TW202126307A - 治療性共軛物 - Google Patents
治療性共軛物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202126307A TW202126307A TW109132462A TW109132462A TW202126307A TW 202126307 A TW202126307 A TW 202126307A TW 109132462 A TW109132462 A TW 109132462A TW 109132462 A TW109132462 A TW 109132462A TW 202126307 A TW202126307 A TW 202126307A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- acid
- arcs
- alkyl
- clm
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 34
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 claims description 29
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 claims description 29
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 28
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 23
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 5
- YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1 YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 101150063858 Pik3ca gene Proteins 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 72
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 124
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 111
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 101
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 74
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 58
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 55
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 54
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 53
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 53
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 46
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 46
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 37
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 37
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 36
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 25
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 22
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 19
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 19
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 0 CC(C)c1c(*(C)C(C=CC)=O)c(N)c(C(F)(F)F)c(N)c1O Chemical compound CC(C)c1c(*(C)C(C=CC)=O)c(N)c(C(F)(F)F)c(N)c1O 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 18
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 13
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 13
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 13
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 12
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 12
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 description 12
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 12
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 10
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 10
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 10
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000013461 design Methods 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 8
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 8
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 7
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 229930187593 rose bengal Natural products 0.000 description 7
- 229940081623 rose bengal Drugs 0.000 description 7
- STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N rose bengal A Natural products O1C(=O)C(C(=CC=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 7
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 6
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 6
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 5
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical group [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IICCLYANAQEHCI-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrachloro-3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodospiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound O1C(=O)C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 IICCLYANAQEHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010958 [3+2] cycloaddition reaction Methods 0.000 description 4
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 4
- 230000002555 anti-neurodegenerative effect Effects 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- CETSXNCIBVRWEC-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)pyridine Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=N1 CETSXNCIBVRWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000242757 Anthozoa Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 235000012203 Rosa hemisphaerica Nutrition 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 3
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQHHOXOLUXRQFQ-UHFFFAOYSA-L dipotassium;4,5,6,7-tetrachloro-2',4',5',7'-tetraiodo-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [K+].[K+].O1C(=O)C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(I)=C([O-])C(I)=C1OC1=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 VQHHOXOLUXRQFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 108700043045 nanoluc Proteins 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 3
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 108010054624 red fluorescent protein Proteins 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXAFCSLVTWGVEY-UHFFFAOYSA-N 3-[[[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)NCC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 XXAFCSLVTWGVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 4-methylumbelliferone Chemical compound C1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBNOVHJXQSHGRL-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-(trifluoromethyl)coumarin Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(=O)OC2=CC(N)=CC=C21 JBNOVHJXQSHGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 241001550224 Apha Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000739 C2-C30 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 2
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N Fosphenytoin Chemical compound O=C1N(COP(O)(=O)O)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 2
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229940116355 PI3 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- YJVBLROMQZEFPA-UHFFFAOYSA-L acid red 26 Chemical compound [Na+].[Na+].CC1=CC(C)=CC=C1N=NC1=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 YJVBLROMQZEFPA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 2
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 229940125808 covalent inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- KFIFDKLIFPYSAZ-UHFFFAOYSA-N formyloxy(phenyl)borinic acid Chemical class O=COB(O)C1=CC=CC=C1 KFIFDKLIFPYSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-nitramidopropanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enediamide Chemical class NC(=O)\C=C\C(N)=O BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine Chemical compound CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTTARJIAPRWUHH-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatoacridine Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(N=C=S)=CC=CC3=NC2=C1 ZTTARJIAPRWUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLKDRKXLYBIQR-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-1-ium;hydroxide Chemical compound O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 BQLKDRKXLYBIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPLEIAOQJXZJX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C(O)=CC2=C1 WZPLEIAOQJXZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXVMANLDGWYJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-aminoethyl)naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C2C(CCN)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O LAXVMANLDGWYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGBFVOSZYVRIHY-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoprop-2-enamide Chemical class NC(=O)C(=C)C#N HGBFVOSZYVRIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTLEBAANUTZRI-BTVCFUMJSA-N 2-oxopropanoic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(=O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O COTLEBAANUTZRI-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPBJMKMKNCRKQB-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-hydroxy-3-methylphenyl)-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3C(=O)O2)C=2C=C(C)C(O)=CC=2)=C1 CPBJMKMKNCRKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IELMMGIVWJNLEX-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclooctyne Chemical compound FC1(F)CCCCCC#C1 IELMMGIVWJNLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNNVRTZJRKIUFK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2N=CCCC2=C1 DNNVRTZJRKIUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIBZMMPOWDEASK-UHFFFAOYSA-N 3-[[[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]-N-(2-methylsulfonylethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)NCC=1C=C(C(=O)NCCS(=O)(=O)C)C=CC=1 OIBZMMPOWDEASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSCNMFDFYJUPEF-OWOJBTEDSA-N 4,4'-diisothiocyano-trans-stilbene-2,2'-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(N=C=S)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(N=C=S)C=C1S(O)(=O)=O YSCNMFDFYJUPEF-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWXFMMWYVSYQGF-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)benzoic acid Chemical compound CCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWXFMMWYVSYQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCCSLGGODRWKK-NSCUHMNNSA-N 4-Acetamido-4'-isothiocyanostilbene-2,2'-disulphonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(N=C=S)C=C1S(O)(=O)=O YJCCSLGGODRWKK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- OSWZKAVBSQAVFI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-isothiocyanatophenyl)diazenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(N=C=S)C=C1 OSWZKAVBSQAVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical group O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJQRQOKXQKVJGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethylamino)naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(NCCN)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O SJQRQOKXQKVJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWONWYNZSWOYQC-UHFFFAOYSA-N 5-benzamido-3-[[5-[[4-chloro-6-(4-sulfoanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-2-sulfophenyl]diazenyl]-4-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound OC1=C(N=NC2=CC(NC3=NC(NC4=CC=C(C=C4)S(O)(=O)=O)=NC(Cl)=N3)=CC=C2S(O)(=O)=O)C(=CC2=C1C(NC(=O)C1=CC=CC=C1)=CC(=C2)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O ZWONWYNZSWOYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWJNUFGPCDQGAP-UHFFFAOYSA-N 5-isothiocyanato-2-[2-(4-isothiocyanato-6-sulfocyclohexa-2,4-dien-1-yl)ethenyl]benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1C=C(N=C=S)C=CC1C=CC1=CC=C(N=C=S)C=C1S(O)(=O)=O MWJNUFGPCDQGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HWQQCFPHXPNXHC-UHFFFAOYSA-N 6-[(4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-yl)amino]-3',6'-dihydroxyspiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=CC=2)OC(=O)C1=CC=2NC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 HWQQCFPHXPNXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGAOZXGJGQEBHA-UHFFFAOYSA-N 82344-98-7 Chemical compound C1CCN2CCCC(C=C3C4(OC(C5=CC(=CC=C54)N=C=S)=O)C4=C5)=C2C1=C3OC4=C1CCCN2CCCC5=C12 SGAOZXGJGQEBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000997963 Aequorea victoria Green fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FYEHYMARPSSOBO-UHFFFAOYSA-N Aurin Chemical class C1=CC(O)=CC=C1C(C=1C=CC(O)=CC=1)=C1C=CC(=O)C=C1 FYEHYMARPSSOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- XRYKMKMQJBOVES-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC=O.C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=O.C1=CC=CC=C1 XRYKMKMQJBOVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Chemical class OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N D-galactonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O Ethidium cation Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000749824 Homo sapiens Connector enhancer of kinase suppressor of ras 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001002695 Homo sapiens Integrin-linked protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001137642 Homo sapiens Kinase suppressor of Ras 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001137640 Homo sapiens Kinase suppressor of Ras 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000831887 Homo sapiens STE20-related kinase adapter protein alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000243320 Hydrozoa Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100020944 Integrin-linked protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 102100021001 Kinase suppressor of Ras 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021000 Kinase suppressor of Ras 2 Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 102100024171 STE20-related kinase adapter protein alpha Human genes 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000242583 Scyphozoa Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical class ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3-pyrazol-1-ylazetidin-1-yl)methanone Chemical compound N1(N=CC=C1)C1CN(C1)C(=O)C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005127 aryl alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000225 bioluminescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 238000011957 budget and coverage analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940029783 cerebyx Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical class NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N chlorophosphane Chemical compound ClP USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N cyclooctyne Chemical compound C1CCCC#CCC1 ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- KXRHUFZEYHPEFY-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound C(CCCCCCCCC)(=O)O.C(CCCCCCCCC)(=O)O.C(CCCCCCCCC)(=O)O KXRHUFZEYHPEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- OOYIOIOOWUGAHD-UHFFFAOYSA-L disodium;2',4',5',7'-tetrabromo-4,5,6,7-tetrachloro-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(=O)C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C(Br)=C1OC1=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 OOYIOIOOWUGAHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 1
- XHXYXYGSUXANME-UHFFFAOYSA-N eosin 5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1OC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 XHXYXYGSUXANME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical class [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960000693 fosphenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- 238000000760 immunoelectrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012004 kinetic exclusion assay Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000000504 luminescence detection Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000036630 mental development Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPTXRMBKOXSOGJ-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-phenylhydroxylamine Chemical compound ON(Cl)C1=CC=CC=C1 BPTXRMBKOXSOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N n-diazonitramide Chemical group [O-][N+](=O)N=[N+]=[N-] DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031182 nanoparticles iron oxide Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-K pentetate(3-) Chemical compound OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004932 phenoxathinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYIBVBKZZZDFOY-UHFFFAOYSA-N phloxine O Chemical compound O1C(=O)C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1OC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 ZYIBVBKZZZDFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006184 phycobiliprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229950008885 polyglycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 238000000730 protein immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000575 proteomic method Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- AJMSJNPWXJCWOK-UHFFFAOYSA-N pyren-1-yl butanoate Chemical compound C1=C2C(OC(=O)CCC)=CC=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 AJMSJNPWXJCWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010833 quantitative mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Chemical class 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical class ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DGDARTXQYQWIDD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1.CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 DGDARTXQYQWIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BENFPBJLMUIGGD-UHFFFAOYSA-I trisodium;2-[2-[carboxylatomethyl-[[3-hydroxy-2-methyl-5-(phosphonatooxymethyl)pyridin-4-yl]methyl]amino]ethyl-[[3-hydroxy-5-[[hydroxy(oxido)phosphoryl]oxymethyl]-2-methylpyridin-4-yl]methyl]amino]acetate;manganese(2+) Chemical compound [H+].[H+].[H+].[Na+].[Na+].[Na+].[Mn+2].CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(CN(CCN(CC([O-])=O)CC=2C(=C(C)N=CC=2COP([O-])([O-])=O)[O-])CC([O-])=O)=C1[O-] BENFPBJLMUIGGD-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003160 two-hybrid assay Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
- C12N9/1205—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. protein kinases
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本揭露大致上關於經共價結合至生物標靶之治療性共軛物。本文亦提供對該組成物有需要的個體投予該組成物之方法。
Description
相關申請案之交叉參考
本申請案主張在2019年9月19日以治療性共軛物(THERAPEUTIC CONJUGATES)為標題申請之美國臨時專利申請案第62/902,554號及在2020年9月14日以治療性共軛物(THERAPEUTIC CONJUGATES)為標題申請之美國臨時專利申請案第63/078,055號之優先權,將每一該等內容以彼之整體併入本文以供參考。
本揭露大致上關於經共價結合至生物標靶之治療性共軛物。
共價抑制劑係與典型的抑制劑相同的方式結合至受體,但是共價抑制劑不以解離,而是與受體形成永久性共價化學鍵。共價抑制劑的一些實例包括青黴素、阿司匹靈、氯吡格雷(clopidogrel)、用於治療肺癌之EGFR激酶抑制劑阿法替尼(Afatinib)和用於治療B細胞惡性腫瘤之布魯頓(Bruton)酪胺酸激酶抑制劑依布魯替尼(Ibrutinib)。此外,在腫瘤學領域中,共價抑制劑有效對抗抗藥性腫瘤且在抑制腫瘤生長方面通常顯現出更有效力。
最近,共價抑制劑引起大部分製藥公司的關注,因為當與典型的可逆式抑制劑相比時,共價抑制劑的使用給予增加的效力及擴大的持續作用期間。延長的持續作用期間轉換成較低的劑量頻率,亦即患者必須服用較少的藥丸及較低的服用頻率。
有必要設計可經共價結合至生物標靶之治療性共軛物及發展用於治療性共軛物之高通量篩選方法。
在一些實施態樣中,本揭露提供治療性共軛物,其可與激酶或假激酶形成共價鍵。激酶可為PI3-激酶(PI3K)。治療性共軛物可具有(FCB)a-(L)b-(CLM)c之結構,其中a和c獨立為介於1與5之間的整數,b為介於0與5之間的整數,且其中FCB部分包含PI3K抑制劑或其片段、類似物或衍生物。在一些實施態樣中,FCB可包含。治療性共軛物可包含選自由化合物1-101至化合物1-172所組成之群組的結構。
在一些實施態樣中,治療性共軛物可具有之結構或其醫藥上可接受的鹽類,其中 L係選自由和所組成之群組,其中任一末端可連接至CLM;R1係選自由、、和所組成之群組;且CLM係選自由、、、、、、、、、、和所組成之群組。治療性共軛物可選自由化合物1-101、1-102、1-103、1-104、1-105、1-106、1-107、1-108、1-109、1-110、1-111、1-112、1-113、1-114、1-115、1-116、1-117、1-118、1-119、1-120、1-121、1-122、1-123、1-124、1-125、1-126、1-127、1-128、1-129、1-130、1-137、1-138、1-145、1-146、1-153、1-154、1-161、1-162、1-169、1-170、1-171和1-172所組成之群組。
在一些實施態樣中,治療性共軛物可具有之結構或其醫藥上可接受的鹽類,其中L為;R2係選自由、和所組成之群組;且CLM係選自由、、、、、、、、和所組成之群組。治療性共軛物可選自由化合物1-131、1-132、1-133、1-134、1-135、1-136、1-139、1-140、1-141、1-142、1-143、1-144、1-147、1-148、1-149、1-150、1-151、1-152、1-155、1-156、1-157、1-158、1-159、1-160、1-163、1-164、1-165、1-166、1-167和1-168所組成之群組。
在一些實施態樣中,治療性共軛物可包含選自化合物1-101至化合物1-172之結構或其醫藥上可接受的鹽類。在一些實施態樣中,治療性共軛物可包含選自化合物1-1至化合物1-11之結構或其醫藥上可接受的鹽類。
在一些實施態樣中,本揭露提供醫藥組成物,其可包含本文所揭露之治療性共軛物及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
在一些實施態樣中,本揭露提供調節激酶或假激酶活性之方法,其包含投予本文所揭露之治療性共軛物。在一些實施態樣中,激酶或假激酶活性可受到抑制。在一些實施態樣中,激酶可為PI3-K。
在一些實施態樣中,本揭露提供治療對其有需要的個體之方法,其包含投予治療有效量的本文所述之醫藥組成物。個體可能患有選自由癌症、神經退化性疾病、自體免疫性疾患和老化所組成之群組的治療性病症。在一些實施態樣中,個體可能患有癌症。在一些實施態樣中,個體可能患有具有PIK3CA基因突變之癌症。
詳細說明
I. 組成物
本發明人尤其發現了經錨定之關係共價系統(Anchored Relational Covalent System),在下文稱為ARCS,其包含功能性勝任結合劑(Functionally Competent Binder),在下文稱為FCB;共價連結模式(Covalent Linking Modality),在下文稱為CLM,其中CLM係直接地或間接地附著至該治療模式;且連結基視需要地安置在FCB與CLM之間。在一些實施態樣中,CLM係以鍵直接地共價附著至FCB。在一些實施態樣中,CLM係以連結基間接地共價附著至FCB。
如本文所使用之術語「ARCS」係指藉由將FCB與CLM以鍵或連結基連結而形成之任何治療性共軛物。在一些實施態樣中,ARCS可與一或多種標靶(諸如核苷酸、寡核苷酸、肽或蛋白質)形成共價鍵。在一些實施態樣中,ARCS可與生物標靶形成共價鍵。共價鍵可以此項技術中已知的任何方法檢測。疊氮基小分子與蛋白質之共價附著可藉由使用點擊化學(click chemistry)使含PEG之重炔烴附著至小分子來檢測,作為非限制性實例。經共價標記之蛋白質可藉由凝膠移位來檢測,該凝膠移位係因為該蛋白質目前經PEG標記且具有較高的分子量而發生(Biochemistry
2018, 57:5769-5774)。在另一非限制性實例中,可使用質譜法檢測經共價標記之純化蛋白質(Nature Chemical Biology
2007, 3:229-238)。在又另一非限制性實例中,可使用基於細胞定量質譜法之蛋白質體方法分析共價鍵結(Cell Chemical Biology
2017, 24:1388-1400.e7)。在又另一非限制性實例中,使用X射線結晶學確認共價鍵形成(Nature Chemical Biology
2007, 3:229-238;J. Med. Chem.
2020, 63:52-65)。在又另一非限制性實例中,可使用細胞內經共價標記且富集親和性之樣品的質譜法顯示共價修飾之位點(Nat. Chem. Biol.
