TW202122410A - 鈣敏感受體激動劑化合物及其應用 - Google Patents

鈣敏感受體激動劑化合物及其應用 Download PDF

Info

Publication number
TW202122410A
TW202122410A TW109143251A TW109143251A TW202122410A TW 202122410 A TW202122410 A TW 202122410A TW 109143251 A TW109143251 A TW 109143251A TW 109143251 A TW109143251 A TW 109143251A TW 202122410 A TW202122410 A TW 202122410A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
arg
cys
peptide
variations
xaa
Prior art date
Application number
TW109143251A
Other languages
English (en)
Inventor
吳方舟
張瑾
高菲
吳然
廖成
王雷
Original Assignee
大陸商北京拓界生物醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商北京拓界生物醫藥科技有限公司 filed Critical 大陸商北京拓界生物醫藥科技有限公司
Publication of TW202122410A publication Critical patent/TW202122410A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

本公開提供了鈣敏感受體激動劑化合物及其應用。具體而言，本公開提供了一系列多肽鈣敏感受體激動劑化合物及其可藥用鹽的醫藥組成物，其對人類鈣敏感受體(Calcium-sensing Receptor,CaSR)具有激動劑作用進而降低血漿甲狀旁腺激素和血清鈣離子水平，並可以用於原發性甲狀旁腺功能亢進，繼發性甲狀旁腺功能亢進，腫瘤引發的高鈣血症等代謝類疾病的治療。

Description

鈣敏感受體激動劑化合物及其應用
本申請要求申請日為2019年12月09日的中國專利申請201911250088.1的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本公開屬於生物醫藥領域，具體涉及一種對人類鈣敏感受體(CaSR)具有激動劑作用的化合物及其可藥用鹽、包含其的組合物，以及其用於代謝性疾病例如原發性甲狀旁腺功能亢進、繼發性甲狀旁腺功能亢進和高鈣血症等相關代謝類疾病治療的中的用途。
繼發性甲狀旁腺功能亢進是指在慢性腎功能不全、腸吸收不良綜合症、Fanconi綜合症和腎小管酸中毒、維生素D缺乏或抵抗以及妊娠、哺乳等情況下，甲狀旁腺長期受到低血鈣、低血鎂或高血磷的刺激而分泌過量的甲狀旁腺激素，以提高血鈣、血鎂及降低血磷的一種慢性代償性臨床表現，並伴有甲狀旁腺的增生。長期的甲狀旁腺增生最終導致功能自主腺瘤的形成。
鈣敏感受體(Calsium-sensing Receptor,CaSR)是指分佈在人體甲狀旁腺器官細胞表面的一種A家族G-蛋白偶聯受體(G-Protein Coupled Receptor,GPCR)。甲狀旁腺激素的分泌受到甲狀旁腺細胞表面鈣敏感受體的高度調節從 而維持人體礦物質的穩態水平，鈣敏感受體藉由持續監測人體內鈣離子濃度的細微變化繼而藉由改變甲狀旁腺激素的分泌水平進行相應的響應。
在慢性腎病患者中，體內對於實現鈣離子和磷離子的穩態水平的需求導致了甲狀旁腺激素持續地從甲狀旁腺的分泌。這種持續的甲狀旁腺激素的分泌一開始是適應性的，但隨著慢性腎病的進展最終導致了甲狀旁腺的增生以及體內過高的甲狀旁腺激素水平並誘發了繼發性甲狀旁腺功能亢進的形成。有研究表明，持續的繼發性甲狀旁腺功能亢進會導致甲狀旁腺細胞表面鈣敏感受體和維生素D受體的缺失。這些由疾病引發的下游病理效應進一步導致了甲狀旁腺對於體內礦物質穩態調節的失調。
擬鈣劑泛指生理功能和作用機制類似於鈣離子並可以直接激活甲狀旁腺細胞表面鈣敏感受體的化合物。西那卡塞鹽酸鹽是由安進公司開發的有機小分子擬鈣劑，其可激活甲狀旁腺器官表面的鈣敏感受體，抑制甲狀旁腺激素的分泌水平進而達到治療繼發性甲狀旁腺功能亢進等相關代謝類疾病的目的。西那卡塞鹽酸鹽在臨床上獲批用於治療慢性腎病透析患者中的繼發性甲狀旁腺功能亢進，患者採用口服給藥的方式，使用頻率為每天口服一到二次，最高劑量可為每次90毫克。西那卡塞鹽酸鹽在臨床上展現出優異的降低繼發性甲狀旁腺功能亢進患者血漿甲狀旁腺激素水平的療效。然而，在患者使用過程中觀測到明顯的藥物引發的副作用，例如與胃腸道副作用相關的噁心、嘔吐以及腹瀉。此外，西那卡塞鹽酸鹽口服給藥的用藥方式對於慢性腎病透析患者而言是一個較大的負擔，並且西那卡塞鹽酸鹽已被證明可以抑制細胞色素450並誘發與此有關的藥物與藥物之間的相互作用。這些與西那卡塞鹽酸鹽使用相關的副作用在一定程度上降低了患者的依從性和順應性。
因此，期需具有可以藉由靜脈注射給藥的鈣敏感受體激動劑化合物，其可以藉由激活甲狀旁腺細胞表面的鈣敏感受體從而降低甲狀旁腺激素的 分泌進而達到治療繼發性甲狀旁腺功能亢進等相關代謝類疾病的療效。這類鈣敏感受體激動劑化合物可以顯著提升慢性腎病患者治療的依從性和順應性。
本公開的目的在於提供一種化合物或其可藥用鹽，其由肽和綴合基團組成，其中該肽由下式(I)所表示的胺基酸序列組成：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (I)(SEQ ID NO：39)
其中：
X1為D-Cys；
X2選自D-Phg、D-Phe(4-CH3)、D-Phe(2-Cl)、D-Tyr、D-Trp、D-Ser、D-Arg、D-Trp或D-His；
X3為D-Arg；
X4選自D-Arg、D-Phg、D-Phe(4-CH3)、D-2-Thi、D-Phe(4-NO2)、D-2-NaI、D-hPhe、D-Abu、D-Tle、D-hLeu、D-Cha、D-Ser、D-Gln、D-Tyr、D-Ile、D-Ser、D-His、D-Val或D-Chg；
X5為D-Arg；
X6選自D-Ala、D-Abu、D-Ser或Gly；
X7為D-Arg；
其中該肽和該綴合基團藉由二硫鍵共價連接；其中該綴合基團為L-Cys，並且該肽的X1的殘基藉由二硫鍵與該綴合基團共價連接；
並且該肽的N-末端X1為乙醯化修飾和該肽的C-末端X7為醯胺化修飾。
在一個實施方案中，如前所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，在該通式(I)的肽中：
X1為D-Cys；
X2選自D-Phg、D-Phe(4-CH3)、D-Phe(2-Cl)、D-Tyr、D-Trp、D-Ser或D-His；
X3為D-Arg；
X4為D-Arg；
X5為D-Arg；
X6選自D-Ala、D-Abu、D-Ser或Gly；
X7為D-Arg；
其中該肽和該綴合基團藉由二硫鍵共價連接；
其中該綴合基團為L-Cys，並且該肽的X1的殘基藉由二硫鍵與該綴合基團共價連接；
並且該肽的N-末端X1為乙醯化修飾和該肽的C-末端X7為醯胺化修飾。
在另一個實施方案中，如前所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，在該通式(I)的肽中：
X1為D-Cys；
X2為D-Arg；
X3為D-Arg；
X4選自D-Arg、D-Phg、D-Phe(4-CH3)、D-2-Thi、D-Phe(4-NO2)、D-2-NaI、D-hPhe、D-Abu、D-Tle、D-hLeu、D-Chg、D-Ser、D-Cha、D-Gln、D-Tyr、D-His或D-Val；
