TW202123936A - 使用包含多重酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑之組合治療癌症 - Google Patents

使用包含多重酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑之組合治療癌症 Download PDF

Info

Publication number
TW202123936A
TW202123936A TW109131309A TW109131309A TW202123936A TW 202123936 A TW202123936 A TW 202123936A TW 109131309 A TW109131309 A TW 109131309A TW 109131309 A TW109131309 A TW 109131309A TW 202123936 A TW202123936 A TW 202123936A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
seq
cdr
cancer
antibody
variable region
Prior art date
Application number
TW109131309A
Other languages
English (en)
Inventor
蔣蓓蓓
楊柳
陳成
Original Assignee
英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 filed Critical 英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Publication of TW202123936A publication Critical patent/TW202123936A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本文揭露的是用於預防受試者癌症、延遲受試者癌症的惡化或治療受試者癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者施用多重酪胺酸激酶抑制劑，N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺或其藥學上可接受的鹽，與免疫檢查點抑制劑之組合。還揭露了藥物組合，該藥物組合包含多重酪胺酸激酶抑制劑，N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺或其藥學上可接受的鹽，與免疫檢查點抑制劑的組合及其用途。

Description

使用包含多重酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑之組合治療癌症
[相關申請之交叉引用]
本申請要求於2019年9月11日提交的國際專利申請案號PCT/CN2019/105418之優先權權益，出於所有目的將其揭露藉由引用以其全文特此併入。
[電子提交文本檔案說明]
與本申請以電子方式共同提交文字檔之內容，藉由引用以其全文特此併入：序列表之電腦可讀形式副本（檔案名：L10205-01PCT_SeqList，資料記錄於2020年9月11日）
本文揭露的是用於預防受試者癌症、延遲受試者癌症的惡化或治療受試者癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者施用多重酪胺酸激酶抑制劑（例如N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺或其藥學上可接受的鹽）與免疫檢查點抑制劑之組合。本文還揭露的是藥物組合，該藥物組合包含多重酪胺酸激酶抑制劑（例如，N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺或其藥學上可接受的鹽）與免疫檢查點抑制劑的組合及其用途。本發明是有關於一種   ，且特別是有關於一種（發明名稱）。
癌細胞在接受治療時面臨選擇性壓力，而在個別癌細胞中發生的突變代表原始癌症的連續演化。許多惡性腫瘤會對個別抗癌治療產生抗性。對於免疫檢查點阻斷劑也是如此，其中後天抗性多半發生於達到初始有意義反應的治療後患者。後天抗性的這種現象有助於癌細胞適應環境，並在免疫攻擊下存活，表示此係需要克服的治療挑戰 [Syn NL, Teng MWL, Mok TSK 等人De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting [從頭並獲得抗性以免疫檢查點為目標的重新合成後天抗性].Lancet Oncol. [柳葉刀腫瘤學]2017; 18 (12): e731-41. ]。
以PD-1或PD-L1為目標的單株抗體可阻斷這種交互作用，並增強針對癌細胞的免疫反應。研究顯示，這些抗體有助於治療數種類型的癌症，包括皮膚黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、腎癌、膀胱癌、頭頸癌和何杰金氏淋巴瘤。對單一藥劑檢查點抑制劑無反應的癌細胞會藉由先天機制逃避，該機制可讓癌細胞得以生長及存活。最終導致疾病以與自然病史相符的速度發展。然而，與內生性抗性不同的是，經過較長時間的臨床試驗追蹤後，先前獲得臨床效益的患者現已出現晚期復發，表示出現了後天抗性 [Jenkins RW, Barbie DA 和 Flaherty KT. Mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors [對免疫檢查點抑制劑的抗性機制].Br J Cancer [英國癌症雜誌].2018; 118 (1): 9-16. ]。需要克服先天或後天抗性，來改善檢查點抑制劑臨床療效之策略。
國際公開案號WO 2009/026717A 公開了具有多種蛋白酪胺酸激酶（例如，VEGF受體激酶和HGF受體激酶）的抑制活性的化合物。具體地，本文揭露的是N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺（化合物 1 ），其係被證明對緊密相關的酪胺酸激酶的光譜具有有效抑制的多重酪胺酸激酶抑制劑，該酪胺酸激酶包括RET、CBL、CHR4q12、DDR和Trk，它們係導致細胞生長、存活和腫瘤進展的傳訊途徑的關鍵調節劑。
Figure 02_image001
化合物 1
本申請的發明人發現，多重酪胺酸激酶抑制劑（例如上述化合物 1 ）與免疫檢查點抑制劑（例如本揭露中之抗PD-1抗體Mab-1 ）的組合與單獨使用以上每種活性藥劑的單藥治療相比，對癌症中之腫瘤生長產生了顯著抑制。Mab-1 和化合物 1 的組合治療係有希望的，在包括卵巢癌在內的多種癌症患者中均具有抗腫瘤活性。
在第一方面，本文揭露的是用於預防受試者癌症、延遲受試者癌症的惡化或治療受試者癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的多重酪胺酸激酶抑制劑（例如N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽）併用治療有效量的免疫檢查點抑制劑。
在第二方面，本文揭露的是用於在預防癌症、延遲癌症的惡化或治療癌症中使用的藥物組合，該藥物組合包含多重酪胺酸激酶抑制劑（例如N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽）與免疫檢查點抑制劑之組合。
在第三方面，本文揭露的是多重酪胺酸激酶抑制劑（例如N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽）與免疫檢查點抑制劑的組合，用於在預防癌症、延遲癌症的惡化或治療癌症中使用。在此方面的一個實施方式中，本文揭露的是免疫檢查點抑制劑與多重酪胺酸激酶抑制劑（例如N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽）的組合，用於在預防癌症、延遲癌症的惡化或治療癌症中使用。
在第四方面，本文揭露的是藥物組合在製造用於預防癌症、延遲癌症的惡化或治療癌症的藥物中之用途，所述藥物組合包含多重酪胺酸激酶抑制劑（例如N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽）和免疫檢查點抑制劑。
在第五方面，本文揭露的是一種製品或「藥盒」，該製品或套組（kit）包含第一容器、第二容器和包裝說明書，其中該第一容器包含至少一種劑量的藥物，該藥物包含多重酪胺酸激酶抑制劑（例如N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽），該第二容器包含至少一種劑量的藥物，該藥物包含免疫檢查點抑制劑，並且該包裝說明書包括使用該藥物用於治療受試者癌症的使用說明。
本文揭露之方法和藥物組合作為組合療法，比施用一種治療更顯著有效。
在上述五個方面中每一個的一個實施方式中，該免疫檢查點抑制劑為單株抗體。在上述五個方面中每一個的一個實施方式中，該免疫檢查點抑制劑係抗PD-1抗體。
在上述五個方面中每一個的一個實施方式中，該癌症選自包括非小細胞肺癌（NSCLC）的肺癌、卵巢癌（OC）、腎細胞癌（RCC）或黑色素瘤。
在上述五個方面中每一個的一個實施方式中，該癌症或腫瘤對檢查點抑制劑具有抗性或難治性，該檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
在本揭露之一個實施方式中，該癌症係PD-L1表現。
在本揭露之一個實施方式中，該癌症藉由其階段進行選擇，該階段包括局部晚期、復發性或轉移性。
在本揭露之一個實施方式中，該癌症係非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）、鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）、上皮卵巢癌（OC）、腎細胞癌（RCC）或黑色素瘤。
在本揭露之一個實施方式中，該非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）係：抗PD-1/PD-L1抗體難治性/抗性轉移性、非鱗狀NSCLC；未曾接受抗PD-1/PD-L1抗體轉移性、非鱗狀NSCLC；或先前在轉移性狀態下未經全身性治療的PD-L1陽性、局部晚期或轉移性、非鱗狀NSCLC。
在本揭露之一個實施方式中，該鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）係：抗PD-1/PD-L1抗體難治性/抗性轉移性、鱗狀NSCLC；未曾接受抗PD-1/PD-L1抗體轉移性、鱗狀NSCLC；或先前在轉移性狀態下未經全身性治療的PD-L1陽性、局部晚期或轉移性、鱗狀NSCLC。
在本揭露之一個實施方式中，該腎細胞癌（RCC）係先前未經全身性治療的抗PD-1/PD-L1抗體難治性/抗性轉移性或晚期RCC、或轉移性或晚期RCC。
在本揭露之一個實施方式中，該黑色素瘤係抗PD-1/PD-L1抗體難治性/抗性不可切除或轉移性黑色素瘤。
在本揭露之一個實施方式中，該卵巢癌（OC）係初治復發性和鉑-抗性上皮OC。
在上述五個方面中每一個的一個實施方式中，該免疫檢查點抑制劑係PD-1拮抗劑，該PD-1拮抗劑係包含重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）以及IgG4重鏈效應子或恒定結構域的抗體（Mab-1 ），該IgG4重鏈效應子或恒定結構域包含SEQ ID NO: 88，其中該重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）分別包含SEQ ID NO: 24和SEQ ID NO: 26。
在上述五個方面中每一個的一個實施方式中，該多重酪胺酸激酶抑制劑係N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺（化合物 1 ）。在一個實施方式中，化合物1呈結晶形式D。在另一個實施方式中，該結晶形式D具有基本上如圖 1A 所示之XRPD圖。
在上述五個方面中每一個的一個實施方案中，該多重酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑同時、順序或間歇施用。
