TW202133861A - 含有歐羅派特錠的點鼻用組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關歐羅派特錠以溶解狀態穩定地存在之組成物及其製造方法。

Description

含有歐羅派特錠的點鼻用組成物
本發明係有關歐羅派特錠(Olopatadine)以溶解狀態穩定地存在之組成物及其製造方法。本發明又可用於治療過敏性鼻炎。
歐羅派特錠目前已在過敏性鼻炎及過敏性結膜炎之治療中作為抗組織胺藥使用，專利文獻1中揭示一種歐羅派特錠鹽酸鹽之點鼻液，具體上係揭示一種用於治療及/或預防過敏性鼻炎或發炎性疾病的局部製劑之發明，其係利用含有0.54至0.62%(w/v)之作為游離鹼的歐羅派特錠，且pH經調整為3.6至3.8之歐羅派特錠之製劑。
就根據該專利文獻之製品而言，0.6%的PATANASE(註冊商標)(歐羅派特錠鹽酸鹽鼻科用溶液)是目前唯一作為鼻科用進行市售之歐羅派特錠點鼻用製品。根據標籤資訊，其含有相當於0.6%之歐羅派特錠的歐羅派特錠鹽酸鹽、0.01%之氯化苄烷銨、以及非特定量之磷酸氫二鈉、依地酸鈉水合物、氯化鈉、鹽酸及/或氫氧化鈉(pH調整用)及精製水，但pH被調整成對鼻腔內黏膜極為刺激之約3.7。
而且，與PATANASE(註冊商標)具有相同的組成內容，並且pH經調整為約7的眼科用溶液製品亦作為PATANOL(註冊商標)販售，惟由於歐羅 派特錠在中性附近難以溶解，故該濃度換算為歐羅派特錠游離鹼時，為0.1%之極低值。
在專利文獻1中已詳細地檢討歐羅派特錠之難溶性，其呈示2種「呈示歐羅派特錠之pH-可溶曲線圖」，已皆示pH超出5時，無法溶解換算為歐羅派特錠游離鹼相當於0.2%以上之歐羅派特錠。因此，欲將歐羅派特錠以溶解狀態調配時，濃度為0.2%以上的情形中，pH必須調整為3.6至3.8，從鼻黏膜刺激性之觀點而言，不僅是點眼組成物包括作為點鼻組成物，皆為在生理上難以接受者。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本特許第5149308號
本發明在製作於微弱酸至中性附近難溶的歐羅派特錠之點鼻液組成物時，由於成年人的鼻腔內的pH在5.5至6.5之間變化，因而本發明之目的係開發出一種藥物組成物，其具有沒有大幅度偏離該pH範圍且生理上低刺激性之合適的pH4.0至7.0，較佳為4.5至6.5，更佳為5.0至6.0之區域中，歐羅派特錠即使為高濃度仍以溶解狀態存在，且在噴霧投予後在鼻腔內具有優異的滯留性者。
本發明者等因鑑於上述課題，專心致志且反覆研究之結果，發現在具有難溶於水之歐羅派特錠的點鼻組成物中，藉由含有作為黏稠劑或增稠劑使用的羧乙烯聚合物，而非使用溶解劑或助溶劑，即使歐羅派特錠在pH5.0至6.0之範圍，亦可維持高濃度且穩定的溶解狀態，遂而完成本發明。
本發明之態樣係如下所述。
[第1項]一種點鼻用組成物，係包含歐羅派特錠或其藥學上可容許之鹽、及羧乙烯聚合物之組成物，其pH調整為4.0至7.0(以4.5至6.5為佳，以5.0至6.0更佳)。
[第2項]如第1項所述之點鼻用組成物，其中，歐羅派特錠或其藥學上可容許之鹽為鹽酸鹽，歐羅派特錠鹽酸鹽在0.2%(重量/重量)以上之濃度且呈溶解狀態。
[第3項]如第1或2項所述之點鼻用組成物，其中，羧乙烯聚合物係以0.1至2%(重量/重量)之濃度存在。
[第4項]如第1至3項中任一項所述之點鼻用組成物，其中，為了調整pH，係使用L-精胺酸及/或氫氧化鈉及/或鹽酸作為pH調整劑。
[第5項]如第1至4項中任一項所述之點鼻用組成物，其係包含1種以上之防腐劑。
[第6項]如第5項所述之點鼻用組成物，其中，防腐劑包含氯化苄烷銨。
[第7項]如第5或6項所述之點鼻用組成物，其中，防腐劑包含依地酸鈉水合物。
[第8項]如第1至7項中任一項所述之點鼻用組成物，其係更包含1種以上之等張調整劑(Tonicity agent)。
[第9項]如第8項所述之點鼻用組成物，其中，等張調整劑包含氯化鈉及/或甘油。
[第10項]如第8或9項所述之點鼻用組成物，其中，等張調整劑係以0.1至10%(重量/重量)之濃度存在。
[第11項]如第1至10項中任一項所述之點鼻用組成物，其為等張。
[第12項]如第1至11項中任一項所述之點鼻用組成物，其中，黏度為250至2500mPa．s(較佳為500至1500mPa．s)。
