TW202126299A - 治療性共軛物 - Google Patents

Abstract

本揭示概括關於經共價結合至生物標靶之治療性共軛物。亦於本文提供對其有需要的個體投予組成物之方法。

Description

治療性共軛物

本揭示概括關於經共價結合至生物標靶之治療性共軛物。 相關申請案之交叉參考

本申請案主張在2019年9月19日以治療性共軛物(THERAPEUTIC CONJUGATES)為標題申請之美國臨時專利申請案第62/902,554號及在2020年9月14日以治療性共軛物(THERAPEUTIC CONJUGATES)為標題申請之美國臨時專利申請案第63/078,055號，將每一該等內容以彼之整體併入本文以供參考。

共價抑制劑係與典型的抑制劑相同的方式結合至受體，但是共價抑制劑不以解離，而是與受體形成永久性共價化學鍵。共價抑制劑的一些實例包括青黴素、阿司匹靈、氯吡格雷(clopidogrel)、用於治療肺癌之EGFR激酶抑制劑阿法替尼(Afatinib)和用於治療B細胞惡性腫瘤之布魯頓(Bruton)酪胺酸激酶抑制劑依布魯替尼(Ibrutinib)。此外，在腫瘤學領域中，共價抑制劑有效對抗抗藥性腫瘤且在抑制腫瘤生長方面通常顯現出更有效力。

最近，共價抑制劑引起大部分製藥公司的注意力，因為當與典型的可逆式抑制劑相比時，共價抑制劑的使用給予增加的效力及擴大的持續作用期間。延長的持續作用期間轉換成較低的劑量頻率，亦即患者必須服用較少的藥丸及較低的服用頻率。

有必要設計可經共價結合至生物標靶之治療性共軛物及發展用於治療性共軛物之高通量篩選方法。

在一些實施態樣中，本揭示提供治療性共軛物，其可與核激素受體形成共價鍵。核激素受體可為雌激素受體。治療性共軛物可具有(FCB)a-(L)b-(CLM)c之結構，其中a和c獨立為介於1與5之間的整數，b為介於0與5之間的整數，且其中FCB部分體包含PI3K抑制劑或其片段、類似物或衍生物。在一些實施態樣中，FCB可包含

，其中在環及/或氮之任一者中的任何位置可視需要地經取代。治療性共軛物包含選自由化合物2-101、2-102、2-104、2-105、2-106、2-107、2-108、2-109、2-110、2-111、2-112、2-113、2-114、2-115、2-116、2-117、2-118、2-119、2-120、2-121、2-122、2-123、2-124、2-125、2-126、2-127、2-128、2-129、2-130、2-131、2-132、2-133、2-134、2-135、2-136、2-137、2-138、2-139、2-140、2-141、2-142、2-143、2-144、2-145、2-146、2-147、2-148、2-149、2-150、2-151、2-152、2-153、2-154、2-155、2-156、2-157、2-158、2-159、2-160、2-161、2-162、2-163、2-164、2-165、2-166、2-167、2-168、2-169、2-170、2-171、2-172、2-173、2-174、2-175、2-176、2-177、2-178、2-179、2-180、2-181、2-182、2-183、2-184、2-185、2-186、2-187、2-188、2-189、2-190、2-191、2-192、2-193、2-194、2-195、2-196、2-197、2-198、2-199、2-200、2-201、2-202、2-203、2-204、2-205、2-206、2-207、2-208、2-209、2-210、2-211、2-212、2-213、2-214、2-215、2-216、2-217、2-218、2-219、2-220、2-221、2-222、2-223、2-224、2-225、2-226、2-227、2-228、2-229、2-230、2-231、2-232、2-233、2-234、2-235、2-236、2-237、2-238、2-239、2-240、2-241、2-242、2-243、2-244、2-245、2-246、2-247、2-248、2-249、2-250、2-251、2-252、2-253、2-254、2-255、2-256、2-257、2-258、2-259、2-260、2-261、2-262、2-263、2-264、2-265、2-266、2-267、2-268、2-269、2-270、2-271、2-272、2-273、2-274、2-275、2-276、2-277、2-278、2-279、2-280、2-300、2-301、2-302、2-303、2-304、2-305、2-306、2-307、2-308、2-309、2-310、2-311、2-312、2-313、2-314、2-315和2-316所組成之群組的結構。

在一些實施態樣中，治療性共軛物可具有

之結構或其醫藥上可接受的鹽，其中R1係選自由-H和鹵素所組成之群組； R2係選自由-H和-CH3所組成之群組； R3係選自由

所組成之群組； L為選自由

所組成之群組的連結基，其中L之芳族基團係連接至FCB；且 CLM係選自由H、

所組成之群組。治療性共軛物可選自由化合物2-101、2-102、2-104、2-105、2-106、2-107、2-108、2-109、2-110、2-111、2-112、2-113、2-114、2-115、2-116、2-117、2-118、2-119、2-120、2-121、2-122、2-123、2-124、2-125、2-126、2-127、2-128、2-129、2-130、2-131、2-132、2-133、2-134、2-135、2-136、2-137、2-138、2-139、2-140、2-141、2-142、2-143、2-144、2-145、2-146、2-147、2-148、2-149、2-150、2-151、2-152、2-153、2-154、2-155、2-156、2-157、2-158、2-159、2-160、2-161、2-162、2-163、2-164、2-165、2-166、2-167、2-168、2-169、2-170、2-171、2-172、2-173、2-174、2-175、2-176、2-177、2-178、2-179、2-180、2-181、2-182、2-183、2-184、2-185、2-186、2-187、2-188、2-189、2-190、2-191、2-192、2-193、2-194、2-195、2-196、2-197、2-198、2-199、2-200、2-201、2-202、2-203、2-204、2-205、2-206、2-207、2-208、2-209、2-210、2-211、2-212、2-213、2-214、2-215、2-216、2-217、2-218、2-219、2-220、2-221、2-222、2-223、2-224、2-225、2-226、2-227、2-228、2-229、2-230、2-231、2-232、2-233、2-234、2-235、2-236、2-237、2-238、2-239、2-240、2-241、2-242、2-243、2-244、2-245、2-246、2-247、2-248、2-249、2-250、2-251、2-252、2-253、2-254、2-255、2-256、2-257、2-258、2-259、2-260、2-261、2-262、2-263、2-264、2-265、2-266、2-267、2-268、2-269、2-270、2-271、2-272、2-273、2-274、2-275、2-276、2-277、2-278、2-279、2-280、2-300、2-301、2-302、2-303、2-304、2-305、2-306、2-307、2-308、2-309、2-310、2-311、2-312、2-313、2-314、2-315和2-316所組成之群組。

在一些實施態樣中，治療性共軛物可包含選自化合物2-101、2-102、2-104、2-105、2-106、2-107、2-108、2-109、2-110、2-111、2-112、2-113、2-114、2-115、2-116、2-117、2-118、2-119、2-120、2-121、2-122、2-123、2-124、2-125、2-126、2-127、2-128、2-129、2-130、2-131、2-132、2-133、2-134、2-135、2-136、2-137、2-138、2-139、2-140、2-141、2-142、2-143、2-144、2-145、2-146、2-147、2-148、2-149、2-150、2-151、2-152、2-153、2-154、2-155、2-156、2-157、2-158、2-159、2-160、2-161、2-162、2-163、2-164、2-165、2-166、2-167、2-168、2-169、2-170、2-171、2-172、2-173、2-174、2-175、2-176、2-177、2-178、2-179、2-180、2-181、2-182、2-183、2-184、2-185、2-186、2-187、2-188、2-189、2-190、2-191、2-192、2-193、2-194、2-195、2-196、2-197、2-198、2-199、2-200、2-201、2-202、2-203、2-204、2-205、2-206、2-207、2-208、2-209、2-210、2-211、2-212、2-213、2-214、2-215、2-216、2-217、2-218、2-219、2-220、2-221、2-222、2-223、2-224、2-225、2-226、2-227、2-228、2-229、2-230、2-231、2-232、2-233、2-234、2-235、2-236、2-237、2-238、2-239、2-240、2-241、2-242、2-243、2-244、2-245、2-246、2-247、2-248、2-249、2-250、2-251、2-252、2-253、2-254、2-255、2-256、2-257、2-258、2-259、2-260、2-261、2-262、2-263、2-264、2-265、2-266、2-267、2-268、2-269、2-270、2-271、2-272、2-273、2-274、2-275、2-276、2-277、2-278、2-279、2-280、2-300、2-301、2-302、2-303、2-304、2-305、2-306、2-307、2-308、2-309、2-310、2-311、2-312、2-313、2-314、2-315和2-316之結構或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本揭示提供醫藥組成物，其可包含本文所揭示之治療性共軛物及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。

在一些實施態樣中，本揭示提供調節核激素受體活性之方法，其包含投予本文所揭示之治療性共軛物。在一些實施態樣中，核激素受體活性可受到抑制。在一些實施態樣中，核激素受體可為雌激素受體。

在一些實施態樣中，本揭示提供治療對其有需要的個體之方法，其包含投予治療有效量的本文所述之醫藥組成物。個體可能患有選自由癌症、神經退化性疾病、自體免疫性疾患和老化所組成之群組的治療性病症。在一些實施態樣中，個體可能患有癌症。 詳細說明 I. 組成物

本發明人尤其發現了經錨定之關係共價系統(Anchored Relational Covalent System)，在下文稱為ARCS，其包含功能性勝任結合劑(Functionally Competent Binder)，在下文稱為FCB；共價連結模式(Covalent Linking Modality)，在下文稱為CLM，其中CLM係直接地或間接地附著至該治療模式；且連結基視需要地安置在FCB與CLM之間。在一些實施態樣中，CLM係以鍵直接地共價附著至FCB。在一些實施態樣中，CLM係以連結基間接地共價附著至FCB。

如本文所使用之術語「ARCS」係指藉由將FCB與CLM以鍵或連結基連結而形成之任何治療性共軛物。在一些實施態樣中，ARCS可與一或多種標靶(諸如核苷酸、寡核苷酸、肽或蛋白質)形成共價鍵。在一些實施態樣中，ARCS可與生物標靶形成共價鍵。共價鍵可以此項技術中已知的任何方法檢測。疊氮基小分子與蛋白質之共價附著可藉由使用點擊化學(click chemistry)使含PEG之重炔烴附著至小分子來檢測，作為非限制性實例。經共價標記之蛋白質可藉由凝膠移位來檢測，該凝膠移位係因為該蛋白質目前經PEG標記且具有較高的分子量而發生(Biochemistry 2018, 57:5769-5774)。在另一非限制性實例中，可使用質譜法檢測經共價標記之純化蛋白質(Nature Chemical Biology 2007, 3:229-238)。在又另一非限制性實例中，可使用基於細胞定量質譜法之蛋白質體方法分析共價鍵結(Cell Chemical Biology 2017, 24:1388-1400.e7)。在又另一非限制性實例中，使用X射線結晶學確認共價鍵形成(Nature Chemical Biology 2007, 3:229-238；J. Med. Chem. 2020, 63:52-65)。在又另一非限制性實例中，可使用細胞內經共價標記且富集親和性之樣品的質譜法顯示共價修飾之位點(Nat. Chem. Biol. 2016, 12:876-884)。

在一些實施態樣中，ARCS可與生物標靶中的約5%至100%之百分比的生物標靶形成共價鍵。在一些實施態樣中，ARCS可與從約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之生物標靶形成共價鍵。在一些實施態樣中，共價鍵係在0至50℃之溫度下於48小時內及在10 mM之治療劑量下於水溶液中形成。

不想受到理論的束縛，ARCS可先與生物標靶(諸如靶蛋白)經由FCB形成非共價鍵及接著與生物標靶經由CLM形成共價鍵。在一些實施態樣中，ARCS之功效比單獨的FCB之功效好。在一些實施態樣中，CLM實質上不干擾FCB之功效。在一些實施態樣中，FCB實質上不干擾CLM之共價結合。在一些實施態樣中，ARCS之毒性比單獨的FCB之毒性低。

如本文所使用之術語「毒性」係指物質或組成物對細胞、組織有機體或細胞環境有害或有毒的能力。低的毒性係指降低物質或組成物對細胞、組織有機體或細胞環境有害或有毒的能力。此等降低或低的毒性可能相對於標準措施、相對於治療或相對於沒有治療。

如本文所使用之術語「FCB」可為已知的藥物、診斷化合物、候選藥物和功能性片段及/或前述中任一者的組合之治療模式。FCB涵蓋藥物、前藥或其片段的游離酸和游離鹼形式；光學和互變異構型異構物；包括放射性同位素之同位素及醫藥上可接受的鹽。FCB可為小分子、蛋白質、肽、脂質、碳水化合物、糖、核酸或其組合。在一些實施態樣中，FCB為核酸，包括但不限於DNA或RNA。FCB可為治療劑，諸如但不限於抗癌劑、抗神經退化劑、自體免疫藥物和抗老化劑。FCB可經非共價結合至生物標靶。在一些實施態樣中，FCB可為藥物的功能性片段。如本文所使用之術語「功能性片段」係指能夠誘發藥物的所欲效應之藥物或其衍生物或類似物的一部分。在一些實施態樣中，FCB可包含炔烴官能基。在一些實施態樣中，FCB可能不包含炔烴官能基。

如本文所使用之術語「肽」、「多肽」、「蛋白質」係指由經醯胺鍵連結之胺基酸單體所組成之聚合物。胺基酸可為D-或L-光學異構物。肽可藉由與一個α-碳羧基之胺基及另一胺基酸之縮合或偶合反應而形成。肽可為非線性支鏈肽或環狀肽。此外，肽可視需要地經不同的官能基或保護基(胺基及/或羧基末端)修飾或保護。

肽之胺基酸殘基經縮寫如下。苯基丙胺酸為Phe或F，白胺酸為Leu或L，異白胺酸為Ile或I，甲硫胺酸為Met或M，纈胺酸為Val或V，絲胺酸為Ser或S，脯胺酸為Pro或P，蘇胺酸為Thr或T，丙胺酸為Ala或a，酪胺酸為Tyr或Y，組胺酸為His或H，麩醯胺酸為Gln或Q，天冬醯胺酸為Asn或N，離胺酸為Lys或K，天冬胺酸為Asp或D，麩胺酸為Glu或E，半胱胺酸為Cys或C，色胺酸為Trp或W，精胺酸為Arg或R，及甘胺酸為Gly或G。

如本文所使用之術語「CLM」係指能夠與生物標靶形成共價鍵之任何共價結合模式。CLM可以鍵或以連結基連結至FCB。CLM可包含一或多個可與生物標靶形成共價鍵之化學部分體。化學部分體可為親電子性或親核性基團。

CLM可為小分子，其具有少於約1,000 Da、少於約900 Da、少於約800 Da、少於約700 Da、少於約600 Da或少於約500 Da之分子量。在一些例子中，CLM可具有介於約5 Da與約1,000 Da之間、介於約10 Da與約900 Da之間、在一些實施態樣中介於約20 Da與約700 Da之間、在一些實施態樣中介於約20 Da與約500 Da之間、介於約50 Da與約400 Da之間、在一些實施態樣中介於約100 Da與約300 Da之間、及在一些實施態樣中介於約150 Da與約300 Da之間的分子量。CLM之分子量可以CLM之式中的各原子之原子量總和乘以各原子數目計算。其亦可以質譜法、NMR、層析法、光散射、黏度及/或此項技術中已知的任何其他方法測量。在此項技術中已知分子量的單位可為g/mol、道耳吞(Da)或原子質量單位(amu)，其中1 g/mol=1 Da=1 amu。

如本文所使用之術語「生物標靶」係指經非共價結合至FCB以產生治療效應之任何標靶。CLM係經共價結合至生物標靶。在一些實施態樣中，生物標靶為蛋白質。生物標靶的非限制性實例包括核激素受體(諸如但不限於雌激素受體)。

在一些實施態樣中，ARCS可與雌激素受體形成共價鍵。在一些實施態樣中，ARCS可與從約5%至100%之雌激素受體形成共價鍵。在一些實施態樣中，ARCS可與從約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之雌激素受體形成共價鍵。

ARCS包括至少一個視需要地經連結基附著至至少一個CLM之FCB。在一些實施態樣中，ARCS可為介於單一FCB與單一CLM之間的治療性共軛物，例如具有結構X-L-Y，其中X為CLM，L為視需要的連結基，且Y為FCB。在一些實施態樣中，ARCS可為介於單一治療模式與單一共價結合模式之間的治療性共軛物。在一些實施態樣中，X為共價結合模式，L為視需要的連結基，且Y為治療模式。

在一些實施態樣中，ARCS含有超過一個FCB、超過一個連結基、超過一個CLM或任何其組合。ARCS可具有任何數目的FCB、連結基及CLM。ARCS可具有但不限於X-L-Y-L-X、(X-L-Y)_n 、Y-L-X-L-Y、X-(L-Y)_n 、(X-L)_n -Y、(X)_n -L-Y或X-L-(Y)_n 之結構，其中X為CLM，L為視需要的連結基，Y為FCB，且n為介於2與100之間、介於2與50之間、介於2與20之間，例如介於2與5之間的整數。每次出現的X、L和Y可相同或不同，例如ARCS可含有超過一種類型的FCB、超過一種類型的連結基及/或超過一種類型的CLM。

在一些實施態樣中，ARCS可含有超過一個附著至單一FCB之CLM。例如，ARCS可包括一個具有多個CLM之FCB，各者係經由相同或不同的連結基附著。ARCS可具有結構X-L-Y-L-X，其中各X為可相同或不同的CLM，各L為可相同或不同的連結基，且Y為FCB。

在一些實施態樣中，ARCS可含有超過一個附著至單一CLM之FCB。例如，ARCS可包括一個具有多個FCB之CLM，各者係經由相同或不同的連結基附著。ARCS可含有結構Y-L-X-L-Y，其中X為CLM，各L為可相同或不同的連結基，且各X為可相同或不同的FCB。

