TW202131928A - 一種口服醋酸甲地孕酮懸濁液及其製備方法 - Google Patents

一種口服醋酸甲地孕酮懸濁液及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供了一種口服醋酸甲地孕酮懸液劑及其製備方法。所述懸液劑包括如下成分：醋酸甲地孕酮40.0~120.0mg/ml、潤濕劑100~300mg/ml、表面活性劑0.05~0.5mg/ml、助懸劑1.0~3.0mg/ml、pH調節劑1.0~4.0mg/ml、緩衝劑或反絮凝劑0.10~0.3g/ml、甜味劑10.0~100.0mg/ml、抑菌劑1.0~3.0mg/ml、適量矯味劑和純化水。本發明所製備得到的口服醋酸甲地孕酮懸液劑體外溶離速度得到了明顯改善，並解決了懸液劑物理穩定性的問題。

Description

一種口服醋酸甲地孕酮懸濁液及其製備方法
本發明涉及醫藥領域，具體的說，本發明涉及一種口服醋酸甲地孕酮懸液劑及其製備方法。
醋酸甲地孕酮(megestrol acetate，MA)是一種孕激素類藥物，主要用於治療晚期乳腺癌和晚期子宮內膜癌，可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質，對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定的療效。醋酸甲地孕酮作為一種難溶性藥物，溶離是限制藥物在生物體內吸收的主要步驟，因而提高藥物的溶離度可以明顯改善藥物的吸收，從而提高生物利用度。目前已有各種方法來提高醋酸甲地孕酮的生物利用度，如以下文獻所述：
中國發明專利CN104208072A公開了“一種醋酸甲地孕酮熱熔擠出製劑”，其中涉及發明了一種醋酸甲地孕酮熱熔擠出製劑，製備的醋酸甲地孕酮熱熔擠出物，可以明顯提高醋酸甲地孕酮在水中的溶解度，提高其生物利用度。
中國發明專利CN101671382A公開了“超微粉化醋酸甲地孕酮及含有其的藥物組合物”，其中涉及發明了一種粒徑小於10μm的超微粉化醋酸甲地孕酮，及與藥學上可接受的輔料製備成合適的藥物劑型，其中包 含分散片、普通片和膠囊等。
中國發明專利CN1436534A公開了“醋酸甲地孕酮軟膠囊組合物”，其中涉及發明了一種醋酸甲地孕酮軟膠囊，內容物為油狀混懸液，其中醋酸甲地孕酮使用的是微粉化的原料藥，該製劑起效快，同時克服了普通片劑生物利用度低的缺點。
中國發明專利CN1180521A公開了“含醋酸甲地孕酮的藥用組合物”，其中涉及發明了一種醋酸甲地孕酮藥用組合物，主要製備工藝為將聚乙二醇熔融後，加入粉狀的醋酸甲地孕酮和其它藥用輔料，製備成膠囊劑或者片劑。
中國發明專利CN105769763公開了一種醋酸甲地孕酮納米混懸液。該懸液劑中纖維素衍生物作為空間立體穩定劑，可以增加粒子間的空間位阻，陰離子表面活性劑作為電荷穩定劑，增加粒子之間的電荷排斥力，兩種穩定劑聯合使用，製備的納米懸液劑中，藥物的粒徑較小，平均粒徑1000nm以下，顯著提高了醋酸甲地孕酮的溶離速率，進而提高了醋酸甲地孕酮的口服生物利用度。採用流化床乾燥制粒工藝，將醋酸甲地孕酮納米混懸液與其它藥用輔料製備成適合壓片的顆粒，進一步壓制成片劑，但仍存在患者高劑量給藥(800mg/日)給藥不便的問題。
醋酸甲地孕酮口服懸液劑方便患者個體化給藥方案，給藥劑量易調整，且易於吞咽，特別是腫瘤患者。但口服懸液劑放置過程中物理穩定性差一直是個難題，並且在體外溶離度的提高上需要更簡便可控的方法。
本發明的一個目的在於提供一種口服醋酸甲地孕酮懸液劑；
本發明的另一目的在於提供一種口服醋酸甲地孕酮懸液劑的製備方法。
為達上述目的，一方面，本發明提供了一種口服醋酸甲地孕酮懸液劑，其中，所述懸液劑包括如下成分：醋酸甲地孕酮40.0~120.0mg/ml、潤濕劑100~300mg/ml、表面活性劑0.05~0.50mg/ml、助懸劑1.0~3.0mg/ml、pH調節劑1.0~4.0mg/ml、緩衝劑或反絮凝劑0.10~0.3g/ml、甜味劑10.0~100.0mg/ml、抑菌劑1.0~3.0mg/ml、適量矯味劑以及純化水。
其中可以理解的是，本發明的純化水的用量是定容量的。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述懸液劑包括如下成分：醋酸甲地孕酮40.0~100.0mg/ml、潤濕劑150~250mg/ml、表面活性劑0.10~0.30mg/ml、助懸劑1.5~2.5mg/ml、pH調節劑1.5~3.5mg/ml、緩衝劑或反絮凝劑0.10~0.2mg/ml、甜味劑20.0~80.0mg/ml、抑菌劑1.5~2.5mg/ml、適量矯味劑和純化水。
其中可以理解的是，矯味劑的用量為適量，本領域技術人員能夠根據需要來選擇矯味劑的用量，而根據本發明一些具體實施方案，矯味劑的用量為0.1~2.0mg/ml；根據本發明另外一些具體實施方案，矯味劑的用量為0.5~1.5mg/ml。
根據本發明一些具體實施方案，其中，
所述潤濕劑為聚乙二醇類潤濕劑；
所述表面活性劑選自枸櫞酸三乙酯、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、聚山梨酯20、脂肪酸山梨坦、單硬脂酸甘油酯和蔗糖酯的一種或幾種的混合；
所述助懸劑選自阿拉伯膠、澱粉、羧甲基澱粉鈉、黃原膠、麥芽糊精和羥丙基纖維素中的一種或幾種的混合；
