TW202110474A - 含溶菌酶之寬譜抗菌醫藥配方及其使用方法 - Google Patents

含溶菌酶之寬譜抗菌醫藥配方及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明係提供一種含溶菌酶之寬譜抗菌醫藥配方及用於預防或治癒細菌性病原學上之疾病的治療之方法。含溶菌酶之醫藥配方中所提供的賦形劑提升溶菌酶在治療哺乳類動物之細菌性感染上的穩定性及效果。含溶菌酶之醫藥配方在長期治療中不會對組織或器官造成傷害性的副作用。此配方可用於治療皮膚、黏膜區域之細菌性感染，以及施用於患者之血流，包含呼吸道感染。此配方在治療細菌性感染上有用，包含伴隨著病毒性感染而發生者，特別是由呼吸道組成之病毒性感染，包含COVID-19。

Description

含溶菌酶之寬譜抗菌醫藥配方及其使用方法
本發明係關於一種寬譜殺菌配方，其係用於治療或預防哺乳類動物之細菌性感染，包含伴隨病毒性感染之細菌性感染。本發明亦包含一種方法，其藉由在哺乳類動物之受感染區域施用本發明之醫藥配方，以治療哺乳類動物之細菌性感染。
下述為本發明部分態樣之背景資訊，其可能與實施方式中記載之技術特徵相關，但不需詳細描述。亦即，於下述討論之內容中將更詳細地記載本發明之特定組成。以下之討論不應被解釋為承認本發明資訊的相關性或前述內容之先前技術功效。
對於抗生素小分子藥物的細菌抗藥性為日益增長之醫藥問題，其最終將降低或消除許多對於細菌性感染的治療選擇，使患者容易患有先前可治癒的疾病。抗菌之小分子藥物之作用典型為藉由將特定細菌酵素作為目標，阻斷容許細菌在內部或外部壓力下繁殖或生存所需之關鍵生物合成途徑。細菌一般藉由修飾小分子藥物之酵素性標的，以發展對於此等藥物之基因性抗藥性。此抗藥性則快速地由細菌世代接續傳遞，而創造抗生素抗藥性菌株及亞株的新族群。世界衛生組織(WHO)預估即便在發 展新的抗生素藥物的同時，全球性的抗生素抗藥性仍為主要的威脅。
此外，抗菌配方習知會產生非預期的負面副作用而損害治療中之患者的健康(Cunha,Burke A."Antibiotic side effects."Medical Clinics of North America 85.1(2001)：149-185)。大多數關於抗生素療法的副作用並不具有生命危險性。然而，此等副作用會降低患者對於完成既定療程的順從性，從而在全球群體中產生細菌抗藥性。例如，普遍之處方藥物如四環素常導致患者對光敏感，而服用β-內醯胺類之患者常患有發燒或在部分案例中潛在危及生命的過敏反應。
在病毒性及細菌性之呼吸道共同感染方面，去除細菌族群(同時在病毒性感染的發作階段及病毒性感染之後期階段)對於避免或降低嚴重的呼吸道症狀及致死率為關鍵的。
因此，對於能夠治癒或預防廣泛的細菌性病原學之疾病且沒有常與抗菌藥物相關之問題的寬譜殺菌配方，有急迫且未滿足之需求。
【先前技術文獻】
【非專利文獻】
【非專利文獻1】Cunha, Burke A. "Antibiotic side effects." Medical Clinics of North America 85.1 (2001): 149-185
即便在發展新的抗生素藥物的同時，全球性的抗生素抗藥性 仍為主要的威脅。仍有急迫且未滿足之需求研發能夠治癒或預防廣泛的細菌性病原學之疾病，且沒有常與抗菌藥物相關之問題的寬譜殺菌配方。
下述之內容並不旨在包含本發明之所有特徵及態樣，亦不意指本發明必須包含以下內容中所記載之所有特徵及態樣。
本發明藉由使用廣泛性殺菌配方以克服與抗生素藥物相關之先前問題，前述殺菌配方係含有溶菌酶、以及作為輔因子之一種或多種二價金屬螯合劑以提升溶菌酶在治療哺乳類動物之細菌性感染的效果。本發明之配方使用溶菌酶及賦形劑，其係安全且使非預期之負面副作用降至最低。本發明進一步包含使用溶菌酶配方治療哺乳類動物之各種細菌病原學上之感染的方法。
溶菌酶在醣苷酶或醣水解酶所屬之極大分類中為最重要的成員，此等酵素為催化醣基轉移至水的酵素。溶菌酶催化革蘭氏陽性菌細胞壁的多醣成分之水解。此加速在細胞壁之肽聚醣成分中，N-乙醯胞壁酸與N-乙醯-D-葡萄糖胺殘基之間的醣苷C-O鍵結之斷裂。溶菌酶之早期晶體結構研究中顯示，酵素使目標C-O鍵之原子在二個及僅二個潛在催化基團Glu 35及Asp 52可及的範圍內的方式與受質結合。
溶菌酶藉由與細菌接觸並破壞形成於磷脂質膜外之細胞壁以發揮其抗菌活性。細菌之細胞壁保護其對抗細胞內外間之滲透壓，細胞內外間之滲透壓會引起包含細胞溶解之有害細胞壓力。可根據細菌之細胞壁結構來分類為革蘭氏陰性及革蘭氏陽性。習知溶菌酶為多數革蘭氏陽性 菌的殺菌劑，但在對抗革蘭氏陰性菌株的活性弱。此主要是因為革蘭氏陰性菌包含覆蓋介於外膜及內膜間之肽聚醣層的含脂多醣(LPS)外膜。
在二價陽離子螯合劑如乙二胺四乙酸(EDTA)之存在下，溶菌酶轉變為能夠如對抗革蘭氏陽性菌般有效地對抗革蘭氏陰性菌。目前尚未完全釐清此螯合劑效果的機制。然而，預設藉由螯合劑將穩定的二價陽離子自從LPS層移除，將導致LPS的釋放而使分子滲透外膜。
溶菌酶及EDTA係由美國食品藥品監督管理局(FDA)所認證為公認安全(GRAS)。本發明人發現將溶菌酶作為治療配方中之活性成分可提供許多優點，其包含但並不限定於：容易製造及施用於患者，並且經由多種施用途徑仍對於患者為高度安全及能夠耐受的。
溶菌酶具有活性之pH值範圍廣，但其適合之pH值為介於pH4與pH6之間。事實上，溶菌酶在前述整體之pH值範圍中表現穩定的催化效果。
本發明之部分實施例中，溶菌酶藉由使受感染區域之感染黏膜或周圍環境的細菌之細胞壁破裂，在殺菌配方中作為主要殺菌成分。在部分實施例中，殺菌配方含有螯合劑，其具備提升溶菌酶對抗革蘭氏陽性及革蘭氏陰性菌之效果。在部分實施例中，殺菌配方含有pH值穩定劑，以確保(1)製品之pH值，一旦溶解於作用區域，對於患者無傷害性；(2)一旦製品溶解於作用區域，產生的溶液之pH值持續維持在溶菌酶活性的適合範圍內。又在其他實施例中，可添加天然或中性物質的填充物以稀釋配方中之活性原料至適當濃度並對局部作用。在一實施例中，於配方中添加天然調味劑或著色劑。
在部分實施例中，殺菌配方為用於施用於哺乳類動物之醫藥粉末配方，其中含有溶菌酶、醫藥上可接受之螯合劑及pH值穩定鹽類。本發明之醫藥粉末配方可事先溶解於液態溶液中以施用於哺乳類動物。在部分實施例中，醫藥粉末配方含有氧化鋅。又在其他實施例中，醫藥粉末配方含有檸檬酸鎂。
在特定實施例中，殺菌配方為口服之錠劑型，其中含有溶菌酶、醫藥上可接受之螯合劑、pH值穩定鹽類、及增稠劑及/或賦形劑，前述賦形劑含有樹脂。在一實施例中，醫藥錠劑配方含有至少一種調味劑、著色劑，或此等之組合。又在其他態樣中，醫藥錠劑配方為口服之可咀嚼錠劑型。