在一些實施態樣中，ARCS為治療性共軛物，其中治療性共軛物包含 a. 治療模式，該治療模式係選自由一或多種已知藥物、診斷化合物、候選藥物和功能性片段及/或前述中任一者的組合所組成之群組； b. 共價結合模式，該共價結合模式包含一或多種化學部分體，其中一或多者能夠與生物標靶形成共價鍵，其中該共價結合模式係直接地或間接地附著至該治療模式；及 c. 視需要地，安置在該治療模式與該共價結合模式之間的連結基。

在一些實施態樣中，治療性共軛物包含選自由下列者所組成之群組的化學式： a) X-L-Y， b) X-L-Y-L-X， c) (X-L-Y)_n ， d) Y-L-X-L-Y， e) X-(L-Y)_n ， f) (X-L)_n -Y， g) (X)_n -L-Y，及 h) X-L-(Y)_n ； 其中X為共價結合模式，L為視需要的連結基，Y為治療模式，且n為介於2與100之間的整數。

本揭示之一目的係設計ARCS及其組成物，及合成ARCS及ARCS庫之方法。

本揭示之又一目的係提供篩選ARCS庫以鑑定用於共價結合至生物標靶的候選物之方法。

本揭示之另一目的係提供對其有需要的個人投予及使用ARCS及其組成物之方法。 A. FCB

本揭示之ARCS含有至少一個FCB。本揭示之ARCS可含有超過一個可相同或不同的FCB。FCB可為影響任何生物過程及用於疾病狀態的預防、診斷、緩解、治療或治癒之治療模式。FCB可為治療劑、預防劑、診斷劑或營養劑。FCB或ARCS之功效係指FCB或ARCS出於其意欲目的之有效性，亦即給出之FCB或ARCS引起其所欲藥理效應的能力。如本文所使用之術語「藥理活性」意指調節或改變生物過程以導致表型變化(例如細胞死亡、減少細胞增生等)之活性。

在一些實施態樣中，FCB係結合至雌激素受體。在一些實施態樣中，FCB調節雌激素受體活性。在一些實施態樣中，FCB為雌激素受體抑制劑。在一些實施態樣中，FCB為具有來自公開案第WO2014191726A1號或第WO2016097072A1號的式中任一者之雌激素受體抑制劑，將其內容以彼之整體併入本文以供參考。在一些實施態樣中，FCB為公開案第WO2014191726A1號或第WO2016097072A1號所示之化合物中任一者。

在一些實施態樣中，FCB包含2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚，其中在環及/或氮之任一者中的任何位置可視需要地經取代。在一些實施態樣中，FCB包含

，其中在環及/或氮之任一者中的任何位置可視需要地經取代。

在一些實施態樣中，FCB係選自下列之結構：

FCB之功效通常係藉由非共價結合至生物標靶而達成。非共價結合係通過對標靶的某種程度之特異性及/或親和性而達成。特異性及親和性兩者通常為希望的，儘管在特定的例子中，較高的特異性可補償較低的親和性及較高的親和性可補償較低的特異性。親和性及特異性需求係取決於各種因素而改變，包括但不限於標靶的絕對濃度、標靶的相對濃度(例如在癌症相對於正常細胞中)、效力和毒性，投予途徑及/或擴散或運送至標靶細胞中。在分子或細胞層次下，FCB(在ARCS中或單獨的)之效應可包括但不限於標靶活性之促進或抑制、標靶之標籤化及/或標靶細胞之變化(例如細胞死亡)。

在一些實施態樣中，FCB可為小分子、蛋白質、肽、脂質、碳水化合物、糖、核酸或其組合。在一些實施態樣中，FCB可為治療劑，諸如但不限於抗癌劑、抗神經退化劑、自體免疫藥物和抗老化劑。各種治療劑為此項技術中已知且可用於如本文所述之組成物中。

在一些實施態樣中，FCB為小分子。在一些實施態樣中，FCB可為蛋白質、肽或核酸。在一些實施態樣中，FCB可為脂質。在一些實施態樣中，FCB可為碳水化合物或糖。在一些實施態樣中，FCB具有炔烴基團。在一些實施態樣中，FCB可能不具有炔烴基團。

在一些實施態樣中，FCB可為藥物之功能性片段。如本文所使用之術語「功能性片段」或「藥物核心」係指能夠誘發藥物的所欲效應之藥物或其衍生物或類似物的一部分。

在一些實施態樣中，FCB可經非共價結合至生物標靶。在一些實施態樣中，FCB可結合至生物標靶，具有＜1000 µm、900 µm、800 µm、700 µm、600 µm或500 µm之IC₅₀ 。

在一些實施態樣中，FCB為抗癌劑。在一些實施態樣中，FCB為抗神經退化劑。在一些實施態樣中，FCB為自體免疫藥物。在一些實施態樣中，FCB為抗老化劑。

在特定的實施態樣中，ARCS之FCB包含從約1%至約10%、或約10%至約20%、或約20%至約30%、或約30%至約40%、或約40%至約50%、或約50%至約60%、或約60%至約70%、或約70%至約80%、或約80%至約90%、或約90%至約99%之預定的莫耳重量百分比，使得ARCS之組分的莫耳重量百分比之總和為100%。ARCS之FCB的量亦可以相對於CLM之比例方式表示。例如，本發明之指導提供約10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10的FCB對CLM之比。 B. CLM

本揭示之ARCS含有一或多個CLM。CLM可為能夠與生物標靶形成共價鍵之任何共價結合模式。CLM可包含一或多種化學部分體，其中一或多者能夠與生物標靶形成共價鍵。在特定的實施態樣中，CLM可包含內部連結基或間隔子。內部連結基或間隔子可組合CLM之兩個部分或可與CLM接合。

在一些實施態樣中，CLM為小分子。在一些實施態樣中，CLM具有少於約1000道耳吞之分子量(例如少於約900、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100等)。

在特定的實施態樣中，ARCS之CLM包含從約1%至約10%、或約10%至約20%、或約20%至約30%、或約30%至約40%、或約40%至約50%、或約50%至約60%、或約60%至約70%、或約70%至約80%、或約80%至約90%、或約90%至約99%之預定的莫耳重量百分比，使得ARCS之組分的莫耳重量百分比之總和為100%。ARCS之CLM的量亦可以相對於FCB之比例方式表示。例如，本發明之指導提供約10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4；1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10的FCB對CLM之比。

在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之炔烴。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之丙烯醯胺。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之乙烯基磺醯胺。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之乙烯基碸。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之反丁烯二醯胺(fumaramide)。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之丙烯酸酯。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之異硫氰酸酯。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之磺醯氟。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之氟硫酸酯。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之甲醯基苯基硼酸。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之硼酸。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種活化酯。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之硫酯。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種磺醯基。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種硝基。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之環氧化物。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之甲醯基苯基硼酸。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之芳基鹵化物。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之醛。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之三𠯤。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之氰基-丙烯醯胺。在一些實施態樣中，CLM包含至少一種經取代或未經取代之氯乙醯胺。

例示性CLM包括但不限於

，其中A、B、C和D在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：H、鹵素、CF₃ 、-OH、-NH₂ 、-SH、-SCH₃ 、 -CN、-NO₂ 、-CH₂ (NH₂ )、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、 -C(O)CH₃ 、NHC(O)-C_1-6 烷基、N(C_1-3 烷基)C(O)-C_1-6 烷基、OC(O)NH₂ 、OC(O)NH(CH₃ )、OC(O)N(CH₃ )₂ 、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C_1-6 烷基、視需要地經取代之C_2-6 烯基、視需要地經取代之C_2-6 炔基、視需要地經取代之C_3-6 環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基，其中A、B、C和D之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、 -S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH、-S-CH₃ 、視需要地經取代之C_1-3 烷基和視需要地經取代之C_3-6 環烷基。

A₁ 、A₂ 、A₃ 、A₄ 、A₅ 和A₆ 在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：H、鹵素、CF₃ 、-OH、-NH₂ 、-SH、-SCH₃ 、-CN、-NO₂ 、-CH₂ (NH₂ )、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-C(O)CH₃ 、NHC(O)-C_1-6 烷基、N(C_1-3 烷基)C(O)-C_1-6 烷基、OC(O)NH₂ 、OC(O)NH(CH₃ )、OC(O)N(CH₃ )₂ 、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C_1-6 烷基、視需要地經取代之C_2-6 烯基、視需要地經取代之C_2-6 炔基、視需要地經取代之C_3-6 環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基， 其中A₁ 、A₂ 、A₃ 、A₄ 、A₅ 和A₆ 之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH、-S-CH₃ 、視需要地經取代之C_1-3 烷基和視需要地經取代之C_3-6 環烷基，且 其中C_1-3 烷基和C_3-6 環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH和-S-CH₃ 或其片段、衍生物或類似物。

在一些實施態樣中，CLM係選自由H、

所組成之群組。 C. 連結基

本揭示之ARCS含有一或多個連接FCB及CLM之視需要的連結基。連結基，L可附著至FCB及CLM上的任何位置，只要FCB之功效及CLM之結合未受到顯著的影響。在一些實施態樣中，CLM包含視需要的內部連結基。

在一些實施態樣中，連結基(包括CLM之內部連結基)為小分子。在一些實施態樣中，連結基(包括CLM之內部連結基)係選自但不限於經取代及未經取代之C₁ -C₃₀ 烷基、經取代及未經取代之C₂ -C₃₀ 烯基、經取代及未經取代之C₂ -C₃₀ 炔基、經取代及未經取代之C₃ -C₃₀ 環烷基、經取代及未經取代之C₁ -C₃₀ 雜環烷基、經取代及未經取代之C₃ -C₃₀ 環烯基、經取代及未經取代之C₁ -C₃₀ 雜環烯基、經取代及未經取代之芳基和經取代及未經取代之雜芳基。

在一些實施態樣中，連結基(包括CLM之內部連結基)可為C₁ -C₁₀ 直鏈烷基、C₁ -C₁₀ 直鏈O-烷基、經取代之C₁ -C₁₀ 直鏈烷基、經取代之C₁ -C₁₀ 直鏈O-烷基、C₄ -C₁₃ 支鏈烷基、C₄ -C₁₃ 支鏈O-烷基、C₂ -C₁₂ 直鏈烯基、C₂ -C₁₂ 直鏈O-烯基、經取代之C₃ -C₁₂ 直鏈烯基、經取代之C₃ -C₁₂ 直鏈O-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸交酯-共-乙交酯)、聚己內酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、雜環、丁二酸酯、胺基酸、芳族基團、醚、冠醚、脲、硫脲、醯胺、嘌呤、嘧啶、聯吡啶、作為交聯劑見效之吲哚衍生物、螯合劑、醛、酮、雙胺、雙醇、雜環狀環結構、氮吮、二硫化物、硫醚、腙及其組合。例如，連結基可為C₃ 直鏈烷基或酮。連結基之烷基鏈可經一或多個取代基或雜原子取代。在一些實施態樣中，連結基含有一或多個選自-O-、-C(=O)-、-NR、-O-C(=O)-NR-、-S-、-S-S-之原子或基團。連結基可選自丁二酸、戊二酸或二乙醇酸之二羧酸酯衍生物。

在一些實施態樣中，連結基之烷基鏈可視需要地經一或多個選自-O-、-C(=O)-、-NR、-O-C(=O)-NR-、-S-、-S-S-之原子或基團中斷。連結基可選自丁二酸、戊二酸或二乙醇酸之二羧酸酯衍生物。

在一些實施態樣中，連結基可為不可切開的。在一些實施態樣中，連結基可為可切開的。在一些實施態樣中，連結基可以酵素切開。

連結基的非限制性實例包括

，其中D₁ 、D₂ 、D₃ 、D₄ 、D₅ 和D₆ 在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：N、C、O或S，其先決條件為若D₁ -₆ 為N，則對應的位置為三價；若D_1-6 為O或S，則對應的位置為二價；其中B₁ 、B₂ 、B₃ 、B₄ 、B₅ 和B₆ 不存在或在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：H、鹵素、CF₃ 、-OH、-CH₃ 、-NH₂ 、-SH、-SCH₃ 、-CN、-NO₂ 、-CH₂ (NH₂ )、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-C(O)CH₃ 、NHC(O)-C_1-6 烷基、N(C_1-3 烷基)C(O)-C_1-6 烷基、OC(O)NH₂ 、OC(O)NH(CH₃ )、OC(O)N(CH₃ )₂ 、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C_1-6 烷基、視需要地經取代之C_2-6 烯基、視需要地經取代之C_2-6 炔基、視需要地經取代之C_3-6 環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基，其中B₁ 、B₂ 、B₃ 和B₄ 之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH、-S-CH₃ 、視需要地經取代之C_1-3 烷基和視需要地經取代之C_3-6 環烷基，且其中C_1-3 烷基和C_3-6 環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH和-S-CH₃ 或其任何片段或類似物。

在一些實施態樣中，連結基係選自由

所組成之群組，其中R20之芳族基團係連接至FCB及另一末端係連接至CLM。 D. ARCS

本揭示之ARCS代表藥物類別，當與可逆式抑制劑相比時，其具有許多優點，諸如增加的效力及擴大的持續作用期間。本揭示提供與核激素受體形成共價鍵之治療性共軛物。在一些實施態樣中，核激素受體為雌激素受體。治療性共軛物可具有(FCB)a-(L)b-(CLM)c之結構， 其中a和c獨立為介於1與5之間的整數， b為介於0與5之間的整數；且 其中FCB部分體包含雌激素受體抑制劑或其片段、類似物或衍生物。

FCB部分體、L(連結基)部分體及CLM部分體係於上文章節中討論。在一些實施態樣中，FCB包含2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚，其中在環及/或氮之任一者中的任何位置可視需要地經取代。在一些實施態樣中，FCB包含

，其中在環及/或氮之任一者中的任何位置可視需要地經取代。

在一些實施態樣中，FCB包含

。在一些實施態樣中，連結基係選自由

所組成之群組，其中連結基之芳族基團係連接至FCB。在一些實施態樣中，CLM係選自由H

所組成之群組或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，ARCS係選自由下列者所組成之群組：廣泛的通用結構化合物2-1至化合物2-4，

或其醫藥上可接受的鹽，其中R₁ 在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：

，其中R₁ 可在兩個末端之任一者上附著至X、L或藥物的功能性片段。例如，在

中，R₁ 可自與R_e 和R_g 相鄰的末端附著至L及自與R_f 和R_h 相鄰的末端附著至藥物的功能性片段；或在化合物2-1中，R₁ 可自與R_f 和R_h 相鄰的末端附著至L及自與R_e 和R_g 相鄰的末端附著至藥物的功能性片段。

在一些實施態樣中，R₁ 在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：未經取代或經取代之 -(alk)_a -S-(alk)_b -、-(alk)_a -O-(alk)_b -、-(alk)_a -NR^A -(alk)_b -、 -(alk)_a -C(O)-(alk)_b -、-(alk)_a -C(S)-(alk)_b -、-(alk)_a -S(O)-(alk)_b -、 -(alk)_a -S(O)₂ -(alk)_b -、-(alk)_a -OC(O)-(alk)_b -、-(alk)_a -C(O)O-(alk)_b -、 -(alk)_a -OC(S)-(alk)_b -、-(alk)_a -C(S)O-(alk)_b -、-(alk)_a -C(O)NR^A -(alk)_b -、 -(alk)_a -C(S)NR^A -(alk)_b -、-(alk)_a -S(O)₂ NR^A -(alk)_b -、 -(alk)_a -NR^A C(O)-(alk)_b -、-(alk)_a -NR^A C(S)-(alk)_b -、 -(alk)_a -NR^A S(O)₂ -(alk)_b -、-(alk)_a -NR^A C(O)O-(alk)_b -、 -(alk)_a -NR^A C(S)O-(alk)_b -、-(alk)_a -OC(O)NR^A -(alk)_b -、 -(alk)_a -OC(S)NR^A -(alk)_b -、-(alk)_a -NR^A C(O)NR^B -(alk)_b -、 -(alk)_a -NR^A C(S)NR^B -(alk)_b -和-(alk)_a -NR^A S(O)₂ NR^B -(alk)_b -； a和b係獨立地選自由下列者所組成之群組：0、1、2、3和4； alk係獨立地選自由下列者所組成之群組：C_1-5 伸烷基、C_1-5 伸烯基和C_1-5 伸炔基，每一該等基團視需要地經1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：H、鹵素、-OH、NH₂ 、CF₃ 、C_1-5 烷基、-CH₂ (NH₂ )、 -CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-C(O)CH₃ 、 -SH、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、-O-C_1-5 烷基、-S-C_1-5 烷基、-NH-C_1-5 烷基和-N(C_1-5 烷基)₂ ，其中C_1-5 烷基係獨立地視需要地經1至3個選自由下列者所組成之群組的基團取代：鹵素、-OH、-NH₂ 、C_1-4 烷基、CF₃ 、-CH₂ (NH₂ )、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、 -C(O)NH₂ 、-C(O)CH₃ 、-SH、-SCH₃ 、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基和甲基吡唑基； R^A 和R^B 在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基、5至10員雜環、芳基和5至10員雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地經1至3個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-3 烷基、OH、NH₂ 、NH-C_1-3 烷基、N(C_1-3 烷基)₂ 、CF₃ 、C_1-6 烷基、-CH₂ (NH₂ )、-CN、 -NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-C(O)CH₃ 、 -SH、-SCH₃ 、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基和甲基吡唑基； R₃ 在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：

。

R_a 、R_b 、R_c 、R_d 、R_e 、R_f 、R_g 、R_h 和R_i 在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：H、鹵素、CF₃ 、-OH、-NH₂ 、-SH、-SCH₃ 、-CN、-NO₂ 、-CH₂ (NH₂ )、 -C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-C(O)CH₃ 、NHC(O)-C_1-6 烷基、N(C_{1- 3} 烷基)C(O)-C_1-6 烷基、OC(O)NH₂ 、OC(O)NH(CH₃ )、 OC(O)N(CH₃ )₂ 、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C_1-6 烷基、視需要地經取代之C_2-6 烯基、視需要地經取代之C_2-6 炔基、視需要地經取代之C_3-6 環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基； 其中R_a 、R_b 、R_c 、R_d 、R_e 、R_f 、R_g 、R_h 和R_i 之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、 -C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH、-S-CH₃ 、視需要地經取代之C_1-3 烷基和視需要地經取代之C_3-6 環烷基，且 其中C_1-3 烷基和C_3-6 環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、 -C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH和-S-CH₃ 。