X5為D-Arg；
X6選自D-Ala、D-Abu、D-Ser或Gly；
X7為D-Arg；
其中該肽和該綴合基團藉由二硫鍵共價連接；
其中該綴合基團為L-Cys，並且該肽的X1殘基藉由二硫鍵與該綴合基團連接；
並且該肽的N-末端X1為乙醯化修飾和該肽的C-末端X7為醯胺化修飾。
在另一個實施方案中，如前所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，在該通式(I)的肽中：
X1為D-Cys；
X2為D-Arg；
X3為D-Arg；
X4選自D-Phg、D-Phe(4-CH3)、D-2-Thi、D-Phe(4-NO2)、D-2NaI、D-hPhe、D-Abu、D-Tle、D-hLeu、D-Chg、D-Ser、D-Cha、D-Gln、D-Tyr、D-Ile、D-His或D-Val；
X5為D-Arg；
X6選自D-Ala、D-Abu、D-Ser或Gly；
X7為D-Arg；
其中該肽和該綴合基團藉由二硫鍵共價連接；
其中該綴合基團為L-Cys，並且該肽的X1殘基藉由二硫鍵與該綴合基團連接；
並且該肽的N-末端X1為乙醯化修飾和該肽的C-末端X7為醯胺化修飾。
在另一個實施方案中，如前所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，在該通式(I)的肽中：
X1為D-Cys；
X2選自D-Arg；
X3為D-Arg；
X4選自D-Phe(4-CH3)、D-2-Thi、D-Abu、D-hLeu或D-Val；
X5為D-Arg；
X6選自D-Ala或D-Ser；
X7為D-Arg；
其中該綴合基團為L-Cys，並且該肽的X1的殘基藉由二硫鍵與該綴合基團共價連接；
並且該肽的N-末端X1為乙醯化修飾和該肽的C-末端X7為醯胺化修飾。
在一些實施方案中，X4選自D-Abu或D-Val；而在另一些實施方案中，X4選自D-Abu。
本公開還涉及一種具有通式(II)的化合物或其可藥用鹽，其兩端藉由如下的方式連接：
R1-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R2 (II)
其中：
R1是H、烷基、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基、三氟乙醯基、D-pGlu或L-pGlu；
R2是-NH2或-OH；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7如前述通式(I)中定義。
在一個實施方案中，具有通式(II)所述的化合物或其可藥用鹽：
其中該R1選自乙醯基，X1選自D-Cys的胺基酸殘基；X2選自D-Phg、D-Phe(4-CH3)、D-Phe(2-Cl)、D-Tyr,D-Trp、D-Ser、D-Arg或D-His的胺基酸殘基；X3選自D-Arg的胺基酸殘基；X4選自D-Arg、D-Phg、D-Phe(4-CH3)、D-2-Thi、D-Phe(4-NO2)、D-2-NaI、D-hPhe、D-Abu、D-Tle、D-hLeu、D-Cha、D-Ser、D-Gln、D-Tyr、D-Ile、D-Ser、D-His、D-Val或D-Chg；X5選自D-Arg的胺基酸殘基；X6選自D-Ala、D-Abu、D-Ser或Gly的胺基酸殘基；X7選自D-Arg的胺基酸殘基，R2選自-NH2。
在一個實施方案中，具有通式(II)所述的化合物或其可藥用鹽：其中該R1選自乙醯基，X1選自D-Cys的胺基酸殘基；X2選自D-Phg、D-Phe(4-CH3)、D-Phe(2-Cl)、D-Tyr、D-Trp、D-Ser或D-His的胺基酸殘基；X3選自D-Arg的胺基酸殘基；X4選自D-Arg的胺基酸殘基；X5選自D-Arg的胺基酸殘基；X6選自D-Ala、D-Abu、D-Ser或Gly的胺基酸殘基；X7選自D-Arg的胺基酸殘基，R2選自-NH2。
在一個實施方案中，具有通式(II)所述的化合物或其可藥用鹽：其中該R1選自乙醯基，X1選自D-Cys的胺基酸殘基；X2選自D-Arg的胺基酸殘基；X3選自D-Arg的胺基酸殘基；X4選自D-Arg、D-Phg、D-Phe(4-CH3)、D-2-Thi、D-Phe(4-NO2)、D-2NaI、D-hPhe、D-Abu、D-Tle、D-hLeu、D-Chg、D-Ser、D-Cha、D-Gln、D-Tyr、D-His或D-Val的胺基酸殘基；X5選自D-Arg的胺基酸殘基；X6選自D-Ala、D-Abu、D-Ser或Gly的胺基酸殘基；X7選自D-Arg的胺基酸殘基，R2選自-NH2。
在一個實施方案中，具有通式(II)所述的化合物或其可藥用鹽：其中該R1選自乙醯基，X1選自D-Cys的胺基酸殘基；X2選自D-Arg的胺基酸殘基；X3選自D-Arg的胺基酸殘基；X4選自D-Phg、D-Phe(4-CH3)、D-2-Thi、D-Phe(4-NO2)、D-2NaI、D-hPhe、D-Abu、D-Tle、D-hLeu、D-Chg、D-Ser、D-Cha、D-Gln、D-Tyr、D-Ile、D-His或D-Val的胺基酸殘基；X5選自D-Arg的胺基酸殘基；X6選自D-Ala、D-Abu、D-Ser或Gly的胺基酸殘基；X7選自D-Arg的胺基酸殘基，R2選自-NH2。
在一個實施方案中，具有通式(I)或(II)所述的化合物或其可藥用鹽，其特徵在於，當X1選自D-Cys的胺基酸殘基，其藉由側鏈二硫鍵使X1的殘基與第二巰基相連。
在一個實施方案中，該化合物或其可藥用鹽，選自如下化合物：
Figure 109143251-A0101-12-0008-1
Figure 109143251-A0101-12-0009-2
在上表的結構式中，“Ac-c(C)”表示胺基末端的D構型半胱胺酸(c)被乙醯化，並藉由二硫鍵與L構型(C)的另一半胱胺酸連接；“r-NH2”表示羧基末端的D構型精胺酸(r)被醯胺化。
本公開還涉及一種含有前述任一化合物或其可藥用鹽的醫藥組成物，該組合物還含有藥學上可接受的載體。
本公開還涉及前述任一化合物或其可藥用鹽、以及其組合物在製備用於降低受試者甲狀旁腺激素水平、治療繼發性甲狀旁腺功能亢進或腫瘤引發的高鈣血症的藥物中的用途。
本公開提供的多肽化合物屬於兩性化合物，所屬領域技術人員藉由公知技術可使用酸性或鹼性化合物與之反應成鹽。
本公開的含有多肽化合物的醫藥組成物可以藉由胃腸外給藥的方式用於治療需要這種治療的病人。胃腸外給藥途徑可選擇皮下注射、肌肉注射或靜脈注射。本公開的多肽化合物還可以選擇透皮途徑給藥，如經貼劑頭皮給藥，可選擇離子透入貼劑；或經透黏膜途徑給藥。這樣的醫藥組成物及其製備方法在本領域是公知的，較佳的施用途徑是靜脈注射。
本公開提供的多肽化合物採用固相合成的方法製備，合成載體為Rink-amide-MBHA樹脂(西安藍曉科技)，合成過程中使用的胺基酸衍生物的α-胺基由Fmoc基團(芴甲醯羰基)保護，胺基酸的側鏈如官能團的不同選取以下保護基團：半胱胺酸側鏈巰基、穀胺醯胺側鏈胺基、組胺酸側鏈咪唑基由Trt(三苯甲基)保護、精胺酸側鏈胍基由Pbf(2,2,4,6,7-五甲基二氫化苯并呋喃-5-磺醯基)保護，色胺酸側鏈吲哚基由Boc(第三丁氧羰基)保護，酪胺酸側鏈苯酚基、絲胺酸側鏈羥基由t-Bu(第三丁基)保護。合成過程中，首先將多肽C-末端胺基酸殘基的羧基以醯胺鍵的形式縮合至高分子不溶性Rink-amide MBHA樹脂上，然後用含25% 4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)溶液脫去α-胺基上的Fmoc保護基團，接著該固相載體與序列中下一個胺基酸衍生物在過量情況下進行縮合形成醯胺鍵以接長肽鏈。重複縮合→洗滌→去保護→洗滌→下一輪胺基酸縮合的操作以達到所要合成的多肽鏈長度，最後用三氟乙酸：水：三異丙基矽烷(90：5：5，v：v：v)的混合溶液與樹脂反應將多肽從固相載體上裂解下來，再由冷凍甲基第三丁基醚沉降後得到多肽化合物的固體粗品。多肽固體粗品由含0.1%三氟乙酸的乙腈/水的混合溶液溶解後由C-18反相製備色譜柱純化分離後得到多肽化合物的純品。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在申請專利範圍和說明書中使用的術語具有下述含義。