2016, 12:876-884)。
在一些實施態樣中,ARCS可與生物標靶中的約5%至100%之百分比的生物標靶形成共價鍵。在一些實施態樣中,ARCS可與從約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之生物標靶形成共價鍵。在一些實施態樣中,共價鍵係在0至50℃之溫度下於48小時內及在10 mM之治療劑量下於水溶液中形成。
不欲受到理論的束縛,ARCS可先與生物標靶(諸如靶蛋白)經由FCB形成非共價鍵及接著與生物標靶經由CLM形成共價鍵。在一些實施態樣中,ARCS之功效比單獨的FCB之功效好。在一些實施態樣中,CLM實質上不干擾FCB之功效。在一些實施態樣中,FCB實質上不干擾CLM之共價結合。在一些實施態樣中,ARCS之毒性比單獨的FCB之毒性低。
如本文所使用之術語「毒性」係指物質或組成物對細胞、組織有機體或細胞環境有害或有毒的能力。低的毒性係指降低物質或組成物對細胞、組織有機體或細胞環境有害或有毒的能力。此等降低或低的毒性可能相對於標準措施、相對於治療或相對於沒有治療。
如本文所使用之術語「FCB」可為已知的藥物、診斷化合物、候選藥物和功能性片段及/或前述中任一者的組合之治療模式。FCB涵蓋藥物、前藥或其片段的游離酸和游離鹼形式;光學和互變異構型異構物;包括放射性同位素之同位素及醫藥上可接受的鹽類。FCB可為小分子、蛋白質、肽、脂質、碳水化合物、糖、核酸或其組合。在一些實施態樣中,FCB為核酸,包括但不限於DNA或RNA。FCB可為治療劑,諸如但不限於抗癌劑、抗神經退化劑、自體免疫藥物和抗老化劑。FCB可經非共價結合至生物標靶。在一些實施態樣中,FCB可為藥物的功能性片段。如本文所使用之術語「功能性片段」係指能夠誘發藥物的所欲效應之藥物或其衍生物或類似物的一部分。在一些實施態樣中,FCB可包含炔烴官能基。在一些實施態樣中,FCB可能不包含炔烴官能基。
如本文所使用之術語「肽」、「多肽」、「蛋白質」係指由經醯胺鍵連結之胺基酸單體所組成之聚合物。胺基酸可為D-或L-光學異構物。肽可藉由與一個α-碳羧基之胺基及另一胺基酸之縮合或偶合反應而形成。肽可為非線性支鏈肽或環狀肽。此外,肽可視需要地經不同的官能基或保護基(胺基及/或羧基末端)修飾或保護。
肽之胺基酸殘基經縮寫如下。苯基丙胺酸為Phe或F,白胺酸為Leu或L,異白胺酸為Ile或I,甲硫胺酸為Met或M,纈胺酸為Val或V,絲胺酸為Ser或S,脯胺酸為Pro或P,蘇胺酸為Thr或T,丙胺酸為Ala或a,酪胺酸為Tyr或Y,組胺酸為His或H,麩醯胺酸為Gln或Q,天冬醯胺酸為Asn或N,離胺酸為Lys或K,天冬胺酸為Asp或D,麩胺酸為Glu或E,半胱胺酸為Cys或C,色胺酸為Trp或W,精胺酸為Arg或R,及甘胺酸為Gly或G。
如本文所使用之術語「CLM」係指能夠與生物標靶形成共價鍵之任何共價結合模式。CLM可以鍵或以連結基連結至FCB。CLM可包含一或多個可與生物標靶形成共價鍵之化學部分。化學部分可為親電子性或親核性基團。
CLM可為小分子,其具有少於約1,000 Da、少於約900 Da、少於約800 Da、少於約700 Da、少於約600 Da或少於約500 Da之分子量。在一些例子中,CLM可具有介於約5 Da與約1,000 Da之間、介於約10 Da與約900 Da之間、在一些實施態樣中介於約20 Da與約700 Da之間、在一些實施態樣中介於約20 Da與約500 Da之間、介於約50 Da與約400 Da之間、在一些實施態樣中介於約100 Da與約300 Da之間、及在一些實施態樣中介於約150 Da與約300 Da之間的分子量。CLM之分子量可以CLM之式中的各原子之原子量總和乘以各原子數目計算。其亦可以質譜法、NMR、層析法、光散射、黏度及/或此項技術中已知的任何其他方法測量。在此項技術中已知分子量的單位可為g/mol、道耳吞(Da)或原子質量單位(amu),其中1 g/mol = 1 Da = 1 amu。
如本文所使用之術語「生物標靶」係指經非共價結合至FCB以產生治療效應之任何標靶。CLM係經共價結合至生物標靶。在一些實施態樣中,生物標靶為蛋白質。生物標靶的非限制性實例包括激酶(諸如但不限於磷脂肌醇3-激酶(PI3K))和假激酶。
在一些實施態樣中,ARCS可與PI3-激酶形成共價鍵。在一些實施態樣中,ARCS可與PI3-激酶中的從約5%至100%之PI3-激酶形成共價鍵。在一些實施態樣中,ARCS可與PI3-激酶中的從約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之PI3-激酶形成共價鍵。
ARCS包括至少一個視需要地經連結基附著至至少一個CLM之FCB。在一些實施態樣中,ARCS可為介於單一FCB與單一CLM之間的治療性共軛物,例如具有結構X-L-Y,其中X為CLM,L為視需要的連結基,且Y為FCB。在一些實施態樣中,ARCS可為介於單一治療模式與單一共價結合模式之間的治療性共軛物。在一些實施態樣中,X為共價結合模式,L為視需要的連結基,且Y為治療模式。
在一些實施態樣中,ARCS含有超過一個FCB、超過一個連結基、超過一個CLM或任何其組合。ARCS可具有任何數目的FCB、連結基及CLM。ARCS可具有但不限於X-L-Y-L-X、(X-L-Y)n
、Y-L-X-L-Y、X-(L-Y)n
、(X-L)n
-Y、(X)n
-L-Y或X-L-(Y)n
之結構,其中X為CLM,L為視需要的連結基,Y為FCB,且n為介於2與100之間、介於2與50之間、介於2與20之間,例如介於2與5之間的整數。每次出現的X、L和Y可相同或不同,例如ARCS可含有超過一種類型的FCB、超過一種類型的連結基及/或超過一種類型的CLM。
在一些實施態樣中,ARCS可含有超過一個附著至單一FCB之CLM。例如,ARCS可包括一個具有多個CLM之FCB,各者係經由相同或不同的連結基附著。ARCS可具有結構X-L-Y-L-X,其中各X為可相同或不同的CLM,各L為可相同或不同的連結基,且Y為FCB。
在一些實施態樣中,ARCS可含有超過一個附著至單一CLM之FCB。例如,ARCS可包括一個具有多個FCB之CLM,各者係經由相同或不同的連結基附著。ARCS可含有結構Y-L-X-L-Y,其中X為CLM,各L為可相同或不同的連結基,且各X為可相同或不同的FCB。
在一些實施態樣中,ARCS為治療性共軛物,其中治療性共軛物包含
a. 治療模式,該治療模式係選自由一或多種已知藥物、診斷化合物、候選藥物和功能性片段及/或前述中任一者的組合所組成之群組;
b. 共價結合模式,該共價結合模式包含一或多種化學部分,其中一或多者能夠與生物標靶形成共價鍵,其中該共價結合模式係直接地或間接地附著至該治療模式;及
c. 視需要地,安置在該治療模式與該共價結合模式之間的連結基。
在一些實施態樣中,治療性共軛物包含選自由下列者所組成之群組的化學式:
a) X-L-Y,
b) X-L-Y-L-X,
c) (X-L-Y)n
,
d) Y-L-X-L-Y,
e) X-(L-Y)n
,
f) (X-L)n
-Y,
g) (X)n
-L-Y,及
h) X-L-(Y)n
;
其中X為共價結合模式,L為視需要的連結基,Y為治療模式,且n為介於2與100之間的整數。
本揭露之一目的係設計ARCS及其組成物,及合成ARCS及ARCS庫之方法。
本揭露之又一目的係提供篩選ARCS庫以鑑定用於共價結合至生物標靶的候選物之方法。
本揭露之另一目的係提供對有需要的個人投予及使用ARCS及其組成物之方法。
A. FCB
本揭露之ARCS含有至少一個FCB。本揭露之ARCS可含有超過一個可相同或不同的FCB。FCB可為影響任何生物過程及用於疾病狀態的預防、診斷、緩解、治療或治癒之治療模式。FCB可為治療劑、預防劑、診斷劑或營養劑。FCB或ARCS之功效係指FCB或ARCS出於其意欲目的之有效性,亦即給出之FCB或ARCS引起其所欲藥理效應的能力。如本文所使用之術語「藥理活性」意指調節或改變生物過程以導致表型變化(例如細胞死亡、減少細胞增生等)之活性。
在一些實施態樣中,FCB為PI3-激酶抑制劑。在一些實施態樣中,FCB為吡咯並[2,1-F[1,2,4]三𠯤化合物。在一些實施態樣中,FCB為具有來自美國專利第9,724,352 B2號的化學式中任一者之PI3-激酶抑制劑,將該專利的內容以其整體併入本文以供參考。在一些實施態樣中,FCB為美國專利第9,724,352 B2號的表1中所示之化合物中任一者。在一些實施態樣中,FCB包含之結構。
FCB之功效通常係藉由非共價結合至生物標靶而達成。非共價結合係通過對標靶的某種程度之特異性及/或親和性而達成。特異性及親和性兩者通常為希望的,儘管在特定的例子中,較高的特異性可補償較低的親和性及較高的親和性可補償較低的特異性。親和性及特異性需求係取決於各種因素而改變,包括但不限於靶標的絕對濃度、靶標的相對濃度(例如在癌症相對於正常細胞中)、效力和毒性,投予途徑及/或擴散或運送至標靶細胞中。在分子或細胞層次下,FCB (在ARCS中或單獨的)之效應可包括但不限於標靶活性之促進或抑制、標靶之標籤化及/或標靶細胞之變化(例如細胞死亡)。
在一些實施態樣中,FCB可為小分子、蛋白質、肽、脂質、碳水化合物、糖、核酸或其組合。在一些實施態樣中,FCB可為治療劑,諸如但不限於抗癌劑、抗神經退化劑、自體免疫藥物和抗老化劑。各種治療劑為此項技術中已知且可用於如本文所述之組成物中。
在一些實施態樣中,FCB為小分子。在一些實施態樣中,FCB可為蛋白質、肽或核酸。在一些實施態樣中,FCB可為脂質。在一些實施態樣中,FCB可為碳水化合物或糖。在一些實施態樣中,FCB具有炔烴基團。在一些實施態樣中,FCB可能不具有炔烴基團。
在一些實施態樣中,FCB可為藥物之功能性片段。如本文所使用之術語「功能性片段」或「藥物核心」係指能夠誘發藥物的所欲效應之藥物或其衍生物或類似物的一部分。
在一些實施態樣中,FCB可經非共價結合至生物標靶。在一些實施態樣中,FCB可結合至生物標靶,具有<1000 µm、900 µm、800 µm、700 µm、600 µm或500 µm之IC50
。
在一些實施態樣中,FCB為抗癌劑。在一些實施態樣中,FCB為抗神經退化劑。在一些實施態樣中,FCB為自體免疫藥物。在一些實施態樣中,FCB為抗老化劑。
在特定的實施態樣中,ARCS之FCB包含從約1%至約10%、或約10%至約20%、或約20%至約30%、或約30%至約40%、或約40%至約50%、或約50%至約60%、或約60%至約70%、或約70%至約80%、或約80%至約90%、或約90%至約99%之預定的莫耳重量百分比,使得ARCS之組分的莫耳重量百分比之總和為100%。ARCS之FCB的量亦可以相對於CLM之比例方式表示。例如,本發明之指導提供約10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10的FCB對CLM之比。
B. CLM
本揭露之ARCS含有一或多個CLM。CLM可為能夠與生物標靶形成共價鍵之任何共價結合模式。CLM可包含一或多種化學部分,其中一或多者能夠與生物標靶形成共價鍵。在特定的實施態樣中,CLM可包含內部連結基或間隔子。內部連結基或間隔子可組合CLM之兩個部分或可與CLM接合。
在一些實施態樣中,CLM為小分子。在一些實施態樣中,CLM具有少於約1000道耳吞之分子量(例如少於約900、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100等)。
在特定的實施態樣中,ARCS之CLM包含從約1%至約10%、或約10%至約20%、或約20%至約30%、或約30%至約40%、或約40%至約50%、或約50%至約60%、或約60%至約70%、或約70%至約80%、或約80%至約90%、或約90%至約99%之預定的莫耳重量百分比,使得ARCS之組分的莫耳重量百分比之總和為100%。ARCS之CLM的量亦可以相對於FCB之比例方式表示。例如,本發明之指導提供約10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4;1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10的FCB對CLM之比。
在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之炔烴。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之丙烯醯胺。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之乙烯基磺醯胺。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之乙烯基碸。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之反丁烯二醯胺(fumaramide)。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之丙烯酸酯。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之異硫氰酸酯。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之磺醯氟。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之氟硫酸酯。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之甲醯基苯基硼酸。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之硼酸。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種活化酯。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之硫酯。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種磺醯基。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種硝基。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之環氧化物。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之甲醯基苯基硼酸。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之芳基鹵化物。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之醛。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之三𠯤。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之氰基-丙烯醯胺。在一些實施態樣中,CLM包含至少一種經取代或未經取代之氯乙醯胺。
例示性CLM包括但不限於 ,
其中A、B、C和D在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:H、鹵素、CF3
、-OH、-NH2
、-SH、-SCH3
、-CN、-NO2
、-CH2
(NH2
)、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、NHC(O)-C1-6
烷基、N(C1-3
烷基)C(O)-C1-6
烷基、OC(O)NH2
、OC(O)NH(CH3
)、OC(O)N(CH3
)2
、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C1-6
烷基、視需要地經取代之C2-6
烯基、視需要地經取代之C2-6
炔基、視需要地經取代之C3-6
環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基,其中A、B、C和D之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH、-S-CH3
、視需要地經取代之C1-3
烷基和視需要地經取代之C3-6
環烷基。
A1
、A2
、A3
、A4
、A5
和A6
在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:H、鹵素、CF3
、-OH、-NH2
、-SH、-SCH3
、-CN、-NO2
、-CH2
(NH2
)、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、NHC(O)-C1-6
烷基、N(C1-3
烷基)C(O)-C1-6
烷基、OC(O)NH2
、OC(O)NH(CH3
)、OC(O)N(CH3
)2
、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C1-6
烷基、視需要地經取代之C2-6
烯基、視需要地經取代之C2-6
炔基、視需要地經取代之C3-6
環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基,
其中A1
、A2
、A3
、A4
、A5
和A6
之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、
-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH、-S-CH3
、視需要地經取代之C1-3
烷基和視需要地經取代之C3-6
環烷基,且
其中C1-3
烷基和C3-6
環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH和-S-CH3
或其片段、衍生物或類似物。
本揭露之ARCS含有一或多個連接FCB及CLM之視需要的連結基。連結基,L可附著至FCB及CLM上的任何位置,只要FCB之功效及CLM之結合未受到顯著的影響。在一些實施態樣中,CLM包含視需要的內部連結基。
在一些實施態樣中,連結基(包括CLM之內部連結基)為小分子。在一些實施態樣中,連結基(包括CLM之內部連結基)係選自但不限於經取代及未經取代之C1
-C30
烷基、經取代及未經取代之C2
-C30
烯基、經取代及未經取代之C2
-C30
炔基、經取代及未經取代之C3
-C30
環烷基、經取代及未經取代之C1
-C30
雜環烷基、經取代及未經取代之C3
-C30
環烯基、經取代及未經取代之C1
-C30
雜環烯基、經取代及未經取代之芳基和經取代及未經取代之雜芳基。
在一些實施態樣中,連結基(包括CLM之內部連結基)可為C1
-C10
直鏈烷基、C1
-C10
直鏈O-烷基、經取代之C1
-C10
直鏈烷基、經取代之C1
-C10
直鏈O-烷基、C4
-C13
支鏈烷基、C4
-C13
支鏈O-烷基、C2
-C12
直鏈烯基、C2
-C12
直鏈O-烯基、經取代之C3
-C12
直鏈烯基、經取代之C3
-C12
直鏈O-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸交酯-共-乙交酯)、聚己內酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、雜環、丁二酸酯、胺基酸、芳族基團、醚、冠醚、脲、硫脲、醯胺、嘌呤、嘧啶、聯吡啶、作為交聯劑見效之吲哚衍生物、螯合劑、醛、酮、雙胺、雙醇、雜環狀環結構、氮吮、二硫化物、硫醚、腙及其組合。例如,連結基可為C3
直鏈烷基或酮。連結基之烷基鏈可經一或多個取代基或雜原子取代。在一些實施態樣中,連結基含有一或多個選自–O-、-C(=O)-、-NR、-O-C(=O)-NR-、-S-、-S-S-之原子或基團。連結基可選自丁二酸、戊二酸或二乙醇酸之二羧酸酯衍生物。
在一些實施態樣中,連結基之烷基鏈可視需要地經一或多個選自–O-、-C(=O)-、-NR、-O-C(=O)-NR-、-S-、-S-S-之原子或基團中斷。連結基可選自丁二酸、戊二酸或二乙醇酸之二羧酸酯衍生物。
在一些實施態樣中,連結基可為不可切開的。在一些實施態樣中,連結基可為可切開的。在一些實施態樣中,連結基可以酵素切開。
連結基的非限制性實例包括 ,
其中D1
、D2
、D3
、D4
、D5
和D6
在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:N、C、O或S,其先決條件為若D1
-6
為N,則對應的位置為三價;若D1-6
為O或S,則對應的位置為二價;其中B1
、B2
、B3
、B4
、B5
和B6
不存在或在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:H、鹵素、CF3
、-OH、-CH3
、-NH2
、-SH、-SCH3
、-CN、-NO2
、
-CH2
(NH2
)、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、NHC(O)-C1-6
烷基、N(C1-3
烷基)C(O)-C1-6
烷基、OC(O)NH2
、OC(O)NH(CH3
)、OC(O)N(CH3
)2
、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C1-6