在本發明之特定態樣中，pH值穩定鹽類具有使溶菌酶維持在適當催化效果所需範圍內之緩衝能力。在較佳實施例中，pH值穩定鹽類之緩衝能力範圍在pH3.0~大約pH7.0之間。更佳地，pH值穩定鹽類穩定溶液中之配方pH值在大約pH6.0~大約pH6.8。
本發明人發現本發明之配方可含有特定製劑，其與溶菌酶之溶菌活性協同地作用。因此，在本發明之部分實施例中，含溶菌酶之殺菌配方含有協同成分。在部分實施例中，協同成分為助溶劑。在一實施例中，配方在施用前為固態(粉末或錠劑)，例如，用於口服，且檸檬酸及碳酸氫鈉之混合物能夠用於加速其溶解。在部分實施例中，協同成分為乾燥劑或抗菌劑載體。在一用於外部(皮膚)應用的配方之實施例中，載體可應用於四種功能：(a)載體；(b)保持應用區域的乾燥；(c)作為抗菌劑以保持治療區域之外部部分的狀態；以及(d)當進入而接觸到任何潮濕部位時， 釋放配方之殺菌成分並進入至治療區域之內部。
在本發明之部分態樣中，本發明之醫藥配方可使用於治療皮膚之細菌性感染。例如，醫藥配方可使用於治療或預防糖尿病及免疫機能低落之患者反覆發生之皮膚潰瘍中感染；(不同程度)之皮膚燒傷因暴露於環境中而感染，並造成患者遭受疼痛的復原過程與其他細菌性皮膚感染。
在本發明之一態樣中，前述醫藥配方可用於治療口咽、幽門、食道組織區域之細菌性感染。永久性之細菌繁殖區域位於鼻竇、口腔(例如，牙齦)中，以及喉嚨中，造成此等區域周圍之黏膜組織反覆的感染。由於此等區域之入口具有共同通道，因此本發明之醫藥配方能夠同時治療此等區域。
在部分實施例中，醫藥配方可用於治療大腸之細菌性感染，包含急性的沙門氏菌感染、結腸炎、及憩室炎。在部分實施例中，配方之主要成分為存在有足量的溶菌酶，並且以大量的載體(例如水)施用，而提供醫藥上之有效量的酵素至大腸。在非限定的實施例中，配方含有促進水流進入大腸而引起腸道清洗之製劑，並強迫細菌進入在腸腔立即形成之液態懸浮液中。此能夠使溶菌酶較容易攻擊及破壞細菌(瀉藥效果)。
在部分實施例中，前述醫藥配方可用於治療上或下呼吸道組織的細菌性感染，包含鼻竇及肺。此二個區域之入口具有共同通道，但同時鼻竇經常成為細菌繁殖的區域而造成再次感染。在本發明之另一態樣中，本發明之醫藥配方可用於治療或治癒哺乳類動物之血流或重要器官的細菌性感染。鼻竇、肺、血流及重要內臟器官對於任何非溶解性物質非常脆弱及敏感。因此，本發明之部分態樣僅含有溶菌酶及乙二胺四乙酸(EDTA) 之配方。在部分實施例中，碳酸氫鈉與酸型態之EDTA一同提供。又在其他實施例中，醫藥配方含有EDTA鹽及微量的碳酸氫鈉以穩定在溶解於液態溶液後配方之pH值。
在進一步之態樣中，本發明之配方可用於在手術過程中，或在術後恢復期間，作為沖洗液或清潔液以使手術治療區域無菌。最終，前述配方可免除在手術過程或術後恢復期間對於抗生素之使用需求。所屬技術領域中具有通常知識者能夠顯而易見的，由於含溶菌酶之配方在手術過程中的殺菌作用、以及在術後恢復期的適當使用下，可免除在術後恢復期間使用抗發炎藥物的需求。
又在本發明之其他態樣中，醫藥配方可用於治療眼睛之細菌性感染，例如，細菌性結膜炎。
前述內容及本發明之其他目的、特徵及優點更詳細地記載於下述本發明之較佳實施例中，並闡明於圖式中。前述圖式旨在闡明發明之原則，但本發明不限於此等。
本發明藉由使用廣泛性殺菌配方以克服與抗生素藥物相關之先前問題，前述殺菌配方係含有溶菌酶、以及作為輔因子之一種或多種二價金屬螯合劑以提升溶菌酶在治療哺乳類動物之細菌性感染的效果。本發明之配方使用溶菌酶及賦形劑，其係安全且使非預期之負面副作用降至最低。本發明進一步包含使用溶菌酶配方治療哺乳類動物之各種細菌病原學上之感染的方法。
【名詞定義】
下述實施方式包含參照構成部分實施方式之圖式。圖式經由闡明本發明可實行之具體實施例而表示。可結合所記載之實施例、使用其他實施例、或基於本發明範圍中之結構性、化學性、或其他邏輯上之調整而進行改變。因此，下述實施方式並不作為本發明範圍之限制。
在理解本發明揭露之範圍下，在此所記載之「包含」、「包括」之詞及其衍伸詞，意指開放式用語，具體指出明確記載之特徵、元件、成分、群體、整體、及/或步驟，但不排除未明確記載之其他特徵、元件、成分、群體、整體、及/或步驟。上述亦適用於具有相似意涵者如「含有」、「具有」及其衍伸詞。所記載之「由...組成」之詞及其衍伸詞，意指封閉式用語，具體指出明確記載之特徵、元件、成分、群體、整體、及/或步驟，而 排除未明確記載之其他特徵、元件、成分、群體、整體、及/或步驟。所記載之「基本上由...組成」之詞，意指具體指出明確記載之特徵、元件、成分、群體、整體、及/或步驟，以及實質上不影響特徵、元件、成分、群體、整體、及/或步驟之基本及新穎特性。可理解為，對於此等轉換用語中之任何之一(即「包含」、「由...組成」、或「基本上由...組成」)之提及，提供任何其他未具體使用之轉換用語可替換的直接支持。例如，將「包含」修改為「基本上由...組成」時能夠由此定義得到直接的支持。
在此所記載之「大約」之詞，包含明確的數值及在由所屬技術領域中之通常知識所認定之特定值可接受之範圍內的偏差下的平均，並考量有問題的測定及與特定量之測定相關的誤差(亦即，量測系統之測定極限)。例如，「大約」可意指在一或多個標準差之內，或在明確數值±30%、20%、10%或5%之內。
一般而言，所記載之用語「或」包含「及/或」。
所使用之複數的化合物或步驟為了方便可表示於同一列表。然而，此等列表應理解為將列表中之各個構件個別認定為獨立且特殊之構件。因此，在沒有相反指示之情況下，不應僅基於此等在相同群體中而被理解為，此列表中之個別構件與在同一列表上之任何其他構件為實質均等。
所使用之術語僅以詳細描述實施例為目的，非旨在對其進行限定。除非內容明確指出，否則所使用之單數型「一(a)」、「一個(an)」及「此」意指包含複數型，包含「至少一個」。「至少一個」不應理解為限制在「一」或「一個」。「或」意指「及/或」。所使用之用語「及/或」包含 任何以及所有一種或多種相關之已列出項目的組合。
「醫藥上可接受之螯合劑」意指此製劑單獨或與其他醫藥成分組合下，在施用於哺乳類動物包含人類時，為安全且有效，且產生極小或不產生負面的副作用。
「醫藥上可接受之液態溶液」包含適合施用在哺乳類動物如人類之液態溶液，前述施用包含但不限定於局部、口部、皮下、靜脈內的施用。
本發明之用語「醫藥上可接受之量」，意指將溶菌酶作為活性製劑的量、或含溶菌酶之醫藥組成物之總量的量，其能夠治療或治癒患部之細菌性感染。
