TW202045491A - 唑衍生物 - Google Patents

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古澤祐二
鈴木敬子
高梨憲幸
辻直城
藤本泉
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日商第一三共股份有限公司
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Abstract

本發明係提供一種抑制CYP26的低分子化合物或其藥學上可容許的鹽、一種含有其之醫藥、及一種伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防劑。 式(1)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽。
Figure 109105336-A0101-11-0001-1
(此處，式(1)中，X、Y、R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R7 、及R8 係各自與說明書中的定義同義)。

Description

唑衍生物
本發明係關於抑制細胞色素(cytochrome)P450家族26(以下，亦有時標記為「CYP26」)的低分子化合物或其藥學上可容許的鹽、含有其之醫藥、及伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防劑。
視網膜色素變性症係一種從視細胞中的視桿細胞的變性、脫落開始的進行性視網膜變性疾病。於本疾病，由於視細胞的退行性變性而可見到進行性夜盲、視野變窄、畏光，且引起視力的降低，依情形而至中途失明。本疾病已知為遺傳性疾病，引起本疾病的基因變異有許多，倡議中的視桿細胞脫落的機制亦為多樣。要由此種狀況縮小藥物開發的標的分子範圍係非常困難，現在，並未確立作為視網膜色素變性症之治療藥。
就視網膜色素變性症之治療的可能性而言，已由許多動物實驗、人類的臨床試驗，而確立了所謂可藉由如以下地保護視桿細胞，而保護與視機能直接相關的視錐細胞，且可抑制視野狹窄、視力降低的想法(非專利文獻1)。即為， a)即使為視桿細胞的生存率小改善，亦導致視錐細胞保護 b)即使為機能不全的視桿細胞，亦可支持視錐細胞的生存 c)若即使只有黃斑部之極少數的視錐細胞可殘留，則亦能保有例如能充分自立行走之程度的最低限度的視力。
基於此種想法，以視桿細胞或視錐細胞之保護為目的，而針對CNTF等之營養因子、丙戊酸(valproic acid)、維生素A、二十二碳六烯酸(DHA)等實施了臨床試驗，但現今未有明確藥效被報告，且並無已獲得FDA認可的化合物。
另一方面，近年來，已針對藉由內在性之幹細胞的動員之再生視網膜的可能性，進行了許多研究，但完全未確立從內在性的幹細胞誘導充分足夠數量且具有機能的視桿細胞的方法，而成為了大的課題。
就伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病而言，除了視網膜色素變性症以外，可列舉老年性黃斑部病變(age-related macular degeneration)及黃斑失養症(macular dystrophy)。關於此等之疾病，亦因包含視桿細胞的視細胞之變性為疾病的原貌，因而藉由視桿細胞變性保護或視桿細胞再生誘導，又藉由視錐細胞變性保護之作用，而可期待治療及/或預防。因此，確立保護視桿細胞的變性的方法或誘導內在性之視桿細胞的增加的方法，於所謂此等疾病之治療法的提供的觀點，亦為極大意義。
迄今，已有報告：利用RAR促效劑所致的視網酸訊息增強來進行視桿細胞再生誘導及/或視桿細胞變性保護，藉此可治療及/或預防伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病(專利文獻5)。
另一方面，CYP26為內在性之視網酸代謝酵素，已有數個報告以皮膚疾病或癌症的治療作為標的而抑制CYP26的低分子化合物。例如，除了包含作為對於角質化障礙的治療藥而被開發之他拉羅唑(talarozole)的衍生物(專利文獻1)之外，可列舉具有苯并噻唑環作為部分骨架的衍生物(專利文獻2)、具有萘環作為部分骨架的衍生物(專利文獻3、4)、具有1,1-二甲基-2-側氧基-乙基結構的衍生物(非專利文獻2)等。然而，任一者皆與本發明所揭示的化合物的結構不同，又，此等之化合物對視桿細胞及視錐細胞的作用亦未知。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開WO97/49704小冊 [專利文獻2]國際公開WO2016/025424小冊 [專利文獻3]國際公開WO2005/007631小冊 [專利文獻4]國際公開WO2009/153566小冊 [專利文獻5]國際公開WO2019/009265小冊 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Viviana, G. et al. Prog. Retin. Eye Res., 2015; 48: 62-81. [非專利文獻2]Mohamed, S. G. et al. Bioorg. Med. Chem., 2012; 20: 4201-4207.
[發明欲解決之課題]
本發明人等研究了使視細胞中的視網酸訊息增強之手段的結果，認為若可藉由抑制代謝內在性之視網酸的CYP26而使視網酸濃度上升，並增強視網酸訊息，則可進行視桿細胞再生誘導及/或視桿細胞變性保護，且有用於伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防。本發明係提供一種新穎低分子化合物，其具有抑制CYP26的作用(以下，亦有時標記為CYP26抑制作用)，且顯示視桿細胞再生誘導作用及/或視桿細胞變性保護作用、還有視錐細胞變性保護作用的。又，提供一種伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病的治療及/或預防用之醫藥，其含有具CYP26抑制作用的新穎低分子化合物。 [用以解決課題之手段]
本發明人等為了解決上述課題，而進行了顯示CYP26抑制作用的新穎之低分子化合物之研究。然後，發現本發明所揭示的特定之結構的化合物或其藥學上可容許的鹽具有CYP26抑制作用，顯示視桿細胞再生誘導作用及/或視桿細胞變性保護作用、還有視錐細胞變性保護作用，而且，有用於作為伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之醫藥，而完成了本發明。本發明所揭示的化合物或其藥學上可容許的鹽係至今並未知悉，且關於彼等之藥理活性亦未知。
本發明係關於下列之[1]至[73]。
[1] 一種通式(1)所表式的化合物或其藥學上可容許的鹽，
Figure 02_image005
[式中， X係表示CH或氮原子， Y係表示CR4 或氮原子， R1 及R2 中任一者係表示C1-7 烷基、鹵C1-6 烷基(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基C3-8 環烷基、二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、或C1-6 烷氧基C1-6 烷基， R1 及R2 中另一者係表示氫原子或C1-6 烷基， R3 係表示氫原子、鹵素原子、或C1-6 烷基， R4 係表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、或鹵C1-6 烷基， R5 係表示氫原子， 或 R4 及R5 係一起而形成式(2A)或(2B)
Figure 02_image007
(式中，＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R4 所鍵結的碳原子鍵結)， R6 係表示氫原子、鹵素原子、或C1-6 烷基， 或 R5 及R6 一起而形成式(3A)
Figure 02_image009
(式中，＊係與R6 所鍵結的碳原子鍵結，＊＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結)， R7 係表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、羧基、羧基C1-6 烷基、或式(4A)
Figure 02_image011
(式中， ＊係表示鍵結肢， L1 係表示單鍵或C1-6 伸烷基， R9 係表示可具有1個選自取代基群1的取代基的5員之芳香族雜環基、或可具有1個選自取代基群1的取代基的5員之飽和雜環基)， 或 R6 及R7 係與R6 所鍵結的碳原子及R7 所鍵結的碳原子一起而形成吡啶環， R8 係表示氫原子、羥基、氰基、羧基、C1-6 烷基、羧基C1-6 烷基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、羧基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、二(C1-6 烷基)胺磺醯基C1-6 烷基、羧基(羥基)C1-6 烷基、(C1-6 烷基)磺醯基胺甲醯基、(羧基C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺甲醯基、C1-6 烷醯氧基C1-6 烷基、鹵C1-6 烷醯基、C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基、胺甲醯基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、二(C1-6 烷基)胺磺醯基、羥基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、鹵(羥基)C1-6 烷基、或式(5A)
Figure 02_image013
(式中， ＊係表示鍵結肢， L2 為單鍵、C1-6 伸烷基、或＊＊-NHC(＝O)-＊(其中，＊＊係與R10 鍵結，＊係與R8 所鍵結的碳原子鍵結)， R10 係表示可具有1或2個獨立選自取代基群1的取代基的5員之芳香族雜環基、可具有1或2個獨立選自取代基群1的取代基的5員之飽和雜環基、或可具有1或2個獨立選自取代基群1的取代基的6員之飽和雜環基)， 或 R7 及R8 係與R7 所鍵結的碳原子及R8 所鍵結的碳原子一起而形成可具有1個選自取代基群2的取代基的吡啶環、或具有1或2個獨立選自取代基群2的取代基的5員之部分不飽和雜環， 取代基群1係表示羥基、胺基、側氧基、C1-6 烷基、或羥基C1-6 烷基， 取代基群2係表示側氧基、羧基、胺甲醯基、C1-6 烷基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、或C1-6 烷基磺醯基]。
[2] 如[1]記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中X為CH。 [3] 如[1]記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中X為氮原子。
[4] 如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1 及R2 中任一者係表示式(6A)至(6E)中任一者：
Figure 02_image015
[式中， ＊係表示鍵結肢， R11 係表示C1-3 烷基， R12 係表示C1-3 烷基， R13 係表示C1-4 烷基， R14a 及R14b 相同，表示氫原子或甲基， R15 係表示C1-3 烷基， R16 係表示C1-3 烷基或鹵C1-3 烷基， R17 係表示C1-3 烷基]， R1 及R2 中另一者係表示氫原子或C1-6 烷基。 [5] 如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1 及R2 中任一者係表示式(7A)至(7C)之任一者：
Figure 02_image017
[式中，＊係表示鍵結肢]， R1 及R2 中另一者係表示氫原子或C1-6 烷基。
[6] 如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1 及R2 中任一者係表示C1-7 烷基、鹵C1-6 烷基(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基C3-8 環烷基、二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、或C1-6 烷氧基C1-6 烷基， R1 及R2 中另一者為氫原子或甲基。 [7] 如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1 及R2 中任一者係表示C1-7 烷基、鹵C1-6 烷基(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基C3-8 環烷基、二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、或C1-6 烷氧基C1-6 烷基， R1 及R2 中另一者為氫原子。
[8] 如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R3 為氫原子。
[9] 如[1]至[8]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Y為CR4 ； R4 為氫原子、氟原子、甲基、或二氟甲基。 [10] 如[1]至[8]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Y為CR4 ； R4 為氫原子或甲基。
[11] 如[1]至[10]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R5 為氫原子。
[12] 如[1]至[8]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Y為CR4 ； R4 及R5 係一起而形成式(2A)
Figure 02_image019
[式中，＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R4 所鍵結的碳原子鍵結]。 [13] 如[1]至[8]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Y為CR4 ； R4 及R5 係一起而形成式(2B)
Figure 02_image021
[式中，＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R4 所鍵結的碳原子鍵結]。
[14] 如[1]至[13]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R6 為氫原子、氟原子、或甲基。
[15] 如[1]至[10]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R5 及R6 係一起而形成式(3A)
Figure 02_image023
[式中，＊係與R6 所鍵結的碳原子鍵結，＊＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結]。
[16] 如[1]至[15]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R7 為氫原子、氟原子、或羥基。
[17] 如[1]至[16]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R8 係表示氰基、羧基、羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、1-羧基-1-甲基-乙基、4-羧基丁基、羧基甲氧基甲基、二甲基胺磺醯基甲基、羧基(羥基)甲基、甲基磺醯基胺甲醯基、2-羧基乙基(甲基)胺甲醯基、乙醯氧基甲基、三氟乙醯基、甲基磺醯基甲基、或式(8A)至(8M)之任一者：
Figure 02_image025
[式中， ＊係表示鍵結肢， m係表示0或1， Z係表示氧原子或-N(CH3 )-， W係表示氧原子或-NH-， Q係表示CH或氮原子， R18 係表示氫原子或甲基， R19 係表示氫原子或甲基]。 [18] 如[1]至[16]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R8 為氰基、羧基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、或羧基甲氧基甲基。 [19] 如[1]至[16]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R8 係表示式(9A)至(9H)之任一者：
Figure 02_image027
[式中，＊係表示鍵結肢]。 [20] 如[1]至[16]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R8 係表示式(9C)、(9D)、或(9E)
Figure 02_image029
[式中，＊係表示鍵結肢]。
[21] 如[1]至[15]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R7 及R8 係與R7 所鍵結的碳原子及R8 所鍵結的碳原子一起而形成式(10A)
Figure 02_image031
[式中， a所表示的碳原子係表示R8 所鍵結的碳原子， b所表示的碳原子係表示R7 所鍵結的碳原子]。
[22] 如[1]記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中X為CH或氮原子； Y為CR4 ； R1 及R2 中任一者係表示式(6A)至(6E)之任一者：
Figure 02_image033
[式中， ＊係表示鍵結肢， R11 係表示C1-3 烷基， R12 係表示C1-3 烷基， R13 係表示C1-4 烷基， R14a 及R14b 相同，表示氫原子或甲基， R15 係表示C1-3 烷基， R16 係表示C1-3 烷基或鹵C1-3 烷基， R17 係表示C1-3 烷基]； R1 及R2 中另一者為氫原子或甲基； R3 為氫原子； R4 為氫原子、氟原子、甲基、或二氟甲基， R5 為氫原子、 或 R4 及R5 係一起而形成式(2A)或(2B)
Figure 02_image035
[式中，＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R4 所鍵結的碳原子鍵結]， R6 為氫原子、氟原子、或甲基， 或 R5 及R6 係一起而形成式(3A)
Figure 02_image037
[式中，＊係與R6 所鍵結的碳原子鍵結，＊＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結]， R7 為氫原子、氟原子、或羥基， R8 為氰基、羧基、羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、1-羧基-1-甲基-乙基、4-羧基丁基、羧基甲氧基甲基、二甲基胺磺醯基甲基、羧基(羥基)甲基、甲基磺醯基胺甲醯基、2-羧基乙基(甲基)胺甲醯基、乙醯氧基甲基、三氟乙醯基、甲基磺醯基甲基、或式(8A)至(8M)之任一者：
Figure 02_image039
[式中， ＊係表示鍵結肢， m係表示0或1， Z係表示氧原子或-N(CH3 )-， W係表示氧原子或-NH-， Q係表示CH或氮原子， R18 係表示氫原子或甲基， R19 係表示氫原子或甲基]， 或 R7 及R8 係與R7 所鍵結的碳原子及R8 所鍵結的碳原子一起而形成式(10A)
Figure 02_image041
[式中， a所表示的碳原子係表示R8 所鍵結的碳原子， b所表示的碳原子係表示R7 所鍵結的碳原子]。
[23] 如[1]記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中X為氮原子； Y為CR4 ； R1 及R2 中任一者為式(7A)至(7C)之任一者：
Figure 02_image043
[式中，＊係表示鍵結肢]； R1 及R2 中另一者為氫原子； R3 為氫原子； R4 為氫原子或甲基， R5 為氫原子， R6 為氫原子、氟原子、或甲基， R7 為氫原子、氟原子、或羥基， R8 係表示式(9C)、(9D)、或(9E)
Figure 02_image045
[式中，＊係表示鍵結肢]。
[24] 如[1]記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中X為CH； Y為CR4 ； R1 及R2 中任一者係表示式(7A)至(7C)之任一者：
Figure 02_image047
[式中，＊係表示鍵結肢]； R1 及R2 中另一者為氫原子； R3 為氫原子； R4 為氫原子或甲基， R5 為氫原子， R6 為氫原子、氟原子、或甲基， R7 為氫原子、氟原子、或羥基， R8 為氰基、羧基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、或羧基甲氧基甲基。
[25] 如[1]記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中X為氮原子； Y為CR4 ； R1 及R2 中任一者係表示式(7A)至(7C)之任一者：
Figure 02_image049
[式中，＊係表示鍵結肢]； R1 及R2 中另一者為氫原子； R3 為氫原子； R4 及R5 係一起而形成式(2A)
Figure 02_image051
[式中，＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R4 所鍵結的碳原子鍵結]； R6 為氫原子、氟原子、或甲基； R7 為氫原子、氟原子、或羥基； R8 為氰基、羧基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、或羧基甲氧基甲基。
[26] 一種選自包含下列之群組之任一化合物或其藥學上可容許的鹽， 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸、 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-3-氟苯甲酸、 3-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-氟苯基]丙酸、 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-羥基苯甲酸、 4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸、 3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮、 4-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-1H-四唑-5-酮、 4-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]-1H-四唑-5-酮、 3-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-4H-1,2,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-5-酮、 4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸、 (+)-3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮、 (+)-4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸、及 (+)-4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸。
[27] 一種CYP26抑制劑，其含有如[1]至[26]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽。 [28] 如[27]之抑制劑，其中CYP26為CYP26A1。
[29] 一種視桿細胞再生誘導劑，其含有如[1]至[26]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。 [30] 一種視桿細胞變性保護劑，其含有如[1]至[26]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。 [31] 一種視錐細胞變性保護劑，其含有如[1]至[26]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。
[32] 一種醫藥組成物，其含有如[1]至[26]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。 [33] 如[32]記載之醫藥組成物，其係用於伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防。 [34] 如[32]記載之醫藥組成物，其係用於選自包含視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變(age-related macular degeneration)、斯特格氏病(Stargardt's disease)、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病(Best’s disease)、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症(X-linked juvenile retinoschisis)、隱匿性黃斑部失養症(occult macular dystrophy)、及中心性輪紋狀網脈絡膜失養症(central areolar choroidal dystrophy)之群組的疾病之治療及/或預防。 [35] 如[32]記載之醫藥組成物，其係用於視網膜色素變性症之治療及/或預防。 [36] 如[32]記載之醫藥組成物，其係用於老年性黃斑部病變之治療及/或預防。 [37] 如[32]至[36]中任一項記載之醫藥組成物，其係被局部投予於眼睛。
[38] 一種伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防方法，其包含投予如[1]至[26]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽。 [39] 一種選自包含視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變、斯特格氏病、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、及中心性輪紋狀網脈絡膜失養症之群組的疾病之治療及/或預防方法，其包含投予如[1]至[26]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽。
[40] 如[1]至[26]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其使用於作為用以治療及/或預防伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之醫藥。 [41] 如[1]至[26]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其使用於作為用以治療及/或預防選自包含視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變、斯特格氏病、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、及中心性輪紋狀網脈絡膜失養症之群組的疾病之醫藥。
[42] 一種如[1]至[26]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽之用途，其係用於製造用以治療及/或預防伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之醫藥。 [43] 一種如[1]至[26]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽之用途，其係用於製造用以治療及/或預防選自包含網視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變、斯特格氏病、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、及中心性輪紋狀網脈絡膜失養症之群組的疾病之醫藥。
[44] 一種伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療劑及/或預防劑，其包含含有具CYP26抑制活性的化合物或其藥學上可容許的鹽。 [45] 一種伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防用之組成物，其包含含有具CYP26抑制活性的化合物或其藥學上可容許的鹽及藥學上可容許的載劑。 [46] 一種具有CYP26抑制活性的化合物或其藥學上可容許的鹽，其被使用作為用以治療及/或預防伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之醫藥。 [47] 一種伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防方法，其包含投予具有CYP26抑制活性的化合物或其藥學上可容許的鹽。
[48] 一種視網膜組織之製造方法，其包含對培養幹細胞添加具有CYP26抑制活性的化合物或其鹽。 [49] 一種再生醫療用之視網膜組織之製造方法，其包含對培養幹細胞添加具有CYP26抑制活性的化合物或其鹽。 [50] 如[48]或[49]記載之製造方法，其中CYP26為CYP26A1。 [51] 如[48]或[49]記載之製造方法，其中具有CYP26抑制活性的化合物為如[1]至[26]中任一項記載之化合物。
[52] 如[1]記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其係選自包含下列之群組之任一者， 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸、 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-3-氟苯甲酸、 3-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-氟苯基]丙酸、 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-羥基苯甲酸、 4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸、 3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮、 4-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-1H-四唑-5-酮、 4-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]-1H-四唑-5-酮、 3-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-4H-1,2,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-5-酮、 4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸、 (+)-3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮、 (+)-4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸、及 (+)-4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸。 [53]如[1]記載之4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸或其藥學上可容許的鹽。 [54]如[1]記載之(+)-3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮或其藥學上可容許的鹽。 [55]如[1]記載之(+)-4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸或其藥學上可容許的鹽。 [56]如[1]記載之(+)-4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸或其藥學上可容許的鹽。
[57] 一種CYP26抑制劑，其含有如[1]至[25]及[52]至[56]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽。 [58] 如[57]記載之抑制劑，其中CYP26為CYP26A1。
[59] 一種視桿細胞再生誘導劑，其含有如[1]至[25]及[52]至[56]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。 [60] 一種視桿細胞變性保護劑，其含有如[1]至[25]及[52]至[56]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。 [61] 一種視錐細胞變性保護劑，其含有如[1]至[25]及[52]至[56]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。
[62] 一種醫藥組成物，其含有如[1]至[25]及[52]至[56]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。 [63] 如[62]記載之醫藥組成物，其係用於伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防。 [64] 如[62]記載之醫藥組成物，其係用於選自包含視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變、斯特格氏病、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、及中心性輪紋狀網脈絡膜失養症之群組的疾病之治療及/或預防。 [65] 如[62]記載之醫藥組成物，其係用於視網膜色素變性症之治療及/或預防。 [66] 如[62]記載之醫藥組成物，其係用於老年性黃斑部病變之治療及/或預防。 [67] 如[62]至[66]中任一項記載之醫藥組成物，其被局部投予於眼睛。
[68] 一種伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防方法，其包含投予如[1]至[25]及[52]至[56]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽。 [69] 一種選自包含視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變、斯特格氏病、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、及中心性輪紋狀網脈絡膜失養症之群組的疾病之治療及/或預防方法，其包含投予如[1]至[25]及[52]至[56]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽。
[70] 如[1]至[25]及[52]至[56]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其係被使用作為伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防用之醫藥。 [71] 如[1]至[25]及[52]至[56]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其係被使用作為選自包含視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變、斯特格氏病、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、及中心性輪紋狀網脈絡膜失養症之群組的疾病之治療及/或預防用之醫藥。
[72] 一種如[1]至[25]及[52]至[56]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽之用途，其係用於製造伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防用之醫藥。 [73] 一種如[1]至[25]及[52]至[56]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽之用途，其係用於製造選自包含視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變、斯特格氏病、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、及中心性輪紋狀網脈絡膜失養症之群組的疾病之治療及/或預防用之醫藥。 [發明之效果]
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽對於CYP26顯示抑制作用，而且，顯示視桿細胞再生誘導作用及/或視桿細胞變性保護作用、還有視錐細胞變性保護作用。即，本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽可使用作為CYP26抑制劑、視桿細胞再生誘導劑、視桿細胞變性保護劑、或視錐細胞變性保護劑，且作為進一步含有藥學上可容許的載劑的醫藥組成物，而可藉由對哺乳動物(人類、牛、馬、或豬等)或鳥類(雞等)投予，而用於伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防。就伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病而言，可列舉例如，視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變、斯特格氏病、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、或中心性輪紋狀網脈絡膜失養症，較佳可列舉視網膜色素變性症或老年性黃斑部病變。
[用以實施發明的形態]
除非另外定義，本說明書所使用的全部技術及科學用語係具有與本發明所屬技術領域中具通常知識者一般理解者相同的意義。
於本發明，「鹵素原子」係表示氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
於本發明，「C1-6 烷基」係表示碳數1至6個之直鏈或分支鏈之烷基。可列舉例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
於本發明，「C1-3 烷基」係表示碳數1至3個之直鏈或分支鏈之烷基。可列舉例如，甲基、乙基、正丙基、或異丙基。
