CN115397473A - 用能结合191p4d12蛋白的抗体药物偶联物(adc)治疗癌症 - Google Patents

用能结合191p4d12蛋白的抗体药物偶联物(adc)治疗癌症 Download PDF

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Abstract

本文提供了用结合191P4D12蛋白的抗体药物偶联物(ADC)治疗癌症的方法。本文还提供了使用结合191P4D12的抗体药物偶联物(ADC)治疗尿路上皮癌的方法。本文还提供了使用结合191P4D12的抗体药物偶联物(ADC)治疗实体瘤的方法。

Description

用能结合191P4D12蛋白的抗体药物偶联物(ADC)治疗癌症
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年11月25日提交的美国临时专利申请号62/940,209和2019年12月6日提交的美国临时专利申请号62/944,890的优先权，其各自公开内容通过引用其全文方式纳入本文。
序列表
本说明书与序列表的计算机可读形式(CRF)副本一起提交。该CRF名为“14369-252-228_SEQ_LISTING.txt”，于2020年11月20日提交，大小为39,705字节，其全部内容通过引用方式纳入本文。
1.技术领域
本文提供了用能结合191P4D12蛋白质的抗体药物偶联物(ADC)治疗癌症的方法。
2.背景
癌症是美国35至65岁人群的主要死因，也是全球第二大死因。据估计，2019年美国会有约170万新癌症病例，约61万人死于癌症(国家癌症研究所，2019.癌症统计事实：任何部位的癌症(Cancer Stat Facts:Cancer of Any Site.)https://seer.cancer.gov/ statfacts/html/all.html.访问日期：2019年6月5日)。据估计，2018年全球新增癌症病例1810万例，2018年约960万人死于癌症(世界卫生组织新闻发布会，2018年9月.https:// www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf.访问日期：2019年6月5日)。现在大多数死亡发生在转移性癌症患者中。事实上，在过去20年中，包括手术、放疗和辅助化疗在内的治疗技术的进步治愈了大多数局部癌症患者。癌症表现为转移性疾病或复发的患者在总体生存率(OS)方面仅从传统疗法中获得了轻微的益处，很少治愈。
晚期和/或转移性癌症的新治疗策略包括靶向对癌细胞存活重要的分子途径和新的细胞毒性化合物。这些新药的益处体现在延长生存期；然而，大多数远端转移患者的预后仍然很差，需要新的治疗方法。
191P4D12(也称为结合素4(Nectin-4)是一种I型跨膜蛋白，属于细胞-细胞粘附涉及的相关免疫球蛋白样粘附分子的家族。191P4D12属于粘附分子的结合素家族。191P4D12包含含有3个Ig样亚结构域的胞外结构域(ECD)、跨膜螺旋和胞内区域(Takai Y等，AnnuRev Cell Dev Biol 2008；24:309-42)。结合素被认为通过在粘附连接处的嗜同性和嗜异性反式相互作用介导Ca2+非依赖性细胞-细胞粘附，在粘附连接处它们可以招募钙粘蛋白并调节细胞骨架重排(Rikitake&Takai，Cell Mol Life Sci.2008；65(2)：253-63)。191P4D12与其他结合素家族成员的序列相同性较低，在ECD中范围在25％到30％之间(Reymond N等人，J Biol Chem 2001；43205-15)。结合素促进的粘附支持多种生物过程，如免疫调节、宿主-病原体相互作用和免疫逃逸(Sakisaka T等人，《细胞生物学最新观点》；2007，19:593-602)。
非常需要针对癌症的其它疗法。这包括使用作为治疗手段的抗体和抗体药物偶联物。
3.发明简述
实施方式1.一种预防或治疗人类对象癌症的方法，包括(a)向对象给予包含有效量的抗体药物偶联物(ADC)的第一方案，
其中ADC包含能结合191P4D12的抗体或其抗原结合片段，所述191P4D12偶联至一个或多个单甲基奥瑞他汀E(MMAE)单元，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:22所示的重链可变区的互补决定区(CDR)的氨基酸序列的CDR，所述轻链可变区包含含有SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR；
其中所述对象患有尿路上皮癌；和
其中所述对象已接受免疫检查点抑制剂疗法并接受了化学疗法。
实施方式2.如实施方式1所述的方法，其中在28天周期内给予3次ADC。
实施方式3.如实施方式1或2所述的方法，其中在28天周期的第1、8和15天给予ADC。
实施方式4.如实施方式1至3中任一项所述的方法，其中所述尿路上皮癌是局部晚期尿路上皮癌。
实施方式5.如实施方式1至3中任一项所述的方法，其中所述尿路上皮癌是转移性尿路上皮癌。
实施方式6.如实施方式1至5中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂疗法是程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂。
实施方式7.如实施方式1至5中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂疗法是程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂。
实施方式8.如实施方式1至7中任一项所述的方法，其中所述化学疗法是含铂化学疗法。
实施方式9.如实施方式8所述的方法，其中所述含铂化学疗法是新辅助设定中的含铂化学疗法。
实施方式10.如实施方式8所述的方法，其中所述含铂化学疗法是辅助设定中的含铂化学疗法。
实施方式11.如实施方式8至10中任一项所述的方法，其中所述含铂化学疗法是局部晚期设定中的含铂化学疗法。
实施方式12.如实施方式8至10中任一项所述的方法，其中所述含铂化学疗法是转移性设定中的含铂化学疗法。
实施方式13.如实施方式1至12中任一项所述的方法，其中第一方案包括约1.25毫克/千克(mg/kg)对象体重的ADC剂量。
实施方式14.如实施方式13所述的方法，其中对象的体重低于100kg。
实施方式15.如实施方式1至12中任一项所述的方法，其中所述第一方案包括向对象给予约125mg的ADC剂量，其中对象的体重不低于100kg。
实施方式16.如实施方式1至15中任一项所述的方法，其还包括
(b)确定对象的血糖水平，和
(c)如果(b)的血糖水平高于250mg/dL，则中止给予抗体药物偶联物。
实施方式17.如实施方式16所述的方法，其还包括
(d)等待足以使血糖水平降低至不超过250mg/dL的时间段。
实施方式18.如实施方式16或17所述的方法，其还包括
(e)确定对象的血糖水平，和
(f)如果(e)的血糖水平不超过250mg/dL，则向对象给予包含有效量的抗体药物偶联物的第二方案。
实施方式19.如实施方式16至18中任一项所述的方法，其中如果(b)或(e)的血糖水平大于500mg/dL，则永久停止给予ADC。
实施方式20.如实施方式16至19中任一项所述的方法，还包括重复(a)至(f)。
实施方式21.如实施方式16至20中任一项所述的方法，其中对象患有高血糖症。
实施方式22.如实施方式21所述的方法，其中所述对象患有糖尿病酮症酸中毒(DKA)。
实施方式23.如实施方式16至22中任一项所述的方法，其中对象还具有更高的体重指数和/或更高的基线A1C。
实施方式24.如实施方式18至23中任一项所述的方法，其中第二方案与第一方案相同。
实施方式25.如实施方式16至24中任一项所述的方法，其中每天测定血糖水平。
实施方式26.如实施方式16至24中任一项所述的方法，其中每两天一次、每三天一次、每四天一次，或每五天一次、每六天一次测定血糖水平。
实施方式27.如实施方式16至24中任一项所述的方法，其中每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定血糖水平。
实施方式28.如实施方式16至24中任一项所述的方法，其中每月、每两月一次或每三月一次测定血糖水平。
实施方式29.如实施方式1至28中任一项所述的方法，其还包括
(g)确定对象的周围神经病变，和
(h)如果(g)的周围神经病变不低于2级，则中止抗体药物偶联物的给予。
实施方式30.如实施方式29所述的方法，其还包括
(i)等待足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段。
实施方式31.如实施方式29或30所述的方法，其还包括
(j)确定对象的周围神经病变，和
(k)如果周围神经病变(j)不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
实施方式32.如实施方式29至31中任一项所述的方法，其中如果(g)或(j)的周围神经病变不低于3级，则永久停止给予ADC。
实施方式33.如实施方式29至32中任一项所述的方法，其中周围神经病变主要是感觉神经病变。
实施方式34.如实施方式29至31和33中任一项所述的方法，还包括重复(g)到(k)。
实施方式35.如实施方式31和33至34中任一项所述的方法，还包括确定已经满足给予第二方案的条件的次数。
实施方式36.如实施方式31和33至35中任一项所述的方法，其中在(k)中如果第一次给予第二方案，则第二方案与第一方案相同。
实施方式37.如实施方式31和33至36中任一项所述的方法，其中在(k)中如果第二方案已被给予一次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。
实施方式38.如实施方式31和33至36中任一项所述的方法，其中在(k)中如果第二方案已经给予一次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约100mg。
实施方式39.如实施方式31和33至38中任一项所述的方法，其中在(k)中如果第二方案已被给予两次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
实施方式40.如实施方式31和33至38中任一项所述的方法，其中在(k)中如果第二方案已经给予一次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约75mg。
实施方式41.如实施方式31和33至40中任一项所述的方法，其中在(k)中如果第二方案已被给予三次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
实施方式42.如实施方式31和33至40中任一项所述的方法，其中在(k)中如果第二方案已被给予三次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约50mg。
实施方式43.如实施方式31和33至42中任一项所述的方法，其中对于体重低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约0.25mg/kg的量增加，或者对于体重不低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约25mg的量增加，条件是
(1)ADC的给药没有永久停止，
(2)第二方案的ADC剂量低于第一方案的ADC剂量，并且
(3)周围神经病变已恢复至不超过1级。
实施方式44.如实施方式29至43中任一项所述的方法，其中每天测定周围神经病变。
实施方式45.如实施方式29至43中任一项所述的方法，其中每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定周围神经病变。
实施方式46.如实施方式29至43中任一项所述的方法，其中每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定周围神经病变。
实施方式47.如实施方式29至43中任一项所述的方法，其中每月、每两月一次或每三月一次测定周围神经病变。
实施方式48.如实施方式1至47中任一项所述的方法，其还包括
(l)确定对象的皮肤反应，和
(m)如果(l)的皮肤反应不低于3级，则中止ADC的给予。
实施方式49.如实施方式48所述的方法，其还包括
(n)等待足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段。
实施方式50.如实施方式48或49所述的方法，其还包括
(o)确定对象的皮肤反应，和
(p)如果(o)中的皮肤反应不超过1级，则给予所述对象包含有效量的ADC的第二方案，其中所述第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
实施方式51.如实施方式48至50中任一项所述的方法，其中如果(l)或(o)的皮肤反应不低于4级，则永久停止给予ADC。
实施方式52.如实施方式48至51中任一项所述的方法，其中皮肤反应选自下组：斑丘疹、瘙痒、对称性药物相关性磨损、弯曲性皮疹(SDRIFE)、大疱性皮炎、剥脱性皮炎和掌跖红肿。
实施方式53.如实施方式48至51中任一项所述的方法，其中所述不低于3级的皮肤反应选自下组：对称性药物相关性磨损、弯曲性皮疹(SDRIFE)、大疱性皮炎、剥脱性皮炎和掌跖红肿。
实施方式54.如实施方式48至50和52至53中任一项所述的方法，还包括重复(l)至(p)。
实施方式55.如实施方式54所述的方法，其中如果在(l)或(o)中重现3级皮肤反应，则永久停止给予ADC。
实施方式56.如实施方式48至50和52至55中任一项所述的方法，还包括确定已满足给予第二方案的条件的次数。
实施方式57.如实施方式48至50和52至56中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第一次给予第二方案，则第二方案与第一方案相同。
实施方式58.如实施方式48至50和52至57中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。
实施方式59.如实施方式48至50和52至57中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约100mg。
实施方式60.如实施方式48至50和52至59中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
实施方式61.如实施方式48至50和52至59中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约75mg。
实施方式62.如实施方式48至50和52至61中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予三次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
实施方式63.如实施方式48至50和52至61中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予三次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约50mg。
实施方式64.如实施方式48至50和52至56中任一项所述的方法，其中在(p)中如果对象体重低于100kg，则第二方案包括约1.0mg/kg对象体重的ADC剂量。
实施方式65.如实施方式48至50和52至56中任一项所述的方法，其中在(p)中如果对象体重不低于100kg，则第二方案包括给予对象的约100mg的ADC剂量。
实施方式66.如实施方式48至50、52至56和64至65中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
实施方式67.如实施方式48至50、52至56和64至65中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。
实施方式68.如实施方式48至50、52至56和64至67中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
实施方式69.如实施方式48至50、52至56和64至67中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
实施方式70.如实施方式50和52至69中任一项所述的方法，其中对于体重低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约0.25mg/kg的量增加，或者对于体重不低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约25mg的量增加，如果
(1)ADC的给药没有永久停止，
(2)第二方案的ADC剂量低于第一方案的ADC剂量，并且
(3)皮肤反应已恢复至不超过1级。
实施方式71.如实施方式48至70中任一项所述的方法，其中每天测定皮肤反应。
实施方式72.如实施方式48至70中任一项所述的方法，其中每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定皮肤反应。
实施方式73.如实施方式48至70中任一项所述的方法，其中每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定皮肤反应。
实施方式74.如实施方式48至70中任一项所述的方法，其中每月、每两月一次或每三月一次确定皮肤反应。
实施方式75.如实施方式1至74中任一项所述的方法，其还包括
(q)确定对象的非血液学毒性作用，和
(s)如果(q)的非血液学毒性作用不低于3级，则中止ADC的给予。
实施方式76.如实施方式75所述的方法，其还包括
(t)等待足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段。
实施方式77.如实施方式75或76所述的方法，其还包括
(u)确定对象的非血液学毒性作用，和
(v)如果(u)中的非血液学毒性作用不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
实施方式78.如实施方式75至77中任一项所述的方法，其中如果(q)或(u)中的非血液学毒性作用不低于4级，则永久停止给予ADC。
实施方式79.如实施方式75至78中任一项所述的方法，其中非血液学毒性作用是味觉障碍。
实施方式80.如实施方式75至78中任一项所述的方法，其中非血液学毒性作用是厌食。
实施方式81.如实施方式75至78中任一项所述的方法，其中所述非血液学毒性作用是食欲不振。
实施方式82.如实施方式75至78中任一项所述的方法，其中非血液学毒性作用是眼部疾病。
实施方式83.如实施方式79所述的方法，其中所述眼部疾病是选自下组的一种或多种：点状角膜炎、角膜炎、角膜病、角膜缘干细胞缺乏症、干眼症和视力模糊。
实施方式84.如实施方式75至77和79至83中任一项所述的方法，还包括重复(q)至(v)。
实施方式85.如实施方式75至77和79至84中任一项所述的方法，还包括确定已满足给予第二方案的条件的次数。
实施方式86.如实施方式75至77和79至85中任一项所述的方法，其中在(v)中第二方案与第一方案相同。
实施方式87.如实施方式75至77和79至86中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。
实施方式88.如实施方式75至77和79至86中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约100mg。
实施方式89.如实施方式75至77和79至88中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
实施方式90.如实施方式75至77和79至88中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约75mg。
实施方式91.如实施方式75至77和79至90中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予三次或更多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
实施方式92.如实施方式75至77和79至90中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予三次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约50mg。
实施方式93.如实施方式75至77和79至85中任一项所述的方法，其中在(v)中如果对象体重低于100kg，则第二方案包括约1.0mg/kg对象体重的ADC剂量。
实施方式94.如实施方式75至77和79至85中任一项所述的方法，其中在(v)中如果对象体重不低于100kg，则第二方案包括给予对象的约100mg的ADC剂量。
实施方式95.如实施方式75至77，和79至85、93至94中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
实施方式96.如实施方式75至77，和79至85、93至94中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。
实施方式97.如实施方式75至77、和79至85、93至96中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
实施方式98.如实施方式75至77、和79至85、93至96中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
实施方式99.如实施方式77和79至98中任一项所述的方法，其中对于体重低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约0.25mg/kg的量增加，或者对于体重不低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约25mg的量增加，如果
(1)ADC的给药没有永久停止，
(2)第二方案的ADC剂量低于第一方案的ADC剂量，并且
(3)非血液学毒性作用已恢复至不超过1级。
实施方式100.如实施方式75至99中任一项所述的方法，其中每天测定非血液学毒性作用。
实施方式101.如实施方式75至99中任一项所述的方法，其中非血液学毒性作用每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定。
实施方式102.如实施方式75至99中任一项所述的方法，其中非血液学毒性作用每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定。
实施方式103.如实施方式75至99中任一项所述的方法，其中非血液学毒性作用每月、每两月一次或每三月一次测定。
实施方式104.如实施方式1至103中任一项所述的方法，其还包括
(w)确定对象的血液学毒性作用，和
(x)如果(w)的血液学毒性作用不低于2级，则中止ADC的给予。
实施方式105.如实施方式104所述的方法，其还包括
(y)等待足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段。
实施方式106.如实施方式104或105所述的方法，其还包括
(z)确定对象的血液学毒性作用，和
(aa)如果(z)中的血液学毒性作用不超过1级，则给予所述对象包含有效量的ADC的第二方案，其中所述第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
实施方式107.如实施方式104至106中任一项所述的方法，其中如果(w)或(z)中的血液学毒性作用不低于4级，则永久停止给予ADC。
实施方式108.如实施方式104至107中任一项所述的方法，其中血液学毒性作用是血小板减少症。
实施方式109.如实施方式104至107中任一项所述的方法，其中所述血液学毒性作用选自下组：贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。
实施方式110.如实施方式104至106和108至109中任一项所述的方法，还包括重复(w)到(aa)。
实施方式111.如实施方式106和108至110中任一项所述的方法，其中如果(w)中的血液学毒性作用不低于4级并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。
实施方式112.如实施方式106和108至110中任一项所述的方法，其中如果(w)中的血液学毒性作用不低于4级并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约100mg。
实施方式113.如实施方式106和108至110中任一项所述的方法，其中(w)中的血液学毒性作用是3级或2级。
实施方式114.如实施方式106和108至110中任一项所述的方法，其中(w)中的血液学毒性作用是3级血小板减少症或2级血小板减少症。
实施方式115.如实施方式113或114所述的方法，还包括确定已经满足给予第二方案的条件的次数。
实施方式116.如实施方式113至115中任一项所述的方法，其中在(aa)中，第二方案与第一方案相同。
实施方式117.如实施方式113至116中任一项所述的方法，其中在(aa)中，如果对象的体重低于100kg，则将第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。
实施方式118.如实施方式113至116中任一项所述的方法，其中在(aa)中，如果对象的体重不低于100kg，则将第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约100mg。
实施方式119.如实施方式113至118中任一项所述的方法，其中在(aa)中，如果第二方案已经以约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量给予并且如果对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
实施方式120.如实施方式113至118中任一项所述的方法，其中在(aa)中，如果第二方案已经以约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量给予并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。
实施方式121.如实施方式113至120中任一项所述的方法，其中在(aa)中，如果第二方案已经以约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量给予并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
实施方式122.如实施方式113至120中任一项所述的方法，其中在(aa)中，如果第二方案已经以约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量给予并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
实施方式123.如实施方式106和108至122中任一项所述的方法，其中对于体重低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约0.25mg/kg的量增加，或者对于体重不低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约25mg的量增加，如果
(1)ADC的给药没有永久停止，
(2)第二方案的ADC剂量低于第一方案的ADC剂量，并且
(3)血液学毒性作用已恢复至不超过1级。
实施方式124.如实施方式104至123中任一项所述的方法，其中每天测定血液学毒性作用。
实施方式125.如实施方式104至123中任一项所述的方法，其中血液学毒性作用每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定。
实施方式126.如实施方式104至123中任一项所述的方法，其中每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定血液学毒性作用。
实施方式127.如实施方式104至123中任一项所述的方法，其中血液学毒性作用每月、每两月一次或每三月一次测定。
实施方式128.如实施方式1至127中任一项所述的方法，其还包括
(ab)确定对象的疲劳程度，和
(ac)如果(ab)的疲劳程度不低于3级，则中止ADC的给予。
实施方式129.如实施方式128所述的方法，其还包括
(ad)等待足以使疲劳程度降低至不超过1级的时间段。
实施方式130.如实施方式128或129所述的方法，其还包括
(ae)确定对象的疲劳程度，和
(af)如果(ae)中的疲劳程度不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
实施方式131.如实施方式128至130中任一项所述的方法，其中如果(ab)或(ae)中的疲劳程度不低于4级，则永久停止给予ADC。
实施方式132.如实施方式128至130中任一项所述的方法，还包括重复(ab)到(af)。
实施方式133.如实施方式128至130和132中任一项所述的方法，还包括确定已经满足给予第二方案的条件的次数。
实施方式134.如实施方式128至130和132至133中任一项所述的方法，其中如果(ab)中的疲劳程度为3级，则第二方案与第一方案相同。
实施方式135.如实施方式128至130和132至134中任一项所述的方法，其中如果(ab)中的疲劳程度为3级并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。
实施方式136.如实施方式128至130和132至134中任一项所述的方法，其中如果(ab)中的疲劳程度为3级并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约100mg。
实施方式137.如实施方式128至130和132至136中任一项所述的方法，其中在(af)中，如果第二方案已经以约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量给予并且如果对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
实施方式138.如实施方式128至130和132至136中任一项所述的方法，其中在(af)中，如果已经以约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量给予第二方案并且如果对象体重不低于100kg，则将第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。
实施方式139.如实施方式128至130和132至138中任一项所述的方法，其中在(af)中，如果第二方案已经以约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量给予并且如果对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
实施方式140.如实施方式128至130和132至138中任一项所述的方法，其中在(af)中，如果第二方案已经以约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量给予并且如果对象体重不低于100kg，则将第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
实施方式141.如实施方式130和132至140中任一项所述的方法，其中对于体重低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约0.25mg/kg的量增加，或者对于体重不低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约25mg的量增加，如果
(1)ADC的给药没有永久停止，
(2)第二方案的ADC剂量低于第一方案的ADC剂量，并且
(3)疲劳程度恢复到不超过1级。
实施方式142.如实施方式128至141中任一项所述的方法，其中每天测定疲劳程度。
实施方式143.如实施方式128至141中任一项所述的方法，其中每两天一次、每三天一次、每四天一次或每五天一次、每六天一次确定疲劳程度。
实施方式144.如实施方式128至141中任一项所述的方法，其中每周、每两周、每三周一次或每四周一次确定疲劳程度。
如实施方式128至141中任一项所述的方法，其中每月、每两月一次或每三月一次确定疲劳程度。
实施方式146.如实施方式1至145中任一项所述的方法，其还包括
(ag)确定对象的腹泻，和
(ah)如果(ag)的腹泻不低于3级，则中止ADC的给予。
实施方式147.如实施方式146所述的方法，其还包括
(ai)等待足以使腹泻降低至不超过1级的时间段。
实施方式148.如实施方式146或147所述的方法，其还包括
(aj)确定对象的腹泻，和
(ak)如果(aj)中的腹泻不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
实施方式149.如实施方式146至148中任一项所述的方法，其中如果(ag)或(ai)中的腹泻不低于4级并且腹泻在支持性处置72小时内未被改善至不超过2级，则永久停止ADC的给予。
实施方式150.如实施方式146至148中任一项所述的方法，还包括重复(ag)至(ak)。
实施方式151.如实施方式146至148和150中任一项所述的方法，还包括确定已经满足给予第二方案的条件的次数。
实施方式152.如实施方式146至148和150至151中任一项所述的方法，其中在(ak)中，第二方案与第一方案相同。
实施方式153.如实施方式146至148和150至152中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。
实施方式154.如实施方式146至148和150至152中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约100mg。
实施方式155.如实施方式146至148和150至154中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
实施方式156.如实施方式146至148和150至154中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。
实施方式157.如实施方式146至148和150至156中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予三次或更多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
实施方式158.如实施方式146至148和150至156中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予三次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
实施方式159.如实施方式146至148和150至151中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果对象体重低于100kg，则第二方案包括约1.0mg/kg对象体重的ADC剂量。
实施方式160.如实施方式146至148和150至151中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果对象体重不低于100kg，则第二方案包括给予对象的约为100mg的ADC剂量。
实施方式161.如实施方式146至148、150至151和159至160中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至的约0.75mg/kg对象体重。
实施方式162.如实施方式146至148、150至151和159至160中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。
实施方式163.如实施方式146至148、150至151和159至162中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予两次或更多次并且如果对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
实施方式164.如实施方式146至148、150至151和159至162中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
实施方式165.如实施方式148和150至164中任一项所述的方法，其中对于体重低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约0.25mg/kg的量增加，或者对于体重不低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约25mg的量增加，如果
(1)ADC的给药没有永久停止，
(2)第二方案的ADC剂量低于第一方案的ADC剂量，并且
(3)腹泻情况已恢复至不超过1级。
实施方式166.如实施方式146至165中任一项所述的方法，其中每天确定腹泻情况。
实施方式167.如实施方式146至165中任一项所述的方法，其中每两天一次、每三天一次、每四天一次或每五天一次、每六天一次确定腹泻情况。
实施方式168.如实施方式146至165中任一项所述的方法，其中每周、每两周、每三周一次或每四周一次确定腹泻情况。
实施方式169.如实施方式146至165中任一项所述的方法，其中每月、每两月一次或每三月一次确定腹泻情况。
实施方式170.如实施方式1至169中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR H1，含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR H2，含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR H3；含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR L1，含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR L2，和含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR L3。
实施方式171.如实施方式1至169中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR H1，含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR H2，含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR H3；含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR L1，含有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR L2，和含有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR L3。
实施方式172.如实施方式1至169中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括由SEQ ID NO:9的氨基酸序列组成的CDR H1，由SEQ ID NO:10的氨基酸序列组成的CDR H2，由SEQ ID NO:11的氨基酸序列组成的CDR H3；由SEQ ID NO:12的氨基酸序列组成的CDR L1，由SEQ ID NO:13的氨基酸序列组成的CDR L2，和由SEQ ID NO:14的氨基酸序列组成的CDR L3。
实施方式173.如实施方式1至169中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括由SEQ ID NO:16的氨基酸序列组成的CDR H1，由SEQ ID NO:17的氨基酸序列组成的CDR H2，由SEQ ID NO:18的氨基酸序列组成的CDR H3；由SEQ ID NO:19的氨基酸序列组成的CDR L1，由SEQ ID NO:20的氨基酸序列组成的CDR L2，和由SEQ ID NO:21的氨基酸序列组成的CDR L3。
实施方式174.如实施方式1-173中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列。
实施方式175.如实施方式1-174中任一项所述的方法，其中所述抗体包括重链和轻链，所述重链包含从SEQ ID NO:7的第20个氨基酸(谷氨酸)到第466个氨基酸(赖氨酸)范围的氨基酸序列，且所述轻链包含从SEQ ID NO:8的第23个氨基酸(天冬氨酸)到第236个氨基酸(半胱氨酸)范围的氨基酸序列。
实施方式176.如实施方式1-175中任一项所述的方法，其中，所述抗原结合片段是Fab、F(ab′)2、Fv或scFv片段。
实施方式177.如实施方式1至176中任一项所述的方法，其中所述抗体是完全人抗体。
实施方式178.如实施方式1至177中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是重组产生的。
实施方式179.如实施方式1至178中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段通过接头与单甲基奥瑞他汀E(MMAE)的各单元连接。
实施方式180.如实施方式179所述的方法，其中所述接头是酶可裂解接头，并且其中所述接头与所述抗体或其抗原结合片段的硫原子形成键。
实施方式181.如实施方式179或180所述的方法，其中接头具有式：-Aa-Ww-Yy-；其中-A-为延伸体单元，a为0或1；-W-为氨基酸单元，w为0至12的整数；-Y-为间隔单元，y为0、1或2。
实施方式182.如实施方式181所述的方法，其中所述延伸体单元具有下式(1)的结构；所述氨基酸单元为缬氨酸瓜氨酸；所述间隔单元为PAB基团，其包含下式(2)的结构：
Figure BDA0003760001740000181
实施方式183.如实施方式181或182所述的方法，其中延伸单元与抗体或其抗原结合片段的硫原子形成键；并且其中间隔单元通过氨基甲酸酯基团与MMAE连接。
实施方式184.如实施方式1至183中任一项所述的方法，其中所述抗体是完全人单克隆抗体并且其中所述抗体是IgG1。
实施方式185.如实施方式1至184中任一项所述的方法，其中ADC包含1至10个单元的MMAE/抗体或其抗原结合片段。
实施方式186.如实施方式1至185中任一项所述的方法，其中ADC包含2至8个单元的MMAE/抗体或其抗原结合片段。
实施方式187.如实施方式1至186中任一项所述的方法，其中ADC包含3至5个单元的MMAE/抗体或其抗原结合片段。
实施方式188.如实施方式1至187中任一项所述的方法，其中ADC包含3至4个单元的MMAE/抗体或其抗原结合片段。
实施方式189.如实施方式1至188中任一项所述的方法，其中ADC包含约4个单元的MMAE/抗体或其抗原结合片段。
实施方式190.如实施方式1至185中任一项所述的方法，其中所述ADC具有以下结构：
Figure BDA0003760001740000191
其中L-代表抗体或其抗原结合片段，并且p是1-10。
实施方式191.如实施方式190所述的方法，其中p为2至8。
实施方式192.如实施方式190或191所述的方法，其中p为3至5。
实施方式193.如实施方式190至192所述的方法，其中p为3至4。
实施方式194.如实施方式190至193所述的方法，其中p为约4。
实施方式195.如实施方式190至193所述的方法，其中p为约3.8。
实施方式196.如实施方式1至195中任一项所述的方法，其中ADC配制在药物组合物中，所述药物组合物包含约20mM L-组氨酸、约0.02％(w/v)TWEEN-20、约5.5％(w/v)海藻糖二水合物和盐酸盐，其中所述药物组合物在25℃时的pH为约6.0。
实施方式197.如实施方式1至195中任一项所述的方法，其中ADC配制在药物组合物中，所述药物组合物包含约9mM组氨酸、约11mM组氨酸盐酸盐一水合物、约0.02％(w/v)TWEEN-20和约5.5％(w/v)海藻糖二水合物，其中所述药物组合物在25℃时的pH为约6.0。
实施方式198.如实施方式1至195中任一项所述的方法，其中ADC以约10mg/ml配制在药物组合物中，所述药物组合物包含约1.4mg/ml组氨酸、约2.31mg/ml组氨酸盐酸盐一水合物、约0.2mg/ml聚山梨醇酯20(TWEEN-20)和约55mg/ml海藻糖二水合物，其中所述药物组合物在25℃时的pH为约6.0。
实施方式199.如实施方式1至195中任一项所述的方法，其中ADC配制在包含药物组合物的小瓶中，所述药物组合物包含约20mg的ADC、约2.8mg的组氨酸、约4.62mg的组氨酸盐酸盐一水合物，约0.4mg聚山梨醇酯20(TWEEN-20)和约110mg的海藻糖二水合物。
实施方式200.如实施方式1至195中任一项所述的方法，其中ADC配制在包含药物组合物的小瓶中，所述药物组合物包含约30mg的ADC、约4.2mg的组氨酸、约6.93mg的组氨酸盐酸盐一水合物，约0.6mg聚山梨醇酯20(TWEEN-20)和约165mg的海藻糖二水合物。
实施方式201.如实施方式1至200中任一项所述的方法，其中ADC通过静脉内(IV)注射或输注给予。
实施方式202.如实施方式1至201中任一项所述的方法，其中在约30分钟内通过静脉内(IV)注射或输注给予ADC或配制在药物组合物中的ADC。
实施方式203.一种用于治疗对象癌症的方法，包括向对象给予治疗方案，其中所述治疗方案包括：
a.向对象给予一个或多个剂量的抗体药物偶联物(ADC)，其中所述一个或多个剂量以包含有效量的ADC的第一剂量水平给予；
b.确定对象是否响应于(a)中ADC的给予而经历不良反应，其中所述不良反应选自下组：高血糖症、周围神经病变、皮肤反应、非血液学毒性作用和血液学毒性作用；
c.给予一个或多个后续剂量的ADC，其各自包含有效量的ADC，或基于(b)中的确定来停止ADC的给予，其中
i.如果确定对象没有经历对于ADC的不良反应或确定不良反应低于规定水平，则以第一剂量水平向对象给予ADC的一个或多个后续剂量；
ii.如果确定对象对于ADC的不良反应达到或超过规定水平，则永久停止治疗方案，或中止给予一个或多个后续剂量的ADC持续足以使不良反应降低至期望水平的时间段，然后以第一剂量水平或相对第一剂量水平降低的剂量水平给予一个或多个后续剂量的ADC；和
d.任选地重复(a)至(c)一次或多次，(a)至(c)的每次重复定义一轮治疗，其中各轮后续治疗的(a)中的第一剂量水平是来自紧邻的前一轮的(a)的第一剂量水平或来自紧邻的前一轮的c(ii)的降低的剂量水平，并且其中如果发现对象在连续两轮治疗中重现不良反应，则c(ii)中给予的一个或多个ADC后续剂量相对于在该轮治疗期间(a)中给予的剂量有所降低，或永久停止ADC的给予；并且其中：
i.对象患有尿路上皮癌，任选地选自下组：局部晚期或转移性尿路上皮癌，并且之前已经用免疫检查点抑制剂和化疗剂治疗过，其中免疫检查点抑制剂任选地是程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂，或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂，其中免疫检查点抑制剂在新辅助或辅助设定中任选地给予；和
ii.ADC包含能与191P4D12结合并与一个或多个单甲基奥瑞他汀E(MMAE)单元偶联的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:22所示的重链可变区的互补决定区(CDR)的CDR，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR。
实施方式204.如实施方式203所述的方法，其中
A.治疗方案包括(a)至(d)；
B.初始治疗轮次的第一剂量水平是下述剂量减少计划中所示的起始剂量水平；和
C.各轮治疗的c(ii)中的降低的剂量水平被降低至下述剂量降低计划中所列的第一剂量降低、第二剂量降低或第三剂量降低水平，这取决于c(ii)中的剂量降低在集中治疗轮次(collective treatment rounds)中是否分别是第一、第二或第三剂量减少。
Figure BDA0003760001740000211
实施方式205.如实施方式203或204所述的方法，其中
I.(b)中的不良反应为高血糖症，且确定包括确定对象的血糖水平；
II.(c)中继续或停止给予ADC的决定如下做出：
i.如果对象的血糖水平等于或低于250mg/dL，则以第一剂量水平给予一个或多个后续剂量；
ii.如果对象的血糖水平高于250mg/dL，则在足以将血糖水平降低至低于或等于250mg/dL的时间段内停止给予一个或多个剂量的ADC，然后以第一剂量水平给予一个或多个后续剂量的ADC；和
iii.如果对象的血糖水平高于500mg/dL，则永久停止治疗方案。
实施方式206.如实施方式204所述的方法，其中
I.(b)中的不良反应的确定包括确定对象是否经历周围神经病变的新症状或恶化症状；和
II.(c)中继续或停止给予ADC的决定如下做出：
i.如果对象没有出现周围神经病变的症状或具有低于2级的周围神经病变症状，则以第一剂量水平给予ADC的一个或多个后续剂量；
ii.如果对象在(a)中给予的第一剂量水平下首次出现2级周围神经病变症状，则在足以将周围神经病变症状减轻至1级或更低级别的时间段内停止给予ADC的一个或多个后续剂量，然后以(a)中给予的剂量水平恢复给予ADC的一个或多个后续剂量；
iii.如果对象在(a)中以相同剂量水平连续两轮治疗后出现周围神经病变复发症状，则根据剂量减少方案将剂量减低一个剂量水平；和
iv.如果对象出现3级或更高级别的周围神经病变症状，则永久停止治疗方案。
实施方式207.如实施方式204所述的方法，其中
I.(b)中不良反应的确定包括确定对象是否经历皮肤反应；和
II.(c)中继续或停止ADC的给予的决定如下做出：
i.如果对象没有经历皮肤反应或皮肤反应低于3级，则ADC的一个或多个后续剂量以第一剂量水平给予；
ii.如果对象经历3级皮肤反应，则在足以将皮肤反应降低到1级或更低等级的时间段内中止ADC的一个或多个后续剂量，然后ADC的一个或多个后续剂量的给予以(a)中给予的剂量水平恢复或根据剂量减少方案减低一个剂量水平；
iii.如果对象在多次ADC给予后经历4级皮肤反应或复发性3级皮肤反应，则永久停止治疗方案。
实施方式208.如实施方式204所述的方法，其中
I.(b)中不良反应的确定包括确定对象是否具有非血液学毒性作用的症状；和
II.(c)中继续或停止ADC的给予的决定如下做出：
i.如果对象经历低于3级的非血液学毒性作用，则以第一剂量水平给予ADC的一个或多个后续剂量；
ii.如果对象经历3级非血液学毒性作用，则在足以将非血液毒性作用降低到1级或更低等级的时间段内中止ADC的一个或多个后续剂量，然后ADC的一个或多个后续剂量的给予以(a)中给予的剂量水平恢复或根据剂量减少方案减低一个剂量水平；
iii.如果对象出现4级非血液学毒性作用，则永久停止治疗方案。
实施方式209.如实施方式204所述的方法，其中
I.(b)中的不良反应的确定包括确定对象是否具有血液学毒性作用的症状，其中血液学毒性作用任选地是血小板减少症；和
II.(c)中继续或停止ADC的给予的决定如下做出：
i.如果对象经历低于3级的血液学毒性作用并且该血液学毒性作用不是血小板减少症，则ADC的一个或多个后续剂量以第一剂量水平给药；
ii.如果对象经历2级或3级血液学毒性作用，其中血液学毒性作用是血小板减少症，则在足以将血小板减少症降低到1级或更低等级的时间段内中止ADC的一个或多个后续剂量，然后ADC的一个或多个后续剂量的给予以(a)中给予的剂量水平恢复或根据剂量减少方案减低一个剂量水平；
iii.如果对象经历4级非血液学毒性作用且其不是血小板减少症，则以(a)中给予的剂量水平的ADC的一个或多个后续剂量的给予根据剂量减少方案减低一个剂量水平或治疗方案永久停止。
实施方式210.如实施方式203至209中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR H1，含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR H2，含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR H3；含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR L1，含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR L2，和含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR L3。
实施方式211.如实施方式203至209中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR H1，含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR H2，含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR H3；含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR L1，含有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR L2，和含有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR L3。
实施方式212.如实施方式203至209中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括由SEQ ID NO:9的氨基酸序列组成的CDR H1，由SEQ ID NO:10的氨基酸序列组成的CDR H2，由SEQ ID NO:11的氨基酸序列组成的CDR H3；由SEQ ID NO:12的氨基酸序列组成的CDR L1，由SEQ ID NO:13的氨基酸序列组成的CDR L2，和由SEQ ID NO:14的氨基酸序列组成的CDR L3。
实施方式213.如实施方式203至209中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括由SEQ ID NO:16的氨基酸序列组成的CDR H1，由SEQ ID NO:17的氨基酸序列组成的CDR H2，由SEQ ID NO:18的氨基酸序列组成的CDR H3；由SEQ ID NO:19的氨基酸序列组成的CDR L1，由SEQ ID NO:20的氨基酸序列组成的CDR L2，和由SEQ ID NO:21的氨基酸序列组成的CDR L3。
实施方式214.如实施方式203至213中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列。
实施方式215.如实施方式203至214中任一项所述的方法，其中所述ADC具有以下结构：
Figure BDA0003760001740000241
其中L-代表抗体或其抗原结合片段，并且p是1-10。
实施方式216.如实施方式215所述的方法，其中p为3至5。
实施方式217.如实施方式215或216所述的方法，其中p为3至4。
实施方式218.如实施方式215至217中任一项所述的方法，其中p为约4。
实施方式219.如实施方式215至217中任一项所述的方法，其中p为约3.8。
4.附图简要说明
图1A-E描述191P4D12蛋白的核苷酸和氨基酸序列(图1A)，Ha22-2(2.4)6.1的重链(图1B)和轻链(图1C)的核苷酸和氨基酸序列，以及Ha22-2(2.4)6.1的重链(图1D)和轻链(图1E)的氨基酸序列。
图2描述了Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE在SCID小鼠皮下建立的人肺癌异植物AG-L4中的功效。结果表明，与经治疗和未经治疗的对照相比，经Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE治疗的裸鼠皮下移植的AG-L4肺癌异植物生长明显受到抑制。
图3描述了Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE在SCID小鼠皮下建立的人乳腺癌异植物BT-483中的功效。结果表明，与经治疗和未经治疗的对照ADC相比，经Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE治疗的SCID小鼠皮下移植的BT-483乳腺肿瘤异植物的生长明显受到抑制。
图4A-H.通过IHC检测癌症患者样本中的191P4D12蛋白。图4A-B显示乳腺癌样本。图4C-D显示肺癌样本。图4E-F显示食管癌样本。图4G-H显示头颈癌样本。
图5.由盲法独立中央审查(BICR)评估的缓解持续时间(DOR)。
5.具体实施方式
在进一步描述本公开之前，应当理解的是，本公开并不限于本文所示具体实施方式，并且还应当理解的是，本文所用术语仅出于描述具体实施方式的目的，而不是限制性的。
5.1定义
本文所述或所引用的技术或方法包括本领域技术人员通常所熟知和/或一般通过常规方法采用的那些，例如，Sambrook等,《分子克隆：实验室手册》(Molecular Cloning:ALaboratory Manual)(第三版，2001)；《新编分子生物学实验指南》(Current Protocols inMolecular Biology)(Ausubel等编著,2003)；《治疗性单克隆抗体：从实验室和到临床》(Therapeutic Monoclonal Antibodies:From Bench to Clinic)(An等2009)；《单克隆抗体：方法和方案》(Monoclonal Antibodies:Methods and Protocols)(Albitar等2010)；和《抗体工程改造》(Antibody Engineering)卷1和2(Kontermann和Dübel编著,第2版，2010)中所述广泛应用的方法。
除非另有定义，本文中所用的科技术语具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。出于解释该说明书目的，将应用以下术语的描述，并在适当时，以单数形式使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。如果所示术语的任何描述与通过引用纳入本文的任何文件相冲突，那么将以下文所示术语的描述为准。
术语“抗体”、“免疫球蛋白”或“Ig”在本文可互换使用，并以最广泛的含义使用并且具体涵盖，例如，单克隆抗体(包括激动剂、拮抗剂、中和抗体、全长或完整单克隆抗体)，具有多表位或单表位特异性的抗体组合物，多克隆或单价抗体，多价抗体，多特异性抗体(例如，双特异性抗体，只要它们表现出所需的生物活性)，形成自至少两个完整的抗体、单链抗体和其片段，如下所述。抗体可以是人的，人源化的，嵌合的和/或亲和力(affinity)成熟的，以及来自其他物种的抗体，例如，小鼠和兔等。术语“抗体”旨在包括能够结合特异性分子抗原且包含两对相同的多肽链的免疫球蛋白类多肽内的B细胞的多肽产物，其中各对多肽链具有一条重链(约50-70kDa)和一条轻链(约25kDa)，各链的各氨基末端部分包含约100-约130或更多氨基酸的可变区，并且各链的各羧基末端包含恒定区。参见例如，《抗体工 程改造》(Antibody Engineering)(Borrebaeck编著，第2版1995)；和Kuby,《免疫学》(Immunology)(第3版1997)。在具体实施方式中，特定分子抗原可以通过本文所提供的抗体结合，包括多肽或表位。抗体还包括但不限于，合成抗体，重组产生的抗体，骆驼化抗体，内抗体，抗-独特型(抗-Id)抗体，和上述任意一种的功能性片段(例如，抗原结合片段)，其指保留衍生该片段的抗体的一些或全部结合活性的抗体重链或轻链多肽的部分。功能性片段(例如，抗原结合片段)的非限制性示例包括：单链Fv(scFv)(例如，包括多特异性，双特异性等)，Fab片段，F(ab’)片段，F(ab)2片段，F(ab’)2片段，二硫键连接的Fv(dsFv)，Fd片段，Fv片段，双抗体，三抗体，四抗体和迷你抗体。具体地，本文所提供的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋分子的免疫活性部分，例如，抗原结合结构域或含有结合抗原的抗原结合位点(例如，抗体的一个或多个CDR)的分子。这类抗体片段可以见于，例如，Harlow和Lane,《抗体实 验室手册》(Antibodies:A Laboratory Manual)(1989)；《分子生物学和生物技术：全面案头参考》(Mol.Biology and Biotechnology:A Comprehensive Desk Reference)(Myers等，1995)；Huston等,1993,Cell Biophysics 22:189-224；Plückthun和Skerra,1989,Meth.Enzymol.178:497-515；和Day,高级免疫化学(Advanced Immunochemistry)(第2版1990)。本文所提供的抗体可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)或任何亚型(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。抗体可以是激动性抗体或拮抗性抗体。
术语“单克隆抗体”指获自基本均一抗体群体的抗体，即除了存在少数可能天然发生的突变外，群体包含的单独抗体均是相同的。单克隆抗体具有针对单个抗原性位点的高度特异性。与可以包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物相比，每一单克隆抗体针对抗原上单个决定簇。
“抗原”是抗体可以选择性结合的结构。靶抗原可以是多肽、碳水化合物、核酸、脂质、半抗原或天然存在或合成的其他化合物。在一些实施方式中，靶抗原是多肽。在某些实施方式中，抗原与细胞相关，例如存在于细胞上或细胞中，例如癌细胞。
“完整”抗体是这样的抗体，其包含抗原结合位点以及CL和至少重链恒定区，CH1、CH2和CH3。恒定区可以包含人恒定区或其氨基酸序列变体。在某些实施方式中，完整抗体具有一种或多种效应功能。
术语“抗原结合片段”、“抗原结合结构域”、“抗原结合区域”和类似术语指这样的抗体部分，其包含与抗原相互作用并赋予结合剂其对抗原的特异性和亲和力的氨基酸残基(例如，CDR)。本文所用“抗原结合片段”包括“抗体片段”，其包含完整抗体的部分，例如完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的示例包括但不限于，Fab，Fab’，F(ab’)2，和Fv片段；双抗体和二-双抗体(参见例如，Holliger等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.90:6444-48；Lu等，2005，J.Biol.Chem.280:19665-72；Hudson等，2003，Nat.Med.9:129-34；WO 93/11161；和美国专利号5,837,242和6,492,123)；单链抗体分子(参见例如，美国专利号4,946,778；5,260,203；5,482,858；和5,476,786)；双可变结构域抗体(参见例如，美国专利号7,612,181)；单可变结构域抗体(sdAb)(参见例如，Woolven等，1999，Immunogenetics 50:98-101；和Streltsov等，2004，Proc Natl Acad Sci USA.101:12444-49)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
术语“结合”或“与……结合”指分子之间的相互作用，包括，例如，以形成复合物。例如，相互作用可以是非共价的相互作用，包括氢键、离子键、疏水相互作用和/或范德华相互作用。复合物还可包括通过共价或非共价键、相互作用或力保持在一起的两个或多个分子的结合。抗体上单个抗原结合位点和靶分子(如抗原)的单个表位之间的全部非共价相互作用的强度是抗体或功能性片段对于表位的亲和力。结合分子(例如，抗体)对于单克隆抗原的解离速率(koff)与结合速率(kon)比例(koff/kon)是解离常数(KD)，其与亲和力成反比。KD值越低，抗体的亲和力越高。KD的值因抗体和抗原的不同复合物而异并取决于kon和koff。本文提供的抗体的解离常数KD可以使用本文提供的任何方法或本领域技术人员熟知的任何其他方法确定。一个结合位点的亲和力常常并不反映抗体和抗原之间相互作用真正的强度。当含有多个、重复抗原决定簇的复合抗原，如多价抗原与含有多个结合位点的抗原接触之时，一个位点处的抗原与抗体的相互作用将增加第二位点处反应的可能性。多价抗体和抗原之间这类多重相互作用的强度称为亲合力(avidity)。
与本文所述抗体或其抗原结合片段相关的术语，例如“结合”、“特异性结合”和类似术语在本文中也可互换使用，并且指特异性结合抗原的抗原结合结构域的结合分子，如多肽。结合或特异性结合抗原的抗体或抗原结合片段可与相关抗原交叉反应。在某些实施方式中，结合或特异性结合抗原的抗体或抗原结合片段与其它抗原不交叉反应。结合或特异性结合抗原的抗体或抗原结合片段可以通过例如，免疫试验、
Figure BDA0003760001740000281
或本领域技术人员已知的其他技术鉴定。在一些实施方式中，使用实验技术如放射免疫试验(RIA)和酶联免疫吸附试验(ELISA)确定，当抗体或抗原结合片段以比任何交叉反应抗原更高的亲和力结合抗原时，该抗体或抗原结合片段结合或特异性地结合抗原。通常，特异性或选择性反应将为背景信号或噪声的至少两倍并且可以为超过背景10倍。参见例如，《免疫学基 础》(Fundamental Immunology)332-36(Paul编著，第2版1989)关于结合特异性的讨论。在某些实施方式中，抗体或抗原结合片段与“非靶标”蛋白结合的程度将小于结合分子或抗原结合结构域与其特定靶抗原的结合的约10％，例如，如通过荧光活化的细胞分选(FACS)分析或RIA所确定。对于诸如”特异性结合”、”特异性地结合(至)”或对“……具有特异性之类的术语，其意指与非特异性相互作用显著不同的结合。”例如，特异性结合可通过测定某分子的结合并与对照分子的结合进行比较来测量，对照分子通常是结构上相似但没有结合活性的分子。例如，可通过与靶标相似的对照分子(例如过量的未标记的靶标)的竞争来确定特异性结合。在这种情况下，如果标记靶标与探针的结合被过量的未标记靶标竞争性抑制，则表明特异性结合。结合抗原的抗体或抗原结合片段包括能够以足够的亲和力结合抗原的抗体或抗原结合片段，由此该结合分子能够用于例如靶向抗原的诊断剂。在某些实施方式中，结合抗原的抗体或抗原结合片段的解离常数(KD)小于或等于1000nM、800nM、500nM、250nM、100nM、50nM、10nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM或0.1nM。在某些实施方式中，抗体或抗原结合片段结合在不同物种的抗原之间(例如，人和食蟹猴物种之间)是保守的抗原的表位。