[第13項]如第1至12項中任一項所述之點鼻用組成物，其在噴霧時，具有液滴徑為30至100μm之平均液滴徑。
[第14項]如第11至13項中任一項所述之點鼻用組成物，其中，pH調整劑為L-精胺酸及氫氧化鈉，防腐劑為依地酸鈉水合物及氯化苄烷銨，等張劑為甘油及氯化鈉。
[第15項]一種鼻腔內投予型噴霧用製劑，其包含第1至14項中任一項所述之點鼻用組成物。
[第16項]一種點鼻用組成物，其係使用藉由添加羧乙烯聚合物使歐羅派特錠在pH5.0至6.0的範圍溶解之方法調製而成者。
根據本發明，在製成為含有歐羅派特錠或其藥學上可容許之鹽的水溶液劑之噴霧型點鼻藥中，歐羅派特錠呈溶解狀，pH調整至作為點鼻藥在 生理上更容易被接受之5.0至6.0的藥劑被噴霧投予在鼻腔後，容易滯留在鼻腔內，在藥效方面也可期待持續且有效的改善。
歐羅派特錠係具有下述式所示之結構的化合物，目前已在過敏性鼻炎及過敏性結膜炎之治療中作為抗組織胺藥使用。
Figure 109142865-A0202-12-0005-1
就歐羅派特錠而言，在調製時使用歐羅派特錠或其鹽而調製點鼻用組成物較佳係使用歐羅派特錠鹽酸鹽。本發明之製劑中所含的歐羅派特錠之濃度，作為歐羅派特錠鹽酸鹽係0.2%(重量/重量)以上，以0.4至0.8%(重量/重量)為佳，以0.4至0.7%(重量/重量)更佳。
「藥學上可容許之鹽」係只要使用於人或動物時，不會帶來毒性等不良影響者，即無特別限制，酸加成鹽可列舉例如：鹽酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、抗壞血酸鹽、呋喃甲酸鹽(furoate)、硫酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、月桂酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖甲酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基硫酸鹽等，與鹼之鹽可列舉例如：鈉、鉀等鹼金屬鹽；鈣、鎂等鹼土金屬鹽。
羧乙烯聚合物只要是一般製劑中所使用者，即無特別限制。較佳是，羧乙烯聚合物係被施加來自外部的剪切力而經調整黏度者，其方法、效 果係記載於WO 2007/123193中。具體上係可使用如：高速旋轉型乳化裝置、膠體磨型乳化裝置、高壓乳化裝置、輥磨型乳化裝置、超音波式乳化裝置、膜式乳化裝置之習知的賦予剪切力的裝置。尤其是，以均質混合型、梳齒型及間歇式射流產生型的高速旋轉乳化裝置為佳。羧乙烯聚合物之濃度為0.1至2%(重量/重量)，以0.25至1.0%為佳。
本發明中使用的防腐劑係可列舉例如：氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、氯化苯索寧(Benzethonium chloride)、氯丁醇及/或依地酸鈉水合物，較佳為氯化苄烷銨及/或依地酸鈉水合物。其中，防腐劑之濃度分別為0.005至1%(重量/重量)，以0.01至0.1%為佳。
本發明之水性點鼻用組成物期望為等張、或接近等張者。等張之調整係可使用如氯化鈉、硼酸、甘油及/或葡萄糖之等張調整劑。在此，等張調整劑之濃度分別為0.1至10%(重量/重量)，以0.1至1.0%為佳。
本發明之水性點鼻用組成物的pH必須調整為4.0至7.0(以4.5至6.5為佳，以5.0至6.0更佳)，pH之調整中，係使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、L-精胺酸、鹽酸等作為pH調整劑，較佳者係使用氫氧化鈉及/或L-精胺酸進行。
本發明之水性點鼻組成物的黏度一般為250至2500mPa．s，以500至1500mPa．s為佳。
本發明中之「點鼻用組成物」係指在溶解狀態之水性組成物，亦即水溶液。
本發明中之「溶解狀態」係指成為對象之醫藥成分完全溶解的狀態，「分散狀態」係指成為對象之醫藥成分不析出結晶且均勻地懸浮的狀態。
本發明之水性點鼻用組成物的滴液徑係指噴霧時之液滴粒徑，其平均液滴徑係以30至100μm為佳，以40至80μm更佳。
「點鼻用」係指經由滴入或噴霧式等裝置對鼻腔內進行投予者，「點鼻用組成物」係指在鼻腔內滴入或噴霧進行投予用之液體製劑。