於本發明，「C1-4 烷基」係表示碳數1至4個之直鏈或分支鏈之烷基。可列舉例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基。
於本發明，「C1-7 烷基」係表示碳數1至7個之直鏈或分支鏈之烷基。可列舉例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基(2,2-二甲基丙基)、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、1-異丙基-2-甲基-丙基、3-甲基己基、1-丙基丁基等。
於本發明，「C1-6 烷氧基」係表示上述「C1-6 烷基」與氧原子鍵結的基。可列舉例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基等。
於本發明，「鹵C1-6 烷基」係表示上述「C1-6 烷基」之1至3個氫原子經上述「鹵素原子」取代的基。可列舉例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟丙基、2,2,2-三氟乙基等。
於本發明，「鹵C1-3 烷基」係表示上述「C1-3 烷基」之1或2個氫原子經上述「鹵素原子」取代的基。可列舉例如，氟甲基、二氟甲基、氯甲基、二氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟丙基等。
於本發明，「羧基C1-6 烷基」係表示上述「C1-6 烷基」之1個氫原子經羧基取代的基。可列舉例如，羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、2-羧基丙基、1-羧基-1-甲基乙基、2-羧基-1-甲基乙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基等。
於本發明，「C1-6 伸烷基」係表示碳數1至6個之直鏈或分支鏈之伸烷基。可列舉例如，亞甲基、伸乙基[ -(CH2 )2 -]、三亞甲基[-(CH2 )3 -]、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、甲基亞甲基[-CH(CH3 )-]、甲基伸乙基[-CH(CH3 )CH2 -或-CH2 CH(CH3 )-]、乙基伸乙基[-CH(CH2 CH3 )CH2 -或 -CH2 CH(CH2 CH3 )-]、1,2-二甲基伸乙基[ -CH(CH3 )CH(CH3 )-]、1,1,2,2-四甲基伸乙基[ -C(CH3 )2 C(CH3 )2 -]等。L1 中的「C1-6 伸烷基」較佳為亞甲基。L2 中的「C1-6 伸烷基」較佳為亞甲基。
於本發明，「鹵C1-6 烷基(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基」係表示上述「C1-6 烷基」之1個氫原子經下述「鹵C1-6 烷基(C1-6 烷基)胺基」取代的基。可列舉例如，1-[2,2-二氟乙基(甲基)胺基]丙基、1-[(2-氟-1-甲基-乙基)-甲基-胺基]戊基、 1-[(3-氯-1-甲基-丙基)-乙基-胺基]-2-甲基-丁基等。
於本發明，「鹵C1-6 烷基(C1-6 烷基)胺基」係表示胺基之2個氫原子各自經上述「鹵C1-6 烷基」及上述「C1-6 烷基」取代的基。可列舉例如，2,2-二氟乙基(甲基)胺基、(2-氟-1-甲基-乙基)-甲基-胺基、(3-氯-1-甲基-丙基)-乙基-胺基等。
於本發明，「C1-6 烷基C3-8 環烷基」係表示下述「C3-8 環烷基」之1個氫原子經上述「C1-6 烷基」取代的基。可列舉例如，2-甲基環丙基、1-乙基環丁基、3-異丙基環戊基、1-甲基環己基等。
於本發明，「C3-8 環烷基」係表示3至8員之單環之飽和烴基。可列舉例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基。
於本發明，「二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基」係表示上述「C1-6 烷基」之1個氫原子經下述「二(C1-6 烷基)胺基」取代的基。可列舉例如，1-(二甲基胺基)乙基、1-(二甲基胺基)丙基、1-[乙基(甲基)胺基]丙基、1-[異丙基(甲基)胺基]丙基等。
於本發明，「二(C1-6 烷基)胺基」係表示胺基之2個氫原子經相同或不同的2個上述「C1-6 烷基」取代的基。可列舉例如，二甲基胺基、乙基(甲基)胺基、甲基(丙基)胺基、甲基(丁基)胺基、甲基(戊基)胺基、甲基(己基)胺基、二乙基胺基、異丙基(甲基)胺基、乙基(丙基)胺基、乙基(丁基)胺基、二丙基胺基、丙基(丁基)胺基、二丁基胺基、二戊基胺基、二己基胺基等。
於本發明，「C1-6 烷氧基C1-6 烷基」係表示上述「C1-6 烷基」之1個氫原子經上述「C1-6 烷氧基」取代的基。可列舉例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、1-異丙氧基乙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基等。
於本發明，「二(C1-6 烷基)胺甲醯基」係表示胺甲醯基之2個氫原子經相同或不同的2個上述「C1-6 烷基」取代的基。可列舉例如，二甲基胺甲醯基、乙基(甲基)胺甲醯基、甲基(丙基)胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、二丙基胺甲醯基、二異丙基胺甲醯基、二級丁基(戊基)胺甲醯基等。
於本發明，「羧基C1-6 烷氧基C1-6 烷基」係表示上述「C1-6 烷基」之1個氫原子經下述「羧基C1-6 烷氧基」取代的基。可列舉例如，羧基甲氧基甲基、2-(羧基甲氧基)乙基、2-(2-羧基乙氧基)丙基等。
於本發明，「羧基C1-6 烷氧基」係表示上述「C1-6 烷氧基」之1個氫原子經羧基取代的基。可列舉例如，羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、1-羧基-1-甲基-乙氧基等。
於本發明，「二(C1-6 烷基)胺磺醯基C1-6 烷基」係表示上述「C1-6 烷基」之1個氫原子經下述「二(C1-6 烷基)胺磺醯基」取代的基。可列舉例如，二甲基胺磺醯基甲基、[乙基(甲基)胺磺醯基]甲基、2-(二甲基胺磺醯基)乙基等。
於本發明，「二(C1-6 烷基)胺磺醯基」係表示下述「胺磺醯基」之2個氫原子經相同或不同的2個之上述「C1-6 烷基」取代的基。可列舉例如，二甲基胺磺醯基、乙基(甲基)胺磺醯基、乙基(異丙基)胺磺醯基、二丁基胺磺醯基、己基(異戊基)胺磺醯基等。
於本發明，「胺磺醯基」係表示胺基與磺醯基之硫原子結合的基。
於本發明，「羧基(羥基)C1-6 烷基」係表示上述「C1-6 烷基」之2個氫原子各自經羧基及羥基取代的基。可列舉例如，羧基(羥基)甲基、3-羧基-1-羥基-丙基、2-羧基-3-羥基-丁基等。
於本發明，「(C1-6 烷基)磺醯基胺甲醯基」係表示胺甲醯基之1個氫原子經下述「C1-6 烷基磺醯基」取代的基。可列舉例如，甲基磺醯基胺甲醯基、乙基磺醯基胺甲醯基、異丙基磺醯基胺甲醯基等。
於本發明，「C1-6 烷基磺醯基」係表示上述「C1-6 烷基」與磺醯基之硫原子結合的基。例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、二級丁基磺醯基、三級丁基磺醯基、正戊基磺醯基等。
於本發明，「(羧基C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺甲醯基」係表示胺甲醯基之2個氫原子各自經上述「羧基C1-6 烷基」及上述「C1-6 烷基」取代的基。可列舉例如，羧基甲基(甲基)胺甲醯基、2-羧基乙基(甲基)胺甲醯基、2-羧基丙基(丙基)胺甲醯基等。
於本發明，「C1-6 烷醯氧基C1-6 烷基」係表示上述「C1-6 烷基」之1個氫原子經下述「C1-6 烷醯氧基」取代的基。可列舉例如，乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、1-(2-甲基丙醯氧基)乙基等。
於本發明，「C1-6 烷醯氧基」係表示下述「C1-6 烷醯基」與氧原子結合的基。可列舉例如，乙醯氧基、丙醯氧基、2-甲基丙醯氧基、戊醯氧基等。
於本發明，「C1-6 烷醯基」係表示下述「C1-5 烷基」與羰基之碳原子結合的基。可列舉例如，乙醯基、丙醯基(丙醯基)、丁醯基(丁醯基)、異丁醯基(2-甲基丙醯基)、三甲基乙醯基(2,2-二甲基丙醯基)、纈草醯基(戊醯基)、異纈草醯基(3-甲基丁醯基)、己醯基等。
於本發明，「C1-5 烷基」係表示碳數1至5個之直鏈或分支鏈之烷基。可列舉例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基等。
於本發明，「鹵C1-6 烷醯基」係表示上述「C1-6 烷醯基」之1至3個氫原子經上述「鹵素原子」取代的基。可列舉例如，2-氯乙醯基、2,2,2-三氟乙醯基、2,2-二氟丙醯基等。
於本發明，「C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基」係表示上述「C1-6 烷基」之1個氫原子經上述「C1-6 烷基磺醯基」取代的基。可列舉例如，甲基磺醯基甲基、1-甲基磺醯基乙基、乙基磺醯基甲基、正丙基磺醯基甲基、異丙基磺醯基甲基、正丁基磺醯基甲基、二級丁基磺醯基甲基、三級丁基磺醯基甲基、2-三級丁基磺醯基乙基、正戊基磺醯基甲基等。
於本發明，「胺甲醯基C1-6 烷氧基C1-6 烷基」係表示上述「C1-6 烷基」之1個氫原子經下述「胺甲醯基C1-6 烷氧基」取代的基。可列舉例如，(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)甲基、(3-胺基-2-甲基-3-側氧基-丙氧基)甲基、2-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)乙基等。
於本發明，「胺甲醯基C1-6 烷氧基」係表示上述「C1-6 烷氧基」之1個氫原子經胺甲醯基取代的基。可列舉例如，2-胺基-2-側氧基-乙氧基、3-胺基-2-甲基-3-側氧基-丙氧基、4-胺基-4-側氧基-丁氧基等。
於本發明，「羥基C1-6 烷氧基C1-6 烷基」係表示上述「C1-6 烷基」之1個氫原子經下述「羥基C1-6 烷氧基」取代的基。可列舉例如，2-羥基乙氧基甲基、2-(2-羥基乙氧基)乙基、2-(3-羥基-2-甲基-丙氧基)乙基等。
於本發明，「羥基C1-6 烷氧基」係表示上述「C1-6 烷氧基」之1個氫原子經羥基取代的基。可列舉例如，2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、3-羥基-2-甲基-丙氧基等。
於本發明，「鹵(羥基)C1-6 烷基」係表示上述「鹵C1-6 烷基」之1個氫原子經羥基取代的基。可列舉例如，2-氟-1-羥基-乙基、2-氯-1-羥基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-乙基、1,1-二氟-3-羥基-丙基、5-氯-3-羥基-戊基等。
於本發明，「羥基C1-6 烷基」係表示上述「C1-6 烷基」之1個氫原子經羥基取代的基。可列舉例如，羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、1-羥基異丙基、1-羥基丁基、2-羥基丁基、1-羥基戊基、2-羥基戊基、1-羥基己基等。
於本發明，「5員之芳香族雜環基」係表示於環之構成原子除了碳原子以外，含有獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組的1至4個之雜原子的5員之單環之芳香族化合物所衍生的基。可列舉例如，1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑基(例如，1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-基等)、
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑基(例如，
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑-5-基等)、四唑基(例如，四唑-1-基、1H-四唑-5-基等)、1,2,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑基(例如，1,2,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-3-基等)、噻唑基(例如，噻唑-5-基等)、1,3,4-噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基等)、1,2,4-三唑基(例如，1H-1,2,4-三唑-5-基等)、吡唑基(例如，1H-吡唑-4-基等)、咪唑基(例如，咪唑-1-基等)。R9 中的「5員之芳香族雜環基」較佳為1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑基或四唑基，更佳為1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-基或四唑-1-基。R10 中的「5員之芳香族雜環基」較佳為1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑基、
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑基、四唑基、1,2,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑基、1,2,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-3-基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-三唑基、吡唑基、或咪唑基，更佳為1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-基、
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑-5-基、四唑-1-基、1H-四唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、1H-吡唑-4-基、或咪唑-1-基。
於本發明，「5員之飽和雜環基」係表示於環之構成原子，除了碳原子以外，含有獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組的1或2個雜原子的5員之單環之飽和化合物所衍生的基。可列舉例如，吡咯啶基(例如，吡咯啶-1-基等)、四氫呋喃基(例如，四氫呋喃-2-基等)、四氫噻吩基(例如，四氫噻吩-2-基等)、
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶基(例如，
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-3-基等)、異噻唑啶基(例如，異噻唑啶-2-基)、咪唑啶基(例如，咪唑啶-1-基等)、1,3-二氧
Figure 109105336-A0304-12-0020-22
基(例如，1,3-二氧
Figure 109105336-A0304-12-0020-22
-2-基等)等。R9 中的「5員之飽和雜環基」較佳為
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶基，更佳為
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-3-基。R10 中的「5員之飽和雜環基」較佳為吡咯啶基、
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶基、異噻唑啶基、咪唑啶基、或1,3-二氧
Figure 109105336-A0304-12-0020-22
基，更佳為吡咯啶-1-基、
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-3-基、異噻唑啶-2-基、咪唑啶-1-基、或1,3-二氧
Figure 109105336-A0304-12-0020-22
-2-基。
於本發明，「6員之飽和雜環基」係表示於環之構成原子，除了碳原子以外，含有獨立選自氮原子及氧原子的群組的2個之雜原子的6員之單環之飽和化合物所衍生的基。可列舉例如，
Figure 109105336-A0304-12-0020-6
啉基(morpholinyl)(例如，
Figure 109105336-A0304-12-0020-6
啉基(morpholino)等)、1,3-氧氮𠮿基(1,3-oxazinanyl)(例如，1,3-氧氮𠮿-4-基等)、1,3-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷基(例如，1,3-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷-5-基)、哌
Figure 109105336-A0304-12-0000-4
基(例如，哌
Figure 109105336-A0304-12-0000-4
-2-基等)等。R10 中的「6員之飽和雜環基」較佳為
Figure 109105336-A0304-12-0020-6
啉基或1,3-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷基，更佳為
Figure 109105336-A0304-12-0020-6
啉基(morpholino)或1,3-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷-5-基。
於本發明，「5員之部分不飽和雜環」係表示於環之構成原子除了碳原子以外，含有獨立選自包含氮原子及硫原子之群組的1或2個雜原子的5員之單環(該單環係於環的一部分具有不飽和鍵)。可列舉例如，2,5-二氫-1H-吡咯環、2,3-二氫噻唑環、2,3-二氫-1H-咪唑環、2,5-二氫異噻唑環等。R7 及R8 與R7 所鍵結的碳原子及R8 所鍵結的碳原子一起而形成的「5員之部分不飽和雜環」係較佳為2,5-二氫-1H-吡咯環或2,3-二氫噻唑環。
於本發明，芳香族雜環基、飽和雜環基、吡啶環、或部分不飽和雜環具有側氧基的情形，表示於環之構成原子有側氧基鍵結的情形(可為該構成原子上原本存在的氫原子經該側氧基取代，亦可為伴隨該側氧基之鍵結而有環內之鍵結次數的變化或加成氫數的變化)。於本發明，就芳香族雜環基具有側氧基的例子而言，於1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-基具有1個側氧基的情形，表示2-側氧基-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-5-基等，於四唑-1-基具有1個側氧基的情形，表示5-側氧基-1H-四唑-4-基等，於1,2,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-3-基具有1個側氧基的情形，表示5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-3-基等，於4H-1,2,4-三唑-3-基具有1個側氧基的情形，表示5-側氧基-1,4-二氫-1,2,4-三唑-3-基等。於本發明，就飽和雜環基具有側氧基的例子而言，於
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-3-基具有1個側氧基的情形，表示2-側氧基
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-3-基等，於異噻唑啶-2-基具有2個側氧基的情形，表示1,1-二側氧基-1,2-噻唑啶-2-基等，於咪唑啶-1-基具有1個側氧基的情形，表示2-側氧基咪唑啶-1-基等。於本發明，就吡啶環具有側氧基的例子而言，於吡啶環具有1個側氧基的情形，表示1H-吡啶-2-酮環、4H-吡啶-3-酮環等。就部分不飽和雜環具有側氧基的例子而言，於2,5-二氫-1H-吡咯環具有1個側氧基的情形，表示1,2-二氫吡咯-5-酮環等，於2,3-二氫噻唑環具有1個側氧基的情形，表示3H-噻唑-2-酮環等。
於本發明，「CYP26」係表示屬於細胞色素P450家族26的視網酸代謝酵素的總稱。於細胞色素P450家族26，迄今已鑑定CYP26A1、CYP26B1、CYP26C1之基因。於本發明，表示為「CYP26」的情形，包含全部之CYP26，但較佳為CYP26A1。
於本發明，「保護視桿細胞之變性」及「視桿細胞變性保護」係表示抑制伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病中的進行性視桿細胞細胞凋亡所致的細胞數減少，結果為保護視桿細胞。
於本發明，「視桿細胞變性保護劑」係表示產生上述「保護視桿細胞之變性」作用效果的藥劑。
於本發明，「視桿細胞之再生」及「視桿細胞再生」係表示藉由使新的視桿細胞增殖，或使分化為視桿細胞，而回復因病態等而減少的視桿細胞之細胞數。
於本發明，「誘導視桿細胞之再生」及「視桿細胞再生誘導」係表示促進上述「視桿細胞之再生」。
於本發明，「視桿細胞再生誘導劑」係表示產生上述「誘導視桿細胞之再生」作用效果的藥劑。
於本發明，「保護視錐細胞之變性」、「視錐細胞變性保護」、及「視錐細胞變性保護作用」係表示抑制伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病中的進行性視錐細胞細胞凋亡所致的細胞數減少，結果為保護視錐細胞。
於本發明，「視錐細胞變性保護劑」係表示產生上述「視錐細胞變性保護作用」之效果的藥劑。
於本發明，「伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病」係表示因視細胞(視桿細胞、視錐細胞)的變性及隨後的視細胞的脫落而於視網膜發生障礙的疾病，可列舉例如，視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變、黃斑失養症等。
本發明之化合物係可藉由抑制在活體內代謝視網酸的CYP26，而使活體內的視網酸濃度上升，以增強視網酸訊息。因已報告藉由視網酸訊息增強而可進行視桿細胞再生誘導及/或視桿細胞變性保護，還有可藉由保護視桿細胞而保護與視機能直接相關的視錐細胞，所以可藉由抑制CYP26，而期待治療及/或預防伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病。
針對本發明之化合物中的較佳取代基及本發明之較佳態樣，於以下進行説明。
X較佳為CH。
X較佳為氮原子。
Y較佳為CR4 。
R1 及R2 中任一者較佳為表示式(6A)至(6E)之任一者：
Figure 02_image053
[式中，＊係表示鍵結肢，R11 係表示C1-3 烷基，R12 係表示C1-3 烷基， R13 係表示C1-4 烷基，R14a 及R14b 相同，表示氫原子或甲基，R15 係表示C1-3 烷基，R16 係表示C1-3 烷基或鹵C1-3 烷基，R17 係表示C1-3 烷基]， 更佳為表示式(7A)至(7C)之任一者：
Figure 02_image055
[式中，＊係表示鍵結肢]。 R1 及R2 中另一者較佳為氫原子或甲基，更佳為氫原子。
R1 及R2 較佳為R1 及R2 中任一者表示式(6A)至(6E)之任一者：
Figure 02_image057
[式中，＊係表示鍵結肢，R11 係表示C1-3 烷基，R12 係表示C1-3 烷基， R13 係表示C1-4 烷基，R14a 及R14b 相同，表示氫原子或甲基，R15 係表示C1-3 烷基，R16 係表示C1-3 烷基或鹵C1-3 烷基，R17 係表示C1-3 烷基]， R1 及R2 中另一者為氫原子或甲基。
R1 及R2 更佳為R1 及R2 中任一者表示式(7A)至(7C)之任一者：
Figure 02_image059
[式中，＊係表示鍵結肢]， R1 及R2 中另一者為氫原子。
R3 較佳為氫原子、氟原子、或甲基，更佳為氫原子。
R4 較佳為氫原子、氟原子、甲基、或二氟甲基，更佳為氫原子或甲基。
R5 較佳為氫原子。
R4 及R5 較佳為一起而形成式(2A)
Figure 02_image061
[式中，＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R4 所鍵結的碳原子鍵結]。
R4 及R5 較佳為一起而形成式(2B)
Figure 02_image063
[式中，＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R4 所鍵結的碳原子鍵結]。
R6 較佳為氫原子、氟原子、或甲基。
R5 及R6 較佳一起而形成式(3A)
Figure 02_image065
[式中，＊係與R6 所鍵結的碳原子鍵結，＊＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結]。
R7 較佳為表示氫原子、氟原子、羥基、氰基、羧基、羧基甲基、2-羧基乙基、或式(4B)至(4E)之任一者：
Figure 02_image067
[式中，＊係表示鍵結肢]。 R7 更佳為氫原子、氟原子、或羥基。
R6 及R7 較佳為R6 所鍵結的碳原子及R7 所鍵結的碳原子一起而形成式(11A)
Figure 02_image069
[式中，a所表示的碳原子係表示R7 所鍵結的碳原子，b所表示的碳原子係表示R6 所鍵結的碳原子]。
R8 較佳為表示氫原子、羥基、氰基、羧基、甲基、羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、1-羧基-1-甲基-乙基、4-羧基丁基、二甲基胺甲醯基、羧基甲氧基甲基、二甲基胺磺醯基甲基、羧基(羥基)甲基、甲基磺醯基胺甲醯基、2-羧基乙基(甲基)胺甲醯基、乙醯氧基甲基、三氟乙醯基、甲基磺醯基甲基、(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)甲基、二甲基胺磺醯基、2-羥基乙氧基甲基、2,2,2-三氟-1-羥基-乙基、或式(8A)至(8S)之任一者：
Figure 02_image071
Figure 02_image073
[式中，＊係表示鍵結肢，m係表示0或1，Z係表示氧原子或-N(CH3 )-， W係表示氧原子或-NH-，Q係表示CH或氮原子，R18 係表示氫原子或甲基，R19 係表示氫原子或甲基]。
R8 更佳為表示氰基、羧基、羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、1-羧基-1-甲基-乙基、4-羧基丁基、羧基甲氧基甲基、二甲基胺磺醯基甲基、羧基(羥基)甲基、甲基磺醯基胺甲醯基、2-羧基乙基(甲基)胺甲醯基、乙醯氧基甲基、三氟乙醯基、甲基磺醯基甲基、或式(8A)至(8M)之任一者：
Figure 02_image075
[式中，＊係表示鍵結肢，m係表示0或1，Z係表示氧原子或-N(CH3 )-， W係表示氧原子或-NH-，Q係表示CH或氮原子，R18 係表示氫原子或甲基，R19 係表示氫原子或甲基]。
R8 進一步更佳為表示氰基、羧基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、或羧基甲氧基甲基、或式(9A)至(9H)之任一者：
Figure 02_image077
[式中，＊係表示鍵結肢]。
R8 最佳為表示式(9C)、(9D)、或(9E)
Figure 02_image079
[式中，＊係表示鍵結肢]。 (於式(9C)、(9D)、及(9E)，(9D)為較佳)。
R7 及R8 較佳為R7 所鍵結的碳原子及R8 所鍵結的碳原子一起而形成式(10A)至(10I)之任一者:
Figure 02_image081
[式中，a所表示的碳原子係表示R8 所鍵結的碳原子，b所表示的碳原子係表示R7 所鍵結的碳原子]， 更佳為形成式(10A)或(10B)，進一步更佳為形成式(10A)。
作為本發明之化合物，較佳為下述化合物或其藥學上可容許的鹽，其係於通式(1)中， X為CH或氮原子； Y為CR4 ； R1 及R2 中任一者表示式(6A)至(6E)之任一者：
Figure 02_image083
[式中，＊係表示鍵結肢，R11 係表示C1-3 烷基，R12 係表示C1-3 烷基，R13 係表示C1-4 烷基，R14a 及R14b 相同，表示氫原子或甲基，R15 係表示C1-3 烷基，R16 係表示C1-3 烷基或鹵C1-3 烷基，R17 係表示C1-3 烷基]； R1 及R2 中另一者為氫原子或甲基； R3 為氫原子； R4 為氫原子、氟原子、甲基、或二氟甲基， R5 為氫原子， 或 R4 及R5 係一起而形成式(2A)或(2B)
Figure 02_image085
[式中，＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R4 鍵結的碳原子鍵結]， R6 為氫原子、氟原子、或甲基， 或 R5 及R6 係一起而形成式(3A)
Figure 02_image087
[式中，＊係與R6 所鍵結的碳原子鍵結，＊＊係與R5 所鍵結的碳原子鍵結]； R7 為氫原子、氟原子、或羥基， R8 係表示氰基、羧基、羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、1-羧基-1-甲基-乙基、4-羧基丁基、羧基甲氧基甲基、二甲基胺磺醯基甲基、羧基(羥基)甲基、甲基磺醯基胺甲醯基、2-羧基乙基(甲基)胺甲醯基、乙醯氧基甲基、三氟乙醯基、甲基磺醯基甲基、或式(8A)至(8M)之任一者：
Figure 02_image089
Figure 02_image091
[式中，＊係表示鍵結肢，m係表示0或1，Z係表示氧原子或-N(CH3 )-， W係表示氧原子或-NH-，Q係表示CH或氮原子，R18 係表示氫原子或甲基，R19 係表示氫原子或甲基]， 或 R7 及R8 係與R7 所鍵結的碳原子及R8 所鍵結的碳原子一起而形成式(10A)
Figure 02_image093
[式中，a所表示的碳原子係表示R8 所鍵結的碳原子，b所表示的碳原子係表示R7 所鍵結的碳原子]。
作為本發明之化合物，更佳為下述化合物或其藥學上可容許的鹽，其係於通式(1)中， X為氮原子； Y為CR4 ； R1 及R2 中任一者係表示式(7A)至(7C)之任一者：
Figure 02_image095
[式中，＊係表示鍵結肢]； R1 及R2 中另一者為氫原子； R3 為氫原子； R4 為氫原子或甲基， R5 為氫原子、 R6 為氫原子、氟原子、或甲基， R7 為氫原子、氟原子、或羥基， R8 係表示式(9C)、(9D)、或(9E)
Figure 02_image097
[式中，＊係表示鍵結肢]。
作為本發明之化合物，更佳為下述化合物或其藥學上可容許的鹽，其係於通式(1)中， X為CH； Y為CR4 ； R1 及R2 中任一者係表示式(7A)至(7C)之任一者：
Figure 02_image099
[式中，＊係表示鍵結肢]； R1 及R2 中另一者為氫原子； R3 為氫原子； R4 為氫原子或甲基， R5 為氫原子、 R6 為氫原子、氟原子、或甲基， R7 為氫原子、氟原子、或羥基， R8 為氰基、羧基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、或羧基甲氧基甲基。
作為本發明之化合物，更佳為下述化合物或其藥學上可容許的鹽，其係於通式(1)中， X為氮原子； Y為CR4 ； R1 及R2 中任一者係表示式(7A)至(7C)之任一者：
Figure 02_image101
[式中，＊係表示鍵結肢]； R1 及R2 中另一者為氫原子； R3 為氫原子； R4 及R5 係一起而形成式(2A)
Figure 02_image103
[式中，＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R4 所鍵結的碳原子鍵結]； R6 為氫原子、氟原子、或甲基； R7 為氫原子、氟原子、或羥基； R8 為氰基、羧基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、或羧基甲氧基甲基。
作為本發明之化合物，較佳為選自包含下列之群組之任一化合物或其藥學上可容許的鹽： 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸、 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-3-氟苯甲酸、 3-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基] -2-氟苯基]丙酸、 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-羥基苯甲酸、 4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸、 3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮、 4-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-1H-四唑-5-酮、 4-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]-1H-四唑-5-酮、 3-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-4H-1,2,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-5-酮、 4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸、 (+)-3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮、 (+)-4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸、及 (+)-4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸。
作為本發明之化合物，更佳為選自包含下列之群組之任一化合物或其藥學上可容許的鹽： 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸、 (+)-3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮、 (+)-4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸、及 (+)-4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸。
本發明之一態樣係關於含有具通式(1)的化合物或其藥學上可容許的鹽的CYP26抑制劑(較佳為CYP26A1抑制劑)。
本發明之另一態樣係關於含有具通式(1)的化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分的視桿細胞再生誘導劑。
本發明之另一態樣係關於含有具通式(1)的化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分的視桿細胞變性保護劑。
本發明之另一態樣係關於含有具通式(1)的化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分的視錐細胞變性保護劑。
本發明之另一態樣係關於含有具通式(1)的化合物或其藥學上可容許的鹽及藥學上可容許的載劑的醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防方法，其包含投予具通式(1)的化合物或其藥學上可容許的鹽。
本發明之另一態樣係關於被使用作為伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防用之醫藥之具通式(1)的化合物或其藥學上可容許的鹽。
本發明之另一態樣係關於具通式(1)的化合物或其藥學上可容許的鹽之用途，係用以製造伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防用之醫藥。
就成為治療對象的疾病而言，若為伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病，則未特別限定，但較佳為視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變、斯特格氏病、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、或中心性輪紋狀網脈絡膜失養症。更佳為視網膜色素變性症或老年性黃斑部病變。
老年性黃斑部病變係由於老化而在位於視網膜中央之稱為黃斑的組織發生障礙，以致視覺障礙・失明的疾病。本疾病被分類為滲出型及萎縮型之二種類。關於滲出型，雖存在使用了血管新生抑制劑的藥物療法及外科手法，但未達到視力的正常回復，正冀望有效的治療法之開發。目前，關於萎縮型，並無有效治療法。本發明中的老年性黃斑部病變係包含萎縮型及滲出型兩者。
本發明中的黃斑失養症係表示由於遺傳原因，而伴隨視細胞變性，於黃斑發生障礙，並有視力降低・視野異常等進行的視網膜變性疾病之一群。具體而言，表示斯特格氏病、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、中心性輪紋狀網脈絡膜失養症。現在，並無有效治療法。
本發明之化合物因具有視桿細胞再生誘導作用及/或視桿細胞變性保護作用、還有視錐細胞變性保護作用，而可對於藉由此作用而症狀改善的疾病，例如，視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變、黃斑失養症(斯特格氏病、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、中心性輪紋狀網脈絡膜失養症)等之疾病或伴隨此疾病的症狀，期待優異的治療效果及/或預防效果。已知此等之疾病的原形態為包含視桿細胞的視細胞之變性(例如，參照下述文獻：視網膜色素變性症(A、E)、老年性黃斑部病變(B)、斯特格氏病(C、E)、視錐細胞視桿細胞失養症(E)、貝斯特氏病(D、E)、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症(E)、隱匿性黃斑部失養症(F)、中心性輪紋狀網脈絡膜失養症(G))，另一方面，已清楚由於視細胞的變性所引起的病態會藉由移植所致的視桿細胞之供給而改善(X)。因此，若依據本發明，則藉由具有CYP26抑制作用的化合物之投予，而誘導內在性之視桿細胞再生並使視桿細胞增加，及/或保護視桿細胞之變性、還有保護視錐細胞之變性，可藉此而維持由於疾病所致的減少的視細胞的數目，因此本發明對於對伴隨視細胞變性的疾病(較佳為上述疾病)的治療及/或預防為有效。 A, Exp Eye Res. 2016 Sep;150:149-165. B, Am J Ophthalmol.2016 Aug;168:260-268. C, Biochim Biophys Acta - Mol Cell Biol Lipid. 2009 Jul;1791(7):573-583. D, Prog Retin Eye Res. 2017 May;58:70-88. E, Dev Ophthalmol. 2014;53:44-52. F, Jpn J Ophthalmol. 2015 Mar;59(2):71-80. G, J Optom. 2013 Apr; 6(2): 114-122. X, Nature. 2006 Nov 9;444(7116):203-207.
