態様52～59のいずれかの方法。
態様61.
（p）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、態様48～50および態様52～59のいずれかの方法。
態様62.
（p）において、第2のレジメンが3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、態様48～50および態様52～61のいずれかの方法。
態様63.
（p）において、第2のレジメンが3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、態様48～50および態様52～61のいずれかの方法。
態様64.
（p）において、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンが約1.0mg/kg対象体重のADC用量を含む、態様48～50および態様52～56のいずれかの方法。
態様65.
（p）において、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンが対象に対して約100mgのADC用量を含む、態様48～50および態様52～56のいずれかの方法。
態様66.
（p）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、態様48～50、態様52～56および態様64～65のいずれかの方法。
態様67.
（p）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、態様48～50、態様52～56および態様64～65のいずれかの方法。
態様68.
（p）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、態様48～50、態様52～56および態様64～67のいずれかの方法。
態様69.
（p）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、態様48～50、態様52～56および態様64～67のいずれかの方法。
態様70.
（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、
（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ
（3）皮膚反応がグレード1以下に戻っている
場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される、態様50および態様52～69のいずれかの方法。
態様71.
皮膚反応が毎日決定される、態様48～70のいずれかの方法。
態様72.
皮膚反応が、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される、態様48～70のいずれかの方法。
態様73.
皮膚反応が、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される、態様48～70のいずれかの方法。
態様74.
皮膚反応が、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される、態様48～70のいずれかの方法。
態様75.
（q）対象の非血液毒性を決定する工程と、
（s）（q）の非血液毒性がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程と
をさらに含む、態様1～74のいずれかの方法。
態様76.
（t）非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程
をさらに含む、態様75の方法。
態様77.
（u）対象の非血液毒性を決定する工程と、
（v）（u）の非血液毒性がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、該第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程と
をさらに含む、態様75または76の方法。
態様78.
（q）または（u）の非血液毒性がグレード4以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する、態様75～77のいずれかの方法。
態様79.
非血液毒性が味覚異常である、態様75～78のいずれかの方法。
態様80.
非血液毒性が食欲不振である、態様75～78のいずれかの方法。
態様81.
非血液毒性が食欲減退である、態様75～78のいずれかの方法。
態様82.
非血液毒性が眼障害である、態様75～78のいずれかの方法。
態様83.
眼障害が、点状角膜炎、角膜炎、角膜症、角膜輪部幹細胞欠損、ドライアイ、およびかすみ目からなる群より選択される1つまたは複数である、態様79の方法。
態様84.
（q）から（v）までを繰り返す工程をさらに含む、態様75～77および態様79～83のいずれかの方法。
態様85.
第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む、態様75～77および態様79～84のいずれかの方法。
態様86.
（v）において、第2のレジメンが第1のレジメンと同一である、態様75～77および態様79～85のいずれかの方法。
態様87.
（v）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約1.0mg/kg対象体重に下げられる、態様75～77および態様79～86のいずれかの方法。
態様88.
（v）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約100mgに下げられる、態様75～77および態様79～86のいずれかの方法。
態様89.
（v）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、態様75～77および態様79～88のいずれかの方法。
態様90.
（v）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、態様75～77および態様79～88のいずれかの方法。
態様91.
（v）において、第2のレジメンが3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、態様75～77および態様79～90のいずれかの方法。
態様92.
（v）において、第2のレジメンが3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、態様75～77および態様79～90のいずれかの方法。
態様93.
（v）において、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンが約1.0mg/kg対象体重のADC用量を含む、態様75～77および態様79～85のいずれかの方法。
態様94.
（v）において、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンが対象に対して約100mgのADC用量を含む、態様75～77および態様79～85のいずれかの方法。
態様95.
（v）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、態様75～77、態様79～85および態様93～94のいずれかの方法。
態様96.
（v）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、態様75～77、態様79～85および態様93～94のいずれかの方法。
態様97.
（v）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、態様75～77、態様79～85および態様93～96のいずれかの方法。
態様98.
（v）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、態様75～77、態様79～85および態様93～96のいずれかの方法。
態様99.
（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、
（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ
（3）非血液毒性がグレード1以下に戻っている
場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される、態様77および態様79～98のいずれかの方法。
態様100.
非血液毒性が毎日決定される、態様75～99のいずれかの方法。
態様101.
非血液毒性が、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される、態様75～99のいずれかの方法。
態様102.
非血液毒性が、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される、態様75～99のいずれかの方法。
態様103.
非血液毒性が、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される、態様75～99のいずれかの方法。
態様104.
（w）対象の血液毒性を決定する工程と、
（x）（w）の血液毒性がグレード2以上である場合、ADCの投与を控える工程と
をさらに含む、態様1～103のいずれかの方法。
態様105.
（y）血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程
をさらに含む、態様104の方法。
態様106.
（z）対象の血液毒性を決定する工程と、
（aa）（z）の血液毒性がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、該第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程と
をさらに含む、態様104または105の方法。
態様107.
（w）または（z）の血液毒性がグレード4以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する、態様104～106のいずれかの方法。
態様108.
血液毒性が血小板減少症である、態様104～107のいずれかの方法。
態様109.
血液毒性が、貧血、血小板減少症、好中球減少症、および発熱性好中球減少症からなる群より選択される、態様104～107のいずれかの方法。
態様110.
（w）から（aa）までを繰り返す工程をさらに含む、態様104～106および態様108～109のいずれかの方法。
態様111.
（w）の血液毒性がグレード4以上であり、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量が約1.0mg/kg対象体重に下げられる、態様106および態様108～110のいずれかの方法。
態様112.
（w）の血液毒性がグレード4以上であり、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約100mgに下げられる、態様106および態様108～110のいずれかの方法。
態様113.
（w）の血液毒性がグレード3またはグレード2である、態様106および態様108～110のいずれかの方法。
態様114.
（w）の血液毒性がグレード3の血小板減少症またはグレード2の血小板減少症である、態様106および態様108～110のいずれかの方法。
態様115.
第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む、態様113または114の方法。
態様116.
（aa）において、第2のレジメンが第1のレジメンと同一である、態様113～115のいずれかの方法。
態様117.
（aa）において、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量が約1.0mg/kg対象体重に下げられる、態様113～116のいずれかの方法。
態様118.
（aa）において、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約100mgに下げられる、態様113～116のいずれかの方法。
態様119.
（aa）において、第2のレジメンが約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量で投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、態様113～118のいずれかの方法。
態様120.
（aa）において、第2のレジメンが約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量で投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、態様113～118のいずれかの方法。
態様121.
（aa）において、第2のレジメンが約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量で投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、態様113～120のいずれかの方法。
態様122.
（aa）において、第2のレジメンが約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量で投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、態様113～120のいずれかの方法。
態様123.
（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、
（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ
（3）血液毒性がグレード1以下に戻っている
場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される、態様106および態様108～122のいずれかの方法。
態様124.
血液毒性が毎日決定される、態様104～123のいずれかの方法。
態様125.
血液毒性が、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される、態様104～123のいずれかの方法。
態様126.
血液毒性が、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される、態様104～123のいずれかの方法。
態様127.
血液毒性が、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される、態様104～123のいずれかの方法。
態様128.
（ab）対象の疲労を決定する工程と、
（ac）（ab）の疲労がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程と
をさらに含む、態様1～127のいずれかの方法。
態様129.
（ad）疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程
をさらに含む、態様128の方法。
態様130.
（ae）対象の疲労を決定する工程と、
（af）（ae）の疲労がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、該第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程と
をさらに含む、態様128または129の方法。
態様131.
（ab）または（ae）の疲労がグレード4以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する、態様128～130のいずれかの方法。
態様132.
（ab）から（af）までを繰り返す工程をさらに含む、態様128～130のいずれかの方法。
態様133.
第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む、態様128～130および態様132のいずれかの方法。
態様134.
（ab）の疲労がグレード3である場合、第2のレジメンが第1のレジメンと同一である、態様128～130および態様132～133のいずれかの方法。
態様135.
（ab）の疲労がグレード3であり、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量が約1.0mg/kg対象体重に下げられる、態様128～130および態様132～134のいずれかの方法。
態様136.
（ab）の疲労がグレード3であり、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約100mgに下げられる、態様128～130および態様132～134のいずれかの方法。
態様137.
（af）において、第2のレジメンが約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量で投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、態様128～130および態様132～136のいずれかの方法。
態様138.
（af）において、第2のレジメンが約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量で投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、態様128～130および態様132～136のいずれかの方法。
態様139.
（af）において、第2のレジメンが約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量で投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、態様128～130および態様132～138のいずれかの方法。
態様140.
（af）において、第2のレジメンが約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量で投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、態様128～130および態様132～138のいずれかの方法。
態様141.
（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、
（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ
（3）疲労がグレード1以下に戻っている
場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される、態様130および態様132～140のいずれかの方法。
態様142.
疲労が毎日決定される、態様128～141のいずれかの方法。
態様143.
疲労が、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される、態様128～141のいずれかの方法。
態様144.
疲労が、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される、態様128～141のいずれかの方法。
態様145.
疲労が、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される、態様128～141のいずれかの方法。
態様146.
（ag）対象の下痢を決定する工程と、
（ah）（ag）の下痢がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程と
をさらに含む、態様1～145のいずれかの方法。
態様147.
（ai）下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程
をさらに含む、態様146の方法。
態様148.
（aj）対象の下痢を決定する工程と、
（ak）（aj）の下痢がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、該第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程と
をさらに含む、態様146または147の方法。
態様149.
（ag）または（ai）の下痢がグレード4以上であり、下痢が補助的治療によって72時間以内にグレード2以下に改善しない場合、ADCの投与を永続的に中止する、態様146～148のいずれかの方法。
態様150.
（ag）から（ak）までを繰り返す工程をさらに含む、態様146～148のいずれかの方法。
態様151.
第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む、態様146～148および態様150のいずれかの方法。
態様152.
（ak）において、第2のレジメンが第1のレジメンと同一である、態様146～148および態様150～151のいずれかの方法。
態様153.
（ak）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約1.0mg/kg対象体重に下げられる、態様146～148および態様150～152のいずれかの方法。
態様154.
（ak）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約100mgに下げられる、態様146～148および態様150～152のいずれかの方法。
態様155.
（ak）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、態様146～148および態様150～154のいずれかの方法。
態様156.
（ak）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、態様146～148および態様150～154のいずれかの方法。
態様157.
（ak）において、第2のレジメンが3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、態様146～148および態様150～156のいずれかの方法。
態様158.
（ak）において、第2のレジメンが3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、態様146～148および態様150～156のいずれかの方法。
態様159.
（ak）において、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンが約1.0mg/kg対象体重のADC用量を含む、態様146～148および態様150～151のいずれかの方法。
態様160.
（ak）において、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンが対象に対して約100mgのADC用量を含む、態様146～148および態様150～151のいずれかの方法。
態様161.
（ak）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、態様146～148、態様150～151および態様159～160のいずれかの方法。
態様162.
（ak）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、態様146～148、態様150～151および態様159～160のいずれかの方法。
態様163.
（ak）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、態様146～148、態様150～151および態様159～162のいずれかの方法。
態様164.
（ak）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、態様146～148、態様150～151および態様159～162のいずれかの方法。
態様165.
（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、
（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ
（3）下痢がグレード1以下に戻っている
場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される、態様148および態様150～164のいずれかの方法。
態様166.
下痢が毎日決定される、態様146～165のいずれかの方法。
態様167.
下痢が、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される、態様146～165のいずれかの方法。
態様168.
下痢が、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される、態様146～165のいずれかの方法。
態様169.
下痢が、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される、態様146～165のいずれかの方法。
態様170.
抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含むCDR H1、SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含むCDR H2、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含むCDR H3;SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むCDR L1、SEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含むCDR L2、およびSEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むCDR L3を含む、態様1～169のいずれかの方法。
態様171.
抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含むCDR H1、SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR H2、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR H3;SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR L1、SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR L2、およびSEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR L3を含む、態様1～169のいずれかの方法。
態様172.
抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:9のアミノ酸配列からなるCDR H1、SEQ ID NO:10のアミノ酸配列からなるCDR H2、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列からなるCDR H3;SEQ ID NO:12のアミノ酸配列からなるCDR L1、SEQ ID NO:13のアミノ酸配列からなるCDR L2、およびSEQ ID NO:14のアミノ酸配列からなるCDR L3を含む、態様1～169のいずれかの方法。
態様173.
抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:16のアミノ酸配列からなるCDR H1、SEQ ID NO:17のアミノ酸配列からなるCDR H2、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列からなるCDR H3;SEQ ID NO:19のアミノ酸配列からなるCDR L1、SEQ ID NO:20のアミノ酸配列からなるCDR L2、およびSEQ ID NO:21のアミノ酸配列からなるCDR L3を含む、態様1～169のいずれかの方法。
態様174.
抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様1～173のいずれかの方法。
態様175.
抗体が、SEQ ID NO:7の20番目のアミノ酸（グルタミン酸）から466番目のアミノ酸（リジン）までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:8の23番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から236番目のアミノ酸（システイン）までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、態様1～174のいずれかの方法。
態様176.
抗原結合断片がFab、F（ab'）2、FvまたはscFv断片である、態様1～175のいずれかの方法。
態様177.
抗体が完全ヒト抗体である、態様1～176のいずれかの方法。
態様178.
抗体またはその抗原結合断片が組換え生産される、態様1～177のいずれかの方法。
態様179.
抗体または抗原結合断片が、リンカーを介してモノメチルアウリスタチンE（MMAE）の各単位に連結されている、態様1～178のいずれかの方法。
態様180.
リンカーが酵素切断可能なリンカーであり、該リンカーが抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子と結合を形成する、態様179の方法。
態様181.
リンカーが、-Aa-Ww-Yy-の式を有し、式中、-A-は伸長単位であり、aは0または1であり;-W-はアミノ酸単位であり、wは0～12の範囲の整数であり;-Y-はスペーサ単位であり、yは0、1、または2である、態様179または180の方法。
態様182.
伸長単位が以下の式（1）の構造を有し、アミノ酸単位がバリンシトルリンであり、スペーサ単位が以下の式（2）の構造を含むPAB基である、態様181の方法:
Figure 2023502517000002
。
態様183.
伸長単位が抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子と結合を形成し、スペーサ単位がカルバメート基を介してMMAEに連結されている、態様181または182の方法。
態様184.
抗体が完全ヒトモノクローナル抗体であり、該抗体がIgG1である、態様1～183のいずれかの方法。
態様185.
ADCが、抗体またはその抗原結合断片当たり1～10単位のMMAEを含む、態様1～184のいずれかの方法。
態様186.
ADCが、抗体またはその抗原結合断片当たり2～8単位のMMAEを含む、態様1～185のいずれかの方法。
態様187.
ADCが、抗体またはその抗原結合断片当たり3～5単位のMMAEを含む、態様1～186のいずれかの方法。
態様188.
ADCが、抗体またはその抗原結合断片当たり3～4単位のMMAEを含む、態様1～187のいずれかの方法。
態様189.
ADCが、抗体またはその抗原結合断片当たり約4単位のMMAEを含む、態様1～188のいずれかの方法。
態様190.
ADCが以下の構造:
Figure 2023502517000003
を有し、ここで、L-が抗体またはその抗原結合断片を表し、pが1～10である、
態様1～185のいずれかの方法。
態様191.
pが2～8である、態様190の方法。
態様192.
pが3～5である、態様190または191の方法。
態様193.
pが3～4である、態様190～192のいずれかの方法。
態様194.
pが約4である、態様190～193のいずれかの方法。
態様195.
pが約3.8である、態様190～193のいずれかの方法。
態様196.
ADCが、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02％（w/v）のTWEEN-20、約5.5％（w/v）のトレハロース二水和物、および塩酸塩を含む薬学的組成物へと製剤化され、該薬学的組成物のpHが25℃で約6.0である、態様1～195のいずれかの方法。
態様197.
ADCが、約9mMのヒスチジン、約11mMのヒスチジン塩酸塩一水和物、約0.02％（w/v）のTWEEN-20、および約5.5％（w/v）のトレハロース二水和物を含む薬学的組成物へと製剤化され、該薬学的組成物のpHが25℃で約6.0である、態様1～195のいずれかの方法。
態様198.
ADCが、約1.4mg/mlのヒスチジン、約2.31mg/mlのヒスチジン塩酸塩一水和物、約0.2mg/mlのポリソルベート20（TWEEN-20）、および約55mg/mlのトレハロース二水和物を含む薬学的組成物中に約10mg/mlで製剤化され、該薬学的組成物のpHが25℃で約6.0である、態様1～195のいずれかの方法。
態様199.
ADCが、約20mgの該ADC、約2.8mgのヒスチジン、約4.62mgのヒスチジン塩酸塩一水和物、約0.4mgのポリソルベート20（TWEEN-20）、および約110mgのトレハロース二水和物を含む薬学的組成物を含むバイアルに製剤化される、態様1～195のいずれかの方法。
態様200.
ADCが、約30mgの該ADC、約4.2mgのヒスチジン、約6.93mgのヒスチジン塩酸塩一水和物、約0.6mgのポリソルベート20（TWEEN-20）、および約165mgのトレハロース二水和物を含む薬学的組成物を含むバイアルに製剤化される、態様1～195のいずれかの方法。
態様201.
ADCが静脈内（IV）注射または注入によって投与される、態様1～200のいずれかの方法。
態様202.
ADC、または薬学的組成物へと製剤化されたADCが、約30分かけて静脈内（IV）注射または注入によって投与される、態様1～201のいずれかの方法。
態様203.
対象に治療レジメンを施す工程を含む、対象において癌を治療するための方法であって、該治療レジメンが、
a. 抗体薬物コンジュゲート（ADC）の1つまたは複数の用量を対象に投与する工程であって、該1つまたは複数の用量が、有効量のADCを含む第1の用量レベルで投与される、工程;
b. 対象が、（a）におけるADCの投与に応答して有害反応を経験するかどうかを決定する工程であって、該有害反応が、高血糖、末梢神経障害、皮膚反応、非血液毒性、および血液毒性からなる群より選択される、工程;
c. （b）の決定に基づいて、それぞれが有効量のADCを含むADCの1つまたは複数のその後の用量を投与するか、またはADCの投与を中止する工程であって、
i. 対象がADCに対する有害反応を経験していないと決定されるか、または有害反応が規定されたレベル未満であると決定された場合、1つまたは複数のその後の用量のADCを第1の用量レベルで対象に投与する;
ii. 対象が、規定されたレベルまたはそれより高いADCに対する有害反応を経験したと決定された場合、治療レジメンを永続的に中止するか、またはADCの1つもしくは複数のその後の用量の投与を、有害反応が所望のレベルに低下するのに十分な期間、控え、次いで、ADCの1つもしくは複数のその後の用量の投与を、第1の用量レベルもしくは該第1の用量レベルと比較して減量された用量レベルで行う、
工程;ならびに
d. 任意で、（a）～（c）を1回または複数回繰り返し、（a）～（c）の各繰り返しが治療ラウンドを規定し、その後の各治療ラウンドの（a）における第1の用量レベルが、直前のラウンドからの（a）の第1の用量レベルまたは直前のラウンドからのc（ii）の減量された用量レベルのいずれかであり、対象が2回の連続する治療ラウンドで有害反応の再発を有することが判明した場合、c（ii）で投与されるADCの1つまたは複数のその後の用量を、その治療ラウンド中に（a）で投与された用量と比較して減量するか、またはADCの投与を永続的に中止する、工程
を含み、ここで、
i. 対象が、任意で局所進行性または転移性尿路上皮癌の群から選択される、尿路上皮癌を有し、免疫チェックポイント阻害剤および化学療法剤で以前に治療されており、免疫チェックポイント阻害剤が、任意でプログラム死受容体1（PD-1）阻害剤またはプログラム死リガンド1（PD-L1）阻害剤であり、免疫チェックポイント阻害剤が、任意でネオアジュバントまたはアジュバント設定で投与されており;および
ii. ADCが、191P4D12に結合し、かつ、モノメチルアウリスタチンE（MMAE）の1つまたは複数の単位にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含み、該抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:22に示される重鎖可変領域のCDRを含む相補性決定領域（CDR）を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:23に示される軽鎖可変領域のCDRを含む軽鎖可変領域とを含む、
方法。
態様204.
A. 治療レジメンが（a）～（d）を含み;
B. 最初の治療ラウンドの第1の用量レベルが、以下の用量減少スケジュールに示される開始用量レベルであり;および
C. 各治療ラウンドについてのc（ii）における減量された用量レベルが、c（ii）の用量減少が全体的治療ラウンドの1回目、2回目または3回目の用量減少のいずれであるかに依存して、以下の用量減少スケジュールに示される1回目の用量減少、2回目の用量減少、または3回目の用量減少レベルに減量される、態様203の方法:
Figure 2023502517000004
。
態様205.
I. （b）の有害反応が高血糖であり、決定する工程が、対象の血糖値を決定する工程を含み;
II. （c）におけるADCの投与を継続するまたは中止する決定が以下のように行われる:
i. 対象の血糖値が250mg/dLまたはそれ未満である場合、1つまたは複数のその後の用量を第1の用量レベルで投与する;
ii. 対象の血糖値が250mg/dLを超える場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量の投与を、血糖値が250mg/dLまたはそれ未満に低下するのに十分な期間、控え、次いで、ADCの1つまたは複数のその後の用量を第1の用量レベルで投与する;および
iii. 対象の血糖値が500mg/dLを超える場合、治療レジメンを永続的に中止する、
態様203または204の方法。
態様206.
I. （b）の有害反応の決定が、対象が末梢神経障害の新たな症状または悪化する症状を経験するかどうかを決定する工程を含み;および
II. （c）におけるADCの投与を継続するまたは中止する決定が以下のように行われる:
i. 対象が末梢神経障害の症状を経験しないか、またはグレード2未満の末梢神経障害の症状を有する場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量を第1の用量レベルで投与する;
ii. 対象が（a）で投与された第1の用量レベルでグレード2の末梢神経障害の症状の最初の発生を経験する場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量の投与を、末梢神経障害の症状がグレード1またはそれ以下に低下するのに十分な期間、控え、次いで、（a）で投与された用量レベルでADCの1つまたは複数のその後の用量の投与を再開する;
iii. 対象が（a）において同じ用量レベルでの2回の連続する治療ラウンドの後に末梢神経障害の再発症状を有する場合、用量減少スケジュールに従って用量を1用量レベル減量する;および
iv. 対象がグレード3またはそれより高い末梢神経障害の症状を経験する場合、治療レジメンを永続的に中止する、
態様204の方法。
態様207.
I. （b）の有害反応の決定が、対象が皮膚反応を経験するかどうかを決定する工程を含み;および
II. （c）におけるADCの投与の継続するまたは中止する決定が以下のように行われる:
i. 対象が皮膚反応を経験しないか、またはグレード3未満の皮膚反応を有する場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量を第1の用量レベルで投与する;
ii. 対象がグレード3の皮膚反応を経験する場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量を、皮膚反応がグレード1またはそれ以下に低下するのに十分な期間、控え、次いで、ADCの1つまたは複数のその後の用量の投与を、（a）で投与された用量レベルで再開するか、または用量減少スケジュールに従って1用量レベル減量する;
iii. 対象がグレード4の皮膚反応を経験するか、またはADCの複数回投与後に再発性のグレード3の皮膚反応を有する場合、治療レジメンを永続的に中止する、
態様204の方法。
態様208.
I. （b）の有害反応の決定が、対象が非血液毒性の症状を有するかどうかを決定する工程を含み;および
II. （c）におけるADCの投与を継続するまたは中止する決定が以下のように行われる:
i. 対象がグレード3未満の非血液毒性を経験する場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量を第1の用量レベルで投与する;
ii. 対象がグレード3の非血液毒性を経験する場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量を、非血液毒性がグレード1またはそれ以下に低下するのに十分な期間、控え、次いで、ADCの1つまたは複数のその後の用量の投与を、（a）で投与された用量レベルで再開するか、または用量減少スケジュールに従って1用量レベル減量する;
iii. 対象がグレード4の非血液毒性を経験する場合、治療レジメンを永続的に中止する、
態様204の方法。
態様209.
I. （b）の有害反応の決定が、対象が血液毒性の症状を有するかどうかを決定する工程を含み、ここで、血液毒性が任意で血小板減少症であり;および
II. （c）におけるADCの投与を継続するまたは中止する決定が以下のように行われる:
i. 対象がグレード3未満の血液毒性を経験し、かつ血液毒性が血小板減少症ではない場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量を第1の用量レベルで投与する;
ii. 対象がグレード2またはグレード3の血液毒性を経験し、かつ該血液毒性が血小板減少症である場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量を、血小板減少症がグレード1またはそれ以下に低下するのに十分な期間、控え、次いで、ADCの1つまたは複数のその後の用量の投与を、（a）で投与された用量レベルで再開するか、または用量減少スケジュールに従って1用量レベル減量する;
iii. 対象が血小板減少症ではないグレード4の非血液毒性を経験する場合、（a）で投与された用量レベルでのADCの1つまたは複数のその後の用量の投与を用量減少スケジュールに従って1用量レベル減量するか、または治療レジメンを永続的に中止する、
態様204の方法。
態様210.
抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含むCDR H1、SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含むCDR H2、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含むCDR H3;SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むCDR L1、SEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含むCDR L2、およびSEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むCDR L3を含む、態様203～209のいずれかの方法。
態様211.
抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含むCDR H1、SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR H2、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR H3;SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR L1、SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR L2、およびSEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR L3を含む、態様203～209のいずれかの方法。
態様212.
抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:9のアミノ酸配列からなるCDR H1、SEQ ID NO:10のアミノ酸配列からなるCDR H2、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列からなるCDR H3;SEQ ID NO:12のアミノ酸配列からなるCDR L1、SEQ ID NO:13のアミノ酸配列からなるCDR L2、およびSEQ ID NO:14のアミノ酸配列からなるCDR L3を含む、態様203～209のいずれかの方法。
態様213.
抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:16のアミノ酸配列からなるCDR H1、SEQ ID NO:17のアミノ酸配列からなるCDR H2、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列からなるCDR H3;SEQ ID NO:19のアミノ酸配列からなるCDR L1、SEQ ID NO:20のアミノ酸配列からなるCDR L2、およびSEQ ID NO:21のアミノ酸配列からなるCDR L3を含む、態様203～209のいずれかの方法。
態様214.
抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様203～213のいずれかの方法。
態様215.
ADCが以下の構造:
Figure 2023502517000005
を有し、ここで、L-が抗体またはその抗原結合断片を表し、pが1～10である、
態様203～214のいずれかの方法。
態様216.
pが3～5である、態様215の方法。
態様217.
pが3～4である、態様215または216の方法。
態様218.
pが約4である、態様215～217のいずれかの方法。
態様219.
pが約3.8である、態様215～217のいずれかの方法。
4. 図面の簡単な説明
191P4D12タンパク質のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す。 191P4D12タンパク質のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す。 Ha22-2（2.4）6.1の重鎖のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す。 Ha22-2（2.4）6.1の軽鎖のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す。 Ha22-2（2.4）6.1の重鎖のアミノ酸配列を示す。 Ha22-2（2.4）6.1の軽鎖のアミノ酸配列を示す。 SCIDマウスの皮下に確立されたヒト肺癌異種移植片AG-L4におけるHa22-2（2,4）6.1-vcMMAEの有効性を示す。結果は、Ha22-2（2,4）6.1-vcMMAEによる処置が、処置対照および未処置対照の両方と比較して、ヌードマウスの皮下に移植されたAG-L4肺癌異種移植片の成長を有意に阻害したことを示す。 SCIDマウスの皮下に確立されたヒト乳癌異種移植片BT-483におけるHa22-2（2,4）6.1-vcMMAEの有効性を示す。結果は、Ha22-2（2,4）6.1-vcMMAEによる処置が、処置および未処置対照ADCと比較して、SCIDマウスの皮下に移植されたBT-483乳房腫瘍異種移植片の成長を有意に阻害したことを示す。 IHCによる癌患者標本における191P4D12タンパク質の検出。図4Aおよび4Bは乳癌標本を示す。図4Cおよび4Dは肺癌標本を示す。 IHCによる癌患者標本における191P4D12タンパク質の検出。図4Eおよび4Fは食道癌標本を示す。図4Gおよび4Hは頭頸部癌標本を示す。 盲検独立中央判定（BICR）により評価された奏効期間（DOR）。
5. 詳細な説明
本開示をさらに説明する前に、本開示は本明細書に記載される特定の態様に限定されないことが理解されるべきであり、また、本明細書で使用される用語は、特定の態様を説明することのみを目的としており、限定することを意図しないことも理解されるべきである。
5.1 定義
本明細書に記載または参照される技術および手順には、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual（3d ed.2001）;Current Protocols in Molecular Biology（Ausubel et al.eds.,2003）;Therapeutic Monoclonal Antibodies:From Bench to Clinic（An ed.2009）;Monoclonal Antibodies:Methods and Protocols（Albitar ed.2010）;およびAntibody Engineering Vols 1 and 2（Kontermann and Dubel eds.,2d ed.2010）に記載されている広く利用されている方法などの、当業者によって従来の方法論を使用して一般によく理解されているおよび/または一般に採用されているものが含まれる。
本明細書で特に定義されない限り、本説明で使用される技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書を解釈する目的で、以下の用語の説明が適用され、必要に応じて、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆も同様である。記載される用語の説明が参照により本明細書に組み入れられる文書と矛盾する場合、以下に記載される用語の説明が優先されるものとする。
「抗体」、「免疫グロブリン」または「Ig」という用語は、本明細書では互換的に使用され、最も広い意味で使用され、具体的には、例えば、以下に記載されるように、モノクローナル抗体（アゴニスト、アンタゴニスト、中和抗体、完全長または無傷のモノクローナル抗体を含む）、ポリエピトープ特異性またはモノエピトープ特異性を有する抗体組成物、ポリクローナル抗体または一価抗体、多価抗体、少なくとも2つの無傷の抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、所望の生物学的活性を示す限り、二重特異性抗体）、一本鎖抗体、およびそれらの断片を包含する。抗体は、ヒト、ヒト化、キメラおよび/または親和性成熟抗体、ならびに他の種、例えば、マウスおよびウサギ由来の抗体などであり得る。「抗体」という用語は、特定の分子抗原に結合することができ、ポリペプチド鎖の2つの同一の対から構成され、各対が1本の重鎖（約50～70kDa）と1本の軽鎖（約25kDa）とを有し、各鎖の各アミノ末端部分が約100個～約130個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、各鎖の各カルボキシ末端部分が定常領域を含む、免疫グロブリンクラスのポリペプチド内のB細胞のポリペプチド産物を含むことが意図されている。例えば、Antibody Engineering（Borrebaeck ed.,2d ed.1995）;およびKuby,Immunology（3d ed.1997）を参照。具体的な態様では、特定の分子抗原は、ポリペプチドまたはエピトープを含む、本明細書で提供される抗体によって結合され得る。抗体には、合成抗体、組換え産生抗体、ラクダ化抗体、イントラボディ、抗イディオタイプ（抗Id）抗体、および上記のいずれかの機能的断片（例えば、抗原結合断片）も含まれるが、これらに限定されず、機能的断片とは、断片が由来する抗体の結合活性の一部または全部を保持する抗体の重鎖または軽鎖ポリペプチドの一部を指す。機能的断片（例えば、抗原結合断片）の非限定的な例としては、単鎖Fv（scFv）（例えば、単一特異性、二重特異性などを含む）、Fab断片、F（ab'）断片、F（ab）2断片、F（ab'）2断片、ジスルフィド結合Fv（dsFv）、Fd断片、Fv断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、およびミニボディが挙げられる。特に、本明細書で提供される抗体は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、例えば、抗原結合ドメインまたは抗原に結合する抗原結合部位を含む分子（例えば、抗体の1つまたは複数のCDR）を含む。そのような抗体断片は、例えば、Harlow and Lane,Antibodies:A Laboratory Manual（1989）;Mol.Biology and Biotechnology:A Comprehensive Desk Reference（Myers ed.,1995）;Huston et al.,1993,Cell Biophysics 22:189-224;Pluckthun and Skerra,1989,Meth.Enzymol.178:497-515;およびDay,Advanced Immunochemistry（2d ed.1990）に見出すことができる。本明細書で提供される抗体は、免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、およびIgA）または任意のサブクラス（例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2）のものであり得る。抗体は、アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体であり得る。
「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量存在し得る天然に存在する可能性のある変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位に向けられる。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含むことができるポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に向けられる。
「抗原」は、抗体が選択的に結合することができる構造体である。標的抗原は、ポリペプチド、炭水化物、核酸、脂質、ハプテン、または他の天然または合成化合物であり得る。いくつかの態様では、標的抗原はポリペプチドである。特定の態様では、抗原は、細胞と会合し、例えば細胞上または細胞内、例えば癌細胞上または癌細胞内に存在する。
「無傷の」抗体は、抗原結合部位ならびにCLならびに少なくとも重鎖定常領域、CH1、CH2およびCH3を含むものである。定常領域は、ヒト定常領域またはそのアミノ酸配列変異体を含み得る。特定の態様では、無傷の抗体は1つまたは複数のエフェクタ機能を有する。
「抗原結合断片」、「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」という用語および同様の用語は、抗原と相互作用し、抗原に対する特異性および親和性を結合物質に付与するアミノ酸残基を含む抗体の部分（例えば、CDR）を指す。本明細書で使用される「抗原結合断片」には、無傷の抗体の一部、例えば、無傷の抗体の抗原結合領域または可変領域を含む「抗体断片」が含まれる。抗体断片の例としては、限定されることなく、Fab、Fab'、F（ab'）2、およびFv断片;ダイアボディおよびジ-ダイアボディ（例えば、Holliger et al.,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.90:6444-48;Lu et al.,2005,J.Biol.Chem.280:19665-72;Hudson et al.,2003,Nat.Med.9:129-34;国際公開公報第93/11161号;および米国特許第5,837,242号および同第6,492,123号を参照）;一本鎖抗体分子（例えば、米国特許第4,946,778号;同第5,260,203号;同第5,482,858号;および同第5,476,786号を参照）;二重可変ドメイン抗体（例えば、米国特許第7,612,181号を参照）;単一可変ドメイン抗体（sdAb）（例えば、Woolven et al.,1999,Immunogenetics 50:98-101;およびStreltsov et al.,2004,Proc Natl Acad Sci USA.101:12444-49を参照）;ならびに抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
「結合する」または「結合すること」という用語は、例えば複合体を形成することを含む、分子間の相互作用を指す。相互作用は、例えば、水素結合相互作用、イオン結合相互作用、疎水性相互作用、および/またはファンデルワールス相互作用を含む非共有結合相互作用であり得る。複合体はまた、共有結合もしくは非共有結合、相互作用、または力によって一緒に保持された2つまたはそれ以上の分子の結合を含み得る。抗体上の単一の抗原結合部位と抗原などの標的分子の単一のエピトープとの間の全非共有結合相互作用の強度が、そのエピトープに対する抗体または機能的断片の親和性である。一価抗原に対する結合分子（例えば、抗体）の解離速度（koff）と会合速度（kon）の比（koff/kon）が解離定数KDであり、これは親和性に反比例する。KD値が低いほど、抗体の親和性が高い。KDの値は、抗体と抗原の異なる複合体で異なり、konとkoffの両方に依存する。本明細書で提供される抗体の解離定数KDは、本明細書で提供される任意の方法または当業者に周知の任意の他の方法を使用して決定することができる。1つの結合部位における親和性は、必ずしも抗体と抗原との間の相互作用の真の強度を反映するとは限らない。多価抗原などの複数の反復抗原決定基を含む複合抗原が、複数の結合部位を含む抗体と接触する場合、1つの部位での抗体と抗原との相互作用は、第2の部位での反応の確率を高める。多価抗体と抗原との間のそのような複数の相互作用の強度は、アビディティと呼ばれる。
本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片に関連して、「に結合する」、「に特異的に結合する」などの用語および類似の用語もまた、本明細書では互換的に使用され、ポリペプチドなどの抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインの結合分子を指す。抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、関連する抗原と交差反応性であり得る。特定の態様では、抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、他の抗原と交差反応しない。抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、例えば、イムノアッセイ、Octet（登録商標）、Biacore（登録商標）、または当業者に公知の他の技術によって同定することができる。いくつかの態様では、抗体または抗原結合断片は、ラジオイムノアッセイ（RIA）および酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）などの実験技術を使用して決定される任意の交差反応性抗原よりも高い親和性で抗原に結合する場合、抗原に結合するまたは抗原に特異的に結合する。典型的には、特異的または選択的な反応は、バックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも2倍であり、バックグラウンドの10倍を上回る場合もある。結合特異性に関する考察については、例えば、Fundamental Immunology 332-36（Paul ed.,2d ed.1989）を参照。特定の態様では、「非標的」タンパク質への抗体または抗原結合断片の結合の程度は、例えば、蛍光活性化細胞選別（FACS）分析またはRIAによって決定される場合、その特定の標的抗原への結合分子または抗原結合ドメインの結合の約10％未満である。「特異的結合」、「に特異的に結合する」、または「に特異的である」などの用語は、非特異的相互作用と測定可能な程度に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般に結合活性を有さない類似の構造の分子である対照分子の結合と比較して分子の結合を決定することによって測定することができる。例えば、特異的結合は、標的に類似する対照分子、例えば過剰の非標識標的との競合によって決定することができる。この場合、プローブへの標識標的の結合が過剰の非標識標的によって競合的に阻害される場合、特異的結合が示される。抗原に結合する抗体または抗原結合断片は、結合分子が、例えば抗原を標的とする際の診断薬として有用であるように、十分な親和性で抗原に結合することができるものを含む。特定の態様では、抗原に結合する抗体または抗原結合断片は、1000nM未満、800nM未満、500nM未満、250nM未満、100nM未満、50nM未満、10nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、1nM未満、0.9nM未満、0.8nM未満、0.7nM未満、0.6nM未満、0.5nM未満、0.4nM未満、0.3nM未満、0.2nM未満、もしくは0.1nM未満、または1000nM、800nM、500nM、250nM、100nM、50nM、10nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM、もしくは0.1nMの解離定数（KD）を有する。特定の態様では、抗体または抗原結合断片は、異なる種由来の抗原間で（例えば、ヒト種とカニクイザル種との間で）保存されている抗原のエピトープに結合する。
「結合親和性」は、一般に、分子（例えば、抗体などの結合タンパク質）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合相互作用の総和の強度を指す。特に指示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体および抗原）間の1:1相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。結合分子Xのその結合パートナーYに対する親和性は、一般に、解離定数（KD）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載されるものを含む、当技術分野で公知の一般的な方法によって測定することができる。低親和性抗体は、一般に抗原にゆっくりと結合し、容易に解離する傾向があるのに対し、高親和性抗体は、一般に抗原により速く結合し、より長く結合したままである傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が当技術分野で公知であり、そのいずれもが本開示の目的のために使用できる。具体的な例示的態様は、以下を含む。一態様では、「KD」または「KD値」は、当技術分野で公知のアッセイ、例えば結合アッセイによって測定され得る。KDは、例えば、目的の抗体のFabバージョンおよびその抗原を用いて行われるRIAで測定され得る（Chen et al.,1999,J.Mol Biol 293:865-81）。KDまたはKD値はまた、例えばOctet（登録商標）QK384システムを使用するOctet（登録商標）による、または例えばBiacore（登録商標）TM-2000もしくはBiacore（登録商標）TM-3000を使用するBiacore（登録商標）による、バイオレイヤー干渉法（BLI）または表面プラズモン共鳴（SPR）アッセイを使用することによって測定され得る。「オンレート」または「会合の速度」または「会合速度」または「kon」もまた、例えば、Octet（登録商標）QK384、Biacore（登録商標）TM-2000、またはBiacore（登録商標）TM-3000システムを使用して、上述したのと同じバイオレイヤー干渉法（BLI）または表面プラズモン共鳴（SPR）技術を用いて決定され得る。
特定の態様では、抗体または抗原結合断片は、重鎖および/または軽鎖の一部が、特定の種に由来するかまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同であるが、鎖（1本または複数）の残りが、別の種に由来するかまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同である「キメラ」配列、ならびに、所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体の断片を含むことができる（米国特許第4,816,567号;およびMorrison et al.,1984,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-55を参照）。
特定の態様では、抗体または抗原結合断片は、天然CDR残基が、所望の特異性、親和性および能力を含む、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長動物などの非ヒト種の対応するCDR（例えば、ドナー抗体）からの残基で置き換えられたヒト免疫グロブリン（例えば、レシピエント抗体）を含むキメラ抗体である非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態の部分を含むことができる。場合によっては、ヒト免疫グロブリンの1つまたは複数のFR領域残基が、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体には見られない残基を含むことができる。これらの修飾は、抗体性能をさらに洗練するために行われる。ヒト化抗体の重鎖または軽鎖は、少なくとも1つまたは複数の可変領域の実質的にすべてを含むことができ、CDRのすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのCDRに対応し、FRのすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のFRである。特定の態様では、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Fc）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域（Fc）の少なくとも一部を含む。さらなる詳細については、Jones et al.,1986,Nature 321:522-25;Riechmann et al.,1988,Nature 332:323-29;Presta,1992,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-96;Carter et al.,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:4285-89;米国特許第6,800,738号;同第6,719,971号;同第6,639,055号;同第6,407,213号;および同第6,054,297号を参照。
特定の態様では、抗体または抗原結合断片は、「完全ヒト抗体」または「ヒト抗体」の一部を含むことができ、これらの用語は、本明細書では互換的に使用され、ヒト可変領域および、例えばヒト定常領域を含む抗体を指す。具体的な態様では、これらの用語は、ヒト起源の可変領域および定常領域を含む抗体を指す。「完全ヒト」抗体は、特定の態様では、ポリペプチドに結合し、ヒト生殖系列免疫グロブリン核酸配列の天然に存在する体細胞変異体である核酸配列によってコードされる抗体も包含し得る。「完全ヒト抗体」という用語は、Kabat et al.（Kabat et al.（1991）Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242を参照）によって記載されているヒト生殖系列免疫グロブリン配列に対応する可変領域および定常領域を含む抗体を含む。「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するもの、および/またはヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製されたものである。ヒト抗体のこの定義は、具体的には、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリ（Hoogenboom and Winter,1991,J.Mol.Biol.227:381;Marks et al.,1991,J.Mol.Biol.222:581）および酵母ディスプレイライブラリ（Chao et al.,2006,Nature Protocols 1:755-68）を含む、当技術分野で公知の様々な技術を使用して産生することができる。Cole et al.,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy 77（1985）;Boerner et al.,1991,J.Immunol.147（1）:86-95;およびvan Dijk and van de Winkel,2001,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74に記載されている方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えばマウスに抗原を投与することによって調製することができる（例えば、Jakobovits,1995,Curr.Opin.Biotechnol.6（5）:561-66;Bruggemann and Taussing,1997,Curr.Opin.Biotechnol.8（4）:455-58;およびXENOMOUSE（商標）技術に関する米国特許第6,075,181号および同第6,150,584号を参照）。また、例えば、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体に関するLi et al.,2006,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103:3557-62も参照のこと。
特定の態様では、抗体または抗原結合断片は、「組換えヒト抗体」の一部を含むことができ、この語句は、組換え手段によって調製、発現、作製または単離されるヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離される抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックおよび/もしくはトランスクロモソーマルである動物（例えば、マウスもしくはウシ）から単離される抗体（例えば、Taylor,L.D.et al.（1992）Nucl.Acids Res.20:6287-6295を参照）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって調製、発現、作製もしくは単離される抗体を含む。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有することができる（Kabat,E.A.et al.（1991）Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242を参照）。しかしながら、特定の態様では、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトIg配列についてトランスジェニックな動物を使用する場合、インビボ体細胞突然変異誘発）に供され、したがって、組換え抗体のVHおよびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VHおよびVL配列に由来し、それらに関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリ内に天然には存在し得ない配列である。
特定の態様では、抗体または抗原結合断片は、「モノクローナル抗体」の一部を含むことができ、本明細書で使用されるこの用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、例えば、集団を構成する個々の抗体は、少量存在し得る天然に存在する可能性のある変異を除いて同一であり、各モノクローナル抗体は、典型的には抗原上の単一のエピトープを認識する。具体的な態様では、本明細書で使用される「モノクローナル抗体」は、単一のハイブリドーマまたは他の細胞によって産生される抗体である。「モノクローナル」という用語は、抗体を作製するための特定の方法に限定されない。例えば、本開示において有用なモノクローナル抗体は、Kohler et al.,1975,Nature 256:495によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって調製され得るか、または細菌もしくは真核動物もしくは植物細胞において組換えDNA法を使用して作製され得る（例えば、米国特許第4,816,567号を参照）。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Clackson et al.,1991,Nature 352:624-28およびMarks et al.,1991,J.Mol.Biol.222:581-97に記載されている技術を使用して、ファージ抗体ライブラリから単離され得る。クローン細胞株およびそれによって発現されるモノクローナル抗体を調製するための他の方法は、当技術分野で周知である。例えば、Short Protocols in Molecular Biology（Ausubel et al.eds.,5th ed.2002）を参照。
典型的な4鎖抗体単位は、2本の同一の軽（L）鎖と2本の同一の重（H）鎖で構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。IgGの場合、4鎖単位は一般に約150,000ダルトンである。各L鎖は、1つの共有ジスルフィド結合によってH鎖に連結され、2本のH鎖は、H鎖アイソタイプに応じて1つまたは複数のジスルフィド結合によって互いに連結される。各H鎖およびL鎖はまた、規則的な間隔の鎖内ジスルフィド架橋を有する。各H鎖は、N末端に可変ドメイン（VH）を有し、続いてα鎖およびγ鎖のそれぞれについて3つの定常ドメイン（CH）、μアイソタイプおよびεアイソタイプについて4つのCHドメインを有する。各L鎖は、N末端に可変ドメイン（VL）を有し、続いて他方の末端に定常ドメイン（CL）を有する。VLはVHと整列し、CLは重鎖の第1の定常ドメイン（CH1）と整列する。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの接触面を形成すると考えられている。VHとVLとの対形成は、単一の抗原結合部位を形成する。様々なクラスの抗体の構造および特性については、例えば、Basic and Clinical Immunology 71（Stites et al.eds.,8th ed.1994）;およびImmunobiology（Janeway et al.eds.,5th ed.2001）を参照。
「Fab」または「Fab領域」という用語は、抗原に結合する抗体領域を指す。従来のIgGは、通常、それぞれがY字型IgG構造の2つのアームの一方に存在する、2つのFab領域を含む。各Fab領域は、典型的には、重鎖および軽鎖のそれぞれの1つの可変領域と1つの定常領域で構成される。より具体的には、Fab領域における重鎖の可変領域および定常領域はVHおよびCH1領域であり、Fab領域における軽鎖の可変領域および定常領域はVLおよびCL領域である。Fab領域内のVH、CH1、VL、およびCLは、本開示による抗原結合能力を付与するために様々な方法で配置することができる。例えば、従来のIgGのFab領域と同様に、VHおよびCH1領域は1つのポリペプチド上にあり得、VLおよびCL領域は別個のポリペプチド上にあり得る。あるいは、VH、CH1、VLおよびCL領域はすべて同じポリペプチド上にあり得、以下のセクションでより詳細に説明するように異なる順序で配向され得る。
「可変領域」、「可変ドメイン」、「V領域」または「Vドメイン」という用語は、一般に軽鎖または重鎖のアミノ末端に位置し、重鎖では約120アミノ酸～約130アミノ酸、軽鎖では約100アミノ酸～約110アミノ酸の長さを有し、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合および特異性に使用される、抗体の軽鎖または重鎖の一部を指す。重鎖の可変領域は、「VH」と称され得る。軽鎖の可変領域は、「VL」と称され得る。「可変」という用語は、可変領域の特定のセグメントが抗体間で配列が大きく異なるという事実を指す。V領域は、抗原結合を媒介し、特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を規定する。しかしながら、可変性は、可変領域の110アミノ酸スパンにわたって均一に分布していない。代わりに、V領域は、それぞれが約9～12アミノ酸長である「超可変領域」と呼ばれるより大きな可変性（例えば、極端な可変性）のより短い領域によって分離された、約15アミノ酸～約30アミノ酸のフレームワーク領域（FR）と呼ばれるより可変性の低い（例えば、比較的不変の）ストレッチからなる。重鎖および軽鎖の可変領域はそれぞれ、βシート構造を接続し、場合によってはβシート構造の一部を形成するループを形成する3つの超可変領域によって接続された、主にβシート形状を採用する4つのFRを含む。各鎖の超可変領域は、FRによって近接して一緒に保持され、他方の鎖の超可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（例えば、Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest（5th ed.1991）を参照）。定常領域は、抗原への抗体の結合には直接関与しないが、抗体依存性細胞傷害（ADCC）および補体依存性細胞傷害（CDC）への抗体の関与などの様々なエフェクタ機能を示す。可変領域は、異なる抗体間で配列が大きく異なる。具体的な態様では、可変領域はヒト可変領域である。