烷基、視需要地經取代之C2-6
烯基、視需要地經取代之C2-6
炔基、視需要地經取代之C3-6
環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基,其中B1
、B2
、B3
和B4
之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、
-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH、
-S-CH3
、視需要地經取代之C1-3
烷基和視需要地經取代之C3-6
環烷基,且其中C1-3
烷基和C3-6
環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、
-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH和-S-CH3
或其任何片段或類似物。
本揭露之ARCS代表藥物類別,當與可逆式抑制劑相比時,其具有許多優點,諸如增加的效力及擴大的持續作用期間。本揭露提供與激酶或假激酶形成共價鍵之治療性共軛物。在一些實施態樣中,激酶為PI3-激酶(PI3K)。治療性共軛物可具有(FCB)a-(L)b-(CLM)c之結構,
其中a和c獨立為介於1與5之間的整數,
b為介於0與5之間的整數;且
其中FCB部分包含PI3K抑制劑或其片段、類似物或衍生物。
在一些實施態樣中,FCB為具有結構之化合物,其中R2係選自由、和所組成之群組。在一些實施態樣中,連結基係選自由和所組成之群組,其中任一末端可連接至CLM。在一些實施態樣中,CLM係選自由、、、、、、、、、、和所組成之群組。
在一些實施態樣中,ARCS係選自由下列者所組成之群組:廣泛的通用結構化合物1-1至化合物1-5,
或其醫藥上可接受的鹽類,其中R1
在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:,其中R1
可在兩個末端之任一者上附著至X、L或藥物的功能性片段。例如,在中,R1
可自與Re
和Rg
相鄰的末端附著至L及自與Rf
和Rh
相鄰的末端附著至藥物的功能性片段;或在化合物1-1中,R1
可自與Rf
和Rh
相鄰的末端附著至L及自與Re
和Rg
相鄰的末端附著至藥物的功能性片段。
在一些實施態樣中,R1
在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:未經取代或經取代之
-(alk)a
-S-(alk)b
-、-(alk)a
-O-(alk)b
-、-(alk)a
-NRA
-(alk)b
-、
-(alk)a
-C(O)-(alk)b
-、-(alk)a
-C(S)-(alk)b
-、
-(alk)a
-S(O)-(alk)b
-、-(alk)a
-S(O)2
-(alk)b
-、
-(alk)a
-OC(O)-(alk)b
-、-(alk)a
-C(O)O-(alk)b
-、
-(alk)a
-OC(S)-(alk)b
-、-(alk)a
-C(S)O-(alk)b
-、
-(alk)a
-C(O)NRA
-(alk)b
-、-(alk)a
-C(S)NRA
-(alk)b
-、
-(alk)a
-S(O)2
NRA
-(alk)b
-、-(alk)a
-NRA
C(O)-(alk)b
-、
-(alk)a
-NRA
C(S)-(alk)b
-、-(alk)a
-NRA
S(O)2
-(alk)b
-、
-(alk)a
-NRA
C(O)O-(alk)b
-、-(alk)a
-NRA
C(S)O-(alk)b
-、
-(alk)a
-OC(O)NRA
-(alk)b
-、-(alk)a
-OC(S)NRA
-(alk)b
-、
-(alk)a
-NRA
C(O)NRB
-(alk)b
-、-(alk)a
-NRA
C(S)NRB
-(alk)b
-和-(alk)a
-NRA
S(O)2
NRB
-(alk)b
-;
a和b係獨立地選自由下列者所組成之群組:0、1、2、3和4;
alk係獨立地選自由下列者所組成之群組:C1-5
伸烷基、C1-5
伸烯基和C1-5
伸炔基,每一該等基團視需要地經1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代:H、鹵素、-OH、NH2
、CF3
、C1-5
烷基、-CH2
(NH2
)、-CN、
-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、-SH、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、-O-C1-5
烷基、-S-C1-5
烷基、-NH-C1-5
烷基和-N(C1-5
烷基)2
,其中C1-5
烷基係獨立地視需要地經1至3個選自由下列者所組成之群組的基團取代:鹵素、-OH、-NH2
、C1-4
烷基、CF3
、
-CH2
(NH2
)、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、
-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、-SH、-SCH3
、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基和甲基吡唑基;
RA
和RB
在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:氫、C1-3
烷基、C3-6
環烷基、5至10員雜環、芳基和5至10員雜芳基,其中烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地經1至3個選自由下列者所組成之群組的取代基取代:鹵素、C1-3
烷基、OH、NH2
、NH-C1-3
烷基、N(C1-3
烷基)2
、CF3
、C1-6
烷基、-CH2
(NH2
)、-CN、
-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、
-SH、-SCH3
、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基和甲基吡唑基;
R3
在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組: ;
Ra
、Rb
、Rc
、Rd
、Re
、Rf
、Rg
和Rh
在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:H、鹵素、CF3
、-OH、
-NH2
、-SH、-SCH3
、-CN、-NO2
、-CH2
(NH2
)、-C(O)OH、
-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、NHC(O)-C1-6
烷基、N(C1-3
烷基)C(O)-C1-6
烷基、OC(O)NH2
、OC(O)NH(CH3
)、OC(O)N(CH3
)2
、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C1-6
烷基、視需要地經取代之C2-6
烯基、視需要地經取代之C2-6
炔基、視需要地經取代之C3-6
環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基;
其中Ra
、Rb
、Rc
、Rd
、Re
、Rf
、Rg
和Rh
之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH、
-S-CH3
、視需要地經取代之C1-3
烷基和視需要地經取代之C3-6
環烷基,且
其中C1-3
烷基和C3-6
環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH和-S-CH3
。
在一些實施態樣中,R3
在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:H、鹵素、CF3
、-OH、
-NH2
、-SH、-SCH3
、-CN、-NO2
、-CH2
(NH2
)、-C(O)OH、
-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、NHC(O)-C1-6
烷基、N(C1-3
烷基)C(O)-C1-6
烷基、OC(O)NH2
、OC(O)NH(CH3
)、OC(O)N(CH3
)2
、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C1-6
烷基、視需要地經取代之C2-6
烯基、視需要地經取代之C2-6
炔基、視需要地經取代之C3-6
環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基,
其中R3
之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、
-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH、-S-CH3
、視需要地經取代之C1-3
烷基和視需要地經取代之C3-6
環烷基,且
其中C1-3
烷基和C3-6
環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、
-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH和-S-CH3
。
在一些實施態樣中,R4
在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:H、鹵素、CF3
、-OH、-NH2
、-SH、-SCH3
、-CN、-NO2
、-CH2
(NH2
)、-C(O)OH、
-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、NHC(O)-C1-6
烷基、N(C1-3
烷基)C(O)-C1-6
烷基、OC(O)NH2
、OC(O)NH(CH3
)、OC(O)N(CH3
)2
、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C1-6
烷基、視需要地經取代之C2-6
烯基、視需要地經取代之C2-6
炔基、視需要地經取代之C3-6
環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基,
其中R4
之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、
-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH、-S-CH3
、視需要地經取代之C1-3
烷基和視需要地經取代之C3-6
環烷基,
其中C1-3
烷基和C3-6
環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、
-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH和-S-CH3
。
R5
在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:H、鹵素、CF3
、-OH、-NH2
、-SH、-SCH3
、-CN、-NO2
、-CH2
(NH2
)、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、
-C(O)CH3
、NHC(O)-C1-6
烷基、N(C1-3
烷基)C(O)-C1-6
烷基、OC(O)NH2
、OC(O)NH(CH3
)、OC(O)N(CH3
)2
、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C1-6
烷基、視需要地經取代之C2-6
烯基、視需要地經取代之C2-6
炔基、視需要地經取代之C3-6
環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基,
其中R5
之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH、-S-CH3
、視需要地經取代之C1-3
烷基和視需要地經取代之C3-6
環烷基,
其中C1-3
烷基和C3-6
環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、
-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH和-S-CH3
。
R6
在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:H、鹵素、CF3
、-OH、-NH2
、-SH、-SCH3
、
-CN、-NO2
、-CH2
(NH2
)、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、
-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、NHC(O)-C1-6
烷基、
N(C1-3
烷基)C(O)-C1-6
烷基、OC(O)NH2
、OC(O)NH(CH3
)、OC(O)N(CH3
)2
、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C1-6
烷基、視需要地經取代之C2-6
烯基、視需要地經取代之C2-6
炔基、視需要地經取代之C3-6
環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基,
其中R6
之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、
-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH、-S-CH3
、視需要地經取代之C1-3
烷基和視需要地經取代之C3-6
環烷基,
其中C1-3
烷基和C3-6
環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH和-S-CH3
。
L在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:,其中D1
、D2
、D3
、D4
、D5
和D6
在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:N、C、O或S,其先決條件為若D1
-6
為N,則對應的位置為三價;若D1-6
為O或S,則對應的位置為二價。連結基可附著至兩個末端之任一者上的CLM或藥物的功能性片段。例如,在中,L可自與氮相鄰的末端或自其他末端附著至CLM。
B1
、B2
、B3
和B4
不存在或在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:H、鹵素、CF3
、
-OH、-NH2
、-SH、-SCH3
、-CN、-NO2
、-CH2
(NH2
)、
-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、
NHC(O)-C1-6
烷基、N(C1-3
烷基)C(O)-C1-6
烷基、OC(O)NH2
、OC(O)NH(CH3
)、OC(O)N(CH3
)2
、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C1-6
烷基、視需要地經取代之C2-6
烯基、視需要地經取代之C2-6
炔基、視需要地經取代之C3-6
環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基,
其中B1
、B2
、B3
和B4
之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、
-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH、-S-CH3
、視需要地經取代之C1-3
烷基和視需要地經取代之C3-6
環烷基,
其中C1-3
烷基和C3-6
環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、
-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH和-S-CH3
。
在一些實施態樣中,L在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:未經取代或經取代之
-(alk)a
-S-(alk)b
-、-(alk)a
-O-(alk)b
-、-(alk)a
-NRC
-(alk)b
-、
-(alk)a
-C(O)-(alk)b
-、-(alk)a
-C(S)-(alk)b
-、
-(alk)a
-S(O)-(alk)b
-、-(alk)a
-S(O)2
-(alk)b
-、
-(alk)a
-OC(O)-(alk)b
-、-(alk)a
-C(O)O-(alk)b
-、
-(alk)a
-OC(S)-(alk)b
-、-(alk)a
-C(S)O-(alk)b
-、
-(alk)a
-C(O)NRC
-(alk)b
-、-(alk)a
-C(S)NRC
-(alk)b
-、
-(alk)a
-S(O)2
NRC
-(alk)b
-、-(alk)a
-NRC
C(O)-(alk)b
-、
-(alk)a
-NRC
C(S)-(alk)b
-、-(alk)a
-NRC
S(O)2
-(alk)b
-、
-(alk)a
-NRC
C(O)O-(alk)b
-、-(alk)a
-NRC
C(S)O-(alk)b
-、
-(alk)a
-OC(O)NRC
-(alk)b
-、-(alk)a
-OC(S)NRC
-(alk)b
-、
-(alk)a
-NRC
C(O)NRD
-(alk)b
-、-(alk)a
-NRC
C(S)NRD
-(alk)b
-和-(alk)a
-NRC
S(O)2
NRD
-(alk)b
-;
a和b係獨立地選自由下列者所組成之群組:0、1、2、3和4;
alk係獨立地選自由下列者所組成之群組:C1-5
伸烷基、C1-5
伸烯基和C1-5
伸炔基,每一該等基團視需要地經1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代:H、鹵素、-OH、NH2
、CF3
、C1-5
烷基、-CH2
(NH2
)、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、-SH、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、-O-C1-5
烷基、-S-C1-5
烷基、-NH-C1-5
烷基和-N(C1-5
烷基)2
,其中C1-5
烷基係獨立地視需要地經1至3個選自由下列者所組成之群組的基團取代:鹵素、-OH、-NH2
、C1-4
烷基、CF3
、
-CH2
(NH2
)、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、-SH、-SCH3
、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基和甲基吡唑基。
RC
和RD
在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:氫、C1-3
烷基、C3-6
環烷基、5至10員雜環、芳基和5至10員雜芳基,其中烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地經1至3個選自由下列者所組成之群組的取代基取代:鹵素、C1-3
烷基、OH、NH2
、
NH-C1-3
烷基、N(C1-3
烷基)2
、CF3
、C1-6
烷基、-CH2
(NH2
)、
-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、-SH、-SCH3
、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基和甲基吡唑基。
A、B、C和D在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:H、鹵素、CF3
、-OH、-NH2
、-SH、
-SCH3
、-CN、-NO2
、-CH2
(NH2
)、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、NHC(O)-C1-6
烷基、
N(C1-3
烷基)C(O)-C1-6
烷基、OC(O)NH2
、OC(O)NH(CH3
)、OC(O)N(CH3
)2
、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C1-6
烷基、視需要地經取代之C2-6
烯基、視需要地經取代之C2-6
炔基、視需要地經取代之C3-6
環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基,