定義
除非在本文件的其他地方具體定義，否則本文使用的所有其他技術和科學術語具有本揭露所屬領域的普通技術人員通常理解的含義。
如本文所用，包括所附申請專利範圍，除非上下文另外明確說明，否則例如「一個 / 一種 （a/an ）」和「該 （the ）」在內的詞語的單數形式包括它們相應複數指代物。
除非上下文另外明確說明，否則術語「或 」意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。
在整份說明書和隨後的申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則詞語「包含 （comprise ）」以及例如「包含 （comprises ）」和「包含 （comprising ）」等變體應理解為暗示包含活性劑（例如mAb或多重酪胺酸激酶抑制劑）或規定的胺基酸序列，但不排除任何其他活性成分或胺基酸序列。
術語「藥學上可接受的鹽 」係指在合理的醫學判斷範圍內適合用於與人類和低等動物的組織相接觸，而無不當毒性、刺激、過敏反應等、並且與合理的益處/風險比相稱的那些鹽。它包括但不限於與無機酸形成的鹽，選自例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽和硝酸鹽；以及與有機酸形成的鹽，選自例如富馬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽，水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鏈烷酸鹽（例如乙酸鹽）以及與HOOC-(CH2 )n -COOH形成的鹽（其中n選自0至4）。類似地，藥學上可接受的陽離子的實例包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰以及銨。
另外，如果以酸加成鹽獲得化合物，則可以藉由鹼化酸式鹽的溶液來獲得游離鹼。相反，如果產物係游離鹼，則可以按照由鹼化合物製備酸加成鹽的常規程序，藉由將游離鹼溶解在合適有機溶劑中並用酸處理該溶液，來生產加成鹽（例如藥學上可接受的加成鹽）。熟悉該項技術者將識別可以用於製備無毒的藥學上可接受的加成鹽而無需過度實驗的多種合成方法。
如本文所定義的，「其藥學上可接受的鹽 」包括化合物 1 的鹽，和化合物 1 的立體異構物的鹽，例如鏡像異構物的鹽和/或非鏡像異構物的鹽。
「有效量 」係指有效「治療」受試者的疾病或障礙的至少一種化合物1和/或至少一種其立體異構物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽的量，並且在一些顯著程度上引起所尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學反應，例如在施用時足以預防所治療疾病或障礙的一種或多種症狀的發展或在一定程度上緩解所治療疾病或障礙的一種或多種症狀。「治療有效量」將根據化合物、疾病及其嚴重性以及待治療的哺乳動物的年齡、體重等而變化。
術語「至少一個取代基 」包括，例如從1至4、例如從1至3個、進一步如1或2個取代基。例如，本文「至少一個取代基R16 」包括從1至4個、例如從1至3個、進一步如1或2個取代基，其選自如本文揭露的R＜16＞的列表。
本文術語「抗體 」以最廣義使用並且具體地涵蓋抗體（包括全長單株抗體）和抗體片段只要它們識別抗原，例如免疫檢查點（例如，PD-1）。抗體分子通常是單特異性的，但是還可以描述為不同特異性的，異特異性的，或多特異性的。抗體分子藉由特異性結合位點與抗原上的特定性抗原決定簇或表位結合。
本文中的術語「單株抗體 」或「mAb 」或「Mab 」係指基本上同質性的抗體群體，亦即，除了可能少量存在的可能天然突變外，該群體中包含的抗體分子在胺基酸序列上係為相同。相較之下，傳統（多株）抗體製劑一般包括在可變區域具有不同胺基酸序列的多種不同抗體，尤其是其CDR，通常對不同的表位具有特異性。修飾語「單株」意指獲得自基本上同質性抗體群體的抗體特徵，且不應理解為需要藉由任何特定方法產生抗體。可以藉由熟悉該項技術者已知之方法獲得單株抗體（mAb）。參見例如，美國專利案號4,376,110。本文揭露的mAb可以是任何免疫球蛋白類別，包括IgG、IgM、IgD、IgE、IgA及其任何亞型。產生mAb的融合瘤可以在體外或在體內培養。高效價的mAb可以在體內產生，其中將單個融合瘤的細胞注射到小鼠腹膜內，例如原始引發的Balb/c小鼠，以產生含有高濃度所需mAb的腹水。可以使用熟悉該項技術者熟知的柱層析方法，從這樣的腹水或培養上清液中純化出同類型IgM或IgG的MAb。
通常，基本抗體結構單元包含四聚體。每個四聚體包括兩對相同的多肽鏈，每對具有一條「輕鏈 」（約25 kDa）和一條「重鏈 」（約50-70 kDa）。每條鏈的胺基末端部分包括主要負責抗原識別的約100至110或更多胺基酸的可變區。重鏈的羧基末端部分可以定義為主要負責效應子功能的恒定區。典型地，人輕鏈被分類為κ和λ輕鏈。此外，人重鏈典型地分類為α、δ、ε、γ或μ，並且分別將抗體的同種型定義為IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。在輕鏈和重鏈內，可變區和恒定區藉由約12個或更多個胺基酸的「J」區連接，重鏈還包括約10個以上胺基酸的「D」區。
每個輕鏈/重鏈（Vl/Vh）對的可變區形成抗體結合位點。因此，一般而言，完整抗體具有兩個結合位點。除了雙功能或雙特異性抗體外，一般而言兩個結合位點係相同的。
典型地，重鏈和輕鏈的可變結構域包含三個高變區，也稱為「互補決定區（ CDR ） 」，其位於相對保守的框架區（FR）之間。CDR通常由框架區對齊，使得能夠結合特異性表位。一般而言，從N末端到C末端，輕鏈和重鏈可變結構域兩者都包含Fr-1（或FR1）、CDR-1（或CDR1）、FR-2（FR2）、CDR-2（CDR2）、FR-3（或FR3）、CDR-3（CDR3）和FR-4（或FR4）。通常，每個結構域的胺基酸分配符合免疫學上感興趣的蛋白質序列的定義，Kabat , 等人National Institutes of Health [國立衛生研究院],貝塞斯達 , 馬里蘭州 ; 5＜m＞ 編輯 ; NIH 公開案號 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. [高級防護化學]32: 1-75 ； Kabat, 等人 , (1977) J. Biol. Chem. [生物化學雜誌]252: 6609-6616 ； Chothia, 等人 , (1987) J Mol. Biol. [分子生物學雜誌]196: 901-917 或 Chothia, 等人 , (1989) Nature [自然]342: 878-883 。
術語「高變區 」係指抗體中負責抗原結合的胺基酸殘基。高變區包含來自「互補決定區」或「CDR」的胺基酸殘基（即，輕鏈可變結構域中的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3和重鏈可變結構域中的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3）。參見， Kabat 等人 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest [免疫學上感興趣的蛋白質序列],第 5 版 Public Health Service [公共衛生署],National Institutes of Health [國立衛生研究院],貝塞斯達 , 馬里蘭州 （藉由序列定義抗體的CDR區）；還參見Chothia 和 Lesk (1987) J. Mol. Biol. [分子生物學雜誌]196: 901-917 （藉由結構定義抗體的CDR區）。術語「框架」或「FR」意指除了本文定義為CDR殘基的高變區殘基之外的那些可變結構域殘基。
除非另外說明，「抗體片段 」或「抗原結合片段 」係指抗體的抗原結合片段，即保留與全長抗體結合的抗原特異性結合的能力之抗體片段，例如保留一個或多個CDR區之片段。抗原結合片段的實例包括但不限於Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；雙抗體；線性抗體；單鏈抗體分子（例如，單鏈Fv（ScFv）；奈米抗體以及從抗體片段形成的多特異性抗體。
「特異性地結合 」特定靶蛋白的抗體係表現出與其他蛋白質相比優先結合該靶標之抗體，但該特異性不需要絕對結合特異性。如果抗體的結合決定了樣品中靶蛋白之存在，例如，沒有產生不希望的結果，諸如假陽性，則抗體被認為係對其預期靶標為「特異性的」。可用於本揭露之抗體或其結合片段會以比非靶蛋白之親和力高至少2倍，較佳的是高至少10倍，更較佳的是高至少20倍，和最較佳的是高至少100倍的親和力結合至靶蛋白。將本文的抗體稱作與包含給定胺基酸序列（例如成熟人PD-1分子的胺基酸序列）之多肽特異性結合，如果其與包含該序列的多肽結合但不與缺乏該序列之蛋白質結合。
本文中的術語「人抗體 」意指僅包含人免疫球蛋白蛋白質序列之抗體。如果在小鼠、齧齒動物細胞或源自小鼠細胞的融合瘤中產生，人抗體可以含有齧齒動物碳水化合物鏈。類似地，「小鼠抗體 」或「大鼠抗體」意指分別僅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白蛋白質序列之抗體。
術語「人源化抗體 」意指含有來自非人（例如鼠）抗體以及人抗體的序列之抗體形式。此類抗體含有源自非人免疫球蛋白之最小序列。通常，人源化抗體將包含基本上至少一個、並且典型地兩個可變結構域之全部，其高變環的全部或基本上全部對應於非人類免疫球蛋白的那些，並且FR的全部或基本上全部是人類免疫球蛋白序列的那些。人源化抗體還將視需要包含免疫球蛋白恒定區（Fc）的至少一部分，典型地是人免疫球蛋白的至少一部分。當有必要區分人源化抗體與親本齧齒動物抗體時，將前綴「hum 」、「hu 」、「Hu 」或「h 」添加到抗體殖株名稱中。人源化形式的齧齒動物抗體會通常包含親本齧齒動物抗體的相同CDR序列，但是可包括某些胺基酸取代以增加親和力，增加人源化抗體的穩定性，或出於其他原因。
「非鏡像異構物 」係指具有兩個或更多個手性中心但彼此不是鏡像的化合物之立體異構物。可以基於其物理化學差異，藉由熟悉該項技術者熟知之方法（例如藉由層析法和/或分步結晶）將非鏡像異構物混合物分成其單獨非鏡像異構物。鏡像異構物可以如下分離：藉由與適當的光學活性化合物（例如，手性助劑，如手性醇或莫舍酸氯化物（Mosher’s acid chlorid））反應將鏡像異構物混合物轉化成非鏡像異構物混合物，分離該非鏡像異構物，並將單獨的非鏡像異構物轉化（例如，水解）成對應純鏡像異構物。還可以使用手性HPLC柱分離鏡像異構物。
單一立體異構物（例如基本上純的鏡像異構物）可以藉由使用如下方法拆分外消旋混合物而獲得：使用光學活性拆分劑形成非鏡像異構物（Eliel, E. 和Wilen, S.Stereochemistry of Organic Compounds [有機化合物的立體化學]. New York: John Wiley & Sons, Inc. [紐約：約翰威利父子出版公司], 1994；Lochmuller, C.H. 等人「Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. [鏡像異構物的層析拆分：選擇性綜述]」J. Chromatogr. [層析雜誌], 113 (3) (1975): 第283-302頁]。本揭露之手性化合物的外消旋混合物可以藉由任何合適之方法分離和分開，該方法包括：(1) 與手性化合物形成離子型非鏡像異構物鹽，並藉由分級結晶或其他方法分離；(2) 與手性衍生試劑形成非鏡像異構物化合物，分離該非鏡像異構物並轉化為純立體異構物；以及 (3) 直接在手性條件下分離基本上純的或富集的立體異構物。參見：Wainer, Irving W. 編輯Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. [藥物立體化學：分析方法和藥理學] New York: Marcel Dekker, Inc. [紐約：馬塞爾 德克爾公司], 1993。