所述pH調節劑選自蘋果酸、枸櫞酸和乳酸中的一種或幾種的混合；
所述緩衝劑或反絮凝劑選自酒石酸鈉、枸櫞酸鈉、磷酸鹽和碳酸鈉中的一種或幾種的混合；
所述甜味劑選自單糖漿、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、山梨醇和甘露醇中的一種或幾種的混合；
所述抑菌劑選自苯甲酸、苯甲酸鈉和山梨酸中的一種或幾種的混合；
所述矯味劑選自桔子香精和檸檬香精中一種或兩種的混合。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述潤濕劑選自聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1450和聚乙二醇2000中的一種或幾種的混合。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述潤濕劑為聚乙二醇2000，所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉，所述助懸劑為黃原膠，所述pH調節劑為枸櫞酸，所述緩衝劑或反絮凝劑為枸櫞酸鈉，所述甜味劑為蔗糖，所述抑菌劑為苯甲酸鈉，所述矯味劑為檸檬香精。
另一方面，本發明還提供了上述口服醋酸甲地孕酮懸液劑的製備方法，其中，所述方法包括如下步驟：
(1)配製第一溶液：將潤濕劑、表面活性劑和醋酸甲地孕酮分散到純化水中得到第一溶液；
(2)配製第二溶液：將抑菌劑、助懸劑和甜味劑溶解、分散在純化水中得到第二溶液；
(3)混合：將第二溶液倒入第一溶液中並以第一攪拌速度混合均勻，然後繼續加入pH調節劑、緩衝劑或反絮凝劑、矯味劑並分散均勻，定容，然後在攪拌至少1小時得到混合液；
(4)均質：用純化水將步驟(3)得到的混合液再次定容，混合均勻，然後進行高剪切均質，再攪拌至少1小時得到所述口服醋酸甲地孕酮懸液劑。
本發明採用通過低速攪拌除氣泡的製備工藝，改善懸液劑的絮凝狀態、外觀、沉降體積比，從而增加懸液劑的物理穩定性。
本發明的高剪切均質工藝的迴圈方式，可包括單罐迴圈和雙罐迴圈。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(1)包括將潤濕劑溶解到適量純化水中，然後再順序加入表面活性劑和醋酸甲地孕酮，混合均勻；步驟(2)包括將抑菌劑溶解到適量純化水中，然後再加入助懸劑和甜味劑，混合均勻。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(1)包括將潤濕劑加到適量純化水中，在50℃下攪拌溶解，然後加入表面活性劑，攪拌溶解，再加入醋酸甲地孕酮，攪拌分散均勻；步驟(2)包括將抑菌劑加入到適量純化水中，攪拌溶解，然後再加入助懸劑和甜味劑，攪拌溶解分散均勻。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(2)包括將抑菌劑溶解到適量純化水中，然後加入混合均勻的助懸劑和甜味劑的混合物， 再混合均勻。
根據本發明一些具體實施方案，其中，助懸劑和甜味劑是採用等量遞增方式進行混合。
本發明通過將助懸劑和甜味劑先等量遞增方式分散後再溶解的方式配製，解決了助懸劑結塊和分散不均勻的問題。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(3)是在轉速為30-70rpm下將第二溶液加入到第一溶液中。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(3)是在轉速為55rpm下將第二溶液加入到第一溶液中。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(3)將第二溶液在攪拌下加入第一溶液後，是在溶液溫度不高於35℃的條件下，加入pH調節劑、緩衝劑或反絮凝劑、矯味劑並分散均勻。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(3)在定容後，是以攪拌速度為10rpm-20rpm攪拌至少1小時得到混合液。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(3)在定容後，是以攪拌速度為10rpm攪拌至少1小時得到混合液。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(4)所述高剪切均質的條件包括：轉速2800~3600rpm，時間90分鐘~180分鐘，剪切溶液溫度為10℃~40℃。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(4)所述高剪切均質的條件包括：剪切轉速為3600rpm，剪切時間為100分鐘，剪切溶液溫度為30℃。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(4)是利用具有串聯的三組定轉子剪切頭的高剪切分散乳化機進行高剪切均質。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(4)是利用具有串聯的三組定轉子剪切頭的高剪切分散乳化機進行高剪切均質，迴圈方式為單罐迴圈。
所述的具有串聯的三組定轉子剪切頭的高剪切分散乳化機譬如可以是弗魯克fluko生產的設備型號FDC3-165的高剪切分散乳化機。