其中A、B、C和D之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、
-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH、-S-CH3
、視需要地經取代之C1-3
烷基和視需要地經取代之C3-6
環烷基,
其中C1-3
烷基和C3-6
環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、
-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH和-S-CH3
。
A1
、A2
、A3
、A4
、A5
和A6
在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組:H、鹵素、CF3
、-OH、
-NH2
、-SH、-SCH3
、-CN、-NO2
、-CH2
(NH2
)、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-C(O)CH3
、NHC(O)-C1-6
烷基、N(C1-3
烷基)C(O)-C1-6
烷基、OC(O)NH2
、OC(O)NH(CH3
)、OC(O)N(CH3
)2
、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C1-6
烷基、視需要地經取代之C2-6
烯基、視需要地經取代之C2-6
炔基、視需要地經取代之C3-6
環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基,
其中A1
、A2
、A3
、A4
、A5
和A6
之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、
-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH、
-S-CH3
、視需要地經取代之C1-3
烷基和視需要地經取代之C3-6
環烷基,
其中C1-3
烷基和C3-6
環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基:鹵素、OH、NH2
、CH3
、CF3
、-CN、-NO2
、-C(O)OH、-S(O)2
NH2
、-C(O)NH2
、-CH2
NH2
、-C(O)CH3
、SH和-S-CH3
。
本揭露預期使用各種取代基之所有組合。因此,可使用落在結構式化合物1-1至化合物1-5內的上文提及之取代基的任何組合。
在一些實施態樣中,ARCS可具有之結構或其醫藥上可接受的鹽類,其中L為選自由和所組成之群組的連結基,其中任一末端可連接至CLM;R1係選自由、、和所組成之群組;且CLM係選自由、、、、、、、、、、和所組成之群組。由式1-50所涵蓋之化合物包括但不限於以下表1中的化合物1-101、1-102、1-103、1-104、1-105、1-106、1-107、1-108、1-109、1-110、1-111、1-112、1-113、1-114、1-115、1-116、1-117、1-118、1-119、1-120、1-121、1-122、1-123、1-124、1-125、1-126、1-127、1-128、1-129、1-130、1-137、1-138、1-145、1-146、1-153、1-154、1-161、1-162、1-169、1-170、1-171和1-172。
在一些實施態樣中,ARCS可具有之結構或其醫藥上可接受的鹽類,其中L,連結基為;R2係選自由、和所組成之群組;且CLM係選自由、、、、、、、、和所組成之群組。由式1-51所涵蓋之化合物包括但不限於以下表1中的化合物1-131、1-132、1-133、1-134、1-135、1-136、1-139、1-140、1-141、1-142、1-143、1-144、1-147、1-148、1-149、1-150、1-151、1-152、1-155、1-156、1-157、1-158、1-159、1-160、1-163、1-164、1-165、1-166、1-167和1-168。
本揭露之ARCS可使用能夠產生所欲結果之任何合宜的方式投予個體。因此,本揭露之ARCS可併入各種用於治療性投予之調配物中。更特別地,本揭露之ARCS可藉由與適當的醫藥上可接受的載劑或稀釋劑組合而調配成醫藥組成物,且可調配成固體、半固體、液體或氣體形式的製劑,諸如錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑和霧劑。
如本文所使用之術語「醫藥組成物」係指包含如本文所述之ARCS及至少一種醫藥上可接受的載劑(例如製藥工業中常使用的任一載劑)之組成物。在本文使用之短語「醫藥上可接受的」係指在健全的醫學判斷範圍內適合與人類及動物之組織接觸使用而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症,具有合理的效益/風險比相稱的那些化合物、材料、組成物及/或劑型。
醫藥組成物的投予可以各種方式達成,包括經口、頰內、直腸、胃腸外、腹膜內,皮內、透皮、氣管內等投予。在醫藥劑型中,醫藥組成物可單獨或與其他的醫藥活性化合物組合投予。
ARCS在醫藥組成物中的量係以重量、莫耳或體積為基礎。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含至少0.0001%之ARCS。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含至少0.1%之ARCS。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含至少0.5%之ARCS。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含至少1%之ARCS化合物。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含至少2%之ARCS。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含至少3%之ARCS。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含至少4%之ARCS。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含至少5%之ARCS。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含至少10%之ARCS。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含0.05%至90%之ARCS。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含0.1%至85%之ARCS。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含0.5%至80%之ARCS。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含1%至75%之ARCS。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含2%至70%之ARCS。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含3%至65%之ARCS。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含4%至60%之ARCS。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含5%至50%之ARCS。
亦應理解特定的ARCS可以游離形式存在以供治療,或在適當時成為其醫藥上可接受的衍生物。根據本揭露,醫藥上可接受的衍生物包括但不限於ARCS之醫藥上可接受的鹽類、酯類、此等酯類的鹽類、或前藥或其他加成物或衍生物,其包含在組成物中,一旦投予對有其需要的患者時能夠直接地或間接地提供如本文另外所述之化合物或其代謝物或殘餘物。
如本文所述,本揭露之醫藥組成物可包含醫藥上可接受的賦形劑,如本文所使用之該賦形劑包括適合於所欲特定劑型之任何及所有的溶劑、稀釋劑或其他的液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲透劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、抗氧化劑、固體黏合劑、潤滑劑及類似者。
如本文所使用之術語「醫藥上可接受的載劑」意指醫藥上可接受的材料、組成物或媒劑,諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、鈣或鋅、或硬脂酸)或溶劑囊封材料,其涉及攜帶或運送本發明化合物自身體的一個器官或部位至身體的另一器官或部位。每一載劑必須為「可接受的」,其意義在於與調配物的其他成分可相容且不傷害患者。可適合為醫藥上可接受的載劑之材料的一些實例包括:(1)糖,諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖;(2)澱粉,諸如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉;(3)纖維素及其衍生物,諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素和乙酸纖維素;(4)粉末狀黃蓍膠;(5)麥芽;(6)明膠;(7)潤滑劑,諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石;(8)賦形劑,諸如可可脂和栓劑蠟;(9)油,諸如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油;(10)二醇,諸如丙二醇;(11)多元醇,諸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;(12)酯,諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯;(13)瓊脂;(14)緩衝劑、諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁;(15)海藻酸;(16)無熱原水;(17)等滲鹽水;(18)林格氏溶液(Ringer's solution);(19)乙醇;(20) pH緩衝溶液;(21)聚酯、聚碳酸酯及/或聚酐;(22)增積劑,諸如多肽和胺基酸(23)血清組分,諸如血清白蛋白、HDL和LDL;(24) C2-C12醇,諸如乙醇;及(25)用於醫藥調配物中的其他無毒性可相容物質。濕潤劑、著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑和抗氧化劑亦可存在於調配物中。諸如「賦形劑」、「載劑」、「醫藥上可接受的載劑」或類似者之術語於本文可互換使用。
可用於製備其組成物之醫藥載劑可為固體、液體或氣體。適合的醫藥載劑及其調配物說明於E. W. Martin之Remington’s Pharmaceutical Sciences中。此等組成物在任何情況下含有有效量的ARCS與適合的載劑一起製備用於適當投予接受者之適當劑型。
用於經口投予之液體劑型包括但不限於醫藥上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了ARCS以外,液體劑型可含有常用於此項技術之惰性稀釋劑,諸如水或其他溶劑;增溶劑;及乳化劑,諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯,及其混合物。除了惰性稀釋劑外,經口組成物亦可包括佐劑,諸如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑、和芳香劑。
用於經口投予之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑和粒劑。在此等固體劑型中,將ARCS與至少一種惰性、醫藥上可接受的賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或a)填充劑或增量劑,諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸,b)黏合劑,諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖和阿拉伯膠,c)保濕劑,諸如甘油,d)崩解劑,諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、海藻酸、特定的矽酸鹽和碳酸鈉,e)溶液阻滯劑,諸如石蠟,f)吸收促進劑,諸如四級銨化合物,g)濕潤劑,諸如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯,h)吸收劑,諸如高嶺土和膨土,及i)潤滑劑,諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物混合。在膠囊、錠劑和丸劑的例子中,劑型亦可包含緩衝劑。
類似型式的固體組成物亦可用作使用諸如乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似者作為賦形劑之軟及硬填充式明膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和粒劑之固體劑型可經製備而具有包衣及外殼,諸如腸溶衣和醫藥調配技術中所熟知的其他包衣。其可視需要地含有遮光劑且亦可具有使其僅或較佳地在腸道的特定部位視需要地以延遲方式釋放活性成分的組成物。可使用之包埋組成物的實例包括聚合物質和蠟。類似型式的固體組成物亦可用作使用諸如乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似者作為賦形劑之軟及硬填充式明膠膠囊中的填充劑。
ARCS亦可呈具有一或多種如上所述的賦形劑之微囊封形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和粒劑之固體劑型可經製備而具有包衣及外殼,諸如腸溶衣、釋放控制型包衣和醫藥調配技術中所熟知的其他包衣。在此等固體劑型中,ARCS可與至少一種惰性稀釋劑摻合,諸如蔗糖、乳糖和澱粉。如常規的實施中,除了惰性稀釋劑以外,此等劑型亦可包含額外的物質,例如製錠潤滑劑和其他製錠助劑,諸如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、錠劑和丸劑的例子中,劑型亦可包含緩衝劑。此等劑型可視需要地含有遮光劑且亦可具有使其僅或較佳地在腸道的特定部位視需要地以延遲方式釋放活性成分的組成物。可使用之包埋組成物的實例包括聚合物質和蠟。
適合於胃腸外投予之調配物合宜地包括較佳地與接受者血液具有等滲透性之劑的無菌水性製劑。適合的賦形劑溶液包括磷酸鹽緩衝液、鹽水、水、乳酸化林格氏溶液或右旋糖(5%於水中)。此等調配物可藉由如下方式合宜地製備:將劑與水摻合以生產溶液或懸浮液,將其填充至無菌容器中且密封以對抗細菌污染。無菌物質較佳地在無菌製造條件下使用以避免最終的滅菌要求。此等調配物可視需要地含有一或多種額外的成分,其可包括防腐劑,諸如羥基苯甲酸甲酯、氯甲酚、間甲酚、酚和羥基氯苯胺。當調配物呈現於多劑量容器中時,此等物質具有特殊的價值。
亦可包括緩衝劑以提供適合於調配物之pH值。適合的緩衝劑材料包括磷酸鈉和乙酸鈉。可使用氯化鈉或甘油,使得調配物與血液具有等滲透性。
若必要時,調配物可在惰性氛圍下(諸如氮氣)填充至容器中且可合宜地以單位劑量或多劑量型式呈現於例如密封的安瓿中。
那些熟習此項技術領域者應意識到依照本揭露之方法欲投予個體的本揭露之組成物的各種組分量係取決於那些上文所述之因素而定。
可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知的技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒劑及溶劑之中,可使用的是水、林格氏溶液,U.S.P及等滲透性氯化鈉溶液。另外,無菌的不揮發油慣例地用作為溶劑或懸浮介質。出於此目的,可使用任何溫和的不揮發油,包括合成的單或二甘油酯。另外,使用脂肪酸(諸如油酸)製備注射劑。
錠劑的非限制性實例包含範圍從10 mg至100 mg之量的活性成分、70 mg至95 mg之粉末狀乳糖、10 mg至35 g之白玉米澱粉、1 mg至8 mg之聚乙烯基吡咯啶酮、1 mg至10 mg之羧甲基澱粉鈉(Na)(CMS)、1 mg至5 mg之硬脂酸鎂,其中錠劑重量係在從200 mg至3000 mg之範圍內。
本揭露之錠劑的實例係如下。
成分 mg/錠劑
活性成分 100
粉末狀乳糖 95
白玉米澱粉 35
聚乙烯基吡咯啶酮 8
羧甲基澱粉鈉 10
硬脂酸鎂 2
錠劑重量 250
膠囊的非限制性實例包含範圍從10 mg至100 mg之量的活性成分、50 mg至75 mg之結晶狀乳糖、10 mg至35 g之微晶纖維素、1 mg至8 mg之滑石及1 mg至5 mg之硬脂酸鎂,其中膠囊填充重量係在從100 mg至3000 mg之範圍內。
本揭露之膠囊的實例係如下。
成分 mg/膠囊
活性成分 50
結晶狀乳糖 60
微晶纖維素 34
滑石 5
硬脂酸鎂 1
膠囊填充重量 150
在上述膠囊中,活性成分具有適合的粒徑。將結晶狀乳糖及微晶纖維素彼此均勻地混合、過篩且隨後摻合滑石及硬脂酸鎂。將最終的混合物填充至尺寸適合的硬明膠膠囊中。
注射劑的非限制性實例包含範圍從0.05 mg至5 mg之量的活性成分、10.0 µL至20.0 µL之1 N HCl、0.1 mg至1 mg之乙酸、1 mg至10 mg之氯化鈉、1 mg至10 mg之酚、調整pH達到4至5之足夠量的1N NaOH及足夠量的水。
本揭露之注射溶液的實例係如下。
成分 mg/溶液
活性物質 1.0 mg
1 N HCl 20.0 μl
乙酸 0.5 mg
NaCl 8.0 mg
酚 10.0 mg
1 N NaOH 加滿至pH 5
H2
O 加滿至1 mL
可注射調配物可例如藉由通過細菌截留過濾器過濾或藉由併入殺菌劑來滅菌,具有在使用前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中的無菌固體組成物形式。
為了延長ARCS的效應,常常希望減慢自皮下或肌肉內注射之ARCS的吸收。這可藉由使用具有差的水溶性之液體懸浮液或晶形或非晶形材料來實現。ARCS之吸收率於是取決於其溶解速率而定,而溶解速率可依次取決於晶體大小及結晶形式而定。另一選擇地,經胃腸外投予之ARCS形式的延遲吸收係藉由將ARCS溶解或懸浮於油媒劑中來實現。可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成ARCS之微膠囊基質來製造。ARCS釋放速率可取決於ARCS對聚合物之比及所使用之特定聚合物的性質而予以控制。其他的生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射儲積調配物亦藉由將ARCS包陷在與身體組織可相容的脂質體或微乳液中來製備。
用於直腸或陰道投予之組成物較佳為栓劑,其可藉由將ARCS與適合的無刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合而製得,其在周圍溫度下為固體但在體溫下為液體,且因此在直腸或陰道腔中熔融及釋放活性化合物。
典型的栓劑調配物包括ARCS或其醫藥上可接受的鹽類(其在以此方式投予時具有活性)與結合劑及/或潤滑劑,例如聚合二醇、明膠、可可脂或其他的低熔融植物蠟或脂肪。典型的透皮調配物包括習知的水性或非水性媒劑,例如霜劑、軟膏、洗劑或糊劑,或呈含藥塑膠、貼片或薄膜的形式。
典型的吸入用調配物係呈溶液、懸浮液或乳液形式,其可使用習知的推進劑(諸如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)而以霧劑形式投予。
熟習此項技術領域者可取決於投予途徑而據此決定及調整本文所揭露之小分子對個體(諸如人類)的有效劑量。
毒性及治療功效可在細胞培養物或實驗動物中以標準的醫藥程序測定,例如用於測定LD50
(使50%之族群致死的劑量)及ED50
(在50%之族群中有效治療的劑量)。在毒性與治療效應之間的劑量比為治療指數,且可以LD50
/ED50
之比表示。以展現大的治療指數之組成物較佳。
儘管本文所提供之醫藥組成物的說明主要針對適合投予人類之醫藥組成物,但是熟習此項技術領域者應瞭解此等組成物通常適合投予任何其他動物,例如投予非人類動物,例如非人類動物。預期以醫藥組成物投予之個體包括但不限於非人類哺乳動物,包括農業動物,諸如牛、馬、雞和豬;家畜,諸如貓、狗;或研究動物,諸如小鼠、大鼠、兔子、狗;及非人類靈長類動物。
II. 使用ARCS之方法