在一些實施態樣中，R₃ 在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：H、鹵素、CF₃ 、-OH、-NH₂ 、 -SH、-SCH₃ 、-CN、-NO₂ 、-CH₂ (NH₂ )、-C(O)OH、 -S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-C(O)CH₃ 、NHC(O)-C_1-6 烷基、N(C_1-3 烷基)C(O)-C_1-6 烷基、OC(O)NH₂ 、OC(O)NH(CH₃ )、OC(O)N(CH₃ )₂ 、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C_1-6 烷基、視需要地經取代之C_2-6 烯基、視需要地經取代之C_2-6 炔基、視需要地經取代之C_3-6 環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基， 其中R₃ 之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、 -CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH、-S-CH₃ 、視需要地經取代之 C_1-3 烷基和視需要地經取代之C_3-6 環烷基，且 其中C_1-3 烷基和C_3-6 環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、 -C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH和-S-CH₃ 。

R₄ 在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：H、鹵素、CF₃ 、-OH、-NH₂ 、-SH、-SCH₃ 、-CN、 -NO₂ 、-CH₂ (NH₂ )、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、 -C(O)CH₃ 、NHC(O)-C_1-6 烷基、N(C_1-3 烷基)C(O)-C_1-6 烷基、OC(O)NH₂ 、OC(O)NH(CH₃ )、OC(O)N(CH₃ )₂ 、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C_1-6 烷基、視需要地經取代之C_2-6 烯基、視需要地經取代之C_2-6 炔基、視需要地經取代之C_3-6 環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基， 其中R₄ 之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、 -CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH、-S-CH₃ 、視需要地經取代之C_1-3 烷基和視需要地經取代之C_3-6 環烷基， 其中C_1-3 烷基和C_3-6 環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、 -C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH和-S-CH₃ 。

R₅ 、R₆ 、R₇ 和R₈ 在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：H、鹵素、CF₃ 、-OH、-NH₂ 、-SH、 -SCH₃ 、-CN、-NO₂ 、-CH₂ (NH₂ )、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-C(O)CH₃ 、NHC(O)-C_1-6 烷基、N(C_1-3 烷基) C(O)-C_1-6 烷基、OC(O)NH₂ 、OC(O)NH(CH₃ )、OC(O)N(CH₃ )₂ 、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C_1-6 烷基、視需要地經取代之C_2-6 烯基、視需要地經取代之C_2-6 炔基、視需要地經取代之C_3-6 環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基， 其中R₅ 、R₆ 、R₇ 和R₈ 之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、 -C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH、-S-CH₃ 、視需要地經取代之C_1-3 烷基和視需要地經取代之C_3-6 環烷基， 其中C_1-3 烷基和C_3-6 環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、 -C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH和-S-CH₃ 。

L在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：

，其中D₁ 、D₂ 、D₃ 、D₄ 、D₅ 和D₆ 在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：N、C、O或S，其先決條件為若D₁ -₆ 為N，則對應的位置為三價；若D_1-6 為O或S，則對應的位置為二價。連結基可附著至兩個末端之任一者上的CLM或藥物的功能性片段。例如，在

中，L可自與氮相鄰的末端或自其他末端附著至CLM。

B₁ 、B₂ 、B₃ 和B₄ 不存在或在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：H、鹵素、CF₃ 、-OH、 -NH₂ 、-SH、-SCH₃ 、-CN、-NO₂ 、-CH₂ (NH₂ )、-C(O)OH、 -S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-C(O)CH₃ 、NHC(O)-C_1-6 烷基、N(C_1-3 烷基)C(O)-C_1-6 烷基、OC(O)NH₂ 、OC(O)NH(CH₃ )、OC(O)N(CH₃ )₂ 、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C_1-6 烷基、視需要地經取代之C_2-6 烯基、視需要地經取代之C_2-6 炔基、視需要地經取代之 C_3-6 環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基， 其中B₁ 、B₂ 、B₃ 和B₄ 之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、 -C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH、-S-CH₃ 、視需要地經取代之C_1-3 烷基和視需要地經取代之C_3-6 環烷基， 其中C_1-3 烷基和C_3-6 環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF_{3 、} -CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、 -C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH和-S-CH₃ 。

在一些實施態樣中，L在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：未經取代或經取代之 -(alk)_a -S-(alk)_b -、-(alk)_a -O-(alk)_b -、-(alk)_a -NR^C -(alk)_b -、 -(alk)_a -C(O)-(alk)_b -、-(alk)_a -C(S)-(alk)_b -、-(alk)_a -S(O)-(alk)_b -、 -(alk)_a -S(O)₂ -(alk)_b -、-(alk)_a -OC(O)-(alk)_b -、-(alk)_a -C(O)O-(alk)_b -、 -(alk)_a -OC(S)-(alk)_b -、-(alk)_a -C(S)O-(alk)_b -、-(alk)_a -C(O)NR^C -(alk)_b -、 -(alk)_a -C(S)NR^C -(alk)_b -、-(alk)_a -S(O)₂ NR^C -(alk)_b -、 -(alk)_a -NR^C C(O)-(alk)_b -、-(alk)_a -NR^C C(S)-(alk)_b -、 -(alk)_a -NR^C S(O)₂ -(alk)_b -、-(alk)_a -NR^C C(O)O-(alk)_b -、 -(alk)_a -NR^C C(S)O-(alk)_b -、-(alk)_a -OC(O)NR^C -(alk)_b -、 -(alk)_a -OC(S)NR^C -(alk)_b -、-(alk)_a -NR^C C(O)NR^D -(alk)_b -、 -(alk)_a -NR^C C(S)NR^D -(alk)_b -和-(alk)_a -NR^C S(O)₂ NR^D -(alk)_b -； a和b係獨立地選自由下列者所組成之群組：0、1、2、3和4； alk係獨立地選自由下列者所組成之群組：C_1-5 伸烷基、C_1-5 伸烯基和C_1-5 伸炔基，每一該等基團視需要地經1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基取代：H、鹵素、-OH、NH₂ 、CF₃ 、C_1-5 烷基、-CH₂ (NH₂ )、 -CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、 -C(O)CH₃ 、-SH、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、-O-C_1-5 烷基、-S-C_1-5 烷基、-NH-C_1-5 烷基和-N(C_1-5 烷基)₂ ，其中C_1-5 烷基係獨立地視需要地經1至3個選自由下列者所組成之群組的基團取代：鹵素、-OH、-NH₂ 、C_1-4 烷基、CF₃ 、-CH₂ (NH₂ )、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、 -C(O)NH₂ 、-C(O)CH₃ 、-SH、-SCH₃ 、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基和甲基吡唑基。

R^C 和R^D 在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基、5至10員雜環、芳基和5至10員雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地經1至3個選自由下列者所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-3 烷基、OH、NH₂ 、NH-C_1-3 烷基、N(C_1-3 烷基)₂ 、CF₃ 、C_1-6 烷基、-CH₂ (NH₂ )、 -CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-C(O)CH₃ 、 -SH、-SCH₃ 、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基和甲基吡唑基。

X在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：

。

A、B、C和D在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：H、鹵素、CF₃ 、-OH、-NH₂ 、-SH、 -SCH₃ 、-CN、-NO₂ 、-CH₂ (NH₂ )、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-C(O)CH₃ 、NHC(O)-C_1-6 烷基、N(C_1-3 烷基)C(O)-C_1-6 烷基、OC(O)NH₂ 、OC(O)NH(CH₃ )、OC(O)N(CH₃ )₂ 、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C_1-6 烷基、視需要地經取代之C_2-6 烯基、視需要地經取代之C_2-6 炔基、視需要地經取代之C_3-6 環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基， 其中A、B、C和D之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、 -CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH、-S-CH₃ 、視需要地經取代之C_1-3 烷基和視需要地經取代之C_3-6 環烷基， 其中C_1-3 烷基和C_3-6 環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、 -C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH和-S-CH₃ 。

A₁ 、A₂ 、A₃ 、A₄ 、A₅ 和A₆ 在每次出現時獨立地選自由下列者所組成之群組：H、鹵素、CF₃ 、-OH、-NH₂ 、-SH、-SCH₃ 、-CN、-NO₂ 、-CH₂ (NH₂ )、-C(O)OH、 -S(O)₂ NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-C(O)CH₃ 、NHC(O)-C_1-6 烷基、N(C_1-3 烷基)C(O)-C_1-6 烷基、OC(O)NH₂ 、OC(O)NH(CH₃ )、OC(O)N(CH₃ )₂ 、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、視需要地經取代之C_1-6 烷基、視需要地經取代之C_2-6 烯基、視需要地經取代之C_2-6 炔基、視需要地經取代之C_3-6 環烷基、視需要地經取代之5至10員雜環、視需要地經取代之芳基和視需要地經取代之5至10員雜芳基， 其中A₁ 、A₂ 、A₃ 、A₄ 、A₅ 和A₆ 之視需要的取代基為1至3個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、 -C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH、-S-CH₃ 、視需要地經取代之C_1-3 烷基和視需要地經取代之C_3-6 環烷基， 其中C_1-3 烷基和C_3-6 環烷基之視需要的取代基為1至2個獨立地選自由下列者所組成之群組的取代基：鹵素、OH、NH₂ 、CH₃ 、CF₃ 、-CN、-NO₂ 、-C(O)OH、-S(O)₂ NH₂ 、 -C(O)NH₂ 、-CH₂ NH₂ 、-C(O)CH₃ 、SH和-S-CH₃ 。

本揭示預期使用各種取代基之所有組合。因此，可使用落在結構式化合物2-1至化合物2-4內的上文提及之取代基的任何組合。

在一些實施態樣中，ARCS係選自由下列者所組成之群組：狹窄的通用結構化合物2-5至化合物2-7，

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，ARCS係選自由下列者所組成之群組：狹窄的通用結構化合物2-9至化合物2-45，

。

在一些實施態樣中，ARCS可具有

之結構或其醫藥上可接受的鹽，其中R1係選自由-H和鹵素所組成之群組；R2係選自由-H和-CH3所組成之群組；R3係選自由

所組成之群組；L為選自由

所組成之群組的連結基，其中L之芳族基團係連接至FCB及CLM係選自由H、

所組成之群組。在一些實施態樣中，CLM為表1中的X。在一些實施態樣中，ARCS可為消旋性或可為表1中所示之化合物的任何立體異構物。

以式2-50涵蓋之化合物包括化合物2-101、2-102、2-103、2-104、2-105、2-106、2-107、2-108、2-109、2-110、2-111、2-112、2-113、2-114、2-115、2-116、2-117、2-118、2-119、2-120、2-121、2-122、2-123、2-124、2-125、2-126、2-127、2-128、2-129、2-130、2-131、2-132、2-133、2-134、2-135、2-136、2-137、2-138、2-139、2-140、2-141、2-142、2-143、2-144、2-145、2-146、2-147、2-148、2-149、2-150、2-151、2-152、2-153、2-154、2-155、2-156、2-157、2-158、2-159、2-160、2-161、2-162、2-163、2-164、2-165、2-166、2-167、2-168、2-169、2-170、2-171、2-172、2-173、2-174、2-175、2-176、2-177、2-178、2-179、2-180、2-181、2-182、2-183、2-184、2-185、2-186、2-187、2-188、2-189、2-190、2-191、2-192、2-193、2-194、2-195、2-196、2-197、2-198、2-199、2-200、2-201、2-202、2-203、2-204、2-205、2-206、2-207、2-208、2-209、2-210、2-211、2-212、2-213、2-214、2-215、2-216、2-217、2-218、2-219、2-220、2-221、2-222、2-223、2-224、2-225、2-226、2-227、2-228、2-229、2-230、2-231、2-232、2-233、2-234、2-235、2-236、2-237、2-238、2-239、2-240、2-241、2-242、2-243、2-244、2-245、2-246、2-247、2-248、2-249、2-250、2-251、2-252、2-253、2-254、2-255、2-256、2-257、2-258、2-259、2-260、2-261、2-262、2-263、2-264、2-265、2-266、2-267、2-268、2-269、2-270、2-271、2-272、2-273、2-274、2-275、2-276、2-277、2-278、2-279、2-280、2-300、2-301、2-302、2-303、2-304、2-305、2-306、2-307、2-308、2-309、2-310、2-311、2-312、2-313、2-314、2-315和2-316。

例示性ARCS包括選自由如表1中所示之化合物2-101至化合物2-280及化合物2-300至化合物2-316所組成之群組的任何化合物或其醫藥上可接受的鹽。

E. 醫藥組成物

本揭示之ARCS可使用能夠產生所欲結果之任何合宜的方式投予個體。因此，本揭示之ARCS可併入各種用於治療性投予之調配物中。更特別地，本揭示之ARCS可藉由與適當的醫藥上可接受的載劑或稀釋劑組合而調配成醫藥組成物，且可調配成固體、半固體、液體或氣體形式的製劑，諸如錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑和霧劑。

如本文所使用之術語「醫藥組成物」係指包含如本文所述之ARCS及至少一種醫藥上可接受的載劑(例如製藥工業中常使用的任一載劑)之組成物。在本文使用之短語「醫藥上可接受的」係指在健全的醫學判斷範圍內適合與人類及動物之組織接觸使用而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的效益/風險比相稱的那些化合物、材料、組成物及/或劑型。

醫藥組成物的投予可以各種方式達成，包括經口、頰內、直腸、胃腸外、腹膜內，皮內、透皮、氣管內等投予。在醫藥劑型中，醫藥組成物可單獨或與其他的醫藥活性化合物組合投予。

ARCS在醫藥組成物中的量係以重量、莫耳或體積為基礎。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含至少0.0001%之ARCS。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含至少0.1%之ARCS。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含至少0.5%之ARCS。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含至少1%之ARCS化合物。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含至少2%之ARCS。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含至少3%之ARCS。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含至少4%之ARCS。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含至少5%之ARCS。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含至少10%之ARCS。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含0.05%至90%之ARCS。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含0.1%至85%之ARCS。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含0.5%至80%之ARCS。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含1%至75%之ARCS。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含2%至70%之ARCS。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含3%至65%之ARCS。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含4%至60%之ARCS。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含5%至50%之ARCS。

亦應理解特定的ARCS可以游離形式存在以供治療，或在適當時成為其醫藥上可接受的衍生物。根據本揭示，醫藥上可接受的衍生物包括但不限於ARCS之醫藥上可接受的鹽、酯類、此等酯類的鹽、或前藥或其他加成物或衍生物，其包含在組成物中，一旦投予對有其需要的患者時能夠直接地或間接地提供如本文另外所述之化合物或其代謝物或殘餘物。

如本文所述，本揭示之醫藥組成物可包含醫藥上可接受的賦形劑，如本文所使用之該賦形劑包括適合於所欲特定劑型之任何及所有的溶劑、稀釋劑或其他的液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲透劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、抗氧化劑、固體黏合劑、潤滑劑及類似者。

如本文所使用之術語「醫藥上可接受的載劑」意指醫藥上可接受的材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、鈣或鋅、或硬脂酸)或溶劑囊封材料，其涉及攜帶或運送本發明化合物自身體的一個器官或部位至身體的另一器官或部位。每一載劑必須為「可接受的」，其意義在於與調配物的其他成分可相容且不傷害患者。可適合為醫藥上可接受的載劑之材料的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素和乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂和栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑、諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)pH緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯及/或聚酐；(22)增積劑，諸如多肽和胺基酸(23)血清組分，諸如血清白蛋白、HDL和LDL；(24)C2-C12醇，諸如乙醇；及(25)用於醫藥調配物中的其他無毒性可相容物質。濕潤劑、著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑和抗氧化劑亦可存在於調配物中。諸如「賦形劑」、「載劑」、「醫藥上可接受的載劑」或類似者之術語於本文可互換使用。

可用於製備其組成物之醫藥載劑可為固體、液體或氣體。適合的醫藥載劑及其調配物說明於E. W. Martin 之Remington’s Pharmaceutical Sciences中。此等組成物在任何情況下含有有效量的ARCS與適合的載劑一起製備用於適當投予接受者之適當劑型。

用於經口投予之液體劑型包括但不限於醫藥上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了ARCS以外，液體劑型可含有常用於此項技術之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑；及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑外，經口組成物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑、和芳香劑。

用於經口投予之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑和粒劑。在此等固體劑型中，將ARCS與至少一種惰性、醫藥上可接受的賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、海藻酸、特定的矽酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，諸如高嶺土和膨土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物混合。在膠囊、錠劑和丸劑的例子中，劑型亦可包含緩衝劑。

類似型式的固體組成物亦可用作使用諸如乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似者作為賦形劑之軟及硬填充式明膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和粒劑之固體劑型可經製備而具有包衣及外殼，諸如腸溶衣和醫藥調配技術中所熟知的其他包衣。其可視需要地含有遮光劑且亦可具有使其僅或較佳地在腸道的特定部位視需要地以延遲方式釋放活性成分的組成物。可使用之包埋組成物的實例包括聚合物質和蠟。類似型式的固體組成物亦可用作使用諸如乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似者作為賦形劑之軟及硬填充式明膠膠囊中的填充劑。

ARCS亦可呈具有一或多種如上所述的賦形劑之微囊封形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和粒劑之固體劑型可經製備而具有包衣及外殼，諸如腸溶衣、釋放控制型包衣和醫藥調配技術中所熟知的其他包衣。在此等固體劑型中，ARCS可與至少一種惰性稀釋劑摻合，諸如蔗糖、乳糖和澱粉。如常規的實施中，除了惰性稀釋劑以外，此等劑型亦可包含額外的物質，例如製錠潤滑劑和其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、錠劑和丸劑的例子中，劑型亦可包含緩衝劑。此等劑型可視需要地含有遮光劑且亦可具有使其僅或較佳地在腸道的特定部位視需要地以延遲方式釋放活性成分的組成物。可使用之包埋組成物的實例包括聚合物質和蠟。