本公開的胺基酸序列使用二十種胺基酸的標準單字母或三字母代碼表示，除非明確說明，否則在本公開中，D構型的胺基酸表示為在標準的三字母前加詞綴“D-”，例如D-Ser，或者由相應的小寫單字母表示，例如s；L構型的胺基酸表示為在標準的三字母前加詞綴“L-”，例如L-Cys，或者由相應的大寫單字母表示，例如C；作為一個特例，甘胺酸無手性，表示為“Gly”，或者由相應的大寫單字母“G”表示。
術語激動劑定義為激活所討論的受體類型的物質。
本公開上下文中使用的術語鈣敏感受體激動劑指可以激活鈣敏感受體的物質或配體。本公開中，術語治療包括抑制、減緩、停止或逆轉現有症狀或病患的進展或嚴重程度。
本公開中所用的甲狀旁腺激素是由甲狀旁腺產生的84個胺基酸的肽及其分解產物。除了全長甲狀旁腺激素，血液中存在由蛋白水解及其它代謝途徑產生的各種甲狀旁腺激素片段。完整的甲狀旁腺激素分子胺基末端1-34的區域具有生物活性。業內已開發了不同測量甲狀旁腺激素水平的方法並已為本領域所知。
“天然存在的胺基酸”是指20種天然存在的常規胺基酸(即丙胺酸(Ala，A)、半胱胺酸(Cys，C)、天冬胺酸(Asp，D)、谷胺酸(Glu，E)、苯丙胺酸(Phe，F)、甘胺酸(Gly，G)、組胺酸(His，H)、異亮胺酸(Ile，I)、賴胺酸(Lys，K)、亮胺酸(Leu，L)、甲硫胺酸(Met，M)、天冬醯胺(Asn，N)、脯胺酸(Pro，P)、穀胺醯胺(Gln，Q)、精胺酸(Arg，R)、絲胺酸(Ser，S)、蘇胺酸(Thr，T)、纈胺酸(Val，V)、色胺酸(Trp，W)和酪胺酸(Tyr，Y)。
“非天然存在的胺基酸”是指不是天然編碼的或在任何生物體的遺傳密碼中發現的胺基酸。它們可以是例如純合成的化合物。實例包括但不限於，D-2-胺基丁酸(D-Abu)、3-環己基-D-丙胺酸(D-Cha)、3-(2-噻吩基)-D-丙胺酸(D-2-Thi)、2-萘基-D-丙胺酸(D-2-NaI)、D-苯基甘胺酸(D-Phg)、D-2-氯苯丙胺酸(D-Phe(2-Cl))、D-4-硝基苯丙胺酸(D-Phe(4-NO2))、D-4-甲基苯丙胺酸(D-Phe(4-Me))，D-高苯丙胺酸(D-hPhe)、D-第三亮胺酸(D-Tle)、D-高亮胺酸(D-hLeu)、D-環己基甘胺酸(D-Chg)。
此外，還包括天然胺基酸或非天然胺基酸的C-末端羧基，N-末端胺基和/或其側鏈官能團被化學修飾。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本公開所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本公開涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更較佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本文所用受試者，是指人受試者或者動物受試者。
本文所有含巰基的基團或含巰基的部分，意指包含硫-氫鍵且在生理條件下能夠與另一個巰基形成二硫鍵的官能團。
圖1顯示實施例化合物12、13、17、19、29、31在體外針對人類紅血細胞的溶血效應，*：陽性對照(聚乙二醇辛基苯基醚)，#：PBS緩衝液。
圖2顯示3mg/kg實施例化合物13、17、31和依特卡肽(AMG-416)在正常大鼠體內降低甲狀旁腺激素水平的功效。
圖3顯示3mg/kg實施例化合物13、17、31和依特卡肽(AMG-416)在正常大鼠體內降低血清鈣離子水平的功效。
圖4顯示實施例化合物17和依特卡肽(AMG-416)在5/6腎切大鼠體內降低甲狀旁腺激素水平的功效。
圖5顯示實施例化合物17和依特卡肽(AMG-416)在5/6腎切大鼠體內降低血清鈣離子水平的功效。
為了更詳細的說明本公開，本說明書提供了下列具體實施方案，但本公開的方案並非僅限於此。
1、實驗試劑
Figure 109143251-A0101-12-0014-4
Figure 109143251-A0101-12-0015-5
2、實驗儀器
Figure 109143251-A0101-12-0015-6
3、實施例
3.1 化合物1的化學合成
在Prelude-X全自動多肽合成儀上使用Fmoc/tBu合成策略進行固相肽合成，從Rink-amide MBHA樹脂(0.1mmole)開始，其中使用10當量的用HCTU和4-甲基嗎啉活化的胺基酸殘基(HCTU、4-甲基嗎啉和胺基酸殘基三者摩爾比為1：2：1)在N,N-二甲基甲醯胺中在室溫下進行25分鐘偶聯。
在完成上述肽-樹脂的合成後，在含有90：5：5(v/v/v)的三氟乙酸：三異丙基矽烷：水和2,2-二吡啶二硫醚(1mmole)的溶液中，在室溫，2小時同時完成多肽從固相樹脂的切割，側鏈保護基的去除以及D-Cys側鏈巰基的活化。反應結束後過濾並用三氟乙酸洗滌樹脂2次，合併濾液後加入大量冷凍 甲基第三丁基醚析出固體，離心後除去上清液得到多肽的粗品並進行乾燥稱重。
將上述得到的多肽粗品和L-Cys(0.1mmole)溶解於PBS緩衝液(pH=7.4)中，在室溫下振盪反應並用超高效液相色譜監測實施例編號1的產生。反應完成後往混合液加入三氟乙酸(300ul)猝滅反應並用於後續純化。
將上述得到的混合液經過0.22um膜過濾後用WATERS Prep150製備型反相高效液相色譜系統進行分離，緩衝液為A(0.1%三氟乙酸，水溶液)和B(0.1%三氟乙酸，90%乙腈，水溶液)。其中，製備色譜管柱為X-SELECT OBD C-18(WATERS)反相色譜管柱，純化過程中色譜儀檢測波長設定為220nm，流速為15mL/min。收集產物相關餾分凍幹後得到實施例編號1的多肽純品，收率45%。多肽純品藉由分析型超高效液相色譜和超高效液相色譜/質譜聯用確定純度及化合物身份，其中化合物純度為96.78%，化合物分子量為：1109.60。
3.2 化合物2-38的化學合成
採用與化合物1類似的合成方案合成本公開化合物2-38，並用分析型超高效液相色譜和超高效液相色譜/質譜聯用確定合成多肽的純度和分子量，具體如下表1：
表1：合成的化合物的純度和實測分子量
Figure 109143251-A0101-12-0017-7
Figure 109143251-A0101-12-0018-8
生物學測試評價
以下結合本公開中的具體實施例進一步描述解釋本公開，但這些實施例並非意味著限制本公開的範圍。
1、體外、體內生物學測試評價所需實驗試劑
Figure 109143251-A0101-12-0018-13
2、實驗儀器
Figure 109143251-A0101-12-0018-15
3.測試例
3.1.評估化合物1-38對人類鈣敏感受體(CaSR)的激動劑活性
3.1.1 實驗目的：該測試例的目的是測量化合物1-38對人類鈣敏感受體(CaSR)的激動劑活性。
3.1.2 實驗方法：
將HEK293/CaSR穩轉細胞株(來源：康龍化成)培養在完全培養基(成分：DMEM,high glucose+10% FBS+2mM GlutaMAX+1X Penicillin-Streptomycin+200μg/ml Hygromycin B)，於37℃，5% CO2環境中孵育至70%-90%融合度。細胞株經TrypLE消化處理後接種384孔細胞培養板，在37℃，5% CO2中培養過夜。細胞換液後，加入刺激緩衝液(HEPES 10mM,MgCl2 0.5mM,KCl 4.2mM,NaCl 146mM，葡萄糖5.5mM,LiCl 50mM，CaCl2 1.2mM)和不同濃度的待測實施例化合物，並於37℃下孵育60分鐘，按照Cisbio IP-One Tb試劑盒說明書中的步驟檢測細胞中IP-One的產生。收集各實施例化合物的原始數據後利用軟件計算各待測實施例在人類鈣敏感受體的EC50值，並以此評價實施例針對人類鈣敏感受體的激動劑活性。