pH值穩定鹽類之「緩衝能力」，係鹽類應對溶液中添加強酸或強鹼而抵抗pH值變化的能力。例如，緩衝能力之測定，係根據在標準狀態之溫度及壓力下，使1公升水溶液之pH值改變1單位pH值所需要的強酸或強鹼的量。藉由酸滴定及鹼滴定兩者的經驗法，從組成物之期望pH值的pH值變化的特定範圍，測定特定鹽類之緩衝能力，包含廣為所屬技術領域中具有通常知識者所知的習知技術。
除非另有定義，所有使用之用語(包含技術及科學用語)具有與所屬技術領域中具有通常知識者能夠理解之相同的意涵。進一步可理解為，用語如定義於一般字典者，應被解釋為具有與所屬技術領域之背景及先前技術中相同之意涵，並且除非於內容中明確地定義，否則不應解釋為理想化或過度制式化的意義。
【圖1】表示比較以LysodentTM與氯己定治療之患者之Silness及Loe牙齦指數的圖。
【圖2A-B】表示以LysodentTM治療患者的牙齦炎相關發炎1~28天之圖(圖2A)，及以LysodentTM治療患者的牙齦炎相關出血1~28天之圖(圖2B)。
【圖3A-B】表示以氯己定治療患者的牙齦炎相關發炎1~28天之圖(圖3A)，及以氯己定治療患者的牙齦炎相關出血1~28天之圖(圖3B)。
【圖4A-B】表示從以氯己定(圖4A)或LysodentTM(圖4B)治療觀察到牙齦炎相關發炎之患者的圖。
【圖5A-B】表示從以氯己定(圖5A)或LysodentTM(圖5B)治療觀察到牙齦炎相關出血之患者的圖。
【圖6】表示患者在拔牙手術後以氯己定或LysodentTM治療之反映疼痛的圖。
【圖7】表示患者在拔牙手術後以氯己定或LysodentTM治療之反映發炎的圖。
【圖8】表示患者在拔牙手術後對於含有氯己定或LysodentTM之配方風味之反應的圖。
【圖9】表示患者在拔牙手術後以氯己定或LysodentTM治療後，對風味之感受變化的圖。
【圖10】表示患者在植牙手術後以氯己定或LysodentTM治療反映疼痛 的圖。
【圖11】表患者示在植牙手術後以氯己定或LysodentTM治療反映發炎的圖。
【圖12】表示患者在植牙手術後以氯己定或LysodentTM治療反映出血的圖。
【圖13】表示患者在植牙手術後對於含有氯己定或LysodentTM之配方風味之反應的圖。
【圖14】表示患者在植牙手術後以氯己定或LysodentTM治療後，對風味之感受變化的圖。
【圖15】表示以Silness及Loe牙齦指數評估牙齒的示意圖。
本發明人證明本發明提供之含溶菌酶之醫藥配方可廣泛作為殺菌劑，並殺死革蘭氏陰性及革蘭氏陽性菌兩者。即使長期使用本發明之醫藥配方，對於人類組織及器官不產生傷害性的副作用。
作為非限定之例，本發明人發現，根據本發明適合的醫藥配方為50mg粉末配方。在部分實施例中，溶菌酶的量在大約1mg至大約45mg之範圍中。在本發明之部分態樣中，溶菌酶的量為大約10mg或以上，或大約20mg至大約40mg，或較佳為大約35.6mg之溶菌酶。在本發明之部分態樣中，配方含有大約1mg至大約45mg之螯合劑。在其他態樣中，螯合劑的量為大約5mg至大約20mg，或大約10至大約20mg，或較佳大約12.2mg之螯合劑。在部分實施例中，pH值穩定鹽類的量為大約0.1mg至大約10mg。在本發明之部分態樣中，pH值穩定鹽類的量為大約0.5mg至大約5.0mg，或大約1.0mg至大約2.0mg，或較佳為大約1.3mg之pH值穩定鹽類。在部分實施例中，將100mg之根據本發明之粉末配方(分別為上述量的二倍)溶解於10mL之液態溶液中。在其他實施例中，將250至300mg之根據本發明之粉末配方(分別為上述量之五倍及六倍)溶解於1.0公升之液態溶液中。又在本發明之其他態樣中，可將如上述300、400、500、700或1000mg之粉末配方使用於每公升之液態溶液中。
在部分實施例中，50mg之上述粉末配方含有氧化鋅以重量比計，總溶菌酶配方(例如，50mg之溶菌酶粉末配方)對氧化鋅為大約1：99至大約50：50。在其他態樣中，溶菌酶配方對氧化鋅之比例為大約5：95至大約20：80，且在本發明之部分態樣中，溶菌酶配方的量對氧化鋅為大約10：90 至大約30：70。
在進一步之非限定例中，本發明人發現根據本發明之適合的醫藥配方為500mg之錠劑配方。在部分實施例中，溶菌酶的量在大約1mg至大約100mg之範圍內。在本發明之部分態樣中，溶菌酶的量為大約10mg至大約50mg，或大約30mg至大約40mg，或較佳為大約35.6mg的溶菌酶。在本發明之部分態樣中，配方含有大約1mg至大約50mg的螯合劑。在其他態樣中，螯合劑的量為大約5mg至大約40mg，或大約10mg至大約20mg或較佳為大約12.2mg之螯合劑。又在本發明之其他態樣中，pH值穩定鹽類之添加量為大約1mg至大約10mg。在特定態樣中，pH值穩定鹽類的量為大約2.5mg至大約5mg，或大約3.5mg至大約4.5mg，或較佳為大約4.0mg的之pH值穩定鹽類。此外，部分配方之實施例含有大約10mg至大約450mg的醫藥上可接受之樹脂。在其他態樣中，配方含有大約100mg至大約400mg，或大約200mg至大約390mg，或大約446.6mg的醫藥上可接受之樹脂。在部分實施例中，配方含有個別為大約0.1mg至大約10mg的調味劑，及/或相等或不等量之著色劑。較佳地，配方可含有大約0.3mg或大約0.5mg之相等或不等量的調味劑及/或著色劑。在本發明之一態樣中，錠劑為可咀嚼錠劑。
在一較佳的實施例中，醫藥配方為含有溶菌酶及螯合劑之粉末。本發明人發現當溶菌酶在溶液中相對為低濃度時，對於治療廣泛之細菌性感染為安全且有效的。在部分實施例中，溶菌酶的量為醫藥配方總重量之大約0.2重量%至大約90重量%，或大約2重量%至大約80重量%，或大約6重量%至大約60重量%，或大約8重量%至大約40重量%，或大 約10重量%至大約20%，或大約12重量%至大約15重量%。在本發明之一態樣中，溶菌酶為醫藥配方總重量之大約73重量%或以下。本發明不限定於上述列舉之溶菌酶的特定量，且可使用在上述範圍內之任何量的溶菌酶。
醫藥上可接受之螯合劑可選自乙二胺四乙酸(EDTA)鹽、檸檬酸鹽、海藻酸鹽、及此等之組合。本發明人發現，能夠有效地提供本發明之醫藥配方之寬譜抗菌活性之螯合劑的量，所涵蓋的濃度範圍廣泛。在部分實施例中，螯合劑的量為醫藥配方之總重量的大約0.2重量%至大約90重量%，大約2重量%至大約40重量%，大約4重量%至大約24重量%，或大約10重量%至大約20重量%，或大約12重量%至大約15重量%。