適合於胃腸外投予之調配物合宜地包括較佳地與接受者血液具有等滲透性之劑的無菌水性製劑。適合的賦形劑溶液包括磷酸鹽緩衝液、鹽水、水、乳酸化林格氏溶液或右旋糖(5%於水中)。此等調配物可藉由如下方式合宜地製備：將劑與水摻合以生產溶液或懸浮液，將其填充至無菌容器中且密封以對抗細菌污染。無菌物質較佳地在無菌製造條件下使用以避免最終的滅菌要求。此等調配物可視需要地含有一或多種額外的成分，其可包括防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯、氯甲酚、間甲酚、酚和羥基氯苯胺。當調配物呈現於多劑量容器中時，此等物質具有特殊的價值。

亦可包括緩衝劑以提供適合於調配物之pH值。適合的緩衝劑材料包括磷酸鈉和乙酸鈉。可使用氯化鈉或甘油，使得調配物與血液具有等滲透性。

若必要時，調配物可在惰性氛圍下(諸如氮氣)填充至容器中且可合宜地以單位劑量或多劑量型式呈現於例如密封的安瓿中。

那些熟習此項技術領域者應意識到依照本揭示之方法欲投予個體的本揭示之組成物的各種組分量係取決於那些上文所述之因素而定。

可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知的技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒劑及溶劑之中，可使用的是水、林格氏溶液，U.S.P及等滲透性氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發油慣例地用作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和的不揮發油，包括合成的單或二甘油酯。另外，使用脂肪酸(諸如油酸)製備注射劑。

錠劑的非限制性實例包含範圍從10 mg至100 mg之量的活性成分、70 mg至95 mg之粉末狀乳糖、10 mg至35 g之白玉米澱粉、1 mg至8 mg之聚乙烯基吡咯啶酮、1 mg至10 mg之羧甲基澱粉鈉(Na)(CMS)、1 mg至5 mg之硬脂酸鎂，其中錠劑重量係在從200 mg至3000 mg之範圍內。

本揭示之錠劑的實例係如下。 成分                        mg/錠劑 活性成分                  100 粉末狀乳糖               95 白玉米澱粉               35 聚乙烯基吡咯啶酮      8 羧甲基澱粉鈉            10 硬脂酸鎂                  2 錠劑重量                  250

膠囊的非限制性實例包含範圍從10 mg至100 mg之量的活性成分、50 mg至75 mg之結晶狀乳糖、10 mg至35 g之微晶纖維素、1 mg至8 mg之滑石及1 mg至5 mg之硬脂酸鎂，其中膠囊填充重量係在從100 mg至3000 mg之範圍內。

本揭示之膠囊的實例係如下。 成分                        mg/膠囊 活性成分                  50 結晶狀乳糖               60 微晶纖維素               34 滑石                        5 硬脂酸鎂                  1 膠囊填充重量            150

在上述膠囊中，活性成分具有適合的粒徑。將結晶狀乳糖及微晶纖維素彼此均勻地混合、過篩且隨後摻合滑石及硬脂酸鎂。將最終的混合物填充至尺寸適合的硬明膠膠囊中。

注射劑的非限制性實例包含範圍從0.05 mg至5 mg之量的活性成分、10.0 µL至20.0 µL之1 N HCl、0.1 mg至1 mg之乙酸、1 mg至10 mg之氯化鈉、1 mg至10 mg之酚、調整pH達到4至5之足夠量的1N NaOH及足夠量的水。

本揭示之注射溶液的實例係如下。 成分                        mg/溶液 活性物質                  1.0 mg 1 N HCl                    20.0 μl 乙酸                        0.5 mg NaCl                       8.0 mg 酚                           10.0 mg 1 N NaOH                 加滿至pH 5 H₂ O                         加滿至1 mL

可注射調配物可例如藉由通過細菌截留過濾器過濾或藉由併入殺菌劑來滅菌，具有在使用前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中的無菌固體組成物形式。

為了延長ARCS的效應，常常希望減慢自皮下或肌肉內注射之ARCS的吸收。這可藉由使用具有差的水溶性之液體懸浮液或晶形或非晶形材料來實現。ARCS之吸收率於是取決於其溶解速率而定，而溶解速率可依次取決於晶體大小及結晶形式而定。另一選擇地，經胃腸外投予之ARCS形式的延遲吸收係藉由將ARCS溶解或懸浮於油媒劑中來實現。可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成ARCS之微膠囊基質來製造。ARCS釋放速率可取決於ARCS對聚合物之比及所使用之特定聚合物的性質而予以控制。其他的生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射儲積調配物亦藉由將ARCS包陷在與身體組織可相容的脂質體或微乳液中來製備。

用於直腸或陰道投予之組成物較佳為栓劑，其可藉由將ARCS與適合的無刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合而製得，其在周圍溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔中熔融及釋放活性化合物。

典型的栓劑調配物包括ARCS或其醫藥上可接受的鹽(其在以此方式投予時具有活性)與結合劑及/或潤滑劑，例如聚合二醇、明膠、可可脂或其他的低熔融植物蠟或脂肪。典型的透皮調配物包括習知的水性或非水性媒劑，例如霜劑、軟膏、洗劑或糊劑，或呈含藥塑膠、貼片或薄膜的形式。

典型的吸入用調配物係呈溶液、懸浮液或乳液形式，其可使用習知的推進劑(諸如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)而以霧劑形式投予。

熟習此項技術領域者可取決於投予途徑而據此決定及調整本文所揭示之小分子對個體(諸如人類)的有效劑量。

毒性及治療功效可在細胞培養物或實驗動物中以標準的醫藥程序測定，例如用於測定LD₅₀ (使50%之族群致死的劑量)及ED₅₀ (在50%之族群中有效治療的劑量)。在毒性與治療效應之間的劑量比為治療指數，且可以LD₅₀ /ED₅₀ 之比表示。以展現大的治療指數之組成物較佳。

儘管本文所提供之醫藥組成物的說明主要針對適合投予人類之醫藥組成物，但是熟習此項技術領域者應瞭解此等組成物通常適合投予任何其他動物，例如投予非人類動物，例如非人類哺乳動物。預期以醫藥組成物投予之個體包括但不限於非人類哺乳動物，包括農業動物，諸如牛、馬、雞和豬；家畜，諸如貓、狗；或研究動物，諸如小鼠、大鼠、兔子、狗；及非人類靈長類動物。 II. 使用ARCS之方法

如本文所述之ARCS或含有如本文所述之ARCS的組成物可經投予以治療可以其FCB治療之任何治療性疾病或與ARCS之生物標靶相關聯的任何治療性疾病，諸如但不限於癌症、神經退化性疾病、自體免疫疾病或老化。調配物可投遞至各種身體部位，諸如但不限於腦和中樞神經系統、眼睛、耳朵、肺、骨、心臟、腎臟、肝臟、脾臟、乳房、卵巢、結腸、胰臟、肌肉、胃腸道、口腔、皮膚，以治療與此等身體部位相關聯的疾病。調配物可以注射、經口或局部投予，通常投予黏膜表面(肺、鼻、口、頰內、舌下、陰道、直腸)或眼睛(眼內或經眼)。

在本揭示之態樣中，ARCS係結合至生物標靶。在一些實施態樣中，生物標靶為核激素受體，諸如雄激素受體或雌激素受體。

在一些實施態樣中，ARCS可與生物標靶形成共價鍵。在一些實施態樣中，ARCS可與生物標靶中的從約5%至100%之生物標靶形成共價鍵。在一些實施態樣中，ARCS可與生物標靶中的從約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之生物標靶形成共價鍵。

在一些實施態樣中，ARCS可與雌激素受體形成共價鍵。在一些實施態樣中，ARCS可與雌激素受體中的從約5%至100%之雌激素受體形成共價鍵。在一些實施態樣中，ARCS可與雌激素受體中的從約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之雌激素受體形成共價鍵。 核激素受體

核激素受體調節正常及疾病狀態中各種廣泛的生物過程之信號轉導途徑。事實上，已顯示出大部分的真核過程能夠以核激素受體部分地調節。當以配體(諸如雌激素)活化時，該等受體可作為各種生物學過程中的轉錄因子。

核激素受體(諸如雄激素受體或雌激素受體)可藉由改變各種基因的轉錄而起作用。這通常係通過以配體活化核激素受體、結合核激素受體至已知為激素反應元件的DNA結構域及募集各種其他蛋白質來改變轉錄而達成。亦已顯示出核激素受體會促進或改變各種疾病，包括癌症、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、老化、糖尿病、心血管疾病、CNS相關疾病、免疫疾病、過敏、高血壓和帕金森氏症(Parkinson’s disease)。核激素受體亦可經由疾病中的DNA擴增或突變來進行遺傳改變。

靶向核激素受體之分子可作為抗癌劑見效。不幸地，典型的抑制劑係由於在標靶上短的滯留時間而時常顯示有限的效力。據此，與先前的抑制劑相比，對發現在標靶上具有改進的滯留時間且伴隨改進的效力及功效之核激素受體抑制劑有需求。

在一些實施態樣中，本揭示之ARCS可靶向核激素受體，由此抑制核激素受體。ARCS之FCB可為核激素受體之抑制劑。ARCS之CLM可經共價結合至核激素受體。

在一些實施態樣中，本揭示提供治療疾病之方法，其包含對其有需要的患者投予治療有效量的ARCS或包含本揭示之ARCS或其醫藥上可接受的鹽之組成物，其中患者患有部分或完全由改變的核激素受體調節所引起的疾病，諸如癌症、阿茲海默氏症、老化、糖尿病、心血管疾病、CNS相關疾病、免疫疾病、過敏、高血壓或帕金森氏症。

在一些實施態樣中，疾病係與雌激素受體相關聯。 給藥

本揭示提供包含對其有需要的個體投予包含如本文所述之ARCS的組成物之方法。包含如本文所述之ARCS的組成物可使用有效預防或治療或顯像疾病、疾患及/或病症之任何量及任何投予途徑投予個體。所需之確切量係因個體與個體之間而不同，取決於個體的物種、年齡和總體狀況；疾病的嚴重性、特定的組成物、其投予模式、其活性模式及類似者而定。

依照本揭示之組成物通常係出於投予容易性及劑量均勻性而調配成劑量單位形式。然而，應瞭解本揭示之組成物的總日劑量可由主治醫師在健全的醫學判斷範圍內來決定。用於任何特定患者之特定的治療有效劑量水平、預防有效劑量水平或適當的顯像劑量水平係取決於各種因素而定，包括欲治療之疾患和疾患的嚴重性；所使用之特定化合物的活性；所使用之特定組成物；患者的年齡、體重、總體健康、性別和膳食；投予時間、投予途徑和所使用之特定化合物的排泄率；治療的持續期間；與所使用之特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知的類似因素。

在一些實施態樣中，依照本揭示之組成物可以足以每天(一天一或多次)投遞從約0.0001 mg/kg至約100 mg/kg、從約0.001 mg/kg至約0.05 mg/kg、從約0.005 mg/kg至約0.05 mg/kg、從約0.001 mg/kg至約0.005 mg/kg、從約0.05 mg/kg至約0.5 mg/kg、從約0.01 mg/kg至約50 mg/kg、從約0.1 mg/kg至約40 mg/kg、從約0.5 mg/kg至約30 mg/kg、從約0.01 mg/kg至約10 mg/kg、從約0.1 mg/kg至約10 mg/kg、或從約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重的劑量水平投予，以獲得所欲治療、診斷、預防或顯像效應。所欲劑量可一天三次、一天兩次、一天一次、每兩天、每三天、每週、每兩週、每三週或每四週投遞。在一些實施態樣中，所欲劑量可使用多次投予方式投遞(例如二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四或更多次投予)。當使用多次投予時，可使用分次給藥方案，諸如那些本文所述方案。

如本文所使用之「分次劑量」為單一單位劑量或每日總劑量分成二或更多次劑量，例如單一單位劑量之二或更多次投予。如本文所使用之「單一單位劑量」為以一個劑量/一次/單一途徑/單一接觸點(亦即單一投予事件)投予之任何治療的劑量。如本文所用之「每日總劑量」為24小時期間內所給出或所配方之量。其可以單一單位劑量投予。 III. 套組及裝置

本揭示提供用於合宜地及/或有效地進行本揭示之方法的各種套組。套組通常包含足夠量及/或數目的組分以容許使用者對個體執行多種治療及/或執行多種實驗。

在一個實施態樣中，本揭示提供用於試管內或活體內抑制腫瘤細胞生長的套組，其包含本揭示之ARCS或本揭示之ARCS視需要地與任何其他活性劑組合之組合。

套組可另外包含包裝與用法說明書及/或投遞劑以形成調配組成物。投遞劑可包含鹽水、緩衝溶液或本文所揭示之任何投遞劑。可改變各組分的量而能成為一致的、可再現的更高濃度鹽水或簡單的緩衝調配物。亦可改變組分以便於增加ARCS在緩衝溶液中經一段時期及/或在各種條件下的穩定性。

本揭示提供可併入本揭示之ARCS的裝置。該等裝置含有可用於立即投遞至對其需要的個體(諸如人類患者)之穩定的調配物。在一些實施態樣中，個體患有癌症。

裝置的非限制性實例包括泵、導管、針、透皮貼片、加壓之嗅覺投遞裝置、離子電滲裝置、多層化微流體裝置。裝置可根據單次、多次或分次給藥方案而用於投遞本揭示之共軛物及/或粒子。可使用裝置經穿越生物組織、皮內、皮下或肌肉內投遞本揭示之共軛物及/或粒子。 A. 檢定法

ARCS與生物標靶之共價結合可使用此項技術中已知的各種方法測定，諸如但不限於酵素連結免疫吸附檢定法(ELISA)、凝膠檢定法、抗體陣列、西方墨點法、親和性ELISA、ELISPOT、免疫化學法(例如IHC)、原位雜交(ISH)、流動式細胞測量術、免疫細胞學、表面電漿共振分析、動力排除檢定法、液相層析法-質譜法(LCMS)、串聯質譜法(MS/MS)、高性能液相層析法(HPLC)、BCA檢定法、免疫電泳法、SDS-PAGE、蛋白質免疫沉澱法及/或PCR。

如本文所使用之術語「檢定法」係指與報告的結果相關聯的活性序列，其可包括但不限於：細胞接種、試驗材料的製備、感染、裂解、分析和結果計算。

在一些實施態樣中，在受質上的檢定表面為無菌的且適合在大規模(例如工業規模)生產生物產品期間在代表培養條件的條件下培養細胞。在一些實施態樣中，受質的外部包含在對應於檢定表面之位置上的孔、凹陷、分界線或類似者。在一些實施態樣中，孔、凹陷、分界線或類似者保留流體(諸如細胞培養基)在檢定表面上。

在一些實施態樣中，受質包含微陣列盤，生物晶片或類似者，其容許在以培養之細胞生產生物產品時以高通量、自動化測試一系列的試驗劑、條件及/或其組合。例如，受質可包含二維微陣列盤或生物晶片，其具有m列及n行檢定表面(例如位於孔內)，其容許測試試驗劑及/或條件的m x n種組合(例如在24、96或384孔微陣列盤上)。微陣列受質較佳地經設計而使得所有必要的陽性及陰性對照物可與試驗劑及/或條件的測試同時進行。 B. 篩選方法

與生物標靶形成共價鍵之治療性共軛物的合成通常包含多個合成及純化步驟。當使用此等合成及純化步驟時，出於篩選目的或發展結構-活性關係(SAR)以產生治療性共軛物庫可能很困難。仍需要藉由使用有機合成方法以自動產生治療性共軛物庫之方法及系統。為了發現治療性共軛物藥物的先導，必須篩選對抗蛋白質受體的治療性共軛物庫，且鑑定那些在細胞環境中特異性結合至受體之分子，其中結合為共價且不可逆。鑑定治療性共軛物是否共價結合細胞中的特定標靶已面臨予以證明的挑戰。

在此項技術中用於篩選與生物標靶共價結合之治療性共軛物的當前方法包括串聯質譜法。串聯MS或MS/MS為分解選定之離子成為碎片離子之方法。一旦樣品經離子化以產生離子混合物，則選定特定的質荷比(m/z)之前驅物離子(MS1)且接著成碎片(MS2)以產生用於檢測之產物離子。接著關於選定之離子的化學結構之訊息可自碎片確定。

然而，有與質譜法相關聯的挑戰。質譜法在很大程度上受限於碎片篩選，而不是藥樣分子篩選。藥樣治療性共軛物之質譜法分析會導致無法解析之分析，因為很難鑑定出一些碎片。此方法涉及具有長的處理時間之多步驟處理且涉及手動分析。MS/MS對較大的複雜分子進行碎片整理，使其難以解讀所得數據，因為需要以手動梳理(combing through)各肽。使用質譜法的另一缺點在於檢測係與離子化，而不與豐度成正比，使此技術的定量性較弱。

據此，有與治療性共軛物之分析及篩選相關聯的挑戰。首先，難以產生可同時進入半胱胺酸及非半胱胺酸胺基酸之標靶共價抑制劑。亦難以區分假陽性共價抑制劑及真實陽性。

為了解決前述問題，本發明人已將組合式合成法與可靠的篩選方法組合以鑑定潛在的治療性共軛物。本揭示提供用於合成治療性共軛物之高通量組合式方法；快速追蹤共價結合；分析用於持續作用期間之大型治療性共軛物庫且直接定量細胞中的共價標靶鍵結。

與藉由使用MS/MS方法之數十個具有奈米莫耳靈敏度的分子相比，可每天篩選數千個具有皮莫耳(picomolar)靈敏度的分子。本揭示適用於任何藥物分子及不受限碎片，且給出具有95至99%之再現性的定量結果。