「Kabatによる可変領域残基ナンバリング」または「Kabatにおけるようなアミノ酸位置ナンバリング」という用語、およびその変形は、Kabat et al.前出における抗体の編集物の重鎖可変領域または軽鎖可変領域に使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリングシステムを使用すると、実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのFRもしくはCDRの短縮またはFRもしくはCDRへの挿入に対応するより少ないまたは追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、残基52の後に単一のアミノ酸挿入物（Kabatによる残基52a）および残基82の後に3つの挿入された残基（例えば、Kabatによる残基82a、82bおよび82cなど）を含み得る。残基のKabatナンバリングは、抗体の配列と「標準的な」Kabatナンバリング配列との相同性領域でのアラインメントによって、所与の抗体について決定され得る。Kabatナンバリングシステムは、一般に、可変ドメイン中の残基（およそ軽鎖の残基1～107および重鎖の残基1～113）を指す場合に使用される（例えば、Kabat et al.前出）。「EUナンバリングシステム」または「EUインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域内の残基を指す場合に使用される（例えば、Kabat et al.前出に報告されているEUインデックス）。「KabatにおけるようなEUインデックス」は、ヒトIgG1 EU抗体の残基ナンバリングを指す。他のナンバリングシステムは、例えば、AbM、Chothia、Contact、IMGT、およびAHonによって記載されている。
「重鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約50～70kDaのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は約120～130個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分は定常領域を含む。定常領域は、重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づいて、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、およびミュー（μ）と称される5つの異なるタイプ（例えば、アイソタイプ）のうちの1つであり得る。異なる重鎖はサイズが異なり、α、δおよびγは約450個のアミノ酸を含み、μおよびεは約550個のアミノ酸を含む。軽鎖と組み合わせると、これらの異なるタイプの重鎖は、IgGの4つのサブクラス、すなわちIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4を含む、それぞれ5つの周知のクラス（例えば、アイソタイプ）の抗体、IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMを生じる。
「軽鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約25kDaのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は約100個～約110個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分は定常領域を含む。軽鎖のおおよその長さは、211アミノ酸～217アミノ酸である。定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）またはラムダ（λ）と称される2つの異なるタイプがある。
本明細書で使用される場合、「超可変領域」、「HVR」、「相補性決定領域」、および「CDR」という用語は互換的に使用される。「CDR」は、免疫グロブリン（Igまたは抗体）VH βシートフレームワークの非フレームワーク領域内の3つの超可変領域（H1、H2もしくはH3）のうちの1つ、または抗体VL βシートフレームワークの非フレームワーク領域内の3つの超可変領域（L1、L2またはL3）のうちの1つを指す。したがって、CDRは、フレームワーク領域配列内に散在する可変領域配列である。
CDR領域は当業者に周知であり、周知のナンバリングシステムによって定義されている。例えば、Kabat相補性決定領域（CDR）は配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用される（例えば、Kabat et al.前出を参照）。代わりに、Chothiaは構造ループの位置を指す（例えば、Chothia and Lesk,1987,J.Mol.Biol.196:901-17を参照）。Kabatのナンバリング規則を使用して番号付けした場合のChothia CDR-H1ループの末端は、ループの長さに応じてH32とH34の間で異なる（これは、KabatナンバリングスキームがH35AおよびH35Bに挿入を配置するためであり;35Aも35Bも存在しない場合、ループは32で終了し;35Aのみが存在する場合、ループは33で終了し;35Aと35Bの両方が存在する場合、ループは34で終了する）。AbM超可変領域は、Kabat CDRとChothia構造ループとの間の妥協点を表し、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアによって使用される（例えば、Antibody Engineering Vol.2（Kontermann and Dubel eds.,2d ed.2010）を参照）。「接触」超可変領域は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。開発され、広く採用されている別のユニバーサルナンバリングシステムは、ImMunoGeneTics（IMGT）Information System（登録商標）（Lafranc et al.,2003,Dev.Comp.Immunol.27（1）:55-77）である。IMGTは、ヒトおよび他の脊椎動物の免疫グロブリン（IG）、T細胞受容体（TCR）、および主要組織適合遺伝子複合体（MHC）に特化した統合情報システムである。本明細書では、CDRは、アミノ酸配列および軽鎖または重鎖内の位置の両方に関して言及される。免疫グロブリン可変ドメインの構造内のCDRの「位置」は種間で保存され、ループと呼ばれる構造内に存在するので、構造的特徴に従って可変ドメイン配列を整列させるナンバリングシステムを使用することによって、CDRおよびフレームワーク残基が容易に同定される。この情報は、1つの種の免疫グロブリンからのCDR残基を、典型的にはヒト抗体からのアクセプタフレームワークに移植および置換する際に使用することができる。さらなるナンバリングシステム（AHon）が、Honegger and Pluckthun,2001,J.Mol.Biol.309:657-70によって開発されている。例えば、KabatナンバリングおよびIMGT固有のナンバリングシステムを含むナンバリングシステム間の対応は、当業者に周知である（例えば、Kabat前出;Chothia and Lesk,前出;Martin,前出;Lefranc et al.前出を参照）。これらの超可変領域またはCDRのそれぞれからの残基を以下に示す。
（表１）
Figure 2023502517000006
所与のCDRの境界は、同定のために使用されるスキームによって異なり得る。したがって、特に指定されない限り、所与の抗体またはその領域、例えば可変領域の「CDR」および「相補性決定領域」という用語、ならびに抗体またはその領域の個々のCDR（例えば、「CDR-H1、CDR-H2）は、本明細書中上記に記載される公知のスキームのいずれかによって定義される相補性決定領域を包含すると理解されるべきである。場合によっては、Kabat、Chothia、またはContact法によって定義されるCDRなどの、特定の1つまたは複数のCDRを同定するためのスキームが指定される。他の場合には、CDRの特定のアミノ酸配列が与えられる。
超可変領域は、以下のような「拡張超可変領域」を含み得る:VLにおける24～36または24～34（L1）、46～56または50～56（L2）、および89～97または89～96（L3）、ならびにVHにおける26～35または26～35A（H1）、50～65または49～65（H2）、および93～102、94～102、または95～102（H3）。
「定常領域」または「定常ドメイン」という用語は、抗原への抗体の結合には直接関与しないが、Fc受容体との相互作用などの様々なエフェクタ機能を示す軽鎖および重鎖のカルボキシ末端部分を指す。この用語は、抗原結合部位を含む免疫グロブリンの他の部分、可変領域と比較してより保存されたアミノ酸配列を含む免疫グロブリン分子の部分を指す。定常領域は、重鎖のCH1、CH2、およびCH3領域ならびに軽鎖のCL領域を含み得る。
「フレームワーク」または「FR」という用語は、CDRに隣接する可変領域残基を指す。FR残基は、例えば、キメラ、ヒト化、ヒト、ドメイン抗体、ダイアボディ、直鎖抗体、および二重特異性抗体に存在する。FR残基は、超可変領域残基またはCDR残基以外の可変ドメイン残基である。
本明細書における「Fc領域」という用語は、例えば、天然配列Fc領域、組換えFc領域、および変異体Fc領域を含む、免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のFc領域の境界は変化し得るが、ヒトIgG重鎖Fc領域は、多くの場合、Cys226位のアミノ酸残基またはPro230位のアミノ酸残基からそのカルボキシル末端までに及ぶと定義される。Fc領域のC末端リジン（EUナンバリングシステムによる残基447）は、例えば、抗体の産生もしくは精製中に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって除去し得る。したがって、無傷の抗体の組成物は、すべてのK447残基が除去された抗体集団、K447残基が除去されていない抗体集団、およびK447残基を有する抗体と有さない抗体の混合物を含む抗体集団を含み得る。「機能的Fc領域」は、天然配列Fc領域の「エフェクタ機能」を有する。例示的な「エフェクタ機能」には、C1q結合;CDC;Fc受容体結合;ADCC;食作用;細胞表面受容体（例えば、B細胞受容体）の下方制御などが含まれる。そのようなエフェクタ機能は、一般に、Fc領域が結合領域または結合ドメイン（例えば、抗体可変領域または抗体可変ドメイン）と組み合わされることを必要とし、当業者に公知の様々なアッセイを使用して評価することができる。「変異体Fc領域」は、少なくとも1つのアミノ酸修飾（例えば、置換、付加、または欠失）によって天然配列Fc領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。特定の態様では、変異体Fc領域は、天然配列Fc領域または親ポリペプチドのFc領域と比較して少なくとも1つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Fc領域または親ポリペプチドのFc領域中に約1個～約10個のアミノ酸置換、または約1個～約5個のアミノ酸置換を有する。本明細書における変異体Fc領域は、天然配列Fc領域および/または親ポリペプチドのFc領域と少なくとも約80％の相同性、またはそれらと少なくとも約90％の相同性、例えば、それらと少なくとも約95％の相同性を有し得る。
本明細書で使用される場合、「エピトープ」は当技術分野の用語であり、結合分子（例えば、抗体）が特異的に結合することができる抗原の局所領域を指す。エピトープは、線状エピトープ、立体配座エピトープ、非線状エピトープ、または不連続エピトープであり得る。ポリペプチド抗原の場合、例えば、エピトープは、ポリペプチドの連続するアミノ酸であり得るか（「線状」エピトープ）、またはエピトープは、ポリペプチドの2つまたはそれ以上の不連続な領域由来のアミノ酸を含み得る（「立体配座」、「非線状」または「不連続」エピトープ）。一般に、線状エピトープは、二次、三次、または四次構造に依存しても依存しなくてもよいことが当業者には理解されるであろう。例えば、いくつかの態様では、結合分子は、天然の三次元タンパク質構造に折り畳まれているかどうかにかかわらず、アミノ酸の群に結合する。他の態様では、結合分子は、エピトープを認識して結合するために、特定の立体配座（例えば、屈曲、ねじれ、回転、または折り畳み）を示すようにエピトープを構成するアミノ酸残基を必要とする。
「ポリペプチド」および「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書では互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは直鎖または分岐鎖であり得、修飾アミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸によって中断されてもよい。この用語はまた、天然にまたは介入によって、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作もしくは修飾によって修飾されたアミノ酸ポリマーを包含する。非天然アミノ酸を含むがこれらに限定されるわけではないアミノ酸の1つまたは複数の類似体、ならびに当技術分野で公知の他の修飾を含むポリペプチドも定義に含まれる。本開示のポリペプチドは、抗体または免疫グロブリンスーパーファミリーの他のメンバーに基づき得るので、特定の態様では、「ポリペプチド」は、一本鎖として、または2つもしくはそれ以上の関連鎖として存在することができることが理解される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または動物、より具体的にはヒトでの使用について米国薬局方、欧州薬局方、もしくは他の一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
「賦形剤」は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。賦形剤には、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、防腐剤、噴射剤、放出剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤およびそれらの混合物などの封入材料または添加剤が含まれる。「賦形剤」という用語は、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全もしくは不完全）またはビヒクルを指すこともできる。
一態様では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合性であり、合理的な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織または器官と接触して使用するのに適しているという意味で「薬学的に許容される」。例えば、Lippincott Williams＆Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th ed.;Rowe et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009;Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009を参照。いくつかの態様では、薬学的に許容される賦形剤は、使用される投与量および濃度で、それに曝露される細胞または哺乳動物に対して非毒性である。いくつかの態様では、薬学的に許容される賦形剤は、pH緩衝水溶液である。
「MMAE」という略語は、モノメチルアウリスタチンEを指す。
特に明記されない限り、「アルキル」という用語は、約1個～約20個の炭素原子（ならびにその中の範囲および特定の数の炭素原子のすべての組合せおよび部分的組合せ）を含む飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を指し、約1個～約8個の炭素原子が好ましい。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、および3,3-ジメチル-2-ブチルである。アルキル基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、-ハロゲン、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C 8アルキニル）、-アリール、-C（O）R'、-OC（O）R'、-C（O）OR'、-C（O）NH2、-C（O）NHR'、-C（O）N（R'）2、-NHC（O）R'、-SR'、-SO3R'、-S（O）2R'、-S（O）R'、-OH、＝O、-N3、-NH2、-NH（R'）、-N（R'）2および-CNを含むが、これらに限定されるわけではない1個または複数の基、好ましくは1個～3個の基（およびハロゲンから選択される任意のさらなる置換基）で置換されていてもよく、ここで、各R'は、-H、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、または-アリールから独立して選択され、前記-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C8アルキニル）、-アリール、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、および-C2～C8アルキニル基は、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、-ハロゲン、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C8アルキニル）、-アリール、-C（O）R''、-OC（O）R''、-C（O）OR''、-C（O）NH2、-C（O）NHR''、-C（O）N（R''）2、-NHC（O）R''、-SR''、-SO3R''、-S（O）2R''、-S（O）R''、-OH、-N3、-NH2、-NH（R''）、-N（R''）2および-CNを含むが、これらに限定されるわけではない1個または複数の基でさらに置換されていてもよく、ここで、各R''は、-H、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、または-アリールから独立して選択される。
特に明記されない限り、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、約2個～約20個の炭素原子（ならびにその中の範囲および特定の数の炭素原子のすべての組合せおよび部分的組合せ）を含む直鎖および分岐炭素鎖を指し、約2個～約8個の炭素原子が好ましい。アルケニル鎖は、鎖中に少なくとも1つの二重結合を有し、アルキニル鎖は、鎖中に少なくとも1つの三重結合を有する。アルケニル基の例としては、エチレンまたはビニル、アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-イソブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、および-2,3-ジメチル-2-ブテニルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。アルキニル基の例としては、アセチレン、プロパルギル、アセチレニル、プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニルおよび-3-メチル-1ブチニルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。アルケニル基およびアルキニル基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、-ハロゲン、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C 8アルキニル）、-アリール、-C（O）R'、-OC（O）R'、-C（O）OR'、-C（O）NH2、-C（O）NHR'、-C（O）N（R'）2、-NHC（O）R'、-SR'、-SO3R'、-S（O）2R'、-S（O）R'、-OH、＝O、-N3、-NH2、-NH（R'）、-N（R'）2および-CNを含むが、これらに限定されるわけではない1個または複数の基、好ましくは1個～3個の基（およびハロゲンから選択される任意のさらなる置換基）で置換されていてもよく、ここで、各R'は、-H、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、または-アリールから独立して選択され、前記-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C8アルキニル）、-アリール、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、および-C2～C8アルキニル基は、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、-ハロゲン、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2C8アルキニル）、-アリール、-C（O）R''、-OC（O）R''、-C（O）OR''、-C（O）NH2、-C（O）NHR''、-C（O）N（R''）2、-NHC（O）R''、-SR''、-SO3R''、-S（O）2R''、-S（O）R''、-OH、-N3、-NH2、-NH（R''）、-N（R''）2および-CNを含むが、これらに限定されるわけではない1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、ここで、各R''は、-H、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、または-アリールから独立して選択される。
特に明記されない限り、「アルキレン」という用語は、約1～約20個の炭素原子（ならびにその中の範囲および特定の数の炭素原子のすべての組合せおよび部分的組合せ）を含む飽和分岐鎖または直鎖炭化水素ラジカルを指し、約1個～約8個の炭素原子が好ましく、親アルカンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することによって誘導される2つの一価ラジカル中心を有する。典型的なアルキレンには、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デカレン、1,4-シクロヘキシレンなどが含まれるが、これらに限定されるわけではない。アルキレン基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、-ハロゲン、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C 8アルキニル）、-アリール、-C（O）R'、-OC（O）R'、-C（O）OR'、-C（O）NH2、-C（O）NHR'、-C（O）N（R'）2、-NHC（O）R'、-SR'、-SO3R'、-S（O）2R'、-S（O）R'、-OH、＝O、-N3、-NH2、-NH（R'）、-N（R'）2および-CNを含むが、これらに限定されるわけではない1個または複数の基、好ましくは1個～3個の基（およびハロゲンから選択される任意のさらなる置換基）で置換されていてもよく、ここで、各R'は、-H、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、または-アリールから独立して選択され、前記-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C8アルキニル）、-アリール、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、および-C2～C8アルキニル基は、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、-ハロゲン、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C8アルキニル）、-アリール、-C（O）R''、-OC（O）R''、-C（O）OR''、-C（O）NH2、-C（O）NHR''、-C（O）N（R''）2、-NHC（O）R''、-SR''、-SO3R''、-S（O）2R''、-S（O）R''、-OH、-N3、-NH2、-NH（R''）、-N（R''）2および-CNを含むが、これらに限定されるわけではない1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、ここで、各R''は、-H、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、または-アリールから独立して選択される。
特に明記されない限り、「アルケニレン」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、置換されていてもよいアルキレン基を指す。例示的なアルケニレン基としては、例えば、エテニレン（-CH＝CH-）およびプロペニレン（-CH＝CHCH2-）が挙げられる。
特に明記されない限り、「アルキニレン」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、置換されていてもよいアルキレン基を指す。例示的なアルキニレン基としては、例えば、アセチレン（-C≡C-）、プロパルギル（-CH2C≡C-）、および4-ペンチニル（-CH2CH2CH2C≡CH-）が挙げられる。
特に明記されない限り、「アリール」という用語は、親芳香環系の1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される6個～20個の炭素原子（ならびにその中の範囲および特定の数の炭素原子のすべての組合せおよび部分的組合せ）の一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。いくつかのアリール基は、例示的な構造において「Ar」として表される。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、フェニル、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されるラジカルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
アリール基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、-ハロゲン、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C 8アルキニル）、-アリール、-C（O）R'、-OC（O）R'、-C（O）OR'、-C（O）NH2、-C（O）NHR'、-C（O）N（R'）2、-NHC（O）R'、-SR'、-SO3R'、-S（O）2R'、-S（O）R'、-OH、-NO2、-N3、-NH2、-NH（R'）、-N（R'）2および-CNを含むが、これらに限定されるわけではない1個または複数、好ましくは1個～5個、さらには1個～2個の基で置換されていてもよく、ここで、各R'は、-H、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、または-アリールから独立して選択され、前記-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C 8アルキニル）、および-アリール基は、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、-ハロゲン、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C8アルキニル）、-アリール、-C（O）R''、-OC（O）R''、-C（O）OR''、-C（O）NH2、-C（O）NHR''、-C（O）N（R''）2、-NHC（O）R''、-SR''、-SO3R''、-S（O）2R''、-S（O）R''、-OH、-N3、-NH2、-NH（R''）、-N（R''）2および-CNを含むが、これらに限定されるわけではない1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、ここで、各R''は、-H、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、または-アリールから独立して選択される。
特に明記されない限り、「アリーレン」という用語は、二価（すなわち、親芳香環系の同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することによって誘導される）である、置換されていてもよいアリール基を指し、例示的なアリール基としてフェニルを有する以下の構造に示されるようにオルト、メタ、またはパラ配置であり得る。
Figure 2023502517000007
典型的な「-（C1～C8アルキレン）アリール」、「-（C2～C8アルケニレン）アリール」、「および-（C2～C8アルキニレン）アリール」基には、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
特に明記されない限り、「複素環」という用語は、3個～14個の環原子（環員とも称される）を有する単環式、二環式、または多環式環系を指し、少なくとも1つの環の少なくとも1つの環原子は、N、O、P、またはSから選択されるヘテロ原子（ならびにその中の範囲および特定の数の炭素原子およびヘテロ原子のすべての組合せおよび部分的組合せ）である。複素環は、N、O、P、またはSから独立して選択される1個～4個の環ヘテロ原子を有することができる。複素環中の1個または複数のN、C、またはS原子は酸化され得る。単環式複素環は、好ましくは3個～7個の環員（例えば、2個～6個の炭素原子およびN、O、P、またはSから独立して選択される1個～3個のヘテロ原子）を有し、二環式複素環は、好ましくは5個～10個の環員（例えば、4個～9個の炭素原子およびN、O、P、またはSから独立して選択される1個～3個のヘテロ原子）を有する。ヘテロ原子を含む環は、芳香族または非芳香族であり得る。特に明記されない限り、複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合している。複素環は、Paquette,"Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"（W.A.Benjamin,New York,1968）、特に第1、3、4、6、7、および9章;"The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs"（John Wiley＆Sons,New York,1950～現在）、特に第13、14、16、19、および28巻;ならびにJ.Am.Chem.Soc.82:5566（1960）に記載されている。「複素環」基の例には、例として、限定されることなく、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス-テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス-テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4H-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチノイルが含まれる。好ましい「複素環」基には、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびテトラゾリルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。複素環基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、-ハロゲン、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C 8アルキニル）、-アリール、-C（O）R'、-OC（O）R'、-C（O）OR'、-C（O）NH2、-C（O）NHR'、-C（O）N（R'）2、-NHC（O）R'、-SR'、-SO3R'、-S（O）2R'、-S（O）R'、-OH、-N3、-NH2、-NH（R'）、-N（R'）2および-CNを含むが、これらに限定されるわけではない1個または複数の基、好ましくは1個～2個の基で置換されていてもよく、ここで、各R'は、-H、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、または-アリールから独立して選択され、前記-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C 8アルキニル）、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、および-アリール基は、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、-ハロゲン、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C8アルキニル）、-アリール、-C（O）R''、-OC（O）R''、-C（O）OR''、-C（O）NH2、-C（O）NHR''、-C（O）N（R''）2、-NHC（O）R''、-SR''、-SO3R''、-S（O）2R''、-S（O）R''、-OH、-N3、-NH2、-NH（R''）、-N（R''）2および-CNを含むが、これらに限定されるわけではない1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、ここで、各R''は、-H、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、またはアリールから独立して選択される。
限定ではなく例として、炭素結合複素環は、以下の位置:ピリジンの2位、3位、4位、5位もしくは6位;ピリダジンの3位、4位、5位もしくは6位;ピリミジンの2位、4位、5位もしくは6位;ピラジンの2位、3位、5位もしくは6位;フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの2位、3位、4位もしくは5位;オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの2位、4位もしくは5位;イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの3位、4位もしくは5位;アジリジンの2位もしくは3位;アゼチジンの2位、3位もしくは4位;キノリンの2位、3位、4位、5位、6位、7位もしくは8位;またはイソキノリンの1位、3位、4位、5位、6位、7位、もしくは8位で結合することができる。さらにより典型的には、炭素結合複素環には、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、または5-チアゾリルが含まれる。
限定ではなく例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、または1H-インダゾールの1位;イソインドールまたはイソインドリンの2位;モルホリンの4位;およびカルバゾールまたはβ-カルボリンの9位で結合することができる。さらにより典型的には、窒素結合複素環には、1-アジリジル、1-アゼテジル、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリル、および1-ピペリジニルが含まれる。
特に明記されない限り、「炭素環」という用語は、3個～14個の環原子を有する飽和または不飽和の非芳香族単環式、二環式、または多環式環系（ならびにその中の範囲および特定の数の炭素原子のすべての組合せおよび部分的組合せ）を指し、すべての環原子は炭素原子である。単環式炭素環は、好ましくは3個～6個の環原子、さらにより好ましくは5個または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、好ましくは、例えば、ビシクロ［4,5］、［5,5］、［5,6］もしくは［6,6］系として配置された7個～12個の環原子、またはビシクロ［5,6］もしくは［6,6］系として配置された9個もしくは10個の環原子を有する。「炭素環」という用語は、例えば、アリール環に縮合した単環式炭素環（例えば、ベンゼン環に縮合した単環式炭素環）を含む。炭素環は、好ましくは3個～8個の炭素環原子を有する。炭素環基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、例えば、-ハロゲン、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C 8アルキニル）、-アリール、-C（O）R'、-OC（O）R'、-C（O）OR'、-C（O）NH2、-C（O）NHR'、-C（O）N（R'）2、-NHC（O）R'、-SR'、-SO3R'、-S（O）2R'、-S（O）R'、-OH、＝O、-N3、-NH2、-NH（R'）、-N（R'）2および-CNを含むが、これらに限定されるわけではない1個または複数の基、好ましくは1個または2個の基（およびハロゲンから選択される任意のさらなる置換基）で置換されていてもよく、ここで、各R'は、-H、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、または-アリールから独立して選択され、前記-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C8アルキニル）、および-アリール基は、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、-ハロゲン、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C2～C8アルケニル）、-O-（C2～C8アルキニル）、-アリール、-C（O）R''、-OC（O）R''、-C（O）OR''、-C（O）NH2、-C（O）NHR''、-C（O）N（R''）2、-NHC（O）R''、-SR''、-SO3R''、-S（O）2R''、-S（O）R''、-OH、-N3、-NH2、-NH（R''）、-N（R''）2および-CNを含むが、これらに限定されるわけではない1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、ここで、各R''は、-H、-C1～C8アルキル、-C2～C8アルケニル、-C2～C8アルキニル、または-アリールから独立して選択される。
単環式炭素環式置換基の例としては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-1-シクロペンタ-1-エニル、-1-シクロペント-2-エニル、-1-シクロペント-3-エニル、シクロヘキシル、-1-シクロヘキス-1-エニル、-1-シクロヘキス-2-エニル、-1-シクロヘキス-3-エニル、-シクロヘプチル、-シクロオクチル、-1,3-シクロヘキサジエニル、-1,4-シクロヘキサジエニル、-1,3-シクロヘプタジエニル、-1,3,5-シクロヘプタトリエニル、および-シクロオクタジエニルが挙げられる。
「カルボシクロ」は、単独で使用されるか別の基の一部として使用されるかにかかわらず、二価（すなわち、親炭素環系の同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することによって誘導される）である、上記で定義された置換されていてもよい炭素環基を指す。
文脈上特に指示されない限り、ハイフン（-）はペンダント分子への結合点を指定する。したがって、「-（C1～C8アルキレン）アリール」または「-C1～C8アルキレン（アリール）」という用語は、本明細書で定義されるC1～C8アルキレンラジカルを指し、アルキレンラジカルは、アルキレンラジカルの炭素原子のいずれかでペンダント分子に結合しており、アルキレンラジカルの炭素原子に結合した水素原子の1つは、本明細書で定義されるアリールラジカルで置き換えられている。
特定の基が「置換されて」いる場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される1個または複数の置換基、好ましくは1個～5個の置換基、より好ましくは1個～3個の置換基、最も好ましくは1個～2個の置換基を有し得る。しかしながら、基は、一般に、ハロゲンから選択される任意の数の置換基を有することができる。置換されている複数の基もそのように示される。分子内の特定の位置における任意の置換基または変数の定義は、その分子内の他の場所におけるその定義とは無関係であることが意図されている。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、当技術分野で公知の技術および本明細書に記載の方法によって容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
本明細書で使用される保護基は、多官能性化合物中の1つの反応部位を一時的または永続的に、選択的にブロックする基を指す。本発明で使用するための適切なヒドロキシ保護基は、薬学的に許容され、化合物が活性であるために、対象への投与後に親化合物から切断される必要があってもよくまたは必要がなくてもよい。切断は、体内の正常な代謝過程によるものである。ヒドロキシ保護基は当技術分野で周知であり、その全体がすべての目的のために参照により本明細書に組み入れられる、Protective Groups in Organic Synthesis by T.W.Greene and P.G.M.Wuts（John Wiley＆sons,3rd Edition）を参照されたく、ならびに、例えば、エーテル（例えば、ジアルキルシリルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、ジアルキルアルコキシシリルエーテルを含む、アルキルエーテルおよびシリルエーテル）、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、およびホスフェート保護基を含む。ヒドロキシ保護基の例としては、メチルエーテル;メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、p-メトキシベンジルオキシメチルエーテル、p-ニトロベンジルオキシメチルエーテル、o-ニトロベンジルオキシメチルエーテル、（4-メトキシフェノキシ）メチルエーテル、グアヤコールメチルエーテル、t-ブトキシメチルエーテル、4-ペンテニルオキシメチルエーテル、シロキシメチルエーテル、2-メトキシエトキシメチルエーテル、2,2,2-トリクロロエトキシメチルエーテル、ビス（2-クロロエトキシ）メチルエーテル、2-（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、メントキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、1-メトキシシクロヘキシルエーテル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテルS,S-ジオキシド、1-［（2-クロロ-4-メチル）フェニル］-4-メトキシピペリジン-4-イルエーテル、1-（2-フルオロフェニル）-4-メトキシピペリジン-4-イルエーテル、1,4-ジオキサン-2-イルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエーテル;置換エチルエーテル、例えば1-エトキシエチルエーテル、1-（2-クロロエトキシ）エチルエーテル、1-［2-（トリメチルシリル）エトキシ］エチルエーテル、1-メチル-1-メトキシエチルエーテル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチルエーテル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチルエーテル、1-メチル-1フェノキシエチルエーテル、2-トリメチルシリルエーテル、t-ブチルエーテル、アリルエーテル、プロパルギルエーテル、p-クロロフェニルエーテル、p-メトキシフェニルエーテル、ベンジルエーテル、p-メトキシベンジルエーテル3,4-ジメトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリプロピルシリルエーテル、ジメチルイソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、ジメチルヘキシルシリルエーテル、t-ブチルジメチルシリルエーテル、ジフェニルメチルシリルエーテル、ベンゾイルホルメートエステル、アセテートエステル、クロロアセテートエステル、ジクロロアセテートエステル、トリクロロアセテートエステル、トリフルオロアセテートエステル、メトキシアセテートエステル、トリフェニルメトキシアセテートエステル、フェニルアセテートエステル、ベンゾエートエステル、アルキルメチルカーボネート、アルキル9-フルオレニルメチルカーボネート、アルキルエチルカーボネート、アルキル2,2,2,-トリクロロエチルカーボネート、1,1,-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカーボネート、アルキルスルホネート、メタンスルホネート、ベンジルスルホネート、トシレート、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、およびt-ブチルメチリデンケタールが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましい保護基は、式-Ra,Si（Ra）（Ra）（Ra）、-C（O）Ra、-C（O）ORa、-C（O）NH（Ra）、-S（O）2Ra、-S（O）2OH、P（O）（OH）2,、および-P（O）（OH）ORaによって表され、ここで、Raは、C1～C20アルキル、C2～C20アルケニル、C2～C20アルキニル、-C1～C20アルキレン（炭素環）、-C2～C20アルケニレン（炭素環）、-C2～C20アルキニレン（炭素環）、-C6～C10アリール、-C1～C20アルキレン（アリール）、-C2～C20アルケニレン（アリール）、-C2～C20アルキニレン（アリール）、-C1～C20アルキレン（複素環）、-C2～C20アルケニレン（複素環）、または-C2～C20アルキニレン（複素環）であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、および複素環ラジカルは、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、置換されていてもよい。
「化学療法剤」という用語は、腫瘍増殖を阻害するのに有効なすべての化学化合物を指す。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物およびアルキルスルホネート;代謝拮抗剤、例えば、葉酸、プリンまたはピリミジンアンタゴニスト;有糸分裂阻害剤、例えば、ビンカアルカロイド、アウリスタチンおよびポドフィロトキシンの誘導体などの抗チューブリン剤;細胞傷害性抗生物質;DNAの発現または複製を損傷または妨害する化合物、例えば、DNA副溝結合剤;ならびに成長因子受容体アンタゴニストが挙げられる。さらに、化学療法剤には、細胞傷害剤（本明細書で定義されるような）、抗体、生物学的分子および小分子が含まれる。
「化合物」という用語は、化学化合物自体、ならびに、明示的に述べられているか否かにかかわらず、また以下のものが排除されるべきであることが文脈から明らかにならない限り、以下のものを指し、包含する:混合物の一部でもよくまたは単離されていてもよい、多形体を含む化合物の非晶質および結晶形態;典型的には本明細書で提供される構造において示される形態である、化合物の遊離酸および遊離塩基形態;光学異性体および互変異性体を指す、化合物の異性体、ここで、光学異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、キラル異性体および非キラル異性体が含まれ、これらの光学異性体には、単離された光学異性体ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物が含まれる;ここで、異性体は、単離された形態であってもよく、または1つもしくは複数の他の異性体との混合物であってもよい;重水素含有化合物およびトリチウム含有化合物を含み、ならびに治療上および診断上有効な放射性同位体を含む放射性同位体を含有する化合物を含む、化合物の同位体;二量体、三量体などの形態を含む、化合物の多量体形態;酸付加塩および塩基付加塩を含み、有機対イオンおよび無機対イオンを有する塩を含み、ならびに双性イオン形態を含む、化合物の塩、好ましくは薬学的に許容される塩、ここで、化合物が2つまたはそれ以上の対イオンと会合している場合、2つまたはそれ以上の対イオンは同じであっても異なっていてもよい;ならびに有機溶媒和物および水和物を含む無機溶媒和物を含む、ヘミソルベート、モノソルベート、ジソルベートなどを含む化合物の溶媒和物;ここで、化合物が2つまたは以上の溶媒分子と会合している場合、2つまたはそれ以上の溶媒分子は同じであっても異なっていてもよい。いくつかの例では、本発明の化合物に対して本明細書でなされる言及は、上記形態の1つまたは複数、例えば塩および/または溶媒和物への明示的な言及を含む;しかしながら、この言及は単なる強調のためであり、上記で特定された上記形態の他のものを排除すると解釈されるべきではない。
本明細書で使用される場合、「保存的置換」という用語は、当業者に公知であり、一般に、得られる分子の生物学的活性を変化させることなく行われ得るアミノ酸の置換を指す。当業者は、一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換が生物学的活性を実質的に変化させないことを認識する（例えば、Watson et al.,MOLECULAR BIOLOGY OF THE GENE,The Benjamin/Cummings Pub.Co.,p.224（4th Edition 1987）を参照）。そのような例示的な置換は、好ましくは、表2および表3に示される置換に従って行われる。例えば、そのような変化には、イソロイシン（I）、バリン（V）およびロイシン（L）のいずれかをこれらの疎水性アミノ酸のいずれか他のもので置換すること;グルタミン酸（E）をアスパラギン酸（D）で置換することおよびその逆;アスパラギン（N）をグルタミン（Q）で置換することおよびその逆;ならびにトレオニン（T）をセリン（S）で置換することおよびその逆が含まれる。他の置換もまた、特定のアミノ酸の環境およびタンパク質の三次元構造におけるその役割に応じて、保存的であると考えることができる。例えば、アラニン（A）およびバリン（V）と同様に、グリシン（G）およびアラニン（A）はしばしば交換可能であり得る。比較的疎水性であるメチオニン（M）は、ロイシンおよびイソロイシンとしばしば交換され得、時にバリンとも交換され得る。リジン（K）およびアルギニン（R）は、アミノ酸残基の重要な特徴がその電荷であり、これらの2つのアミノ酸残基の異なるpKが重要ではない位置においてしばしば交換可能である。さらに他の変化は、特定の環境では「保存的」と考えることができる（例えば、本明細書の表3;pages 13-15''Biochemistry''2nd ED.Lubert Stryer ed（Stanford University）;Henikoff et al.,PNAS 1992 Vol 89 10915-10919;Lei et al.,J Biol Chem 1995 May 19;270（20）:11882-11886を参照）。他の置換も許容され、経験的にまたは公知の保存的置換に従って決定され得る。
（表２）アミノ酸の略語
Figure 2023502517000008
（表３）アミノ酸置換または類似性マトリックス
GCGソフトウェア9.0 BLOSUM62アミノ酸置換マトリックス（ブロック置換マトリックス）から適合。値が高いほど、関連する天然タンパク質において置換が見出される可能性が高い。
Figure 2023502517000009
「相同性」または「相同な」という用語は、2つのポリヌクレオチド間または2つのポリペプチド間の配列類似性を意味することを意図している。類似性は、比較の目的で整列させることができる、各配列における位置を比較することによって決定することができる。2つのポリペプチド配列の所与の位置が同一でない場合、その位置の類似性または保存性は、例えば表3に従ってその位置のアミノ酸の類似性を評価することによって決定することができる。配列間の類似性の程度は、配列によって共有される一致する位置または相同な位置の数の関数である。配列類似性パーセントを決定するための2つの配列のアラインメントは、例えば、Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons,Baltimore,MD（1999）に記載されているものなどの、当技術分野で公知のソフトウェアプログラムを使用して行うことができる。好ましくは、アライメントにはデフォルトパラメータが使用され、その例を以下に示す。使用できる当技術分野で周知の1つのアライメントプログラムは、デフォルトパラメータに設定したBLASTである。特に、プログラムは、以下のデフォルトパラメータを使用するBLASTNおよびBLASTPである:遺伝暗号＝標準;フィルタ＝なし;鎖＝両方;カットオフ＝60;期待値＝10;マトリックス＝BLOSUM62;説明＝50配列;ソート順＝ハイスコア;データベース＝非冗長、GenBank＋EMBL＋DDBJ＋PDB＋GenBank CDS翻訳＋SwissProtein＋SPupdate＋PIR。これらのプログラムの詳細は、National Center for Biotechnology Informationで見ることができる。
所与のアミノ酸配列または核酸配列の「ホモログ」という用語は、所与のアミノ酸配列または核酸配列に対して実質的な同一性または相同性を有する「ホモログ」の対応する配列を示すことを意図している。
2つの配列（例えば、アミノ酸配列または核酸配列）間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。2つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Karlin and Altschul,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:5873 5877におけるように修正された、Karlin and Altschul,1990,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87:2264 2268のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、Altschul et al.,1990,J.Mol.Biol.215:403のNBLASTおよびXBLASTプログラムに組み込まれている。BLASTヌクレオチド検索は、本明細書に記載の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得るために、例えば、スコア＝100、ワード長＝12に設定したNBLASTヌクレオチドプログラムパラメータを用いて実施することができる。BLASTタンパク質検索は、本明細書に記載のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得るために、例えば、スコア50、ワード長＝3に設定したXBLASTプログラムパラメータを用いて実施することができる。比較のためにギャップのあるアラインメントを得るには、Altschul et al.,1997,Nucleic Acids Res.25:3389 3402に記載されているようにGapped BLASTを利用することができる。あるいは、PSI BLASTを使用して、分子間の遠隔関係を検出する反復検索を実施することができる（同上）。BLAST、Gapped BLAST、およびPSI Blastプログラムを利用する場合、それぞれのプログラムの（例えば、XBLASTおよびNBLASTの）デフォルトパラメータを使用することができる（例えば、ワールドワイドウェブ、ncbi.nlm.nih.govのNational Center for Biotechnology Information（NCBI）を参照）。配列の比較のために利用される数学的アルゴリズムの別の非限定的な例は、Myers and Miller,1988,CABIOS 4:11 17のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、GCG配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるALIGNプログラム（バージョン2.0）に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにALIGNプログラムを利用する場合、PAM120加重残基表、ギャップ長ペナルティ12、およびギャップペナルティ4を使用することができる。
2つの配列間の同一性パーセントは、ギャップを許容してまたは許容せずに、上記と同様の技術を用いて決定することができる。同一性パーセントの計算では、典型的には、正確な一致のみがカウントされる。
「細胞傷害剤」という用語は、細胞の発現活性、細胞の機能を阻害もしくは防止し、および/または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、放射性同位体、化学療法剤、ならびに断片および/またはバリアントを含む、細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素的に活性な毒素などの毒素を含むことを意図している。細胞傷害剤の例としては、アウリスタチン（例えば、アウリスタチンE、アウリスタチンF、MMAEおよびMMAF）、オーレオマイシン、メイタンシノイド、リシン、リシンA鎖、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、シスプラチン、cc1065、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素（PE）A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α-サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、サボンソウ（Sapaonaria officinalis）阻害剤、およびグルココルチコイドならびに他の化学療法剤、ならびにAt211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212またはBi213、P32およびLu177を含むLuの放射性同位体が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。抗体はまた、プロドラッグをその活性形態に変換することができる抗癌プロドラッグ活性化酵素にコンジュゲートされ得る。
本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の結果をもたらすのに十分な、本明細書で提供される結合分子（例えば、抗体）または薬学的組成物の量を指す。
「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用され得る。本明細書で使用される場合、特定の態様では、対象は、非霊長動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）または霊長動物（例えば、サルおよびヒト）などの哺乳動物である。特定の態様では、対象はヒトである。一態様では、対象は、状態または障害と診断された哺乳動物、例えばヒトである。別の態様では、対象は、状態または障害を発症するリスクがある哺乳動物、例えばヒトである。
「投与する」または「投与」は、粘膜、皮内、静脈内、筋肉内送達、および/または本明細書に記載されているもしくは当技術分野で公知の任意の他の物理的送達方法などによって、体外に存在する物質を患者に注射または他の方法で物理的に送達する行為を指す。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、1つまたは複数の治療法の投与に起因する疾患または状態の進行、重症度、および/または持続期間の減少または改善を指す。治療は、患者が依然として基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず、患者に関して改善が観察されるように、基礎疾患に関連する1つまたは複数の症状の減少、緩和および/または軽減があったかどうかを評価することによって決定され得る。「治療すること」という用語は、疾患の管理と改善の両方を含む。「管理する」、「管理すること」、および「管理」という用語は、対象が必ずしも疾患の治癒をもたらさない治療法から得る有益な効果を指す。
「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、疾患、障害、状態、または関連する1つもしくは複数の症状（例えば、癌）の発症（または再発）の可能性を低減することを指す。
「癌」または「癌細胞」という用語は、本明細書では、正常な組織または組織細胞からそれを区別する特性を有する、新生物に見られる組織または細胞を示すために使用される。そのような特性には、退形成の程度、形状の不規則性、細胞輪郭の不明瞭さ、核の大きさ、核または細胞質の構造の変化、他の表現型の変化、癌または前癌状態を示す細胞タンパク質の存在、有糸分裂の数の増加、および転移する能力が含まれるが、これらに限定されるわけではない。「癌」に関連する単語には、癌腫、肉腫、腫瘍、上皮腫、白血病、リンパ腫、ポリープ、および硬性癌、形質転換、新生物などが含まれる。
本明細書で使用される場合、「局所進行性」癌は、それが始まった場所から隣接する組織またはリンパ節に広がっている癌を指す。
本明細書で使用される場合、「転移性」癌は、それが始まった場所から身体の異なる部分に広がった癌を指す。
「約」および「およそ」という用語は、所与の値または範囲の20％以内、15％以内、10％以内、9％以内、8％以内、7％以内、6％以内、5％以内、4％以内、3％以内、2％以内、1％以内、またはそれ未満を意味する。
本開示および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数形を含む。
態様が「含む」という用語を用いて本明細書で説明される場合は常に、「からなる」および/または「から本質的になる」に関して説明される他の類似の態様も提供されることが理解される。また、態様が「から本質的になる」という語句を用いて本明細書で説明される場合は常に、「からなる」に関して説明される他の類似の態様も提供されることが理解される。
本明細書で「Aおよび/またはB」などの語句で使用される「および/または」という用語は、AとBの両方;AまたはB;A（単独）;およびB（単独）を含むことが意図されている。同様に、「A、B、および/またはC」などの語句で使用される「および/または」という用語は、以下の態様:A、B、およびC;A、B、またはC;AまたはC;AまたはB;BまたはC;AおよびC;AおよびB;BおよびC;A（単独）;B（単独）;およびC（単独）のそれぞれを包含することが意図されている。
「バリアント」という用語は、具体的に記載されたタンパク質（例えば図1に示す191P4D12タンパク質）の対応する位置（1つまたは複数）に1つまたは複数の異なるアミノ酸残基を有するタンパク質などの、記載されたタイプまたは基準からの変異を示す分子を指す。類似体はバリアントタンパク質の一例である。スプライスアイソフォームおよび一塩基多型（SNP）は、バリアントのさらなる例である。
本発明の「191P4D12タンパク質」および/または「191P4D12関連タンパク質」には、本明細書で具体的に特定されるもの（図1を参照）、ならびに本明細書に概説される方法または当技術分野で容易に利用可能な方法に従って過度の実験をすることなく単離/生成および特性評価することができる対立遺伝子バリアント、保存的置換バリアント、類似体およびホモログが含まれる。異なる191P4D12タンパク質の一部またはその断片を組み合わせる融合タンパク質、および191P4D12タンパク質と異種ポリペプチドとの融合タンパク質も含まれる。そのような191P4D12タンパク質は、集合的に191P4D12関連タンパク質、本発明のタンパク質、または191P4D12と呼ばれる。「191P4D12関連タンパク質」という用語は、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、もしくは25を超えるアミノ酸、または少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも100、少なくとも105、少なくとも110、少なくとも115、少なくとも120、少なくとも125、少なくとも130、少なくとも135、少なくとも140、少なくとも145、少なくとも150、少なくとも155、少なくとも160、少なくとも165、少なくとも170、少なくとも175、少なくとも180、少なくとも185、少なくとも190、少なくとも195、少なくとも200、少なくとも225、少なくとも250、少なくとも275、少なくとも300、少なくとも325、少なくとも330、少なくとも335、少なくとも339もしくはそれ以上のアミノ酸のポリペプチド断片または191P4D12タンパク質配列を指す。
本明細書で使用される場合、「末梢神経障害」は、末梢感覚神経または運動神経の炎症または変性を特徴とする障害を指す。末梢感覚神経の炎症または変性を特徴とする障害は、末梢感覚神経障害と称される。末梢運動神経の炎症または変性を特徴とする障害は、末梢運動神経障害と称される。神経の障害である末梢神経障害は、末梢神経障害を有する対象において様々な徴候または症状を有し得る。末梢神経障害は、例えば対象に関連して使用される場合、グループ化された用語であり、感覚鈍麻、歩行障害、筋力低下、神経痛、知覚異常、末梢運動神経障害、末梢感覚神経障害および末梢感覚運動神経障害を含む。以下にさらに記載されるように、末梢神経障害は、有害事象共通用語規準（Common Terminology Criteria for Adverse Events）（CTCAE）グレーディングv4.0に従って評価、審査、説明、および分類することができる。いくつかの態様では、末梢神経障害は、以下の表6に従って評価、審査、説明、および分類することができる。
本明細書で使用される場合、「高血糖」は、血糖濃度の上昇を示す臨床検査結果を特徴とする障害を指す。高血糖は、通常、真性糖尿病または耐糖能障害の徴候である。以下にさらに記載されるように、高血糖は、CTCAEグレーディングv4.0に従って評価、審査、説明、および分類することができる。いくつかの態様では、高血糖は、以下の表5に従って評価、審査、説明、および分類することができる。
本明細書で使用される場合、「皮膚反応」は、対象の皮膚に現れるADC治療に対する応答を指す。そのような応答は、ADC治療の直接的な結果、例えば、対象の皮膚に対するADCによって引き起こされる損傷および他の病変であり得る。そのような応答はまた、ADC治療の間接的な結果、例えば、炎症、壊死、アポトーシス、および/またはADCによって引き起こされる一次もしくは直接の損傷もしくは病変に対する免疫応答の結果であり得る。皮膚反応には、例えば、限定されることなく、斑状丘疹状皮疹、掻痒症、対称性薬剤性間擦性および屈側部発疹（SDRIFE）、水疱性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、手掌・足底発赤知覚不全症、膿疱性皮疹、ざ瘡様発疹、丘疹膿疱性皮疹、および/または乾燥皮膚が含まれる。以下にさらに記載されるように、皮膚反応は、CTCAEグレーディングv4.0に従って評価、審査、説明、および分類することができる。いくつかの態様では、皮膚反応は、以下の表9に従って評価、審査、説明、および分類することができる。
本明細書で使用される場合、「味覚異常」は、食品の味に関する異常な感覚経験を特徴とする障害を指し、嗅覚の低下に関連し得る。「食欲不振」は、食欲減退を特徴とする障害を指す。以下にさらに記載されるように、味覚異常および食欲不振は、以下の表11に従って評価、審査、説明、および分類することができる。
本明細書で使用される場合、「角膜炎」は、眼の角膜への炎症を特徴とする障害を指す。「ドライアイ」は、角膜および結膜の乾燥を特徴とする障害を指す。「かすみ目」は、不明瞭なまたはぼやけた画像の視覚を特徴とする障害を指す。以下にさらに記載されるように、角膜炎、ドライアイ、およびかすみ目は、CTCAEグレーディングv4.0および/または以下の表11に従って評価、審査、説明、および分類することができる。
本明細書で使用される場合、「発熱性好中球減少症」は、ANC＜1000/mm3かつ1回の体温＞38.3℃（101°F）または1時間を超える持続体温≧38℃（100.4°F）を特徴とする障害を指す。以下にさらに記載されるように、発熱性好中球減少症は、CTCAEグレーディングv4.0および/または以下の表13に従って評価、審査、説明、および分類することができる
本明細書で使用される場合、「血小板減少症」は、血液中の血小板の異常に低いレベルを特徴とする状態を指す。血小板減少症は、しばしば血小板の数に基づいて決定される。したがって、血小板減少症は、血液検体中の血小板の数が正常未満の範囲まで減少することを特徴とする対象の状態である。本明細書で使用される場合、「貧血」は、100mlの血液中のヘモグロビンの量の減少を特徴とする障害を指す。貧血の徴候および症状には、皮膚および粘膜の蒼白、息切れ、心臓の動悸、柔らかい収縮期雑音、嗜眠、および疲労性が含まれ得る。以下にさらに記載されるように、血小板減少症および貧血は、CTCAEグレーディングv4.0および/または以下の表13に従って評価、審査、説明、および分類することができる
本明細書で使用される場合、「疲労」は、日常活動を達成するのに十分なエネルギーを奮い起こすことが明らかにできない全身衰弱の状態を特徴とする障害を指す。以下にさらに記載されるように、疲労は、CTCAEグレーディングv4.0および/または以下の表15に従って評価、審査、説明、および分類することができる
本明細書で使用される場合、「下痢」は、頻繁で水様性の排便を特徴とする障害を指す。以下にさらに記載されるように、下痢は、CTCAEグレーディングv4.0および/または下記の表17に従って評価、審査、説明、および分類することができる。さらに、下痢は、National Cancer Institute,Gastrointestinal Complications（PDQ（登録商標））-Health Professional Versionに従って評価、審査、説明、および分類することができる。参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2018年11月28日に更新された、https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/side-effects/constipation/gi-complications-hp-pdq。
5.2 癌を治療する方法
5.2.1 様々な設定で癌を治療する方法
191P4D12に結合する抗体薬物コンジュゲート（ADC）を使用して、膀胱癌を含む様々な癌を治療する方法が本明細書で提供される。191P4D12に結合する抗体薬物コンジュゲート（ADC）を使用して尿路上皮癌を治療する方法も本明細書で提供される。191P4D12に結合する抗体薬物コンジュゲート（ADC）を使用して固形腫瘍を治療する方法が本明細書でさらに提供される。特定の態様では、尿路上皮癌は、局所進行性または転移性尿路上皮癌である。特定の態様では、膀胱癌は、局所進行性または転移性膀胱癌である。特定の態様では、固形腫瘍は、局所進行性または転移性固形腫瘍である。他の態様では、尿路上皮癌は、プログラム死受容体1（PD-1）またはプログラム死リガンド1（PD-L1）阻害剤を投与され、ネオアジュバント/アジュバント設定での局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法を受けた患者における局所進行性または転移性尿路上皮癌である。いくつかの態様では、膀胱癌は、プログラム死受容体1（PD-1）またはプログラム死リガンド1（PD-L1）阻害剤を投与され、ネオアジュバント/アジュバント設定での局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法を受けた患者における局所進行性または転移性膀胱癌である。いくつかの態様では、固形腫瘍は、プログラム死受容体1（PD-1）またはプログラム死リガンド1（PD-L1）阻害剤を投与され、ネオアジュバント/アジュバント設定での局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法を受けた患者における局所進行性または転移性固形腫瘍である。いくつかの態様では、ADCは、エンフォルツマブベドチン（抗191P4D12-ADC、Ha22-2（2,4）6.1vcMMAE、ASG-22CE、ASG-22ME、またはAGS-22M6Eとしても公知）である。いくつかの態様では、ADCは、28日に3回のサイクルで投与される。いくつかの具体的な態様では、ADCは、28日サイクルごとの1日目、8日目および15日目に投与される。
一局面では、対象において癌を予防または治療する方法であって、（a）有効量の抗体薬物コンジュゲート（ADC）を含む第1のレジメンを対象に投与する工程を含み、該ADCが、モノメチルアウリスタチンE（MMAE）の1つまたは複数の単位にコンジュゲートされた、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、該抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:22に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（CDR）のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含み、該対象が、尿路上皮癌または膀胱癌を有し、免疫チェックポイント阻害剤療法を受けており、化学療法を受けている、方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、ADCは、28日のサイクル内で3回投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、ADCは、28日サイクルの1日目、8日目および15日目に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、尿路上皮癌は局所進行性尿路上皮癌である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、膀胱癌は局所進行性膀胱癌である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、尿路上皮癌は転移性尿路上皮癌である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、膀胱癌は転移性膀胱癌である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤療法はPD-1阻害剤である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤療法はPD-L1阻害剤である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、化学療法は白金含有化学療法である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、白金含有化学療法は、ネオアジュバント設定での白金含有化学療法である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、白金含有化学療法は、ネオアジュバント設定および局所進行性設定での白金含有化学療法である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、白金含有化学療法は、ネオアジュバント設定および転移性設定での白金含有化学療法である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、白金含有化学療法は、アジュバント設定での白金含有化学療法である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、白金含有化学療法は、アジュバント設定および局所進行性設定での白金含有化学療法である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、白金含有化学療法は、アジュバント設定および転移性設定での白金含有化学療法である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、白金含有化学療法は、局所進行性設定での白金含有化学療法である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、白金含有化学療法は、転移性設定での白金含有化学療法である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第1のレジメンは、約1.25ミリグラム/キログラム（mg/kg）対象体重のADC用量を含む。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象は100kg未満の体重を有する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第1のレジメンは、約1.25ミリグラム/キログラム（mg/kg）対象体重のADC用量を含み、対象は100kg未満の体重を有する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第1のレジメンは対象に対して約125mgのADC用量を含み、対象は100kg以上の体重を有する。本開示は、この段落の態様が、前の段落の局面の具体的な態様であり得るが、これに限定されるわけではないことを提供する。