本發明之化合物因具有視桿細胞再生誘導作用及/或視桿細胞變性保護作用、還有視錐細胞變性保護作用，而對於萎縮型及滲出型(較佳為萎縮型)之任一者之老年性黃斑部病變的治療及/或預防亦為有效。
本發明中的治療，係指對變性、脫落等而喪失了機能的視網膜，謀求視覺機能之回復。因此，必須例如，使視桿細胞增加、或誘導分化為視桿細胞、或保護視桿細胞的變性、還有實現視錐細胞之機能喪失的保護，且可將本發明之化合物適合地適用於此目的。
本發明之預防，係指以於視桿細胞之變性、脫落會進行的或然率變高且伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病會發病的危險性變高了的狀況下，藉由使視桿細胞增加、或誘導分化為視桿細胞、或保護視桿細胞之變性、還有防止視錐細胞之機能喪失等，而解除該危險性作為目的者。關於此預防，亦可適合地適用本發明之化合物。
於上述之治療及預防之任一者都以下述為機制：藉由對伴隨視細胞變性、脫落的視網膜變性疾病投予本發明之化合物，而誘導視桿細胞之再生、或保護視桿細胞之變性、還有保護視錐細胞之變性。
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽係於CYP26抑制活性、視桿細胞再生誘導作用、視桿細胞變性保護作用、視錐細胞變性保護作用、溶解性、細胞膜透過性、經口吸收性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、生體可用率(bioavailability)、活體外活性、活體內活性、藥效表現快、藥效之持續性、物理的安定性、藥物相互作用、毒性等之點，具有優異性質，而有用於作為醫藥。
於本發明，藥學上可容許的鹽包含藥學上可容許的酸加成鹽及藥學上可容許的鹼加成鹽兩者。
本發明之化合物具有胺基等之鹼性基的情形，一般而言，可形成藥學上可容許的酸加成鹽。就此種酸加成鹽而言，可列舉例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等之氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等之低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；或鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽等。
本發明之化合物具有羧基等的酸性基的情形，一般而言，可形成藥學上可容許的鹼加成鹽。就此種鹼加成鹽而言，可列舉例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；銨鹽等之無機鹽；或二苄基胺鹽、
Figure 109105336-A0304-12-0020-6
啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡胺鹽(N-methyl-glucamine salt)、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、環己基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺鹽、哌
Figure 109105336-A0304-12-0000-4
鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽等之有機胺鹽等。
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽，藉由放置於大氣中或進行再結晶，而會有吸收水分而吸附水附著，成為水合物的情形，本發明之化合物或其鹽亦包含該種水合物。
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽，有吸收某種溶劑，成為溶劑合物的情形，本發明之化合物或其鹽亦包含該種溶劑合物。
就能形成溶劑合物的溶劑而言，若為不具有明顯毒性而可使用作為醫藥者，則未被特別限定，但可列舉例如，乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲亞碸、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二乙基醚、四氫呋喃、甲酸、乙酸、戊烷、庚烷、異丙苯、苯甲醚等。
本發明之化合物，於其分子內具有不對稱碳原子的情形，有光學異構物存在。此等異構物及此等異構物的混合物，可使用於本發明之目的。因此，本發明所使用的具有CYP26抑制作用的化合物之單一光學異構物及光學異構物的任意比例的混合物全部被包含於本發明之範圍。
如上述之光學異構物，係可藉由使用光學活性的原料化合物、或使用不對稱合成或是不對稱誘導的手法來合成本發明之化合物而獲得。此外，可藉由將所合成的本發明之化合物使用通常的光學分割法或利用了光學活性載體的分離法等來單離而獲得。
本發明之化合物於構成該化合物的原子的1個以上，亦能夠含有原子同位素的非天然比率。就原子同位素而言，可列舉例如，氘(2 H)、氚(3 H)、碘-125(125 I)、或碳-14(14 C)等。又，前述化合物，能夠以例如，氚(3 H)、碘-125(125 I)、或碳-14(14 C)等之放射性同位素進行放射性標識。經放射性標識的化合物，係有用於作為治療或預防劑、研究試藥，例如，分析試藥及診斷劑，例如，活體影像診斷劑。本發明之化合物之全部的同位素變異型，無論是否為放射性，皆包含於本發明之範圍。
已知於低分子化合物中，藉由於構成化合物的氫原子之1個以上含有氘原子(2 H；D)，而會顯示作為醫藥之有用輪廓(例如，藥效、安全性等)(Sanderson, Nature, 2009, DOI: 10.1038/458269a, Maltais et al, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993-8001.)。於本發明之化合物中，亦可藉由於構成化合物的氫原子之1個以上導入氘原子，而期待與上述相同的效果。
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物或溶劑合物，可藉由各種形態來投予。就該投予形態而言，較佳為對眼的局部投予，更佳為玻璃體內投予。於對眼的局部投予，係可應用液劑(例如點眼液、注射劑)、軟膏劑等。
液劑之情形，可作為液劑、乳劑、或懸浮劑來使用。此等之液劑、乳劑、或懸浮劑，較佳為經殺菌且與血液等張。用於此等液劑、乳劑、或懸浮劑之製造的溶劑，若為作為醫療用之稀釋劑可使用者，則未特別限定，可列舉例如，水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、多氧化異硬脂醇(polyoxylated isostearyl alcohol)及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類等。又，此情形，亦可於製劑中含有用以調製等張性之溶液的充分之量的食鹽、葡萄糖、或甘油，又亦可含有通常之溶解輔助劑、緩衝劑及無痛劑(soothing agent)等。例如，點眼液可使用因應需要而自氯化鈉、濃甘油等之等張劑；鹽酸、氫氧化鈉等之pH調整劑；磷酸鈉、乙酸鈉等之緩衝化劑；聚氧乙烯水山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油等之界面活性劑；檸檬酸鈉、四乙酸乙二胺鈉等之安定劑；氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、對羥苯甲酸酯等之防腐劑等所選擇的添加劑來調製。本點眼液的pH若於眼科製劑所容許之範圍內即可，但通常較佳為4至8之範圍內。
又，就軟膏劑而言，可於眼軟膏用的軟膏基材使用液態石蠟等助劑來調製。於上述之製劑，可因應需要而含有著色劑、保存劑等，亦可更進一步含有其它醫藥品。
上述製劑中所含有的有效成分化合物之量並未特別限定，而於廣泛範圍中被適當選擇，但通常為全組成物中含有0.5至70重量%，較佳為含有1至30重量%。
其使用量係按照患者(溫血動物，特別是人類)的症狀、年齡等而不同，但於液劑之點眼乃至玻璃體內注射投予的情形，每1日，作為上限，每1眼為10mg(較佳為1mg)，作為下限，為0.001mg(較佳為0.01mg)，對於成人每1日1至6次，視症狀而投予為合適的。此投予量及用法亦可應用於眼軟膏。
又，亦可藉由將本發明之化合物或其鹽(該鹽未限於藥學上可容許的鹽)添加至胚胎幹細胞、成體幹細胞、人工多能性幹細胞等之培養的幹細胞，而於活體外有效地製造片狀、器官狀、懸浮狀態等之視網膜組織。可藉由將如此於活體外製造的視網膜組織移植至眼球，而供給於再生醫療。
[製造法] 接著，針對通式(1)所表示的化合物之代表性的製造法進行説明。本發明之化合物可藉由各種製造法而製造，以下所示製造法為一例，本發明不應被限定於此等而解釋。
通式(1)所表示的化合物、其藥學上可容許的鹽、及彼等之製造中間體，可利用基於彼等之基本骨架或取代基種類的特徵，應用各種周知之製造方法而製造。就周知方法而言，例如，記載於「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等的方法。
那時，依據化合物中存在的官能基種類，而下述會有於製造技術上有效的情形：於原料或中間體階段以適當保護基保護該官能基；或取代為可容易轉化成該官能基的基。
就此種官能基而言，係有例如，胺基、羥基、及羧基等，就彼等之保護基而言，係有例如，記載於P.G.Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第5版、2014年)」的保護基。
保護基、或可容易轉化成該官能基的基，係因應化合物製造用之製造方法的各自的反應條件而適當選擇來使用即可。
若依據此種方法，則可藉由導入該基而進行了反應後，視需要去除保護基，或轉化成冀望的基，而獲得冀望的化合物。
於下述A至E法之各步驟的反應中，成為反應基質的化合物具有胺基、羥基、羧基、或環狀化合物上之雜原子等之會抑制目的反應的官能基或部分結構的情形，亦可視需要而適當進行對彼等之保護基的導入及去除所導入的保護基。此種保護基若為通常使用的保護基則未特別限定，例如，可為前述之「Protective Groups in Organic Synthesis(第5版、2014年)」記載的保護基。彼等之保護基之導入及去除用的反應，可依據上述文獻記載的通常方法來進行。
下述A至E法之各化合物，係依據化合物中存在的官能基之種類，而可於原料或中間體的階段，取代為可容易轉化為冀望官能基的基。轉化為該冀望的官能基，係可於適當階段，依據周知方法而進行。就周知方法而言，係有例如，記載於前述之「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、「Comprehensive Organic Transformations」等的方法。 下述A至E法之各化合物，係可被單離並純化為無溶劑合物、其鹽或水合物等之各種溶劑合物。鹽可藉由通常之方法而製造。就鹽而言，可列舉例如，鹽酸鹽或硫酸鹽等、或鈉鹽或鉀鹽等。
於下述A至E法之各步驟的反應中所使用的溶劑，若為不抑制反應且會部分溶解起始原料者則未特別限定，例如，選自下述溶劑群。溶劑群係包含：如己烷、戊烷、石油醚、環己烷的脂肪族烴類；如苯、甲苯、二甲苯的芳香族烴類；如二氯甲烷(methylene chloride)、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯的鹵素化烴類；如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚的醚類；如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、環己酮的酮類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯的酯類；如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈的腈類；如乙酸、丙酸的羧酸類；如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇的醇類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯胺(hexamethylorthophosphoric triamide)的醯胺類；如二甲亞碸、四氫噻吩1,1-二氧化物的亞碸類；水；及彼等之混合物。
於下述A至E法之各步驟的反應中所使用的酸，若為不抑制反應者則未特別限定，選自下述酸群組。酸群組包含：如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸的無機酸；如乙酸、丙酸、三氟乙酸、五氟丙酸的有機酸；如甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸的有機磺酸；及如三溴化硼、溴化銦(III)、三氟化硼、氯化鋁(III)、三氟甲磺酸三甲基矽酯(trimethylslly trifluoromethanesulphonate)的路易士酸。
於下述A至E法之各步驟的反應中所使用的鹼，若為不抑制反應者則未特別限定，選自下述鹼群組。鹼群組包含：如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫的鹼金屬碳酸鹽；如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀的鹼金屬碳酸氫鹽；如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀的鹼金屬氫氧化物；如氫氧化鈣、氫氧化鋇的鹼土類金屬氫氧化物；如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀的鹼金屬氫化物；如鋰胺(lithium amide)、鈉胺、鉀胺的鹼金屬醯胺；如甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀的鹼金屬烷氧化物；如二異丙基胺鋰(lithium diisopropylamide)的烷基胺鋰；如二(三甲基矽基)氨基鋰(lithium bis(trimethylsilyl)amide)、二(三甲基矽基)氨基鈉的矽烷胺(silylamide)；如正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰的烷基鋰；如甲基氯化鎂(氯化甲基鎂)、甲基溴化鎂(溴化甲基鎂)、甲基碘化鎂(碘化甲基鎂)、乙基氯化鎂(氯化乙基鎂)、乙基溴化鎂(溴化乙基鎂)、異丙基氯化鎂(氯化異丙基鎂)、異丙基溴化鎂(溴化異丙基鎂)、異丁基氯化鎂(氯化異丁基鎂)的鹵素化烷基鎂；及如三乙基胺、三丁基胺、N,N-二異丙基乙基胺、1-甲基哌啶、4-甲基
Figure 109105336-A0304-12-0020-6
啉、4-乙基
Figure 109105336-A0304-12-0020-6
啉、吡啶、甲吡啶、4-二甲基胺基吡啶、4-吡咯啶并吡啶、2,6-二-三級丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雙環[4,3,0]-5-壬烯(DBN)、1,4-二氮雙環[2,2,2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雙環[5,4,0]-7-十一碳烯(DBU)、咪唑的有機胺。
於下述A至E法之各步驟的反應中，反應溫度係依溶劑、起始原料、試藥等而不同，反應時間係依溶劑、起始原料、試藥、反應溫度等而不同。
於下述A至E法之各步驟的反應中，反應結束後，各步驟之目的化合物係依據通常方法而自反應混合物被單離。目的化合物，係可藉由例如，(i)視需要濾除觸媒等之不溶物，(ii)於反應混合物中添加水及與水不混和的溶劑(例如，二氯甲烷、二乙基醚、乙酸乙酯、甲苯等)而萃取出目的化合物，(iii)將有機層水洗，使用無水硫酸鎂等之乾燥劑而使乾燥，(iv)餾除溶劑而獲得。所獲得的目的化合物，可視需要而藉由通常方法，例如，再結晶、再沉澱、蒸餾、或使用了矽膠或氧化鋁等的管柱層析(包含正相及逆相)等，而進一步純化。所獲得的目的化合物，可藉由元素分析、NMR、質量分析(mass spectroscopy)、IR分析等之標準的分析技術而鑑定，並可分析其組成或純度。又，各步驟之目的化合物亦可不純化而直接使用於下一反應。
於下述A至E法之各步驟中，可藉由使用了如(R)-(+)-或(S)-(-)-1-苯乙基胺的光學活性胺、或如(+)-或(-)-10-樟腦磺酸的光學活性羧酸等的分別再結晶、或使用了光學活性管柱的分離，而將光學異構物分離、純化。
本發明之化合物之製造所使用的原料及試藥，可購自商業供應者，或可依據文獻記載之方法或與其類似的方法而進行合成。
通式(1)所表示的化合物，例如，可藉由A法至C法而製造。
A法
Figure 02_image105
[式中，X、Y、R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R7 、及R8 係與前述同意義。Qa 係表示二羥基硼基(borono)、鹵素原子(例如，溴原子、碘原子等)、或三氟甲基磺醯氧基。R7a 係與R7 相同的官能基，或表示可變換成R7 的官能基(例如，經保護基保護的R7 、或藉由有機化學反應可變換成R7 的官能基)。R8a 係與R8 相同的官能基，或表示可變換成R8 的官能基(例如，經保護基保護的R8 、或藉由有機化學反應可變換成R8 的官能基)]。
R7a 與R7 相同，且R8a 與R8 相同的情形，化合物1係可自化合物2及化合物3，按照下述A-1步驟而製造。
(A-1)自化合物2及化合物3變換成化合物1
(A-1-1)Qa 為二羥基硼基的情形 可藉由使化合物2於對反應為惰性的溶劑(例如，苯、甲苯、二氯甲烷、二甲亞碸、甲醇、或彼等之混合溶劑等)中，鹼(例如，碳酸鉀、碳酸銫、三乙基胺、吡啶等)及銅試藥(例如，乙酸銅(II)等)存在下，與化合物3反應而實施。反應溫度較佳為從0℃至300℃為止，更佳為室溫至200℃。本反應於密封管中或微波照射下亦可實施。相對於化合物3，鹼係較佳為使用1至過剩莫耳當量，更佳為使用1至5莫耳當量。反應時間較佳為6小時至60小時，更佳為12小時至48小時。
(A-1-2)Qa 為鹵素原子或三氟甲基磺醯氧基的情形 可藉由使化合物2於對反應為惰性的溶劑(例如，苯、甲苯、鄰二甲苯、1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷、三級丁醇、或彼等之混合溶劑等)中，鹼(例如，碳酸鉀、碳酸銫、二(三甲基矽基)氨基鈉、三級丁醇鉀等)、適當過渡金屬觸媒(就該過渡金屬觸媒而言，較佳為鈀觸媒，可列舉例如[1,1’-雙二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷錯合物、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、或乙酸鈀(II)等)、及配位子(例如，4,5-雙二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿
Figure 109105336-0000-3
、2,2’-雙二苯基膦基)-1,1’-聯萘等)存在下，與化合物3反應而實施。反應溫度較佳為從0℃至300℃為止，更佳為室溫至200℃。本反應於密封管中或微波照射下亦可實施。相對於化合物3，鹼係較佳為使用1至過剩莫耳當量，更佳為使用1至5莫耳當量。反應時間較佳為6小時至60小時，更佳為12小時至48小時。
R7a 為可變換成R7 的官能基，及/或R8a 為可變換成R8 的官能基的情形，化合物1係可經由化合物1’，按照下述A-2步驟及A-3步驟而製造。
(A-2)自化合物2及化合物3變換成化合物1’ 本步驟係可藉由與A-1步驟相同的方法而實施。
(A-3)自化合物1’變換成化合物1 本步驟可藉由一般的脫保護之反應、或按照周知之方法或與其類似的方法之有機化學的官能基變換反應而實施。就彼等之方法而言，可列舉例如，上述之「Protective Groups in Organic Synthesis(第5版、2014年)」、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等記載的方法。又，R7a 為可變換成R7 的官能基，且R8a 為可變換成R8 的官能基的情形，本步驟可適當組合(a)自R7a 變換成R7 的步驟、及(b)自R8a 變換成R8 的步驟之兩步驟而實施。
B法
Figure 02_image107
[式中，X、Y、R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R7 、R8 、R7a 、及R8a 係與前述同意義]。
R7a 與R7 相同，且R8a 與R8 相同的情形，化合物1亦可自化合物4及化合物5，按照下述B-1步驟而製造。
(B-1)自化合物4及化合物5變換成化合物1 (B-1-1)條件A 可藉由使化合物4於對反應為惰性的溶劑(例如，甲苯、正己烷、乙酸乙酯、或彼等之混合溶劑等)中，酸(例如，對甲苯磺酸・一水合物等)存在下，與化合物5(1H-1,2,4-三唑或咪唑)反應而實施。反應溫度較佳為從室溫至300℃為止，更佳為100℃至200℃。相對於化合物4，酸較佳為使用0.01至0.5莫耳當量，化合物5較佳為使用1至過剩莫耳當量。反應時間較佳為1小時至24小時，更佳為4小時至12小時。
(B-1-2)條件B X為氮原子的情形，可藉由使化合物4於對反應為惰性的溶劑(例如，乙腈)中，1,1’-羰基二(1H-1,2,4-三唑)存在下，與1H-1,2,4-三唑(化合物5)反應而實施。X為CH的情形，可藉由使化合物4於對反應為惰性的溶劑(例如，乙腈)中，1,1’-羰基二咪唑存在下，與咪唑(化合物5)反應而實施。任一者皆反應溫度較佳為從室溫至150℃為止，更佳為50℃至100℃。相對於化合物4，1,1’-羰基二(1H-1,2,4-三唑)或1,1’-羰基二咪唑係1.5至2莫耳當量，化合物5係3至過剩莫耳當量使用者為較佳。反應時間較佳為1小時至24小時，更佳為4小時至12小時。
R7a 為可變換成R7 的官能基，及/或R8a 為可變換成R8 的官能基的情形，化合物1係可經由化合物1’，按照B-2步驟及B-3步驟而製造。
(B-2)自化合物4及化合物5變換成化合物1’ 本步驟係可藉由與B-1步驟相同的方法而實施。
(B-3)自化合物1’變換成化合物1 本步驟係可藉由與A-3步驟相同的方法而實施。
C法
化合物4之結構為以化合物4’之結構表示，且化合物5為咪唑(化合物5’)的情形，於與B-1-2步驟相同的反應條件下，會生成化合物1’’(參照C法)。此情形，可藉由將化合物1’’，於對反應為惰性的溶劑(例如，四氫呋喃、1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷、甲醇等)中，以鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀等)之水溶液進行處理，而將化合物1’’變換成化合物1’a。化合物1’a於R7a為與R7相同，且R8a為與R8相同的情形，為包含於本發明的化合物，R7a為可變換成R7的官能基，及/或，R8a為可變換成R8的官能基的情形，可藉由作為B-3步驟之化合物1’使用，而導向本發明所包含的化合物。
Figure 02_image109
[式中，X、Y、R1 、R2 、R3 、R6 、R7a 、及R8a 係與前述同意義]。
接著記載關於作為A法、B法、及C法之製造中間體(包含製造原料)所使用的化合物2、3、4(包含4’)、及5。
化合物2及3係可作為周知化合物而自商業供應者購入，或可將周知化合物作為起始原料並按照周知之方法或與其類似的方法而製造。可列舉例如，US6124330等記載的方法。亦可按照參考例記載之方法而合成。
化合物4(包含4’)係可作為周知化合物而自商業供應者購入，或可將周知化合物作為起始原料並按照周知之方法或與其類似的方法而製造。可列舉例如，Bioorganic and Medicinal Chemistry, 6080–6088(2012)、Journal of Medicinal Chemistry, 2778–2791(2011)等記載的方法。又，亦可依據參考例記載之方法而合成。以下記載化合物4(包含4’)之製造方法的例示，但化合物4(包含4’)之製造方法並未被限定於此。
化合物4(包含4’)之結構為以化合物4a之結構表示的情形，例如可藉由D法，而製造化合物4a。
D法
Figure 02_image111
[式中，R1 、R2 、R3 、R7a 、R8a 、及Qa 係與前述同意義。Rc 係表示羥基之保護基(例如，三級丁基二甲基矽基等)。R5c 係表示氫原子，且R6c 係表示氫原子，或R5c 及R6c 係一起而形成式(3A)
Figure 02_image113
(式中，＊係與R6c 所鍵結的碳原子鍵結，＊＊係與R5c 所鍵結的氮原子鍵結)]。
(D-1)自化合物6及化合物7變換成化合物8 本步驟係可藉由與A-1步驟相同的方法而實施。
(D-2)自化合物8變換成化合物4a Rc 為矽基系保護基(例如，三乙基矽基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基等)的情形，可藉由於對反應為惰性的溶劑(例如，四氫呋喃等)中，使四丁基氟化銨作用而實施。反應溫度較佳為從0℃至100℃為止，更佳為從室溫至溶劑之沸點為止。反應時間較佳為1小時至24小時，更佳為4小時至12小時。
化合物4(包含4’)之結構為以化合物4b之結構表示的情形，例如可藉由E法，而製造化合物4b。
E法
Figure 02_image115
[式中，R3 、R5c 、R6c 、R7a 、R8a 、及Qa 係與前述同意義。R1d 係表示三級丁基或1-甲基環己基]。
本步驟係可藉由與A-1步驟相同的方法而實施。
化合物5係可作為周知化合物而自商業供應者購入者。
化合物6、7、及7’係可作為周知化合物而自商業供應者購入，或可將周知化合物作為起始原料並按照周知之方法或與其類似的方法而製造。可列舉例如，Bulletin of the Chemical Society of Japan, 966–968(2015)等記載的方法。亦可依據參考例記載之方法而合成。 [實施例]
以下，列舉參考例及實施例，針對本發明進一步詳細地説明，但本發明之範圍並未受限於此等例，此等亦未於任何意義上被限定解釋。又，於本說明書，未特別記載的試藥、溶劑及起始材料為可容易由市售的供給源取得。
管柱層析係使用市售之已包裝管柱及自動製備性純化裝置(Biotage公司製SP1、山善公司製EPCLC-W-Prep2XY、SHOKO SCIENTIFIC公司製Purif-α2等)而進行，或使用市售之管柱用矽膠(Merck公司製之矽膠SK-85、FUJI SILYSIA CHEMICAL之Chromatorex NH等)進行，僅描述移動相所使用的複數溶劑種類。溶出係於利用薄層層析(TLC)的觀察下進行，使用Merck公司製之矽膠60 F254 或60NH2 F254 s、富士軟片和光純藥股份有限公司製之NH2 矽膠60F254 板或FUJI SILYSIA CHEMICAL公司製CHROMATOREX NH TLC作為TLC板，各自採用管柱層析所使用的移動相作為展開溶劑，採用UV檢測器或呈色試藥作為檢測方法。又，於參考例及實施例中，「胺修飾矽膠」係表示藉由具有胺基的官能基而表面經化學修飾的矽膠(可列舉例如，Purif-Pack(商標註冊，SHOKO SCIENTIFIC)-EX、NH系列等)，「二醇修飾矽膠」係表示藉由具有醇性羥基的官能基而表面經化學修飾的矽膠(可列舉例如，Purif-Pack(商標註冊、SHOKO SCIENTIFIC)DIOL系列等)。
製備型薄層層析(PTLC)係使用Merck公司製之矽膠60 F254 板、富士軟片和光純藥股份有限公司製之矽膠70PF254 板、NH2 矽膠60 F254 板來進行，僅描述於移動相所使用的複數溶劑種類。
質子核磁共振譜(1 H-NMR)係使用日本電子公司製400 MHz、或Varian公司製400 MHz 核磁共振裝置而測定。光譜數據的標示記載係針對有意義的波鋒進行表示，表示了化學位移(以四甲基矽烷作為標準物質的相對ppm(δ)表示)、質子數、波鋒分裂的多重度(以s: 單峰; d: 雙重峰; t: 三重峰; q: 四重峰; m: 多重峰; br:寬峰; br s: 寬的單峰等表示)、及可明示的情形係將自旋偶合常數表示為J值(單位為Hz)。1 H-NMR(CDCl3 )係表示氯仿-d中的1 H-NMR的波峰之δ(ppm)，1 H-NMR(CD3 OD)係表示甲醇-d4 中的1 H-NMR的波峰之δ(ppm)，1 H-NMR(DMSO-d6 )係表示二甲亞碸-d6 中的1 H-NMR的波峰之δ(ppm)。
質譜(MS m/z)係使用電子噴霧離子化法(ESI)或大氣壓化學離子化法(APCI)而測定。質譜數據係顯示通過逆相高速液體層析管柱(Agilent系統;管柱: Develosil Combi-RP-5, 2.0×50 mm､Cadenza CD-C18, 3.0×75 mm､或ZORBAX SB-C18, 1.8 μm, 2.1×50 mm; 溶劑: 含有0.1%甲酸的乙腈/水系、或含有0.01%三氟乙酸的乙腈/水系)後之最大離子化波峰(大部分的情形與最大UV吸收峰一致)。
於以下之參考例及實施例中，關於結構式中之立體標記，係使用楔型(表示從紙表面向近側的鍵)、虛線(表示從紙表面向背側的鍵)、實線(表示於紙表面上的鍵，或該實線為不對稱碳上的鍵結的情形，係表示未特別指定立體的鍵)、或波線(表示於具有幾何異構物的化合物之結構中未特別指定立體的鍵結)來表示。
關於以下之參考例及實施例中的化合物之結構式，為方便起見，依據下列基準記載外消旋體及非鏡像異構物之標記。(1)於具有1個不對稱碳的化合物之結構式中，僅使用實線表示該不對稱碳上的鍵結的情形，表示該化合物係外消旋體。(2)於具有2個不對稱碳的化合物之結構式中，僅使用實線表示該2個之不對稱碳上的鍵結合的情形，表示該化合物係非鏡像異構物的混合物或外消旋體。為非鏡像異構物的混合物的情形，於結構式附加「非鏡像異構物混合物(diastereomeric mixture)」，為外消旋體的情形，於結構式附加「外消旋體(racemate)」。(3)於具有2個不對稱碳的化合物之結構式中，僅使用實線表示一個之不對稱碳上的鍵結，而將另一個不對稱碳上的鍵結之一使用楔型或虛線表示的情形，表示該化合物係非鏡像異構物(鍵結僅使用實線表示的不對稱碳之立體配置並未特別指定，鍵結使用楔型或虛線表示的不對稱碳之立體配置，係藉由該楔型或虛線而被特定)之混合物。
於以下之參考例及實施例中的化合物名，為方便起見，按照以下基準記載鏡像異構物、外消旋體、非鏡像異構物、及立體配置之標記。(1)於化合物名之前附加「(+)-」或「(-)-」的情形，係表示以該化合物名所表示的化合物為具有(+)或(-)之比旋光度的鏡像異構物。(2)於化合物名附加絕對立體配置之標記((S)或(R))的情形，係表示以該化合物名所表示的化合物之立體配置藉由該標記被特定，於化合物名未附加絕對立體配置之標記的情形，係表示並未特定以該化合物名所表示的化合物之立體配置。又，於一個化合物之化合物名中，立體配置可特定的原子與不特定的原子能共存。(3)於具有1或2個不對稱碳的化合物之化合物名之後附加「(外消旋體)」的情形，係表示以該化合物名所表示的化合物為外消旋體。(4)於具有2個不對稱碳的化合物之化合物名之後附加「(非鏡像異構物混合物)」的情形，係表示以該化合物名所表示的化合物為非鏡像異構物之混合物。
[參考例A1] 4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺(外消旋體)
Figure 02_image117
[步驟1] N-[4-(2-乙基-1-羥基丁基)苯基]胺甲酸三級丁酯(外消旋體) 將N-(4-溴苯基)胺甲酸三級丁酯(10.4 g)之四氫呋喃(100 ml)溶液冷卻至-78℃，添加正丁基鋰(1.55M/正己烷溶液、50.1 ml)，並將混合物於相同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中添加2-乙基丁醛(4.7 ml)，將混合物於冰冷下攪拌45分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(6.0 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.79(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.85(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.05-1.46(5H, m), 1.48(9H, s), 4.53-4.57(1H, m), 6.42(1H, br s), 7.19(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30(2H, d, J = 9.0 Hz).
[步驟2] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]胺甲酸三級丁酯(外消旋體)
(條件A) 於1H-1,2,4-三唑(3.8 g)之乙腈(92 ml)溶液中，冰冷下，添加亞硫醯氯(2.0 ml)，將混合物於相同溫度下攪拌1小時。於反應液中添加上述步驟1所獲得的化合物(4.0 g)及碳酸鉀(3.8 g)，將混合物於室溫下攪拌一晩。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(1.1 g)。
(條件B) 將1,1’-羰基二(1H-1,2,4-三唑)(1.08 g)及1H-1,2,4-三唑(1.29 g)之乙腈(10 ml)溶液於50℃攪拌，於此溶液中添加上述步驟1所獲得的化合物(1.15 g)之乙腈(10 ml)-乙酸乙酯(10ml)之混合溶液，混合物於50℃攪拌2小時。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.34 g)。
(條件C) 於上述步驟1所獲得的化合物(2.0 g)之甲苯(30 ml)溶液中，添加1H-1,2,4-三唑(565 mg)及對甲苯磺酸・一水合物(259 mg)，並將混合物於110℃攪拌5小時。冷卻後，將反應液注入至冰冷的飽和碳酸氫鈉水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(1.9g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.79(3H, t, J = 7.3 Hz), 0.82(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02-1.41(4H, m), 1.50(9H, s), 2.44-2.52(1H, m), 5.04(1H, d, J = 10.7 Hz), 6.57(1H, br s), 7.35(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93(1H, s), 8.09(1H, s). MS(m/z) : 276(M+H-三唑)+ .
[步驟3] 4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺(外消旋體) 於上述步驟2所獲得的化合物(1.1 g)中，冰冷下，添加4N鹽酸/1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷溶液(12.4 ml)，並將混合物於室溫下攪拌一晩。減壓下濃縮反應液，於獲得的殘餘份中添加飽和碳酸氫鈉水，並以二氯甲烷/甲醇混合溶液萃取。藉由將萃取液於減壓下濃縮，而獲得標題化合物(0.76 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80(3H, t, J = 7.3 Hz), 0.82(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.07-1.38(4H, m), 2.40-2.49(1H, m), 3.69(2H, br s), 4.98(1H, d, J = 10.4 Hz), 6.65(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.92(1H, s), 8.08(1H, s).
藉由進行與參考例A1同樣之操作，而獲得下述之化合物(表1-1至表1-4)。
[表1-1]
參考例 編號 步驟2 條件 名稱及結構 機器數據
A2 C 4-[2-丙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)戊基]苯胺(外消旋體)
Figure 02_image119
MS(m/z) : 204(M+H-三唑)+ .
A3 C 4-[2-異丙基-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺(外消旋體)
Figure 02_image121
MS(m/z) : 204(M+H-三唑)+ .
A4 A 4-[2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺(外消旋體)
Figure 02_image123
MS(m/z) : 176(M+H-三唑)+ .
A5 A 4-[2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)戊基]苯胺(外消旋體)
Figure 02_image125
MS(m/z) : 190(M+H-三唑)+ .
[表1-2]
A6 C 4-[1,2,2-三甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]苯胺(外消旋體)
Figure 02_image127
MS(m/z) : 176(M+H-三唑)+ .
A7 C 4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-氟苯胺(外消旋體)
Figure 02_image129
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80(3H, t, J = 7.6 Hz), 0.81(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.07-1.28(3H, m), 1.30-1.39(1H, m), 2.38-2.46(1H, m), 3.67-3.84(2H, br s), 4.96(1H, d, J = 10.7 Hz), 6.69-6.75(1H, m), 7.00(1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.12-7.17(1H, m), 7.93(1H, s), 8.08(1H, s). MS(m/z) : 194(M+H-三唑)+ .
A8 C 4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-甲基苯胺(外消旋體)
Figure 02_image131
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80(3H, t, J = 7.6 Hz), 0.81(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.08-1.27(3H, m), 1.31-1.41(1H, m), 2.15(3H, s), 2.41-2.49(1H, m), 3.57-3.66(2H, br s), 4.97(1H, d, J = 10.7 Hz), 6.60(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.10-7.14(2H, m), 7.92(1H, s), 8.08(1H, s). MS(m/z) : 190(M+H-三唑)+ .
[表1-3]
A9 C 4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-3-氟苯胺(外消旋體)
Figure 02_image133
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.809(3H, t, J = 7.6 Hz), 0.813(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.07-1.31(3H, m), 1.34-1.44(1H, m), 2.46-2.55(1H, m), 3.71-3.84(2H, br s), 5.41(1H, d, J = 11.2 Hz), 6.33(1H, dd, J = 12.0, 2.2 Hz), 6.45(1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.43(1H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 7.91(1H, s), 8.12(1H, s). MS(m/z) : 194(M+H-三唑)+ .
A10 C 4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-3-甲基苯胺(外消旋體)
Figure 02_image135
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80(3H, t, J = 7.6 Hz), 0.81(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.08-1.33(3H, m), 1.34-1.43(1H, m), 2.30(3H, s), 2.42-2.51(1H, m), 3.57-3.69(2H, br s), 5.34(1H, d, J = 11.2 Hz), 6.47(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.57(1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.44(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89(1H, s), 8.02(1H, s). MS(m/z) : 190(M+H-三唑)+ .
A11 B 2-(二氟甲基)-4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺(外消旋體)
Figure 02_image137
MS(m/z) : 226(M+H-三唑)+ .
[表1-4]
A12 C 4-[3-甲氧基-2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]苯胺(外消旋體)
Figure 02_image139
MS(m/z) : 192(M+H-三唑)+ .
[參考例A13] 5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚啉(外消旋體)
Figure 02_image141
[步驟1] 5-(2-乙基-1-羥基丁基)吲哚啉-1-甲酸三級丁酯(外消旋體) 將5-溴吲哚啉-1-甲酸三級丁酯(9.4 g、CAS編號 261732-38-1)之四氫呋喃(100 ml)溶液冷卻至-78℃，添加正丁基鋰(1.57M/正己烷溶液、22.1 ml)，並將混合物於相同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中添加2-乙基丁醛(4.25 ml、CAS編號 97-96-1)，將混合物於相同溫度下攪拌2小時半。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(7.5 g)。
[步驟2] 5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚啉-1-甲酸三級丁酯(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(4.9 g)之甲苯(65 ml)溶液中，添加1H-1,2,4-三唑(1.6 g)及對甲苯磺酸・一水合物(150mg)，將混合物於110℃攪拌8小時。冷卻後，將反應液注入至冰冷的飽和碳酸氫鈉水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(5.2 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80(3H, t, J = 7.3 Hz), 0.82(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.09-1.37(4H, m), 1.55(9H, s), 2.45-2.50(1H, m), 3.08(2H, t, J = 8.9 Hz), 3.97(2H, br s), 5.02(1H, d, J = 11.0 Hz), 7.21(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.26-7.29(2H, m), 7.93(1H, s), 8.09(1H, s).
[步驟3] 5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚啉(外消旋體) 於上述步驟2所獲得的化合物(5.2 g)，冰冷下，添加4N鹽酸/1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷溶液(50.0 ml)，並將混合物於室溫下攪拌1小時半。減壓下濃縮反應液，於獲得的殘餘份中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(3.5 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.82(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.09-1.43(4H, m), 2.38-2.46(1H, m), 3.00(2H, t, J = 8.6 Hz), 3.55(2H, t, J = 8.6 Hz), 3.71(1H, br s), 4.98(1H, d, J = 10.4 Hz), 6.54(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.04(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18(1H, s), 7.89(1H, s), 8.04(1H, s).
[參考例A14] 5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-1H-吲哚(外消旋體)
Figure 02_image143
於參考例A13之步驟3所獲得的化合物(2.5 g)之甲苯(40 ml)溶液中，添加二氧化錳(8.05 g)，並將混合物於室溫下攪拌2小時40分鐘。將反應液過濾，並以乙酸乙酯洗淨。減壓下濃縮濾液及洗淨液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(2.3 g)。 MS(m/z) : 200(M+H-四唑)+ .
[參考例A15] 3-[(4-胺基苯基)甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮
Figure 02_image145
[步驟1] 3-[(4-硝基苯基)甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮 於
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(2.21 g)之N,N-二甲基甲醯胺(50 ml)溶液中，冰冷下，添加氫化鈉(63%油性、0.97 g)，將混合物於室溫下攪拌1小時。冰冷下，於反應液中添加1-(溴甲基)-4-硝基苯(5.0 g)，將混合物於相同溫度下攪拌2小時半。於反應液中添加冰，並以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(4.2 g)。
[步驟2] 3-[(4-胺基苯基)甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮 於上述步驟1所獲得的化合物(4.2 g)之乙醇(40 ml)溶液中，添加氯化錫(II)二水合物(17.1 g)，並將混合物於80℃攪拌1小時。冰冷下，於反應液中添加水及氫氧化鈉(6.2 g)，並以乙酸乙酯及二氯甲烷萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(2.6 g)。 MS(m/z) : 193(M+H)+ .
[參考例B1] 4-溴-2-氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image147
於4-溴-2-氟苯甲酸(5.0 g)之甲醇(100 ml)溶液中，冰冷下，添加亞硫醯氯(3.35 ml)，混合物於40℃攪拌40分鐘後，於60℃攪拌1小時20分鐘。冷卻後，將反應液注入至冰、飽和碳酸氫鈉水的混合液中，以乙酸乙酯萃取，萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(5.3 g)。
[參考例B2] 2-(4-溴苯基)-2-羥基乙酸乙酯(外消旋體)
Figure 02_image149
於2-(4-溴苯基)-2-羥基乙酸(1.0 g)之乙醇(15 ml)溶液中，冰冷下，添加亞硫醯氯(0.48 ml)，將混合物於60℃攪拌1小時半。冷卻後，減壓下濃縮反應液，於獲得的殘餘份中添加飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(1.0 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 1.22(3H, t, J = 7.0 Hz), 3.46(1H, d, J = 5.5 Hz), 4.08-4.30(2H, m), 5.11(1H, d, J = 5.5 Hz), 7.31(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49(2H, d, J = 8.6 Hz).
[參考例B3] 4-溴-2-氰基苯甲酸甲酯
Figure 02_image151
於4-溴-2-碘苯甲酸甲酯(1.25 g)之N-甲基-2-吡咯啶酮(7 ml)溶液中添加氰化銅(I)(0.42 g)，並將混合物於60℃攪拌50分鐘。冷卻後，於反應液中添加水，並濾取析出物。濾液以二氯甲烷萃取，萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，合併獲得的殘餘份及濾取的析出物而以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，而獲得標題化合物(0.82 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 3.97(3H, s), 7.78(1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.91(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.98(1H, d, J = 8.6 Hz).
[參考例B4] 4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image153
於4-溴-2-羥基苯甲酸(0.6 g)之四氫呋喃(12 ml)溶液中，冰冷下，添加氫化鈉(63%油性、111 mg)，接著添加氯甲基甲基醚(methoxymethyl chloride)(0.25 ml)，並將混合物於室溫下攪拌一晩。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取，萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.53 g)。
藉由進行與參考例B4同樣的操作，而獲得下述之化合物(表2)。
[表2]
參考例 編號 名稱及結構 機器數據
B5 5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image155
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 3.51(3H, s), 3.89(3H, s), 5.23(2H, s), 7.10(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53(1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.90(1H, d, J = 2.7 Hz).