3.1.3 實驗數據處理方法：
使用EnVision檢測器進行HTRF的信號讀取，激發波長為320nm，發射波長為620nm和665nm。計算信號比值(665nm/620nm*10,000)，並在GraphPad Prism 6中將信號比值與樣品濃度使用四參數方程進行非線性擬合，得出待測實施例1-38的EC50值，具體數值見下表2。
表2：化合物1-38的體外鈣敏感受體激動劑活性
Figure 109143251-A0101-12-0020-11
Figure 109143251-A0101-12-0021-10
在上表中依特卡肽以及依特卡肽類似物作為陽性對照，根據專利文獻WO2011014707公開的方法製備得到。
本公開的相當一部分實施例具有優良的體外功效，對應於在體外人類鈣敏感受體激動劑活性評估中具有低於10uM的EC50值。
3.2.評估化合物1-38在大鼠腹膜肥大細胞上的體外組織胺釋放活性
3.2.1 實驗目的：評估待測化合物1-38在大鼠腹膜肥大細胞上的體外組織胺釋放水平
3.2.2 實驗方法和數據處理：
為評估部分待測實施例的體外組織胺釋放水平，藉由灌洗緩衝液(含肝素5U/mL的冷HBSS+25mM HEPES，pH 7.4)灌洗大鼠腹膜分離大鼠腹膜肥大細胞。分離後，離心細胞，去除灌洗緩衝液，加入刺激緩衝液(HBSS+25mM HEPES+1mM CaCl2，pH 7.4)重新懸浮細胞並洗滌兩次。按105細胞/孔密度鋪板(200μl/孔)，分別加入陽性對照Compound 48/80(終濃度4μg/mL)、待測實施例化合物(最終濃度10μM)或溶媒對照，37℃孵育15min。離心，取細胞上清液，按照LDN Histamine ELISA試劑盒(BAE-1000)說明書檢測上清液的組織胺濃度。具體數值見下表3。
表3：本公開的部分化合物在體外的組織胺釋放副反應水平
Figure 109143251-A0101-12-0022-12
本公開的相當一部分化合物不明顯的引起體外大鼠腹膜肥大細胞的組織胺釋放，具體體現在相對於PBS緩衝液時相對組織胺釋放倍數低於1.50。令人意想不到的是，一些化合物中胺基酸的取代導致了相對依特卡肽體外大鼠腹膜肥大細胞組織胺釋放水平的降低，例如實施例17、29、31和32。
3.3.評估本公開的部分化合物在體外對人紅血細胞的溶血效應
3.3.1 實驗目的：評估本公開的部分化合物在體外對人紅血細胞的溶血效應。
3.3.2 實驗方法和數據處理：
為評估本公開的化合物在體外對紅血細胞的溶血效應，取人全血(100ul)並與磷酸鹽緩衝液混勻，在4℃條件下離心10分鐘後丟棄上清液。用PBS緩衝液(900ul)重新懸浮紅細胞後在4℃條件下離心10分鐘後丟棄上清液並重複上述步驟一次。將待測實施例化合物溶解在1×PBS緩衝液中，終濃度為100ug/ml。分別利用待測實施例化合物溶液，聚乙二醇辛基苯基醚-100溶液以及PBS緩衝液重新懸浮紅細胞並在37℃條件下孵育1小時。孵育後在4℃條件下離心10分鐘並抽取上清液(100ul)，轉移至96孔板後在540nm處測定吸光度並以此評估待測實施例化合物在體外對紅血細胞的溶血效應。
3.3.3 實驗結果
本公開的部分化合物12，13，17，19，29和31在100ug/ml的濃度下未觀測到明顯的紅細胞溶血效應，與之相對應聚乙二醇辛基苯基醚-100溶液在實驗條件下觀測到明顯的紅細胞溶血效應，見圖1。
3.4.評估本公開的部分化合物在正常大鼠模型上單次給藥後的體內藥效
3.4.1 實驗目的：評估受試化合物在正常大鼠模型單次給藥後降低血漿甲狀旁腺激素水平的功效。
3.4.2 實驗方法和數據處理：
試驗選用SPF級正常成年大鼠(Sprague Dawley,SD)，體重為250~350克，在動物房中正常飲食恢復7天。大鼠隨機分組，每組6隻，雌雄各半，分別編號。實驗開始前一天，每只大鼠採血540μL，檢測血漿甲狀旁腺素水平和血清鈣離子濃度作為給藥前的對照值。血漿分離方法為採用K2-EDTA抗凝、經頸靜脈採血，採集後置於冰上，隨後將全血在2~8℃條件下以6,800rpm離心6分鐘，輕輕取出上層即為血漿，2~8℃保存。血清分離方法為經頸靜脈採血，將全血室溫靜置1小時，然後在室溫，3,500rpm轉速下離心10分鐘，輕輕取出上層，即為血清，室溫保存。實驗前一天開始，動物禁食過夜，自由飲水。採血後次日，實施例化合物13、17、31和依特卡肽(AMG-416)溶於磷酸鹽緩衝液(Phosphate buffered saline,PBS,Gibco)，每隻大鼠靜脈注射給予實施例化合物13、17、31及依特卡肽3mg/kg或等體積的PBS緩衝溶液，隨後按照如下方法採血測定相應指標。給藥後1小時、2小時、4小時分別採血100μL，按照上述方法分離血漿，採用Rat Intact PTH ELISA Kit(Quidel-Immunotopics,Cat.#：60-2500)，按照試劑盒說明書進行血漿甲狀旁腺激素水平的測定(ELISA：Enzyme-linked immunosorbent assay，酶聯免疫吸附測定)。詳細步驟為：採用試劑盒提供的抗生蛋白鏈菌素預鋪的反應條，每孔中加入25μL的標準品、對照品或血漿樣品。按照1：1混合生物素化的大鼠甲狀旁腺激素抗體和大鼠甲狀旁腺激素/HRP結合抗體，並在每孔中加入100μL的此混合溶液。使用密封薄膜封閉反應條，並使用鋁箔包裹反應條以避光保存，室溫條件下在水平振盪器上 振盪以220rpm的轉速振盪3h。移去孔中溶液，以350μL的清洗工作液洗滌每孔，再移去孔中溶液；以同樣方法洗滌總共5次，最後吸淨每孔中的溶液。在每個孔中加入150μL的辣根過氧化物酶ELISA受質。使用密封薄膜封閉反應條，並使用鋁箔包裹反應條以避光保存，室溫條件下在水平振盪器上以180~220rpm的轉速振盪30min。在每個孔中加入100μL的ELISA終止液，室溫條件下在水平振盪器上以180~220rpm的轉速振盪1分鐘。在加入ELISA終止液後的10min內，在450納米處讀取每個孔的吸光度，同時以620nm處的吸光度作為背景扣除。以150μL的辣根過氧化酶ELISA受質加上100μL的ELISA終止液作為吸光度測量的空白對照。根據標準品的吸光度繪製標準曲線，再將其它樣品的吸光度結合標準曲線計算出血漿甲狀旁腺激素的實際濃度。血清鈣離子濃度的測定按相關試劑盒的步驟進行。
3.4.3 實驗結果
測試化合物13，17和31在3mg/kg的劑量下4小時內完全降低正常大鼠血漿甲狀旁腺激素水平，血清鈣離子水平也相應的得到降低，見圖2和圖3。
3.5.評估本公開的部分化合物在5/6腎切大鼠模型上連續給藥後的體內藥效
3.5.1 實驗目的：評估本公開的部分化合物在5/6腎切大鼠模型連續給藥後降低血漿甲狀旁腺激素水平及血清鈣離子水平的功效。
3.5.2 實驗方法和數據處理：
大鼠經適應性餵養後，在麻醉狀態下，手術切除2/3左腎，恢復1周後，手術切除右腎，建立5/6腎切除的大鼠模型。第二次手術後，動物正常 飼養2週，檢測肌酐(CREA)和血漿甲狀旁腺激素水平，並根據甲狀旁腺激素水平隨機分為4組，包括生理鹽水組、化合物17低劑量組、化合物17高劑量組和依特卡肽組，每組10隻大鼠。隨機分組後，生理鹽水組、化合物17低劑量組、化合物17高劑量組和依特卡肽組分別尾靜脈給予生理鹽水、1mg/kg化合物17、2mg/kg化合物17和1mg/kg依特卡肽，每天給藥1次，連續給藥28天。給藥期檢測動物體重、血漿甲狀旁腺激素水平、血清鈣離子等指標。動物分組後給藥第1天記為實驗第1天。