“结合亲和力”通常指分子(例如，结合蛋白，如抗体)的单个结合位点与其结合伴侣(例如，抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明，如本文所用，“结合亲和力”是指反映结合对的成员(例如，抗体和抗原)之间1:1相互作用的内在结合亲和力。结合分子X对其结合伴侣Y的亲和力通常可以通过解离常数(KD)表示。亲和力可以通过本领域已知的常用方法来测量，包括本文所述的那些方法。低亲和力抗体通常缓慢结合抗原并倾向于容易地解离，而高亲和力抗体通常更快地结合抗原并倾向于保持更长的结合。本领域已知测量结合亲和力的多种方法，其中任何一种都可用于本公开的目的。具体的说明性实施方式包括以下内容。在一个实施方式中，“KD”或“KD值”可以通过本领域已知的试验，例如通过结合试验来测量。KD可以在RIA中测量，例如，使用感兴趣的抗体的Fab形式和其抗原(Chen等,1999,J.Mol Biol 293:865-81)。测量KD或KD值还可以通过使用生物层干扰量度法(biolayer interferometry，BLI)或表面等离振子共振(SPR)试验，通过
Figure BDA0003760001740000291
使用例如
Figure BDA0003760001740000292
QK384系统，或通过
Figure BDA0003760001740000293
使用例如
Figure BDA0003760001740000294
TM-2000或
Figure BDA0003760001740000295
TM-3000。“on-速率”或“结合的速率“或“结合速率”或“kon”还可以使用上述相同的生物层干扰量度法(BLI)或表面等离振子共振(SPR)技术确定，使用例如，
Figure BDA0003760001740000296
QK384、
Figure BDA0003760001740000297
TM-2000或
Figure BDA0003760001740000298
TM-3000系统。
在某些实施方式中，抗体或抗原结合片段可以包含“嵌合”序列，其中重链和/或轻链的部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，同时，一条或多条链的其余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，还包括这类抗体的片段，只要它们表现出所需的生物学活性(参加美国专利号4,816,567；和Morrison等,1984,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-55)。
在某些实施方式中，抗体或抗原结合片段可以包含非人(例如，鼠)抗体“人源化”形式的部分，其为嵌合抗体，包含人免疫球蛋白(例如，受体抗体)，其中天然CDR残基被包含所需特异性、亲和力和性能的来自非人物种(例如，供体抗体)(如小鼠、大鼠、兔或非人哺乳动物)相应的CDR的残基所替换。在一些情形中，人免疫球蛋白的一个或多个FR区域残基替换成相应的非人残基。而且，人源化抗体可包含在受体抗体或供体抗体中未发现的残基。进行这些修饰以进一步改善抗体性能。人源化抗体重链或轻链可以包含基本上全部的至少一个或多个可变区，其中全部或基本上全部的CDR对应于非人免疫球蛋白的CDR区，且全部或基本上全部的FR是人免疫球蛋白序列的FR。在某些实施方式中，人源化抗体将包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的恒定区。更多细节，参见，Jones等.,1986,Nature 321:522-25；Riechmann等,1988,Nature 332:323-29；Presta,1992,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-96；Carter等,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:4285-89；美国专利号6,800,738；6,719,971；6,639,055；6,407,213；和6,054,297。
在某些实施方式中，抗体或抗原结合片段可以包含“完全人抗体”或“人抗体”的部分，其中该术语在本文可以互换使用并且指包含人可变区和例如人恒定区的抗体。在具体实施方式中，该术语指包含人来源的可变区和恒定区的抗体。在某些实施方式中，“完全人”抗体还可以涵盖结合多肽并由核酸序列所编码的抗体，所述核酸序列为天然产生的人种系免疫球蛋白核酸序列体变体。术语“完全人抗体”包括包含对应人种系免疫球蛋白序列可变和恒定区的抗体，如Kabat等(参见，Kabat等(1991)《免疫学热门蛋白质序列》(Sequences of Proteins of Immunological Interest)，第5版，美国卫生与公共服务部，NIH公开出版号91-3242)所述。“人抗体”具有这样的氨基酸序列，其对应于人产生的抗体和/或已经使用用于制备人抗体的任何技术制备。人抗体的这一定义特别排除含有非人抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域已知的各种技术产生人抗体，包括噬菌体展示文库(Hoogenboom和Winter,1991,J.Mol.Biol.227:381；Marks等,1991,J.Mol.Biol.222:581)和酵母展示文库(Chao等,2006,Nature Protocols 1:755-68)。同样能够用于制备人单克隆抗体的方法述于Cole等,《单克隆抗体和癌症疗法》(Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy)77(1985)；Boerner等,1991,J.Immunol.147(1):86-95；和van Dijk和van de Winkel,2001,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74。人抗体可以通过将抗原给予这样的转基因动物制备，所述转基因动物已经修饰以响应抗原性攻击而产生这类抗体，但是其内源性基因座已经失效，例如，小鼠(参见例如，Jakobovits,1995,Curr.Opin.Biotechnol.6(5):561-66；Brüggemann和Taussing,1997,Curr.Opin.Biotechnol.8(4):455-58；和美国专利号6,075,181和6,150,584，关于XENOMOUSETM技术)。同样参见例如，Li等,2006,Proc.Natl.Acad.Sci.USA103:3557-62，关于经由人B细胞杂交瘤技术生成人抗体。
在某些实施方式中，抗体或抗原结合片段可以包含“重组人抗体”的部分，其中该短于包括通过重组方法制备、表达、创造或分离的人抗体，诸如使用转染到宿主细胞的重组表达载体表达的抗体，分离自重组、组合人抗体库的抗体，分离自人免疫球蛋白基因转基因和/或转染色体(transchromosomal)动物(例如，小鼠或牛)的抗体(参见例如，Taylor,L.D.等(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)或通过涉及切割人免疫球蛋基因序列成其他DNA序列的任何其他方法制备、表达、创造或分离的抗体。这类重组人抗体可以具有源自人种系免疫球蛋序列的可变或恒定区(参见，Kabat等(1991)《免疫学热门蛋白质序列》(Sequences of Proteins of Immunological Interest)，第5版，美国卫生与公共服务部，NIH公开出版号91-3242)。然而，在某些实施方式中，这类重组人抗体经历体外诱变(或者，当使用人Ig序列转基因动物，体内体诱变)并因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是虽然衍生自或与人种系VH和VL序列相关，其可能并不天然出现在体内人抗体种系库(repertoire)内的序列。
在某些实施方式中，抗体或抗原结合片段可以包含“单克隆抗体”的部分，其中本文所用的该术语指获自基本均一抗体群体的抗体，例如，除了以少量存在的可能天然发生的突变外，群体包含的单独抗体是相同的，并且各单克隆抗体通常将识别抗原上的单一表位。在具体实施方式中，本文所用“单克隆抗体”是有单一杂交瘤或其它细胞产生的抗体。术语“单克隆”不限于生产抗体的任何特定方法。例如，能够用于本公开的单克隆抗体可以这样制备，通过首先由Kohler等,1975,Nature 256:495所述的杂交瘤方法，或者通过在细菌或真核动物或植物细胞中使用重组DNA方法(参见例如，美国专利号4,816,567)。也可通过例如Clackson等，Nature 352:624-28(1991)和Marks等，J.Mol.Biol.222:581-97(1991)所述的技术从噬菌体抗体文库中分离“单克隆抗体”。本领域熟知用于制备克隆细胞系和由此表达的单克隆抗体的其它方法。参见例如，《分子生物学简明方案》(Short Protocols inMolecular Biology)(Ausubel等编著,第5版.2002)。
典型的4链抗体单元是由两条相同的轻链(L)和两条相同的重链(H)组成的异四聚体糖蛋白。在IgG的情况下，4链单元通常约为150,000道尔顿。每条L链通过共价二硫键与H链相连，而两条H链根据H链的同种型通过一个或多个二硫键彼此相连。各H链和L链也具有规则间隔的链内二硫桥。各H链具有N末端，可变结构域(VH)，其后为各自为α和γ链的三个恒定结构域(CH)，和μ和ε同种型的四个CH结构域。每条L链在N端具有可变结构域(VL)，在其另一端具有恒定结构域(CL)。VL与VH对齐，CL与重链的第一恒定结构域(CH1)对齐。某些特定氨基酸残基被认为形成轻链可变结构域与重链可变结构域之间的界面。VH和VL的配对共同形成一个抗原结合位点。对于不同类型抗体的结构和特性，参见例如，《基础和临床免疫学》(Basic and Clinical Immunology)71(Stites等编著，第8版1994)；和《免疫学》(Immunobiology)(Janeway等编著,第5版.2001)。
术语“Fab”或“Fab区”指结合抗原的抗体区。常规IgG通常包含两个Fab区，各自位于Y形IgG结构两个臂之一上。各Fab区通常由重链和轻链各自的一个可变区和一个恒定区组成。更具体地，Fab区中重链的可变区和恒定区为VH和CH1区，而Fab区中轻链的可变区和恒定区为VL区和CL区。Fab区中的VH、CH1、VL和CL可以以多种方式排列以赋予根据本公开的抗原结合能力。例如，类似于常规IgG的Fab区，VH和CH1区可以在一个多肽上，而VL和CL区可以在单独的多肽上。或者，VH、CH1、VL和CL区可以在相同的多肽上并以不同的顺序定向，如下文部分更详细地描述。
术语“可变区”、“可变结构域”、“V区域”或“V结构域”指通常位于轻链或重链的氨基末端且在重链中长度为约120-130个氨基酸和在轻链中长度为约100-110个氨基酸抗体轻链或重链的部分，并且用于各特定抗体与其特定抗原的特异性和结合。重链的可变区可以称之为“VH”。轻链的可变区可以称之为“VL”。术语“可变”指可变区的某些区段在序列上在抗体间广泛变化的事实。V区介导抗原结合并定义特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，可变性在可变区的110个氨基酸范围内并不是均匀分布的。相反，V区由称之为框架区(FR)的约15-30个氨基酸的较少可变的(例如，相对稳定的)的延伸组成，这些延伸被称之为“超变区”长度各为9-12个氨基酸具有较大可变性(例如，极致可变性)的较短区域分隔。重链和轻链的可变结构域各包含四个FR区，主要采用β折叠构型，通过三个超变区相连，形成环间连接，并在某些情况下形成β折叠结构的部分。各链中的超变区被FR聚集在一起，紧密相邻，与另一条链的超变区一起形成抗体的抗原结合位点(参见例如，Kabat等,《免疫学感兴趣的蛋白质序列》(Sequences of Proteins of Immunological Interest)(第5版1991))。恒定区并不直接参与抗体与抗原的结合，但是展现出各种效应物功能，诸如使抗体参与抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)。不同抗体之间的可变区在序列上有很大差异。在具体实施方式中，可变区是人可变区。
术语根据“Kabat编号的可变区残基”或“根据Kabat编号的氨基酸位置”及其变化形式指用于Kabat等(引用如上)中抗体汇编的重链可变区或轻链可变区的编码系统。使用该编号系统，实际的线性氨基酸序列可包含更少或额外的氨基酸，对应可变域FR或CDR的缩短或插入。例如，重链可变结构域可包括残基52之后的单个氨基酸插入物(根据Kabat为残基52a)和在残基82之后的3个插入的残基(例如，根据Kabat为残基82a、82b和82c等)。可以通过在抗体序列的同源区域与“标准”Kabat编号序列进行比对来确定给定抗体的残基Kabat编号。当表示可变结构域中的残基时，通常使用Kabat编号系统(大约为轻链的残基1-107和重链的残基1-113)(例如，Kabat等,引用如上)。当表示免疫球蛋白重链恒定区中的残基时，通常使用"EU编号系统"或"EU索引"(例如，如Kabat等,引用如上中报道的EU索引)。“Kabat中的EU索引”指IgG 1EU抗体的残基编号。已经描述了其它编号系统，例如，通过AbM、Chothia、Contact、IMGT和AHon。
术语”重链”当参照抗体使用时指约50-70kDa的多肽链，其中氨基末端部分包含约120-130或更多个氨基酸的可变区，而羧基末端部分包含恒定区。恒定区可以是5个不同类型(例如，同种型)之一，基于重链恒定区的氨基酸序列，称之为α、δ、ε、γ和μ。不同重链的大小不同：α、δ和γ包含大约450个氨基酸，而μ和ε包含大约550个氨基酸。当与轻链组合时，这些不同类型的重链产生5个熟知类型(例如，同种型)的抗体，分别为IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，包含4个亚型IgG，即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
术语“轻链”当涉及抗体使用时指约25kDa的多肽链，其中氨基末端部分包含约100-约110或更多个氨基酸的可变区，而羧基末端部分包含恒定区。轻链的大致长度为211-217个氨基酸。存在两种不同的类型，基于恒定结构域的氨基酸序列，称为κ或λ。
如本文所用，术语“高变区”、“HVR”、“互补决定区”和“CDR”可互换使用。“CDR”指免疫球蛋白(Ig或抗体)VHβ-折叠框架的非框架区内的三个高变区(H1、H2或H3)之一，或抗体VLβ-折叠框架的非框架区域内的三个高变区(L1、L2或L3)之一。因此，CDR是散布在构架区序列内的可变区序列。
CDR区是本领域技术人员众所周知的并且已经由众所周知的编号系统定义。例如，Kabat互补决定区(CDR)基于序列变异性并且是最常用的(参见例如，Kabat等，同上)。Chothia指的则是结构环的位置(参见例如，Chothia和Lesk,1987,J.Mol.Biol.196:901-17)。取决于环的长度，当使用Kabat编号方法时，Chothia CDR-H1环的末端在H32和H34之间变化(这是因为Kabat编号方案将插入置于H35A和H35B；如果35A和35B都不存在，那么环在32结束；如果仅存在35A，那么环在33结束；如果同时存在35A和35B，那么环在34结束)。AbM超变区表示Kabat CDR和Chothia结构环之间的折衷，并且被牛津分子科技公司(OxfordMolecular)的AbM抗体建模软件所使用(参见例如，《抗体工程改造》(Antibody Engineering)第2卷(Kontermann和Dübel编著，第2版2010))。“Contact”超变区基于可变复合物晶体结构的分析。已经开发并广泛采用了另一通用编号系统ImMunoGeneTics(IMGT)Information
Figure BDA0003760001740000342
(Lafranc等,2003,Dev.Comp.Immunol.27(1):55-77)。IMGT是专供人类和其他脊椎动物的免疫球蛋(IG)、T细胞受体(TCR)和主要组织相容复合物(MHC)的整合信息系统。因此，就氨基酸序列和轻链或重链内的位置表示CDR。由于免疫球蛋白可变域结构内CDR的“位置”在物种之间是保守的并且存在于称为环的结构中，因此通过使用根据结构特征比对可变域序列的编号系统，很容易识别CDR和框架残基。该信息可以用于移植或替换来自一个物种的免疫球蛋白的CDR残基到受体框架，其通常来自人抗体。Honegger和Plückthun,2001,J.Mol.Biol.309:657-70已经开发了另外的编号系统(AHon)。编号系统包括，例如，Kabat编号和IMGT独特编号系统，之间的对应关系为本领域技术人员所熟知(参见例如，Kabat,引用如上；Chothia和Lesk,引用如上；Martin,引用如上；Lefranc等,引用如上)。来自这些高变区或CDR各自的残基如表1所述
表1
Figure BDA0003760001740000341
给定CDR的边界可以变化，取决于用于鉴定的方案。因此，除非另有说明，给定抗体或其区域的术语“CDR”和“互补决定区”，例如可变区，以及抗体或其区域的单个CDR(例如，“CDR-H1、CDR-H2)应理解为包括如上文所述的任何已知方案所定义的互补决定区。在一些情况中，指定用于识别一个或多个特定CDR的方案，例如由Kabat、Chothia或Contact方法定义的CDR。在其他情况中，给定CDR的特定氨基酸序列。
超变区可以包含如下“延伸超变区”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)，和VH中的26-35或26-35A(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。
术语“恒定区”或“恒定结构域”指不直接参与抗体与抗原的结合但是展现出各种效应物功能，诸如与Fc受体相互作用的轻链和重链的羧基末端部分。该术语是指免疫球蛋白分子的部分，其包含相对于免疫球蛋白的其他部分(可变区)更保守的氨基酸序列，其包含抗原结合位点。恒定区可包含重链的CH1、CH2和CH3区和轻链的CL区。
术语“框架”或“FR”指侧接CDR的那些可变区残基。例如，FR残基存在于嵌合、人源化、人、结构域抗体、双抗体、线性抗体和双特异性抗体。FR残基是除了超变区残基或CDR残基之外的那些可变结构域残基。
如本文所用术语“Fc区”定义了免疫球蛋白重链的C-末端区域，包括例如，天然序列Fc区，重组Fc区域和变体Fc区。虽然免疫球蛋白重链Fc区的边界可能会有所不同，但人IgG重链Fc区通常定义为从Cys226位置的氨基酸残基或从Pro230延伸到其羧基末端。Fc区的C末端赖氨酸(根据EU编号系统的残基447)可以被去除，例如，在抗体的生产或纯化过程中，或通过重组工程改造编码抗体重链的核酸。因此，完整抗体的组合物可包含去除了所有K447残基的抗体群，去除了K447残基的抗体群，和包含具有和不具有K447残基的抗体混合物的抗体群。功能性“Fc区”具有天然序列Fc区的“效应功能”。示例性的“效应功能”包括C1q结合；CDC；Fc受体结合；ADCC；吞噬作用；下调细胞表面受体(例如，B细胞受体)等。这类效应功能通常需要令Fc区与结合区或结合结构域(例如，抗体可变区或结构域)结合，并且可以使用本领域技术人员已知的各种试验进行评估。变体“Fc区”包含由于至少一个氨基酸修饰(例如，取代、添加或缺失)而与天然序列Fc区的氨基酸序列不同的氨基酸序列。在某些实施方式中，变体Fc区相比天然序列Fc区或相比亲本多肽的Fc区有至少一处氨基酸取代，例如天然序列Fc区或亲本多肽Fc区中约1至约10处氨基酸取代，或约1至约5处氨基酸取代。本文的变体Fc区可与天然序列Fc区和/或与亲本多肽的Fc区具有至少约80％的同源性，或与其至少约90％的同源性，例如，与其至少约95％的同源性。
如本文所用，“表位”是本领域中的术语并且指结合分子(例如，抗体)可以特异性结合的抗原的局部区域。表位可以是线性表位或构象、非线性或不连续表位。例如，在多肽抗原的情况下，表位可以是多肽的连续氨基酸(“线性”表位)或者表位可以包含来自多肽的两个或更多个非连续区域的氨基酸(“构象”、“非线性”或“不连续”表位)。本领域技术人员将理解的是，一般而言，线性表位可能依赖于或不依赖于二级、三级或四级结构。例如，在一些实施方式中，结合分子与氨基酸组结合，无论它们是否在天然三维蛋白质结构中折叠。在其他实施方式中，结合分子需要构成表位的氨基酸残基以显示特定构象(例如，弯曲、扭曲、转弯或折叠)，从而识别和结合表位。
术语“多肽”和“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用并指代任何长度的氨基酸的聚合物。聚合物可以是线性或支化聚合物，可以包含经修饰的氨基酸，并且可间插有非氨基酸。该术语也包括已经天然或通过干预修饰的氨基酸聚合物；例如，二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其它操作或修饰。定义中还包括例如含有一种或多种氨基酸类似物的多肽，包括但不限于非天然氨基酸，以及本领域已知的其他修饰。应当理解的是，因为本公开的多肽可以基于抗体或免疫球蛋白超家族的其他成员，所以在某些实施方式中，“多肽”可以作为单链或作为两个或更多个相关链出现。
本文所用术语“药学上可接受的”表示经联邦或州政府管理机构批准，或《美国药 典》(United States Pharmacopeia)、《欧洲药典》(European Pharmacopeia)或其它公认药典所列用于动物应用，更具体用于人。
“赋形剂”意指药学上可接受的物质材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。例如，赋形剂包括：包封材料或添加剂，如吸收促进剂、抗氧化剂、结合剂、缓冲剂、运载体、涂覆剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、调味剂、湿润剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物。术语“赋形剂”还可指稀释剂、佐剂(例如，弗氏佐剂(完全或不完全)或载剂。
在一个实施方式中，每种组分在与药物制剂的其他成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且适合与人和动物的组织或器官接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的获益/风险比相称。例如，Lippincott Williams&Wilkins：宾夕法尼亚州费城，2005；《药物赋形剂手册》(Handbook of PharmaceuticalExcipients)，第6版；Rowe等编，药学出版社和美国药学会(The Pharmaceutical Pressand the American Pharmaceutical Association)：2009：《药物添加剂手册》(Handbookof Pharmaceutical Additives)，第3版；Ash和Ash编著，高尔出版公司(Gower PublishingCompany)：2007；《药物预制剂和制剂》(Pharmaceutical Preformulation andFormulation)，第2版，Gibson编，CRC出版有限公司(CRC Press LLC)：佛罗里达州博卡拉顿，2009)。在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂对以所用剂量和浓度暴露于的细胞或哺乳动物没有毒性。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是pH缓冲水溶液。
缩写“MMAE”是指单甲基奥瑞他汀E。
除非另有说明，术语“烷基”指包含约1至约20个碳原子(以及其中碳原子的特定数量和范围的所有组合和亚组合)的饱和直链或支链烃，其中约1至约8个碳原子是优选的。烷基的示例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，1-己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。烷基，无论是单独的还是作为另一基团的部分，可以任选地被一个或多个基团取代，优选地1至3个基团(以及选自卤素的任何其它取代基)，包括但不限于：-卤素，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R’，-OC(O)R’，-C(O)OR’，-C(O)NH2，-C(O)NHR’，-C(O)N(R’)2，-NHC(O)R’，-SR’，-SO3R’，-S(O)2R’，-S(O)R’，-OH，＝O，-N3，-NH2，-NH(R’)，-N(R’)2和-CN，其中各R’独立地选自-H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或-芳基，并且其中所述-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基和C2-C8炔基基团可以任选地被一个或多个基团取代，包括但不限于：-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基，-卤素，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R”，-OC(O)R”，-C(O)OR”，-C(O)NH2，-C(O)NHR”，-C(O)N(R”)2，-NHC(O)R”，-SR”，-SO3R”，-S(O)2R”，-S(O)R”，-OH，-N3，-NH2，-NH(R”)，-N(R”)2和-CN，其中各R”独立地选自：-H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或芳基。
除非另有说明，术语“烯基”和“炔基”指包含约2至约20个碳原子的直链和支链碳链(以及其中碳原子的特定数量和范围的所有组合和亚组合)，其中优选约2至约8个碳原子。烯基链在链中具有至少一个双键，而炔基链在链中具有至少一个三键。烯基的示例包括但不限于：乙烯或乙烯基，烯丙基，-1-丁烯基，-2-丁烯基，-异丁烯基，-1-戊烯基，-2-戊烯基，-3-甲基-1-丁烯基，-2-甲基-2-丁烯基和-2,3-二甲基-2-丁烯基。炔基的示例包括但不限于：乙炔基，炔丙基，乙炔基，丙炔基，-1-丁炔基，-2-丁炔基，-1-戊炔基，-2-戊炔基，和-3-甲基-1丁炔基。烯基和炔基基团，无论是单独的还是作为另一基团的部分，可以任选地被一个或多个基团取代，优选1至3个基团(以及选自卤素的任何其它取代基)，包括但不限于：-卤素，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R’，-OC(O)R’，-C(O)OR’，-C(O)NH2，-C(O)NHR’，-C(O)N(R’)2，-NHC(O)R’，-SR’，-SO3R’，-S(O)2R’，-S(O)R’，-OH，＝O，-N3，-NH2，-NH(R')，-N(R’)2和-CN，其中各R’独立地选自-H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基(alkyenl)，
-C2-C8炔基或-芳基，并且其中所述-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基和-C2-C8炔基基团可以任选地被一个或多个取代基取代，包括但不限于：-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基，-卤素，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2C8炔基)，-芳基，-C(O)R”，-OC(O)R”，-C(O)OR”，-C(O)NH2，-C(O)NHR”，-C(O)N(R”)2，-NHC(O)R”，-SR”，-SO3R”，-S(O)2R”，-S(O)R”，-OH，-N3，-NH2，-NH(R”)，-N(R”)2和-CN，其中各R”独立地选自：-H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或-芳基。
除非另有说明，术语“亚烷基”指包含约1至约20个碳原子(以及其中碳原子的特定数量和范围的所有组合和亚组合)的饱和直链或支链烃基基团，其中约1至约8个碳原子是优选的，并且具有通过从亲本烷烃的相同或两个不同的碳原子去除两个氢原子而衍生的两个单价基团中心。典型的亚烷基包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、壬基、癸烯、1,4-亚环己基等。烯基，无论是单独的还是作为另一基团的部分，可以任选地被一个或多个基团取代，优选地1至3个基团(以及选自卤素的任何其它取代基)，包括但不限于：-卤素，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R’，-OC(O)R’，-C(O)OR’，-C(O)NH2，-C(O)NHR’，-C(O)N(R’)2，-NHC(O)R’，-SR’，-SO3R’，-S(O)2R’，-S(O)R’，-OH，＝O，-N3，-NH2，-NH(R’)，-N(R’)2和-CN，其中各R’独立地选自-H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或-芳基，并且其中所述-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基和C2-C8炔基基团可以任选地被一个或多个取代基取代，包括但不限于：-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基，-卤素，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R”，-OC(O)R”，-C(O)OR”，-C(O)NH2，-C(O)NHR”，-C(O)N(R”)2，-NHC(O)R”，-SR”，-SO3R”，-S(O)2R”，-S(O)R”，-OH，-N3，-NH2，-NH(R”)，-N(R”)2和-CN，其中各R”独立地选自：-H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或芳基。
除非另有说明，否则术语“亚烯基”指含有至少一个碳-碳双键的任选取代的亚烷基。示例性的亚烯基包括例如亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(-CH＝CHCH2-)。
除非另有说明，否则术语“亚炔基”指含有至少一个碳-碳三键的任选取代的亚烷基。示例性的亚炔基包括，例如，乙炔(-C≡C-)，炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
除非另有说明，否则术语“芳基”指通过由亲本芳香族环系统的单个碳源自除去一个氢原子而衍生的具有6-20个碳原子(以及其中碳原子的特定数量和范围的所有组合和亚组合)的单价芳香族烃基基团。某些芳基以示例性的结构“Ar”表示。典型的芳基包括但不限于衍生自苯、经取代的苯、苯基、萘、蒽、联苯基等的基团。
芳基，无论是单独的还是作为另一基团的部分，可以任选地被一个或多个，优选1至5个，甚至1至2个基团取代，包括但不限于-卤素，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R’，-OC(O)R’，-C(O)OR’，-C(O)NH2，-C(O)NHR’，-C(O)N(R’)2，-NHC(O)R’，-SR’，-SO3R’，-S(O)2R’，-S(O)R’，-OH，-NO2，-N3，-NH2，-NH(R’)，-N(R’)2和-CN，其中各R’独立地选自：-H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或-芳基，并且其中所述-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基，O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)和-芳基基团进一步任选地被一个或多个取代基取代，包括但不限于：-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基，-卤素，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R”，-OC(O)R”，-C(O)OR”，-C(O)NH2，-C(O)NHR”，-C(O)N(R”)2，-NHC(O)R”，-SR”，-SO3R”，-S(O)2R”，-S(O)R”，-OH，-N3，-NH2，-NH(R”)，-N(R”)2和-CN，其中各R”独立地选自：-H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或-芳基。
除非另有说明，否则术语“亚芳基”指任选取代的二价芳基(即通过由亲本芳香族环系统的相同或两个不同碳原子去除两个氢原子而衍生)并且可以为如下述结构所示的邻位、间位或对位构型，其中苯基作为示例性芳基。
Figure BDA0003760001740000401
典型的“-(C1-C8亚烷基)芳基”、“-(C2-C8亚烯基)芳基”、“和-(C2-C8亚炔基)芳基”基团包括但不限于苄基，2-苯基乙烷-1-基，2-苯基乙烯-1-基，萘基甲基，2-萘基乙烷-1-基，2-萘基乙烯-1-基，萘酚苄基，2-萘酚苯基乙烷-1-基等。
除非另有说明，术语“杂环”指具有3至14个环原子(也称为环成员)的单环、双环或多环环系统，其中至少一个环中的至少一个环原子是选自N、O、P或S的杂原子(和其中的碳原子和杂原子的范围和特定数目的所有组合和亚组合)。杂环可具有1至4个独立地选自N、O、P或S的环杂原子。杂环中的一个或多个N、C或S原子可被氧化。单环杂环优选具有3至7个环成员(例如，2至6个碳原子和1至3个独立地选自N、O、P或S的杂原子)，而双环杂环优选具有5至10个环成员(例如，4至9个碳原子和1至3个独立地选自N、O、P或S的杂原子)。包含杂原子的环可以是芳香族或非芳香族的。除非另有说明，否则杂环在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其附属基团相连。杂环述于Paquette,"《现代杂环化学原则》(Principles of Modern Heterocyclic Chemistry)"(W.A.Benjamin,纽约,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；"《杂环化合物的化学，系列专著》(The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs)"(约翰威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.),纽约,1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.82:5566(1960)。“杂环”基团的示例包括例如但不限于：吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、偶氮基、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻吨基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、苯氧噻吩基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉桂基、蝶啶基、4H-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋喃基、吩恶嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、恶唑烷基、苯并三唑基、苯并异恶唑基(benzisoxazolyl)、羟吲哚基(oxindolyl)、苯并恶唑啉基(benzoxazolinyl)和靛红酰基(isatinoyl)。优选的“杂环”基团包括但不限于：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并吡唑基、香豆素基、异喹啉基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、喹啉基、嘧啶基吡啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基和四唑基。杂环基团，无论是单独的还是作为另一基团的部分，可以任选地被一个或多个基团取代，优选1至2个基团，包括但不限于：-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基，-卤素，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R’，-OC(O)R’，-C(O)OR’，-C(O)NH2，-C(O)NHR’，-C(O)N(R’)2，-NHC(O)R’，-SR’，-SO3R’，-S(O)2R’，-S(O)R’，-OH，-N3，-NH2，-NH(R’)，-N(R’)2和-CN，其中各R’独立地选自：-H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或-芳基，并且其中所示-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基和-芳基基团可以进一步任选地被一个或多个取代基取代，包括但不限于：-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基，-卤素，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R”，-OC(O)R”，-C(O)OR”，-C(O)NH2，-C(O)NHR”，-C(O)N(R”)2，-NHC(O)R”，-SR”，-SO3R”，-S(O)2R”，-S(O)R”，-OH，-N3，-NH2，-NH(R”)，-N(R”)2和-CN，其中各R”独立地选自：-H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或芳基。
出于示例而非限制，碳键合的杂环可以键合在以下位置：吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位；氮杂环丙烷的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的第2、3、4、5、6、7或8位；或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更典型地，碳键合的杂环包括：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
作为示例而非限制，氮键合的杂环可以键合在氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚或1H-吲唑的1位；异吲哚或异吲哚啉的2位；吗啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地的是，氮键合的杂环包括：1-氮丙啶基(aziridyl)，1-氮杂环丁烷基(azetedyl)，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基和1-哌啶基。
除非另有说明，术语“碳环”指具有3至14个环原子(以及其中碳原子的特定数量和范围的所有组合和亚组合)的饱和或不饱和的非芳香族单环、双环或多环系统，其中所有环原子都是碳原子。单环碳环优选具有3至6个环原子，更优选具有5或6个环原子。双环碳环优选具有7至12个环原子，例如，排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，或9或10个环原子排列为双环[5,6]或[6,6]系统。例如，术语“碳环”包括与芳环融合的单环碳环(例如，与苯环融合的单环碳环)。碳环优选具有3至8个碳环原子。碳环基团，无论是单独的还是作为另一基团的部分，可以任选地被例如一个或多个基团，优选1或2个基团(以及选自卤素的任何其它取代基)取代，包括但不限于：-卤素，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R’，-OC(O)R’，-C(O)OR’，-C(O)NH2，-C(O)NHR’，-C(O)N(R’)2，-NHC(O)R’，-SR’，-SO3R’，-S(O)2R’，-S(O)R’，-OH，＝O，-N3，-NH2，-NH(R’)，-N(R’)2和-CN，其中各R’独立地选自：-H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或-芳基，并且其中所述-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)和-芳基基团可以进一步任选地被一个或多个取代基取代，包括但不限于：-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基，-卤素，-O-(C1-C8烷基)，-O-(C2-C8烯基)，-O-(C2-C8炔基)，-芳基，-C(O)R”，-OC(O)R”，-C(O)OR”，-C(O)NH2，-C(O)NHR”，-C(O)N(R”)2，-NHC(O)R”，-SR”，-SO3R”，-S(O)2R”，-S(O)R”，-OH，-N3，-NH2，-NH(R”)，-N(R”)2和-CN，其中各R”是独立地选自-H，-C1-C8烷基，-C2-C8烯基，-C2-C8炔基或-芳基。
单环碳环取代基的示例包括：-环丙基、-环丁基、-环戊基、-1-环戊-1-烯基、-1-环戊-2-烯基、-1-环戊-3-烯基、环己基、-1-环己-1-烯基、-1-环己-2-烯基、-1-环己-3-烯基、-环庚基、-环辛基-1,3-环己二烯基、-1,4-环己二烯基、-1,3-环庚二烯基、-1,3,5-环庚三烯基和-环辛二烯基。
碳环，无论是单独使用还是作为另一基团的部分使用，指如上定义的为二价的任选取代的碳环基团(即通过从亲本碳环系统相同或两个不同的碳原子去除两个氢原子而衍生)。”
除非上下文另有说明，连字符(-)表示连接附属分子的点。因此，术语“-(C1-C8亚烷基)芳基”或“-C1-C8亚烷基(芳基)”指如本文所定义的C1-C8亚烷基基团，其中该亚烷基基团连接到亚烷基基团的任何碳原子处的附属分子，并且与亚烷基基团的碳原子键合的氢原子之一被如本文定义的芳基基团取代。
当特定基团被“取代”时，该基团可具有一个或多个取代基，优选1到5个取代基，更优选1到3个取代基，最优选1到2个取代基，其独立地选自取代基列表。然而，该基团通常可以具有任意数量的选自卤素的取代基。被取代的基团如此表示。这是旨在使分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中别处的定义。可以理解的是，本发明化合物的取代基和取代方式可以由本领域普通技术人员选择，以提供化学上稳定并且可以容易地通过本领域已知技术以及本文下述那些方法容易合成的化合物。
本文所用保护基团指选择性地(暂时或永久)封闭多官能化合物中的一个反应位点的基团。用于本发明的合适的羟基保护基团是药学上可接受的，并且在给予对象后可能需要或可能不需要从亲本化合物裂解以使化合物具有活性。裂解是通过体内正常的代谢过程进行的。羟基保护基团为本领域所熟知，参见，T.W.Greene a和P.G.M.Wuts的《有机合成 中的保护基团》(约翰韦利父子公司，第3版)，通过引用以其全部内容纳入本文并用于所有目的，并且其包括，例如、醚(例如，烷基醚和甲硅烷基醚，包括例如二烷基甲硅烷基醚、三烷基甲硅烷基醚、二烷基烷氧基甲硅烷基醚)、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺酸酯和磷酸酯保护基团。羟基保护基团的示例包括但不限于：甲基醚；甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基醚、苄氧基甲基醚、对甲氧基苄氧基甲基醚、对硝基苄氧基甲基醚、邻硝基苄氧基甲基醚、(4-甲氧基苯氧基)甲基醚、愈创木酚甲基醚(guaiacolmethylether)、叔丁氧基甲基醚、4-戊烯氧基甲基醚、甲硅烷氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、2,2,2-三氯乙氧基甲基醚、双(2-氯乙氧基)甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚、薄荷氧基甲基醚(menthoxymethyl ether)、四氢吡喃基醚、1-甲氧基环己基醚、4-甲氧基四氢噻喃基醚,4-甲氧基四氢噻喃醚S,S-二氧化物、1-[(2-氯代-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基醚、1-(2-氟代苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基醚、1-(2-氟代苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基醚、1,4-二噁烷-2-基醚、四氢呋喃基醚、四氢硫代呋喃基醚；经取代的乙醚，如1-乙氧基乙醚、1-(2-氯代乙氧基)乙醚、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙醚、1-甲基-1-甲氧基乙醚、1-甲基-1-苄氧基乙醚、1-甲基-1-苄氧基-2-氟代乙基醚、1-甲基-1苯氧基乙基醚、2-三甲基甲硅烷基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、炔丙基醚、对氯苯基醚、对甲氧基苯基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚3,4-二甲氧基苄基醚、三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、三丙基甲硅烷基醚、二甲基异丙基甲硅烷基醚、二乙基异丙基甲硅烷基醚、二甲基己基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、二苯基甲基甲硅烷基醚、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯甲氧基乙酸酯,苯乙酸酯、苯甲酸酯、碳酸烷基甲酯、9-芴甲基碳酸烷基酯、碳酸烷基乙酯、碳酸烷基2,2,2,-三氯乙基碳酸酯、1,1,-二甲基-2,2,2-三氯乙基碳酸酯、烷基磺酸盐、甲磺酸盐、苄基磺酸盐、甲苯磺酸盐、亚甲基缩醛、亚乙基缩醛和叔丁基亚甲基缩酮。通过下式表示优选的保护基团：-Ra，-Si(Ra)(Ra)(Ra)，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NH(Ra)，-S(O)2Ra，-S(O)2OH，P(O)(OH)2和-P(O)(OH)ORa，其中Ra是C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、-C1-C20亚烷基(碳环)、-C2-C20亚烯基(碳环)、-C2-C20亚炔基(碳环)、-C6-C10芳基、-C1-C20亚烷基(芳基)、-C2-C20亚烯基(芳基)、-C2-C20亚炔基(芳基)、-C1-C20亚烷基(杂环)、-C2-C20亚烯基(杂环)或-C2-C20亚炔基(杂环)，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、芳基、碳环和杂环基团无论是单独的还是作为另一基团的部分被任选地取代。
术语“化疗剂”是指能有效抑制肿瘤生长的所有化学化合物。化疗剂的非限制性示例包括烷基化剂；例如，氮芥、乙烯亚胺化合物和烷基磺酸盐；抗代谢药，例如叶酸、嘌呤或嘧啶拮抗剂；有丝分裂抑制剂，例如抗微管蛋白药物，如长春花生物碱、奥瑞他汀和鬼臼毒素衍生物；细胞毒性抗生素；破坏或干扰DNA表达或复制的化合物，例如，DNA小沟结合剂；和生长因子受体拮抗剂。此外，化疗剂包括细胞毒性剂(如本文所定义)、抗体、生物分子和小分子。
术语“化合物”指并包含化合物本身，以及无论是否明确说明或除非上下文明确说明以下内容不包括在内的：化合物的无定形和结晶形式，包括多晶形式，其中这些形式可能是混合物的一部分或分离存在；化合物的游离酸和游离碱形式，通常为本文提供的结构中所示的形式；化合物的异构体，指光学异构体和互变异构体，其中光学异构体包括对映体和非对映体、手性异构体和非手性异构体，且光学异构体包括分离的光学异构体以及光学异构体的混合物，包括外消旋和非外消旋混合物；其中异构体可能是分离的形式，或与一种或多种其他异构体的混合物；化合物的同位素，包括含氘和氚的化合物，以及含放射性同位素的化合物，包括治疗和诊断有效的放射性同位素；该化合物的多聚体形式，包括二聚体、三聚体等形式；该化合物的盐，优选医药上可接受的盐，包括酸加成盐和碱加成盐，包括具有有机抗衡离子和无机抗衡离子的盐，并且包括两性离子形式，其中如果一种化合物与两个或更多个抗衡离子缔合，则这两个或更多个抗衡离子可以相同或不同；以及该化合物的溶剂化物，包括半溶剂化物、单溶剂化物、双溶剂化物等，包括有机溶剂化物和无机溶剂化物，所述无机溶剂化物包括水合物；其中，如果一种化合物与两个或更多个溶剂分子缔合，则这两个或更多个溶剂分子可能相同或不同。在一些情况下，本文对本发明化合物的引用将包括对上述一种或多种形式的明确引用，例如盐和/或溶剂化物；然而，该引用仅用于强调，不得解释为排除上述其他形式。
如本文所用，术语“保守取代”是指本领域技术人员已知的通常可以在不改变所得分子的生物学活性的情况下进行的氨基酸取代。本领域技术人员认识到，一般而言，多肽的非必需区域中的单个氨基酸取代基本上不改变生物学活性(参见例如,Watson,等,《基因的分子生物学》(MOLECULAR BIOLOGY OF THE GENE),本杰明·卡明斯出版公司(TheBenjamin/Cummings Pub.Co.),第224页(1987年第4版))。这种示例性取代优选根据表2和表3中列出的那些进行。例如，这种变化包括用异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)和亮氨酸(L)中的任何一个取代任何其他这些疏水性氨基酸；天冬氨酸(D)取代谷氨酸(E)，反之亦然；谷氨酰胺(Q)取代天冬酰胺(N)，反之亦然；和丝氨酸(S)取代苏氨酸(T)，反之亦然。其他取代也可以被认为是保守的，这取决于特定氨基酸的环境及其在蛋白质三维结构中的作用。例如，甘氨酸(G)和丙氨酸(A)经常可以互换，丙氨酸(A)和缬氨酸(V)也可以互换。甲硫氨酸(M)是相对疏水的，经常可以与亮氨酸和异亮氨酸互换，有时与缬氨酸互换。赖氨酸(K)和精氨酸(R)经常可以互换位置，其中氨基酸残基的重要特征是其电荷，这两个氨基酸残基的pK值不同并不重要。在特定环境中还可以认为其他变化是“保守的”(参见例如，本文的表III；第13-15页“生物化学”(“Biochemistry”)第2版.Lubert Stryer编(斯坦福大学)；Henikoff等,PNAS1992第89卷第10915-10919页；Lei等,J Biol Chem 1995年5月19日；270(20):11882-11886)。其他取代也是允许的，并且可以根据经验或根据已知的保守取代来确定。
表2：氨基酸缩写
单字母 三字母 全称
F Phe 苯丙氨酸
L Leu 亮氨酸
S Ser 丝氨酸
Y Tyr 酪氨酸
C Cys 半胱氨酸
W Trp 色氨酸
P Pro 脯氨酸
H His 组氨酸
Q Gln 谷氨酰胺
R Arg 精氨酸
I Ile 异亮氨酸
M Met 甲硫氨酸
T Thr 苏氨酸
N Asn 天冬酰胺
K Lys 赖氨酸
V Val 缬氨酸
A Ala 丙氨酸
D Asp 天冬氨酸
E Glu 谷氨酸
G Gly 甘氨酸
表3：氨基酸取代或相似性矩阵
改编自GCG软件9.0BLOSUM62氨基酸取代矩阵(区块替代矩阵)。值越高，在相关的天然蛋白质中发现取代的可能性越大。
Figure BDA0003760001740000471
术语“同源性”或“同源的”指两条多核苷酸之间或两条多肽之间的序列相似性。相似性可以通过比较每条序列中的一个位置来确定，为了进行比较，可以将其进行比对。如果两条多肽序列的给定位置不相同，可通过评估该位置的氨基酸相似性来确定该位置的相似性或保守性，例如，根据表3。序列之间的相似性程度是序列所共享的匹配或同源位置数量的函数。比对两条序列以确定其序列相似性百分数可以使用本领域已知的软件程序来完成，例如，Ausubel等,《新编分子生物学实验指南》(Current Protocols in Molecular Biology),约翰韦利父子公司(John Wiley&Sons),巴尔的摩，MD(1999))中描述的软件程序。优选地，默认参数用于比对，其示例如下所述。本领域已知的一个比对程序是BLAST，设置为默认参数。特别是，程序是BLASTN和BLASTP，使用以下默认参数：遗传代码＝标准；过滤器＝无；链＝两条；截留值＝60；期望值＝10；矩阵＝BLOSUM62；描述＝50个序列；排序方式＝HIGH SCORE；数据库＝非冗余，GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS翻译+SwissProtein+SPupdate+PIR。这些程序的详细信息可以在国家生物技术信息中心找到。
与给定氨基酸序列或核酸序列对应的术语“同源物”旨在表示“同源物”的对应序列与给定氨基酸序列或核酸序列具有实质相同性或同源性。
可采用数学算法实现确定两条序列(例如，氨基酸序列或核酸序列)之间的百分比相同性。用于比较两个序列的数学算法的优选的非限制性示例是Karlin和Altschul,1990,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87:2264 2268的算法，如Karlin和Altschul,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:5873 5877中的修改。所述算法整合在Altschul等，1990,J.Mol.Biol.215:403的NBLAST和XBLAST程序中。可以用NBLAST核苷酸程序参数集进行BLAST核苷酸搜索，例如，对于得分＝100，字长＝12，以获得与本文所述核酸分子同源的核苷酸序列。可以用XBLAST程序参数集进行BLAST蛋白质搜索，例如，得分50，字长＝3，以获得与本文所述蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得出于比较目的的缺口比对结果，可以如Altschul等,1997,Nucleic Acids Res.25:3389 3402所述利用带缺口BLAST。或者，使用PSI-BLAST以进行迭代搜索，其检测分子之间的远近关系(见上)。利用BLAST、带缺口BLAST和PSI-Blast程序时，可以使用各程序(如XBLAST和NBLAST)的默认参数(参见例如，国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information(NCBI))互联网，ncbi.nlm.nih.gov)。用于比较序列的数学算法的另一个优选的非限制性示例是Myers和Miller，1988,CABIOS 4:11 17的算法。这样的算法被并入ALIGN程序(版本2.0)，其是GCG序列比对软件包的一部分。当利用ALIGN程序比较氨基酸序列时，使用PAM120加权残基表，可使用空位长度罚分为12，空位罚分为4。
两条序列间的百分比相同性可以使用与上述技术相似的技术确定，在允许缺口的情况下或不允许的情况下。在计算百分比相同性时，通常只考虑精确匹配。
术语“细胞毒性剂”指的是抑制或阻止细胞表达活性、细胞功能和/或导致细胞破坏的物质。该术语旨在包括放射性同位素、化疗剂和毒素，例如细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素或小分子毒素，包括其片段和/或变体。示范性细胞毒性剂包括但不限于：奥瑞他汀(例如奥瑞他汀E、奥瑞他汀F、MMAE和MMAF)、金霉素(auromycin)、美登木素生物碱、蓖麻蛋白、蓖麻蛋白A链、康普瑞汀、多卡霉素、尾海兔素、柔红霉素、阿霉素、紫杉醇、顺铂、cc1065、溴乙锭、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、长春花碱、秋水仙素、二羟蒽醌、放线菌素、白喉毒素、假单胞菌外毒素(PE)A、PE40、相思豆毒蛋白、相思豆毒蛋白A链、蒴莲根毒素A链、α-帚曲菌素、白树毒素、分裂毒素、局限曲菌素、酚霉素、依诺霉素、麻疯树毒蛋白、巴豆毒蛋白、卡奇霉素、肥皂草(Sapaonaria officinalis)抑制剂和糖皮质激素以及其它化疗剂，和放射性同位素，例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212或213、P32和Lu的放射性同位素包括Lu177。抗体也可以与能够将前药转化为其活性形式的抗癌前药活化酶偶联。
如本文所用术语“有效量”或“治疗有效量”指足以产生所需结果的本文所提供的结合分子(例如，抗体)或药物组合物的量。
术语“对象”和“患者”可互换使用。如本文所用，在某些实施方式中，对象是哺乳动物，例如非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)或灵长类动物(例如，猴和人)。在具体实施方式中，对象是人。在一个实施方式中，对象是诊断患有病症或紊乱的哺乳动物，例如人。在另一个实施方式中，对象是处于发展出病症或紊乱的风险中的哺乳动物，例如，人。
“给予”或“给药”指注射或以其他方式物理递送存在于体外的物质到患者中，如通过粘膜、皮内、静脉内、肌肉内递送，和/或本文所述或本领域已知的任何其他物理递送方法。
如本文所用，术语“治疗”、“处理”和“救治”指因给予一种或多种疗法所致疾病或病症的进展、严重性和/或持续时间的减少或改善。治疗可以通过评估与潜在病症相关的一种或多种症状是否已经减少、缓解和/或减轻从而观察到患者的改善来确定，尽管患者可能仍然患有潜在病症。术语“治疗”包括控制和改善疾病。术语“管理”、“控制”和“管控”指对象由不一定导致疾病治愈的疗法中获得的有益效果。
术语“预防”、“防御”和“防治”指减少疾病、紊乱、病症或一种或多种相关症状(例如，癌症)发作(或复发)的可能性。
术语“癌症”或“癌细胞”在本文中用于表示在赘生物中发现的组织或细胞，其具有区别于正常组织或组织细胞的特征。这些特征包括但不限于：发育不全的程度、形状不规则、细胞轮廓不清晰、细胞核大小、细胞核或细胞质结构变化、其他表型变化、存在指示癌变或癌前病变状态的细胞蛋白、有丝分裂数量增加和转移能力。与“癌症”有关的词包括癌、肉瘤、肿瘤、上皮瘤、白血病、淋巴瘤、息肉和卷毛、转化、赘生物等。
如本文所用，“局部晚期”癌症是指已经从其起始之处扩散到附近组织或淋巴结的癌症。
如本文所用，“转移性”癌症是指已经从其起始之处扩散到身体不同部位的癌症。
术语“约”和“大约”意指20％以内、15％以内、10％以内、9％以内、8％以内、7％以内、6％以内、5％以内、4％以内、3％以内、2％以内、1％以内或更少的给定值或范围。
在本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式，除非上下文中另有明确的说明。
应当理解，凡以术语“包含”来描述实施方式的情形中既为同时提供以术语“由……组成/构成”和/或“基本上由……组成/构成”描述的类似实施方式。还应理解，凡以短于基本上由“……组成/构成”来描述实施方式的情形中既为同时提供以术语“由……组成/构成”描述的类似实施方式。
在例如“A和/或B”的短语中使用的术语“和/或”旨在包括A和B；A或B；A(单独)和B(单独)。类似地，在例如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施方式中的每一种：A、B、和C；A、B、或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
术语“变体”指表现出与所述类型或标准不同的分子，例如在特定所述蛋白质(例如图1中所示的191P4D12蛋白质)的相应位置具有一个或多个不同氨基酸残基的蛋白质。类似物是变体蛋白质的一个例子。剪接同种型和单核苷酸多态性(SNP)是变体的进一步例子。
本发明的“191P4D12蛋白质”和/或“191P4D12相关蛋白质”包括本文中具体鉴定的蛋白质(参见图1)，以及等位基因变体、保守取代变体、类似物和同系物，它们可以按照本文概述的方法或本领域现成的方法进行分离/生成和表征，而无需过度实验。还包括结合不同191P4D12蛋白质的部分或其片段的融合蛋白，以及191P4D12蛋白质和异源多肽的融合蛋白。此类191P4D12蛋白质统称为191P4D12相关蛋白质、本发明蛋白质或191P4D12。术语“191P4D12相关蛋白”是指含有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或25个以上氨基酸；或者，至少30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、330、335、339或更多氨基酸的多肽片段或191P4D12蛋白序列。
如本文所用，“周围神经病变”是指以周围感觉或运动神经的炎症或退行为特征的病症。以周围感觉神经的炎症或退行为特征的疾病称为周围感觉神经病变。以周围运动神经炎症或退行为特征的疾病称为周围运动神经病变。周围神经病变是一种神经疾病，在患有周围神经病变的对象中可以有各种不同的表现或症状。周围神经病变，例如当用于描述对象时，是一个分组的术语，并且包括：感觉减退、步态障碍、肌肉无力、神经痛、感觉异常、周围运动神经病变、周围感觉神经病变和周围感觉运动神经病变。如下文进一步描述，可以根据不良事件通用术语标准(CTCAE)分级v4.0评估、评判、描述和分类周围神经病变。在一些实施方式中，可以根据下表6来评估、评判、描述和分类周围神经病变。
如本文所用，“高血糖症”是指以指示血糖浓度升高的实验室测试结果为特征的病症。高血糖症通常是糖尿病或葡萄糖不耐受的迹象。如下文进一步描述，可以根据CTCAEGrading v4.0评估、评判、描述和分类高血糖症。在一些实施方式中，可以根据下表5评估、评判、描述和分类高血糖症。
如本文所用，“皮肤反应”或“皮肤的反应”是指对象皮肤中表现的对ADC治疗的反应。这种反应可以是ADC治疗的直接结果，例如，ADC对对象皮肤造成的损害和其它病状。这种反应也可以是ADC治疗的间接结果，例如，炎症、坏死、细胞凋亡和/或对ADC引起的原发性或直接损伤或病变的免疫反应的结果。皮肤反应包括，例如但不限于，斑丘疹、瘙痒、对称性药物相关性磨损、弯曲性皮疹(SDRIFE)、大疱性皮炎、剥脱性皮炎、掌跖红肿、皮疹脓疱、痤疮样皮疹、丘疹脓疱皮疹和/或皮肤干燥。如下文进一步描述，可以根据CTCAE分级v4.0评估、评判、描述和分类皮肤反应。在一些实施方式中，可以根据下表9来评估、评判、描述和分类皮肤反应。
如本文所用，“味觉障碍”是指以对食物味道的异常感官体验为特征的障碍；它可能与嗅觉减低有关。“厌食症”是指以食欲不振为特征的疾病。如下文进一步描述，味觉障碍和厌食症可以根据下表11进行评估、评判、描述和分类。
如本文所用，“角膜炎”是指以眼睛角膜发炎为特征的病症。“干眼症”是指以角膜和结膜干燥为特征的疾病。“视力模糊”是指以视觉感知不清楚或模糊的图像为特征的障碍。如下文进一步描述，角膜炎、干眼症和视力模糊可以根据CTCAE分级v4.0和/或下表11进行评估、评判、描述和分类。
如本文所用，“发热性中性粒细胞减少症”是指以ANC<1000/mm3和单一温度>38.3℃(101°F)或持续温度≥38℃(100.4°F)超过一小时为特征的病症。如下文进一步描述，发热性中性粒细胞减少症可根据CTCAE分级v4.0和/或下表13进行评估、评判、描述和分类。
如本文所用，“血小板减少症”是指以血液中异常低水平的血小板为特征的病症。血小板减少症通常根据血小板计数来确定。因此，血小板减少症是对象的一种病症，其特征是血液样本中的血小板数量减少到低于正常的范围。如本文所用，“贫血”是指以100ml血液中血红蛋白量减少为特征的病症。贫血的体征和症状可能包括皮肤和黏膜苍白、气短、心悸、收缩期软杂音、嗜睡和疲劳。如下文进一步描述，血小板减少症和贫血症可以根据CTCAE分级v4.0和/或下表13进行评估、评判、描述和分类。
如本文所用，“疲劳”是指以全身虚弱状态为特征的疾病，明显无法集中足够的能量来完成日常活动。如下文进一步描述，可根据CTCAE分级v4.0和/或下表15对疲劳进行评估、评判、描述和分类。
如本文所用，“腹泻”是指以频繁和水样排便为特征的疾病。如下文进一步描述，可根据CTCAE分级v4.0和/或下表17评估、评价、描述和分类腹泻。此外，可以根据美国国家癌症研究所胃肠道并发症
Figure BDA0003760001740000521
–健康专业版对腹泻进行评估、评判、描述和分类。https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/side-effects/constipation/gi-compli cations-hp-pdq于2018年11月28日更新，其全文以引用方式纳入本文。
5.2治疗癌症的方法
5.2.1各种设定中治疗癌症的方法
本文提供了使用能结合191P4D12的抗体药物偶联物(ADC)治疗各种癌症，包括膀胱癌的方法。本文还提供了使用能结合191P4D12的抗体药物偶联物(ADC)治疗尿路上皮癌的方法。本文另外提供了使用能结合191P4D12的抗体药物偶联物(ADC)治疗实体瘤的方法。在某些实施方式中，尿路上皮癌是局部晚期或转移性尿路上皮癌。在某些实施方式中，膀胱癌是局部晚期或转移性膀胱癌。在某些实施方式中，实体瘤是局部晚期或转移性实体瘤。在其它实施方式中，尿路上皮癌是患者中的局部晚期或转移性尿路上皮癌，所述患者已接受程序性死亡受体-1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂且已接受含铂化疗(在新辅助/辅助、局部晚期或转移性设定中)。在一些实施方式中，膀胱癌是患者中的局部晚期或转移性膀胱癌，所述患者已接受程序性死亡受体-1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂且已接受含铂化疗(在新辅助/辅助、局部晚期或转移性设定中)。在一些实施方式中，实体瘤是患者中的局部晚期或转移性实体瘤，所述患者已接受程序性死亡受体-1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂且已接受含铂化疗(在新辅助/辅助、局部晚期或转移性设定中)。在一些实施方式中，ADC为恩诺单抗维多汀(Enfortmab-vedotin)(也称为抗191P4D12-ADC、Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE、ASG-22CE、ASG-22ME或AGS-22M6E)。在一些实施方式中，ADC每28天周期给予3次。在一些具体实施方式中，在每28天周期的第1、8和15天给予ADC。
在一方面，本文提供了一种预防或治疗对象癌症的方法，包括(a)向对象给予包含有效量的抗体药物偶联物(ADC)的第一方案，其中ADC包含能结合191P4D12的抗体或其抗原结合片段，其与一个或多个单甲基奥瑞他汀E(MMAE)单元偶联，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:22所示的重链可变区的互补决定区(CDR)的氨基酸序列的CDR，所述轻链可变区包含含有SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR；其中所述对象具有尿路上皮癌或膀胱癌；并且其中所述对象已接受免疫检查点抑制剂疗法且接受化学疗法。