在一些實施態樣中，用於篩選ARCS庫之方法包含： 產生呈組合之ARCS庫； 將庫與標靶細胞接觸； 溶解標靶細胞以產生溶胞產物； 標記溶胞產物；且 檢測ARCS與標靶細胞上的生物標靶之共價結合。

在本文所提供之方法中用作為標靶細胞之人類細胞系的實例包括但不限於293T(胎腎)、786-0(腎)、A498(腎)、A549(肺泡基底上皮)、ACHN(腎)、BT-549(乳房)、BxPC-3(胰臟)、CAKI-1(腎)、Capan-1(胰臟)、CCRF-CEM(白血病)、COLO 205(結腸)、DLD-1(結腸)、DMS 114(小細胞肺)、DU145(前列腺)、EKVX(非小細胞肺)、HCC-2998(結腸)、HCT-15(結腸)、HCT-116(結腸)、HT29(結腸)、HT-1080(纖維肉瘤)、HEK 293(胎腎)、HeLa (子宮頸癌)、HepG2(肝細胞癌)、HL-60(TB)(白血病)、HOP-62(非小細胞肺)、HOP-92(非小細胞肺)、HS 578T(乳房)、HT-29(結腸腺癌)、IGR-OV1(卵巢)、IMR32(神經胚細胞瘤)、Jurkat(T淋巴細胞)、K-562(白血病)、KM12(結腸)、KM20L2(結腸)、LAN5(神經胚細胞瘤)、LNCap.FGC (高加索人前列腺腺癌)、LOX IMVI(黑色素瘤)、LXFL 529 (非小細胞肺)、M14(黑色素瘤)、M19-MEL(黑色素瘤)、MALME-3M(黑色素瘤)、MCFlOA(乳房上皮)、MCF7(乳房)、MDA-MB-453(乳房上皮)、MDA-MB-468(乳房)、MDA-MB-231(乳房)、MDA-N(乳房)、MOLT-4(白血病)、NCI/ADR-RES(卵巢)、NCI-H226(非小細胞肺)、NCI-H23 (非小細胞肺)、NCI-H322M(非小細胞肺)、NCI-H460(非小細胞肺)、NCI-H522(非小細胞肺)、OVCAR-3(卵巢)、OVCAR-4(卵巢)、OVCAR-5(卵巢)、OVCAR-8(卵巢)、P388(白血病)、P388/ADR(白血病)、PC-3(前列腺)、PERC6®(E1-轉形之胚胎視網膜)、RPMI-7951(黑色素瘤)、RPMI-8226(白血病)、RXF 393(腎)、RXF-631(腎)、Saos-2(骨)、SF-268(CNS)、SF-295(CNS)、SF-539(CNS)、SHP-77(小細胞肺)、SH-SY5Y(神經胚細胞瘤)、SK-BR3 (乳房)、SK-MEL-2(黑色素瘤)、SK-MEL-5(黑色素瘤)、SK-MEL-28(黑色素瘤)、SK-OV-3(卵巢)、SN12K1(腎)、SN12C(腎)、SNB-19(CNS)、SNB-75(CNS)、SNB-78 (CNS)、SR(白血病)、SW-620(結腸)、T-47D(乳房)、THP-1(單細胞衍生之巨噬細胞)、TK-10(腎)、U87(神經膠母細胞瘤)、U293(腎)、U251(CNS)、UACC-257(黑色素瘤)、UACC-62(黑色素瘤)、UO-31(腎)、W138(肺)和XF 498 (CNS)。

可用於本文所提供之方法中的齧齒動物細胞系的實例包括但不限於幼倉鼠腎(BHK)細胞(例如BHK21細胞、BHK TK-細胞)、小鼠賽特利(TM4)細胞、布法羅(buffalo)大鼠肝細胞(BRL 3A)細胞、小鼠乳房腫瘤(MMT)細胞、大鼠肝癌(HTC)細胞、小鼠骨髓瘤(NS0)細胞、鼠融合瘤(Sp2/0)細胞、小鼠胸腺瘤(EL4)細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞和CHO細胞衍生物、鼠胚胎(NIH/3T3、3T3 Ll)細胞、大鼠心肌(H9c2)細胞、小鼠肌胚(C2C12)細胞和小鼠腎(miMCD-3)細胞。

可用於本文所提供之方法中的非人類靈長類細胞系的實例包括但不限於猴腎(CVI-76)細胞、非洲綠猴腎(VERO-76)細胞、綠猴纖維母細胞(Cos-1)細胞和以SV40 (Cos-7)轉形之猴腎(CVI)細胞。額外的哺乳動物細胞系為那些一般熟習此項技術領域者已知且以美國菌種中心目錄(American Type Culture Collection catalog)(ATCC®, Mamassas, VA)分類。

在一些實施態樣中，細胞係使用化學及/或機械溶胞方式溶胞。在一些實施態樣中，化學溶胞包含溶胞緩衝液，其包含蛋白酶抑制劑、磷酸鹽緩衝液和Triton X100。在一些實施態樣中，可將細胞在-80℃下經約30分鐘至約72小時添加溶胞緩衝液後冷凍。另一選擇地，可將溶胞產物貯存在2至8℃之範圍內或在室溫下。在一些實施態樣中，將細胞離心且收集溶胞產物。在一些實施態樣中，這係藉由將細胞在室溫下以3,750 RPM離心旋轉10分鐘來執行。

本文所述之方法可藉由利用廣泛的細胞檢定格式中任何一者來執行，其包括但不限於細胞盤(例如24孔盤，48孔盤，96孔盤或384孔盤)、個別的細胞培養盤或燒瓶(例如T瓶或搖瓶)。

ARCS之共價結合可以檢定法檢測，諸如但不限於凝膠檢定法、NanoBRET檢定法、西方墨點法、ELISA或微陣列。例如，凝膠檢定法可包括以大小分離蛋白質之微流體或毛細技術。

在一些實施態樣中，共價結合係以凝膠檢定法檢測。「凝膠檢定法」經定義為如下之檢定法：其中將細胞或溶胞產物先使用熟習此項技術領域者已知的技術(包括但不限於常見的細胞培養技術)以1皮莫耳至1毫莫耳劑量的ARCS經2分鐘至120小時長的時間處理。接著將細胞使用熟習此項技術領域者已知的技術溶胞，包括但不限於超聲波處理或緩衝液溶胞。可將所得溶胞產物(亦說明為未澄清之溶胞產物)使用熟習此項技術領域者已知的技術(包括但不限於離心)進一步製備以產出澄清之溶胞產物。澄清或未澄清之溶胞產物有可能含有蛋白質，其經共價結合至關注之分子或關注之分子類。將「偶合試劑」及標記分子添加至澄清或未澄清之溶胞產物中，通過無銅或銅驅動之點擊化學反應以標記分子共價標記在反應混合物中的ARCS。接著添加與標記分子結合之化合物，其能夠可靠的解析化學計量及可靠的共價藥物追蹤。接著樣品係經由熟習此項技術領域者熟悉的西方墨點法電泳。隨後，共價結合的量可基於經藥物處理之譜帶與未經處理之譜帶相比的移位來追蹤。譜帶可使用密度測定法定量且譜帶之相對豐度可用於測定共價標記之定量。

通常可使用大分子量蛋白質/團與ARCS之共價連結，其導致標靶-ARCS-大分子量蛋白質團複合物在凝膠中移位。若與高分子量蛋白質或任何種類的分子連接之疊氮化物連結分子直接地連結至ARCS上的炔烴，則仍發生移位且有可能檢測出ARCS與標靶之共價結合。

在一些實施態樣中，共價結合係以凝膠僅移位檢定法(gel only shift assay)檢測。「凝膠僅移位檢定法」經定義為如下之檢定法：其中蛋白質係表現(經由轉染或感染)在任何的細胞類型中且與標籤化結構域連結。此標籤化結構域包括螢光蛋白質或連結基蛋白質。螢光蛋白質包括GFP、RFP等。此連結基蛋白質包括HALO、SNAP-、CLIP-、ACP-和MCP-標籤。在轉染或感染後，接著將細胞以本揭示之治療性共軛物處理，其中治療性共軛物含有可潛在地經共價結合之炔烴。接著將細胞溶解。在蛋白質以連結基蛋白質表現的例子中，接著添加「偶合試劑」，使螢光染料與關注之蛋白質共價連結。接著溶胞產物可在凝膠上電泳且靶蛋白係通過凝膠內螢光可視化而無需進行西方墨點轉移。共價結合的量可基於經藥物處理之譜帶與未經處理之譜帶相比的移位來追蹤。譜帶可使用密度測定法定量且譜帶之相對豐度可用於測定共價標記之定量。

標籤化結構域可為容許標標靶記的任何結構域。在一些實施態樣中，標籤化結構域包括標記物。此標記物可包括在結構域本身中，諸如以抗體或光可檢測或放射性標記物識別之表位。在一些實施態樣中，標記物係選自由下列者所組成之群組：螢光標誌物(諸如FITC)、藻膽蛋白(諸如R-或B-藻紅素)、別藻藍蛋白、AlexaFluor染料、Cy3、Cy5、Cy7、發光標誌物、放射性標記物(諸如¹²⁵ I或³² P)、酵素(諸如辣根過氧化酶或鹼性磷酸酶，例如鹼性蝦磷酸酶)、表位、凝集素或生物素/鏈黴親和素(streptavidin)。

在一些實施態樣中，如本文所使用之「螢光蛋白質」為但不限於維多利亞管水母(Aequorea victoria)綠螢光蛋白質(GFP)、紅螢光蛋白質(RFP)、GFP之結構變異體(亦即環形序列重組類似物(circular permutant)，單體型式)、GFP之摺疊變異體(亦即更可溶型式、超摺疊(superfolder)型式)、GFP之光譜變異體(spectral variant) (亦即YFP、CFP)和GFP樣螢光蛋白質(亦即Dsked)。所使用之術語「GFP樣螢光蛋白質」係指共享11-β股「GFP之桶狀結構」之珊瑚蟲綱(Antho Zoa)螢光蛋白質成員以及其結構、摺疊和光譜變異體。所使用之術語「GFP樣非螢光蛋白質」及「GFP樣發色蛋白質」(或簡單的「發色蛋白質」或「色素蛋白質」)係指共享11-β股「GFP之桶狀結構」之珊瑚蟲綱(Anthozoa)和水螅綱(Hydrozoa)發色蛋白質以及其結構、摺疊和光譜變異體。

在一些實施態樣中，共價結合係以基於西方墨點法之移位檢定法檢測。「基於西方墨點法之移位檢定法」經定義為如下之檢定法：其中樣品係經由熟習此項技術領域者熟悉之西方墨點法電泳。隨後，共價結合的量可基於標靶的移位來追蹤，因為與未經共價結合之譜帶相比，經共價結合之蛋白質移位。譜帶可使用密度測定法定量且譜帶之相對豐度可用於測定共價標記之定量。

在一些實施態樣中，共價結合係以ELISA檢定法檢測。在一些實施態樣中，共價結合係以ELISA檢定法1檢測。「ELISA檢定法1」經定義為如下之檢定法：其中含有經生物素標記之藥物的溶胞產物係經由與單體或四聚體鏈黴親和素或鏈黴親和素變異體或結合生物素之分子雜交而固定在固態撐體上。在固定藥物後，添加檢測抗體以檢測關注之藥物標靶。檢測抗體可共價連結至酵素或本身可以通過生物共軛而連結至酵素或螢光標記物之二級抗體檢測。在各步驟之間，盤通常係以溶液清洗以移除未特異性結合之任何蛋白質或抗體。在最終的清洗步驟後，盤係藉由添加酵素受質以產生可見光信號來顯影，其表明藥物共價結合至關注之標靶的量。共價結合的量可基於信號的量來追蹤。

在一些實施態樣中，共價結合係以ELISA檢定法2檢測。「ELISA檢定法2」經定義為如下之檢定法：其中關注之標靶係經由與結合關注之標靶的抗體雜交而在固態撐體上。在固定關注之標靶後，添加檢測抗體或單體/四聚體鏈黴親和素或鏈黴親和素變異體以檢測與關注之標靶結合之藥物。檢測抗體或單體/四聚體鏈黴親和素或鏈黴親和素變異體可經共價連結至酵素或螢光標記物或本身可以通過生物共軛而連結至酵素或螢光標記物之二級抗體檢測。在各步驟之間，盤通常係以溶液清洗以移除未特異性結合之任何蛋白質或抗體。在最終的清洗步驟後，盤係藉由添加酵素受質以產生可見光信號來顯影或直接測量螢光信號，其表明藥物共價結合至關注之標靶的量。共價結合的量可基於信號的量來追蹤。

在一些實施態樣中，共價結合係以抗體陣列檢測。「抗體陣列」經定義為如下之系統：其中將個別抗體或多種抗體附著至固態撐體，能夠檢測與抗體結合的關注之蛋白質及與關注之蛋白質結合的分子。抗體微陣列係由一系列個別的點或孔所組成，其中特異性抗體已與各點或孔雜交(如美國專利20120231963A1中所述，將其內容以彼之整體併入本文以供參考)。將經偶合之澄清或未澄清之溶胞產物添加至「抗體微陣列」中，能夠分離不同的蛋白質、定位特異性蛋白質至其抗體結合伴體或洗去額外的蛋白質。關注之標記分子係在各微陣列點或孔上檢測，其係藉由檢測存在的生物素標記分子以顯露標記水平來檢查關注之分子共價結合至特異性蛋白質或多種蛋白質的量。在各點的標記水平表明與特異性抗體雜交之特異性蛋白質之共價標記的量。在分子上的生物素標記物可經由添加與標記物結合之螢光分子或發光分子來偵測，以包括但不限於熟習此項技術領域者已知的技術偵測，諸如螢光、發光、FRET或BRET檢定法。此讀取可使用熟習此項技術領域者已知的方法檢測，包括但不限於螢光或發光檢測流程。

在一些實施態樣中，溶胞產物係以生物素標記以產生生物素化化合物。在一些實施態樣中，添加鏈黴親和素以結合至生物素化化合物。在一些實施態樣中，鏈黴親和素為單體。在一些實施態樣中，生物素化化合物係以點擊化學產生。在一些實施態樣中，化合物係在以ARCS處理、細胞分離及細胞溶解後以點擊化學標記。在一些實施態樣中，點擊化學試劑包含吡啶甲基疊氮化物(picolyl azide)。

如本文所使用之術語「點擊化學」係指疊氮化物與末端炔烴之間的胡伊斯根(Huisgen)環加成或2,3-偶極環加成以形成1,2,4-三唑。如本文所使用之術語「環加成」係指其中二或更多個π-電子系統(例如不飽和分子或相同分子之不飽和部分)組合以形成環狀產物之化學反應，其中有淨減少的鍵多重態。在環加成中，使用π電子形成新的σ鍵。環加成之產物被稱為「加成物」或「環加成物」。不同類型的環加成為此項技術中所知，包括但不限於[3+2]環加成和狄耳士-阿德爾反應。亦稱為2,3-偶極環加成之[3+2]環加成係發生在1,3-偶極體與親偶極體(dipolarophile)之間且通常用於五員雜環狀環的建構。術語「[3+2]環加成」亦包含在疊氮化物與環辛炔及二氟環辛炔之間的「無銅(copperless)」[3+2]環加成，以Bertozzi等人之J. Am. Chem. Soc., 2004, 126:15046-15047所述。可用於促成胡伊斯根環加成之任何試劑可用作為點擊化學試劑。在一些實施態樣中，點擊化學試劑包含吡啶基疊氮化物。在一些實施態樣中，點擊化學試劑包含吡啶甲基疊氮化物。可使用吡啶甲基疊氮化物之任何異構物而非限制。