3.5.3 實驗結果及結論：
與生理鹽水組相比，化合物例17 1mg/kg和2mg/kg可劑量依賴性地降低大鼠血漿甲狀旁腺激素水平，在第1、14和28天，給藥6h後各給藥組均能將甲狀旁腺激素降至極低水平，從第14天起，甲狀旁腺激素降幅均>90%。給藥期間，1mg/kg化合物17在給藥後6h和16h對血漿甲狀旁腺激素水平的抑制幅度與同劑量依特卡肽相比略優或相當(圖4)。血鈣降低是該類藥物的機制相關作用，本次研究中，第1、14和28天給藥後，化合物17和依特卡肽均能誘導可逆性的血鈣降低。各治療組第14、28天與第1天相比，血鈣最低值無顯著差異，提示化合物17和依特卡肽誘導的血鈣降低程度未隨給藥時間延長而加重。在第1、14和28天，化合物17對血鈣的最大降低幅度與相同劑量的依特卡肽相當，提示化合物17與依特卡肽降低血鈣的活性相當(圖5)。值得注意的是，化合物17在第28天降低血清鈣離子水平的持久力相比於同劑量依特卡肽更優並具有顯著性差異。
<110> 北京拓界生物醫藥科技有限公司(BEIJING TUO JIE BIOPHARMACEUTICAL CO.LTD.)
<120> 鈣敏感受體激動劑化合物及其應用(AGONIST COMPOUNDS OF CALCIUM-SENSING RECEPTOR AND USES THEREOF)
<130> 702126CPCT
<150> 201911250088.1
<151> 2019-12-09
<160> 41
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Phg
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<400> 1
Figure 109143251-A0101-12-0028-16
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Phe(2-Cl)
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<400> 2
Figure 109143251-A0101-12-0029-17
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Phe(4-CH3)
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<400> 3
Figure 109143251-A0101-12-0030-18
<210> 4
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Tyr
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<400> 4
Figure 109143251-A0101-12-0031-19
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> D-Trp
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(5)
<223> D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> D-Ala
<400> 5
Figure 109143251-A0101-12-0032-20
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> D-Ser
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(5)
<223> D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> D-Ser
<400> 6
Figure 109143251-A0101-12-0033-21
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> D-His
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(5)
<223> D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<400> 7
Figure 109143251-A0101-12-0034-22
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> D-Ser
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(5)
<223> D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<400> 8
Figure 109143251-A0101-12-0035-23
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> D-Trp
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(5)
<223> D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<400> 9
Figure 109143251-A0101-12-0035-25
<210> 10
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> D-His
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(5)
<223> D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> D-Ser
<400> 10
Figure 109143251-A0101-12-0036-26
<210> 11
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Phg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<400> 11
Figure 109143251-A0101-12-0038-27
<210> 12
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Phe(4-CH3)
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<400> 12
Figure 109143251-A0101-12-0039-29
<210> 13
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-2-Thi
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<400> 13
Figure 109143251-A0101-12-0040-30
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=Phe(4-NO2)
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<400> 14
Figure 109143251-A0101-12-0041-32
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-2-NaI
<400> 15
Figure 109143251-A0101-12-0042-33