いくつかの局面では、有効量の抗体薬物コンジュゲートを対象に投与する工程を含む、対象において癌を予防または治療する方法であって、該抗体薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンE（MMAE）の1つまたは複数の単位にコンジュゲートされた、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、該抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:22に示される重鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含む相補性決定領域（CDR）を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含み、該対象が、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有し、PD-1またはPD-L1阻害剤を受けており、ネオアジュバント/アジュバント設定での局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法を受けている、方法が本明細書で提供される。いくつかの局面では、有効量の抗体薬物コンジュゲートを対象に投与する工程を含む、対象において癌を予防または治療する方法であって、該抗体薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンE（MMAE）の1つまたは複数の単位にコンジュゲートされた、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、該抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:22に示される重鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含む相補性決定領域（CDR）を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含み、該対象が、局所進行性または転移性膀胱癌を有し、PD-1またはPD-L1阻害剤を受けており、ネオアジュバント/アジュバント設定での局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法を受けている、方法もまた、本明細書で提供される。
本明細書で提供されるすべての方法、具体的には前の2つの段落に記載されている方法において、使用することができる治療薬は、このセクション（セクション5.2）およびセクション5.3に記載され、治療のための患者の選択は、本明細書に記載されかつこのセクション（セクション5.2）およびセクション6に例示され、治療薬を投与するための投与レジメンおよび薬学的組成物は、このセクション（セクション5.2）、セクション5.4および以下のセクション6に記載され、治療薬を同定する、患者を選択する、これらの方法の転帰を決定する、および/またはこれらの方法について任意の方法で基準とするために使用できるバイオマーカは、本明細書に記載されかつこのセクション（セクション5.2）およびセクション6に例示され、本明細書で提供される方法の治療転帰は、本明細書に記載されるバイオマーカ、例えばこのセクション（セクション5.2）およびセクション6に記載されかつ例示されるバイオマーカの改善であり得る。したがって、当業者は、本明細書で提供される方法が、上記および下記に記載されるような患者、治療薬、投与レジメン、バイオマーカ、および治療転帰のすべての順列および組合せを含むことを理解するであろう。
特定の態様では、本明細書で提供される方法は、191P4D12 RNAを発現する、191P4D12タンパク質を発現する、または191P4D12 RNAおよび191P4D12タンパク質の両方を発現する癌を有する対象を治療するために使用される。特定の態様では、本明細書で提供される方法は、例えば、PD-1またはPD-L1阻害剤を受けており、ネオアジュバント/アジュバント設定での局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法を受けている対象における局所進行性もしくは転移性尿路上皮癌または局所進行性もしくは転移性膀胱癌を含む、191P4D12 RNAおよび191P4D12タンパク質の両方を発現する癌を有する対象を治療するために使用される。いくつかの態様では、癌における191P4D12 RNA発現は、ポリヌクレオチドハイブリダイゼーション、配列決定（配列の相対的存在量を評価する）、および/またはPCR（RT-PCRを含む）によって決定される。いくつかの態様では、癌における191P4D12タンパク質発現は、IHC、蛍光活性化細胞選別（FACS）における分析、および/またはウェスタンブロッティングによって決定される。いくつかの態様では、癌における191P4D12タンパク質発現は、複数の方法によって決定される。いくつかの態様では、癌における191P4D12タンパク質発現は、IHCの2つの方法によって決定される。
特定の態様では、本明細書で提供される方法は、癌を有する対象を治療するために使用され、癌は、191P4D12 RNAを発現するか、191P4D12タンパク質を発現するか、または191P4D12 RNAおよび191P4D12タンパク質の両方を発現し、また癌は、微小管重合を遮断する細胞傷害剤（VincaおよびMMAEなど）に感受性である。特定の態様では、本明細書で提供される方法は、191P4D12 RNAおよび191P4D12タンパク質の両方を発現し、微小管重合を遮断する細胞傷害剤（VincaおよびMMAEなど）に感受性である癌を有する対象を治療するために使用され、癌は、例えば、PD-1またはPD-L1阻害剤を受けており、ネオアジュバント/アジュバント設定での局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法を受けている成人における局所進行性もしくは転移性尿路上皮癌または局所進行性もしくは転移性膀胱癌を含む。
いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象は、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する対象であり、対象は、PD-1またはPD-L1阻害剤を受けており、ネオアジュバント/アジュバント設定での局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法を受けている。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象は、局所進行性または転移性膀胱癌を有する対象であり、対象は、PD-1またはPD-L1阻害剤を受けており、ネオアジュバント/アジュバント設定での局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法を受けている。
特定の態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる癌には、対象における局所進行性または転移性尿路上皮癌が含まれ、対象は、PD-1またはPD-L1阻害剤を受けており、ネオアジュバント/アジュバント設定での局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法を受けている。特定の態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる癌には、対象における局所進行性または転移性膀胱癌が含まれ、対象は、PD-1またはPD-L1阻害剤を受けており、ネオアジュバント/アジュバント設定での局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法を受けている。
いくつかの態様では、局所進行性または転移性尿路上皮癌は、組織学的に、細胞学的に、または組織学的および細胞学的の両方で確認される。いくつかの態様では、局所進行または転移性膀胱癌は、組織学的に、細胞学的に、または組織学的および細胞学的の両方で確認される。
いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、癌に対する1つまたは複数の他の治療を受けた対象が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、癌に対する1つまたは複数の他の治療を受け、その1つまたは複数の治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。そのような1つまたは複数の治療には、例えば、免疫チェックポイント阻害剤療法、化学療法、ならびに免疫チェックポイント阻害剤療法と化学療法の両方の1つまたは複数の系統が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、プログラム細胞死タンパク質1（PD-1）の阻害剤、プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）の阻害剤、白金含有化学療法、またはこの段落で提供される療法および本明細書に記載される療法のうちの2つもしくはそれ以上の療法の任意の順列もしくは組合せによる療法の後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、PD-1の阻害剤による療法後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、PD-L1の阻害剤による療法後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、白金含有化学療法後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、ネオアジュバント設定での白金含有化学療法後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、アジュバント設定での白金含有化学療法後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、ネオアジュバント設定での局所進行性設定で白金含有化学療法後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、ネオアジュバント設定での転移性設定で白金含有化学療法後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、アジュバント設定での局所進行性設定で白金含有化学療法後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、アジュバント設定での転移性設定で白金含有化学療法後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、転移性設定での白金含有化学療法後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、局所進行性設定での白金含有化学療法後に癌が進行または再発した対象が含まれる。
いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、PD-1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。他の具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、PD-L1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、ネオアジュバント設定でPD-1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、アジュバント設定でPD-1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、局所進行性設定でPD-1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、転移性設定でPD-1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、ネオアジュバント設定での局所進行性設定でPD-1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、ネオアジュバント設定での転移性設定でPD-1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、アジュバント設定での局所進行性設定でPD-1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、アジュバント設定での転移性設定でPD-1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。
いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、ネオアジュバント設定でPD-L1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、アジュバント設定でPD-L1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、局所進行性設定でPD-L1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、転移性設定でPD-L1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、ネオアジュバント設定での局所進行性設定でPD-L1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、ネオアジュバント設定での転移性設定でPD-L1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、アジュバント設定での局所進行性設定でPD-L1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、アジュバント設定での転移性設定でPD-L1の阻害剤および白金含有化学療法による治療後に癌が進行または再発した対象が含まれる。
特定の態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象には、例えば、限定されることなく、前の13の段落に記載されている治療のいずれかまたは任意の組合せを含む、他の治療後1ヶ月以内、2ヶ月以内、3ヶ月以内、4ヶ月以内、5ヶ月以内、6ヶ月以内、7ヶ月以内、8ヶ月以内、9ヶ月以内、10ヶ月以内、11ヶ月以内、12ヶ月以内、13ヶ月以内、14ヶ月以内、15ヶ月以内、16ヶ月以内、17ヶ月以内、18ヶ月以内、19ヶ月以内、20ヶ月以内、21ヶ月以内、22ヶ月以内、23ヶ月以内、または24ヶ月以内に癌が進行または再発した患者が含まれる。ある特定の態様では、対象の癌は、白金ベースの療法後6ヶ月以内に進行または再発した。さらなる態様では、対象の癌は、白金ベースの療法後12ヶ月以内に進行または再発した。
いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象は、特定の表現型または遺伝子型の特徴を有する。いくつかの態様では、対象は、本明細書に記載される表現型または遺伝子型の特徴の任意の順列および組合せを有する。
いくつかの態様では、表現型または遺伝子型の特徴は、組織学的に、細胞学的に、または組織学的および細胞学的の両方で決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、表現型および/または遺伝子型の特徴の組織学的および/または細胞学的決定は、直近に分析された組織に基づき米国臨床腫瘍学会/米国病理学会（ASCO/CAP）ガイドラインに記載されているように行われ、このガイドラインは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。いくつかの態様では、表現型または遺伝子型の特徴は、次世代シーケンシング（例えばIllumina,Inc.のNGS）、DNAハイブリダイゼーション、および/またはRNAハイブリダイゼーションを含むシーケンシングによって決定される。
いくつかの態様では、対象が受けた、またはそこから対象の癌が進行したもしくは再発した、癌に対する1つまたは複数の他の治療は、PD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤である。特定の態様では、PD-1阻害剤はペムブロリズマブである。特定の態様では、PD-1阻害剤はニボルマブである。他の態様では、PD-L1阻害剤はアテゾリズマブである。いくつかの態様では、PD-L1阻害剤はアベルマブである。特定の態様では、PD-L1阻害剤はデュルバルマブである。PD-l/PD-L1阻害剤の他の例には、米国特許第7,488,802号;同第7,943,743号;同第8,008,449号;同第8,168,757号;同第8,217,149、ならびにPCT国際公開公報第2003042402号、同第2008156712号、同第2010089411号、同第2010036959号、同第2011066342号、同第2011159877号、同第2011082400号、および同第2011161699号に記載されているものが含まれるが、これらに限定されるわけではなく、これらはすべて、その全体が本明細書に組み入れられる。
特定の態様では、PD-1阻害剤は抗PD-1抗体である。一態様では、抗PD-1抗体は、BGB-A317、ニボルマブ（ONO-4538、BMS-936558、もしくはMDX1106としても公知）またはペムブロリズマブ（MK-3475、SCH 900475、もしくはラムブロリズマブとしても公知）である。一態様では、抗PD-1抗体はニボルマブである。ニボルマブは、ヒトIgG4抗PD-1モノクローナル抗体であり、Opdivo（商標）の商品名で市販されている。別の態様では、抗PD-1抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト化モノクローナルIgG4抗体であり、Keytruda（商標）の商品名で市販されている。さらに別の態様では、抗PD-1抗体は、ヒト化抗体であるCT-011である。さらに別の態様では、抗PD-1抗体は、融合タンパク質であるAMP-224である。別の態様では、PD-1抗体はBGB-A317である。BGB-A317は、Fcγ受容体Iに結合する能力が特異的に操作されており、PD-1に対する高い親和性と優れた標的特異性を備えた独特の結合シグネチャを有するモノクローナル抗体である。
さらなる態様では、PD-L1阻害剤は抗PD-L1抗体である。一態様では、抗PD-L1抗体はMEDI4736（デュルバルマブ）である。一態様では、抗PD-L1抗体はアベルマブ（BAVENCIO（登録商標））である。別の態様では、抗PD-L1抗体はBMS-936559（MDX-1105-01としても公知）である。さらに別の態様では、PD-L1阻害剤はアテゾリズマブ（MPDL3280A、およびTecentriq（登録商標）としても公知）である。
いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象は哺乳動物である。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療することができる対象はヒトである。
5.2.2 高血糖および/または血糖値に基づく用量変更を含む治療方法
本開示はさらに、対象の癌を治療するために投与されるADC用量を、特定の基準、例えば対象の高血糖に基づいて変更できることを提供する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は高血糖症を有する。いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）を有する。他の具体的な態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、より高いボディマス指数および/またはより高いベースラインA1Cなどの、高血糖のリスクを増加させる状態を有する。
高血糖は、血糖値に基づいて評価することができる。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、（b）対象の血糖値を決定する工程と、（c）（b）の血糖値が250mg/dLより高い場合、抗体薬物コンジュゲートの投与を控える工程とをさらに含む。特定の態様では、本明細書で提供される方法は、（d）血糖値が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間、待機する工程をさらに含む。特定のさらなる態様では、本明細書で提供される方法は、（e）対象の血糖値を決定する工程と、（f）（e）の血糖値が250mg/dL以下である場合、有効量の抗体薬物コンジュゲートを含む第2のレジメンを対象に投与する工程とをさらに含む。
本開示は、対象における重篤な有害事象の特定の基準の下では、癌治療のためのADCの投与を永続的に中止すべきであることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、例えば、前の段落に記載される対象の血糖値を決定する工程（b）または（e）を含む、方法工程のいずれかで決定された血糖値が500mg/dLを超える場合、ADCの投与を永続的に中止する。特定の態様では、決定された血糖値が500mg/dLを超える場合、他の基準に関係なくADCの投与を永続的に中止する。
本開示は、血糖の基準に基づく用量変更のための方法工程を繰り返すことができることを提供する。本開示はさらに、血糖の基準に基づく用量変更のための方法工程を、本明細書に記載されかつ提供される規則に従って繰り返すことができることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）～（f）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（b）対象の血糖値を決定する工程、（c）（b）の血糖値が250mg/dLより高い場合、抗体薬物コンジュゲートの投与を控える工程、（d）血糖値が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間、待機する工程、（e）対象の血糖値を決定する工程、および（f）（e）の血糖値が250mg/dL以下である場合、有効量の抗体薬物コンジュゲートを含む第2のレジメンを対象に投与する工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）、（b）、（c）、（e）および（f）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（b）対象の血糖値を決定する工程、（c）（b）の血糖値が250mg/dLより高い場合、抗体薬物コンジュゲートの投与を控える工程、（e）対象の血糖値を決定する工程、および（f）（e）の血糖値が250mg/dL以下である場合、有効量の抗体薬物コンジュゲートを含む第2のレジメンを対象に投与する工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（b）、（c）、（d）、（e）および（f）を繰り返すことができ、これらは、（b）対象の血糖値を決定する工程、（c）（b）の血糖値が250mg/dLより高い場合、抗体薬物コンジュゲートの投与を控える工程、（d）血糖値が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間、待機する工程、（e）対象の血糖値を決定する工程、および（f）（e）の血糖値が250mg/dL以下である場合、有効量の抗体薬物コンジュゲートを含む第2のレジメンを対象に投与する工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（b）、（c）、（e）および（f）を繰り返すことができ、これらは、（b）対象の血糖値を決定する工程、（c）（b）の血糖値が250mg/dLより高い場合、抗体薬物コンジュゲートの投与を控える工程、（e）対象の血糖値を決定する工程、および（f）（e）の血糖値が250mg/dL以下である場合、有効量の抗体薬物コンジュゲートを含む第2のレジメンを対象に投与する工程である。
本開示は、血糖値に基づく第2のレジメンにおけるADC用量が、第1のレジメンにおけるADC用量と同一に維持されることを提供する。いくつかの態様では、第2のレジメンが、血糖値が250mg/dL以下に戻った後に投与される場合、第2のレジメンにおけるADC用量は第1のレジメンにおけるADC用量と同一である。いくつかの具体的な態様では、第2のレジメンが、血糖が250mg/dL以下に戻った後に投与される場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、100kg未満の体重を有する対象については約1.25ミリグラム/キログラム（mg/kg）対象体重または100kg以上の体重を有する対象に対しては約125mgである。
あるいは、前の段落に記載されているような用量変更基準としての高血糖は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、National Cancer Institute:有害事象共通用語規準（CTCAE）バージョン4.03.https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE＿4.03/CTCAE＿4.03＿2010-06-14＿QuickReference＿5x7.pdfに記載されているCTCAEグレーディングv4.0に基づいて決定することができる。したがって、高血糖は、以下の表4に示す5つのグレードに分類することができる。
（表４）高血糖に関する有害事象共通用語規準（CTCAE）グレーディングv4.0
Figure 2023502517000010
ULN:正常上限
あるいは、いくつかの態様では、高血糖のグレードは、グレード1が軽度であり、グレード2が中等度であり、グレード3が重度であり、グレード4が生命を脅かすという尺度に従って決定される。
表4の高血糖グレードに基づいて、いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、（b'）対象の高血糖、例えば高血糖グレードを決定する工程と、（c'）（b'）の高血糖グレードがグレード3以上である場合、抗体薬物コンジュゲートの投与を控える工程とをさらに含む。特定の態様では、本明細書で提供される方法は、（d'）高血糖がグレード2以下に低下するのに十分な期間、待機する工程をさらに含む。いくつかのさらなる態様では、本明細書で提供される方法は、（e'）対象の高血糖、例えば高血糖グレードを決定する工程と、（f'）（e'）の高血糖がグレード2以下である場合、有効量の抗体薬物コンジュゲートを含む第2のレジメンを対象に投与する工程とをさらに含む。
同様に、対象における重度の高血糖症の特定の基準の下では、癌治療のためのADCの投与を永続的に中止すべきである。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、例えば、前の段落に記載されている対象の高血糖、例えば高血糖グレードを決定する工程（b'）または（e'）を含む、方法工程のいずれかで決定された高血糖がグレード4以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する。特定の態様では、高血糖がグレード4以上である場合、他の基準に関係なくADCの投与を永続的に中止する。
高血糖の基準に基づく用量変更のための方法工程も繰り返すことができる。本開示はさらに、高血糖の基準に基づく用量変更のための方法工程を、本明細書に記載されかつ提供される規則に従って繰り返すことができることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、上記の方法工程（a）、（b'）、（c'）、（d'）、（e'）および（f'）を繰り返すことができる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、上記の方法工程（a）、（b'）、（c'）、（e'）および（f'）を繰り返すことができる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、上記の方法工程（b'）、（c'）、（d'）、（e'）および（f'）を繰り返すことができる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、上記の方法工程（b'）、（c'）、（e'）および（f'）を繰り返すことができる。
本開示は、高血糖に基づく第2のレジメンにおけるADC用量が、第1のレジメンにおけるADC用量と同一に維持されることを提供する。いくつかの態様では、第2のレジメンが、高血糖がグレード2以下に戻った後に投与される場合、第2のレジメンにおけるADC用量は第1のレジメンにおけるADC用量と同一である。いくつかの具体的な態様では、第2のレジメンが、高血糖がグレード2以下に戻った後に投与される場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、100kg未満の体重を有する対象については約1.25ミリグラム/キログラム（mg/kg）対象体重または100kg以上の体重を有する対象に対しては約125mgである。
本明細書で提供されかつ上記に記載されるいくつかの態様に基づいて、血糖値および/または高血糖に基づく本明細書で提供される方法のための用量変更スキームを以下の表5に要約する。
（表５）血糖値および/または高血糖に基づく本明細書で提供される方法のための用量変更スキーム
Figure 2023502517000011
＊ADC治療に無関係であると考えられる＞500mg/dL（グレード4）の血糖を有する患者は、患者の血糖が≦250mg/dL以下（≦グレード2）に改善し、患者が臨床的および代謝的に安定すれば、投与を継続し得る。
上記の表5に記載されるように、いくつかの態様では、グレード4の高血糖を有する対象がADC治療と無関係であると考えられ、対象の血糖が≦250mg/dLに改善し（または高血糖がグレード2以下に改善し）、患者が臨床的および代謝的に安定している場合、方法工程のいずれかで決定された高血糖がグレード4以上であるときにADCの投与を永続的に中止する必要はない。上記の表5に記載されるように、いくつかの態様では、グレード4の高血糖を有する対象がADC治療と無関係であると考えられ、対象の血糖が≦250mg/dLに改善されたか、または高血糖がグレード2以下に改善され、患者が臨床的および代謝的に安定している場合、方法工程のいずれかで決定された血糖が500mg/dLを超えるときにADCの投与を永続的に中止する必要はない。いくつかの態様では、グレード4の高血糖を有する対象がADC治療と無関係であると考えられ、対象の血糖が≦250mg/dLに改善し（または高血糖がグレード2以下に改善し）、患者が臨床的および代謝的に安定している場合、方法工程のいずれかで決定された高血糖がグレード4以上である後でも、ADCの投与を第1のレジメンと同じ用量レベルで再開することができる。いくつかの態様では、血糖値がADCと無関係であると考えられ、かつ対象の血糖値が≦250mg/dLに改善し（または高血糖がグレード2以下に改善し）、患者が臨床的および代謝的に安定している場合、方法工程のいずれかで決定された血糖値が500mg/dLを超える後でも、ADCの投与を第1のレジメンと同じ用量レベルで再開することができる。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は1～10日間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は1～10週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は1～4ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は1日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は2日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は3日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は4日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は5日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は6日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は7日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は8日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は9日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は10日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は1週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は2週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は3週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は4週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は5週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は6週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は7週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は8週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は1ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は2ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は3ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖がグレード2以下に改善するか、または血糖が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間は4ヶ月である。
本開示は、本明細書で提供される方法における血糖値および高血糖が、方法の必要性および当技術分野の慣行に従って様々な頻度および間隔で決定され得ることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血糖値は毎日決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血糖値は、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血糖値は、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血糖値は、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖は毎日決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖は、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖は、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、高血糖は、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される。
5.2.3 末梢神経障害に基づく用量変更を含む治療方法
本開示はまた、対象の癌を治療するために投与されるADC用量を、他の基準、例えば対象の末梢神経障害に基づいて変更できることを提供する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は末梢神経障害を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は末梢感覚神経障害を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は末梢運動神経障害を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は末梢感覚運動神経障害を有する。いくつかの態様では、末梢神経障害がADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、末梢感覚神経障害がADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、末梢運動神経障害がADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、末梢感覚運動神経障害がADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、末梢神経障害、主に末梢感覚神経障害が、ADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、その約50％が末梢感覚神経障害である末梢神経障害が、ADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、その49％が末梢感覚神経障害である末梢神経障害が、ADC用量を変更するための基準として使用される。
用量変更基準としての、末梢運動神経障害、末梢感覚神経障害、および/または末梢感覚運動神経障害を含む末梢神経障害は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、National Cancer Institute:有害事象共通用語規準（CTCAE）バージョン4.03.https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE＿4.03/CTCAE＿4.03＿2010-06-14＿QuickReference＿5x7.pdfに記載されているCTCAEグレーディングv4.0に基づいて決定することができる。したがって、末梢神経障害は、以下の表6に示す5つのグレードに分類することができる。
（表６）末梢神経障害に関する有害事象共通用語規準（CTCAE）グレーディングv4.0＊
Figure 2023502517000012
＊末梢神経障害は、グループ化された用語であり、感覚鈍麻、歩行障害、筋力低下、神経痛、知覚異常、末梢運動神経障害、末梢感覚神経障害および/または末梢感覚運動神経障害を含む。
ADL:日常生活動作
あるいは、いくつかの態様では、例えば末梢運動神経障害、末梢感覚神経障害、および/または末梢感覚運動神経障害のグレードを含む、末梢神経障害のグレードは、グレード1が軽度であり、グレード2が中等度であり、グレード3が重度であり、グレード4が生命を脅かすという尺度に従って決定される。
いくつかの態様では、末梢神経障害グレード、例えば表6に記載される末梢神経障害グレードに基づいて、本明細書で提供される方法は、（g）対象の末梢神経障害を決定する工程と、（h）（g）の末梢神経障害がグレード2以上である場合、抗体薬物コンジュゲートの投与を控える工程とをさらに含む。特定の態様では、本明細書で提供される方法は、（i）末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程をさらに含む。いくつかのさらなる態様では、本明細書で提供される方法は、（j）対象の末梢神経障害を決定する工程と、（k）（j）の末梢神経障害がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程とをさらに含む。
本開示は、グレード3またはそれより高いグレードの末梢神経障害などの対象における重篤な有害事象の特定の基準の下では、癌治療のためのADCの投与を永続的に中止することを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（g）または（j）の末梢神経障害がグレード3以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する。特定の態様では、末梢神経障害がグレード3以上である場合、他の基準に関係なくADCの投与を永続的に中止する。
本開示は、末梢神経障害の基準に基づく用量変更のための方法工程を繰り返すことができることを提供する。本開示はさらに、末梢神経障害の基準に基づく用量変更のための方法工程を、本明細書に記載されかつ提供される規則に従って繰り返すことができることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）、（g）、（h）、（i）、（j）、および（k）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（g）対象の末梢神経障害を決定する工程、（h）（g）の末梢神経障害がグレード2以上である場合、抗体薬物コンジュゲートの投与を控える工程、（i）末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程、（j）対象の末梢神経障害を決定する工程、および（k）（j）の末梢神経障害がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）、（g）、（h）、（j）、および（k）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（g）対象の末梢神経障害を決定する工程、（h）（g）の末梢神経障害がグレード2以上である場合、抗体薬物コンジュゲートの投与を控える工程、（j）対象の末梢神経障害を決定する工程、および（k）末梢神経障害（j）がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（g）、（h）、（i）、（j）、および（k）を繰り返すことができ、これらは、（g）対象の末梢神経障害を決定する工程、（h）（g）の末梢神経障害がグレード2以上である場合、抗体薬物コンジュゲートの投与を控える工程、（i）末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程、（j）対象の末梢神経障害を決定する工程、および（k）（j）の末梢神経障害がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（g）、（h）、（j）、および（k）を繰り返すことができ、これらは、（g）対象の末梢神経障害を決定する工程、（h）（g）の末梢神経障害がグレード2以上である場合、抗体薬物コンジュゲートの投与を控える工程、（j）対象の末梢神経障害を決定する工程、および（k）末梢神経障害（j）がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～10日間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～10週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～4ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は5日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は6日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は7日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は8日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は9日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は10日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は5週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は6週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は7週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は8週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4ヶ月である。
本開示は、変更される用量が、末梢神経障害の基準に基づく第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数に依存し得ることを提供する。したがって、いくつかの態様では、本方法は、末梢神経障害の基準に基づいて第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む。本開示は、ADC用量を、下記の表7に記載されるスキームに従って変更できることを提供する。
（表７）末梢神経障害に基づく、本明細書で提供される方法のための用量変更スキーム＊
Figure 2023502517000013
＊例えば、どちらも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、Rosenberg JE,et al.J Clin Oncol.2019;37:2592-2600;Rosenberg JE,et al.J Clin Oncol.2019;37:2592-2600（Protocol）を参照。
上記の表8ならびに上記および下記の末梢神経障害に関連する段落で言及される用量の減少または変更は、以下のように示される。
（表８）開始用量および用量減少スケジュール＊
Figure 2023502517000014
＊用量減少を必要とする患者は、毒性が試験薬の中止を必要とせず、ベースラインまたは≦グレード1に戻っていれば、1用量レベル再増量され得る（すなわち、0.75mg/kgに減量された患者は、1mg/kgにのみ再増量され得る）。毒性が再発する場合、再増量は許容されない。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第1のレジメンにおけるADC用量は、末梢神経障害に基づく用量減少または用量変更の前の開始用量である。いくつかの態様では、第1のレジメンおよび開始用量におけるそのようなADC用量は、100kg未満の体重を有する対象については1.25mg/kgまたは100kg以上の体重を有する対象については125mgである。
上記の説明ならびに表7および表8から明らかなように、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（k）で初めて投与される場合、第2のレジメンは第1のレジメンと同一であり得る。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（k）の第2のレジメンは、第2のレジメンが（k）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されている場合、第1のレジメンと同一であり得る。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（k）で1回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約1.0mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（k）で1回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約100mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（k）で2回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.75mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（k）で2回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約75mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（k）で3回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.5mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（k）で3回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約50mgに下げられる。
本開示は、末梢神経障害が試験薬の中止を必要とせず、末梢神経障害がベースラインまたは≦グレード1に戻っている場合、用量減少の必要が、表8に従って1用量レベル再増量され得る（例えば、0.75mg/kgに減量された患者は、1mg/kgにのみ再増量され得る）ことを提供する。したがって、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）末梢神経障害がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される。具体的には、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）末梢神経障害がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については0.5mg/mlから0.75mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については50mgから75mgに増加される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）末梢神経障害がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については0.75mg/mlから1mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については75mgから100mgに増加される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）末梢神経障害がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については1mg/mlから1.25mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については100mgから125mgに増加される。
本開示は、本明細書で提供される方法における、末梢運動神経障害、末梢感覚神経障害、および/または末梢感覚運動神経障害を含む末梢神経障害が、方法の必要性および/または当技術分野の慣行に従って様々な頻度および間隔で決定され得ることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害は毎日決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害は、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害は、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢神経障害は、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢感覚神経障害は毎日決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢感覚神経障害は、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢感覚神経障害は、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢感覚神経障害は、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢運動神経障害は毎日決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢運動神経障害は、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢運動神経障害は、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢運動神経障害は、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢感覚運動神経障害は毎日決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢感覚運動神経障害は、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢感覚運動神経障害は、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、末梢感覚運動神経障害は、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される。
5.2.4 皮膚反応に基づく用量変更を含む治療方法
本開示はまた、対象の癌を治療するために投与されるADC用量を、他の基準、例えば対象の皮膚反応に基づいて変更できることを提供する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、皮膚反応を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、1つまたは複数の皮膚反応を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、斑状丘疹状皮疹を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、掻痒症を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、対称性薬剤性間擦性発疹を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、屈側部発疹（SDRIFE）を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は水疱性皮膚炎を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、剥脱性皮膚炎を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、皮膚炎を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、手掌・足底発赤知覚不全症を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、膿疱性皮疹を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、ざ瘡様発疹を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、丘疹膿疱性皮疹を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、乾燥皮膚を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、斑状丘疹、掻痒症、対称性薬剤性間擦性および屈側部発疹（SDRIFE）、水疱性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、手掌・足底発赤知覚不全症、膿疱性皮疹、ざ瘡様発疹、丘疹膿疱性皮疹、および乾燥皮膚からなる群より選択される皮膚反応の1つまたは複数の任意の順列または組合せを有する。
いくつかの態様では、皮膚反応が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、1つまたは複数の皮膚反応が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、斑状丘疹状皮疹が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、掻痒症が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、薬物関連間擦疹が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、屈面性発疹（SDRIFE）が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、水疱性皮膚炎が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、剥脱性皮膚炎が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、皮膚炎が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、手掌・足底発赤知覚不全症が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、膿疱性皮疹が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、ざ瘡様発疹が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、丘疹膿疱性皮疹が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、乾燥皮膚が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、斑状丘疹状皮疹、掻痒症、対称性薬剤性間擦性発疹、SDRIFE、水疱性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、手掌・足底発赤知覚不全症、膿疱性皮疹、ざ瘡様発疹、丘疹膿疱性皮疹、および乾燥皮膚からなる群より選択される皮膚反応の1つまたは複数の任意の順列または組合せが、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。
用量変更基準としての、斑状丘疹状皮疹、掻痒症、対称性薬剤性間擦性発疹、SDRIFE、水疱性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、手掌・足底発赤知覚不全症、膿疱性皮疹、ざ瘡様発疹、丘疹膿疱性皮疹、および/または乾燥皮膚を含む皮膚反応は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、National Cancer Institute:有害事象共通用語規準（CTCAE）バージョン4.03.https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE＿4.03/CTCAE＿4.03＿2010-06-14＿QuickReference＿5x7.pdfに記載されているグレード尺度に基づいて決定することができる。したがって、皮膚反応は、以下の表9に示す5つのグレードに分類することができる。
（表９）皮膚反応のCTCAE定義およびグレーディングv4.0
Figure 2023502517000015
Figure 2023502517000016
ADL:日常生活動作
あるいは、いくつかの態様では、例えば、斑状丘疹状皮疹、掻痒症、対称性薬剤性間擦性発疹、SDRIFE、水疱性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、手掌・足底発赤知覚不全症、膿疱性皮疹、ざ瘡様発疹、丘疹膿疱性皮疹、および/または乾燥皮膚のグレードを含む、皮膚反応のグレードは、グレード1が軽度であり、グレード2が中等度であり、グレード3が重度であり、グレード4が生命を脅かすという尺度に従って決定される。
皮膚反応グレード、例えば表9に記載される皮膚反応グレードに基づいて、いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、（l）対象の皮膚反応を決定する工程と、（m）（l）の皮膚反応がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程とをさらに含む。特定の態様では、本明細書で提供される方法は、（n）皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程をさらに含む。いくつかのさらなる態様では、本明細書で提供される方法は、（o）対象の皮膚反応を決定する工程と、（p）（o）の皮膚反応がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程とを含む。
本開示は、グレード4以上の皮膚反応などの対象における重篤な有害事象の特定の基準の下では、癌治療のためのADCの投与を永続的に中止することを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、上記の方法工程（l）または（o）の皮膚反応がグレード4以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する。特定の態様では、皮膚反応がグレード4以上である場合、他の基準に関係なくADCの投与を永続的に中止する。
本明細書で提供される方法の他の態様では、グレード3の皮膚反応が本方法で複数回発生する場合、癌治療のためのADCの投与を永続的に中止する。本明細書で提供される方法の他の態様では、グレード3の皮膚反応が方法工程（l）または（o）で複数回発生する場合、癌治療のためのADCの投与を永続的に中止する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、グレード3の皮膚反応が方法工程（l）または（o）で再発する場合、ADCの投与を永続的に中止する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、グレード3の皮膚反応が本方法で再発する場合、ADCの投与を永続的に中止する。特定の態様では、グレード3の皮膚反応が複数回発生する場合、他の基準に関係なくADCの投与を永続的に中止する。
本開示は、皮膚反応の基準に基づく用量変更のための方法工程を繰り返すことができることを提供する。本開示はさらに、皮膚反応の基準に基づく用量変更のための方法工程を、本明細書に記載されかつ提供される規則に従って繰り返すことができることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）、（l）、（m）、（n）、（o）、および（p）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（l）対象の皮膚反応を決定する工程、（m）（l）の皮膚反応がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（n）皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程、（o）対象の皮膚反応を決定する工程、および（p）（o）の皮膚反応がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）、（l）、（m）、（o）、および（p）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（l）対象の皮膚反応を決定する工程、（m）（l）の皮膚反応がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（o）対象の皮膚反応を決定する工程、および（p）（o）の皮膚反応がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（l）、（m）、（n）、（o）、および（p）を繰り返すことができ、これらは、（l）対象の皮膚反応を決定する工程、（m）（l）の皮膚反応がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（n）皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程、（o）対象の皮膚反応を決定する工程、および（p）（o）の皮膚反応がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（l）、（m）、（o）、および（p）を繰り返すことができ、これらは、（l）対象の皮膚反応を決定する工程、（m）（l）の皮膚反応がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（o）対象の皮膚反応を決定する工程、および（p）（o）の皮膚反応がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～10日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～10週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～4ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は5日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は6日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は7日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は8日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は9日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は10日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は5週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は6週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は7週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は8週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4ヶ月である。
本開示は、変更される用量が、皮膚反応の基準に基づく第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数に依存し得ることを提供する。したがって、いくつかの態様では、本方法は、皮膚反応の基準に基づく第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む。本開示は、ADC用量を、下記の表10に記載されるスキームに従って変更できることを提供する。
（表１０）皮膚反応に基づく本明細書で提供される方法のための用量変更スキーム1
Figure 2023502517000017
1 例えば、どちらも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、Rosenberg JE,et al.J Clin Oncol.2019;37:2592-2600;Rosenberg JE,et al.J Clin Oncol.2019;37:2592-2600（Protocol）を参照。
2 ADC治療に関連する軽度の発疹は、必要に応じて局所支持療法を用いて治療することができる。局所コルチコステロイドは、必要に応じて掻痒症のために抗ヒスタミン薬と共に使用されている。
3 身の回りの日常生活動作を制限しない、または全身性抗生物質を必要とする感染症に関連するグレード3の発疹は、症状が重度でなく、支持治療で管理することができれば、治療の中断を必要としない。
いくつかの態様では、上記の表10ならびに上記および下記の皮膚反応に関連する段落で言及される用量の減少または変更は、上記の表8に示されている。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第1のレジメンにおけるADC用量は、皮膚反応に基づく用量減少または用量変更の前の開始用量である。表8に基づいて、いくつかの態様では、第1のレジメンおよび開始用量におけるそのようなADC用量は、100kg未満の体重を有する対象については1.25mg/kgまたは100kg以上の体重を有する対象については125mgである。
上記の説明ならびに表10および表8から明らかなように、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（p）で初めて投与される場合、第2のレジメンは第1のレジメンと同一であり得る。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（p）の第2のレジメンは、第2のレジメンが（p）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されている場合、第1のレジメンと同一であり得る。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（p）で1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約1.0mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（p）で1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約100mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（p）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.75mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（p）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約75mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（p）で3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.5mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（p）で3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約50mgに下げられる。
あるいは、上記の表10および表8によれば、本明細書で提供されかつ皮膚反応の基準に基づく方法のいくつかの態様では、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約1.0mg/kg対象体重である。本明細書で提供されかつ皮膚反応の基準に基づく方法のいくつかの態様では、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約100mgである。本明細書で提供されかつ皮膚反応の基準に基づく方法のいくつかの態様では、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されているときには、約1.0mg/kg対象体重である。本明細書で提供されかつ皮膚反応の基準に基づく方法のいくつかの態様では、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されているときには、対象に対して約100mgである。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（p）で1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.75mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（p）で1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約75mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（p）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.5mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（p）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約50mgに下げられる。
本開示は、皮膚反応が試験薬の中止を必要とせず、皮膚反応がベースラインまたは≦グレード1に戻っている場合、用量減少の必要が、表8に従って1用量レベル再増量され得る（例えば、0.75mg/kgに減量された患者は、1mg/kgにのみ再増量され得る）ことを提供する。したがって、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）皮膚反応がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される。具体的には、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）皮膚反応がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については0.5mg/mlから0.75mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については50mgから75mgに増加される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）皮膚反応がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については0.75mg/mlから1mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については75mgから100mgに増加される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）皮膚反応がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については1mg/mlから1.25mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については100mgから125mgに増加される。
本開示は、本明細書で提供される方法における、斑状丘疹状皮疹、掻痒症、対称性薬剤関連間擦性・屈面性発疹（SDRIFE）、水疱性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、手掌・足底発赤知覚不全症、膿疱性皮疹、ざ瘡様発疹、丘疹膿疱性皮疹、および/または乾燥皮膚を含む皮膚反応が、方法の必要性および/または当技術分野の慣行に従って様々な頻度および間隔で決定され得ることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応は毎日決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応は、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応は、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、皮膚反応は、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、例えば、斑状丘疹状皮疹、掻痒症、対称性薬剤関連間擦性・屈面性発疹（SDRIFE）、水疱性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、手掌・足底発赤知覚不全症、膿疱性皮疹、ざ瘡様発疹、丘疹膿疱性皮疹、および/または乾燥皮膚を含む特定の皮膚反応のいずれか1つまたは複数が毎日決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、例えば、斑状丘疹状皮疹、掻痒症、（SDRIFE）、水疱性皮膚炎、対称性薬剤関連間擦性・屈面性発疹、剥脱性皮膚炎、手掌・足底発赤知覚不全症、膿疱性皮疹、ざ瘡様発疹、丘疹膿疱性皮疹、および/または乾燥皮膚を含む特定の皮膚反応のいずれか1つまたは複数が、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、例えば、斑状丘疹状皮疹、掻痒症、対称性薬剤関連間擦性・屈面性発疹（SDRIFE）、水疱性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、手掌・足底発赤知覚不全症、膿疱性皮疹、ざ瘡様発疹、丘疹膿疱性皮疹、および/または乾燥皮膚を含む特定の皮膚反応のいずれか1つまたは複数が、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、例えば、斑状丘疹状皮疹、掻痒症、対称性薬剤関連間擦性・屈面性発疹（SDRIFE）、水疱性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、手掌・足底発赤知覚不全症、膿疱性皮疹、ざ瘡様発疹、丘疹膿疱性皮疹、および/または乾燥皮膚を含む特定の皮膚反応のいずれか1つまたは複数が、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される。
5.2.5 非血液毒性に基づく用量変更を含む治療方法
本開示はまた、対象の癌を治療するために投与されるADC用量を、他の基準、例えば対象の非血液毒性に基づいて変更できることを提供する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、非血液毒性を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、1つまたは複数の非血液毒性を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、味覚異常を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、食欲不振を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、食欲減退を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、眼障害を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、点状角膜炎を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、角膜炎を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、角膜症を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、角膜輪部幹細胞欠損を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、ドライアイを有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、かすみ目を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、味覚異常、食欲不振、食欲減退、および眼障害からなる群より選択される非血液毒性の1つまたは複数の任意の順列または組合せを有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、味覚異常、食欲不振、食欲減退、点状角膜炎、角膜炎、角膜症、角膜輪部幹細胞欠損、ドライアイ、およびかすみ眼からなる群より選択される非血液毒性の1つまたは複数の任意の順列または組合せを有する。