在本發明之一實施例中，醫藥配方進一步含有醫藥上可接受之pH值穩定鹽類。pH值穩定鹽類係選自檸檬酸鹽及碳酸氫鈉所成之群中。本發明人發現，當醫藥配方溶解於液態溶液中，並能夠有效地維持安全及有效的pH值之pH值穩定鹽類的量，為大約0.2重量%至大約20重量%。在部分態樣中，pH值穩定鹽類的量可為醫藥配方之總重量的大約0.5重量%至大約4重量%，大約0.7重量%至大約2.6重量%，大約0.8重量%至大約2重量%，或大約0.9重量%至大約1.0重量%。
在本發明之一態樣中，醫藥配方含有樹脂。本發明之配方中有效之樹脂的非限定例包含植物基樹脂。醫藥配方之較佳的樹脂為海藻酸樹脂。在部分實施例中，樹脂為2重量%至大約90重量%。在其他實施例中，樹脂為醫藥配方之總重量的大約20重量%至大約89重量%，大約40重量%至大約80%，或大約50重量%至大約70重量%。在本發明之部分態 樣中，樹脂為醫藥配方之總重量的大約78重量%。
在本發明之部分態樣中，配方進一步含有檸檬酸鎂。在部分實施例中，含有大約0.1公克至大約5.0公克之量的檸檬酸鎂。在本發明之其他態樣中，配方中含有大約0.5公克至大約2.5公克，或大約1.0公克至大約2.0公克之量的檸檬酸鎂。
在本發明之另一態樣中，醫藥配方含有著色劑、調味劑，或此等之組合。著色劑及/或調味劑，相等或不等地含有於醫藥配方之總重量的大約0.02重量%至大約2重量%。在本發明之其他態樣中，著色劑及/或調味劑，相等或不等地存在於醫藥配方之總重量的大約0.06重量%至大約1重量%。
本發明之醫藥配方可在施用於哺乳類動物前溶解於液態溶液中。在部分實施例中，醫藥配方溶解於水或蒸餾水及/或去離子水。在其他實施例中，醫藥配方溶解於生理食鹽水。
本發明提供一種治療哺乳類動物之消化道之細菌性感染的方法，包含口服(即攝取)醫藥粉末配方或溶於水之發泡錠劑，前述粉末配方含有：(i)溶菌酶、(ii)檸檬酸鎂、(iii)醫藥上可接受之螯合劑、(iv)醫藥上可接受之pH值穩定鹽類，前述pH值穩定鹽類具有pH3.0至pH7.0範圍內之緩衝能力。在非限定之實施例中，配方溶解於大約500mL至大約700mL之水中。在部分實施例中，含有當量的檸檬酸及碳酸氫鈉。較佳地，方法包含施用於患者完整溶液而使患者一次攝取總量。在此方法之部分實施例中，第二劑在第一劑施用後8小時施用。
本發明提供一種治療哺乳類動物之口腔之細菌性感染的方 法，包含口服可咀嚼醫藥錠劑，前述錠劑含有：(i)溶菌酶、(ii)醫藥上可接受之樹脂、(iii)醫藥上可接受之螯合劑、(iv)醫藥上可接受之pH值穩定鹽類，前述pH值穩定鹽類具有pH3.0至pH7.0範圍內之緩衝能力，且可選為含有著色劑、調味劑、或此等之組合。添加樹脂增稠劑以在咀嚼前述錠劑時於口中形成黏性之混合物，使此溶液在吞嚥時緩慢地沿喉嚨及食道流下，因而增加其在此等區域的滯留時間，以使配方在到達胃之路徑上的殺菌作用更加有效。在部分實施例中，添加為配方總重量的大約5重量%之檸檬酸及碳酸氫鈉之當量混合物，以促進固態錠劑在接觸患者之唾液時溶解。在本方法之部分態樣中，配方每12小時施用一次。
本發明進一步提供一種治療哺乳類動物之細菌性呼吸道感染的方法，包含將醫藥配方導入哺乳類動物之呼吸道，前述醫藥配方含有液態溶液，前述液態溶液含有：(i)溶菌酶、(ii)醫藥上可接受之螯合劑、(iii)醫藥上可接受之pH值穩定鹽類，前述pH值穩定鹽類具有pH3.0至pH7.0範圍內之緩衝能力，且前述溶液以噴霧器施用。在部分實施例中，將50至100mg之醫藥配方溶解於5.0mL之液態溶液中，前述液態溶液含有生理食鹽水或蒸餾水。在部分實施例中，噴霧器用於治療受感染之哺乳類動物的肺，以每8小時一次直到使用此組成物達3次。
本發明之另一態樣，係治療哺乳類動物之敗血症的方法，包含將醫藥配方導入哺乳類動物之血流，前述醫藥配方含有生理食鹽水，前述生理食鹽水含有：(i)溶菌酶、(ii)醫藥上可接受之螯合劑、(iii)醫藥上可接受之pH值穩定鹽類，前述pH值穩定鹽類具有pH3.0至pH7.0範圍內之緩衝能力，且前述溶液以靜脈注射施用。在部分實施例中，生理食鹽 水之每公升溶液中含有大約100mg至大約1000mg之醫藥組成物。
本發明另外提供一種治療哺乳類動物之細菌性皮膚感染的方法，包含以生理食鹽水接觸皮膚受感染之區域，前述生理食鹽水含有(i)溶菌酶、(ii)醫藥上可接受之螯合劑、(iii)醫藥上可接受之pH值穩定鹽類，前述pH值穩定鹽類具有pH3.0至pH7.0範圍內之緩衝能力。在本發明之部分態樣中，此方法進一步包含乾燥皮膚之受感染的區域；以及將醫藥粉末配方應用於皮膚之受感染的區域，前述醫藥粉末配方含有：(i)溶菌酶、(ii)醫藥上可接受之螯合劑、(iii)醫藥上可接受之pH值穩定鹽類、及(iv)氧化鋅，前述pH值穩定鹽類具有pH3.0至pH7.0範圍內之緩衝能力。
本發明提供一種治療或預防哺乳類動物在外科手術中之細菌性感染，包含以生理食鹽水接觸手術治療區域，前述生理食鹽水含有(i)溶菌酶、(ii)醫藥上可接受之螯合劑、(iii)醫藥上可接受之pH值穩定鹽類，前述pH值穩定鹽類具有pH3.0至pH7.0範圍內之緩衝能力。在部分實施例中，前述方法進一步包含在手術治療後應用此方法之生理食鹽水於縫合部位。在部分實施例中，前述方法進一步包含在手術治療後應用醫藥配方於皮膚之受感染的區域，前述醫藥粉末配方含有：(i)溶菌酶、(ii)醫藥上可接受之螯合劑、(iii)醫藥上可接受之pH值穩定鹽類、及(iv)氧化鋅，前述pH值穩定鹽類具有pH3.0至pH7.0範圍內之緩衝能力。
可使用本發明之化合物進行治療之細菌性感染，包含但不限於例如阿托波菌屬(Atopobium)(例如，極小阿托波氏菌(parvulum)、裂阿托波氏菌(rimae))、芽孢桿菌屬(Bacillus)(例如，炭疽桿菌(anthracis)、類桿菌屬(Bacteriodes)(例如，脆弱類桿菌(fragilis))、博德氏桿菌屬 (Bordetella)(例如，百日咳博德氏桿菌(pertussis))、博氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、緩慢布雷德菌(Bulleidia extructa)、彎曲桿菌屬(Campylobacter)(例如，空腸彎曲桿菌(jejuni))、疾卡托納菌(Catonella morbi)、牙周蜈蚣菌(Centipeda periodontii)、披衣菌屬(Chlamydia)(例如，沙眼披衣菌(trachomatis))、梭狀芽胞菌屬(Clostridium)(例如，艱難梭狀芽孢桿菌(difficile)、矛形梭菌(hastiforme)、溶組織梭菌(histolyticum)、產氣莢膜梭菌(perfringens)、近端梭菌(subterminale)、梭狀梭菌(clostridioforme)、生孢梭菌(sporogenes)、雙酶梭菌(bifermentans)、肉毒芽孢梭菌(botulinum)、水腫梭狀芽孢桿菌(oedematiens)、魏氏梭菌(welchii)、破傷風梭菌(tetani))、變短隱藏桿菌(Cryptobacterium