在一些實施態樣中，ARCS可與一或多種放射活性劑或可檢測劑締合或結合。該等劑包括各種有機小分子、無機化合物、奈米粒子、酵素或酵素受質、螢光材料、發光材料(例如發光胺)、生物發光材料(例如螢光素酶、螢光素和水母發光蛋白)、化學發光材料、放射性材料(例如¹⁸ F、⁶⁷ Ga、^81m Kr、⁸² Rb、¹¹¹ In、¹²³ I、¹³³ Xe、²⁰¹ Tl、¹²⁵ I、³⁵ S、¹⁴ C、³ H或^99m Tc(例如呈過鎝酸鹽(pertechnetate)(鎝酸鹽(technetate)(VII)，TcO₄ ^- ))和對比劑(例如金(例如金奈米粒子)、釓(例如螯合Gd)、氧化鐵(例如超順磁氧化鐵(SPIO)、單晶氧化鐵奈米粒子(MION)和超小型超順磁氧化鐵(USPIO))、錳螯合物(例如Mn-DPDP)、硫酸鋇、碘化對比介質(碘苯六醇(iohexol))、微泡或全氟碳)。此類光學可檢測標記物包括而不限於例如4-乙醯胺基-4’-異硫氰基茋-2,2’二磺酸；吖啶和衍生物(例如吖啶和吖啶異硫氰酸酯)；5-(2’-胺基乙基)胺基萘-1-磺酸(EDANS)；4-胺基-N-[3-乙烯基磺醯基)苯基]萘二甲醯亞胺-3,5二磺酸酯；N-(4-苯胺基-l-萘基)順丁烯二醯亞胺；鄰胺基苯甲醯胺(anthranilamide)；BODIPY；明黃(Brilliant Yellow)；香豆素和衍生物(例如香豆素、7-胺基-4-甲基香豆素(AMC，香豆素120)和7-胺基-4-三氟甲基香豆素(香豆素151))；花氰染料；四氯四溴螢光素(cyanosine)；4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)；5’ 5”-二溴五倍子酚-酚磺酞(dibromopyrogallol-sulfonaphthalein)(溴五倍子酚紅)；7-二乙基胺基-3-(4’-異硫氰基苯基)-4-甲基香豆素；二伸乙基三胺五乙酸鹽；4,4’-二異硫氰基二氫-茋-2,2’-二磺酸；4,4’-二異硫氰基茋-2,2’-二磺酸；5-[二甲基胺基]-萘-1-磺醯氯(DNS，丹磺醯氯(dansylchloride))；4-二甲基胺基苯基偶氮苯基-4’-異硫氰酸酯(DABITC)；曙紅和衍生物(例如曙紅和曙紅異硫氰酸酯)；紅螢素和衍生物(例如紅螢素B和紅螢素異硫氰酸酯)；溴化乙錠(ethidium)；螢光素和衍生物(例如5-羧基螢光素(FAM)、5-(4,6-二氯三𠯤-2-基)胺基螢光素(DTAF)、2’,7’-二甲氧基-4’5’-二氯-6-羧基螢光素、螢光素、螢光素異硫氰酸酯、X玫瑰紅-5-(和-6)-異硫氰酸酯(QFITC或XRITC)和螢咔明)；2-[2-[3-[[1,3-二氫-1,1-二甲基-3-(3-磺丙基)-2H-苯并[e]吲哚亞-2-基]亞乙基]-2-[4-(乙氧基羰基)-1-哌𠯤基]-1-環戊烯-1-基]乙烯基]-1,1-二甲基-3-(3-磺丙基)-1H-苯并[e]吲哚鎓氫氧化物、內鹽、具有N,N-二乙基乙胺(1:1)之化合物(IR144)；5-氯-2-[2-[3-[(5-氯-3-乙基-2(3H)-苯并噻唑亞基)亞乙基]-2-(二苯基胺基)-1-環戊烯-1-基]乙烯基]-3-乙基苯并噻唑鎓過氯酸鹽(IR140)；孔雀綠異硫氰酸酯；4-甲基繖形酮鄰甲酚酞；硝基酪胺酸；副玫瑰色素；酚紅；B-藻紅素；鄰苯二甲醛；芘和衍生物(例如芘、丁酸芘和丁二醯亞胺基1-芘)；丁酸鹽量子點；反應性紅(Reactive Red)4(CIBACRONTM Brilliant Red 3B-A)；玫瑰紅和衍生物(例如6-羧基-X-玫瑰紅(ROX)、6-羧基玫瑰紅(R6G)、麗絲胺(lissamine)玫瑰紅B磺醯氯玫瑰紅(Rhod)、玫瑰紅B、玫瑰紅123、玫瑰紅X異硫氰酸酯、磺玫瑰紅B、磺玫瑰紅101、磺玫瑰紅101之磺醯氯衍生物(德克薩斯紅(Texas Red))、N,N,N’,N’-四甲基-6-羧基玫瑰紅(TAMRA)四甲基玫瑰紅和四甲基玫瑰紅異硫氰酸酯(TRITC))；核黃素；玫紅酸；鋱螯合物衍生物；花青-3(Cy3)；花青-5(Cy5)；花青-5.5(Cy5.5)、花青-7(Cy7)；IRD 700；IRD 800；Alexa 647；拉霍亞藍(La Jolta Blue)；酞花青；和萘酚花青。

在一些實施態樣中，可檢測劑可為一旦活化時成為可檢測的不可檢測前驅物(例如螢光四𠯤-螢光團建構物(例如四𠯤-BODIPY FL、四𠯤-俄勒岡綠(Oregon Green) 488或四𠯤-BODIPY TMR-X)或酵素可活化的螢光劑(例如PROSENSE®(VisEn Medical)))。 IV. 定義

如本文所使用之術語「ARCS」係指藉由將FCB與CLM以鍵或連結基連結而形成之任何治療性共軛物。在一些實施態樣中，ARCS可與一或多種標靶(諸如核苷酸、寡核苷酸、肽或蛋白質)形成共價鍵。在一些實施態樣中，共價鍵係在0至50℃之溫度下於48小時內及在10 mM之治療劑量下於水溶液中形成。

如本文所使用之術語「FCB」係指可為已知的藥物、診斷化合物、候選藥物和功能性片段及/或前述中任一者的組合之治療模式。FCB涵蓋藥物、前藥或其片段的游離酸和游離鹼形式；光學和互變異構型異構物；包括放射性同位素之同位素及醫藥上可接受的鹽。FCB可為小分子、蛋白質、肽、脂質、碳水化合物、糖、核酸或其組合。在一些實施態樣中，FCB為核酸，包括但不限於DNA或RNA。FCB可為治療劑，諸如但不限於抗癌劑、抗神經退化劑、自體免疫藥物和抗老化劑。FCB可經非共價結合至生物標靶。在一些實施態樣中，FCB可為藥物的功能性片段。如本文所使用之術語「功能性片段」係指能夠誘發藥物的所欲效應之藥物或其衍生物或類似物的一部分。在一些實施態樣中，FCB可包含炔烴官能基。在一些實施態樣中，FCB可能不包含炔烴官能基。

如本文所使用之術語「CLM」係指能夠與生物標靶形成共價鍵之任何共價結合模式。CLM可以鍵或以連結基連結至FCB。CLM可包含一或多個可與生物標靶形成共價鍵之化學部分體。化學部分體可為親電子性或親核性基團。

如本文所使用之術語「連結基」係指連接化合物的兩個部分之有機部分體。連結基可為外部連結基或內部連結基。外部連結基可連接FCB及CLM部分體。內部連結基可用於接合CLM部分體。在特定的實施態樣中，CLM可包含內部連結基或間隔子。內部連結基或間隔子可組合CLM的兩個部分或可接合至CLM。外部或內部連結基可選自由下列者所組成之群組：鍵、經取代及未經取代之C₁ -C₃₀ 烷基、經取代及未經取代之C₂ -C₃₀ 烯基、經取代及未經取代之C₂ -C₃₀ 炔基、經取代及未經取代之C₃ -C₃₀ 環烷基、經取代及未經取代之C₁ -C₃₀ 雜環烷基、經取代及未經取代之C₃ -C₃₀ 環烯基、經取代及未經取代之C₁ -C₃₀ 雜環烯基、經取代及未經取代之芳基和經取代及未經取代之雜芳基。連結基可為可切割的或不可切割的。

如本文所使用之術語「生物標靶」係指經非共價結合至FCB以產生治療效應之任何標靶。CLM係經共價結合至生物標靶。在一些實施態樣中，生物標靶為蛋白質。

如本文所使用之術語「毒性」係指物質或組成物對細胞、組織有機體或細胞環境有害或有毒的能力。低的毒性係指降低物質或組成物對細胞、組織有機體或細胞環境有害或有毒的能力。此等降低或低的毒性可能相對於標準措施、相對於治療或相對於沒有治療。

如本文所使用之術語「化合物」意指包括所描述之結構的所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物和同位素。在一些實施態樣中，化合物係與ARCS互換使用。因此，如本文所使用之ARCS亦意指包括所描述之結構的所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物和同位素。如本文所使用之FCB和CLM亦意指包括所描述之結構的所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物和同位素。

本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另有其他表明，否則意欲為所有的立體異構物，諸如鏡像異構物和非鏡像異構物。含有不對稱取代之碳原子的本揭示之化合物可以光學活性或消旋性形式分離。如何自光學活性起始材料製備光學活性形式之方法為此項技術中所知，諸如藉由解析消旋性混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及類似者的許多幾何異構物亦可存在於本文所述之化合物中，且所有此等穩定的異構物皆涵蓋於本揭示中。本揭示之化合物的順式和反式幾何異構物予以說明且可分離成異構物之混合物或單獨的異構物形式。

本揭示之化合物亦包括互變異構物形式。互變異構物形式係由於單鍵與相鄰的雙鍵交換及伴隨質子的遷移而產生。互變異構物形式包括質子性互變異構物，其為具有相同的實驗式及總電荷之異構性質子化狀態。質子性互變異構物的實例包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-醯亞胺酸對、烯胺-亞胺對和環狀形式，其中質子可佔據雜環系統中之二或更多個位置，諸如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-異吲哚、及1H-和2H-吡唑。互變異構物形式可藉由適當的取代而呈平衡或經空間鎖定成一種形式。

本揭示之化合物亦包括出現在中間物或最終化合物中的原子之所有同位素。「同位素」係指具有相同的原子數但由於核中不同的中子數目而引起質量數不同的原子。例如，氫之同位素包括氚和氘。

本揭示之化合物及鹽可藉由慣例方法與溶劑或水分子組合來製備，以形成溶劑合物及水合物。

如本文所使用之術語「個體」或「患者」係指例如可出於實驗、治療、診斷及/或預防目的而投予粒子的任何有機體。典型的個體包括動物(例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔子、天竺鼠、牛、豬、綿羊、馬、狗、貓、倉鼠、羊駝、非人類靈長類動物和人類)。

如本文所使用之術語「治療」或「預防」可包括預防可能易患有疾病、疾患及/或病症但尚未被診斷出患有疾病、疾患或病症之動物中出現的疾病、疾患或病症；抑制疾病、疾患或病症，例如阻止其進展；及緩解疾病、疾患或病症，例如引起疾病、疾患及/或病症的消退。治療疾病、疾患或病症可包括改善特定的疾病、疾患或病症中之至少一種症狀，即使潛在的病理生理學不受影響，諸如藉由投予止痛劑來治療個體的疼痛，儘管此藥劑不治療疼痛的原因。

如本文所使用之「標靶」應指ARCS、FCB及/或CLM結合之位點。標靶可於活體內或試管內。在特定的實施態樣中，標靶可為白血病或腫瘤中發現的癌細胞(例如腦、肺(小細胞和非小細胞)、卵巢、前列腺、乳房和結腸以及其他癌和肉瘤之腫瘤)。標靶可為組織類型，例如神經元組織、腸組織、胰臟組織、肝、腎、前列腺、卵巢、肺、骨髓或乳房組織。

可適合為治療性共軛物的標靶之「標靶細胞」通常為動物細胞，例如哺乳動物細胞。本發明之方法可用於試管內(亦即在細胞培養中)或活體內(其中細胞構成動物組織的一部分或存在於動物組織中)修飾活細胞的細胞功能。因此，標靶細胞可包括例如血液、淋巴組織、消化道之內襯細胞(諸如口腔和咽部黏膜)、形成小腸絨毛之細胞、大腸之內襯細胞、動物呼吸系統(鼻道/肺)之內襯細胞(可藉由個體吸入而接觸)、真皮/表皮細胞、陰道和直腸細胞、內臟器官細胞(包括胎盤細胞)及所謂的血液/腦屏障等。

術語「治療效應」為此項技術所認知且係指在動物中(特別為哺乳動物，且更特別為人類)由藥理活性物質引起的局部或全身性效應。該術語因此意指意欲用於疾病之診斷、治癒、減輕、治療或預防或增強動物或人類之所欲身體或精神發展和狀態的任何物質。

術語「調節」為此項技術所認知且係指反應的調升(亦即活化或刺激)、調降(亦即抑制或壓抑)或二者之組合或分開。

如本文所使用之「胃腸外投予」意指以除了通過消化道(腸道)或非侵入式局部途徑以外的任何方法投予。例如，腸胃外投予可包括經靜脈內、皮內、腹膜內、胸膜內、氣管內、骨內、腦內、鞘內、肌肉內、皮下、下結膜、藉由注射和藉由輸注投予患者。

如本文所使用之「局部投予」意指非侵入式投予皮膚、孔口(orifice)或黏膜。局部投予可經局部投遞，亦即能夠在施予區域提供局部效應而無需全身性暴露。局部調配物可經由吸附至個人血流中而提供全身性效應。局部投予可包括但不限於皮膚和透皮投予、頰內投予、鼻內投予、陰道內投予、膀胱內投予、眼睛投予和直腸投予。

如本文所使用之「腸內投予」意指通過胃腸道經由吸收而投予。腸內投予可包括經口和舌下投予、胃投予或直腸投予。

如本文所使用之「肺投予」意指藉由吸入或氣管內投予而投予肺中。如本文所使用之術語「吸入」係指攝入空氣至肺泡。空氣的攝入可通過嘴或鼻發生。

如本文互換使用之術語「足夠的」及「有效的」係指達到一或多個所欲結果所需的量(例如質量、體積、劑量、濃度及/或時間期)。「治療有效量」至少為影響至少一種症狀或特定的病症或疾患之可測量的改進或預防所需的最小濃度，以實現可測量的預期壽命增加，或通常改善患者的生活品質。治療有效量因此取決於特定的生物活性分子及欲治療的病症或疾患。許多活性劑(諸如抗體)之治療有效量為本技藝中所知。本文所述之化合物及組成物例如用於治療特定疾患的治療有效量可由熟習此項技術領域者(諸如醫師)熟練的技術來確定。

術語「前藥」係指在試管內及/或活體內轉化成生物活性形式之藥劑，其包括核酸或蛋白質。前藥可為有用的，因為其在一些情況下可能比親體化合物更容易投予。例如，前藥可經口投予而為生物可利用的，而親體化合物則否。與親體藥物相比，前藥在醫藥組成物中亦具有改進的溶解性。前藥可以各種機制轉化成親體藥物，包括以酶促過程和代謝水解。Harper, N.J.(1962)Drug Latentiation in Jucker, ed.Progress in Drug Research , 4:221-294；Morozowich等人(1977)Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design in E. B. Roche ed.Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs , AphA；Acad. Pharm. Sci.；E. B. Roche, ed. (1977)Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application , AphA；H. Bundgaard, ed.(1985)Design of Prodrugs , Elsevier；Wang等人(1999)Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug,Curr. P harm. Design . 5(4):265-287；Pauletti等人(1997) Improvement in peptide bioavailability: Peptidomimetics and Prodrug Strategies,Adv. Drug. Delivery Rev. 27:235-256；Mizen等人(1998). The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of β-Lactam antibiotics,Pharm. Biotech . 11:345-365；Gaignault等人(1996)Designing Prodrugs and Bioprecursors I. Carrier Prodrugs,Pract. Med. Chem. 671-696；M. Asgharnejad(2000). Improving Oral Drug Transport Via Prodrugs, in G. L. Amidon, P. I. Lee和E. M. Topp, Eds.,Transport Processes in Pharmaceutical Systems , Marcell Dekker, p. 185-218；Balant等人(1990)Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration,Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet ., 15(2): 143-53；Balimane和Sinko(1999). Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogs,Adv. Drug Delivery Rev ., 39(1-3):183-209；Browne(1997). Fosphenytoin(Cerebyx),Clin. Neuropharmacol . 20(1): 1-12；Bundgaard(1979). Bioreversible derivatization of drugs--principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs,Arch. Pharm. Chemi . 86(1): 1-39；H. Bundgaard, ed.(1985)Design of Prodrugs, New York: Elsevier；Fleisher等人(1996)Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs,Adv. Drug Delivery Rev. 19(2): 115-130；Fleisher等人(1985) Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting,Methods Enzymol . 112: 360-81；Farquhar D.等人(1983)Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups,J. Pharm. Sci ., 72(3): 324-325；Han, H.K.等人(2000)Targeted prodrug design to optimize drug delivery,AAPS PharmSci ., 2(1): E6；Sadzuka Y.(2000)Effective prodrug liposome and conversion to active metabolite,Curr. Drug Metab. , 1(1):31-48；D.M. Lambert (2000)Rationale and applications of lipids as prodrug carriers,Eur. J. Pharm. Sci. , 11 Suppl. 2:S15-27；Wang, W.等人(1999)Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drugs.Curr. Pharm. Des., 5(4):265-87。

如本文所使用之術語「醫藥上可接受的」係指依照機構的指南(諸如美國食品及藥物管理局)在健全的醫學判斷範圍內適合與人類及動物之組織接觸使用而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的效益/風險比相稱的化合物、材料、組成物及/或劑型。如本文所使用之「醫藥上可接受的載劑」係指有助於活體內投遞組成物之醫藥調配物的所有組分。醫藥上可接受的載劑包括但不限於稀釋劑、防腐劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、膨脹劑、填充劑、穩定劑及其組合。

如本文所使用之術語「分子量」通常係指材料的質量或平均質量。若為聚合物或寡聚物，則分子量可指本體聚合物(bulk polymer)之相對平均鏈長或相對鏈質量。實際上，聚合物及寡聚物的分子量可以各種方式估計或特徵化，包括凝膠滲透層析法(GPC)或毛細黏度測定法。GPC分子量係以重量平均分子量(Mw)而不以數量平均分子量(Mn)記述。毛細黏度測定法提供作為固有黏度之分子量估計值，其係自稀釋的聚合物溶液使用特別設定的濃度、溫度及溶劑條件來測定。

如本文所使用之術語「小分子」通常係指分子量少於2000 g/mol、少於1500 g/mol、少於1000 g/mol、少於800 g/mol、或少於500 g/mol之有機分子。小分子為非聚合物及/或非寡聚物。

術語「烷基」係指飽和脂族基團，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基(脂環基)、經烷基取代之環烷基和經環烷基取代之烷基。

在一些實施態樣中，直鏈或支鏈烷基具有30個或更少的碳原子於其主鏈中(例如關於直鏈為C₁ -C₃₀ ，關於支鏈為C₃ -C₃₀ )、20個或更少、12個或更少、或7個或更少的碳原子。同樣地，在一些實施態樣中，環烷基具有3至10個碳原子於其環結構中，例如具有5、6或7個碳原子於其環結構中。如整篇說明書、實施例及申請專利範圍所使用之術語「烷基」(或「低碳數烷基」)意欲包括「未經取代之烷基」和「經取代之烷基」兩者，後者係指具有一或多個置換在烴主鏈之一或多個碳上的氫之取代基的烷基部分。此等取代基包括但不限於鹵素、羥基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、羰硫基(如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基，疊氮基、硫氫基(sulfhydryl)、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。

除非另有具體指定的碳數目，否則如本文所使用之「低碳數烷基」意指如上文所定義，但是具有1至10個碳原子或1至6個碳原子於其主鏈結構中的烷基。同樣地，「低碳數烯基」及「低碳數炔基」具有類似的鏈長。在整篇說明書中，較佳的烷基為低碳數烷基。在一些實施態樣中，在本文標明為烷基的取代基為低碳數烷基。