いくつかの態様では、非血液毒性が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、1つまたは複数の非血液毒性が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、味覚異常が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、食欲不振が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、食欲減退が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、眼障害が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、点状角膜炎が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、角膜炎が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、角膜症が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、角膜輪部幹細胞欠損が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、ドライアイが、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、かすみ目が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、味覚異常、食欲不振、食欲減退、および眼障害からなる群より選択される非血液毒性の1つまたは複数の任意の順列または組合せが、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、味覚異常、食欲不振、食欲減退、点状角膜炎、角膜炎、角膜症、角膜輪部幹細胞欠損、ドライアイ、およびかすみ目からなる群より選択される非血液毒性の1つまたは複数の任意の順列または組合せが、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。
上記の説明から明らかなように、いくつかの態様では、非血液毒性には、例えば、味覚異常、食欲不振、食欲減退、および眼障害が含まれるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの態様では、眼障害（すなわち眼の障害）には、例えば、点状角膜炎、角膜炎、角膜症、角膜輪部幹細胞欠損、ドライアイ、およびかすみ眼が含まれるが、これらに限定されるわけではない。したがって、特定の態様では、非血液毒性には、例えば、味覚異常、食欲不振、食欲減退、点状角膜炎、角膜炎、角膜症、角膜輪部幹細胞欠損、ドライアイ、およびかすみ眼が含まれるが、これらに限定されるわけではない。用量変更基準としての、味覚異常、食欲不振、食欲減退、および眼障害（すなわち、点状角膜炎、角膜炎、角膜症、角膜輪部幹細胞欠損、ドライアイ、およびかすみ眼などの眼の障害）を含む非血液毒性は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、National Cancer Institute:有害事象共通用語規準（CTCAE）バージョン4.03.https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE＿4.03/CTCAE＿4.03＿2010-06-14＿QuickReference＿5x7.pdfに記載されているグレード尺度に基づいて決定することができる。いくつかの具体的な態様では、非血液毒性についてのグレードは、以下の表11に示すように決定される。
（表１１）様々な種類の非血液毒性についてのCTCAE定義およびグレーディングv4.0
Figure 2023502517000018
ADL:日常生活動作;TPN:完全非経口栄養
あるいは、いくつかの態様では、例えば味覚異常、食欲不振、食欲減退、眼障害、点状角膜炎、角膜炎、角膜症、角膜輪部幹細胞欠損、ドライアイ、および/またはかすみ目のグレードを含む、非血液毒性のグレードは、グレード1が軽度であり、グレード2が中等度であり、グレード3が重度であり、グレード4が生命を脅かすという尺度に従って決定される。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性は味覚異常である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性は食欲不振である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性は食欲減退である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性は眼障害である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性は点状角膜炎である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性は角膜炎である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性は角膜症である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性は角膜輪部幹細胞欠損である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性はドライアイである。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性はかすみ眼である。
非血液毒性グレード、例えば表11に記載される非血液毒性グレードに基づいて、いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、（q）対象の非血液毒性を決定する工程と、（q）の非血液毒性がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程とをさらに含む。特定の態様では、本明細書で提供される方法は、（t）非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程をさらに含む。いくつかのさらなる態様では、本明細書で提供される方法は、（u）対象の非血液毒性を決定する工程と、（v）（u）の非血液毒性がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程とを含む。
本開示は、グレード4以上の非血液毒性などの対象における重篤な有害事象の特定の基準の下では、癌治療のためのADCの投与を永続的に中止することを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、上記の方法工程（q）または（u）の非血液毒性がグレード4以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する。特定の態様では、非血液毒性がグレード4以上である場合、他の基準に関係なくADCの投与を永続的に中止する。
本開示は、非血液毒性の基準に基づく用量変更のための方法工程を繰り返すことができることを提供する。本開示はさらに、非血液毒性の基準に基づく用量変更のための方法工程を、本明細書に記載されかつ提供される規則に従って繰り返すことができることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）、（q）、（s）、（t）、（u）および（v）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（q）対象の非血液毒性を決定する工程、（q）の非血液毒性がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（t）非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程、（u）対象の非血液毒性を決定する工程、および（v）（u）の非血液毒性がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）、（q）、（s）、（u）および（v）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（q）対象の非血液毒性を決定する工程、（s）（q）の非血液毒性がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（u）対象の非血液毒性を決定する工程、および（v）（u）の非血液毒性がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（q）、（s）、（t）、（u）および（v）を繰り返すことができ、これらは、（q）対象の非血液毒性を決定する工程、（s）（q）の非血液毒性がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（t）非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程、（u）対象の非血液毒性を決定する工程、および（v）（u）の非血液毒性がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（q）、（s）、（u）および（v）を繰り返すことができ、これらは、（q）対象の非血液毒性を決定する工程、（s）（q）の非血液毒性がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（u）対象の非血液毒性を決定する工程、および（v）（u）の非血液毒性がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程でって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～10日間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～10週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～4ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は5日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は6日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は7日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は8日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は9日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は10日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は5週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は6週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は7週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は8週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4ヶ月である。
本開示は、変更される用量が、非血液毒性の基準に基づく第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数に依存し得ることを提供する。したがって、いくつかの態様では、本方法は、非血液毒性の基準に基づいて第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む。本開示は、ADC用量を、下記の表12に記載されるスキームに従って変更できることを提供する。
（表１２）非血液毒性に基づく本明細書で提供される方法のための用量変更スキーム1
Figure 2023502517000019
1 例えば、どちらも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、Rosenberg JE,et al.J Clin Oncol.2019;37:2592-2600;Rosenberg JE,et al.J Clin Oncol.2019;37:2592-2600（Protocol）を参照。
いくつかの態様では、上記の表12ならびに上記および下記の非血液毒性に関連する段落で言及される用量の減少または変更は、上記の表8に示されている。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第1のレジメンにおけるADC用量は、非血液毒性に基づく用量減少または用量変更の前の開始用量である。表8に基づいて、いくつかの態様では、第1のレジメンおよび開始用量におけるそのようなADC用量は、100kg未満の体重を有する対象については1.25mg/kgまたは100kg以上の体重を有する対象については125mgである。
上記の説明ならびに表12および表8から明らかなように、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（v）で初めて投与される場合、第2のレジメンは第1のレジメンと同一であり得る。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（v）の第2のレジメンは、第2のレジメンが（v）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されている場合、第1のレジメンと同一であり得る。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（v）で1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約1.0mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（v）で1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約100mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（v）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.75mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（v）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約75mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（v）で3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.5mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（v）で3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約50mgに下げられる。
あるいは、上記の表12および表8によれば、本明細書で提供されかつ非血液毒性の基準に基づく方法のいくつかの態様では、対象が100kg未満の体重を有する場合、（v）において第2のレジメンにおけるADC用量は、約1.0mg/kg対象体重である。本明細書で提供されかつ非血液毒性の基準に基づく方法のいくつかの態様では、対象が100kg以上の体重を有する場合、（v）において第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約100mgである。本明細書で提供されかつ非血液毒性の基準に基づく方法のいくつかの態様では、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが（v）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されているときには、約1.0mg/kg対象体重である。本明細書で提供されかつ非血液毒性の基準に基づく方法のいくつかの態様では、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが（v）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されているときには、対象に対して約100mgである。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（v）で1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.75mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（v）で1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約75mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（v）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.5mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（v）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約50mgに下げられる。
本開示は、非血液毒性が試験薬の中止を必要とせず、非血液毒性がベースラインまたは≦グレード1に戻っている場合、用量減少の必要が、表8に従って1用量レベル再増量され得る（例えば、0.75mg/kgに減量された患者は、1mg/kgにのみ再増量され得る）ことを提供する。したがって、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）非血液毒性がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される。具体的には、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）非血液毒性がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については0.5mg/mlから0.75mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については50mgから75mgに増加される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）非血液毒性がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については0.75mg/mlから1mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については75mgから100mgに増加される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）非血液毒性がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については1mg/mlから1.25mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については100mgから125mgに増加される。
本開示は、本明細書で提供される方法における、味覚異常、食欲不振、食欲減退、眼障害、点状角膜炎、角膜炎、角膜症、角膜輪部幹細胞欠損、ドライアイ、および/またはかすみ目を含む非血液毒性が、方法の必要性および/または当技術分野の慣行に従って様々な頻度および間隔で決定され得ることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性は毎日決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性は、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性は、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、非血液毒性は、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される。
5.2.6 非血液毒性に基づく用量変更を含む治療方法
本開示はまた、対象の癌を治療するために投与されるADC用量を、他の基準、例えば対象の血液毒性に基づいて変更できることを提供する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、血液毒性を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、1つまたは複数の血液毒性を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、貧血を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、血小板減少症を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、好中球減少症を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、発熱性好中球減少症を有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、貧血、血小板減少症、好中球減少症および発熱性好中球減少症からなる群より選択される血液毒性の1つまたは複数の任意の順列または組合せを有する。
いくつかの態様では、血液毒性が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、1つまたは複数の血液毒性が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、貧血が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、血小板減少症が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、好中球減少症が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、発熱性好中球減少症が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。いくつかの態様では、貧血、血小板減少症、好中球減少症および発熱性好中球減少症からなる群より選択される血液毒性の1つまたは複数の任意の順列または組合せが、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。
上記の説明から明らかなように、いくつかの態様では、血液毒性には、例えば貧血、血小板減少症、好中球減少症および発熱性好中球減少症が含まれるが、これらに限定されるわけではない。用量変更基準としての、貧血、血小板減少症、好中球減少症および発熱性好中球減少症を含む血液毒性は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、National Cancer Institute:有害事象共通用語規準（CTCAE）バージョン4.03.https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE＿4.03/CTCAE＿4.03＿2010-06-14＿QuickReference＿5x7.pdfに記載されているグレード尺度に基づいて決定することができる。いくつかの具体的な態様では、血液毒性についてのグレードは、以下の表13に示すように決定される。
（表１３）様々な種類の血液毒性についてのCTCAE定義およびグレーディングv4.0
Figure 2023502517000020
LLN:正常下限;ANC:絶対好中球数;Hgb:ヘモグロビン
あるいは、いくつかの態様では、例えば貧血、血小板減少症、好中球減少症および発熱性好中球減少症のグレードを含む、血液毒性のグレードは、グレード1が軽度であり、グレード2が中等度であり、グレード3が重度であり、グレード4が生命を脅かすという尺度に従って決定される。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性は貧血である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性は血小板減少症である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性は好中球減少症である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性は発熱性好中球減少症である。
血液毒性グレード、例えば表13に記載される血液毒性グレードに基づいて、いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、（w）対象の血液毒性を決定する工程と、（x）（w）の血液毒性がグレード2以上である場合、ADCの投与を控える工程とをさらに含む。特定の態様では、本明細書で提供される方法は、（y）血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程をさらに含む。いくつかのさらなる態様では、本明細書で提供される方法は、（z）対象の血液毒性を決定する工程と、（aa）（z）の血液毒性がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程とを含む。
本開示は、グレード4以上の血液毒性などの対象における重篤な有害事象の特定の基準の下では、癌治療のためのADCの投与を永続的に中止することを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、上記の方法工程（w）または（z）の血液毒性がグレード4以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する。特定の態様では、血液毒性がグレード4以上である場合、他の基準に関係なくADCの投与を永続的に中止する。
本開示は、血液毒性の基準に基づく用量変更のための方法工程を繰り返すことができることを提供する。本開示はさらに、血液毒性の基準に基づく用量変更のための方法工程を、本明細書に記載されかつ提供される規則に従って繰り返すことができることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）、（w）、（x）、（y）、（z）および（aa）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（w）対象の血液毒性を決定する工程、（x）（w）の血液毒性がグレード2以上である場合、ADCの投与を控える工程、（y）血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程、（z）対象の血液毒性を決定する工程、および（aa）（z）の血液毒性がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）、（w）、（x）、（z）および（aa）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（w）対象の血液毒性を決定する工程、（x）（w）の血液毒性がグレード2以上である場合、ADCの投与を控える工程、（z）対象の血液毒性を決定する工程、および（aa）（z）の血液毒性がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（w）、（x）、（y）、（z）および（aa）を繰り返すことができ、これらは、（w）対象の血液毒性を決定する工程、（x）（w）の血液毒性がグレード2以上である場合、ADCの投与を控える工程、（y）血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程、（z）対象の血液毒性を決定する工程、および（aa）（z）の血液毒性がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（w）、（x）、（z）および（aa）を繰り返すことができ、これらは、（w）対象における血液毒性を決定する工程、（x）（w）の血液毒性がグレード2以上である場合、ADCの投与を控える工程、（z）対象における血液毒性を決定する工程、および（aa）（z）の血液毒性がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～10日間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～10週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～4ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は5日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は6日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は7日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は8日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は9日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は10日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は5週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は6週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は7週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は8週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4ヶ月である。
本開示は、変更される用量が、血液毒性の基準に基づく第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数に依存し得ることを提供する。したがって、いくつかの態様では、本方法は、血液毒性の基準に基づいて第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む。本開示は、ADC用量を、下記の表14に記載されるスキームに従って変更できることを提供する。
（表１４）血液毒性に基づく本明細書で提供される方法のための用量変更スキーム
Figure 2023502517000021
いくつかの態様では、上記の表14ならびに上記および下記の血液毒性に関連する段落で言及される用量の減少または変更は、上記の表8に示されている。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第1のレジメンにおけるADC用量は、血液毒性に基づく用量減少または用量変更の前の開始用量である。表8に基づいて、いくつかの態様では、第1のレジメンおよび開始用量におけるそのようなADC用量は、100kg未満の体重を有する対象については1.25mg/kgまたは100kg以上の体重を有する対象については125mgである。
上記の説明ならびに表14および表8から明らかなように、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（w）の血液毒性がグレード4以上であり、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約1.0mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（w）の血液毒性がグレード4以上であり、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約100mgに下げられる。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（w）の血液毒性がグレード3またはグレード2である場合、（aa）の第2のレジメンは第1のレジメンと同一である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（w）の血液毒性がグレード3またはグレード2であり、第2のレジメンが初めて投与される場合、（aa）の第2のレジメンは第1のレジメンと同一である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（w）の血液毒性がグレード3またはグレード2である場合、（aa）の第2のレジメンは、第2のレジメンが（aa）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されているときには、第1のレジメンと同一である。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（w）の血液毒性がグレード3またはグレード2であり、対象が100kg未満の体重を有する場合、（aa）の第2のレジメンにおけるADC用量は、約1.0mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（w）の血液毒性がグレード3またはグレード2であり、対象が100kg以上の体重を有する場合、（aa）の第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約100mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（w）の血液毒性がグレード3またはグレード2であり、対象が100kg未満の体重を有する場合、（aa）の第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが（aa）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されているときには、約1.0mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（w）の血液毒性がグレード3またはグレード2であり、対象が100kg以上の体重を有する場合、（aa）の第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが（aa）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されているときには、対象に対して約100mgに下げられる。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが血液毒性に基づいて約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量に変更されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、（aa）の第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.75mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが血液毒性に基づいて約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量に変更されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、（aa）の第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約75mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが血液毒性に基づいて約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量に変更されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、（aa）の第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが何回投与されたにかかわらず、約0.75mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが血液毒性に基づいて約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量に変更されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、（aa）の第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが何回投与されたかにかかわらず、対象に対して約75mgに下げられる。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが血液毒性に基づいて約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量に変更されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、（aa）の第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.5mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが血液毒性に基づいて約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量に変更されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、（aa）の第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約50mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが血液毒性に基づいて約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量に変更されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、（aa）の第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが何回投与されたにかかわらず、約0.5mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが血液毒性に基づいて約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量に変更されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、（aa）の第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが何回投与されたかにかかわらず、対象に対して約50mgに下げられる。
本開示は、血液毒性が試験薬の中止を必要とせず、血液毒性がベースラインまたは≦グレード1に戻っている場合、用量減少の必要が、表8に従って1用量レベル再増量され得る（例えば、0.75mg/kgに減量された患者は、1mg/kgにのみ再増量され得る）ことを提供する。したがって、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）血液毒性がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される。具体的には、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）血液毒性がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については0.5mg/mlから0.75mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については50mgから75mgに増加される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）血液毒性がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については0.75mg/mlから1mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については75mgから100mgに増加される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）血液毒性がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については1mg/mlから1.25mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については100mgから125mgに増加される。
本開示は、本明細書で提供される方法における、例えば貧血、血小板減少症、好中球減少症および/または発熱性好中球減少症のグレードを含む血液毒性が、方法の必要性および/または当技術分野の慣行に従って様々な頻度および間隔で決定され得ることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性は毎日決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性は、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性は、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、血液毒性は、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される。
5.2.7 疲労に基づく用量変更を含む治療方法
本開示はまた、対象の癌を治療するために投与されるADC用量を、他の基準、例えば対象の疲労に基づいて変更できることを提供する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、疲労を有する。いくつかの態様では、疲労が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。
用量変更基準としての疲労は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、National Cancer Institute:有害事象共通用語規準（CTCAE）バージョン4.03.https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE＿4.03/CTCAE＿4.03＿2010-06-14＿QuickReference＿5x7.pdfに記載されているグレード尺度に基づいて決定することができる。いくつかの特定の態様では、疲労についてのグレードは、以下の表15に示すように決定される。
（表１５）疲労のCTCAE定義およびグレーディングv4.0
Figure 2023502517000022
ADL:日常生活動作;N/A:該当なし
疲労のグレードに基づいて、いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、（ab）対象の疲労を決定する工程と、（ac）（ab）の疲労がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程とをさらに含む。特定の態様では、本明細書で提供される方法は、（ad）疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程をさらに含む。いくつかのさらなる態様では、本明細書で提供される方法は、（ae）対象の疲労を決定する工程と、（af）（ae）の疲労がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程とを含む。
本開示は、グレード4以上の疲労などの対象における重篤な有害事象の特定の基準の下では、癌治療のためのADCの投与を永続的に中止することを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、上記の方法工程（ab）または（ae）の疲労がグレード4以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する。特定の態様では、疲労がグレード4以上である場合、他の基準に関係なくADCの投与を永続的に中止する。
本開示は、疲労の基準に基づく用量変更のための方法工程を繰り返すことができることを提供する。本開示はさらに、疲労の基準に基づく用量変更のための方法工程を、本明細書に記載されかつ提供される規則に従って繰り返すことができることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）、（ab）、（ac）、（ad）、（ae）および（af）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（ab）対象の疲労を決定する工程、および（ac）（ab）の疲労がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（ad）疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程、（ae）対象の疲労を決定する工程、および（af）（ae）の疲労がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）、（ab）、（ac）、（ae）および（af）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（ab）対象の疲労を決定する工程、および（ac）（ab）の疲労がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（ae）対象の疲労を決定する工程、および（af）（ae）の疲労がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（ab）、（ac）、（ad）、（ae）および（af）を繰り返すことができ、これらは、（ab）対象の疲労を決定する工程、および（ac）（ab）の疲労がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（ad）疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程、（ae）対象の疲労を決定する工程、および（af）（ae）の疲労がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（ab）、（ac）、（ae）および（af）を繰り返すことができ、これらは、（ab）対象の疲労を決定する工程、および（ac）（ab）の疲労がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（ae）対象の疲労を決定する工程、および（af）（ae）の疲労がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～10日間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～10週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～4ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は5日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は6日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は7日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は8日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は9日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は10日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は5週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は6週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は7週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は8週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4ヶ月である。
本開示は、変更される用量が、疲労の基準に基づく第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数に依存し得ることを提供する。したがって、いくつかの態様では、本方法は、疲労の基準に基づく第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む。本開示は、ADC用量を、下記の表16に記載されるスキームに従って変更できることを提供する。
（表１６）疲労に基づく本明細書で提供される方法のための用量変更スキーム1
Figure 2023502517000023
1 例えば、どちらも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、Rosenberg JE,et al.J Clin Oncol.2019;37:2592-2600;Rosenberg JE,et al.J Clin Oncol.2019;37:2592-2600（Protocol）を参照。
いくつかの態様では、上記の表16ならびに上記および下記の疲労に関連する段落で言及される用量の減少または変更は、上記の表8に示されている。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第1のレジメンにおけるADC用量は、疲労に基づく用量減少または用量変更の前の開始用量である。表8に基づいて、いくつかの態様では、第1のレジメンおよび開始用量におけるそのようなADC用量は、100kg未満の体重を有する対象については1.25mg/kgまたは100kg以上の体重を有する対象については125mgである。
上記の説明ならびに表16および表8から明らかなように、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（ab）の疲労がグレード3である場合、（af）の第2のレジメンは第1のレジメンと同一である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（ab）の疲労がグレード3であり、第2のレジメンが初めて投与される場合、（af）の第2のレジメンは第1のレジメンと同一である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（ab）の疲労がグレード3である場合、（af）の第2のレジメンは、第2のレジメンが（af）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されているときには、第1のレジメンと同一である。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（ab）の疲労がグレード3であり、対象が100kg未満の体重を有する場合、（af）の第2のレジメンにおけるADC用量は、約1.0mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（ab）の疲労がグレード3であり、対象が100kg以上の体重を有する場合、（af）の第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約100mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（ab）の疲労がグレード3であり、対象が100kg未満の体重を有する場合、（af）の第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが（af）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されているときには、約1.0mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（ab）の疲労がグレード3であり、対象が100kg以上の体重を有する場合、（af）の第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが（af）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されているときには、対象に対して約100mgに下げられる。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが疲労に基づいて約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量に変更されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、（af）の第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.75mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが疲労に基づいて約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量に変更されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、（af）の第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約75mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが疲労に基づいて約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量に変更されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、（af）の第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが何回投与されたにかかわらず、約0.75mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが疲労に基づいて約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量に変更されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、（af）の第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが何回投与されたかにかかわらず、対象に対して約75mgに下げられる。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが疲労に基づいて約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量に変更されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、（af）の第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.5mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが疲労に基づいて約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量に変更されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、（af）の第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約50mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが疲労に基づいて約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量に変更されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、（af）の第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが何回投与されたにかかわらず、約0.5mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが疲労に基づいて約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量に変更されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、（af）の第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが何回投与されたかにかかわらず、対象に対して約50mgに下げられる。
本開示は、疲労が試験薬の中止を必要とせず、疲労がベースラインまたは≦グレード1に戻っている場合、用量減少の必要が、表8に従って1用量レベル再増量され得る（例えば、0.75mg/kgに減量された患者は、1mg/kgにのみ再増量され得る）ことを提供する。したがって、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）疲労がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される。具体的には、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）疲労がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については0.5mg/mlから0.75mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については50mgから75mgに増加される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）疲労がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については0.75mg/mlから1mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については75mgから100mgに増加される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）疲労がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については1mg/mlから1.25mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については100mgから125mgに増加される。
本開示は、本明細書で提供される方法における疲労が、方法の必要性および当技術分野の慣行に従って様々な頻度および間隔で決定され得ることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労は毎日決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労は、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労は、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、疲労は、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される。
5.2.8 下痢に基づく用量変更を含む治療方法
本開示はまた、対象の癌を治療するために投与されるADC用量を、他の基準、例えば対象の下痢に基づいて変更できることを提供する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法で治療される対象は、下痢を有する。いくつかの態様では、下痢が、本明細書で提供される方法におけるADC用量を変更するための基準として使用される。
用量変更基準としての下痢は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、National Cancer Institute:有害事象共通用語規準（CTCAE）バージョン4.03.https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE＿4.03/CTCAE＿4.03＿2010-06-14＿QuickReference＿5x7.pdfに記載されているグレード尺度に基づいて決定することができる。いくつかのより具体的な態様では、下痢についてのグレードは、以下の表17に示すように決定される。
（表１７）下痢のCTCAE定義およびグレーディングv4.0
Figure 2023502517000024
ADL:日常生活動作
1.身の回りのADLは、入浴、着衣および脱衣、食事の摂取、トイレの使用、薬の内服、ならびに寝たきりではない状態を指す。
さらに、いくつかの態様では、下痢は、National Cancer Institute,Gastrointestinal Complications（PDQ（登録商標））-Health Professional Versionに従って評価、審査、説明、および分類することができる。2018年11月28日に更新された、https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/side-effects/constipation/gi-complications-hp-pdq。
あるいは、いくつかの態様では、下痢のグレードは、グレード1が軽度であり、グレード2が中等度であり、グレード3が重度であり、グレード4が生命を脅かすという尺度に従って決定される。
下痢グレード、例えば表17および/または前のいくつかの段落に記載される下痢グレードに基づいて、いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、（ag）対象の下痢を決定する工程と、（ah）（ag）の下痢がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程とをさらに含む。特定の態様では、本明細書で提供される方法は、（ai）下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程をさらに含む。いくつかのさらなる態様では、本明細書で提供される方法は、（aj）対象の下痢を決定する工程と、（ak）（aj）の下痢がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程とを含む。
本開示は、グレード4以上の下痢などの対象における重篤な有害事象の特定の基準の下では、癌治療のためのADCの投与を永続的に中止することを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（ag）または（ai）の下痢がグレード4以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する。特定の態様では、（ag）または（ai）の下痢がグレード4以上である場合、他の基準に関係なくADCの投与を永続的に中止する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード4以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する。特定の態様では、下痢がグレード4以上である場合、他の基準に関係なくADCの投与を永続的に中止する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（ag）または（ai）の下痢がグレード4以上であり、下痢が補助的治療によって72時間以内にグレード2以下に改善しない場合、ADCの投与を永続的に中止する。特定の態様では、（ag）または（ai）の下痢がグレード4以上であり、下痢が補助的治療によって72時間以内にグレード2以下に改善しない場合、他の基準に関係なくADCの投与を永続的に中止する。
本開示は、下痢の基準に基づく用量変更のための方法工程を繰り返すことができることを提供する。本開示はさらに、下痢の基準に基づく用量変更のための方法工程を、本明細書に記載されかつ提供される規則に従って繰り返すことができることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）、（ag）、（ah）、（ai）、（aj）および（ak）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（ag）対象の下痢を決定する工程、（ah）（ag）の下痢がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（ai）下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程、（aj）対象の下痢を決定する工程、および（ak）（aj）の下痢がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）、（ag）、（ah）、（aj）および（ak）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（ag）対象の下痢を決定する工程、（ah）（ag）の下痢がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（aj）対象の下痢を決定する工程、および（ak）（aj）の下痢がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（ag）、（ah）、（ai）、（aj）および（ak）を繰り返すことができ、これらは、（ag）対象の下痢を決定する工程、（ah）（ag）の下痢がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（ai）下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程、（aj）対象の下痢を決定する工程、および（ak）（aj）の下痢がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（ag）、（ah）、（aj）および（ak）を繰り返すことができ、これらは、（ag）対象の下痢を決定する工程、（ah）（ag）の下痢がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程、（aj）対象の下痢を決定する工程、および（ak）（aj）の下痢がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～10日間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～10週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1～4ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は5日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は6日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は7日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は8日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は9日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は10日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は5週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は6週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は7週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は8週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は1ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は2ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は3ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間は4ヶ月である。
本開示は、変更される用量が、下痢の基準に基づく第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数に依存し得ることを提供する。したがって、いくつかの態様では、本方法は、下痢の基準に基づく第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む。本開示は、ADC用量を、下記の表18に記載されるスキームに従って変更できることを提供する。
（表１８）下痢に基づく本明細書で提供される方法のための用量調節スキーム1
Figure 2023502517000025
1 例えば、どちらも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、Rosenberg JE,et al.J Clin Oncol.2019;37:2592-2600;Rosenberg JE,et al.J Clin Oncol.2019;37:2592-2600（Protocol）を参照。
いくつかの態様では、上記の表18ならびに上記および下記の下痢に関連する段落で言及される用量の減少または変更は、上記の表8に示されている。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第1のレジメンにおけるADC用量は、下痢に基づく用量減少または用量変更の前の開始用量である。表8に基づいて、いくつかの態様では、第1のレジメンおよび開始用量におけるそのようなADC用量は、100kg未満の体重を有する対象については1.25mg/kgまたは100kg以上の体重を有する対象については125mgである。
上記の説明ならびに表18および表8から明らかなように、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（ak）で初めて投与される場合、第2のレジメンは第1のレジメンと同一であり得る。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（ak）の第2のレジメンは、第2のレジメンが（ak）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されている場合、第1のレジメンと同一であり得る。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（ak）で1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約1.0mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（ak）で1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約100mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（ak）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.75mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（ak）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約75mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（ak）で3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.5mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（ak）で3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約50mgに下げられる。
あるいは、上記の表18および表8によれば、本明細書で提供されかつ下痢の基準に基づく方法のいくつかの態様では、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約1.0mg/kg対象体重である。本明細書で提供されかつ下痢の基準に基づく方法のいくつかの態様では、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約100mgである。本明細書で提供されかつ下痢の基準に基づく方法のいくつかの態様では、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが（ak）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されているときには、約1.0mg/kg対象体重である。本明細書で提供されかつ下痢の基準に基づく方法のいくつかの態様では、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが（ak）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されているときには、対象に対して約100mgである。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（ak）で1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.75mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（ak）で1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約75mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（ak）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.5mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（ak）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約50mgに下げられる。
本開示は、下痢が試験薬の中止を必要とせず、下痢がベースラインまたは≦グレード1に戻っている場合、用量減少の必要が、表8に従って1用量レベル再増量され得る（例えば、0.75mg/kgに減量された患者は、1mg/kgにのみ再増量され得る）ことを提供する。したがって、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）下痢がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される。具体的には、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）下痢がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については0.5mg/mlから0.75mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については50mgから75mgに増加される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）下痢がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については0.75mg/mlから1mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については75mgから100mgに増加される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンにおけるADC用量は、（1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、（2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ（3）下痢がグレード1以下に戻っている場合、100kg未満の体重を有する対象については1mg/mlから1.25mg/mlに増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については100mgから125mgに増加される。