<210> 16
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-hPhe
<400> 16
Figure 109143251-A0101-12-0043-35
<210> 17
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Abu
<400> 17
Figure 109143251-A0101-12-0044-36
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Tle
<400> 18
Figure 109143251-A0101-12-0045-38
<210> 19
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-hLeu
<400> 19
Figure 109143251-A0101-12-0046-39
<210> 20
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Chg
<400> 20
Figure 109143251-A0101-12-0047-40
Figure 109143251-A0101-12-0048-41
<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Cha
<400> 21
Figure 109143251-A0101-12-0049-42
<210> 22
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Ser
<400> 22
Figure 109143251-A0101-12-0050-43
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Gln
<400> 23
Figure 109143251-A0101-12-0051-44
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Tyr
<400> 24
Figure 109143251-A0101-12-0052-45
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ser
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Ser
<400> 25
Figure 109143251-A0101-12-0053-46
<210> 26
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ser
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Gln
<400> 26
Figure 109143251-A0101-12-0054-47
<210> 27
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ser
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-His
<400> 27
Figure 109143251-A0101-12-0055-48
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-His
<400> 28
Figure 109143251-A0101-12-0056-50
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ser
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Val
<400> 29
Figure 109143251-A0101-12-0057-51
<210> 30
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Val
<400> 30
Figure 109143251-A0101-12-0058-52
<210> 31
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ser
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Abu
<400> 31
Figure 109143251-A0101-12-0059-53
<210> 32
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Abu
<400> 32
Figure 109143251-A0101-12-0060-54
<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ser
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-hLeu
<400> 33
Figure 109143251-A0101-12-0061-55
<210> 34
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-hLeu
<400> 34
Figure 109143251-A0101-12-0062-56
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ser
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Chg
<400> 35
Figure 109143251-A0101-12-0063-57
<210> 36
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Chg
<400> 36
Figure 109143251-A0101-12-0064-58
<210> 37
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ser
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Tle
<400> 37
Figure 109143251-A0101-12-0066-61
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Tle
<400> 38
Figure 109143251-A0101-12-0067-62
<210> 39
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Phg,D-Phe(4-CH3),D-Phe(2-Cl),D-Tyr,D-Trp,D-Ser,D-Arg,D-Trp或D-His
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Arg,D-Phg,D-Phe(4-CH3),D-2-Thi,D-Phe(4-NO2),D-2-NaI,D-hPhe,D-Abu,D-Tle,D-hLeu,D-Cha,D-Ser,D-Gln,D-Tyr,D-Ile,D-Ser,D-His,D-Val或D-Chg
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala,D-Abu,D-Ser或Gly
L-<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<400> 39