本文中的術語「施用（ administration/administering ） 」和「治療（ treating/treatment ） 」，當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，意指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組成物與該動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞的處理涵蓋試劑與細胞的接觸以及試劑與流體之接觸，其中該流體與細胞接觸。術語「治療（ treating/treatment ） 」還意指例如藉由試劑、診斷劑、結合化合物或另一種細胞進行的細胞的體外和離體處理。本文中的術語「受試者 」包括任何生物，較佳的是動物，更較佳的是哺乳動物（例如，大鼠、小鼠、狗、貓、兔），最較佳的是人。
短語「降低可能性 」係指延遲疾病、感染或障礙之發作或產生或進展。
術語「治療上可接受的量 」或「治療有效劑量 」可互換地指足以實現所期望結果（即，腫瘤尺寸減小、抑制腫瘤生長、防止轉移、抑制或防止病毒、細菌、真菌或寄生蟲感染）的量。在一些方面，治療上可接受的量不會誘導或引起不期望的副作用。可以藉由首先施用低劑量並且然後遞增地增加該劑量直至實現所需效果來確定治療上可接受的量。本揭露之分子之「預防有效劑量」和「治療有效劑量」可以分別預防疾病症狀發作或使疾病症狀之嚴重性降低，該疾病症狀包括與多瘤病毒感染相關的症狀。
術語「共同施用 」係指個體的血液中同時存在兩種活性藥劑。共同施用的活性試劑可以並行或順序遞送。
「有效量 」係指有效「治療」受試者的疾病或障礙的至少一種化合物1和/或至少一種其立體異構物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽之量，並且在一些顯著程度上引起所尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學反應，例如在施用時足以預防所治療疾病或障礙的一種或多種症狀的發展或在一定程度上緩解所治療疾病或障礙的一種或多種症狀。「治療有效量」將根據化合物、疾病及其嚴重性以及待治療的哺乳動物的年齡、體重等而變化。
本文中的術語「癌症 」或「腫瘤 」意指或描述了涉及可能侵入或擴散到身體其他部位的異常細胞生長之生理狀況。
如本文所用，術語「抗性 」、「抗性癌症 」或「難治性 」係指其中癌症表明對治療的敏感性降低之狀態。例如，在抗性癌症中，較少的癌細胞藉由用於消除相同類型的敏感癌症中的癌細胞的治療劑之濃度來消除。癌症可以在治療性治療開始時就有抗性，或其可以在治療期間變得有抗性。抗性可以是由於若干機制，例如但不限於；藥物靶標的改變、藥物蓄積的減少、細胞內藥物分佈的改變、藥物靶標的相互作用減少、解毒反應增加、細胞週期失調、DNA損傷修復增加和凋亡反應減少。幾種所述機制可以同時發生和/或可以彼此相互作用。
術語「疾病 」係指任何疾病、不適、病、症狀或適應症，並且可以被術語「障礙」或「病症」替代。
如本文所用，術語「藥物組合 」係指在一個劑量單位形式中之固定組合、或用於組合施用的非固定組合或成套藥盒，其中兩種或更多種治療劑可以在同一時間獨立地施用或在時間間隔內分別施用，特別地其中該等時間間隔允許組合配偶體顯示合作性例如協同效應。
術語「組合療法（ combination therapy ） 」或「組合治療（ combination treatment ） 」係指施用兩種或更多種治療劑以治療如本揭露內容中所述之癌症。這種施用涵蓋以基本上同時的方式共同施用該等治療劑，如以具有固定比率的活性成分的單個膠囊施用。可替代地，這種施用涵蓋在多個容器中或在每種活性成分之獨立容器（例如，膠囊、粉末和液體）中共同施用。可以將粉末和/或液體在施用之前重構或稀釋到所期望的劑量。此外，這種施用也涵蓋在大致相同的時間或在不同的時間以順序方式使用每種類型之治療劑。在任何一種情況下，治療方案將在治療本文描述的病症或障礙方面提供治療劑組合之有益作用。
除非在本文件的其他地方具體定義，否則本文使用的所有其他技術和科學術語具有本揭露所屬領域的普通技術人員通常理解之含義。
該組合療法可以提供「協同作用 」並且證明係「協同的 」，即，當該等活性成分一起使用時所實現的效果大於分開使用該等化合物產生的效果之總和。當將活性成分為下述情形時可以獲得協同效應：(1) 共同配製並以組合的單位劑量配製物之形式同時施用或遞送；(2) 以單獨配製物之形式交替或平行遞送；或 (3) 藉由一些其他方案進行。以交替治療遞送時，可以在順序（例如藉由在獨立注射器中不同的注射）施用或遞送化合物時獲得協同效應。通常，在交替治療期間，將有效劑量的每種活性成分依次地即順序地施用，而在組合療法中，將有效劑量的兩種或更多種活性成分一起施用。
在本揭露之一些實施方式中，將該多重酪胺酸激酶抑制劑與PD-1拮抗劑共同施用。在本揭露之一些實施方式中，該PD-1拮抗劑係抗體或其抗原結合片段。
PD-1 拮抗劑
PD-1係免疫檢查點蛋白，可在對感染發生炎症反應時限制外周組織T細胞的活性，並在混合淋巴細胞反應中對特異性抗原靶標或同種異體細胞的激發的反應中限制自體免疫性PD-1體外阻斷增強T細胞增殖和細胞介素之產生。顯示出PD-1的表現與反應之間強相關性與PD-1的阻斷有關（Pardoll, Nature Reviews Cancer [自然癌症綜述],12: 252-264, 2012 ）。PD-1阻斷可藉由多種機制完成，包括結合PD-1或其配位基之抗體。
在本揭露之一些實施方式中，所示免疫檢查點抑制劑係PD-1拮抗劑，其係單株抗體或其片段，揭露於WO 2015/035606 A1 。在本揭露之一些實施方式中，該免疫檢查點抑制劑抗PD-1抗體。
較佳的是，該抗PD-1單株抗體係包含重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）的抗體，該重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）含有如在下表 1 中所列出的互補決定區（CDR）。
[ 表 1]
a) mu317 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 11、12、13）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 14、15、16）；
b) mu326 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 17、18、19）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 20、21、22）；
c) 317-4B6 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 31、32、33）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 34、35、36）；
d) 326-4A3 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 37、38、39）；以及 CDR-L1、CDR--L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 40、41、42）；
e) 317-1H CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: l l、59、13）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 14、15、16）；
f) 317-4B2 CDR-HL CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: l l、60、13）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 61、15、16）；
g) 317-4B5 CDR-Hl、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 11、60、13）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 61、15、16）；
h) 317-4B6 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 11、32、13）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 61、15、16）；
i) 326-1 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 17、62、19）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 20、21、22）；
j) 326-3B1 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 17、62、19）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 20、21、22）；
或k) 326-3G1 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 17、62、19）；以及 CDR-L1、CDR-I 2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 20、21、22）。
可選地，該抗PD-1單株抗體係包含重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）的抗體，該重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）含有如在下表 2 中所列出的CDR的任何組合。
[ 表 2]
(a) CDR-H1（SEQ ID NO 31）、CDR-H2（SEQ ID NO 12、32、59或60）和CDR-H3（SEQ ID NO 33）、 CDR-L1（SEQ ID NO 14、34或61）、CDR-L2（SEQ ID NO 35）和CDR-L3（SEQ ID NO 36）；或
(b) CDR-H1（SEQ ID NO 37）、CDR-H2（SEQ ID NO 18、38或62）和CDR-H3（SEQ ID NO 39）、 CDR-L1（SEQ ID NO 40）、CDR-L2（SEQ ID NO 41）和CDR-L3（SEQ ID NO 42）。
較佳的是，該抗PD-1單株抗體係包含如在以下中所列出的重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）的抗體，該重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）。
[ 表 3]
a) mu317（分別為SEQ ID NO: 4和6）； b) mu326（分別為SEQ ID NO: 8和10）； c) 317-4B6（分別為SEQ ID NO: 24和26）； d) 326-4A3（分別為SEQ ID NO: 28和30）； e) 317-4B2（分別為SEQ ID NO: 43和44）； f) 317-4B5（分別為SEQ ID NO: 45和46）； g) 317-1（分別為SEQ ID NO: 48和50）； h) 326-3B1（分別為SEQ ID NO: 51和52）； i) 326-3GI（分別為SEQ ID NO: 53和54）； j) 326-1（分別為SEQ ID NO: 56和58）； k) 317-3A1（分別為SEQ ID NO: 64和26）； l) 317-3C1（分別為SEQ ID NO: 65和26）； m) 317-3E1（分別為SEQ ID NO: 66和26）； n) 317-3F1（分別為SEQ ID NO: 67和26）； o) 317-3G1（分別為SEQ ID NO: 68和26）； p) 317-3H1（分別為SEQ ID NO: 69和26）； q) 317-311（分別為SEQ ID NO: 70和26）；     r) 317-4B 1（分別為SEQ ID NO: 71和26）； s) 317-4B3（分別為SEQ ID NO: 72和26）； t) 317-4B4（分別為SEQ ID NO: 73和26）； u) 317-4A2（分別為SEQ ID NO: 74和26）； v) 326-3 A 1（分別為SEQ ID NO: 75和30）； w) 326-3C1（分別為SEQ ID NO: 76和30）； x) 326-3D1（分別為SEQ ID NO: 77和30）； y) 326-3E1（分別為SEQ ID NO: 78和30）； z) 326-3F1（分別為SEQ ID NO: 79和30）； aa) 326-3B N55D（分別為SEQ ID NO: 80和30）； ab) 326-4A1（分別為SEQ ID NO: 28和81）；或 ac) 326-4A2（分別為SEQ ID NO: 28和82）。