本開示は、下痢が、方法の必要性および当技術分野の慣行に従って様々な頻度および間隔で決定され得ることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢は毎日決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢は、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢は、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、下痢は、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される。
5.2.9 用量変更を含む治療方法のさらなる態様
上記の説明を考慮して、いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、（I）対象における1つまたは複数の用量変更基準および1つまたは複数の投与中止基準を決定する工程と、（II）（I）の1つまたは複数の用量変更基準が満たされた場合、ADCの投与を控える工程とをさらに含む。特定の態様では、本明細書で提供される方法は、（III）対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間、待機する工程をさらに含む。いくつかのさらなる態様では、本明細書で提供される方法は、（IV）対象における1つまたは複数の投与継続基準を決定する工程と、（V）（IV）の1つまたは複数の投与継続基準が満たされた場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程とを含む。
本開示は、対象における1つまたは複数の投与中止基準の下では、癌治療のためのADCの投与を永続的に中止することを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、1つまたは複数の投与中止基準が満たされた場合、ADCの投与を永続的に中止する。特定の態様では、1つまたは複数の投与中止基準の場合、他の基準に関係なくADCの投与を永続的に中止する。
本開示は、用量変更のための方法工程を繰り返すことができることを提供する。本開示はさらに、用量変更のための方法工程を、本明細書に記載されかつ提供される規則に従って繰り返すことができることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）、（I）、（II）、（III）、（IV）および（V）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（I）対象における1つまたは複数の用量変更基準および1つまたは複数の投与中止基準を決定する工程、（II）（I）の1つまたは複数の用量変更基準が満たされた場合、ADCの投与を控える工程、（III）対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間、待機する工程、（IV）対象における1つまたは複数の投与継続基準を決定する工程、および（V）（IV）の1つまたは複数の投与継続基準が満たされた場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（a）、（I）、（II）、（IV）および（V）を繰り返すことができ、これらは、（a）有効量のADCを含む第1のレジメンを対象に投与する工程、（I）対象における1つまたは複数の用量変更基準および1つまたは複数の投与中止基準を決定する工程、（II）（I）の1つまたは複数の用量変更基準が満たされた場合、ADCの投与を控える工程、（IV）対象における1つまたは複数の投与継続基準を決定する工程、および（V）（IV）の1つまたは複数の投与継続基準が満たされた場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（I）、（II）、（III）、（IV）および（V）を繰り返すことができ、これらは、（I）対象における1つまたは複数の用量変更基準および1つまたは複数の投与中止基準を決定する工程、（II）（I）の1つまたは複数の用量変更基準が満たされた場合、ADCの投与を控える工程、（III）対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間、待機する工程、（IV）対象における1つまたは複数の投与継続基準を決定する工程、および（V）（IV）の1つまたは複数の投与継続基準が満たされた場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、方法工程（I）、（II）、（IV）および（V）を繰り返すことができ、これらは、（I）対象における1つまたは複数の用量変更基準および1つまたは複数の投与中止基準を決定する工程、（II）（I）の1つまたは複数の用量変更基準が満たされた場合、ADCの投与を控える工程、（IV）対象における1つまたは複数の投与継続基準を決定する工程、および（V）（IV）の1つまたは複数の投与継続基準が満たされた場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程である。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は1～10日間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は1～10週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は1～4ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は1日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は2日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は3日間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は4日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は5日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は6日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は7日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は8日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は9日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は10日である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は1週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は2週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は3週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は4週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は5週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は6週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は7週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は8週間である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は1ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は2ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は3ヶ月である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が1つまたは複数の投与継続基準に達するのに十分な期間は4ヶ月である。
本開示は、変更される用量が、1つまたは複数の投与継続基準に基づく第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数に依存し得ることを提供する。したがって、いくつかの態様では、本方法は、1つまたは複数の投与継続基準に基づいて第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む。
いくつかの態様では、上記および下記の1つまたは複数の投与継続基準に関連する段落で言及される用量の減少または変更は、上記の表8に示されている。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第1のレジメンにおけるADC用量は、1つまたは複数の投与継続基準に基づく用量減少または用量変更の前の開始用量である。表8に基づいて、いくつかの態様では、第1のレジメンおよび開始用量におけるそのようなADC用量は、100kg未満の体重を有する対象については1.25mg/kgまたは100kg以上の体重を有する対象については125mgである。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（V）で初めて投与される場合、第2のレジメンは第1のレジメンと同一であり得る。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、（V）の第2のレジメンは、第2のレジメンが（V）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されている場合、第1のレジメンと同一である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（V）で1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約1.0mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（V）で1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約100mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（V）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.75mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（V）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約75mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（V）で3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.5mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（V）で3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約50mgに下げられる。
あるいは、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約1.0mg/kg対象体重である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約100mgである。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが（V）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されているときには、約1.0mg/kg対象体重である。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、第2のレジメンが（V）で初めて投与されるかまたは1回もしくは複数回投与されているときには、対象に対して約100mgである。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（V）で1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.75mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（V）で1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約75mgに下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（V）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、約0.5mg/kg対象体重に下げられる。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、第2のレジメンが（V）で2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量は、対象に対して約50mgに下げられる。
本開示は、1つもしくは複数の用量変更基準、1つもしくは複数の投与中止基準、および/または1つもしくは複数の投与継続基準が、方法の必要性および当技術分野の慣行に従って様々な頻度および間隔で決定され得ることを提供する。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、1つもしくは複数の用量変更基準、1つもしくは複数の投与中止基準、および/または1つもしくは複数の投与継続基準は、毎日決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、1つもしくは複数の用量変更基準、1つもしくは複数の投与中止基準、および/または1つもしくは複数の投与継続基準は、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、1つもしくは複数の用量変更基準、1つもしくは複数の投与中止基準、および/または1つもしくは複数の投与継続基準は、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、1つもしくは複数の用量変更基準、1つもしくは複数の投与中止基準、および/または1つもしくは複数の投与継続基準は、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される。
上記の説明から明らかなように、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、1つもしくは複数の用量変更基準、1つもしくは複数の投与中止基準、および/または1つもしくは複数の投与継続基準は、対応する組合せで使用される。したがって、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、特定の1つまたは複数の用量変更基準は、ある特定の1つもしくは複数の投与中止基準およびある特定の1つもしくは複数の投与継続基準に対応し、かつ/またはそれらと組み合わせて使用される。同様に、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、特定の1つまたは複数の投与中止基準は、ある特定の1つもしくは複数の用量変更基準およびある特定の1つもしくは複数の投与継続基準に対応し、かつ/またはそれらと組み合わせて使用される。さらに、特定の1つまたは複数の投与継続基準は、ある特定の1つもしくは複数の投与中止基準およびある特定の1つもしくは複数の用量変更基準に対応し、かつ/またはそれらと組み合わせて使用される。
具体的には、本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、用量変更基準、投与中止基準、および投与継続基準は、以下の組合せのいずれか1つまたは複数から選択される:
i. 1つまたは複数の用量変更基準は、250mg/dLより高い血糖値であり;1つまたは複数の投与中止基準はなく;1つまたは複数の投与継続基準は、250mg/dL以下の血糖値である;
ii. 1つまたは複数の用量変更基準は、250mg/dLより高い血糖値であり;1つまたは複数の投与中止基準は、500より高い血糖値であり、;1つまたは複数の投与継続基準は、250mg/dL以下の血糖値である;
iii. 1つまたは複数の用量変更基準は、グレード3以上の高血糖であり;1つまたは複数の投与中止基準は、グレード4以上の高血糖であり;1つまたは複数の投与継続基準は、グレード2以下の高血糖である;
iv. 1つまたは複数の用量変更基準は、グレード2以上の末梢神経障害であり;1つまたは複数の投与中止基準は、グレード3以上の末梢神経障害であり;1つまたは複数の投与継続基準は、グレード1以下の末梢神経障害である;
v. 1つまたは複数の用量変更基準は、グレード3以上からの皮膚反応であり;1つまたは複数の投与中止基準は、グレード4以上の皮膚反応または再発性のグレード3の皮膚反応であり;1つまたは複数の投与継続基準は、グレード1以下の皮膚反応である;
vi. 1つまたは複数の用量変更基準は、グレード3以上の非血液毒性であり;1つまたは複数の投与中止基準は、グレード4以上の非血液毒性であり;1つまたは複数の投与継続基準は、グレード1以下の非血液毒性である;
vii. 1つまたは複数の用量変更基準は、グレード3以上の眼障害であり;1つまたは複数の投与中止基準は、グレード4以上の眼障害であり;1つまたは複数の投与継続基準は、グレード1以下の眼障害である;
viii. 1つまたは複数の用量変更基準は、グレード3以上の味覚異常であり;1つまたは複数の投与中止基準は、グレード4以上の味覚異常であり;1つまたは複数の投与継続基準は、グレード1以下の味覚異常である;
ix. 1つまたは複数の用量変更基準は、グレード3以上の食欲減退であり;1つまたは複数の投与中止基準は、グレード4以上の食欲減退であり;1つまたは複数の投与継続基準は、グレード1以下の食欲減退である;
x. 1つまたは複数の用量変更基準は、グレード3以上の食欲不振であり;1つまたは複数の投与中止基準は、グレード4以上の食欲不振であり;1つまたは複数の投与継続基準は、グレード1以下の食欲不振である;
xi. 1つまたは複数の用量変更基準は、グレード3以上の疲労であり;1つまたは複数の投与中止基準は、グレード4以上の疲労であり;1つまたは複数の投与継続基準は、グレード1以下の疲労である;
xii. 1つまたは複数の用量変更基準は、グレード3以上の下痢であり;1つまたは複数の投与中止基準は、グレード4以上の下痢であり;1つまたは複数の投与継続基準は、グレード1以下の下痢である;
xiii. 1つまたは複数の用量変更基準は、グレード2以上の血液毒性であり;1つまたは複数の投与中止基準は、グレード4以上の血液毒性であり;1つまたは複数の投与継続基準は、グレード1以下の血液毒性である;
xiv. 1つまたは複数の用量変更基準は、グレード2以上の血液毒性であり;1つまたは複数の投与中止基準はなく;1つまたは複数の投与継続基準は、グレード1以下の血液毒性である;
xv. 1つまたは複数の用量変更基準は、グレード2以上の血小板減少症であり;1つまたは複数の投与中止基準は、グレード4以上の血小板減少症であり;1つまたは複数の投与継続基準は、グレード1以下の血小板減少症である;および
xvi. 1つまたは複数の用量変更基準は、グレード2以上の血小板減少症であり;1つまたは複数の投与中止基準はなく;1つまたは複数の投与継続基準は、グレード1以下の血小板減少症である。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、1つもしくは複数の用量変更基準、1つもしくは複数の投与中止基準、および/または1つもしくは複数の投与継続基準の組合せは、対応する組合せで独立して使用される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、1つもしくは複数の用量変更基準、1つもしくは複数の投与中止基準、および/または1つもしくは複数の投与継続基準の組合せは、並行して決定される対応する組合せで使用される。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、1つもしくは複数の用量変更基準、1つもしくは複数の投与中止基準、および/または1つもしくは複数の投与継続基準の組合せは、独立しておよび並行して決定される対応する組合せで使用される。
5.3 抗191P4D12抗体薬物コンジュゲート
一般に、本明細書で提供される方法は、本明細書および/または参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,637,642号に記載されている抗191P4D12 ADCを利用する。本明細書で提供される抗191P4D12抗体薬物コンジュゲートは、細胞傷害剤（または薬物単位）の1つまたは複数の単位にコンジュゲートされた、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。細胞傷害剤（または薬物単位）は、直接またはリンカー単位（LU）を介して共有結合され得る。
いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲート化合物は、以下の式を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である:
L-（LU-D）p （I）
式中、
Lは、抗体単位、例えば、下記のセクション5.3.1で提供される抗191P4D12抗体またはその抗原結合断片であり、
（LU-D）は、リンカー単位-薬物単位部分であり、
ここで、
LU-はリンカー単位であり、
Dは、標的細胞に対して細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位であり、
pは1～20の整数である。
いくつかの態様では、pは、1～20、1～19、1～18、1～17、1～16、1～15、1～14、1～13、1～12、1～11、1～10、1～9、1～8、1～7、1～6、1～5、1～4、1～3、または1～2の範囲である。いくつかの態様では、pは、2～20、2～19、2～18、2～17、2～16、2～15、2～14、2～13、2～12、2～11、2～10、2～9、2～8、2～7、2～6、2～5、2～4、または2～3の範囲である。いくつかの態様では、pは、3～20、3～19、3～18、3～17、3～16、3～15、3～14、3～13、3～12、3～11、3～10、3～9、3～8、3～7、3～6、3～5、または3～4の範囲である。いくつかの態様では、pは約1である。いくつかの態様では、pは約2である。いくつかの態様では、pは約3である。いくつかの態様では、pは約4である。いくつかの態様では、pは約3.8である。いくつかの態様では、pは約5である。いくつかの態様では、pは約6である。いくつかの態様では、pは約7である。いくつかの態様では、pは約8である。いくつかの態様では、pは約9である。いくつかの態様では、pは約10である。いくつかの態様では、pは約11である。いくつかの態様では、pは約12である。いくつかの態様では、pは約13である。いくつかの態様では、pは約14である。いくつかの態様では、pは約15である。いくつかの態様では、pは約16である。いくつかの態様では、pは約17である。いくつかの態様では、pは約18である。いくつかの態様では、pは約19である。いくつかの態様では、pは約20である。
いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲート化合物は、以下の式を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である:
L-（Aa-Ww-Yy-D）p （II）
式中、
Lは、抗体単位、例えば、下記のセクション5.3.1で提供される抗191P4D12抗体またはその抗原結合断片であり;および
-Aa-Ww-Yy-はリンカー単位（LU）であり、ここで、
-A-は伸長単位であり、
aは0または1であり、
各-W-は独立してアミノ酸単位であり、
wは0～12の範囲の整数であり、
-Y-は自己犠牲スペーサ単位であり、
yは、0、1または2であり、
Dは、標的細胞に対する細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位であり、
pは1～20の整数である。
いくつかの態様では、aは0または1であり、wは0または1であり、yは0、1または2である。いくつかの態様では、aは0または1であり、wは0または1であり、yは0または1である。いくつかの態様では、pは、1～20、1～19、1～18、1～17、1～16、1～15、1～14、1～13、1～12、1～11、1～10、1～9、1～8、1～7、1～6、1～5、1～4、1～3、または1～2の範囲である。いくつかの態様では、pは、2～20、2～19、2～18、2～17、2～16、2～15、2～14、2～13、2～12、2～11、2～10、2～9、2～8、2～7、2～6、2～5、2～4、または2～3の範囲である。いくつかの態様では、pは、3～20、3～19、3～18、3～17、3～16、3～15、3～14、3～13、3～12、3～11、3～10、3～9、3～8、3～7、3～6、3～5、または3～4の範囲である。いくつかの態様では、pは約1である。いくつかの態様では、pは約2である。いくつかの態様では、pは約3である。いくつかの態様では、pは約4である。いくつかの態様では、pは約3.8である。いくつかの態様では、pは約5である。いくつかの態様では、pは約6である。いくつかの態様では、pは約7である。いくつかの態様では、pは約8である。いくつかの態様では、pは約9である。いくつかの態様では、pは約10である。いくつかの態様では、pは約11である。いくつかの態様では、pは約12である。いくつかの態様では、pは約13である。いくつかの態様では、pは約14である。いくつかの態様では、pは約15である。いくつかの態様では、pは約16である。いくつかの態様では、pは約17である。いくつかの態様では、pは約18である。いくつかの態様では、pは約19である。いくつかの態様では、pは約20である。いくつかの態様では、wが0でない場合、yは1または2である。いくつかの態様では、wが1～12である場合、yは1または2である。いくつかの態様では、wは2～12であり、yは1または2である。いくつかの態様では、aは1であり、wおよびyは0である。
複数の抗体またはその抗原結合断片を含む組成物の場合、薬物負荷は、抗体単位当たりの薬物分子の平均数であるpによって表される。薬物負荷は、抗体当たり薬物（D）1～20の範囲であり得る。コンジュゲーション反応の調製物中の抗体当たりの薬物の平均数は、質量分析、ELISAアッセイ、およびHPLCなどの従来の手段によって特徴付けることができる。pに関する抗体薬物コンジュゲートの定量的分布も決定し得る。場合によっては、他の薬物負荷を有する抗体薬物コンジュゲートからの、pが特定の値である均一な抗体薬物コンジュゲートの分離、精製および特徴付けは、逆相HPLCまたは電気泳動などの手段によって達成し得る。例示的な態様では、pは2～8である。
5.3.1 抗191P4D12抗体または抗原結合断片
一態様では、191P4D12関連タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合断片は、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む191P4D12タンパク質に特異的に結合する抗体または抗原結合断片である（図1Aを参照）。191P4D12タンパク質をコードする対応するcDNAは、SEQ ID NO:1の配列を有する（図1Aを参照）。
SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む191P4D12タンパク質に特異的に結合する抗体には、他の191P4D12関連タンパク質に結合することができる抗体が含まれる。例えば、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む191P4D12タンパク質に結合する抗体は、191P4D12変異体およびそのホモログまたは類似体などの191P4D12関連タンパク質に結合することができる。
いくつかの態様では、本明細書で提供される抗191P4D12抗体はモノクローナル抗体である。
いくつかの態様では、抗体は、図1Bおよび1Cに示すように、SEQ ID NO:4のアミノ酸配列（SEQ ID NO:3のcDNA配列）を含む重鎖、および/またはSEQ ID NO:6のアミノ酸配列（SEQ ID NO:5のcDNA配列）を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様では、抗191P4D12抗体またはその抗原結合断片は、SEQ ID NO:22（これはSEQ ID NO:7の20番目のアミノ酸（グルタミン酸）から136番目のアミノ酸（セリン）までの範囲のアミノ酸配列である）に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（CDR）のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:23（これはSEQ ID NO:8の23番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から130番目のアミノ酸（アルギニン）までのアミノ酸配列である）に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:7およびSEQ ID NO:8は、図1Dおよび図1Eに示され、以下に列挙される通りである。
Figure 2023502517000026
CDR配列は、周知のナンバリングシステムに従って決定することができる。上記のように、CDR領域は当業者に周知であり、周知のナンバリングシステムによって定義されている。例えば、Kabat相補性決定領域（CDR）は配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用される（例えば、Kabat et al.前出を参照）。代わりに、Chothiaは構造ループの位置を指す（例えば、Chothia and Lesk,1987,J.Mol.Biol.196:901-17を参照）。Kabatのナンバリング規則を使用して番号付けした場合のChothia CDR-H1ループの末端は、ループの長さに応じてH32とH34の間で異なる（これは、KabatナンバリングスキームがH35AおよびH35Bに挿入を配置するためであり;35Aも35Bも存在しない場合、ループは32で終了し;35Aのみが存在する場合、ループは33で終了し;35Aと35Bの両方が存在する場合、ループは34で終了する）。AbM超可変領域は、Kabat CDRとChothia構造ループとの間の妥協点を表し、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアによって使用される（例えば、Antibody Engineering Vol.2（Kontermann and Dubel eds.,2d ed.2010）を参照）。「接触」超可変領域は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。開発され、広く採用されている別のユニバーサルナンバリングシステムは、ImMunoGeneTics（IMGT）Information System（登録商標）（Lafranc et al.,2003,Dev.Comp.Immunol.27（1）:55-77）である。IMGTは、ヒトおよび他の脊椎動物の免疫グロブリン（IG）、T細胞受容体（TCR）、および主要組織適合遺伝子複合体（MHC）に特化した統合情報システムである。本明細書では、CDRは、アミノ酸配列および軽鎖または重鎖内の位置の両方に関して言及される。免疫グロブリン可変ドメインの構造内のCDRの「位置」は種間で保存され、ループと呼ばれる構造内に存在するので、構造的特徴に従って可変ドメイン配列を整列させるナンバリングシステムを使用することによって、CDRおよびフレームワーク残基が容易に同定される。この情報は、1つの種の免疫グロブリンからのCDR残基を、典型的にはヒト抗体からのアクセプタフレームワークに移植および置換する際に使用することができる。さらなるナンバリングシステム（AHon）が、Honegger and Pluckthun,2001,J.Mol.Biol.309:657-70によって開発されている。例えば、KabatナンバリングおよびIMGT固有のナンバリングシステムを含むナンバリングシステム間の対応は、当業者に周知である（例えば、Kabat前出;Chothia and Lesk,前出;Martin,前出;Lefranc et al.前出を参照）。これらの超可変領域またはCDRのそれぞれからの残基は、上記の表1に示されている。
いくつかの態様では、抗191P4D12抗体またはその抗原結合断片は、KabatナンバリングによるSEQ ID NO:22に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（CDR）のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖可変領域と、KabatナンバリングによるSEQ ID NO:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの態様では、抗191P4D12抗体またはその抗原結合断片は、AbMナンバリングによるSEQ ID NO:22に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（CDR）のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖可変領域と、AbMナンバリングによるSEQ ID NO:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。
他の態様では、抗191P4D12抗体またはその抗原結合断片は、ChothiaナンバリングによるSEQ ID NO: 22に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（CDR）のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖可変領域と、ChothiaナンバリングによるSEQ ID NO: 23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。
他の態様では、抗191P4D12抗体またはその抗原結合断片は、ContactナンバリングによるSEQ ID NO: 22に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（CDR）のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖可変領域と、ContactナンバリングによるSEQ ID NO: 23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。
さらに他の態様では、抗191P4D12抗体またはその抗原結合断片が、IMGTナンバリングによるSEQ ID NO: 22に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（CDR）のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖可変領域と、IMGTナンバリングによるSEQ ID NO: 23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含む。
上記のように、異なるナンバリングシステムによるCDR配列は、例えば抗原受容体ナンバリングおよび受容体分類（Antigen receptor Numbering And Receptor ClassificatIon）（ANARCI）によって提供されるものなどのオンラインツールを使用して容易に決定することができる。例えば、ANARCIによって決定されたKabatナンバリングによるSEQ ID NO: 22内の重鎖CDR配列、およびSEQ ID NO: 23内の軽鎖CDR配列を以下の表19に列挙する。
（表１９）
Figure 2023502517000027
別の例として、ANARCIによって決定されたIMGTナンバリングによるSEQ ID NO:22内の重鎖CDR配列、およびSEQ ID NO:23内の軽鎖CDR配列を以下の表20に列挙する。
（表２０）
Figure 2023502517000028
いくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含むCDR H1、SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含むCDR H2、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含むCDR H3、SEQ ID NO:NO:12のアミノ酸配列を含むCDR L1、SEQ ID NO:NO:13のアミノ酸配列を含むCDR L2、およびSEQ ID NO:NO:14のアミノ酸配列を含むCDR L3を含む。
いくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、SEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含むCDR H1、SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR H2、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR H3、SEQ ID NO:NO:19のアミノ酸配列を含むCDR L1、SEQ ID NO:NO:20のアミノ酸配列を含むCDR L2、およびSEQ ID NO:NO:21のアミノ酸配列を含むCDR L3を含む。
いくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、SEQ ID NO:9のアミノ酸配列からなるCDR H1、SEQ ID NO:10のアミノ酸配列からなるCDR H2、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列からなるCDR H3、SEQ ID NO:NO:12のアミノ酸配列からなるCDR L1、SEQ ID NO:NO:13のアミノ酸配列からなるCDR L2、およびSEQ ID NO:NO:14のアミノ酸配列からなるCDR L3を含む。
いくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、SEQ ID NO:16のアミノ酸配列からなるCDR H1、SEQ ID NO:17のアミノ酸配列からなるCDR H2、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列からなるCDR H3、SEQ ID NO:NO:19のアミノ酸配列からなるCDR L1、SEQ ID NO:NO:20のアミノ酸配列からなるCDR L2、およびSEQ ID NO:NO:21のアミノ酸配列からなるCDR L3を含む。
いくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、SEQ ID NO:22のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と、SEQ ID NO:23のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの態様では、抗体は、SEQ ID NO:7の20番目のアミノ酸（グルタミン酸）から466番目のアミノ酸（リジン）までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:8の23番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から236番目のアミノ酸（システイン）までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
いくつかの態様では、抗体は、SEQ ID NO:7の20番目のアミノ酸（グルタミン酸）から466番目のアミノ酸（リジン）までの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖と、SEQ ID NO:8の23番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から236番目のアミノ酸（システイン）までの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖とを含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載される抗体のアミノ酸配列修飾（1つまたは複数）が企図される。例えば、特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクタ機能、グリコシル化、免疫原性の低下、または溶解度を含むがこれらに限定されるわけではない、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を最適化することが望ましい場合がある。したがって、本明細書に記載の抗体に加えて、抗体変異体が調製され得ることが企図される。例えば、抗体変異体は、適切なヌクレオチド変化をコードDNAに導入することによって、および/または所望の抗体もしくはポリペプチドの合成によって調製することができる。アミノ酸変化が抗体の翻訳後プロセスを変化させ得ること、例えばグリコシル化部位の数もしくは位置を変化させ得ること、または膜固定特性を変化させ得ることを認識する当業者。
いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体は、例えば、抗体への任意の種類の分子の共有結合によって化学的に修飾される。抗体誘導体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基/ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合などによって化学修飾された抗体が含まれ得る。多くの化学修飾のいずれもが、特異的な化学的切断、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むがこれらに限定されるわけではない公知の技術によって実施され得る。さらに、抗体は、1つまたは複数の非古典的アミノ酸を含み得る。
変異は、元の抗体またはポリペプチドと比較してアミノ酸配列の変化をもたらす、単一ドメイン抗体またはポリペプチドをコードする1つまたは複数のコドンの置換、欠失または挿入であり得る。アミノ酸置換は、ロイシンのセリンによる置換などの、1つのアミノ酸を類似の構造的および/または化学的特性を含む別のアミノ酸で置換した結果、例えば保存的アミノ酸置換であり得る。当業者に公知の標準的な技術を使用して、例えば、アミノ酸置換をもたらす部位特異的突然変異誘発およびPCR媒介突然変異誘発を含む、本明細書で提供される分子をコードするヌクレオチド配列に突然変異を導入することができる。挿入または欠失は、約1～5アミノ酸の範囲であってもよい。特定の態様では、置換、欠失、または挿入は、元の分子と比較して、25未満のアミノ酸置換、20未満のアミノ酸置換、15未満のアミノ酸置換、10未満のアミノ酸置換、5未満のアミノ酸置換、4未満のアミノ酸置換、3未満のアミノ酸置換、または2未満のアミノ酸置換を含む。具体的な態様では、置換は、1つまたは複数の予測される非必須アミノ酸残基で行われる保存的アミノ酸置換である。許容される変異は、配列中のアミノ酸の挿入、欠失または置換を体系的に行い、得られた変異体を親抗体によって示される活性について試験することによって決定され得る。
アミノ酸配列挿入には、1つの残基から複数の残基を含むポリペプチドまでの長さに及ぶアミノ末端および/またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、N末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。
保存的アミノ酸置換によって生成された抗体は、本開示に含まれる。保存的アミノ酸置換では、アミノ酸残基は、同様の電荷を有する側鎖を含むアミノ酸残基で置換される。上記のように、類似の電荷を有する側鎖を含むアミノ酸残基のファミリーが当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。あるいは、飽和突然変異誘発などによって、突然変異をコード配列の全部または一部に沿ってランダムに導入することができ、得られた突然変異体を生物学的活性についてスクリーニングして、活性を保持する突然変異体を同定することができる。突然変異誘発後、コードされたタンパク質を発現させることができ、タンパク質の活性を決定することができ、特性を維持するかまたは有意に変化させないように保存的（例えば、類似の特性および/または側鎖を有するアミノ酸のグループ内での）置換を行い得る。
アミノ酸は、それらの側鎖の特性の類似性に従ってグループ化し得る（例えば、Lehninger,Biochemistry 73-75（2d ed.1975）を参照）:（1）非極性:Ala（A）、Val（V）、Leu（L）、Ile（I）、Pro（P）、Phe（F）、Trp（W）、Met（M）;（2）非荷電極性:Gly（G）、Ser（S）、Thr（T）、Cys（C）、Tyr（Y）、Asn（N）、Gln（Q）;（3）酸性:Asp（D）、Glu（E）;および（4）塩基性:Lys（K）、Arg（R）、His（H）。あるいは、天然に存在する残基は、共通の側鎖特性に基づいてグループに分けられ得る:（1）疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;（2）中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;（3）酸性:Asp、Glu;（4）塩基性:His、Lys、Arg;（5）鎖の配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;および（6）芳香族:Trp、Tyr、Phe。
例えば、抗体の適切な立体配座の維持に関与しない任意のシステイン残基を、例えば、アラニンまたはセリンなどの別のアミノ酸で置換して、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を防止することもできる。
変形は、オリゴヌクレオチド媒介（部位特異的）突然変異誘発、アラニンスキャニングおよびPCR突然変異誘発などの当技術分野で公知の方法を使用して行うことができる。部位特異的突然変異誘発（例えば、Carter,1986,Biochem J.237:1-7;およびZoller et al.,1982,Nucl.Acids Res.10:6487-500を参照）、カセット突然変異誘発（例えば、Wells et al.,1985,Gene 34:315-23を参照）、または他の公知の技術をクローン化DNAに対して実施して、抗抗MSLN抗体変異体DNAを産生することができる。
抗体の共有結合修飾は、本開示の範囲内に含まれる。共有結合修飾には、抗体の標的アミノ酸残基を、抗体の選択された側鎖またはN末端もしくはC末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させることが含まれる。他の修飾には、グルタミニル残基およびアスパラギニル残基のそれぞれ対応するグルタミル残基およびアスパルチル残基への脱アミド化、プロリンおよびリジンのヒドロキシル化、セリル残基またはトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニンおよびヒスチジン側鎖のα-アミノ基のメチル化（例えば、Creighton,Proteins:Structure and Molecular Properties 79-86（1983）を参照）、N末端アミンのアセチル化、ならびに任意のC末端カルボキシル基のアミド化が含まれる。
本開示の範囲内に含まれる抗体の他の種類の共有結合修飾には、抗体またはポリペプチドの天然のグリコシル化パターンを変化させること（例えば、Beck et al.,2008,Curr.Pharm.Biotechnol.9:482-501;およびWalsh,2010,Drug Discov.Today 15:773-80を参照）、および抗体を様々な非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンの1つに、例えば、米国特許第4,640,835号;同第4,496,689号;同第4,301,144号;同第4,670,417号;同第4,791,192号;または同第4,179,337号に記載されている方法で連結することが含まれる。
いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、SEQ ID NO:NO:7に示される重鎖と70％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、SEQ ID NO:7に示される重鎖と75％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、SEQ ID NO:7に示される重鎖と80％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、SEQ ID NO:7に示される重鎖と85％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、SEQ ID NO:7に示される重鎖と90％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、SEQ ID NO:7に示される重鎖と95％を超える相同性または同一性を有する重鎖を含む。
いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、SEQ ID NO:8に示される軽鎖と70％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、SEQ ID NO:8に示される軽鎖と75％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、SEQ ID NO:8に示される軽鎖と80％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、SEQ ID NO:8に示される軽鎖と85％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、SEQ ID NO:8に示される軽鎖と90％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体または抗原結合断片は、SEQ ID NO:8に示される軽鎖と95％を超える相同性または同一性を有する軽鎖を含む。
いくつかの態様では、本明細書で提供される抗191P4D12抗体は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2（2,4）6.1と称される抗体の重鎖および軽鎖CDR領域、またはHa22-2（2,4）6.1の重鎖および軽鎖CDR領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖CDR領域を含み、ここで、抗体は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2（2,4）6.1と称される抗191P4D12抗体の所望の機能的特性を保持する。
いくつかの態様では、本明細書で提供される抗191P4D12抗体は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2（2,4）6.1と称される抗体の重鎖および軽鎖CDR領域、またはHa22-2（2,4）6.1の重鎖および軽鎖CDR領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列からなる重鎖および軽鎖CDR領域を含み、ここで、抗体は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2（2,4）6.1と称される抗191P4D12抗体の所望の機能的特性を保持する。
いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化重鎖可変領域とヒト化軽鎖可変領域とを含み、ここで、
（a）重鎖可変領域は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される重鎖可変領域CDRのアミノ酸配列を含むCDRを含み;
（b）軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される軽鎖可変領域CDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む。
いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化重鎖可変領域およびヒト化軽鎖可変領域を含み、ここで、
（a）重鎖可変領域は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される重鎖可変領域CDRのアミノ酸配列からなるCDRを含み;
（b）軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体に示される軽鎖可変領域CDRのアミノ酸配列からなるCDRを含む。
いくつかの態様では、本明細書で提供される抗191P4D12抗体は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2（2,4）6.1と称される抗体（図3を参照）の重鎖および軽鎖可変領域、またはHa22-2（2,4）6.1の重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含み、ここで、抗体は、本明細書で提供される抗191P4D12抗体の所望の機能的特性を保持する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗191P4D12抗体は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2（2,4）6.1と称される抗体（図3を参照）の重鎖および軽鎖可変領域、またはHa22-2（2,4）6.1の重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列からなる重鎖および軽鎖可変領域を含み、ここで、抗体は、本明細書で提供される抗191P4D12抗体の所望の機能的特性を保持する。本発明の抗体の定常領域として、任意のサブクラスの定常領域を選択することができる。一態様では、重鎖定常領域としてヒトIgG1定常領域を、軽鎖定常領域としてヒトIgκ定常領域を使用することができる。
いくつかの態様では、本明細書で提供される抗191P4D12抗体は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2（2,4）6.1と称される抗体（図3を参照）の重鎖および軽鎖、またはHa22-2（2,4）6.1の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含み、ここで、抗体は、本明細書で提供される抗191P4D12抗体の所望の機能的特性を保持する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗191P4D12抗体は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生されるHa22-2（2,4）6.1と称される抗体（図3を参照）の重鎖および軽鎖、またはHa22-2（2,4）6.1の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列からなる重鎖および軽鎖を含み、ここで、抗体は、本明細書で提供される抗191P4D12抗体の所望の機能的特性を保持する。
いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、
（a）重鎖可変領域は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも80％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含み;および
（b）軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも80％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、重鎖可変領域は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも85％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含む。他の態様では、重鎖可変領域は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも90％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含む。さらに他の態様では、重鎖可変領域は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも95％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含む。他の態様では、重鎖可変領域は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列と85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％または99％相同または同一であり得る。
いくつかの態様では、軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも85％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含む。他の態様では、軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも90％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含む。さらに他の態様では、軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも95％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含む。他の態様では、軽鎖可変領域は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列と85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％または99％相同または同一であり得る。
他の態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、重鎖および軽鎖を含み、ここで、
（a）重鎖は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも80％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含み;および
（b）軽鎖は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも80％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、重鎖は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも85％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含む。他の態様では、重鎖は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも90％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含む。さらに他の態様では、重鎖は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも95％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含む。他の態様では、重鎖は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖アミノ酸配列と85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％または99％相同または同一であり得る。
いくつかの態様では、軽鎖は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも85％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含む。他の態様では、軽鎖は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも90％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含む。さらに他の態様では、軽鎖は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも95％相同なまたは同一のアミノ酸配列を含む。他の態様では、軽鎖は、American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号PTA-11267の下に寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の軽鎖アミノ酸配列と85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％または99％相同または同一であり得る。
いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12における特異的エピトープに結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12のVC1ドメインに結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12のVC1ドメインに結合するが、C1C2ドメインには結合しない。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の1番目から147番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の1番目から147番目のアミノ酸残基に位置するエピトープに結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の1番目から10番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の11番目から20番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の21番目から30番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の31番目から40番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の41番目から50番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の51番目から60番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の61番目から70番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の71番目から80番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の81番目から90番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の91番目から100番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の101番目から110番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の111番目から120番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の121番目から130番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の131番目から140番目のアミノ酸残基に結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12の141番目から147番目のアミノ酸残基に結合する。本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の特定の態様の結合エピトープは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、国際公開公報第2012/047724号において決定および記載されている。
いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒトにおいて認められる191P4D12変異体の間で共通である191P4D12のエピトープに結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒトにおいて認められる191P4D12多形体の間で共通する191P4D12のエピトープに結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、ヒト癌において認められる191P4D12多形体の間で共通する191P4D12のエピトープに結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4Dl2または191P4D12変異体に結合し、それを内在化し、その生物学的機能を破壊するかまたは調節する、191P4D12のエピトープに結合する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、191P4D12とリガンド、基質および結合パートナーとの間の相互作用を破壊する、191P4D12のエピトープに結合する。
本明細書で提供される操作された抗体には、VHおよび/またはVL内のフレームワーク残基に修飾が行われたものが含まれる（例えば、抗体の特性を改善するために）。典型的には、そのようなフレームワーク修飾は、抗体の免疫原性を低下させるために行われる。例えば、1つのアプローチは、1つまたは複数のフレームワーク残基を対応する生殖系列配列に「復帰突然変異」させることである。より具体的には、体細胞突然変異を受けた抗体は、抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレームワーク残基を含み得る。そのような残基は、抗体フレームワーク配列を、抗体が由来する生殖系列配列と比較することによって同定することができる。フレームワーク領域配列をそれらの生殖系列配置に戻すために、体細胞突然変異を、例えば部位特異的突然変異誘発またはPCR媒介突然変異誘発によって生殖系列配列に「復帰突然変異」させることができる（例えば、ロイシンからメチオニンに「復帰突然変異」させる）。そのような「復帰突然変異」された抗体も本発明に包含されることが意図されている。
別の種類のフレームワーク修飾は、T細胞エピトープを除去し、それによって抗体の潜在的な免疫原性を低下させるために、フレームワーク領域内、またはさらには1つもしくは複数のCDR領域内の1つまたは複数の残基を変異させる工程を含む。このアプローチは、「脱免疫化」とも称され、Carr et al.による米国特許出願公開第2003/0153043号にさらに詳細に記載されている。
フレームワーク領域またはCDR領域内で行われる修飾に加えて、またはその代わりに、本発明の抗体は、典型的には血清半減期、補体結合、Fc受容体結合、および/または抗原依存性細胞傷害などの抗体の1つまたは複数の機能的特性を改変するために、Fc領域内に修飾を含むように操作され得る。さらに、本明細書で提供される抗191P4D12抗体は、やはり抗体の1つまたは複数の機能的特性を改変するために、化学的に修飾され得る（例えば、1つもしくは複数の化学部分を抗体に結合させることができる）か、またはそのグリコシル化を改変するように修飾され得る。これらの態様のそれぞれを以下でさらに詳細に説明する。
一態様では、CH1のヒンジ領域は、ヒンジ領域内のシステイン残基の数が変化する、例えば増加または減少するように修飾される。このアプローチは、Bodmer et al.による米国特許第5,677,425号にさらに記載されている。CH1のヒンジ領域内のシステイン残基の数は、例えば、軽鎖および重鎖の組み立てを容易にするために、または抗191P4D12抗体の安定性を増加もしくは減少させるために変更される。
別の態様では、抗体のFcヒンジ領域は、抗191P4D12抗体の生物学的半減期を減少させるように変異される。より具体的には、抗体が天然のFc-ヒンジドメインSpA結合と比較して低下したブドウ球菌（Staphylococcyl）プロテインA（SpA）結合を有するように、Fc-ヒンジ断片のCH2-CH3ドメイン界面領域に1つまたは複数のアミノ酸変異が導入される。このアプローチは、Ward et al.による米国特許第6,165,745号にさらに詳細に記載されている。
別の態様では、抗191P4D12抗体は、その生物学的半減期を増加させるように修飾される。様々なアプローチが可能である。例えば、Wardの米国特許第6,277,375号に記載されているように変異を導入することができる。あるいは、生物学的半減期を増加させるために、Presta et al.による米国特許第5,869,046号および同第6,121,022号に記載されているように、IgGのFc領域のCH2ドメインの2つのループから得られるサルベージ受容体結合エピトープを含むように、抗体をCH1またはCL領域内で変化させることができる。
さらに他の態様では、Fc領域は、抗体のエフェクタ機能（1つまたは複数）を改変するために、少なくとも1つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置き換えることによって改変される。例えば、アミノ酸特異的残基から選択される1つまたは複数のアミノ酸を、抗体がエフェクタリガンドに対して変化した親和性を有するが、親抗体の抗原結合能を保持するように、異なるアミノ酸残基で置き換えることができる。親和性が変化するエフェクタリガンドは、例えば、Fc受容体または補体のC1成分であり得る。このアプローチは、どちらもWinter et al.による米国特許第5,624,821号および同第5,648,260号にさらに詳細に記載されている。
抗191P4D12抗体と191P4D12関連タンパク質との反応性は、必要に応じて191P4D12関連タンパク質、191P4D12発現細胞またはその抽出物を使用して、ウェスタンブロット、免疫沈降、ELISA、およびFACS分析を含む多くの周知の手段によって確立することができる。191P4D12抗体またはその断片は、検出可能なマーカで標識され得るか、または第2の分子にコンジュゲートされ得る。適切な検出可能なマーカには、放射性同位体、蛍光化合物、生物発光化合物、化学発光化合物、金属キレート剤または酵素が含まれるが、これらに限定されるわけではない。さらに、2つまたはそれ以上の191P4D12エピトープに特異的な二重特異性抗体は、当技術分野で一般的に公知の方法を使用して生成される。ホモ二量体抗体はまた、当技術分野で公知の架橋技術によって生成することができる（例えば、Wolff et al.,Cancer Res.53:2560-2565）。
さらに別の具体的な態様では、本明細書で提供される抗191P4D12抗体は、Ha22-2（2,4）6.1と称される抗体の重鎖および軽鎖を含む抗体である。Ha22-2（2,4）6.1の重鎖は、SEQ ID NO:7の20番目のE残基から466番目のK残基までの範囲のアミノ酸配列からなり、Ha22-2（2,4）6.1の軽鎖は、SEQ ID NO:8の配列の23番目のD残基から236番目のC残基までの範囲のアミノ酸配列からなる。
Ha22-2（2,4）6.1と称される抗体を産生するハイブリドーマは、2010年8月18日にAmerican Type Culture Collection（ATCC）,P.O.Box 1549,Manassas,VA 20108に送付され（Federal Expressを介して）、アクセッション番号PTA-11267が割り当てられた。
5.3.2 細胞傷害剤（薬物単位）
いくつかの態様では、ADCは、ドラスタチンまたはドロスタチンのペプチド類似体および誘導体であるアウリスタチン（米国特許第5,635,483号;同第5,780,588号）にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含む。ドラスタチンおよびアウリスタチンは、微小管の動態、GTP加水分解、ならびに核および細胞分裂を妨げ（Woyke et al（2001）Antimicrob.Agents and Chemother.45（12）:3580-3584）、抗癌活性（米国特許第5,663,149号）および抗真菌活性（Pettit et al（1998）Antimicrob.Agents Chemother.42:2961-2965）を有することが示されている。ドラスタチンまたはアウリスタチン薬物単位は、ペプチド性薬物単位のN（アミノ）末端またはC（カルボキシル）末端を介して抗体に結合され得る（国際公開公報第02/088172号）。
例示的なアウリスタチンの態様は、2004年3月28日に発表されたSenter et al,Proceedings of the American Association for Cancer Research,Volume 45,Abstract Number 623に開示され、米国特許出願公開第2005/0238649号に記載されているN末端結合モノメチルアウリスタチン薬物単位DEおよびDFを含み、その開示は参照によりその全体が明示的に組み入れられる。
いくつかの態様では、アウリスタチンはMMAEである（ここで、波線は抗体薬物コンジュゲートのリンカーへの共有結合を示す）。
Figure 2023502517000029
いくつかの態様では、MMAEおよびリンカー成分（本明細書でさらに説明される）を含む例示的な態様は、以下の構造を有する（ここで、Lは抗体を表し、pは1～12の範囲である）。
Figure 2023502517000030
前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは、1～20、1～19、1～18、1～17、1～16、1～15、1～14、1～13、1～12、1～11、1～10、1～9、1～8、1～7、1～6、1～5、1～4、1～3、または1～2の範囲である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは、2～20、2～19、2～18、2～17、2～16、2～15、2～14、2～13、2～12、2～11、2～10、2～9、2～8、2～7、2～6、2～5、2～4、または2～3の範囲である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは、3～20、3～19、3～18、3～17、3～16、3～15、3～14、3～13、3～12、3～11、3～10、3～9、3～8、3～7、3～6、3～5、または3～4の範囲である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約1である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約2である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約3である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約4である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約3.8である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約5である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約6である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約7である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約8である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約9である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約10である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約11である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約12である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約13である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約14である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約15である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約16である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約17である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約18である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約19である。前の段落に記載される式のいくつかの態様では、pは約20である。