Figure 109143251-A0101-12-0068-63
<210> 40
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Ala
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<400> 40
Figure 109143251-A0101-12-0069-64
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N末端乙醯化
<220>
<221> 二硫化
<222> (1)..(1)
<223> 與L-Cys形成Cys-Cys二硫键
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(3)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=D-Ala
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> C末端醯胺化
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Arg
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Ala
<400> 41
Figure 109143251-A0101-12-0070-66

Claims (14)

  1. 一種化合物或其可藥用鹽，其由肽和綴合基團組成，其中該肽由下式(I)所表示的胺基酸序列組成：
    X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (I)
    其中：
    X1為D-Cys；
    X2選自D-Phg、D-Phe(4-CH3)、D-Phe(2-Cl)、D-Tyr、D-Trp、D-Ser、D-Arg或D-His；
    X3為D-Arg；
    X4選自D-Arg、D-Phg、D-Phe(4-CH3)、D-2-Thi、D-Phe(4-NO2)、D-2-NaI、D-hPhe、D-Abu、D-Tle、D-hLeu、D-Cha、D-Ser、D-Gln、D-Tyr、D-Ile、D-Ser、D-His、D-Val或D-Chg；
    X5為D-Arg；
    X6選自D-Ala、D-Abu、D-Ser或Gly；
    X7為D-Arg；
    其中該肽和該綴合基團藉由二硫鍵共價連接；
    其中該綴合基團為L-Cys，並且該肽的X1的殘基藉由二硫鍵與該綴合基團共價連接；
    並且該肽的N-末端X1為乙醯化修飾和該肽的C-末端X7為醯胺化修飾。
  2. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其由肽和綴合基團組成，其中該肽由下式(I)所表示的胺基酸序列組成：
    X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (I)
    其中：
    X1為D-Cys；
    X2選自D-Phg、D-Phe(4-CH3)、D-Phe(2-Cl)、D-Tyr、D-Trp、D-Ser或D-His；
    X3為D-Arg；
    X4為D-Arg；
    X5為D-Arg；
    X6選自D-Ala、D-Abu,D-Ser或Gly；
    X7為D-Arg；
    其中該肽和該綴合基團藉由二硫鍵共價連接；
    其中該綴合基團為L-Cys，並且該肽的X1的殘基藉由二硫鍵與該綴合基團共價連接；
    並且該肽的N-末端X1為乙醯化修飾和該肽的C-末端X7為醯胺化修飾。
  3. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其由多肽和綴合基團組成，其中該肽由如下式(I)所表示的胺基酸序列組成：
    X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (I)
    其中：
    X1為D-Cys；
    X2為D-Arg；
    X3為D-Arg；
    X4選自D-Arg，D-Phg，D-Phe(4-CH3)，D-2-Thi，D-Phe(4-NO2)，D-2-NaI，D-hPhe，D-Abu，D-Tle，D-hLeu，D-Chg，D-Ser，D-Cha，D-Gln，D-Tyr，D-His或D-Val；
    X5為D-Arg；
    X6選自D-Ala，D-Abu，D-Ser或Gly；
    X7為D-Arg；
    其中該肽和該綴合基團藉由二硫鍵共價連接；其中該綴合基團為L-Cys，並且該肽的X1殘基藉由二硫鍵與該綴合基團連接；
    並且該肽的N-末端X1為乙醯化修飾和該肽的C-末端X7為醯胺化修飾。
  4. 如請求項1該的化合物或其可藥用鹽，其由多肽和綴合基團組成，其中該肽由如下式(I)所表示的胺基酸序列組成：
    X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (I)
    其中：
    X1為D-Cys；
    X2為D-Arg；
    X3為D-Arg；
    X4選自D-Phg、D-Phe(4-CH3)、D-2-Thi、D-Phe(4-NO2)、D-2NaI、D-hPhe、D-Abu、D-Tle、D-hLeu、D-Chg、D-Ser、D-Cha、D-Gln、D-Tyr、D-Ile、D-His或D-Val；
    X5為D-Arg；
    X6選自D-Ala、D-Abu、D-Ser或Gly；
    X7為D-Arg；
    其中該肽和該綴合基團藉由二硫鍵共價連接；
    其中該綴合基團為L-Cys，並且該肽的X1殘基藉由二硫鍵與該綴合基團連接；
    並且該肽的N-末端X1為乙醯化修飾和該肽的C-末端X7為醯胺化修飾。
  5. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其由多肽和綴合基團組成，其中該肽由如下式(I)所表示的胺基酸序列組成：
    X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (I)
    其中：
    X1為D-Cys；
    X2選自D-Arg；
    X3為D-Arg；
    X4選自D-Phe(4-CH3)、D-2-Thi、D-Abu、D-hLeu或D-Val；
    X5為D-Arg；
    X6選自D-Ala或D-Ser；
    X7為D-Arg；
    其中該綴合基團為L-Cys，並且該肽的X1的殘基藉由二硫鍵與該綴合基團共價連接；
    並且該肽的N-末端X1為乙醯化修飾和該肽的C-末端X7為醯胺化修飾。
  6. 如請求項5所述的化合物或其可藥用鹽，其中X4選自D-Abu或D-Val；較佳為D-Abu。
  7. 如請求項至1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該綴合基團為乙醯化的。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該式經由該X1殘基中的含巰基的基團與其它含巰基的胺基酸序列由二硫鍵共價連接。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該化合物選自如下列表中所示的化合物：
    Figure 109143251-A0101-13-0005-67
    Figure 109143251-A0101-13-0006-68