本發明通過串聯三組剪切頭設計的高剪切分散乳化機的剪切工藝，剪切頭的直徑120mm，不改變醋酸甲地孕酮粒徑的情況下，提高懸液劑的體外溶離速度。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(4)在高剪切均質後的攪拌的速度為10rpm-20rpm。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(4)在高剪切均質後，是以攪拌速度為10rpm-20rpm攪拌至少1小時得到所述口服醋酸甲地孕酮懸液劑。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(4)在高剪切均質後，是以攪拌速度為10rpm攪拌至少1小時得到所述口服醋酸甲地孕酮懸液劑。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(4)在高剪切均質後的攪拌時間至少為1小時，該攪拌時間可以為1小時，可以為10小時，可以為過夜。
根據本發明一些具體實施方案，其中，本發明的方法具體包 括：
(1)配製第一溶液：向容器(攪拌槽M)中加入適量純化水，加入聚乙二醇2000，加熱至50℃，攪拌溶解，攪拌速度20rpm，降溫至
Figure 109144302-A0101-12-0008-25
35℃，加入十二烷基硫酸鈉，攪拌溶解，再加入醋酸甲地孕酮，攪拌速度調至55rpm，分散均勻；
(2)配製第二溶液：向容器(攪拌槽N)中加入適量純化水，加熱至40℃，加入苯甲酸鈉，攪拌溶解，攪拌速度20rpm，加入黃原膠與蔗糖，攪拌速度調至55rpm，溶解分散均勻；
(3)混合：將第二溶液加入到第一溶液中後，溫度保持
Figure 109144302-A0101-12-0008-26
35℃，攪拌速度55rpm，繼續攪拌至均勻，加入枸櫞酸和枸櫞酸鈉，攪拌溶解，加入檸檬香精，攪拌均勻，定容，低速10rpm-20rpm，攪拌時間至少1小時；
(4)均質：用剩餘的純化水將步驟(3)得到的混合液再次定容，攪拌速度20rpm，混合均勻，然後進行高剪切均質，均質機轉速2800~3600rpm，時間90分鐘~180分鐘，剪切溶液溫度為10℃~40℃。再在速度10rpm-20rpm下攪拌至少1小時得到所述口服醋酸甲地孕酮懸液劑。
本發明的製備工藝原理為：第二溶液的配製中，當助懸劑(譬如黃原膠)進入水中時，最外層與水接觸，立即吸收大量水分，使體積膨脹成膠團，而阻止其他水分進入裡層，造成溶解困難，最終可能影響產品黏度。將助懸劑與甜味劑(譬如蔗糖)採用等量遞增的方式先行分散均勻後再加入懸液劑體系中，可解決黃原膠結塊和溶解困難的問題；均質工藝中，通過串聯三組定轉子剪切頭設計的高剪切分散乳化機的剪切工藝，通過三組串聯定轉子的高速剪切作用，使目標物料得到充分均勻的分散。這不同于業內人 員認知的高速剪切可降低顆粒的粒徑，增大顆粒的比表面積，使體外溶離速度提高。本發明在控制高剪切均質的轉速下，顆粒粒徑並無明顯變化，但其製備的懸液劑體外溶離速度得到了明顯改善。
低速持續攪拌工藝，通過將高強度均質後的懸液劑緩慢恢復彈性形變，同時通過低速持續攪拌，去除粘稠懸液劑體系中的微小氣泡，解決了懸液劑物理穩定性的問題。
綜上所述，本發明提供了一種口服醋酸甲地孕酮懸液劑及其製備方法。具有如下優點：
現有技術中，將助懸劑黃原膠直接投入水中時，最外層與水接觸，立即吸收大量水分，使體積膨脹成膠團，而阻止其他水分進入裡層，造成溶解困難，最終可能影響產品黏度。本發明將黃原膠與蔗糖採用等量遞增的方式先行分散均勻後再加入懸液劑體系中，可解決黃原膠結塊和溶解困難的問題，縮短配製的時間，提高製備工藝的效率。
現有技術中，採用的是普通的均質工藝，且通過剪切減小顆粒粒徑，增大顆粒的比表面積，使體外溶離速度提高。本發明則通過串聯三組定轉子剪切頭設計的高剪切分散乳化機的剪切工藝，通過三組串聯定轉子的高速剪切作用，使目標物料得到充分均勻的分散。本發明在控制高剪切均質的轉速下，顆粒粒徑並無明顯變化，但其製備的懸液劑體外溶離速度得到了明顯改善。
現有技術中，懸液劑的製備多採用加入醇類或矽油類物質去除氣泡，額外引入了新的輔料或試劑，且不能去除微米級別的氣泡，懸液劑的物理穩定性一直是在研究的問題。本發明採用低速持續攪拌工藝，通過將 高強度均質後的懸液劑緩慢恢復彈性形變，同時通過低速持續攪拌，去除粘稠懸液劑體系中的微小氣泡，解決了懸液劑物理穩定性的問題。
圖1為實施例2的穩定性外觀圖；
圖2為實施例5的穩定性外觀圖。
以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。
實施例1
Figure 109144302-A0101-12-0010-1
Figure 109144302-A0101-12-0011-2
工藝描述：
步驟1(第一溶液的製備)
向攪拌槽(M)中加入部分純化水，加入處方量的聚乙二醇2000，加熱至50℃，攪拌溶解，攪拌速度20rpm，降溫至
Figure 109144302-A0101-12-0011-27
35℃。
加入處方量十二烷基硫酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量醋酸甲地孕酮，攪拌分散均勻，攪拌速度55rpm。
步驟2(第二溶液的配製)
向攪拌槽(N)中加入適量水，加熱至40℃，加入處方量苯甲酸鈉，攪拌溶解，攪拌速度20rpm。
直接加入處方量黃原膠與蔗糖，攪拌速度調至55rpm，攪拌時間2小時。