較佳的是，該抗PD-1單株抗體係包含含有SEQ ID NO: 83-88中任一項的IgG4重鏈效應子或恒定結構域之抗體。
較佳的是，該抗PD-1單株抗體係含有包含上述結構域的F(ab)或F(ab)2的抗體，該結構域包括重鏈可變區（Vh）、輕鏈可變區（Vl）以及IgG4重鏈效應子或恒定結構域。
較佳的是，該抗PD-1單株抗體係包含重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vl）以及IgG4重鏈效應子或恒定結構域的抗體，該IgG4重鏈效應子或恒定結構域包含SEQ ID NO: 87或88，其中該重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vl）列於表4 。
[表 4 ]
a) mu317（分別為SEQ ID NO: 4和6）； b) mu326（分別為SEQ ID NO: 8和10）； c) 317-4B6（分別為SEQ ID NO: 24和26）； d) 326-4A3（分別為SEQ ID NO: 28和30）； e) 317-4B2（分別為SEQ ID NO: 43和44）； f) 317-4B5（分別為SEQ ID NO: 45和46）； g) 317-1（分別為SEQ ID NO: 48和50）； h) 326-3B1（分別為SEQ ID NO: 51和52）； i) 326-3GI（分別為SEQ ID NO: 53和54）； j) 326-1（分別為SEQ ID NO: 56和58）； k) 317-3A1（分別為SEQ ID NO: 64和26）； l) 317-3C1（分別為SEQ ID NO: 65和26）； m) 317-3E1（分別為SEQ ID NO: 66和26）； n) 317-3F1（分別為SEQ ID NO: 67和26）； o) 317-3G1（分別為SEQ ID NO: 68和26）； p) 317-3H1（分別為SEQ ID NO: 69和26）； q) 317-311（分別為SEQ ID NO: 70和26）；     r) 317-4B 1（分別為SEQ ID NO: 71和26）； s) 317-4B3（分別為SEQ ID NO: 72和26）； t) 317-4B4（分別為SEQ ID NO: 73和26）； u) 317-4A2（分別為SEQ ID NO: 74和26）； v) 326-3 A 1（分別為SEQ ID NO: 75和30）； w) 326-3C1（分別為SEQ ID NO: 76和30）； x) 326-3D1（分別為SEQ ID NO: 77和30）； y) 326-3E1（分別為SEQ ID NO: 78和30）； z) 326-3F1（分別為SEQ ID NO: 79和30）； aa) 326-3B N55D（分別為SEQ ID NO: 80和30）； ab) 326-4A1（分別為SEQ ID NO: 28和81）；或 ac) 326-4A2（分別為SEQ ID NO: 28和82）。
較佳的是，該抗PD-1單株抗體係包含重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vl）（分別包含SEQ ID No 24和SEQ ID No 26）以及IgG4重鏈效應子或恒定結構域（包含SEQ ID NO 88）、下文中的Mab-1 的抗體，其與PD-1（特別是包括K45和I93；或I93、L95和P97的PD-1殘基）特異性結合，並抑制PD-1介導的細胞傳訊和免疫細胞中的活性（抗體與其配位基結合所需的一組胺基酸殘基結合）。
抗PD1單株抗體及其抗體片段可以根據WO 2015/035606 A1 的揭露內容製備，將其全部公開內容藉由引用明確地併入本文。在本揭露之一個實施方式中，該抗PD1單株抗體係Mab-1 ，其以約30-300 mg QW、或Q2W、或Q3W、或Q4W的劑量的用量腸胃外施用。在本揭露之一個較佳的實施方式中，該抗PD1單株抗體係Mab-1 ，其以約200 mg Q3W的劑量的用量腸胃外施用。
組合療法
組合療法可以作為同時的或分開的或順序的方案施用。當順序施用時，該組合可以在兩次或更多次施用中進行施用。組合施用包括共施用，使用分開的配製物，和以任一次序連續施用，其中較佳的是存在兩種（或全部）活性劑同時發揮其生物活性的時間段。
上述任何共同施用的藥劑的合適劑量係目前使用之劑量，並且由於多重酪胺酸激酶抑制劑和抗PD-1抗體的組合作用（協同作用）而可以降低，例如以提高治療指數或減輕毒性或其他副作用或後果。
在抗癌治療的一個具體實施方式中，該多重酪胺酸激酶抑制劑和抗PD-1抗體可以進一步與外科治療和放射治療組合。
在上述五個方面中每一個的一個實施方式中，本文揭露的多重酪胺酸激酶抑制劑和抗PD-1抗體的量以及施用的相對計時將由待治療患者的個體需求、施用途徑、疾病或病的嚴重程度、給藥方案以及指定醫生的評估和判斷來確定。
本文揭露的多重酪胺酸激酶抑制劑和抗PD-1抗體可按各種已知方式施用，例如口服、局部、直腸、腸胃外、藉由吸入噴霧或經由植入的儲庫施用，儘管任何給定的情況下，最合適途徑係都將取決於具體宿主、活性成分的所施用的病症之性質和嚴重程度。如本文所用的術語「腸胃外 」包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、以及顱內注射或輸注技術。
在上述五個方面中每一個的一個實施方式中，本文揭露的多重酪胺酸激酶抑制劑和抗PD-1抗體可按不同途徑施用。在較佳的實施方式中，該多重酪胺酸激酶抑制劑口服施用，而抗PD-1抗體腸胃外施用，例如皮下、皮內、靜脈內或腹膜內施用。
在一個較佳的實施方式中，該多重酪胺酸激酶抑制劑（特別是N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺或其藥學上可接受的鹽）每天施用一次（每天一次，QD）、每天兩次（每天兩次，BID）、每天三次、每天四次、或每天五次，並且以約40 mg/天至約640 mg/天之劑量施用。在一個較佳的實施方式中，該多重酪胺酸激酶抑制劑以從40 mg QD至200 QD之劑量施用。在一個較佳的實施方式中，該多重酪胺酸激酶抑制劑以從40 mg QD至150 mg QD之劑量施用。在一個更較佳的實施方式中，該多重酪胺酸激酶抑制劑以從60 mg QD至150 mg QD之劑量施用。在一個最較佳的實施方式中，該多重酪胺酸激酶抑制劑以120 mg QD之劑量施用。
在一個較佳的實施方式中，該抗PD-1抗體（特別是抗PD1單株抗體Mab-1 ）以200 mg IV的劑量每3週（Q3W）施用一次。
實例
藉由在本文說明的以下實例進一步示例說明本揭露，但不限於該等實例。
實例1展示了N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的結晶形式D（化合物 1 形式 D ）的製備。並且，化合物1形式D進一步在臨床前和本文的臨床試驗研究中使用。
實例 1
N-(3- 氟 -4-((2-(5-(((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -7- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1,1- 二甲醯胺的結晶形式 D （化合物 1 形式 D ）的製備
實例 1A ：化合物 1 的製備
步驟1：N-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基乙烷-1-胺（化合物1A）
Figure 02_image003
在25°C ± 5°C、在氮氣氣氛下，向2-甲氧基乙胺（3.0當量）在二氯甲烷（DCM）（12體積）中的攪拌溶液中添加分子篩（0.3 w/w）並攪拌2小時。藉由卡爾-費歇爾（Karl Fischer）分析監測反應物質含水量直到含水量限度達到0.5% w/w。一旦達到含水量限度，在5°C ± 5°C下，在30分鐘內將冷卻至5°C ± 5°C的反應物質和6-溴菸鹼醛（1.0當量）以多次添加至上述反應物質中。在5°C ± 5°C下，將反應物質攪拌30 ± 5分鐘，並在5°C ± 5°C下逐滴添加乙酸（1.05當量）。添加完成後，將物質緩慢加溫至25°C ± 5°C並攪拌8 h以得到化合物1A。藉由HPLC來監測亞胺形成。
步驟2：三級丁基((6-溴吡啶-3-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯（化合物1B）
Figure 02_image005
添加THF（5.0體積）中加入的化合物1A（1.0當量）並且在25°C ± 5°C、氮氣氣氛下將反應物質攪拌30分鐘。將反應物質冷卻至約10°C ± 5°C的溫度。在10°C ± 5°C、氮氣氣氛下，將二碳酸二三級丁酯（1.2當量）添加至反應物質並且將反應物質溫度升高至25°C ± 5°C並反應物質約2小時。藉由HPLC監測反應的進程。IPC完成後，將製備的牛磺酸（1.5當量）在2 M水性NaOH（3.1體積）中的溶液加入並且在10°C ± 5°C下攪拌16 h至18 h。將反應物質用1 M NaOH水溶液（3.7體積）進一步稀釋並分離各層。用DCM（2 x 4.7體積）萃取水層，並且將萃取物與有機層合併。將合併的有機層用1 M NaOH水溶液（3.94體積）洗滌，隨後用水（2 x 4.4體積）洗滌，並且經硫酸鈉（2.0 w/w）乾燥。將濾液在低於40°C減壓下濃縮直到未觀察到餾出物。順序添加四氫呋喃（THF）（1 x 4體積和1 x 6體積），並在低於40℃的減壓下濃縮，直到不能觀察到餾出物為止，以得到呈淺黃色漿狀液體的化合物1B。
步驟3：三級丁基((6-(7-氯代噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯（化合物1C）
Figure 02_image007
在-15°C ± 10°C下，向7-氯代噻吩并[3,2-b]吡啶（1.05當量）在四氫呋喃（7體積）中的攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰（2.5 M在己烷中）並且在相同溫度、氮氣氣氛下攪拌90分鐘。在-15°C ± 10°C下，將氯化鋅（1.05當量）添加至反應物質。將反應物質緩慢加溫至25°C ± 5°C並且在氮氣氣氛下攪拌45分鐘以得到化合物1C。藉由HPLC監測反應的進程。
步驟4：三級丁基((6-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯（化合物1D）
Figure 02_image009
在25°C ± 5°C、氮氣氣氛下，將在DMSO（3.9體積）中的3-氟-4-羥基苯胺鎓氯化物（1.2當量）加入並將反應物質攪拌直到在25°C ± 5°C下觀察到澄清溶液。在氮氣氣氛、25°C ± 10°C下，將t-BuOK以多次添加。將反應物質溫度升高至45°C ± 5°C並且在氮氣氣氛下維持30分鐘。在氮氣氣氛、45°C ± 5°C下，將化合物1C多次加入並且在45°C ± 5°C下攪拌10分鐘。將反應混合物加熱至100°C ± 5°C並且攪拌2小時。藉由HPLC監測反應物質。
反應完成後，將反應物質冷卻至10°C ± 5°C並且在10°C ± 5°C下用冷水（20體積）淬滅。將物質溫度升高至25°C ± 5°C並且攪拌7-8 h。藉由過濾收集所得粗化合物1D並用2體積的水洗滌。將粗化合物1D材料放入水（10體積）中並且在25°C ± 5°C下攪拌長達20分鐘。將反應物質加熱至45°C ± 5°C並且在45°C ± 5°C下攪拌2-3 h，過濾並真空乾燥。