  10. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至9中任一項所述的化合物或其可藥用鹽。
  11. 一種如請求項1至9任一項所述的化合物或其可藥用鹽或如請求項10所述的醫藥組成物在製備用於治療甲狀旁腺激素水平異常相關的疾病的藥物中的用途。
  12. 如請求項11所述的用途，其中該甲狀旁腺激素水平異常相關的疾病為甲狀旁腺功能亢進。
  13. 如請求項12所述的用途，其中該甲狀旁腺功能亢進為罹患慢性腎病的受試者的繼發性甲狀旁腺功能亢進。
  14. 一種在有需要的受試者中治療甲狀旁腺激素水平異常相關的疾病的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的如請求項1至9中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或如請求項10所述的醫藥組成物。
TW109143251A 2019-12-09 2020-12-08 鈣敏感受體激動劑化合物及其應用 TW202122410A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911250088.1 2019-12-09
CN201911250088 2019-12-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202122410A true TW202122410A (zh) 2021-06-16

Family

ID=76328843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109143251A TW202122410A (zh) 2019-12-09 2020-12-08 鈣敏感受體激動劑化合物及其應用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230041996A1 (zh)
EP (1) EP4091623A4 (zh)
JP (1) JP2023504904A (zh)
KR (1) KR20220110789A (zh)
CN (1) CN114222578B (zh)
AU (1) AU2020399030A1 (zh)
BR (1) BR112022011127A2 (zh)
CA (1) CA3159744A1 (zh)
MX (1) MX2022006892A (zh)
TW (1) TW202122410A (zh)
WO (1) WO2021115272A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022257958A1 (zh) 2021-06-08 2022-12-15 北京拓界生物医药科技有限公司 一种钙敏感受体激动剂的组合物及其应用
CN117500820A (zh) * 2021-06-08 2024-02-02 北京拓界生物医药科技有限公司 钙敏感受体激动剂化合物的盐酸盐及药物组合物和其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7304174B2 (en) * 2003-04-23 2007-12-04 Japan Tobacco Inc. CaSR antagonist
PT3192520T (pt) * 2009-07-29 2019-06-12 Kai Pharmaceuticals Inc Agentes terapêuticos para redução dos níveis da paratormona
JP2014507375A (ja) * 2010-11-26 2014-03-27 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ カルシウム感知受容体活性化合物
RU2013128968A (ru) * 2010-11-26 2015-01-10 Лео Фарма А/С Соединения, активные в отношении кальций-чувствительного рецептора
CN103857405B (zh) * 2011-06-08 2015-12-02 凯伊药品公司 用于调节血清磷的治疗剂
MX355063B (es) * 2011-11-10 2018-04-04 Kai Pharmaceuticals Inc Calcimiméticos y métodos para su uso.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023504904A (ja) 2023-02-07
AU2020399030A1 (en) 2022-06-23
EP4091623A1 (en) 2022-11-23
CN114222578B (zh) 2024-06-25
CA3159744A1 (en) 2021-06-17
CN114222578A (zh) 2022-03-22
MX2022006892A (es) 2022-10-07
KR20220110789A (ko) 2022-08-09
WO2021115272A1 (zh) 2021-06-17
US20230041996A1 (en) 2023-02-09
BR112022011127A2 (pt) 2022-08-23
EP4091623A4 (en) 2024-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102351313B1 (ko) Gip/glp1 공효능제 화합물
AU2021204313B2 (en) Modulation of complement activity
TWI689515B (zh) Ｇｉｐ-ｇｌｐ-１雙重促效劑化合物及方法
AU2002336783B2 (en) Cyclic peptides as G-protein-coupled receptor antagonists
AU2004251616A1 (en) Melanocortin receptor 4(MC4) agonists and their uses
WO2021115272A1 (zh) 钙敏感受体激动剂化合物及其应用
US11766470B2 (en) Manufacture, formulation and dosing of apraglutide
JP2021515759A (ja) コンプスタチン類似体及びその医療用途
JP2022545916A (ja) コンプスタチン類似体及びその医学的使用
US20230372551A1 (en) Radiolabeled ligands for targeted pet/spect imaging and methods of their use
EP1422240A2 (en) Analogs of nociceptin
EP2460826B1 (en) Motilin-like peptide compound having transmucosal absorbability imparted thereto
JP2949129B2 (ja) 胃腸運動刺激活性を有するモチリン類似ポリペプチド
WO2022052471A1 (zh) 双特异性融合多肽化合物
AU2021222972A1 (en) Molecules targeting RAS protein
WO2022257958A1 (zh) 一种钙敏感受体激动剂的组合物及其应用
WO2022257940A1 (zh) 钙敏感受体激动剂化合物的盐酸盐及药物组合物和其应用
CN117136192A (zh) 缀合的铁调素模拟物
JPS6168499A (ja) 新規ペプチド