步驟3(混合)
攪拌槽(N)溶液轉移至攪拌槽(M)後，溫度保持
Figure 109144302-A0101-12-0011-28
35℃，攪拌速度55rpm，繼續攪拌至均勻。
加入處方量枸櫞酸和枸櫞酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量檸檬香精，攪拌均勻
定容，低速攪拌時間為10小時，攪拌速度為10rpm。
步驟4(均質)
再次定容，攪拌均勻。
採用高剪切乳化分散設備(弗魯克fluko FDC3-165高剪切分散乳化機)對產品進行高剪切均質，剪切轉速為3600rpm，剪切時間為100分鐘， 剪切溶液溫度為30℃。
步驟5(低速持續攪拌)
低速攪拌，時間為10小時，攪拌速度為10rpm。制得醋酸甲地孕酮口服懸液劑。
實施例2
黃原膠與蔗糖採用等量遞增方式預先混合後加入至懸液體系(均質3600rpm，時間120分鐘)
Figure 109144302-A0101-12-0012-3
工藝描述：
步驟1(第一溶液的製備)
向攪拌槽(M)中加入部分純化水，加入處方量的聚乙二醇2000，加熱至50℃，攪拌速度20rpm，降溫至
Figure 109144302-A0101-12-0013-29
35℃。
加入處方量十二烷基硫酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量醋酸甲地孕酮，攪拌分散均勻。攪拌速度55rpm。
步驟2(第二溶液的配製)
向攪拌槽(N)中加入適量水，加熱至40℃，加入處方量苯甲酸鈉，攪拌溶解，攪拌速度20rpm。
將處方量黃原膠與蔗糖在加入前進行等量遞增的原則進行預先分散，即將處方量的蔗糖與同量的黃原膠混合分散，然後再將與上述混合物相同量的黃原膠進行混合分散，以此類推進行混合。再將分散後的混合物加入攪拌槽中，攪拌速度調至55rpm，攪拌時間1小時。
步驟3(混合)
攪拌槽(N)溶液轉移至攪拌槽(M)後，溫度保持
Figure 109144302-A0101-12-0013-31
35℃，攪拌速度55rpm，繼續攪拌至均勻。
加入處方量枸櫞酸和枸櫞酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量檸檬香精，攪拌均勻
定容，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。
步驟4(均質)
再次定容，攪拌均勻。
採用高剪切乳化分散設備(弗魯克fluko FDC3-165高剪切分散乳化機)對產品進行高剪切均質，剪切轉速為3600rpm，剪切時間為120分鐘，剪切溶液溫度為30℃。
步驟5(低速持續攪拌)
低速攪拌，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。制得醋酸甲地孕酮口服懸液劑。
實施例3
黃原膠與蔗糖採用等量遞增方式預先混合後加入至懸液體系(均質轉速3600rpm，時間90分鐘)
Figure 109144302-A0101-12-0014-4
工藝描述：
步驟1(第一溶液的製備)
向攪拌槽(M)中加入部分純化水，加入處方量的聚乙二醇2000， 加熱至50℃，攪拌速度20rpm，降溫至
Figure 109144302-A0101-12-0015-32
35℃。
加入處方量十二烷基硫酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量醋酸甲地孕酮，攪拌分散均勻。攪拌速度55rpm。
步驟2(第二溶液的配製)
向攪拌槽(N)中加入適量水，加熱至40℃，加入處方量苯甲酸鈉，攪拌溶解，攪拌速度20rpm。
將處方量黃原膠與蔗糖在加入前進行等量遞增的原則進行預先分散，再將分散後的混合物加入攪拌槽中，攪拌速度調至55rpm，攪拌時間1小時。
步驟3(混合)
攪拌槽(N)溶液轉移至攪拌槽(M)後，溫度保持
Figure 109144302-A0101-12-0015-33
35℃，攪拌速度55rpm，繼續攪拌至均勻。
加入處方量枸櫞酸和枸櫞酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量檸檬香精，攪拌均勻
定容，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。
步驟4(均質)
再次定容，攪拌均勻。
採用高剪切乳化分散設備(弗魯克fluko FDC3-165高剪切分散乳化機)對產品進行高剪切均質，剪切轉速為3600rpm，剪切時間為90分鐘，剪切溶液溫度為30℃。
步驟5(低速持續攪拌)
低速攪拌，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。制得醋酸 甲地孕酮口服懸液劑。
實施例4
黃原膠與蔗糖採用等量遞增方式預先混合後加入至懸液體系(均質工藝轉速3600rpm，時間70分鐘)
Figure 109144302-A0101-12-0016-5
工藝描述：
步驟1(第一溶液的製備)
向攪拌槽(M)中加入部分純化水，加入處方量的聚乙二醇2000，加熱至50℃，攪拌速度20rpm，降溫至
Figure 109144302-A0101-12-0016-34
35℃。
加入處方量十二烷基硫酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量醋酸甲地孕酮，攪拌分散均勻。攪拌速度55rpm。