在25°C ± 5°C下，將粗化合物1D放入MTBE（5體積）中並且在25°C ± 5°C下攪拌約20分鐘。將反應物質溫度升高至45°C ± 5°C，在45°C ± 5°C下攪拌3-4 h並且然後冷卻至20°C ± 5°C。在20°C ± 5°C下，將反應物質攪拌約20分鐘，過濾，隨後用水（0.5體積）床洗滌並真空乾燥。
在25°C ± 5°C下，將粗材料溶解於丙酮（10體積）並且在25°C ± 5°C下攪拌約2h。將反應物質通過矽藻土床過濾並且用丙酮（2.5體積）洗滌。在25°C ± 5°C下，將濾液用水（15體積）緩慢稀釋。在25°C ± 5°C下，將反應物質攪拌2-3 h，過濾並用水（2體積）床洗滌 & 真空乾燥以得到呈棕色固體的化合物1D。
步驟5：1-((4-((2-(5-(((三級丁氧基羰基)(2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)-3-氟苯基)胺基甲醯)環丙烷-1-甲酸（化合物1E）
Figure 02_image011
向化合物1D（1.0當量）在四氫呋喃（7體積）中的溶液中添加在水（8體積）中水性碳酸鉀（1.0當量）。將溶液冷卻至5°C ± 5°C並且攪拌60 min。攪拌的同時，在5°C ± 5°C下，單獨將三乙胺（2.0當量）添加至1,1-環丙烷二羧酸（2.0當量）在四氫呋喃（8體積）的溶液中，隨後添加亞硫醯氯（2.0當量）並且攪拌約60 min。在5°C ± 5°C下，將醯氯物質緩慢添加至化合物1D溶液。將溫度升高至25°C ± 5°C並且攪拌3.0 h。藉由HPLC分析監測反應。
反應完成後，將物質用乙酸乙酯（5.8體積）、水（5.1體積）、10%（w/w）水性鹽酸溶液（0.8體積）和25%（w/w）水性氯化鈉溶液（2體積）稀釋。分離水層，並用乙酸乙酯萃取（2 x 5體積）。將合併的有機層用0.5M水性碳酸氫鈉溶液（7.5體積）洗滌。在25°C ± 5°C下，將有機層用Darco活性炭（0.5 w/w）和硫酸鈉（0.3 w/w）處理1.0 h。將有機層通過矽藻土過濾並用四氫呋喃（5.0體積）洗滌。將濾液在低於50°C的真空下濃縮至約3體積並且與乙酸乙酯（2 x 5體積）在低於50°C的真空下共蒸餾高達約3.0體積。將有機層冷卻至15°C ± 5°C，攪拌約60 min，過濾並將固體用乙酸乙酯（2.0體積）洗滌。將材料在40°C ± 5°C真空下乾燥直到含水量低於1%以得到呈棕色固體的化合物1E。
步驟6：三級丁基((6-(7-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)胺基甲醯)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯（化合物1F）
Figure 02_image013
將吡啶（1.1當量）添加至化合物1E（1.0當量）在四氫呋喃（10體積）中的懸浮液中並且冷卻至5°C ± 5°C。添加亞硫醯氯（2.0當量）並且攪拌約60 min。在甲醇中淬滅樣品後，藉由HPLC分析來確認所得醯氯形式。單獨地，將水性碳酸鉀（2.5當量）溶液（水的7.0體積）添加至4-氟苯胺（3.5當量）在四氫呋喃（10體積）的溶液中，冷卻至5°C ± 5°C並且攪拌約60 min。在5°C ± 5°C下將醯氯物質的溫度升高至約25°C ± 5°C的溫度並且攪拌3 h。藉由HPLC分析監測反應。
反應完成後，將溶液用乙酸乙酯（25體積）稀釋，並分離有機層並用1M水性氫氧化鈉溶液（7.5體積）、1M水性鹽酸溶液（7.5體積）和25%（w/w）水性氯化鈉溶液（7.5體積）洗滌。將有機層乾燥並用硫酸鈉（1.0 w/w）過濾。在低於50°C的真空下，將濾液濃縮約3體積並在低於50°C的真空下與乙酸乙酯（3 x 5體積）共蒸餾至約3.0體積。加入乙酸乙酯（5體積）和MTBE（10體積），加熱高達50°C ± 5°C並且攪拌30-60 min。將混合物冷卻至15°C ± 5°C，攪拌約30 min，過濾並將固體用乙酸乙酯（2.0體積）洗滌。藉由HPLC分析來分析MGB3含量。將材料在40°C ± 5°C真空下乾燥直到含水量達到約3.0%以得到呈棕色固體的化合物1F。
步驟7：N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺（化合物1）
Figure 02_image015
向化合物1F在冰乙酸（3.5體積）中的混合物添加濃縮鹽酸（0.5體積）並在25°C ± 5°C下攪拌1.0 h。藉由HPLC分析監測反應。
反應完成後，將物質添加至水（11體積）中並在20°C ± 5°C下攪拌30 min。使用10%（w/w）水性碳酸氫鈉溶液將pH調節至3.0 ± 0.5並且在20°C ± 5°C下攪拌大約3.0 h。將物質過濾、用水（4 x 5.0體積）洗滌並在每次洗滌後檢查濾液的pH。將材料在50°C ± 5°C的真空下乾燥直到含水量為約10%。
將粗化合物 1 放入乙酸乙酯（30體積）中，加熱至70°C ± 10°C，攪拌1.0 h.，冷卻至25°C ± 5°C，過濾並用乙酸乙酯（2體積）洗滌。將材料在45°C ± 5°C的真空下乾燥6.0 h。
將粗化合物 1 放入精製過濾的四氫呋喃（30體積）和預洗滌的Amberlyst® A-21離子交換樹脂中並在25°C ± 5°C下攪拌直到溶液變澄清。得到澄清溶液後，將樹脂過濾並用精製過濾的四氫呋喃（15體積）洗滌。將濾液在低於50°C的真空下濃縮約50%並與精製過濾IPA（3 x 15.0體積）共蒸餾並在低於50°C的真空下濃縮高達約50%。添加加入的精製過濾的IPA（15體積）並將溶液在低於50°C的真空下濃縮至20體積。將反應物質加熱至80°C ± 5°C，攪拌60 min並冷卻至25°C ± 5°C。將所得反應物質在25°C ± 5°C下攪拌約20小時。將反應物質冷卻至0°C ± 5°C，攪拌4-5小時，過濾並用精製過濾的IPA（2體積）洗滌。將材料在45°C ± 5°C真空下乾燥，直到含水量為約2%，以獲得所需產物化合物 1 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ10.40 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.59 - 8.55 (m, 1H), 8.53 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.66 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.66 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 4H)ppm。MS: M/e 630 (M+1)+ 。
實例 1B ：化合物 1 結晶形式 D 的製備
向50 L反應器中，添加7.15 Kg的化合物 1 、40 g的形式D作為晶種和21 L丙酮（≥ 99%）。將混合物加熱至回流（約56°C），持續1-2 h。將混合物在20°C ± 5°C內部溫度下攪拌至少24 h。然後將懸浮液過濾並用7 L丙酮洗滌濾餅。將濕餅在 ≤ 45°C真空下乾燥，以獲得5.33 kg所需形式D的化合物 1 。
X射線粉末繞射（XRPD）
使用Cu輻射的入射束，利用帕納科公司（PANalytical）X'Pert PRO MPD繞射儀收集XRPD圖，該Cu輻射的入射束係使用Optix長、微聚焦源產生。使用橢圓形漸變多層鏡使Cu Ka X-射線透過標本聚焦在感測器上。在分析之前，分析矽標本（NIST SRM 640e）來驗證觀察到的Si Ill峰值位置與NIST認證的位置一致。每個樣品的標本夾在3 μm厚的薄膜之間，並且將其以透射幾何學方法進行分析。使用光束截捕器、短防散射擴散、防散射刀邊將由空氣產生的背景最小化。使用針對入射束和繞射束的索勒（Soller）狹縫，將來自軸向發散的增寬降低到最低限度。使用位於距標本240 mm的掃描位置感測器（X'Celerator）和Data Collector軟體第2.2b版收集繞射圖。使用Pattern Match 第2.3.6版來建立XRPD圖。
使用X射線粉末繞射（XRPD）圖表徵獲得的化合物 1 ，此圖示出了化合物 1 呈化合物 1 的結晶形式D（化合物 1 形式D），參見圖1A。
實例 2C ：化合物 1 形式 D 的製備
將427.0 mg化合物 1 溶解於5 mL的THF以獲得澄清棕色溶液。將所得溶液過濾，並將濾液在氮氣流下蒸發。獲得黏性固體，將其在真空下在室溫中乾燥約5 min，直到獲得黏性棕色固體。將其溶解於0.2 mL的EtOAc並進行超音波處理以溶解。將獲得的溶液在室溫下攪拌15 min並沈澱固體。對所得固體添加0.4 mL的EtOAc並在室溫下攪拌21 h 40 min以獲得懸浮液。藉由離心從母液分離固體，然後將所得固體重懸於0.6 mL的EtOAc中並在室溫下攪拌2天。藉由離心將固體分離，以獲得所需形式D的化合物 1 。
使用X射線粉末繞射（XRPD）圖表徵獲得的化合物 1 ，此圖示出了化合物 1 呈化合物 1 的結晶形式D（化合物 1 形式D）。
可以在有或沒有晶種的情況下完成實例1中的結晶。晶種可以來自先前所需結晶形式的任何批次。添加晶種可能不影響本揭露中結晶形式的製備。
實例 2
多重酪胺酸激酶抑制劑與抗 PD-1 抗體組合的組合療效
實例 2A ：化合物 1 與 Mab-1 的組合在 A431 同種異體模型中的研究
方法
對雌性Nod-Scid小鼠使用環磷醯胺（在生理食鹽水中，腹膜內注射100 mg/kg，QD × 2）和雙硫侖（在給藥環磷醯胺後2小時，在生理食鹽水中的0.8% Tween-80，經口胃管灌食125 mg/kg）進行預處理。兩天後，在體重較重小鼠的右側腹部皮下植入2.5 × 106 個A431（表皮癌）細胞和5 × 106 個新鮮分離的週邊血單核細胞（PBMC）。接種後，根據體重將小鼠隨機分配到4個組中，每組10隻動物。然後分別用賦形劑（生理食鹽水中的PEG400/0.1N HCL，40/60）、Mab-1 、化合物 1 以及併用Mab-1 和化合物 1 給予小鼠。藉由腹膜內（i.p.）注射以10 mg/kg每週一次（QW）給予Mab-1 ，並經口胃管灌食（P.O.）以1.5 mg/kg每天一次（QD）施用化合物 1 。每週兩次使用遊標卡尺測量長寬以確定腫瘤體積，並使用如下公式以mm3 表示：V = 0.5 (a × b2 )，其中a和b分別為腫瘤的長徑和短徑。
資料表示為平均腫瘤體積+平均值的標準差（SEM）。使用以下公式計算腫瘤生長抑制（TGI）：
Figure 02_image017
治療t = 在時間t經治療的腫瘤體積；治療t0 = 在時間0經治療的腫瘤體積；
安慰劑t = 在時間t的安慰劑組腫瘤體積；
安慰劑t0 = 在時間0的安慰劑組腫瘤體積。
結果
圖 2A 和表 2A 顯示A431同種異體移植物對Mab-1 和化合物 1 的反應。在第26天，Mab-1 （10 mg/kg QW × 4）、化合物 1 （1.5 mg/kg QD × 26）及其合併治療分別產生了50%、37%和79%的統計顯著腫瘤生長抑制（TGI），表示Mab-1 和化合物 1 在A431同種異體模型中的強效共同作用。在整個治療期間未觀察到毒性表徵。
[表 2A ]. Mab-1 和化合物 1 在 A431 同種異體模型中的組合療效
測試品 劑量 （ mg/Kg ） N 在第 26 天的 TGI （ % ） 在第 26 天的平均腫瘤體積 （ mm3 ）
媒介物 0 8 - 1355.5
Mab-1 10 7 50 673.3
化合物1 1.5 7 37 851.5
Mab-1 + 化合物1 10 + 1.5 8 79 278.3
實例 2B ：化合物 1 與 muCh15mt 的組合在 CT26WT 同基因模型中的研究
本文使用的MuCh15mt係內部產生的抗PD-1抗體。
方法
在雌性BALB/c小鼠的右側腹部每150 ul PBS皮下植入2 × 105 個CT26WT（結腸癌）細胞。接種後，將小鼠隨機分配到4個組中，每組12只動物。然後分別用媒介物（鹽水中的PEG400/0.1N HCL，40/60）、muCh15mt 、化合物 1 以及muCh15mt和化合物 1 的組合治療小鼠。藉由腹膜內（i.p.）注射以3 mg/kg每週一次（QW）給予MuCh15mt ，並且藉由經口胃管灌食以5 mg/kg每天一次（QD）施用化合物 1 。每週兩次使用遊標卡尺在兩個維度上確定腫瘤體積，並使用如下公式以mm3 表示：V = 0.5 (a × b2 )，其中a和b分別為腫瘤的長徑和短徑。資料表示為平均腫瘤體積+平均值的標準差（SEM）。使用以下公式計算腫瘤生長抑制（TGI）：