本發明之鼻腔內投予型噴霧點鼻製劑意圖為被填充在一般的點鼻用噴霧器、或WO 2007/123193、WO 2007/123207所記載之上排氣壓力無氣噴霧容器中的點鼻製劑。
[實施例]
以下，列舉實施例、比較例及溶解性試驗，更具體地說明本發明，惟本發明並不受限於該等。如無特別說明，以下所製作之實施例及比較例的評定、及溶解性試驗、穩定性試驗之評定係依據日本藥典實施試驗。
黏度測定係依日本藥典/一般試驗法/黏度測定法/旋轉黏度計法進行試驗，測定方法之內容係如下述。
[測定方法]
以盡可能地避免氣泡進入之方式，將1.1mL的試驗樣本(測試製劑)放入預先設定為20℃的圓錐平板型旋轉黏度計(錐板型)的樣品杯中並放置5分鐘後，以下述條件測定施加3分鐘剪切力時的黏度值。
[測定條件]
使用機器：東機產業股份有限公司之TVE-25型黏度計
測定範圍：R(滿刻度扭矩1437.4μN．m)
剪切速度：9.575s-1(每分鐘2.5轉)
轉子：1°34'×R24
液滴粒徑(平均液滴徑：10至100μm(%))係使用雷射繞射式粒度分佈測定裝置測定。
[測定條件]
使用機器：霧化粒徑分析儀(Malvern Spraytech)
讀取距離：30mm
噴射角度：40°
擠出速度：100mm/s
實施例1：
(配方)
Figure 109142865-A0202-12-0008-3
(製造方法)
將L-精胺酸、依地酸鈉水合物、濃甘油及歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水中之後，將該混合溶液投入真空攪拌裝置中，進一步添加在精製水中添加並溶 解有氯化苄烷銨之液體，進行混合攪拌。在此投入預先使羧乙烯聚合物與精製水混合溶解之液體。將此等在真空攪拌裝置內混合攪拌。因應所需，以氫氧化鈉溶液或稀鹽酸將pH調整至5.5後，然以高速附加剪切並混合攪拌直到黏度成為1150mPa．s，製成均勻的點鼻組成物。
(評定)
將所得點鼻組成物之內容物的評定結果呈示於下。
Figure 109142865-A0202-12-0009-4
實施例2：
(配方)
Figure 109142865-A0202-12-0009-5
(製造方法)
將L-精胺酸、依地酸鈉水合物、濃甘油及歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水中之後，將該混合溶液投入真空攪拌裝置中，進一步添加在精製水中添加並溶解有氯化苄烷銨之液體，進行混合攪拌。在此投入預先使羧乙烯聚合物與精製 水混合溶解之液體。將此等在真空攪拌裝置內混合攪拌。因應所需，以氫氧化鈉溶液或稀鹽酸將pH調整至5.5後，再以高速附加剪切並混合攪拌直到黏度成為1000mPa．s，最後添加乙醇並混合攪拌成為均勻的點鼻組成物。
(評定)
將所得點鼻組成物之內容物的評定結果呈示於下。
Figure 109142865-A0202-12-0010-6
比較例1：
[日本特許第5149308號中記載的實施例1]
(配方)
Figure 109142865-A0202-12-0010-7
(製造方法)
一邊攪拌精製水，一邊添加磷酸氫二鈉(無水)、氯化鈉、依地酸鈉水合物、氯化苄烷銨及歐羅派特錠鹽酸鹽。為了溶解各成分，在適當的時間添加適量的稀鹽酸。添加精製水，測定pH，因應需要以鹽酸及氫氧化鈉調整至3.7後，添加精製水校正重量。
(評定)
將所得點鼻組成物之內容物的評定結果呈示於下。
Figure 109142865-A0202-12-0011-8
比較例2：
(配方)
Figure 109142865-A0202-12-0011-9
(製造方法)
一邊攪拌精製水，一邊添加磷酸氫二鈉(無水)、氯化鈉、依地酸鈉水合物、氯化苄烷銨及歐羅派特錠鹽酸鹽。為了溶解各成分，加溫至約60℃，並以適當的時間攪拌使其溶解。添加精製水，測定pH，以氫氧化鈉調整至5.0後，添加精製水校正重量。
(評定)
將所得點鼻組成物之內容物的評定結果呈示於下。
Figure 109142865-A0202-12-0012-10
[歐羅派特錠溶解穩定性試驗]
比較試驗液樣本：
(1)PatanaseTM(批號：7FPS1A)[濃度pH 3.8]
從製品容器中取出內容液，轉移到玻璃容器中作為檢體。
(2)以使歐羅派特錠濃度成為0.6%(w/w)之方式，將歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水之後，以L-精胺酸製成pH為3.8之液體(保存在玻璃容器中)