步驟2(第二溶液的配製)
向攪拌槽(N)中加入適量水，加熱至40℃，加入處方量苯甲酸鈉，攪拌溶解，攪拌速度20rpm。
將處方量黃原膠與蔗糖在加入前進行等量遞增的原則進行預先分散，再將分散後的混合物加入攪拌槽中，攪拌速度調至55rpm，攪拌時間1小時。
步驟3(混合)
攪拌槽(N)溶液轉移至攪拌槽(M)後，溫度保持
Figure 109144302-A0101-12-0017-35
35℃，攪拌速度55rpm，繼續攪拌至均勻。
加入處方量枸櫞酸和枸櫞酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量檸檬香精，攪拌均勻
定容，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。
步驟4(均質)
再次定容，攪拌均勻。
採用高剪切乳化分散設備(弗魯克fluko FDC3-165高剪切分散乳化機)對產品進行高剪切均質，剪切轉速為3600rpm，剪切時間為70分鐘，剪切溶液溫度為30℃。
步驟5(低速持續攪拌)
低速攪拌，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。制得醋酸甲地孕酮口服懸液劑。
實施例5
黃原膠與蔗糖採用等量遞增方式預先混合後加入至懸液體系(均質工藝轉速3200rpm，時間120分鐘)，均質後不進行低速持續攪拌10小時
Figure 109144302-A0101-12-0018-6
工藝描述：
步驟1(第一溶液的製備)
向攪拌槽(M)中加入部分純化水，加入處方量的聚乙二醇2000，加熱至50℃，攪拌速度20rpm，降溫至
Figure 109144302-A0101-12-0018-36
35℃。
加入處方量十二烷基硫酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量醋酸甲地孕酮，攪拌分散均勻。攪拌速度55rpm。
步驟2(第二溶液的配製)
向攪拌槽(N)中加入適量水，加熱至40℃，加入處方量苯甲酸鈉，攪拌溶解，攪拌速度20rpm。
將處方量黃原膠與蔗糖在加入前進行等量遞增的原則進行預先分散，再將分散後的混合物加入攪拌槽中，攪拌速度調至55rpm，攪拌時間1小時。
步驟3(混合)
攪拌槽(N)溶液轉移至攪拌槽(M)後，溫度保持
Figure 109144302-A0101-12-0019-37
35℃，攪拌速度55rpm，繼續攪拌至均勻。
加入處方量枸櫞酸和枸櫞酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量檸檬香精，攪拌均勻
定容，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。
步驟4(均質)
再次定容，攪拌均勻。
採用高剪切乳化分散設備(弗魯克fluko FDC3-165高剪切分散乳化機)對產品進行高剪切均質，剪切轉速為3200rpm，剪切時間為120分鐘，剪切溶液溫度為30℃。制得醋酸甲地孕酮口服懸液劑。
實施例6
醋酸甲地孕酮劑量為120mg/ml
Figure 109144302-A0101-12-0019-7
Figure 109144302-A0101-12-0020-8
工藝描述：
步驟1(第一溶液的製備)
向攪拌槽(M)中加入部分純化水，加入處方量的聚乙二醇2000，加熱至50℃，攪拌速度20rpm，降溫至
Figure 109144302-A0101-12-0020-38
35℃。
加入處方量十二烷基硫酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量醋酸甲地孕酮，攪拌分散均勻。攪拌速度55rpm。
【00100】步驟2(第二溶液的配製)
向攪拌槽(N)中加入適量水，加熱至40℃，加入處方量苯甲酸鈉，攪拌溶解，攪拌速度20rpm。
將處方量黃原膠與蔗糖在加入前進行等量遞增的原則進行預先分散，再將分散後的混合物加入攪拌槽中，攪拌速度調至55rpm，攪拌時 間1小時。
【00101】步驟3(混合)
攪拌槽(N)溶液轉移至攪拌槽(M)後，溫度保持
Figure 109144302-A0101-12-0021-39
35℃，攪拌速度55rpm，繼續攪拌至均勻。
加入處方量枸櫞酸和枸櫞酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量檸檬香精，攪拌均勻
定容，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。
【00102】步驟4(均質)
再次定容，攪拌均勻。
採用高剪切乳化分散設備(弗魯克fluko FDC3-165高剪切分散乳化機)對產品進行高剪切均質，剪切轉速為3600rpm，剪切時間為120分鐘，剪切溶液溫度為30℃。
【00103】步驟5(低速持續攪拌)
低速攪拌，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。制得醋酸甲地孕酮口服懸液劑。
【00104】實施例7
【00105】醋酸甲地孕酮劑量為80mg/ml
Figure 109144302-A0101-12-0021-9
Figure 109144302-A0101-12-0022-10
【00106】工藝描述：