Figure 02_image019
治療t = 在時間t經治療的腫瘤體積
治療t0 = 在時間0經治療的腫瘤體
安慰劑t = 在時間t的安慰劑組腫瘤體積
安慰劑t0 = 在時間0的安慰劑組腫瘤體積
結果
圖 2B 和表 2B 示出了CT26WT同基因模型對muCh15mt 和化合物 1 的反應。在第28天，muCh15mt （3 mg/kg QW × 4）、化合物 1 （5 mg/kg QD × 28）及其組合治療分別產生了64%、71%和96%的腫瘤生長抑制。同時，該等治療還分別誘導了20%、6.7%和66.7%沒有腫瘤的動物。資料表明化合物 1 和muCh15m t在CT26WT模型中具有強組合抗腫瘤活性。在整個治療時間期間中未觀察到毒性表徵。
[表 2B ]. muCh15mt 和化合物 1 在 CT26WT 同基因模型中的組合療效
測試品 劑量 （ mg/Kg ） N 在第 28 天沒有腫瘤的動物（ % ） TGI （ % ） 在第 28 天 平均腫瘤體積 在第 28 天（ mm3 ）
媒介物 0 15 0 - 2463.6
muCh15mt 3 15 20.0 64 890.0
化合物1 5 15 6.7 71 723.2
muCh15mt + 化合物1 3 + 5 15 66.7 96 109.3
實例 2C ：化合物 1 與 muCh15mt 的組合在 MC38 同基因模型中的研究
方法
在雌性BALB/C小鼠的右側腹部每150 µl PBS皮下植入1 × 106 個MC38（結腸腺癌）細胞。接種後，將小鼠隨機分配到4個組中，每組15隻動物。然後分別用媒介物（鹽水中的PEG400/0.1N HCL，40/60）、muCh15mt 、化合物 1 以及much15mt 和化合物 1 的組合治療來治療小鼠。藉由腹膜內（i.p.）注射以3 mg/kg每週一次（QW）給予MuCh15mt ，並且藉由經口胃管灌食（P.O.）以5 mg/kg每天一次（QD）施用化合物 1 持續25天。每週兩次使用遊標卡尺在兩個維度上確定腫瘤體積，並使用如下公式以mm3 表示：V = 0.5 (a × b2 )，其中a和b分別為腫瘤的長徑和短徑。
資料表示為平均腫瘤體積+平均值的標準差（SEM）。使用以下公式計算腫瘤生長抑制（TGI）：
Figure 02_image021
治療t = 在時間t經治療的腫瘤體積
治療t0 = 在時間0經治療的腫瘤體
安慰劑t = 在時間t的安慰劑組腫瘤體積
安慰劑t0 = 在時間0的安慰劑組腫瘤體積
結果
圖 2C 和表 2C 示出了MC38同基因模型對muCh15mt 和化合物 1 的反應。在第25天，muCh15mt（3 mg/kg QW × 4）、化合物 1 （5 mg/kg QD × 25）及其組合治療分別產生了42%、56%和96%的腫瘤生長抑制。同時，該組合治療誘導了40%沒有腫瘤的動物。資料表明化合物 1 和muCh15mt 在MC38同基因模型中具有強組合抗腫瘤活性。
[表 2C ]. muCh15mt 和化合物 1 在 MC38 同基因模型中的組合療效
測試品 劑量 （ mg/Kg ） N 在第 25 天沒有腫瘤的動物 % TGI （ % ） 在第 25 天 平均腫瘤體積 在第 25 天（ mm3 ）
媒介物 0 15 0 - 2198.1
muCh15mt 3 15 0 42 1412.5
化合物1 5 15 0 56 1089.5
muCh15mt + 化合物1 3 + 5 15 40.0 94 122.6
實例 2D ：化合物 1 與 muCh15mt 的組合在 A20 同基因模型中的研究
方法
在雌性BALB/C小鼠的右側腹部每150 µl PBS皮下植入1 × 105 個A20（B細胞淋巴瘤）細胞。接種後，每週兩次使用遊標卡尺在兩個維度上確定腫瘤體積，並使用如下公式以mm3 表示：V = 0.5 (a × b2 )，其中a和b分別為腫瘤的長徑和短徑。當腫瘤體積達到約100 mm3 時，根據腫瘤體積將小鼠隨機分配到4個組中，每組12隻動物。然後分別用媒介物（鹽水中的PEG400/0.1N HCL，40/60）、muCh15mt 、化合物 1 和組合來治療小鼠。藉由腹膜內（i.p.）注射以3 mg/kg每週一次（QW）給予MuCh15mt ，並且藉由經口胃管灌食（P.O.）以5 mg/kg每天一次（QD）施用化合物 1 。
資料表示為平均腫瘤體積+平均值的標準差（SEM）。使用以下公式計算腫瘤生長抑制（TGI）：
Figure 02_image023
治療t = 在時間t經治療的腫瘤體積
治療t0 = 在時間0經治療的腫瘤體
安慰劑t = 在時間t的安慰劑組腫瘤體積
安慰劑t0 = 在時間0的安慰劑組腫瘤體積
結果
圖 2D 和表 2D 示出了A20同基因模型對muCh15mt和化合物1的反應。在第15天，muCh15mt （3 mg/kg QW × 3）、化合物 1 （5 mg/kg QD × 18）及其組合治療分別產生了81%、71%和97%的腫瘤生長抑制。同時，該等治療還分別誘導了33.3%、8.3%和91.7%沒有腫瘤的動物。資料表明化合物 1 和muCh15mt 在A20同基因模型中具有強組合抗腫瘤活性。
[表 2D ]. muCh15mt 和化合物 1 在 A20 同基因模型中的組合療效
測試品 劑量（ mg/Kg ） N 沒有腫瘤的動物 % 在第 18 天 在第 15 天的 TGI （ % ） 平均腫瘤體積 在第 18 天（ mm3 ）
媒介物 0 12 0 - -a
muCh15mt 3 12 33.3 81 487.0
化合物1 5 12 8.3 71 735.7
muCh15mt + 化合物1 3 + 5 12 91.7 97 90
a：由於兩隻動物的腫瘤體積 ＞ 2000 mm3 被處死，因此未提供資料
實例 3
多重酪胺酸激酶抑制劑與 Mab-1 組合的臨床試驗研究
實例 3A ： I 期臨床試驗研究
方法
這係一項開放標籤、多中心、非隨機分配的第1b期臨床試驗，針對以組織學或細胞學方法證實為局部晚期或轉移性腫瘤（包括鱗狀或非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）、腎細胞癌（RCC）、卵巢癌（OC）或黑色素瘤）的患者。
所有患者將接受每天一次（QD）口服化合物 1 120 mg併用每3週一次（Q3W）Mab-1 200 mg IV，直到發生疾病惡化（PD）、無法接受的毒性、死亡、撤回同意或研究終止。
本研究的主要目的係評估化合物 1 和Mab-1 作為組合療法的安全性和耐受性。將總體反應率、反應持續時間（DOR）、疾病控制率和無進展生存期（PFS）評估為次要終點。
研究中有9個群組，即群組A到群組I。除了群組E（擴展多達60名患者）外，每個群組將招募大約20名患者。將根據患者的腫瘤類型和先前的抗計劃性性細胞死亡蛋白-1（PD-1）/PD-L1抗體治療招募患者。 a) 群組A：抗PD-1/PD-L1抗體難治性/抗性轉移性、非鱗狀NSCLC； b) 群組B：未曾接受抗PD-1/PD-L1抗體轉移性、非鱗狀NSCLC； c) 群組C：抗PD-1/PD-L1抗體難治性/抗性轉移性或晚期RCC； d) 群組D：先前未經全身性治療的轉移性或晚期RCC； e) 群組E：抗PD-1/PD-L1抗體初治復發性和鉑抗性上皮OC； f) 群組F：抗PD-1/PD-L1抗體難治性/抗性轉移性、鱗狀NSCLC； g) 群組G：抗PD-1/PD-L1抗體難治性/抗性不可切除或轉移性黑色素瘤； h) 群組H：陽性PD-L1表現、治療初治、局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC； i) 群組I：陽性PD-L1表現、治療初治、局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC。
標準
納入標準： 1.能夠提供書面知情同意，可理解並同意遵守研究要求和評估時間表 2.簽署知情同意書當日的年齡 ≥ 18歲（或進行研究之地區同意法定年齡） 3.至少1個由RECIST v1.1定義的可測量病灶 4.如果可用，提供封存的腫瘤組織（具有腫瘤組織的福馬林固定石蠟包埋蠟塊[FFPE]，或未染色的載玻片）。 5.美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態 ≤ 1 6.足夠的血液和終端器官功能 7.非活動性/無症狀帶原、慢性或活動性B型肝炎病毒（HBV）的患者，在篩選時必須為HBV去氧核糖核酸（DNA）＜ 500 IU/mL（或2500副本/mL） 8.有生育能力的女性必須願意在研究期間和研究藥物之最終劑量後 ≥ 120天，使用高效避孕方法，且研究藥物首次劑量 ≤ 7天內血清驗孕結果呈陰性 9.未絕育男性必須願意在研究期間和研究藥物之最終劑量後≥120天，使用高效避孕方法
排除標準： 1. 對先前抗PD-1/PD-L1治療的產生不可接受的毒性。 2.活動性軟腦膜疾病或不受控制之顱內轉移瘤。 3.活動性自體免疫性疾病或可能復發之自體免疫性疾病史。 4.任何活動性惡性腫瘤 ≤ 2年 5.在研究藥物首次劑量之前 ≤ 14天，需要用皮質類固醇（每天 ＞ 10 mg潑尼松或等效物）或其他免疫抑制藥物進行全身性治療之任何病症 6.間質性肺疾病，非感染性肺炎或不受控制的疾病（包括肺纖維化，急性肺部疾病等）之病史。 7. 8. 在研究藥物首次劑量之前的14天內，需要進行全身性抗菌、抗真菌或抗病毒治療的重度慢性或活動性感染（包括結核感染等） 8.已知的HIV感染史 9.活動性丙型肝炎感染之患者。 10.在研究藥物首次劑量之前 ≤ 28天需要進行全身麻醉之任何重大外科手術 11.先前進行同種異體幹細胞移植或器官移植 12.對替雷利珠單抗（tislelizumab）或silravatinib、對配製物中的任何成分或對容器的任何組分具有超敏反應 13.在研究藥物首次劑量之前6個月內需要治療劑監測INR的出血或血栓性障礙或使用抗凝血藥例如華法林或類似藥劑 15.同時參加另一項治療性臨床試驗
結論 / 結果
Mab-1 和化合物 1 的組合治療在非小細胞肺癌（NSCLC）患者、腎細胞癌（RCC）患者、卵巢癌（OC）患者、或黑色素瘤患者中可能具有有希望的抗腫瘤活性。
截至2019年7月17日的資料截止，為群組E（患有復發性、鉑-抗性、上皮OC的抗PD-1/PD-L1抗體初治的患者）招募了20名患者。安全性分析中包括所有接受研究了藥物的20名患者。≥ 30%患者中的治療緊急不良事件（TEAE）係腹瀉、高血壓、腹痛、噁心、疲勞、食欲下降和低鎂症。八名（40.0%）患者經歷了與化合物 1 相關的 ≥ 3級TEAE，而2名（10.0%）患者經歷了與Mab-1 相關的 ≥ 3級TEAE。根據RECIST 1.1版標準，在17名可評估療效的患者中，有4名患者實現了部分緩解、11名患者疾病穩定、並且2名患者有疾病進展]中值PFS為18.0週，並且中值DOR為NR（兩者範圍，12.29週-NR）。Mab-1 和化合物 1 的組合治療係可控的，在卵巢癌患者中具有有希望的抗腫瘤活性。
截至2020年6月26日，總計招募並治療了160名受試者。67名受試者（42%）中報告了與治療相關的 ≥ 3級AE，而5名或更多受試者（≥ 3%）報告的為高血壓（16%）、ALT升高（7 [4%]）、腹瀉（7 [4%]）和口腔炎（5 [3%]）。在160名具有可用安全性資料的受試者中，44名受試者（28%）報告了與治療相關的SAE，其中包括6名受試者（4%）腹瀉，並且4名受試者（3%）肺炎和轉胺酶升高。總體而言，2名或更少的受試者（＜ 2%）中發生了所有其他與治療相關之SAE。
Mab-1 和化合物 1 的組合已展示出通常可控的安全性曲線，並在診斷為晚期癌症的患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性。這消除了用於檢查點抑制劑初治、抗性或難治性患者的未滿足的醫療需求。
前述實例和某些實施方式的描述應被視為係說明性的，而非限制由申請專利範圍所限定之本揭露。如將容易理解的，在不脫離如申請專利範圍中所闡述的本揭露之情況下，可以使用上述特徵的許多變化和組合。所有該等變化都意圖包括在本揭露之範圍之內。引用的所有參考文獻都藉由引用以其全文併入本文。
無