在本文提供的方法的一些实施方式中，ADC在28天周期内给予3次。在本文提供的方法的一些实施方式中，ADC在28天周期的第1、8和15天给予。在本文提供的方法的一些实施方式中，尿路上皮癌是局部晚期尿路上皮癌。在本文提供的方法的一些实施方式中，膀胱癌是局部晚期膀胱癌。在本文提供的方法的一些实施方式中，尿路上皮癌是转移性尿路上皮癌。在本文提供的方法的一些实施方式中，膀胱癌是转移性膀胱癌。在本文提供的方法的一些实施方式中，免疫检查点抑制剂疗法是PD-1抑制剂。在本文提供的方法的一些实施方式中，免疫检查点抑制剂疗法是PD-L1抑制剂。在本文提供的方法的一些实施方式中，化学疗法是含铂化学疗法。在本文提供的方法的一些实施方式中，含铂化学疗法是新辅助设定中的含铂化学疗法。在本文提供的方法的一些实施方式中，含铂化学疗法是新辅助和局部晚期设定中的含铂化学疗法。在本文提供的方法的一些实施方式中，含铂化学疗法是新辅助和转移设定中的含铂化学疗法。在本文提供的方法的一些实施方式中，含铂化学疗法是辅助设定中的含铂化学疗法。在本文提供的方法的一些实施方式中，含铂化学疗法是辅助和局部晚期设定中的含铂化学疗法。在本文提供的方法的一些实施方式中，含铂化学疗法是辅助和转移设定中的含铂化学疗法。在本文提供的方法的一些实施方式中，含铂化学疗法是局部晚期设定中的含铂化学疗法。在本文提供的方法的一些实施方式中，含铂化学疗法是转移性设定中的含铂化学疗法。在本文提供的方法的一些实施方式中，第一方案包括约1.25毫克/千克(mg/kg)对象体重的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，对象的体重低于100kg。在本文提供的方法的一些实施方式中，第一方案包括约1.25毫克/千克(mg/kg)对象体重的ADC剂量，其中对象体重低于100kg。在本文提供的方法的一些实施方式中，第一方案包括给予对象约125mg的ADC剂量，其中对象的体重不低于100kg。本公开提供于本段的实施方式可以是但不限于前段所述方面的具体实施方式。
在一些方面，本文提供了一种预防或治疗对象癌症的方法，包括给予对象有效量的抗体药物偶联物，其中，所述抗体药物偶联物包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段结合与一个或多个单甲基奥瑞他汀E(MMAE)单元偶联的191P4D12，其中，抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含互补性决定区(CDR)，其包含SEQ IDNO:22中所示重链可变区的CDR的氨基酸序列，以及包含轻链可变区，所述轻链可变区包含CDR，其包含SEQ ID NO:23中所示轻链可变区的CDR的氨基酸序列；和其中对象患有局部晚期或转移性尿路上皮癌；其中对象已接受PD-1或PD-L1抑制剂；并且其中对象在新辅助/辅助、局部晚期或转移性设定中接受了含铂化学疗法。在一些方面，本文还提供了一种预防或治疗对象癌症的方法，包括给予对象有效量的抗体药物偶联物，其中，所述抗体药物偶联物包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段结合与一个或多个单甲基奥瑞他汀E(MMAE)单元偶联的191P4D12，其中，抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含互补性决定区(CDR)，其包含SEQ ID NO:22中所示重链可变区的CDR的氨基酸序列，以及包含轻链可变区，所述轻链可变区包含CDR，其包含SEQ ID NO:23中所示轻链可变区的CDR的氨基酸序列；和其中对象患有局部晚期或转移性膀胱癌；其中对象已接受PD-1或PD-L1抑制剂；并且其中对象在新辅助/辅助、局部晚期或转移性设定中接受了含铂化学疗法。
在本文提供的所有方法中，特别是在前两段中描述的那些方法中：可以使用的治疗剂在本节(第5.2节)和第5.3节中描述，对于治疗患者的选择描述于本文，并且示例于本节(第5.2节)和第6节中，给予治疗剂的给药方案和药物组合物描述于本节(第5.2节)、下文第5.4节
Figure BDA0003760001740000551
第6节中，可用于鉴定治疗剂、选择患者、确定这些方法的结果和/或以任何方式用作这些方法的标准的生物标志物描述于本文中，并且示例于本节(第5.2节)和第6节中，本文提供的方法的治疗转归可以是本文所述的生物标志物情况的改善，例如，描述且示例于本节(第5.2节)和第6节中的那些。因此，本领域技术人员将理解，本文提供的方法包括患者、治疗剂、给药方案、生物标志物和治疗结果的所有排列和组合，如上下文所述。
在某些实施方式中，本文提供的方法用于治疗具有表达191P4D12 RNA、表达191P4D12蛋白或同时表达191P4D12 RNA和191P4D12蛋白质的癌症的对象。在某些实施方式中，本文提供的方法用于治疗患有同时表达191P4D12 RNA和191P4D12蛋白的癌症的对象，所述癌症包括例如：局部晚期或转移性尿路上皮癌或局部晚期或转移性膀胱癌，所述对象已接受PD-1或PD-L1抑制剂，并且在新辅助/辅助、局部晚期或转移性设定中接受过含铂化学疗法。在一些实施方式中，癌症中的191P4D12 RNA表达通过多核苷酸杂交、测序(评估序列的相对丰度)和/或PCR(包括RT-PCR)确定。在一些实施方式中，癌症中的191P4D12蛋白表达通过IHC、荧光激活细胞分选分析(FACS)和/或蛋白质印迹测定。在一些实施方式中，癌症中的191P4D12蛋白表达通过多于一种方法来确定。在一些实施方式中，癌症中的191P4D12蛋白表达通过两种IHC方法确定。
在某些实施方式中，本文提供的方法用于治疗患有癌症的对象，其中癌症表达191P4D12 RNA、表达191P4D12蛋白质或同时表达191P4D12 RNA和191P4D12蛋白质，并且其中癌症对阻断微管聚合的细胞毒剂(例如Vinca和MMAE)敏感。在某些实施方式中，本文提供的方法用于治疗患有同时表达191P4D12 RNA和191P4D12蛋白且对阻断微管聚合的细胞毒剂(例如Vinca和MMAE)敏感的癌症的对象，所述癌症包括例如：成人的局部晚期或转移性尿路上皮癌或局部晚期或转移性膀胱癌，所述成人已接受PD-1或PD-L1抑制剂，并且在新辅助/辅助、局部晚期或转移性设定中接受过含铂化学疗法。
在一些实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象是患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的对象，其中对象已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且已接受含铂的化学疗法，在新辅助/辅助、局部晚期或转移性设定中。在一些实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象是患有局部晚期或转移性膀胱癌的对象，其中对象已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且已接受含铂的化学疗法，在新辅助/辅助、局部晚期或转移性设定中。
在某些实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的癌症包括对象的局部晚期或转移性尿路上皮癌，其中对象已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且已接受含铂的化学疗法，在新辅助/辅助、局部晚期或转移性设定中。在某些实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的癌症包括对象的局部晚期或转移性膀胱癌，其中对象已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且已接受含铂的化学疗法，在新辅助/辅助、局部晚期或转移性设定中。
在一些实施方式中，局部晚期或转移性尿路上皮癌在组织学上、细胞学上或在组织学和细胞学上都得到证实。在一些实施方式中，局部晚期或转移性膀胱癌在组织学上、细胞学上或在组织学和细胞学上都得到证实。
在一些实施方式中，可在本文提供的方法中治疗的对象包括已接受一种或多种其他癌症治疗的对象。在一些实施方式中，可在本文提供的方法中治疗的对象包括接受一种或多种其它癌症治疗并且其癌症在一种或多种治疗后进展或复发的对象。这样的一种或多种治疗包括，例如，一种或多种免疫检查点抑制剂疗法、化学疗法以及免疫检查点抑制剂疗法和化学疗法。在一些实施方式中，可在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在用程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂、程序性细胞死亡-配体1(PD-L1)抑制剂、含铂化学疗法或本段提供的和本文所述的那些疗法中的两种或多种疗法的任何排列或组合治疗后进展或复发的对象。在一些实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在用PD-1抑制剂治疗后进展或复发的对象。在一些实施方式中，可在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在用PD-L1抑制剂治疗后进展或复发的对象。在一些实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在新辅助设定中的含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在辅助设定中的含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些实施方式中，可在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在新辅助局部晚期设定中的含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些实施方式中，可在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在新辅助转移性设定中的含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些实施方式中，可在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在局部晚期辅助设定中的含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些实施方式中，可在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在辅助转移性设定中的含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在转移性设定中的含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在局部晚期设定中的含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。
在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在用PD-1抑制剂和含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在其它具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在用PD-L1抑制剂和含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在新辅助设定中用PD-1抑制剂和含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在辅助设定中用PD-1抑制剂和含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在局部晚期设定中用PD-1抑制剂和含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括在转移性设定中用PD-1抑制剂和含铂化学疗法治疗后癌症进展或复发的对象。在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括在新辅助局部晚期设定中用PD-1抑制剂和含铂化学疗法治疗后癌症进展或复发的对象。在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在新辅助转移性设定中用PD-1抑制剂和含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在用PD-1抑制剂和在辅助局部晚期设定中的含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在辅助转移性设定中用PD-1抑制剂和含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。
在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在新辅助设定中用PD-Ll抑制剂和含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在辅助设定中用PD-L1抑制剂和含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在局部晚期设定中用PD-L1抑制剂和含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在转移性设定中用PD-L1抑制剂和含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在新辅助局部晚期设定中用PD-L1抑制剂和含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在新辅助转移性设定中用PD-L1抑制剂和含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些具体实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在在辅助局部晚期设定中用PD-L1抑制剂和含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。在一些具体的实施方式中，可以在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在辅助转移性设定中用PD-L1抑制剂和含铂化学疗法治疗后进展或复发的对象。
在某些实施方式中，可在本文提供的方法中治疗的对象包括其癌症在其他治疗后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月内进展或复发的对象，所述其它治疗包括但不限于前13段中描述的任何治疗或治疗组合。在一些特定实施方式中，对象中的癌症在基于铂的治疗后6个月内进展或复发。在进一步的实施方式中，对象的癌症在基于铂的治疗后12个月内进展或复发。
在一些实施方式中，可在本文提供的方法中治疗的对象具有某些表型或基因型特征。在一些实施方式中，对象具有本文所述表型或基因型特征的任何排列和组合。
在一些实施方式中，在组织学、细胞学或组织学和细胞学上确定表型或基因型特征。在本文提供的方法的一些实施方式中，表型和/或基因型特征的组织学和/或细胞学确定按照美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院(ASCO/CAP)指南所述，基于最新分析的组织进行，其全部通过引用并入本文。在一些实施方式中，通过包括下一代测序(例如Illumina，Inc.的NGS)、DNA杂交和/或RNA杂交的测序来确定表型或基因型特征。
在一些实施方式中，对象已接受的或其后对象癌症已进展或复发的一种或多种其他癌症治疗是PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在某些实施方式中，PD-1抑制剂为派姆单抗(pembrolizumab)。在某些实施方式中，PD-1抑制剂为纳武单抗(nivolumab)。在其它实施方式中，PD-L1抑制剂是阿特珠单抗(atezolizumab)。在一些实施方式中，PD-L1抑制剂是阿维鲁单抗(avelumab)。在某些实施方式中，PD-L1抑制剂是度伐鲁单抗(durvalumab)。PD-l/PD-L1抑制剂的其它例子包括但不限于：美国专利号7,488,802；7,943,743；8,008,449；8,168,757；8,217,149，和PCT专利公开号WO2003042402，WO2008156712，WO2010089411，WO2010036959，WO2011066342，WO2011159877，WO2011082400和WO2011161699，其全部通过引用其全部内容纳入本文。
在某些实施方式中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体。在一个实施方式中，抗PD-1抗体是BGB-A317，纳武单抗(也称之为ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)或派姆单抗(也称之为MK-3475、SCH 900475或兰博利珠单抗(lambrolizumab))。在一个实施方式中，抗PD-L1抗体是纳武单抗。纳武单抗是一种人IgG4抗PD-1单克隆抗体，以商品名OpdivoTM销售。在另一个实施方式中，抗PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗是一种人源化单克隆IgG4抗体，并以商品名KeytrudaTM销售。在又一个实施方式中，抗PD-1抗体是CT-011，一种人源化抗体。在又一实施方式中，抗PD-1抗体是AMP-224，一种融合蛋白。在另一实施方式中，PD-1抗体是BGB-A317。BGB-A317是一种单克隆抗体，其中结合Fcγ受体I的能力被专门设计出来，并且具有与PD-1的独特结合特征，具有高亲和力和卓越的靶标特异性。
在另一个实施方式中，PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。在一个实施方式中，抗PD-L1抗体是MEDI4736(度伐鲁单抗(durvalumab))。在一个实施方式中，抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗
Figure BDA0003760001740000591
在另一实施方式中，抗PD-L1抗体是BMS-936559(也称为MDX-1105-01)。在另一实施方式中，PD-L1抑制剂是阿特朱单抗(也称为MPDL3280A和
Figure BDA0003760001740000592
)。
在一些实施方式中，可在本文提供的方法中治疗的对象是哺乳动物。在一些实施方式中，可在本文提供的方法中治疗的对象是人。
5.2.2包括根据高血糖症和/或血糖水平调整剂量的治疗方法
本公开进一步提出，用于治疗对象的癌症的给予的ADC剂量可以基于某些标准例如对象中的高血糖症来调整。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有高血糖症。在一些具体实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有糖尿病酮症酸中毒(DKA)。在其它具体实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象具有增加患高血糖症风险的病症，例如较高的体重指数和/或较高的基线A1C。
高血糖症可以基于血糖水平评估。在一些实施方式中，本文提供的方法还包括(b)确定对象的血糖水平，和(c)如果(b)的血糖水平高于250mg/dL，则中止给予抗体药物偶联物。在某些实施方式中，本文提供的方法还包括(d)等待足以使血糖水平降低至不超过250mg/dL的时间段。在某些进一步的实施方式中，本文提供的方法还包括(e)测定对象的血糖水平，和(f)如果(e)的血糖水平不超过250mg/dL，则向对象给予包括有效量的抗体药物偶联物的第二方案。
本公开提出，在对象严重不良事件的某些标准下，应永久停止给予ADC用于癌症治疗。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果在任何方法步骤中测定的血糖水平超过500mg/dL，包括例如在步骤(b)或(e)中测定对象的血糖水平(前段所述)，则ADC的给予将永久停止。在某些实施方式中，如果确定的血糖水平大于500mg/dL，则无论任何其它标准如何，均永久停止给予ADC。
本公开提出，基于血糖标准的剂量调整的方法步骤是可迭代的。本公开进一步提出，基于血糖标准的剂量调整的方法步骤可以根据本文阐述和提供的规则进行迭代。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(a)至(f)，它们是(a)向对象给予包含有效量的ADC的第一方案，(b)确定对象的血糖水平，(c)如果(b)的血糖水平高于250mg/dL，则中止给予抗体药物偶联物，(d)等待足以使血糖水平降低至不高于250mg/dL的时间段，(e)确定对象的血糖水平，和(f)如果(e)中的血糖水平不超过250mg/dL，则向对象给予包含有效量的抗体药物偶联物的第二方案。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(a)、(b)、(c)、(e)和(f)，它们是(a)向对象给予包含有效量的ADC的第一方案，(b)确定对象的血糖水平，(c)如果(b)的血糖水平高于250mg/dL，则中止给予抗体药物偶联物，(e)确定对象的血糖水平，和(f)如果(e)的血糖水平不超过250mg/dL，则向对象给予包含有效量的抗体药物偶联物的第二方案。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(b)、(c)、(d)、(e)和(f)，它们是(b)确定对象的血糖水平，(c)如果(b)中的血糖水平高于250mg/dL，则中止给予抗体药物偶联物，(d)等待足以使血糖水平降至不高于250mg/dL的时间段，(e)确定对象的血糖水平，和(f)如果(e)的血糖水平不超过250mg/dL，则向对象给予包含有效量的抗体药物偶联物的第二方案。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(b)、(c)、(e)和(f)，它们是(b)确定对象的血糖水平，(c)如果(b)中的血糖水平高于250mg/dL，则中止给予抗体药物偶联物，(e)确定对象的血糖水平，和(f)如果(e)中的血糖水平不再高于250mg/dL，向对象给予包含有效量的抗体药物偶联物的第二方案。
本公开提出，基于血糖水平的第二方案中的ADC剂量保持与第一方案中的ADC剂量相同。在一些实施方式中，当在血糖水平恢复至不超过250mg/dL后给予第二方案时，第二方案中的ADC剂量与第一方案中的ADC剂量相同。在一些具体实施方式中，当在血糖恢复至不超过250mg/dL后给予第二方案时，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象为对象体重的约1.25毫克/千克(mg/kg)或对于体重不低于100kg的对象为约125mg。
或者，可以根据国家癌症研究所：不良事件通用术语标准(CTCAE)4.03版中阐述的CTCAE分级v4.0确定作为前述段落中所述的剂量调整标准的高血糖症。https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_Quic kReference_5x7.pdf，其全文以引用方式纳入本文。因此，高血糖症可分为5个等级，如下表4。
表4：针对高血糖症的不良事件(CTCAE)分级v4.0通用术语标准
Figure BDA0003760001740000611
ULN：正常值上限
或者，在一些实施方式中，高血糖症的等级是根据等级量表确定的，其中1级为轻度，2级为中度，3级为严重，4级为危及生命。
基于表4中的高血糖症等级，在一些实施方式中，本文提供的方法还包括(b')确定对象的高血糖症，例如高血糖症等级，和(c')如果(b')的高血糖症等级不低于3级，则中止给予抗体药物偶联物。在某些实施方式中，本文提供的方法还包括(d')等待足以使高血糖症降低至不超过2级的时间段。在一些进一步的实施方式中，本文提供的方法还包括(e')确定对象的高血糖症，例如高血糖症等级，和(f')如果(e')的高血糖症不超过2级，则向对象给予包含有效量的抗体药物偶联物的第二方案。
类似地，在对象的某些严重高血糖症标准下，应永久停止给予ADC用于癌症治疗。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果在任何方法步骤中确定的前一段所述的对象的高血糖症不低于4级，包括例如在步骤(b')或(e')中确定高血糖症，例如高血糖症等级，则永久停止ADC的给予。在某些实施方式中，如果高血糖症不低于4级，则无论任何其它标准如何，都永久停止给予ADC。
基于高血糖症标准的用于剂量调整的方法步骤也可以重复。本公开进一步提出，用于基于高血糖症标准的剂量调整的方法步骤可以根据本文阐述和提供的规则进行迭代。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复如上所述的方法步骤(a)、(b')、(c')、(d')、(e')和(f')。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复如上所述的方法步骤(a)、(b')、(c')、(e')和(f')。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复如上所述的方法步骤(b')、(c')、(d')、(e')和(f')。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复如上所述的方法步骤(b')、(c')、(e')和(f')。
本公开提出，基于高血糖症的第二方案中的ADC剂量保持与第一方案中的ADC剂量相同。在一些实施方式中，当在高血糖症恢复至不超过2级之后给予第二方案时，第二方案中的ADC剂量与第一方案中的ADC剂量相同。在一些具体实施方式中，当在高血糖症恢复到不超过2级之后给予第二方案时，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象是约1.25毫克/千克(mg/kg)对象体重或对于体重不低于100kg的对象是约125mg。
基于本文提供的和上文描述的一些实施方式，本文提供的基于血糖水平和/或高血糖症的方法的剂量调整方案总结在下表5中：
表5：用于本文提供的方法的基于血糖水平和/或高血糖症的剂量调整方案
Figure BDA0003760001740000621
*血糖>500mg/dL(4级)(被认为与ADC治疗无关)的患者，一旦患者血糖改善至≤250mg/dL(≤2级)且患者临床和代谢稳定，可继续给药。
如上表5所述，在一些实施方式中，如果在任何方法步骤中确定的高血糖症不低于4级，在以下情况中不需要永久停止ADC的给予：具有4级高血糖症的对象被认为与ADC治疗无关，且对象的血糖已改善至≤250mg/dL(或高血糖症改善至不超过2级)且患者临床和代谢稳定。如上表5所述，在一些实施方式中，如果在任何方法步骤中确定的血糖超过500mg/dL时，在以下情况中不需要永久停止ADC的给予：具有4级高血糖症的对象被认为与ADC治疗无关，且对象的血糖已改善至≤250mg/dL或高血糖症改善至不超过2级)且患者临床和代谢稳定。在一些实施方式中，在以下情况中，甚至在任何方法步骤中确定的高血糖症不低于4级之后，也可以使ADC的给予以与第一方案中相同的剂量水平恢复：具有4级高血糖症的对象被认为与ADC治疗不相关，且对象的血糖改善至≤250mg/dL(或高血糖症改善至不超过2级)并且患者临床和代谢稳定。在一些实施方式中，在以下情况中，甚至在任何方法步骤中确定的血糖水平超过500mg/dL之后，也可以使ADC的给予以与第一方案中相同的剂量水平恢复：血糖水平被认为与ADC不相关，并且对象的血糖已改善至≤250mg/dL(或高血糖症已改善至不超过2级)且患者临床和代谢稳定。
在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是1至10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是1至10周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是1至4个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是1天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是2天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是3天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是4天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是5天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是6天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是7天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是8天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是9天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是1周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是2周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是3周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是4周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是5周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是6周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是7周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是8周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是1个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是2个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是3个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使高血糖症改善至不超过2级或血糖降低至不超过250mg/dL的时间段是4个月。
本公开提供了本文提供的方法中的血糖水平和高血糖症可以根据方法的需要和本领域的实践以各种频率和间隔来确定。在本文提供的方法的一些实施方式中，每天测定血糖水平。在本文提供的方法的一些实施方式中，每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定血糖水平。在本文提供的方法的一些实施方式中，每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定血糖水平。在本文提供的方法的一些实施方式中，每月、每两个月一次或每三个月一次测定血糖水平。在本文提供的方法的一些实施方式中，每天测定高血糖症。在本文提供的方法的一些实施方式中，每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定高血糖症。在本文提供的方法的一些实施方式中，每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定高血糖症。在本文提供的方法的一些实施方式中，每月、每两个月一次或每三个月一次测定高血糖症。
5.2.3包括基于周围神经病变的剂量调整的治疗方法
本公开还提出，用于治疗对象的癌症的给予的ADC剂量可以基于其它标准例如对象中的周围神经病变来调整。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有周围神经病变。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有周围感觉神经病变。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有周围运动神经病变。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有周围感觉运动神经病变。在一些实施方式中，周围神经病变用作修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，周围感觉神经病变用作修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，周围运动神经病变用作修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，周围感觉运动神经病变用作修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，周围神经病变，主要是周围感觉神经病变，被用作修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，周围神经病变，其中约50％为周围感觉神经病变，被用作修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，周围神经病变，其中49％为周围感觉神经病变，被用作修改ADC剂量的标准。
周围神经病变，包括周围运动神经病变、周围感觉神经病变和/或周围感觉运动神经病变，作为剂量调整标准可以基于国家癌症研究所：不良事件通用术语标准(CTCAE)4.03版中提出的CTCAE分级v4.0来确定。https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_Quic kReference_5x7.pdf，其全文以引用方式纳入本文。因此，周围神经病变可分为5个等级，如下表6。
表6：针对周围神经病变*的不良事件通用术语标准(CTCAE)分级v4.0
Figure BDA0003760001740000651
Figure BDA0003760001740000661
*周围神经病变是一个成组术语，包括：感觉减退、步态障碍、肌肉无力、神经痛、感觉异常、周围运动神经病变、周围感觉神经病变和/或周围感觉运动神经病变。
ADL：日常生活活动
或者，在一些实施方式中，周围神经病变的等级，包括例如周围运动神经病变、周围感觉神经病变和/或周围感觉运动神经病变的等级，根据1级为轻度，2级为中度，3级为重度，4级为危及生命的等级来确定。
基于周围神经病变等级，例如表6中列出的周围神经病变等级，在一些实施方式中，本文提供的方法还包括(g)确定对象的周围神经病变，和(h)如果(g)中的周围神经病变不低于2级，则中止给予抗体药物偶联物。在某些实施方式中，本文提供的方法还包括(i)等待足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段。在一些进一步的实施方式中，本文提供的方法还包括(j)确定对象的周围神经病变，和(k)如果(j)的周围神经病变不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包括等于或低于第一方案的ADC剂量。
本公开内容提出，在对象严重不良事件的某些标准下，例如3级或更高级别的周围神经病变，永久停止ADC的给予用于癌症治疗。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(g)或(j)的周围神经病变不低于3级，则永久停止ADC的给予。在某些实施方式中，如果周围神经病变不低于3级，则无论任何其它标准如何，均永久停止ADC的给予。
本公开提出，基于周围神经病变的剂量调整的方法步骤是可迭代的。本公开进一步提出，用于基于周围神经病变标准的剂量调整的方法步骤可以根据本文阐述和提供的规则进行迭代。在本文提供的方法的一些实施方式中，方法步骤(a)、(g)、(h)、(i)、(j)和(k)可以重复，它们是(a)向对象给予包含有效量的ADC的第一方案，(g)确定对象的周围神经病变，(h)如果(g)的周围神经病变不低于2级，则中止给予抗体药物偶联物，(i)等待足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段，(j)确定对象的周围神经病变，和(k)如果(j)的周围神经病变不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，方法步骤(a)、(g)、(h)、(j)和(k)可以重复，它们是(a)向对象给予包含有效量的ADC的第一方案，(g)确定对象的周围神经病变，(h)如果(g)的周围神经病变不低于2级，则中止给予抗体药物偶联物，(j)确定对象的周围神经病变，和(k)如果(j)的周围神经病变不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含的ADC剂量等于或低于第一方案。在本文提供的方法的一些实施方式中，方法步骤(g)、(h)、(i)、(j)和(k)可以重复，它们是(g)确定对象的周围神经病变，(h)如果(g)的周围神经病变不低于2级，则中止给予抗体药物偶联物，(i)等待足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段，(j)确定对象的周围神经病变，和(k)如果(j)的周围神经病变不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含的ADC剂量等于或低于第一方案。在本文提供的方法的一些实施方式中，方法步骤(g)、(h)、(j)和(k)可以重复，它们是(g)确定对象的周围神经病变，(h)如果(g)的周围神经病变不低于2级，则中止给予抗体药物偶联物，(j)确定对象的周围神经病变，和(k)如果(j)的周围神经病变不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含的ADC剂量等于或低于第一方案。
在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段为1至10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是1至10周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是1至4个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是1天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是2天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是3天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是4天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是5天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是6天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是7天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是8天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是9天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是1周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是2周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是3周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是4周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是5周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是6周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是7周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是8周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是1个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是2个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是3个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段是4个月。
本公开提供了修改的剂量可以取决于已经满足基于周围神经病变标准的第二方案的给予条件的次数。因此，在一些实施方式中，所述方法还包括确定基于周围神经病变标准的第二方案的给予条件已经得到满足的次数。本公开提出，可以根据下表7中描述的方案修改ADC剂量：
表7：本文提供的方法的基于周围神经病变的剂量调整方案*
Figure BDA0003760001740000681
*参见例如Rosenberg JE等.J Clin Oncol.2019；37:2592-2600；Rosenberg JE等.J Clin Oncol.2019；37:2592-2600(方案),两者均通过引用全文方式纳入本文。
上文表8以及上文和下文与周围神经病变相关的段落中提及的剂量减少或修改如下所述：
表8起始剂量和剂量减少方案*
Figure BDA0003760001740000691
需要减少剂量的患者可重新增加1个剂量水平(例如，减少到0.75mg/kg的患者只能重新增加到1mg/kg)，前提是毒性不需要停止研究药物，并已恢复到基线或水平≤1级。如果毒性重现，将不允许重新增加。
在本文提供的方法的一些实施方式中，第一方案中的ADC剂量是在基于周围神经病变的任何剂量减少或剂量调整之前的起始剂量。在一些实施方式中，第一方案中的此类ADC剂量和起始剂量对于体重低于100kg的对象为1.25mg/kg或对于体重不低于100kg的对象为125mg。
从上文描述和表7和表8清楚地看出，在本文提供的方法的一些实施方式中，如果在(k)中第一次给予第二方案，则第二方案可以与第一方案相同。在本文提供的方法的一些实施方式中，当第二方案在(k)中第一次给予或已经给予一次或多次时，(k)中的第二方案可以与第一方案相同。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案已在(k)中给予一次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案已在(k)中给予一次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约100mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案已在(k)中给予两次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案已在(k)中给予两次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案已在(k)中给予三次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案已在(k)中给予三次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
本公开提出，如果周围神经病变不要求研究药物停止并且周围神经病变已恢复至基线或≤1级，则可根据表8使剂量减少需求重新增加1剂量水平(例如，减少到0.75mg/kg的患者仅可重新增加至1mg/kg)。因此，在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象增加约0.25mg/kg的量，或对于体重不低于100kg的对象增加约25mg的量：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)周围神经病变恢复至不超过1级。具体地，在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从0.5mg/ml增加至0.75mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从50mg增加至75mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)周围神经病变恢复至不超过1级。在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从0.75mg/ml增加至1mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从75mg增加至100mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)周围神经病变恢复至不超过1级。在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从1mg/ml增加至1.25mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从100mg增加至125mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)周围神经病变恢复至不超过1级。
本公开提出，本文提供的方法中的周围神经病变，包括周围运动神经病变、周围感觉神经病变和/或周围感觉运动神经病变，可以根据方法的需要和/或本领域实践以各种频率和间隔确定。在本文提供的方法的一些实施方式中，每天测定周围神经病变。在本文提供的方法的一些实施方式中，每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定周围神经病变。在本文提供的方法的一些实施方式中，每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定周围神经病变。在本文提供的方法的一些实施方式中，每月、每两个月一次或每三个月一次测定周围神经病变。在本文提供的方法的一些实施方式中，每天测定周围感觉神经病变。在本文提供的方法的一些实施方式中，每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定周围感觉神经病变。在本文提供的方法的一些实施方式中，每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定周围感觉神经病变。在本文提供的方法的一些实施方式中，每月、每两个月一次或每三个月一次测定周围感觉神经病变。在本文提供的方法的一些实施方式中，每天测定周围运动神经病变。在本文提供的方法的一些实施方式中，每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定周围运动神经病变。在本文提供的方法的一些实施方式中，每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定周围运动神经病变。在本文提供的方法的一些实施方式中，每月、每两个月一次或每三个月一次测定周围运动神经病变。在本文提供的方法的一些实施方式中，每天测定周围感觉运动神经病变。在本文提供的方法的一些实施方式中，每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定周围感觉运动神经病变。在本文提供的方法的一些实施方式中，每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定周围感觉运动神经病变。在本文提供的方法的一些实施方式中，每月、每两个月一次或每三个月一次测定周围感觉运动神经病变。
5.2.4包括基于皮肤反应的剂量调整的治疗方法
本公开还提出，用于治疗对象的癌症的给予的ADC剂量可以基于其它标准例如对象中的皮肤反应来调整。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象具有皮肤反应。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象具有一种或多种皮肤反应。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有斑丘疹。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象具有瘙痒。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象具有对称的药物相关性磨损。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有弯曲性皮疹(SDRIFE)。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有大疱性皮炎。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有剥脱性皮炎。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有皮炎。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有掌跖红肿。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有皮疹脓疱。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有痤疮样皮疹。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有丘疹脓疱性皮疹。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象皮肤干燥。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象具有选自下组的一种或多种皮肤反应的任何排列或组合：斑丘疹、瘙痒、对称性药物相关性磨损、弯曲性皮疹(SDRIFE)、大疱性皮炎、剥脱性皮炎、掌跖红肿、脓疱疹、痤疮样皮疹、丘疹脓疱疹和皮肤干燥。
在一些实施方式中，皮肤反应被用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，一种或多种皮肤反应被用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，斑丘疹用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，瘙痒用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，对称的药物相关磨损用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，弯曲皮疹(SDRIFE)用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，大疱性皮炎用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，剥脱性皮炎用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，皮炎用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，掌跖红肿被用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，皮疹脓疱用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，痤疮样皮疹用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，丘疹脓疱皮疹用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，干性皮肤用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，选自下组的一种或多种皮肤反应的任何排列或组合用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准：斑丘疹、瘙痒、对称性药物相关性磨损、SDRIFE、大疱性皮炎、剥脱性皮炎、掌跖红肿、皮疹脓疱、痤疮样皮疹、丘疹脓疱疹和皮肤干燥。
皮肤反应，包括斑丘疹、瘙痒、对称性药物相关性磨损、SDRIFE、大疱性皮炎、剥脱性皮炎、掌跖红肿、脓疱疹、痤疮样皮疹、丘疹脓疱性皮疹和/或皮肤干燥，作为剂量调整标准，可以根据国家癌症研究所：不良事件通用术语标准(CTCAE)4.03版中规定的等级量表来确定。https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf，其全文以引用方式纳入本文。因此，皮肤反应可分为5个等级，如下表9。
表9：皮肤反应的CTCAE定义和分级v4.0
Figure BDA0003760001740000721
Figure BDA0003760001740000731
ADL：日常生活活动
或者，在一些实施方式中，皮肤反应(包括例如斑丘疹、瘙痒、对称性药物相关性磨损、SDRIFE、大疱性皮炎、剥脱性皮炎、掌跖红肿、皮疹脓疱、痤疮样皮疹、丘疹脓疱皮疹和/或皮肤干燥)的等级根据其中1级为轻度、2级为中度、3级为重度、4级为危及生命的等级量表来确定。
基于皮肤反应等级，例如表9中描述的皮肤反应等级，在一些实施方式中，本文提供的方法还包括(l)确定对象的皮肤反应，和(m)如果(l)的皮肤反应不低于3级，则中止ADC的给予。在某些实施方式中，本文提供的方法还包括(n)等待足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段。在一些进一步的实施方式中，本文提供的方法包括(o)确定对象的皮肤反应，和(p)如果(o)中的皮肤反应不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包括等于或低于第一方案的ADC剂量。
本公开内容提出，在对象严重不良事件的某些标准下，例如不低于4级的皮肤反应，用于癌症治疗的ADC的给予被永久停止。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果来自上述方法步骤(l)或(o)的皮肤反应不低于4级，则永久停止ADC的给予。在某些实施方式中，如果皮肤反应不低于4级，则无论任何其它标准如何，都永久停止ADC的给予。
在本文提供的方法的其它实施方式中，如果在所述方法中不止一次发生3级皮肤反应，则永久停止给予ADC用于癌症治疗。在本文提供的方法的其它实施方式中，如果在方法步骤(l)或(o)中不止一次发生3级皮肤反应，则永久停止给予ADC用于癌症治疗。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果在方法步骤(l)或(o)中重现3级皮肤反应，则永久停止ADC的给予。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果在方法中重现3级皮肤反应，则永久停止ADC的给予。在某些实施方式中，如果不止一次发生3级皮肤反应，则无论任何其它标准如何，都永久停止ADC的给予。
本公开提出，基于皮肤反应标准的用于剂量调整的方法步骤是可迭代的。本公开进一步提出，用于基于皮肤反应标准的剂量调整的方法步骤可以根据本文阐述和提供的规则进行迭代。在本文提供的方法的一些实施方式中，方法步骤(a)、(l)、(m)、(n)、(o)和(p)可以重复，它们是(a)向对象给予包含有效量的ADC的第一方案，(l)确定对象的皮肤反应，(m)如果(l)的皮肤反应不低于3级，则中止给予ADC，(n)等待足以使皮肤反应降低到不超过1级的时间段，(o)确定对象的皮肤反应，和(p)如果(o)中的皮肤反应不超过1级，则给予对象包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(a)、(l)、(m)、(o)和(p)，它们是(a)向对象给予包含有效量的ADC的第一方案，(l)确定对象的皮肤反应，(m)如果(l)的皮肤反应不低于3级，则中止给予ADC，(o)确定对象的皮肤反应，和(p)如果(o)的皮肤反应不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(l)、(m)、(n)、(o)和(p)，它们是(l)确定对象的皮肤反应，(m)如果(l)的皮肤反应不低于3级，则中止给予ADC，(n)等待足以使皮肤反应降至不超过1级的时间段，(o)确定对象的皮肤反应，和(p)如果(o)的皮肤反应不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含的ADC剂量等于或低于第一方案。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(l)、(m)、(o)和(p)，它们是(l)确定对象的皮肤反应，(m)如果(l)中的皮肤反应不低于3级，则中止给予ADC，(o)确定对象的皮肤反应，和(p)如果(o)的皮肤反应不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段为1至10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是1至10周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段为1至4个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是1天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是2天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是3天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是4天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是5天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是6天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是7天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是8天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是9天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是1周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是2周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是3周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是4周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是5周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是6周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是7周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是8周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是1个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是2个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是3个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段是4个月。
本公开提出，修改的剂量可以取决于已经满足基于皮肤反应标准的第二方案的给予条件的次数。因此，在一些实施方式中，该方法还包括确定已经满足基于皮肤反应标准的给予第二方案的条件的次数。本公开提出，可以根据下表10中描述的方案修改ADC剂量：
表10：本文提供的方法的基于皮肤反应的剂量调整方案*
Figure BDA0003760001740000761
1参见例如Rosenberg JE等.J Clin Oncol.2019；37:2592-2600；Rosenberg JE等.J Clin Oncol.2019；37:2592-2600(方案),两者均通过引用全文方式纳入本文。
2ADC治疗相关的轻度皮疹可视需要使用局部支持护理进行治疗。外用皮质类固醇与抗组胺药视需要一起用于治疗瘙痒。
3不限制日常生活自理活动或与需要全身性抗生素的感染相关的3级皮疹不需要治疗干预，条件是症状不严重并且可以通过支持性治疗进行管控。
在一些实施方式中，上文表10和上文和下文与皮肤反应相关的段落中提及的剂量减少或修改列于上文表8中。
在本文提供的方法的一些实施方式中，第一方案中的ADC剂量是在任何剂量减少或基于皮肤反应的剂量调整之前的起始剂量。基于表8，在一些实施方式中，第一方案中的此类ADC剂量和起始剂量对于体重低于100kg的对象为1.25mg/kg，或者对于体重不低于100kg的对象为125mg。
从上面的描述和表10和表8可以清楚地看出，在本文提供的方法的一些实施方式中，如果在(p)中第一次给予第二方案，则第二方案可以与第一方案相同。在本文提供的方法的一些实施方式中，当第二方案在(p)中第一次给予或已经给予了一次或多次时，(p)中的第二方案可以与第一方案相同。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案已在(p)中给予一次或多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(p)中已被给予一次或多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约100mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(p)中已被给予两次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(p)中已被给予两次或更多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(p)中已被给予三次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(p)中已被给予三次或更多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
或者，根据以上表10和表8，在本文提供的方法的一些实施方式中，并且基于皮肤反应的标准，如果对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量是约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中并且基于皮肤反应的标准，如果对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量为约100mg。在本文提供的方法的一些实施方式中并且基于皮肤反应的标准，当第二方案是第一次给予或已经给予一次或多次时，如果对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量为约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中并且基于皮肤反应的标准，当第二方案是第一次给予或已经给予一次或多次时，如果对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量为约100mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案已在(p)中给予一次或多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(p)中已被给予一次或多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(p)中已被给予两次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(p)中已被给予两次或更多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
本公开提出，如果皮肤反应不要求研究药物停止并且皮肤反应已恢复至基线或≤1级，则可根据表8使剂量减少需求重新增加1剂量水平(例如，减少到0.75mg/kg的患者仅可重新增加至1mg/kg)。因此，在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象增加约0.25mg/kg的量，或对于体重不低于100kg的对象增加约25mg的量：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)皮肤反应恢复至不超过1级。具体地，在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从0.5mg/ml增加至0.75mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从50mg增加至75mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)皮肤反应恢复至不超过1级。在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从0.75mg/ml增加至1mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从75mg增加至100mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)皮肤反应恢复至不超过1级。在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从1mg/ml增加至1.25mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从100mg增加至125mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)皮肤反应恢复至不超过1级。