curtum)、害肺桿菌(Dialister pneumosintes)、大腸桿菌(Escherichia coli)、溝跡優桿菌(Eubacterium sulci)、齦溝產線菌(Filifactor alocis)、細梭菌屬(Fusobacterium)(例如，牙周梭桿菌(periodonticum)、具核梭桿菌(nucleatum))、毗鄰顆粒鏈菌(Granulicatella adiacens)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、乳酸桿菌(lactobacillus)、李斯特菌屬(Listeria)(例如，李斯特菌(monocytogenes))、艱難桿菌屬(Mogibacterium)(例如，膽怯艱難桿菌(timidum)、弱小艱難桿菌(vescum))、分枝桿菌屬(Mycobacterium)(例如，結核分枝桿菌(tuberculosis))、奈瑟氏球菌屬(Neisseria)(例如，淋病雙球菌(gonorrhoeae))、普雷沃菌(Prevotella)、吡咯單胞菌屬(Porphyromonas)(牙髓卟啉單胞菌(endodontalis)、牙齦卟啉單胞菌(gingivalis))、肺炎雙球菌(Pneumococcus)、非乳解假支桿菌(Pseudoramibacter alactolyticus)、沙門氏桿菌(Salmonella)、生痰月形單胞菌(Selenomonas sputigena)、志賀桿菌(Shigella)、弱生斯奈 克氏菌(Slackia exigua)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)(例如，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(aureus[MRSA])、表皮葡萄球菌(epidermidis))、鏈球菌屬(Streptococcus)(例如，肺炎鏈球菌(pneumomiae)、緩症鏈球菌(mitis)、口腔鏈球菌(oralis)、唾液鏈球菌(salivairus)、血鏈球菌(sanguinis)、米勒鏈球菌(milleri)、變種鏈球菌(mutans)、遠緣鏈球菌(sobrinus)、咽峽炎鏈球菌(anginosus))、福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)、密螺旋體屬(Treponema)(例如，齒垢密螺旋體(denticola)、索氏密螺旋體(socranskii)、梅毒密螺旋體(pallidum)、食果膠密螺旋體(pectinovorum)、噬澱粉密螺旋體(amylovorum)、媒介密螺方寵體(medium))、弧菌屬(Vibrio)(例如，霍亂弧菌(cholerae))。
本發明亦提供一種治療或預防哺乳類動物之細菌性感染的方法，前述細菌性感染與病毒發生共感染，前述方法包含以生理食鹽水接觸受感染區域，前述生理食鹽水含有(i)溶菌酶、(ii)醫藥上可接受之螯合劑、(iii)醫藥上可接受之pH值穩定鹽類，前述pH值穩定鹽類具有pH3.0至pH7.0範圍內之緩衝能力。
在本發明之一實施例中，本發明之化合物可用作為伴隨任何病毒性感染之細菌性感染的治療劑。在一較佳實施例中，病毒為造成呼吸道感染者。造成呼吸道感染之病毒之例，包含但不限於例如流行性感冒、副黏液病毒(例如，呼吸系融合細胞病毒、副流行性感冒、間質肺炎病毒)、微小核糖核酸病毒(腸病毒、鼻病毒)、冠狀病毒(229E、NL63、OC43、HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2[引發COVID-19症狀])、腺病毒及小病毒。
將本發明之組成物於病毒性感染發生時立即施用，可避免或使病毒與細菌間複雜的共同作用對免疫系統可能造成之威脅(增加病毒性感染之發病率及致死率)降至最低。進一步地，在病毒性感染的高原期進行之最初衝擊治療(例如，3次，每8小時一次)之後，週期性地持續施用前述組成物(例如，每48小時一次)，從而避免病毒-細菌性之共感染，使免疫系統有機會成功對抗病毒。
若本發明之組成物在發病後或病毒性感染之危險時期(當病毒-細菌性共感染已攀升)以衝擊治療施用(例如，3次，每8小時一次)，病毒及細菌之加乘作用被終止，並且避免免疫系統之風暴反應及進一步的系統性與微解剖上的傷害；降低致死率並加速患者的恢復。
本發明之化合物可用作為無論是否伴隨病毒性感染之所有細菌性感染的治療劑。然而，在一實施例中，本發明之化合物可用作為伴隨病毒性感染之細菌性感染的治療劑，意指藉由避免、阻礙或終止病毒與細菌對於壓垮免疫反應之加乘協同作用，以降低疾病之急性程度及致死率。
又更詳細地，以下述項目說明本發明所揭露之較佳實施例：
1.一種施用於哺乳類動物之醫藥配方，其特徵係其含有：大約2重量%至大約80重量%之溶菌酶；大約2重量%至大約40重量%之醫藥上可接受之螯合劑；及大約0.7重量%至大約20重量%之醫藥上可接受之pH值穩定鹽類，前述pH值穩定鹽類具有pH3.0至pH7.0之緩衝能力；前述重量百分率為相對於醫藥配方之總重量。
2.如第1項所記載之醫藥配方，其中，前述配方在施用於哺乳類動物前係溶解於醫藥上可接受之液態溶液中。
3.如第1項所記載之醫藥配方，其中，前述螯合劑係選自乙二胺四乙酸(EDTA)鹽、檸檬酸鹽、海藻酸鹽、及此等之組合所成之群中。
4.如第1項所記載之醫藥配方，其中，前述pH值穩定鹽類係選自檸檬酸鹽及碳酸氫鈉所成之群中。
5.如第1項所記載之醫藥配方，其中，前述配方進一步含有樹脂。
6.如第1項所記載之醫藥配方，其中，前述配方進一步含有氧化鋅。
7.如第1項所記載之醫藥配方，其中，前述配方進一步含有檸檬酸鎂。
8.如第5項所記載之醫藥配方，其中，前述配方包含可咀嚼錠劑型。
9.如第2項所記載之醫藥配方，其中，前述配方以噴霧器提供。
10.如第5項所記載之醫藥配方，其中，前述配方含有著色劑。
11.如第5項所記載之醫藥配方，其中，前述配方含有調味劑。
12.如第1項所記載之醫藥配方，其中，前述溶菌酶的量相對於前述醫藥配方總重量為80重量%或以下。
13.一種治療或預防哺乳類動物之細菌感染的方法，其特徵係包含：