那些熟習此項技術領域者應瞭解若適當時，在烴鏈上經取代之部分本身可被取代。例如，經取代之烷基的取代基可包括鹵素、羥基、硝基、巰基、胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包含膦酸酯和次膦酸酯)、磺醯基(包含硫酸酯、磺醯胺基、胺磺醯基和磺酸酯)及矽基，以及醚、烷硫基、羰基(包含酮、醛、羧酸酯和酯)、 -CF₃ 、-CN及類似者。環烷基可以相同的方式取代。

如本文所使用之術語「雜烷基」係指含有至少一個雜原子的直鏈或支鏈或含環狀碳之基團或其組合。適合的雜原子包括但不限於O、N、Si、P、Se、B和S，其中磷和硫原子視需要地被氧化，且氮雜原子視需要地被四級化。雜烷基可被取代，如上文關於烷基所定義。

術語「烷硫基」係指如上文所定義之烷基，其具有與其附著之硫基團。在一些實施態樣中，「烷硫基」部分係以-S-烷基、-S-烯基和-S-炔基中之一者代表。代表性烷硫基包括甲硫基和乙硫基。術語「烷硫基」亦包括環烷基、烯基和環烯基及炔基。「芳硫基」係指芳基或雜芳基。烷硫基可被取代，如上文關於烷基所定義。

術語「烯基」和「炔基」係指類似於上述烷基的長度及可能的取代之不飽和脂族基團，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵。

如本文所使用之術語「烷氧基(alkoxyl)」或「烷氧基(alkoxy)」係指如上文定義之烷基，其具有與其附著之氧基團。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和第三丁氧基。「醚」為兩個以氧共價連結之烴。據此，使烷基成為醚之烷基的取代基為或類似於烷氧基，諸如可以-O-烷基、-O-烯基和-O-炔基中之一者代表。芳氧基可以-O-芳基或O-雜芳基代表，其中芳基和雜芳基係如下文所定義。烷氧基和芳氧基可被取代，如上文關於烷基所述。

術語「胺」和「胺基」為此項技術所認知且係指未經取代和經取代之胺，例如可由以下通式代表之部分：

，其中R₉ 、R₁₀ 和R’₁₀ 各自獨立地代表氫、烷基、烯基、-(CH₂ )_m -R₈ ，或R₉ 和R₁₀ 與彼等連接之N原子一起完成具有4至8個原子於環結構中的雜環；R₈ 代表芳基、環烷基、環烯基、雜環或多環；且m為0或在1至8之範圍內的整數。在一些實施態樣中，R₉ 或R₁₀ 中僅一者可為羰基，例如R₉ 、R₁₀ 與氮一起不形成醯亞胺。在又其他的實施態樣中，術語「胺」不包含醯胺，例如其中R₉ 和R₁₀ 中之一者代表羰基。在額外的實施態樣中，R₉ 和R₁₀ (視需要地和R’₁₀ )各自獨立地代表氫、烷基或環烷基、烯基或環烯基、或炔基。因此，如本文所使用之術語「烷基胺」意指如上文所定義之胺基，其具有與其附著之經取代(如上文關於烷基所述)或未經取代之烷基，亦即R₉ 和R₁₀ 中之至少一者烷基。

術語「醯胺基」為此項技術認知的經胺基取代之羰基且包括可由以下通式代表之部分：

，其中R₉ 和R₁₀ 係如上文所定義。

如本文所使用之「芳基」係指 C₅ -C₁₀ 員芳族、雜環、稠合芳族、稠合雜環、雙芳族或雙雜環系統。經廣泛定義的如本文所使用之「芳基」包括5-、6-、7-、8-、9-和10-員單環芳族基團，其可包括0至4個雜原子，例如苯、吡咯，呋喃、噻吩、咪唑、 㗁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤和嘧啶及類似者。在環結構中具有雜原子的那些芳基亦可稱為「芳基雜環」或「雜芳族」。芳族環可在一或多個環位置上經一個或多個取代基取代，該取代基包括但不限於鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基(或四級化胺基)、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、矽基、醚、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、 -CF₃ 、-CN及其組合。

術語「芳基」亦包括具有二或更多個環的多環系統，其中二或更多個碳共同至兩個鄰接的環(亦即稠合環)，其中環中之至少一者為芳族，例如其他的環或環類可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環。雜環的實例包括但不限於苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并㗁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH咔唑基、咔啉基、苯并二氫哌喃基(chromanyl)、苯并哌喃基(chromenyl)、噌啉基、十氫喹啉基、2H ,6H -1,5,2-二噻𠯤基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H -吲唑基、亞吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲𠯤基(indolizinyl)、吲哚基、3H -吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異苯并二氫哌喃基(isochromanyl)、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異㗁唑基、甲二氧基苯基(methylenedioxyphenyl)、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑啶基、㗁唑基、氧吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩𠯤基(phenazinyl)、啡噻𠯤基(phenothiazinyl)、啡㗁噻基(phenoxathinyl)、啡㗁𠯤基(phenoxazinyl)、呔𠯤基(phthalazinyl)、哌𠯤基、哌啶基、哌啶酮基(piperidonyl)、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒𠯤基、吡啶并㗁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹𠯤基、喹㗁啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H -1,2,5-噻二𠯤基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并㗁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基和呫噸基(xanthenyl)。該等環中之一或多者可被取代，如上文關於「芳基」所定義。

如本文所使用之術語「芳烷基」係指經芳基(例如芳族或雜芳族基團)取代之烷基。

如本文所使用之術語「碳環」係指其中環之各原子為碳的芳族或非芳族環。

如本文所使用之「雜環」或「雜環狀」係指經由含有3至10個環原子且較佳為5至6個環原子的單環或雙環之環碳或氮附著之環狀基團，由碳及1至4個雜原子所組成，各雜原子係選自由非過氧化物氧、硫和N(Y)所組成之群組，其中Y不存在或為H、O、(C₁ -C₁₀ )烷基、苯基或苯甲基，且視需要地含有1至3個雙鍵及視需要地經一或多個取代基取代。雜環狀環的實例包括但不限於苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并㗁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH 咔唑基，咔啉基、苯并二氫哌喃基、苯并哌喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H ,6H -1,5,2-二噻𠯤基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H -吲唑基、亞吲哚基、吲哚啉基、吲𠯤基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異苯并二氫哌喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異㗁唑基、甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑啶基、㗁唑基、氧雜環庚基(oxepanyl)、氧呾基(oxetanyl)、氧吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁噻基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、哌𠯤基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒𠯤基、吡啶并㗁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹𠯤基、喹㗁啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四唑基、6H -1,2,5-噻二𠯤基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并㗁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基和呫噸基。雜環基可視需要地在一或多個位置上經一個或多個如上文關於烷基和芳基所定義之取代基取代，該取代基為例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、矽基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF3和-CN。

術語「羰基」為此項技術所認知且包括諸如可由以下通式代表之部分：

，其中X為鍵或代表氧或硫，且R₁₁ 代表氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基或炔基，R’₁₁ 代表氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基或炔基。在X為氧且R₁₁ 或R’₁₁ 不為氫的情況下，該式代表「酯」。在X為氧且R₁₁ 係如上所定義的情況下，該部分在本文中被稱為羧基，且特別地當R₁₁ 為氫時，該式代表「羧酸」。在X為氧且R’₁₁ 為氫的情況下，該式代表「甲酸酯」。通常在上式的氧原子經硫置換的情況下，該式代表「羰硫基」。在X為硫且R₁₁ 或R’₁₁ 不為氫的情況下，該式代表「硫酯」。在X為硫且R₁₁ 為氫的情況下，該式代表「硫代羧酸」。在X為硫且R’₁₁ 為氫的情況下，該式代表「硫代甲酸酯」。另一方面，在X為鍵且R₁₁ 不為氫的情況下，上式代表「酮」基團。在X為鍵且R₁₁ 為氫的情況下，上式代表「醛」基團。

如本文所使用之術語「單酯」係指二羧酸的類似物，其中羧酸中之一者經官能化成酯及另一羧酸為游離羧酸或羧酸的鹽。單酯的實例包括但不限於丁二酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、草酸和順丁烯二酸之單酯。

如本文所使用之術語「雜原子」意指除碳或氫以外的任何元素之原子。雜原子的實例為硼、氮、氧、磷、硫和硒。其他的雜原子包括矽和砷。

如本文所使用之術語「硝基」意指-NO₂ ；術語「鹵素」標示為-F、-Cl、-Br或-I；術語「硫氫基」意指-SH；術語「羥基」意指-OH；及術語「磺醯基」意指 -SO₂ -。

如本文所使用之術語「經取代之」係指本文所述之化合物的所有許可的取代基。在最廣泛的意義上，許可的取代基包括有機化合物的無環和環狀、支鏈和非支鏈、碳環和雜環、芳族和非芳族取代基。例證性取代基包括但不限於鹵素、羥基或含有任何數目的碳原子(較佳為1至14個碳原子)之任何其他有機基團，且視需要地包括一或多個呈直鏈、支鏈或環狀結構格式的雜原子，諸如氧、硫或氮基團。代表性取代基包括烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、苯基、經取代之苯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、鹵基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、苯氧基、經取代之苯氧基、芳氧基、經取代之芳氧基、烷硫基、經取代之烷硫基、苯硫基、經取代之苯硫基、芳硫基、經取代之芳硫基、氰基、異氰基、經取代之異氰基、羰基、經取代之羰基、羧基、經取代之羧基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、經取代之醯胺基、磺醯基、經取代之磺醯基、磺酸、磷醯基、經取代之磷醯基、膦醯基、經取代之膦醯基、聚芳基、經取代之聚芳基、C₃ -C₂₀ 環、經取代之C₃ -C₂₀ 環、雜環、經取代之雜環、胺基酸、肽和多肽基團。

雜原子(諸如氮)可具有氫取代基及/或本文所述之有機化合物的任何許可的取代基，其滿足雜原子的效價。應理解「取代」或「經取代之」包括以下的隱含條件：此取代係依照經取代之原子及取代基的經許可之效價且取代導致穩定的化合物，亦即不自發地進行轉變(諸如重排、環化或消除)之化合物。

在廣義方面，許可的取代基包括有機化合物的無環和環狀、支鏈和非支鏈、碳環和雜環、芳族和非芳族取代基。例證性取代基包括例如那些本文所述者。用於適當的有機化合物之許可的取代基可為一或多個且相同或不同。雜原子(諸如氮)可具有氫取代基及/或本文所述之有機化合物的任何許可的取代基，其滿足雜原子的效價。

在各種實施態樣中，取代基係選自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺和硫酮，每一該等視需要地經一或多個適合的取代基取代。在一些實施態樣中，取代基係選自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺甲酸酯、羧基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵烷基、雜芳基、雜環基、酮、磷酸酯、硫化物、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺和硫酮，其中每一烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺甲酸酯、羧基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵烷基、雜芳基、雜環基、酮、磷酸酯、硫化物、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺和硫酮可進一步地經一或多個適合的取代基取代。

取代基的實例包括但不限於鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、矽基、醚、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、硫酮、酯、雜環基、-CN、芳基、芳氧基、全鹵烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、烷硫基、側氧基、醯基烷基、羧基酯、甲醯胺基、醯氧基、胺基烷基、烷基胺基芳基、烷基芳基、烷基胺基烷基、烷氧基芳基、芳基胺基、芳烷基胺基、烷基磺醯基、甲醯胺基烷基芳基、甲醯胺基芳基、羥基烷基、鹵烷基、烷基胺基烷基羧基、胺基甲醯胺基烷基、氰基、烷氧基烷基、全鹵烷基、芳基烷氧基烷基及類似者。在一些實施態樣中，取代基係選自氰基、鹵素、羥基和硝基。

術語「多肽」、「肽」和「蛋白質」通常係指胺基酸殘基之聚合物。如本文所使用之術語亦適用於胺基酸聚合物，其中一或多個胺基酸為對應的天然生成胺基酸之化學類似物或修飾衍生物。如本文一般使用之術語「蛋白質」係指以肽鍵彼此連結以形成鏈長足以產生三級及/或四級結構之多肽的胺基酸聚合物。術語「蛋白質」排除在定義上的小肽、缺少被視為蛋白質必要的所需高級結構之小肽。

蛋白質、多肽或核酸之「功能性片段」為蛋白質、多肽或核酸，其序列與全長蛋白質、多肽或核酸不同，但仍保留至少一個作為全長蛋白質、多肽或核酸的功能。功能性片段可具有比對應的天然分子更多、更少或相同數目的殘基，及/或可含有一或多個胺基酸或核苷酸取代。用於測定核酸功能(例如編碼功能、與另一核酸雜交的能力)之方法為此項技術所熟知。同樣地，用於測定蛋白質功能之方法亦為熟知的。例如，多肽之DNA結合功能可例如藉由過濾結合、電泳遷移率變動(electrophoretic mobility shift)或免疫沉澱檢定法來測定。DNA切割可以凝膠電泳法檢定。蛋白質與另一蛋白質相互作用的能力可例如藉由共免疫沉澱法、雙雜交檢定法或互補(例如遺傳或生物化學)來測定。參見例如Fields等人(1989)Nature 340: 245-246；美國專利第5,585,245號及PCT WO 98/44350。

術語「醫藥上可接受的相對離子」係指醫藥上可接受的陰離子或陽離子。在各種實施態樣中，醫藥上可接受的相對離子為醫藥上可接受的離子。例如，醫藥上可接受的相對離子係選自檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽(glucaronate)、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(pamoate)(亦即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。在一些實施態樣中，醫藥上可接受的相對離子係選自氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽和乳酸鹽。在特定的實施態樣中，醫藥上可接受的相對離子係選自氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和磷酸鹽。

術語「醫藥上可接受的鹽(類)」係指酸或鹼基團的鹽，其可存在於本發明組成物中所使用之化合物中。在本發明組成物中所包括的鹼性本質之化合物能夠與各種無機和有機酸形成各種廣泛的鹽。可用於製備此等鹼性化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽之酸為那些形成無毒性酸加成鹽之酸，亦即形成含有藥理上可接受的陰離子之鹽，其包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(亦即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。在本發明組成物中所包括的化合物(包括胺基部分)可與除了上文提及之酸以外的各種胺基酸形成醫藥上可接受的鹽。在本發明組成物中所包括的酸性本質之化合物能夠與各種藥理上可接受的陽離子形成鹼鹽。此等鹽的實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，特別為鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀和鐵鹽。

若本文所述之化合物係以酸加成鹽獲得，則游離鹼可藉由鹼化酸鹽之溶液而獲得。相反地，若產物為游離鹼，則加成鹽(特別為醫藥上可接受的加成鹽)可依照自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序產生，該製備係藉由將游離鹼溶解在適合的有機溶劑中且以酸處理溶液。那些熟習此項技術領域者將識別出各種可用於製備無毒性醫藥上可接受的加成鹽之合成方法。

醫藥上可接受的鹽可衍生自選自下列的酸：1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-側氧戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基水楊酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid) (辛酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡萄醣醛酸、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸(isethionic)、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸，蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、焦麩胺酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸。

如本文所使用之術語「檢定法」係指與報告的結果相關聯的活性序列，其可包括但不限於：細胞接種、試驗材料的製備、感染、裂解、分析和結果計算。

如本文所使用之術語「可檢測的反應」係指信號的發生或變化，其係藉由觀察或藉由儀器而直接地或間接地可檢測的。可檢測的反應通常為信號的發生，其中螢光團為固有的螢光且在一旦結合至金屬離子或生物化合物時不產生信號變化。另一選擇地，可檢測的反應為導致吸收或螢光的波長分布型態或強度變化、或光散射、螢光壽命、螢光偏振或以上參數之組合變化的光學反應。其他可檢測的反應包括例如化學發光、磷光、來自放射性同位素之輻射、磁引力和電子密度。

應理解以下的實施例意欲例證但不限制本揭示。在閱讀本揭示後，前述說明及實例的各種其他實例及修飾將為熟習此項技術領域者顯而易見，其不脫離本揭示之精神和範圍，且意欲使所有此等實例或修改皆包括在所附之申請專利範圍的範圍內。將本文所參考之所有公開文件及專利以彼之整體特此併入以供參考。

實施例 實施例1：ARCS之通用合成

本揭示之ARCS可由熟習此項技術領域者使用通用的化學合成原理及技術合成。在合理的方法中，ARCS係自其以下個別的組分構建：治療模式、視需要的連結基及共價結合模式。組分可通過官能基而彼此共價鍵結，如此項技術中所知，其中此等官能基可存在於組分上或使用一或多個步驟引入組分上。可用於使組分共價鍵結在一起以生產ARCS之官能基包括但不限於羥基、硫氫基或胺基。選擇不同組分之特定部分，其經修飾以提供共價連結，以免實質上不利地干擾該組分所欲之結合活性，例如對於共價結合模式，將不影響共價結合活性之區域修飾，使得保留足夠量的所欲活性。在必要及/或要求時，將組分上的特定部分使用阻斷基團保護，如此項技術中所知，參見例如Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons)(1991)。

另一選擇地，ARCS可使用已知的組合式方法生產，得到大的ARCS庫，接著可篩選以鑑定與具有所欲藥物動力學輪廓的標靶形成共價鍵之分子。 實施例 2：化合物2-1至化合物2-280及化合物2-300至化合物2-316之通用合成

本揭示之化合物2-1至化合物2-280及化合物2-300至化合物2-316可由熟習此項技術領域者使用通用的化學合成原理及技術合成。例如，2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚可經由皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler)縮合反應合成(例如參見WO2014/191726或WO2016/097072，將每一該等內容以彼之整體併入本文以供參考)。

流程1顯示如何可製備化學式化合物2-2 (R₃ =H)和化合物2-3(R₃ =H)之化合物。可將色胺酸(2-I)(若必要時，經適當地取代)與醛(2-II)在非質子性溶劑(例如甲苯或四氫呋喃)、熱及視需要的酸觸媒(例如乙酸或氫氯酸)的存在下反應，以得到化合物2-2和化合物2-3之2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚基。