本公开提出，在本文提供的方法中，皮肤反应，包括斑丘疹、瘙痒、对称性药物相关性磨损、弯曲性皮疹(SDRIFE)、大疱性皮炎、剥脱性皮炎、掌跖红肿、脓疱疹、痤疮样皮疹、丘疹脓疱皮疹和/或干性皮肤，可以根据方法的需要和/或本领域的实践以各种频率和间隔确定。在本文提供的方法的一些实施方式中，每天测定皮肤反应。在本文提供的方法的一些实施方式中，每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定皮肤反应。在本文提供的方法的一些实施方式中，每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定皮肤反应。在本文提供的方法的一些实施方式中，每月、每两个月一次或每三个月一次测定皮肤反应。
在本文提供的方法的一些实施方式中，任何一种或多种具体皮肤反应包括，例如，斑丘疹、瘙痒、对称性药物相关性磨损、屈曲性皮疹(SDRIFE)、大疱性皮炎、剥脱性皮炎、掌跖红肿、脓疱疹、痤疮样皮疹、丘疹脓疱皮疹和/或皮肤干燥。在本文提供的方法的一些实施方式中，包括，例如，斑丘疹、瘙痒、对称性药物相关性磨损、弯曲性皮疹(SDRIFE)、大疱性皮炎、剥脱性皮炎、掌跖红肿、脓疱疹、痤疮样皮疹、丘疹脓疱皮疹和/或皮肤干燥的任何一种或多种具体皮肤反应每两天一次、每三天一次、每四天一次或每五天一次、每六天一次测定。在本文提供的方法的一些实施方式中，包括例如斑丘疹、瘙痒、对称性药物相关性磨损、弯曲性皮疹(SDRIFE)、大疱性皮炎、剥脱性皮炎、掌跖红肿、皮疹脓疱、痤疮样皮疹、丘疹脓疱皮疹和/或皮肤干燥的任何一种或多种具体皮肤反应每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定。在本文提供的方法的一些实施方式中，包括例如斑丘疹、瘙痒、对称性药物相关性磨损、弯曲性皮疹(SDRIFE)、大疱性皮炎、剥脱性皮炎、掌跖红肿、皮疹脓疱、痤疮样皮疹、丘疹脓疱皮疹和/或皮肤干燥的任何一种或多种具体皮肤反应每月、每两个月一次或每三个月一次测定。
5.2.5包括基于非血液学毒性作用的剂量调整的治疗方法
本公开还提出，用于治疗对象的癌症的给予的ADC剂量可以基于其它标准例如对象中的非血液学毒性作用来修改。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象具有非血液学毒性作用。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象具有一种或多种非血液学毒性作用。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有味觉障碍。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有厌食症。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象食欲不振。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有眼部疾病。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有点状角膜炎。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有角膜炎。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有角膜病。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有角膜缘干细胞缺乏症。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有干眼症。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象视力模糊。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象具有选自下组的一种或多种非血液学毒性作用的任何排列或组合：味觉障碍、厌食、食欲不振和眼部疾病。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象具有选自下组的一种或多种非血液学毒性作用的任何排列或组合：味觉障碍、厌食、食欲不振、点状角膜炎、角膜炎、角膜病、角膜缘干细胞缺乏、干眼症和视力模糊。
在一些实施方式中，非血液学毒性作用用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，一种或多种非血液学毒性作用用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，味觉障碍用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，厌食用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，食欲不振被用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，眼部疾病用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，点状角膜炎用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，角膜炎用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，角膜病用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，角膜缘干细胞缺乏用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，干眼症被用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，视力模糊用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，选自下组的一种或多种非血液学毒性作用的任何排列或组合用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准：味觉障碍、厌食、食欲不振和眼部疾病。在一些实施方式中，选自下组的一种或多种非血液学毒性作用的任何排列或组合在本文中提供的方法中用作修改ADC剂量的标准：味觉障碍、厌食、食欲不振、点状角膜炎、角膜炎、角膜病变、角膜缘干细胞缺乏症、干眼症和视力模糊。
如上文清楚描述的那样，在一些实施方式中，非血液学毒性作用包括，例如但不限于，味觉障碍、厌食、食欲不振和眼部疾病。在一些实施方式中，眼部疾病(即眼疾)包括，例如但不限于，点状角膜炎、角膜炎、角膜病、角膜缘干细胞缺乏症、干眼症和视力模糊。因此，在某些实施方式中，非血液学毒性作用包括，例如但不限于，味觉障碍、厌食、食欲不振、点状角膜炎、角膜炎、角膜病、角膜缘干细胞缺乏症、干眼症和视力模糊。包括味觉障碍、厌食、食欲不振和眼部疾病(即眼疾，例如点状角膜炎、角膜炎、角膜病变、角膜缘干细胞缺乏症、干眼症和视力模糊)的非血液学毒性作用作为剂量调整标准可以根据国家癌症研究所规定的等级量表：不良事件通用术语标准(CTCAE)4.03版来确定。https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_Quic kReference_5x7.pdf，其全文以引用方式纳入本文。在一些具体实施方式中，非血液学毒性作用的等级如下表11中所述确定。
表11：不同类型非血液学毒性作用的CTCAE定义和分级v4.0
Figure BDA0003760001740000811
ADL：日常生活活动；TPN：全胃肠外营养
或者，在一些实施方式中，非血液学毒性作用，包括例如味觉障碍、厌食、食欲不振、眼部疾病、点状角膜炎、角膜炎、角膜病、角膜缘干细胞缺乏症、干眼症和/或视力模糊的等级按照1级轻度、2级中度、3级重度、4级危及生命的量表确定。
在本文提供的方法的一些实施方式中，非血液学毒性作用是味觉障碍。在本文提供的方法的一些实施方式中，非血液学毒性作用是厌食。在本文提供的方法的一些实施方式中，非血液学毒性作用是食欲不振。在本文提供的方法的一些实施方式中，非血液学毒性作用是眼部疾病。在本文提供的方法的一些实施方式中，非血液学毒性作用是点状角膜炎。在本文提供的方法的一些实施方式中，非血液学毒性作用是角膜炎。在本文提供的方法的一些实施方式中，非血液学毒性作用是角膜病。在本文提供的方法的一些实施方式中，非血液学毒性作用是角膜缘干细胞缺乏症。在本文提供的方法的一些实施方式中，非血液学毒性作用是干眼症。在本文提供的方法的一些实施方式中，非血液学毒性作用是视力模糊。
基于非血液学毒性作用等级，例如表11中描述的非血液学毒性作用等级，在一些实施方式中，本文提供的方法还包括(q)确定对象的非血液学毒性作用，和(s)如果(q)的非血液学毒性作用不低于3级，则中止给予ADC。在某些实施方式中，本文提供的方法还包括(t)等待足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段。在一些进一步的实施方式中，本文提供的方法包括(u)确定对象的非血液学毒性作用，和(v)如果(u)的非血液学毒性作用不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
本公开内容提出，在对象严重不良事件的某些标准下，例如不低于4级的非血液学毒性作用，永久停止用于癌症治疗的ADC给予。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果上述方法步骤(q)或(u)的非血液学毒性作用不低于4级，则永久停止给予ADC。在某些实施方式中，如果非血液学毒性作用不低于4级，则无论任何其它标准如何，都永久停止ADC的给予。
本公开提出，基于非血液学毒性作用标准的用于剂量调整的方法步骤可以重复。本公开进一步提出，基于非血液学毒性作用标准的剂量调整的方法步骤可以根据本文阐述和提供的规则进行迭代。在本文提供的方法的一些实施方式中，方法步骤(a)、(q)、(s)、(t)、(u)和(v)可以重复，它们是(a)向对象给予包含有效量的ADC的第一方案，(q)确定对象的非血液学毒性作用，(s)如果(q)的非血液学毒性作用不低于3级，则中止给予ADC，(t)等待足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段，(u)确定对象的非血液学毒性作用，和(v)如果(u)中的非血液学毒性作用为不高于1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，方法步骤(a)、(q)、(s)、(u)和(v)可以重复，它们是(a)向对象给予包含有效量的ADC的第一方案，(q)确定对象的非血液学毒性作用，(s)如果(q)的非血液学毒性作用不低于3级，则中止给予ADC，(u)确定对象的非血液学毒性作用，和(v)如果(u)的非血液学毒性作用不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含的ADC剂量等于或低于第一方案。在本文提供的方法的一些实施方式中，方法步骤(q)、(s)、(t)、(u)和(v)可以重复，它们是(q)确定对象的非血液学毒性作用，(s)如果(q)的非血液学毒性作用不低于3级，则中止ADC的给药，(t)等待足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段，(u)确定对象的非血液学毒性作用，和(v)如果(u)的非血液学毒性作用不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包括等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(q)、(s)、(u)和(v)，它们是(q)确定对象的非血液学毒性作用，(s)如果(q)的非血液学毒性作用不低于3级，则中止给予ADC，(u)确定对象的非血液学毒性作用，以及(v)如果(u)的非血液学毒性作用不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是1至10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段为1至10周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是1至4个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是1天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是2天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是3天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是4天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是5天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是6天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是7天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是8天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是9天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是1周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是2周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是3周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是4周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是5周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是6周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是7周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是8周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是1个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是2个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是3个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是4个月。
本公开提出，修改的剂量可以取决于已经满足基于非血液学毒性作用标准的第二方案的给予条件的次数。因此，在一些实施方式中，该方法还包括确定基于非血液学毒性作用标准的第二方案的给予条件已经得到满足的次数。本公开提出，可以根据下表12中描述的方案修改ADC剂量：
表12：本文提供的方法的基于非血液学毒性作用的剂量调整方案1
Figure BDA0003760001740000841
1参见例如Rosenberg JE等.J Clin Oncol.2019；37:2592-2600；Rosenberg JE等.J Clin Oncol.2019；37:2592-2600(方案),两者均通过引用全文方式纳入本文。
在一些实施方式中，上文表12和上文和下文与非血液学毒性作用相关的段落中提及的剂量减少或修改列于上文表8中。
在本文提供的方法的一些实施方式中，第一方案中的ADC剂量是在基于非血液学毒性作用的任何剂量减少或剂量调整之前的起始剂量。基于表8，在一些实施方式中，第一方案中的此类ADC剂量和起始剂量对于体重低于100kg的对象为1.25mg/kg，或者对于体重不低于100kg的对象为125mg。
从上文描述和表12和表8清楚地看出，在本文提供的方法的一些实施方式中，如果在(v)中第一次给予第二方案，则第二方案可以与第一方案相同。在本文提供的方法的一些实施方式中，当第二方案在(v)中第一次给予或已经给予一次或多次时，(v)中的第二方案可以与第一方案相同。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案已在(v)中给予一次或多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(v)中已被给予一次或多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约100mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(v)中已被给予两次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(v)中已被给予两次或更多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(v)中已被给予三次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(v)中已被给予三次或更多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
或者，根据以上表12和表8，在本文提供的方法的一些实施方式中，并且基于非血液学毒性作用的标准，如果对象的体重低于100kg，则(v)中第二方案中的ADC剂量是约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中并且基于非血液学毒性作用的标准，如果对象的体重不低于100kg，则(v)中第二方案中给予对象的ADC剂量为约100mg。在本文提供的方法的一些实施方式中并且基于非血液学毒性作用的标准，当第二方案是第一次给予或已经给予一次或多次时，如果对象的体重低于100kg，则(v)中第二方案中的ADC剂量为约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中并且基于非血液学毒性作用的标准，当第二方案是第一次给予或已经给予一次或多次时，如果对象的体重不低于100kg，则(v)中第二方案中给予对象的ADC剂量为约100mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案已在(v)中给予一次或多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(v)中已被给予一次或多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(v)中已被给予两次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(v)中已被给予两次或更多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
本公开提出，如果非血液学毒性作用不要求研究药物停止并且非血液学毒性作用已恢复至基线或≤1级，则可根据表8使剂量减少需求重新增加1剂量水平(例如，减少到0.75mg/kg的患者仅可重新增加至1mg/kg)。因此，在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象增加约0.25mg/kg的量，或对于体重不低于100kg的对象增加约25mg的量：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)非血液学毒性作用恢复至不超过1级。具体地，在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从0.5mg/ml增加至0.75mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从50mg增加至75mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)非血液学毒性作用恢复至不超过1级。在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从0.75mg/ml增加至1mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从75mg增加至100mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)非血液学毒性作用恢复至不超过1级。在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从1mg/ml增加至1.25mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从100mg增加至125mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)非血液学毒性作用恢复至不超过1级。
本公开内容提出，在本文方法中，非血液学毒性作用，包括味觉障碍、厌食、食欲不振、眼部疾病、点状角膜炎、角膜炎、角膜病、角膜缘干细胞缺乏症、干眼症和/或视力模糊，可以根据方法的需要和/或本领域的实践以各种频率和间隔来确定。在本文提供的方法的一些实施方式中，每天测定非血液学毒性作用。在本文提供的方法的一些实施方式中，每两天一次、每三天一次、每四天一次或每五天一次、每六天一次测定非血液学毒性作用。在本文提供的方法的一些实施方式中，每周、每两周、每三周一次或每四周一次确定非血液学毒性作用。在本文提供的方法的一些实施方式中，每月、每两个月一次或每三个月一次测定非血液学毒性作用。
5.2.6包括基于非血液学毒性作用的剂量调整的治疗方法
本公开还提出，用于治疗对象的癌症的给予的ADC剂量可以基于其它标准例如对象中的血液学毒性作用来修改。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象具有血液学毒性作用。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象具有一种或多种血液学毒性作用。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有贫血。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有血小板减少症。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有中性粒细胞减少症。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有发热性中性粒细胞减少症。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象具有选自下组的一种或多种血液学毒性作用的任何排列或组合：贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。
在一些实施方式中，血液学毒性作用用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，一种或多种血液学毒性作用用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，贫血用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，血小板减少用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，中性粒细胞减少用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，发热性中性粒细胞减少用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。在一些实施方式中，选自下组的一种或多种血液学毒性作用的任何排列或组合用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准：贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。
如上文清楚描述的那样，在一些实施方式中，血液学毒性作用包括，例如但不限于，贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。作为剂量调整标准的血液学毒性作用，包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少，可以根据国家癌症研究所：不良事件通用术语标准(CTCAE)4.03版中规定的等级量表来确定。https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf，其全文以引用方式纳入本文。在一些具体实施方式中，血液学毒性作用的等级如下表13中所述确定。
表13：不同类型血液学毒性作用的CTCAE定义和分级v4.0
Figure BDA0003760001740000881
Figure BDA0003760001740000891
LLN：正常值下限；ANC：绝对中性粒细胞计数；Hgb：血红蛋白
或者，在一些实施方式中，血液学毒性作用的等级，包括例如贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的等级，根据1级为轻度、2级为中度、3级为严重，4级为危及生命的量表来确定。
在本文提供的方法的一些实施方式中，血液学毒性作用是贫血。在本文提供的方法的一些实施方式中，血液学毒性作用是血小板减少症。在本文提供的方法的一些实施方式中，血液学毒性作用是中性粒细胞减少症。在本文提供的方法的一些实施方式中，血液学毒性作用是发热性中性粒细胞减少症。
基于血液学毒性作用等级，例如表13中描述的血液学毒性作用等级，在一些实施方式中，本文提供的方法还包括(w)确定对象的血液学毒性作用，和(x)如果(w)的血液学毒性作用不低于2级，则中止给予ADC。在某些实施方式中，本文提供的方法还包括(y)等待足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段。在一些进一步的实施方式中，本文提供的方法包括(z)确定对象的血液学毒性作用，和(aa)如果(z)中的血液学毒性作用不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包括等于或低于第一方案的ADC剂量。
本公开内容提出，在对象严重不良事件的某些标准下，例如不低于4级的血液学毒性作用，永久停止用于癌症治疗的ADC给予。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果来自上述方法步骤(w)或(z)的血液学毒性作用不低于4级，则永久停止ADC的给予。在某些实施方式中，如果血液学毒性作用不低于4级，则无论任何其它标准如何，都永久停止ADC的给予。
本公开提出，基于血液学毒性作用标准的用于剂量调整的方法步骤可以重复。本公开进一步提出，基于血液学毒性作用标准的剂量调整的方法步骤可以根据本文阐述和提供的规则进行迭代。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(a)、(w)、(x)、(y)、(z)和(aa)，其是(a)向对象给予包含有效量的ADC的第一方案，(w)确定对象的血液学毒性作用，(x)如果(w)的血液学毒性作用不低于2级，则中止给予ADC，(y)等待足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段，(z)确定对象的血液学毒性作用，和(aa)如果(z)的血液学毒性作用不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(a)、(w)、(x)、(z)和(aa)，它们是(a)向对象给予包含有效量的ADC的第一方案，(w)确定对象的血液学毒性作用，(x)如果(w)的血液学毒性作用不低于2级，则中止给予ADC，(z)确定对象的血液学毒性作用，和(aa)如果(z)的血液学毒性作用不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(w)、(x)、(y)、(z)和(aa)，它们是(w)确定对象的血液学毒性作用，(x)如果(w)的血液学毒性作用不低于2级，则中止给予ADC，(y)等待足以使血液学毒性作用降低到不超过1级的时间段，(z)确定对象的血液学毒性作用，和(aa)如果(z)的血液学毒性作用不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(w)、(x)、(z)和(aa)，它们是(w)确定对象的血液学毒性作用，(x)如果(w)的血液学毒性作用不低于2级，则中止给予ADC，(z)确定对象的血液学毒性作用，和(aa)如果(z)的血液学毒性作用不超过1级，则给予所述对象包含有效量的ADC的第二方案，其中所述第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段为1至10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段为1至10周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是1至4个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是1天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是2天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是3天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是4天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是5天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是6天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是7天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是8天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是9天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是1周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是2周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是3周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是4周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是5周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是6周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是7周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是8周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是1个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是2个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是3个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段是4个月。
本公开提出，修改的剂量可以取决于已经满足基于血液学毒性作用标准的第二方案的给予条件的次数。因此，在一些实施方式中，该方法还包括确定已经满足基于血液学毒性作用标准的给予第二方案的条件的次数。本公开提出，可以根据下表14中描述的方案修改ADC剂量：
表14：本文提供的方法的基于血液学毒性作用的剂量调整方案
Figure BDA0003760001740000921
在一些实施方式中，上文表14和上文和下文与血液学毒性作用相关的段落中提及的剂量减少或修改列于上文表8中。
在本文提供的方法的一些实施方式中，第一方案中的ADC剂量是在基于血液学毒性作用的任何剂量减少或剂量调整之前的起始剂量。基于表8，在一些实施方式中，第一方案中的此类ADC剂量和起始剂量对于体重低于100kg的对象为1.25mg/kg，或者对于体重不低于100kg的对象为125mg。
从上文描述和表14和表8可以清楚地看出，在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(w)中的血液学毒性作用不低于4级并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(w)中的血液学毒性作用不低于4级并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约100mg。
在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(w)中的血液学毒性作用是3级或2级，则(aa)中的第二方案与第一方案相同。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(w)中的血液学毒性作用为3级或2级并且第一次给予第二方案，则(aa)中的第二方案与第一方案相同。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(w)中的血液学毒性作用为3级或2级，则当第二方案在(aa)中给予第一次或已给予一次或多次时，(aa)中的第二方案与第一方案相同。
在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(w)中的血液学毒性作用是3级或2级并且如果对象的体重低于100kg，则(aa)中的第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(w)中的血液学毒性作用是3级或2级并且如果对象的体重不低于100kg，则(aa)中的第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约100mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(w)中的血液学毒性作用为3级或2级并且如果对象的体重低于100kg，则当第二方案在(aa)中第一次给予或已给予一次或多次时，(aa)中的第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(w)中的血液学毒性作用是3级或2级并且如果对象的体重不低于100kg，则当第二方案在(aa)中第一次给予或已给予一次或多次时，(aa)中的第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约100mg。
在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于血液学毒性作用已经将第二方案修改为约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量并且如果对象的体重低于100kg，则(aa)中第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于血液学毒性作用已经将第二方案修改为约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量并且如果对象的体重不低于100kg，则(aa)中第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于血液学毒性作用已经将第二方案修改为约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量并且如果对象的体重低于100kg，则(aa)中第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重，不论第二方案已被给予多少次。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于血液学毒性作用已经将第二方案修改为约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量并且如果对象的体重不低于100kg，则(aa)中第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg，不论第二方案已被给予多少次。
在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于血液学毒性作用已经将第二方案修改为约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量并且如果对象的体重低于100kg，则(aa)中第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于血液学毒性作用已经将第二方案修改为约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量并且如果对象的体重不低于100kg，则(aa)中第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于血液学毒性作用已经将第二方案修改为约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量并且如果对象的体重低于100kg，则(aa)中第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重，不论第二方案已被给予多少次。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于血液学毒性作用已经将第二方案修改为约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量并且如果对象的体重不低于100kg，则(aa)中第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg，不论第二方案已被给予多少次。
本公开提出，如果血液学毒性作用不要求研究药物停止并且血液学毒性作用已恢复至基线或≤1级，则可根据表8使剂量减少需求重新增加1剂量水平(例如，减少到0.75mg/kg的患者仅可重新增加至1mg/kg)。因此，在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象增加约0.25mg/kg的量，或对于体重不低于100kg的对象增加约25mg的量：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)血液学毒性作用恢复至不超过1级。具体地，在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从0.5mg/ml增加至0.75mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从50mg增加至75mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)血液学毒性作用恢复至不超过1级。在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从0.75mg/ml增加至1mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从75mg增加至100mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)血液学毒性作用恢复至不超过1级。在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从1mg/ml增加至1.25mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从100mg增加至125mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)血液学毒性作用恢复至不超过1级。
本公开提出，本文提供的方法中的血液学毒性作用，包括例如贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症和/或发热性中性粒细胞减少症的等级，可以根据方法的需要和/或本领域实践以各种频率和间隔确定。在本文提供的方法的一些实施方式中，每天测定血液学毒性作用。在本文提供的方法的一些实施方式中，每两天一次、每三天一次、每四天一次或每五天一次、每六天一次测定血液学毒性作用。在本文提供的方法的一些实施方式中，每周、每两周、每三周一次或每四周一次确定血液学毒性作用。在本文提供的方法的一些实施方式中，每月、每两个月一次或每三个月一次测定血液学毒性作用。
5.2.7包括基于疲劳的剂量调整的治疗方法
本公开还提出，用于治疗对象的癌症的给予的ADC剂量可以基于其它标准例如对象中的疲劳程度来修改。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象疲劳。在一些实施方式中，疲劳被用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。
作为剂量调整标准的疲劳可以基于国家癌症研究所：不良事件通用术语标准(CTCAE)4.03版中提出的等级量表来确定。https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_Quic kReference_5x7.pdf，其全文以引用方式纳入本文。在一些具体实施方式中，疲劳等级如下表15中所述确定。
表15：疲劳的CTCAE定义和分级v4.0
Figure BDA0003760001740000951
ADL：日常生活活动；N/A：不可用
基于疲劳等级，在一些实施方式中，本文提供的方法还包括(ab)确定对象的疲劳，和(ac)如果(ab)的疲劳不低于3级，则中止给予ADC。在某些实施方式中，本文提供的方法还包括(ad)等待足以使疲劳降低至不超过1级的时间段。在一些进一步的实施例中，本文提供的方法包括(ae)确定对象的疲劳，(af)如果(ae)的疲劳不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
本公开内容提出，在对象严重不良事件的某些标准下，例如不低于4级的疲劳，用于癌症治疗的ADC的给予被永久停止。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果来自上述方法步骤(ab)或(ae)的疲劳不低于4级，则永久停止ADC的给予。在某些实施方式中，如果疲劳不低于4级，则无论任何其它标准如何，均永久停止ADC的给予。
本公开提出，基于疲劳标准的用于剂量调整的方法步骤是可迭代的。本公开进一步提出，用于基于疲劳标准的剂量调整的方法步骤可以根据本文阐述和提供的规则进行迭代。在本文提供的方法的一些实施方式中，方法步骤(a)、(ab)、(ac)、(ad)、(ae)和(af)可以重复，它们是(a)向对象给予包括有效量的ADC的第一方案，(ab)确定对象的疲劳，和(ac)如果(ab)的疲劳不低于3级，则中止给予ADC，(ad)等待足以使疲劳减少到不超过1级的时间段，(ae)确定对象的疲劳，和(af)如果(ae)的疲劳不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包括等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(a)、(ab)、(ac)、(ae)和(af)，它们是(a)向对象给予包含有效量的ADC的第一方案，(ab)确定对象的疲劳，和(ac)如果(ab)的疲劳不低于3级，则中止给予ADC，(ae)确定对象的疲劳，和(af)如果(ae)的疲劳不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施例中，可以重复方法步骤(ab)、(ac)、(ad)、(ae)和(af)，它们是(ab)确定对象的疲劳，和(ac)如果(ab)的疲劳不低于3级，则中止给予ADC，(ad)等待足以使疲劳降低到不超过1级的时间段，(ae)确定对象的疲劳，和(af)如果(ae)的疲劳不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(ab)、(ac)、(ae)和(af)，它们是(ab)确定对象的疲劳，和(ac)如果(ab)的疲劳不低于3级，则中止给予ADC，(ae)确定对象的疲劳，和(af)如果(ae)的疲劳不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是1至10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段为1至10周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段为1至4个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是1天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是2天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是3天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是4天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是5天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是6天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是7天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是8天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是9天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是1周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是2周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是3周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是4周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是5周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是6周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是7周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是8周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是1个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是2个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是3个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使疲劳降低至不超过1级的时间段是4个月。
本公开提出，修改的剂量可以取决于已经满足基于疲劳标准的第二方案的给予条件的次数。因此，在一些实施方式中，该方法还包括确定基于疲劳标准的第二方案的给予条件已经得到满足的次数。本公开提出，可以根据下表16中描述的方案修改ADC剂量：
表16：本文提供的方法的基于疲劳的剂量调整方案1
Figure BDA0003760001740000971
1参见例如Rosenberg JE等.J Clin Oncol.2019；37:2592-2600；Rosenberg JE等.J Clin Oncol.2019；37:2592-2600(方案),两者均通过引用全文方式纳入本文。
在一些实施方式中，上文表16和上文和下文与疲劳相关的段落中提及的剂量减少或修改列于上文表8中。
在本文提供的方法的一些实施方式中，第一方案中的ADC剂量是在基于疲劳的任何剂量减少或剂量调整之前的起始剂量。基于表8，在一些实施方式中，第一方案中的此类ADC剂量和起始剂量对于体重低于100kg的对象为1.25mg/kg，或者对于体重不低于100kg的对象为125mg。
从上文描述和表16和表8可以清楚地看出，在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(ab)中的疲劳为3级，则(af)中的第二方案与第一方案相同。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(ab)中的疲劳为3级并且第一次给予第二方案，则(af)中的第二方案与第一方案相同。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(ab)中的疲劳为3级，则当第二方案在(af)中第一次给予或已给予一次或多次时，(af)中的第二方案时与第一方案相同。
在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(ab)中的疲劳是3级并且如果对象的体重低于100kg，则(af)中的第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(ab)中的疲劳为3级并且如果对象的体重不低于100kg，则(af)中的第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约100mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(ab)中的疲劳为3级并且如果对象的体重低于100kg，则当第二方案在(af)中被第一次给予或已给予一次或多次时，(af)中的第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(ab)中的疲劳为3级并且如果对象的体重不低于100kg，则当第二方案在(af)中被第一次给予或已给予一次或多次时，(af)中的第二方案中给予对象的ADC的剂量降低至约100mg。
在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于疲劳已经将第二方案修改为约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量并且如果对象的体重低于100kg，则(af)中第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于疲劳已经将第二方案修改为约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量并且如果对象的体重不低于100kg，则(af)中第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于疲劳已经将第二方案修改为约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量并且如果对象的体重低于100kg，则(af)中第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重，不论第二方案已被给予多少次。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于疲劳已经将第二方案修改为约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量并且如果对象的体重不低于100kg，则(af)中第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg，不论第二方案已被给予多少次。
在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于疲劳已经将第二方案修改为约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量并且如果对象的体重低于100kg，则(af)中第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于疲劳已经将第二方案修改为约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量并且如果对象的体重不低于100kg，则(af)中第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于疲劳已经将第二方案修改为约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量并且如果对象的体重低于100kg，则(af)中第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重，不论第二方案已被给予多少次。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果基于疲劳已经将第二方案修改为约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量并且如果对象的体重不低于100kg，则(af)中第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg，不论第二方案已被给予多少次。
本公开提出，如果疲劳不要求研究药物停止并且疲劳已恢复至基线或≤1级，则可根据表8使剂量减少需求重新增加1剂量水平(例如，减少到0.75mg/kg的患者仅可重新增加至1mg/kg)。因此，在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象增加约0.25mg/kg的量，或对于体重不低于100kg的对象增加约25mg的量：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)疲劳恢复至不超过1级。具体地，在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从0.5mg/ml增加至0.75mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从50mg增加至75mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)疲劳恢复至不超过1级。在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从0.75mg/ml增加至1mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从75mg增加至100mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)疲劳恢复至不超过1级。在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从1mg/ml增加至1.25mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从100mg增加至125mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)疲劳恢复至不超过1级。
本公开提出，本文提供的方法中的疲劳可以根据方法的需要和/或本领域的实践以各种频率和间隔来确定。在本文提供的方法的一些实施方式中，每天测定疲劳。在本文提供的方法的一些实施方式中，每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次确定疲劳。在本文提供的方法的一些实施方式中，每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定疲劳。在本文提供的方法的一些实施方式中，每月、每两个月一次或每三个月一次测定疲劳。
5.2.8包括基于腹泻的剂量调整的治疗方法
本公开还提出，用于治疗对象的癌症的给予的ADC剂量可以基于其它标准例如对象中的腹泻来修改。在一些实施方式中，用本文提供的方法治疗的对象患有腹泻。在一些实施方式中，腹泻用作本文提供的方法中修改ADC剂量的标准。
作为剂量调整标准的腹泻可以基于国家癌症研究所：不良事件通用术语标准(CTCAE)4.03版中提出的等级量表来确定。https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_Quic kReference_5x7.pdf，其全文以引用方式纳入本文。在一些具体实施方式中，腹泻等级如下表17中所述确定。
表17：腹泻的CTCAE定义和分级v4.0
Figure BDA0003760001740001001
ADL：日常生活活动
1.自理ADL是指洗澡、穿衣脱衣、自行进食、如厕、服药、不卧床。
此外，在一些实施方式中，可以根据美国国家癌症研究所胃肠道并发症
Figure BDA0003760001740001002
–健康专业版对腹泻进行评估、评判、描述和分类。https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/side-effects/constipation/gi-compli cations-hp-pdq于2018年11月28日更新。
或者，在一些实施方式中，腹泻的等级是根据等级表确定的，其中1级为轻度，2级为中度，3级为严重，4级为危及生命。
基于腹泻等级，例如表17和/或前几段中描述的腹泻等级，在一些实施方式中，本文提供的方法还包括(ag)确定对象的腹泻，和(ah)如果(ag)的腹泻不低于3级，则中止给予ADC。在某些实施方式中，本文提供的方法还包括(ai)等待足以使腹泻降低至不超过1级的时间段。在一些进一步的实施方式中，本文提供的方法包括(aj)确定对象的腹泻，和(ak)如果(aj)的腹泻不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包括等于或低于第一方案的ADC剂量。
本公开内容提出，在对象严重不良事件的某些标准下，例如不低于4级的腹泻，用于癌症治疗的ADC的给予被永久停止。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(ag)或(ai)中的腹泻不低于4级，则永久停止ADC的给予。在某些实施方式中，如果(ag)或(ai)中的腹泻不低于4级，则无论任何其它标准如何，均永久停止ADC的给予。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果腹泻不低于4级，则永久停止ADC的给予。在某些实施方式中，如果腹泻不低于4级，则无论任何其它标准如何，均永久停止ADC的给予。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果(ag)或(ai)中的腹泻不低于4级并且72小时内采用支持性管控的情况下腹泻没有改善至不超过2级，则永久停止给予ADC。在某些实施方式中，如果(ag)或(ai)的腹泻不低于4级并且在72小时内采用支持性管控的情况下腹泻没有改善至不超过2级，则无论任何其它标准如何，均永久停止给予ADC。
本公开提出，基于腹泻标准的用于剂量调整的方法步骤是可迭代的。本公开进一步提出，用于基于腹泻标准的剂量调整的方法步骤可以根据本文阐述和提供的规则进行迭代。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(a)、(ag)、(ah)、(ai)、(aj)和(ak)，它们是(a)向对象给予包含有效量的ADC的第一方案，(ag)确定对象的腹泻，(ah)如果(ag)的腹泻不低于3级，则中止给予ADC，(ai)等待足以使腹泻减少到不超过1级的时间段，(aj)确定对象的腹泻，和(ak)如果(aj)的腹泻不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包括等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(a)、(ag)、(ah)、(aj)和(ak)，它们是(a)向对象给予包含有效量的ADC的第一方案，(ag)确定对象的腹泻，(ah)如果(ag)的腹泻不低于3级，则中止给予ADC，(aj)确定对象的腹泻，和(ak)如果(aj)的腹泻不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(ag)、(ah)、(ai)、(aj)和(ak)，它们是(ag)确定对象的腹泻，(ah)如果(ag)的腹泻不低于3级，则中止给予ADC，(ai)等待足以使腹泻减少到不超过1级的时间段，(aj)确定对象的腹泻，(ak)如果(aj)中的腹泻不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(ag)、(ah)、(aj)和(ak)，它们是(ag)确定对象的腹泻，(ah)如果(ag)的腹泻不低于3级，则中止给予ADC，(aj)确定对象的腹泻，和(ak)如果(aj)中的腹泻不超过1级，则给予对象包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是1至10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是1至10周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是1至4个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是1天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是2天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是3天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是4天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是5天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是6天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是7天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是8天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是9天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是1周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是2周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是3周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是4周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是5周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是6周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是7周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是8周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是1个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是2个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是3个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使腹泻降低至不超过1级的时间段是4个月。
本公开提出，修改的剂量可以取决于已经满足基于腹泻标准的第二方案的给予条件的次数。因此，在一些实施方式中，该方法还包括确定基于腹泻标准的第二方案的给予条件已经得到满足的次数。本公开提出，可以根据下表18中描述的方案修改ADC剂量：
表18：本文提供的方法的基于腹泻的剂量调整方案1
Figure BDA0003760001740001031
1参见例如Rosenberg JE等.J Clin Oncol.2019；37:2592-2600；Rosenberg JE等.J Clin Oncol.2019；37:2592-2600(方案),两者均通过引用全文方式纳入本文。
在一些实施方式中，上文表18和上文和下文与腹泻相关的段落中提及的剂量减少或修改列于上文表8中。
在本文提供的方法的一些实施方式中，第一方案中的ADC剂量是在基于腹泻的任何剂量减少或剂量调整之前的起始剂量。基于表8，在一些实施方式中，第一方案中的此类ADC剂量和起始剂量对于体重低于100kg的对象为1.25mg/kg，或者对于体重不低于100kg的对象为125mg。
从上文描述和表18和表8清楚地看出，在本文提供的方法的一些实施方式中，如果在(ak)中第一次给予第二方案，则第二方案可以与第一方案相同。在本文提供的方法的一些实施方式中，当第二方案在(ak)中第一次给予或已经给予一次或多次时，(ak)中的第二方案可以与第一方案相同。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案已在(ak)中给予一次或多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(ak)中已被给予一次或多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约100mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(ak)中已被给予两次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(ak)中已被给予两次或更多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(ak)中已被给予三次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(ak)中已被给予三次或更多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