如本文所述之ARCS或含有如本文所述之ARCS的組成物可經投予以酌情治療可以其FCB治療之任何治療性疾病或與ARCS之生物標靶相關聯的任何治療性疾病,諸如但不限於癌症、神經退化性疾病、自體免疫疾病或老化。調配物可投遞至各種身體部位,諸如但不限於腦和中樞神經系統、眼睛、耳朵、肺、骨、心臟、腎臟、肝臟、脾臟、乳房、卵巢、結腸、胰臟、肌肉、胃腸道、口腔、皮膚,以治療與此等身體部位相關聯的疾病。調配物可以注射、經口或局部投予,通常投予黏膜表面(肺、鼻、口、頰內、舌下、陰道、直腸)或眼睛(眼內或經眼)。
在本揭露之態樣中,ARCS係結合至生物標靶。在一些實施態樣中,生物標靶包括激酶(諸如但不限於磷脂肌醇3-激酶(PI3K))和假激酶。
在一些實施態樣中,ARCS可與生物標靶形成共價鍵。在一些實施態樣中,ARCS可與生物標靶中的從約5%至100%之生物標靶形成共價鍵。在一些實施態樣中,ARCS可與生物標靶中的從約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之生物標靶形成共價鍵。
在一些實施態樣中,ARCS可與PI3-激酶形成共價鍵。在一些實施態樣中,ARCS可與PI3-激酶中的從約5%至100%之PI3-激酶形成共價鍵。在一些實施態樣中,ARCS可與PI3-激酶中的從約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之PI3-激酶形成共價鍵。
蛋白質激酶和假激酶
蛋白質激酶和假激酶調節正常及疾病狀態中各種廣泛的生物過程之信號轉導途徑(Brognard, J.等人之Curr. Opin. Genet. Dev. 2011, 21, pp 4-11;Cohen, P. 等人之Nat. Cell Biol. 2002, 4, E127-130)。事實上,大部分的真核過程係以激酶及/或假激酶調節。術語「假激酶」係指具有激酶結構域之蛋白質,其缺乏催化相關性殘基,包括在VAIK基序中的離胺酸賴或DFG基序中的天冬胺酸。假激酶的實例包括HER3、STRAD、ILK、KSR1和KSR2。一些假激酶不具有磷醯基轉移的能力,而其他的假激酶具有磷醯基轉移的能力,即使其缺乏催化相關性殘基。
激酶和假激酶可藉由通過結合、共價修飾(諸如磷酸化、構形控制、細胞定位及/或其他過程)來抑制及/或活化蛋白質伴體而起作用。蛋白質激酶和假激酶可促進及/或拮抗各種廣泛的疾病,包括但不限於癌症、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、老化、糖尿病、心血管疾病、CNS相關疾病、免疫疾病、過敏、高血壓和帕金森氏症(Parkinson’s disease)。蛋白質激酶和假激酶亦常在多種疾病中突變,包括但不限於癌症和帕金森氏症。
靶向激酶和假激酶之分子可作為抗癌劑見效。不幸地,典型的抑制劑係由於在標靶上短的停留時間而時常顯示有限的效力。據此,與先前的激酶抑制劑相比,對發現在標靶上具有改進的共振時間且伴隨改進的效力及功效之激酶抑制劑有需求。
在一些實施態樣中,本揭露之ARCS可靶向激酶和假激酶,由此抑制激酶和假激酶。ARCS之FCB可為激酶和假激酶之抑制劑。ARCS之CLM可經共價結合至激酶和假激酶。
在一些實施態樣中,本揭露提供治療疾病之方法,其包含對其有需要的患者投予治療有效量的ARCS或包含本揭露之ARCS或其醫藥上可接受的鹽類之組成物,其中患者患有部分或完全由改變的標靶激酶或假激酶調節所引起的疾病,諸如癌症、阿茲海默氏症、老化、糖尿病、心血管疾病、CNS相關疾病、免疫疾病、過敏、高血壓或帕金森氏症。在一些實施態樣中,疾病係與PI3K相關聯或PI3K受到突變。在一些實施態樣中,個體患有具有PIK3CA基因突變之癌症。
給藥
本揭露提供包含對其有需要的個體投予包含如本文所述之ARCS的組成物之方法。包含如本文所述之ARCS的組成物可使用有效預防或治療或顯像疾病、疾患及/或病症之任何量及任何投予途徑投予個體。所需之確切量係因個體與個體之間而不同,取決於個體的物種、年齡和總體狀況;疾病的嚴重性、特定的組成物、其投予模式、其活性模式及類似者而定。
依照本揭露之組成物通常係出於投予容易性及劑量均勻性而調配成劑量單位形式。然而,應瞭解本揭露之組成物的總日劑量可由主治醫師在健全的醫學判斷範圍內來決定。用於任何特定患者之特定的治療有效劑量水平、預防有效劑量水平或適當的顯像劑量水平係取決於各種因素而定,包括欲治療之疾患和疾患的嚴重性;所使用之特定化合物的活性;所使用之特定組成物;患者的年齡、體重、總體健康、性別和膳食;投予時間、投予途徑和所使用之特定化合物的排泄率;治療的持續期間;與所使用之特定化合物組合或同時使用之藥物;及醫學技術中熟知的類似因素。
在一些實施態樣中,依照本揭露之組成物可以足以每天(一天一或多次)投遞從約0.0001 mg/kg至約100 mg/kg、從約0.001 mg/kg至約0.05 mg/kg、從約0.005 mg/kg至約0.05 mg/kg、從約0.001 mg/kg至約0.005 mg/kg、從約0.05 mg/kg至約0.5 mg/kg、從約0.01 mg/kg至約50 mg/kg、從約0.1 mg/kg至約40 mg/kg、從約0.5 mg/kg至約30 mg/kg、從約0.01 mg/kg至約10 mg/kg、從約0.1 mg/kg至約10 mg/kg、或從約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重的劑量水平投予,以獲得所欲治療、診斷、預防或顯像效應。所欲劑量可一天三次、一天兩次、一天一次、每兩天、每三天、每週、每兩週、每三週或每四週投遞。在一些實施態樣中,所欲劑量可使用多次投予方式投遞(例如二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四或更多次投予)。當使用多次投予時,可使用分次給藥方案,諸如那些本文所述方案。
如本文所使用之「分次劑量」為單一單位劑量或每日總劑量分成二或更多次劑量,例如單一單位劑量之二或更多次投予。如本文所使用之「單一單位劑量」為以一個劑量/一次/單一途徑/單一接觸點(亦即單一投予事件)投予之任何治療的劑量。如本文所用之「每日總劑量」為24小時期間內所給出或所配方之量。其可以單一單位劑量投予。
III. 套組及裝置
本揭露提供用於合宜地及/或有效地進行本揭露之方法的各種套組。套組通常包含足夠量及/或數目的組分以容許使用者對個體執行多種治療及/或執行多種實驗。
在一個實施態樣中,本揭露提供用於試管內或活體內抑制腫瘤細胞生長的套組,其包含本揭露之ARCS或本揭露之ARCS視需要地與任何其他活性劑組合之組合。
套組可另外包含包裝與用法說明書及/或投遞劑以形成調配組成物。投遞劑可包含鹽水、緩衝溶液或本文所揭露之任何投遞劑。可改變各組分的量而能成為一致的、可再現的更高濃度鹽水或簡單的緩衝調配物。亦可改變組分以便於增加ARCS在緩衝溶液中經一段時期及/或在各種條件下的穩定性。
本揭露提供可併入本揭露之ARCS的裝置。該等裝置含有可用於立即投遞至對其需要的個體(諸如人類患者)之穩定的調配物。在一些實施態樣中,個體患有癌症。
裝置的非限制性實例包括泵、導管、針、透皮貼片、加壓之嗅覺投遞裝置、離子電滲裝置、多層化微流體裝置。裝置可根據單次、多次或分次給藥方案而用於投遞本揭露之共軛物及/或粒子。可使用裝置經穿越生物組織、皮內、皮下或肌肉內投遞本揭露之共軛物及/或粒子。
A. 檢定法
ARCS與生物標靶之共價結合可使用此項技術中已知的各種方法測定,諸如但不限於酵素連結免疫吸附檢定法(ELISA)、凝膠檢定法、抗體陣列、西方墨點法、親和性ELISA、ELISPOT、免疫化學法(例如IHC)、原位雜交(ISH)、流動式細胞測量術、免疫細胞學、表面電漿共振分析、動力排除檢定法、液相層析法-質譜法(LCMS)、串聯質譜法(MS/MS)、高性能液相層析法(HPLC)、BCA檢定法、免疫電泳法、SDS-PAGE、蛋白質免疫沉澱法及/或PCR。
如本文所使用之術語「檢定法」係指與報告的結果相關聯的活性序列,其可包括但不限於:細胞接種、試驗材料的製備、感染、裂解、分析和結果計算。
在一些實施態樣中,在受質上的檢定表面為無菌的且適合在大規模(例如工業規模)生產生物產品期間在代表培養條件的條件下培養細胞。在一些實施態樣中,受質的外部包含在對應於檢定表面之位置上的孔、凹陷、分界線或類似者。在一些實施態樣中,孔、凹陷、分界線或類似者保留流體(諸如細胞培養基)在檢定表面上。
在一些實施態樣中,受質包含微陣列盤,生物晶片或類似者,其容許在以培養之細胞生產生物產品時以高通量、自動化測試一系列的試驗劑、條件及/或其組合。例如,受質可包含二維微陣列盤或生物晶片,其具有m列及n行檢定表面(例如位於孔內),其容許測試試驗劑及/或條件的m x n種組合(例如在24、96或384孔微陣列盤上)。微陣列受質較佳地經設計而使得所有必要的陽性及陰性對照物可與試驗劑及/或條件的測試同時進行。
B. 篩選方法
與生物標靶形成共價鍵之治療性共軛物的合成通常包含多個合成及純化步驟。當使用此等合成及純化步驟時,出於篩選目的或發展結構-活性關係(SAR)以產生治療性共軛物庫可能很困難。仍需要藉由使用有機合成方法以自動產生治療性共軛物庫之方法及系統。為了發現治療性共軛物藥物的先導,必須篩選對抗蛋白質受體的治療性共軛物庫,且鑑定那些在細胞環境中特異性結合至受體之分子,其中結合為共價且不可逆。鑑定治療性共軛物是否共價結合細胞中的特定標靶已面臨予以證明的挑戰。
在此項技術中用於篩選與生物靶標共價結合之治療性共軛物的當前方法包括串聯質譜法。串聯MS或MS/MS為分解選定之離子成為碎片離子之方法。一旦樣品經離子化以產生離子混合物,則選定特定的質荷比(m/z)之前驅物離子(MS1)且接著成碎片(MS2)以產生用於檢測之產物離子。接著關於選定之離子的化學結構之訊息可自碎片確定。
然而,有與質譜法相關聯的挑戰。質譜法在很大程度上受限於碎片篩選,而不是藥樣分子篩選。藥樣治療性共軛物之質譜法分析會導致無法解析之分析,因為很難鑑定出一些碎片。此方法涉及具有長的處理時間之多步驟處理且涉及手動分析。MS/MS對較大的複雜分子進行碎片整理,使其難以解讀所得數據,因為需要以手動梳理(combing through)各肽。使用質譜法的另一缺點在於檢測係與離子化,而不與豐度成正比,使此技術的定量性較弱。
據此,有與治療性共軛物之分析及篩選相關聯的挑戰。首先,難以產生可同時進入半胱胺酸及非半胱胺酸胺基酸之靶標共價抑制劑。亦難以區分假陽性共價抑制劑及真實陽性。
為了解決前述問題,本發明人已將組合式合成法與可靠的篩選方法組合以鑑定潛在的治療性共軛物。本揭露提供用於合成治療性共軛物之高通量組合式方法;快速追蹤共價結合;分析用於持續作用期間之大型治療性共軛物庫且直接定量細胞中的共價靶標鍵結。
與藉由使用MS/MS方法之數十個具有奈米莫耳靈敏度的分子相比,可每天篩選數千個具有皮莫耳(picomolar)靈敏度的分子。本揭露適用於任何藥物分子及不受限碎片,且給出具有95至99%之再現性的定量結果。
在一些實施態樣中,用於篩選ARCS庫之方法包含:
產生呈組合之ARCS庫;
將庫與標靶細胞接觸;
溶解標靶細胞以產生溶胞產物;
標記溶胞產物;且
檢測ARCS與標靶細胞上的生物標靶之共價結合。
在本文所提供之方法中用作為標靶細胞之人類細胞系的實例包括但不限於293T (胎腎)、786-0 (腎)、A498 (腎)、A549 (肺泡基底上皮)、ACHN (腎)、BT-549 (乳房)、BxPC-3 (胰臟)、CAKI-1 (腎)、Capan-1 (胰臟)、CCRF-CEM (白血病)、COLO 205 (結腸)、DLD-1 (結腸)、DMS 114 (小細胞肺)、DU145 (前列腺)、EKVX (非小細胞肺)、HCC-2998 (結腸)、HCT-15 (結腸)、HCT-116 (結腸)、HT29 (結腸)、HT-1080 (纖維肉瘤)、HEK 293 (胎腎)、HeLa (子宮頸癌)、HepG2 (肝細胞癌)、HL-60(TB) (白血病)、HOP-62 (非小細胞肺)、HOP-92 (非小細胞肺)、HS 578T (乳房)、HT-29 (結腸腺癌)、IGR-OV1 (卵巢)、IMR32 (神經胚細胞瘤)、Jurkat (T淋巴細胞)、K-562 (白血病)、KM12 (結腸)、KM20L2 (結腸)、LAN5 (神經胚細胞瘤)、LNCap.FGC (高加索人前列腺腺癌)、LOX IMVI (黑色素瘤)、LXFL 529 (非小細胞肺)、M14 (黑色素瘤)、M19-MEL (黑色素瘤)、MALME-3M (黑色素瘤)、MCFlOA (乳房上皮)、MCF7 (乳房)、MDA-MB-453 (乳房上皮)、MDA-MB-468 (乳房)、MDA-MB-231 (乳房)、MDA-N (乳房)、MOLT-4 (白血病)、NCI/ADR-RES (卵巢)、NCI-H226 (非小細胞肺)、NCI-H23 (非小細胞肺)、NCI-H322M (非小細胞肺)、NCI-H460 (非小細胞肺)、NCI-H522 (非小細胞肺)、OVCAR-3 (卵巢)、OVCAR-4 (卵巢)、OVCAR-5 (卵巢)、OVCAR-8 (卵巢)、P388 (白血病)、P388/ADR (白血病)、PC-3 (前列腺)、PERC6® (E1-轉形之胚胎視網膜)、RPMI-7951 (黑色素瘤)、RPMI-8226 (白血病)、RXF 393 (腎)、RXF-631 (腎)、Saos-2 (骨)、SF-268 (CNS)、SF-295 (CNS)、SF-539 (CNS)、SHP-77 (小細胞肺)、SH-SY5Y (神經胚細胞瘤)、SK-BR3 (乳房)、SK-MEL-2 (黑色素瘤)、SK-MEL-5 (黑色素瘤)、SK-MEL-28 (黑色素瘤)、SK-OV-3 (卵巢)、SN12K1 (腎)、SN12C (腎)、SNB-19 (CNS)、SNB-75 (CNS)、SNB-78 (CNS)、SR (白血病)、SW-620 (結腸)、T-47D (乳房)、THP-1 (單細胞衍生之巨噬細胞)、TK-10 (腎)、U87 (神經膠母細胞瘤)、U293 (腎)、U251 (CNS)、UACC-257 (黑色素瘤)、UACC-62 (黑色素瘤)、UO-31 (腎)、W138 (肺)和XF 498 (CNS)。
可用於本文所提供之方法中的齧齒動物細胞系的實例包括但不限於幼倉鼠腎(BHK)細胞(例如BHK21細胞、BHK TK−細胞)、小鼠賽特利(TM4)細胞、布法羅(buffalo)大鼠肝細胞(BRL 3A)細胞、小鼠乳房腫瘤(MMT)細胞、大鼠肝癌(HTC)細胞、小鼠骨髓瘤(NS0)細胞、鼠融合瘤(Sp2/0)細胞、小鼠胸腺瘤(EL4)細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞和CHO細胞衍生物、鼠胚胎(NIH/3T3、3T3 Ll)細胞、大鼠心肌(H9c2)細胞、小鼠肌胚(C2C12)細胞和小鼠腎(miMCD-3)細胞。
可用於本文所提供之方法中的非人類靈長類細胞系的實例包括但不限於猴腎(CVI-76)細胞、非洲綠猴腎(VERO-76)細胞、綠猴纖維母細胞(Cos-1)細胞和以SV40 (Cos-7)轉形之猴腎(CVI)細胞。額外的哺乳動物細胞系為那些一般熟習此項技術領域者已知且以美國菌種中心目錄(American Type Culture Collection catalog)(ATCC®,Mamassas, VA)分類。
在一些實施態樣中,細胞係使用化學及/或機械溶胞方式溶胞。在一些實施態樣中,化學溶胞包含溶胞緩衝液,其包含蛋白酶抑制劑、磷酸鹽緩衝鹽水和Triton X100。在一些實施態樣中,可將細胞在-80℃下經約30分鐘至約72小時添加溶胞緩衝液後冷凍。另一選擇地,可將溶胞產物貯存在2至8℃之範圍內或在室溫下。在一些實施態樣中,將細胞離心且收集溶胞產物。在一些實施態樣中,這係藉由將細胞在室溫下以3,750 RPM離心旋轉10分鐘來執行。
本文所述之方法可藉由利用廣泛的細胞檢定格式中任何一者來執行,其包括但不限於細胞盤(例如24孔盤,48孔盤,96孔盤或384孔盤)、個別的細胞培養盤或燒瓶(例如T瓶或搖瓶)。
ARCS之共價結合可以檢定法檢測,諸如但不限於凝膠檢定法、NanoBRET檢定法、西方墨點法、ELISA或微陣列。例如,凝膠檢定法可包括以大小分離蛋白質之微流體或毛細技術。
在一些實施態樣中,共價結合係以凝膠檢定法檢測。「凝膠檢定法」經定義為如下之檢定法:其中將細胞或溶胞產物先使用熟習此項技術領域者已知的技術(包括但不限於常見的細胞培養技術)以1皮莫耳至1毫莫耳劑量的ARCS經2分鐘至120小時長的時間處理。接著將細胞使用熟習此項技術領域者已知的技術溶胞,包括但不限於超聲波處理或緩衝液溶胞。可將所得溶胞產物(亦說明為未澄清之溶胞產物)使用熟習此項技術領域者已知的技術(包括但不限於離心)進一步製備以產出澄清之溶胞產物。澄清或未澄清之溶胞產物有可能含有蛋白質,其經共價結合至關注之分子或關注之分子類。將「偶合試劑」及標記分子添加至澄清或未澄清之溶胞產物中,通過無銅或銅驅動之點擊化學反應以標記分子共價標記在反應混合物中的ARCS。接著添加與標記分子結合之化合物,其能夠可靠的解析化學計量及可靠的共價藥物追蹤。接著樣品係經由熟習此項技術領域者熟悉的西方墨點法電泳。隨後,共價結合的量可基於經藥物處理之譜帶與未經處理之譜帶相比的移位來追蹤。譜帶可使用密度測定法定量且譜帶之相對豐度可用於測定共價標記之定量。
通常可使用大分子量蛋白質/團與ARCS之共價連結,其導致標靶-ARCS-大分子量蛋白質團複合物在凝膠中移位。若與高分子量蛋白質或任何種類的分子連接之疊氮化物連結分子直接地連結至ARCS上的炔烴,則仍發生移位且有可能檢測出ARCS與靶標之共價結合。
在一些實施態樣中,共價結合係以凝膠僅移位檢定法(gel only shift assay)檢測。「凝膠僅移位檢定法」經定義為如下之檢定法:其中蛋白質係表現(經由轉染或感染)在任何的細胞類型中且與標籤化結構域連結。此標籤化結構域包括螢光蛋白質或連結基蛋白質。螢光蛋白質包括GFP、RFP等。此連結基蛋白質包括HALO、SNAP-、CLIP-、ACP-和MCP-標籤。在轉染或感染後,接著將細胞以本揭露之治療性共軛物處理,其中治療性共軛物含有可潛在地經共價結合之炔烴。接著將細胞溶解。在蛋白質以連結基蛋白質表現的例子中,接著添加「偶合試劑」,使螢光染料與關注之蛋白質共價連結。接著溶胞產物可在凝膠上電泳且靶蛋白係通過凝膠內螢光可視化而無需進行西方墨點轉移。共價結合的量可基於經藥物處理之譜帶與未經處理之譜帶相比的移位來追蹤。譜帶可使用密度測定法定量且譜帶之相對豐度可用於測定共價標記之定量。
標籤化結構域可為容許標靶標記的任何結構域。在一些實施態樣中,標籤化結構域包括標記物。此標記物可包括在結構域本身中,諸如以抗體或光可檢測或放射性標記物識別之表位。在一些實施態樣中,標記物係選自由下列者所組成之群組:螢光標誌物(諸如FITC)、藻膽蛋白(諸如R-或B-藻紅素)、別藻藍蛋白、AlexaFluor染料、Cy3、Cy5、Cy7、發光標誌物、放射性標記物(諸如125
I或32
P)、酵素(諸如辣根過氧化酶或鹼性磷酸酶,例如鹼性蝦磷酸酶)、表位、凝集素或生物素/鏈黴親和素(streptavidin)。
在一些實施態樣中,如本文所使用之「螢光蛋白質」為但不限於維多利亞管水母(Aequorea victoria)綠螢光蛋白質(GFP)、紅螢光蛋白質(RFP)、GFP之結構變異體(亦即環形序列重組類似物(circular permutant),單體型式)、GFP之摺疊變異體(亦即更可溶型式、超摺疊(superfolder)型式)、GFP之光譜變異體(spectral variant)(亦即YFP、CFP)和GFP樣螢光蛋白質(亦即Dsked)。所使用之術語「GFP樣螢光蛋白質」係指共享11β股「GFP之桶狀結構」之珊瑚蟲綱(Antho Zoa)螢光蛋白質成員以及其結構、摺疊和光譜變異體。所使用之術語「GFP樣非螢光蛋白質」及「GFP樣發色蛋白質」(或簡單的「發色蛋白質」或「色素蛋白質」)係指共享11-股「GFP之桶狀結構」之珊瑚蟲綱(Anthozoa)和水螅綱(Hydrozoa)發色蛋白質以及其結構、摺疊和光譜變異體。
在一些實施態樣中,共價結合係以基於西方墨點法之移位檢定法檢測。「基於西方墨點法之移位檢定法」經定義為如下之檢定法:其中樣品係經由熟習此項技術領域者熟悉之西方墨點法電泳。隨後,共價結合的量可基於標靶的移位來追蹤,因為與未經共價結合之譜帶相比,經共價結合之蛋白質移位。譜帶可使用密度測定法定量且譜帶之相對豐度可用於測定共價標記之定量。
在一些實施態樣中,共價結合係以ELISA檢定法檢測。在一些實施態樣中,共價結合係以ELISA檢定法1檢測。「ELISA檢定法1」經定義為如下之檢定法:其中含有經生物素標記之藥物的溶胞產物係經由與單體或四聚體鏈黴親和素或鏈黴親和素變異體或結合生物素之分子雜交而固定在固態撐體上。在固定藥物後,添加檢測抗體以檢測關注之藥物標靶。檢測抗體可共價連結至酵素或本身可以通過生物共軛而連結至酵素或螢光標記物之二級抗體檢測。在各步驟之間,盤通常係以溶液清洗以移除未特異性結合之任何蛋白質或抗體。在最終的清洗步驟後,盤係藉由添加酵素受質以產生可見光信號來顯影,其表明藥物共價結合至關注之標靶的量。共價結合的量可基於信號的量來追蹤。
在一些實施態樣中,共價結合係以ELISA檢定法2檢測。「ELISA檢定法2」經定義為如下之檢定法:其中關注之標靶係經由與結合關注之標靶的抗體雜交而在固態撐體上。在固定關注之標靶後,添加檢測抗體或單體/四聚體鏈黴親和素或鏈黴親和素變異體以檢測與關注之標靶結合之藥物。檢測抗體或單體/四聚體鏈黴親和素或鏈黴親和素變異體可經共價連結至酵素或螢光標記物或本身可以通過生物共軛而連結至酵素或螢光標記物之二級抗體檢測。在各步驟之間,盤通常係以溶液清洗以移除未特異性結合之任何蛋白質或抗體。在最終的清洗步驟後,盤係藉由添加酵素受質以產生可見光信號來顯影或直接測量螢光信號,其表明藥物共價結合至關注之標靶的量。共價結合的量可基於信號的量來追蹤。