【00107】步驟1(第一溶液的製備)
向攪拌槽(M)中加入部分純化水，加入處方量的聚乙二醇2000，加熱至50℃，攪拌速度20rpm，降溫至
Figure 109144302-A0101-12-0022-40
35℃。
加入處方量十二烷基硫酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量醋酸甲地孕酮，攪拌分散均勻。攪拌速度55rpm。
【00108】步驟2(第二溶液的配製)
向攪拌槽(N)中加入適量水，加熱至40℃，加入處方量苯甲酸鈉，攪拌溶解。攪拌速度20rpm。
將處方量黃原膠與蔗糖在加入前進行等量遞增的原則進行預先分散，再將分散後的混合物加入攪拌槽中，攪拌速度調至55rpm，攪拌時間1小時。
【00109】步驟3(混合)
攪拌槽(N)溶液轉移至攪拌槽(M)後，溫度保持
Figure 109144302-A0101-12-0023-41
35℃，攪拌速度55rpm，繼續攪拌至均勻。
加入處方量枸櫞酸和枸櫞酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量檸檬香精，攪拌均勻
定容，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。
【00110】步驟4(均質)
再次定容，攪拌均勻。
採用高剪切乳化分散設備(弗魯克fluko FDC3-165高剪切分散乳化機)對產品進行高剪切均質，剪切轉速為3600rpm，剪切時間為120分鐘，剪切溶液溫度為30℃。
【00111】步驟5(低速持續攪拌)
低速攪拌，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。制得醋酸甲地孕酮口服懸液劑。
【00112】實施例8
【00113】醋酸甲地孕酮劑量為40mg/ml，聚乙二醇2000為100.0mg/ml
Figure 109144302-A0101-12-0023-11
Figure 109144302-A0101-12-0024-12
【00114】工藝描述：
【00115】步驟1(第一溶液的製備)
向攪拌槽(M)中加入部分純化水，加入處方量的聚乙二醇2000，加熱至50℃，攪拌速度20rpm，降溫至
Figure 109144302-A0101-12-0024-42
35℃。
加入處方量十二烷基硫酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量醋酸甲地孕酮，攪拌分散均勻。攪拌速度55rpm。
【00116】步驟2(第二溶液的配製)
向攪拌槽(N)中加入適量水，加熱至40℃，加入處方量苯甲酸鈉，攪拌溶解。攪拌速度20rpm。
將處方量黃原膠與蔗糖在加入前進行等量遞增的原則進行預先分散，再將分散後的混合物加入攪拌槽中，攪拌速度調至55rpm，攪拌時間1小時。
【00117】步驟3(混合)
攪拌槽(N)溶液轉移至攪拌槽(M)後，溫度保持
Figure 109144302-A0101-12-0024-43
35℃，攪拌速度55rpm，繼續攪拌至均勻。
加入處方量枸櫞酸和枸櫞酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量檸檬香精，攪拌均勻
定容，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。
【00118】步驟4(均質)
再次定容，攪拌均勻。
採用高剪切乳化分散設備(弗魯克fluko FDC3-165高剪切分散乳化機)對產品進行高剪切均質，剪切轉速為3600rpm，剪切時間為120分鐘，剪切溶液溫度為30℃。
【00119】步驟5(低速持續攪拌)
低速攪拌，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。制得醋酸甲地孕酮口服懸液劑。
【00120】實施例9
【00121】均質工藝轉速2800rpm，時間180分鐘
Figure 109144302-A0101-12-0025-13
Figure 109144302-A0101-12-0026-14
【00122】工藝描述：
【00123】步驟1(第一溶液的製備)
向攪拌槽(M)中加入部分純化水，加入處方量的聚乙二醇2000，加熱至50℃，攪拌速度20rpm，降溫至
Figure 109144302-A0101-12-0026-44
35℃。
加入處方量十二烷基硫酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量醋酸甲地孕酮，攪拌分散均勻。攪拌速度55rpm。
【00124】步驟2(第二溶液的配製)
向攪拌槽(N)中加入適量水，加熱至40℃，加入處方量苯甲酸鈉，攪拌溶解，攪拌速度20rpm。
將處方量黃原膠與蔗糖在加入前進行等量遞增的原則進行預先分散，再將分散後的混合物加入攪拌槽中，攪拌速度調至55rpm，攪拌時間1小時。
【00125】步驟3(混合)
攪拌槽(N)溶液轉移至攪拌槽(M)後，溫度保持
Figure 109144302-A0101-12-0026-45
35℃，攪拌速度55rpm，繼續攪拌至均勻。
加入處方量枸櫞酸和枸櫞酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量檸檬香精，攪拌均勻