[參考例B6] 3-(4-溴苯基)丙酸甲酯
Figure 02_image157
於3-(4-溴苯基)丙酸(1.5 g)之乙腈(15 ml)溶液中，冰冷下，添加碳酸銫(6.4 g)及碘甲烷(0.82 ml)，並將混合物於室溫下攪拌4小時。將反應液過濾後，減壓下濃縮濾液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(1.45 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 2.57(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.87(2H, t, J = 7.8 Hz), 3.63(3H, s), 7.04(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37(2H, d, J = 8.6 Hz).
藉由進行與參考例B6同樣的操作，而獲得下述之化合物(表3)。
[表3]
參考例 編號 名稱及結構
B7 4-(4-溴苯基)丁酸甲酯
Figure 02_image159
B8 5-(4-溴苯基)戊酸甲酯
Figure 02_image161
[參考例B9] 2-[(4-溴苯基)甲氧基]乙酸甲酯
Figure 02_image163
於1-溴-4-(溴甲基)苯(1.08 g)、氫化鈉(63%油性、198 mg)之四氫呋喃(22 ml)懸浮液中，冰冷下，添加2-羥基乙酸甲酯(0.36 ml)，將混合物於相同溫度下攪拌15分鐘後，於室溫下攪拌1小時40分鐘。於反應液中添加N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)，並將混合物於50℃攪拌8小時。於反應液中添加水，以正己烷萃取。減壓下濃縮萃取液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(627mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 3.77(3H, s), 4.11(2H, s), 4.58(2H, s), 7.23-7.27(2H, m), 7.47-7.50(2H, m).
[參考例B10] 3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸乙酯
Figure 02_image165
[步驟1] 3-(4-溴-2-氟苯基)丙-2-烯酸乙酯 於氫化鈉(55%油性、0.47 g)之四氫呋喃(20 ml)懸浮液中，冰冷下，添加膦醯基乙酸乙酯二乙酯(ehyl diethylphosphonoacetate)(2.3 g)之四氫呋喃(5 ml)溶液，將混合物於室溫下攪拌20分鐘。冰冷下，於反應液中添加4-溴-2-氟苯甲醛(2.0 g)之四氫呋喃(5 ml)溶液，並將混合物於室溫下攪拌1小時半。於反應液中添加冰水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(2.6 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 1.34(3H, t, J = 7.4 Hz), 4.27(2H, q, J = 7.4 Hz), 6.53(1H, d, J = 15.9 Hz), 7.28-7.33(2H, m), 7.38-7.43(1H, m), 7.73(1H, d, J = 15.9 Hz).
[步驟2] 3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸乙酯 於上述步驟1所獲得的化合物(2.6 g)之甲醇(30 ml)溶液中，冰冷下，添加氯化鈷(II)・六水合物(0.23 g)，進一步一點一點地添加硼氫化鈉(0.72 g)，並將混合物於室溫下攪拌5小時。冰冷下，於反應液中一點一點地追加硼氫化鈉(0.36 g)，將混合物於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(1.7 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 1.23(3H, t, J = 7.4 Hz), 2.60(2H, t, J = 8.0 Hz), 2.93(2H, t, J = 8.0 Hz), 4.12(2H, q, J = 7.4 Hz), 7.07-7.13(1H, m), 7.18-7.22(2H, m).
[參考例B11] 3-[(4-溴苯基)甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮
Figure 02_image167
於
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(0.77 g、CAS編號 497-25-6)之N,N-二甲基甲醯胺(20 ml)溶液中，冰冷下，添加氫化鈉(55%油性、0.42 g)，並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。冰冷下，於反應液中添加1-溴-4-(溴甲基)苯(2.0 g、CAS編號 589-15-1)，將混合物於室溫下攪拌2小時半。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(1.9 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 3.42(2H, dd, J = 8.6, 7.4 Hz), 4.32(2H, dd, J = 8.6, 7.4 Hz), 4.39(2H, s), 7.18(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49(2H, d, J = 8.6 Hz).
藉由進行與參考例B11同樣之操作，而獲得下述之化合物(表4)。於參考例B13之合成中，係使用5-溴-2-(溴甲基)苯甲腈及2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙醇作為原料。
[表4]
參考例 編號 名稱及結構 機器數據
 B12 3-[(3-溴苯基)甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮
Figure 02_image169
MS(m/z) : 256, 258(M+H)+ .
B13 5-溴-2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基甲基]苯甲腈
Figure 02_image171
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.08(6H, s), 0.90(9H, s), 3.65(2H, t, J = 5.1 Hz), 3.83(2H, t, J = 5.1 Hz), 4.72(2H, s), 7.53(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71(1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 7.77(1H, d, J = 1.6 Hz).
[參考例B14] (4-溴苯基)甲氧基-三級丁基二甲基矽烷
Figure 02_image173
於(4-溴苯基)甲醇(2.0 g)之N,N-二甲基甲醯胺(14 ml)溶液中，冰冷下，添加咪唑(1.46 g)及三級丁基二甲基氯矽烷(1.64 g)，並將混合物於室溫下攪拌2日。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(2.95g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.09(6H, s), 0.93(9H, s), 4.68(2H, s), 7.20(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45(2H, d, J = 8.6 Hz).
[參考例B15] (3S)-1-[(4-溴苯基)甲基]-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基吡咯啶-2-酮
Figure 02_image175
[步驟1] (3S)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基吡咯啶-2-酮 於(3S)-3-羥基吡咯啶-2-酮(2.0 g)之二氯甲烷(40 ml)溶液中，冰冷下，添加咪唑(2.69 g)、4-二甲基胺基吡啶(0.24 g)及三級丁基二甲基氯矽烷(3.6 g)，並將混合物於室溫下攪拌一晩。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(2.36 g)。 MS(m/z) : 216(M+H)+ .
[步驟2] (3S)-1-[(4-溴苯基)甲基]-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基吡咯啶-2-酮 使用上述步驟1所獲得的化合物(1.0 g)，藉由進行與參考例B11之步驟1同樣的操作，而獲得標題化合物(1.46 g)。 MS(m/z) : 384, 386(M+H)+ .
藉由進行與參考例B15同樣的操作，而獲得下述之化合物(表5)。
[表5]
參考例 編號 名稱及結構 機器數據
B16 3-[(4-溴苯基)甲基]-5-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image177
MS(m/z) : 400, 402(M+H)+ .
[參考例B17] 5-(4-溴苯基)-1-三苯甲基-1H-四唑
Figure 02_image179
於5-(4-溴苯基)-1H-四唑(0.5 g)之二氯甲烷(10ml)溶液中，冰冷下，添加三乙基胺(0.62 ml)及三苯氯甲烷(triphenylmethyl chloride)(0.68 g)，將混合物於室溫下攪拌4小時後，於40℃攪拌2小時。於反應液中追加三苯氯甲烷(0.2g)，將混合物於室溫下攪拌4小時。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.35 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 7.17-7.21(6H, m), 7.35-7.42(9H, m), 7.63(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05(2H, d, J = 8.6 Hz).
[參考例B18] 6-溴-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮
Figure 02_image181
於6-溴-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.5 g)之N,N-二甲基甲醯胺(4 ml)溶液中，冰冷下，添加氫化鈉(63%油性、95mg)，將混合物於相同溫度下攪拌50分鐘。於反應液中添加2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(0.43 ml)，並將混合物於相同溫度下攪拌2小時。於反應液中追加氫化鈉(63%油性、9 mg)及2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(0.05 ml)，將混合物於室溫下放置一晩。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯萃取。萃取液以水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.62 g)。
[參考例B19] 5-[(4-溴苯基)甲基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮
Figure 02_image183
[步驟1] 2-(4-溴苯基)乙醯肼 於2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(1.0 g)之甲醇(10 ml)溶液中，添加肼・一水合物(1.0 ml)，並將混合物於70℃攪拌2小時。冷卻後，減壓下濃縮反應液，於獲得的殘餘份中添加水，濾取析出的固體後，藉由乾燥，獲得標題化合物(0.8 g)。 MS(m/z) : 229, 231(M+H)+ .
[步驟2] 5-[(4-溴苯基)甲基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮 上述步驟1所獲得的化合物(0.35 g)之四氫呋喃(8 ml)溶液中，冰冷下，添加1,1’-羰基二咪唑(0.27 g)，並將混合物於室溫下攪拌一晩。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.38g)。
[步驟3] 5-[(4-溴苯基)甲基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮 使用上述步驟2所獲得的化合物(0.1 g)，藉由進行與參考例B18同樣的操作，而獲得標題化合物(0.11 g)。
[參考例B20] 5-(4-溴苯基)-2-側氧基-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-3-甲酸三級丁酯
Figure 02_image185
[步驟1] 5-(4-溴苯基)-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮 使用4-溴苯甲醯肼(1.0 g)，藉由進行與參考例B19步驟2同樣的操作，而獲得標題化合物(1.03 g)。 MS(m/z) : 239, 241(M-H)- .
[步驟2] 5-(4-溴苯基)-2-側氧基-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-3-甲酸三級丁酯 於上述步驟1所獲得的化合物(0.35 g)之四氫呋喃(5 ml)溶液中，添加三乙基胺(0.52 ml)及二碳酸二-三級丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(0.35 g)，將混合物於室溫下攪拌一晩。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.15 g)。
[參考例B21] 5-(4-溴苯基)-3-甲基-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮
Figure 02_image187
於參考例B20之步驟1所獲得的化合物(88 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5 ml)溶液中，添加碳酸鉀(101 mg)及碘甲烷(0.05 ml)，並將混合物於室溫下攪拌2小時。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(93 mg)。
[參考例B22] (4-溴-2-氰基苯基)甲基 乙酸酯
Figure 02_image189
於5-溴-2-(溴甲基)苯甲腈(200 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5 ml)溶液中，添加乙酸鉀(170 mg)，將混合物於50℃攪拌1小時。冷卻後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(175 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 2.13(3H, s), 5.22(2H, s), 7.39(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.72(1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.81(1H, d, J = 2.0 Hz).
[參考例B23] 6-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)喹啉-2-酮
Figure 02_image191
使用6-溴喹啉-2-醇(605 mg)，藉由進行與參考例B18同樣的操作，而獲得標題化合物(300 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: -0.04(9H, s), 0.90-0.95(2H, m), 3.65-3.70(2H, m), 5.73(2H, s), 6.69(1H, d, J = 9.4 Hz), 7.49(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.58-7.64(2H, m), 7.68(1H, d, J = 2.3 Hz).
[參考例B24] 1-(4-溴苯基)-4-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)四唑-5-酮
Figure 02_image193
[步驟1] 4-(4-溴苯基)-1H-四唑-5-酮 冰冷下，於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 ml)中添加氯化鋁(356mg)，將混合物於室溫下攪拌15分鐘。冰冷下，於反應液中添加疊氮化鈉(176 mg)，並將混合物於室溫下攪拌15分鐘。於反應液中添加1-溴-4-異氰酸酯苯(0.5 g)，將混合物於80℃攪拌1小時半。冷卻後，於反應液中添加水，濾取析出物。濾液以乙酸乙酯萃取，萃取液以水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，合併獲得的殘餘份及濾取的析出物而藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(250mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 7.59-7.63(3H, m), 7.84(2H, d, J = 8.8 Hz).
[步驟2] 1-(4-溴苯基)-4-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)四唑-5-酮 使用上述步驟1所獲得的化合物(250 mg)，藉由進行與參考例B18同樣的操作，而獲得標題化合物(195 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: -0.02(9H, s), 0.95-0.99(2H, m), 3.71-3.76(2H, m), 5.37(2H, s), 7.62(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.86(2H, d, J = 8.8 Hz).
藉由進行與參考例B24同樣的操作，而獲得下述之化合物(表6)。
[表6]
參考例 編號 名稱及結構 機器數據
B25 1-(3-溴苯基)-4-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)四唑-5-酮  
Figure 02_image195
B26 1-[(4-溴苯基)甲基]-4-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)四唑-5-酮
Figure 02_image197
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: -0.02(9H, s), 0.89-0.94(2H, m), 3.64(2H, t, J = 8.2 Hz), 5.04(2H, s), 5.27(2H, s), 7.26(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48(2H, d, J = 8.2 Hz).
[參考例B27] 3-[(4-溴苯基)甲基]-2-側氧基咪唑啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image199
[步驟1] 1-[(4-溴苯基)甲基]咪唑啶-2-酮 咪唑啶-2-酮(0.62 g)之N,N-二甲基甲醯胺(15 ml)溶液中，冰冷下，添加氫化鈉(63%油性、0.27 g)，並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。冰冷下，於反應液中添加1-溴-4-(溴甲基)苯(2.0 g)，並將混合物於室溫下攪拌一晩。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(0.53g)。 MS(m/z) : 255, 257(M+H)+ .
[步驟2] 3-[(4-溴苯基)甲基]-2-側氧基咪唑啶-1-甲酸三級丁酯 於上述步驟1所獲得的化合物(0.15 g)之二氯甲烷(3 ml)溶液中，添加4-二甲基胺基吡啶(15 mg)及二碳酸二-三級丁酯(0.14 g)，將混合物於室溫下攪拌1小時。於反應液中追加 4-二甲基胺基吡啶(75 mg)，將混合物於室溫下攪拌3小時半。於反應液中追加4-二甲基胺基吡啶(75 mg)及二碳酸二-三級丁酯(70 mg)，將混合物於室溫下進一步攪拌5小時。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.18 g)。
[參考例B28] 1-[(4-溴苯基)甲基]-3-甲基咪唑啶-2-酮
Figure 02_image201
於參考例B27之步驟1所獲得的化合物(100 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)溶液中，冰冷下，添加氫化鈉(63%油性、16.5 mg)，將混合物於室溫下攪拌30分鐘。冰冷下，於反應液中添加碘甲烷(0.04 ml)，將混合物於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(73 mg)。
[參考例B29] 4-(4-溴苯基)-1-四氫哌喃-2-基吡唑(外消旋體)
Figure 02_image203
於4-(4-溴苯基)-1H-吡唑(500 mg)之二氯甲烷(5ml)溶液中添加3,4-二氫-2H-哌喃(1.0 ml)及對甲苯磺酸吡啶鎓(169 mg、CAS編號 24057-28-1)，將混合物於室溫下攪拌1小時後，於35℃攪拌4小時。冰冷下，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(695 mg)。
[參考例B30] 5-(4-溴苯基)-2-甲基-4-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-酮
Figure 02_image205
[步驟1] 1-[(E)-(4-溴苯基)亞甲基胺基]-1-甲基脲 於4-溴苯甲醛(1.8 g)之乙醇(18 ml)溶液中，添加乙酸(0.9ml)、水(1.8 ml)、及1-胺基-1-甲基脲(1.0 g)，將混合物於80℃攪拌5小時。冷卻後，於反應液中添加二乙基醚，濾取析出物，以正己烷洗淨後，藉由乾燥而獲得標題化合物(1.16g)。
[步驟2] 5-(4-溴苯基)-2-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-酮 於上述步驟1所獲得的化合物(0.72 g)之乙酸(3 ml)溶液中，添加溴-1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷複合物(1.4 g)，將混合物於95℃攪拌40分鐘。冷卻後，於反應液中添加冰、硫代硫酸鈉・五水合物(2.7 g)，並以二氯甲烷萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥。藉由減壓下餾除溶劑，獲得標題化合物(0.49 g)，直接使用於下一反應。
[步驟3] 5-(4-溴苯基)-2-甲基-4-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-酮 使用上述步驟2所獲得的化合物(0.49 g)，藉由進行與參考例B18同樣的操作，而獲得標題化合物(0.27 g)。 MS(m/z) : 384, 386(M+H)+ .
[參考例B31] 5-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷
Figure 02_image207
[步驟1] 2-(4-溴苯基)丙烷-1,3-二醇 於2-(4-溴苯基)丙二酸二乙酯(0.95 g)之四氫呋喃(8 ml)-乙醇(16 ml)混合溶液中，冰冷下，添加硼氫化鈉(0.57 g)，將混合物於室溫下攪拌一晩。於反應液中添加水，以二氯甲烷萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得標題化合物(0.27 g)。
[步驟2] 5-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷 於上述步驟1所獲得的化合物(0.27 g)之甲苯(10 ml)溶液中，添加丙酮(2 ml)及對甲苯磺酸・一水合物(60 mg)，將混合物於室溫下攪拌一晩。於反應液中追加對甲苯磺酸・一水合物(90 mg)，將混合物於室溫下攪拌2小時。將反應液注入至含有碳酸氫鈉(200 mg)的冰水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.22 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 1.46(3H, s), 1.53(3H, s), 3.01-3.09(1H, m), 3.96(2H, br s), 3.98(2H, s), 7.13(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44(2H, d, J = 8.6 Hz).
[參考例B32] 4-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0020-6
啉
Figure 02_image209
於4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(1.0 g)之N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)溶液中，添加
Figure 109105336-A0304-12-0020-6
啉(1.4 ml)，將混合物於室溫下攪拌40分鐘。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.9 g)。 MS(m/z) : 274, 276(M+H)+ .
[參考例B33] 4-溴-N,N-二甲基苯磺醯胺
Figure 02_image211
於二甲基胺(2.0M/四氫呋喃溶液、0.78 ml)之二氯甲烷(4 ml)溶液中，冰冷下，添加三乙基胺(0.22 ml)及4-溴苯磺醯氯(0.2 g、CAS編號 98-58-8)，將混合物於室溫下攪拌4小時。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.2 g)。
藉由進行與參考例B33同樣的操作，獲得下述之化合物(表7)。
[表7]
參考例 編號 名稱及結構
B34 1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基甲磺醯胺
Figure 02_image213
[參考例B35] 2-[(4-溴苯基)甲基]-1,2-噻唑啶 1,1-二氧化物
Figure 02_image215
於1-溴-4-(溴甲基)苯(2.0 g)之乙腈(16 ml)溶液中，添加碳酸鉀(2.21 g)及1,2-噻唑啶 1,1-二氧化物(0.72g)，將混合物於50℃攪拌2小時半後，於80℃攪拌4小時。將反應液過濾後，減壓下濃縮濾液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(1.32 g)。 MS(m/z) : 290, 292(M+H)+ .
[參考例B36] 5-溴-2-甲基磺醯基異吲哚啉
Figure 02_image217
5-溴異吲哚啉鹽酸鹽(0.5 g)之吡啶(3 ml)溶液中，冰冷下，添加甲磺醯氯(0.3 ml、CAS編號 124-63-0)，將混合物於室溫下攪拌1小時半。於反應液中添加二氯甲烷(3ml)，將混合物於室溫下攪拌1小時半。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.56 g)。 MS(m/z) : 276, 278(M+H)+ .
[參考例B37] 1-(4-溴苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(外消旋體)
Figure 02_image219
於氮氣環境下，將1,4-二溴苯(1.0 g、CAS編號 106-37-6)之四氫呋喃(20 ml)溶液冷卻至-78℃，添加正丁基鋰(1.6M/正己烷溶液、3.1 ml)，將混合物於相同溫度下攪拌1小時。於反應液中添加三甲基乙醛(0.52 ml)，於相同溫度下，攪拌1小時45分後，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.32 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.88(9H, s), 1.82(1H, d, J = 2.9 Hz), 4.33(1H, d, J = 2.9 Hz), 7.41(2H, dt, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.41(2H, dt, J = 8.6 , 2.2 Hz).
藉由進行與參考例B37同樣之操作，獲得下述之化合物(表8)。
[表8]
參考例 編號 名稱及結構 機器數據
B38 (4-溴苯基)-(1-甲基環己基)甲醇(外消旋體)
Figure 02_image221
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.84(3H, s), 1.09-1.12(1H, m), 1.17-1.21(1H, m), 1.30-1.59(8H, m), 1.82(1H, d, J = 2.9 Hz), 4.39(1H, d, J = 2.9 Hz), 7.18(2H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.43(2H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz).
[參考例B39] [1-(4-溴苯基)-2-乙基丁氧基]-三級丁基二甲基矽烷(外消旋體)
Figure 02_image223
[步驟1] 1-(4-溴苯基)-2-乙基丁-1-醇(外消旋體) 於氮氣環境下，將1,4-二溴苯(10.0 g)之四氫呋喃(100ml)溶液冷卻至-78℃，添加正丁基鋰(1.54M/正己烷溶液、28.2ml)，將混合物於相同溫度下攪拌40分鐘。於反應液中添加2-乙基丁醛(5.4 ml)，於相同溫度下，攪拌45分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(9.8 g)。
[步驟2] [1-(4-溴苯基)-2-乙基丁氧基]-三級丁基二甲基矽烷(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(9.8 g)之N,N-二甲基甲醯胺(40 ml)溶液中，添加咪唑(7.78 g)及三級丁基二甲基氯矽烷(8.62 g)，將混合物於70℃攪拌5小時。冷卻後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(14.5 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: -0.25(3H, s), 0.01(3H, s), 0.83(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.84(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.87(9H, s), 1.03-1.45(5H, m), 4.54(1H, d, J = 5.1 Hz), 7.14(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41(2H, d, J = 8.6 Hz).
藉由進行與參考例B39同樣之操作，獲得下述之化合物(表9)。
[表9]
參考例 編號 名稱及結構 機器數據
B40 [1-(4-溴苯基)-3,3-二甲基丁氧基]-三級丁基二甲基矽烷(外消旋體)
Figure 02_image225
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: -0.34(3H, s), 0.04(3H, s), 0.85(9H, s), 0.92(9H, s), 1.41(1H, dd, J = 14.2, 3.8 Hz), 1.73(1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 4.70(1H, dd, J = 8.2, 3.8 Hz), 7.16(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41(2H, d, J = 8.3 Hz).
[參考例B41] 2-氯-5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吡啶(外消旋體)
Figure 02_image227
[步驟1] 2-乙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶)丁-1-醇(外消旋體) 藉由使用5-溴-2-甲氧基吡啶(5.0 ml)來進行與參考例B37同樣的操作，而獲得標題化合物(7.31 g)，直接使用於下一反應。
[步驟2] 5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-甲氧基吡啶(外消旋體) 藉由使用上述步驟1所獲得的化合物(7.31 g)來進行與參考例A1之步驟2(條件B)同樣的操作，而獲得標題化合物(2.71g)。
[步驟3] 5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吡啶-2-醇(外消旋體) 於上述步驟2所獲得的化合物(2.71 g)中，冰冷下，添加4N鹽酸/1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷溶液(40 ml)，將混合物於75℃攪拌6小時。冷卻後，減壓下濃縮反應液，於獲得的殘餘份中添加飽和碳酸氫鈉水，將pH調製為4至5，以二氯甲烷萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以二醇修飾矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得標題化合物(2.25 g)，直接使用於下一反應。
[步驟4] 2-氯-5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吡啶(外消旋體) 於上述步驟3所獲得的化合物(2.25 g)中，冰冷下，添加氯化磷醯(15.3 ml)，將混合物於80℃攪拌9小時。冷卻後，減壓下濃縮反應液，獲得的殘餘份以二氯甲烷稀釋。於此溶液中，冰冷下，添加飽和碳酸氫鈉水，分離二層。水層以二氯甲烷萃取，合併有機層而以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(2.01 g)。 MS(m/z) : 265, 267(M+H)+ .
[實施例1] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image229
[步驟1] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸甲酯(外消旋體) 於參考例A1所獲得的化合物(50 mg)之二氯甲烷(3 ml)溶液中，冰冷下，添加(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(74 mg)、三乙基胺(0.12 ml)、及乙酸銅(II)(75 mg)，將混合物於室溫下攪拌4小時。於反應液中，添加(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(37 mg)、三乙基胺(0.06 ml)、乙酸銅(II)(37 mg)、及分子篩4A(74mg)，將混合物於室溫下攪拌一晩。將反應液交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)，接著藉由以薄層層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(17 mg)。 MS(m/z) : 310(M+H-三唑)+ .
[步驟2] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(17 mg)之1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷(0.8ml)溶液中，添加水(0.32 ml)及1N氫氧化鈉水溶液(0.08ml)，將混合物於室溫下攪拌4日。於反應液中追加1N氫氧化鈉水溶液(0.025 ml)，將混合物於室溫下攪拌9小時後，於50℃攪拌4小時，再於60℃攪拌3小時半。冷卻後，減壓下濃縮反應液，於獲得的殘餘份中，冰冷下，添加1N鹽酸(0.105ml)。濾取析出物，水洗後，藉由乾燥，獲得標題化合物(15 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(6H, m), 1.12-1.40(4H, m), 2.48-2.54(1H, m), 5.07(1H, d, J = 10.9 Hz), 6.09(1H, br s), 7.01(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(1H, s), 8.13(1H, s). MS(m/z) : 296(M+H-三唑)+ .
[實施例2] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-氟苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image231
[步驟1] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-氟苯甲酸甲酯(外消旋體) 於參考例B1所獲得的化合物(300 mg)之1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷(8 ml)溶液中，添加參考例A1所獲得的化合物(300 mg)、碳酸鉀(510 mg)、乙酸鈀(II)(19.3 mg)、及4,5-雙二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿
Figure 109105336-0000-3
(100 mg)，將混合物於100℃攪拌3小時。冷卻後，藉由將反應液以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(495 mg)。 MS(m/z) : 328(M+H-三唑)+ .
[步驟2] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-氟苯甲酸(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(55 mg)之1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷(2.1ml)溶液中，添加水(0.84 ml)及1N氫氧化鈉水溶液(0.21ml)，將混合物於室溫下攪拌4小時後，於40℃攪拌1小時半。冷卻後，減壓下濃縮反應液，於獲得的殘餘份中，冰冷下，添加1N鹽酸(0.21 ml)。濾取析出物，水洗後，藉由乾燥，獲得標題化合物(48 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.87(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.49-2.54(1H, m), 5.08(1H, d, J = 10.9 Hz), 6.13(1H, br s), 6.69-6.74(2H, m), 7.16(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88(1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.97(1H, s), 8.14(1H, s). MS(m/z) : 314(M+H-三唑)+ .
藉由使用參考例記載之化合物或市售化合物來進行與實施例2同樣的操作，而獲得下述之化合物(表10-1至表10-13)。表中，參考例編號之列的各欄中，呈示作為原料而使用的參考例記載之化合物的字母數字。以下之表亦相同。使用4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(CAS編號 849758-12-9)作為實施例4之化合物之原料。
[表10-1]
實施例 編號 參考例 編號 名稱及結構 機器數據
3 A1 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-3-甲基苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image233
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.87(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.29(3H, s), 2.49-2.54(1H, m), 5.07(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.75(1H, br s), 7.13(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81-7.85(1H, m), 7.89(1H, s), 7.97(1H, s), 8.14(1H, s). MS(m/z) : 310(M+H-三唑)+ .
4 A1 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-3-氟苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image235
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.87(6H, m), 1.12-1.40(4H, m), 2.49-2.54(1H, m), 3.50-3.57(1H, br s), 5.08(1H, d, J = 10.6 Hz), 6.23(1H, br d, J = 3.1 Hz), 7.19(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.27(1H, m), 7.48(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74-7.80(2H, m), 7.97(1H, s), 8.14(1H, s). MS(m/z) : 314(M+H-三唑)+ .
[表10-2]
5 A1 B3 2-氰基-4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image237
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82-0.87(6H, m), 1.15-1.40(4H, m), 2.49-2.56(1H, m), 5.09(1H, d, J = 10.9 Hz), 6.20(1H, br s), 7.13(1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.17(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.32(1H, m), 7.51(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98(1H, s), 8.04(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.16(1H, s). MS(m/z) : 321(M+H-三唑)+ .
6 A1 2-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]乙酸(外消旋體)
Figure 02_image239
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.79-0.86(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.46-2.51(1H, m), 3.60(2H, s), 5.03(1H, d, J = 10.7 Hz), 7.00(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.04(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.19(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.94(1H, s), 8.13(1H, s). MS(m/z) : 310(M+H-三唑)+ .
[表10-3]
7 A1 2-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-2-甲基丙酸(外消旋體)
Figure 02_image241
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.78-0.85(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 1.61(6H, s), 2.46-2.52(1H, m), 5.03(1H, d, J = 10.6 Hz), 7.01(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95(1H, s), 8.14(1H, s). MS(m/z) : 338(M+H-三唑)+ .
8 A1 B2 2-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-2-羥基乙酸(非鏡像異構物混合物)
Figure 02_image243
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.86(6H, m), 1.12-1.40(4H, m), 2.46-2.53(1H, m), 5.04(1H, d, J = 10.9 Hz), 5.16(1H, s), 7.01(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95(1H, s), 8.18(1H, s). MS(m/z) : 393(M-H)- .
[表10-4]
9 A1 B6 3-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]丙酸(外消旋體)
Figure 02_image245
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.79-0.85(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.45-2.51(1H, m), 2.67(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.92(2H, t, J = 7.8 Hz), 5.02(1H, d, J = 10.7 Hz), 6.98(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 324(M+H-三唑)+ .
10 A1 B10 3-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-氟苯基]丙酸(外消旋體)
Figure 02_image247
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.77-0.87(6H, m), 1.07-1.44(4H, m), 2.42-2.54(1H, m), 2.66(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.92(2H, t, J = 7.4 Hz), 5.04(1H, d, J = 10.4 Hz), 5.76(1H, br s), 6.67-6.80(2H, m), 7.01(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.09(1H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.96(1H, s), 8.16(1H, s). MS(m/z) : 342(M+H-三唑)+ .
[表10-5]
11 A1 B7 4-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]丁酸(外消旋體)
Figure 02_image249
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81(3H, t, J = 7.5 Hz), 0.83(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.09-1.29(3H, m), 1.32-1.43(1H, m), 1.90-1.99(2H, m), 2.37(2H, t, J = 7.5 Hz), 2.44-2.52(1H, m), 2.62(2H, t, J = 7.5 Hz), 5.02(1H, d, J = 11.2 Hz), 6.96(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.09(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.31(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.94(1H, s), 8.13(1H, s). MS(m/z) : 338(M+H-三唑)+ .
12 A1 B8 5-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]戊酸(外消旋體)
Figure 02_image251
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82(3H, t, J = 7.5 Hz), 0.83(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.09-1.29(3H, m), 1.31-1.43(1H, m), 1.44-1.72(4H, m), 2.39(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.43-2.52(1H, m), 2.59(2H, t, J = 7.1 Hz), 5.02(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.65(1H, br s), 6.96(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94(1H, s), 8.10(1H, s). MS(m/z) : 352(M+H-三唑)+ .
[表10-6]
13 A1 B9 2-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲氧基]乙酸(外消旋體)
Figure 02_image253
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82(3H, t, J = 7.5 Hz), 0.83(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.10-1.30(3H, m), 1.33-1.42(1H, m), 2.44-2.53(1H, m), 4.11(2H, s), 4.59(2H, s), 5.04(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.78(1H, br s), 7.01-7.08(4H, m), 7.22-7.29(2H, m), 7.33(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95(1H, s), 8.12(1H, s). MS(m/z) : 340(M+H-三唑)+ .
14 A1 3-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image255
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.86(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.47-2.53(1H, m), 5.05(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.84(1H, br s), 7.05(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.28(1H, m), 7.35-7.39(3H, m), 7.65(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.77(1H, s), 7.96(1H, s), 8.15(1H, s). MS(m/z) : 296(M+H-三唑)+ .
[表10-7]
15 A1 3-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-氟苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image257
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.83(3H, t, J = 7.3 Hz), 0.84(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11-1.30(3H, m), 1.31-1.44(1H, m), 2.44-2.57(1H, m), 5.06(1H, d, J = 10.9 Hz), 5.94(1H, s), 7.06-7.12(3H, m), 7.39-7.44(2H, m), 7.46-7.53(2H, m), 7.98(1H, s), 8.18(1H, s). MS(m/z) : 314(M+H-三唑)+ .