圖1A展示了化合物1的結晶形式D（化合物1形式D）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。 圖2A示出了Mab-1和化合物1在A431同種異體小鼠模型中之組合療效（*指示P ＜ 0.05）。 圖2B示出了muCh15mt和化合物1在CT26WT同基因小鼠模型中之組合療效（***指示P ＜ 0.001）。 圖2C示出了muCh15mt和化合物1在MC38同基因小鼠模型中之組合療效（****指示P ＜ 0.0001）。 圖2D示出了muCh15mt和化合物在A20同基因小鼠模型中之組合療效（*指示P ＜ 0.05）。

Claims (27)

  1. 一種用於預防受試者癌症、延遲受試者癌症惡化，或治療受試者癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的多重酪胺酸激酶抑制劑，併用治療有效量的PD-1拮抗劑， 其中該多重酪胺酸激酶抑制劑係化合物1、
    Figure 03_image001
    化合物1 或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽， 其中該PD-1拮抗劑係抗體或其抗原結合片段，其可特異性結合至人類PD-1，該PD-1拮抗劑包含重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk），該重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）含有如下所列出的互補決定區（CDR）： a) mu317 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 11、12、13）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 14、15、16）； b) mu326 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 17、18、19）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 20、21、22）； c) 317-4B6 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 31、32、33）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 34、35、36）； d) 326-4A3 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 37、38、39）；以及 CDR-L1、CDR--L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 40、41、42）； e) 317-1H CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: l l、59、13）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 14、15、16）； f) 317-4B2 CDR-HL CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: l l、60、13）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 61、15、16）； g) 317-4B5 CDR-Hl、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 11、60、13）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 61、15、16）； h) 317-4B6 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 11、32、13）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 61、15、16）； i) 326-1 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 17、62、19）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 20、21、22）； j) 326-3B1 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 17、62、19）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 20、21、22）；或 k) 326-3G1 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 17、62、19）；以及 CDR-L1、CDR-I 2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 20、21、22）。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該PD-1拮抗劑係包含重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）的抗體，該重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）包含： a) mu317（分別為SEQ ID NO: 4和6）； b) mu326（分別為SEQ ID NO: 8和10）； c) 317-4B6（分別為SEQ ID NO: 24和26）； d) 326-4A3（分別為SEQ ID NO: 28和30）； e) 317-4B2（分別為SEQ ID NO: 43和44）； f) 317-4B5（分別為SEQ ID NO: 45和46）； g) 317-1（分別為SEQ ID NO: 48和50）； h) 326-3B1（分別為SEQ ID NO: 51和52）； i) 326-3GI（分別為SEQ ID NO: 53和54）； j) 326-1（分別為SEQ ID NO: 56和58）； k) 317-3A1（分別為SEQ ID NO: 64和26）； l) 317-3C1（分別為SEQ ID NO: 65和26）； m) 317-3E1（分別為SEQ ID NO: 66和26）； n) 317-3F1（分別為SEQ ID NO: 67和26）； o) 317-3G1（分別為SEQ ID NO: 68和26）； p) 317-3H1（分別為SEQ ID NO: 69和26）； q) 317-311（分別為SEQ ID NO: 70和26）；     r) 317-4B 1（分別為SEQ ID NO: 71和26）； s) 317-4B3（分別為SEQ ID NO: 72和26）； t) 317-4B4（分別為SEQ ID NO: 73和26）； u) 317-4A2（分別為SEQ ID NO: 74和26）； v) 326-3 A 1（分別為SEQ ID NO: 75和30）； w) 326-3C1（分別為SEQ ID NO: 76和30）； x) 326-3D1（分別為SEQ ID NO: 77和30）； y) 326-3E1（分別為SEQ ID NO: 78和30）； z) 326-3F1（分別為SEQ ID NO: 79和30）； aa) 326-3B N55D（分別為SEQ ID NO: 80和30）； ab) 326-4A1（分別為SEQ ID NO: 28和81）；或 ac) 326-4A2（分別為SEQ ID NO: 28和82）。
  3. 如請求項1所述之方法，其中該PD-1拮抗劑係包含含有SEQ ID NO: 83-88中任一項的IgG4重鏈效應子或恒定結構域之抗體。
  4. 如請求項1所述之方法，其中該PD-1拮抗劑係含有F(ab)或F(ab)2的抗體，該F(ab)或F(ab)2包含如請求項2所述之結構域。
  5. 如請求項1所述之方法，其中該PD-1拮抗劑係包含重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）以及IgG4重鏈效應子或恒定結構域的抗體，該IgG4重鏈效應子或恒定結構域包含SEQ ID NO: 87或88，其中該重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）包含： a) mu317（分別為SEQ ID NO: 4和6）； b) mu326（分別為SEQ ID NO: 8和10）； c) 317-4B6（分別為SEQ ID NO: 24和26）； d) 326-4A3（分別為SEQ ID NO: 28和30）； e) 317-4B2（分別為SEQ ID NO: 43和44）； f) 317-4B5（分別為SEQ ID NO: 45和46）； g) 317-1（分別為SEQ ID NO: 48和50）； h) 326-3B1（分別為SEQ ID NO: 51和52）； i) 326-3GI（分別為SEQ ID NO: 53和54）； j) 326-1（分別為SEQ ID NO: 56和58）； k) 317-3A1（分別為SEQ ID NO: 64和26）； l) 317-3C1（分別為SEQ ID NO: 65和26）； m) 317-3E1（分別為SEQ ID NO: 66和26）； n) 317-3F1（分別為SEQ ID NO: 67和26）； o) 317-3G1（分別為SEQ ID NO: 68和26）； p) 317-3H1（分別為SEQ ID NO: 69和26）； q) 317-311（分別為SEQ ID NO: 70和26）；     r) 317-4B 1（分別為SEQ ID NO: 71和26）； s) 317-4B3（分別為SEQ ID NO: 72和26）； t) 317-4B4（分別為SEQ ID NO: 73和26）； u) 317-4A2（分別為SEQ ID NO: 74和26）； v) 326-3 A 1（分別為SEQ ID NO: 75和30）； w) 326-3C1（分別為SEQ ID NO: 76和30）； x) 326-3D1（分別為SEQ ID NO: 77和30）； y) 326-3E1（分別為SEQ ID NO: 78和30）； z) 326-3F1（分別為SEQ ID NO: 79和30）； aa) 326-3B N55D（分別為SEQ ID NO: 80和30）； ab) 326-4A1（分別為SEQ ID NO: 28和81）；或 ac) 326-4A2（分別為SEQ ID NO: 28和82）。
  6. 如請求項1所述之方法，其中該PD-1拮抗劑係包含重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）以及IgG4重鏈效應子或恒定結構域的抗體，該IgG4重鏈效應子或恒定結構域包含SEQ ID NO: 88，其中該重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）分別包含SEQ ID NO: 24和SEQ ID NO: 26。
  7. 如請求項1所述之方法，其中化合物1呈結晶形式D。
  8. 如請求項7所述之方法，其中該結晶形式D具有基本上如圖1A所示之XRPD圖。
  9. 如請求項1所述之方法，其中該癌症係實性癌或瘤。
  10. 如請求項9所述之方法，其中該癌症選自包括非小細胞肺癌（NSCLC）的肺癌、卵巢癌（OC）、腎細胞癌（RCC）或黑色素瘤。
  11. 如請求項9所述之方法，其中癌症係多重酪胺酸激酶相關的癌症。
  12. 如請求項9所述之方法，該癌症對檢查點抑制劑具有抗性或難治性，該檢查點抑制劑選自抗PD-1抗體和/或抗PD-L1抗體。
  13. 如請求項9所述之方法，該癌症係PD-L1表現。
  14. 如請求項9所述之方法，該癌症藉由其階段進行選擇，該階段包括局部晚期、復發性或轉移性。