在一些實施態樣中,共價結合係以抗體陣列檢測。「抗體陣列」經定義為如下之系統:其中將個別抗體或多種抗體附著至固態撐體,能夠檢測與抗體結合的關注之蛋白質及與關注之蛋白質結合的分子。抗體微陣列係由一系列個別的點或孔所組成,其中特異性抗體已與各點或孔雜交(如美國專利20120231963A1中所述,將其內容以彼之整體併入本文以供參考)。將經偶合之澄清或未澄清之溶胞產物添加至「抗體微陣列」中,能夠分離不同的蛋白質、定位特異性蛋白質至其抗體結合伴體或洗去額外的蛋白質。關注之標記分子係在各微陣列點或孔上檢測,其係藉由檢測存在的生物素標記分子以顯露標記水平來檢查關注之分子共價結合至特異性蛋白質或多種蛋白質的量。在各點的標記水平表明與特異性抗體雜交之特異性蛋白質之共價標記的量。在分子上的生物素標記物可經由添加與標記物結合之螢光分子或發光分子來偵測,以包括但不限於熟習此項技術領域者已知的技術偵測,諸如螢光、發光、FRET或BRET檢定法。此讀取可使用熟習此項技術領域者已知的方法檢測,包括但不限於螢光或發光檢測流程。
在一些實施態樣中,溶胞產物係以生物素標記以產生生物素化化合物。在一些實施態樣中,添加鏈黴親和素以結合至生物素化化合物。在一些實施態樣中,鏈黴親和素為單體。在一些實施態樣中,生物素化化合物係以點擊化學產生。在一些實施態樣中,化合物係在以ARCS處理、細胞分離及細胞溶解後以點擊化學標記。在一些實施態樣中,點擊化學試劑包含吡啶甲基疊氮化物(picolyl azide)。
如本文所使用之術語「點擊化學」係指疊氮化物與末端炔烴之間的胡伊斯根(Huisgen)環加成或2,3-偶極環加成以形成1,2,4-三唑。如本文所使用之術語「環加成」係指其中二或更多個π-電子系統(例如不飽和分子或相同分子之不飽和部分)組合以形成環狀產物之化學反應,其中有淨減少的鍵多重態。在環加成中,使用π電子形成新的σ鍵。環加成之產物被稱為「加成物」或「環加成物」。不同類型的環加成為此項技術中所知,包括但不限於[3+2]環加成和狄耳士-阿德爾反應。亦稱為2,3-偶極環加成之[3+2]環加成係發生在1,3-偶極體與親偶極體(dipolarophile)之間且通常用於五員雜環狀環的建構。術語「[3+2]環加成」亦包含在疊氮化物與環辛炔及二氟環辛炔之間的「無銅(copperless)」[3+2]環加成,以Bertozzi等人之J. Am. Chem. Soc., 2004, 126:15046-15047所述。可用於促成胡伊斯根環加成之任何試劑可用作為點擊化學試劑。在一些實施態樣中,點擊化學試劑包含吡啶基疊氮化物。在一些實施態樣中,點擊化學試劑包含吡啶甲基疊氮化物。可使用吡啶甲基疊氮化物之任何異構物而非限制。
在一些實施態樣中,ARCS可與一或多種放射活性劑或可檢測劑締合或結合。該等劑包括各種有機小分子、無機化合物、奈米粒子、酵素或酵素受質、螢光材料、發光材料(例如發光胺)、生物發光材料(例如螢光素酶、螢光素和水母發光蛋白)、化學發光材料、放射性材料(例如18
F、67
Ga、81m
Kr、82
Rb、111
In、123
I、133
Xe、201
Tl、125
I、35
S、14
C、3
H或99m
Tc (例如呈過鎝酸鹽(pertechnetate)(鎝酸鹽(technetate)(VII),TcO4 -
))和對比劑(例如金(例如金奈米粒子)、釓(例如螯合Gd)、氧化鐵(例如超順磁氧化鐵(SPIO)、單晶氧化鐵奈米粒子(MION)和超小型超順磁氧化鐵(USPIO))、錳螯合物(例如Mn-DPDP)、硫酸鋇、碘化對比介質(碘苯六醇(iohexol))、微泡或全氟碳)。此類光學可檢測標記物包括而不限於例如4-乙醯胺基-4’-異硫氰基茋-2,2′二磺酸;吖啶和衍生物(例如吖啶和吖啶異硫氰酸酯);5-(2′-胺基乙基)胺基萘-1-磺酸(EDANS);4-胺基-N-[3-乙烯基磺醯基)苯基]萘二甲醯亞胺-3,5二磺酸酯;N-(4-苯胺基-l-萘基)順丁烯二醯亞胺;鄰胺基苯甲醯胺(anthranilamide);BODIPY;明黃(Brilliant Yellow);香豆素和衍生物(例如香豆素、7-胺基-4-甲基香豆素(AMC,香豆素 120)和7-胺基-4-三氟甲基香豆素(香豆素 151));花氰染料;四氯四溴螢光素(cyanosine);4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI);5′ 5"-二溴五倍子酚-酚磺酞(dibromopyrogallol-sulfonaphthalein)(溴五倍子酚紅);7-二乙基胺基-3-(4’-異硫氰基苯基)-4-甲基香豆素;二伸乙基三胺五乙酸鹽;4,4’-二異硫氰基二氫-茋-2,2′-二磺酸;4,4’-二異硫氰基茋-2,2′-二磺酸;5-[二甲基胺基]-萘-1-磺醯氯(DNS,丹磺醯氯(dansylchloride));4-二甲基胺基苯基偶氮苯基-4’-異硫氰酸酯(DABITC);曙紅和衍生物(例如曙紅和曙紅異硫氰酸酯);紅螢素和衍生物(例如紅螢素B和紅螢素異硫氰酸酯);溴化乙錠(ethidium);螢光素和衍生物(例如5-羧基螢光素(FAM)、5-(4,6-二氯三𠯤-2-基)胺基螢光素(DTAF)、2′,7’-二甲氧基-4’5′-二氯-6-羧基螢光素、螢光素、螢光素異硫氰酸酯、X玫瑰紅-5-(和-6)-異硫氰酸酯(QFITC或XRITC)和螢咔明);2-[2-[3-[[1,3-二氫-1,1-二甲基-3-(3-磺丙基)-2H-苯并[e]吲哚亞-2-基]亞乙基]-2-[4-(乙氧基羰基)-1-哌𠯤基]-1-環戊烯-1-基]乙烯基]-1,1-二甲基-3-(3-磺丙基)-1H-苯并[e]吲哚鎓氫氧化物、內鹽、具有N,N-二乙基乙胺(1:1)之化合物(IR144);5-氯-2-[2-[3-[(5-氯-3-乙基-2(3H)-苯并噻唑亞基)亞乙基]-2-(二苯基胺基)-1-環戊烯-1-基]乙烯基]-3-乙基苯并噻唑鎓過氯酸鹽(IR140);孔雀綠異硫氰酸酯;4-甲基繖形酮鄰甲酚酞;硝基酪胺酸;副玫瑰色素;酚紅;B-藻紅素;鄰苯二甲醛;芘和衍生物(例如芘、丁酸芘和丁二醯亞胺基1-芘);丁酸鹽量子點;反應性紅(Reactive Red) 4 (CIBACRONTM Brilliant Red 3B-A);玫瑰紅和衍生物(例如6-羧基-X-玫瑰紅(ROX)、6-羧基玫瑰紅(R6G)、麗絲胺(lissamine)玫瑰紅B磺醯氯玫瑰紅(Rhod)、玫瑰紅B、玫瑰紅123、玫瑰紅X異硫氰酸酯、磺玫瑰紅B、磺玫瑰紅101、磺玫瑰紅101之磺醯氯衍生物(德克薩斯紅(Texas Red))、N,N,N’,N’-四甲基-6-羧基玫瑰紅(TAMRA)四甲基玫瑰紅和四甲基玫瑰紅異硫氰酸酯(TRITC));核黃素;玫紅酸;鋱螯合物衍生物;花青-3 (Cy3);花青-5 (Cy5);花青-5.5 (Cy5.5)、花青-7 (Cy7);IRD 700;IRD 800;Alexa 647;拉霍亞藍(La Jolta Blue);酞花青;和萘酚花青。
在一些實施態樣中,可檢測劑可為一旦活化時成為可檢測的不可檢測前驅物(例如螢光四𠯤-螢光團建構物(例如四𠯤-BODIPY FL、四𠯤-俄勒岡綠(Oregon Green) 488或四𠯤-BODIPY TMR-X)或酵素可活化的螢光劑(例如PROSENSE® (VisEn Medical)))。
IV. 定義
如本文所使用之術語「ARCS」係指藉由將FCB與CLM以鍵或連結基連結而形成之任何治療性共軛物。在一些實施態樣中,ARCS可與一或多種標靶(諸如核苷酸、寡核苷酸、肽或蛋白質)形成共價鍵。在一些實施態樣中,共價鍵係在0至50℃之溫度下於48小時內及在10 mM之治療劑量下於水溶液中形成。
如本文所使用之術語「FCB」係指可為已知的藥物、診斷化合物、候選藥物和功能性片段及/或前述中任一者的組合之治療模式。FCB涵蓋藥物、前藥或其片段的游離酸和游離鹼形式;光學和互變異構型異構物;包括放射性同位素之同位素及醫藥上可接受的鹽類。FCB可為小分子、蛋白質、肽、脂質、碳水化合物、糖、核酸或其組合。在一些實施態樣中,FCB為核酸,包括但不限於DNA或RNA。FCB可為治療劑,諸如但不限於抗癌劑、抗神經退化劑、自體免疫藥物和抗老化劑。FCB可經非共價結合至生物標靶。在一些實施態樣中,FCB可為藥物的功能性片段。如本文所使用之術語「功能性片段」係指能夠誘發藥物的所欲效應之藥物或其衍生物或類似物的一部分。在一些實施態樣中,FCB可包含炔烴官能基。在一些實施態樣中,FCB可能不包含炔烴官能基。
如本文所使用之術語「CLM」係指能夠與生物標靶形成共價鍵之任何共價結合模式。CLM可以鍵或以連結基連結至FCB。CLM可包含一或多個可與生物標靶形成共價鍵之化學部分。化學部分可為親電子性或親核性基團。
如本文所使用之術語「連結基」係指連接化合物的兩個部分之有機部分。連結基可為外部連結基或內部連結基。外部連結基可連接FCB及CLM部分。內部連結基可用於接合CLM部分。在特定的實施態樣中,CLM可包含內部連結基或間隔子。內部連結基或間隔子可組合CLM的兩個部分或可接合至CLM。外部或內部連結基可選自由下列者所組成之群組:鍵、經取代及未經取代之C1
-C30
烷基、經取代及未經取代之C2
-C30
烯基、經取代及未經取代之C2
-C30
炔基、經取代及未經取代之C3
-C30
環烷基、經取代及未經取代之C1
-C30
雜環烷基、經取代及未經取代之C3
-C30
環烯基、經取代及未經取代之C1
-C30
雜環烯基、經取代及未經取代之芳基和經取代及未經取代之雜芳基。連結基可為可切割的或不可切割的。
如本文所使用之術語「生物標靶」係指經非共價結合至FCB以產生治療效應之任何標靶。CLM係經共價結合至生物標靶。在一些實施態樣中,生物標靶為蛋白質。
如本文所使用之術語「毒性」係指物質或組成物對細胞、組織有機體或細胞環境有害或有毒的能力。低的毒性係指降低物質或組成物對細胞、組織有機體或細胞環境有害或有毒的能力。此等降低或低的毒性可能相對於標準措施、相對於治療或相對於沒有治療。
如本文所使用之術語「化合物」意指包括所描述之結構的所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物和同位素。在一些實施態樣中,化合物係與ARCS互換使用。因此,如本文所使用之ARCS亦意指包括所描述之結構的所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物和同位素。如本文所使用之FCB和CLM亦意指包括所描述之結構的所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物和同位素。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另有其他表明,否則意欲為所有的立體異構物,諸如鏡像異構物和非鏡像異構物。含有不對稱取代之碳原子的本揭露之化合物可以光學活性或消旋性形式分離。如何自光學活性起始材料製備光學活性形式之方法為此項技術中所知,諸如藉由解析消旋性混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及類似者的許多幾何異構物亦可存在於本文所述之化合物中,且所有此等穩定的異構物皆涵蓋於本揭露中。本揭露之化合物的順式和反式幾何異構物予以說明且可分離成異構物之混合物或單獨的異構物形式。
本揭露之化合物亦包括互變異構物形式。互變異構物形式係由於單鍵與相鄰的雙鍵交換及伴隨質子的遷移而產生。互變異構物形式包括質子性互變異構物,其為具有相同的實驗式及總電荷之異構性質子化狀態。質子性互變異構物的實例包括酮–烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-醯亞胺酸對、烯胺-亞胺對和環狀形式,其中質子可佔據雜環系統中之二或更多個位置,諸如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-異吲哚、及1H-和2H-吡唑。互變異構物形式可藉由適當的取代而呈平衡或經空間鎖定成一種形式。
本揭露之化合物亦包括出現在中間物或最終化合物中的原子之所有同位素。「同位素」係指具有相同的原子數但由於核中不同的中子數目而引起質量數不同的原子。例如,氫之同位素包括氚和氘。
本揭露之化合物及鹽類可藉由慣例方法與溶劑或水分子組合來製備,以形成溶劑合物及水合物。
如本文所使用之術語「個體」或「患者」係指例如可出於實驗、治療、診斷及/或預防目的而投予粒子的任何有機體。典型的個體包括動物(例如哺乳動物,諸如小鼠、大鼠、兔子、天竺鼠、牛、豬、綿羊、馬、狗、貓、倉鼠、羊駝、非人類靈長類動物和人類)。
如本文所使用之術語「治療」或「預防」可包括預防可能易患有疾病、疾患及/或病症但尚未被診斷出患有疾病、疾患或病症之動物中出現的疾病、疾患或病症;抑制疾病、疾患或病症,例如阻止其進展;及緩解疾病、疾患或病症,例如引起疾病、疾患及/或病症的消退。治療疾病、疾患或病症可包括改善特定的疾病、疾患或病症中之至少一種症狀,即使潛在的病理生理學不受影響,諸如藉由投予止痛劑來治療個體的疼痛,儘管此藥劑不治療疼痛的原因。
如本文所使用之「標靶」應指ARCS、FCB及/或CLM結合之位點。標靶可於活體內或試管內。在特定的實施態樣中,標靶可為白血病或腫瘤中發現的癌細胞(例如腦、肺(小細胞和非小細胞)、卵巢、前列腺、乳房和結腸以及其他癌和肉瘤之腫瘤)。標靶可為組織類型,例如神經元組織、腸組織、胰臟組織、肝、腎、前列腺、卵巢、肺、骨髓或乳房組織。
可適合為治療性共軛物的標靶之「標靶細胞」通常為動物細胞,例如哺乳動物細胞。本發明之方法可用於試管內(亦即在細胞培養中)或活體內(其中細胞構成動物組織的一部分或存在於動物組織中)修飾活細胞的細胞功能。因此,標靶細胞可包括例如血液、淋巴組織、消化道之內襯細胞(諸如口腔和咽部黏膜)、形成小腸絨毛之細胞、大腸之內襯細胞、動物呼吸系統(鼻道/肺)之內襯細胞(可藉由個體吸入而接觸)、真皮/表皮細胞、陰道和直腸細胞、內臟器官細胞(包括胎盤細胞)及所謂的血液/腦屏障等。
術語「治療性效應」為此項技術所認知且係指在動物中(特別為哺乳動物,且更特別為人類)由藥理活性物質引起的局部或全身性效應。該術語因此意指意欲用於疾病之診斷、治癒、減輕、治療或預防或增強動物或人類之所欲身體或精神發展和狀態的任何物質。
術語「調節」為此項技術所認知且係指反應的調升(亦即活化或刺激)、調降(亦即抑制或壓抑)或二者之組合或分開。
如本文所使用之「胃腸外投予」意指以除了通過消化道(腸道) 或非侵入式局部途徑以外的任何方法投予。例如,腸胃外投予可包括經靜脈內、皮內、腹膜內、胸膜內、氣管內、骨內、腦內、鞘內、肌肉內、皮下、下結膜、藉由注射和藉由輸注投予患者。
如本文所使用之「局部投予」意指非侵入式投予皮膚、孔口(orifice)或黏膜。局部投予可經局部投遞,亦即能夠在施予區域提供局部效應而無需全身性暴露。局部調配物可經由吸附至個人血流中而提供全身性效應。局部投予可包括但不限於皮膚和透皮投予、頰內投予、鼻內投予、陰道內投予、膀胱內投予、眼睛投予和直腸投予。
如本文所使用之「腸內投予」意指通過胃腸道經由吸收而投予。腸內投予可包括經口和舌下投予、胃投予或直腸投予。
如本文所使用之「肺投予」意指藉由吸入或氣管內投予而投予肺中。如本文所使用之術語「吸入」係指攝入空氣至肺泡。空氣的攝入可通過嘴或鼻發生。
如本文互換使用之術語「足夠的」及「有效的」係指達到一或多個所欲結果所需的量(例如質量、體積、劑量、濃度及/或時間期)。「治療有效量」至少為影響至少一種症狀或特定的病症或疾患之可測量的改進或預防所需的最小濃度,以實現可測量的預期壽命增加,或通常改善患者的生活品質。治療有效量因此取決於特定的生物活性分子及欲治療的病症或疾患。許多活性劑(諸如抗體)之治療有效量為本技藝中所知。本文所述之化合物及組成物例如用於治療特定疾患的治療有效量可由熟習此項技術領域者(諸如醫師)熟練的技術來確定。
術語「前藥」係指在試管內及/或活體內轉化成生物活性形式之藥劑,其包括核酸或蛋白質。前藥可為有用的,因為其在一些情況下可能比親體化合物更容易投予。例如,前藥可經口投予而為生物可利用的,而親體化合物則否。與親體藥物相比,前藥在醫藥組成物中亦具有改進的溶解性。前藥可以各種機制轉化成親體藥物,包括以酶促過程和代謝水解。Harper, N.J. (1962) Drug Latentiation in Jucker, ed.Progress in Drug Research
,
4:221-294;Morozowich等人(1977) Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design in E. B. Roche ed.Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs
, AphA;Acad. Pharm. Sci.;E. B. Roche, ed. (1977)Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application
, AphA;H. Bundgaard, ed. (1985)Design of Prodrugs
, Elsevier;Wang等人(1999) Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug,Curr. Pharm. Design
. 5(4):265-287;Pauletti等人(1997) Improvement in peptide bioavailability: Peptidomimetics and Prodrug Strategies,Adv. Drug. Delivery Rev.
27:235-256;Mizen等人(1998). The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of β-Lactam antibiotics,Pharm. Biotech
. 11:345-365;Gaignault等人(1996) Designing Prodrugs and Bioprecursors I. Carrier Prodrugs,Pract. Med. Chem.
671-696;M. Asgharnejad (2000). Improving Oral Drug Transport Via Prodrugs, in G. L. Amidon, P. I. Lee和E. M. Topp, Eds.,Transport Processes in Pharmaceutical Systems
, Marcell Dekker, p. 185-218;Balant等人(1990) Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration,Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet
., 15(2): 143-53;Balimane和Sinko (1999). Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogs,Adv. Drug Delivery Rev
., 39(1-3):183-209;Browne (1997). Fosphenytoin (Cerebyx),Clin. Neuropharmacol
. 20(1): 1-12;Bundgaard (1979). Bioreversible derivatization of drugs--principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs,Arch. Pharm. Chemi
. 86(1): 1-39;H. Bundgaard, ed. (1985)Design of Prodrugs,
New York: Elsevier;Fleisher等人(1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs,Adv. Drug Delivery Rev.
19(2): 115-130;Fleisher等人(1985) Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting,Methods Enzymol
. 112: 360-81;Farquhar D.等人(1983) Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups,J. Pharm. Sci
., 72(3): 324-325;Han, H.K.等人(2000) Targeted prodrug design to optimize drug delivery,AAPS PharmSci
., 2(1): E6;Sadzuka Y. (2000) Effective prodrug liposome and conversion to active metabolite,Curr. Drug Metab.
, 1(1):31-48;D.M. Lambert (2000) Rationale and applications of lipids as prodrug carriers,Eur. J. Pharm. Sci.