16 A1 5-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-甲基苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image259
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.79-0.87(6H, m) 1.09-1.30(3H, m), 1.32-1.44(1H, m), 2.43-2.55(1H, m), 2.58(3H, s), 5.05(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.94(1H, br s), 6.98(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12-7.19(2H, m), 7.34(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75(1H, s), 7.99(1H, s), 8.23(1H, s). MS(m/z) : 310(M+H-三唑)+ .
17 A1 2-[3-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]乙酸(外消旋體)
Figure 02_image261
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.85(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.45-2.51(1H, m), 3.62(2H, s), 5.03(1H, d, J = 11.0 Hz), 6.87(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.97-7.03(4H, m), 7.22(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94(1H, s), 8.12(1H, s). MS(m/z) : 310(M+H-三唑)+ .
[表10-8]
18 A1 3-[3-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]丙酸(外消旋體)
Figure 02_image263
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82(3H, t, J = 7.5 Hz), 0.83(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.08-1.30(3H, m), 1.31-1.44(1H, m), 2.43-2.54(1H, m), 2.67(2H, t, J = 7.9 Hz), 2.91(2H, t, J = 7.9 Hz), 5.04(1H, d, J = 11.0 Hz), 6.80(1H, d, J = 7.5 Hz), 6.88-6.95(2H, m), 7.00(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19(1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.33(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.95(1H, s), 8.15(1H, s). MS(m/z) : 324(M+H-三唑)+ .
19 A1 6-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]喹啉-2-甲酸(外消旋體)
Figure 02_image265
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.83-0.88(6H, m), 1.12-1.43(4H, m), 2.50-2.58(1H, m), 5.09(1H, d, J = 10.9 Hz), 6.17(1H, br s), 7.23(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37-7.39(1H, m), 7.46-7.51(3H, m), 7.98-8.02(2H, m), 8.11-8.18(3H, m). MS(m/z) : 416(M+H)+ .
[表10-9]
20 A2 4-[4-[2-丙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)戊基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image267
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.78-0.84(6H, m), 1.10-1.35(8H, m), 2.56-2.62(1H, m), 5.07(1H, d, J = 10.6 Hz), 6.08(1H, br s), 7.01(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97(1H, s), 8.12(1H, s). MS(m/z) : 324(M+H-三唑)+ .
21 A3 4-[4-[2-異丙基-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image269
1 H-NMR(CD3 OD) δ: 0.72(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.74(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.94(3H, d, J = 7.1 Hz), 0.95(3H, d, J = 7.1 Hz), 1.54-1.60(1H, m), 1.76-1.82(1H, m), 2.61 (1H, dt, J = 12.0, 2.0 Hz), 5.57(1H, d, J = 12.0 Hz), 7.01(2H, dt, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.13(2H, dt, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.53(2H, dt, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.82(2H, dt, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.92(1H, s), 8.65(1H, s).
[表10-10]
22 A4 4-[4-[2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image271
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.88(3H, t, J = 7.6 Hz), 0.99(3H, s), 1.02(3H, s), 1.20-1.41(2H, m), 5.09(1H, s), 6.08(1H, br s), 7.02(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.99(1H, s), 8.14(1H, s). MS(m/z) : 296(M+H-三唑)+ .
23 A5 4-[4-[2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)戊基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image273
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.86(3H, t, J = 7.9 Hz), 1.01(3H, s), 1.03(3H, s), 1.11-1.36(4H, m), 5.09(1H, s), 6.08(1H, br s), 7.02(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.99(1H, s), 8.14(1H, s). MS(m/z) : 310(M+H-三唑)+ .
24 A6 4-[4-[1,2,2-三甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image275
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 1.15(9H, s), 2.02(3H, s), 6.08(1H, br s), 7.03(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02(1H, s), 8.22(1H, s). MS(m/z) : 363(M-H)- .
[表10-11]
25 B41 4-[[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-吡啶基]胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image277
1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 0.73-0.80(6H, m), 1.01-1.31(4H, m), 2.40-2.45(1H, m), 5.39(1H, d, J = 11.3 Hz), 6.92(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76-7.89(5H, m), 7.99(1H, s), 8.35(1H, s), 8.70(1H, s), 9.56(1H, br s), 12.45(1H, br s). MS(m/z) : 366(M+H)+ .
26 A7 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-氟苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image279
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.837(3H, t, J = 7.3 Hz), 0.844(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11-1.31(3H, m), 1.32-1.42(1H, m), 2.43-2.53(1H, m), 5.04(1H, d, J = 10.7 Hz), 6.09(1H, s), 7.06(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.22(1H, m), 7.31-7.37(1H, m), 7.40(1H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 7.96-8.06(3H, m), 8.14(1H, s). MS(m/z) : 314(M+H-三唑)+ .
27 A8 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-甲基苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image281
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.84(6H, t, J = 7.6 Hz), 1.12-1.31(3H, m), 1.33-1.42(1H, m), 2.25(3H, s), 2.47-2.57(1H, m), 5.06(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.71(1H, s), 6.84(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.33(3H, m), 7.34(1H, s), 7.95(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.97(1H, s), 8.14(1H, s). MS(m/z) : 310(M+H-三唑)+ .
[表10-12]
28 A9 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-3-氟苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image283
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.84(3H, t, J = 7.5 Hz), 0.85(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.10-1.34(3H, m), 1.36-1.45(1H, m), 2.51-2.61(1H, m), 5.49(1H, d, J = 11.2 Hz), 6.11(1H, s), 6.89(1H, dd, J = 12.0, 2.2 Hz), 6.93(1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.04-7.09(2H, m), 7.64(1H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 7.98-8.02(2H, m), 7.96(1H, s), 8.17(1H, s). MS(m/z) : 314(M+H-三唑)+ .
29 A10 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-3-甲基苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image285
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.83(3H, t, J = 7.5 Hz), 0.84(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.11-1.22(1H, m), 1.23-1.44(3H, m), 2.39(3H, s), 2.48-2.58(1H, m), 5.41(1H, d, J = 11.2 Hz), 6.04(1H, s), 6.97(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.01(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07(1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.64(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.94(1H, s), 7.97(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.10(1H, s). MS(m/z) : 310(M+H-三唑)+ .
[表10-13]
30 A13 4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚啉-1-基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image287
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.48-2.54(1H, m), 3.17(2H, t, J = 8.4 Hz), 4.04(2H, t, J = 8.4 Hz), 5.03(1H, d, J = 10.9 Hz), 7.17-7.24(4H, m), 7.35(1H, s), 7.95(1H, s), 8.04(2H, d, J = 9.0 Hz), 8.12(1H, s). MS(m/z) : 322(M+H-三唑)+ .
31 A7 B7 4-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-氟苯胺基]苯基]丁酸(外消旋體)
Figure 02_image289
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82(6H, t, J = 7.3 Hz), 1.07-1.30(3H, m), 1.31-1.42(1H, m), 1.91-2.00(2H, m), 2.38(2H, t, J = 7.7 Hz), 2.41-2.49(1H, m), 2.64(2H, t, J = 7.7 Hz), 5.00(1H, d, J = 11.2 Hz), 5.78(1H, br s), 7.02-7.07(3H, m), 7.12(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17(1H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 7.24(1H, dd, J = 12.2, 2.0 Hz), 7.96(1H, s), 8.15(1H, s). MS(m/z) : 356(M+H-三唑)+ .
[實施例32] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-羥基苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image291
[步驟1] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(外消旋體) 使用參考例A1所獲得的化合物(80 mg)、及參考例B4所獲得的化合物(100 mg)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(160 mg)。 MS(m/z) : 370(M+H-三唑)+ .
[步驟2] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-羥基苯甲酸甲酯(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(130 mg)之甲醇(0.8 ml)溶液中，冰冷下，添加1N鹽酸(0.8 ml)，將混合物於室溫下攪拌6小時。減壓下濃縮反應液，將獲得的殘餘份交付二醇修飾矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)，接著藉由以薄層層析(甲苯/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(66 mg)。 MS(m/z) : 326(M+H-三唑)+ .
[步驟3] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-羥基苯甲酸(外消旋體) 使用上述步驟2所獲得的化合物(66 mg)，藉由進行與實施例2之步驟2同樣的操作，獲得標題化合物(56 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.87(6H, m), 1.12-1.41(4H, m), 2.48-2.55(1H, m), 5.07(1H, d, J = 10.9 Hz), 6.07(1H, br s), 6.45(1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.54-6.56(1H, m), 7.17(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.97(1H, s), 8.14(1H, s), 10.78(1H, br s). MS(m/z) : 312(M+H-三唑)+ .
藉由進行與實施例32同樣的操作，獲得下述之化合物(表11)。
[表11]
實施例 編號 參考例 編號 名稱及結構 機器數據
33 A1 B5 5-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-羥基苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image293
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80(3H, t, J = 7.3 Hz), 0.83(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.12-1.31(3H, m), 1.32-1.44(1H, m), 2.42-2.52(1H, m), 5.05(1H, d, J = 10.7 Hz), 6.79(2H, d, J = 7.8 Hz), 6.92(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.68(1H, s), 8.03(1H, s), 8.21(1H, s). MS(m/z) : 312 (M+H-三唑)+ .
[實施例34] 4-[4-[2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image295
[步驟1] 4-[4-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)苯胺基]苯甲酸甲酯(外消旋體) 使用參考例B37所獲得的化合物(319 mg)、及4-胺基苯甲酸甲酯(238 mg)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(171 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.91(9H, s), 1.86-1.90(1H, m), 3.84(3H, s), 4.35(1H, d, J = 2.5 Hz), 6.03(1H, br s), 6.94(2H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 7.08(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.87(2H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz).
[步驟2] 4-[4-[2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]苯胺基]苯甲酸甲酯(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(170 mg)之乙腈(5 ml)溶液中，添加1,1’-羰基二(1H-1,2,4-三唑)(0.178 g)及1H-1,2,4-三唑(0.15 g)，將混合物於50℃攪拌4小時。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(129 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 1.01(9H, s), 3.85(3H, s), 4.98(1H, s), 6.15-6.17(1H, m), 6.97(2H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.09(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.89(2H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.96(1H, s), 8.11(1H, s).
[步驟3] 4-[4-[2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體) 使用上述步驟2所獲得的化合物(123 mg)，藉由進行與實施例2之步驟2同樣的操作，獲得標題化合物(99 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 1.04(9H, s), 5.02(1H, s), 6.09(1H, br s), 7.01(2H, dt, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.14(2H, dt, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.56(2H, dt, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.97(2H, dt, J = 9.1, 2.2 Hz), 8.00(1H, s), 8.16(1H, s).
藉由進行與實施例34同樣的操作，獲得下述之化合物(表12)。
[表12]
實施例 編號 參考例 編號 名稱及結構 機器數據
35 B38 4-[4-[(1-甲基環己基)-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image297
1 H-NMR(CD3 OD) δ: 1.14(3H, s), 1.23-1.63(10H, m), 5.39(1H, s), 7.05(2H, dt, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.15(2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.59(2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.86(2H, dt, J = 9.1, 2.2 Hz), 8.01(1H, s), 8.57(1H, s).
[實施例36] 4-[4-[3,3-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image299
[步驟1] 4-[4-[1-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3,3-二甲基丁基]苯胺基]苯甲酸甲酯(外消旋體) 使用參考例B40所獲得的化合物(205 mg)、及4-胺基苯甲酸甲酯(100 mg)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(105 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: -0.30(3H, s), 0.05(3H, s), 0.85(9H, s), 0.94(9H, s), 1.48(1H, dd, J = 14.3, 3.9 Hz), 1.78(1H, dd, J = 14.3, 8.0 Hz), 3.87(3H, s), 4.73(1H, dd, J = 8.0 , 3.9 Hz), 5.98(1H, br s), 6.94(2H, dt, J = 9.2, 2.2 Hz), 7.09(2H, dt, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.25(2H, dt, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.90(2H, dt, J = 9.2, 2.2 Hz).
[步驟2] 4-[4-(1-羥基-3,3-二甲基丁基)苯胺基]苯甲酸甲酯(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(105 mg)之四氫呋喃(2 ml)溶液中，添加四丁基氟化銨(1.0 M/四氫呋喃溶液、0.36 ml)，並將混合物於60℃攪拌6小時。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(68 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 1.00(9H, s), 1.62(1H, dd, J = 14.4, 3.9 Hz), 1.78(1H, dd, J = 14.4, 8.3 Hz), 3.87(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 6.06(1H, br s), 6.96(2H, dt, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.13(2H, dt, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.31(2H, dt, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.90(2H, dt, J = 9.1, 2.2 Hz).
[步驟3] 4-[4-[3,3-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸甲酯(外消旋體) 使用上述步驟2所獲得的化合物(66 mg)，藉由進行與實施例34之步驟2同樣的操作，獲得標題化合物(72 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.86(9H, s), 2.08(1H, dd, J = 14.6, 5.0 Hz), 2.55(1H, dd, J = 14.6, 8.2 Hz), 3.87(3H, s), 5.46(1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 6.18(1H, br s), 6.98(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.31(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.95(1H, s), 8.12(1H, s).
[步驟4] 4-[4-[3,3-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體) 使用上述步驟3所獲得的化合物(71 mg)，藉由進行與實施例2之步驟2同樣的操作，獲得標題化合物(58 mg)。1 H-NMR(CD3 OD) δ: 0.86(9H, s), 2.07(1H, dd, J = 14.6, 4.9 Hz), 2.58(1H, dd, J = 14.6, 8.8 Hz), 5.66(1H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 7.03(2H, dt, J = 9.4, 2.3 Hz), 7.16(2H, dt, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.38(2H, dt, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.85(2H, dt, J = 9.4, 2.3 Hz), 7.98(1H, s), 8.64(1H, s).
藉由進行與實施例36同樣的操作，獲得下述之化合物(表13)。
[表13]
實施例 編號 參考例 編號 名稱及結構 機器數據
37 B39 1-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]吲哚啉-5-甲酸(外消旋體)
Figure 02_image301
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.87(6H, m), 1.12-1.40(4H, m), 2.50-2.57(1H, m), 3.18(2H, t, J = 9.0 Hz), 4.05(2H, t, J = 9.0 Hz), 5.08(1H, d, J = 11.1 Hz), 7.07(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83-7.88(2H, m), 7.97(1H, s), 8.14(1H, s). MS(m/z) : 322(M+H-三唑)+ .
[實施例38] 4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image303
[步驟1] 4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸乙酯(外消旋體) 於參考例A14所獲得的化合物(2.3 g)之甲苯(46 ml)溶液中，添加4-碘苯甲酸乙酯(3.55 g、CAS編號 51934-41-9)、磷酸三鉀(5.46 g、CAS編號 7778-53-2)、碘化銅(I)(164mg)、及反式-1,2-環己烷二胺(391 mg、CAS編號 1121-22-8)，並將混合物於100℃攪拌14小時半。冷卻後，減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(3.05 g)。 MS(m/z) : 348(M+H-三唑)+ .
[步驟2] 4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(1.8 g)之1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷(15 ml)溶液中，添加水(8 ml)及1N氫氧化鈉水溶液(10 ml)，並將混合物於室溫下攪拌8小時半。於反應液中添加1N鹽酸(12ml)，以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，於獲得的殘餘份中添加正己烷/乙酸乙酯之混合溶液，藉由濾取析出的固體，獲得標題化合物(1.5 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.89(6H, m), 1.17-1.42(4H, m), 2.59-2.67(1H, m), 5.23(1H, d, J = 10.9 Hz), 6.73(1H, d, J = 3.5 Hz), 7.39-7.43(2H, m), 7.59-7.64(3H, m), 7.78(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.96(1H, s), 8.18(1H, s), 8.25(2H, d, J = 8.6 Hz). MS(m/z) : 320(M+H-三唑)+ .
藉由進行與實施例38同樣的操作，獲得下述之化合物(表14)。
[表14]
實施例 編號 參考例 編號 名稱及結構 機器數據
39 A14 3-[4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯基]丙酸(外消旋體)
Figure 02_image305
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.79-0.88(6H, m), 1.17-1.41(4H, m), 2.59-2.65(1H, m), 2.76(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.05(2H, t, J = 7.6 Hz), 5.22(1H, d, J = 10.6 Hz), 6.66(1H, dd, J = 3.1, 1.0 Hz), 7.31-7.41(6H, m), 7.50(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76(1H, d, J = 1.0 Hz), 7.94(1H, s), 8.16(1H, s). MS(m/z) : 348(M+H-三唑)+ .
[實施例40] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(外消旋體)
Figure 02_image307
於實施例1所獲得的化合物(50 mg)之二氯甲烷(3 ml)溶液中，冰冷下，添加N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙烷-2-胺(0.05 ml)、二甲基胺(2.0M/四氫呋喃溶液、0.3 ml)、1-羥基苯并三唑・一水合物(32 mg)、及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(40 mg)，將混合物於室溫下攪拌一晩。減壓下濃縮反應液後，藉由將獲得的殘餘份以薄層層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(34 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.86(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.47-2.53(1H, m), 3.07(6H, s), 5.04(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.86(1H, br s), 7.03(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 323(M+H-三唑)+ .
藉由進行與實施例40同樣的操作，獲得下述之化合物(表15-1及表15-2)。
[表15-1]
實施例 編號 原料 名稱及結構 機器數據
41 實施例 1 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-N-(1H-四唑-5-基)苯甲醯胺(外消旋體)
Figure 02_image309
1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 0.75-0.79(6H, m), 1.00-1.30(4H, m), 2.45-2.50(1H, m), 5.34(1H, d, J = 11.2 Hz), 7.09(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98(1H, s), 8.70(1H, s), 8.83(1H, br s). MS(m/z) : 363(M+H-三唑)+ .
42 實施例 13 2-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲氧基]乙醯胺(外消旋體)
Figure 02_image311
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.85(6H, m), 1.11-1.41(4H, m), 2.46-2.52(1H, m), 3.98(2H, s), 4.51(2H, s), 5.04(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.40(1H, br s), 5.77(1H, br s), 6.53(1H, br s), 7.03(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 339(M+H-三唑)+ .
[表15-2]
43 實施例 19 6-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]喹啉-2-羧醯胺(外消旋體)
Figure 02_image313
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.83-0.87(6H, m), 1.14-1.42(4H, m), 2.50-2.56(1H, m), 5.08(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.52(2H, br s), 6.08(1H, br s), 7.20(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.37(1H, s), 7.42-7.47(3H, m), 7.96-8.00(2H, m), 8.07(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.14(1H, s), 8.20(1H, d, J = 8.3 Hz). MS(m/z) : 415(M+H)+ .
44 實施例 19 6-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-N,N-二甲基喹啉-2-羧醯胺(外消旋體)
Figure 02_image315
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.83-0.87(6H, m), 1.14-1.42(4H, m), 2.49-2.55(1H, m), 3.19(6H, s), 5.08(1H, d, J = 10.7 Hz), 6.05(1H, br s), 7.18(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.42-7.47(3H, m), 7.64(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.97-7.99(2H, m), 8.03(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14(1H, s). MS(m/z) : 443(M+H)+ .
[實施例45] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-3-氟-N-甲基磺醯基苯甲醯胺(外消旋體)
Figure 02_image317
於實施例4所獲得的化合物(25 mg)之二氯甲烷(2 ml)溶液中，冰冷下，添加4-二甲基胺基吡啶(12 mg)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(19 mg)、及甲磺醯胺(19 mg、CAS編號 3144-09-0)，並將混合物於室溫下攪拌一晩。於反應液中添加1N鹽酸，將pH作成4左右後，以二氯甲烷萃取。減壓下濃縮萃取液後，藉由將獲得的殘餘份以二醇修飾矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(28 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.87(6H, m), 1.15-1.39(4H, m), 2.49-2.54(1H, m), 3.43(3H, s), 5.09(1H, d, J = 10.9 Hz), 6.27(1H, br d, J = 3.5 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.29(1H, m), 7.41-7.44(1H, m), 7.50(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61(1H, dd, J = 11.7, 2.0 Hz), 7.97(1H, s), 8.14(1H, s). MS(m/z) : 391(M+H-三唑)+ .
[實施例46] 3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲醯基]甲基胺基]丙酸(外消旋體)
Figure 02_image319
[步驟1] 3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲醯基]甲基胺基]丙酸乙酯(外消旋體) 於實施例1所獲得的化合物(60 mg)之二氯甲烷(3 ml)溶液中，冰冷下，添加N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙烷-2-胺(0.09ml)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(33 mg)、1-羥基苯并三唑・一水合物(51 mg)、及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(80 mg)，將混合物於室溫下攪拌一晩。減壓下濃縮反應液後，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(57 mg)。 MS(m/z) : 409(M+H-三唑)+ .
[步驟2] 3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲醯基]甲基胺基]丙酸(外消旋體) 使用上述步驟1所獲得的化合物(42 mg)，藉由進行與實施例2之步驟2同樣的操作，獲得標題化合物(27 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.85(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.47-2.53(1H, m), 2.72-2.78(2H, m), 3.11(3H, s), 3.74-3.80(2H, m), 5.05(1H, d, J = 11.2 Hz), 5.92(1H, br s), 7.02(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.08(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95(1H, s), 8.14(1H, s). MS(m/z) : 381(M+H-三唑)+ .
[實施例47] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯胺(外消旋體)
Figure 02_image321
[步驟1] N-[4-[1-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-乙基丁基]苯基]-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯胺(外消旋體) 使用參考例B39所獲得的化合物(280 mg)、及4-(1-甲基四唑-5-基)苯胺(153 mg)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(72 mg)。 MS(m/z) : 466(M+H)+ .
[步驟2] 2-乙基-1-[4-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯胺基]苯基]丁-1-醇(外消旋體) 使用上述步驟1所獲得的化合物(72 mg)，藉由進行與實施例36之步驟2同樣的操作，獲得標題化合物(43 mg)。 MS(m/z) : 352(M+H)+ .
[步驟3] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯胺(外消旋體) 於上述步驟2所獲得的化合物(43 mg)之甲苯(5 ml)溶液中，添加1H-1,2,4-三唑(17 mg)及對甲苯磺酸・一水合物(觸媒量)，將混合物於110℃攪拌6小時。冷卻後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以薄層層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(13 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.87(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.48-2.54(1H, m), 4.18(3H, s), 5.07(1H, d, J = 10.9 Hz), 6.02(1H, br s), 7.15(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(1H, s), 8.13(1H, s). MS(m/z) : 334(M+H-三唑)+ .
[實施例48] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲腈(外消旋體)
Figure 02_image323
[步驟1] 4-[4-[1-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-乙基丁基]苯胺基]苯甲腈(外消旋體) 使用參考例B39所獲得的化合物(300 mg)、及4-胺基苯甲腈(144 mg)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(170 mg)。 MS(m/z) : 409(M+H)+ .
[步驟2] 4-[4-(2-乙基-1-羥基丁基)苯胺基]苯甲腈(外消旋體) 使用上述步驟1所獲得的化合物(170 mg)，藉由進行與實施例36之步驟2同樣的操作，獲得標題化合物(104 mg)。 MS(m/z) : 295(M+H)+ , 277(M+H-H2 O)+ .
[步驟3] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲腈(外消旋體) 使用上述步驟2所獲得的化合物(104 mg)，藉由進行與實施例34之步驟2同樣的操作，獲得標題化合物(82 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(6H, m), 1.12-1.39(4H, m), 2.48-2.54(1H, m), 5.07(1H, d, J = 10.9 Hz), 6.04(1H, br s), 6.99(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(1H, s), 8.12(1H, s). MS(m/z) : 277(M+H-三唑)+ .
[實施例49] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-基)苯胺(外消旋體)
Figure 02_image325
[步驟1] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲醯肼(外消旋體) 於實施例1之步驟1所獲得的化合物(40 mg)之甲醇(2 ml)溶液中，添加肼・一水合物(0.1 ml)，並將混合物於70℃攪拌4小時。於反應液中追加肼・一水合物(0.2 ml)，將混合物於70℃攪拌11小時半。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以胺修飾矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(38 mg)。 MS(m/z) : 310(M+H-三唑)+ .
[步驟2] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-基)苯胺(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(38 mg)中，添加三甲氧基甲烷(1 ml)及對甲苯磺酸・一水合物(1.3 mg)，並將混合物於50℃攪拌2小時。減壓下濃縮反應液，將獲得的殘餘份交付矽膠管柱層析(乙酸乙酯/乙醇)，接著藉由以薄層層析(乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(12 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.89(6H, m), 1.11-1.41(4H, m), 2.48-2.56(1H, m), 5.07(1H, d, J = 10.9 Hz), 6.04(1H, br s), 7.10(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(1H, s), 8.13(1H, s), 8.40(1H, s). MS(m/z) : 320(M+H-三唑)+ .
藉由進行與實施例49同樣的操作，獲得下述之化合物(表16)。表中，於原料之列，「實施例14步驟1」係表示於實施例14之合成，對應實施例2之步驟1的步驟所獲得的化合物。
[表16]
實施例 編號 原料 名稱及結構 機器數據
50 實施例 2 步驟1 N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-3-氟-4-(1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-基)苯胺(外消旋體)
Figure 02_image327
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82-0.87(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.49-2.56(1H, m), 5.08(1H, d, J = 11.0 Hz), 6.11(1H, br s), 6.81-6.87(2H, m), 7.17(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92(1H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 7.97(1H, s), 8.14(1H, s), 8.45(1H, s). MS(m/z) : 338(M+H-三唑)+ .
51 實施例 14 步驟1 N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-3-(1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-基)苯胺(外消旋體)
Figure 02_image329
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82-0.86(6H, m), 1.11-1.41(4H, m), 2.47-2.53(1H, m), 5.06(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.88(1H, br s), 7.09(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.23(1H, m), 7.38-7.42(3H, m), 7.60-7.63(1H, m), 7.78(1H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 7.96(1H, s), 8.12(1H, s), 8.45(1H, s). MS(m/z) : 320(M+H-三唑)+ .
[實施例52] 5-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-胺(外消旋體)
Figure 02_image331
於實施例49之步驟1所獲得的化合物(38 mg)之1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷(1 ml)溶液中，冰冷下，添加溴化氰(13.5 mg)、碳酸氫鈉(16 mg)、及水(1 ml)，並將混合物於室溫下攪拌3日。於反應液中追加溴化氰(13.5 mg)，將混合物於室溫下攪拌一晩。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。減壓下濃縮萃取液，將獲得的殘餘份交付矽膠管柱層析(乙酸乙酯/乙醇)，接著藉由以薄層層析(乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(14 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(6H, m), 1.12-1.40(4H, m), 2.48-2.54(1H, m), 4.71(2H, br s), 5.06(1H, d, J = 10.6 Hz), 5.96(1H, br s), 7.07(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(1H, s), 8.12(1H, s). MS(m/z) : 335(M+H-三唑)+ .
[實施例53] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(外消旋體)
Figure 02_image333
於實施例49之步驟1所獲得的化合物(53 mg)中，冰冷下，添加甲酸(0.9 ml)，將混合物於室溫下攪拌一晩。減壓下濃縮反應液，於獲得的殘餘份中添加1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷(1.5 ml)、及五硫化二磷(45 mg)，將混合物於室溫下一晩攪拌後，於50℃攪拌21小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。減壓下濃縮萃取液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/乙醇)純化，接著以薄層層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(13 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.87(6H, m), 1.12-1.40(4H, m), 2.48-2.55(1H, m), 5.07(1H, d, J = 10.6 Hz), 6.01(1H, br s), 7.10(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.89(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(1H, s), 8.13(1H, s), 9.03(1H, s). MS(m/z) : 336(M+H-三唑)+ .
[實施例54] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯胺(外消旋體)
Figure 02_image335
[步驟1] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲醯胺(外消旋體) 於實施例1所獲得的化合物(106 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3 ml)溶液中，冰冷下，添加氯化銨(156 mg)、三乙基胺(0.21 ml)、1-羥基苯并三唑・一水合物(67 mg)、及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(84 mg)，並將混合物於室溫下攪拌一晩。減壓下濃縮反應液後，將獲得的殘餘份交付矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)，接著藉由以薄層層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(87 mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 0.72(3H, t, J = 7.8 Hz), 0.73(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.84-1.28(4H, m), 2.40-2.45(1H, m), 5.28(1H, d, J = 11.3 Hz), 6.99(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93(1H, s), 8.55(1H, s), 8.66(1H, s). MS(m/z) : 295(M+H-三唑)+ .
[步驟2] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯胺(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(38 mg)中，添加N,N-二甲基甲醯胺 二甲基縮醛(1 ml)，將混合物於40℃攪拌30分鐘後，於50℃攪拌1小時半。冷卻後，減壓下濃縮反應液，於獲得的殘餘份中，冰冷下，添加乙酸(0.5 ml)及肼・一水合物(0.1ml)，將混合物於40℃攪拌1小時。減壓下濃縮反應液，將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/乙醇)純化，接著藉由以薄層層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(37 mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 0.74-0.79(6H, m), 1.00-1.30(4H, m), 2.45-2.50(1H, m), 5.31(1H, d, J = 11.3 Hz), 7.11(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.85(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97(1H, s), 8.51(1H, br s), 8.69(1H, s). MS(m/z) : 319(M+H-三唑)+ .
[實施例55] 5-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image337
於參考例A1所獲得的化合物(61 mg)之1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷(2 ml)溶液中，添加參考例B20所獲得的化合物(83 mg)、碳酸鉀(111 mg)、乙酸鈀(II)(4.2 mg)、及4,5-雙二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿
Figure 109105336-0000-3
(21.5 mg)，並將混合物於100℃攪拌7小時半。冷卻後，減壓下濃縮反應液，於獲得的殘餘份中，冰冷下，添加4N鹽酸/1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷溶液(3 ml)，將混合物於相同溫度下攪拌1小時半後，於室溫下攪拌3小時。於反應液中追加4N鹽酸/1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷溶液(2 ml)，將混合物於室溫下攪拌5小時半。減壓下濃縮反應液，於獲得的殘餘份中添加水，並以二氯甲烷萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得的殘餘份以二醇修飾矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，接著藉由以薄層層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(45 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(6H, m), 1.12-1.40(4H, m), 2.48-2.54(1H, m), 5.06(1H, d, J = 11.0 Hz), 6.02(1H, br s), 7.06(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(1H, s), 8.13(1H, s), 8.43(1H, br s). MS(m/z) : 336(M+H-三唑)+ .
使用參考例記載之化合物，藉由進行與實施例55同樣的操作，獲得下述之化合物(表17)。
[表17]
實施例 編號 參考例 編號 名稱及結構 機器數據
56 A4 B20 5-[4-[4-[2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image339
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.88(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.99(3H, s), 1.02(3H, s), 1.27-1.40(2H, m), 5.09(1H, s), 6.02(1H, br s), 7.06(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.99(1H, s), 8.14(1H, s), 8.42(1H, br s). MS(m/z) : 336(M+H-三唑)+ .
[實施例57] 5-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image341
[步驟1] 5-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體) 使用參考例A1所獲得的化合物(65 mg)及參考例B19所獲得的化合物(110 mg)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(95 mg)。 MS(m/z) : 480(M+H-三唑)+ .
[步驟2] 5-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(89 mg)之甲醇(0.5 ml)溶液中，添加4N鹽酸/1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷溶液(1.5 ml)，將混合物於室溫下攪拌一晩。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。減壓下濃縮萃取液，獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化。所獲得的殘餘份之甲醇(0.6 ml)溶液中，冰冷下，添加28%氨水(0.2 ml)，並將混合物於相同溫度下攪拌1小時後，於室溫下攪拌一晩。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以薄層層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(20 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.85(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.46-2.52(1H, m), 3.81(2H, s), 5.03(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.75(1H, br s), 7.02(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s), 8.27(1H, br s). MS(m/z) : 350(M+H-三唑)+ .