(3)以使歐羅派特錠濃度成為0.6%(w/w)之方式，將歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水之後，以氫氧化鈉製成pH為3.8之液體(保存在玻璃容器中)
(4)以使歐羅派特錠濃度成為0.6%(w/w)之方式，將歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水之後，以L-精胺酸製成pH為5.5之液體(保存在玻璃容器中)
(5)以使歐羅派特錠濃度成為0.6%(w/w)之方式，將歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水之後，以氫氧化鈉製成pH為5.5之液體(保存在玻璃容器中)
(評定方法)
除了(1)至(5)以外，將實施例1至實施例2、比較例1之製劑皆填充到玻璃容器中，製成溶解穩定性試驗的檢體，並以肉眼觀察。
○：確認為溶解狀態(透明)。
×：確認到結晶析出。
(試驗結果)
Figure 109142865-A0202-12-0013-12
[產業上之可利用性]
根據本發明，以生理上容易接受的pH調配有歐羅派特錠游離鹼或等量之歐羅派特錠在藥學上可容許之鹽的水性點鼻噴霧組成物，係穩定地溶解歐羅派特錠，且為高濃度，故藥劑在鼻腔內噴霧投予後，容易滯留在鼻腔內，而可在藥效方面期待持續且有效的改善。

Claims (18)

  1. 一種點鼻用組成物，係包含歐羅派特錠或其藥學上可容許之鹽、及羧乙烯聚合物之組成物，其pH調整為4.0至7.0。
  2. 如請求項1所述之點鼻用組成物，其中，歐羅派特錠或其藥學上可容許之鹽為鹽酸鹽，歐羅派特錠鹽酸鹽在0.2%(重量/重量)以上之濃度且呈溶解狀態。
  3. 如請求項1或2所述之點鼻用組成物，其中，羧乙烯聚合物係以0.1至2%(重量/重量)之濃度存在。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之點鼻用組成物，其中，為了調整pH，係使用L-精胺酸及/或氫氧化鈉及/或鹽酸作為pH調整劑。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之點鼻用組成物，係包含1種以上之防腐劑。
  6. 如請求項5所述之點鼻用組成物，其中，防腐劑包含氯化苄烷銨。
  7. 如請求項5或6所述之點鼻用組成物，其中，防腐劑包含依地酸鈉水合物。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之點鼻用組成物，係更包含1種以上之等張調整劑。
  9. 如請求項8所述之點鼻用組成物，其中，等張調整劑包含氯化鈉及/或甘油。
  10. 如請求項8或9所述之點鼻用組成物，其中，等張調整劑係以0.1至10%(重量/重量)之濃度存在。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之點鼻用組成物，係等張。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之點鼻用組成物，其中，黏度為250至2500mPa．s。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之點鼻用組成物，係在噴霧時，具有液滴徑為30至100μm之平均液滴徑。
  14. 如請求項11至13中任一項所述之點鼻用組成物，其中，pH調整劑為L-精胺酸及氫氧化鈉，防腐劑為依地酸鈉水合物及氯化苄烷銨，等張劑為甘油及氯化鈉。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之點鼻用組成物，其中，pH調整為4.5至6.5。
  16. 如請求項1至14中任一項所述之點鼻用組成物，其中，pH調整為5.0至6.0。
  17. 一種鼻腔內投予型噴霧用製劑，係包含請求項1至16中任一項所述之點鼻用組成物。
  18. 一種點鼻用組成物，係使用藉由添加羧乙烯聚合物使歐羅派特錠在pH5.0至6.0的範圍溶解之方法調製而成者。
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