, 11 Suppl. 2:S15-27;Wang, W.等人(1999) Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drugs.Curr. Pharm. Des.,
5(4):265-87。
如本文所使用之術語「醫藥上可接受的」係指依照機構的指南(諸如美國食品及藥物管理局)在健全的醫學判斷範圍內適合與人類及動物之組織接觸使用而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症,具有合理的效益/風險比相稱的化合物、材料、組成物及/或劑型。如本文所使用之「醫藥上可接受的載劑」係指有助於活體內投遞組成物之醫藥調配物的所有組分。醫藥上可接受的載劑包括但不限於稀釋劑、防腐劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、膨脹劑、填充劑、穩定劑及其組合。
如本文所使用之術語「分子量」通常係指材料的質量或平均質量。若為聚合物或寡聚物,則分子量可指本體聚合物(bulk polymer)之相對平均鏈長或相對鏈質量。實際上,聚合物及寡聚物的分子量可以各種方式估計或特徵化,包括凝膠滲透層析法(GPC)或毛細黏度測定法。GPC分子量係以重量平均分子量(Mw)而不以數量平均分子量(Mn)記述。毛細黏度測定法提供作為固有黏度之分子量估計值,其係自稀釋的聚合物溶液使用特別設定的濃度、溫度及溶劑條件來測定。
如本文所使用之術語「小分子」通常係指分子量少於2000 g/mol、少於1500 g/mol、少於1000 g/mol、少於800 g/mol、或少於500 g/mol之有機分子。小分子為非聚合物及/或非寡聚物。
術語「烷基」係指飽和脂族基團,包括直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基(脂環基)、經烷基取代之環烷基和經環烷基取代之烷基。
在一些實施態樣中,直鏈或支鏈烷基具有30個或更少的碳原子於其主鏈中(例如關於直鏈為C1
-C30
,關於支鏈為C3
-C30
)、20個或更少、12個或更少、或7個或更少的碳原子。同樣地,在一些實施態樣中,環烷基具有3至10個碳原子於其環結構中,例如具有5、6或7個碳原子於其環結構中。如整篇說明書、實施例及申請專利範圍所使用之術語「烷基」(或「低碳數烷基」)意欲包括「未經取代之烷基」和「經取代之烷基」兩者,後者係指具有一或多個置換在烴主鏈之一或多個碳上的氫之取代基的烷基部分。此等取代基包括但不限於鹵素、羥基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、羰硫基(如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基,疊氮基、硫氫基(sulfhydryl)、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。
除非另有具體指定的碳數目,否則如本文所使用之「低碳數烷基」意指如上文所定義,但是具有1至10個碳原子或1至6個碳原子於其主鏈結構中的烷基。同樣地,「低碳數烯基」及「低碳數炔基」具有類似的鏈長。在整篇說明書中,較佳的烷基為低碳數烷基。在一些實施態樣中,在本文標明為烷基的取代基為低碳數烷基。
那些熟習此項技術領域者應瞭解若適當時,在烴鏈上經取代之部分本身可被取代。例如,經取代之烷基的取代基可包括鹵素、羥基、硝基、巰基、胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包含膦酸酯和次膦酸酯)、磺醯基(包含硫酸酯、磺醯胺基、胺磺醯基和磺酸酯)及矽基,以及醚、烷硫基、羰基(包含酮、醛、羧酸酯和酯)、-CF3
、-CN及類似者。環烷基可以相同的方式取代。
如本文所使用之術語「雜烷基」係指含有至少一個雜原子的直鏈或支鏈或含環狀碳之基團或其組合。適合的雜原子包括但不限於O、N、Si、P、Se、B和S,其中磷和硫原子視需要地被氧化,且氮雜原子視需要地被四級化。雜烷基可被取代,如上文關於烷基所定義。
術語「烷硫基」係指如上文所定義之烷基,其具有與其附著之硫基團。在一些實施態樣中,「烷硫基」部分係以-S-烷基、-S-烯基和-S-炔基中之一者代表。代表性烷硫基包括甲硫基和乙硫基。術語「烷硫基」亦包括環烷基、烯基和環烯基及炔基。「芳硫基」係指芳基或雜芳基。烷硫基可被取代,如上文關於烷基所定義。
術語「烯基」和「炔基」係指類似於上述烷基的長度及可能的取代之不飽和脂族基團,但分別含有至少一個雙鍵或三鍵。
如本文所使用之術語「烷氧基(alkoxyl)」或「烷氧基(alkoxy)」係指如上文定義之烷基,其具有與其附著之氧基團。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和第三丁氧基。「醚」為兩個以氧共價連結之烴。據此,使烷基成為醚之烷基的取代基為或類似於烷氧基,諸如可以-O-烷基、-O-烯基和-O-炔基中之一者代表。芳氧基可以-O-芳基或O-雜芳基代表,其中芳基和雜芳基係如下文所定義。烷氧基和芳氧基可被取代,如上文關於烷基所述。
術語「胺」和「胺基」為此項技術所認知且係指未經取代和經取代之胺,例如可由以下通式代表之部分:或,其中R9
、R10
和R'10
各自獨立地代表氫、烷基、烯基、-(CH2
)m
-R8
,或R9
和R10
與彼等連接之N原子一起完成具有4至8個原子於環結構中的雜環;R8
代表芳基、環烷基、環烯基、雜環或多環;且m為0或在1至8之範圍內的整數。在一些實施態樣中,R9
或R10
中僅一者可為羰基,例如R9
、R10
與氮一起不形成醯亞胺。在又其他的實施態樣中,術語「胺」不包含醯胺,例如其中R9
和R10
中之一者代表羰基。在額外的實施態樣中,R9
和R10
(視需要地和R’10
)各自獨立地代表氫、烷基或環烷基、烯基或環烯基、或炔基。因此,如本文所使用之術語「烷基胺」意指如上文所定義之胺基,其具有與其附著之經取代(如上文關於烷基所述)或未經取代之烷基,亦即R9
和R10
中之至少一者烷基。
如本文所使用之「芳基」係指C5
-C10
員芳族、雜環、稠合芳族、稠合雜環、雙芳族或雙雜環系統。經廣泛定義的如本文所使用之「芳基」包括5-、6-、7-、8-、9-和10-員單環芳族基團,其可包括0至4個雜原子,例如苯、吡咯,呋喃、噻吩、咪唑、 㗁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤和嘧啶及類似者。在環結構中具有雜原子的那些芳基亦可稱為「芳基雜環」或「雜芳族」。芳族環可在一或多個環位置上經一個或多個取代基取代,該取代基包括但不限於鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基(或四級化胺基)、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、矽基、醚、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF3
、-CN及其組合。
術語「芳基」亦包括具有二或更多個環的多環系統,其中二或更多個碳共同至兩個鄰接的環(亦即稠合環),其中環中之至少一者為芳族,例如其他的環或環類可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環。雜環的實例包括但不限於苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并㗁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH咔唑基、咔啉基、苯并二氫哌喃基(chromanyl)、苯并哌喃基(chromenyl)、噌啉基、十氫喹啉基、2H
,6H
-1,5,2-二噻𠯤基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H
-吲唑基、亞吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲𠯤基(indolizinyl)、吲哚基、3H
-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異苯并二氫哌喃基(isochromanyl)、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異㗁唑基、甲二氧基苯基(methylenedioxyphenyl)、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑啶基、㗁唑基、氧吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩𠯤基(phenazinyl)、啡噻𠯤基(phenothiazinyl)、啡㗁噻基(phenoxathinyl)、啡㗁𠯤基(phenoxazinyl)、呔𠯤基(phthalazinyl)、哌𠯤基、哌啶基、哌啶酮基(piperidonyl)、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒𠯤基、吡啶并㗁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹𠯤基、喹㗁啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H
-1,2,5-噻二𠯤基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并㗁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基和𠮿基(xanthenyl)。該等環中之一或多者可被取代,如上文關於「芳基」所定義。
如本文所使用之術語「芳烷基」係指經芳基(例如芳族或雜芳族基團)取代之烷基。
如本文所使用之術語「碳環」係指其中環之各原子為碳的芳族或非芳族環。
如本文所使用之「雜環」或「雜環狀」係指經由含有3至10個環原子且較佳為5至6個環原子的單環或雙環之環碳或氮附著之環狀基團,由碳及1至4個雜原子所組成,各雜原子係選自由非過氧化物氧、硫和N(Y)所組成之群組,其中Y不存在或為H、O、(C1
-C10
)烷基、苯基或苯甲基,且視需要地含有1至3個雙鍵及視需要地經一或多個取代基取代。雜環狀環的實例包括但不限於苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并㗁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH
咔唑基,咔啉基、苯并二氫哌喃基、苯并哌喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H
,6H
-1,5,2-二噻𠯤基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H
-吲唑基、亞吲哚基、吲哚啉基、吲𠯤基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異苯并二氫哌喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異㗁唑基、甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑啶基、㗁唑基、氧雜環庚基(oxepanyl)、氧呾基(oxetanyl)、氧吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁噻基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、哌𠯤基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒𠯤基、吡啶并㗁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H
-喹𠯤基、喹㗁啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四唑基、6H
-1,2,5-噻二𠯤基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并㗁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基和呫噸基。雜環基可視需要地在一或多個位置上經一個或多個如上文關於烷基和芳基所定義之取代基取代,該取代基為例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、矽基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF3和-CN。
術語「羰基」為此項技術所認知且包括諸如可由以下通式代表之部分:或,其中X為鍵或代表氧或硫,且R11
代表氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基或炔基,R'11
代表氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基或炔基。在X為氧且R11
或R’11
不為氫的情況下,該式代表「酯」。在X為氧且R11
係如上所定義的情況下,該部分在本文中被稱為羧基,且特別地當R11
為氫時,該式代表「羧酸」。在X為氧且R’11
為氫的情況下,該式代表「甲酸酯」。通常在上式的氧原子經硫置換的情況下,該式代表「羰硫基」。在X為硫且R11
或R’11
不為氫的情況下,該式代表「硫酯」。在X為硫且R11
為氫的情況下,該式代表「硫代羧酸」。在X為硫且R’11
為氫的情況下,該式代表「硫代甲酸酯」。另一方面,在X為鍵且R11
不為氫的情況下,上式代表「酮」基團。在X為鍵且R11
為氫的情況下,上式代表「醛」基團。
如本文所使用之術語「單酯」係指二羧酸的類似物,其中羧酸中之一者經官能化成酯及另一羧酸為游離羧酸或羧酸的鹽。單酯的實例包括但不限於丁二酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、草酸和順丁烯二酸之單酯。
如本文所使用之術語「雜原子」意指除碳或氫以外的任何元素之原子。雜原子的實例為硼、氮、氧、磷、硫和硒。其他的雜原子包括矽和砷。
如本文所使用之術語「硝基」意指-NO2
;術語「鹵素」標示為-F、-Cl、-Br或-I;術語「硫氫基」意指-SH;術語「羥基」意指-OH;及術語「磺醯基」意指-SO2
-。
如本文所使用之術語「經取代之」係指本文所述之化合物的所有許可的取代基。在最廣泛的意義上,許可的取代基包括有機化合物的無環和環狀、支鏈和非支鏈、碳環和雜環、芳族和非芳族取代基。例證性取代基包括但不限於鹵素、羥基或含有任何數目的碳原子(較佳為1至14個碳原子)之任何其他有機基團,且視需要地包括一或多個呈直鏈、支鏈或環狀結構格式的雜原子,諸如氧、硫或氮基團。代表性取代基包括烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、苯基、經取代之苯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、鹵基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、苯氧基、經取代之苯氧基、芳氧基、經取代之芳氧基、烷硫基、經取代之烷硫基、苯硫基、經取代之苯硫基、芳硫基、經取代之芳硫基、氰基、異氰基、經取代之異氰基、羰基、經取代之羰基、羧基、經取代之羧基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、經取代之醯胺基、磺醯基、經取代之磺醯基、磺酸、磷醯基、經取代之磷醯基、膦醯基、經取代之膦醯基、聚芳基、經取代之聚芳基、C3
-C20
環、經取代之C3
-C20
環、雜環、經取代之雜環、胺基酸、肽和多肽基團。
雜原子(諸如氮)可具有氫取代基及/或本文所述之有機化合物的任何許可的取代基,其滿足雜原子的效價。應理解「取代」或「經取代之」包括以下的隱含條件:此取代係依照經取代之原子及取代基的經許可之效價且取代導致穩定的化合物,亦即不自發地進行轉變(諸如重排、環化或消除)之化合物。
在廣義方面,許可的取代基包括有機化合物的無環和環狀、支鏈和非支鏈、碳環和雜環、芳族和非芳族取代基。例證性取代基包括例如那些本文所述者。用於適當的有機化合物之許可的取代基可為一或多個且相同或不同。雜原子(諸如氮)可具有氫取代基及/或本文所述之有機化合物的任何許可的取代基,其滿足雜原子的效價。
在各種實施態樣中,取代基係選自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺和硫酮,每一該等視需要地經一或多個適合的取代基取代。在一些實施態樣中,取代基係選自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺甲酸酯、羧基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵烷基、雜芳基、雜環基、酮、磷酸酯、硫化物、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺和硫酮,其中每一烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺甲酸酯、羧基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵烷基、雜芳基、雜環基、酮、磷酸酯、硫化物、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺和硫酮可進一步地經一或多個適合的取代基取代。
取代基的實例包括但不限於鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、矽基、醚、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、硫酮、酯、雜環基、–CN、芳基、芳氧基、全鹵烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、烷硫基、側氧基、醯基烷基、羧基酯、甲醯胺基、醯氧基、胺基烷基、烷基胺基芳基、烷基芳基、烷基胺基烷基、烷氧基芳基、芳基胺基、芳烷基胺基、烷基磺醯基、甲醯胺基烷基芳基、甲醯胺基芳基、羥基烷基、鹵烷基、烷基胺基烷基羧基、胺基甲醯胺基烷基、氰基、烷氧基烷基、全鹵烷基、芳基烷氧基烷基及類似者。在一些實施態樣中,取代基係選自氰基、鹵素、羥基和硝基。
術語「多肽」、「肽」和「蛋白質」通常係指胺基酸殘基之聚合物。如本文所使用之術語亦適用於胺基酸聚合物,其中一或多個胺基酸為對應的天然生成胺基酸之化學類似物或修飾衍生物。如本文一般使用之術語「蛋白質」係指以肽鍵彼此連結以形成鏈長足以產生三級及/或四級結構之多肽的胺基酸聚合物。術語「蛋白質」排除在定義上的小肽、缺少被視為蛋白質必要的所需高級結構之小肽。
蛋白質、多肽或核酸之「功能性片段」為蛋白質、多肽或核酸,其序列與全長蛋白質、多肽或核酸不同,但仍保留至少一個作為全長蛋白質、多肽或核酸的功能。功能性片段可具有比對應的天然分子更多、更少或相同數目的殘基,及/或可含有一或多個胺基酸或核苷酸取代。用於測定核酸功能(例如編碼功能、與另一核酸雜交的能力)之方法為此項技術所熟知。同樣地,用於測定蛋白質功能之方法亦為熟知的。例如,多肽之DNA結合功能可例如藉由過濾結合、電泳遷移率變動(electrophoretic mobility shift)或免疫沉澱檢定法來測定。DNA切割可以凝膠電泳法檢定。蛋白質與另一蛋白質相互作用的能力可例如藉由共免疫沉澱法、雙雜交檢定法或互補(例如遺傳或生物化學)來測定。參見例如Fields等人(1989)Nature
340:245-246;美國專利第5,585,245號及PCT WO 98/44350。
術語「醫藥上可接受的相對離子」係指醫藥上可接受的陰離子或陽離子。在各種實施態樣中,醫藥上可接受的相對離子為醫藥上可接受的離子。例如,醫藥上可接受的相對離子係選自檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽(glucaronate)、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(pamoate)(亦即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。在一些實施態樣中,醫藥上可接受的相對離子係選自氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽和乳酸鹽。在特定的實施態樣中,醫藥上可接受的相對離子係選自氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和磷酸鹽。
術語「醫藥上可接受的鹽(類)」係指酸或鹼基團的鹽類,其可存在於本發明組成物中所使用之化合物中。在本發明組成物中所包括的鹼性本質之化合物能夠與各種無機和有機酸形成各種廣泛的鹽類。可用於製備此等鹼性化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽類之酸為那些形成無毒性酸加成鹽類之酸,亦即形成含有藥理上可接受的陰離子之鹽類,其包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(亦即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。在本發明組成物中所包括的化合物(包括胺基部分)可與除了上文提及之酸以外的各種胺基酸形成醫藥上可接受的鹽類。在本發明組成物中所包括的酸性本質之化合物能夠與各種藥理上可接受的陽離子形成鹼鹽類。此等鹽類的實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽類,特別為鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀和鐵鹽類。
若本文所述之化合物係以酸加成鹽類獲得,則游離鹼可藉由鹼化酸鹽之溶液而獲得。相反地,若產物為游離鹼,則加成鹽(特別為醫藥上可接受的加成鹽類)可依照自鹼化合物製備酸加成鹽類之習知程序產生,該製備係藉由將游離鹼溶解在適合的有機溶劑中且以酸處理溶液。那些熟習此項技術領域者將識別出各種可用於製備無毒性醫藥上可接受的加成鹽類之合成方法。
醫藥上可接受的鹽類可衍生自選自下列的酸:1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-側氧戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基水楊酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid)(辛酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡萄醣醛酸、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸(isethionic)、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸,蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、焦麩胺酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸。
如本文所使用之術語「檢定法」係指與報告的結果相關聯的活性序列,其可包括但不限於:細胞接種、試驗材料的製備、感染、裂解、分析和結果計算。
如本文所使用之術語「可檢測的反應」係指信號的發生或變化,其係藉由觀察或藉由儀器而直接地或間接地可檢測的。可檢測的反應通常為信號的發生,其中螢光團為固有的螢光且在一旦結合至金屬離子或生物化合物時不產生信號變化。另一選擇地,可檢測的反應為導致吸收或螢光的波長分布型態或強度變化、或光散射、螢光壽命、螢光偏振或以上參數之組合變化的光學反應。其他可檢測的反應包括例如化學發光、磷光、來自放射性同位素之輻射、磁引力和電子密度。
應理解以下的實施例意欲例證但不限制本揭露。在閱讀本揭露後,前述說明及實例的各種其他實例及修飾將為熟習此項技術領域者顯而易見,其不脫離本揭露之精神和範圍,且意欲使所有此等實例或修改皆包括在所附之申請專利範圍的範圍內。將本文所參考之所有公開文件及專利以彼之整體特此併入以供參考。
實施例
實施例1:ARCS之通用合成
本揭露之ARCS可由熟習此項技術領域者使用通用的化學合成原理及技術合成。在合理的方法中,ARCS係自其以下個別的組分構建:治療模式、視需要的連結基及共價結合模式。組分可通過官能基而彼此共價鍵結,如此項技術中所知,其中此等官能基可存在於組分上或使用一或多個步驟引入組分上。可用於使組分共價鍵結在一起以生產ARCS之官能基包括但不限於羥基、硫氫基或胺基。選擇不同組分之特定部分,其經修飾以提供共價連結,以免實質上不利地干擾該組分所欲之結合活性,例如對於共價結合模式,將不影響共價結合活性之區域修飾,使得保留足夠量的所欲活性。在必要及/或要求時,將組分上的特定部分使用阻斷基團保護,如此項技術中所知,參見例如Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons)(1991)。
另一選擇地,ARCS可使用已知的組合式方法生產,得到大的ARCS庫,接著可篩選以鑑定與具有所欲藥物動力學輪廓的標靶形成共價鍵之分子。
實施例2:化合物1-1至化合物1-172之通用合成
本揭露之化合物1-1至化合物1-172可由熟習此項技術領域者使用通用的化學合成原理及技術合成。化學方法係如美國專利第9,724,352 B2號之實施例1中所述,將其內容以彼之整體併入本文以供參考。
化合物1-IV (許多化合物1-1至化合物1-172之前驅物)可如流程1所示方式製備。如美國專利第9,724,352號所述,可將起始吡咯(1-I)與醛(1-II)反應以形成中間物(1-III)。嗎啉基化合物1-IV可藉由將化合物(1-III)以磷醯氯還原以提供Cl-脫離基,接著可以添加嗎啉置換來形成。若1-IV中的R6
’為硝基,其可藉由在H2
氛圍下與C/Pd反應而還原成對應的NH2
基團。接著可將胺與適當的酯(例如碳酸二甲酯)或活化酯(例如氯甲酸甲酯)進一步反應以形成化合物之胺甲酸甲酯或可將其與異氰酸酯(例如異氰酸甲酯)反應以提供脲化合物1-VA
。
為了得到哌𠯤基化合物(例如化合物1-11和化合物1-12),在R6
’轉化成最終R6
基團前,最好可修飾化合物1-IV之甲酯部分。如上文說明,若1-IV中的R6
’為硝基,其可在H2
氛圍下以Pd/C還原成對應的NH2
基團。如流程2所示,接著可將1-IV之甲酯水解(例如在EtOH中的2 M水性NaOH)且將所得酸與哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(1-BOC-哌𠯤)在鹼的存在下(例如K2
CO3
)反應以提供BOC-哌𠯤基化合物。接著可將哌𠯤基添加後保留的羰基部分還原(例如硼烷-二甲基硫化物)以提供經保護之哌𠯤基化合物1-VI。如上文說明,接著可將化合物1-VI之胺基團與適當的酯(例如碳酸二甲酯)或活化酯(例如氯甲酸甲酯)進一步反應以形成化合物1-V之胺甲酸甲酯,或可將其與異氰酸酯(例如異氰酸甲酯)反應以提供脲化合物1-VIIA
(參見例如群組化合物1-105和化合物1-106)。若化合物1-VI之胺基團為最終所欲基團(參見化合物1-121),亦可將該胺基團保護(未顯示)。在添加所欲X基團後,接著可移除胺基保護基以提供最終產物。例如,可使用N-乙醯基哌𠯤代替N-BOC-哌𠯤以提供化合物1-VI中的N-乙醯基保護基。接著可將化合物1-VI之胺基以比N-乙醯基更穩定的N-BOC基團保護。接著可將化合物1-VI以X基團修飾且移除N-BOC以留下最終的胺基。
本揭露之X基團(例如參見化合物類化合物1-101至化合物1-172)可如流程4所示方式附著。化合物1-VII之BOC保護基(或如上文說明之乙醯基)可經由酸水解(例如在甲醇中的HCl)而移除以提供化合物1-VIII。接著可將化合物1-VIII之哌𠯤基與適當的酯(例如關於1-IX和1-IXA
,可使用CH2
=CHC(O)(CH2
)2
C(O)OCH3
或酸或其活性酸)在鹼的存在下(例如K2
CO3
或二甲基胺基吡啶)反應以提供最終化合物1-IX(化合物1-101)或1-IXA
(化合物1-105)。若X基團含有可能在醯胺形成條件下反應的部分,則可使用經保護之X’基團(例如經保護之末端胺),接著可將其去保護且修飾,以得到最終的所欲化合物(例如可將末端胺去保護,接著與適當的酯或酸反應以形成X之最終醯胺)。
實施例3:化合物1-102之合成