若R₃ 不為H，則流程1中的化合物2-2或化合物2-3可以R₃ -L.G.(脫離基，例如溴或氯)修飾，如流程2中所示。

另一選擇地，如流程3中所示，在縮合反應前，可將色胺酸(2-I/2-IA)以R₃ 修飾。所得化合物類化合物2-2和化合物2-3含有R₃ 基團。

流程4顯示以已知的化合物α-甲基-色胺酸(2-IB)及6-氟-α-甲基-色胺酸(2-IC)之縮合反應。該等反應提供對應的化合物2-IIIB和2-IIIC。如上述，若必要時，接著可取代在2-IIIB和2-IIIC上的R₃ 基團。另一選擇地，在縮合反應前，可將2-IB和2-IC以R₃ 基團修飾。

流程5顯示以α-甲基-色胺酸(2-IB)及化合物2-IIA-C(其為具有特定的R₁ 基團及L-X取代基之化合物2-II)之縮合反應。

流程6顯示以N-R₃ -α-甲基-色胺酸(2-ID)及化合物2-IIA-C(其為具有特定的R₁ 基團及L-X取代基之化合物2-II)之縮合反應。

流程7顯示以經修飾之α-甲基-色胺酸(2-IE)及化合物2-IIA-C(其為具有特定的R₁ 基團及L-X取代基之化合物2-II)之縮合反應。

流程8顯示以經修飾之α-甲基-色胺酸(2-IF)及化合物2-IIA-C(其為具有特定的R₁ 基團及L-X取代基之化合物2-II)之縮合反應。

在實施例中所示之流程中，R₁ -L-X可為最終的R₁ -L-X基團。另一選擇地，其可為能夠修飾成R₁ -L-X或R₁ -L’(L’=部分或完全的L基團)(其能夠修飾成R₁ -L-X)之R₁ 基團。例如，流程13(PG=保護基)顯示一些化合物，其為可用於上述縮合反應之R₁ -L’中間物。在化合物的最後一行中，若必要時，甲酯可經低反應性酯(例如苯甲酯或第三丁酯)取代且接著水解成最終的X基團。

實施例3：化合物2-300之合成

前驅化合物2-XVII(許多化合物類化合物2-101至化合物2-280及化合物2-300至化合物2-316之中間物)可如流程10中所示方式製備。化合物2-301可如流程11中所示方式合成。其餘化合物可以類似的方法合成。

實施例4：化合物2-106之合成

化合物2-106可如流程11中所示方式合成。其餘化合物可以類似的方法合成。

實施例5：用於篩選ARCS之通用方法

本揭示之ARCS可由熟習此項技術領域者使用通用的化學合成原理及技術合成。另一選擇地，ARCS可使用已知的組合式方法生產，得到大的ARCS庫。本揭示之ARCS亦可如實施例1至3所示方式合成。經共價結合至標靶細胞之生物標靶的ARCS接著可以凝膠檢定法、西方墨點法、ELISA、抗體陣列或NanoBRET檢定法篩選。 實施例6：用於ARCS之NanoBRET篩選的轉染方案及讀取

將人類胎腎293-H(HEK 293，Gibco 293-H，#11631017)細胞系在37℃及5% CO2之水飽和培育箱中保存在以10%胎牛血清(FBS，Gibco，#10082147)及1×青黴素-鏈黴素(100×溶液，Gibco，#15140148)補充的經達爾伯克氏修飾之伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)，高葡萄糖丙酮酸鹽(DMEM，Gibco，#11995065)中。將細胞使用0.05%或0.25%胰蛋白酶-EDTA溶液(胰蛋白酶-EDTA，酚紅，Gibco，#25200056(0.25%)或#25300054)胰蛋白酶化。使用以10%胎牛血清補充之Opti-MEM培養基(Opti-MEM I還原型血清培養基，無酚紅，Gibco，# 11058021) 經隔夜培養細胞，用於NanoBRET讀取實驗。

將HEK293細胞在檢定前經適當地培養。經由抽吸移出細胞燒瓶的培養基，以1× PBS清洗，然後抽吸，胰蛋白酶化且容許自燒瓶分離出細胞。將胰蛋白酶使用生長培養基中和且經由在200 × g下離心5分鐘而沉澱細胞。抽吸培養基且將細胞再懸浮至使用以10% FBS補充之Opti-MEM I的單一細胞懸浮液中。在無菌錐形管中以10% FBS補充之Opti-MEM I調整細胞密度至2 × 10⁵ /mL。將細胞轉染且直接移液至96孔盤中，用於隔天之NanoBRET檢定，且因此將細胞在Opti-MEM中經隔夜培養。亦將細胞大量轉染且分配至96孔盤中，容許細胞經隔夜黏附至孔盤，能由此進行洗除(washout)研究。

脂質：DNA複合物係如下方式製備：

DNA之10 μg/mL溶液係在無血清之Opti-MEM中製備。此溶液含有以下比值之載體DNA及編碼與生物標靶融合之NanoLuc的DNA。可以連續的稀釋步驟保證精確地稀釋NanoLuc融合DNA。依序添加下列試劑至無菌聚苯乙烯試驗管中：1 mL Opti-MEM(無酚紅)；9.0 μg/mL之載體DNA；1.0 μg/mL之NanoLuc融合DNA(以較少的量用於某些標靶)。將試劑充分混合。將30 μL FuGENE HD添加至每mL之DNA混合物中以形成脂質：DNA複合物。小心不要使FuGENE HD碰到試驗管的塑料側，而是直接移液至試驗管內的液體中。將其以上下移液5至10次而混合且在室溫下培育20分鐘以容許複合物形成。將1份(例如1 mL)脂質：DNA複合物與20份(例如20 mL)HEK293細胞在2 × 10⁵ /mL之懸浮液中混合且在無菌錐形管中以上下移液5次而溫和地混合。使用此比值據此對應地換算較大或較小的批量轉染。將100 µL細胞+脂質：DNA複合物分配至經組織培養物處理之無菌96孔盤中(20,000個細胞/孔)且培育至少16小時，以容許表現。將細胞在37℃+5% CO2培育器中培育＞16 hrs。連續稀釋之抑制劑或試驗化合物係在100% DMSO中以100×最終濃度製備。連續稀釋之抑制劑儲備液係於PCR盤中製備。將每孔以1 μL 100×連續稀釋之抑制劑/試驗化合物添加至96孔盤中經隔夜瞬時轉染之細胞中且以手輕敲盤來混合。將盤在37℃+5% CO2培育器中經隔夜培育。受質混合物(500X儲備液)及適當濃度的示蹤劑之1X溶液係在Opti-Mem中製備。將細胞以設置於96孔盤5X PBS pH 7.4之洗盤器以每次添加200 µL PBS清洗。將細胞在37℃下培育2小時。添加100 µL 1X受質-示蹤劑溶液且將96孔盤以輕敲混合。在隨後6小時內以每小時讀取在盤讀取機上的盤。

一些ARCS之結合檢定顯示於下。化合物2-314係與＜20%之雌激素受體形成共價鍵。化合物2-302和2-303係與從約50%至70%之雌激素受體形成共價鍵。選自由化合物2-300、2-301、2-102、2-107、2-109和2-108所組成之群組的ARCS係與從約80%至90%之雌激素受體形成共價鍵。選自由化合物2-315、2-103、2-304、2-316、2-305、2-306、2-307、2-308、2-309、2-310、2-311、2-312、2-115、2-106和2-118所組成之群組的ARCS係與從約90%至100%之雌激素受體形成共價鍵。雌激素受體活性係以化合物2-314抑制＜20%。雌激素受體活性係以化合物2-302和2-303抑制從約50%至70%。雌激素受體活性係以選自由化合物2-300、2-301、2-102、2-107、2-109和2-108所組成之群組的ARCS抑制從約80%至90%。雌激素受體活性係以化合物2-302和2-303抑制從約50%至70%。雌激素受體活性係以選自由化合物2-315、2-103、2-304、2-316、2-305、2-306、2-307、2-308、2-309、2-310、2-311、2-312、2-115、2-106和2-118所組成之群組的ARCS抑制從約90%至100%。

等效性及範圍

那些熟習此項技術領域者僅使用慣例的實驗就識別出或能夠確定出依照本文所述之揭示的特定實施態樣的許多等效性。本揭示之範圍不意欲受限於上文說明，而是如所附申請專利範圍內的闡述。

在申請專利範圍中，除非有相反或另外自上下文明顯的指示，否則冠詞，諸如「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」可意指一者或超過一者。除非有相反或另外自上下文明顯的指示，若群組成員中之一者、超過一者或全部存在於、用於給出之產品或方法中或另外與之相關，則視為滿足包括介於群組中之一或多個成員之間的「或」之申請專利範圍或說明。本揭示包括其中群組成員中正好一者存在於、用於給出之產品或方法中或另外與之相關的實施態樣。本揭示包括其中群組成員中超過一者或全部存在於、用於給出之產品或方法中或另外與之相關的實施態樣。

亦應注意術語「包含」意欲為開放式，且容許但不需要包括額外的要素或步驟。當本文使用術語「包含」時，亦因此涵蓋且揭示術語「由…組成」。

在給出範圍的情況下，端點被囊括。此外，應瞭解除非另有其他指示或另外自上下文明顯的指示及一般熟習此項技術領域者的瞭解，否則表示為範圍的數值可在本揭示不同的實施態樣中採取任何特定值或在所述範圍內的子範圍至範圍下限單位的十分之一，除非上下文另有明確的規定。

另外，應瞭解落在先前技術內的本揭示之任何特定的實施態樣可自申請專利範圍中任一或多項明確地排除。因為此等實施態樣被視為一般熟習此項技術領域者已知的，即使本文中未明確地闡述，亦可將彼等排除。本揭示之組成物中任何特定的實施態樣(例如任何抗生素、治療性或活性成分；任何生產方法；任何使用方法等)可出於任何理由而自任一或多項申請專利範圍排除，不論與先前技術的存在是否相關。

應瞭解已使用之文字為說明而非限制之文字，且可在所附申請專利範圍的權限內進行改變，以其更廣泛的方面不脫離本揭示之真實範圍和精神。

儘管本揭示已關於幾個所述之實施態樣以一定的長度及某些特定性說明，但是不意欲使其應受限於任何此等細節或實施態樣或任何特定的實施態樣，而應參考所附之申請專利範圍來解釋，以便鑒於先前技術而提供此等申請專利範圍最廣泛可能的解釋，且因此有效地涵蓋本揭示之意欲範圍。

Claims (15)

1. 一種治療性共軛物，其與核激素受體形成共價鍵。
2. 如請求項1之治療性共軛物，其中該核激素受體為雌激素受體。
3. 如請求項1或2之治療性共軛物，其中該治療性共軛物具有(FCB)a-(L)b-(CLM)c之結構， 其中a和c獨立為介於1與5之間的整數， b為介於0與5之間的整數，且 其中該FCB部分體包含雌激素受體抑制劑或其片段、類似物或衍生物。
4. 如請求項3之治療性共軛物，其中該FCB包含

   

   ，其中在該等環及/或該等氮之任一者中的任何位置視需要地經取代。
5. 如請求項4之治療性共軛物，其中該治療性共軛物包含選自由2-101、2-102、2-104、2-105、2-106、2-107、2-108、2-109、2-110、2-111、2-112、2-113、2-114、2-115、2-116、2-117、2-118、2-119、2-120、2-121、2-122、2-123、2-124、2-125、2-126、2-127、2-128、2-129、2-130、2-131、2-132、2-133、2-134、2-135、2-136、2-137、2-138、2-139、2-140、2-141、2-142、2-143、2-144、2-145、2-146、2-147、2-148、2-149、2-150、2-151、2-152、2-153、2-154、2-155、2-156、2-157、2-158、2-159、2-160、2-161、2-162、2-163、2-164、2-165、2-166、2-167、2-168、2-169、2-170、2-171、2-172、2-173、2-174、2-175、2-176、2-177、2-178、2-179、2-180、2-181、2-182、2-183、2-184、2-185、2-186、2-187、2-188、2-189、2-190、2-191、2-192、2-193、2-194、2-195、2-196、2-197、2-198、2-199、2-200、2-201、2-202、2-203、2-204、2-205、2-206、2-207、2-208、2-209、2-210、2-211、2-212、2-213、2-214、2-215、2-216、2-217、2-218、2-219、2-220、2-221、2-222、2-223、2-224、2-225、2-226、2-227、2-228、2-229、2-230、2-231、2-232、2-233、2-234、2-235、2-236、2-237、2-238、2-239、2-240、2-241、2-242、2-243、2-244、2-245、2-246、2-247、2-248、2-249、2-250、2-251、2-252、2-253、2-254、2-255、2-256、2-257、2-258、2-259、2-260、2-261、2-262、2-263、2-264、2-265、2-266、2-267、2-268、2-269、2-270、2-271、2-272、2-273、2-274、2-275、2-276、2-277、2-278、2-279、2-280、2-300、2-301、2-302、2-303、2-304、2-305、2-306、2-307、2-308、2-309、2-310、2-311、2-312、2-313、2-314、2-315和2-316所組成之群組的結構。
6. 如請求項1或2之治療性共軛物，其具有

   

   之結構或其醫藥上可接受的鹽， 其中R1係選自由-H和鹵素所組成之群組； R2係選自由-H和-CH3所組成之群組； R3係選自由

   

   組成之群組； L選自由

   

   

   所組成之群組的連結基， 其中L之芳族基團係連接至該FCB；且 CLM係選自由H、

   

   

   所組成之群組。
7. 如請求項6之治療性共軛物，其係選自由化合物2-101、2-102、2-104、2-105、2-106、2-107、2-108、2-109、2-110、2-111、2-112、2-113、2-114、2-115、2-116、2-117、2-118、2-119、2-120、2-121、2-122、2-123、2-124、2-125、2-126、2-127、2-128、2-129、2-130、2-131、2-132、2-133、2-134、2-135、2-136、2-137、2-138、2-139、2-140、2-141、2-142、2-143、2-144、2-145、2-146、2-147、2-148、2-149、2-150、2-151、2-152、2-153、2-154、2-155、2-156、2-157、2-158、2-159、2-160、2-161、2-162、2-163、2-164、2-165、2-166、2-167、2-168、2-169、2-170、2-171、2-172、2-173、2-174、2-175、2-176、2-177、2-178、2-179、2-180、2-181、2-182、2-183、2-184、2-185、2-186、2-187、2-188、2-189、2-190、2-191、2-192、2-193、2-194、2-195、2-196、2-197、2-198、2-199、2-200、2-201、2-202、2-203、2-204、2-205、2-206、2-207、2-208、2-209、2-210、2-211、2-212、2-213、2-214、2-215、2-216、2-217、2-218、2-219、2-220、2-221、2-222、2-223、2-224、2-225、2-226、2-227、2-228、2-229、2-230、2-231、2-232、2-233、2-234、2-235、2-236、2-237、2-238、2-239、2-240、2-241、2-242、2-243、2-244、2-245、2-246、2-247、2-248、2-249、2-250、2-251、2-252、2-253、2-254、2-255、2-256、2-257、2-258、2-259、2-260、2-261、2-262、2-263、2-264、2-265、2-266、2-267、2-268、2-269、2-270、2-271、2-272、2-273、2-274、2-275、2-276、2-277、2-278、2-279、2-280、2-300、2-301、2-302、2-303、2-304、2-305、2-306、2-307、2-308、2-309、2-310、2-311、2-312、2-313、2-314、2-315和2-316所組成之群組。
8. 一種治療性共軛物，其包含選自化合物2-101、2-102、2-104、2-105、2-106、2-107、2-108、2-109、2-110、2-111、2-112、2-113、2-114、2-115、2-116、2-117、2-118、2-119、2-120、2-121、2-122、2-123、2-124、2-125、2-126、2-127、2-128、2-129、2-130、2-131、2-132、2-133、2-134、2-135、2-136、2-137、2-138、2-139、2-140、2-141、2-142、2-143、2-144、2-145、2-146、2-147、2-148、2-149、2-150、2-151、2-152、2-153、2-154、2-155、2-156、2-157、2-158、2-159、2-160、2-161、2-162、2-163、2-164、2-165、2-166、2-167、2-168、2-169、2-170、2-171、2-172、2-173、2-174、2-175、2-176、2-177、2-178、2-179、2-180、2-181、2-182、2-183、2-184、2-185、2-186、2-187、2-188、2-189、2-190、2-191、2-192、2-193、2-194、2-195、2-196、2-197、2-198、2-199、2-200、2-201、2-202、2-203、2-204、2-205、2-206、2-207、2-208、2-209、2-210、2-211、2-212、2-213、2-214、2-215、2-216、2-217、2-218、2-219、2-220、2-221、2-222、2-223、2-224、2-225、2-226、2-227、2-228、2-229、2-230、2-231、2-232、2-233、2-234、2-235、2-236、2-237、2-238、2-239、2-240、2-241、2-242、2-243、2-244、2-245、2-246、2-247、2-248、2-249、2-250、2-251、2-252、2-253、2-254、2-255、2-256、2-257、2-258、2-259、2-260、2-261、2-262、2-263、2-264、2-265、2-266、2-267、2-268、2-269、2-270、2-271、2-272、2-273、2-274、2-275、2-276、2-277、2-278、2-279、2-280、2-300、2-301、2-302、2-303、2-304、2-305、2-306、2-307、2-308、2-309、2-310、2-311、2-312、2-313、2-314、2-315和2-316之結構或其醫藥上可接受的鹽。
9. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至8中任一項之治療性共軛物及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
10. 一種調節核激素受體活性之方法，其包含投予如請求項1至8中任一項之治療性共軛物。
11. 如請求項10之方法，其中該核激素受體活性受到抑制。
12. 如請求項11之方法，其中該核激素受體為雌激素受體。
13. 一種治療其有需要的個體之方法，其包含投予治療有效量的如請求項9之醫藥組成物。
14. 如請求項13之方法，其中該個體患有選自由癌症、神經退化性疾病、自體免疫性疾患和老化所組成之群組的治療性病症。
15. 如請求項14之方法，其中該個體患有癌症。