[實施例58] 5-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-氟苯基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image343
[步驟1] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-氟苯甲醯肼(外消旋體) 於實施例2之步驟1所獲得的化合物(342 mg)之甲醇(3 ml)溶液中，添加肼・一水合物(0.3 ml)，並將混合物於70℃攪拌2小時半。於反應液中追加甲醇(3 ml)、及肼・一水合物(0.6ml)，並將混合物於70℃攪拌11小時。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以胺修飾矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得標題化合物(354 mg)。 MS(m/z) : 328(M+H-三唑)+ .
[步驟2] 5-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-氟苯基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(70 mg)之四氫呋喃(3 ml)溶液中，冰冷下，添加1,1’-羰基二咪唑(0.27 g)，將混合物於室溫下攪拌一晩。減壓下濃縮反應液，獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)純化，接著藉由以薄層層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(60 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.87(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.49-2.54(1H, m), 5.08(1H, d, J = 10.6 Hz), 6.09(1H, br s), 6.77-6.83(2H, m), 7.15(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62(1H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 7.97(1H, s), 8.13(1H, s), 8.43(1H, br s). MS(m/z) : 354(M+H-三唑)+ .
藉由進行與實施例58同樣的操作，獲得下述之化合物(表18-1及表18-2)。表中，於原料之列中，「實施例27步驟1」、「實施例26步驟1」、「實施例25步驟1」、及「實施例14步驟1」係表示於各自之實施例化合物的合成中，於對應實施例2之步驟1的步驟中所獲得的各自的化合物。(例如，「實施例27步驟1」係表示於實施例27之合成中，於對應實施例2之步驟1的步驟中所獲得的化合物)。
[表18-1]
實施例 編號 原料 名稱及結構 機器數據
59 實施例 27 步驟1 5-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-甲基苯胺基]苯基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image345
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.88(6H, m), 1.11-1.43(4H, m), 2.25(3H, s), 2.46-2.58(1H, m), 5.05(1H, d, J = 10.9 Hz), 5.65(1H, br s), 6.90(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24-7.32(2H, m), 7.34(1H, s), 7.69(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97(1H, s), 8.14(1H, s), 8.45(1H, br s). MS(m/z) : 350(M+H-三唑)+ .
60 實施例 26 步驟1 5-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-氟苯胺基]苯基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image347
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.91(6H, m), 1.08-1.43(4H, m), 2.43-2.54(1H, m), 5.03(1H, d, J = 10.9 Hz), 6.04(1H, br s), 7.10(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.40(2H, m), 7.75(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98(1H, s), 8.13(1H, s), 8.54(1H, br s). MS(m/z) : 354(M+H-三唑)+ .
[表18-2]
61 實施例 25 步驟1 5-[4-[[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-吡啶基]胺基]苯基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image349
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(6H, m), 1.11-1.41(4H, m), 2.47-2.53(1H, m), 5.04(1H, d, J = 10.9 Hz), 6.76(1H, br s), 6.89(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.85(1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.97(1H, s), 8.13(1H, s), 8.30(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.57(1H, br s). MS(m/z) : 406(M+H)+ , 337(M+H-三唑)+ .
62 實施例 14 步驟1 5-[3-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image351
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(6H, m), 1.11-1.41(4H, m), 2.47-2.53(1H, m), 5.05(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.85(1H, br s), 7.07(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.19(1H, m), 7.35(1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.38-7.41(3H, m), 7.51(1H, dd, J = 1.7, 1.7 Hz), 7.95(1H, s), 8.12(1H, s), 8.43(1H, br s). MS(m/z) : 405(M+H)+ , 336(M+H-三唑)+ .
[實施例63] 5-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-甲基苯胺基]苯基]甲基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image353
[步驟1] 2-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-甲基苯胺基]苯基]乙酸甲酯(外消旋體) 使用參考例A8所獲得的化合物(58.3 mg)、及2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(0.0535 ml)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(23.8 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82(3H, t, J = 7.5 Hz), 0.83(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.10-1.29(3H, m), 1.31-1.44(1H, m), 2.24(3H, s), 2.42-2.54(1H, m), 3.57(2H, s), 3.70(3H, s), 5.01(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.36(1H, br s), 6.95(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.14-7.20(4H, m), 7.23-7.28(1H, m), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 338(M+H-三唑)+ .
[步驟2] 2-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-甲基苯胺基]苯基]乙醯肼(外消旋體) 使用上述步驟1所獲得的化合物(22.0 mg)，藉由進行與實施例58之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(21.4 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.83(3H, t, J = 7.5 Hz), 0.83(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.09-1.43(4H, m), 2.25(3H, s), 2.42-2.54(1H, m), 3.51(2H, s), 3.85(1H, br s), 5.02(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.38(1H, br s), 6.94(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.32(3H, m), 7.94(1H, s), 8.11(1H, s).
[步驟3] 5-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-甲基苯胺基]苯基]甲基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體) 使用上述步驟2所獲得的化合物(21.4 mg)，藉由進行與實施例58之步驟2同樣的操作，獲得標題化合物(19.5 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.78-0.91(6H, m), 1.09-1.43(4H, m), 2.24(3H, s), 2.42-2.55(1H, m), 3.80(2H, s), 5.02(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.39(1H, br s), 6.94(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13-7.30(5H, m), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s), 8.23(1H, br s). MS(m/z) : 364(M+H-三唑)+ .
使用參考例記載之化合物，藉由進行與實施例63同樣的操作，獲得下述之化合物(表19)。
[表19]
實施例 編號 參考例 編號 名稱及結構 機器數據
64 A7 5-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-氟苯胺基]苯基]甲基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image355
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.78-0.92(6H, m), 1.08-1.42(4H, m), 2.39-2.51(1H, m), 3.83(2H, s), 5.00(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.83(1H, br s), 7.09(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.18-7.30(5H, m), 7.96(1H, s), 8.11(1H, s), 8.16(1H, br s). MS(m/z) : 368(M+H-三唑)+ .
[實施例65] 3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image357
於參考例A1所獲得的化合物(65 mg)之1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷(2 ml)溶液中，添加參考例B11所獲得的化合物(83 mg)、碳酸鉀(111 mg)、乙酸鈀(II)(4.2 mg)、及4,5-雙二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿
Figure 109105336-0000-3
(22 mg)，並將混合物於100℃攪拌12小時半。冷卻後，將反應液交付矽膠管柱層析(乙酸乙酯/乙醇)，接著藉由以薄層層析(乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(68 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.86(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.45-2.52(1H, m), 3.43(2H, t, J = 8.0 Hz), 4.31(2H, t, J = 8.0 Hz), 4.37(2H, s), 5.03(1H, d, J = 10.9 Hz), 5.75(1H, br s), 7.02(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 351(M+H-三唑)+ .
使用參考例記載之化合物或市售化合物，藉由進行與實施例65同樣的操作，獲得下述之化合物(表20-1至表20-16)。
[表20-1]
實施例 編號 參考例 編號 名稱及結構 機器數據
66 A4 B11 3-[[4-[4-[2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image359
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.87(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.98(3H, s), 1.01(3H, s), 1.20-1.40(2H, m), 3.41-3.45(2H, m), 4.28-4.32(2H, m), 4.37(2H, s), 5.06(1H, s), 5.75(1H, br s), 7.00(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.04(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.19(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.97(1H, s), 8.12(1H, s). MS(m/z) : 351(M+H-三唑)+ .
67 A7 B11 3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-氟苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image361
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.83(6H, t, J = 7.0 Hz), 1.08-1.43(4H, m), 2.39-2.52(1H, m), 3.44(2H, t, J = 7.9 Hz), 4.32(2H, t, J = 7.9 Hz), 4.38(2H, s), 5.01(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.85(1H, br s), 7.04-7.13(3H, m), 7.18-7.33(4H, m), 7.96(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 369(M+H-三唑)+ .
[表20-2]
68 A8 B11 3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-甲基苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image363
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.83(3H, t, J = 7.5 Hz), 0.84(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.09-1.43(4H, m), 2.24(3H, s), 2.42-2.56(1H, m), 3.44(2H, dd, J = 9.2, 7.3 Hz), 4.30(2H, dd, J = 9.2, 7.3 Hz), 4.36(2H, s), 5.02(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.40(1H, br s), 6.94(1H, d, J = 6.7 Hz), 7.13-7.31(6H, m), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 365(M+H-三唑)+ .
69 A11 B11 3-[[4-[2-(二氟甲基)-4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image365
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.85(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.47-2.52(1H, m), 3.44(2H, t, J = 8.1 Hz), 4.32(2H, t, J = 8.1 Hz), 4.38(2H, s), 5.05(1H, d, J = 10.7 Hz), 6.02(1H, br s), 6.69(1H, t, J = 55.2 Hz), 7.03(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.22(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.30(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53(1H, s), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 401(M+H-三唑)+ .
[表20-3]
70 A12 B11 3-[[4-[4-[3-甲氧基-2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image367
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 1.01(3H, s), 1.06(3H, s), 2.76(1H, d, J = 9.0 Hz), 2.96(1H, d, J = 9.0 Hz), 3.28(3H, s), 3.43(2H, t, J = 8.0 Hz), 4.31(2H, t, J = 8.0 Hz), 4.37(2H, s), 5.48(1H, s), 5.75(1H, br s), 7.01(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.53(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97(1H, s), 8.13(1H, s). MS(m/z) : 367(M+H-三唑)+ .
71 A15 B41 3-[[4-[[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-吡啶基]胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image369
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.85(6H, m), 1.10-1.41(4H, m), 2.46-2.52(1H, m), 3.41-3.46(2H, m), 4.28-4.33(2H, m), 4.40(2H, s), 5.01(1H, d, J = 10.6 Hz), 6.54(1H, br s), 6.82(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.77(1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s), 8.23(1H, d, J = 2.3 Hz). MS(m/z) : 421(M+H)+ .
[表20-4]
72 A1 B12 3-[[3-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image371
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.85(6H, m), 1.10-1.40(4H, m), 2.46-2.52(1H, m), 3.43-3.47(2H, m), 4.29-4.33(2H, m), 4.38(2H, s), 5.04(1H, d, J = 11.2 Hz), 5.77(1H, br s), 6.85(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96(1H, s), 7.01-7.04(3H, m), 7.24(1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.36(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 351(M+H-三唑)+ .
73 A1 B35 4-[(1,1-二側氧基-1,2-噻唑啶-2-基)甲基]-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]苯胺(外消旋體)
Figure 02_image373
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.85(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.27-2.34(2H, m), 2.46-2.51(1H, m), 3.12(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.20(2H, t, J = 7.7 Hz), 4.11(2H, s), 5.03(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.75(1H, br s), 7.02(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 385(M+H-三唑)+ .
[表20-5]
74 A1 B28 1-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]-3-甲基咪唑啶-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image375
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.79-0.85(6H, m), 1.11-1.41(4H, m), 2.45-2.51(1H, m), 2.82(3H, s), 3.15-3.20(2H, m), 3.24-3.29(2H, m), 4.31(2H, s), 5.03(1H, d, J = 11.3 Hz), 5.72(1H, br s), 6.98-7.04(4H, m), 7.17(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94(1H, s), 8.10(1H, s). MS(m/z) : 364(M+H-三唑)+ .		  
75 A1 N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(
Figure 109105336-A0304-12-0020-6
啉基甲基)苯胺(外消旋體)
Figure 02_image377
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.79-0.85(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.41-2.52(5H, m), 3.44(2H, s), 3.71(4H, t, J = 4.4 Hz), 5.03(1H, d, J = 10.9 Hz), 5.71(1H, br s), 7.00(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.94(1H, s), 8.10(1H, s). MS(m/z) : 351(M+H-三唑)+ .
[表20-6]
76 A8 4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-甲基-N-[4-(
Figure 109105336-A0304-12-0020-6
啉基甲基)苯基]苯胺(外消旋體)
Figure 02_image379
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82(3H, t, J = 7.5 Hz), 0.83(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.07-1.44(4H, m), 2.24(3H, s), 2.38-2.55(5H, m), 3.44(2H, s), 3.71(4H, t, J = 4.6 Hz), 5.01(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.36(1H, br s), 6.95(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14-7.29(5H, m), 7.94(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 365(M+H-三唑)+ .
77 A1 B32 N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-3-氟-4-(
Figure 109105336-A0304-12-0020-6
啉基甲基)苯胺(外消旋體)
Figure 02_image381
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.85(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.47-2.52(5H, m), 3.50(2H, s), 3.69-3.72(4H, m), 5.04(1H, d, J = 11.2 Hz), 5.77(1H, br s), 6.74-6.78(2H, m), 7.04(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21(1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.37(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 438(M+H)+ , 369(M+H-三唑)+ .
[表20-7]
78 A8 B32 4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-N-[3-氟-4-(
Figure 109105336-A0304-12-0020-6
啉基甲基)苯基]-2-甲基苯胺(外消旋體)
Figure 02_image383
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.83(3H, t, J = 7.6 Hz), 0.83(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.09-1.43(4H, m), 2.24(3H, s), 2.41-2.55(5H, m), 3.50(2H, s), 3.71(4H, t, J = 4.6 Hz), 5.03(1H, d, J = 10.4 Hz), 5.41(1H, br s), 6.57-6.72(2H, m), 7.13-7.34(4H, m), 7.95(1H, s), 8.12(1H, s). MS(m/z) : 383(M+H-三唑)+ .
79 A1 4-(1,3-二氧
Figure 109105336-A0304-12-0020-22
-2-基甲基)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]苯胺(外消旋體)
Figure 02_image385
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.85(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.45-2.50(1H, m), 2.91(2H, d, J = 4.9 Hz), 3.82-3.89(2H, m), 3.92-3.98(2H, m), 5.00-5.06(2H, m), 5.68(1H, br s), 6.98(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.02(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.18(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.94(1H, s), 8.10(1H, s). MS(m/z) : 338(M+H-三唑)+ .
[表20-8]
80 A1 N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑-5-基苯胺(外消旋體)
Figure 02_image387
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(6H, m), 1.10-1.40(4H, m), 2.47-2.53(1H, m), 5.05(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.87(1H, br s), 7.08(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23(1H, s), 7.39(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.87(1H, s), 7.96(1H, s), 8.12(1H, s). MS(m/z) : 319(M+H-三唑)+ .
81 A1 B21 5-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-3-甲基-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image389
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.47-2.54(1H, m), 3.48(3H, s), 5.06(1H, d, J = 11.0 Hz), 6.00(1H, br s), 7.05(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(1H, s), 8.12(1H, s). MS(m/z) : 350(M+H-三唑)+ .
82 A1 B31 4-(2,2-二甲基-1,3-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷-5-基)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]苯胺(外消旋體)
Figure 02_image391
MS(m/z) : 366(M+H-三唑)+ .
[表20-9]
83 A1 5-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-甲基異吲哚啉-1-酮(外消旋體)
Figure 02_image393
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(6H, m), 1.10-1.40(4H, m), 2.48-2.55(1H, m), 3.16(3H, s), 4.29(2H, s), 5.06(1H, d, J = 10.9 Hz), 5.97(1H, br s), 7.02(1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.06-7.08(1H, m), 7.11(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.96(1H, s), 8.12(1H, s). MS(m/z) : 321(M+H-三唑)+ .
84 A1 B36 N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-甲基磺醯基異吲哚啉-5-胺(外消旋體)
Figure 02_image395
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.85(6H, m), 1.12-1.40(4H, m), 2.46-2.52(1H, m), 2.88(3H, s), 4.65(4H, s), 5.04(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.75(1H, br s), 6.96-7.02(4H, m), 7.14(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 371(M+H-三唑)+ .
[表20-10]
85 A1 N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]異喹啉-6-胺(外消旋體)
Figure 02_image397
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82-0.87(6H, m), 1.13-1.42(4H, m), 2.50-2.57(1H, m), 5.09(1H, d, J = 10.6 Hz), 6.10(1H, br s), 7.20-7.30(4H, m), 7.42(1H, d, J = 5.9 Hz), 7.46(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.98(1H, s), 8.14(1H, s), 8.38(1H, d, J = 5.9 Hz), 9.04(1H, s). MS(m/z) : 372(M+H)+ , 303(M+H-三唑)+ .
86 A1 N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]喹啉-6-胺(外消旋體)
Figure 02_image399
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82-0.87(6H, m), 1.12-1.41(4H, m), 2.49-2.56(1H, m), 5.07(1H, d, J = 10.9 Hz), 5.99(1H, br s), 7.16(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32(1H, dd, J = 8.2, 4.3 Hz), 7.37(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.40-7.44(3H, m), 7.95-8.01(3H, m), 8.14(1H, s), 8.73(1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz). MS(m/z) : 303(M+H-三唑)+ .
[表20-11]
87 A1 N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]喹啉-5-胺(外消旋體)
Figure 02_image401
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.85(6H, m), 1.11-1.41(4H, m), 2.46-2.52(1H, m), 5.03(1H, d, J = 10.9 Hz), 5.94(1H, br s), 6.90(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38(1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.41(1H, d, J = 7.2 Hz), 7.64(1H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz), 7.87(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s), 8.32-8.34(1H, m), 8.93(1H, dd, J = 4.3, 1.6 Hz). MS(m/z) : 372(M+H)+ , 303(M+H-三唑)+ .
88 A7 N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-氟苯基]異喹啉-6-胺(外消旋體)
Figure 02_image403
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.84(3H, t, J = 7.6 Hz), 0.86(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.09-1.32(3H, m), 1.33-1.44(1H, m), 2.43-2.56(1H, m), 5.05(1H, d, J = 11.0 Hz), 6.13(1H, br s), 7.18-7.31(2H, m), 7.32-7.39(2H, m), 7.43-7.53(2H, m), 7.88(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.98(1H, s), 8.14(1H, s), 8.41(1H, d, J = 5.5 Hz), 9.08(1H, s). MS(m/z) : 390(M+H)+ .
[表20-12]
89 A8 N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-甲基苯基]異喹啉-6-胺(外消旋體)
Figure 02_image405
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.85(6H, t, J = 7.6 Hz), 1.11-1.46(4H, m), 2.29(3H, s), 2.47-2.59(1H, m), 5.08(1H, d, J = 10.4 Hz), 5.73(1H, br s), 7.02(1H, s), 7.18(1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.31-7.40(4H, m), 7.82(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98(1H, s), 8.15(1H, s), 8.35(1H, d, J = 5.5 Hz), 9.03(1H, s). MS(m/z) : 386(M+H)+ .
90 A11 N-[2-(二氟甲基)-4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]異喹啉-6-胺(外消旋體)
Figure 02_image407
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.83-0.87(6H, m), 1.12-1.40(4H, m), 2.52-2.58(1H, m), 5.11(1H, d, J = 10.7 Hz), 6.27(1H, br s), 6.74(1H, t, J = 55.2 Hz), 7.23-7.26(2H, m), 7.43(1H, d, J = 5.8 Hz), 7.51(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64(1H, s), 7.87(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.99(1H, s), 8.15(1H, s), 8.41(1H, d, J = 5.8 Hz), 9.08(1H, s). MS(m/z) : 422(M+H)+ , 353(M+H-三唑)+ .
[表20-13]
91 A12 N-[4-[3-甲氧基-2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]苯基]異喹啉-6-胺(外消旋體)
Figure 02_image409
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 1.04(3H, s), 1.09(3H, s), 2.78(1H, d, J = 9.1 Hz), 2.99(1H, d, J = 9.1 Hz), 3.30(3H, s), 5.53(1H, s), 6.09(1H, br s), 7.20(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24(1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.41(1H, d, J = 5.9 Hz), 7.64(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00(1H, s), 8.15(1H, s), 8.37(1H, d, J = 5.9 Hz), 9.04(1H, s). MS(m/z) : 388(M+H)+ , 319(M+H-三唑)+ .
92 A1 B22 [2-氰基-4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基 乙酸酯(外消旋體)
Figure 02_image411
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(6H, m), 1.12-1.40(4H, m), 2.11(3H, s), 2.47-2.54(1H, m), 5.06(1H, d, J = 10.9 Hz), 5.19(2H, s), 5.89(1H, br s), 7.07(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17(1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.37(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(1H, s), 8.12(1H, s). MS(m/z) : 349(M+H-三唑)+ .
[表20-14]
93 A1 1-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-2,2,2-三氟乙酮(外消旋體)
Figure 02_image413
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.84(3H, t, J = 7.5 Hz), 0.85(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.10-1.42(4H, m), 2.46-2.57(1H, m), 5.08(1H, d, J = 10.4 Hz), 6.27(1H, br s), 7.00(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97(1H, s), 7.97(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.13(1H, s). MS(m/z) : 348(M+H-三唑)+ .
94 A1 N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(甲基磺醯基甲基)苯胺(外消旋體)
Figure 02_image415
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.85(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.47-2.53(1H, m), 2.77(3H, s), 4.18(2H, s), 5.04(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.83(1H, br s), 7.05-7.08(4H, m), 7.28(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 344(M+H-三唑)+ .
[表20-15]
95 A1 B33 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-N,N-二甲基苯磺醯胺(外消旋體)
Figure 02_image417
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.48-2.55(1H, m), 2.69(6H, s), 5.07(1H, d, J = 11.0 Hz), 6.05(1H, br s), 7.06(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(1H, s), 8.13(1H, s). MS(m/z) : 359(M+H-三唑)+ .
96 A1 B34 1-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-N,N-二甲基甲磺醯胺(外消旋體)
Figure 02_image419
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.85(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.46-2.52(1H, m), 2.76(6H, s), 4.16(2H, s), 5.04(1H, d, J = 11.2 Hz), 5.80(1H, br s), 7.04(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 373(M+H-三唑)+ .
[表20-16]
97 A13 4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚啉-1-基]苯甲腈(外消旋體)
Figure 02_image421
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.85(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.46-2.53(1H, m), 3.17(2H, t, J = 8.3 Hz), 4.01(2H, t, J = 8.3 Hz), 5.03(1H, d, J = 10.7 Hz), 7.18-7.21(4H, m), 7.37(1H, s), 7.58(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 303(M+H-三唑)+ .
[實施例98] 6-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image423
[步驟1] 6-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(外消旋體) 使用參考例A1所獲得的化合物(65 mg)、及參考例B18所獲得的化合物(110 mg)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(95 mg)。 MS(m/z) : 455(M+H-三唑)+ .
[步驟2] 6-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(90 mg)之四氫呋喃(5 ml)溶液中，添加四-正丁基氟化銨(1.0M/四氫呋喃溶液、0.34 ml)，並將混合物於60℃攪拌5小時半。於反應液中追加四-正丁基氟化銨(1.0M/四氫呋喃溶液、0.34 ml)，並將混合物於60℃攪拌33小時。進一步，於反應液中追加四-正丁基氟化銨(1.0M/四氫呋喃溶液、0.34 ml)，將混合物於60℃攪拌10小時。於反應液中添加乙酸(0.065 ml)，減壓下濃縮混合物，將獲得的殘餘份交付矽膠管柱層析(乙酸乙酯/乙醇)，接著藉由以薄層層析(乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(13 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.85(6H, m), 1.10-1.40(4H, m), 2.45-2.51(1H, m), 5.02(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.65(1H, br s), 6.93(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99(2H, s), 7.17(1H, s), 7.34(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94(1H, s), 7.99(1H, br s), 8.10(1H, s). MS(m/z) : 325(M+H-三唑)+ .
[實施例99] 6-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-1H-喹啉-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image425
[步驟1] 6-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)喹啉-2-酮(外消旋體) 使用參考例A1所獲得的化合物(65 mg)、及參考例B23所獲得的化合物(114 mg)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(84 mg)。 MS(m/z) : 449(M+H-三唑)+ .
[步驟2] 6-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-1H-喹啉-2-酮(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(80 mg)之二氯甲烷(3 ml)溶液中，冰冷下，添加三氟乙酸(0.3 ml)，並將混合物於室溫下攪拌5小時半。於反應液中添加正己烷，並於減壓下濃縮混合物。於獲得的殘餘份中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。減壓下濃縮萃取液，獲得的殘餘份以二醇修飾矽膠管柱層析(乙酸乙酯/乙醇)，接著藉由以薄層層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(18 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.86(6H, m), 1.11-1.42(4H, m), 2.47-2.53(1H, m), 5.04(1H, d, J = 11.3 Hz), 5.72(1H, br s), 6.66(1H, d, J = 9.6 Hz), 6.97(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.29(2H, m), 7.36(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67(1H, d, J = 9.6 Hz), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 319(M+H-三唑)+ .
藉由進行與實施例99同樣的操作，獲得下述之化合物(表21-1至表21-3)。
[表21-1]
實施例 編號 參考例 編號 名稱及結構 機器數據
100 A1 B30 5-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-2-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-酮(外消旋體)
Figure 02_image427
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(6H, m), 1.12-1.41(4H, m), 2.47-2.54(1H, m), 3.55(3H, s), 5.06(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.93(1H, br s), 7.10(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(1H, s), 8.12(1H, s), 11.57(1H, br s). MS(m/z) : 349(M+H-三唑)+ .
101 A1 B24 4-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-1H-四唑-5-酮(外消旋體)
Figure 02_image429
1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 0.74-0.79(6H, m), 1.00-1.30(4H, m), 2.45-2.50(1H, m), 5.30(1H, d, J = 11.3 Hz), 7.08(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.44(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.97(1H, s), 8.49(1H, br s), 8.69(1H, s). MS(m/z) : 336(M+H-三唑)+ .
[表21-2]
102 A7 B24 4-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-2-氟苯胺基]苯基]-1H-四唑-5-酮(外消旋體)
Figure 02_image431
1 H-NMR(CD3 OD) δ: 0.84(3H, t, J = 7.5 Hz), 0.85(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.11-1.44(4H, m), 2.46-2.56(1H, m), 5.30(1H, d, J = 11.2 Hz), 7.15(2H, d, J = 9.1 Hz), 7.26(1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.33(1H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 7.40(1H, dd, J = 12.2, 2.0 Hz), 7.65(2H, d, J = 9.1 Hz), 8.00(1H, s), 8.61(1H, s). MS(m/z) : 354(M+H-三唑)+ .
103 A1 B25 4-[3-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-1H-四唑-5-酮(外消旋體)
Figure 02_image433
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(6H, m), 1.12-1.40(4H, m), 2.47-2.53(1H, m), 5.05(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.53(1H, br s), 5.92(1H, br s), 7.06-7.11(3H, m), 7.37-7.44(4H, m), 7.63(1H, s), 7.96(1H, s), 8.13(1H, s). MS(m/z) : 336(M+H-三唑)+ .
[表21-3]
104 A1 B26 4-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]-1H-四唑-5-酮(外消旋體)
Figure 02_image435
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.79-0.85(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 2.46-2.52(1H, m), 5.03(1H, d, J = 10.6 Hz), 5.04(2H, s), 5.77(1H, br s), 7.02(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 350(M+H-三唑)+ .
[實施例105] 1-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]咪唑啶-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image437
[步驟1] 3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]-2-側氧基咪唑啶-1-甲酸三級丁酯(外消旋體) 使用參考例A1所獲得的化合物(65 mg)、及參考例B27所獲得的化合物(105 mg)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(106 mg)。 MS(m/z) : 519(M+H)+ , 450(M+H-三唑)+ .
[步驟2] 1-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]咪唑啶-2-酮(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(106 mg)之二氯甲烷(3 ml)溶液中，冰冷下，添加三氟乙酸(0.3 ml)，將混合物於相同溫度下攪拌1小時。於反應液中添加正己烷，並於減壓下濃縮混合物。所獲得的殘餘份以胺修飾矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，接著藉由以薄層層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(37 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.85(6H, m), 1.11-1.42(4H, m), 2.46-2.52(1H, m), 3.30-3.42(4H, m), 4.25(1H, br s), 4.31(2H, s), 5.03(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.73(1H, br s), 7.01(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 350(M+H-三唑)+ .
[實施例106] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1H-吡唑-4-基)苯胺(外消旋體)
Figure 02_image439
[步驟1] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)苯胺(非鏡像異構物混合物) 使用參考例A1所獲得的化合物(65 mg)、及參考例B29所獲得的化合物(105 mg)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(102 mg)。 MS(m/z) : 402(M+H-三唑)+ .
[步驟2] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1H-吡唑-4-基)苯胺(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(102 mg)之甲醇(2 ml)溶液中，添加對甲苯磺酸・一水合物(124 mg)，將混合物於室溫下攪拌一晩。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取，萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以薄層層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(58 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.86(6H, m), 1.11-1.42(4H, m), 2.47-2.53(1H, m), 5.04(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.76(1H, br s), 7.02(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81(2H, s), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 318(M+H-三唑)+ .
[實施例107] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1H-四唑-5-基)苯胺(外消旋體)
Figure 02_image441
[步驟1] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯胺(外消旋體) 使用參考例A1所獲得的化合物(65 mg)、及參考例B17所獲得的化合物(149 mg)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(180 mg)。 MS(m/z) : 562(M+H-三唑)+ .
[步驟2] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1H-四唑-5-基)苯胺(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(180 mg)中添加四氫呋喃(0.5 ml)、乙酸(2 ml)、及水(0.5 ml)，將混合物於室溫下攪拌4小時半。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以二醇修飾矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(37mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.87(6H, m), 1.15-1.40(4H, m), 2.49-2.55(1H, m), 5.07(1H, d, J = 11.3 Hz), 6.02(1H, br s), 7.10-7.15(4H, m), 7.45(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91(2H, bd, J = 8.6 Hz), 8.01(1H, s), 8.19(1H, s). MS(m/z) : 320(M+H-三唑)+ .
藉由進行與實施例107同樣的操作，獲得下述之化合物(表22)。
[表22]
實施例 編號 參考例 編號 名稱及結構 機器數據
108 A3 B17 N-[4-[2-異丙基-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1H-四唑-5-基)苯胺(外消旋體)
Figure 02_image443
1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 0.65-0.71(6H, m), 0.89-0.93(6H, m), 1.44-1.50(1H, m), 1.69-1.74(1H, m), 2.40-2.45(1H, m), 5.63(1H, d, J = 12.1 Hz), 7.14(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95(1H, s), 8.72(1H, br s), 8.77(1H, s). MS(m/z) : 348(M+H-三唑)+ .
109 A13 B17 5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]-1-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]吲哚啉(外消旋體)
Figure 02_image445
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.79-0.84(6H, m), 1.11-1.41(4H, m), 2.46-2.52(1H, m), 2.97-3.06(2H, m), 3.81-3.90(2H, m), 5.01(1H, d, J = 10.6 Hz), 7.06-7.14(4H, m), 7.86-7.90(3H, m), 7.98(1H, s), 8.18(1H, s). MS(m/z) : 346(M+H-三唑)+ .
[實施例110] 5-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-(2-羥基乙氧基甲基)苯甲腈(外消旋體)
Figure 02_image447
[步驟1] 2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基甲基]-5-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲腈(外消旋體) 使用參考例A1所獲得的化合物(43 mg)、及參考例B13所獲得的化合物(65 mg)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(180 mg)。 MS(m/z) : 465(M+H-三唑)+ .
[步驟2] 5-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-(2-羥基乙氧基甲基)苯甲腈(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(56 mg)之四氫呋喃(2 ml)溶液中，冰冷下，添加四-正丁基氟化銨(1.0M/四氫呋喃溶液、0.14 ml)，將混合物於相同溫度下攪拌1小時後，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加乙酸(0.010 ml)，減壓下濃縮混合物，藉由將獲得的殘餘份以薄層層析(乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(31 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(6H, m), 1.11-1.41(4H, m), 2.10(1H, t, J = 6.2 Hz), 2.48-2.54(1H, m), 3.67-3.71(2H, m), 3.79-3.84(2H, m), 4.65(2H, s), 5.06(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.86(1H, br s), 7.06(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19(1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.38(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(1H, s), 8.12(1H, s). MS(m/z) : 351(M+H-三唑)+ .