定容，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。
【00126】步驟4(均質)
再次定容，攪拌均勻。
採用高剪切乳化分散設備(弗魯克fluko FDC3-165高剪切分散乳化機)對產品進行高剪切均質，剪切轉速為2800rpm，剪切時間為180分鐘，剪切溶液溫度為30℃。
【00127】步驟5(低速持續攪拌)
低速攪拌，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。制得醋酸甲地孕酮口服懸液劑。
【00128】實施例10
【00129】潤濕劑採用聚乙二醇1450，均質工藝轉速3600rpm，時間100分鐘
Figure 109144302-A0101-12-0027-15
Figure 109144302-A0101-12-0028-16
【00130】工藝描述：
【00131】步驟1(第一溶液的製備)
向攪拌槽(M)中加入部分純化水，加入處方量的聚乙二醇1450，加熱至50℃，攪拌速度20rpm，降溫至
Figure 109144302-A0101-12-0028-46
35℃。
加入處方量十二烷基硫酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量醋酸甲地孕酮，攪拌分散均勻。攪拌速度55rpm。
【00132】步驟2(第二溶液的配製)
向攪拌槽(N)中加入適量水，加熱至40℃，加入處方量苯甲酸鈉，攪拌溶解，攪拌速度20rpm。
將處方量黃原膠與蔗糖在加入前進行等量遞增的原則進行預先分散，再將分散後的混合物加入攪拌槽中，攪拌速度調至55rpm，攪拌時間1小時。
【00133】步驟3(混合)
攪拌槽(N)溶液轉移至攪拌槽(M)後，溫度保持
Figure 109144302-A0101-12-0028-47
35℃，攪拌速度55rpm，繼續攪拌至均勻。
加入處方量枸櫞酸和枸櫞酸鈉，攪拌溶解。
加入處方量檸檬香精，攪拌均勻
定容，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。
【00134】步驟4(均質)
再次定容，攪拌均勻。
採用高剪切乳化分散設備(弗魯克fluko FDC3-165高剪切分散乳化機)對產品進行高剪切均質，剪切轉速為3600rpm，剪切時間為100分鐘，剪切溶液溫度為30℃。
【00135】步驟5(低速持續攪拌)
低速攪拌，低速攪拌時間為10小時，攪拌轉速為10rpm。制得醋酸甲地孕酮口服懸液劑。
【00136】結果評價1：
【00137】將實施例1和實施例2進行對比製備工藝中黃原膠與蔗糖的加入方式，結果實施例1的中間體評價結果為：以上實施例1在製備中，黃原膠與蔗糖的加入方式為直接加入，實驗現象為黃原膠加入後漂浮在液面上並結大塊，且有較多粘壁和粘槳葉上，攪拌時間為2小時時取樣過50目篩網發現，仍有結塊的黃原膠。
【00138】實施例2的中間體結果評價為：以上實施例2在製備中，黃原膠與蔗糖的加入方式為將處方量黃原膠與蔗糖在加入前進行等量遞增的原則進行預先分散，再將分散後的混合物加入攪拌槽中，實驗現象為加入後漂浮在液面上的混合物逐漸分散進去液體中，且較少粘壁和粘槳葉上，攪拌時間為1小時時取樣過50目篩網發現，未發現有結塊的黃原膠，分散較均勻且工藝時間較短。
【00139】結果評價2：
【00140】將實施例2、實施例3、實施例4進行對比製備工藝中均質轉 速的不同，分別檢測均質後產品的粒徑分佈、黏度、溶離曲線，結果如下：
Figure 109144302-A0101-12-0030-17
【00141】由以上結果可知，均質轉速在3600rpm下，均質時間在90~120分鐘時，細微性分佈無明顯變化，溶離曲線的f2相似因數均大於50，均與市售產品擬合。均質時間在70分鐘的實施例4，溶離慢於均質時間在90分鐘以上的樣品，細微性分佈無明顯變化。
【00142】結果評價3：
【00143】將實施例2和實施例5進行對比製備工藝中均質後是否進行低速持續攪拌10小時的情況，結果如下：
Figure 109144302-A0101-12-0031-18
【00144】物理穩定性外觀圖片如下：
Figure 109144302-A0101-12-0031-20
【00145】結果評價4：
【00146】對實施例2和實施例6、實施例7、實施例8、實施例9、實施例10進行成品關鍵品質屬性的評價，結果如下：
Figure 109144302-A0101-12-0031-21
Figure 109144302-A0101-12-0032-22
【00147】由以上結果可知，成品的以上關鍵品質屬性均符合要求。

Claims (17)

  1. 一種口服醋酸甲地孕酮懸液劑，其中，所述懸液劑包括如下成分：醋酸甲地孕酮40.0~120.0mg/ml、潤濕劑100~300mg/ml、表面活性劑0.05~0.50mg/ml、助懸劑1.0~3.0mg/ml、pH調節劑1.0~4.0mg/ml、緩衝劑或反絮凝劑0.10~0.3g/ml、甜味劑10.0~100.0mg/ml、抑菌劑1.0~3.0mg/ml、適量矯味劑和純化水。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的懸液劑，其中，所述懸液劑包括如下成分：醋酸甲地孕酮40.0~100.0mg/ml、潤濕劑150~250mg/ml、表面活性劑0.1~0.3mg/ml、助懸劑1.5~2.5mg/ml、pH調節劑1.5~3.5mg/ml、緩衝劑或反絮凝劑0.10~0.2mg/ml、甜味劑20.0~80.0mg/ml、抑菌劑1.5~2.5mg/ml、適量矯味劑和純化水。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的懸液劑，其中，