典型的には、ペプチドベースの薬物単位は、2つまたはそれ以上のアミノ酸および/またはペプチド断片の間にペプチド結合を形成することによって調製することができる。そのようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野で周知の液相合成法（E.Schroder and K.Lubke,"The Peptides",volume 1,pp 76-136,1965,Academic Pressを参照）に従って調製することができる。アウリスタチン/ドラスタチン薬物単位は、米国特許第5635483号;米国特許第5780588号;Pettit et al（1989）J.Am.Chem.Soc.111:5463-5465;Pettit et al（1998）Anti-Cancer Drug Design 13:243-277;Pettit,G.R.,et al.Synthesis,1996,719-725;Pettit et al（1996）J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 5:859-863;およびDoronina（2003）Nat Biotechnol 21（7）:778-784の方法に従って調製し得る。
5.3.3 リンカー
典型的には、抗体薬物コンジュゲートは、薬物単位（例えば、MMAE）と抗体単位（例えば、抗191P4D12抗体またはその抗原結合断片）との間にリンカー単位を含む。いくつかの態様では、リンカーは、リンカーの切断が細胞内環境で抗体から薬物単位を放出するように、細胞内条件下で切断可能である。さらに他の態様では、リンカー単位は切断可能ではなく、薬物は、例えば抗体分解によって放出される。
いくつかの態様では、リンカーは、細胞内環境（例えば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオラ内）に存在する切断剤によって切断可能である。リンカーは、例えば、リソソームまたはエンドソームプロテアーゼを含むがこれらに限定されるわけではない細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素によって切断されるペプチジルリンカーであり得る。いくつかの態様では、ペプチジルリンカーは、少なくとも2アミノ酸長または少なくとも3アミノ酸長である。切断剤には、カセプシンBおよびDならびにプラスミンが含まれ得、これらはすべて、ジペプチド薬物誘導体を加水分解して標的細胞内で活性薬物を放出させることが公知である（例えば、Dubowchik and Walker,1999,Pharm.Therapeutics 83:67-123を参照）。最も典型的なのは、191P4D12発現細胞に存在する酵素によって切断可能なペプチジルリンカーである。例えば、癌性組織で高度に発現されるチオール依存性プロテアーゼであるカテプシンBによって切断可能なペプチジルリンカーを使用することができる（例えば、Phe-LeuまたはGly-Phe-Leu-Glyリンカー（SEQ ID NO:15））。そのようなリンカーの他の例は、例えば、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,214,345号に記載されている。具体的な態様では、細胞内プロテアーゼによって切断可能なペプチジルリンカーは、Val-CitリンカーまたはPhe-Lysリンカーである（例えば、Val-Citリンカーを用いたドキソルビシンの合成を記載する、米国特許第6,214,345号を参照）。治療薬の細胞内タンパク質分解放出を使用することの1つの利点は、剤がコンジュゲートされると典型的には減弱され、コンジュゲートの血清安定性が典型的には高いことである。
他の態様では、切断可能なリンカーはpH感受性であり、すなわち、特定のpH値で加水分解に感受性である。典型的には、pH感受性リンカーは酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソーム中で加水分解可能な酸不安定性リンカー（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シスアコニットアミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することができる（例えば、米国特許第5,122,368号;同第5,824,805号;同第5,622,929号;Dubowchik and Walker,1999,Pharm.Therapeutics 83:67-123;Neville et al.,1989,Biol.Chem.264:14653-14661を参照）。そのようなリンカーは、血液中のような中性pH条件下では比較的安定であるが、リソソームのおおよそのpHであるpH5.5未満またはpH5.0未満では不安定である。特定の態様では、加水分解性リンカーは、チオエーテルリンカー（例えば、アシルヒドラゾン結合を介して治療薬に結合されたチオエーテルなど）である（例えば、米国特許第5,622,929号を参照）。
さらに他の態様では、リンカーは還元条件下で切断可能である（例えば、ジスルフィドリンカー）。例えば、SATA（N-スクシンイミジル-S-アセチルチオアセテート）、SPDP（N-スクシンイミジル-3-（2-ピリジルジチオ）プロピオネート）、SPDB（N-スクシンイミジル-3-（2-ピリジルジチオ）ブチレート）およびSMPT（N-スクシンイミジル-オキシカルボニル-アルファ-メチル-アルファ-（2-ピリジル-ジチオ）トルエン）、SPDBおよびSMPTを使用して形成することができるものを含む、様々なジスルフィドリンカーが当技術分野で公知である（例えば、Thorpe et al.,1987,Cancer Res.47:5924-5931;Wawrzynczak et al.,In Immunoconjugates:Antibody Conjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer（C.W.Vogel ed.,Oxford U.Press,1987を参照。米国特許第4,880,935号も参照のこと）。
さらに他の具体的な態様では、リンカーは、マロネートリンカー（Johnson et al.,1995,Anticancer Res.15:1387-93）、マレイミドベンゾイルリンカー（Lau et al.,1995,Bioorg-Med-Chem.3（10）:1299-1304）、または3'-N-アミド類似体（Lau et al.,1995,Bioorg-Med-Chem.3（10）:1305-12）である。
さらに他の態様では、リンカー単位は切断可能ではなく、薬物は抗体分解によって放出される（その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第2005/0238649号を参照）。
典型的には、リンカーは細胞外環境に対して実質的に感受性ではない。本明細書で使用される場合、リンカーの文脈において「細胞外環境に対して実質的に感受性ではない」とは、抗体薬物コンジュゲートが細胞外環境（例えば、血漿中）に存在するときに、抗体薬物コンジュゲートの試料中のリンカーの約20％以下、典型的には約15％以下、より典型的には約10％以下、さらにより典型的には約5％以下、約3％以下、または約1％以下が切断されることを意味する。リンカーが細胞外環境に対して実質的に感受性でないかどうかは、例えば、抗体-薬物コンジュゲート化合物を血漿と共に所定の時間（例えば、2時間、4時間、8時間、16時間、または24時間）インキュベートし、次いで、血漿中に存在する遊離薬物の量を定量することによって決定することができる。
他の相互に排他的でない態様では、リンカーは細胞の内在化を促進する。特定の態様では、リンカーは、治療薬にコンジュゲートされた場合（すなわち、本明細書に記載される抗体-薬物コンジュゲート化合物のリンカー-治療薬部分の環境において）、細胞の内在化を促進する。さらに他の態様では、リンカーは、アウリスタチン化合物および抗191P4D12抗体またはその抗原結合断片の両方にコンジュゲートされた場合、細胞の内在化を促進する。
本発明の組成物および方法と共に使用することができる様々な例示的なリンカーは、国際公開公報第2004-010957号、米国特許出願公開第2006/0074008号、米国特許出願公開第20050238649号、および米国特許出願公開第2006/0024317号に記載されている（それぞれ、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる）。
「リンカー単位」（LU）は、薬物単位と抗体単位とを連結して抗体薬物コンジュゲートを形成するために使用することができる二官能性化合物である。いくつかの態様では、リンカー単位は、式:
-Aa-Ww-Yy-
を有し、
式中、-A-は伸長単位であり、
aは0または1であり、
各-W-は独立してアミノ酸単位であり、
wは0～12の範囲の整数であり、
-Y-は自己犠牲スペーサ単位であり、
yは0、1または2である。
いくつかの態様では、aは0または1であり、wは0または1であり、yは0、1または2である。いくつかの態様では、aは0または1であり、wは0または1であり、yは0または1である。いくつかの態様では、wが1～12である場合、yは1または2である。いくつかの態様では、wは2～12であり、yは1または2である。いくつかの態様では、aは1であり、wおよびyは0である。
5.3.3.1 伸長単位
伸長単位（A）は、存在する場合、抗体単位を、アミノ酸単位（-W-）が存在する場合はアミノ酸単位（-W-）に、スペーサ単位（-Y-）が存在する場合はスペーサ単位（-Y-）に、または薬物単位（-D）に連結することができる。天然にまたは化学的操作を介して、抗191P4D12抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ha22-2（2,4）6.1）上に存在することができる有用な官能基には、スルフヒドリル、アミノ、ヒドロキシル、炭水化物のアノマーヒドロキシル基、およびカルボキシルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な官能基は、スルフヒドリルおよびアミノである。一例では、スルフヒドリル基は、抗191P4D12抗体またはその抗原結合断片の分子内ジスルフィド結合の還元によって生成することができる。別の態様では、スルフヒドリル基は、抗191P4D12抗体または抗原結合断片のリジン部分のアミノ基と、2-イミノチオラン（トラウト試薬）または他のスルフヒドリル生成試薬との反応によって生成することができる。特定の態様では、抗191P4D12抗体またはその抗原結合断片は組換え抗体であり、1つまたは複数のリジンを担持するように操作される。特定の他の態様では、組換え抗191P4D12抗体は、さらなるスルフヒドリル基、例えばさらなるシステインを担持するように操作される。
一態様では、伸長単位は、抗体単位の硫黄原子と結合を形成する。硫黄原子は、抗体のスルフヒドリル基に由来し得る。この態様の代表的な伸長単位は、以下の式IIIaおよびIIIbの角括弧内に示されており、式中、L-、-W-、-Y-、-D、wおよびyは上記で定義された通りであり、R17は、-C1～C10アルキレン-、-C1～C10アルケニレン-、-C1～C10アルキニレン-、カルボシクロ-、-O-（C1～C8アルキレン）-、O-（C1～C8アルケニレン）-、-O-（C1～C8アルキニレン）-、-アリーレン-、-C1～C10アルキレン-アリーレン-、-C2～C10アルケニレン-アリーレン、-C2～C10アルキニレン-アリーレン、-アリーレン-C1～C10アルキレン-、-アリーレン-C2～C10アルケニレン-、-アリーレン-C2～C10アルキニレン-、-C1～C10アルキレン-（カルボシクロ）-、-C2～C10アルケニレン-（カルボシクロ）-、-C2～C10アルキニレン-（カルボシクロ）-、-（カルボシクロ）-C1～C10アルキレン-、-（カルボシクロ）-C2～C10アルケニレン-、-（カルボシクロ）-C2～C10アルキニレン、-ヘテロシクロ-、-C1～C10アルキレン-（ヘテロシクロ）-、-C2～C10アルケニレン-（ヘテロシクロ）-、-C2～C10アルキニレン-（ヘテロシクロ）-、-（ヘテロシクロ）-C1～C10アルキレン-、-（ヘテロシクロ）-C2～C10アルケニレン-、-（ヘテロシクロ）-C1～C10アルキニレン-、-（CH2CH2O）r-、または-（CH2CH2O）r-CH2-であり、rは1～10の範囲の整数であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニクレン、アリール、炭素環、カルボシクロ、ヘテロシクロ、およびアリーレンラジカルは、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、置換されていてもよい。いくつかの態様では、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、カルボシクロ、ヘテロシクロおよびアリーレンラジカルは、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、非置換である。
いくつかの態様では、R17は、-C1～C10アルキレン-、-カルボシクロ-、-O-（C1～C8アルキレン）-、-アリーレン-、-C1～C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1～C10アルキレン-、-C1～C10アルキレン-（カルボシクロ）-、-（カルボシクロ）-C1～C10アルキレン-、-C3～C8ヘテロシクロ-、-C1～C10アルキレン-（ヘテロシクロ）-、-（ヘテロシクロ）-C1～C10アルキレン-、-（CH2CH2O）r-、および-（CH2CH2O）r-CH2-から選択され、rは1～10の範囲の整数であり、ここで、前記アルキレン基は非置換であり、残りの基は置換されていてもよい。
すべての例示的な態様から、明示的に示されていない場合でも、1個～20個の薬物単位（p＝1～20）が抗体単位に連結され得ることが理解されるべきである。
Figure 2023502517000031
例示的な伸長単位は、R17が-（CH2）5-である式IIIaの伸長単位である。
Figure 2023502517000032
別の例示的な伸長単位は、R17が-（CH2CH2O）r-CH2-であり、rが2である式IIIaの伸長単位である。
Figure 2023502517000033
例示的な伸長単位は、R17がアリーレン-またはアリーレン-C1～C10アルキレン-である式IIIaの伸長単位である。いくつかの態様では、アリール基は非置換フェニル基である。
さらに別の例示的な伸長単位は、R17が-（CH2）5-である式IIIbの伸長単位である。
Figure 2023502517000034
特定の態様では、伸長単位は、抗体単位の硫黄原子と伸長単位の硫黄原子との間のジスルフィド結合を介して抗体単位に連結される。この態様の代表的な伸長単位は式IVの角括弧内に描かれており、式中、R17、L-、-W-、-Y-、-D、wおよびyは上記で定義された通りである。
Figure 2023502517000035
本出願を通して、以下の式中のS部分は、文脈上特に指示されない限り、抗体単位の硫黄原子を指すことに留意すべきである。
Figure 2023502517000036
本明細書における硫黄結合ADCの特定の構造的説明では、抗体は「L」として表される。「Ab-S」と表示することもできる。「S」を含むことは、単に硫黄結合の特徴を示しており、特定の硫黄原子が複数のリンカー-薬物部分を有することを示すわけではない。「Ab-S」の表示を使用する構造の左括弧はまた、AbとSとの間の硫黄原子の左側に配置されてもよく、これは本明細書全体を通して記載される本発明のADCの等価表記である。
さらに他の態様では、伸長部は、抗体単位の第一級または第二級アミノ基と結合を形成することができる反応部位を含む。これらの反応部位の例としては、活性化エステル、例えばスクシンイミドエステル、4-ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートおよびイソチオシアネートが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。この態様の代表的な伸長単位は、式VaおよびVbの角括弧内に描かれており、式中、-R17-、L-、-W-、-Y-、-D、wおよびyは上記で定義された通りである。
Figure 2023502517000037
いくつかの態様では、伸長部は、抗体単位上に存在し得る修飾炭水化物（-CHO）基に対して反応性である反応部位を含む。例えば、炭水化物は、過ヨウ素酸ナトリウムなどの試薬を使用して穏やかに酸化することができ、酸化された炭水化物の得られた（-CHO）単位は、ヒドラジド、オキシム、第一級または第二級アミン、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびKaneko et al.,1991,Bioconjugate Chem.2:133-41に記載されているようなアリールヒドラジドなどの官能基を含む伸長部と縮合させることができる。この態様の代表的な伸長単位は、式VIa、VIb、およびVIcの角括弧内に描かれており、式中、-R17-、L-、-W-、-Y-、-D、wおよびyは上記で定義された通りである。
Figure 2023502517000038
5.3.3.2 アミノ酸単位
アミノ酸単位（-W-）は、存在する場合、スペーサ単位が存在する場合は伸長単位をスペーサ単位に連結し、スペーサ単位が存在しない場合は伸長単位を薬物単位に連結し、伸長単位およびスペーサ単位が存在しない場合は抗体単位を薬物単位に連結する。
Ww-は、例えば、モノペプチド、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチド単位であり得る。各-W-単位は、独立して、角括弧内に以下に示す式を有し、wは0～12の範囲の整数であり:
Figure 2023502517000039
式中、R19は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、-CH2OH、-CH（OH）CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-（CH2）3NHC（＝NH）NH2、-（CH2）3NH2、-（CH2）3NHCOCH3、-（CH2）3NHCHO、-（CH2）4NHC（＝NH）NH2、-（CH2）4NH2、-（CH2）4NHCOCH3、-（CH2）4NHCHO、-（CH2）3NHCONH2、-（CH2）4NHCONH2、-CH2CH2CH（OH）CH2NH2、2-ピリジルメチル-、3-ピリジルメチル-、4-ピリジルメチル-、フェニル、シクロヘキシル、
Figure 2023502517000040
である。
いくつかの態様では、アミノ酸単位は、癌または腫瘍関連プロテアーゼを含む1つまたは複数の酵素によって酵素的に切断されて薬物単位（-D）を遊離させることができ、一態様では、薬物単位（-D）は、放出されるとインビボでプロトン化されて薬物（D）を提供する。
特定の態様では、アミノ酸単位は天然アミノ酸を含む。他の態様では、アミノ酸単位は非天然アミノ酸を含む。例示的なWw単位は、以下の式VII～IXによって表される:
Figure 2023502517000041
式中、R20およびR21は以下の通りである:
Figure 2023502517000042
Figure 2023502517000043
式中、R20、R21およびR22は以下の通りである:
Figure 2023502517000044
Figure 2023502517000045
式中、R20、R21、R22およびR23は以下の通りである:
Figure 2023502517000046
。
例示的なアミノ酸単位には、R20がベンジルであり、R21が-（CH2）4NH2である;R20がイソプロピルであり、R21が-（CH2）4NH2であるか;または、R20がイソプロピルであり、R21が-（CH2）3NHCONH2である、上記の式VIIの単位が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
別の例示的なアミノ酸単位は、R20がベンジルであり、R21がベンジルであり、R22が-（CH2）4NH2である式VIIIの単位である。
特定の酵素、例えば腫瘍関連プロテアーゼによる酵素的切断のために、有用な-Ww-単位を設計し、それらの選択性を最適化することができる。一態様では、-Ww-単位は、その切断がカテプシンB、CおよびD、またはプラスミンプロテアーゼによって触媒されるものである。
一態様では、-Ww-は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはペンタペプチドである。R19、R20、R21、R22またはR23が水素以外である場合、R19、R20、R21、R22またはR23が結合している炭素原子はキラルである。
R19、R20、R21、R22またはR23が結合している各炭素原子は、独立して、（S）または（R）配置である。
1つの具体的な態様では、アミノ酸単位はバリン-シトルリン（vcまたはVal-Cit）である。別の具体的な態様では、アミノ酸単位はフェニルアラニン-リジン（すなわち、fk）である。さらに別の具体的な態様では、アミノ酸単位はN-メチルバリン-シトルリンである。さらに別の具体的な態様では、アミノ酸単位は、5-アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリジン、テトライソキノリンカルボキシレートリジン、シクロヘキシルアラニンリジン、イソニペコチン酸リジン、β-アラニンリジン、グリシンセリンバリングルタミンおよびイソネペコチン酸である。
5.3.3.3 スペーサ単位
スペーサ単位（-Y-）は、存在する場合、アミノ酸単位が存在する場合はアミノ酸単位を薬物単位に連結する。あるいは、スペーサ単位は、アミノ酸単位が存在しない場合は伸長単位を薬物単位に連結する。スペーサ単位はまた、アミノ酸単位および伸長単位の両方が存在しない場合は、薬物単位を抗体単位に連結する。
スペーサ単位は、2つの一般的なタイプ:非自己犠牲型または自己犠牲型である。非自己犠牲スペーサ単位は、抗体薬物コンジュゲートからのアミノ酸単位の切断、特に酵素的切断後に、スペーサ単位の一部または全部が薬物単位に結合したままであるものである。非自己犠牲スペーサ単位の例としては、（グリシン-グリシン）スペーサ単位およびグリシンスペーサ単位（両方ともスキーム1に描かれている）（下記）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。グリシン-グリシンスペーサ単位またはグリシンスペーサ単位を含むコンジュゲートが酵素（例えば、腫瘍細胞関連プロテアーゼ、癌細胞関連プロテアーゼまたはリンパ球関連プロテアーゼ）による酵素的切断を受けると、グリシン-グリシン-薬物単位またはグリシン-薬物単位はL-Aa-Ww-から切断される。一態様では、標的細胞内で独立した加水分解反応が起こり、グリシン-薬物単位結合を切断し、薬物を遊離させる。
スキーム1
Figure 2023502517000047
いくつかの態様では、非自己犠牲スペーサ単位（-Y-）は-Gly-である。いくつかの態様では、非自己犠牲スペーサ単位（-Y-）は-Gly-Gly-である。
一態様では、スペーサ単位は存在しない（y＝0である-Yy-）。
あるいは、自己犠牲スペーサ単位を含む抗体薬物コンジュゲートは、-Dを放出することができる。本明細書で使用される場合、「自己犠牲スペーサ」という用語は、2つの間隔のあいた化学部分を一緒に共有結合的に連結して安定な三部分分子にすることができる二官能性化学部分を指す。これは、第1の部分への結合が切断されると、第2の化学的部分から自然に分離する。
いくつかの態様では、-Yy-は、フェニレン部分がQmで置換されているp-アミノベンジルアルコール（PAB）単位（スキーム2および3を参照）であり、ここで、Qは、-C1～C8アルキル、-C1～C8アルケニル、-C1～C8アルキニル、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C1～C8アルケニル）、-O-（C1～C8アルキニル）、-ハロゲン、-ニトロまたは-シアノであり、mは0～4の範囲の整数である。アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、置換されていてもよい。
いくつかの態様では、-Y-は、PAB基のアミノ窒素原子を介して-Ww-に連結され、カーボネート、カルバメートまたはエーテル基を介して-Dに直接結合されているPAB基である。特定の理論または機構に拘束されるものではないが、スキーム2は、Toki et al.,2002,J.Org.Chem.67:1866-1872によって記載されているように、カルバメートまたはカーボネート基を介して-Dに直接結合しているPAB基の可能性のある薬物放出機構を表示する。
スキーム2
Figure 2023502517000048
スキーム2において、Qは、-C1～C8アルキル、-C1～C8アルケニル、-C1～C8アルキニル、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C1～C8アルケニル）、-O-（C1～C8アルキニル）、-ハロゲン、-ニトロまたは-シアノであり、mは0～4の範囲の整数であり、pは1～約20の範囲である。アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、置換されていてもよい。
特定の理論または機構に拘束されるものではないが、スキーム3は、エーテルまたはアミン結合を介して-Dに直接結合しているPAB基の可能性のある薬物放出機構を表示しており、Dは薬物単位の一部である酸素または窒素基を含む。
スキーム3
Figure 2023502517000049
スキーム3において、Qは、-C1～C8アルキル、-C1～C8アルケニル、-C1～C8アルキニル、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C1～C8アルケニル）、-O-（C1～C8アルキニル）、-ハロゲン、-ニトロまたは-シアノであり、mは0～4の範囲の整数であり、pは1～約20の範囲である。アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、置換されていてもよい。
自己犠牲スペーサの他の例としては、2-アミノイミダゾール-5-メタノール誘導体（Hay et al.,1999,Bioorg.Med.Chem.Lett.9:2237）およびオルトまたはパラ-アミノベンジルアセタールなどの、PAB基と電子的に類似する芳香族化合物が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。置換および非置換4-アミノ酪酸アミド（Rodrigues et al.,1995,Chemistry Biology 2:223）、適切に置換されたビシクロ［2.2.1］およびビシクロ［2.2.2］環系（Storm et al.,1972,J.Amer.Chem.Soc.94:5815）、ならびに2-アミノフェニルプロピオン酸アミド（Amsberry et al.,1990,J.Org.Chem.55:5867）などの、アミド結合の加水分解時に環化を受けるスペーサを使用することができる。グリシンのα位で置換されたアミン含有薬物の脱離（Kingsbury et al.,1984,J.Med.Chem.27:1447）も、自己犠牲スペーサの例である。
一態様では、スペーサ単位は、スキーム4に表示されるような分岐ビス（ヒドロキシメチル）-スチレン（BHMS）単位であり、これは、複数の薬物を組み込み、放出するために使用することができる。
スキーム4
Figure 2023502517000050
スキーム4において、Qは、-C1～C8アルキル、-C1～C8アルケニル、-C1～C8アルキニル、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C1～C8アルケニル）、-O-（C1～C8アルキニル）、-ハロゲン、-ニトロまたは-シアノであり、mは0～4の範囲の整数であり、nは0または1であり、pは1～約20の範囲である。アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、置換されていてもよい。
いくつかの態様では、-D単位は同じである。さらに別の態様では、-D部分は異なる。
一局面では、スペーサ単位（-Yy-）は、式X～XIIによって表される:
Figure 2023502517000051
式中、Qは、-C1～C8アルキル、-C1～C8アルケニル、-C1～C8アルキニル、-O-（C1～C8アルキル）、-O-（C1～C8アルケニル）、-O-（C1～C8アルキニル）、-ハロゲン、-ニトロまたは-シアノであり、mは0～4の範囲の整数である。アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、単独でまたは別の基の一部としてのいずれでも、置換されていてもよい。
Figure 2023502517000052
および
Figure 2023502517000053
。
抗体-薬物コンジュゲート化合物を含む式IおよびIIの態様は、以下を含むことができる:
Figure 2023502517000054
（式中、wおよびyはそれぞれ0、1または2である）、
Figure 2023502517000055
（式中、wおよびyはそれぞれ0である）、
Figure 2023502517000056
。
5.3.3.4 薬物負荷
薬物負荷はpによって表され、分子中の抗体当たりの薬物単位の平均数である。薬物負荷は、抗体当たり1～20薬物単位（D）の範囲であり得る。本明細書で提供されるADCは、例えば1～20の範囲の薬物単位とコンジュゲートした抗体または抗原結合断片の集合を含む。コンジュゲーション反応からのADCの調製物中の抗体当たりの薬物単位の平均数は、質量分析およびELISAアッセイなどの従来の手段によって特徴付けることができる。pに関するADCの定量的分布も決定し得る。場合によっては、他の薬物負荷を有するADCからの、pが特定の値である均一なADCの分離、精製および特徴付けは、電気泳動などの手段によって達成し得る。
特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1～20の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1～18の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1～15の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1～12の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1～10の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1～9の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1～8の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1～7の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1～6の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1～5の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1～4の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1～3の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2～12の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2～10の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2～9の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2～8の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2～7の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2～6の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2～5の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2～4の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3～12の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3～10の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3～9の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3～8の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3～7の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3～6の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3～5の範囲である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、3～4の範囲である。
特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、1～約8、約2～約6、約3～約5、約3～約4、約3.1～約3.9、約3.2～約3.8、約3.2～約3.7、約3.2～約3.6、約3.3～約3.8、または約3.3～約3.7の範囲である。
特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、またはそれ以上である。特定の態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8、または約3.9である。
いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は、2～20、2～19、2～18、2～17、2～16、2～15、2～14、または2～13の範囲である。いくつかの態様では、本明細書に提供されるADCの薬物負荷は、3～20、3～19、3～18、3～17、3～16、3～15、3～14、または3～13の範囲である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約1である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約2である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約3である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約4である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約3.8である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約5である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約6である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約7である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約8である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約9である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約10である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約11である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約12である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約13である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約14である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約15である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約16である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約17である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約18である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約19である。いくつかの態様では、本明細書で提供されるADCの薬物負荷は約20である。
特定の態様では、コンジュゲーション反応中に、理論上の最大値よりも少ない薬物単位が抗体にコンジュゲートされる。抗体は、例えば、薬物-リンカー中間体ともリンカー試薬とも反応しないリジン残基を含み得る。一般に、抗体は、薬物単位に連結され得る多くの遊離および反応性システインチオール基を含まない;実際に、抗体中のほとんどのシステインチオール残基はジスルフィド架橋として存在する。特定の態様では、抗体は、部分的または完全な還元条件下で、ジチオスレイトール（DTT）またはトリカルボニルエチルホスフィン（TCEP）などの還元剤で還元されて、反応性システインチオール基を生成し得る。特定の態様では、抗体を変性条件に供して、リジンまたはシステインなどの反応性求核基を露出させる。いくつかの態様では、リンカー単位または薬物単位は、抗体単位上のリジン残基を介してコンジュゲートされる。いくつかの態様では、リンカー単位または薬物単位は、抗体単位上のシステイン残基を介してコンジュゲートされる。
いくつかの態様では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片の重鎖にある。いくつかの態様では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片の軽鎖にある。いくつかの態様では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のヒンジ領域にある。いくつかの態様では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のFc領域にある。他の態様では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片の定常領域（例えば、重鎖のCH1、CH2もしくはCH3、または軽鎖のCH1）にある。さらに他の態様では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のVHフレームワーク領域にある。さらに他の態様では、リンカー単位または薬物単位に結合するアミノ酸は、抗体またはその抗原結合断片のVLフレームワーク領域にある。
ADCの負荷（薬物/抗体比）は、様々な方法で、例えば、（i）抗体に対する薬物-リンカー中間体またはリンカー試薬のモル過剰を制限すること、（ii）コンジュゲーションの反応時間または温度を制限すること、（iii）システインチオール修飾のための部分的または制限的な還元条件、（iv）システイン残基の数および位置がリンカー-薬物結合の数および/または位置の制御のために改変されるように、抗体のアミノ酸配列を組換え技術によって操作すること（本明細書および国際公開公報第2006/034488号（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に開示されるように調製されたチオMabまたはチオFabなど）によって、制御され得る。
複数の求核基が薬物-リンカー中間体またはリンカー試薬と反応し、続いて薬物単位試薬と反応する場合、得られる生成物は、抗体単位に結合した1つまたは複数の薬物単位が分布しているADC化合物の混合物であることが理解されるべきである。抗体当たりの薬物の平均数は、抗体に特異的でかつ薬物に特異的な二重ELISA抗体アッセイによって混合物から計算され得る。個々のADC分子は、質量分析によって混合物中で同定され、HPLC、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィによって分離され得る（例えば、Hamblett,K.J.,et al."Effect of drug loading on the pharmacology,pharmacokinetics,and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate," Abstract No.624,American Association for Cancer Research,2004 Annual Meeting,March 27-31,2004,Proceedings of the AACR,Volume 45,March 2004;Alley,S.C.,et al."Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates," Abstract No.627,American Association for Cancer Research,2004 Annual Meeting,March 27-31,2004,Proceedings of the AACR,Volume 45,March 2004）。特定の態様では、単一の負荷値を有する均一なADCは、電気泳動またはクロマトグラフィによってコンジュゲーション混合物から単離され得る。
抗体薬物コンジュゲートを調製、スクリーニングおよび特徴付けるための方法は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,637,642号に記載されているように、当業者に公知である。
いくつかの態様では、本明細書で提供される方法のための抗体薬物コンジュゲートは、米国特許第8,637,642号に記載される方法に従って調製され、以下の式を有するAGS-22M6Eである:
Figure 2023502517000057
式中、LはHa22-2（2,4）6.1であり、pは1～20である。
いくつかの態様では、pは、1～20、1～10、1～9、1～8、1～7、1～6、1～5、1～4、1～3、または1～2の範囲である。いくつかの態様では、pは、2～10、2～9、2～8、2～7、2～6、2～5、2～4、または2～3の範囲である。他の態様では、pは約1である。他の態様では、pは約2である。他の態様では、pは約3である。他の態様では、pは約4である。他の態様では、pは約5である。他の態様では、pは約6である。他の態様では、pは約7である。他の態様では、pは約8である。他の態様では、pは約9である。他の態様では、pは約10である。いくつかの態様では、pは約3.1である。いくつかの態様では、pは約3.2である。いくつかの態様では、pは約3.3である。いくつかの態様では、pは約3.4である。いくつかの態様では、pは約3.5である。他の態様では、pは約3.6である。いくつかの態様では、pは約3.7である。いくつかの態様では、pは約3.8である。いくつかの態様では、pは約3.9である。いくつかの態様では、pは約4.0である。いくつかの態様では、pは約4.1である。いくつかの態様では、pは約4.2である。いくつかの態様では、pは約4.3である。いくつかの態様では、pは約4.4である。いくつかの態様では、pは約4.5である。他の態様では、pは約4.6である。いくつかの態様では、pは約4.7である。いくつかの態様では、pは約4.8である。いくつかの態様では、pは約4.9である。いくつかの態様では、pは約5.0である。
いくつかの態様では、本明細書で提供される方法において使用されるADCは、エンフォルツマブベドチンである。エンフォルツマブベドチンは、プロテアーゼ切断可能リンカーを介して微小管破壊剤（MMAE）にコンジュゲートされた完全ヒト免疫グロブリンG1カッパ（IgG1Κ）抗体から構成されるADCである（Challita-Eid PM et al,Cancer Res.2016;76（10）:3003-13）。エンフォルツマブベドチンは、細胞表面の191P4D12タンパク質に結合してADC-191P4D12複合体の内在化をもたらし、次いで、これがリソソーム区画に輸送され、そこでリンカーのタンパク質分解切断を介してMMAEが放出されることによって、抗腫瘍活性を誘導する。MMAEの細胞内放出は、その後、チューブリン重合を破壊し、G2/M期細胞周期停止およびアポトーシス細胞死をもたらす（Francisco JA et al,Blood.2003 Aug 15;102（4）:1458-65）。
上記および米国特許第8,637,642号に記載されているように、AGS-22M6Eは、マウスハイブリドーマ細胞株に由来するADCである。エンフォルツマブベドチンは、AGS-22M6E ADCのチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞株由来等価物であり、ヒト治療のために使用される例示的な生成物である。エンフォルツマブベドチンは、AGS-22M6Eと同じアミノ酸配列、リンカーおよび細胞傷害性薬物を有する。エンフォルツマブベドチンとAGS-22M6Eとの間の同等性は、191P4D12に対する結合親和性、インビトロ細胞傷害性、およびインビボ抗腫瘍活性などの広範な分析的および生物学的特性評価試験を通して確認された。
5.4 薬学的組成物
本明細書で提供される方法の特定の態様では、本方法で使用されるADCは、「薬学的組成物」として提供される。そのような薬学的組成物は、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲート、および1つまたは複数の薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される賦形剤を含む。特定の態様では、抗体薬物コンジュゲートは、1つもしくは複数のさらなる剤と組み合わせて、またはそれとは別個に提供される。そのような1つまたは複数のさらなる剤、および1つまたは複数の薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される賦形剤を含む組成物も提供される。特定の態様では、抗体薬物コンジュゲートおよびさらなる剤（1つまたは複数）は、治療上許容される量で存在する。薬学的組成物は、本明細書で提供される方法および使用に従って使用され得る。したがって、例えば、薬学的組成物は、本明細書で提供される治療方法および使用を実施するために、対象にエクスビボまたはインビボで投与することができる。本明細書で提供される薬学的組成物は、意図される方法または投与経路と適合するように製剤化することができ、例示的な投与経路は本明細書に記載されている。
いくつかの態様では、癌または腫瘍を調節する抗体薬物コンジュゲートの薬学的組成物が提供される。
本明細書で提供される方法の特定の態様では、ADCを含む薬学的組成物は、本明細書に記載の様々な疾患および障害（例えば、癌）の治療または予防に使用することができる、本明細書に開示されるまたは当業者に公知の他の治療活性作用物質または化合物をさらに含み得る。上記のように、さらなる治療活性物質または化合物は、別個の薬学的組成物（1つまたは複数）中に存在してもよい。
薬学的組成物は、典型的には、治療有効量の本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートの少なくとも1つ、および1つまたは複数の薬学的に許容される製剤化剤を含む。特定の態様では、薬学的組成物は、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる剤をさらに含む。
一態様では、薬学的組成物は、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、治療有効量の本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートを含む。特定の態様では、薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。
いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中の抗体薬物コンジュゲートは、以下のセクション5.3に記載される抗体薬物コンジュゲートから選択される。
特定の態様では、薬学的組成物は、0.1mg/mL～100mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、1mg/mL～20mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。他の態様では、薬学的組成物は、5mg/mL～15mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。他の態様では、薬学的組成物は、8mg/mL～12mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。他の態様では、薬学的組成物は、9mg/mL～11mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約9.5mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約9.6mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約9.7mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約9.8mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約9.9mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。さらに他の態様では、薬学的組成物は、約10mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。さらに他の態様では、薬学的組成物は、約10.1mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約10.2mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約10.3mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約10.3mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約10.4mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、約10.5mg/mLの濃度の抗体薬物コンジュゲートを含む。
いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、L-ヒスチジン、TWEEN-20、およびトレハロース二水和物またはスクロースの少なくとも一方を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、塩酸（HCl）またはコハク酸をさらに含む。
いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物において有用なL-ヒスチジンの濃度は、5mM～50mMの範囲である。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、10mM～40mMの範囲である。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、15mM～35mMの範囲である。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、15mM～30mMの範囲である。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、15mM～25mMの範囲である。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中のL-ヒスチジンの濃度は、15mM～35mMの範囲である。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中のL-ヒスチジンの濃度は約16mMである。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中のL-ヒスチジンの濃度は約17mMである。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中のL-ヒスチジンの濃度は約18mMである。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中のL-ヒスチジンの濃度は約19mMである。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中のL-ヒスチジンの濃度は約20mMである。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中のL-ヒスチジンの濃度は約21mMである。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中のL-ヒスチジンの濃度は約22mMである。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中のL-ヒスチジンの濃度は約23mMである。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中のL-ヒスチジンの濃度は約24mMである。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物中のL-ヒスチジンの濃度は約25mMである。
いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物に有用なTWEEN-20の濃度は、0.001％～0.1％（v/v）の範囲である。別の態様では、TWEEN-20の濃度は、0.0025％～0.075％（v/v）の範囲である。一態様では、TWEEN-20の濃度は、0.005％～0.05％（v/v）の範囲である。別の態様では、TWEEN-20の濃度は、0.0075％～0.025％（v/v）の範囲である。別の態様では、TWEEN-20の濃度は、0.0075％～0.05％（v/v）の範囲である。別の態様では、TWEEN-20の濃度は、0.01％～0.03％（v/v）の範囲である。特定の一態様では、TWEEN-20の濃度は約0.01％（v/v）である。特定の一態様では、TWEEN-20の濃度は約0.015％（v/v）である。特定の一態様では、TWEEN-20の濃度は約0.016％（v/v）である。特定の一態様では、TWEEN-20の濃度は約0.017％（v/v）である。特定の一態様では、TWEEN-20の濃度は約0.018％（v/v）である。特定の一態様では、TWEEN-20の濃度は約0.019％（v/v）である。特定の一態様では、TWEEN-20の濃度は約0.02％（v/v）である。特定の一態様では、TWEEN-20の濃度は約0.021％（v/v）である。特定の一態様では、TWEEN-20の濃度は約0.022％（v/v）である。特定の一態様では、TWEEN-20の濃度は約0.023％（v/v）である。特定の一態様では、TWEEN-20の濃度は約0.024％（v/v）である。特定の一態様では、TWEEN-20の濃度は約0.025％（v/v）である。
一態様では、本明細書で提供される薬学的組成物に有用なトレハロース二水和物の濃度は、1％～20％（w/v）の範囲である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は、2％～15％（w/v）の範囲である。一態様では、トレハロース二水和物の濃度は、3％～10％（w/v）の範囲である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は、4％～9％（w/v）の範囲である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は、4％～8％（w/v）の範囲である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は、4％～7％（w/v）の範囲である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は、4％～6％（w/v）の範囲である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は、4.5％～6％（w/v）の範囲である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約4.6％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約4.7％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約4.8％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約4.9％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約5.0％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約5.1％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約5.2％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約5.3％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約5.4％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約5.5％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約5.6％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約5.7％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約5.8％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約5.9％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約6.0％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約6.1％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約6.2％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約6.3％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約6.4％（w/v）である。別の態様では、トレハロース二水和物の濃度は約6.5％（w/v）である。
特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は、50mM～300mMである。他の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は、75mM～250mMである。いくつかの態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は、100mM～200mMである。他の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は、130mM～150mMである。いくつかの態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は、135mM～150mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約135mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約136mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約137mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約138mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約139mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約140mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約141mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約142mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約143mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約144mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約145mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約146mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約150mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約151mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約151mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約152mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約153mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約154mMである。特定の態様では、トレハロース二水和物のモル濃度は約155mMである。
一態様では、本明細書で提供される薬学的組成物に有用なスクロースの濃度は、1％～20％（w/v）の範囲である。別の態様では、スクロースの濃度は、2％～15％（w/v）の範囲である。一態様では、スクロースの濃度は、3％～10％（w/v）の範囲である。別の態様では、スクロースの濃度は、4％～9％（w/v）の範囲である。別の態様では、スクロースの濃度は、4％～8％（w/v）の範囲である。別の態様では、スクロースの濃度は、4％～7％（w/v）の範囲である。別の態様では、スクロースの濃度は、4％～6％（w/v）の範囲である。別の態様では、スクロースの濃度は、4.5％～6％（w/v）の範囲である。別の態様では、スクロースの濃度は約4.6％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約4.7％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約4.8％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約4.9％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約5.0％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約5.1％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約5.2％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約5.3％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約5.4％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約5.5％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約5.6％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約5.7％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約5.8％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約5.9％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約6.0％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約6.1％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約6.2％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約6.3％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約6.4％（w/v）である。別の態様では、スクロースの濃度は約6.5％（w/v）である。
特定の態様では、スクロースのモル濃度は、50mM～300mMである。他の態様では、スクロースのモル濃度は、75mM～250mMである。いくつかの態様では、スクロースのモル濃度は、100mM～200mMである。他の態様では、スクロースのモル濃度は、130mM～150mMである。いくつかの態様では、スクロースのモル濃度は、135mM～150mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約135mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約136mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約137mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約138mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約139mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約140mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約141mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約142mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約143mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約144mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約145mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約146mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約150mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約151mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約151mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約152mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約153mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約154mMである。特定の態様では、スクロースのモル濃度は約155mMである。
いくつかの態様では、本明細書に提供される薬学的組成物はHClを含む。他の態様では、本明細書で提供される薬学的組成物はコハク酸を含む。
いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、5.5～6.5の範囲のpHを有する。他の態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、5.7～6.3の範囲のpHを有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約5.7のpHを有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約5.8のpHを有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約5.9のpHを有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約6.0のpHを有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約6.1のpHを有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約6.2のpHを有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約6.3のpHを有する。
いくつかの態様では、pHは室温で測定される。他の態様では、pHは15℃～27℃で測定される。さらに他の態様では、pHは4℃で測定される。さらに他の態様では、pHは25℃で測定される。
いくつかの態様では、pHはHClによって調整される。いくつかの態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は室温で5.5～6.5の範囲のpHを有する。いくつかの態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は室温で5.7～6.3の範囲のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は室温で約5.7のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は室温で約5.8のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は室温で約5.9のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は室温で約6.0のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は室温で約6.1のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は室温で約6.2のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は室温で約6.3のpHを有する。
いくつかの態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は15℃～27℃で5.5～6.5の範囲のpHを有する。いくつかの態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は、15℃～27℃で5.7～6.3の範囲のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は15℃～27℃で約5.7のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は15℃～27℃で約5.8のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は15℃～27℃で約5.9のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は、15℃～27℃で約6.0のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は15℃～27℃で約6.1のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は15℃～27℃で約6.2のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はHClを含み、薬学的組成物は15℃～27℃で約6.3のpHを有する。
いくつかの態様では、pHはコハク酸によって調整される。いくつかの態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で5.5～6.5の範囲のpHを有する。いくつかの態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で5.7～6.3の範囲のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で約5.7のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で約5.8のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で約5.9のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で約6.0のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で約6.1のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で約6.2のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は室温で約6.3のpHを有する。
いくつかの態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は15℃～27℃で5.5～6.5の範囲のpHを有する。いくつかの態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は15℃～27℃で5.7～6.3の範囲のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は15℃～27℃で約5.7のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は15℃～27℃で約5.8のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は15℃～27℃で約5.9のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は15℃～27℃で約6.0のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は15℃～27℃で約6.1のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は15℃～27℃で約6.2のpHを有する。いくつかのより具体的な態様では、薬学的組成物はコハク酸を含み、薬学的組成物は15℃～27℃で約6.3のpHを有する。
いくつかの特定の態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02％（w/v）のTWEEN-20、および約5.5％（w/v）のトレハロース二水和物または約5％（w/v）のスクロースの少なくとも一方を含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、HClまたはコハク酸をさらに含む。いくつかの態様では、pHは室温で約6.0である。いくつかの態様では、pHは25℃で約6.0である。
いくつかの具体的な態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02％（w/v）のTWEEN-20、約5.5％（w/v）のトレハロース二水和物およびHClを含む。いくつかの態様では、pHは室温で約6.0である。いくつかの態様では、pHは25℃で約6.0である。
いくつかの特定の態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02％（w/v）のTWEEN-20、約5％（w/v）のスクロースおよびHClを含む。いくつかの態様では、pHは室温で約6.0である。いくつかの態様では、pHは25℃で約6.0である。
他の特定の態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02％（w/v）のTWEEN-20、約5.5％（w/v）のトレハロース二水和物およびコハク酸を含む。いくつかの態様では、pHは室温で約6.0である。いくつかの態様では、pHは25℃で約6.0である。
いくつかの特定の態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02％（w/v）のTWEEN-20、約5％（w/v）のスクロースおよびコハク酸を含む。いくつかの態様では、pHは室温で約6.0である。いくつかの態様では、pHは25℃で約6.0である。
具体的な態様では、本明細書で提供されるものは、
（a）以下の構造:
Figure 2023502517000058
を有し、ここで、L-は抗体またはその抗原結合断片を表し、pは1～10である、抗体薬物コンジュゲート;ならびに
（b）約20mMのL-ヒスチジン、約0.02％（w/v）のTWEEN-20、約5.5％（w/v）のトレハロース二水和物、およびHClを含む、薬学的に許容される賦形剤
を含み、ここで、抗体薬物コンジュゲートは約10mg/mLの濃度であり、pHは25℃で約6.0である。
別の具体的な態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、
（a）以下の構造:
Figure 2023502517000059