  15. 如請求項10所述之方法，其中該癌症係非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）、鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）、上皮卵巢癌（OC）、腎細胞癌（RCC）或黑色素瘤。
  16. 如請求項15所述之方法，其中該非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）係：抗PD-1/PD-L1抗體難治性/抗性轉移性、非鱗狀NSCLC；未曾接受抗PD-1/PD-L1抗體轉移性、非鱗狀NSCLC；或先前在轉移性狀態下未經全身性治療的PD-L1陽性、局部晚期或轉移性、非鱗狀NSCLC。
  17. 如請求項15所述之方法，其中該鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）係：抗PD-1/PD-L1抗體難治性/抗性轉移性、鱗狀NSCLC；未曾接受抗PD-1/PD-L1抗體轉移性、鱗狀NSCLC；或先前在轉移性狀態下未經全身性治療的PD-L1陽性、局部晚期或轉移性、鱗狀NSCLC。
  18. 如請求項15所述之方法，其中該腎細胞癌（RCC）係先前未經全身性治療的抗PD-1/PD-L1抗體難治性/抗性轉移性或晚期RCC、或轉移性或晚期RCC。
  19. 如請求項15所述之方法，其中該黑色素瘤係抗PD-1/PD-L1抗體難治性/抗性不可切除或轉移性黑色素瘤。
  20. 如請求項15所述之方法，其中該卵巢癌（OC）係初治復發性和鉑-抗性上皮OC。
  21. 如請求項1-6中任一項所述之方法，其中該抗PD-1拮抗劑以30-300 mg QW、或Q2W、或Q3W、或Q4W的劑量腸胃外施用。
  22. 如請求項1-6中任一項所述之方法，其中該PD-1拮抗劑以200 mg Q3W的劑量腸胃外施用。
  23. 如請求項1-7中任一項所述之方法，其中化合物1以40-150 mg QD的劑量口服施用。
  24. 如請求項1-7中任一項所述之方法，其中化合物1以60-150 mg QD的劑量口服施用。
  25. 如請求項1-7中任一項所述之方法，其中化合物1以120 mg QD的劑量口服施用。
  26. 如請求項1-7中任一項所述之方法，其中口服施用以120 mg QD的劑量的化合物1與以200 mg IV Q3W的劑量的PD-1拮抗劑之組合。
  27. 一種用於在預防癌症、延遲癌症的惡化或治療癌症中使用之藥物組合，該藥物組合包含PD-1拮抗劑和多重酪胺酸激酶抑制劑， 其中該PD-1拮抗劑係抗體或其抗原結合片段，其可特異性結合至人類PD-1，該PD-1拮抗劑包含重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk），該重鏈可變區（Vh）和輕鏈可變區（Vk）含有如下所列出的互補決定區（CDR）： CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3（分別為SEQ ID NO: 31、32、33）；以及 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3（分別為SEQ ID NO: 34、35、36）；並且 其中該多重酪胺酸激酶抑制劑係化合物1、
    Figure 03_image001
    化合物1 或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽。
TW109131309A 2019-09-11 2020-09-11 使用包含多重酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑之組合治療癌症 TW202123936A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/CN2019/105418 2019-09-11
CN2019105418 2019-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202123936A true TW202123936A (zh) 2021-07-01

Family

ID=74866132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109131309A TW202123936A (zh) 2019-09-11 2020-09-11 使用包含多重酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑之組合治療癌症

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20220387404A1 (zh)
EP (1) EP4041304A4 (zh)
JP (1) JP2022548212A (zh)
KR (1) KR20220062030A (zh)
CN (1) CN114450025A (zh)
AU (1) AU2020344757A1 (zh)
BR (1) BR112022004465A2 (zh)
CA (1) CA3150514A1 (zh)
IL (1) IL291092A (zh)
MX (1) MX2022003095A (zh)
TW (1) TW202123936A (zh)
WO (1) WO2021047623A1 (zh)
ZA (1) ZA202202617B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3033827A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl )-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide,preparation, and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3702373T3 (pl) * 2013-09-13 2022-12-05 Beigene Switzerland Gmbh Przeciwciała anty-PD1 i ich zastosowanie jako środki terapeutyczne i diagnostyczne
KR20240064733A (ko) * 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
WO2017205801A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination of immunotherapy agents and spleen tyrosine kinase inhibitors
CN109963592B (zh) * 2017-06-05 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-1抗体与vegf配体或vegf受体抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
JP2021502415A (ja) * 2017-11-10 2021-01-28 エレバー セラピューティクス，インク． 癌の処置のためのアパチニブを用いる併用療法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112022004465A2 (pt) 2022-08-16
WO2021047623A1 (en) 2021-03-18
US20220387404A1 (en) 2022-12-08
KR20220062030A (ko) 2022-05-13
CA3150514A1 (en) 2021-03-18
MX2022003095A (es) 2022-04-11
EP4041304A1 (en) 2022-08-17
CN114450025A (zh) 2022-05-06
EP4041304A4 (en) 2023-09-27
AU2020344757A1 (en) 2022-03-24
JP2022548212A (ja) 2022-11-17
ZA202202617B (en) 2022-11-30
IL291092A (en) 2022-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6518005B2 (ja) Ｐｄ−ｌ１抗体
JP2021035962A (ja) がんを治療するための、ｐｄ−１アンタゴニスト及びｖｅｇｆｒ／ｆｇｆｒ／ｒｅｔチロシンキナーゼ阻害剤の組合せ
CA3071537A1 (en) Combinations of pd-1 antagonists and benzo[b]thiophene sting agonists for cancer treatment
JP2020515247A (ja) 抗ｏｘ４０抗体およびその使用
AU2016298823A1 (en) Combination of PD-1 antagonist with an EGFR inhibitor
KR20160108568A (ko) 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합
TWI558399B (zh) 癌症之組合療法
JP2019526595A (ja) 血液癌を治療するための抗ｃｄ２０抗体、ｐｉ３キナーゼ−デルタ阻害剤および抗ｐｄ−１抗体または抗ｐｄ−ｌ１抗体の組み合わせ
CA3133141A1 (en) Combined pharmaceutical composition for treating small cell lung cancer
TW201805024A (zh) 用於治療癌症的pd-1拮抗劑和raf抑制劑的組合
JP2020533293A (ja) Ｐｏｌｏ様キナーゼ４の阻害のための併用療法
TW201815417A (zh) Ｐｄ－１抗體與ｉｄｏ抑制劑聯合在製備抗腫瘤的藥物中的用途
CN110636861A (zh) 用于治疗癌症的包含小分子csf-1r抑制剂和特异性地结合cd40的激动性抗体的协同疗法
CN115087449A (zh) 具有c-MET外显子14跳跃突变的患者的治疗
CN111107873A (zh) 用于降低生物制剂粘度的化合物
TW202123936A (zh) 使用包含多重酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑之組合治療癌症
CA3099406A1 (en) Antibodies against lif and dosage forms thereof
WO2021213523A1 (zh) 抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的组合在预防或治疗癌症中的用途
CA3181598A1 (en) Combination drug for treating kidney cancer
JP2023531930A (ja) ＰＤ－１アンタゴニスト、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の組み合わせを使用して、癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置するための方法
CN113117072A (zh) 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合
CN113840601A (zh) 使用双特异性抗EGFR/c-Met抗体和第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的组合疗法
CA3227992A1 (en) Pharmaceutical composition for treating small cell lung cancer
WO2023230554A1 (en) Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
TW202342057A (zh) 用於減少用ｅｇｆｒ／ｍｅｔ雙特異性抗體治療之患者的輸注相關反應之方法