或者，根据以上表18和表8，在本文提供的方法的一些实施方式中，并且基于腹泻的标准，如果对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量是约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中并且基于腹泻的标准，如果对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量为约100mg。在本文提供的方法的一些实施方式中并且基于腹泻的标准，当第二方案在(ak)中是第一次给予或已经给予一次或多次时，如果对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量为约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中并且基于腹泻的标准，当第二方案在(ak)中是第一次给予或已经给予一次或多次时，如果对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量为约100mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案已在(ak)中给予一次或多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(ak)中已被给予一次或多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(ak)中已被给予两次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(ak)中已被给予两次或更多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
本公开提出，如果腹泻不要求研究药物停止并且腹泻已恢复基线至或≤1级，则可根据表8使剂量减少需求重新增加1剂量水平(例如，减少到0.75mg/kg的患者仅可重新增加至1mg/kg)。因此，在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象增加约0.25mg/kg的量，或对于体重不低于100kg的对象增加约25mg的量：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)腹泻恢复至不超过1级。具体地，在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从0.5mg/ml增加至0.75mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从50mg增加至75mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)腹泻恢复至不超过1级。在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从0.75mg/ml增加至1mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从75mg增加至100mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)腹泻恢复至不超过1级。在本文提供的方法的一些实施方式中，对于以下条件，第二方案中的ADC剂量对于体重低于100kg的对象从1mg/ml增加至1.25mg/ml，或对于体重不低于100kg的对象从100mg增加至125mg：(1)ADC的给予没有永久停止，(2)第二方案中的ADC剂量低于第一方案中的ADC剂量，且(3)腹泻恢复至不超过1级。
本公开内容提出，可以根据方法的需要和/或本领域的实践以各种频率和间隔测定腹泻。在本文提供的方法的一些实施方式中，每天测定腹泻。在本文提供的方法的一些实施方式中，每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定腹泻。在本文提供的方法的一些实施方式中，每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定腹泻。在本文提供的方法的一些实施方式中，每月、每两个月一次或每三个月一次测定腹泻。
5.2.9包括剂量调整的治疗方法的其它实施方式
鉴于以上描述，在一些实施方式中，本文提供的方法还包括(I)确定对象中的一种或多种剂量调整标准和一种或多种剂量停止标准，和(II)如果(I)中的所述一种或多种剂量调整标准得到满足，则中止给予ADC。在某些实施方式中，本文提供的方法还包括(III)等待足以使对象达到一个或多个剂量继续标准的时间段。在一些进一步的实施方式中，本文提供的方法包括(IV)确定对象的一种或多种剂量继续标准，和(V)如果(IV)的一种或多种剂量继续标准得到满足，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
本公开提出，在对象的一种或多种剂量停止标准下，永久停止给予用于癌症治疗的ADC。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果满足一种或多种剂量停止标准，则永久停止ADC的给予。在某些实施方式中，如果一个或多个剂量停止标准，则无论任何其它标准如何，均永久停止ADC的给予。
本公开提出，用于剂量调整的方法步骤可以进行迭代。本公开进一步提出，用于剂量调整的方法步骤可以根据本文阐述和提供的规则进行迭代。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(a)、(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)，它们是(a)向对象给予包含有效量的ADC的第一方案，(I)确定对象的一种或多种剂量调整标准和一种或多种剂量停止标准，(II)如果满足(I)中的一种或多种剂量调整标准，则中止ADC的给药，(III)等待足以使对象达到一种或多种剂量继续标准的时间段，(IV)确定对象的一种或多种剂量继续标准，和(V)如果(IV)的一种或多种剂量继续标准得到满足，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(a)、(I)、(II)、(IV)和(V)，它们是(a)向对象给予包含有效量的ADC的第一方案，(I)确定对象的一种或多种剂量调整标准和一种或多种剂量停止标准，(II)如果(I)中的一种或多种剂量调整标准得到满足，则中止ADC的给予，(IV)确定对象的一种或多种剂量继续标准，和(V)如果(IV)的一种或多种剂量继续标准得到满足，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)，它们是(I)确定对象的一种或多种剂量调整标准和一种或多种剂量停止标准，(II)如果(I)的一种或多种剂量调整标准得到满足，则中止给予ADC，(III)等待足以使对象达到一种或多种剂量继续标准的时间段，(IV)确定对象的一种或多种剂量继续标准，和(V)如果(IV)中的一种或多种剂量继续标准得到满足，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。在本文提供的方法的一些实施方式中，可以重复方法步骤(I)、(II)、(IV)和(V)，它们是(I)确定对象的一种或多种剂量调整标准和一种或多种剂量停止标准，(II)如果(I)的一种或多种剂量调整标准得到满足，则中止ADC的给予，(IV)确定对象的一种或多种剂量继续标准，和(V)如果(IV)的一种或多种剂量继续标准得到满足，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段为1至10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段是1至10周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段为1至4个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段是1天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量继续标准的时间段是2天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量继续标准的时间段是3天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量继续标准的时间段是4天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量继续标准的时间段是5天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量继续标准的时间段是6天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量继续标准的时间段是7天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量继续标准的时间段是8天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量继续标准的时间段是9天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量继续标准的时间段是10天。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段是1周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段是2周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段是3周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段是4周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段是5周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段是6周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段是7周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段是8周。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段是1个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段是2个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段是3个月。在本文提供的方法的一些实施方式中，足以使对象达到一种或多种剂量持续标准的时间段是4个月。
本公开提出，修改的剂量可以取决于已经满足基于一种或多种剂量继续标准的第二方案的给予条件的次数。因此，在一些实施方式中，该方法还包括确定基于一种或多种剂量继续标准的第二方案的给予条件已经得到满足的次数。
在一些实施方式中，在上文和下文与一种或多种剂量继续标准相关的段落中提及的剂量减少或修改在上文表8中列出。
在本文提供的方法的一些实施方式中，第一方案中的ADC剂量是在基于一种或多种剂量继续标准的任何剂量减少或剂量调整之前的起始剂量。基于表8，在一些实施方式中，第一方案中的此类ADC剂量和起始剂量对于体重低于100kg的对象为1.25mg/kg，或者对于体重不低于100kg的对象为125mg。
在本文提供的方法的一些实施方式中，如果在(V)中第一次给予第二方案，则第二方案可以与第一方案相同。在本文提供的方法的一些实施方式中，当第二方案在(V)中第一次给予或已经给予一次或多次时，(V)中的第二方案与第一方案相同。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案已在(V)中给予一次或多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(V)中已被给予一次或多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约100mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(V)中已被给予两次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(V)中已被给予两次或更多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(V)中已被给予三次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(V)中已被给予三次或更多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
或者，在本文提供的方法的一些实施方式中，如果对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量为约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量为约100mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果对象的体重低于100kg，则当第二方案在(V)中第一次给予或已给予一次或多次时，第二方案中的ADC剂量为约1.0mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果对象的体重不低于100kg，则当第二方案在(V)中第一次给予或已给予一次或多次时，第二方案中给予对象的ADC剂量为约100mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案已在(V)中给予一次或多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(V)中已被给予一次或多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(V)中已被给予两次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。在本文提供的方法的一些实施方式中，如果第二方案在(V)中已被给予两次或更多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
本公开提出，一种或多种剂量调整标准、一种或多种剂量停止标准和/或一种或多种剂量继续标准可以根据方法的需要和/或本领域实践以各种频率和间隔确定。在本文提供的方法的一些实施方式中，每天确定一种或多种剂量调整标准、一种或多种剂量停止标准和/或一种或多种剂量继续标准。在本文提供的方法的一些实施方式中，每两天一次、每三天一次、每四天一次，或每五天一次，每六天一次确定一种或多种剂量调整标准、一种或多种剂量停止标准和/或一种或多种剂量继续标准。在本文提供的方法的一些实施方式中，每周、每两周、每三周一次或每四周一次确定一种或多种剂量调整标准、一种或多种剂量停止标准和/或一种或多种剂量继续标准。在本文提供的方法的一些实施方式中，每月、每两个月一次或每三个月一次确定一种或多种剂量调整标准、一种或多种剂量停止标准和/或一种或多种剂量继续标准。
如由上文描述清楚的那样，在本文提供的方法的一些实施方式中，一种或多种剂量调整标准、一种或多种剂量停止标准和/或一种或多种剂量继续标准以相应的组合使用。因此，在本文提供的方法的一些实施方式中，某些具体的一种或多种剂量调整标准对应于和/或联用于某些具体的一种或多种剂量停止标准和某些具体的一种或多种剂量继续标准。类似地，在本文提供的方法的一些实施方式中，某些具体的一种或多种剂量停止标准对应于和/或联用于某些具体的一种或多种剂量调整标准和某些具体的一种或多种剂量继续标准。此外，某些一种或多种剂量继续标准对应于和/或联用于某些具体的一种或多种剂量停止标准和某些具体的一种或多种剂量调整标准。
具体而言，在本文提供的方法的一些实施方式中，剂量调整标准、剂量停止标准和剂量继续标准选自以下组合中的任何一种或多种：
i.一种或多种剂量调整标准是血糖水平高于250mg/dL；一种或多种停止标准为无；并且一种或多种剂量继续标准是血糖水平不超过250mg/dL；
ii.一种或多种剂量调整标准是血糖水平高于250mg/dL；一种或多种剂量停止标准是血糖水平高于500；并且一种或多种剂量继续标准是血糖水平不超过250mg/dL；
iii.一种或多种剂量调整标准为不低于3级的高血糖症；一种或多种剂量停止标准为不低于4级的高血糖症；并且一种或多种剂量继续标准是不超过2级的高血糖症；
iv.一种或多种剂量调整标准为不低于2级的周围神经病变；一种或多种剂量停止标准为不低于3级的周围神经病变；并且一个或多个剂量继续标准是不超过1级的周围神经病变；
v.一种或多种剂量调整标准是不低于3级的皮肤反应；一种或多种剂量停止标准是不低于4级的皮肤反应或复发性3级皮肤反应；并且一个或多个剂量继续标准是不超过1级的皮肤反应；
vi.一种或多种剂量调整标准为不低于3级的非血液学毒性作用；一种或多种剂量停止标准为不低于4级的非血液学毒性作用；并且一种或多种持续剂量标准是不超过1级的非血液学毒性作用；
vii.一种或多种剂量调整标准为不低于3级的眼部疾病；一种或多种剂量停止标准为不低于4级的眼部疾病；并且一种或多种持续剂量标准为不超过1级的眼部疾病；
viii.一种或多种剂量调整标准为不低于3级的味觉障碍；一种或多种剂量停止标准为不低于4级的味觉障碍；并且一个或多个剂量继续标准是不超过1级的味觉障碍；
ix.一种或多种剂量调整标准是食欲不振不低于3级；一种或多种剂量停止标准是食欲不振不低于4级；并且一种或多种继续服药标准是食欲不振不超过1级；
x.一种或多种剂量调整标准为不低于3级的厌食症；一种或多种剂量停止标准为不低于4级的厌食症；并且一种或多种持续剂量标准为不超过1级的厌食症；
xi.一种或多种剂量修正标准为疲劳不低于3级；一种或多种剂量停止标准是疲劳不低于4级；并且一种或多种剂量持续标准是疲劳不超过1级；
xii.一种或多种剂量调整标准为不低于3级的腹泻；一种或多种剂量停止标准是腹泻不低于4级；并且一个或多个剂量继续标准是腹泻不超过1级；
xiii.一种或多种剂量调整标准是不低于2级的血液学毒性作用；一种或多种剂量停止标准是血液学毒性作用不低于4级；一种或多种剂量继续标准是血液学毒性作用不超过1级；
xiv.一种或多种剂量调整标准是不低于2级的血液学毒性作用；一种或多种剂量停止标准为无；一种或多种剂量继续标准是血液学毒性作用不超过1级；
xv.一种或多种剂量调整标准为不低于2级的血小板减少症；一种或多种剂量停止标准为不低于4级的血小板减少症；并且一种或多种剂量继续标准为血小板减少症不超过1级；和
xvi.一种或多种剂量调整标准为不低于2级的血小板减少症；一种或多种剂量停止标准为无；并且一种或多种剂量继续标准为血小板减少症不超过1级；
在本文提供的方法的一些实施方式中，一种或多种剂量调整标准、一种或多种剂量停止标准和/或一种或多种剂量继续标准的组合独立地用于相应的组合中。在本文提供的方法的一些实施方式中，平行确定以对应组合使用的一种或多种剂量调整标准、一种或多种剂量中止标准和/或一种或多种剂量继续标准的组合。在本文提供的方法的一些实施方式中，独立且平行地确定以对应组合使用的一种或多种剂量调整标准、一种或多种剂量停止标准和/或一种或多种剂量继续标准的组合。
5.3抗191P4D12抗体药物偶联物
一般而言，本文提供的方法利用本文和/或美国专利号8,637,642中描述的抗-191P4D12 ADC，其通过引用整体并入本文中。本文提供的抗191P4D12抗体药物偶联物包含偶联至一个或多个细胞毒剂单元(或药物单元)的结合191P4D12的抗体或其抗原结合片段。细胞毒性剂(或药物单元)可以直接或通过接头单元(LU)共价连接。
在一些实施方式中，抗体药物偶联物化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有下述结构：
L-(LU-D)p (I)
其中：
L是抗体单元，例如，如下文第5.3.1部分中提供的抗191P4D12抗体或其抗原结合片段，和
(LU-D)是接头单元-药物单元部分，其中：
LU-是一个连接单元，和
D是对靶细胞具有细胞抑制性或细胞毒活性的药物单元；和
p是1-20的整数。
在一些实施方式中，p的范围为1至20、1至19、1至18、1至17、1至16、1至15、1至14、1至13、1至12、1至11，1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2。在一些实施方式中，p的范围为2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14、2至13、2至12、2至11、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4或2至3。在一些实施方式中，p的范围为3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14、3至13、3至12、3至11、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5或3至4。在其他实施方式中，p约为1。在其他实施方式中，p约为2。在其他实施方式中，p约为3。在其他实施方式中，p约为4。在其他实施方式中，p约为3.8。在其他实施方式中，p约为5。在其他实施方式中，p约为6。在其他实施方式中，p约为7。在其他实施方式中，p约为8。在其他实施方式中，p约为9。在其他实施方式中，p约为10。在其他实施方式中，p约为11。在其他实施方式中，p约为12。在其他实施方式中，p约为13。在其他实施方式中，p约为14。在其他实施方式中，p约为15。在其他实施方式中，p约为16。在其他实施方式中，p约为17。在其他实施方式中，p约为18。在其他实施方式中，p约为19。在其他实施方式中，p约为20。
在一些实施方式中，抗体药物偶联物化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有下述结构：
L-(Aa-Ww-Yy-D)p (II)
其中：
L是抗体单元，例如，如下文第5.3.1部分中提供的抗191P4D12抗体或其抗原结合片段，和
-Aa-Ww-Yy-是接头单元(LU)，其中：
-A-是延伸体单元，
a是0或1，
各-W-独立地为氨基酸单元，
w是0-12的整数，
-Y-是自毁型(self-immolative)间隔单元，
y是0、1或2；
D是对靶细胞具有细胞抑制性或细胞毒活性的药物单元；和
p是1-20的整数。
在一些实施方式中，a是0或1，w是0或1，和y是0、1或2。在一些实施方式中，a是0或1，w是0或1，和y是0或1。在一些实施方式中，p的范围为1至20、1至19、1至18、1至17、1至16、1至15、1至14、1至13、1至12、1至11，1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2。在一些实施方式中，p的范围为2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14、2至13、2至12、2至11、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4或2至3。在一些实施方式中，p的范围为3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14、3至13、3至12、3至11、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5或3至4。在其他实施方式中，p约为1。在其他实施方式中，p约为2。在其他实施方式中，p约为3。在其他实施方式中，p约为4。在其他实施方式中，p约为3.8。在其他实施方式中，p约为5。在其他实施方式中，p约为6。在其他实施方式中，p约为7。在其他实施方式中，p约为8。在其他实施方式中，p约为9。在其他实施方式中，p约为10。在其他实施方式中，p约为11。在其他实施方式中，p约为12。在其他实施方式中，p约为13。在其他实施方式中，p约为14。在其他实施方式中，p约为15。在其他实施方式中，p约为16。在其他实施方式中，p约为17。在其他实施方式中，p约为18。在其他实施方式中，p约为19。在其他实施方式中，p约为20。在一些实施方式中，当w不是零时，y是1或2。在一些实施方式中，当w是1-12时，y是1或2。在一些实施方式中，w是2-12，和y是1或2。在一些实施方式中，a是1，和w和y是0。
对于包含多种抗体或其抗原结合片段的组合物，药物加载由p表示，即药物分子的平均数/抗体单元。各抗体的药物加载的范围为1-20个药物(D)。制备偶联反应中各抗体的平均药物数可以通过常规方法表征，例如质谱、ELISA试验和HPLC。还可以确定抗体药物偶联物在p方面的定量分布。在一些情况中，可以通过诸如反相HPLC或电泳之类的方法实现对同质抗体药物偶联物的分离、纯化和表征，其中p是来自具有其他药物加载的抗体药物偶联物的特定值。在一些实施方式中，p是2-8。
5.3.1抗191P4D12抗体或抗原结合片段
在一个实施方式中，结合191P4D12相关蛋白的抗体或抗原结合片段是特异性结合包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的191P4D12蛋白的抗体或其抗原结合片段(参见图1A)。编码191P4D12蛋白的相应cDNA具有序列SEQ ID NO:1(参图1A)。
特异性结合包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的191P4D12蛋白的抗体包括可以结合其它191P4D12相关蛋白的抗体。例如，结合包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的191P4D12蛋白的抗体可以结合191P4D12相关蛋白，如191P4D12变体及其同源物或类似物。
在一些实施方式中，本文提供抗191P4D12抗体是单克隆抗体。
在一些实施方式中，抗体包含重链和/或轻链，所述重链包含氨基酸序列SEQ IDNO:4(SEQ ID NO:3的cDNA序列)，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:6(SEQ ID NO:5的cDNA序列)，如图1B和1C所示。
在一些实施方式中，抗191P4D12抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含互补决定区(CDR)，其包含SEQ ID NO:22(其是SEQ ID NO:7从第20个氨基酸(谷氨酸)到第136个氨基酸(丝氨酸)的氨基酸序列)中所示重链可变区的CDR的氨基酸序列，所述轻链可变区包含CDR，其包含SEQ ID NO:23(其是SEQ ID NO:8从第23个氨基酸(天冬氨酸)到第130个氨基酸(精氨酸)的氨基酸序列)中所示轻链可变区的CDR的氨基酸序列。SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8如图1D和1E所示，如下所列：
SEQ ID NO:22
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYNMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLSLQMNSLRDEDTAVYYCARAYYYGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO:23
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISGWLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGGGTKVEIKR
SEQ ID NO:7
MELGLCWVFLVAILEGVQCEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYNMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLSLQMNSLRDEDTAVYYCARAYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:8
MDMRVPAQLLGLLLLWFPGSRCDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISGWLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
CDR序列可以根据熟知的编号系统确定。如上所述，CDR区是本领域技术人员众所周知的并且已经由众所周知的编号系统定义。例如，Kabat互补决定区(CDR)基于序列变异性并且是最常用的(参见例如，Kabat等，同上)。Chothia指的则是结构环的位置(参见例如，Chothia和Lesk,1987,J.Mol.Biol.196:901-17)。取决于环的长度，当使用Kabat编号方法时，Chothia CDR-H1环的末端在H32和H34之间变化(这是因为Kabat编号方案将插入置于H35A和H35B；如果35A和35B都不存在，那么环在32结束；如果仅存在35A，那么环在33结束；如果同时存在35A和35B，那么环在34结束)。AbM超变区表示Kabat CDR和Chothia结构环之间的折衷，并且被牛津分子科技公司(Oxford Molecular)的AbM抗体建模软件所使用(参见例如，《抗体工程改造》(Antibody Engineering)第2卷(Kontermann和Dübel编著，第2版2010))。“Contact”超变区基于可变复合物晶体结构的分析。已经开发并广泛采用了另一通用编号系统ImMunoGeneTics(IMGT)Information
Figure BDA0003760001740001161
(Lafranc等,2003,Dev.Comp.Immunol.27(1):55-77)。IMGT是专供人类和其他脊椎动物的免疫球蛋(IG)、T细胞受体(TCR)和主要组织相容复合物(MHC)的整合信息系统。因此，就氨基酸序列和轻链或重链内的位置表示CDR。由于免疫球蛋白可变域结构内CDR的“位置”在物种之间是保守的并且存在于称为环的结构中，因此通过使用根据结构特征比对可变域序列的编号系统，很容易识别CDR和框架残基。该信息可以用于移植或替换来自一个物种的免疫球蛋白的CDR残基到受体框架，其通常来自人抗体。Honegger和Plückthun,2001,J.Mol.Biol.309:657-70已经开发了另外的编号系统(AHon)。编号系统包括，例如，Kabat编号和IMGT独特编号系统，之间的对应关系为本领域技术人员所熟知(参见例如，Kabat,引用如上；Chothia和Lesk,引用如上；Martin,引用如上；Lefranc等,引用如上)。来自这些高变区或CDR各自的残基在上述表1中注释。
在一些实施方式中，抗191P4D12抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含这样的互补决定区(CDR)，其包含根据Kabat编号的SEQ ID NO:22中所示重链可变区的CDR的氨基酸序列，所述轻链可变区包含这样的CDR，其包含根据Kabat编号的SEQ ID NO:23中所示轻链可变区的CDR的氨基酸序列。
在一些实施方式中，抗191P4D12抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含这样的互补决定区(CDR)，其包含根据AbM编号的SEQ ID NO:22中所示重链可变区的CDR的氨基酸序列，所述轻链可变区包含这样的CDR，其包含根据AbM编号的SEQ ID NO:23中所示轻链可变区的CDR的氨基酸序列。
在一些实施方式中，抗191P4D12抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含这样的互补决定区(CDR)，其包含根据Chothia编号的SEQ IDNO:22中所示重链可变区的CDR的氨基酸序列，所述轻链可变区包含这样的CDR，其包含根据Chothia编号的SEQ ID NO:23中所示轻链可变区的CDR的氨基酸序列。
在一些实施方式中，抗191P4D12抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含这样的互补决定区(CDR)，其包含根据Contact编号的SEQ IDNO:22中所示重链可变区的CDR的氨基酸序列，所述轻链可变区包含这样的CDR，其包含根据Contact编号的SEQ ID NO:23中所示轻链可变区的CDR的氨基酸序列。
在一些实施方式中，抗191P4D12抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含这样的互补决定区(CDR)，其包含根据IMGT编号的SEQ ID NO:22中所示重链可变区的CDR的氨基酸序列，所述轻链可变区包含这样的CDR，其包含根据IMGT编号的SEQ ID NO:23中所示轻链可变区的CDR的氨基酸序列。
如上所述，可以容易地确定根据不同编号系统的CDR序列，例如，使用在线工具，如由抗原受体编号和受体分类(Antigen receptor Numbering And ReceptorClassificatIon，ANARCI)提供的工具。例如，由ANARCI确定的根据Kabat编号的SEQ ID NO:22内的重链CDR序列和SEQ ID NO:23内的轻链CDR序列列于下表19中。
表19
Figure BDA0003760001740001171
又例如，由ANARCI确定的根据IMGT编号的SEQ ID NO:22内的重链CDR序列和SEQID NO:23内的轻链CDR序列列于下表20中。
表20
Figure BDA0003760001740001172
Figure BDA0003760001740001181
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包括：含有氨基酸序列SEQ IDNO:9的CDR H1，含有氨基酸序列SEQ ID NO:10的CDR H2，含有氨基酸序列SEQ ID NO:11的CDR H3；含有氨基酸序列SEQ ID NO:12的CDR L1，含有氨基酸序列SEQ ID NO:13的CDR L2，和含有氨基酸序列SEQ ID NO:14的CDR L3。
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包括：含有氨基酸序列SEQ IDNO:16的CDR H1，含有氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR H2，含有氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR H3；含有氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR L1，含有氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR L2，和含有氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR L3。
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包括：由SEQ ID NO:9的氨基酸序列组成的CDR H1，由SEQ ID NO:10的氨基酸序列组成的CDR H2，由SEQ ID NO:11的氨基酸序列组成的CDR H3；由SEQ ID NO:12的氨基酸序列组成的CDR L1，由SEQ ID NO:13的氨基酸序列组成的CDR L2，和由SEQ ID NO:14的氨基酸序列组成的CDR L3。
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包括：由SEQ ID NO:16的氨基酸序列组成的CDR H1，由SEQ ID NO:17的氨基酸序列组成的CDR H2，由SEQ ID NO:18的氨基酸序列组成的CDR H3；由SEQ ID NO:19的氨基酸序列组成的CDR L1，由SEQ ID NO:20的氨基酸序列组成的CDR L2，和由SEQ ID NO:21的氨基酸序列组成的CDR L3。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:22，和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ IDNO:23。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区由SEQ ID NO:22的氨基酸序列组成，且所述轻链可变区由SEQ ID NO:23的氨基酸序列组成。
在一些实施方式中，所述抗体包括重链和轻链，所述重链包含从SEQ ID NO:7第20个氨基酸(谷氨酸)到第466个氨基酸(赖氨酸)范围的氨基酸序列，而所述轻链包含从SEQID NO:8第23个氨基酸(天冬氨酸)到第236个氨基酸(半胱氨酸)范围的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述抗体包括重链和轻链，所述重链由从SEQ ID NO:7第20个氨基酸(谷氨酸)到第466个氨基酸(赖氨酸)范围的氨基酸序列组成，而所述轻链由从SEQID NO:8第23个氨基酸(天冬氨酸)到第236个氨基酸(半胱氨酸)范围的氨基酸序列组成。
在一些实施方式中，考虑了本文所述抗体的一种或多种氨基酸序列修饰。例如，可能需要优化抗体的结合亲和力和/或其他生物学特性，包括但不限于，特异性，热稳定性，表达水平，效应物功能，糖基化，免疫原性降低或溶解性。因此，除了本文所述的抗体，考虑了可以制备抗体变体。例如，抗体变体可以通过将合适的核苷酸改变导入编码DNA和/或通过合成所需抗体或多肽制备。本领域技术人员将理解的是，氨基酸改变可能改变抗体的翻译后过程，诸如改变糖基化位点的数量或位置或者改变膜锚定特征。
在一些实施方式中，本文所提供的抗体经化学修饰，例如，通过共价连接任何类型的分子与抗体。抗体衍生物可以包括，已经化学修饰的抗体，例如，通过糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化、由已知保护/阻断基团衍生、蛋白水解裂解、连接于细胞配体或其它蛋白质等。通过已知技术可进行多种化学修饰中的任一种，包括但不限于：特异性化学裂解、乙酰化、制剂、衣霉素的代谢合成等。此外，抗体可以包含一种或多种非经典氨基酸。
变异可以是一个或多个编码单域抗体或多肽的密码子的取代、缺失或插入，其导致氨基酸序列相较于原始抗体或多肽发生变化。氨基酸取代可以是用包含相似结构和/或化学特性的一种氨基酸替换另一氨基酸的结果，诸如用丝氨酸置换亮氨酸，例如，保守性氨基酸替换。本领域技术人员已知的标准技术可用于在编码本文提供的分子的核苷酸序列中引入突变，包括例如导致氨基酸取代的定点诱变和PCR介导的诱变。插入或缺失可任选地在约1-5个氨基酸的范围内。在某些实施方式中，取代、缺失或插入包括相对于原始分子少于25个氨基酸取代，少于20个氨基酸取代，少于15个氨基酸取代，少于10个氨基酸取代，少于5个氨基酸取代，少于4个氨基酸取代，少于3个氨基酸取代或少于2个氨基酸取代。在具体实施方式中，取代是位于一个或多个预测的非必须氨基酸残基处的保守性氨基酸取代。允许的变异可以通过在序列中系统地进行氨基酸的插入、缺失或替换并测试所得变体的亲本抗体表现出的活性来确定。
氨基酸序列插入包括长度范围从一个残基到包含多个残基的多肽的氨基-和/或羧基-末端融合体，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的示例包括具有N-末端甲硫氨酰残基的抗体。
通过保守氨基酸取代产生的抗体包括在本公开中。在保守氨基酸置换中，氨基酸残基被包含具有相似电荷的侧链的氨基酸残基替换。如上所述，本领域已定义具有带相似电荷的侧链的氨基酸残基家族。这些家族包括：具有碱性侧链的氨基酸(如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电极性侧链的氨基酸(如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、具有β-分支侧链的氨基酸(如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和具有芳族侧链的氨基酸(如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。或者，也可沿编码序列的全部或部分随机引入突变(例如通过饱和诱变)，然后可筛选所得突变体的生物学活性，以鉴定保持活性的突变体。诱变后，可以表达所编码的蛋白质并且可以确定蛋白质的活性，可以进行保守的(例如，在具有相似特性和/或侧链的氨基酸组内)取代，以保持或不显著地改变特性。
氨基酸可以根据其侧链性质中的相似性分组(参见例如，Lehninger,《生物化学》(Biochemistry)73-75(第2版1975))：(1)非极性：Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)；(2)不带电荷的极性：Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)；(3)酸性：Asp(D)、Glu(E)；和(4)碱性：Lys(K)、Arg(R)、His(H)。或者，天然产生的残基可以基于共同的侧链特性分组：(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性：Asp、Glu；(4)碱性：His、Lys、Arg；(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；和(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
例如，也可对不涉及保持抗体适当构象的任何半胱氨酸残基进行取代，例如，用另一氨基酸，如丙氨酸或丝氨酸以改善分子的氧化稳定性并防止异常交联。
改变可采用本领域已知的方法进行，例如寡核苷酸介导的(定点)诱变、丙氨酸扫描以及PCR诱变。定点诱变(参见例如，Carter,1986,Biochem J.237:1-7；和Zoller等,1982,Nucl.Acids Res.10:6487-500)，盒式诱变(参见例如，Wells等,1985,Gene 34:315-23)，或其他已知的技术可以在克隆的DNA上进行，以产生抗-抗MSLN抗体变体DNA。
抗体的共价修饰包括在本发明范围内。共价修饰包括使抗体的靶向氨基酸残基与有机衍生剂反应，所述有机衍生剂能够与抗体选定的侧链或N-或C-末端残基反应。其他修饰包括谷氨酰胺酰基和天冬酰胺酰基残基分别脱酰胺成相应的谷氨酰基和天冬氨酰基残基，脯氨酸和赖氨酸的羟基化，丝氨酰或苏氨酸残基的羟基磷酸化，赖氨酸、精氨酸和组氨酸侧链的α-氨基甲基化(参见例如，Creighton,《蛋白质结构和分子特性》(Proteins: Structure and Molecular Properties)79-86(1983))，N-末端胺的乙酰化和任何C-末端羧基的酰胺化。
本公开范围内包括的抗体的共价修饰的其他类型包括，改变抗体或多肽的天然糖基化模式(参见例如，Beck等,2008,Curr.Pharm.Biotechnol.9:482-501；和Walsh,2010,Drug Discov.Today 15:773-80)，和连接抗体与各种非蛋白性(nonproteinaceous)聚合物中的一种，例如，聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇或聚氧烷基，以例如，美国专利号4,640,835；4,496,689；4,301,144；4,670,417；4,791,192；或4,179,337中所述方式。
在一些实施方式中，本文提供的抗体或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:7中所示重链具有超过70％同源性或相同性的重链。在一些实施方式中，本文提供的抗体或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:7中所示重链具有超过75％同源性或相同性的重链。在一些实施方式中，本文提供的抗体或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:7中所示重链具有超过80％同源性或相同性的重链。在一些实施方式中，本文提供的抗体或抗原结合片段包含与SEQ IDNO:7中所示重链具有超过85％同源性或相同性的重链。在一些实施方式中，本文提供的抗体或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:7中所示重链具有超过90％同源性或相同性的重链。在一些实施方式中，本文提供的抗体或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:7中所示重链具有超过95％同源性或相同性的重链。
在一些实施方式中，本文提供的抗体或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:8中所示轻链具有超过70％同源性或相同性的轻链。在一些实施方式中，本文提供的抗体或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:8中所示轻链具有超过75％同源性或相同性的轻链。在一些实施方式中，本文提供的抗体或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:8中所示轻链具有超过80％同源性或相同性的轻链。在一些实施方式中，本文提供的抗体或抗原结合片段包含与SEQ IDNO:8中所示轻链具有超过85％同源性或相同性的轻链。在一些实施方式中，本文提供的抗体或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:8中所示轻链具有超过90％同源性或相同性的轻链。在一些实施方式中，本文提供的抗体或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:8中所示轻链具有超过95％同源性或相同性的轻链。
在一些实施方式中，本文提供的抗191P4D12抗体包含由杂交瘤产生的名为Ha22-2(2,4)6.1的抗体的重链和轻链CDR区，所述杂交瘤以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏，或者包含这样的氨基酸序列的重链和轻链CDR区，所述氨基酸序列与Ha22-2(2,4)6.1的重链和轻链CDR区氨基酸序列具有同源性，并且其中抗体保留了以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的名为Ha22-2(2,4)6.1的抗191P4D12抗体所需的功能特性。
在一些实施方式中，本文提供的抗191P4D12抗体包含由杂交瘤产生的名为Ha22-2(2,4)6.1的抗体的重链和轻链CDR区，所述杂交瘤以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏，或者由这样的氨基酸序列组成的重链和轻链CDR区，所述氨基酸序列与Ha22-2(2,4)6.1的重链和轻链CDR区氨基酸序列具有同源性，并且其中抗体保留了以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的名为Ha22-2(2,4)6.1的抗191P4D12抗体所需的功能特性。
在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段包含人源化重链可变区和人源化轻链可变区，其中：
(a)重链可变区包含这样的CDR，所述CDR包含以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体中所示重链可变区CDR的氨基酸序列；
(b)轻链可变区包含这样的CDR，所述CDR包含以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体中所示轻链可变区CDR的氨基酸序列。
在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段包含人源化重链可变区和人源化轻链可变区，其中：
(a)重链可变区包含这样的CDR，所述CDR由以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体中所示重链可变区CDR的氨基酸序列组成；
(b)轻链可变区包含这样的CDR，所述CDR由以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体中所示轻链可变区CDR的氨基酸序列组成。
在一些实施方式中，本文提供的抗191P4D12抗体包含由杂交瘤产生的名为Ha22-2(2,4)6.1的抗体的重链和轻链可变区，所述杂交瘤以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏(参见，图3)，或者包含这样的氨基酸序列的重链和轻链可变区，所述氨基酸序列与Ha22-2(2,4)6.1的重链和轻链可变区氨基酸序列具有同源性，并且其中抗体保留了本文提供的抗191P4D12抗体所需的功能特性。在一些实施方式中，本文提供的抗191P4D12抗体包含由杂交瘤产生的名为Ha22-2(2,4)6.1的抗体的重链和轻链可变区，所述杂交瘤以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏(参见，图3)，或者由这样的氨基酸序列组成的重链和轻链可变区，所述氨基酸序列与Ha22-2(2,4)6.1的重链和轻链可变区氨基酸序列具有同源性，并且其中抗体保留了本文提供的抗191P4D12抗体所需的功能特性。作为本发明抗体的恒定区，可以选择恒定区的任何亚类。在一个实施方式中，可以使用人IgGl恒定区作为重链恒定区和人Igκ恒定区作为轻链恒定区。
在一些实施方式中，本文提供的抗191P4D12抗体包含由杂交瘤产生的名为Ha22-2(2,4)6.1的抗体的重链和轻链，所述杂交瘤以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏(参见，图3)，或者包含这样的氨基酸序列的重链和轻链，所述氨基酸序列与Ha22-2(2,4)6.1的重链和轻链氨基酸序列具有同源性，并且其中抗体保留了本文提供的抗191P4D12抗体所需的功能特性。在一些实施方式中，本文提供的抗191P4D12抗体包含由杂交瘤产生的名为Ha22-2(2,4)6.1的抗体的重链和轻链，所述杂交瘤以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏(参见，图3)，或者由这样的氨基酸序列组成的重链和轻链，所述氨基酸序列与Ha22-2(2,4)6.1的重链和轻链氨基酸序列具有同源性，并且其中抗体保留了本文提供的抗191P4D12抗体所需的功能特性。
在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中：
(a)重链可变区包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的重链可变区氨基酸序列具有至少80％同源性或相同性；和
(b)轻链可变区包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的轻链可变区氨基酸序列具有至少80％同源性或相同性。
在一些实施方式中，重链可变区包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的重链可变区氨基酸序列具有至少85％同源性或相同性。在其它实施方式中，重链可变区包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的重链可变区氨基酸序列具有至少90％同源性或相同性。在其它实施方式中，重链可变区包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的重链可变区氨基酸序列具有至少95％同源性或相同性。在其它实施方式中，重链可变区可以与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的重链可变区氨基酸序列具有85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源性或相同性。
在一些实施方式中，轻链可变区包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的轻链可变区氨基酸序列具有至少85％同源性或相同性。在其它实施方式中，轻链可变区包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的轻链可变区氨基酸序列具有至少90％同源性或相同性。在其它实施方式中，轻链可变区包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的轻链可变区氨基酸序列具有至少95％同源性或相同性。在其它实施方式中，轻链可变区可以与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的轻链可变区氨基酸序列具有85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源性或相同性。
在其它实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链，其中：
(a)重链包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的重链氨基酸序列具有至少80％同源性或相同性；和
(b)轻链包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的轻链氨基酸序列具有至少80％同源性或相同性。
在一些实施方式中，重链包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的重链氨基酸序列具有至少85％同源性或相同性。在其它实施方式中，重链包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的重链氨基酸序列具有至少90％同源性或相同性。在其它实施方式中，重链包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的重链氨基酸序列具有至少95％同源性或相同性。在其它实施方式中，重链可以与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的重链氨基酸序列具有85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源性或相同性。
在一些实施方式中，轻链包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的轻链氨基酸序列具有至少85％同源性或相同性。在其它实施方式中，轻链包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的轻链氨基酸序列具有至少90％同源性或相同性。在其它实施方式中，轻链包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的轻链氨基酸序列具有至少95％同源性或相同性。在其它实施方式中，轻链可以与以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-11267保藏的杂交瘤产生的抗体的轻链氨基酸序列具有85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同源性或相同性。
在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能结合191P4D12中的特定表位。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能结合191P4D12的VC1结构域。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能结合191P4D12的VC1结构域但不结合C1C2结构域。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第1至第147个氨基酸残基结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与位于191P4D12的第1至第147个氨基酸残基中的表位结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第1至第10个氨基酸残基结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第11至20个氨基酸残基结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第21至第30个氨基酸残基结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第31至40个氨基酸残基结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第41至第50个氨基酸残基结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第51至60个氨基酸残基结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第61至70个氨基酸残基结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第71至第80个氨基酸残基结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第81至90个氨基酸残基结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第91至第100个氨基酸残基结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第101至第110个氨基酸残基结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第111至120个氨基酸残基结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第121至第130个氨基酸残基结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第131至第140个氨基酸残基结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12的第141至第147个氨基酸残基结合。本文提供的抗体或其抗原结合片段的某些实施方式的结合表位已在WO2012/047724中确定和描述，其通过引用其全文方式纳入本文。
在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与在人中观察到的191P4D12变体之间常见的191P4D12中的表位结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与在人中观察到的191P4D12多态性之间常见的191P4D12中的表位结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与在人类癌症中观察到的191P4D12多态性之间常见的191P4D12中的表位结合。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12中的表位结合，其将结合、内化、破坏或调节191P4D12或191P4D12变体的生物学功能。在一些实施方式中，本文提供的抗体或其抗原结合片段能与191P4D12中的表位结合，这将破坏191P4D12与配体、底物和结合伴侣之间的相互作用。
本文提供的工程改造抗体包括已对VH和/或VL内框架残基进行修饰的那些(例如，以改善抗体的特性)。通常，进行这类框架修饰以降低抗体的免疫原性。例如，一种方法是将一个或多个框架残基“回复突变”为相应的种系序列。更具体地，经历体细胞突变的抗体可能含有与衍生抗体的种系序列不同的框架残基。这类残基可通过将抗体框架序列与衍生抗体的种系序列进行比较来鉴定。为了使框架区序列返回到它们的种系构型，可以通过例如定点诱变或PCR介导的诱变将体细胞突变“回复突变”为种系序列(例如，从亮氨酸“回复突变”为甲硫氨酸)。这类“回复突变的”抗体也旨在行涵盖在本发明中。
另一种类型的构架修饰涉及使构架区内或甚至一个或多个CDR区内的一个或多个残基突变，以去除T细胞表位，从而降减少体潜在的免疫原性。这种方法也称为“去免疫化”并在Carr等的美国专利公开号2003/0153043中更详细地描述。
除了在框架或CDR区内进行的修饰之外或以外，本发明的抗体可以经工程改造以在Fc区内包括修饰，通常以改变抗体的一种或多种功能特性，例如血清半衰期、补体固定、Fc受体结合和/或抗原依赖性细胞毒性。此外，本文提供的抗191P4D12抗体可以经化学修饰(例如，一个或多个化学部分可以连接到抗体上)或经修饰以改变其糖基化，再次改变抗体的一种或多种功能特性。下文进一步详细描述了这些实施方式中的每一个。
在一个实施方式中，CH1的铰链区经修饰，从而使铰链区中半胱氨酸残基的数目改变，例如增加或减少。该方法在Bodmer等的美国专利号5,677,425中进一步描述。例如，改变CH1铰链区中半胱氨酸残基的数量，以促进轻链和重链的组装或增加或降低抗191P4D12抗体的稳定性。
在另一实施方式中，抗体的Fc铰链区经突变，以减少抗191P4D12抗体的生物半衰期。更具体地，将一个或多个氨基酸突变引入Fc-铰链片段的CH2-CH3结构域界面区域，从而使该抗体相对于天然Fc-铰链结构域SpA结合而言具有受损的葡萄球菌蛋白A(SpA)结合。该方法在Ward等的美国专利号6,165,745中进一步描述。
在另一个实施方式中，抗191P4D12抗体经修饰以增加其生物半衰期。各种方法都是可能的。例如，可以引入突变，如Ward的美国专利号6,277,375中所述。或者，为了增加生物半衰期，可以在CH1或CL区内改变抗体，以含有取自IgG的Fc区的CH2结构域的两个环的补救受体结合表位，如Presta等的美国专利号5,869,046和6,121,022所述。
在其他实施方式中，通过用不同的氨基酸残基替换至少一个氨基酸残基来改变Fc区以改变抗体的一种或多种效应功能。例如，可以用不同的氨基酸残基替换选自氨基酸特异性残基的一个或多个氨基酸，从而使抗体对效应配体的亲和力改变但保留亲本抗体的抗原结合能力。亲和力改变的效应配体可以是例如Fc受体或补体的C1组分。该方法在Winter等的美国专利号5,624,821和5,648,260中进一步描述。
抗191P4D12抗体与191P4D12相关蛋白的反应性可以通过多种众所周知的方式来建立，包括Western印迹、免疫沉淀、ELISA和FACS分析，适当时使用191P4D12相关蛋白、191P4D12-表达细胞或其提取物。191P4D12抗体或其片段可以用可检测标志物标记或与第二分子偶联。合适的可检测标志物包括但不限于：放射性同位素、荧光化合物、生物发光化合物、化学发光化合物、金属螯合剂或酶。此外，使用本领域公知的方法产生对两个或更多个191P4D12表位具有特异性的双特异性抗体。同源二聚抗体也可以通过本领域已知的交联技术产生(例如，Wolff等，CancerRes.53：2560-2565)。
在另一具体实施方式中，本文提供的抗191P4D12抗体是包含命名为Ha22-2(2,4)6.1的抗体的重链和轻链的抗体。Ha22-2(2,4)6.1的重链由SEQ ID NO:7的第20个E残基至第466个K残基的氨基酸序列组成，而Ha22-2(2,4)6.1的轻链由SEQ ID NO:8序列的第23个D残基到236个C残基的氨基酸序列组成。
产生命名为Ha22-2(2,4)6.1的抗体的杂交瘤于2010年8月18日送自(通过联邦快递)美国典型培养物保藏中心(ATCC)，邮政信箱1549，弗吉尼亚州马纳萨斯20108并指定了登录号PTA-11267。
5.3.2细胞毒剂(药物单元)
在一些实施方式中，ADC包含与海兔毒素或海兔毒素肽类似物和衍生物奥瑞他汀偶联的抗体或其抗原结合片段(美国专利号5,635,483；5,780,588)。已知海兔毒素和奥瑞他汀干扰微管动力学、GTP水解和以及核和细胞分裂(Woyke等，(2001)Antimicrob.Agentsand Chemother.45(12):3580-3584)并具有抗癌(美国专利号5,663,149)和抗真菌活性(Pettit等，(1998)Antimicrob.Agents Chemother.42:2961-2965)。海兔毒素或奥瑞他汀药物单元可以通过肽药物单元的N(氨基)末端或C(羧基)末端连接抗体(WO02/088172)。
示例性的奥瑞他汀实施方式包括N-末端连接的单甲基奥瑞他汀药物单元DE和DF，公开于“Senter等，美国癌症研究协会会刊(Proceedings of the American Associationfor Cancer Research)，第45卷，摘要编号623，2004年3月28日提交并描述于美国专利公开号2005/0238649，其公开的全部内容通过引用明确地纳入。
在一些实施方式中，奥瑞他汀是MMAE(其中波浪线表示共价连接于抗体药物偶联物的接头)。
Figure BDA0003760001740001291
MMAE
在一些实施方式中，包含MMAE和接头组件(本文进一步描述)的示例性实施方式具有下述结构(其中L代表抗体且p的范围为1至12)：
Figure BDA0003760001740001292
在前段所述式的一些实施方式中，p的范围为1至20、1至19、1至18、1至17、1至16、1至15、1至14、1至13、1至12、1至11、1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2。在前段所述式的一些实施方式中，p的范围为2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14、2至13、2至12、2至11，2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4或2至3。在前段所述式的一些实施方式中，p为3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14、3至13、3至12、3至11、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5或3至4。在前段所述式的一些实施方式中，p约为1。在前段所述式的一些实施方式中，p约为2。在前段所述式的一些实施方式中，p约为3。在前段所述式的一些实施方式中，p约为4。在前段所述式的一些实施方式中，p约为3.8。在前段所述式的一些实施方式中，p约为5。在前段所述式的一些实施方式中，p约为6。在前段所述式的一些实施方式中，p约为7。在前段所述式的一些实施方式中，p约为8。在前段所述式的一些实施方式中，p约为9。在前段所述式的一些实施方式中，p约为10。在前段所述式的一些实施方式中，p约为11。在前段所述式的一些实施方式中，p约为12。在前段所述式的一些实施方式中，p约为13。在前段所述式的一些实施方式中，p约为14。在前段所述式的一些实施方式中，p约为15。在前段所述式的一些实施方式中，p约为16。在前段所述式的一些实施方式中，p约为17。在前段所述式的一些实施方式中，p约为18。在前段所述式的一些实施方式中，p约为19。在前段所述式的一些实施方式中，p约为20。
通常，可以通过在两个或多个氨基酸和/或肽片段之间形成肽键来制备基于肽的药物单元。例如，可以根据肽化学领域熟知的液相合成方法(参见，E.