化合物1-XXII和化合物1-XXV (許多化合物類:化合物1-101至化合物1-172之中間物)可如流程5所示方式製備。前驅物化合物1-XXXII和化合物1-102可如流程6所示方式合成。其餘的化合物可以類似的方法合成。
實施例4:用於篩選ARCS之通用方法
本揭露之ARCS可由熟習此項技術領域者使用通用的化學合成原理及技術合成。另一選擇地,ARCS可使用已知的組合式方法生產,得到大的ARCS庫。本揭露之ARCS亦可如實施例1至3所示方式合成。經共價結合至標靶細胞之生物標靶的ARCS接著可以凝膠檢定法、西方墨點法、ELISA、抗體陣列或NanoBRET檢定法篩選。
實施例5:用於ARCS之NanoBRET篩選的轉染方案及讀取
將人類胎腎293-H (HEK 293,Gibco 293-H,#11631017)細胞系在37℃及5% CO2之水飽和保溫箱中保存在以10%胎牛血清(FBS,Gibco,#10082147)及1×青黴素-鏈黴素(100×溶液,Gibco,#15140148)補充的經達爾伯克氏修飾之伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium),高葡萄糖丙酮酸鹽(DMEM,Gibco,#11995065)中。將細胞使用0.05%或0.25%胰蛋白酶-EDTA溶液(胰蛋白酶-EDTA,酚紅,Gibco,#25200056 (0.25%)或#25300054)胰蛋白酶化。使用以10%胎牛血清補充之Opti-MEM培養基(Opti-MEM I還原型血清培養基,無酚紅,Gibco,# 11058021)經隔夜培養細胞,用於NanoBRET讀取實驗。
將HEK293細胞在檢定前經適當地培養。經由抽吸移出細胞燒瓶的培養基,以1×PBS清洗,然後抽吸,胰蛋白酶化且容許自燒瓶分離出細胞。將胰蛋白酶使用生長培養基中和且經由在200×g下離心5分鐘而沉澱細胞。抽吸培養基且將細胞再懸浮至使用以10% FBS補充之Opti-MEM I的單一細胞懸浮液中。在無菌錐形管中以10% FBS補充之Opti-MEM I調整細胞密度至2×105
/mL。將細胞轉染且直接移液至96孔盤中,用於隔天之NanoBRET檢定,且因此將細胞在Opti-MEM中經隔夜培養。亦將細胞大量轉染且分配至96孔盤中,容許細胞經隔夜黏附至孔盤,能由此進行洗除(washout)研究。
脂質:DNA複合物係如下方式製備:
DNA之10 μg/mL 溶液係在無血清之Opti-MEM中製備。此溶液含有以下比值之載體DNA及編碼與生物標靶融合之NanoLuc的DNA。可以連續的稀釋步驟保證精確地稀釋NanoLuc融合DNA。依序添加下列試劑至無菌聚苯乙烯試驗管中:1 mL Opti-MEM (無酚紅);9.0 μg/mL之載體DNA;1.0 μg/mL之NanoLuc融合DNA (以較少的量用於某些標靶)。將試劑充分混合。
將30 μL FuGENE HD添加至每mL之DNA混合物中以形成脂質:DNA複合物。小心不要使FuGENE HD碰到試驗管的塑料側,而是直接移液至試驗管內的液體中。將其以上下移液5至10次而混合且在室溫下培育20分鐘以容許複合物形成。將1份(例如1 mL)脂質:DNA複合物與20份(例如20 mL) HEK293細胞在2×105
/mL之懸浮液中混合且在無菌錐形管中以上下移液5次而溫和地混合。使用此比值據此對應地換算較大或較小的批量轉染。將100 µL細胞+脂質:DNA複合物分配至經組織培養物處理之無菌96孔盤中(20,000個細胞/孔)且培育至少16小時,以容許表現。將細胞在37℃+5% CO2培育器中培育>16 hrs。連續稀釋之抑制劑或試驗化合物係在100% DMSO中以100×最終濃度製備。連續稀釋之抑制劑儲備液係於PCR盤中製備。將每孔以1 μL 100×連續稀釋之抑制劑/試驗化合物添加至96孔盤中經隔夜瞬時轉染之細胞中且以手輕敲盤來混合。將盤在37℃+5% CO2培育器中經隔夜培育。受質混合物(500X儲備液)及適當濃度的示蹤劑之1X溶液係在Opti-Mem中製備。將細胞以設置於96孔盤5X PBS pH 7.4之洗盤器以每次添加200 µL PBS清洗。將細胞在37℃下培育2小時。添加100 µL 1X受質-示蹤劑溶液且將96孔盤以輕敲混合。在隨後6小時內以每小時讀取在盤讀取機上的盤。一些ARCS之結合檢定顯示於下。化合物1-XXXII係與從約5%至20%之PI3-激酶形成共價鍵。選自由化合物1-101、1-102、1-113、1-114、1-119、1-120、1-125和1-126所組成之群組的ARCS係與從約80%至100%之PI3-激酶形成共價鍵。化合物1-171和1-172係與從約50%至80%之PI3-激酶形成共價鍵。PI3-激酶活性係以化合物1-XXXII抑制從約5%至20%。PI3-激酶活性係以選自由化合物1-101、1-102、1-113、1-114、1-119、1-120、1-125和1-126所組成之群組的ARCS抑制從約80%至100%。PI3-激酶活性係以化合物1-171和1-172抑制從約50%至80%。
等效性及範圍
結合 | |||
1-XXXII | + | ||
1-101 | +++ | ||
1-102 | +++ | ||
1-113 | +++ | ||
1-114 | +++ | ||
1-119 | +++ | ||
1-120 | +++ | ||
1-125 | +++ | ||
1-126 | +++ | ||
1-171 | ++ | ||
1-172 | ++ | ||
百分比抑制 | |||
+ | ++ | +++ | |
<20% | 50-80% | >80% | |
熟習此項技術領域者僅使用習知實驗就識別出或能夠確定出依照本文所述之揭露的特定實施態樣的許多等效性。本揭露之範圍不意欲受限於上文說明,而是如所附申請專利範圍內的闡述。
在申請專利範圍中,除非有相反或另外自上下文明顯的指示,否則冠詞,諸如「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」可意指一者或超過一者。除非有相反或另外自上下文明顯的指示,若群組成員中之一者、超過一者或全部存在於、用於給出之產品或方法中或另外與之相關,則視為滿足包括介於群組中之一或多個成員之間的「或」之申請專利範圍或說明。本揭露包括其中群組成員中正好一者存在於、用於給出之產品或方法中或另外與之相關的實施態樣。本揭露包括其中群組成員中超過一者或全部存在於、用於給出之產品或方法中或另外與之相關的實施態樣。
亦應注意術語「包含」意欲為開放式,且容許但不需要包括額外的要素或步驟。當本文使用術語「包含」時,亦因此涵蓋且揭露術語「由…組成」。
在給出範圍的情況下,端點被囊括。此外,應暸解除非另有其他指示或另外自上下文明顯的指示及一般熟習此項技術領域者的瞭解,否則表示為範圍的數值可在本揭露不同的實施態樣中採取任何特定值或在所述範圍內的子範圍至範圍下限單位的十分之一,除非上下文另有明確的規定。
另外,應暸解落在先前技術內的本揭露之任何特定的實施態樣可自申請專利範圍中任一或多項明確地排除。因為此等實施態樣被視為一般熟習此項技術領域者已知的,即使本文中未明確地闡述,亦可將彼等排除。本揭露之組成物中任何特定的實施態樣(例如任何抗生素、治療性或活性成分;任何生產方法;任何使用方法等)可出於任何理由而自任一或多項申請專利範圍排除,不論與先前技術的存在是否相關。
應瞭解已使用之文字為說明而非限制之文字,且可在所附申請專利範圍的權限內進行改變,以其更廣泛的方面不脫離本揭露之真實範圍和精神。
儘管本揭露已關於幾個所述之實施態樣以一定的長度及某些特定性說明,但是不意欲使其應受限於任何此等細節或實施態樣或任何特定的實施態樣,而應參考所附之申請專利範圍來解釋,以便鑒於先前技術而提供此等申請專利範圍最廣泛可能的解釋,且因此有效地涵蓋本揭露之意欲範圍。
Claims (19)
- 一種治療性共軛物,其係與激酶或假激酶形成共價鍵。
- 如請求項1之治療性共軛物,其中該激酶為PI3-激酶(PI3K)。
- 如請求項1或2之治療性共軛物,其中該治療性共軛物具有(FCB)a-(L)b-(CLM)c之結構, 其中a和c獨立為介於1與5之間的整數, b為介於0與5之間的整數,且 其中該FCB部分包含PI3K抑制劑或其片段、類似物或衍生物。
- 如請求項4之治療性共軛物,其中該治療性共軛物包含選自由化合物1-101至化合物1-172所組成之群組的結構。
- 如請求項6之治療性共軛物,其係選自由化合物1-101、1-102、1-103、1-104、1-105、1-106、1-107、1-108、1-109、1-110、1-111、1-112、1-113、1-114、1-115、1-116、1-117、1-118、1-119、1-120、1-121、1-122、1-123、1-124、1-125、1-126、1-127、1-128、1-129、1-130、1-137、1-138、1-145、1-146、1-153、1-154、1-161、1-162、1-169、1-170、1-171和1-172所組成之群組。
- 如請求項8之治療性共軛物,其係選自由化合物1-131、1-132、1-133、1-134、1-135、1-136、1-139、1-140、1-141、1-142、1-143、1-144、1-147、1-148、1-149、1-150、1-151、1-152、1-155、1-156、1-157、1-158、1-159、1-160、1-163、1-164、1-165、1-166、1-167和1-168所組成之群組。
- 一種治療性共軛物,其包含選自化合物1-101至化合物1-172之結構或其醫藥上可接受的鹽類。
- 一種治療性共軛物,其包含選自化合物1-1至化合物1-11之結構或其醫藥上可接受的鹽類。
- 一種醫藥組成物,其包含如請求項1至11中任一項之治療性共軛物及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
- 一種調節激酶或假激酶活性之方法,其包含投予如請求項1至11中任一項之治療性共軛物。
- 如請求項13之方法,其中該激酶或假激酶活性受到抑制。
- 如請求項13之方法,其中該激酶為PI3K。
- 一種治療其有需要的個體之方法,其包含投予治療有效量的如請求項12之醫藥組成物。
- 如請求項16之方法,其中該個體患有選自由癌症、神經退化性疾病、自體免疫性疾患和老化所組成之群組的治療性病症。
- 如請求項17之方法,其中該個體患有癌症。
- 如請求項18之方法,其中該個體患有具有PIK3CA基因突變之癌症。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962902554P | 2019-09-19 | 2019-09-19 | |
US62/902,554 | 2019-09-19 | ||
US202063078055P | 2020-09-14 | 2020-09-14 | |
US63/078,055 | 2020-09-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202126307A true TW202126307A (zh) | 2021-07-16 |
Family
ID=74883745
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW109132462A TW202126307A (zh) | 2019-09-19 | 2020-09-18 | 治療性共軛物 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20220387603A1 (zh) |
EP (1) | EP4031143A4 (zh) |
JP (1) | JP2022548135A (zh) |
KR (1) | KR20220079866A (zh) |
CN (1) | CN114599366A (zh) |
AU (1) | AU2020349543A1 (zh) |
BR (1) | BR112022005026A2 (zh) |
CA (1) | CA3154079A1 (zh) |
CL (1) | CL2022000665A1 (zh) |
CO (1) | CO2022003703A2 (zh) |
IL (1) | IL291486A (zh) |
MX (1) | MX2022003217A (zh) |
PE (1) | PE20230091A1 (zh) |
TW (1) | TW202126307A (zh) |
WO (1) | WO2021055747A1 (zh) |
ZA (1) | ZA202203201B (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114599366A (zh) | 2019-09-19 | 2022-06-07 | 托特斯医药公司 | 治疗性缀合物 |
WO2022198024A1 (en) * | 2021-03-18 | 2022-09-22 | Totus Medicines Inc. | Therapeutic conjugates |
WO2023179771A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Totus Medicines Inc. | Crystalline forms and salts of a pi3k inhibitor and methods of making and methods of use thereof |
WO2023183936A2 (en) * | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Totus Medicines Inc. | Combination therapy of a pi3k inhibitor and kras inhibitor and methods of use thereof |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5585245A (en) | 1994-04-22 | 1996-12-17 | California Institute Of Technology | Ubiquitin-based split protein sensor |
US6342345B1 (en) | 1997-04-02 | 2002-01-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Detection of molecular interactions by reporter subunit complementation |
US6982265B1 (en) | 1999-05-21 | 2006-01-03 | Bristol Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
WO2007035428A1 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
BRPI0814939A2 (pt) | 2007-08-10 | 2015-01-27 | Glaxosmithkline Llc | Entidade química, composição farmacêutica, e, método para tratar uma infecção viral em um mamífero. |
CN102159214A (zh) * | 2008-07-16 | 2011-08-17 | 药品循环公司 | 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 |
US20100204265A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections |
NZ598808A (en) * | 2009-09-09 | 2014-07-25 | Celgene Avilomics Res Inc | Pi3 kinase inhibitors and uses thereof |
ES2627703T3 (es) | 2010-01-22 | 2017-07-31 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii | Inhibidores de PI3·quinasa |
US20130131057A1 (en) | 2010-05-13 | 2013-05-23 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio | New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors |
WO2011150356A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
US20120231963A1 (en) | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Raybiotech, Inc, | Biotin-label-based antibody array for high-content profiling of protein expression |
WO2012158843A2 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-22 | The Regents Of The University Of California | Kinase inhibitors |
EP2524918A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors |
US9724352B2 (en) * | 2012-05-31 | 2017-08-08 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Pyrrolo[2,1-F[1,2,4]triazine compounds, preparation methods and applications thereof |
CN103450204B (zh) | 2012-05-31 | 2016-08-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物,其制备方法及用途 |
CN102675323B (zh) | 2012-06-01 | 2014-04-09 | 南京药石药物研发有限公司 | 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途 |
JP6730200B2 (ja) | 2014-06-17 | 2020-07-29 | キエージ・フアルマチエウテイチ・エツセ・ピ・ア | ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤としてのインドリジン誘導体 |
AU2015314756A1 (en) * | 2014-09-13 | 2017-03-16 | Novartis Ag | Combination therapies of alk inhibitors |
WO2017004134A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
CN109111447A (zh) * | 2017-06-23 | 2019-01-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐,及其制备方法和用途 |
US20200283444A1 (en) | 2017-08-02 | 2020-09-10 | Northwestern University | Substituted fused pyrimidine compounds and uses thereof |
WO2019113523A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Ashok Bajji | Compounds and therapeutic uses thereof |
CN109081905A (zh) | 2018-08-03 | 2018-12-25 | 浩力森涂料(上海)有限公司 | 水性环氧固化剂及其制备方法 |
CA3112819A1 (en) | 2018-09-13 | 2020-03-19 | Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii (F.S.P. Cnio) | Modulation of trf1 for brain cancer treatment |
WO2020243457A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Viogen Biosciences, Llc | Compounds and therapeutic uses thereof |
CN114599366A (zh) | 2019-09-19 | 2022-06-07 | 托特斯医药公司 | 治疗性缀合物 |
KR20230035036A (ko) | 2020-06-05 | 2023-03-10 | 모나쉬 유니버시티 | 이중 키나제-브로모도메인 억제제 |
-
2020
- 2020-09-18 CN CN202080074001.4A patent/CN114599366A/zh active Pending
- 2020-09-18 CA CA3154079A patent/CA3154079A1/en active Pending
- 2020-09-18 JP JP2022516684A patent/JP2022548135A/ja active Pending
- 2020-09-18 US US17/642,945 patent/US20220387603A1/en active Pending
- 2020-09-18 TW TW109132462A patent/TW202126307A/zh unknown
- 2020-09-18 KR KR1020227012813A patent/KR20220079866A/ko unknown
- 2020-09-18 MX MX2022003217A patent/MX2022003217A/es unknown
- 2020-09-18 PE PE2022000435A patent/PE20230091A1/es unknown
- 2020-09-18 BR BR112022005026A patent/BR112022005026A2/pt unknown
- 2020-09-18 WO PCT/US2020/051491 patent/WO2021055747A1/en unknown
- 2020-09-18 AU AU2020349543A patent/AU2020349543A1/en active Pending
- 2020-09-18 EP EP20865745.2A patent/EP4031143A4/en active Pending
-
2022
- 2022-03-14 US US17/694,592 patent/US11484597B2/en active Active
- 2022-03-17 ZA ZA2022/03201A patent/ZA202203201B/en unknown
- 2022-03-18 CL CL2022000665A patent/CL2022000665A1/es unknown
- 2022-03-18 IL IL291486A patent/IL291486A/en unknown
- 2022-03-28 CO CONC2022/0003703A patent/CO2022003703A2/es unknown
- 2022-09-28 US US17/955,182 patent/US20230096658A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2022548135A (ja) | 2022-11-16 |
US20220211855A1 (en) | 2022-07-07 |
US20230096658A1 (en) | 2023-03-30 |
AU2020349543A1 (en) | 2022-03-24 |
EP4031143A1 (en) | 2022-07-27 |
US20220387603A1 (en) | 2022-12-08 |
MX2022003217A (es) | 2022-06-29 |
IL291486A (en) | 2022-05-01 |
CN114599366A (zh) | 2022-06-07 |
WO2021055747A1 (en) | 2021-03-25 |
BR112022005026A2 (pt) | 2022-06-21 |
PE20230091A1 (es) | 2023-01-16 |
KR20220079866A (ko) | 2022-06-14 |
CO2022003703A2 (es) | 2022-07-08 |
ZA202203201B (en) | 2023-11-29 |
US11484597B2 (en) | 2022-11-01 |
CL2022000665A1 (es) | 2022-10-28 |
CA3154079A1 (en) | 2021-03-25 |
EP4031143A4 (en) | 2023-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW202126307A (zh) | 治療性共軛物 | |
US10519148B2 (en) | Acrylic acid derivative, preparation method and use in medicine thereof | |
EP2497773B1 (en) | Process for preparing a 5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine | |
ES2403546T3 (es) | Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización | |
ES2371832T3 (es) | Pirimidodiazepinas sustituidas útiles como inhibidores de plk1. | |
EP3312180B1 (en) | Use of pteridinone derivative serving as egfr inhibitor | |
WO2016044772A1 (en) | Combination therapies for treatment of cancer | |
US20110071147A1 (en) | 4-amino-thieno[3,2-c]pyridine-7-carboxylic acid amides | |
US10294227B2 (en) | Compounds | |
TWI812223B (zh) | 雜環取代的嘌呤酮衍生物的鹽型及晶型 | |
KR20110119641A (ko) | 프롤린 고리 구조를 갖는 이미다조티아졸 유도체 | |
US20220206008A1 (en) | Screening methods for parp modulators | |
US20240132485A1 (en) | Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof | |
WO2012021707A2 (en) | Premature-termination-codons readthrough compounds | |
CN107793371B (zh) | 一类溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途 | |
EP4308121A1 (en) | Therapeutic conjugates | |
TW202227138A (zh) | 治療性共軛體 | |
TW202126299A (zh) | 治療性共軛物 | |
KR100889839B1 (ko) | 신규 2-치환아미노알킬레닐옥시-3-치환페닐에티닐 퀴녹살린유도체 | |
CN116969959A (zh) | 取代四氢喹啉类衍生物及其应用 |