藉由進行與實施例110同樣的操作，獲得下述之化合物(表23)。
[表23]
實施例 編號 參考例 編號 名稱及結構 機器數據
111 A1 B15 (3S)-1-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]-3-羥基吡咯啶-2-酮(非鏡像異構物混合物)
Figure 02_image449
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.85(6H, m), 1.12-1.40(4H, m), 1.90-1.96(1H, m), 2.41-2.52(2H, m), 3.18-3.27(2H, m), 4.35-4.45(3H, m), 5.03(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.74(1H, br s), 7.01(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.02(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.94(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 365(M+H-三唑)+ .
112 A1 B16 3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]-5-(羥基甲基)
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(非鏡像異構物混合物)
Figure 02_image451
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.85(6H, m), 1.11-1.40(4H, m), 1.87(1H, t, J = 6.8 Hz), 2.46-2.52(1H, m), 3.32(1H, dd, J = 8.8, 6.8 Hz), 3.46(1H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 3.60-3.66(1H, m), 3.82-3.87(1H, m), 4.33(1H, d, J = 14.9 Hz), 4.41(1H, d, J = 14.9 Hz), 4.56-4.61(1H, m), 5.03(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.75(1H, br s), 7.02(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 381(M+H-三唑)+ .
[實施例113] 3-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-4H-1,2,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-5-酮(外消旋體)
Figure 02_image453
[步驟1] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-N’-羥基苯甲脒(外消旋體) 於實施例48所獲得的化合物(31 mg)之乙醇(2 ml)溶液中，添加三乙基胺(0.026 ml)及羥基胺鹽酸鹽(14.2 mg)，並將混合物於45℃攪拌3小時。於反應液中追加三乙基胺(0.015ml)及羥基胺鹽酸鹽(6.0 mg)，並將混合物於60℃攪拌3小時。於反應液中添加羥基胺鹽酸鹽(6.0 mg)及碳酸氫鈉(15mg)，將混合物於60℃攪拌30分鐘後，於70℃攪拌5小時。冷卻後，減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以二醇修飾矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得標題化合物(48 mg)。 MS(m/z) : 310(M+H-三唑)+ .
[步驟2] 3-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-4H-1,2,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-5-酮(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(34 mg)之四氫呋喃(2 ml)溶液中，添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(0.027ml)及1,1’-羰基二咪唑(30 mg)，並將將混合物於相同溫度下攪拌1小時45分鐘。於反應液中添加1N鹽酸，將pH作成7左右，以二氯甲烷萃取。減壓下濃縮萃取液，藉由將獲得的殘餘份以二醇修飾矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(17 mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 0.74-0.79(6H, m), 0.99-1.30(4H, m), 2.40-2.45(1H, m), 5.34(1H, d, J = 10.9 Hz), 7.13(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98(1H, s), 8.70(1H, s), 8.78(1H, br s), 12.71(1H, br s). MS(m/z) : 336(M+H-三唑)+ .
藉由進行與實施例113同樣的操作，獲得下述之化合物(表24)。
[表24]
實施例 編號 原料 名稱及結構 機器數據
114 實施例 97 3-[4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚啉-1-基]苯基]-4H-1,2,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-5-酮(外消旋體)
Figure 02_image455
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.85(6H, m), 1.11-1.42(4H, m), 2.47-2.53(1H, m), 3.09-3.18(2H, m), 3.94-4.03(2H, m), 5.03(1H, d, J = 10.7 Hz), 7.16-7.26(4H, m), 7.34(1H, s), 7.80(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.96(1H, s), 8.15(1H, s). MS(m/z) : 362(M+H-三唑)+ .
[實施例115] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺(外消旋體)
Figure 02_image457
[步驟1] 4-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]苯胺(外消旋體) 使用參考例A1所獲得的化合物(130 mg)、及參考例B14所獲得的化合物(180 mg)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(220 mg)。 MS(m/z) : 396(M+H-三唑)+ .
[步驟2] [4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲醇(外消旋體) 使用上述步驟1所獲得的化合物(220 mg)，藉由進行與實施例110之步驟2同樣的操作，獲得標題化合物(88 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.78(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.79(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.06-1.36(4H, m), 2.39-2.51(1H, m), 4.59(2H, d, J = 5.9 Hz), 4.99(1H, d, J = 11.3 Hz), 5.72(1H, s), 6.98(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91(1H, s), 8.07(1H, s). MS(m/z) : 282(M+H-三唑)+ .
[步驟3] N-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯基]-4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺(外消旋體) 於上述步驟2所獲得的化合物(36 mg)之乙腈(2.5 ml)溶液中，添加咪唑(28 mg)及1,1’-羰基二咪唑(34 mg)，並將混合物於60℃攪拌2小時。冷卻後，減壓下濃縮反應液，於獲得的殘餘份中添加1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷(2.2 ml)、水(0.88 ml)及1N氫氧化鈉水溶液(0.22 ml)，將混合物於室溫下攪拌一晩。於反應液中添加1N鹽酸(0.22 ml)，藉由將混合物交付矽膠管柱層析(乙酸乙酯/乙醇)，接著以薄層層析(乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(23 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.79-0.85(6H, m), 1.10-1.40(4H, m), 2.46-2.52(1H, m), 5.03(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.04(2H, s), 5.77(1H, br s), 6.91(1H, s), 7.01-7.09(7H, m), 7.36(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54(1H, s), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 401(M+H)+ .
[實施例116] 1-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-2,2,2-三氟乙醇(非鏡像異構物混合物)
Figure 02_image459
於硼氫化鈉(4.5 mg)之甲醇(1.14 ml)、1N氫氧化鈉水溶液(0.11 ml)之混合溶液中，添加實施例93所獲得的化合物(11.9 mg)之甲醇(1.14 ml)溶液，並將混合物於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，萃取液以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(二氯甲烷)純化，獲得標題化合物(11.8 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82(3H, t, J = 7.6 Hz), 0.83(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.10-1.41(4H, m), 2.43-2.54(1H, m), 4.93-4.99(1H, m), 5.04(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.81(1H, br s), 7.06(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07(2H, d, J = 9.1 Hz), 7.36(2H, d, J = 9.1 Hz), 7.37(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94(1H, s), 8.11(1H, s). MS(m/z) : 350(M+H-三唑)+ .
[實施例117] 3-[[4-[4-(2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image461
[步驟1] 3-[[4-[4-[1-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-乙基丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(外消旋體) 使用參考例B39所獲得的化合物(600 mg)、及參考例A15所獲得的化合物(404 mg)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(500 mg)。 MS(m/z) : 483(M+H)+ .
[步驟2] 3-[[4-[4-(2-乙基-1-羥基丁基)苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(外消旋體) 使用上述步驟1所獲得的化合物(500 mg)，藉由進行與實施例36之步驟2同樣的操作，獲得標題化合物(325 mg)。 MS(m/z) : 369(M+H)+ , 351(M+H-H2 O)+ .
[步驟3] 3-[[4-[4-(2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基)苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(外消旋體) 使用上述步驟2所獲得的化合物(325 mg)，藉由進行與實施例115之步驟3同樣的操作，獲得標題化合物(400 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82-0.87(6H, m), 1.20-1.42(4H, m), 2.19-2.25(1H, m), 3.44(2H, t, J = 8.0 Hz), 4.31(2H, t, J = 8.0 Hz), 4.37(2H, s), 4.84(1H, d, J = 10.7 Hz), 5.75(1H, br s), 6.99-7.05(6H, m), 7.18-7.21(4H, m), 7.58(1H, s). MS(m/z) : 351(M+H-咪唑)+ .
藉由進行與實施例117同樣的操作，獲得下述之化合物(表25)。
[表25]
實施例 編號 參考例 編號 名稱及結構 機器數據
118 B39 N-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]異喹啉-6-胺(外消旋體)
Figure 02_image463
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.84-0.90(6H, m), 1.20-1.42(4H, m), 2.43-2.50(1H, m), 4.89(1H, d, J = 12.6 Hz), 6.10(1H, br s), 7.04(1H, s), 7.07(1H, s), 7.19-7.31(6H, m), 7.42(1H, d, J = 5.9 Hz), 7.61(1H, s), 7.84(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38(1H, d, J = 5.9 Hz), 9.04(1H, s). MS(m/z) : 303(M+H-咪唑)+ .
[實施例119] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體)
Figure 02_image465
[步驟1] 4-[4-[1-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-乙基丁基]苯胺基]苯甲酸乙酯(外消旋體) 於參考例B39所獲得的化合物(10.6 g)之1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷(100 ml)溶液中，添加4-胺基苯甲酸乙酯(7.07 g、CAS編號 94-09-7)、碳酸銫(24.4 g)、乙酸鈀(II)(449 mg)、及4,5-雙二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿
Figure 109105336-0000-3
(1.73 g)，並將混合物於100℃攪拌11小時。冷卻後，將反應液進行矽藻土過濾，減壓下濃縮濾液。藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(13.2 g)。 MS(m/z) : 456(M+H)+ .
[步驟2] 4-[4-(2-乙基-1-羥基丁基)苯胺基]苯甲酸乙酯(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(13.0 g)之四氫呋喃(150 ml)溶液中，添加四丁基氟化銨(1.0 M/四氫呋喃溶液、35 ml)，並將混合物於50℃攪拌14小時。於反應液中追加四丁基氟化銨(1.0 M/四氫呋喃溶液、4.0 ml)，並將混合物於50℃攪拌12小時半。冷卻後，於反應液中添加乙酸(2.4 ml)，減壓下濃縮混合物而藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(6.8 g)。 MS(m/z) : 342(M+H)+ , 324(M+H-H2 O)+ .
[步驟3] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]-N-(1H-咪唑-1-羰基)苯胺基]苯甲酸乙酯(外消旋體) 於上述步驟2所獲得的化合物(6.8 g)之乙腈(70 ml)溶液中，添加咪唑(5.4 g)及1,1’-羰基二咪唑(9.7 g)，將混合物於60℃攪拌8小時。冷卻後，減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得含標題化合物的混合物(18.4 g)。 MS(m/z) : 486(M+H)+ .
[步驟4] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸(外消旋體) 於上述步驟3所獲得的化合物(0.54 g)之1,4-二
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
烷(8.5ml)溶液中，添加水(3.4 ml)及1N氫氧化鈉水溶液(3.2ml)，並將混合物於45℃攪拌17小時。於反應液中追加1N氫氧化鈉水溶液(0.8 ml)，將混合物於48℃攪拌16小時。於反應液中添加1N鹽酸(4.0 ml)，混合物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/乙醇)純化。減壓下濃縮溶析級分，將獲得的殘餘份懸浮於水中。過濾懸浮液，藉由將獲得的固體於減壓下乾燥，獲得標題化合物(0.25 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82-0.89(6H, m), 1.20-1.40(4H, m), 2.22-2.29(1H, m), 4.88(1H, d, J = 10.6 Hz), 6.06(1H, br s), 6.99-7.02(3H, m), 7.07(1H, dd, J = 1.1, 1.1 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63(1H, dd, J = 1.1, 1.1 Hz), 7.96(2H, d, J = 8.6 Hz). MS(m/z) : 296(M+H-咪唑)+ .
[實施例120] 5-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體)
Figure 02_image467
[步驟1] 4-[4-[1-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-乙基丁基]苯胺基]苯甲醯肼(外消旋體) 使用實施例119之步驟1所獲得的化合物(195 mg)，藉由進行與實施例58之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(200mg)。 MS(m/z) : 442(M+H)+ .
[步驟2] 5-[4-[4-[1-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-乙基丁基]苯胺基]苯基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體) 使用上述步驟1所獲得的化合物(189 mg)，藉由進行與實施例58之步驟2同樣的操作，獲得標題化合物(96 mg)。 MS(m/z) : 468(M+H)+ .
[步驟3] 5-[4-[4-(2-乙基-1-羥基丁基)苯胺基]苯基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體) 使用上述步驟2所獲得的化合物(95 mg)，藉由進行與實施例36之步驟2同樣的操作，獲得標題化合物(53 mg)。 MS(m/z) : 354(M+H)+ , 336(M+H-H2 O)+ .
[步驟4] 5-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-3H-1,3,4-
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
二唑-2-酮(外消旋體) 於上述步驟3所獲得的化合物(53 mg)之乙酸乙酯(3 ml)溶液中，添加咪唑(41 mg)及1,1’-羰基二咪唑(49 mg)，並將混合物於60℃攪拌3小時。冷卻後，減壓下濃縮反應液，將獲得的殘餘份交付二醇修飾矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)，接著藉由以薄層層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(10 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82-0.89(6H, m), 1.20-1.42(4H, m), 2.22-2.28(1H, m), 4.87(1H, d, J = 10.6 Hz), 6.00(1H, br s), 7.02(1H, dd, J = 1.2, 1.2 Hz), 7.05(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06(1H, dd, J = 1.2, 1.2 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59(1H, dd, J = 1.2, 1.2 Hz), 7.71(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.38(1H, br s). MS(m/z) : 336(M+H-咪唑)+ .
[實施例121] 4-[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-[異丙基(甲基)胺基]丁基]苯胺基]苯甲腈(非鏡像異構物混合物)
Figure 02_image469
[步驟1] 4-(4-丁醯基苯胺基)苯甲腈 使用4-溴苯甲腈(893 mg、CAS編號 623-00-7)、及1-(4-胺基苯基)丁-1-酮(800 mg、CAS編號 1688-71-7)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(1.19g)。 MS(m/z) : 265(M+H)+ .
[步驟2] 4-[4-(2-溴丁醯基)苯胺基]苯甲腈(外消旋體) 於上述步驟1所獲得的化合物(400 mg)之乙腈(16 ml)溶液中，冰冷下，添加四丁基三溴化銨(730 mg)，將混合物於室溫下攪拌一晩。冰冷下，於反應液中添加硫代硫酸鈉・五水合物(300 mg)、水、乙酸乙酯，並將二層分離。水層以乙酸乙酯萃取，合併有機層而以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以薄層層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(410 mg)。 MS(m/z) : 343, 345(M+H)+ .
[步驟3] 4-[4-[2-[異丙基(甲基)胺基]丁醯基]苯胺基]苯甲腈(外消旋體) 於上述步驟2所獲得的化合物(400 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3 ml)溶液中，添加甲基異丙基胺(0.19 ml)及碳酸鉀(322 mg)，並將混合物於50℃攪拌3小時。冷卻後，減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(190 mg)。 MS(m/z) : 336(M+H)+ .
[步驟4] 4-[4-[1-羥基-2-[異丙基(甲基)胺基]丁基]苯胺基]苯甲腈(非鏡像異構物混合物) 於上述步驟3所獲得的化合物(190 mg)之四氫呋喃(4 ml)-甲醇(1 ml)混合溶液中，冰冷下，添加硼氫化鈉(43 mg)，於相同溫度下，攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌4小時。減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份交付胺修飾矽膠管柱層析(乙酸乙酯)，接著以薄層層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(90 mg)。 MS(m/z) : 338(M+H)+ .
[步驟5] 4-[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-[異丙基(甲基)胺基]丁基]苯胺基]苯甲腈(非鏡像異構物混合物) 使用上述步驟4所獲得的化合物(90 mg)，藉由進行與實施例119之步驟3同樣的操作，接著進行與步驟4同樣的操作，獲得標題化合物(86 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.80-0.90(9H, m), 1.22-1.30(1H, m), 1.54-1.61(1H, m), 2.11(3H, s), 2.75-2.81(1H, m), 3.28-3.33(1H, m), 4.99(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.03(1H, br s), 6.95(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05(1H, dd, J = 1.1, 1.1 Hz), 7.09-7.12(3H, m), 7.30(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67(1H, dd, J = 1.1, 1.1 Hz). MS(m/z) : 320(M+H-咪唑)+ .
藉由進行與實施例121同樣的操作，獲得下述之化合物(表26)。關於實施例122及123，可藉由在對應於實施例121之步驟5的步驟中，純化(胺修飾矽膠管柱層析及薄層層析)而分離2種類之生成物(任一者皆外消旋體)，且合成實施例化合物的(將自先溶析出的級分獲得的實施例化合物設為外消旋體A(實施例122)，將自後溶析出的級分獲得的實施例化合物設為外消旋體B(實施例123))。
[表26]
實施例 編號 參考例 編號 名稱及結構 機器數據
122 及 123 -    4-[4-[2-(二甲基胺基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲腈(外消旋體)
Figure 02_image471
外消旋體A(實施例122)1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.85(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19-1.27(1H, m), 1.58-1.68(1H, m), 2.24(6H, s), 3.17-3.22(1H, m), 5.02(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.03(1H, br s), 6.98(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05(1H, dd, J = 1.2, 1.0 Hz), 7.06(1H, dd, J = 1.2, 1.2 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66(1H, dd, J = 1.0, 1.0 Hz). MS(m/z) : 292(M+H-咪唑)+ .    外消旋體B(實施例123)1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19-1.27(1H, m), 1.47-1.55(1H, m), 2.29(6H, s), 3.14-3.19(1H, m), 4.97(1H, d, J = 9.8 Hz), 6.04(1H, br s), 6.98(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01-7.03(2H, m), 7.12(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62(1H, dd, J = 1.0, 1.0 Hz). MS(m/z) : 360(M+H)+ , 292(M+H-咪唑)+ .
[實施例124] 3-[[4-[4-[2-(二甲基胺基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(非鏡像異構物混合物)
Figure 02_image473
[步驟1] 3-[[4-(4-丁醯基苯胺基)苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮 使用參考例B-11所獲得的化合物(2.0 g)、及1-(4-胺基苯基)丁-1-酮(1.59 g、CAS編號 1688-71-7)，藉由進行與實施例2之步驟1同樣的操作，獲得標題化合物(1.92 g)。 MS(m/z) : 339(M+H)+ .
[步驟2] 3-[[4-[4-(2-溴丁醯基)苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(外消旋體) 使用上述步驟1所獲得的化合物(400 mg)，藉由進行實施例121之步驟2同樣的操作，獲得標題化合物(380 mg)。 MS(m/z) : 417, 419(M+H)+ .
[步驟3] 3-[[4-[4-[2-(二甲基胺基)丁醯基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(外消旋體) 使用上述步驟2所獲得的化合物(380 mg)，藉由進行與實施例121之步驟3同樣的操作，獲得標題化合物(170 mg)。 MS(m/z) : 382(M+H)+ .
[步驟4] 3-[[4-[4-[2-(二甲基胺基)-1-羥基丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(非鏡像異構物混合物) 使用上述步驟3所獲得的化合物(170 mg)，藉由進行與實施例121之步驟4同樣的操作，獲得標題化合物(103 mg)。 MS(m/z) : 384(M+H)+ .
[步驟5] 3-[[4-[4-[2-(二甲基胺基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(非鏡像異構物混合物) 於上述步驟4所獲得的化合物(103 mg)之乙腈(3 ml)溶液中，添加咪唑(55 mg)及1,1’-羰基二咪唑(35 mg)，並將混合物於80℃攪拌2小時半。於反應液中添加1,1’-羰基二咪唑(14mg)，將混合物於80℃攪拌2小時。冷卻後，減壓下濃縮反應液，藉由將獲得的殘餘份交付胺修飾矽膠管柱層析(乙酸乙酯/乙醇)，接著以薄層層析(乙酸乙酯/乙醇)純化，獲得標題化合物(75 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.86(3H, m), 1.20-1.30(1H, m), 1.45-1.63(1H, m), 2.23(0.7 x 6H, s), 2.28(0.3 x 6H, s), 3.13-3.20(1H, m), 3.41-3.46(2H, m), 4.28-4.32(2H, m), 4.36-4.37(2H, m), 4.92(0.3 x 1H, d, J = 10.0 Hz), 4.99(0.7 x 1H, d, J = 8.4 Hz), 5.72-5.75(1H, m), 6.99-7.06(6H, m), 7.17-7.22(4H, m), 7.62(0.3 x 1H, dd, J = 1.0, 1.0 Hz), 7.66(0.7 x 1H, dd, J = 1.0, 1.0 Hz). MS(m/z) : 366(M+H-咪唑)+ .
藉由進行與實施例124同樣的操作，獲得下述之化合物(表27-1及表27-2)。
[表27-1]
125 B11 3-[[4-[4-[2-[乙基(甲基)胺基]-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(非鏡像異構物混合物)   
Figure 02_image475
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.84-0.91(6H, m), 1.18-1.29(1H, m), 1.52-1.61(1H, m), 2.18(0.8 x 3H, s), 2.26(0.2 x 3H, s), 2.41-2.46(2H, m), 3.21-3.27(1H, m), 3.41-3.46(2H, m), 4.28-4.32(2H, m), 4.36-4.37(2H, m), 4.91(0.2 x 1H, d, J = 10.3 Hz), 4.99(0.8 x 1H, d, J = 8.6 Hz), 5.74(0.8 x 1H, br s), 5.75(0.2 x 1H, br s), 6.98-7.05(5.2H, m), 7.07(0.8 x 1H, dd, J = 1.2, 1.2 Hz), 7.17-7.22(4H, m), 7.60(0.2 x 1H, dd, J = 1.0, 1.0 Hz), 7.67(0.8 x 1H, dd, J = 1.0, 1.0 Hz). MS(m/z) : 380(M+H-咪唑)+ .
126 B11 3-[[4-[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-[異丙基(甲基)胺基]丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(非鏡像異構物混合物)   
Figure 02_image477
1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.81-0.90(9H, m), 1.22-1.30(1H, m), 1.50-1.60(1H, m), 2.10(3H, s), 2.75-2.81(1H, m), 3.26-3.31(1H, m), 3.41-3.45(2H, m), 4.28-4.32(2H, m), 4.36(2H, s), 4.96(1H, d, J = 8.3 Hz), 5.74(1H, br s), 7.00(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04(1H, dd, J = 1.2, 1.0 Hz), 7.09(1H, dd, J = 1.2, 1.2 Hz), 7.18(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66(1H, dd, J = 1.0, 1.0 Hz). MS(m/z) : 394(M+H-咪唑)+ .
[表27-2]
127 B11 3-[[4-[4-[2-[2,2-二氟乙基(甲基)胺基]-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮(非鏡像異構物混合物)   
Figure 02_image479
1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 0.86-0.91 (3H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 2.37 (0.5 x 3H, s), 2.43 (0.5 x 3H, s), 2.68-2.83 (2H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.42-3.46 (2H, m), 4.29-4.33 (2H, m), 4.37-4.38 (2H, m), 4.86 (0.5 x 1H, d, J = 10.6 Hz), 4.92 (0.5 x 1H, d, J = 9.7 Hz), 5.21-5.47 (1H, m), 5.76 (0.5 x 1H, br s), 5.77 (0.5 x 1H, br s), 7.00-7.07 (6H, m), 7.18-7.23 (4H, m), 7.60 (0.5 x 1H, dd, J = 1.0, 1.0 Hz), 7.61 (0.5 x 1H, dd, J = 1.0, 1.0 Hz). MS (m/z) : 416 (M+H-咪唑)+ .
[實施例128、129] (-)-3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮、 (+)-3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
Figure 109105336-A0304-12-0059-1
唑啶-2-酮
Figure 02_image481
將實施例65所獲得的化合物(6.02 g)進行光學分割，獲得為先溶出的級分之(-)-鏡像異構物(實施例128)(2.99g)、及為後溶出的級分之(+)-鏡像異構物(實施例129)(2.85 g)。 光學分割條件 管柱：CHIRAL ART Cellulose-SC(5 μm)(250 mm x 30 mm I.D.)(YMC股份有限公司) 溶劑：乙腈、流速：21.3 ml/min、溫度：室溫 (-)-鏡像異構物(實施例128)1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82(3H, t, J = 7.9 Hz), 0.83(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.09-1.40(4H, m), 2.44-2.53(1H, m), 3.44(2H, t, J = 8.2 Hz), 4.31(2H, d, J = 8.2 Hz), 4.37(2H, s), 5.03(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.77(1H, br s), 7.01-7.05(4H, m), 7.19(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s). [α]D : -24.1ﾟ(c=1.0, 甲醇, 25℃). (+)-鏡像異構物(實施例129)1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82(3H, t, J = 7.9 Hz), 0.83(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.09-1.41(4H, m), 2.44-2.53(1H, m), 3.44(2H, t, J = 8.2 Hz), 4.31(2H, d, J = 8.2 Hz), 4.37(2H, s), 5.03(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.77(1H, br s), 7.01-7.05(4H, m), 7.19(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.95(1H, s), 8.11(1H, s). [α]D : +24.1ﾟ(c=1.0, 甲醇, 25℃).
[實施例130、131] (+)-4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸、 (-)-4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸
Figure 02_image483
[步驟1] 4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸苄酯(外消旋體) 於實施例38所獲得的化合物(0.3 g)之N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)溶液中，添加溴甲苯(0.11 ml)及碳酸鉀(0.21 g)，將混合物於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.38 g)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.86(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17-1.41(4H, m), 2.58-2.65(1H, m), 5.22(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.40(2H, s), 6.71(1H, d, J = 3.1 Hz), 7.35-7.44(5H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.54-7.59(3H, m), 7.77(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94(1H, s), 8.15(1H, s), 8.23(2H, d, J = 8.6 Hz).
[步驟2] (+)-4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸、 (-)-4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸 將上述步驟1所獲得的化合物(0.38 g)進行光學分割，獲得為先溶出的級分之異構物A(0.16 g) 、及為後溶出的級分之異構物B(0.16 g)。 光學分割條件 管柱：CHIRALPAK(註冊商標) IG(250 mm x 20 mm I.D.)(Daicel 股份有限公司) 溶劑：乙醇、流速：12.0 ml/min、溫度：40℃ 異構物A1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.86(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17-1.41(4H, m), 2.59-2.65(1H, m), 5.22(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.40(2H, s), 6.71(1H, d, J = 3.1 Hz), 7.34-7.44(5H, m), 7.48(2H, d, J = 6.7 Hz), 7.54-7.60(3H, m), 7.77(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.94(1H, s), 8.15(1H, s), 8.23(2H, d, J = 8.6 Hz). 異構物B1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.82(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.86(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17-1.43(4H, m), 2.58-2.66(1H, m), 5.22(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.40(2H, s), 6.71(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.35-7.44(5H, m), 7.46-7.49(2H, m), 7.54-7.60(3H, m), 7.77(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.94(1H, s), 8.15(1H, s), 8.23(2H, d, J = 9.0 Hz). 於異構物B(0.16 g)之乙醇(10 ml)溶液中添加10%鈀碳觸媒(124 mg)，於氫氣環境下，將混合物於室溫下攪拌5小時。將反應液進行矽藻土過濾，減壓下濃縮濾液。藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化，獲得(+)-鏡像異構物(實施例130)(0.10 g)。 (+)-鏡像異構物(實施例130)1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.83(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.87(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.16-1.42(4H, m), 2.59-2.68(1H, m), 5.24(1H, d, J = 10.4 Hz), 6.73(1H, d, J = 3.7 Hz), 7.39-7.43(2H, m), 7.58-7.64(3H, m), 7.79(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.98(1H, s), 8.22(1H, s), 8.27(2H, d, J = 9.0 Hz). MS(m/z) : 320(M+H-三唑)+ . [α]D : +36.7ﾟ(c=1.0, 甲醇, 25℃). 又，使用異構物A(0.16 g)，藉由進行與異構物B同樣的操作，獲得(-)-鏡像異構物(實施例131)(0.10 g)。 (-)-鏡像異構物(實施例131)1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.83(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.87(3H, t, J = 8.0 Hz), 1.16-1.42(4H, m), 2.59-2.68(1H, m), 5.24(1H, d, J = 11.0 Hz), 6.73(1H, d, J = 3.7 Hz), 7.39-7.43(2H, m), 7.58-7.64(3H, m), 7.79(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.98(1H, s), 8.22(1H, s), 8.26(2H, d, J = 8.0 Hz). MS(m/z) : 320(M+H-三唑)+ . [α]D : -37.1ﾟ(c=1.0, 甲醇, 25℃).
[實施例132、133] (+)-4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸、 (-)-4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸
Figure 02_image485
[步驟1] 4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸苄酯(外消旋體) 於實施例119所獲得的化合物(0.10 g)之N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)溶液中，添加溴甲苯(0.04 ml)及碳酸鉀(0.08 g)，將混合物於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得標題化合物(91 mg)。1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.84(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.86(3H, t, J = 6.7 Hz), 1.20-1.41(4H, m), 2.20-2.29(1H, m), 4.87(1H, d, J = 10.4 Hz), 5.33(2H, s), 6.04(1H, s), 6.97-7.05(4H, m), 7.12(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.45(5H, m), 7.59(1H, s), 7.96(2H, d, J = 8.6 Hz).
[步驟2] (+)-4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸、 (-)-4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸 將上述步驟1所獲得的化合物(0.31 g)進行光學分割，獲得為先溶出的級分之異構物A(0.11 g)、及為後溶出的級分之異構物B(0.12 g)。 光學分割條件 管柱：CHIRALPAK(註冊商標) IG(250 mm x 20 mm I.D.)(Daicel 股份有限公司) 溶劑：乙醇、流速：12.0 ml/min、溫度：40℃ 異構物A1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.84(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.86(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18-1.43(4H, m), 2.20-2.28(1H, m), 4.87(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.34(2H, s), 6.05(1H, br s), 6.98-7.02(3H, m), 7.05(1H, s), 7.12(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32-7.46(5H, m), 7.59(1H, s), 7.96(2H, d, J = 9.0 Hz). 異構物B1 H-NMR(CDCl3 ) δ: 0.84(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.86(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18-1.43(4H, m), 2.18-2.28(1H, m), 4.87(1H, d, J = 11.0 Hz), 5.33(2H, s), 6.05(1H, br s), 6.97-7.02(3H, m), 7.05(1H, s), 7.12(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32-7.46(5H, m), 7.59(1H, s), 7.96(2H, d, J = 9.4 Hz). 於異構物A(0.11 g)之乙醇(10 ml)-四氫呋喃(5 ml)混合溶液中添加10%鈀碳觸媒(135 mg)，於氫氣環境下將混合物於室溫下攪拌4小時半。將反應液進行矽藻土過濾，減壓下濃縮濾液。藉由將獲得的殘餘份以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化，獲得(+)-鏡像異構物(實施例132)(85 mg)。 (+)-鏡像異構物(實施例132)1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 0.76(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.78(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04-1.30(4H, m), 2.36-2.48(1H, m), 5.04(1H, d, J = 11.0 Hz), 6.85(1H, s), 7.04(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41(1H, s), 7.48(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.77(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83(1H, s), 8.75(1H, s), 12.34(1H, s). MS(m/z) : 296(M+H-咪唑)+ . [α]D : +54.9ﾟ(c=1.0, 甲醇, 25℃). 又，使用異構物B(0.12 g)，藉由進行與異構物A同樣的操作，獲得(-)-鏡像異構物(實施例133)(75 mg)。 (-)-鏡像異構物(實施例133)1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 0.76(3H, t, J = 8.0 Hz), 0.78(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04-1.30(4H, m), 2.36-2.47(1H, m), 5.04(1H, d, J = 11.0 Hz), 6.86(1H, s), 7.04(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41(1H, s), 7.48(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.77(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83(1H, s), 8.75(1H, s), 12.35(1H, s). MS(m/z) : 296(M+H-咪唑)+ . [α]D : -53.4ﾟ(c=0.5, 甲醇, 25℃).