Figure BDA0003760001740001301
和K.Lübke,“肽学(The Peptides)”,第1卷,第76-136页,1965,学术出版社(Academic Press))制备这类肽键。可以根据下述方法制备奥瑞他汀/尾海兔素：US 5635483；US 5780588；Pettit等(1989)J.Am.Chem.Soc.111:5463-5465；Pettit等(1998)Anti-Cancer Drug Design 13:243-277；Pettit,G.R.,等.Synthesis,1996,719-725；Pettit等(1996)J.Chem.Soc.PerkinTrans.15:859-863；和Doronina(2003)Nat Biotechnol 21(7):778-784。
5.3.3接头
通常，抗体药物偶联物包含药物单元(例如MMAE)和抗体单元(例如抗191P4D12抗体或其抗原结合片段)之间的接头单元。在一些实施方式中，接头在胞内条件下是可裂解的，从而使接头的裂解在胞内环境中由抗体释放药物单元。在其他实施方式中，接头单元不可裂解的，并且例如，药物通过抗体降解而释放。
在一些实施方式中，接头可以通过存在于胞内环境中(例如，在溶酶体或内体或胞膜窖)的裂解剂进行裂解。接头可以是例如这样的肽基接头，其被胞内肽酶或蛋白酶裂解，包括但不限于溶酶体或内体蛋白酶。在一些实施方式中，肽基接头的长度为至少两个氨基酸或至少三个氨基酸。裂解剂可以包括组织蛋白酶B和D以及纤溶酶，已知所有这些都可以水解二肽药物衍生物，导致活性药物在靶细胞内释放(参见例如，Dubowchik和Walker,1999,Pharm.Therapeutics 83:67-123)。最典型的是可被表达191P4D12的细胞中存在的酶裂解的肽基接头。例如，可以使用将被癌组织中高度表达的硫醇依赖性蛋白酶组织蛋白酶B裂解的肽基接头(例如，Phe-Leu或Gly-Phe-Leu-Gly接头(SEQ ID NO:15))。这类接头的其它示例述于例如美国专利号6,214,345，通过引用其全部内容将其纳入本文用于所有目的。在具体实施方式中，胞内蛋白酶裂解的肽基接头是Val-Cit接头或Phe-Lys接头(参见例如，美国专利号6,214,345，其描述了用Val-Cit接头合成多柔比星)。使用治疗剂的胞内蛋白水解释放的一个优点是当偶联时该试剂通常被减弱并且偶联物的血清稳定性通常很高。
在其它实施方式中，可裂解接头具有pH敏感性，即某些pH值下对水解敏感。通常，pH敏感性接头在酸性条件下水解。例如，可使用在溶酶体中可水解的酸不稳定性接头(如腙、缩氨基脲、缩氨基硫脲、顺式-乌头酰胺、原酸酯、缩醛、缩酮等)。(参见例如，美国专利号5,122,368；5,824,805；5,622,929；Dubowchik和Walker,1999,Pharm.Therapeutics 83:67-123；Neville等,1989,Biol.Chem.264:14653-14661.)。这样的接头在中性pH条件(例如血液中那些)下相对稳定，但是在低于pH 5.5或5.0(溶酶体的近似pH值)时不稳定。在某些实施方式中，可水解接头是硫醚接头(如通过酰腙键连接治疗剂的硫醚(参见例如，美国专利号5,622,929))。
在其它实施方式中，该接头在还原条件下可裂解(如二硫化物接头)。本领域已知许多二硫接头，包括例如，那些可以用SATA(N-琥珀酰亚胺-S-硫代乙酰基乙酸酯)、SPDP(N-琥珀酰亚胺-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯)、SPDB(N-琥珀酰亚胺-3-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯)和SMPT(N-琥珀酰亚胺-氧羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫代)甲苯)、SPDB和SMPT形成的接头。(参见，例如，Thorpe等，1987，Cancer Res.47:5924-5931；Wawrzynczak等，在《免疫偶联物：癌症的放射成像和治疗中的抗体偶联物(Immunoconjugates:AntibodyConjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer)》(C.W.Vogel编，牛津大学出版社，1987.另见美国专利号4,880,935)。
在其它具体实施方式中，接头是丙二酸接头(Johnson等，1995，AnticancerRes.15:1387-93)、马来酰亚胺苯甲酰接头(Lau等，1995，Bioorg-Med-Chem.3(10):1299-1304)或3’-N-酰胺类似物(Lau等，1995，Bioorg-Med-Chem.3(10):1305-12)。
在其他实施方式中，接头单元不可裂解的，并且药物通过抗体降解而释放。(见美国公开号2005/0238649，通过引用其全部内容纳入本文用于所有目的)。
通常，接头基本上对胞外环境不敏感。如本文所用，在接头的上下文中，“对胞外环境基本上不敏感”指当抗体药物偶联物存在于胞外环境中(例如，在血浆中)时，抗体药物偶联物的样品中不超过约20％，通常不超过约15％，更通常不超过约10％，甚至更多通常不超过约5％、不超过约3％或不超过约1％的接头被裂解。例如，可以通过将抗体药物偶联物化合物与血浆赋予预定时间段(例如，2、4、8、16或24小时)然后对血浆中存在的游离药物的量进行定量确定接头是否对胞外环境基本上不敏感。
在其他非互斥的实施方式中，接头促进细胞内化。在某些实施方式中，在与治疗剂偶联时(即在如本文所述的抗体药物偶联物化合物的接头治疗剂部分的环境中)促进细胞内化。在其他实施方式中，当与奥瑞他汀化合物和抗191P4D12抗体或其抗原结合片段偶联时，接头促进细胞内化。
可用于本发明组合物和方法的多种示例性接头描述于WO2004-010957、美国公开号2006/0074008、美国公开号20050238649和美国公开号2006/0024317(其各自通过引用其全部内容纳入本文)。
“接头单元”(LU)是可用于连接药物单元和抗体单元以形成抗体药物偶联物的双功能化合物。在一些实施方式中，接头单元具有下式：
-Aa-Ww-Yy-
其中：-A-是延伸体单元，
a是0或1，
各-W-独立地为氨基酸单元，
w是0-12的整数，
-Y-是自毁型间隔单元，和
y是0、1或2。
在一些实施方式中，a是0或1，w是0或1，和y是0、1或2。在一些实施方式中，a是0或1，w是0或1，和y是0或1。在一些实施方式中，当w是1-12时，y是1或2。在一些实施方式中，w是2-12，和y是1或2。在一些实施方式中，a是1，和w和y是0。
5.3.3.1延伸体单元
当存在时，延伸体单元(A)能够将抗体单元与氨基酸单元(-W-)(如果存在)连接到间隔单元(-Y-)(如果存在)；或到药物单元(-D)。可以天然地或通过化学操作存在于抗191P4D12抗体或其抗原结合片段(例如Ha22-2(2,4)6.1)上的有用官能团包括但不限于：巯基、氨基、羟基、碳水化合物的异头羟基和羧基。合适的官能团是巯基和氨基。在一个实例中，巯基基团可以通过还原抗191P4D12抗体或其抗原结合片段的分子内二硫键来生成。在另一个实施方式中，巯基可以通过抗191P4D12抗体或抗原结合片段的赖氨酸部分的氨基基团与2-亚氨基硫杂环己烷(2-iminothiolane)(塔氏试剂(Traut’sreagent))或其他巯基生成试剂反应来生成。在某些实施方式中，抗191P4D12抗体或其抗原结合片段是重组抗体并且经工程改造以携带一个或多个赖氨酸。在某些其他实施方式中，重组抗191P4D12抗体经工程改造以携带其它巯基，例如，额外的半胱氨酸。
在一个实施方式中，延伸体单元与抗体单元的硫原子形成键。硫原子可以源自抗体的巯基。该实施方式的代表性延伸体单元在下述式IIIa和IIIb的方括号内描述，其中L-、-W-、-Y-、-D、w和y如上所定义，并且R17选自：-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烯基-、-C1-C10亚炔基-、碳环-、-O-(C1-C8亚烷基)-、O-(C1-C8亚烯基)-、-O-(C1-C8亚炔基)-、-亚芳基-、-C1-C10亚烷基-亚芳基-、-C2-C10亚烯基-亚芳基、-C2-C10亚炔基-亚芳基、-亚芳基-C1-C10亚烷基-、-亚芳基-C2-C10亚烯基-、-亚芳基-C2-C10亚炔基-、-C1-C10亚烷基-(碳环)-、-C2-C10亚烯基-(碳环)-、-C2-C10亚炔基-(碳环)-、-(碳环)-C1-C10亚烷基-、-(碳环)-C2-C10亚烯基-、-(碳环)-C2-C10亚炔基、-杂环-、-C1-C10亚烷基-(杂环)-、-C2-C10亚烯基-(杂环)-、-C2-C10亚炔基-(杂环)-、-(杂环)-C1-C10亚烷基-、-(杂环)-C2-C10亚烯基-、-(杂环)-C1-C10亚炔基-、-(CH2CH2O)r-或-(CH2CH2O)r-CH2-，并且r是1-10的整数，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、芳基、碳环(carbocycle)、碳环(carbocyclo)、杂环和亚芳基，无论是单独的还是作为另一基团的部分，任选地被取代。在一些实施方式中，所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、芳基、碳环、碳环、杂环和亚芳基，无论是单独的还是作为另一基团的部分，都是未取代的。
在一些实施方式中，R17选自：-C1-C10亚烷基-、-碳环-、-O-(C1-C8亚烷基)-、-亚芳基-、-C1-C10亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烷基-(碳环)-、-(碳环)-C1-C10亚烷基-、-C3-C8杂环-、-C1-C10亚烷基-(杂环)-、-(杂环)-C1-C10亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2CH2O)r-CH2-；并且r是1-10的整数，其中所述亚烷基基团未被取代并且所述基团的其余部分被任选地取代。
从所有示例性实施方式应理解的是，即使在未明确表示的情况下，1-20个药物单元也可连接至抗体单元(p＝1-20)。
Figure BDA0003760001740001341
示例性的延伸体单元是式IIIa的延伸体单元，其中R17是-(CH2)5-：
Figure BDA0003760001740001342
另一示例性的延伸体单元是式IIIa的延伸体单元，其中R17是-(CH2CH2O)r-CH2-；并且r是2：
Figure BDA0003760001740001343
示例性的延伸体单元是式IIIa的延伸体单元，其中R17是亚芳基-或亚芳基-C1-C10亚烷基-。在一些实施方式中，芳基是未取代的苯基。
另一示例性延伸体单元是式IIIb的延伸体单元，其中R17是-(CH2)5-：
Figure BDA0003760001740001344
在某些实施方式中，延伸体单元通过抗体单元的硫原子和延伸体单元的硫原子之间的二硫键连接到抗体单元。该实施方式的代表性延伸体单元述于式IV的方括号内，其中R17、L-、-W-、-Y-、-D、w和y如上所定义。
Figure BDA0003760001740001345
应当注意到是，在本申请全文中，除非上下文另有说明，下式中的S部分指抗体单元的硫原子。
Figure BDA0003760001740001351
在本文中硫连接的ADC的某些结构描述中，抗体表示为“L”。其也可以表示为“Ab-S”。包含“S”仅表示硫键特征，并不表示特定硫原子具有多个接头-药物部分。使用“Ab-S”描述的结构的左括号也可以放置在硫原子的左侧，在Ab和S之间，这将是本文通篇描述的本发明的ADC的等效描述。
在其他实施方式中，延伸体单元包含可与抗体单元的伯氨基基团或仲氨基基团形成键的反应位点。这些反应位点的实例包括但不限于：活化的酯，例如琥珀酰亚胺酯、4-硝基苯酯、五氟苯酯、四氟苯酯、酸酐、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯和异硫氰酸酯。该实施方式的代表性延伸体单元述于式Va和Vb的方括号内，其中-R17-、L-、-W-、-Y-、-D、w和y如上所定义。
Figure BDA0003760001740001352
在一些实施方式中，延伸体包含与修饰的碳水化合物的(-CHO)基团反应的反应位点，所述修饰的-CHO基团可存在于抗体单元上。例如，可以使用诸如高碘酸钠的试剂温和地氧化碳水化合物，并且可以使用延伸体浓缩所产生的氧化碳水化合物的(-CHO)单元，所述延伸体包含官能团，诸如酰肼、肟、伯胺和仲胺、肼、缩氨基硫脲、肼羧酸盐/酯和芳酰肼，诸如Kaneko等,1991,Bioconjugate Chem.2:133-41中所述的那些。该实施方式的代表性延伸体单元述于式VIa、VIb和VIc的方括号内，其中-R17-、L-、-W-、-Y-、-D、w和y如上所定义。
Figure BDA0003760001740001353
Figure BDA0003760001740001361
5.3.3.2氨基酸单元
当存在时，氨基酸单元(-W-)将延伸体单元连接到间隔单元(如果间隔单元存在)，将延伸体单元连接到药物单元(如果间隔单元不存在)，和将抗体单元连接到药物单元(如果不存在延伸体单元和间隔单元)。
例如，Ww-可以是单肽、二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽单元。各-W-单元独立地具有以下方括号中表示的式，并且w为0到12之间的整数：
Figure BDA0003760001740001362
其中R19是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苄基、对羟基苄基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-吡啶甲基-、3-吡啶甲基-、4-吡啶甲基-、苯基、环己基，
Figure BDA0003760001740001371
在一些实施方式中，可以通过一种或多种酶来酶促裂解氨基酸单元，包括癌症或肿瘤相关蛋白酶，以释放药物单元(-D)，其中在一个实施方式中，在体内释放时被质子化以提供药物(D)。
在某些实施方式中，氨基酸单元包含天然氨基酸。在其他实施方式中，氨基酸单元包含非天然氨基酸。说明性的Ww单元由下述式VII-IX表示：
Figure BDA0003760001740001372
其中R20和R21如下所示：
Figure BDA0003760001740001373
Figure BDA0003760001740001381
Figure BDA0003760001740001382
其中R20、R21和R22如下所示：
R<sup>20</sup> R<sup>21</sup> R<sup>22</sup>
苄基 苄基 (CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>NH<sub>2</sub>；
异丙基 苄基 (CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>NH<sub>2</sub>；和
H 苄基 (CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>NH<sub>2</sub>；
Figure BDA0003760001740001383
其中R20、R21、R22和R23如下所示：
R<sup>20</sup> R<sup>21</sup> R<sup>22</sup> R<sup>23</sup>
H 苄基 异丁基 H；和
甲基 异丁基 甲基 异丁基
示例性氨基酸单元包括但不限于上述式VII的单元，其中：R20是苄基和R21是-(CH2)4NH2；R20是异丙基和R21是-(CH2)4NH2；或R20是异丙基和R21是-(CH2)3NHCONH2。
另一个示例性氨基酸单元是式VIII的单元，其中R20是苄基，R21是苄基，和R22是-(CH2)4NH2。
可以设计有用的-Ww-单元并优化其对特定的酶进行的酶促切割的选择性，例如，肿瘤相关蛋白酶。在一个实施方式中，-Ww-单元是对其的裂解是由组织蛋白酶B、C和D或纤溶酶蛋白酶催化的单元。
在一个实施方式中，-Ww-是二肽、三肽、四肽或五肽。当R19、R20、R21、R22或R23不是氢时，R19、R20、R21、R22或R23连接的碳原子是手性的。
R19、R20、R21、R22或R23连接的每个碳原子独立地处于(S)或(R)构型。
在一个具体实施方式中，氨基酸单元是缬氨酸-瓜氨酸(vc或Val-Cit)。在另一个具体实施方式中，氨基酸单元是苯丙氨酸-赖氨酸(即fk)。在又一个具体实施方式中，氨基酸单元是N-甲基缬氨酸-瓜氨酸。在又一个具体的实施方式中，氨基酸单元是5-氨基戊酸、高苯丙氨酸赖氨酸、四异喹啉羧酸赖氨酸、环己基丙氨酸赖氨酸、异果胶酸赖氨酸、β-丙氨酸赖氨酸、甘氨酸丝氨酸缬氨酸谷氨酰胺和异果胶酸。
5.3.3.3间隔单元
当氨基酸单元存在时，间隔单元(-Y-)在存在时将氨基酸单元连接至药物单元。或者，当氨基酸单元不存在时，间隔单元将延伸体单元连接到药物单元。当氨基酸单元和延伸体单元都不存在时，间隔单元还将药物单元连接到抗体单元。
间隔单元有两种一般类型：非自毁型(non self-immolative)的或自毁型。非自毁型间隔单元是这样的间隔单元，其中部分或全部间隔单元在由抗体药物偶联物裂解，特别是酶促裂解氨基酸单元后保持与药物单元结合。非自毁型间隔单元的示例包括但不限于：(甘氨酸-甘氨酸)间隔单元和甘氨酸间隔单元(均在方案1中描述)(下文)。当含有甘氨酸-甘氨酸间隔单元或甘氨酸间隔单元的偶联物通过酶(例如，肿瘤细胞相关蛋白酶、癌细胞相关蛋白酶或淋巴细胞相关蛋白酶)进行酶切时，甘氨酸-甘氨酸-药物单元或甘氨酸-药物单元裂解自L-Aa-Ww-。在一个实施方式中，在靶细胞内发生独立的水解反应，裂解甘氨酸-药物单元键并释放药物。
方案1
Figure BDA0003760001740001401
在一些实施方式中，非自毁型间隔单元(-Y-)是-Gly-。在一些实施方式中，非自毁型间隔单元(-Y-)是-Gly-Gly-。
在一个实施方式中，不存在间隔单元(-Yy-，其中y＝0)。
或者，包含自毁型间隔单元的抗体药物偶联物可释放-D。如本文所用，术语“自毁型间隔物”指能够将两个间隔开的化学部分共价连接在一起形成稳定的三方分子的双功能化学部分。如果它与第一个部分的键断裂，它将自发地与第二个化学部分分离。
在一些实施方式中，-Yy-是对氨基苯甲醇(PAB)单元(参见方案2和3)，其的亚苯基部分被Qm取代，其中Q是-C1-C8烷基、-C1-C8烯基、-C1-C8炔基、-O-(C1-C8烷基)、-O-(C1-C8烯基)、-O-(C1-C8炔基)、-卤素，-硝基或-氰基；和m是0-4的整数。烷基、烯基和炔基，无论是单独的还是作为另一个基团的部分，都可以任选地被取代。
在一些实施方式中，-Y-是PAB基团，其通过PAB基团的氨基氮原子连接到-Ww-，并通过碳酸酯、氨基甲酸酯或醚基团直接连接到-D。不受任何特定理论或机制的束缚，方案2描述了PAB基团的药物释放的可能机制，其通过氨基甲酸酯或碳酸酯基团直接连接到-D，如Toki等,2002,J.Org.Chem.67:1866-1872所述。
方案2
Figure BDA0003760001740001411
在方案2中，Q是-C1-C8烷基、-C1-C8烯基、-C1-C8炔基、-O-(C1-C8烷基)、-O-(C1-C8烯基)、-O-(C1-C8炔基)、-卤素、-硝基或-氰基；m为0-4之间的整数；和p为1至约20。烷基、烯基和炔基，无论是单独的还是作为另一个基团的部分，都可以任选地被取代。
不受任何特定理论或机制的束缚，方案3描述了PAB基团的药物释放的可能机制，其通过醚或胺连接直接连接到-D，其中D包括部分药物单元的氧或氮基团。
方案3
Figure BDA0003760001740001421
在方案3中，Q是-C1-C8烷基、-C1-C8烯基、-C1-C8炔基、-O-(C1-C8烷基)、-O-(C1-C8烯基)、-O-(C1-C8炔基)、-卤素、-硝基或-氰基；m为0-4之间的整数；和p为1至约20。烷基、烯基和炔基，无论是单独的还是作为另一个基团的部分，都可以任选地被取代。
自毁型间隔物的其他示例包括但不限于：在电子学上与PAB基团相似的芳族化合物，例如2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物(Hay等,1999,Bioorg.Med.Chem.Lett.9:2237)和邻或对氨基苄基缩醛。可以使用在酰胺键水解时经历环化的间隔物，例如取代和未取代的4-氨基丁酸酰胺(Rodrigues等,1995,Chemistry Biology 2:223)，适当取代的双环[2.2.1]和双环[2.2.2]环系统(Storm等,1972,J.Amer.Chem.Soc.94:5815)和2-氨基苯基丙酸酰胺(Amsberry等,1990,J.Org.Chem.55:5867)。消除在甘氨酸的α位取代的含胺药物(Kingsbury等,1984,J.Med.Chem.27:1447)也是自毁型间隔物的示例。
在一个实施方式中，间隔单元是如方案4中描述的支化双(羟甲基)-苯乙烯(BHMS)单元，其可用于纳入和释放多种药物。
方案4
Figure BDA0003760001740001431
在方案4中，Q是-C1-C8烷基、-C1-C8烯基、-C1-C8炔基、-O-(C1-C8烷基)、-O-(C1-C8烯基)、-O-(C1-C8炔基)、-卤素、-硝基或-氰基；m为0-4之间的整数；n为0或1；p的范围为1至约20。烷基、烯基和炔基，无论是单独的还是作为另一个基团的部分，都可以任选地被取代。
在一些实施方式中，-D单元是相同的。在另一个实施方式中，-D部分是不同的。
在一方面中，间隔单元(-Yy-)由式X-XII表示：
Figure BDA0003760001740001432
其中Q是-C1-C8烷基、-C1-C8烯基、-C1-C8炔基、-O-(C1-C8烷基)、-O-(C1-C8烯基)、-O-(C1-C8炔基)、-卤素、-硝基或-氰基；m为0-4的整数。烷基、烯基和炔基，无论是单独的还是作为另一个基团的部分，都可以任选地被取代。
Figure BDA0003760001740001433
以及
Figure BDA0003760001740001434
包含抗体药物偶联物化合物的式I和II的实施方式可以包括：
Figure BDA0003760001740001435
其中，w和y各自为0、1或2，和
Figure BDA0003760001740001441
其中，w和y各自为0，
Figure BDA0003760001740001442
5.3.3.4药物加载
载药加载由p表示并且是分子中各抗体的平均药物单位数。药物加载的范围可以为1-20个药物(D)/抗体。本文提供的ADC包括与一定范围的药物单位(例如1-20)偶联的抗体或抗原结合片段的集合。来自偶联反应的ADC制备物中各抗体的平均药物单位数可以通过常规方法表征，例如质谱和ELISA试验。也可以确定ADC在p方面的定量分布。在一些情况中，可以通过诸如电泳之类的手段实现对同质ADC的分离、纯化和表征，其中p是来自具有其他药物加载的ADC的特定值。
在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为1-20。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为1-18。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为1-15。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为1-12。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为1-10。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为1-9。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为1-8。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为1-7。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为1-6。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为1-5。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为1-4。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为1-3。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为2-12。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为2-10。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为2-9。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为2-8。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为2-7。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为2-6。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为2-5。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为2-4。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为3-12。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为3-10。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为3-9。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为3-8。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为3-7。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为3-6。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为3-5。在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为3-4。
在某些实施方式中，本文提供的ADC的药物加载的范围为1-约8；约2-约6；约3-约5；约3-约4；约3.1-约3.9；约3.2-约3.8；约3.2-约3.7；约3.2-约3.6；约3.3-约3.8；或约3.3-约3.7。
在某些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12或更多。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8或约3.9。
在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量范围为2至20、2至19、2至18、2至17、2至16、2至15、2至14或2至13。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量范围为3至20、3至19、3至18、3至17、3至16、3至15、3至14或3至13。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约1。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约2。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约3。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约4。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约3.8。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约5。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约6。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约7。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约8。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约9。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约10。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约11。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约12。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约13。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约14。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约15。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约16。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约17。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约18。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约19。在一些实施方式中，本文提供的ADC的载药量为约20。
在某些实施方式中，在偶联反应期间与抗体偶联的药物单元少于理论最大值。抗体可包含例如不与药物-接头中间体或接头试剂反应的赖氨酸残基。通常，抗体不包含可能与药物单元连接的多种游离和反应性半胱氨酸硫醇基团；实际上，抗体中的大多数半胱氨酸硫醇残基以二硫键的形式存在。在某些实施方式中，可以在部分或全部还原条件下用还原剂如二硫苏糖醇(DTT)或三羰基乙基膦(TCEP)还原抗体，以生成反应性半胱氨酸硫醇基团。在某些实施方式中，抗体经受变性条件以显示反应性亲核基团，例如赖氨酸或半胱氨酸。在一些实施方式中，接头单元或药物单元通过抗体单元上的赖氨酸残基偶联。在一些实施方式中，接头单元或药物单元通过抗体单元上的半胱氨酸残基偶联。
在一些实施方式中，连接接头单元或药物单元的氨基酸在抗体或其抗原结合片段的重链中。在一些实施方式中，连接接头单元或药物单元的氨基酸在抗体或其抗原结合片段的轻链中。在一些实施方式中，连接接头单元或药物单元的氨基酸在抗体或其抗原结合片段的铰链区中。在一些实施方式中，连接接头单元或药物单元的氨基酸在抗体或其抗原结合片段的Fc区中。在其它实施方式中，连接接头单元或药物单元的氨基酸在抗体或其抗原结合片段的恒定区(例如，重链CH1、CH2或CH2，或者轻链CH1)中。在其它实施方式中，连接接头单元或药物单元的氨基酸在抗体或其抗原结合片段的VH框架区中。在其它实施方式中，连接接头单元或药物单元的氨基酸在抗体或其抗原结合片段的VL框架区中。
ADC的加载(药物/抗体比)可以以不同方式控制，例如，通过：(i)限制药物-接头中间体或接头试剂相对于抗体的摩尔过量，(ii)限制偶联反应时间或温度，(iii)半胱氨酸硫醇修饰的部分或限制性还原条件，(iv)通过重组技术改造抗体的氨基酸序列，从而修饰半胱氨酸残基的数量和位置用于控制接头-药物连接的数量和/或位置(例如按照本文和WO2006/034488(通过引用其全部内容纳入本文)中公开制备的thioMab或thioFab)。
应当理解的是，当超过一个亲核基团与药物-接头中间体或接头试剂，然后与药物单元试剂反应时，所得产物是ADC化合物的混合物，分布有与抗体单元连接的一种或多种药物单元。可以通过双重ELISA抗体试验由混合物计算各抗体的平均药物数量，其对抗体和药物具有特异性。混合物中的单个ADC分子可以通过质谱法鉴定并通过HPLC分离，例如，疏水相互作用色谱法(参见例如，Hamblett,K.J.,等“药物加载对抗CD30抗体-药物偶联物药理学、药代动力学和毒性的影响(Effect of drug loading on the pharmacology,pharmacokinetics,and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate),”摘要第624期,美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research),2004年年会,2004年3月27-31日,AACR会议录,第45卷,2004年3月；Alley,S.C.,等“控制抗体-药物偶联物中药物连接的位置(Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates),”摘要第627号,美国癌症研究协会,2004年年会,2004年3月27-31日,AACR会议录,第45卷,2004年3月)。在某些实施方式中，可以通过电泳或色谱法由偶联混合物分离具有单一加载值的均质ADC。
本领域普通技术人员已知制备、筛选和表征抗体药物偶联物的方法，例如，如美国专利号8,637,642所述，其通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，本文提供的方法的抗体药物偶联物为AGS-22M6E，其根据美国专利号8,637,642中描述的方法制备，并具有下式：
Figure BDA0003760001740001481
其中，L为Ha22-2(2,4)6.1，且p为1-20。
在一些实施方式中，p的范围为1–20、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2。在一些实施方式中，p的范围为2-10、2-9、2-8、2-7、2-6、2-5、2-4或2-3。在其他实施方式中，p约为1。在其他实施方式中，p约为2。在其他实施方式中，p约为3。在其他实施方式中，p约为4。在其他实施方式中，p约为5。在其他实施方式中，p约为6。在其他实施方式中，p约为7。在其他实施方式中，p约为8。在其他实施方式中，p约为9。在其他实施方式中，p约为10。在其他实施方式中，p约为3.1。在其他实施方式中，p约为3.2。在其他实施方式中，p约为3.3。在其他实施方式中，p约为3.4。在其他实施方式中，p约为3.5。在其他实施方式中，p约为3.6。在其他实施方式中，p约为3.7。在其他实施方式中，p约为3.8。在其他实施方式中，p约为3.9。在其他实施方式中，p约为4.0。在其他实施方式中，p约为4.1。在其他实施方式中，p约为4.2。在其他实施方式中，p约为4.3。在其他实施方式中，p约为4.4。在其他实施方式中，p约为4.5。在其他实施方式中，p约为4.6。在其他实施方式中，p约为4.7。在其他实施方式中，p约为4.8。在其他实施方式中，p约为4.9。在其他实施方式中，p约为5.0。
在一些实施方式中，本文提供的方法中使用的ADC是恩诺单抗维多汀。恩诺单抗维多汀是一种ADC，包含通过蛋白酶可切割的接头与微管破坏剂(MMAE)偶联完全的人免疫球蛋白G1-κ(IgG1K)抗体(Challita-Eid PM等人,Cancer Res.2016；76(10):3003-13)。恩诺单抗维多汀通过与细胞表面的191P4D12蛋白结合导致ADC-191P4D12复合物内化，然后该复合物进入溶酶体小室，其中MMAE通过蛋白水解切割接头而释放，从而诱导抗肿瘤活性。随后，MMAE的胞内释放将破坏微管蛋白聚合，导致G2/M期细胞周期停滞和凋亡性细胞死亡(Francisco JA等人，《血液》2003年8月15日；102(4)：1458-65)。
如上所述，在美国专利号8,637,642中，AGS-22M6E是一种源自鼠杂交瘤细胞系的ADC。恩诺单抗维多汀是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系衍生的AGS-22M6EADC等效物，是用于人类治疗的典型产品。恩诺单抗维多汀与AGS-22M6E具有相同的氨基酸序列、接头和细胞毒性药物。通过广泛的分析和生物学表征研究，如与191P4D12的结合亲和力、体外细胞毒性和体内抗肿瘤活性，证实了恩诺单抗维多汀和AGS-22M6E之间的可比性。
5.4药物组合物
在本文提供的方法的某些实施方式中，方法中使用的ADC在“药物组合物”中提供。这样的药物组合物包括本文提供的抗体药物偶联物和一种或多种药学上可接受的或生理学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，抗体药物偶联物与一种或多种其它试剂组合或分开提供。还提供了一种组合物，其包含这样的一种或多种其它试剂和一种或多种药学上可接受的或生理学上可接受的赋形剂。在具体实施方式中，抗体药物偶联物和一种或多种其它试剂以治疗上可接受的量存在。可以根据本文提供的方法和用途使用药物组合物。因此，例如，药物组合物可以离体或体内给予对象，从而实施本文提供的治疗方法和用途。本文提供的药物组合物可以配制成与预期给药方法或途径相容；示例性的给药途径在本文中阐述。
在一些实施方式中，提供了调控癌症或肿瘤的抗体药物偶联物的药物组合物。
在本文提供的方法的某些实施方式中，包含ADC的药物组合物可进一步包含本文公开或本领域技术人员已知的其他治疗活性剂或化合物，其可用于治疗或预防本文所述的各种疾病和紊乱(例如癌症)。如上所述，其它治疗活性剂或化合物可以存在于一种或多种单独的药物组合物中。
药物组合物通常包含治疗有效量的本文提供的至少一种抗体药物偶联物和一种或多种药学上可接受的制剂试剂。在某些实施方式中，药物组合物进一步包含本文所述的一种或多种其它试剂。
在一个实施方式中，药物组合物包含本文提供的抗体药物偶联物。在一些实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的本文提供的抗体药物偶联物。在某些实施方式中，药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的抗体药物偶联物选自下文第5.3部分中描述的抗体药物偶联物。
在某些实施方式中，药物组合物包含浓度为0.1-100mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方式中，药物组合物包含浓度为1-20mg/mL的抗体药物偶联物。在其它实施方式中，药物组合物包含浓度为5-15mg/mL的抗体药物偶联物。在其它实施方式中，药物组合物包含浓度为8-12mg/mL的抗体药物偶联物。在其它实施方式中，药物组合物包含浓度为9-11mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方式中，药物组合物包含浓度为约9.5mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方式中，药物组合物包含浓度为约9.6mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方式中，药物组合物包含浓度为约9.7mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方式中，药物组合物包含浓度为约9.8mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方式中，药物组合物包含浓度为约9.9mg/mL的抗体药物偶联物。在其它实施方式中，药物组合物包含浓度为约10mg/mL的抗体药物偶联物。在其它实施方式中，药物组合物包含浓度为约10.1mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方式中，药物组合物包含浓度为约10.2mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方式中，药物组合物包含浓度为约10.3mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方式中，药物组合物包含浓度为约10.3mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方式中，药物组合物包含浓度为约10.4mg/mL的抗体药物偶联物。在一些实施方式中，药物组合物包含浓度为约10.5mg/mL的抗体药物偶联物。
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物包含：
L-组氨酸、吐温-20和海藻糖二水合物或蔗糖中的至少一种。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物还包含盐酸(HCl)或琥珀酸。
在一些实施方式中，用于本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度范围为5-50mM。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度范围为10-40mM。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度范围为15-35mM。
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度范围为15-30mM。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度范围为15-25mM。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度范围为15-35mM。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约16mM。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约17mM。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约18mM。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约19mM。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约20mM。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约21mM。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约22mM。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约23mM。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约24mM。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物中的L-组氨酸的浓度为约25mM。
在一些实施方式中，用于本文提供的药物组合物中的吐温-20的浓度范围为0.001-0.1％(v/v)。在其它实施方式中，吐温-20的浓度范围为约0.0025-0.075％(v/v)。在一个实施方式中，吐温-20的浓度范围为约0.005-0.05％(v/v)。在其它实施方式中，吐温-20的浓度范围为约0.0075-0.025％(v/v)。在其它实施方式中，吐温-20的浓度范围为约0.0075-0.05％(v/v)。在其它实施方式中，吐温-20的浓度范围为约0.01-0.03％(v/v)。在一个具体实施方式中，吐温-20的浓度为约0.01％(v/v)。在一个具体实施方式中，吐温-20的浓度为约0.015％(v/v)。在一个具体实施方式中，吐温-20的浓度为约0.016％(v/v)。在一个具体实施方式中，吐温-20的浓度为约0.017％(v/v)。在一个具体实施方式中，吐温-20的浓度为约0.018％(v/v)。在一个具体实施方式中，吐温-20的浓度为约0.019％(v/v)。在一个具体实施方式中，吐温-20的浓度为约0.02％(v/v)。在一个具体实施方式中，吐温-20的浓度为约0.021％(v/v)。在一个具体实施方式中，吐温-20的浓度为约0.022％(v/v)。在一个具体实施方式中，吐温-20的浓度为约0.023％(v/v)。在一个具体实施方式中，吐温-20的浓度为约0.024％(v/v)。在一个具体实施方式中，吐温-20的浓度为约0.025％(v/v)。
在一个实施方式中，用于本文提供的药物组合物中的海藻糖二水合物的浓度范围为1％-20％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度范围为约2％-15％(w/v)。在一个实施方式中，海藻糖二水合物的浓度范围为约3％-10％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度范围为约4％-9％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度范围为约4％-8％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度范围为约4％-7％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度范围为约4％-6％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度范围为约4.5％-6％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约4.6％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约4.7％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约4.8％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约4.9％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约5.0％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约5.1％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约5.2％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约5.3％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约5.4％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约5.5％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约5.6％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约5.7％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约5.8％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约5.9％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约6.0％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约6.1％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约6.2％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约6.3％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约6.4％(w/v)。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的浓度为约6.5％(w/v)。
在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为50-300mM。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为75-250mM。在一些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为100-200mM。在其它实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为130-150mM。在一些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为135-150mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约135mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约136mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约137mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约138mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约139mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约140mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约141mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约142mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约143mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约144mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约145mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约146mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约150mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约151mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约151mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约152mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约153mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约154mM。在某些实施方式中，海藻糖二水合物的摩尔浓度为约155mM。
在一个实施方式中，用于本文提供的药物组合物中的蔗糖的浓度范围为1％-20％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度范围为约2％-15％(w/v)。在一个实施方式中，蔗糖的浓度范围为约3％-10％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度范围为约4％-9％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度范围为约4％-8％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度范围为约4％-7％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度范围为约4％-6％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度范围为约4.5％-6％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约4.6％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约4.7％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约4.8％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约4.9％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约5.0％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约5.1％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约5.2％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约5.3％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约5.4％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约5.5％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约5.6％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约5.7％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约5.8％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约5.9％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约6.0％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约6.1％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约6.2％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约6.3％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约6.4％(w/v)。在其它实施方式中，蔗糖的浓度为约6.5％(w/v)。
在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为50-300mM。在其它实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为75-250mM。在一些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为100-200mM。在其它实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为130-150mM。在一些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为135-150mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约135mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约136mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约137mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约138mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约139mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约140mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约141mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约142mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约143mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约144mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约145mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约146mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约150mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约151mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约151mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约152mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约153mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约154mM。在某些实施方式中，蔗糖的摩尔浓度为约155mM。
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物包含HCl。在其它实施方式中，本文提供的药物组合物包含琥珀酸。
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物具有5.5-6.5的pH。在其它实施方式中，本文提供的药物组合物的pH范围为5.7-6.3。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物的pH为约5.7。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物的pH为约5.8。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物的pH为约5.9。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物的pH为约6.0。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物的pH为约6.1。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物的pH为约6.2。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物的pH为约6.3。
在一些实施方式中，pH取自室温下。在其它实施方式中，pH取自15℃至27℃。在其它一些实施方式中，pH取自4℃。在其它一些实施方式中，pH取自25℃。
在一些实施方式中，pH通过HCl调节。在一些实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在室温下的pH范围为5.5-6.5。在一些实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在室温下的pH范围为5.7-6.3。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在室温下的pH范围为约5.7。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在室温下的pH范围为约5.8。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在室温下的pH范围为约5.9。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在室温下的pH范围为约6.0。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在室温下的pH范围为约6.1。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在室温下的pH范围为约6.2。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在室温下的pH范围为约6.3。
在一些实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为5.5-6.5。在一些实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为5.7-6.3。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为约5.7。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为约5.8。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为约5.9。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为约6.0。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为约6.1。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为约6.2。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含HCl，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为约6.3。
在一些实施方式中，pH通过琥珀酸调节。在一些实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在室温下的pH范围为5.5-6.5。在一些实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在室温下的pH范围为5.7-6.3。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在室温下的pH范围为约5.7。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在室温下的pH范围为约5.8。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在室温下的pH范围为约5.9。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在室温下的pH范围为约6.0。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在室温下的pH范围为约6.1。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在室温下的pH范围为约6.2。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在室温下的pH范围为约6.3。
在一些实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为5.5-6.5。在一些实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为5.7-6.3。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为约5.7。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为约5.8。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为约5.9。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为约6.0。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为约6.1。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为约6.2。在一些更具体的实施方式中，药物组合物包含琥珀酸，并且药物组合物在15℃-27℃下的pH范围为约6.3。
在一些具体实施方式中，本文提供的药物组合物包含约20mM L-组氨酸，约0.02％(w/v)吐温-20，和约5.5％(w/v)海藻糖二水合物或约5％(w/v)蔗糖中的至少一种。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物还包含HCl或琥珀酸。在一些实施方式中，pH在室温下为约6.0。在一些实施方式中，pH在25℃下为约6.0。