を含み、ここで、L-は抗体またはその抗原結合断片を表し、pは1～10である、抗体薬物コンジュゲート;ならびに
（b）約20mMのL-ヒスチジン、約0.02％（w/v）のTWEEN-20、約5.5％（w/v）のトレハロース二水和物、およびコハク酸を含む、薬学的に許容される賦形剤
を含み、ここで、抗体薬物コンジュゲートは約10mg/mLの濃度であり、pHは25℃で約6.0である。
さらに別の特定の態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、
（a）以下の構造:
Figure 2023502517000060
を含み、ここで、L-は抗体またはその抗原結合断片を表し、pは1～10である、抗体薬物コンジュゲート;ならびに
（b）約20mMのL-ヒスチジン、約0.02％（w/v）のTWEEN-20、約5.0％（w/v）のスクロース、およびHClを含む、薬学的に許容される賦形剤
を含み、ここで、抗体薬物コンジュゲートは約10mg/mLの濃度であり、pHは25℃で約6.0である。
特定の数（およびその数値範囲）が提供されているが、特定の態様では、前記数（または数値範囲）の例えば2％、5％、10％、15％または20％以内の数値も企図されることが理解される。他の例示的な薬学的組成物は、下記の実験のセクションで提供される。
ビヒクル中の一次溶媒は、本質的に水性または非水性のいずれかであり得る。さらに、ビヒクルは、薬学的組成物のpH、オスモル濃度、粘度、無菌性または安定性を改変または維持するための他の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。特定の態様では、薬学的に許容されるビヒクルは水性緩衝液である。他の態様では、ビヒクルは、例えば、塩化ナトリウムおよび/またはクエン酸ナトリウムを含む。
本明細書で提供される薬学的組成物は、本明細書に記載されるように、抗体薬物コンジュゲートおよび/またはさらなる剤の放出速度を改変または維持するためのさらに他の薬学的に許容される製剤化剤を含み得る。そのような製剤化剤には、徐放性製剤の調製において当業者に公知の物質が含まれる。薬学的および生理学的に許容される製剤化剤に関するさらなる参考文献については、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.（1990,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.18042）pages 1435-1712、The Merck Index,12th Ed.（1996,Merck Publishing Group,Whitehouse,NJ）;およびPharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms（1993,Technonic Publishing Co.,Inc.,Lancaster,Pa.）を参照。投与に適したさらなる薬学的組成物は当技術分野で公知であり、本明細書で提供される方法および組成物に適用可能である。
いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は液体形態である。他の態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は凍結乾燥されている。
薬学的組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化することができる。したがって、薬学的組成物は、非経口（例えば、皮下（s.c.）、静脈内、筋肉内、または腹腔内）、皮内、経口（例えば、摂取）、吸入、腔内、頭蓋内、および経皮（局所）を含む経路による投与に適した賦形剤を含む。他の例示的な投与経路は本明細書に記載されている。
薬学的組成物は、滅菌注射用の水性または油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、本明細書に開示されているかまたは当業者に公知の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。使用され得る許容される希釈剤、溶媒および分散媒には、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液、Cremophor EL（商標）（BASF,Parsippany,NJ）またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、ならびにそれらの適切な混合物が含まれる。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。特定の注射用製剤の長期吸収は、吸収を遅延させる剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン）を含めることによって達成することができる。
一態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、局所または全身投与のために、注射、注入、または埋め込みによって非経口投与され得る。本明細書で使用される非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、および皮下投与が含まれる。
一態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、注射前の液体中の溶液または懸濁液に適した溶液、懸濁液、エマルジョン、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、および固体形態を含む、非経口投与に適した任意の剤形で製剤化され得る。そのような剤形は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従って調製することができる（例えば、Remington,The Science and Practice of Pharmacy、前出を参照）。
一態様では、非経口投与を意図した薬学的組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、pH調整剤、および不活性ガスを含むが、これらに限定されるわけではない1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
一態様では、適切な水性ビヒクルには、水、生理食塩水、食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸加リンゲル注射液が含まれるが、これらに限定されるわけではない。非水性ビヒクルには、植物起源の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、およびココナッツ油の中鎖トリグリセリド、およびパーム種子油が含まれるが、これらに限定されるわけではない。水混和性ビヒクルには、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール300およびポリエチレングリコール400）、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
一態様では、適切な抗菌剤または防腐剤には、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル-およびプロピル-パラベン、ならびにソルビン酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な等張剤には、塩化ナトリウム、グリセリンおよびデキストロースが含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な緩衝剤には、リン酸塩およびクエン酸塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な酸化防止剤は、重亜硫酸塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるものである。適切な局所麻酔剤にはプロカイン塩酸塩が含まれるが、これに限定されるわけではない。適切な懸濁化剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載されるものである。適切な乳化剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80、およびトリエタノールアミンオレエートを含む、本明細書に記載されるものが含まれる。適切な金属イオン封鎖剤またはキレート剤には、EDTAが含まれるが、これに限定されるわけではない。適切なpH調整剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な錯化剤には、シクロデキストリン、例えばα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン（CAPTISOL（登録商標）、CyDex、Lenexa、KS）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
一態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、単回投与または複数回投与用に製剤化され得る。単回投与製剤は、アンプル、バイアル、またはシリンジに包装される。複数回投与非経口製剤は、静菌濃度または静真菌濃度の抗菌剤を含み得る。すべての非経口製剤は、当技術分野で公知でありかつ実施されているように、無菌でなければならない。
一態様では、薬学的組成物は、すぐに使用できる滅菌溶液として提供される。別の態様では、薬学的組成物は、使用前にビヒクルで再構成される、凍結乾燥粉末および皮下注射用錠剤を含む滅菌乾燥可溶性製品として提供される。さらに別の態様では、薬学的組成物は、すぐに使用できる滅菌懸濁液として提供される。さらに別の態様では、薬学的組成物は、使用前にビヒクルで再構成される滅菌乾燥不溶性製品として提供される。さらに別の態様では、薬学的組成物は、すぐに使用できる滅菌エマルジョンとして提供される。
一態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出形態を含む、即時放出または改変放出剤形として製剤化され得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および1つもしくは複数の防腐剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤が本明細書に例示される。
薬学的組成物はまた、インプラント、リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの、急速な分解または身体からの排出から組成物を保護するための賦形剤を含むことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で、またはワックスと組み合わせて使用し得る。注射用薬学的組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることによって達成することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。
本明細書で提供される薬学的組成物は、-80℃、4℃、25℃または37℃で保存し得る。
凍結乾燥組成物は、本明細書で提供される液体薬学的組成物を凍結乾燥することによって作製することができる。具体的な態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、凍結乾燥薬学的組成物である。いくつかの態様では、薬学的製剤は凍結乾燥粉末であり、溶液、エマルジョンおよび他の混合物として投与するために再構成することができる。それらはまた、固体またはゲルとして再構成および製剤化され得る。
いくつかの態様では、本明細書で提供される凍結乾燥製剤の調製は、凍結乾燥、無菌濾過、バイアルへの充填、凍結乾燥チャンバ内でのバイアルの凍結のための製剤化されたバルク溶液のバッチ処理、その後の凍結乾燥、栓締めおよびキャッピングを含む。
凍結乾燥製剤の調製には、凍結乾燥機を使用することができる。例えば、VirTis Genesis Model ELパイロットユニットを使用することができる。ユニットは、3つの作業棚（使用可能な全棚面積は約0.4平方メートル）を有するチャンバ、外部コンデンサ、および機械式真空ポンプシステムを組み込んでいる。カスケード式の機械的冷凍により、棚を-70℃またはそれ以下に、外部コンデンサを-90℃またはそれ以下に冷却することができる。棚温度およびチャンバ圧力は、それぞれ＋/-0.5℃および＋/-2ミクロン（milliTorr）に自動的に制御された。ユニットは、キャパシタンスマノメータ真空計、ピラニ真空計、圧力変換器（0～1気圧を測定するため）、および相対湿度センサを備えていた。
凍結乾燥粉末は、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される誘導体を適切な溶媒に溶解することによって調製することができる。いくつかの態様では、凍結乾燥粉末は滅菌されている。溶液のその後の滅菌濾過、続いて当業者に公知の標準条件下での凍結乾燥により、所望の製剤が提供される。一態様では、得られた溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに分配される。各バイアルは、単回投与量または複数回投与量の抗体薬物コンジュゲートを含む。凍結乾燥粉末は、適切な条件下、例えば約4℃から室温で保存することができる。
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成することにより、非経口投与に使用するための製剤が提供される。再構成のために、凍結乾燥粉末を滅菌水または他の適切な賦形剤に添加する。そのような量は、経験的に決定し、特定のニーズに応じて調整することができる。
例示的な再構成手順を以下に示す:（1）5mLまたは3mLのシリンジに18または20ゲージの針を取り付け、注射用水（WFI）グレードの水をシリンジに充填する;（2）シリンジに気泡がないことを確保しながら、シリンジの目盛を使用して適切な量のWFIを測定する;（3）ゴム栓に針を挿入する;（4）シリンジの内容物全体をバイアル壁から容器に分注し、シリンジおよび針を取り外し、シャープコンテナに入れる;（4）バイアルを連続的に旋回させて、バイアルの内容物全体を完全に再構成されるまで慎重に可溶化し（例えば、約20秒～約40秒）、発泡をもたらし得るタンパク質溶液の過度の撹拌を最小限に抑える。
5.5 組合せ療法における本薬学的組成物の使用方法
本明細書で提供される薬学的組成物を化学療法または放射線またはその両方と組み合わせて用いた、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法は、化学療法または放射線療法の開始前、開始中、または開始後に、ならびにそれらの任意の組合せ（すなわち、化学療法および/または放射線療法の開始前と開始中、開始前と開始後、開始中と開始後、または開始前、開始中および開始後）に本薬学的組成物を投与する工程を含む。治療プロトコルおよび特定の患者の必要性に応じて、この方法は、最も有効な治療を提供し、最終的に患者の寿命を延ばすように実施される。
化学療法剤の投与は、非経口および経腸経路による全身投与を含む様々な方法で達成することができる。一態様では、化学療法剤は別々に投与される。化学療法剤または化学療法の特定の例としては、シスプラチン、ダカルバジン（DTIC）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（BCNU）、ロムスチン（CCNU）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、ダカルバジン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、インターフェロンα、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、ゲムシタビン、クロラムブシル、タキソールおよびそれらの組合せが挙げられる。
本明細書で提供される薬学的組成物と組み合わせて使用される放射線源は、治療される患者の外部または内部のいずれかであり得る。線源が患者の体外にある場合、治療は体外照射療法（EBRT）として公知である。放射線源が患者の体内にある場合、治療は近接照射療法（BT）と呼ばれる。
上記の治療レジメンを、さらなる癌治療薬および/またはレジメン、例えばさらなる化学療法、癌ワクチン、シグナル伝達阻害剤、異常な細胞増殖または癌を治療するのに有用な剤、IGF-1Rに結合することによって腫瘍成長を阻害する抗体（例えば、国際公開公報第2005/092380号（Pfizer）に記載されている抗CTLA-4抗体）または他のリガンド、およびサイトカインとさらに組み合わせ得る。
哺乳動物がさらなる化学療法を受ける場合、上記の化学療法剤が使用され得る。さらに、成長因子阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン療法、選択的エストロゲン受容体調節剤（SERM）、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲン剤を使用し得る。例えば、抗ホルモン剤、例えば、Nolvadex（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、またはCasodex（4'-シアノ-3-（4-フルオロフェニルスルホニル）-2-ヒドロキシ-2-メチル-3'-（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤を使用し得る。
いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、例えば癌を治療するために、第2の治療薬と組み合わせて使用される。
いくつかの態様では、第2の治療薬は免疫チェックポイント阻害剤である。本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」という用語は、1つまたは複数のチェックポイントタンパク質を全体的または部分的に減少させる、阻害する、妨げるまたは調節する分子を指す。特定の理論に限定されることなく、チェックポイントタンパク質は、T細胞の活性化または機能を調節する。CTLA-4とそのリガンドであるCD80およびCD86;ならびにPD-1とそのリガンドであるPD-LlおよびPD-L2などの多数のチェックポイントタンパク質が公知である（Pardoll,Nature Reviews Cancer,2012,12,252-264）。これらのタンパク質は、T細胞応答の共刺激相互作用または阻害性相互作用に関与するようである。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容ならびに生理学的免疫応答の持続期間および大きさを調節し、維持するようである。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体に由来する。
一態様では、チェックポイント阻害剤はCTLA-4阻害剤である。一態様では、CTLA-4阻害剤は抗CTLA-4抗体である。抗CTLA-4抗体の例としては、米国特許第5,811,097号;同第5,811,097号;同第5,855,887号;同第6,051,227号;同第6,207,157号;同第6,682,736号;同第6,984,720号;および同第7,605,238号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されるわけではなく、これらはすべて、その全体が本明細書に組み入れられる。一態様では、抗CTLA-4抗体はトレメリムマブ（チシリムマブまたはCP-675,206としても公知）である。別の態様では、抗CTLA-4抗体はイピリムマブ（MDX-010またはMDX-101としても公知）である。イピリムマブは、CTLA-4に結合する完全ヒトモノクローナルIgG抗体である。イピリムマブは、Yervoy（商標）の商品名で市販されている。
一態様では、チェックポイント阻害剤はPD-1/PD-L1阻害剤である。PD-l/PD-L1阻害剤の例としては、米国特許第7,488,802号;同第7,943,743号;同第8,008,449号;同第8,168,757号;同第8,217,149、ならびにPCT国際公開公報第2003042402号、同第2008156712号、同第2010089411号、同第2010036959号、同第2011066342号、同第2011159877号、同第2011082400号、および同第2011161699号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されるわけではなく、これらはすべて、その全体が本明細書に組み入れられる。
一態様では、チェックポイント阻害剤はPD-1阻害剤である。一態様では、PD-1阻害剤は抗PD-1抗体である。一態様では、抗PD-1抗体は、BGB-A317、ニボルマブ（ONO-4538、BMS-936558、もしくはMDX1106としても公知）またはペムブロリズマブ（MK-3475、SCH 900475、もしくはラムブロリズマブとしても公知）である。一態様では、抗PD-1抗体はニボルマブである。ニボルマブは、ヒトIgG4抗PD-1モノクローナル抗体であり、Opdivo（商標）の商品名で市販されている。別の態様では、抗PD-1抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト化モノクローナルIgG4抗体であり、Keytruda（商標）の商品名で市販されている。さらに別の態様では、抗PD-1抗体は、ヒト化抗体であるCT-011である。単独で投与されたCT-011は、再発時の急性骨髄性白血病（AML）の治療において応答を示すことができなかった。さらに別の態様では、抗PD-1抗体は、融合タンパク質であるAMP-224である。別の態様では、PD-1抗体はBGB-A317である。BGB-A317は、Fcγ受容体Iに結合する能力が特異的に操作されており、PD-1に対する高い親和性と優れた標的特異性を備えた独特の結合シグネチャを有するモノクローナル抗体である。
一態様では、チェックポイント阻害剤はPD-L1阻害剤である。一態様では、PD-L1阻害剤は抗PD-L1抗体である。一態様では、抗PD-L1抗体はMEDI4736（デュルバルマブ）である。別の態様では、抗PD-L1抗体はBMS-936559（MDX-1105-01としても公知）である。さらに別の態様では、PD-L1阻害剤はアテゾリズマブ（MPDL3280A、およびTecentriq（登録商標）としても公知）である。
一態様では、チェックポイント阻害剤はPD-L2阻害剤である。一態様では、PD-L2阻害剤は抗PD-L2抗体である。一態様では、抗PD-L2抗体はrHIgM12B7Aである。
一態様では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子3（LAG-3）阻害剤である。一態様では、LAG-3阻害剤は、可溶性Ig融合タンパク質であるIMP321である（Brignone et al.,J.Immunol.,2007,179,4202-4211）。別の態様では、LAG-3阻害剤はBMS-986016である。
一態様では、チェックポイント阻害剤はB7阻害剤である。一態様では、B7阻害剤は、B7-H3阻害剤またはB7-H4阻害剤である。一態様では、B7-H3阻害剤は、抗B7-H3抗体であるMGA271である（Loo et al.,Clin.Cancer Res.,2012,3834）。
一態様では、チェックポイント阻害剤は、TIM3（T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3）阻害剤である（Fourcade et al.,J.Exp.Med.,2010,207,2175-86;Sakuishi et al.,J.Exp.Med.,2010,207,2187-94）。
一態様では、チェックポイント阻害剤はOX40（CD134）アゴニストである。一態様では、チェックポイント阻害剤は抗OX40抗体である。一態様では、抗OX40抗体は抗OX-40である。別の態様では、抗OX40抗体はMEDI6469である。
一態様では、チェックポイント阻害剤はGITRアゴニストである。一態様では、チェックポイント阻害剤は抗GITR抗体である。一態様では、抗GITR抗体はTRX518である。
一態様では、チェックポイント阻害剤はCD137アゴニストである。一態様では、チェックポイント阻害剤は抗CD137抗体である。一態様では、抗CD137抗体はウレルマブである。別の態様では、抗CD137抗体はPF-05082566である。
一態様では、チェックポイント阻害剤はCD40アゴニストである。一態様では、チェックポイント阻害剤は抗CD40抗体である。一態様では、抗CD40抗体はCF-870,893である。
一態様では、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン-15（rhIL-15）である。
一態様では、チェックポイント阻害剤はIDO阻害剤である。一態様では、IDO阻害剤はINCB024360である。別の態様では、IDO阻害剤はインドキシモドである。
特定の態様では、本明細書で提供される併用療法は、本明細書に記載のチェックポイント阻害剤の2つまたはそれ以上（同じまたは異なるクラスのチェックポイント阻害剤を含む）を含む。さらに、本明細書に記載の併用療法は、本明細書に記載され、当技術分野で理解されている疾患を治療するために適切である場合、本明細書に記載の1つまたは複数の第2の活性剤と組み合わせて使用することができる。
いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、本薬学的組成物の投与前に投与される。他の態様では、チェックポイント阻害剤は、本明細書で提供される薬学的組成物と同時に（例えば、同じ投与期間に）投与される。さらに他の態様では、チェックポイント阻害剤は、本明細書で提供される薬学的組成物の投与後に投与される。
いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。
チェックポイント阻害剤の投与量は、約0.1μg/ml～約450μg/mlの血清力価をもたらし、いくつかの態様では、少なくとも0.1μg/ml、少なくとも0.2μg/ml、少なくとも0.4μg/ml、少なくとも0.5μg/ml、少なくとも0.6μg/ml、少なくとも0.8μg/ml、少なくとも1μg/ml、少なくとも1.5μg/ml、例えば少なくとも2μg/ml、少なくとも5μg/ml、少なくとも10μg/ml、少なくとも15μg/ml、少なくとも20μg/ml、少なくとも25μg/ml、少なくとも30μg/ml、少なくとも35μg/ml、少なくとも40μg/ml、少なくとも50μg/ml、少なくとも75μg/ml、少なくとも100μg/ml、少なくとも125μg/ml、少なくとも150μg/ml、少なくとも200μg/ml、少なくとも250μg/ml、少なくとも300μg/ml、少なくとも350μg/ml、少なくとも400μg/ml、または少なくとも450μg/mlを、癌の予防および/または治療のためにヒトに投与することができる。使用されるチェックポイント阻害剤の正確な用量は、投与経路、および対象における癌の重症度にも依存し、診療医の判断および各患者の状況に従って決定されるべきであることが理解されるべきである。
いくつかの態様では、患者に投与されるチェックポイント阻害剤（例えば、PD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤）の投与量は、典型的には0.1mg/kg対象体重～100mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約1mg/kg対象体重～約75mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、1mg/kg対象体重～20mg/kg対象体重、例えば1mg/kg対象体重～5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約1mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約1.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約2mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約2.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約3mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約3.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約4mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約4.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約5.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約6mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約6.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約7mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約7.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約8mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約8.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約9.0mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約10.0mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約15.0mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約20.0mg/kg対象体重である。
いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物は、密閉容器中の乾燥滅菌凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として供給され、例えば、水または生理食塩水を用いて対象への投与のために適切な濃度に再構成することができる。特定の態様では、抗体薬物コンジュゲートは、少なくとも0.1mg、少なくとも0.5mg、少なくとも1mg、少なくとも2mg、または少なくとも3mg、例えば少なくとも5mg、少なくとも10mg、少なくとも15mg、少なくとも25mg、少なくとも30mg、少なくとも35mg、少なくとも45mg、少なくとも50mg、少なくとも60mg、少なくとも75mg、少なくとも80mg、少なくとも85mg、少なくとも90mg、少なくとも95mg、または少なくとも100mgの単位投与量で、密閉容器中の乾燥滅菌凍結乾燥粉末として供給される。凍結乾燥抗体薬物コンジュゲートは、その元の容器中で2～8℃で保存することができ、抗体薬物コンジュゲートは、再構成後12時間以内、例えば6時間以内、5時間以内、3時間以内、または1時間以内に投与することができる。代替的な態様では、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートを含む薬学的組成物は、抗体薬物コンジュゲートの量および濃度を示す密閉容器中の液体形態で供給される。特定の態様では、液体形態の抗体薬物コンジュゲートは、密封容器中で、少なくとも0.1mg/ml、少なくとも0.5mg/ml、または少なくとも1mg/ml、例えば少なくとも5mg/ml、少なくとも10mg/ml、少なくとも15mg/ml、少なくとも25mg/ml、少なくとも30mg/ml、少なくとも40mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも60mg/ml、少なくとも70mg/ml、少なくとも80mg/ml、少なくとも90mg/ml、または少なくとも100mg/mlで供給される。
5.6 本方法のためのADCの用量
いくつかの態様では、癌の予防および/または治療に有効な本明細書で提供される予防薬もしくは治療薬（例えば、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲート）、または薬学的組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。
したがって、約0.1μg/ml～約450μg/ml、いくつかの態様では、少なくとも0.1μg/ml、少なくとも0.2μg/ml、少なくとも0.4μg/ml、少なくとも0.5μg/ml、少なくとも0.6μg/ml、少なくとも0.8μg/ml、少なくとも1μg/ml、少なくとも1.5μg/ml、例えば少なくとも2μg/ml、少なくとも5μg/ml、少なくとも10μg/ml、少なくとも15μg/ml、少なくとも20μg/ml、少なくとも25μg/ml、少なくとも30μg/ml、少なくとも35μg/ml、少なくとも40μg/ml、少なくとも50μg/ml、少なくとも75μg/ml、少なくとも100μg/ml、少なくとも125μg/ml、少なくとも150μg/ml、少なくとも200μg/ml、少なくとも250μg/ml、少なくとも300μg/ml、少なくとも350μg/ml、少なくとも400μg/ml、または少なくとも450μg/mlの血清力価をもたらす薬学的組成物中の抗体薬物コンジュゲートの投与量を、癌の予防および/または治療のためにヒトに投与することができる。製剤に使用される正確な用量は、投与経路、および対象における癌の重症度にも依存し、診療医の判断および各患者の状況に従って決定されるべきであることが理解されるべきである。
有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から外挿され得る。
本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートを含む薬学的組成物の場合、患者に投与される抗体薬物コンジュゲートの投与量は、典型的には、0.1mg/kg対象体重～100mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約1mg/kg対象体重～約75mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、1mg/kg対象体重～20mg/kg対象体重、例えば1mg/kg対象体重～5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約0.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約0.75mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約1mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約1.25mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約1.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約2mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約2.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約3mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約3.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約4mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約4.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約5.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約6mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約6.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約7mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約7.5mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約8mg/kg対象体重である。いくつかの態様では、患者に投与される投与量は、約8.5mg/kg対象体重である。
いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、ベースラインでの患者の実際の体重に基づいて投与され、患者の体重が前のサイクルのベースラインから≧10％変化するか、または用量調整基準が満たされない限り、用量は変化しない。いくつかの態様では、体重が100kgを超える患者を除いて、実際の体重が使用され、そのような場合、用量は100kgの体重に基づいて計算される。いくつかの態様では、最大用量は、1.00mg/kgの用量レベルを受ける患者については100mgであり、1.25mg/kgの用量レベルを受ける患者については125mgである。
一態様では、癌を治療するために、約100mg/kgもしくは約100mg/kg以下、約75mg/kgもしくは約75mg/kg以下、約50mg/kgもしくは約50mg/kg以下、約25mg/kgもしくは約25mg/kg以下、約10mg/kgもしくは約10mg/kg以下、約5mg/kgもしくは約5mg/kg以下、約1.5mg/kgもしくは約1.5mg/kg以下、約1.25mg/kgもしくは約1.25mg/kg以下、約1mg/kgもしくは約1mg/kg以下、約0.75mg/kgもしくは約0.75mg/kg以下、約0.5mg/kgもしくは約0.5mg/kg以下、または約0.1mg/kgもしくは約0.1mg/kg以下の本薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートを、5回、4回、3回、2回、または1回投与する。いくつかの態様では、本明細書で提供される抗体薬物コンジュゲートを含む薬学的組成物は、約1～12回投与され、用量は、医師によって決定されるように、必要に応じて、例えば、週に1回、2週間に1回、月に1回、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回などで投与され得る。いくつかの態様では、より低い用量（例えば、0.1mg/kg～15mg/kg）をより頻繁に（例えば、3回～6回）投与することができる。他の態様では、より高い用量（例えば、25mg/kg～100mg/kg）をより低い頻度（例えば、1回～3回）で投与することができる。
いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、癌を予防および/または治療するために、一定期間（例えば、1年）にわたって2週間（例えば、約14日）に1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、15回、16回、17回、18回、19回、20回、21回、22回、23回、24回、25回、または26回のサイクルで患者に投与され、用量は、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、またはそれらの組合せ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、癌を予防および/または治療するために、一定期間（例えば、1年）にわたって3週間（例えば、約21日）に1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、15回、16回、17回、18回、19回、20回、21回、22回、23回、24回、25回、または26回のサイクルで患者に投与され、用量は、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、またはそれらの組合せ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、癌を予防および/または治療するために、一定期間（例えば、1年）にわたって4週間（例えば、約28日）に1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、15回、16回、17回、18回、19回、20回、21回、22回、23回、24回、25回、または26回のサイクルで患者に投与され、用量は、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、またはそれらの組合せ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
別の態様では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、癌を予防および/または治療するために、一定期間（例えば、1年）にわたっておよそ月に1回（例えば、約30日）の間隔で1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、または12回、患者に投与され、用量は、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、またはそれらの組合せ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
別の態様では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、癌を予防および/または治療するために、一定期間（例えば、1年）にわたっておよそ2ヶ月に1回（例えば、約60日）の間隔で1回、2回、3回、4回、5回、または6回、患者に投与され、用量は、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、またはそれらの組合せ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
さらに別の態様では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの単回用量は、癌を予防および/または治療するために、一定期間（例えば、1年）にわたっておよそ3ヶ月に1回（例えば、約120日）の間隔で1回、2回、3回、または4回、患者に投与され、用量は、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、またはそれらの組合せ（すなわち、各投与の毎月の用量は同一であっても同一でなくてもよい）からなる群より選択される。
特定の態様では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートの用量の患者への投与経路は、鼻腔内、筋肉内、静脈内、またはそれらの組合せであるが、本明細書に記載の他の経路も許容される。各用量は、同一の投与経路によって投与されてもよく、同一の投与経路によって投与されなくてもよい。いくつかの態様では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、複数の投与経路を介して、1つまたは複数のさらなる治療薬の他の用量と同時にまたはそれに続いて投与され得る。
いくつかのより具体的な態様では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、静脈内（IV）注射または注入によって、約0.5mg/kg体重、約0.75mg/kg体重、約1mg/kg対象体重、約1.25mg/kg対象体重、または約1.5mg/kg対象体重の用量で投与される。
いくつかのより具体的な態様では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、約0.5mg/kg体重、約0.75mg/kg体重、約1mg/kg対象体重、約1.25mg/kg対象体重、または約1.5mg/kg対象体重の用量で、3週間に2回のサイクルで、約30分かけて静脈内（IV）注射または注入によって投与される。いくつかの態様では、薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、3週間のサイクルごとの第1日および第8日に約30分かけて静脈内（IV）注射または注入によって投与される。いくつかの態様では、この方法は、各3週間に1回または複数回のサイクルで、静脈内（IV）注射または注入によって免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの態様では、この方法は、3週間のサイクルごとの第1日に静脈内（IV）注射または注入によって免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブは、約30分かけて約200mgの量で投与される。他の態様では、免疫チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブであり、アテゾリズマブは、約60分または約30分かけて約1200mgの量で投与される。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートは、免疫チェックポイント阻害剤による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートは、免疫チェックポイント阻害剤による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した転移性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートは、免疫チェックポイント阻害剤による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した局所進行性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。
他のより具体的な態様では、本明細書で提供される薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、約0.5mg/kg体重、約0.75mg/kg体重、約1mg/kg対象体重、約1.25mg/kg対象体重、または約1.5mg/kg対象体重の用量で、4週間に3回のサイクルで、約30分かけて静脈内（IV）注射または注入によって投与される。いくつかの態様では、薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、28日間（4週間）のサイクルごとの第1日、第8日および第15日に投与される。いくつかの態様では、薬学的組成物へと製剤化された抗体薬物コンジュゲートは、28日間（4週間）のサイクルごとの第1日、第8日および第15日に約30分かけて静脈内（IV）注射または注入によって投与される。いくつかの態様では、この方法は、各4週間に1回または複数回のサイクルで、静脈内（IV）注射または注入によって免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。他の態様では、免疫チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブである。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートは、免疫チェックポイント阻害剤による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートは、免疫チェックポイント阻害剤による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した転移性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。いくつかの態様では、抗体薬物コンジュゲートは、免疫チェックポイント阻害剤による治療中または治療後に疾患の進行または再発を示した局所進行性尿路上皮癌または膀胱癌の患者に投与される。
本発明は、一般に、多数の態様を説明するために断定的な文言を使用して本明細書に開示される。本発明はまた、具体的には、物質または材料、方法工程および条件、プロトコル、手順、アッセイまたは分析などの特定の主題が完全にまたは部分的に除外される態様を含む。したがって、本発明は、一般に、本発明が含まないものに関して本明細書では表現されていないが、それにもかかわらず、本発明に明示的に含まれない局面が本明細書に開示される。
本発明を実施するための本発明者らに公知の最良の形態を含む、本発明の特定の態様を本明細書に記載する。前述の説明を読むと、開示された態様の変形が当業者に明らかになる可能性があり、当業者はそのような変形を適切に使用し得ると予想される。したがって、本発明は、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実施されること、本発明は、適用法によって許容されるように、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される主題のすべての修正および等価物を含むことが意図されている。さらに、本明細書で特に指示されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、そのすべての可能な変形における上述の要素の任意の組合せが本発明に包含される。
本明細書で引用されるすべての刊行物、特許出願、アクセッション番号、および他の参考文献は、あたかも各個々の刊行物または特許出願が参照により組み入れられることが具体的かつ個別に示されているかのごとくに、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。本明細書のいかなる内容も、本発明が先行発明によってそのような刊行物に先行する権利がないことの承認と解釈されるべきではない。さらに、提供される公開日は、独立して確認する必要があり得る実際の公開日とは異なる場合がある。
本発明のいくつかの態様を説明してきた。それにもかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修正を行い得ることが理解されるであろう。したがって、実験のセクションにおける説明は、特許請求の範囲に記載される発明の範囲を例示することを意図しているが、限定することを意図していない。
6. 実施例
以下は、試験で使用された様々な方法および材料の説明であり、本発明を作成および使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが自らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではなく、以下の実験が実施されたこと、および実施され得るすべての実験であることを表すことを意図するものでもない。現在形で書かれた例示的な説明は必ずしも実施されたわけではなく、むしろ、本発明の教示に関連するデータなどを生成するために説明が実施され得ることが理解されるべきである。使用される数（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するように努めてきたが、いくらかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。
6.1 実施例1 Ha22-2（2,4）6.1vcMMAEはインビボで腫瘍の成長を阻害する
腫瘍組織の細胞表面における191P4D12の有意な発現は、正常組織でのその限定的な発現と合わさって、191P4D12を抗体療法および同様にADCを介した療法のための良好な標的とする。したがって、ヒト膀胱癌、肺癌、乳癌および膵臓癌異種移植マウスモデルにおけるHa22-2（2,4）6.1vcMMAEの治療有効性を評価する。
腫瘍成長および転移形成に対する抗体薬物コンジュゲートの有効性を、マウス癌異種移植モデル（例えば皮下および同所性）において検討する。
Matrigel（Collaborative Research）と1:1希釈で混合した5×104～5×106個の癌細胞を雄性SCIDマウスの右側腹部へ注射することによって、皮下（s.c.）腫瘍を作製する。腫瘍形成に対するADCの有効性を試験するために、腫瘍細胞注射と同じ日にADC注射を開始する。対照として、精製ヒトIgGもしくはPBSのいずれか、またはヒト細胞で発現されない無関係な抗原を認識する精製MAbをマウスに注射する。予備試験では、腫瘍成長に関する対照IgGまたはPBS間の差は見られない。腫瘍サイズはカリパス測定によって決定し、腫瘍体積は幅2×長さ/2として計算し、幅は最小寸法であり、長さは最大寸法である。直径1.5cmを超える皮下腫瘍を有するマウスは安楽死させる。
異種移植癌モデルの利点は、血管新生および血管形成を検討できることである。腫瘍成長は、新しい血管の発達に部分的に依存する。毛細血管系および発達中の血液ネットワークは宿主起源であるが、新生血管の開始および構造は異種移植腫瘍によって調節される（Davidoff et al.,Clin Cancer Res.（2001）7:2870;Solesvik et al.,Eur J Cancer Clin Oncol.（1984）20:1295）。血管新生に対する抗体および小分子の効果は、腫瘍組織およびその周囲の微小環境のIHC分析などの当技術分野で公知の手順に従って検討される。
191P4D12 ADC:
191P4D12に対するモノクローナル抗体およびMMAEへのそのコンジュゲーションは上述されている。Ha22-2（2,4）6.1vcMMAEは、FACS、および191P4D12に結合するその能力を決定するための当技術分野で公知の他の方法によって特徴付けられる。
細胞株および異種移植片:
BT-483およびHPAC細胞を、当技術分野で公知のように、L-グルタミンおよび10％FBSを添加したDMEM中で維持する。AG-L4異種移植片は、SCIDマウスにおける連続増殖によって維持する。
SCIDマウスの皮下に確立されたヒト肺癌異種移植片AG-L4におけるHa22-2（2,4）6.1-vcMMAEの有効性
別の実験では、患者由来の肺癌異種移植片AG-L4をSCIDマウスにおいて連続継代によって維持した。ストック腫瘍を無菌的に採取し、1mm3の細片に刻んだ。6つの細片を個々のSCIDマウスの側腹部に移植した。腫瘍を、およそ200mm3の体積に達するまで未処置で成長させた。Ha22-2（2,4）6.1vcMMAEおよび対照ADCを、静脈内ボーラス注射によって10mg/kgで7日ごとに2回投与した。投与されたADCの量は、投与直前に得られた各動物の個々の体重に基づいた。腫瘍成長を、3～4日ごとにカリパス測定を使用して監視した。腫瘍体積は、幅2×長さ/2として計算し、幅は最小寸法であり、長さは最大寸法である。
結果は、Ha22-2（2,4）6.1-vcMMAEによる処置が、対照ADCと比較して、ヌードマウスの皮下に移植されたAG-L4肺癌異種移植片の成長を有意に阻害したことを示す（図2）。さらに、他の191P4D12 MAbをこの試験において利用した。結果は示していない。
SCIDマウスの皮下に確立されたヒト乳癌異種移植片BT-483におけるHa22-2（2,4）6.1-vcMMAEの有効性
この実験では、ヒト乳癌BT-483細胞を使用してストック異種移植片を作製し、これをSCIDマウスにおける連続継代によって維持した。ストック腫瘍を無菌的に採取し、1mm3の細片に刻んだ。6つの細片を個々のSCIDマウスの側腹部に移植した。腫瘍を、およそ100mm3の体積に達するまで未処置で成長させた。Ha22-2（2,4）6.1vcMMAEおよび対照ADCを、静脈内ボーラス注射によって5mg/kgで4日ごとに4回投与した。投与されたADCの量は、投与直前に得られた各動物の個々の体重に基づいた。腫瘍成長を、3～4日ごとにカリパス測定を使用して監視した。腫瘍体積は、幅2×長さ/2として計算し、幅は最小寸法であり、長さは最大寸法である。
結果は、Ha22-2（2,4）6.1-vcMMAEによる処置が、対照ADCと比較して、SCIDマウスの皮下に移植されたBT-483乳房腫瘍異種移植片の成長を有意に阻害したことを示す（図3）。さらに、他の191P4D12 MAbをこの試験において利用した。結果は示していない。
結論
要約すると、図2および図3は、Ha22-2（2,4）6.1vcMMAEと名付けられた191P4D12 ADCが、対照ADCと比較した場合、191P4D12を発現する腫瘍細胞の成長を有意に阻害したことを示す。したがって、Ha22-2（2,4）6.1vcMMAEは、様々な癌を治療および管理するために治療目的で使用することができる。
6.2 実施例2 IHCによる癌患者標本中の191P4D12タンパク質の検出
免疫組織化学による191P4D12タンパク質の発現を、（i）乳癌、（ii）肺癌、（iii）食道癌、および（iv）頭頸部癌患者からの患者腫瘍標本において試験した。簡単に述べると、ホルマリン固定パラフィンワックス包埋組織を4ミクロン切片に切断し、ガラススライドの上に載せた。切片を脱ろうし、再水和し、EZ-Retrieverマイクロウェーブ（Biogenex,San Ramon,CA）中で、EDTA抗原賦活化溶液（Biogenex,San Ramon,CA）を用いて95℃で30分間処理した。次いで、切片を3％過酸化水素溶液で処理して、内因性ペルオキシダーゼ活性を不活性化した。無血清タンパク質ブロック（Dako,Carpenteria,CA）を使用して非特異的結合を阻害した後、モノクローナルマウス抗191P4D12抗体またはアイソタイプ対照とインキュベートした。その後、Super Enhancer（商標）試薬中でのインキュベーションと、それに続くポリマー-HRP二次抗体コンジュゲート（BioGenex,San Ramon,CA）とのインキュベーションからなるSuper Sensitive（商標）ポリマー-ホースラディッシュペルオキシダーゼ（HRP）検出システムで切片を処理した。次いで、DABキット（BioGenex,San Ramon,CA）を使用して切片を発色させた。ヘマトキシリンを用いて核を染色し、明視野顕微鏡法によって分析した。褐色染色によって示されたように、191P4D12免疫反応性抗体を使用して患者標本において特異的染色が検出された。（図4A、図4C、図4E、および図4Gを参照）。対照的に、対照抗体はいずれの患者標本も染色しなかった（図4B、図4D、図4F、および図4Hを参照）。
結果は、患者の膀胱癌、乳癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、食道癌、および頭頸部癌組織の腫瘍細胞における191P4D12の発現を示す。これらの結果は、191P4D12がヒト癌において発現され、この抗原に対する抗体およびHa22-2（2,4）6.1vcMMAE）と命名された抗体薬物コンジュゲートが診断および治療目的に有用であることを示す（図4A～図4H）。
6.3 実施例3 PD-1またはPD-L1阻害剤を投与され、ネオアジュバント/アジュバント設定での局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法を受けた局所進行性または転移性尿路上皮癌（mUC）を有する成人患者の治療
6.3.1 試験したADCの説明
一態様では、本明細書で提供されるADCは、PADCEVとしても公知のエンフォルツマブベドチン-ejfvである。この実施例（6.3）で試験した一具体的態様では、エンフォルツマブベドチン-ejfvは抗191P4D12抗体を含み、抗体またはその抗原結合断片は、SEQ ID NO:7のアミノ酸残基20からアミノ酸残基466までを含む重鎖と、SEQ ID NO:8のアミノ酸残基23からアミノ酸残基236までを含む軽鎖とを含む。
エンフォルツマブベドチン-ejfvは、プロテアーゼ切断可能なマレイミドカプロイルバリン-シトルリン（vc）リンカー（SGD-1006）を介して小分子微小管破壊剤であるモノメチルアウリスタチンE（MMAE）にコンジュゲートされた完全ヒト抗ネクチン-4 IgG1カッパモノクローナル抗体（AGS-22C3）からなる、ネクチン-4指向性抗体-薬物コンジュゲート（ADC）である。コンジュゲーションは、抗体の鎖間ジスルフィド結合を含むシステイン残基上で起こり、約3.8:1の薬物対抗体比を有する生成物を生じる。分子量は約152kDaである。
エンフォルツマブベドチン-ejfvは、以下の構造式を有する:
Figure 2023502517000061
約4分子のMMAEが各抗体分子に結合している。エンフォルツマブベドチン-ejfvは、抗体と小分子成分との化学的結合によって生成される。抗体は哺乳動物（チャイニーズハムスター卵巣）細胞によって産生され、小分子成分は化学合成によって生成される。
注射用のPADCEV（エンフォルツマブベドチン-ejfv）は、静脈内使用のための単回投与バイアル中で、滅菌された防腐剤不含の白色からオフホワイト色の凍結乾燥粉末として提供される。PADCEVは、20mg/バイアルおよび30mg/バイアルとして供給され、注射用滅菌水、USP（それぞれ2.3mLおよび3.3mL）による再構成を必要とし、最終濃度10mg/mLの透明からわずかに乳白色を帯びた無色からわずかに黄色の溶液をもたらす［用法および用量（6.3.4.3）を参照］。再構成後、各バイアルは2mL（20mg）および3mL（30mg）の回収が可能である。再構成された溶液の各mLは、pH6.0で、10mgのエンフォルツマブベドチン-ejfv、ヒスチジン（1.4mg）、ヒスチジン塩酸塩一水和物（2.31mg）、ポリソルベート20（0.2mg）およびトレハロース二水和物（55mg）を含む。
6.3.2 臨床試験
6.3.2.1 転移性尿路上皮癌
PADCEVの有効性を、PD-1またはPD-L1阻害剤および白金ベースの化学療法による以前の治療を受けた、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する125人の患者を登録したEV-201（NCT03219333）単群多施設試験において評価した。活動性CNS転移、進行中の感覚神経障害もしくは運動神経障害＞グレード2、または関連する糖尿病症状を伴うヘモグロビンA1C（HbA1c）≧8％もしくはHbA1c≧7％として定義されるコントロール不良の糖尿病を有する患者は除外した。
年齢中央値は69歳（範囲:40～84歳）であり、70％が男性で、85％が白人であった。すべての患者は、ベースラインの米国東海岸癌臨床試験グループ（ECOG）パフォーマンスステータス0（32％）または1（68％）を有していた。患者の90％が内臓転移を有しており、40％が肝転移を有していた。患者の2/3が純粋移行細胞癌（TCC）の組織学を有しており、33％が他の組織学的変異体を伴うTCCを有していた。免疫組織化学臨床試験アッセイを使用して、利用可能な腫瘍組織を有する患者を評価し、試験したすべての患者においてネクチン-4発現を検出した（n＝120）。以前の全身療法の数の中央値は3であった（範囲:1～6）。患者の46％が以前のPD-1阻害剤を受け、42％が以前のPD-L1阻害剤を受け、さらに13％がPD-1阻害剤とPD-L1阻害剤の両方を受けた。患者の66％が以前のシスプラチンベースのレジメンを受け、26％が以前のカルボプラチンベースのレジメンを受け、さらに8％がシスプラチンベースとカルボプラチンベースのレジメンの両方を受けていた。
主要な有効性転帰尺度は、RECIST v1.1を使用した盲検独立中央判定（BICR）によって評価された確定客観的奏効率（ORR）および奏効期間（DOR）であった。
有効性の結果を表21および図5に示す。進行中の臨床試験からの図5によれば、完全奏効を有する患者におけるDORは、3.6＋ヶ月から11.6＋ヶ月の範囲であった。奏効までの期間の中央値は1.84ヶ月（範囲:1.2～9.2）であった。図5の応答者の44％は今もなお追跡されている。
（表２１）EV201の有効性結果（BICR評価）
Figure 2023502517000062
NE＝推定不能
＊10.2ヶ月の追跡期間中央値
†カプラン-マイヤー推定値
‡BICRによる応答を有する患者（n＝55）に基づく
6.3.3 適応症および使用法
PADCEV（商標）は、PD-1またはPD-L1阻害剤を投与され、ネオアジュバント/アジュバント設定での局所進行性または転移性設定で白金含有化学療法を受けた局所進行性または転移性尿路上皮癌（mUC）を有する成人患者の治療に適応される。
この適応症は、腫瘍奏効率に基づく迅速承認の下でFDAに承認されている［臨床試験（6.3.2.1）を参照］。
6.3.4 用法および用量
6.3.4.1 推奨用量
PADCEVの推奨用量は、疾患の進行または許容できない毒性が生じるまで28日サイクルの1日目、8日目および15日目に30分間かけて静脈内注入として投与される、1.25mg/kg（≧100kgの患者については最大125mgまで）である。
6.3.4.2 用量の変更（表22および表23）
（表２２）用量の変更
Figure 2023502517000063
＊グレード1は軽度であり、グレード2は中等度であり、グレード3は重度であり、グレード4は生命を脅かす。
（表２３）推奨される用量減少スケジュール
Figure 2023502517000064
提供される用量変更スケジュールに基づく結果は以下の通りである。
経験した患者のうち、93％の患者が回復または改善を示し、73％が完全な回復を達成し、20％がいくらかの改善を経験した。進行中の発疹を有する患者のうち、ほとんど（75％）がグレード1であった。
末梢神経障害を経験した患者のうち、ほとんどの患者（76％）は、用量変更後に回復したかまたはグレード1の末梢神経障害を有していた。
高血糖を経験した患者のうち、57％が完全な回復を達成し、14％がいくらかの改善を経験した。
6.3.4.3 調製および投与についての説明書
PADCEVを静脈内注入としてのみ投与する。
PADCEVは細胞傷害性薬剤である。適用される特別な取り扱いおよび廃棄手順に従う。
投与前に、PADCEVのバイアルを注射用滅菌水（SWFI）で再構成する。その後、再構成された溶液を、5％デキストロース注射液、USP、0.9％塩化ナトリウム注射液、USP、または乳酸加リンゲル注射液、USPのいずれかを含む静脈内輸液バッグ中で希釈する。
単回投与バイアル中での再構成
1. 抗癌剤の適切な取り扱いおよび廃棄についての手順に従う。
2. 投与溶液の再構成および調製のために適切な無菌技術を使用する。
3. 患者の体重に基づいて推奨用量を計算して、必要なバイアルの数および力価（20mgまたは30mg）を決定する。
4. 各バイアルを以下のように再構成し、可能であれば、SWFIの流れを凍結乾燥粉末に直接ではなく、バイアルの壁を伝わらせて注入する。
a. 20mgバイアル:2.3mLのSWFIを添加し、10mg/mLのPADCEVを得る。
b. 30mgバイアル:3.3mLのSWFIを添加し、10mg/mLのPADCEVを得る。
5. 内容物が完全に溶解するまで、各バイアルをゆっくりと旋回させる。再構成されたバイアル（1つまたは複数）を、気泡がなくなるまで少なくとも1分間沈降させる。バイアルを振盪しない。直射日光に曝露しない。
6. 非経口製剤は、溶液および容器が許す限り、投与前に粒子状物質および変色について目視で検査すべきである。再構成された溶液は、透明からわずかに乳白色を帯びた無色から淡黄色であり、目に見える粒子を含んではならない。目に見える粒子または変色があるバイアルは廃棄する。
7. 算出した用量に基づいて、バイアル（1つまたは複数）からの再構成溶液を直ちに輸液バッグに添加すべきである。この製品は防腐剤を含まない。すぐに使用しない場合、再構成されたバイアルは、2℃～8℃（36°F～46°F）の冷蔵で最大4時間まで保存し得る。凍結しない。推奨保存時間を超えた再構成溶液を含む未使用のバイアルは廃棄する。
輸液バッグ内での希釈
8. 算出した用量の再構成溶液をバイアル（1つまたは複数）から取り出し、輸液バッグに移す。
9. PADCEVを5％デキストロース注射液、0.9％塩化ナトリウム注射液、または乳酸加リンゲル液のいずれかで希釈する。輸液バッグのサイズは、0.3mg/mL～4mg/mL PADCEVの最終濃度を達成するのに十分な希釈剤量を可能にすべきである。
10. 緩やかに反転させて希釈溶液を混合する。バッグを振盪しない。直射日光に曝露しない。
11. 使用前に輸液バッグを粒子状物質または変色について目視で検査する。再構成された溶液は、透明からわずかに乳白色を帯びた無色から淡黄色であり、目に見える粒子を含んではならない。粒子状物質または変色が認められる場合は、輸液バッグを使用しない。
12. 単回投与バイアルに残っている未使用部分は廃棄する。
投与
13. 直ちに静脈ラインから30分間かけて輸液を投与する。
14.輸液を直ちに投与しない場合、調製された輸液バッグは、2℃～8℃（36°F～46°F）で8時間より長く保存すべきではない。凍結しない。
PADCEVを静脈内プッシュまたはボーラスとして投与しない。
PADCEVを他の医薬品と混合せず、または他の医薬品と共に輸液として投与しない。
6.3.5 剤形および力価
注射用:再構成用の単回投与バイアル中に、白色からオフホワイト色の凍結乾燥粉末として20mgおよび30mgのエンフォルツマブベドチン-ejfv。
6.3.6 警告および注意
6.3.6.1 高血糖
PADCEVで治療された患者において、死亡を含む高血糖、および既存の真性糖尿病の有無にかかわらず糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）が発生した。ボディマス指数がより高い患者およびベースラインA1Cがより高い患者では、グレード3～4の高血糖の発生率が一貫して高かった。EV-201では、患者の8％がグレード3～4の高血糖を発症した。この試験では、ベースラインヘモグロビンA1C≧8％を有する患者を除外した。真性糖尿病または高血糖を有する患者またはそのリスクがある患者の血糖値を注意深く観察する。血糖値が上昇している（＞250mg/dL）場合、PADCEVを控える［用法および用量（6.3.4.2）を参照］。
6.3.6.2 末梢神経障害
末梢神経障害、主に感覚末梢神経障害が、臨床試験においてPADCEVで治療された310人の患者の49％で発生し、2％がグレード3の反応を経験した。
試験EV-201では、末梢神経障害は、既存の末梢神経障害の有無にかかわらず、PADCEVで治療された患者において発生した。グレード≧2の発症までの期間の中央値は3.8ヶ月（範囲:0.6～9.2）であった。神経障害は患者の6％で治療の中止をもたらした。最後の評価時に、19％は完全な回復を示し、26％は部分的な改善を示した。
新たなまたは悪化する末梢神経障害の症状について患者を観察し、末梢神経障害が発生した場合はPADCEVの投与の中断または用量減少を検討する。グレード≧3の末梢神経障害を発症した患者ではPADCEVを永続的に中止する［用法および用量（6.3.4.2）を参照］。
6.3.6.3 眼の障害
眼障害は、PADCEVで治療された310人の患者の46％で発生した。これらの事象の大部分は角膜関連であり、角膜炎、かすみ目、角膜輪部幹細胞欠損およびドライアイに関連する他の事象を含んでいた。PADCEVによる治療中に、ドライアイ症状が患者の19％で発生し、かすみ目が患者の14％で発生した。症候性視覚障害の発症までの期間の中央値は3.1ヶ月（範囲:1～6）であった。
眼障害について患者を観察する。眼症状が発生するかまたは回復しない場合、ドライアイの予防および眼科的評価のために人工涙液を検討する。眼科検査後に適応される場合、眼科用局所ステロイドによる治療を検討する。症候性眼障害についてはPADCEVの投与の中断または用量減少を検討する。
6.3.6.4 皮膚反応
皮膚反応は、臨床試験においてPADCEVで治療された310人の患者の54％で発生した。26％の患者が斑状丘疹状皮疹を有し、30％が掻痒症を有していた。グレード3～4の皮膚反応が患者の10％で起こり、対称性薬剤関連間擦性および屈面性発疹（SDRIFE）、水疱性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、および手掌・足底発赤知覚不全症が含まれた。
試験EV-201では、重度の皮膚反応の発症までの期間の中央値は0.8ヶ月（範囲:0.2～5.3）であった。発疹を経験した患者のうち、65％が完全な回復を示し、22％が部分的な改善を示した。
皮膚反応について患者を観察する。臨床的に示されるように、皮膚反応のための局所コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン薬などの適切な治療を検討する。重度（グレード3）の皮膚反応については、改善または回復するまでPADCEVを控え、適切な医学的処置を施す。グレード4または再発性グレード3の皮膚反応を発症した患者では、PADCEVを永続的に中止する［用法および用量（6.3.4.2）を参照］。
6.3.6.5 注入部位血管外漏出
PADCEVの投与後、血管外漏出に続発する皮膚および軟部組織反応が観察されている。310人の患者のうち、1.3％の患者が皮膚および軟部組織反応を経験した。反応は遅延することがある。
紅斑、腫脹、体温上昇、および疼痛は、血管外漏出後2～7日まで悪化し、ピークから1～4週間以内に回復した。患者の1％が、続発性蜂巣炎、水疱、または皮膚剥脱を伴う血管外漏出反応を発症した。PADCEVを開始する前に適切な静脈アクセスを確保し、投与の間は起こり得る血管外漏出について観察する。血管外漏出が生じた場合、注入を停止し、有害反応を観察する。
6.3.6.6 胚-胎児毒性
動物における作用機序および所見に基づいて、PADCEVは、妊婦に投与された場合、胎児に悪影響を及ぼす可能性がある。動物生殖試験では、器官形成期の妊娠ラットへのエンフォルツマブベドチンの投与は、1.25mg/kgの推奨ヒト用量での臨床曝露量とほぼ同等の母体曝露量で、母体毒性、胚-胎児致死、構造的奇形および骨格異常を引き起こした。
胎児に対する潜在的なリスクについて患者に知らせる。妊娠の可能性のある女性患者に対して、PADCEV治療中およびPADCEVの最後の投与後2ヶ月間、有効な避妊法を用いるように指導する。妊娠の可能性のある女性パートナーを有する男性患者に対しては、PADCEVによる治療中および最後の投与後4ヶ月間、有効な避妊法を用いるように指導する［特定の母集団における使用（6.3.9.1、6.3.9.3）および臨床薬理学（6.3.10.1）を参照］。
6.3.7 有害反応
以下の重篤な有害反応は、本明細書の他の箇所に記載されている。
・高血糖［警告および注意（6.3.6.1）を参照］
・末梢神経障害［警告および注意（6.3.6.2）を参照］
・眼障害［警告および注意（6.3.6.3）を参照］
・皮膚反応［警告および注意（6.3.6.4）を参照］
・注入部位の血管外漏出［警告および注意（6.3.6.5）を参照］
6.3.7.1 臨床試験の経験
臨床試験は様々な条件下で実施されるため、ある薬剤の臨床試験で認められた有害反応の発生率を別の薬剤の臨床試験での発生率と直接比較することはできず、実際に認められた発生率を反映しない可能性がある。警告および注意のセクションのデータは、EV-201、EV-101（NCT02091999）、およびEV-102（NCT03219333）の310人の患者における1.25mg/kgの単剤としてのPADCEVへの曝露を反映している。PADCEVを受けた310人の患者のうち、30％が≧6ヶ月間曝露され、8％が≧12ヶ月間曝露された。
このセクションに記載されるデータは、PD-1またはPD-L1阻害剤および白金ベースの化学療法による以前の治療を受けた、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する患者（n＝125）における単群試験であるEV-201からのPADCEVへの曝露を反映している。患者は、疾患の進行または許容できない毒性が生じるまで、28日サイクルの1日目、8日目および15日目にPADCEV 1.25mg/kgを投与された。PADCEVへの曝露期間の中央値は4.6ヶ月（範囲:0.5～15.6）であった。
重篤な有害反応は、PADCEVで治療された患者の46％で発生した。最も一般的な重篤な有害反応（≧2％）は、下痢（4％）、発疹（3％）、悪心（2％）、嘔吐（2％）および疲労（2％）であった。急性呼吸不全、誤嚥性肺炎、心臓障害、および敗血症（それぞれ0.8％）を含む致死的有害反応が患者の3.2％で発生した。
中止に至った有害反応は患者の16％で発生した;中止に至った最も一般的な有害反応は末梢神経障害（6％）であった。投与の中断に至った有害反応は患者の64％で発生した;投与の中断に至った最も一般的な有害反応は、末梢神経障害（18％）、発疹（9％）および疲労（6％）であった。用量減少に至った有害反応は患者の34％で発生した;用量減少に至った最も一般的な有害反応は、末梢神経障害（12％）、発疹（6％）および疲労（4％）であった。
最も一般的な有害反応（≧20％）は、疲労、末梢神経障害、食欲減退、発疹、脱毛症、悪心、味覚異常、下痢および乾燥皮膚であった。最も一般的なグレード≧3の有害反応（5％以上）は、発疹、下痢、および疲労であった。
表24は、EV-201の患者において報告されたすべてのグレードおよびグレード≧3の有害反応を要約している。
（表２４）EV-201においてPADCEVで治療された患者の≧15％（すべてのグレード）または≧5％（グレード≧3）で報告された有害反応
Figure 2023502517000065
＊無力症および疲労を含む
†感覚鈍麻、歩行障害、筋力低下、神経痛、知覚異常、末梢運動神経障害、末梢感覚神経障害および末梢感覚運動神経障害を含む
‡ざ瘡様皮膚炎、水疱性皮膚炎、接触皮膚炎、剥脱性皮膚炎、薬疹、紅斑、多形紅斑、剥脱性発疹、手掌・足底発赤知覚不全症候群、光線過敏性反応、発疹、紅斑性発疹、全身性皮疹、斑状皮疹、斑状丘疹状皮疹、丘疹性皮疹、膿疱性皮疹、掻痒性発疹、小水疱性皮疹、皮膚剥脱、うっ滞性皮膚炎、対称性薬剤性間擦性および屈側部発疹（SDRIFE）ならびに蕁麻疹を含む
§掻痒症および全身性掻痒症を含む
¶大腸炎、下痢および腸炎を含む
他の臨床的に重要な有害反応（≦15％）には、帯状疱疹（3％）および注入部位血管外漏出（2％）が含まれる。表25は、EV-201においてPADCEVで治療された患者の≧10％（グレード2～4）または≧5％（グレード3～4）で報告された、選択された臨床検査値異常の要約を示す。
（表２５）EV-201においてPADCEVで治療された患者の≧10％（グレード2～4）または≧5％（グレード3～4）で報告された、選択された臨床検査値異常
Figure 2023502517000066
＊各臨床検査パラメータの分母は、121人または122人の患者についてのベースラインおよび治療後の臨床検査値が利用可能であった患者の数に基づく。