施用於哺乳類動物之感染區域，其醫藥組成物含有：
i.大約2重量%至大約80重量%之溶菌酶；
ii.大約2重量%至大約40重量%之醫藥上可接受之螯合劑；及
iii.大約0.7重量%至大約20重量%之醫藥上可接受之pH值穩定鹽類，前述pH值穩定鹽類具有pH3.0至pH7.0之緩衝能力。
14.如第13項所記載之方法，其中，前述感染為皮膚感染。
15.如第14項所記載之方法，其中，前述組成物為生理食鹽水。
16.如第13項所記載之方法，其中，前述組成物為醫藥粉末配方。
17.如第16項所記載之方法，其中，前述配方進一步含有氧化鋅。
18.如第17項所記載之方法，其中，前述皮膚在施用組成物前為乾燥。
19.如第13項所記載之方法，其中，前述感染為呼吸道感染。
20.如第19項所記載之方法，其中，前述組成物以噴霧器施用。
21.如第13項所記載之方法，其中，前述組成物溶解於水。
22.如第21項所記載之方法，其中，前述感染為消化道感染。
23.如第22項所記載之方法，其中，前述組成物進一步含有檸檬酸鎂。
24.如第21項所記載之方法，其中，前述感染位於大腸。
25.如第21項所記載之方法，其中，前述感染位於口咽黏膜。
26.如第13項所記載之方法，其中，前述感染位於口腔。
27.如第26項所記載之方法，其中，前述組成物以口服施用。
28.如第27項所記載之方法，其中，前述組成物為可咀嚼之醫藥錠劑型。
29.如第28項所記載之方法，其中，前述組成物進一步含有醫藥上可接受之樹脂。
30.如第15項所記載之方法，其中，前述鹽溶液之每公升溶液含有大約100mg至大約300mg之前述組成物。
31.如第15項所記載之方法，其中，前述鹽溶液導入血流中。
32.如第31項所記載之方法，其中，前述治療用於敗血症。
33.如第15項所記載之方法，其中，前述感染位於一個或多個重要器官。
34.如第15項所記載之方法，其中，前述溶液在手術過程中導入手術部位。
35.如第21項所記載之方法，其中，前述感染位於眼睛。
36.如第35項所記載之方法，其中，前述感染為結膜炎。
37.如第13項所記載之方法，其中，前述細菌性感染伴隨病毒性感染。
38.如第37項所記載之方法，其中，前述病毒性感染包含呼吸道感染。
39.如第38項所記載之方法，其中，造成前述病毒性感染之病毒為流行性感冒、冠狀病毒、腺病毒、及小病毒。
40.如第39項所記載之方法，其中，前述病毒為冠狀病毒。
41.如第40項所記載之方法，其中，前述病毒為MERS-CoV、SARS-CoV、或SARS-CoV-2。
42.如第41項所記載之方法，其中，前述病毒為SARS-CoV-2。
43.如第42項所記載之方法，其中，前述病毒造成COVID-19。
藉由以下相關之實施例進一步理解本發明之組成物及流程，實施例僅作為描述而非限定本發明之範圍。本發明揭露之實施例之各種變形及調整對於所屬技術領域中具有通常知識者為顯而易見的，且此等變形及調整包含但不限定於本發明相關之步驟、配方及/或方法，並可在不脫離本發明主旨及申請專利範圍下進行。
【實施例】
實施例1
提供一例以比較根據本發明配方(「LysodentTM」)之漱口水、以及牙科手術及牙周病用之比較例(二葡萄糖酸鹽0.12%，「氯己定(Chlorhexidine)」)的效果。LysodentTM在各個研究中為單獨使用。氯己定作為手術期間之漱口 水，氯己定強效劑(Chlorhexidine Plus)(氯己定+鎮痛劑+抗生素+消炎劑)用於術後恢復追蹤期。
表1表示LysodentTM的製備。
Figure 109117916-A0202-12-0024-1
研究群體
70名受試者(牙齦炎，n=40；手術，n=30)受邀參與此臨床試驗。以能夠比較且公正分析的方式選擇受試者。臨床檢查員依照診斷而將受試者-牙齦炎或手術之人選分為二群。表2表示研究群體之選擇判斷標準。
Figure 109117916-A0202-12-0024-2
Figure 109117916-A0202-12-0025-3
患者招募及知情同意程序
此研究於2018年6月21日經由研究倫理委員會(ETIKOS)核准。邀請正於埃斯庫埃拉伊比利亞美洲國家大學(EIBEGO)之外科與牙周病學系就醫之患者參加此研究。受試者取得知情同意書，並能夠詢問研究者任何問題。僅在受試者完全了解此研究之益處及風險後，才會被要求簽署知情同意書，並複印一份給予受試者以留存。受試者亦被告知他們在研究中能夠於任何希望的時間點退出，並且對於未來在EIBEGO門診的治療無任何影響。
基準，訪視1。在知情同意程序後取得醫藥及牙科史。進行全面口腔診察，包含Loe-Silness牙齦指數及X光。將受試者隨機分為二組治療組(施用LysodentTM或氯己定)。指示收到LysodentTM之受試者配製漱口水，藉由使用產品套組提供之事先量測好劑量的杯子，將50mg之LysodentTM(事先已包裝於信封中)與水相加。要求受試者在28天內，一天2次，每次漱口1分鐘。第一次漱口為早晨，在吃完早餐並刷牙後，第二次漱口為晚間睡前。指示收到氯己定之受試者以產品套組提供之事先量測好劑量的杯子，使用15mL之漱口水一天3次，一次1分鐘。要求受試者在早晨之早餐及刷牙前、8小時後、及睡前漱口。
訪視2-產品使用後3天。確認產品使用之遵從情形，及若有需要則重新指示受試者。以包含Loe-Silness牙齦指數之全面口腔診察評估受試者。接著實施調查以記錄疼痛等級(若有疼痛)、風味評論及整體產 品感受。要求受試者繼續在家使用產品。
訪視3-手術及使用產品7天後。拍攝手術部位，接著實施調查以記錄疼痛等級(若有疼痛)、風味評論及整體產品感受。指示受試者在此次訪視後中斷產品之使用。
訪視4-手術及產品使用14天後。拍攝手術部位，接著實施調查以記錄疼痛等級(若有疼痛)、風味評論及整體產品感受。此為最終訪視，受試者自此研究解散。
研究方法
Loe-Silness牙齦指數
藉由Loe-Silness牙菌斑指數測定口腔衛生狀態，為基於記錄牙齒上之軟性碎屑及礦化沉積物兩者並表示於圖15。不替補脫落之牙齒。各自給予牙齒四個表面(頰側、舌側、近端側、遠端側)0至3的分數。四個分數相加並除以4，再以下述表3中表示之分數及判斷標準以求得牙齒之牙菌斑指數。
Figure 109117916-A0202-12-0026-4
研究結果
牙齦炎組