    所述潤濕劑為聚乙二醇類潤濕劑；
    所述表面活性劑選自枸櫞酸三乙酯、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、聚山梨酯20、脂肪酸山梨坦、單硬脂酸甘油酯和蔗糖酯的一種或幾種的混合；
    所述助懸劑選自阿拉伯膠、澱粉、羧甲基澱粉鈉、黃原膠、麥芽糊精和羥丙基纖維素中的一種或幾種的混合；
    所述pH調節劑選自蘋果酸、枸櫞酸和乳酸中的一種或幾種的混合；
    所述緩衝劑或反絮凝劑選自酒石酸鈉、枸櫞酸鈉、磷酸鹽和碳酸鈉中的一種或幾種的混合；
    所述甜味劑選自單糖漿、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、山梨醇和甘露醇中的一種或幾種的混合；
    所述抑菌劑選自苯甲酸、苯甲酸鈉和山梨酸中的一種或幾種的混合；所述矯味劑選自桔子香精和檸檬香精中一種或兩種的混合。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的懸液劑，其中，所述潤濕劑選自聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1450和聚乙二醇2000中的一種或幾種的混合。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的懸液劑，其中，所述潤濕劑為聚乙二醇2000，所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉，所述助懸劑為黃原膠，所述pH調節劑為枸櫞酸，所述緩衝劑或反絮凝劑為枸櫞酸鈉，所述甜味劑為蔗糖，所述抑菌劑為苯甲酸鈉，所述矯味劑為檸檬香精。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任意一項所述的口服醋酸甲地孕酮懸液劑的製備方法，其中，所述方法包括如下步驟：
    (1)配製第一溶液：將潤濕劑、表面活性劑和醋酸甲地孕酮分散到純化水中得到第一溶液；
    (2)配製第二溶液：將抑菌劑、助懸劑和甜味劑溶解、分散在純化水中得到第二溶液；
    (3)混合：將第二溶液倒入第一溶液中並以第一攪拌速度混合均勻，然後繼續加入pH調節劑、緩衝劑或反絮凝劑、矯味劑並分散均勻，定容，然 後在攪拌至少1小時得到混合液；
    (4)均質：用純化水將步驟(3)得到的混合液再次定容，混合均勻，然後進行高剪切均質，再攪拌至少1小時得到所述口服醋酸甲地孕酮懸液劑。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的製備方法，其中，步驟(1)包括將潤濕劑溶解到適量純化水中，然後再順序加入表面活性劑和醋酸甲地孕酮，混合均勻；步驟(2)包括將抑菌劑溶解到適量純化水中，然後再加入助懸劑和甜味劑，混合均勻。
  8. 如申請專利範圍第6項所述的製備方法，其中，步驟(1)包括將潤濕劑加到適量純化水中，在50℃下攪拌溶解，然後加入表面活性劑，攪拌溶解，再加入醋酸甲地孕酮，攪拌分散均勻；步驟(2)包括將抑菌劑加入到適量純化水中，攪拌溶解，然後再加入助懸劑和甜味劑，攪拌溶解分散均勻。
  9. 如申請專利範圍第6項至第8項中任意一項所述的製備方法，其中，步驟(2)包括將抑菌劑溶解到適量純化水中，然後加入混合均勻的助懸劑和甜味劑的混合物，再混合均勻。
  10. 如申請專利範圍第6項至第9項中任意一項所述的製備方法，其中，助懸劑和甜味劑是採用等量遞增方式進行混合。
  11. 如申請專利範圍第6項至第10項中任意一項所述的製備方法，其中，步驟(3)是在轉速為30-70rpm下將第二溶液加入到第一溶液中。
  12. 如申請專利範圍第6項至第10項中任意一項所述的製備方法，其中，步驟(3)是在轉速為55rpm下將第二溶液加入到第一溶液中。
  13. 如申請專利範圍第6項至第12項中任意一項所述的製備方法，其中，步驟(3)將第二溶液在攪拌下加入第一溶液後，是在溶液溫度不高於35℃的條件下，加入pH調節劑、緩衝劑或反絮凝劑、矯味劑並分散均勻。
  14. 如申請專利範圍第6項至第12項中任意一項所述的製備方法，其中，步驟(3)在定容後，是以攪拌速度為10rpm-20rpm攪拌至少1小時得到混合液。
  15. 如申請專利範圍第6項至第12項中任意一項所述的製備方法，其中，步驟(4)在高剪切均質後，是以攪拌速度為10rpm-20rpm攪拌至少1小時得到所述口服醋酸甲地孕酮懸液劑。
  16. 如申請專利範圍第6項至第15項中任意一項所述的製備方法，其中，步驟(4)所述高剪切均質的條件包括：轉速2800~3600rpm，時間90分鐘~180分鐘，剪切溶液溫度為10℃~40℃。
  17. 如申請專利範圍第6項至第16項中任意一項所述的製備方法，其中，步驟(4)是利用具有串聯的三組定轉子剪切頭的高剪切分散乳化機進行高剪切均質。
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