†CTCAEグレード2は、＞160～250mg/dLの空腹時血糖値として定義される。EV-201では、空腹時血糖値は測定されなかった。しかしながら、23人（19％）の患者は、＞160～250mg/dLの非空腹時血糖値を有していた。
6.3.7.2 免疫原性
すべての治療用タンパク質と同様に、免疫原性の潜在的可能性がある。抗体形成の検出は、アッセイの感度および特異性に強く依存する。さらに、アッセイにおける抗体（中和抗体を含む）陽性の観察された発生率は、アッセイの方法、試料の取り扱い、試料採取のタイミング、併用薬、および基礎疾患を含むいくつかの要因に影響され得る。これらの理由から、以下に記載する試験における抗体の発生率を他の試験または他のエンフォルツマブベドチン製品における抗体の発生率と比較することは、誤解を招く可能性がある。
合計365人の患者をPADCEVに対する免疫原性について試験した;4人の患者（1％）が抗治療抗体（ATA）に対して一時的に陽性であることが確認され、1人の患者（0.3％）がベースライン後の任意の時点でATAに対して持続的に陽性であることが確認された。有効性、安全性および薬物動態に対するATAの影響は認められなかった。
6.3.8 薬物相互作用
6.3.8.1 PADCEVに対する他の薬剤の影響
強力なCYP3A4阻害剤
強力なCYP3A4阻害剤との併用は、PADCEV毒性の発生率または重症度を増加させ得る遊離MMAE曝露量を増加させる可能性がある［臨床薬理学（6.3.10.3）を参照］。PADCEVを強力なCYP3A4阻害剤と同時に投与する場合は、毒性の徴候について患者を注意深く観察する。
6.3.9 特定の母集団における使用
6.3.9.1 妊婦
リスクの概要
作用機序および動物における所見に基づいて、PADCEVは、妊娠中の女性に投与された場合、胎児に悪影響を及ぼす可能性がある［臨床薬理学（6.3.10.1）を参照］。薬剤関連リスクの情報を提供するための妊婦におけるPADCEV使用に関する利用可能なヒトデータはない。動物生殖試験では、器官形成期の妊娠ラットへのエンフォルツマブベドチン-ejfvの投与は、1.25mg/kgの推奨ヒト用量での曝露量とほぼ同等の母体曝露量で、母体毒性、胚-胎児致死、構造的奇形および骨格異常を引き起こした（動物データを参照）。胎児に対する潜在的なリスクについて患者に知らせる。
適応集団に対する主要な先天性欠損症および流産のバックグラウンドリスクは不明である。米国の一般的な集団では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2％～4％および15％～20％である。
動物データ
ラットのパイロット胚-胎児発生試験では、器官形成期の妊娠6日目および13日目のエンフォルツマブベドチン-ejfvの投与は、5mg/kg（推奨ヒト用量での曝露量の約3倍）の母体毒性用量ですべての妊娠ラットにおいて全胚吸収をもたらした。2mg/kgの用量（推奨ヒト用量での曝露量とほぼ同等）は、母体毒性、胚-胎児致死、ならびに腹壁破裂、後肢回転異常、前肢欠損、内臓位置異常および頸椎弓癒合を含む構造的奇形をもたらした。さらに、骨格異常（胸骨分節非対称性、癒合、不完全骨化および不整形、頸椎弓不整形、および胸椎体の片側性骨化）ならびに胎児の体重減少が認められた。
6.3.9.2 授乳
リスクの概要
ヒト母乳中のエンフォルツマブベドチン-ejfvの存在、母乳で育てられた子供への影響、または母乳生成への影響に関するデータはない。母乳で育てられた子供における重篤な有害反応の潜在的可能性のために、授乳中の女性にはPADCEVによる治療中および最後の投与後少なくとも3週間は授乳しないように指導する。
6.3.9.3 生殖能力を有する女性および男性
妊娠検査
PADCEV治療を開始する前に、生殖能力のある女性の妊娠状態を確認する［特定の母集団における使用（6.3.9.1）を参照］。
避妊
女性
PADCEVは、妊婦に投与すると胎児に悪影響を及ぼす可能性がある［特定の母集団における使用（6.3.9.1）を参照］。妊娠の可能性のある女性に対して、PADCEV治療中および最後の投与後2ヶ月間、有効な避妊法を用いるように指導する。
男性
妊娠の可能性のある女性パートナーを有する男性患者に対しては、PADCEVによる治療中および最後の投与後4ヶ月間、有効な避妊法を用いるように指導する。
不妊
男性
動物試験からの所見に基づいて、PADCEVは男性の生殖機能を低下させる可能性がある［非臨床毒性（6.3.11.1）を参照］。
6.3.9.4 小児への使用
小児患者におけるPADCEVの安全性および有効性は確立されていない。
6.3.9.5 高齢者への使用
臨床試験においてPADCEVで治療された310人の患者のうち、187人（60％）は65歳またはそれ以上であり、80人（26％）は75歳またはそれ以上であった。これらの患者と若年患者との間で安全性または有効性の全体的な差は認められなかった［臨床薬理学（6.3.10.3）を参照］。
6.3.9.6 肝機能障害
中等度または重度の肝機能障害がある患者におけるPADCEVの使用は避ける。PADCEVは、中等度または重度の肝機能障害がある患者では試験されていない［臨床薬理学（6.3.10.3）を参照］。MMAEを含む別のADCにおいて、≧グレード3の有害反応および死亡の頻度は、正常な肝機能を有する患者と比較して、中等度（チャイルドピュー分類B）または重度（チャイルドピュー分類C）の肝機能障害がある患者においてより高かった。PADCEVを軽度肝機能障害の患者に投与する場合、開始用量の調整は必要ない。
6.3.9.7 腎機能障害
軽度（CrCL＞60～90mL/分）、中等度（CrCL 30～60mL/分）または重度（CrCL＜30mL/分）の腎機能障害がある患者での用量調整は必要ない［臨床薬理学（6.3.10.3）を参照］。
6.3.10 臨床薬理学
6.3.10.1 作用機序
エンフォルツマブベドチン-ejfvはADCである。抗体は、細胞の表面に位置する接着タンパク質であるネクチン-4に対するヒトIgG1である。小分子MMAEは、プロテアーゼ切断可能なリンカーを介して抗体に結合した微小管破壊剤である。非臨床データは、エンフォルツマブベドチン-ejfvの抗癌活性が、ADCのネクチン-4発現細胞への結合、それに続くADC-ネクチン-4複合体の細胞内移行、およびタンパク質分解切断を介したMMAEの放出によることを示唆している。MMAEの放出は、細胞内の微小管ネットワークを破壊し、続いて細胞周期停止とアポトーシス細胞死を誘導する。
6.3.10.2 薬力学
曝露-反応解析において、エンフォルツマブベドチン曝露量が高いほど、いくつかの有害反応の発生率が高く（例えば、グレード≧2の末梢神経障害、グレード≧3の高血糖）、曝露量が低いほど、有効性が低かった。
心臓電気生理学
推奨用量では、PADCEVは大きなQTc延長（＞20ミリ秒）を示さなかった。
6.3.10.3 薬物動態
母集団薬物動態解析には、3つの第1相試験および1つの第2相試験に基づく369人の患者からのデータが含まれた。局所進行性または転移性尿路上皮癌および他の固形腫瘍を有する患者における単回および複数回投与後に、エンフォルツマブベドチン-ejfvの薬物動態を特徴付けた。
ADCおよび非結合MMAE（エンフォルツマブベドチン-ejfvの細胞傷害性成分）の曝露パラメータを以下の表26に要約する。ピークADC濃度は静脈内注入の終了時付近で観察されたが、ピークMMAE濃度はエンフォルツマブベドチン-ejfv投与の約2日後に観察された。患者におけるエンフォルツマブベドチン-ejfvの反復投与後に、ADCおよびMMAEのわずかな蓄積が認められた。1サイクルの治療後に、ADCおよびMMAEの定常状態濃度に達した。
（表２６）1日目、8日目および15日目の1.25mg/kgのエンフォルツマブベドチン-ejfv投与の初回治療サイクル後のADCおよび非結合MMAEの曝露パラメータ
Figure 2023502517000067
Cmax＝最高濃度、AUC0～28d＝時間0から28日までの濃度-時間曲線下面積、Ctrough、0～28d＝28日目の投与前濃度
分布
ADCの推定された平均定常状態分布容積は、エンフォルツマブベドチン-ejfvの投与後に11リットルであった。MMAEの血漿タンパク質結合は、インビトロで68％～82％の範囲であった。
消失
ADCおよびMMAEは、それぞれ3.4日および2.4日の消失半減期で多重指数的な減少を示した。患者におけるエンフォルツマブベドチン-ejfvおよび遊離MMAEの平均クリアランス（CL）は、それぞれ0.10L/時および2.7L/時であった。MMAEの消失は、エンフォルツマブベドチン-ejfvからのその放出速度によって制限されるようであった。
代謝
エンフォルツマブベドチン-ejfvの異化作用はヒトでは検討されていない;しかし、低分子ペプチド、アミノ酸、非結合MMAE、および非結合MMAE関連異化代謝物への異化作用を受けることが予想される。エンフォルツマブベドチン-ejfvはタンパク質分解切断によってMMAEを放出し、MMAEはインビトロで主にCYP3A4によって代謝される。
排泄
エンフォルツマブベドチン-ejfvの排泄は、十分には特徴付けられていない。MMAEを含む別のADCの単回投与後、投与された総MMAEの17％が、主に未変化の薬物として、1週間にわたって糞便中で回収され、6％が尿中で回収された。MMAEの同様の排泄プロファイルが、エンフォルツマブベドチン-ejfv投与後にも予想される。
特定の母集団
母集団薬物動態解析に基づいて、年齢（24～87歳）、性別、または人種/民族（白人、アジア人、黒人、その他）に基づき、エンフォルツマブベドチン-ejfvの薬物動態の臨床的に有意な差は認められなかった。
肝機能障害
母集団薬物動態解析に基づいて、軽度の肝機能障害（ビリルビン1～1.5×ULNおよびAST＜ULN、またはビリルビン≦ULNおよびAST＞ULN、n＝31）を有する患者では、正常な肝機能患者と比較して、観察された非結合MMAE曝露量において48％のAUC増加があった。ADCまたは非結合MMAEの薬物動態に対する中等度もしくは重度の肝機能障害（ASTもしくはALT＞2.5×ULNまたは総ビリルビン＞1.5×ULN）または肝移植の影響は不明である。
腎機能障害
軽度（クレアチニンクリアランス;CrCL＞60～90mL/分;n＝135）、中等度（CrCL 30～60mL/分;n＝147）および重度（CrCL＜30mL/分;n＝8）の腎機能障害がある患者に1.25mg/kgのエンフォルツマブベドチン-ejfvを投与した後、エンフォルツマブベドチン-ejfvおよびMMAEの薬物動態を評価した。正常な腎機能を有する患者と比較して、軽度、中等度または重度の腎機能障害の患者では、ADCおよびMMAEの曝露量（AUC）に有意差は認められなかった。透析の有無にかかわらず、ADCまたは非結合MMAEの薬物動態に対する末期腎疾患の影響は不明である。
薬物相互作用試験
臨床試験
エンフォルツマブベドチン-ejfvの薬物間相互作用の可能性を評価する臨床試験は実施されていない。遊離MMAEの薬物間相互作用の可能性を特徴付けるために、MMAEを含む別のADCを用いた臨床試験を以下に記載する。
強力なCYP3A4阻害剤:ケトコナゾール（強力なCYP3A4阻害剤）と同時投与されたMMAEを含む別のADCは、ADC曝露量の変化を伴わずに、MMAEのCmaxを25％増加させ、AUCを34％増加させた。CYP3A4の強力な阻害剤とPADCEVとの併用は、遊離MMAEおよびADCに対して同様の影響をもたらす可能性がある。
強力なCYP3A4誘導剤:リファンピン（強力なCYP3A4誘導剤）と同時投与されたMMAEを含む別のADCは、ADC曝露量の変化を伴わずに、MMAEのCmaxを44％減少させ、AUCを46％減少させた。CYP3A4の強力な誘導剤とPADCEVとの併用は、遊離MMAEおよびADCに対して同様の影響をもたらす可能性がある。
感受性CYP3A4基質:ミダゾラム（感受性CYP3A4基質）と同時投与されたMMAEを含む別のADCは、ミダゾラムの曝露量に影響を及ぼさなかった。同様に、PADCEVは、CYP3A4酵素によって代謝される薬物の曝露量を変化させないと予想される。
インビトロ試験
輸送システム:MMAEは、P-糖タンパク質（P-gp）の基質であるが、P-gpの阻害剤ではない。
6.3.11 非臨床毒性
6.3.11.1 癌原性、変異原性、受胎能障害
エンフォルツマブベドチン-ejfvまたは小分子細胞傷害剤（MMAE）を用いた癌原性試験は実施されていない。
MMAEは、ラット骨髄小核試験において、異数性誘発機序を介して遺伝毒性であった。この作用は、微小管破壊剤としてのMMAEの薬理作用と一致する。MMAEは、細菌復帰突然変異アッセイ（エームズ試験）またはL5178Yマウスリンパ腫前進突然変異アッセイにおいて変異原性ではなかった。
エンフォルツマブベドチン-ejfvまたはMMAEの受胎能試験は実施されていない。しかしながら、ラットにおける反復投与毒性試験の結果は、エンフォルツマブベドチン-ejfvが雄の生殖機能および受胎能を低下させる可能性を示している。
ラットで実施された反復投与毒性試験（最大13週間まで）において、≧2mg/kgの用量（推奨ヒト用量での曝露量と同等の曝露量）のエンフォルツマブベドチン-ejfvは、精巣および精巣上体重量の減少、精細管変性、精巣の精子細胞/精母細胞枯渇、ならびに精巣上体における細胞残屑、精子肉芽腫および精子減少/異常精子細胞をもたらした。精巣および精巣上体における所見は、回復期間の終了までに逆転しなかった。
6.3.12 参考文献
1.「OSHA Hazardous Drugs.」OSHA.http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html
6.3.13 供給/保管および取り扱い方法
6.3.13.1 供給方法
PADCEV（エンフォルツマブベドチン-ejfv）20mgおよび30mgは、単回投与バイアル中で、滅菌された防腐剤不含の白色からオフホワイト色の凍結乾燥粉末として供給される。PADCEVバイアルは、以下のパッケージで入手可能である:
20mg単回投与バイアル1本のカートン（NDC 51144-020-01）
30mg単回投与バイアル1本のカートン（NDC 51144-030-01）
6.3.13.2 保管
PADCEVバイアルを2℃～8℃（36°F～46°F）に冷蔵して元のカートンに保管する。凍結しない。振盪しない。
6.3.13.3 特別な取り扱い
PADCEVは細胞傷害性薬剤である。適用される特別な取り扱いおよび廃棄手順に従う。1
6.3.14 患者カウンセリング情報
FDA承認済みの患者用添付文書（患者向け情報）を読むよう患者に指導する。
高血糖
高血糖のリスクおよび関連する症状を認識する方法について患者に説明する［警告および注意（6.3.6.1）を参照］。
末梢神経障害
手もしくは足のしびれおよび刺痛または筋力低下があれば、医療従事者に報告するように患者に説明する［警告および注意（6.3.6.2）を参照］。
眼障害:
何らかの視覚的変化を経験した場合は、医療従事者に連絡するように患者に指導する［警告および注意（6.3.6.3）を参照］。ドライアイを予防または治療するために、人工涙液代替物を使用するように患者に助言する。
皮膚反応
PADCEVの投与後に発疹および重度の皮膚反応が起こったことを患者に説明する。進行性または忍容できない皮膚反応の徴候および症状について医療従事者に連絡するように患者に指導する［警告および注意（6.3.6.4）を参照］。
注入部位血管外漏出
PADCEVの投与後に注入部位反応が起こったことを患者に説明する。これらの反応は、一般に投与直後に発生したが、場合によっては、発症が遅延した（例えば、24時間）。注入部位反応を経験した場合、直ちに医療従事者に連絡するように患者に指導する［警告および注意（6.3.6.5）を参照］。
胚-胎児毒性
妊娠中の女性および生殖能力のある女性に、胎児への潜在的なリスクについて指導する。女性に、既知の妊娠または妊娠の疑いについて医療従事者に知らせるように指導する［警告および注意（6.3.6.6）ならびに特定の母集団における使用（6.3.9.1）を参照］。
生殖能力を有する女性および男性
生殖能力のある女性患者に、PADCEVによる治療中および最後の投与後2ヶ月間、有効な避妊法を用いるように指導する。生殖能力のある女性パートナーを有する男性患者に、PADCEVによる治療中および最後の投与後4ヶ月間、有効な避妊法を用いるように指導する［特定の母集団における使用（6.3.9.3）を参照］。
授乳
PADCEVによる治療中および最後の投与後3週間は授乳しないように女性に指導する［特定の母集団における使用（6.3.9.2）を参照］。
不妊
生殖能力のある男性に、PADCEVが生殖機能を低下させる可能性があることを指導する［特定の母集団における使用（6.3.9.3）を参照］。

Claims (219)

  1. ヒト対象において癌を予防または治療する方法であって、（a）有効量の抗体薬物コンジュゲート（ADC）を含む第1のレジメンを該対象に投与する工程を含み、
    該ADCが、モノメチルアウリスタチンE（MMAE）の1つまたは複数の単位にコンジュゲートされた、191P4D12に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、該抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:22に示される重鎖可変領域の相補性決定領域（CDR）のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:23に示される軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖可変領域とを含み、
    該対象が、尿路上皮癌を有し、
    該対象が、免疫チェックポイント阻害剤療法を受けており、かつ化学療法を受けている、
    方法。
  2. ADCが28日サイクル内で3回投与される、請求項1記載の方法。
  3. ADCが、28日サイクルの1日目、8日目および15日目に投与される、請求項1または2記載の方法。
  4. 尿路上皮癌が局所進行性尿路上皮癌である、請求項1～3のいずれか一項記載の方法。
  5. 尿路上皮癌が転移性尿路上皮癌である、請求項1～3のいずれか一項記載の方法。
  6. 免疫チェックポイント阻害剤療法がプログラム死受容体1（PD-1）阻害剤である、請求項1～5のいずれか一項記載の方法。
  7. 免疫チェックポイント阻害剤療法がプログラム死リガンド1（PD-L1）阻害剤である、請求項1～5のいずれか一項記載の方法。
  8. 化学療法が白金含有化学療法である、請求項1～7のいずれか一項記載の方法。
  9. 白金含有化学療法が、ネオアジュバント設定での白金含有化学療法である、請求項8記載の方法。
  10. 白金含有化学療法が、アジュバント設定での白金含有化学療法である、請求項8記載の方法。
  11. 白金含有化学療法が、局所進行性設定での白金含有化学療法である、請求項8～10のいずれか一項記載の方法。
  12. 白金含有化学療法が、転移性設定での白金含有化学療法である、請求項8～10のいずれか一項記載の方法。
  13. 第1のレジメンが、約1.25ミリグラム/キログラム（mg/kg）対象体重のADC用量を含む、請求項1～12のいずれか一項記載の方法。
  14. 対象が100kg未満の体重を有する、請求項13記載の方法。
  15. 第1のレジメンが、対象に対して約125mgのADC用量を含み、対象が100kg以上の体重を有する、請求項1～12のいずれか一項記載の方法。
  16. （b）対象の血糖値を決定する工程と、
    （c）（b）の血糖値が250mg/dLより高い場合、抗体薬物コンジュゲートの投与を控える工程と
    をさらに含む、請求項1～15のいずれか一項記載の方法。
  17. （d）血糖値が250mg/dL以下に低下するのに十分な期間、待機する工程
    をさらに含む、請求項16記載の方法。
  18. （e）対象の血糖値を決定する工程と、
    （f）（e）の血糖値が250mg/dL以下である場合、有効量の抗体薬物コンジュゲートを含む第2のレジメンを対象に投与する工程と
    をさらに含む、請求項16または17記載の方法。
  19. （b）または（e）の血糖値が500mg/dLを超える場合、ADCの投与を永続的に中止する、請求項16～18のいずれか一項記載の方法。
  20. （a）から（f）までを繰り返す工程をさらに含む、請求項16～19のいずれか一項記載の方法。
  21. 対象が高血糖を有する、請求項16～20のいずれか一項記載の方法。
  22. 対象が糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）を有する、請求項21記載の方法。
  23. 対象が、より高いボディマス指数および/またはより高いベースラインA1Cをさらに有する、請求項16～22のいずれか一項記載の方法。
  24. 第2のレジメンが第1のレジメンと同一である、請求項18～23のいずれか一項記載の方法。
  25. 血糖値が毎日決定される、請求項16～24のいずれか一項記載の方法。
  26. 血糖値が、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される、請求項16～24のいずれか一項記載の方法。
  27. 血糖値が、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される、請求項16～24のいずれか一項記載の方法。
  28. 血糖値が、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される、請求項16～24のいずれか一項記載の方法。
  29. （g）対象の末梢神経障害を決定する工程と、
    （h）（g）の末梢神経障害がグレード2以上である場合、抗体薬物コンジュゲートの投与を控える工程と
    をさらに含む、請求項1～28のいずれか一項記載の方法。
  30. （i）末梢神経障害がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程
    をさらに含む、請求項29記載の方法。
  31. （j）対象の末梢神経障害を決定する工程と、
    （k）末梢神経障害（j）がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、該第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程と
    をさらに含む、請求項29または30記載の方法。
  32. （g）または（j）の末梢神経障害がグレード3以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する、請求項29～31のいずれか一項記載の方法。
  33. 末梢神経障害が主に感覚神経障害である、請求項29～32のいずれか一項記載の方法。
  34. （g）から（k）までを繰り返す工程をさらに含む、請求項29～31および請求項33のいずれか一項記載の方法。
  35. 第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む、請求項31および請求項33～34のいずれか一項記載の方法。
  36. （k）において、第2のレジメンが初めて投与される場合、該第2のレジメンが第1のレジメンと同一である、請求項31および請求項33～35のいずれか一項記載の方法。
  37. （k）において、第2のレジメンが1回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約1.0mg/kg対象体重に下げられる、請求項31および請求項33～36のいずれか一項記載の方法。
  38. （k）において、第2のレジメンが1回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約100mgに下げられる、請求項31および請求項33～36のいずれか一項記載の方法。
  39. （k）において、第2のレジメンが2回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、請求項31および請求項33～38のいずれか一項記載の方法。
  40. （k）において、第2のレジメンが1回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、請求項31および請求項33～38のいずれか一項記載の方法。
  41. （k）において、第2のレジメンが3回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、請求項31および請求項33～40のいずれか一項記載の方法。
  42. （k）において、第2のレジメンが3回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、請求項31および請求項33～40のいずれか一項記載の方法。
  43. （1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、
    （2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ
    （3）末梢神経障害がグレード1以下に戻っている
    場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される、請求項31および請求項33～42のいずれか一項記載の方法。
  44. 末梢神経障害が毎日決定される、請求項29～43のいずれか一項記載の方法。
  45. 末梢神経障害が、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される、請求項29～43のいずれか一項記載の方法。
  46. 末梢神経障害が、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される、請求項29～43のいずれか一項記載の方法。
  47. 末梢神経障害が、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される、請求項29～43のいずれか一項記載の方法。
  48. （l）対象の皮膚反応を決定する工程と、
    （m）（l）の皮膚反応がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程と
    をさらに含む、請求項1～47のいずれか一項記載の方法。
  49. （n）皮膚反応がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程
    をさらに含む、請求項48記載の方法。
  50. （o）対象の皮膚反応を決定する工程と、
    （p）（o）の皮膚反応がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、該第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程と
    をさらに含む、請求項48または49記載の方法。
  51. （l）または（o）の皮膚反応がグレード4以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する、請求項48～50のいずれか一項記載の方法。
  52. 皮膚反応が、斑状丘疹状皮疹、掻痒症、対称性薬剤関連間擦性・屈面性発疹（SDRIFE）、水疱性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、および手掌・足底発赤知覚不全症からなる群より選択される、請求項48～51のいずれか一項記載の方法。
  53. グレード3以上の皮膚反応が、対称性薬剤関連間擦性・屈面性発疹（SDRIFE）、水疱性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、および手掌・足底発赤知覚不全症からなる群より選択される、請求項48～51のいずれか一項記載の方法。
  54. （l）から（p）までを繰り返す工程をさらに含む、請求項48～50および請求項52～53のいずれか一項記載の方法。
  55. グレード3の皮膚反応が（l）または（o）で再発した場合、ADCの投与を永続的に中止する、請求項54記載の方法。
  56. 第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む、請求項48～50および請求項52～55のいずれか一項記載の方法。
  57. （p）において、第2のレジメンが初めて投与される場合、該第2のレジメンが第1のレジメンと同一である、請求項48～50および請求項52～56のいずれか一項記載の方法。
  58. （p）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約1.0mg/kg対象体重に下げられる、請求項48～50および請求項52～57のいずれか一項記載の方法。
  59. （p）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約100mgに下げられる、請求項48～50および請求項52～57のいずれか一項記載の方法。
  60. （p）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、請求項48～50および請求項52～59のいずれか一項記載の方法。
  61. （p）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、請求項48～50および請求項52～59のいずれか一項記載の方法。
  62. （p）において、第2のレジメンが3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、請求項48～50および請求項52～61のいずれか一項記載の方法。
  63. （p）において、第2のレジメンが3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、請求項48～50および請求項52～61のいずれか一項記載の方法。
  64. （p）において、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンが約1.0mg/kg対象体重のADC用量を含む、請求項48～50および請求項52～56のいずれか一項記載の方法。
  65. （p）において、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンが対象に対して約100mgのADC用量を含む、請求項48～50および請求項52～56のいずれか一項記載の方法。
  66. （p）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、請求項48～50、請求項52～56および請求項64～65のいずれか一項記載の方法。
  67. （p）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、請求項48～50、請求項52～56および請求項64～65のいずれか一項記載の方法。
  68. （p）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、請求項48～50、請求項52～56および請求項64～67のいずれか一項記載の方法。
  69. （p）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、請求項48～50、請求項52～56および請求項64～67のいずれか一項記載の方法。
  70. （1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、
    （2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ
    （3）皮膚反応がグレード1以下に戻っている
    場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される、請求項50および請求項52～69のいずれか一項記載の方法。
  71. 皮膚反応が毎日決定される、請求項48～70のいずれか一項記載の方法。
  72. 皮膚反応が、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される、請求項48～70のいずれか一項記載の方法。
  73. 皮膚反応が、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される、請求項48～70のいずれか一項記載の方法。
  74. 皮膚反応が、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される、請求項48～70のいずれか一項記載の方法。
  75. （q）対象の非血液毒性を決定する工程と、
    （s）（q）の非血液毒性がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程と
    をさらに含む、請求項1～74のいずれか一項記載の方法。
  76. （t）非血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程
    をさらに含む、請求項75記載の方法。
  77. （u）対象の非血液毒性を決定する工程と、
    （v）（u）の非血液毒性がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、該第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程と
    をさらに含む、請求項75または76記載の方法。
  78. （q）または（u）の非血液毒性がグレード4以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する、請求項75～77のいずれか一項記載の方法。
  79. 非血液毒性が味覚異常である、請求項75～78のいずれか一項記載の方法。
  80. 非血液毒性が食欲不振である、請求項75～78のいずれか一項記載の方法。
  81. 非血液毒性が食欲減退である、請求項75～78のいずれか一項記載の方法。
  82. 非血液毒性が眼障害である、請求項75～78のいずれか一項記載の方法。
  83. 眼障害が、点状角膜炎、角膜炎、角膜症、角膜輪部幹細胞欠損、ドライアイ、およびかすみ目からなる群より選択される1つまたは複数である、請求項79記載の方法。
  84. （q）から（v）までを繰り返す工程をさらに含む、請求項75～77および請求項79～83のいずれか一項記載の方法。
  85. 第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む、請求項75～77および請求項79～84のいずれか一項記載の方法。
  86. （v）において、第2のレジメンが第1のレジメンと同一である、請求項75～77および請求項79～85のいずれか一項記載の方法。
  87. （v）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約1.0mg/kg対象体重に下げられる、請求項75～77および請求項79～86のいずれか一項記載の方法。
  88. （v）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約100mgに下げられる、請求項75～77および請求項79～86のいずれか一項記載の方法。
  89. （v）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、請求項75～77および請求項79～88のいずれか一項記載の方法。
  90. （v）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、請求項75～77および請求項79～88のいずれか一項記載の方法。
  91. （v）において、第2のレジメンが3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、請求項75～77および請求項79～90のいずれか一項記載の方法。
  92. （v）において、第2のレジメンが3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、請求項75～77および請求項79～90のいずれか一項記載の方法。
  93. （v）において、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンが約1.0mg/kg対象体重のADC用量を含む、請求項75～77および請求項79～85のいずれか一項記載の方法。
  94. （v）において、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンが対象に対して約100mgのADC用量を含む、請求項75～77および請求項79～85のいずれか一項記載の方法。
  95. （v）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、請求項75～77、請求項79～85および請求項93～94のいずれか一項記載の方法。
  96. （v）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、請求項75～77、請求項79～85および請求項93～94のいずれか一項記載の方法。
  97. （v）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、請求項75～77、請求項79～85および請求項93～96のいずれか一項記載の方法。
  98. （v）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、請求項75～77、請求項79～85および請求項93～96のいずれか一項記載の方法。
  99. （1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、
    （2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ
    （3）非血液毒性がグレード1以下に戻っている
    場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される、請求項77および請求項79～98のいずれか一項記載の方法。
  100. 非血液毒性が毎日決定される、請求項75～99のいずれか一項記載の方法。
  101. 非血液毒性が、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される、請求項75～99のいずれか一項記載の方法。
  102. 非血液毒性が、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される、請求項75～99のいずれか一項記載の方法。
  103. 非血液毒性が、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される、請求項75～99のいずれか一項記載の方法。
  104. （w）対象の血液毒性を決定する工程と、
    （x）（w）の血液毒性がグレード2以上である場合、ADCの投与を控える工程と
    をさらに含む、請求項1～103のいずれか一項記載の方法。
  105. （y）血液毒性がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程
    をさらに含む、請求項104記載の方法。
  106. （z）対象の血液毒性を決定する工程と、
    （aa）（z）の血液毒性がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、該第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程と
    をさらに含む、請求項104または105記載の方法。
  107. （w）または（z）の血液毒性がグレード4以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する、請求項104～106のいずれか一項記載の方法。
  108. 血液毒性が血小板減少症である、請求項104～107のいずれか一項記載の方法。
  109. 血液毒性が、貧血、血小板減少症、好中球減少症、および発熱性好中球減少症からなる群より選択される、請求項104～107のいずれか一項記載の方法。
  110. （w）から（aa）までを繰り返す工程をさらに含む、請求項104～106および請求項108～109のいずれか一項記載の方法。
  111. （w）の血液毒性がグレード4以上であり、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量が約1.0mg/kg対象体重に下げられる、請求項106および請求項108～110のいずれか一項記載の方法。
  112. （w）の血液毒性がグレード4以上であり、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約100mgに下げられる、請求項106および請求項108～110のいずれか一項記載の方法。
  113. （w）の血液毒性がグレード3またはグレード2である、請求項106および請求項108～110のいずれか一項記載の方法。
  114. （w）の血液毒性がグレード3の血小板減少症またはグレード2の血小板減少症である、請求項106および請求項108～110のいずれか一項記載の方法。
  115. 第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む、請求項113または114記載の方法。
  116. （aa）において、第2のレジメンが第1のレジメンと同一である、請求項113～115のいずれか一項記載の方法。
  117. （aa）において、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量が約1.0mg/kg対象体重に下げられる、請求項113～116のいずれか一項記載の方法。
  118. （aa）において、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約100mgに下げられる、請求項113～116のいずれか一項記載の方法。
  119. （aa）において、第2のレジメンが約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量で投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、請求項113～118のいずれか一項記載の方法。
  120. （aa）において、第2のレジメンが約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量で投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、請求項113～118のいずれか一項記載の方法。
  121. （aa）において、第2のレジメンが約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量で投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、請求項113～120のいずれか一項記載の方法。
  122. （aa）において、第2のレジメンが約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量で投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、請求項113～120のいずれか一項記載の方法。
  123. （1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、
    （2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ
    （3）血液毒性がグレード1以下に戻っている
    場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される、請求項106および請求項108～122のいずれか一項記載の方法。
  124. 血液毒性が毎日決定される、請求項104～123のいずれか一項記載の方法。
  125. 血液毒性が、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される、請求項104～123のいずれか一項記載の方法。
  126. 血液毒性が、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される、請求項104～123のいずれか一項記載の方法。
  127. 血液毒性が、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される、請求項104～123のいずれか一項記載の方法。
  128. （ab）対象の疲労を決定する工程と、
    （ac）（ab）の疲労がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程と
    をさらに含む、請求項1～127のいずれか一項記載の方法。
  129. （ad）疲労がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程
    をさらに含む、請求項128記載の方法。
  130. （ae）対象の疲労を決定する工程と、
    （af）（ae）の疲労がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、該第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程と
    をさらに含む、請求項128または129記載の方法。
  131. （ab）または（ae）の疲労がグレード4以上である場合、ADCの投与を永続的に中止する、請求項128～130のいずれか一項記載の方法。
  132. （ab）から（af）までを繰り返す工程をさらに含む、請求項128～130のいずれか一項記載の方法。
  133. 第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む、請求項128～130および請求項132のいずれか一項記載の方法。
  134. （ab）の疲労がグレード3である場合、第2のレジメンが第1のレジメンと同一である、請求項128～130および請求項132～133のいずれか一項記載の方法。
  135. （ab）の疲労がグレード3であり、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量が約1.0mg/kg対象体重に下げられる、請求項128～130および請求項132～134のいずれか一項記載の方法。
  136. （ab）の疲労がグレード3であり、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約100mgに下げられる、請求項128～130および請求項132～134のいずれか一項記載の方法。
  137. （af）において、第2のレジメンが約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量で投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、請求項128～130および請求項132～136のいずれか一項記載の方法。
  138. （af）において、第2のレジメンが約1.0mg/kgまたは100mgのADC用量で投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、請求項128～130および請求項132～136のいずれか一項記載の方法。
  139. （af）において、第2のレジメンが約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量で投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、請求項128～130および請求項132～138のいずれか一項記載の方法。
  140. （af）において、第2のレジメンが約0.75mg/kgまたは75mgのADC用量で投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、請求項128～130および請求項132～138のいずれか一項記載の方法。
  141. （1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、
    （2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ
    （3）疲労がグレード1以下に戻っている
    場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される、請求項130および請求項132～140のいずれか一項記載の方法。
  142. 疲労が毎日決定される、請求項128～141のいずれか一項記載の方法。
  143. 疲労が、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される、請求項128～141のいずれか一項記載の方法。
  144. 疲労が、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される、請求項128～141のいずれか一項記載の方法。
  145. 疲労が、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される、請求項128～141のいずれか一項記載の方法。
  146. （ag）対象の下痢を決定する工程と、
    （ah）（ag）の下痢がグレード3以上である場合、ADCの投与を控える工程と
    をさらに含む、請求項1～145のいずれか一項記載の方法。
  147. （ai）下痢がグレード1以下に低下するのに十分な期間、待機する工程
    をさらに含む、請求項146記載の方法。
  148. （aj）対象の下痢を決定する工程と、
    （ak）（aj）の下痢がグレード1以下である場合、有効量のADCを含む第2のレジメンを対象に投与する工程であって、該第2のレジメンが第1のレジメンと同じかまたはより低いADC用量を含む、工程と
    をさらに含む、請求項146または147記載の方法。
  149. （ag）または（ai）の下痢がグレード4以上であり、下痢が補助的治療によって72時間以内にグレード2以下に改善しない場合、ADCの投与を永続的に中止する、請求項146～148のいずれか一項記載の方法。
  150. （ag）から（ak）までを繰り返す工程をさらに含む、請求項146～148のいずれか一項記載の方法。
  151. 第2のレジメンの投与のための条件が満たされた回数を決定する工程をさらに含む、請求項146～148および請求項150のいずれか一項記載の方法。
  152. （ak）において、第2のレジメンが第1のレジメンと同一である、請求項146～148および請求項150～151のいずれか一項記載の方法。
  153. （ak）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約1.0mg/kg対象体重に下げられる、請求項146～148および請求項150～152のいずれか一項記載の方法。
  154. （ak）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約100mgに下げられる、請求項146～148および請求項150～152のいずれか一項記載の方法。
  155. （ak）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、請求項146～148および請求項150～154のいずれか一項記載の方法。
  156. （ak）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、請求項146～148および請求項150～154のいずれか一項記載の方法。
  157. （ak）において、第2のレジメンが3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、請求項146～148および請求項150～156のいずれか一項記載の方法。
  158. （ak）において、第2のレジメンが3回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、請求項146～148および請求項150～156のいずれか一項記載の方法。
  159. （ak）において、対象が100kg未満の体重を有する場合、第2のレジメンが約1.0mg/kg対象体重のADC用量を含む、請求項146～148および請求項150～151のいずれか一項記載の方法。
  160. （ak）において、対象が100kg以上の体重を有する場合、第2のレジメンが対象に対して約100mgのADC用量を含む、請求項146～148および請求項150～151のいずれか一項記載の方法。
  161. （ak）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.75mg/kg対象体重に下げられる、請求項146～148、請求項150～151および請求項159～160のいずれか一項記載の方法。
  162. （ak）において、第2のレジメンが1回または複数回投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約75mgに下げられる、請求項146～148、請求項150～151および請求項159～160のいずれか一項記載の方法。
  163. （ak）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg未満の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が約0.5mg/kg対象体重に下げられる、請求項146～148、請求項150～151および請求項159～162のいずれか一項記載の方法。
  164. （ak）において、第2のレジメンが2回またはそれ以上投与されており、対象が100kg以上の体重を有する場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が対象に対して約50mgに下げられる、請求項146～148、請求項150～151および請求項159～162のいずれか一項記載の方法。
  165. （1）ADCの投与が永続的に中止されておらず、
    （2）第2のレジメンにおけるADC用量が第1のレジメンにおけるADC用量よりも低く、かつ
    （3）下痢がグレード1以下に戻っている
    場合、該第2のレジメンにおけるADC用量が、100kg未満の体重を有する対象については約0.25mg/kgの量だけ増加されるか、または100kg以上の体重を有する対象については約25mgの量だけ増加される、請求項148および請求項150～164のいずれか一項記載の方法。
  166. 下痢が毎日決定される、請求項146～165のいずれか一項記載の方法。
  167. 下痢が、2日に1回、3日に1回、4日に1回、または5日に1回、6日に1回決定される、請求項146～165のいずれか一項記載の方法。
  168. 下痢が、毎週、隔週、3週間に1回、または4週間に1回決定される、請求項146～165のいずれか一項記載の方法。
  169. 下痢が、毎月、2ヶ月に1回、または3ヶ月に1回決定される、請求項146～165のいずれか一項記載の方法。
  170. 抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含むCDR H1、SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含むCDR H2、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含むCDR H3;SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むCDR L1、SEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含むCDR L2、およびSEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むCDR L3を含む、請求項1～169のいずれか一項記載の方法。
  171. 抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含むCDR H1、SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR H2、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR H3;SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR L1、SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR L2、およびSEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR L3を含む、請求項1～169のいずれか一項記載の方法。
  172. 抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:9のアミノ酸配列からなるCDR H1、SEQ ID NO:10のアミノ酸配列からなるCDR H2、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列からなるCDR H3;SEQ ID NO:12のアミノ酸配列からなるCDR L1、SEQ ID NO:13のアミノ酸配列からなるCDR L2、およびSEQ ID NO:14のアミノ酸配列からなるCDR L3を含む、請求項1～169のいずれか一項記載の方法。
  173. 抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:16のアミノ酸配列からなるCDR H1、SEQ ID NO:17のアミノ酸配列からなるCDR H2、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列からなるCDR H3;SEQ ID NO:19のアミノ酸配列からなるCDR L1、SEQ ID NO:20のアミノ酸配列からなるCDR L2、およびSEQ ID NO:21のアミノ酸配列からなるCDR L3を含む、請求項1～169のいずれか一項記載の方法。
  174. 抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1～173のいずれか一項記載の方法。
  175. 抗体が、SEQ ID NO:7の20番目のアミノ酸（グルタミン酸）から466番目のアミノ酸（リジン）までの範囲のアミノ酸配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:8の23番目のアミノ酸（アスパラギン酸）から236番目のアミノ酸（システイン）までの範囲のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項1～174のいずれか一項記載の方法。
  176. 抗原結合断片がFab、F（ab'）2、FvまたはscFv断片である、請求項1～175のいずれか一項記載の方法。
  177. 抗体が完全ヒト抗体である、請求項1～176のいずれか一項記載の方法。
  178. 抗体またはその抗原結合断片が組換え生産される、請求項1～177のいずれか一項記載の方法。
  179. 抗体または抗原結合断片が、リンカーを介してモノメチルアウリスタチンE（MMAE）の各単位に連結されている、請求項1～178のいずれか一項記載の方法。
  180. リンカーが酵素切断可能なリンカーであり、該リンカーが抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子と結合を形成する、請求項179記載の方法。
  181. リンカーが、-Aa-Ww-Yy-の式を有し、式中、-A-は伸長単位であり、aは0または1であり;-W-はアミノ酸単位であり、wは0～12の範囲の整数であり;-Y-はスペーサ単位であり、yは0、1、または2である、請求項179または180記載の方法。
  182. 伸長単位が以下の式（1）の構造を有し、アミノ酸単位がバリンシトルリンであり、スペーサ単位が以下の式（2）の構造を含むPAB基である、請求項181記載の方法:
    Figure 2023502517000068
    。
  183. 伸長単位が抗体またはその抗原結合断片の硫黄原子と結合を形成し、スペーサ単位がカルバメート基を介してMMAEに連結されている、請求項181または182記載の方法。
  184. 抗体が完全ヒトモノクローナル抗体であり、該抗体がIgG1である、請求項1～183のいずれか一項記載の方法。
  185. ADCが、抗体またはその抗原結合断片当たり1～10単位のMMAEを含む、請求項1～184のいずれか一項記載の方法。
  186. ADCが、抗体またはその抗原結合断片当たり2～8単位のMMAEを含む、請求項1～185のいずれか一項記載の方法。
  187. ADCが、抗体またはその抗原結合断片当たり3～5単位のMMAEを含む、請求項1～186のいずれか一項記載の方法。
  188. ADCが、抗体またはその抗原結合断片当たり3～4単位のMMAEを含む、請求項1～187のいずれか一項記載の方法。
  189. ADCが、抗体またはその抗原結合断片当たり約4単位のMMAEを含む、請求項1～188のいずれか一項記載の方法。
  190. ADCが以下の構造:
    Figure 2023502517000069
    を有し、ここで、L-が抗体またはその抗原結合断片を表し、pが1～10である、
    請求項1～185のいずれか一項記載の方法。
  191. pが2～8である、請求項190記載の方法。
  192. pが3～5である、請求項190または191記載の方法。
  193. pが3～4である、請求項190～192のいずれか一項記載の方法。
  194. pが約4である、請求項190～193のいずれか一項記載の方法。
  195. pが約3.8である、請求項190～193のいずれか一項記載の方法。
  196. ADCが、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02％（w/v）のTWEEN-20、約5.5％（w/v）のトレハロース二水和物、および塩酸塩を含む薬学的組成物へと製剤化され、該薬学的組成物のpHが25℃で約6.0である、請求項1～195のいずれか一項記載の方法。
  197. ADCが、約9mMのヒスチジン、約11mMのヒスチジン塩酸塩一水和物、約0.02％（w/v）のTWEEN-20、および約5.5％（w/v）のトレハロース二水和物を含む薬学的組成物へと製剤化され、該薬学的組成物のpHが25℃で約6.0である、請求項1～195のいずれか一項記載の方法。
  198. ADCが、約1.4mg/mlのヒスチジン、約2.31mg/mlのヒスチジン塩酸塩一水和物、約0.2mg/mlのポリソルベート20（TWEEN-20）、および約55mg/mlのトレハロース二水和物を含む薬学的組成物中に約10mg/mlで製剤化され、該薬学的組成物のpHが25℃で約6.0である、請求項1～195のいずれか一項記載の方法。
  199. ADCが、約20mgの該ADC、約2.8mgのヒスチジン、約4.62mgのヒスチジン塩酸塩一水和物、約0.4mgのポリソルベート20（TWEEN-20）、および約110mgのトレハロース二水和物を含む薬学的組成物を含むバイアルに製剤化される、請求項1～195のいずれか一項記載の方法。
  200. ADCが、約30mgの該ADC、約4.2mgのヒスチジン、約6.93mgのヒスチジン塩酸塩一水和物、約0.6mgのポリソルベート20（TWEEN-20）、および約165mgのトレハロース二水和物を含む薬学的組成物を含むバイアルに製剤化される、請求項1～195のいずれか一項記載の方法。
  201. ADCが静脈内（IV）注射または注入によって投与される、請求項1～200のいずれか一項記載の方法。
  202. ADC、または薬学的組成物へと製剤化されたADCが、約30分かけて静脈内（IV）注射または注入によって投与される、請求項1～201のいずれか一項記載の方法。
  203. 対象に治療レジメンを施す工程を含む、対象において癌を治療するための方法であって、該治療レジメンが、
    a. 抗体薬物コンジュゲート（ADC）の1つまたは複数の用量を対象に投与する工程であって、該1つまたは複数の用量が、有効量のADCを含む第1の用量レベルで投与される、工程;
    b. 対象が、（a）におけるADCの投与に応答して有害反応を経験するかどうかを決定する工程であって、該有害反応が、高血糖、末梢神経障害、皮膚反応、非血液毒性、および血液毒性からなる群より選択される、工程;
    c. （b）の決定に基づいて、それぞれが有効量のADCを含むADCの1つまたは複数のその後の用量を投与するか、またはADCの投与を中止する工程であって、
    i. 対象がADCに対する有害反応を経験していないと決定されるか、または有害反応が規定されたレベル未満であると決定された場合、1つまたは複数のその後の用量のADCを第1の用量レベルで対象に投与する;
    ii. 対象が、規定されたレベルまたはそれより高いADCに対する有害反応を経験したと決定された場合、治療レジメンを永続的に中止するか、またはADCの1つもしくは複数のその後の用量の投与を、有害反応が所望のレベルに低下するのに十分な期間、控え、次いで、ADCの1つもしくは複数のその後の用量の投与を、第1の用量レベルもしくは該第1の用量レベルと比較して減量された用量レベルで行う、
    工程;ならびに
    d. 任意で、（a）～（c）を1回または複数回繰り返し、（a）～（c）の各繰り返しが治療ラウンドを規定し、その後の各治療ラウンドの（a）における第1の用量レベルが、直前のラウンドからの（a）の第1の用量レベルまたは直前のラウンドからのc（ii）の減量された用量レベルのいずれかであり、対象が2回の連続する治療ラウンドで有害反応の再発を有することが判明した場合、c（ii）で投与されるADCの1つまたは複数のその後の用量を、その治療ラウンド中に（a）で投与された用量と比較して減量するか、またはADCの投与を永続的に中止する、工程
    を含み、ここで、
    i. 対象が、任意で局所進行性または転移性尿路上皮癌の群から選択される、尿路上皮癌を有し、免疫チェックポイント阻害剤および化学療法剤で以前に治療されており、免疫チェックポイント阻害剤が、任意でプログラム死受容体1（PD-1）阻害剤またはプログラム死リガンド1（PD-L1）阻害剤であり、免疫チェックポイント阻害剤が、任意でネオアジュバントまたはアジュバント設定で投与されており;および
    ii. ADCが、191P4D12に結合し、かつ、モノメチルアウリスタチンE（MMAE）の1つまたは複数の単位にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片を含み、該抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:22に示される重鎖可変領域のCDRを含む相補性決定領域（CDR）を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:23に示される軽鎖可変領域のCDRを含む軽鎖可変領域とを含む、
    方法。
  204. A. 治療レジメンが（a）～（d）を含み;
    B. 最初の治療ラウンドの第1の用量レベルが、以下の用量減少スケジュールに示される開始用量レベルであり;および
    C. 各治療ラウンドについてのc（ii）における減量された用量レベルが、c（ii）の用量減少が全体的治療ラウンドの1回目、2回目または3回目の用量減少のいずれであるかに依存して、以下の用量減少スケジュールに示される1回目の用量減少、2回目の用量減少、または3回目の用量減少レベルに減量される、請求項203記載の方法:
    Figure 2023502517000070
    。
  205. I. （b）の有害反応が高血糖であり、決定する工程が、対象の血糖値を決定する工程を含み;
    II. （c）におけるADCの投与を継続するまたは中止する決定が以下のように行われる:
    i. 対象の血糖値が250mg/dLまたはそれ未満である場合、1つまたは複数のその後の用量を第1の用量レベルで投与する;
    ii. 対象の血糖値が250mg/dLを超える場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量の投与を、血糖値が250mg/dLまたはそれ未満に低下するのに十分な期間、控え、次いで、ADCの1つまたは複数のその後の用量を第1の用量レベルで投与する;および
    iii. 対象の血糖値が500mg/dLを超える場合、治療レジメンを永続的に中止する、
    請求項203または204記載の方法。
  206. I. （b）の有害反応の決定が、対象が末梢神経障害の新たな症状または悪化する症状を経験するかどうかを決定する工程を含み;および
    II. （c）におけるADCの投与を継続するまたは中止する決定が以下のように行われる:
    i. 対象が末梢神経障害の症状を経験しないか、またはグレード2未満の末梢神経障害の症状を有する場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量を第1の用量レベルで投与する;
    ii. 対象が（a）で投与された第1の用量レベルでグレード2の末梢神経障害の症状の最初の発生を経験する場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量の投与を、末梢神経障害の症状がグレード1またはそれ以下に低下するのに十分な期間、控え、次いで、（a）で投与された用量レベルでADCの1つまたは複数のその後の用量の投与を再開する;
    iii. 対象が（a）において同じ用量レベルでの2回の連続する治療ラウンドの後に末梢神経障害の再発症状を有する場合、用量減少スケジュールに従って用量を1用量レベル減量する;および
    iv. 対象がグレード3またはそれより高い末梢神経障害の症状を経験する場合、治療レジメンを永続的に中止する、
    請求項204記載の方法。
  207. I. （b）の有害反応の決定が、対象が皮膚反応を経験するかどうかを決定する工程を含み;および
    II. （c）におけるADCの投与の継続するまたは中止する決定が以下のように行われる:
    i. 対象が皮膚反応を経験しないか、またはグレード3未満の皮膚反応を有する場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量を第1の用量レベルで投与する;
    ii. 対象がグレード3の皮膚反応を経験する場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量を、皮膚反応がグレード1またはそれ以下に低下するのに十分な期間、控え、次いで、ADCの1つまたは複数のその後の用量の投与を、（a）で投与された用量レベルで再開するか、または用量減少スケジュールに従って1用量レベル減量する;
    iii. 対象がグレード4の皮膚反応を経験するか、またはADCの複数回投与後に再発性のグレード3の皮膚反応を有する場合、治療レジメンを永続的に中止する、
    請求項204記載の方法。
  208. I. （b）の有害反応の決定が、対象が非血液毒性の症状を有するかどうかを決定する工程を含み;および
    II. （c）におけるADCの投与を継続するまたは中止する決定が以下のように行われる:
    i. 対象がグレード3未満の非血液毒性を経験する場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量を第1の用量レベルで投与する;
    ii. 対象がグレード3の非血液毒性を経験する場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量を、非血液毒性がグレード1またはそれ以下に低下するのに十分な期間、控え、次いで、ADCの1つまたは複数のその後の用量の投与を、（a）で投与された用量レベルで再開するか、または用量減少スケジュールに従って1用量レベル減量する;
    iii. 対象がグレード4の非血液毒性を経験する場合、治療レジメンを永続的に中止する、
    請求項204記載の方法。
  209. I. （b）の有害反応の決定が、対象が血液毒性の症状を有するかどうかを決定する工程を含み、ここで、血液毒性が任意で血小板減少症であり;および
    II. （c）におけるADCの投与を継続するまたは中止する決定が以下のように行われる:
    i. 対象がグレード3未満の血液毒性を経験し、かつ血液毒性が血小板減少症ではない場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量を第1の用量レベルで投与する;
    ii. 対象がグレード2またはグレード3の血液毒性を経験し、かつ該血液毒性が血小板減少症である場合、ADCの1つまたは複数のその後の用量を、血小板減少症がグレード1またはそれ以下に低下するのに十分な期間、控え、次いで、ADCの1つまたは複数のその後の用量の投与を、（a）で投与された用量レベルで再開するか、または用量減少スケジュールに従って1用量レベル減量する;
    iii. 対象が血小板減少症ではないグレード4の非血液毒性を経験する場合、（a）で投与された用量レベルでのADCの1つまたは複数のその後の用量の投与を用量減少スケジュールに従って1用量レベル減量するか、または治療レジメンを永続的に中止する、
    請求項204記載の方法。
  210. 抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含むCDR H1、SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含むCDR H2、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含むCDR H3;SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むCDR L1、SEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含むCDR L2、およびSEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むCDR L3を含む、請求項203～209のいずれか一項記載の方法。
  211. 抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含むCDR H1、SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR H2、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR H3;SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR L1、SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR L2、およびSEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR L3を含む、請求項203～209のいずれか一項記載の方法。
  212. 抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:9のアミノ酸配列からなるCDR H1、SEQ ID NO:10のアミノ酸配列からなるCDR H2、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列からなるCDR H3;SEQ ID NO:12のアミノ酸配列からなるCDR L1、SEQ ID NO:13のアミノ酸配列からなるCDR L2、およびSEQ ID NO:14のアミノ酸配列からなるCDR L3を含む、請求項203～209のいずれか一項記載の方法。
  213. 抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:16のアミノ酸配列からなるCDR H1、SEQ ID NO:17のアミノ酸配列からなるCDR H2、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列からなるCDR H3;SEQ ID NO:19のアミノ酸配列からなるCDR L1、SEQ ID NO:20のアミノ酸配列からなるCDR L2、およびSEQ ID NO:21のアミノ酸配列からなるCDR L3を含む、請求項203～209のいずれか一項記載の方法。
  214. 抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項203～213のいずれか一項記載の方法。
  215. ADCが以下の構造:
    Figure 2023502517000071
    を有し、ここで、L-が抗体またはその抗原結合断片を表し、pが1～10である、
    請求項203～214のいずれか一項記載の方法。
  216. pが3～5である、請求項215記載の方法。
  217. pが3～4である、請求項215または216記載の方法。
  218. pが約4である、請求項215～217のいずれか一項記載の方法。
  219. pが約3.8である、請求項215～217のいずれか一項記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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ES2874306T3 (es) * 2010-09-29 2021-11-04 Agensys Inc Conjugados de anticuerpos y fármacos (CAF) que se unen a las proteínas 191P4D12
EP3210627B1 (en) * 2012-07-12 2022-12-21 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Conjugates of cell binding molecules with cytotoxic agents
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US10669338B2 (en) * 2016-06-17 2020-06-02 Immunomedics, Inc. Anti-PD-1 checkpoint inhibitor antibodies that block binding of PD-L1 to PD-1

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