在一些具体实施方式中，本文所提供的药物组合物包含约20mM L-组氨酸，约0.02％(w/v)吐温-20，约5.5％(w/v)海藻糖二水合物和HCl。在一些实施方式中，pH在室温下为约6.0。在一些实施方式中，pH在25℃下为约6.0。
在一些具体实施方式中，本文所提供的药物组合物包含约20mM L-组氨酸，约0.02％(w/v)吐温-20，约5％(w/v)蔗糖和HCl。在一些实施方式中，pH在室温下为约6.0。在一些实施方式中，pH在25℃下为约6.0。
在其它具体实施方式中，本文所提供的药物组合物包含约20mM L-组氨酸，约0.02％(w/v)吐温-20，约5.5％(w/v)海藻糖二水合物和琥珀酸。在一些实施方式中，pH在室温下为约6.0。在一些实施方式中，pH在25℃下为约6.0。
在一些具体实施方式中，本文所提供的药物组合物包含约20mM L-组氨酸，约0.02％(w/v)吐温-20，约5％(w/v)蔗糖和琥珀酸。在一些实施方式中，pH在室温下为约6.0。在一些实施方式中，pH在25℃下为约6.0。
在具体实施方式中，本文提供的包含：
(a)包含下述结构的抗体药物偶联物：
Figure BDA0003760001740001561
其中L-代表抗体或其抗原结合片段，并且p是1-10；和
(b)药学上可接受的赋形剂，其包含约20mM L-组氨酸，约0.02％(w/v)吐温-20，约5.5％(w/v)海藻糖二水合物和HCl，其中抗体药物偶联物的浓度为约10mg/mL，并且其中pH在25℃下为约6.0。
在另一具体实施方式中，本文提供的药物组合物包含：
(a)包含下述结构的抗体药物偶联物：
Figure BDA0003760001740001571
其中L-代表抗体或其抗原结合片段，并且p是1-10；和
(b)药学上可接受的赋形剂，其包含约20mM L-组氨酸，约0.02％(w/v)吐温-20，约5.5％(w/v)海藻糖二水合物和琥珀酸，
其中抗体药物偶联物的浓度为约10mg/mL，并且其中pH在25℃下为约6.0。
在另一具体实施方式中，本文提供的药物组合物包含：
(a)包含下述结构的抗体药物偶联物：
Figure BDA0003760001740001572
其中L-代表抗体或其抗原结合片段，并且p是1-10；和
(b)药学上可接受的赋形剂，其包含约20mM L-组氨酸，约0.02％(w/v)吐温-20，约5.0％(w/v)蔗糖和HCl，
其中抗体药物偶联物的浓度为约10mg/mL，并且其中pH在25℃下为约6.0。
虽然提供了某些数字(及其数值范围)，但应理解的是，在某些实施方式中，所述数字(或数值范围)内，例如，2％、5％、10％、15％或20％的数值也被考虑在内。下述实验部分中提供了其他示例性的药物组合物。
载剂中的主要溶剂本质上可以是水性的或非水性的。此外，载剂可以含有其他药学上可接受的赋形剂，用于改变或维持药物组合物的pH、渗透压、粘度、无菌性或稳定性。在某些实施方式中，药学上可接受的载剂是水性缓冲液。在其他实施方式中，载剂包括例如氯化钠和/或柠檬酸钠。
本文提供的药物组合物还可以包含其他药学上可接受的制剂，用于改变或维持抗体药物偶联物和/或其它试剂的释放速率，如本文所述。这类制剂包括在制备缓释制剂为本领域技术人员已知的物质。关于药学上和生理学上可接受的制剂的进一步参考，参见例如，《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences),第18版(1990,宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Mack Publishing Co.)18042)第1435-1712页，《默克索引》(The Merck Index),第12版(1996,新泽西州怀特豪斯的默克出版集团公司(Merck PublishingGroup))；和《固体剂型的药学原理》(Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms)(1993,宾夕法尼亚州兰卡斯特的泰克尼克出版有限公司(Technonic PublishingCo.,Inc.))。适用于给药的其他药物组合物是本领域已知的并且适用于本文提供的方法和组合物。
一些实施方式中，本文提供的药物组合物呈液体形式。在其它实施方式中，本文提供的药物组合物是冻干的。
可以将药物组合物配制成与其预定的给药途径相容。因此，药物组合物包括适合通过包括肠胃外(例如，皮下(s.c.)、静脉内、肌肉内或腹膜内)、皮内、口服(例如，摄入)、吸入、腔内、颅内和经皮(局部)的途径给药的赋形剂。其他示例性给药途径在本文中示出。
药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。可以使用本文公开的或本领域技术人员已知的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制该悬浮液。无菌注射制剂也可以是配制在无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如配制在1,3-丁二醇中的溶液剂。可以采用的可接受的稀释剂、溶剂和分散介质包括：水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、Cremophor ELTM(巴斯夫公司(BASF)，新泽西州的帕西帕尼)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)，和其合适的混合物。此外，常将无菌的非挥发油用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用各种低刺激非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，注射剂的制备中还用到脂肪酸如油酸。通过包括延缓吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)，可以实现特定可注射制剂的延长吸收。
在一个实施方式中，本文提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入来肠胃外给予，用于局部或全身给药。如本文所用，肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下给药。
在一个实施方式中，本文提供的药物组合物可以配制成适合肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬液、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统和适用于注射前液体中的溶液或悬浮物的固体形式。这类剂型可根据药物科学技术领域技术人员已知的常规方法制备(参见例如，雷明顿：药物科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy),引用如上)。
在一个实施方式中，旨在用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括但不限于，水性载剂，水混溶性载剂，非水性载剂，抗微生物生长的防腐剂或抗微生物剂，稳定剂、溶解度增强剂，等渗剂，缓冲剂，抗氧化剂，局部麻醉剂，悬浮剂和分散剂，润湿剂或乳化剂，复合剂，掩蔽剂或螯合剂，冷冻保护剂，冻干保护剂，增稠剂，pH调节剂和惰性气体。
在一个实施方式中，合适的水性载剂包括但不限于：水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸林格注射液。非水性载剂包括但不限于植物来源的固定油，蓖麻油，玉米油，棉籽油，橄榄油，花生油，薄荷油，红花油，芝麻油，大豆油，氢化植物油，氢化大豆油、椰子油中链甘油三酯和棕榈籽油。水混溶性载剂包括但不限于：乙醇，1,3-丁二醇，液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
在一个实施方式中，合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于：苯酚、甲酚、汞、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如，苄索氯铵)、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯和山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于：氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是如本文所述的那些，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的悬浮剂和分散剂是如本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本文所述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺。合适的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于：氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的复合剂包括但不限于：环糊精，包括α-环糊精，β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，磺丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(
Figure BDA0003760001740001591
CyDex、Lenexa、KS)。
在一个实施方式中，本文提供的药物组合物可以配制用于单剂量或多剂量给药。单剂量制剂包装在安瓿、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外制剂可包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。如本领域已知和实践，所有肠胃外制剂必须是无菌的。
在一个实施方式中，药物组合物作为即用型无菌溶液提供。在另一个实施方式中，药物组合物作为无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉末剂和皮下注射片剂，在使用前经载剂重建。在另一个实施方式中，药物组合物作为即用型无菌悬浮液提供。在另一个实施方式中，药物组合物作为无菌干燥不溶性产品提供，在使用前经载剂重建。在另一个实施方式中，药物组合物作为即用型无菌乳剂提供。
在一个实施方式中，本文提供的药物组合物可以配制成即用或改良释放剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放形式。
适用于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供活性成分，其与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的例子在本文进行列举。
药物组合物可以还包含赋形剂，以保护化合物不被身体快速降解或清除，例如控释配方，包括植入物、脂质体、水凝胶、前药和微囊化递送系统。例如，可以单独使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯，或与蜡组合使用。通过包括延缓吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)，可以实现可注射药物组合物的延长吸收。也可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)实现防止微生物的作用。
本文所提供的药物组合物储存于-80℃、4℃、25℃或37℃。
冻干组合物可以通过冷冻干燥本文提供的液体药物组合物来制备。在具体实施方式中，此处提供的药物组合物是冻干的药物组合物。在一些实施方式中，药物制剂是冻干粉末，其可以被重建以溶液，乳液和其它混合物的形式给药。它们也可以被重建并配制成固体或凝胶。
在一些实施方式中，本文提供的冻干制剂的制备涉及配制用于冻干的大量溶液，无菌过滤，填充小瓶，在冻干室中冷冻小瓶，然后冻干、加塞和加盖。
冻干剂可用于制备冻干制剂。例如，可以采用VirTis Genesis Model EL试验单元。该装置纳入带有三个工作架的室(总可用架面积约为0.4平方米)、外部冷凝器和机械真空泵系统。级联机械制冷允许将架冷却至-70℃或更低，并将外部冷凝器冷却至-90℃或更低。支架温度和室压力分别自动控制为+/-0.5℃和+/-2微米(毫托)。该装置配备有电容式压力计真空计，皮拉尼真空计，压力传感器(测量从0到1个大气压)和相对湿度传感器。
通过将本文提供的抗体药物偶联物或其药学上可接受的衍生物溶解在合适的溶剂中可以制备冻干粉末。在一些实施方式中，冻干粉末是无菌的。所需的制剂由依次无菌过滤溶液随后在本领域技术人员已知的标准条件下冻干而提供。在一个实施方式中，所得溶液将分配到小瓶中用于冻干。各小瓶将包含单剂量或多剂量的抗体药物偶联物。冻干粉末可在适当条件下储存，如在约4℃至室温下。
用注射用水重建该冻干粉末可提供用于肠胃外给药的制剂。为了重建，将冻干粉末添加到无菌水或其他合适的赋形剂中。该量可根据具体需要凭经验确定和调整。
示例性的重建程序说明如下：(1)将具有18或20号针头的5mL或3mL注射器安装并用注射用水(WFI)级的水填充注射器；(2)用注射器刻度测量适量的注射用水，确保注射器没有气泡；(3)将针头穿过橡皮塞；(4)将注射器的全部内容物沿小瓶壁向下分配到容器中，取出注射器和针头并放入锋利的容器中；(4)连续摇动小瓶以小心地溶解整个小瓶内容物直到完全重建(例如，大约20-40秒)，并尽量减少可能导致起泡的蛋白质溶液的过度搅拌。
5.5在联合治疗中使用药物组合物的方法
使用本文提供的药物组合物联合化疗或辐射或两者抑制肿瘤细胞生长的方法包括在开始化疗或放疗之前、期间或之后，以及它们的任何组合时给予本发明的药物组合物(即在开始化疗和/或放疗之前和期间、之前和之后、期间和之后、或之前、期间和之后)。取决于治疗方案和特定患者的需求，该方法以提供最有效治疗并最终延长患者生命的方式进行。
化疗剂的给予可以多种方式完成，包括通过肠胃外和肠内途径全身给药。在一个实施方式中，单独给予化疗剂。化疗剂或化疗的具体示例包括顺铂、达卡巴嗪(DTIC)、放线菌素D、二氯甲基二乙胺(氮芥)、链脲菌素、环磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、多柔比星(阿霉素)、柔红霉素、丝裂霉素、阿糖孢苷、依托泊苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、长春碱、长春新碱、博来霉素、卡培他滨(紫杉醇)、多西他赛(泰索帝)、阿地白介素、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、克拉屈滨、达卡巴嗪、氟尿苷、氟达拉滨、羟基脲、异环磷酰胺、干扰素α、亮丙瑞林、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、普卡霉素、米托坦、培门冬酶、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、链脲佐菌素、他莫昔芬、替尼泊苷、睾内酯、硫鸟嘌呤、噻替哌、尿嘧啶芥、长春瑞滨、吉西他滨、苯丁酸氮芥、紫杉醇和其组合。
与本文提供的药物组合物组合使用的辐射源可以在正在治疗的患者的外部或内部。当该源在患者外部时，这种疗法称为外照射放射疗法(EBRT)。当该辐射源在患者内部时，这种治疗称为近距离放射治疗(BT)。
上述治疗方案可以进一步与另外的癌症治疗剂和/或方案组合，例如，其它化疗，癌症疫苗，信号转导抑制剂，能够用于治疗异常细胞生长或癌症的试剂，抗体(例如抗-CTLA-4抗体，如WO/2005/092380(辉瑞公司(Pfizer))中所述)或通过接合IGF-1R和细胞因子来抑制肿瘤生长的其他配体。
当哺乳动物接受其它化疗时，可以使用上述化疗剂。此外，可以使用生长因子抑制剂，生物学反应调节剂，抗激素疗法，选择性雌激素受体调节剂(SERM)，血管生成抑制剂和抗雄激素。例如，可以使用抗激素，例如抗雌激素，如Nolvadex(他莫昔芬)或抗雄激素如Casodex(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3-'-(三氟甲基)丙酰苯胺)。
在一些实施方式中，本文提供的药物与第二治疗剂联用，例如用于治疗癌症。
在一些实施方式中，第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。如本文所用，术语“免疫检查点抑制剂”或“检查点抑制剂”是指完全或部分减少，抑制，干扰或调节一种或多种检查点蛋白的分子。受特定理论的限制，检查点蛋白调节T细胞激活或功能。已知多种检查点蛋白，例如CTLA-4及其配体CD80和CD86；和PD-1及其配体PD-L1和PD-L2(Pardoll,NatureReviews Cancer,2012,12,252-264)。这些蛋白质看来负责T细胞反应的共刺激性或抑制性相互作用。免疫检查点蛋白看来调节并维持自我耐受性以及生理免疫应答的持续时间和幅度。疫检查点抑制剂包括抗体或源自抗体。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在一个实施方式中，CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体。抗CTLA-4抗体的示例包括但不限于下述美国专利号中描述中的那些：5,811,097；5,811,097；5,855,887；6,051,227；6,207,157；6,682,736；6,984,720；和7,605,238，所有这些通过引用其全部内容纳入。在一个实施方式中，抗CTLA-4抗体是特姆单抗(tremelimumab)(也称为替西单抗(ticilimumab)或CP-675,206)。在一个实施方式中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(ipilimumab)(也称为MDX-010或MDX-101)。伊匹单抗是接合CTLA-4的完全人单克隆IgG抗体。伊匹单抗以商品名YervoyTM销售。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是PD-1/PD-L1抑制剂。PD-l/PD-L1抑制剂的示例包括但不限于：美国专利号7,488,802；7,943,743；8,008,449；8,168,757；8,217,149，和PCT专利公开号WO2003042402，WO2008156712，WO2010089411，WO2010036959，WO2011066342，WO2011159877，WO2011082400和WO2011161699，其全部通过引用其全部内容纳入本文。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在一个实施方式中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体。在一个实施方式中，抗PD-1抗体是BGB-A317，纳武单抗(也称之为ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)或派姆单抗(也称之为MK-3475、SCH 900475或兰博利珠单抗(lambrolizumab))。在一个实施方式中，抗PD-L1抗体是纳武单抗。纳武单抗是一种人IgG4抗PD-1单克隆抗体，以商品名OpdivoTM销售。在另一个实施方式中，抗PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗是一种人源化单克隆IgG4抗体，并以商品名KeytrudaTM销售。在又一个实施方式中，抗PD-1抗体是CT-011，一种人源化抗体。单独给予的CT-011未能在治疗复发的急性髓性白血病(AML)中显示出响应。在又一实施方式中，抗PD-1抗体是AMP-224，一种融合蛋白。在另一实施方式中，PD-1抗体是BGB-A317。BGB-A317是一种单克隆抗体，其中结合Fcγ受体I的能力被专门设计出来，并且具有与PD-1的独特结合特征，具有高亲和力和卓越的靶标特异性。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是PD-Ll抑制剂。在一个实施方式中，PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。在一个实施方式中，抗PD-L1抗体是MEDI4736(度伐鲁单抗(durvalumab))。在另一实施方式中，抗PD-L1抗体是BMS-936559(也称为MDX-1105-01)。在另一实施方式中，PD-L1抑制剂是阿特朱单抗(也称为MPDL3280A和
Figure BDA0003760001740001631
)。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是PD-L2抑制剂。在一个实施方式中，PD-L2抑制剂是抗PD-L2抗体。在一个实施方式中，抗PD-L2抗体是rHIgM12B7A。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂。在一个实施方式中，LAG-3抑制剂是IMP321，一种可溶性Ig融合蛋白(Brignone等,J.Immunol.,2007,179,4202-4211)。在一个实施方式中，LAG-3抑制剂是BMS-986016。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是B7抑制剂。在一个实施方式中，B7抑制剂是B7-H3抑制剂或B7-H4抑制剂。在一个实施方式中，B7-H3抑制剂是MGA271，一种抗B7-H3抗体(Loo等,Clin.Cancer Res.,2012,3834)。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是TIM3(T-细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3)抑制剂(Fourcade等,J.Exp.Med.,2010,207,2175-86；Sakuishi等,J.Exp.Med.,2010,207,2187-94)。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是OX40(CD134)激动剂。在一个实施方式中，检查点抑制剂是抗OX40抗体。在一个实施方式中，抗OX40抗体是抗OX-40。在另一个实施方式中，抗OX40抗体是MEDI6469。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是GITR激动剂。在一个实施方式中，检查点抑制剂是抗GITR抗体。在一个实施方式中，抗GITR抗体是TRX518。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是CD137激动剂。在一个实施方式中，检查点抑制剂是抗CD137抗体。在一个实施方式中，抗CD137抗体是乌鲁单抗(urelumab)。在一个实施方式中，抗CD137抗体是PF-05082566。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是CD40激动剂。在一个实施方式中，检查点抑制剂是抗CD40抗体。在一个实施方式中，抗CD40抗体是CF-870,893。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是重组人白介素-15(rhIL-15)。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是IDO抑制剂。在一个实施方式中，IDO抑制剂是INCB024360。在一个实施方式中，IDO抑制剂是吲哚莫德(indoximod)。
在某些实施方式中，本文提供的联合疗法包括两种或更多种本文所述的检查点抑制剂(包括相同或不同类别的检查点抑制剂)。此外，本文所述的联合疗法可与本文所述的一种或多种第二活性剂组合使用，其中适用于治疗本文所述的和本领域理解的疾病。
在一些实施方式中，在给予本药物组合物之前给予检查点抑制剂。在其他实施方式中，检查点抑制剂与本文提供的药物组合物同时(例如，以相同的给药周期)给予。在其他实施方式中，在给予本文提供的药物组合物之后给予检查点抑制剂。
在一些实施方式中，检查点抑制剂的量可以通过标准临床技术确定。
可以给予人这样的检查点抑制剂剂量用于预防和/或治疗癌症，所述免疫检查点抑制剂剂量导致约0.1μg/ml-约450μg/ml的血清效价，并且在一些实施方式中，为至少0.1μg/ml、至少0.2μg/ml、至少0.4μg/ml、至少0.5μg/ml、至少0.6μg/ml、至少0.8μg/ml、至少1μg/ml、至少1.5μg/ml,such as at least 2μg/ml、至少5μg/ml、至少10μg/ml、至少15μg/ml、至少20μg/ml、至少25μg/ml、至少30μg/ml、至少35μg/ml、至少40μg/ml、至少50μg/ml、至少75μg/ml、至少100μg/ml、至少125μg/ml、至少150μg/ml、至少200μg/ml、至少250μg/ml、至少300μg/ml、至少350μg/ml、至少400μg/ml或至少450μg/ml。应当理解的是，检查点抑制剂将采用的精确剂量还将取决于给药途径和对象癌症的严重程度，并且应根据从业者的判断和各个患者的情况来决定。
在一些实施方式中，给予患者的检查点抑制剂(例如，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂)的剂量通常为对象体重的0.1mg/kg-100mg/kg。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约1mg/kg-约75mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为1mg/kg-20mg/kg对象体重，诸如1mg/kg-5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约1mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约1.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约2mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约2.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约3mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约3.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约4mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约4.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约5.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约6mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约6.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约7mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约7.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约8mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约8.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约9.0mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约10.0mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约15.0mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约20.0mg/kg对象体重。
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物以密封的容器内的干燥的冻干粉末或无水浓缩物提供并可以经重建，例如，用水或盐水，至对于给予对象合适的浓度。在某些实施方式中，抗体药物偶联物以密封容器内下述单位剂型的干燥的无菌冻干的粉末提供：至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至少2mg、至少3mg、至少5mg、至少10mg、至少15mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少45mg、至少50mg、至少60mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg或至少100mg。冻干的抗体药物偶联物可以2-8℃储存于其原始容器内，而抗体药物偶联物可以在重建后12小时内给予，诸如6小时内，5小时内、3小时内或1小时内。在另一实施方式中，包含本文提供的抗体药物偶联物的药物组合物以密封容器中的液体形式提供，指明抗体药物偶联物的浓度和量。在某些实施方式中，抗体药物偶联物的液体形式在密封容器这样提供：至少0.1mg/ml、至少0.5mg/ml、至少1mg/ml、至少5mg/ml、至少10mg/ml、至少15mg/ml、至少25mg/ml、至少30mg/ml、至少40mg/ml、至少50mg/ml、至少60mg/ml、至少70mg/ml、至少80mg/ml、至少90mg/ml或至少100mg/ml。
5.6方法的ADC剂量
在一些实施方式中，将在预防和/或治疗癌症中有效的本文所提供的预防性或治疗性试剂(例如，本文所提供的抗体药物偶联物)或组合物的量可以通过标准临床技术确定。
因此，可以给予人这样的药物组合物中抗体药物偶联物的剂量用于预防和/或治疗癌症，所述药物组合物中抗体药物偶联物的剂量导致约0.1μg/ml-约450μg/ml的血清效价，并且在一些实施方式中，为至少0.1μg/ml、至少0.2μg/ml、至少0.4μg/ml、至少0.5μg/ml、至少0.6μg/ml、至少0.8μg/ml、至少1μg/ml、至少1.5μg/ml，例如至少2μg/ml、至少5μg/ml、至少10μg/ml、至少15μg/ml、至少20μg/ml、至少25μg/ml、至少30μg/ml、至少35μg/ml、至少40μg/ml、至少50μg/ml、至少75μg/ml、至少100μg/ml、至少125μg/ml、至少150μg/ml、至少200μg/ml、至少250μg/ml、至少300μg/ml、至少350μg/ml、至少400μg/ml或至少450μg/ml。应当理解的是，将在制剂中采用的精确剂量还将取决于给药途径和对象癌症的严重程度，并且应根据从业者的判断和各个患者的情况来决定。
有效剂量可从体外或动物模型测试系统所得剂量响应曲线外推。
对于本文所提供的包含抗体药物偶联物的药物组合物，给予患者的抗体药物偶联物的剂量通常是0.1mg/kg-100mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约1mg/kg-约75mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为1mg/kg-20mg/kg对象体重，诸如1mg/kg-5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约0.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约0.75mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约1mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约1.25mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约1.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约2mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约2.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约3mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约3.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约4mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约4.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约5.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约6mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约6.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约7mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约7.5mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约8mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量为约8.5mg/kg对象体重。
在一些实施方式中，基于患者在基线时的实际体重给予配制在本文提供的药物组合物中的抗体药物偶联物，除非患者的体重从前一周期的基线变化≥10％，或符合剂量调整标准，否则剂量不会改变。在一些实施方式中，除了体重大于100kg的患者之外，将使用实际体重，在这类情况中，将基于100kg的体重计算剂量。在一些实施方式中，接受1.00mg/kg剂量水平的患者的最大剂量为100mg，而接受1.25mg/kg剂量水平的患者的最大剂量为125mg。
在一实施方式中，将大约100mg/kg或更少，大约75mg/kg或更少，大约50mg/kg或更少，大约25mg/kg或更少，大约10mg/kg或更少，大约5mg/kg或更少，大约1.5mg/kg或更少，大约1.25mg/kg或更少，大约1mg/kg或更少，大约0.75mg/kg或更少，大约0.5mg/kg或更少，或大约0.1mg/kg或更少的配制在药物组合物中的抗体药物偶联物给予5次、4次、3次、2次或1次，以治疗癌症。在一些实施方式中，将本文提供的包含抗体药物偶联物的药物组合物给予约1-12次，其中，可以根据医生所确定的需求给予剂量，例如，每周、每双周、每月、每两个月一次、每三个月一次等。在一些实施方式中，较低剂量(例如，0.1-15mg/kg)可以较频繁地给予(例如，3-6次)。在其他实施方式中，较高剂量(例如，25-100mg/kg)可以较不频繁地给予(例如，1-3次)。
在一些实施方式中，将配制在本文提供的药物组合物中的抗体药物偶联物的单剂量在一时间段(例如，一年)内以每两周的周期(例如，约14天)给予患者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26次以预防和/或治疗癌症，其中剂量选自下组：0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或其组合(即，每月剂量的每个剂量可能相同也可能不同)。
在一些实施方式中，将配制在本文提供的药物组合物中的抗体药物偶联物的单剂量在一时间段(例如，一年)内以每三周的周期(例如，约21天)给予患者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、21、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26次以预防和/或治疗癌症，其中剂量选自下组：0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或其组合(即，每月剂量的每个剂量可能相同也可能不同)。
在一些实施方式中，将配制在本文提供的药物组合物中的抗体药物偶联物的单剂量在一时间段(例如，一年)内以每四周的周期(例如，约28天)给予患者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、28、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26次以预防和/或治疗癌症，其中剂量选自下组：0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或其组合(即，每月剂量的每个剂量可能相同也可能不同)。
在另一实施方式中，将配制在本文提供的药物组合物中的抗体药物偶联物的单剂量在一时间段(例如，一年)内以约每个月(例如，约30天)的间隔给予患者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次以预防和/或治疗癌症，其中，剂量选自下组：约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或其组合(即，每月剂量的每个剂量可能相同也可能不同)。
在另一实施方式中，将配制在本文提供的药物组合物中的抗体药物偶联物的单剂量在一时间段(例如，一年)内以约每两个月(例如，约60天)的间隔给予患者1、2、3、4、5或6次以预防和/或治疗癌症，其中，剂量选自下组：约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或其组合(即，每月剂量的每个剂量可能相同也可能不同)。
在另一实施方式中，将配制在本文提供的药物组合物中的抗体药物偶联物的单剂量在一时间段(例如，一年)内以约每三个月(例如，约120天)的间隔给予患者1、2、3或4次以预防和/或治疗癌症，其中，剂量选自下组：约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或其组合(即，每月剂量的每个剂量可能相同也可能不同)。
在某些实施方式中，用于向患者提供本文配制在本文提供的药物组合物中的抗体药物偶联物的剂量的给药途径是鼻内、肌肉内、静脉内或其组合，但是也可以接受本文所述的其他途径。各剂量可以或者可以不通过相同的给药途径给予。在一些实施方式中，在本文提供的药物组合物中配制的抗体药物偶联物可以通过多种给药途径给予，其与一种或多种其他治疗剂的其它剂量同时或随后。
在一些更具体的实施方式中，在本文提供的药物组合物中配制的抗体药物偶联物以约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约1.25mg/kg或约1.5mg/kg对象体重的剂量通过静脉内(IV)注射或输注给予。
在一些更具体的实施方式中，在本文提供的药物组合物中配制的抗体药物偶联物以约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、1mg/kg、约1.25mg/kg或约1.5mg/kg对象体重的剂量在约30分钟内通过静脉内(IV)注射或输注给予，每三周周期两次。在一些实施方式中，配制在药物组合物中的抗体药物偶联物在约30分钟内通过静脉内(IV)注射或输注给予，每三周周期的第1天和第8天。在一些实施方式中，所述方法进一步包括通过静脉内(IV)注射或输注给予免疫检查点抑制剂，每三周周期一次或多次。在一些实施方式中，所述方法进一步包括通过静脉内(IV)注射或输注给予免疫检查点抑制剂，每三周周期的第1天。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是派姆单抗，并且其中派姆单抗在约30分钟内以约200mg的量给予。在其它些实施方式中，免疫检查点抑制剂是阿特珠单抗，并且其中阿特珠单抗在约60分钟或30分钟内以约1200mg的量给予。在一些实施方式中，将抗体药物偶联物给予在用免疫检查点抑制剂治疗期间或之后显示疾病进展或复发的尿路上皮癌或膀胱癌患者。在一些实施方式中，将抗体药物偶联物给予在用免疫检查点抑制剂治疗期间或之后显示疾病进展或复发的转移性尿路上皮癌或膀胱癌患者。在一些实施方式中，将抗体药物偶联物给予在用免疫检查点抑制剂治疗期间或之后显示疾病进展或复发的局部晚期尿路上皮癌或膀胱癌患者。
在其它更具体的实施方式中，在本文提供的药物组合物中配制的抗体药物偶联物以约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、1mg/kg、约1.25mg/kg或约1.5mg/kg对象体重的剂量在约30分钟内通过静脉内(IV)注射或输注给予，每四周周期三次。在一些实施方式中，配制在药物组合物中的抗体药物偶联物在每28天(四周)周期的第1天、第8天和第15天给予。在一些实施方式中，配制在药物组合物中的抗体药物偶联物在约30分钟内通过静脉内(IV)注射或输注，在每28天(四周)周期的第1天、第8天和第15天给予。在一些实施方式中，所述方法进一步包括通过静脉内(IV)注射或输注给予免疫检查点抑制剂，每四周周期一次或多次。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是派姆单抗。在其它实施方式中，免疫检查点抑制剂是阿特珠单抗。在一些实施方式中，将抗体药物偶联物给予在用免疫检查点抑制剂治疗期间或之后显示疾病进展或复发的转移性尿路上皮癌或膀胱癌患者。在一些实施方式中，将抗体药物偶联物给予在用免疫检查点抑制剂治疗期间或之后显示疾病进展或复发的转移性尿路上皮癌或膀胱癌患者。
在一些实施方式中，将抗体药物偶联物给予在用免疫检查点抑制剂治疗期间或之后显示疾病进展或复发的局部晚期尿路上皮癌或膀胱癌患者。
使用肯定的语言来描述多个实施方式，本发明在本文中大体上公开。本发明还具体包括其中全部或部分排除特定主题的实施方式，例如物质或材料、方法步骤和条件、方案、程序、测定或分析。因此，即使本发明通常不就本发明不包括的内容在本文中表达，但是未明确包括在本发明中的方面仍然在本文中公开。
本文描述了本发明的特定实施方式，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳方式。在阅读前述描述后，公开的实施方式的变体对于本领域的工作人员而言成为显而易见的，并且预期本领域技术人员可以适当地采用这类变体。因此，本发明旨在以不同于本文具体描述的方式实施，并且本发明包括适用法律允许的所附权利要求中记载的主题的所有修改和等同物。而且，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述要素的所有可能变化形式的任何组合。
本说明书引用的所有出版物、专利申请、登录号和其他参考文献通过引用其全部内容纳入本文，就好像各发表物或专利申请特定和单独地通过引用纳入本文那样。提供本文讨论的出版物仅针对其在本申请提交日之前的公开。本文中所有内容均不应解释为承认本发明不能凭借在先发明而先于这些出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际公开日期不同，这可能需要单独确认。
描述了本发明的许多实施方式。然而，应理解，可进行各种改进而不背离本发明的精神和范围。因此，实验部分中的描述旨在说明但不限制权利要求中描述的本发明的范围。
6.实施例
以下是对用于研究的各种方法和材料的描述，并且提出的目的是为本领域普通技术人员提供如何制作和使用本发明的完整公开和描述，并不旨在限制发明人认为的发明范围，也不旨在表示进行了下述实验并且是所进行的所有实验。应当理解的是，并不一定以现在时书写示例性描述，而是可以进行这些描述以生成与本发明的教导相关联的数据等。努力保证所用数值(如量、温度等)的准确性，但应允许一些实验误差和偏差。
6.1实施例1–Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE抑制体内肿瘤生长
191P4D12在肿瘤组织细胞表面的显著表达以及在正常组织中的限制性表达，使191P4D12成为抗体治疗和类似通过ADC治疗的良好靶点。因此评估了Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE在人膀胱癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌异种移植小鼠模型中的治疗效果。
在小鼠癌症异植物模型(例如皮下和原位)中研究了抗体药物偶联物对肿瘤生长和转移形成的影响。
通过在雄性SCID小鼠右侧注射5x 104-106个与Matrigel(CollaborativeResearch)以1:1稀释度混合的癌细胞产生皮下(s.c.)肿瘤。为了测试ADC对肿瘤形成的效果，ADC注射与肿瘤细胞注射在同一天开始。作为对照，给小鼠注射纯化的人IgG或PBS；或者一种能识别人类细胞中不表达的无关抗原的纯化单克隆抗体。在初步研究中，未发现对照IgG或PBS对肿瘤生长的影响存在差异。肿瘤大小由卡尺测量确定，肿瘤体积按宽度2x长度/2计算，其中宽度为最小直径，长度为最大直径。处死皮下肿瘤直径大于1.5厘米的小鼠。
异种移植癌模型的一个优点是能够研究新生血管和血管生成。肿瘤生长部分依赖于新血管的发育。尽管毛细血管系统和发育中的血液网络起源于宿主，但新生血管系统的发生和构建受异种移植肿瘤的调节(Davidoff等人，Clin Cancer Res.(2001)7:2870；Solesvik等人，Eur J Cancer Clin Oncol.(1984)20:1295)。根据本领域已知的方法研究抗体和小分子对新生血管的影响，例如通过对肿瘤组织及其周围微环境的IHC分析。
191P4D12 ADC：
上文描述了针对191P4D12的单克隆抗体及其与MMAE的偶联。通过FACS和本领域已知的其他方法来确定Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE结合191P4D12的能力。
细胞系和异植物：
如本领域所知，BT-483和HPAC细胞维持在补充有L-谷氨酰胺和10％的FBS的DMEM中。AG-L4异植物在SCID小鼠中通过系列增殖维持。
Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE对SCID小鼠皮下建立的人肺癌异植物AG-L4的疗效
在另一个实验中，来自患者的肺癌异植物AG-L4在SCID小鼠中通过系列传代维持。无菌收集储藏肿瘤并切成1mm3小块。将六(6)块植入独立SCID小鼠的体侧。使肿瘤未经治疗生长，直到达到大约200mm3的体积。Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE和对照ADC每七(7)天以10mg/kg的剂量通过静脉推注给予两个剂量。给予ADC的量基于给药前立即获得的每只动物各自的体重。每3至4天使用卡尺测量监测肿瘤生长。肿瘤体积按宽度2x长度/2计算，其中宽度为最小直径，长度为最大直径。
结果表明，与对照ADC相比，经Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE治疗的裸鼠中皮下移植的AG-L4肺癌异植物生长明显受到抑制。(图2)。此外，本研究还使用了其他191P4D12单克隆抗体。结果未显示。
Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE对SCID小鼠皮下建立的人乳腺癌异植物BT-483的效果
在本实验中，人乳腺癌BT-483细胞被用于产生储藏的异植物，并在SCID小鼠中通过系列传代维持。无菌收集储藏肿瘤并切成1mm3小块。将六(6)块植入独立SCID小鼠的体侧。使肿瘤未经治疗生长，直到达到大约100mm3的体积。Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE和对照ADC每四(4)天以5mg/kg的剂量通过静脉推注给予四个剂量。给予ADC的量基于给药前立即获得的每只动物各自的体重。每3至4天使用卡尺测量监测肿瘤生长。肿瘤体积按宽度2x长度/2计算，其中宽度为最小直径，长度为最大直径。
结果表明，与对照ADC相比，经Ha22-2(2,4)6.1-vcMMAE治疗的SCID小鼠皮下移植的BT-483乳腺肿瘤异植物的生长明显受到抑制。(图3)。此外，本研究还使用了其他191P4D12单克隆抗体。结果未显示。
结论
总之，图2和3显示，与对照ADC相比，命名为Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE的191P4D12ADC显著抑制表达191P4D12的肿瘤细胞的生长。因此，Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE可用于治疗目的以治疗和管控多种癌症。
6.2实施例2–通过IHC检测癌症患者样本中的191P4D12蛋白
通过免疫组化法检测191P4D12蛋白在(i)乳腺、(ii)肺、(iii)食管和(iv)头颈癌患者肿瘤样本中的表达。简言之，福尔马林固定的石蜡包埋组织被切成四(4)微米切片，固定于载玻片上。切片脱蜡、再水化，并在EZ-Retriever微波炉(Biogenex，San Ramon，CA)中用EDTA抗原回收溶液(Biogenex，San Ramon，CA)95℃处理30分钟。然后用3％过氧化氢溶液处理切片，以灭活内源过氧化物酶活性。在与单克隆小鼠抗-191P4D12抗体或同型对照孵育之前，使用无血清蛋白封闭(protein block)(Dako，Carpenteria，CA)抑制非特异性结合。随后，用Super SensitiveTM聚合物-辣根过氧化物酶(HRP)检测系统处理切片，包括在SuperEnhancerTM试剂中孵育然后与聚合物-HRP二抗偶联物(加州圣拉蒙BioGenex)一起孵育。然后使用DAB试剂盒(加利福尼亚州圣拉蒙市BioGenex)对切片显影。细胞核用苏木精染色，并用明视野显微镜分析。如棕色染色所示，使用191P4D12免疫反应抗体在患者样本中检测到特异性染色。(参见，图4A、4C、4E和4G)。相比之下，对照抗体没有对两个患者样本染色。(参见，图4B、4D、4F和4H)。
结果显示191P4D12在患者膀胱、乳腺、胰腺、肺、卵巢、食管和头颈癌组织的肿瘤细胞中表达。这些结果表明，191P4D12在人类癌症中表达，针对该抗原的抗体和名为Ha22-2(2,4)6.1vcMMAE的抗体药物偶联物可用于诊断和治疗目的。(图4A-H)。
6.3 6.3实施例3——在新辅助/辅助、局部晚期或转移性设定中治疗已接受PD-1或PD-L1抑制剂且已接受含铂化学疗法的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)成年患者。
6.3.1测试的ADC的说明
在一个实施方式中，本文提供的ADC是恩诺单抗维多汀-ejfv，也称为PADCEV。在这个实施例(6.3)中测试的一个具体实施方式中，恩诺单抗维多汀-ejfv包括抗191P4D12抗体，其中该抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸残基20至氨基酸残基466的重链和含有SEQ ID NO:8的氨基酸残基23至氨基酸残基236的轻链。
恩诺单抗维多汀-ejfv是一种结合素-4导向的抗体-药物偶联物(ADC)，其包含通过蛋白酶可切割的马来酰亚胺己酰缬氨酸-瓜氨酸(vc)接头(SGD-1006)与小分子微管破坏剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联的全人抗-结合素-4IgGlκ单克隆抗体(AGS-22C3)。偶联发生在包含抗体链间二硫键的半胱氨酸残基上，从而产生药物-抗体比约为3.8:1的产物。分子量约为152kDa。
恩诺单抗维多汀-ejfv具有以下结构式：
Figure BDA0003760001740001751
约4个MMAE分子连接至各抗体分子。恩诺单抗维多汀-ejfv是通过抗体和小分子成分的化学偶联产生的。该抗体由哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞产生，而小分子成分通过化学合成产生。
用于注射的PADCEV(恩诺单抗维多汀-ejfv)以用于静脉内使用的单剂量小瓶中的无菌、无防腐剂、白色至灰白色冻干粉末形式提供。PADCEV以20mg/小瓶和30mg/小瓶的形式提供，需要用注射用无菌水(USP)(分别为2.3mL和3.3mL)重建，从而得到澄清至略带乳白色、无色至略带黄色的溶液，终浓度为10mg/mL[见剂量和给药方法(6.3.4.3)]。重建后，各小瓶允许抽出2mL(20mg)和3mL(30mg)。每毫升重建溶液含有10mg恩诺单抗维多汀-ejfv、组氨酸(1.4mg)、组氨酸盐酸盐一水合物(2.31mg)、聚山梨醇酯20(0.2mg)和海藻糖二水合物(55mg)，pH为6.0。
6.3.2临床研究
6.3.2.1转移性尿路上皮癌
PADCEV的功效在EV-201(NCT03219333)单臂多中心试验中进行了评估，该试验招募了125名局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者之前接受过PD-1或PD-L1抑制剂和基于铂的化疗。如果患者有活动性CNS转移、正在进行的感觉或运动神经病变>2级，或定义为血红蛋白A1C(HbA1c)≥8％或HbA1c≥7％并伴有相关糖尿病症状的未控制糖尿病，则被排除在外。
中位年龄为69岁(范围：40至84岁)，70％为男性，85％为白种人。所有患者的基线东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为0(32％)或1(68％)。90％的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。三分之二的患者有纯移行细胞癌(TCC)组织学；33％的TCC伴有其它组织学变异。免疫组织化学临床试验测定用于评估具有可用肿瘤组织的患者，并在所有测试患者(n＝120)中检测到结合素-4表达。先前全身治疗的中位数为3(范围：1至6)。46％的患者既往接受过PD-1抑制剂，42％既往接受过PD-L1抑制剂，另外13％接受过PD-1和PD-L1抑制剂。66％的患者既往接受过基于顺铂的治疗方案，26％的患者既往接受过基于卡铂的治疗方案，另外8％的患者接受过基于顺铂和卡铂的治疗方案。
主要功效转归测量通过使用RECISTv1.1的盲法独立中央审查(BICR)评估的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)来确认。
功效结果呈现在表21和图5中。根据图5(其来自正在进行的临床试验)，完全缓解患者的DOR范围为3.6+至11.6+个月。中位缓解时间为1.84个月(范围：1.2至9.2)。图5的44％缓解者仍在跟踪中。
表21.EV201中的功效结果(BICR评估)
Figure BDA0003760001740001761
NE＝不可估计
*中值随访时程10.2个月
Figure BDA0003760001740001762
Kaplan-Meier估计。
Figure BDA0003760001740001763
基于BICR有缓解的患者(n＝55)。
6.3.3适应症和用法
PADCEVTM适用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)的成年患者，这些患者已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且在新辅助/辅助、局部晚期或转移性设定中接受了含铂化疗。
该适应症基于肿瘤缓解率通过加快审批在FDA获批[见临床研究(6.3.2.1)]。
6.3.4剂量和给药
6.3.4.1推荐剂量
PADCEV的推荐剂量为1.25mg/kg(对于≥100kg的患者，至多125mg)，在28天周期的第1、8和15天静脉输注超过30分钟，直至发病进展或不可接受的毒性。
6.3.4.2剂量调整(表22和表23)
表22.剂量调整
Figure BDA0003760001740001771
Figure BDA0003760001740001781
*1级为轻度，2级为中度，3级为重度，4级危及生命。
表23.推荐的剂量减少方案
剂量水平
起始剂量 1.25mg/kg至多至125mg
第一次剂量减少 1.0mg/kg至多至100mg
第二次剂量减少 0.75mg/kg至多至75mg
第三次剂量减少 0.5mg/kg至多至50mg
基于所提供的剂量调整方案的结果如下。
在经历过的患者中，93％的患者有消退或改善，73％的患者达到完全消退，20％的患者有一些改善。在持续出现皮疹的患者中，大多数(75％)为1级
在经历周围神经病变的患者中，大多数患者(76％)在剂量调整后出现消退或1级周围神经病变。
在经历过高血糖症的患者中，57％的患者达到完全消退，14％的患者有所改善。
6.3.4.3制备和给药说明
仅将PADCEV作为静脉输注给药。
PADCEV是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置操作。
在给予之前，用无菌注射用水(SWFI)重建PADCEV小瓶。随后将重建的溶液在含有5％葡萄糖注射液(USP)、0.9％氯化钠注射液(USP)或乳酸林格注射液(USP)的静脉输液袋中稀释。
在单剂量小瓶中重建
1.遵循正确处理和处置抗癌药物的操作。
2.使用合适的无菌技术重建和制备给药溶液。
3.根据患者体重计算推荐剂量以确定所需小瓶的数量和强度(20mg或30mg)。
4.如下重建各小瓶，如果可能，沿小瓶壁引导SWFI流而不是直接淋到冻干粉末上：
a.20mg小瓶：添加2.3mL SWFI，得到10mg/mL PADCEV。
b.30mg小瓶：添加3.3mL SWFI，得到10mg/mL PADCEV。
5.缓慢旋转各小瓶直至内容物完全溶解。让重建的小瓶静置至少1分钟，直至气泡消失。不要摇晃小瓶。不要暴露在阳光直射下。
6.只要溶液和容器允许，在给药前应目测肠胃外药物产品是否有颗粒物质和变色。重建的溶液应清澈至微乳白色、无色至浅黄色且无可见颗粒。丢弃任何带有可见颗粒或变色的小瓶。
7.基于计算的剂量，应立即将来自小瓶的重建溶液添加到输液袋中。该产品不含防腐剂。如不立即使用，则重建的小瓶可在2℃至8℃(36°F至46°F)的冷藏条件下储存长达4小时。不要冻结。超过建议的储存时间，丢弃未使用的装有重建溶液的小瓶
在输液袋中稀释
8.从小瓶中取出计算出的重建溶液的剂量并转移到输液袋中。
9.用5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液或乳酸林格注射液稀释PADCEV。输液袋尺寸应允许足够的稀释剂以达到0.3mg/mL至4mg/mL PADCEV的最终浓度。
10.通过轻轻倒置混合稀释的溶液。不要摇晃袋。不要暴露在阳光直射下。
11.在使用前目测输液袋是否有任何颗粒物质或变色。重建的溶液应清澈至微乳白色、无色至浅黄色且无可见颗粒。如果观察到颗粒物或变色，请勿使用输液袋。
12.丢弃留在单剂量小瓶中的任何未使用部分。
给药
13.立即通过静脉管线在30分钟内进行输液。
14.如果不立即进行输液，则准备好的输液袋在2℃至8℃(36°F至46°F)下不应储存超过8小时。不要冻结。
不要将PADCEV作为静脉推注(push)或团注(bolus)给药。
不要将PADCEV与其它医药产品混合或以输液形式给药。
6.3.5剂型和强度
用于注射：20mg和30mg恩诺单抗维多汀-ejfv以白色至灰白色冻干粉末形式在单剂量小瓶中用于重建。
6.3.6警告和注意事项
6.3.6.1高血糖
高血糖发生在用PADCEV治疗的患者中，包括死亡，以及糖尿病酮症酸中毒(DKA)，在患有和不患有预先存在的糖尿病的患者中。在体重指数较高的患者和基线A1C较高的患者中，3-4级高血糖的发生率持续增加。在EV-201中，8％的患者出现3-4级高血糖。在该试验中，基线血红蛋白A1C≥8％的患者被排除在外。密切监测患有糖尿病或高血糖症或有糖尿病或高血糖症风险的患者的血糖水平。如果血糖升高(>250mg/dL)，停止使用PADCEV[见剂量和给药方法(6.3.4.2)]。
6.3.6.2周围神经病变
在临床试验中用PADCEV治疗的310名患者中有49％发生周围神经病变，主要是周围感觉神经病变；2％的人经历了3级反应。
在研究EV-201中，周围神经病变发生在用PADCEV治疗的患者中，其有或没有预先存在的周围神经病变。≥2级发病的中位时间为3.8个月(范围：0.6至9.2)。神经病变导致6％的患者停止治疗。在他们最后一次评估时，19％的人完全消退，26％的人有部分改善。
监测患者新的或恶化的周围神经病变的症状，并在发生周围神经病变时考虑中断或减少PADCEV的剂量。在发生>3级周围神经病变的患者中永久停用PADCEV[见剂量和给药方法(6.3.4.2)]。
6.3.6.3眼部疾病
用PADCEV治疗的310名患者中有46％发生了眼部疾病。这些事件中的大多数涉及角膜，包括角膜炎、视力模糊、角膜缘干细胞缺乏和其它与干眼相关的事件。在使用PADCEV治疗期间，19％的患者出现干眼症状，14％的患者出现视力模糊。出现症状性视力障碍的中位时间为3.1个月(范围：1至6)。
监测患者的眼部疾病。如果眼部症状出现或未消退，考虑使用人工泪液预防干眼症和眼科评估。如果在眼科检查后有指征，则考虑使用眼科外用类固醇进行治疗。对于有症状的眼部疾病，考虑中断或减少PADCEV的剂量。
6.3.6.4皮肤反应
在临床试验中用PADCEV治疗的310名患者中有54％发生皮肤反应。百分之二十六(26％)的患者出现斑丘疹，30％的患者出现瘙痒。10％的患者发生3-4级皮肤反应，包括对称性药物相关性间擦性和弯曲性皮疹(SDRIFE)、大疱性皮炎、剥脱性皮炎和掌跖红肿。
在研究EV-201中，发生严重皮肤反应的中位时间为0.8个月(范围：0.2至5.3)。在出现皮疹的患者中，65％完全消退，22％部分改善。
监测患者的皮肤反应。根据临床指征，考虑适当的治疗，例如针对皮肤反应的局部皮质类固醇和抗组胺药。对于严重(3级)皮肤反应，中止使用PADCEV直至改善或解决，并给予适当的药物治疗。在发生4级或复发性3级皮肤反应的患者中永久停用PADCEV[见剂量和给药方法(6.3.4.2)]。
6.3.6.5输液部位外渗
在给予PADCEV后，已观察到继发于外渗的皮肤和软组织反应。在310名患者中，1.3％的患者出现皮肤和软组织反应。反应可能会延迟。
红斑、肿胀、温度升高和疼痛恶化，直至外渗后2-7天，并在达到峰值的1-4周内消退。1％的患者出现继发性蜂窝织炎、大疱或剥脱的外渗反应。在开始PADCEV之前确保有足够的静脉通路，并在给药期间监测可能的外渗。如果发生外渗，则停止输注并监测不良反应。
6.3.6.6胚胎-胎儿毒性
基于在动物中的作用机制和发现，当给予妊娠妇女时，PADCEV可引起胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官形成期向妊娠大鼠给予恩诺单抗维多汀会导致母体毒性、胚胎-胎儿致死率、结构畸形和骨骼异常，其母体暴露量与推荐人用剂量1.25mg/kg的临床暴露量大致相似。
告知患者对胎儿的潜在风险。建议有生殖能力的女性患者在PADCEV治疗期间和最后一剂PADCEV后2个月内使用有效的避孕措施。建议有生殖能力的女性伴侣的男性患者在使用PADCEV治疗期间和最后一次给药后4个月内使用有效避孕措施[见特殊人群中使用(6.3.9.1,6.3.9.3)和临床药理学(6.3.10.1))]。
6.3.7不良反应
在说明书的其它地方描述以下严重的不良反应：
·高血糖症[见警告和注意事项(6.3.6.1)]
·周围神经病变[见警告和注意事项(6.3.6.2)]
·眼部疾病[见警告和注意事项(6.3.6.3)]
·皮肤反应[参见警告和注意事项(6.3.6.4)]
·输液部位外渗[见警告和注意事项(6.3.6.5)]
6.3.7.1临床试验经验
因为临床试验是在广泛变化的条件下进行的，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与在另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能不能反映在实践中观察到的发生率。
警告和注意事项部分的数据反映了EV-201、EV-101(NCT02091999)和EV-102(NCT03219333)中310名患者在1.25mg/kg的情况下暴露于作为单一药物的PADCEV。在接受PADCEV的310名患者中，30％的患者暴露时间>6个月，8％的患者暴露时间≥12个月。
本节中描述的数据反映了对来自EV-201的PADCEV的暴露，这是一项在既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂和基于铂的化疗的治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者(n＝125)中进行的单臂研究。患者在28天周期的第1、8和15天接受PADCEV 1.25mg/kg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。暴露于PADCEV的中位持续时间为4.6个月(范围：0.5-15.6)。
用PADCEV治疗的患者中有46％发生了严重的不良反应。最常见的严重不良反应(≥2％)是腹泻(4％)、皮疹(3％)、恶心(2％)、呕吐(2％)和疲劳(2％)。3.2％的患者发生致命的不良反应，包括急性呼吸衰竭、吸入性肺炎、心脏疾病和败血症(各0.8％)。
导致停药的不良反应发生在16％的患者中；导致停药的最常见不良反应是周围神经病变(6％)。64％的患者发生了导致剂量中断的不良反应；导致剂量中断的最常见不良反应是周围神经病变(18％)、皮疹(9％)和疲劳(6％)。34％的患者发生导致剂量减少的不良反应；导致剂量减少的最常见不良反应是周围神经病变(12％)、皮疹(6％)和疲劳(4％)。
最常见的不良反应(≥20％)是疲劳、周围神经病变、食欲下降、皮疹、脱发、恶心、味觉障碍、腹泻和皮肤干燥。最常见的≥3级不良反应(≥5％)是皮疹、腹泻和疲劳。