牙齦炎患者在經歷牙科臨床預防及其之後共14天的期間，使用LysodentTM或氯己定漱口水治療的比較。LysodentTM在治療牙齦炎上較有效。在訪視2(LysodentTM治療3天)時，受試者之GI(Loe-Sillness指數)分數低於0.5，其就牙周病(牙齦炎)而言係分類為健康患者(圖1)。在訪視4(LysodentTM治療14天)，沒有反映流血部位，而牙齦發炎情形在全部案例的75%皆縮減。在研究的最後，所有受試者之GI分數為0或接近0。
與LysodentTM相比(圖2A及2B)，氯己定治療在消除牙齦發炎及出血上恢復得非常緩慢(圖3A及3B)。在研究的最後(治療28天)，接近50%的氯己定治療受試者仍有高於0.5之GI分數(圖1)。以氯己定治療之患者經過28天之研究(圖4A及5A)，相較於以LysodentTM治療(圖4B及5B)之患者，出血及發炎的牙齒數量增加。
拔牙手術組
LysodentTM相較於氯己定強效劑在控制牙科手術相關之疼痛上較有效。相對於施用氯己定強效劑之案例中所報告的數量(用藥開始後第一天75%，第二天63%及第三天38%)，僅有一個LysodentTM治療案例(7%)在最初用藥後第一天反映有中等疼痛發生(圖6)。
由於在治療開始後沒有反映發炎之案例，證實LysodentTM在預防發炎上較佳(圖7)，而50%使用氯己定強效劑之患者在最初3天反映有發炎之情形。
在研究中無法評估其在預防出血上有效。在研究期間沒有患者反映有出血情形。
證實LysodentTM其在患者對於產品風味之評價中較佳。僅14%使用LysodentTM之患者反映漱口水之有不良味道，而有88%使用氯己定強效劑之患者反映有不良味道(圖8)。
LysodentTM沒有影響任何案例對風味的感受，而50%使用氯己定強效劑的案例反映在使用第7天後對於食物風味之感受上有改變(苦口)(圖9)。
植牙手術組
證實LysodentTM在控制疼痛上與氯己定強效劑組成物相比較佳。相對於氯己定強效劑在開始用藥後包含第一天86%、第二天71%、第三天57%、第14天14%有反映疼痛發生者，在LysodentTM治療中，沒有案例(0%)反映在初次用藥後有疼痛發生(圖10)。
證實LysodentTM在預防發炎上較佳，由於僅一案例(7%)反映在治療開始後經過第1到3天有中等發炎情形，而在相同時期有100%的氯己定強效劑使用者反映有發炎情形(圖11)。
亦證實LysodentTM在預防出血上較佳，由於沒有患者反映有出血情形，而有40%使用氯己定強效劑的患者反映在研究的第1到3天期間有出血情形(圖12)。
病患對於產品風味之評價亦為LysodentTM較佳。沒有使用LysodentTM之患者反映漱口水有不良味道，而有86%使用氯己定強效劑之患者反映有不良風味(圖13)。
此外，LysodentTM皆不影響任何案例中對於風味的感受，而71%使用氯己定強效劑之患者反映在使用第7天後其對於食物風味的感受 有所改變(圖14)。
研究結果顯示LysodentTM對於消除在手術期間及術後恢復期間存在於口腔的細菌有效。並發現使用LysodentTM的療程可預防與在手術時及手術後於口腔中之感染或大量細菌族群相關的症狀(疼痛、發炎及出血)。所有結果皆指出其結論為，當使用LysodentTM作為手術時及術後追蹤時期之滅菌劑時，在避免手術區域的感染上為安全及高效的。
此外，本發明之研究結果顯示，使用LysodentTM作為手術時及手術後之滅菌劑時，提供口腔組織快速且有效地恢復及治癒。此效果係由於在手術期間沖洗及在恢復時使用漱口水使其幾乎完全無菌。
其中值得注意，沒有反映在使用LysodentTM期間有不良情形發生。未發現其中成分對於人類組織或人體代謝有傷害性。結果為，本研究提供證據證實LysodentTM及本發明揭露之配方在作為漱口水使用後可吞嚥。重要的是，由於其對於消除感染源有效而不需要術後止痛劑及抗生素。
實施例2
應用於鼻竇及肺之急性或慢性細菌性感染。LYSIBIOTIC為本發明中之組成物之一。雖然LYSIBIOTIC不會傷害肺之黏膜表面，且能夠應用於任何細菌性肺部感染，此應用對於當相關的細菌菌株具有抗生素耐性時、或當患者對於抗生素敏感時很重要。LYSIBIOTIC已應用於具有慢性及嚴重急性肺部感染的患者，並在48小時內完全恢復，進一步地，LYSIBIOTIC對於消除發生於病毒性呼吸道感染之細菌性共感染非常有用。由於其不產生任何種類之副作用，LYSIBIOTIC為當患者免疫缺陷或進行化學療法時的最佳選擇。
使用步驟。藉由噴霧器為將LYSIBIOTIC配方傳遞至肺為最有效的方式。將一劑量(100mg)的LYSIBIOTIC溶解於蒸餾水或生理食鹽水能夠提升至更高效果(已達到100%案例完全恢復)。應用之步驟如下：溶解100mg之產品於5mL蒸餾水或生理食鹽水中，並以噴霧器使用，每8小時重複此使用直到使用達3次。在大多案例中不需要使用此配方超過3次。
實施流程之步驟
步驟I：
資格判斷標準：具有參與研究資格者為符合下述特徵之患者：
1. 15歲以上之男女(任何種族、宗教)，基於下述判斷標準並診斷為SARS-CoV-2引發之COVID-19而就醫之患者。
2. COVID-19檢驗為陽性(任何快速(fast/quick)檢驗或RT/PCR)。
3.具有下述至少一種突發症狀的急性呼吸道疾病者：
a.咳嗽；
b.喉嚨痛；
c.呼吸困難；或
d.發燒(主觀上)
Figure 109117916-A0202-12-0030-22
38℃。
4.確認有來源不明之嚴重肺炎、及/或在影像中顯示與肺部浸潤(新的及/或持續性的肺泡浸潤)共存之損害跡象、及/或肺實質病變之徵象及症狀之患者。
5.由負責使用Lysibiotic的患者或家屬簽署書面同意書；告知本研究之特性 (遵從所有倫理規範，包含赫爾辛基議定書)，以及自願同意參與本研究。
排除判斷標準：
1.主動要求從用藥對象排除之患者。
2.醫生基於患者之狀況而判斷其應停止參與研究之患者(主要為藥物Lysibiotic之施用形式)。
3.對於醫藥產品具有高敏感性(未報告)。
步驟II：
患者或負責之家屬之書面同意書：患者或負責之家屬完全知情所有與Lysibiotic流程相關的部分(包含赫爾辛基議定書之內容)。該流程為檢驗治療一般肺炎，以及COVID-19肺炎中之效果。若患者或家屬認為他或她同意患者參與Lysibiotic流程，則要求他(她)閱讀及簽署同意文件。
步驟III：
本研究以二組進行：A組，用於比較之標準組，此組別依照醫院使用於患者之標準處理；B組，研究之組別，此組別依照標準處理並移除抗生素(從醫院之標準處理中移除抗生素的使用)，並加上Lysibiotic療程。
步驟IV：
生物分析及成像：在流程開始之前，以生物分析及成像試驗測定下述參數以對患者進行評估：
1)全血細胞計數
2)血糖
3)紅血球沈降速率(ESR)
4)糖化血色素A1c(HbA1c)
5)腎臟概況：
a.尿液分析
b.尿素
c.肌酸酐
d.尿酸
6)肝臟概況：
a.谷丙轉胺酶(ALT)-習知稱為血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶(SGPTb)
b.天門冬胺酸轉胺酶(AST)-習知稱為血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶(SGOTc)
c.膽紅素
7)甲狀腺概況：
a.三碘甲狀腺素(T3)
b.甲狀腺素(游離型T4)
c.促甲狀腺激素(TSH)
d.甲狀腺球蛋白
8)脂肪概況：
a.膽固醇
b.三酸甘油酯
c.高密度脂蛋白(膽固醇HDL)
d.低密度脂蛋白(膽固醇LDL)
e.極低密度脂蛋白(膽固醇VLDL)
9)聚合酶連鎖反應(PCR)
10)前降鈣素(PCT)
11)電解質
12)肌酸磷酸激酶(CPK)
13)凝血概況
14)鐵蛋白
15)D雙合體
16)使用於人類免疫缺乏病毒(HIV)之酵素免疫吸附分析法(ELISA)
17)血液培養
18)使用於抗二甲苯青黴素金黃色葡萄球菌(SAMR)之鼻擦抹取樣
19)心電圖(EKG)
20)診斷性子宮腹腔鏡(DHL)
21)胸腔後前位(PA)放射線攝影或胸腔電腦軸向斷層掃描(CAT)/電腦斷層掃描(CT)
22)動脈氣體
步驟V：
治療組(B組)之應用如下：
a. 100mg(一百毫克)之Lysibiotic粉末溶解於5mL(五毫升)之生理食鹽水，和緩地振盪使其完全溶解並放入噴霧器之容器。
b.使患者於噴霧器內並啟動。確保患者持續使用噴霧器直到容器淨空。
c.第一次噴霧治療之8(八)小時後，重複噴霧治療步驟a及b。
d.第二次噴霧治療之8(八)小時後，重複噴霧治療步驟a及b。
e.等待8(八)小時並重複步驟IV(生物分析及成像)。
f.最近一次噴霧治療之48小時後，重複噴霧治療步驟a及b。
g.等待8(八)小時並重複步驟IV(生物分析及成像)。
h.最近一次噴霧治療之48小時後，重複噴霧治療步驟a及b。
i.等待8(八)小時並重複步驟IV(生物分析及成像)。
j.最近一次噴霧治療之48小時後，重複噴霧治療步驟a及b。
k.等待8(八)小時並重複步驟IV(生物分析及成像)。
從步驟k，視k步驟之指示結果，患者基於醫院之COVID-19管理程序進行追蹤及治療。
COVID-19患者使用之噴霧療法在嚴格的噴霧控制下完成：位於負壓房間內；理想地，使用大人用之頭盔或抽氣頭部罩；執行之醫療人員提供完整保護，較佳為使用FFP3口罩，其提供最高大約98%之過濾效率，及最高2%之總洩漏率、或N-95。
B組，除了依循Lysibiotic療程之外，持續與A組進行相同治療，但將移除抗生素之供給。
A組依循醫院給予COVID-19患者之標準治療。
在研究過程中，A組及B組患者之臨床、生物分析及影像數據根據每日進展來比較。對所有從V之步驟e、g、i及k所得之臨床評估結果的參數進行分析，並與步驟IV所得之參數比較。
前述專利及科學資料建立所屬技術領域中具有通常知識者可理解之知識。在此以參考文獻方式合併引用任何美國專利案及公開或未公開的美國專利申請案。特此以參考文獻方式合併引用國外專利案及專利 申請案。特此以參考文獻方式合併引用所有其他公開文獻、文件、原稿及科學資料。
雖已藉由較佳實施例具體地表示及描述本發明，所屬技術領域中具有通常知識者可理解的是，能夠在不脫離所附申請專利範圍所包含之本發明的範圍下進行形式及細節的各種變化。
本申請要求主張2019年5月28日提出之美國臨時專利申請案號No.62/853,215之優先權，並將其全部內容藉由引用結合至本申請中。

Claims (20)

  1. 一種施用於哺乳類動物之醫藥配方，其特徵係包含：
    大約2重量%至大約80重量%之溶菌酶；
    大約2重量%至大約40重量%之醫藥上可接受之螯合劑；及
    大約0.7重量%至大約20重量%之醫藥上可接受之pH值穩定鹽類，前述pH值穩定鹽類具有pH3.0至pH7.0之緩衝能力；前述重量百分率為相對於醫藥配方之總重量。
  2. 如申請專利範圍第1項所記載之醫藥配方，其中，前述配方在施用於哺乳類動物前係溶解於醫藥上可接受之液態溶液中。
  3. 如申請專利範圍第1項所記載之醫藥配方，其中，前述螯合劑係選自乙二胺四乙酸(EDTA)鹽、檸檬酸鹽、海藻酸鹽、及此等之組合所成之群中。
  4. 如申請專利範圍第1項所記載之醫藥配方，其中，前述pH值穩定鹽類係選自檸檬酸鹽及碳酸氫鈉所成之群中。
  5. 如申請專利範圍第1項所記載之醫藥配方，其中，前述配方進一步含有樹脂。
  6. 如申請專利範圍第1項所記載之醫藥配方，其中，前述配方進一步含有氧化鋅。
  7. 如申請專利範圍第1項所記載之醫藥配方，其中，前述配方進一步含有檸檬酸鎂。
  8. 如申請專利範圍第1項所記載之醫藥配方，其中，前述配方包含可咀嚼錠劑型。
  9. 如申請專利範圍第1項所記載之醫藥配方，其中，前述配方以噴霧器提供。
  10. 如申請專利範圍第1項所記載之醫藥配方，其中，前述溶菌酶的量相對於前述醫藥配方總重量為80重量%或以下。
  11. 一種治療或預防哺乳類動物之細菌性感染的方法，其特徵係其包含：
    施用於哺乳類動物之感染區域，其醫藥組成物含有：
    i.大約2重量%至大約80重量%之溶菌酶；
    ii.大約2重量%至大約40重量%之醫藥上可接受之螯合劑；及
    iii.大約0.7重量%至大約20重量%之醫藥上可接受之pH值穩定鹽類，前述pH值穩定鹽類具有pH3.0至pH7.0之緩衝能力。
  12. 如申請專利範圍第11項所記載之方法，其中，前述感染為呼吸道感染。
  13. 如申請專利範圍第11項所記載之方法，其中，前述組成物以噴霧器施用。
  14. 如申請專利範圍第11項所記載之方法，其中，前述食鹽水施用於血流中。
  15. 如申請專利範圍第11項所記載之方法，其中，前述組成物在手術過程中導入至手術部位。
  16. 如申請專利範圍第11項所記載之方法，其中，前述施用治療或預防敗血症。
  17. 如申請專利範圍第11項所記載之方法，其中，前述細菌性感染伴隨病毒性感染。
  18. 如申請專利範圍第17項所記載之方法，其中，造成前述感染之病毒為流行性感冒、冠狀病毒、腺病毒、及小病毒。
  19. 如申請專利範圍第18項所記載之方法，前述病毒為SARS-CoV-2。
  20. 如申請專利範圍第19項所記載之方法，其中，前述病毒造成COVID-19。
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