表24总结了在EV-201患者中报告的所有级别和≥3级不良反应。
表24.EV-201中≥15％(任何级别)或≥5％(≥3级)的接受PADCEV治疗的患者报告的不良反应
Figure BDA0003760001740001821
Figure BDA0003760001740001831
*包括：虚弱和疲劳
Figure BDA0003760001740001832
包括：感觉减退、步态障碍、肌肉无力、神经痛、感觉异常、周围运动神经病变、周围感觉神经病变和周围感觉运动神经病变。
Figure BDA0003760001740001833
包括：痤疮样皮炎、大疱性皮炎、接触性皮炎、剥脱性皮炎、药疹、红斑、多形性红斑、剥脱性皮疹、掌足红肿综合征、光敏反应、皮疹、红斑皮疹、全身皮疹、黄斑皮疹、斑丘疹、皮疹丘疹、皮疹脓疱、皮疹搔痒、皮疹水疱、皮肤剥脱、淤滞性皮炎，以及对称性药物相关性间擦性和弯曲性皮疹(SDRIFE)和荨麻疹。
§包括：瘙痒和泛发性瘙痒
Figure BDA0003760001740001834
包括：结肠炎、腹泻和小肠结肠炎
其它有临床意义的不良反应(≤15％)包括：带状疱疹(3％)和输注部位外渗(2％)。表25显示了在EV-201中接受PADCEV治疗的≥10％(2-4级)或≥5％(3-4级)的患者报告的选定实验室异常的总结。
表25.在EV-201中接受PADCEV治疗的患者中≥10％(2-4级)或≥5％(3-4级)报告的选定实验室异常
Figure BDA0003760001740001841
*各实验室参数的分母基于121或122名患者中可获得的具有基线和治疗后实验室值的患者数量。
Figure BDA0003760001740001842
CTCAE2级定义为空腹血糖>160-250mg/dL。在EV-201中未测量空腹血糖水平。然而，23名(19％)患者的非空腹血糖>160-250mg/dL。
6.3.7.2免疫原性
与所有治疗性蛋白质一样，存在潜在的免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测的灵敏性和特异性。此外，在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性发生率可能受到多种因素的影响，包括测定方法、样品处理、样品采集时间、伴随药物和潜在疾病。由于这些原因，将下述研究中的抗体发生率与其它研究或其它恩诺单抗维多汀产品中的抗体发生率进行比较可能会产生误导。
共测试了365名患者对PADCEV的免疫原性；4名患者(1％)被确认为抗治疗抗体(ATA)暂时阳性，1名患者(0.3％)在任何基线后时间点被确认为ATA持续阳性。未观察到ATA对功效、安全性和药代动力学的影响。
6.3.8药物相互作用
6.3.8.1其它药物对PADCEV的影响
强CYP3A4抑制剂
与强CYP3A4抑制剂同时使用可能会增加游离MMAE暴露[见临床药理学(6.3.10.3)]，这可能会增加PADCEV毒性的发生率或严重程度。当PADCEV与强CYP3A4抑制剂同时给予时，密切监测患者的毒性迹象。
6.3.9在特定人群中的使用
6.3.9.1妊娠
风险概要
基于在动物中的作用机制和发现，当给予妊娠妇女时，PADCEV可引起胎儿伤害[见临床药理学(6.3.10.1)]。尚未有关于妊娠妇女使用PADCEV的人类数据来告知药物相关风险。在动物生殖研究中，在器官形成期向妊娠大鼠给予恩诺单抗维多汀-ejfv会导致母体毒性、胚胎-胎儿致死率、结构畸形和骨骼异常，其母体暴露量与推荐人用剂量1.25mg/kg的暴露量大致相似(参见动物数据)。告知患者对胎儿的潜在风险。
指定人群的重大出生缺陷和流产的背景风险是未知的。在美国一般人群中，临床公认妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。
动物数据
在一项大鼠先导胚胎-胎儿发育研究中，在器官形成期的妊娠第6天和第13天给予恩诺单抗维多汀-ejfv会在母体毒性剂量为5mg/kg的所有妊娠大鼠中导致完全丧失胎仔(约为推荐人体剂量暴露量的3倍)。2mg/kg的剂量(与推荐的人体剂量下的暴露量大致相似)导致母体毒性、胚胎-胎儿死亡和结构畸形，包括腹裂、后肢旋转不良、前爪缺失、内脏器官错位和颈椎弓融合。此外，还观察到骨骼异常(不对称、融合、不完全骨化和畸形胸骨、畸形颈弓和单侧胸中部骨化)和胎儿体重下降。
6.3.9.2哺乳期
风险概要
尚没有关于人乳中存在恩诺单抗维多汀-ejfv、对母乳喂养儿童的影响或对产乳量的影响的数据。由于母乳喂养儿童可能出现严重不良反应，建议哺乳期女性在使用PADCEV治疗期间和最后一次给药后至少3周内不要进行母乳喂养。
6.3.9.3具有生殖能力的女性和男性
妊娠测试
在开始PADCEV治疗之前验证具有生殖能力的女性的妊娠状态[见在特定人群中的使用(6.3.9.1)]。
避孕
女性
PADCEV在给予妊娠女性时会导致胎儿伤害[见在特定人群中的使用(6.3.9.1)]。建议有生殖能力的女性在PADCEV治疗期间和最后一次给药后2个月内使用有效的避孕措施。
男性
建议有生殖能力女性伴侣的男性患者在用PADCEV治疗期间和最后一次给药后的4个月内使用有效的避孕措施。
不孕症
男性
基于来自动物研究的发现，PADCEV可能损害男性生育力。[参见非临床毒理学(6.3.11.1)]。
6.3.9.4儿科使用
尚未确定PADCEV在儿科患者中的安全性和有效性。
6.3.9.5老年人使用
在临床研究中用PADCEV治疗的310名患者中，187名(60％)为65岁或以上，80名(26％)为75岁或以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异[见临床药理学(6.3.10.3)]。
6.3.9.6肝功能损伤
避免在中度或重度肝损伤患者中使用PADCEV。PADCEV尚未在中度或重度肝受损患者中进行研究[见临床药理学(6.3.10.3)]。在另一个包含MMAE的ADC中，与肝功能正常的患者相比，≥3级不良反应和死亡的频度在具有中度(Child-Pugh B)或重度(Child-Pugh C)肝损伤患者中更大。向轻度肝损伤患者给予PADCEV时无需调整起始剂量。
6.3.9.7肾损伤
轻度(CrCL>60-90mL/分钟)、中度(CrCL30-60mL/分钟)或重度(CrCL<30mL/分钟)肾功能损伤的患者不需要调整剂量[见临床药理学(6.3.10.3)]。
6.3.10临床药理学
6.3.10.1作用机制
恩诺单抗维多汀-ejfv是一种ADC。该抗体是针对结合素-4的人IgG1，结合素-4是一种位于细胞表面的粘附蛋白。小分子MMAE是一种微管破坏剂，通过蛋白酶可切割的接头连接到抗体上。非临床数据表明，恩诺单抗维多汀-ejfv的抗癌活性是由于ADC与表达结合素-4的细胞结合，随后ADC-结合素-4复合物内化，并通过蛋白水解裂解释放MMAE。MMAE的释放破坏了细胞内的微管网络，随后诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。
6.3.10.2药效学
在暴露-反应分析中，较高的恩诺单抗维多汀暴露与较高的某些不良反应(例如，≥2级周围神经病变、≥3级高血糖症)的发生率相关，而较低的暴露与较低的功效相关。
心脏电生理学
在推荐剂量下，PADCEV没有大的QTc延长(>20毫秒)。
6.3.10.3药代动力学
群体药代动力学分析包括来自基于三项1期研究和一项2期研究的369名患者的数据。恩诺单抗维多汀-ejfv药代动力学在局部晚期或转移性尿路上皮癌和其它实体瘤患者单次和多次给药后进行了表征。
ADC和未偶联的MMAE(恩诺单抗维多汀-ejfv的细胞毒性组分)的暴露参数总结在下表26中。在静脉输注结束时观察到峰值ADC浓度，而在恩诺单抗维多汀-ejfv给药后约2天观察到峰值MMAE浓度。在患者中重复给予恩诺单抗维多汀-ejfv后观察到ADC和MMAE的最小积累。ADC和MMAE的稳态浓度在1个治疗周期后达到。
表26.第1、8和15天1.25mg/kg恩诺单抗维多汀-ejfv剂量的第一个治疗周期后ADC和未偶联MMAE的暴露参数
Figure BDA0003760001740001871
C最大＝最大浓度,AUC0-28d＝从时间0到28天的浓度-时间曲线下面积,C谷,0-28d＝第28天的给药前浓度
分布
在给予恩诺单抗维多汀-ejfv后，估计的ADC平均稳态分布容积为11升。在体外，MMAE的血浆蛋白结合范围为68％至82％。
消除
ADC和MMAE表现出多指数下降，消除半衰期分别为3.4天和2.4天。患者中恩诺单抗维多汀-ejfv和游离MMAE的平均清除率(CL)分别为0.10L/h和2.7L/h。MMAE的消除似乎受到其从恩诺单抗维多汀-ejfv释放速率的限制。
代谢
恩诺单抗维多汀-ejfv分解代谢尚未在人类中进行研究；然而，预计它会分解代谢成小肽、氨基酸、未偶联的MMAE和未偶联的MMAE相关分解代谢物。恩诺单抗维多汀-ejfv通过蛋白水解裂解释放MMAE，MMAE在体外主要由CYP3A4代谢。
排泄
恩诺单抗维多汀-ejfv的排泄没有完全表征。在单剂量服用另一种含有MMAE的ADC后，在1周内，17％的总MMAE在粪便中回收，6％在尿液中回收，主要是原形药物。在恩诺单抗维多汀-ejfv给药后，预计MMAE的排泄曲线相似。
特定人群
基于群体药代动力学分析，未观察到基于年龄(24至87岁)、性别或种族/民族(高加索人、亚洲人、黑人或其它人)的恩诺单抗维多汀-ejfv的药代动力学临床显著差异。
肝功能损伤
根据群体药代动力学分析，与正常肝功能相比，在轻度肝功能损伤患者(胆红素1至1.5×ULN且AST<ULN，或胆红素≤ULN且AST>ULN，n＝31)患者中观察到未偶联MMAE暴露的AUC增加48％。中度或重度肝功能损伤(AST或ALT>2.5x ULN或总胆红素>1.5x ULN)或肝移植对ADC或未偶联MMAE药代动力学的影响尚不清楚。
肾损伤
在对轻度肾功能损伤患者(肌酐清除率；CrCL>60-90mL/分钟；n＝135)、中度肾功能损伤患者(CrCL30–60mL/分钟；n＝147)和中度肾功能损伤患者(CrCL<30mL/分钟；n＝8)给予1.25mg/kg恩诺单抗维多汀-ejfv后评估恩诺单抗维多汀-ejfv和MMAE的药代动力学。与肾功能正常的患者相比，轻度、中度或重度肾功能损伤患者的ADC和MMAE暴露量(AUC)没有显著差异。终末期肾病伴或不伴透析对ADC或未偶联MMAE药代动力学的影响尚不清楚。
药物相互作用研究
临床研究
尚未进行评估恩诺单抗维多汀-ejfv的药物-药物相互作用潜力的临床研究。为了表征游离MMAE的药物-药物相互作用潜力，下文描述了用另一种含有MMAE的ADC进行的临床研究。
强CYP3A4抑制剂：另一种含有MMAE的ADC与酮康唑(一种强CYP3A4抑制剂)共同给予使MMAE C最大增加25％且使AUC增加34％，ADC暴露没有变化。CYP3A4强抑制剂与PADCEV的同时使用可能会对游离MMAE和ADC产生类似的作用。
强CYP3A4诱导剂：另一种含有MMAE的ADC与利福平(一种强CYP3A4诱导剂)共同给予使MMAE C最大降低44％且使AUC降低46％，ADC暴露没有变化。CYP3A4强诱导剂与PADCEV的同时使用可能会对游离MMAE和ADC产生类似的影响。
敏感的CYP3A4底物：另一种含有MMAE的ADC与咪达唑仑(一种敏感的CYP3A4底物)共同给予不影响咪达唑仑的暴露。类似地，预计PADCEV不会改变由CYP3A4酶代谢的药物的暴露量。
体外研究
转运蛋白系统：MMAE是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但不是P-gp的抑制剂。
6.3.11非临床毒理学
6.3.11.1致癌、突变、生育力受损
尚未进行使用恩诺单抗维多汀-ejfv或小分子细胞毒剂(MMAE)的致癌性研究。
MMAE在大鼠骨髓微核研究中通过非异生机制具有遗传毒性。这种作用与MMAE作为微管破坏剂的药理作用是一致的。MMAE在细菌回复突变试验(Ames测试)或L5178Y小鼠淋巴瘤正向突变试验中没有致突变性。
尚未进行使用恩诺单抗维多汀-ejfv或MMAE的生育力研究。然而，大鼠重复给药毒性研究的结果表明，恩诺单抗维多汀-ejfv可能会损害雄性生殖功能和生育能力。
在大鼠中进行的重复剂量毒理学研究(长达13周)中，剂量≥2mg/kg恩诺单抗维多汀-ejfv(暴露量与推荐的人体剂量暴露量相似)导致睾丸和附睾重量减小、曲细精管变性、睾丸中的精子细胞/精母细胞耗竭和细胞碎片、精子肉芽肿和附睾中的精子不足/异常精子细胞。到恢复期结束时，睾丸和附睾的发现并没有逆转。
6.3.12参考文献
1."OSHA危险药物(OSHA Hazardous Drugs)."OSHA.http://www.osha.gov/SLTC/ hazardousdrugs/index.html
6.3.13如何供给/存储和处理
6.3.13.1如何供给
PADCEV(恩诺单抗维多汀-ejfv)20mg和30mg以单剂量小瓶中的无菌、无防腐剂、白色至灰白色冻干粉末形式提供。PADCEV小瓶可以下述包装获得：
一盒20mg单剂量小瓶(NDC51144-020-01)
一盒30mg单剂量小瓶(NDC51144-030-01)
6.3.13.2存储
将在2℃至8℃(36°F至46°F)冷藏的PADCEV小瓶存放在原装纸盒中。不要冻结。不要摇晃。
6.3.13.3特殊处理
PADCEV是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。1
6.3.14患者咨询信息
建议患者阅读FDA批准的患者标签(患者信息)。
高血糖症
告知患者高血糖症的风险以及如何识别相关症状[见警告和注意事项(6.3.6.1)]。
周围神经病变
告知患者向他们的医疗保健提供者报告手或脚的任何麻木和刺痛或肌肉无力[见警告和注意事项(6.3.6.2)]。
眼部疾病
建议患者在经历任何视觉变化时联系他们的医疗保健提供者[见警告和注意事项(6.3.6.3)]。为了预防或治疗干眼症，建议患者使用人工泪液替代品。
皮肤反应
告知患者在给予PADCEV后出现皮疹和严重的皮肤反应。建议患者联系他们的医疗保健提供者以了解进行性或无法忍受的皮肤反应的体征和症状[见警告和注意事项(6.3.6.4)]。
输液部位外渗
告知患者在给予PADCEV后发生输注部位反应。这些反应通常在给药后立即发生，但在某些情况下会发生延迟(例如，24小时)。如果患者出现输液部位反应，请指导患者立即联系他们的医疗保健提供者[见警告和注意事项(6.3.6.5)]。
胚胎-胎儿毒性
忠告妊娠女性和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在风险。建议女性告知其医疗保健提供者已知或疑似妊娠[见警告和注意事项(6.3.6.6)和在特定人群中使用(6.3.9.1)]。
具有生殖能力的女性和男性
建议具有生殖能力的女性患者在用PADCEV治疗期间和最后一次给药后2个月内使用有效的避孕措施。建议有生殖能力的女性伴侣的男性患者在用PADCEV治疗期间和末次给药后4个月内使用有效避孕措施[见在特殊人群中使用(6.3.9.3)]。
哺乳期
建议女性在用PADCEV治疗期间和最后一次给药后3周内不要进行母乳喂养。[参见在特定人群中的使用(6.3.9.2)]。
不孕症
忠告具有生殖能力的男性PADCEV可能会损害生育能力[见在特定人群中使用(6.3.9.3)]。

Claims (219)

1.一种预防或治疗人类对象癌症的方法，包括(a)向对象给予包含有效量的抗体药物偶联物(ADC)的第一方案，
其中ADC包含能结合191P4D12的抗体或其抗原结合片段，其偶联至一个或多个单甲基奥瑞他汀E(MMAE)单元，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:22所示的重链可变区的互补决定区(CDR)的氨基酸序列的CDR，所述轻链可变区包含含有SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR；
其中所述对象患有尿路上皮癌；和
其中所述对象已接受免疫检查点抑制剂疗法并接受了化学疗法。
2.如权利要求1所述的方法，其中在28天周期内给予3次ADC。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中在28天周期的第1、8和15天给予ADC。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述尿路上皮癌是局部晚期尿路上皮癌。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述尿路上皮癌是转移性尿路上皮癌。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂疗法是程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂。
7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂疗法是程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述化学疗法是含铂化学疗法。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述含铂化学疗法是新辅助设定中的含铂化学疗法。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述含铂化学疗法是辅助设定中的含铂化学疗法。
11.如权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述含铂化学疗法是局部晚期设定中的含铂化学疗法。
12.如权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述含铂化学疗法是转移性设定中的含铂化学疗法。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中第一方案包括约1.25毫克/千克(mg/kg)对象体重的ADC剂量。
14.如权利要求13所述的方法，其中对象的体重低于100kg。
15.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述第一方案包括向对象给予约125mg的ADC剂量，其中对象的体重不低于100kg。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，还包括：
(b)确定对象的血糖水平，和
(c)如果(b)的血糖水平高于250mg/dL，则中止给予抗体药物偶联物。
17.如权利要求16所述的方法，其还包括
(d)等待足以使血糖水平降低至不超过250mg/dL的时间段。
18.如权利要求16或17所述的方法，其还包括
(e)确定对象的血糖水平，和
(f)如果(e)的血糖水平不超过250mg/dL，则向对象给予包含有效量的抗体药物偶联物的第二方案。
19.如权利要求16至18中任一项所述的方法，其中如果(b)或(e)的血糖水平大于500mg/dL，则永久停止给予ADC。
20.如权利要求16至19中任一项所述的方法，还包括重复(a)至(f)。
21.如权利要求16至20中任一项所述的方法，其中对象患有高血糖症。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述对象患有糖尿病酮症酸中毒(DKA)。
23.如权利要求16至22中任一项所述的方法，其中对象还具有更高的体重指数和/或更高的基线A1C。
24.如权利要求18至23中任一项所述的方法，其中第二方案与第一方案相同。
25.如权利要求16至24中任一项所述的方法，其中每天测定血糖水平。
26.如权利要求16至24中任一项所述的方法，其中每两天一次、每三天一次、每四天一次，或每五天一次、每六天一次测定血糖水平。
27.如权利要求16至24中任一项所述的方法，其中每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定血糖水平。
28.如权利要求16至24中任一项所述的方法，其中每月、每两月一次或每三月一次测定血糖水平。
29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，还包括：
(g)确定对象的周围神经病变，和
(h)如果(g)的周围神经病变不低于2级，则中止抗体药物偶联物的给予。
30.如权利要求29所述的方法，其还包括
(i)等待足以使周围神经病变降低至不超过1级的时间段。
31.如权利要求29或30所述的方法，其还包括
(j)确定对象的周围神经病变，和
(k)如果周围神经病变(j)不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
32.如权利要求29至31中任一项所述的方法，其中如果(g)或(j)的周围神经病变不低于3级，则永久停止给予ADC。
33.如权利要求29至32中任一项所述的方法，其中周围神经病变主要是感觉神经病变。
34.如权利要求29至31和33中任一项所述的方法，还包括重复(g)到(k)。
35.如权利要求31和33至34中任一项所述的方法，还包括确定已经满足给予第二方案的条件的次数。
36.如权利要求31和33至35中任一项所述的方法，其中在(k)中如果第一次给予第二方案，则第二方案与第一方案相同。
37.如权利要求31和33至36中任一项所述的方法，其中在(k)中如果第二方案已被给予一次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。
38.如权利要求31和33至36中任一项所述的方法，其中在(k)中如果第二方案已经给予一次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约100mg。
39.如权利要求31和33至38中任一项所述的方法，其中在(k)中如果第二方案已被给予两次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
40.如权利要求31和33至38中任一项所述的方法，其中在(k)中如果第二方案已经给予一次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约75mg。
41.如权利要求31和33至40中任一项所述的方法，其中在(k)中如果第二方案已被给予三次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
42.如权利要求31和33至40中任一项所述的方法，其中在(k)中如果第二方案已被给予三次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约50mg。
43.如权利要求31和33至42中任一项所述的方法，其中对于体重低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约0.25mg/kg的量增加，或者对于体重不低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约25mg的量增加，如果
(1)ADC的给药没有永久停止，
(2)第二方案的ADC剂量低于第一方案的ADC剂量，并且
(3)周围神经病变已恢复至不超过1级。
44.如权利要求29至43中任一项所述的方法，其中每天测定周围神经病变。
45.如权利要求29至43中任一项所述的方法，其中每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定周围神经病变。
46.如权利要求29至43中任一项所述的方法，其中每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定周围神经病变。
47.如权利要求29至43中任一项所述的方法，其中每月、每两月一次或每三月一次测定周围神经病变。
48.如权利要求1至47中任一项所述的方法，还包括：
(l)确定对象的皮肤反应，和
(m)如果(l)的皮肤反应不低于3级，则中止ADC的给予。
49.如权利要求48所述的方法，其还包括
(n)等待足以使皮肤反应降低至不超过1级的时间段。
50.如权利要求48或49所述的方法，其还包括
(o)确定对象的皮肤反应，和
(p)如果(o)中的皮肤反应不超过1级，则给予所述对象包含有效量的ADC的第二方案，其中所述第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
51.如权利要求48至50中任一项所述的方法，其中如果(l)或(o)的皮肤反应不低于4级，则永久停止给予ADC。
52.如权利要求48至51中任一项所述的方法，其中皮肤反应选自下组：斑丘疹、瘙痒、对称性药物相关性磨损、弯曲性皮疹(SDRIFE)、大疱性皮炎、剥脱性皮炎和掌跖红肿。
53.如权利要求48至51中任一项所述的方法，其中所述不低于3级的皮肤反应选自下组：对称性药物相关性磨损、弯曲性皮疹(SDRIFE)、大疱性皮炎、剥脱性皮炎和掌跖红肿。
54.如权利要求48至50和52至53中任一项所述的方法，还包括重复(l)至(p)。
55.如权利要求54所述的方法，其中如果在(l)或(o)中重现3级皮肤反应，则永久停止给予ADC。
56.如权利要求48至50和52至55中任一项所述的方法，还包括确定已满足给予第二方案的条件的次数。
57.如权利要求48至50和52至56中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第一次给予第二方案，则第二方案与第一方案相同。
58.如权利要求48至50和52至57中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。
59.如权利要求48至50和52至57中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象的体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约100mg。
60.如权利要求48至50和52至59中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
61.如权利要求48至50和52至59中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约75mg。
62.如权利要求48至50和52至61中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予三次或更多次并且对象的体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
63.如权利要求48至50和52至61中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予三次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约50mg。
64.如权利要求48至50和52至56中任一项所述的方法，其中在(p)中如果对象体重低于100kg，则第二方案包括约1.0mg/kg对象体重的ADC剂量。
65.如权利要求48至50和52至56中任一项所述的方法，其中在(p)中如果对象体重不低于100kg，则第二方案包括给予对象的约100mg的ADC剂量。
66.如权利要求48至50、52至56和64至65中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
67.如权利要求48至50、52至56和64至65中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。
68.如权利要求48至50、52至56和64至67中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
69.如权利要求48至50、52至56和64至67中任一项所述的方法，其中在(p)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
70.如权利要求50和52至69中任一项所述的方法，其中对于体重低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约0.25mg/kg的量增加，或者对于体重不低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约25mg的量增加，如果
(1)ADC的给药没有永久停止，
(2)第二方案的ADC剂量低于第一方案的ADC剂量，并且
(3)皮肤反应已恢复至不超过1级。
71.如权利要求48至70中任一项所述的方法，其中每天测定皮肤反应。
72.如权利要求48至70中任一项所述的方法，其中每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定皮肤反应。
73.如权利要求48至70中任一项所述的方法，其中每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定皮肤反应。
74.如权利要求48至70中任一项所述的方法，其中每月、每两月一次或每三月一次确定皮肤反应。
75.如权利要求1至74中任一项所述的方法，还包括：
(q)确定对象的非血液学毒性作用，和
(s)如果(q)的非血液学毒性作用不低于3级，则中止ADC的给予。
76.如权利要求75所述的方法，其还包括
(t)等待足以使非血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段。
77.如权利要求75或76所述的方法，其还包括
(u)确定对象的非血液学毒性作用，和
(v)如果(u)中的非血液学毒性作用不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
78.如权利要求75至77中任一项所述的方法，其中如果(q)或(u)中的非血液学毒性作用不低于4级，则永久停止给予ADC。
79.如权利要求75至78中任一项所述的方法，其中非血液学毒性作用是味觉障碍。
80.如权利要求75至78中任一项所述的方法，其中非血液学毒性作用是厌食症。
81.如权利要求75至78中任一项所述的方法，其中所述非血液学毒性作用是食欲不振。
82.如权利要求75至78中任一项所述的方法，其中非血液学毒性作用是眼部疾病。
83.如权利要求79所述的方法，其中所述眼部疾病是选自下组的一种或多种：点状角膜炎、角膜炎、角膜病、角膜缘干细胞缺乏症、干眼症和视力模糊。
84.如权利要求75至77和79至83中任一项所述的方法，还包括重复(q)至(v)。
85.如权利要求75至77和79至84中任一项所述的方法，还包括确定已满足给予第二方案的条件的次数。
86.如权利要求75至77和79至85中任一项所述的方法，其中在(v)中第二方案与第一方案相同。
87.如权利要求75至77和79至86中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。
88.如权利要求75至77和79至86中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约100mg。
89.如权利要求75至77和79至88中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
90.如权利要求75至77和79至88中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约75mg。
91.如权利要求75至77和79至90中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予三次或更多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
92.如权利要求75至77和79至90中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予三次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约50mg。
93.如权利要求75至77和79至85中任一项所述的方法，其中在(v)中如果对象体重低于100kg，则第二方案包括约1.0mg/kg对象体重的ADC剂量。
94.如权利要求75至77和79至85中任一项所述的方法，其中在(v)中如果对象体重不低于100kg，则第二方案包括给予对象的约100mg的ADC剂量。
95.如权利要求75至77，和79至85、93至94中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
96.如权利要求75至77，和79至85、93至94中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。
97.如权利要求75至77、和79至85、93至96中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
98.如权利要求75至77、和79至85、93至96中任一项所述的方法，其中在(v)中如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
99.如权利要求77和79至98中任一项所述的方法，其中对于体重低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约0.25mg/kg的量增加，或者对于体重不低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约25mg的量增加，如果
(1)ADC的给药没有永久停止，
(2)第二方案的ADC剂量低于第一方案的ADC剂量，并且
(3)非血液学毒性作用已恢复至不超过1级。
100.如权利要求75至99中任一项所述的方法，其中每天测定非血液学毒性作用。
101.如权利要求75至99中任一项所述的方法，其中非血液学毒性作用每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定。
102.如权利要求75至99中任一项所述的方法，其中非血液学毒性作用每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定。
103.如权利要求75至99中任一项所述的方法，其中非血液学毒性作用每月、每两月一次或每三月一次测定。
104.如权利要求1至103中任一项所述的方法，还包括：
(w)确定对象的血液学毒性作用，和
(x)如果(w)的血液学毒性作用不低于2级，则中止ADC的给予。
105.如权利要求104所述的方法，其还包括
(y)等待足以使血液学毒性作用降低至不超过1级的时间段。
106.如权利要求104或105所述的方法，其还包括
(z)确定对象的血液学毒性作用，和
(aa)如果(z)中的血液学毒性作用不超过1级，则给予所述对象包含有效量的ADC的第二方案，其中所述第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
107.如权利要求104至106中任一项所述的方法，其中如果(w)或(z)中的血液学毒性作用不低于4级，则永久停止给予ADC。
108.如权利要求104至107中任一项所述的方法，其中血液学毒性作用是血小板减少症。
109.如权利要求104至107中任一项所述的方法，其中所述血液学毒性作用选自下组：贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。
110.如权利要求104至106和108至109中任一项所述的方法，还包括重复(w)到(aa)。
111.如权利要求106和108至110中任一项所述的方法，其中如果(w)中的血液学毒性作用不低于4级并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。
112.如权利要求106和108至110中任一项所述的方法，其中如果(w)中的血液学毒性作用不低于4级并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约100mg。
113.如权利要求106和108至110中任一项所述的方法，其中(w)中的血液学毒性作用是3级或2级。
114.如权利要求106和108至110中任一项所述的方法，其中(w)中的血液学毒性作用是3级血小板减少症或2级血小板减少症。
115.如权利要求113或114所述的方法，还包括确定已经满足给予第二方案的条件的次数。
116.如权利要求113至115中任一项所述的方法，其中在(aa)中，第二方案与第一方案相同。
117.如权利要求113至116中任一项所述的方法，其中在(aa)中，如果对象的体重低于100kg，则将第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。
118.如权利要求113至116中任一项所述的方法，其中在(aa)中，如果对象的体重不低于100kg，则将第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约100mg。
119.如权利要求113至118中任一项所述的方法，其中在(aa)中，如果第二方案已经以约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量给予并且如果对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
120.如权利要求113至118中任一项所述的方法，其中在(aa)中，如果第二方案已经以约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量给予并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。
121.如权利要求113至120中任一项所述的方法，其中在(aa)中，如果第二方案已经以约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量给予并且如果对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
122.如权利要求113至120中任一项所述的方法，其中在(aa)中，如果第二方案已经以约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量给予并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
123.如权利要求106和108至122中任一项所述的方法，其中对于体重低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约0.25mg/kg的量增加，或者对于体重不低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约25mg的量增加，如果
(1)ADC的给药没有永久停止，
(2)第二方案的ADC剂量低于第一方案的ADC剂量，并且
(3)血液学毒性作用已恢复至不超过1级。
124.如权利要求104至123中任一项所述的方法，其中每天测定血液学毒性作用。
125.如权利要求104至123中任一项所述的方法，其中血液学毒性作用每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每五天一次、每六天一次测定。
126.如权利要求104至123中任一项所述的方法，其中每周、每两周、每三周一次或每四周一次测定血液学毒性作用。
127.如权利要求104至123中任一项所述的方法，其中血液学毒性作用每月、每两月一次或每三月一次测定。
128.如权利要求1至127中任一项所述的方法，还包括：
(ab)确定对象的疲劳程度，和
(ac)如果(ab)的疲劳程度不低于3级，则中止ADC的给予。
129.如权利要求128所述的方法，其还包括
(ad)等待足以使疲劳程度降低至不超过1级的时间段。
130.如权利要求128或129所述的方法，其还包括
(ae)确定对象的疲劳程度，和
(af)如果(ae)中的疲劳程度不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
131.如权利要求128至130中任一项所述的方法，其中如果(ab)或(ae)中的疲劳程度不低于4级，则永久停止给予ADC。
132.如权利要求128至130中任一项所述的方法，还包括重复(ab)到(af)。
133.如权利要求128至130和132中任一项所述的方法，还包括确定已经满足给予第二方案的条件的次数。
134.如权利要求128至130和132至133中任一项所述的方法，其中如果(ab)中的疲劳程度为3级，则第二方案与第一方案相同。
135.如权利要求128至130和132至134中任一项所述的方法，其中如果(ab)中的疲劳程度为3级并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。
136.如权利要求128至130和132至134中任一项所述的方法，其中如果(ab)中的疲劳程度为3级并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低到约100mg。
137.如权利要求128至130和132至136中任一项所述的方法，其中在(af)中，如果第二方案已经以约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量给予并且如果对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
138.如权利要求128至130和132至136中任一项所述的方法，其中在(af)中，如果已经以约1.0mg/kg或100mg的ADC剂量给予第二方案并且如果对象体重不低于100kg，则将第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。
139.如权利要求128至130和132至138中任一项所述的方法，其中在(af)中，如果第二方案已经以约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量给予并且如果对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
140.如权利要求128至130和132至138中任一项所述的方法，其中在(af)中，如果已经以约0.75mg/kg或75mg的ADC剂量给予第二方案并且如果对象体重不低于100kg，则将第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
141.如权利要求130和132至140中任一项所述的方法，其中对于体重低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约0.25mg/kg的量增加，或者对于体重不低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约25mg的量增加，如果
(1)ADC的给药没有永久停止，
(2)第二方案的ADC剂量低于第一方案的ADC剂量，并且
(3)疲劳程度恢复到不超过1级。
142.如权利要求128至141中任一项所述的方法，其中每天测定疲劳程度。
143.如权利要求128至141中任一项所述的方法，其中每两天一次、每三天一次、每四天一次或每五天一次、每六天一次确定疲劳程度。
144.如权利要求128至141中任一项所述的方法，其中每周、每两周、每三周一次或每四周一次确定疲劳程度。
145.如权利要求128至141中任一项所述的方法，其中每月、每两月一次或每三月一次确定疲劳程度。
146.如权利要求1至145中任一项所述的方法，还包括：
(ag)确定对象的腹泻，和
(ah)如果(ag)的腹泻不低于3级，则中止ADC的给予。
147.如权利要求146所述的方法，其还包括
(ai)等待足以使腹泻降低至不超过1级的时间段。
148.如权利要求146或147所述的方法，其还包括
(aj)确定对象的腹泻，和
(ak)如果(aj)中的腹泻不超过1级，则向对象给予包含有效量的ADC的第二方案，其中第二方案包含等于或低于第一方案的ADC剂量。
149.如权利要求146至148中任一项所述的方法，其中如果(ag)或(ai)中的腹泻不低于4级并且腹泻在支持性处置72小时内未被改善至不超过2级，则永久停止ADC的给予。
150.如权利要求146至148中任一项所述的方法，还包括重复(ag)至(ak)。
151.如权利要求146至148和150中任一项所述的方法，还包括确定已经满足给予第二方案的条件的次数。
152.如权利要求146至148和150至151中任一项所述的方法，其中在(ak)中，第二方案与第一方案相同。
153.如权利要求146至148和150至152中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约1.0mg/kg对象体重。
154.如权利要求146至148和150至152中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约100mg。
155.如权利要求146至148和150至154中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.75mg/kg对象体重。
156.如权利要求146至148和150至154中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予两次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。
157.如权利要求146至148和150至156中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予三次或更多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
158.如权利要求146至148和150至156中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予三次或更多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
159.如权利要求146至148和150至151中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果对象体重低于100kg，则第二方案包括约1.0mg/kg对象体重的ADC剂量。
160.如权利要求146至148和150至151中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果对象体重不低于100kg，则第二方案包括给予对象的约为100mg的ADC剂量。
161.如权利要求146至148、150至151和159至160中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至的约0.75mg/kg对象体重。
162.如权利要求146至148、150至151和159至160中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予一次或多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约75mg。
163.如权利要求146至148、150至151和159至162中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予两次或更多次并且如果对象体重低于100kg，则第二方案中的ADC剂量降低至约0.5mg/kg对象体重。
164.如权利要求146至148、150至151和159至162中任一项所述的方法，其中在(ak)中，如果第二方案已被给予两次或多次并且对象体重不低于100kg，则第二方案中给予对象的ADC剂量降低至约50mg。
165.如权利要求148和150至164中任一项所述的方法，其中对于体重低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约0.25mg/kg的量增加，或者对于体重不低于100kg的对象，第二方案中的ADC剂量以约25mg的量增加，如果
(1)ADC的给药没有永久停止，
(2)第二方案的ADC剂量低于第一方案的ADC剂量，并且
(3)腹泻情况已恢复至不超过1级。
166.如权利要求146至165中任一项所述的方法，其中每天确定腹泻情况。
167.如权利要求146至165中任一项所述的方法，其中每两天一次、每三天一次、每四天一次或每五天一次、每六天一次确定腹泻情况。
168.如权利要求146至165中任一项所述的方法，其中每周、每两周、每三周一次或每四周一次确定腹泻情况。
169.如权利要求146至165中任一项所述的方法，其中每月、每两月一次或每三月一次确定腹泻情况。
170.如权利要求1至169中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR H1，含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR H2，含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR H3；含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR L1，含有SEQID NO:13的氨基酸序列的CDR L2，和含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR L3。
171.如权利要求1至169中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR H1，含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR H2，含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR H3；含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR L1，含有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR L2，和含有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR L3。
172.如权利要求1至169中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括由SEQ ID NO:9的氨基酸序列组成的CDR H1，由SEQ ID NO:10的氨基酸序列组成的CDR H2，由SEQ ID NO:11的氨基酸序列组成的CDR H3；由SEQ ID NO:12的氨基酸序列组成的CDRL1，由SEQ ID NO:13的氨基酸序列组成的CDR L2，和由SEQ ID NO:14的氨基酸序列组成的CDR L3。
173.如权利要求1至169中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括由SEQ ID NO:16的氨基酸序列组成的CDR H1，由SEQ ID NO:17的氨基酸序列组成的CDRH2，由SEQ ID NO:18的氨基酸序列组成的CDR H3；由SEQ ID NO:19的氨基酸序列组成的CDRL1，由SEQ ID NO:20的氨基酸序列组成的CDR L2，和由SEQ ID NO:21的氨基酸序列组成的CDR L3。
174.如权利要求1-173中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列。
175.如权利要求1-174中任一项所述的方法，其中所述抗体包括重链和轻链，所述重链包含从SEQ ID NO:7的第20个氨基酸(谷氨酸)到第466个氨基酸(赖氨酸)范围的氨基酸序列，且所述轻链包含从SEQ ID NO:8的第23个氨基酸(天冬氨酸)到第236个氨基酸(半胱氨酸)范围的氨基酸序列。
176.如权利要求1至175中任一项所述的方法，其中，所述抗原结合片段是Fab、F(ab′)2、Fv或scFv片段。
177.如权利要求1至176中任一项所述的方法，其中所述抗体是完全人抗体。
178.如权利要求1至177中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是重组产生的。
179.如权利要求1至178中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段通过接头与单甲基奥瑞他汀E(MMAE)的各单元连接。
180.如权利要求179所述的方法，其中所述接头是酶可裂解接头，并且其中所述接头与所述抗体或其抗原结合片段的硫原子形成键。
181.如权利要求179或180所述的方法，其中接头具有式：-Aa-Ww-Yy-；其中-A-为延伸体单元，a为0或1；-W-为氨基酸单元，w为0至12的整数；-Y-为间隔单元，y为0、1或2。
182.如权利要求181所述的方法，其中所述延伸体单元具有下式(1)的结构；所述氨基酸单元为缬氨酸瓜氨酸；所述间隔单元为PAB基团，其包含下式(2)的结构：
Figure FDA0003760001730000211
183.如权利要求181或182所述的方法，其中延伸体单元与抗体或其抗原结合片段的硫原子形成键；并且其中间隔单元通过氨基甲酸酯基团与MMAE连接。
184.如权利要求1至183中任一项所述的方法，其中所述抗体是完全人单克隆抗体并且其中所述抗体是IgG1。
185.如权利要求1至184中任一项所述的方法，其中ADC包含1至10个单元的MMAE/抗体或其抗原结合片段。
186.如权利要求1至185中任一项所述的方法，其中ADC包含2至8个单元的MMAE/抗体或其抗原结合片段。
187.如权利要求1至186中任一项所述的方法，其中ADC包含3至5个单元的MMAE/抗体或其抗原结合片段。
188.如权利要求1至187中任一项所述的方法，其中ADC包含3至4个单元的MMAE/抗体或其抗原结合片段。
189.如权利要求1至188中任一项所述的方法，其中ADC包含约4个单元的MMAE/抗体或其抗原结合片段。
190.如权利要求1至185中任一项所述的方法，其中所述ADC具有以下结构：
Figure FDA0003760001730000221
其中L-代表抗体或其抗原结合片段，并且p是1-10。
191.如权利要求190所述的方法，其中p为2至8。
192.如权利要求190或191所述的方法，其中p为3至5。
193.如权利要求190至192所述的方法，其中p为3至4。
194.如权利要求190至193所述的方法，其中p为约4。
195.如权利要求190至193所述的方法，其中p为约3.8。
196.如权利要求1至195中任一项所述的方法，其中ADC配制在药物组合物中，所述药物组合物包含约20mM L-组氨酸、约0.02％(w/v)TWEEN-20、约5.5％(w/v)海藻糖二水合物和盐酸盐，其中所述药物组合物在25℃时的pH为约6.0。
197.如权利要求1至195中任一项所述的方法，其中ADC配制在药物组合物中，所述药物组合物包含约9mM组氨酸、约11mM组氨酸盐酸盐一水合物、约0.02％(w/v)TWEEN-20和约5.5％(w/v)海藻糖二水合物，其中所述药物组合物在25℃时的pH为约6.0。
198.如权利要求1至195中任一项所述的方法，其中ADC以约10mg/ml配制在药物组合物中，所述药物组合物包含约1.4mg/ml组氨酸、约2.31mg/ml组氨酸盐酸盐一水合物、约0.2mg/ml聚山梨醇酯20(TWEEN-20)和约55mg/ml海藻糖二水合物，其中所述药物组合物在25℃时的pH为约6.0。
199.如权利要求1至195中任一项所述的方法，其中ADC配制在包含药物组合物的小瓶中，所述药物组合物包含约20mg的ADC、约2.8mg的组氨酸、约4.62mg的组氨酸盐酸盐一水合物，约0.4mg聚山梨醇酯20(TWEEN-20)和约110mg的海藻糖二水合物。
200.如权利要求1至195中任一项所述的方法，其中ADC配制在包含药物组合物的小瓶中，所述药物组合物包含约30mg的ADC、约4.2mg的组氨酸、约6.93mg的组氨酸盐酸盐一水合物，约0.6mg聚山梨醇酯20(TWEEN-20)和约165mg的海藻糖二水合物。
201.如权利要求1至200中任一项所述的方法，其中ADC通过静脉内(IV)注射或输注给予。
202.如权利要求1至201中任一项所述的方法，其中在约30分钟内通过静脉内(IV)注射或输注给予ADC或配制在药物组合物中的ADC。
203.一种用于治疗对象癌症的方法，包括向对象给予治疗方案，其中所述治疗方案包括：
a.向对象给予一个或多个剂量的抗体药物偶联物(ADC)，其中所述一个或多个剂量以包含有效量的ADC的第一剂量水平给予；
b.确定对象是否响应于(a)中ADC的给予而经历不良反应，其中所述不良反应选自下组：高血糖症、周围神经病变、皮肤反应、非血液学毒性作用和血液学毒性作用；
c.给予一个或多个后续剂量的ADC，其各自包含有效量的ADC，或基于(b)中的确定来停止ADC的给予，其中
i.如果确定对象没有经历对于ADC的不良反应或确定不良反应低于规定水平，则以第一剂量水平向对象给予ADC的一个或多个后续剂量；
ii.如果确定对象对于ADC的不良反应达到或超过规定水平，则永久停止治疗方案，或中止给予一个或多个后续剂量的ADC持续足以使不良反应降低至期望水平的时间段然后以第一剂量水平或相对第一剂量水平降低的剂量水平给予一个或多个后续剂量的ADC；和
d.任选地重复(a)至(c)一次或多次，(a)至(c)的每次重复定义一轮治疗，其中各轮后续治疗的(a)中的第一剂量水平是来自紧邻的前一轮的(a)的第一剂量水平或来自紧邻的前一轮的c(ii)的降低的剂量水平，并且其中如果发现对象在连续两轮治疗中重现不良反应，则c(ii)中给予的一个或多个ADC后续剂量相对于在该轮治疗期间(a)中给予的剂量有所降低，或永久停止ADC的给予；并且其中：
i.对象患有尿路上皮癌，任选地选自下组：局部晚期或转移性尿路上皮癌，并且之前已经用免疫检查点抑制剂和化疗剂治疗过，其中免疫检查点抑制剂任选地是程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂，或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂，其中免疫检查点抑制剂在新辅助或辅助设定中任选地给予；和
ii.ADC包含能与191P4D12结合并与一个或多个单甲基奥瑞他汀E(MMAE)单元偶联的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:22所示的重链可变区的互补决定区(CDR)的CDR，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR。
204.如权利要求203所述的方法，其中
A.治疗方案包括(a)至(d)；
B.初始治疗轮次的第一剂量水平是下述剂量减少计划中所示的起始剂量水平；和
C.各轮治疗的c(ii)中的降低的剂量水平被降低至下述剂量降低计划中所列的第一剂量降低、第二剂量降低或第三剂量降低水平，这取决于c(ii)中的剂量降低在集中治疗轮次中是否分别是第一、第二或第三剂量减少。
Figure FDA0003760001730000251
205.如权利要求203或204所述的方法，其中
I.(b)中的不良反应为高血糖症，且确定包括确定对象的血糖水平；
II.(c)中继续或停止给予ADC的决定如下做出：
i.如果对象的血糖水平等于或低于250mg/dL，则以第一剂量水平给予一个或多个后续剂量；
ii.如果对象的血糖水平高于250mg/dL，则在足以将血糖水平降低至低于或等于250mg/dL的时间段内停止给予一个或多个后续剂量的ADC，然后以第一剂量水平给予一个或多个后续剂量的ADC；和
iii.如果对象的血糖水平高于500mg/dL，则永久停止治疗方案。
206.如权利要求204所述的方法，其中
I.(b)中的不良反应的确定包括确定对象是否经历周围神经病变的新症状或恶化症状；和
II.(c)中继续或停止给予ADC的决定如下做出：
i.如果对象没有出现周围神经病变的症状或具有低于2级的周围神经病变症状，则以第一剂量水平给予ADC的一个或多个后续剂量；
ii.如果对象在(a)中给予的第一剂量水平下首次出现2级周围神经病变症状，则在足以将周围神经病变症状减轻至1级或更低级别的时间段内停止给予ADC的一个或多个后续剂量，然后以(a)中给予的剂量水平恢复给予ADC的一个或多个后续剂量；
iii.如果对象在(a)中以相同剂量水平连续两轮治疗后出现周围神经病变复发症状，则根据剂量减少方案将剂量减低一个剂量水平；和
iv.如果对象出现3级或更高级别的周围神经病变症状，则永久停止治疗方案。
207.如权利要求204所述的方法，其中
I.(b)中不良反应的确定包括确定对象是否经历皮肤反应；和
II.(c)中继续或停止给予ADC的决定如下做出：
i.如果对象没有经历皮肤反应或皮肤反应低于3级，则ADC的一个或多个后续剂量以第一剂量水平给予；
ii.如果对象经历3级皮肤反应，则在足以将皮肤反应降低到1级或更低等级的时间段内中止ADC的一个或多个后续剂量，然后ADC的一个或多个后续剂量的给予以(a)中给予的剂量水平恢复或根据剂量减少方案减低一个剂量水平；
iii.如果对象在多次ADC给予后经历4级皮肤反应或复发性3级皮肤反应，则永久停止治疗方案。
208.如权利要求204所述的方法，其中
I.(b)中不良反应的确定包括确定对象是否具有非血液学毒性作用的症状；和
II.(c)中继续或停止给予ADC的决定如下做出：
i.如果对象经历低于3级的非血液学毒性作用，则以第一剂量水平给予ADC的一个或多个后续剂量；
ii.如果对象经历3级非血液学毒性作用，则在足以将非血液毒性作用降低到1级或更低等级的时间段内中止ADC的一个或多个后续剂量，然后ADC的一个或多个后续剂量的给予以(a)中给予的剂量水平恢复或根据剂量减少方案减低一个剂量水平；
iii.如果对象出现4级非血液学毒性作用，则永久停止治疗方案。
209.如权利要求204所述的方法，其中
I.(b)中的不良反应的确定包括确定对象是否具有血液学毒性作用的症状，其中血液学毒性作用任选地是血小板减少症；和
II.(c)中继续或停止给予ADC的决定如下做出：
i.如果对象经历低于3级的血液学毒性作用并且该血液学毒性作用不是血小板减少症，则ADC的一个或多个后续剂量以第一剂量水平给药；
ii.如果对象经历2级或3级血液学毒性作用，其中血液学毒性作用是血小板减少症，则在足以将血小板减少症降低到1级或更低等级的时间段内中止ADC的一个或多个后续剂量，然后ADC的一个或多个后续剂量的给予以(a)中给予的剂量水平恢复或根据剂量减少方案减低一个剂量水平；
iii.如果对象经历4级非血液学毒性作用且其不是血小板减少症，则以(a)中给予的剂量水平的ADC的一个或多个后续剂量的给予根据剂量减少方案减低一个剂量水平或治疗方案永久停止。
210.如权利要求203至209中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR H1，含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR H2，含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR H3；含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR L1，含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR L2，和含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR L3。
211.如权利要求203至209中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR H1，含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR H2，含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR H3；含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR L1，含有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR L2，和含有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR L3。
212.如权利要求203至209中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括由SEQ ID NO:9的氨基酸序列组成的CDR H1，由SEQ ID NO:10的氨基酸序列组成的CDRH2，由SEQ ID NO:11的氨基酸序列组成的CDR H3；由SEQ ID NO:12的氨基酸序列组成的CDRL1，由SEQ ID NO:13的氨基酸序列组成的CDR L2，和由SEQ ID NO:14的氨基酸序列组成的CDR L3。
213.如权利要求203至209中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括由SEQ ID NO:16的氨基酸序列组成的CDR H1，由SEQ ID NO:17的氨基酸序列组成的CDRH2，由SEQ ID NO:18的氨基酸序列组成的CDR H3；由SEQ ID NO:19的氨基酸序列组成的CDRL1，由SEQ ID NO:20的氨基酸序列组成的CDR L2，和由SEQ ID NO:21的氨基酸序列组成的CDR L3。
214.如权利要求203至213中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列。
215.如权利要求203至214中任一项所述的方法，其中所述ADC具有以下结构：
Figure FDA0003760001730000291
其中L-代表抗体或其抗原结合片段，并且p是1-10。
216.如权利要求215所述的方法，其中p为3至5。
217.如权利要求215或216所述的方法，其中p为3至4。
218.如权利要求215至217中任一项所述的方法，其中p为约4。
219.如权利要求215至217中任一项所述的方法，其中p为约3.8。
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