[試驗例1]人類CYP26抑制活性之測定
[步驟] 以下列之步驟測定人類CYP26抑制活性。評價化合物係使用實施例1至實施例133的各化合物。 1)  對於為CYP26之基質的視網酸(Retinoic acid)(最終濃度1μM、Sigma-Aldrich)與人類CYP26A1重組微粒體(bactosome)(最終濃度3 pmol/mL、Cypex)之混合溶液，添加被驗物質(終濃度0、0.1、0.3、1.0、3.0、10、30、100、300、1,000、3,000、10,000 nM)，於37℃預溫育15 分鐘。 2) 藉由添加包含為CYP26之輔酶的NADPH的產生系統溶液(終濃度：100 mM Na-Pi緩衝液、33 mM MgCl2 、33 mM G-6-P(Oriental Yeast)、13 mM β-NADP+(Oriental Yeast)、4 U/mL G6PDH(Oriental Yeast))而開始反應，於37℃溫育2分鐘。 3) 藉由添加包含內標準化合物2 H5 -視網酸(終濃度10pg/mL、SANTA CRUZ BIOTECHNOLOGY)的75%乙腈、25%甲醇而停止反應。 4) 將使用MultiScreen(Milipore)而經過濾膜過濾的樣品，使用LC-MS/MS(UPLC-API5000)系統而定量視網酸(測定條件如以下) LC條件 運行時間: 2.5 min 管柱: HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 50 mm(Waters) 移動層A: 5% 乙腈 / 95% Water / 5 mM CH3 COONH4 移動層B: 95% 乙腈 / 5% Water / 5 mM CH3 COONH4 梯度(表28):
[表28]
時間(min) 流速(mL/min) A(%) B(%) 曲線
開始 0.8 99.9 0.1 開始
2.20 0.8 0.1 99.9 5
2.21 1.5 99.9 0.1 1
2.39 1.5 99.9 0.1 1
2.40 0.8 99.9 0.1 1
管柱溫度：50.0℃ 樣品溫度：10.0℃ MS/MS條件 裝置:API-5000 離子模式:ESI-負的 源溫：600.0℃ SRM監視器:2 H5 -視網酸      m/z 304.200→m/z 260.000 4-OH-視網酸     m/z 315.200→m/z 253.000 視網酸          m/z 299.200→m/z 255.000 5) 將基質視網酸之因CYP26引起的變換率的降低作為CYP26A1抑制之指標，而使用GraphPad Prism(註冊商標)ver. 5.04算出IC50 。
[結果] 將人類CYP26抑制活性之結果記載於表29。
[表29]
實施例 編號 IC50 (nM) 實施例 編號 IC50 (nM) 實施例 編號 IC50 (nM) 實施例 編號 IC50 (nM)
1 6.52 37 13.0 73 12.5 109 7.37
2 11.4 38 17.9 74 24.5 110 32.0
3 25.8 39 12.3 75 26.6 111 24.5
4 9.49 40 32.3 76 28.4 112 21.8
5 6.55 41 28.2 77 18.2 113 9.40
6 5.86 42 28.3 78 17.0 114 3.67
7 5.28 43 9.91 79 26.9 115 19.6
8 10.2 44 15.1 80 7.59 116 27.5
9 4.48 45 15.9 81 12.7 117 11.6
10 7.91 46 16.9 82 18.8 118 9.58
11 5.12 47 14.8 83 18.6 119 5.38
12 7.43 48 18.8 84 10.3 120 6.60
13 6.13 49 35.7 85 10.9 121 13.7
14 22.4 50 33.2 86 15.9 122 38.9
15 27.2 51 14.9 87 22.4 123 31.4
16 27.2 52 35.5 88 12.8 124 19.6
17 13.6 53 13.5 89 8.44 125 12.4
18 11.2 54 16.9 90 5.03 126 10.7
19 3.89 55 12.9 91 22.3 127 8.77
20 20.6 56 10.2 92 8.61 128 31.3
21 4.88 57 3.85 93 11.1 129 8.51
22 7.87 58 10.8 94 11.6 130 19.0
23 6.69 59 7.26 95 25.4 131 426
24 9.17 60 10.6 96 7.64 132 4.39
25 13.6 61 13.7 97 8.75 133 27.1
26 10.5 62 12.1 98 16.2      
27 8.23 63 3.35 99 22.2      
28 12.6 64 4.35 100 21.0      
29 15.6 65 9.70 101 3.04      
30 12.8 66 11.1 102 4.04      
31 4.76 67 8.63 103 11.8      
32 4.75 68 8.98 104 4.50      
33 19.0 69 4.27 105 23.0      
34 9.02 70 20.5 106 17.4      
35 15.5 71 15.3 107 5.53      
36 23.4 72 13.2 108 4.93      
[試驗例2]斑馬魚視桿細胞再生誘導效果之評價
[步驟] 使用重組斑馬魚Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2) (參照國際公開WO2019/009265小冊、實施例2)，以下列之步驟進行化合物之評價。被驗化合物係使用表30-1及表30-2所示的各實施例化合物。 化合物之評價步驟係如以下所示。 1)    於採卵前日，藉由重組體Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)與野生型之組合，將雄與雌的斑馬魚放入交配用的水槽中，以分隔器隔離。 2)    於次日早晨(8:00至11:00) 拿掉分隔器以使交配進行，並採集受精卵，於同日傍晚(16:00-18:00)僅選出正常發展的受精卵，以發育用盤進行飼育。 3)    將受精3日後之稚魚移至含有10mM甲硝唑(metronidazole)(Sigma-Aldrich Japan有限責任公司)及1% DMSO(富士軟片和光純藥股份有限公司)的飼育水(將60mg之Instant Ocean(NAPQO,Ltd(JAPAN))以1L之蒸餾水溶解而調製)，藉由於暗條件下飼育24小時，而對視桿細胞特異性地給予傷害。又，無傷害的對照組係移至含1% DMSO的飼育水而飼育。 4)    於分析用盤(使用Tissue Culture Treated Black Isoplate-96 TC(日本PerkinElmer股份有限公司))中，以2.5μL/孔各分注被驗化合物(製作稀釋系列使獲得包夾活化(對照之%)為50%的2濃度之數據)及成為對照的DMSO，進而各添加了147.5μL/孔之Egg water。 5)    將施予傷害之受精4天後的稚魚以Egg water充分清洗，於對添加化合物的分析用盤分注100μL之Egg water的同時對各孔各分注2隻。 6)    飼育2日後，去除200μL之Egg water，添加3-胺基苯甲酸乙酯 甲磺酸鹽(Sigma-Aldrich Japan有限責任公司；0.4mg/mL，10μL)而進行安樂死。 7)    將Nano-Glo(註冊商標)螢光素酶分析基質(Promega股份有限公司)以1:50的比例添加Nano-Glo(註冊商標) 螢光素酶分析緩衝液(Promega股份有限公司)，並對各孔各添加100μL。 8)    使用BIO-Mixer(BioTek Japan股份有限公司)進行1小時震盪之後，使用EnVision(日本PerkinElmer股份有限公司)，測定NanoLuc(註冊商標)之發光。
[解析] 螢光素酶相對於對照組的活性(活性(%))、平均值、EC50 之算出係使用Microsoft Excel 2010。
[數據處理] 於視桿細胞再生作用之評價，係將以為陰性對象化合物的DMSO處理的斑馬魚中的發光量之測定值(Negative control)設為0%，將以1μM之濃度的作為陽性對象化合物而已知作為RAR促效劑的作用機序且由本發明人等確認有視桿細胞再生作用的4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)處理的斑馬魚中的測定值(Positive control)設為100%，藉由以下之式，算出作為活性指標的活性(%)，將其平均值對於被驗化合物濃度進行作圖。將表示活性(%)為50%的濃度定義為EC50 。EC50 係自包含被驗化合物所致的活性為50%的2點間之線性回歸而算出。 活性(%) =(樣品孔之測定值 – 陰性對照組的平均值) ÷(陽性對照組的平均值 -陰性對照組的平均值) × 100 [結果] 將試驗例2中的各實施例化合物之測定結果示於表30-1及表30-2。任一者之化合物皆濃度依存地顯示視桿細胞再生誘導效果。又，表中之幾個實施例化合物，於測定時之藥物濃度(於1、3或10 μM)，顯示以陽性對照組作為基準的比率(%)之視桿細胞再生誘導效果。
[表30-1]
實施例 編號 EC50 (μM) 實施例 編號 EC50 (μM) 實施例 編號 EC50 (μM) 實施例 編號 EC50 (μM)
1 0.0465 37 0.0201 73 43.5% 於 3 μM 109 1.06
2 0.565 38 0.0159 74 0.946 110 8.98
3 0.190 39 0.100 75 7.53 111 46.6% 於 10 μM
4 0.206 40 0.922 76 0.163 112 40.9% 於 10 μM
5 38.4% 於 3 μM 41 6.09 77 7.6% 於 1 μM 113 0.728
6 0.203 42 2.89 78 1.39 114 ＜1.00
7 0.198 43 0.536 79 0.0689 115 3.17
8 0.220 44 2.08 80 0.539 116 20.8% 於 3 μM
9 0.0609 45 1.93 81 0.125 117 34.6% 於 3 μM
10 0.279 46 19.4% 於 10 μM 82 0.955 118 37.0% 於 3 μM
11 0.704 47 0.716 83 40.6% 於 3 μM 119 1.06
12 0.0157 48 1.59 84 19.4% 於 1 μM 120 ＜1.00
13 2.70 49 0.111 85 2.32 121 21.3% 於 3 μM
14 0.129 50 0.270 86 1.91 122 2.57
15 4.58 51 2.84 87 0.971 123 2.88
16 5.00 52 1.94 88 23.7% 於 1 μM 124 26.6% 於 10 μM
17 0.749 53 0.161 89 39.4% 於 3 μM 125 16.5% 於 1 μM
18 0.267 54 6.17 90 0.892 126 N.D.
[表30-2]
19 0.902 55 0.0276 91 36.5% 於 3 μM 127 16.6% 於 10 μM
20 0.0217 56 0.232 92 43.2% 於 10 μM 128 43.4% 於 3 μM
21 0.0252 57 1.21 93 27.8% 於 3 μM 129 1.05
22 0.0274 58 0.182 94 8.31      
23 0.0151 59 0.0294 95 2.61      
24 0.00886 60 0.0161 96 36.9% 於 3 μM      
25 1.85 61 0.0584 97 ＜1.00      
26 0.00459 62 0.426 98 0.368      
27 ＜1.00 63 1.10 99 3.40      
28 0.298 64 1.69 100 15.5% 於 3 μM      
29 0.0263 65 1.33 101 ＜0.10      
30 0.0787 66 39.2% 於 3 μM 102 0.178      
31 0.0728 67 0.721 103 1.18      
32 0.543 68 1.97 104 3.56      
33 N.D. 69 39.6% 於 1 μM 105 3.25      
34 0.128 70 41.5% 於 10 μM 106 1.81      
35 0.127 71 7.43 107 6.48      
36 0.118 72 46.4% 於 1 μM 108 7.87      
N.D.: 未確定
[試驗例3]兔視網膜色素變性症模型中的CYP26阻礙劑(實施例65之化合物)之藥效試驗
[材料及方法] 1.動物 於本研究中，係使用在一般狀態無異常的4例之Kbl:NZW(Wt)兔與8例之Kbl:NZW-P347L(+/-)(Tg)兔(Wt及Tg之任一者皆為雌性，無特定病原(specific pathogen free(SPF))，投予時6週齡，Oriental Yeast股份有限公司)。視紫質(Rhodopsin)P347L變異於人類亦有報告，Kbl:NZW-P347L(+/-)(Tg)兔係與人類RP病態同樣地，為會於桿狀視細胞之脫落後發生錐狀視細胞之脫落的RP模型(Kondo M, Sakai T, Komeima K, et al. Generation of a Transgenic Rabbit Model of Retinal Degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50(3):1371-7.)。試驗期間中，動物於設定為以下環境(溫度：23±2℃、濕度：55±10%、照明：12小時/日(7:00至19:00)、換氣次數：10至16次/小時)的實驗室，個別飼育於鋁/不鏽鋼製籠(寬662×深745×高度411 mm、床面積4932cm2 、底面聚丙烯製席；新東洋製作所有限公司)內。給餌係1日1次給予約120 g兔用固形飼料(LRC4；Oriental Yeast股份有限公司)。給水係使其由給水噴嘴自由攝取經過濾器過濾的自來水。就環境豐富化(environmental enrichment)而言，給予隱藏處、休息台、咬啃用具。
2.試驗設計 將試驗設計示於表31。表中，「未投予化合物」係表示投予了含0.4% 聚山梨醇酯80、0.5%羧甲基纖維素鈉的磷酸鹽緩衝食鹽水(以下，作為含0.4% 聚山梨醇酯80、0.5% CMC Na的PBS)。「實施例65」係表示投予實施例65之化合物的含0.4% 聚山梨醇酯80、0.5% CMC Na的PBS懸浮液。注入量(1次)係表示1次之注入中的投予液的體積。投予量(1眼)係表示於1次的投予，對1隻眼睛投予的實施例化合物之重量。Q4W係表示4週1次。初次投予後，於2個月進行採樣。
[表31]
群組 Wt/Tg OD(右眼) OS(左眼) 注入量 (1次) 投予量 (1眼) 投予頻率
1 Wt 未投予化合物 未投予化合物 50 μL 0.25 mg Q4W
2 Tga) 未投予化合物 實施例65之化合物 50 μL 0.25 mg Q4W
實施例65之化合物 未投予化合物
a) 以下，於本文中作為RP兔。
3.分組 投予前，測定各兔之利用視網膜電位圖(ERG)及光干涉斷層造影(OCT)的外顆粒層(ONL)厚度，使用測定值而以於各個體之視機能及ONL厚度無偏差的方式進行分組。接著，以左右眼之視機能無偏差的方式，使用ERG測定值之左右眼的差值而進行分組，決定未投予化合物對照眼及實施例65之化合物懸浮液投予眼。分組係全部使用SAS(註冊商標)System Release 9.2(SAS Institute Inc.)而實施。
4.投予 於前一日調製使實施例65之化合物懸浮於含0.4%聚山梨醇酯80、0.5% CMC Na的PBS的懸浮液(以下，稱為「實施例65懸浮液」)，以冷藏保存。玻璃體內投予係在利用克他明鹽酸鹽(ketamine hydrochloride)(Ketalar(註冊商標)肌肉注射用500 mg、第一三共股份有限公司)10 mg/kg及美托咪定鹽酸鹽(medetomidine hydrochloride)(Domitor，日本全藥工業股份有限公司)0.1 mg/kg之肌肉注射的麻醉下，使用聚乙烯醇碘液(PA IODO點眼・洗眼液0.2%、日本點眼藥研究所股份有限公司)、及生理食鹽液之混合液(1:4)而將眼球表面消毒後實施。使用附30G針的胰島素用注射器(My Shot(註冊商標)、Nipro股份有限公司)，自角膜輪部起外側後方約2 mm的鞏膜上將注射針刺入玻璃體內，緩緩注入投予液50 μL。實施例65懸浮液之投予量係設定為0.25 mg/眼。玻璃體內投予後，為了預防感染而以左氧氟沙星(levofloxacin)點眼液(CRAVIT(註冊商標)點眼液0.5%、參天製藥股份有限公司)進行點眼，以0.5 mg/kg肌肉內投予阿替美唑鹽酸鹽(atipamezole hydrochloride)(Antisedan(註冊商標)、日本全藥工業股份有限公司)而使覺醒。
5.檢查 1) ERG測定 於投予前、初次投予後1個月、2個月之各時間點，以ERG檢查各動物之兩眼的視機能。以下列各條件記錄ERG。作為前處置，將散瞳劑(Mydrin(註冊商標)P 點眼液、參天製藥股份有限公司)進行點眼後，藉由克他明鹽酸鹽(Ketalar(註冊商標)肌肉注射用500 mg、第一三共股份有限公司)10 mg/kg及鹽酸美托咪定(Domitor、日本全藥工業股份有限公司)0.1 mg/kg 之肌肉內投予而進行了麻醉。將0.5w/v%甲基纖維素400溶液(133-17815、富士軟片和光純藥股份有限公司)進行點眼，於兩眼安裝LED內藏型隱形眼鏡電極(客製化品、直徑14.5 mm、WA08及WA09、Mayo有限責任公司)。光刺激之亮度及持續時間係以LED發光裝置(LS-100、Mayo有限責任公司)控制，光刺激之持續時間設為10 ms以下。全部的反應以Preamplifier(TA-200、Mayo有限責任公司)增幅後，記錄於誘發反應記錄裝置(PuREC、Mayo有限責任公司)。暗適應下ERG係於1小時的暗適應後以下述表所示條件，使光刺激強度漸增而依序記錄電位。亮適應下ERG係以亮度31.6 cd/m2 之白色背景光，於10 分鐘之亮適應後，以下述表所示條件使光刺激強度漸增而依序記錄電位(表32)。
[表32]
順應狀態 光刺激 刺激間隔 (s) 平均次數 (次) 背景亮度 (cd/m2 )
亮度 (cd/m2 ) 持續時間 (s) 強度 (cd∙s/m2 )
暗適應 100.0 0.01 0.001 2.000 8 0
100.0 0.1 0.01 3.003 4 0
1000 0.1 0.1 0.505 1 0
10000 0.1 1 0.505 1 0
10000 1 10 0.505 1 0
19000 5 100 0.505 1 0
亮適應 15.8 10 0.16 1.075 16 31.6
158 10 1.6 1.075 16 31.6
501 10 5 1.075 16 31.6
1580 10 16 1.075 16 31.6
5011 10 50 1.075 16 31.6
15800 10 160 1.075 16 31.6
2)OCT造影 使用光干涉斷層計(HRA+OCT Spectralis、HEIDELBERG ENGINEERING)，於包含視神經乳頭的中心的矢狀面進行視網膜斷層像造影。一邊適當點眼生理食鹽水使眼球不乾燥而一邊進行攝影。造影結束後係肌肉內投予阿替美唑鹽酸鹽(Antisedan(註冊商標)、日本全藥工業股份有限公司)0.5 mg/kg後將動物送回籠中。ONL之面積係使用ImageJ而測定。將於視神經乳頭下緣起下側2 mm的部位設為測定開始地點，從那裏開始，測定了至下側1 mm為止的ONL的面積。按照以下之式，作為ONL菲薄化率(視網膜退化的進行(progression of retinal degradation)(初始ONL厚度%))，而算出了自投予前之ONL之面積的變化率。 ONL菲薄化率 = 投予後ONL面積 ÷ 投予前ONL面積 × 100 - 100
3) 眼壓測定 使用TONO-PEN AVIA(AU-230650-S、Reichert)，測定眼壓。以浴巾保定使兔子不動後，作為前處置，將氧丁普魯卡因鹽酸鹽(oxybuprocaine Hydrochloride)(Benoxil(註冊商標)點眼液0.4%、參天製藥股份有限公司)進行點眼而實施了角膜表面麻醉。測定係統計的信賴性指標為95以上，且眼壓安定後連續進行3次，採用獲得的3次測定值之中央值作為數據。
6.統計學的手法 關於OCT及ERG之各參數，使用Microsoft Excel 2013(Microsoft Corporation)而算出於各時間點的測定值之平均及標準誤差。再者，關於ERG振幅之光刺激強度-反應特性數據及OCT之經時的測定數據，係使用重覆測定二因子重複測量變異數分析(repeated measures two-way ANOVA)，檢定了各光刺激強度中的實施例65之化合物所致的視機能保護效果。於檢定處理係使用SAS(註冊商標)System Release 9.2，使顯著水準兩側為5%。
[結果] 1.使用了OCT之ONL厚度的菲薄化抑制的研討 將在投予開始2個月後的視網膜像示於圖1。於投予前、投予1個月後、2個月後之時間點測定圖1之ONL中的白色框所包圍的部分之面積(圖2)。與RP兔之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Tg))比較，於實施例65之化合物投予眼(實施例65投予組(Tg))，確認顯著地抑制ONL菲薄化(p=0.0001)。 2.使用了ERG之視機能維持的研討 將投予開始2個月後之暗適應下ERG的各波形成分的光刺激強度-振幅特性示於圖3、4。檢測不到a波之微弱的光強度條件(≦0.01 cd・s/m2 )中的b波，係顯示純粹的桿狀視細胞之反應，會檢測到a波之光強度 條件(＞0.01 cd・s/m2 )中的a波及b波，係表示桿狀視細胞與錐狀視細胞之混合波。實施例65之化合物投予眼(實施例65投予組(Tg))中的電位的增幅，與RP兔之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Tg))比較，a波b波都顯著地為高值(a波p=0.0421，b波p=0.0468)。此乃暗示：藉由投予實施例65之化合物，而桿狀視細胞之機能被維持。 將投予開始2個月後中的亮適應下ERG之各波形成分的光刺激強度-振幅特性示於圖5、6。於亮適應，藉由對眼睛照射31.6 cd/m2 之光10分鐘，而視紫質被分解且桿狀視細胞被不活化。於本條件下時施ERG，確認了錐狀視細胞之反應。實施例65之化合物投予眼(實施例65投予組(Tg))中的電位之增幅，與RP兔之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Tg))比較，確認了a波b波都成為高值(a波p=0.1122，b波p=0.0676)。觀察到：藉由投予實施例65之化合物，而錐狀視細胞之機能被維持的傾向。 3.對眼壓上升的影響 與Wt比較，於RP兔之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Tg))係眼壓顯著地上升(p=0.0055)，但未確認到藉由投予實施例65之化合物之對眼壓上升的影響(圖7)。 [產業上利用之可能性]
本發明之通式(1)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽係具有CYP26阻礙作用，且顯示視桿細胞再生誘導作用及/或視桿細胞變性保護作用、還有視錐細胞變性保護作用，而且，可用於伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防。具體而言，本發明之通式(1)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽，係有用於作為視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變、斯特格氏病、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、或中心性輪紋狀網脈絡膜失養症之治療及/或預防藥，更佳為視網膜色素變性症或老年性黃斑部病變之治療及/或預防藥。
無。
[圖1]呈示兔視網膜色素變性症(RP)模型之實施例65的化合物投予眼(實施例65投予組(Tg))、兔RP模型之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Tg))、及野生型(Wt)兔之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Wt))之OCT造影的代表例。全部為投予開始2個月後的影像。GCC表示神經節細胞複合體，INL表示內顆粒層，ONL表示外顆粒層，IS/OS表示內節/外節接合部，RPE表示視網膜色素上皮。 [圖2]呈示投予開始前、投予開始1個月、2個月後之ONL菲薄化進行的比率(n=8之平均)。＊＊＊表示二因子重複測量變異數分析(ANOVA)中的p＜0.001。誤差槓表示標準誤差。 [圖3]呈示兔RP模型之實施例65之化合物投予眼(實施例65投予組(Tg))、兔RP模型之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Tg))、及Wt兔之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Wt))之暗適應(dark adaptation)下ERG之a波的結果。全部為投予開始2個月後之結果。縱軸為放大對光刺激的電位的值(n=8之平均)，成為錐狀視細胞及桿狀視細胞之視機能保護作用的指標。＊表示二因子重複測量變異數分析(ANOVA)中p＜0.05。誤差槓表示標準誤差。 [圖4]呈示兔RP模型之實施例65之化合物投予眼(實施例65投予組(Tg))、兔RP模型之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Tg))、及Wt兔之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Wt))之暗適應下ERG之b波的結果。全部為投予開始2個月後的結果。縱軸為放大對光刺激的電位的值(n=8之平均)，成為錐狀視細胞及桿狀視細胞之視機能保護作用的指標。＊表示二因子重複測量變異數分析(ANOVA)中p＜0.05。誤差槓表示標準誤差。 [圖5]呈示兔RP模型之實施例65之化合物投予眼(實施例65投予組(Tg))、兔RP模型之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Tg))、及Wt兔之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Wt))之亮適應(light adaptation)下ERG之a波的結果。全部為投予開始2個月後之結果。縱軸為放大對光刺激的電位的值(n=8之平均)，成為錐狀視細胞之視機能保護作用的指標。＊＊表示二因子重複測量變異數分析(ANOVA)中p＜0.05及p＜0.01。誤差槓表示標準誤差。N.S.為不顯著(Not Significant)的縮寫。 [圖6]呈示兔RP模型之實施例65之化合物投予眼(實施例65投予組(Tg))、兔RP模型之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Tg))、及Wt兔之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Wt))之亮適應下ERG之b波的結果。全部為投予開始2個月後之結果。縱軸為放大對光刺激的電位的值(n=8之平均)，成為錐狀視細胞之視機能保護作用的指標。＊表示二因子重複測量變異數分析(ANOVA)中p＜0.05及p＜0.01。誤差槓表示標準誤差。N.S.為不顯著(Not Significant)的縮寫。 [圖7]呈示兔RP模型之實施例65之化合物投予眼(實施例65投予組(Tg))、兔RP模型之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Tg))、及Wt兔之未投予化合物對照眼(未投予化合物組(Wt))中的眼壓變化(投予開始前、投予開始1個月、2個月後)之平均(n=8)。＊＊表示二因子重複測量變異數分析(ANOVA)中p＜0.001(未投予化合物組(Wt)相對於未投予化合物組(Tg))。誤差槓表示標準誤差。
Figure 109105336-A0101-11-0001-1
無。

Claims (47)

  1. 一種通式(1)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽，
    Figure 03_image487
    [式中， X係表示CH或氮原子， Y係表示CR4 或氮原子， R1 及R2 中任一者係表示C1-7 烷基、鹵C1-6 烷基(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基C3-8 環烷基、二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、或C1-6 烷氧基C1-6 烷基， R1 及R2 中另一者係表示氫原子或C1-6 烷基， R3 係表示氫原子、鹵素原子、或C1-6 烷基， R4 係表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、或鹵C1-6 烷基， R5 係表示氫原子， 或 R4 及R5 係一起而形成式(2A)或(2B)
    Figure 03_image489
    (式中，＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R4 所鍵結的碳原子鍵結)， R6 係表示氫原子、鹵素原子、或C1-6 烷基， 或 R5 及R6 係一起而形成式(3A)
    Figure 03_image491
    (式中，＊係與R6 所鍵結的碳原子鍵結，＊＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結)， R7 係表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、羧基、羧基C1-6 烷基、或式(4A)
    Figure 03_image493
    (式中， ＊係表示鍵結肢， L1 係表示單鍵或C1-6 伸烷基， R9 係表示可具有1個選自取代基群1的取代基的5員之芳香族雜環基、或可具有1個選自取代基群1的取代基的5員之飽和雜環基)， 或 R6 及R7 係與R6 所鍵結的碳原子及R7 所鍵結的碳原子一起而形成吡啶環， R8 係表示氫原子、羥基、氰基、羧基、C1-6 烷基、羧基C1-6 烷基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、羧基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、二(C1-6 烷基)胺磺醯基C1-6 烷基、羧基(羥基)C1-6 烷基、(C1-6 烷基)磺醯基胺甲醯基、(羧基C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺甲醯基、C1-6 烷醯氧基C1-6 烷基、鹵C1-6 烷醯基、C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基、胺甲醯基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、二(C1-6 烷基)胺磺醯基、羥基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、鹵(羥基)C1-6 烷基、或式(5A)
    Figure 03_image495
    (式中， ＊係表示鍵結肢， L2 為單鍵、C1-6 伸烷基、或＊＊-NHC(＝O)-＊(其中，＊＊係與R10 鍵結，＊係與R8 所鍵結的碳原子鍵結)， R10 係表示可具有1或2個獨立選自取代基群1的取代基的5員之芳香族雜環基、可具有1或2個獨立選自取代基群1的取代基的5員之飽和雜環基、或可具有1或2個獨立選自取代基群1的取代基的6員之飽和雜環基)， 或 R7 及R8 係與R7 所鍵結的碳原子及R8 所鍵結的碳原子一起而形成可具有1個選自取代基群2的取代基的吡啶環、或具有1或2個獨立選自取代基群2的取代基的5員之部分不飽和雜環， 取代基群1係表示羥基、胺基、側氧基、C1-6 烷基、或羥基C1-6 烷基， 取代基群2係表示側氧基、羧基、胺甲醯基、C1-6 烷基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、或C1-6 烷基磺醯基]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中X為CH。
  3. 如請求項1之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中X為氮原子。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1 及R2 中任一者係表示式(6A)至(6E)中任一者：
    Figure 03_image497
    [式中， ＊係表示鍵結肢， R11 係表示C1-3 烷基， R12 係表示C1-3 烷基， R13 係表示C1-4 烷基， R14a 及R14b 相同，表示氫原子或甲基， R15 係表示C1-3 烷基， R16 係表示C1-3 烷基或鹵C1-3 烷基， R17 係表示C1-3 烷基]， R1 及R2 中另一者係表示氫原子或C1-6 烷基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1 及R2 中任一者係表示式(7A)至(7C)之任一者：
    Figure 03_image499
    [式中，＊係表示鍵結肢]， R1 及R2 中另一者係表示氫原子或C1-6 烷基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1 及R2 中任一者係表示C1-7 烷基、鹵C1-6 烷基(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基C3-8 環烷基、二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、或C1-6 烷氧基C1-6 烷基， R1 及R2 中另一者為氫原子或甲基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1 及R2 中任一者係表示C1-7 烷基、鹵C1-6 烷基(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基C3-8 環烷基、二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、或C1-6 烷氧基C1-6 烷基， R1 及R2 中另一者為氫原子。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R3 為氫原子。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Y為CR4 ； R4 為氫原子、氟原子、甲基、或二氟甲基。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Y為CR4 ； R4 為氫原子或甲基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R5 為氫原子。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Y為CR4 ； R4 及R5 係一起而形成式(2A)
    Figure 03_image501
    [式中，＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R4 所鍵結的碳原子鍵結]。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Y為CR4 ； R4 及R5 係一起而形成式(2B)
    Figure 03_image503
    [式中，＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R4 所鍵結的碳原子鍵結]。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R6 為氫原子、氟原子、或甲基。
  15. 如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R5 及R6 係一起而形成式(3A)
    Figure 03_image505
    [式中，＊係與R6 所鍵結的碳原子鍵結，＊＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結]。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R7 為氫原子、氟原子、或羥基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R8 係表示氰基、羧基、羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、1-羧基-1-甲基-乙基、4-羧基丁基、羧基甲氧基甲基、二甲基胺磺醯基甲基、羧基(羥基)甲基、甲基磺醯基胺甲醯基、2-羧基乙基(甲基)胺甲醯基、乙醯氧基甲基、三氟乙醯基、甲基磺醯基甲基、或式(8A)至(8M)之任一者：
    Figure 03_image507
    [式中， ＊係表示鍵結肢， m係表示0或1， Z係表示氧原子或-N(CH3 )-， W係表示氧原子或-NH-， Q係表示CH或氮原子， R18 係表示氫原子或甲基， R19 係表示氫原子或甲基]。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R8 為氰基、羧基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、或羧基甲氧基甲基。
  19. 如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R8 係表示式(9A)至(9H)之任一者：
    Figure 03_image509
    [式中，＊係表示鍵結肢]。
  20. 如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R8 係表示式(9C)、(9D)、或(9E)
    Figure 03_image511
    [式中，＊係表示鍵結肢]。
  21. 如請求項1至15中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R7 及R8 係與R7 所鍵結的碳原子及R8 所鍵結的碳原子一起而形成式(10A)
    Figure 03_image513
    [式中， a所表示的碳原子係表示R8 所鍵結的碳原子， b所表示的碳原子係表示R7 所鍵結的碳原子]。
  22. 如請求項1之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中X為CH或氮原子； Y為CR4 ； R1 及R2 中任一者係表示式(6A)至(6E)之任一者：
    Figure 03_image515
    [式中， ＊係表示鍵結肢， R11 係表示C1-3 烷基， R12 係表示C1-3 烷基， R13 係表示C1-4 烷基， R14a 及R14b 相同，表示氫原子或甲基， R15 係表示C1-3 烷基， R16 係表示C1-3 烷基或鹵C1-3 烷基， R17 係表示C1-3 烷基]； R1 及R2 中另一者為氫原子或甲基； R3 為氫原子； R4 為氫原子、氟原子、甲基、或二氟甲基， R5 為氫原子， 或 R4 及R5 係一起而形成式(2A)或(2B)
    Figure 03_image517
    [式中，＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R4 所鍵結的碳原子鍵結]， R6 為氫原子、氟原子、或甲基， 或、 R5 及R6 係一起而形成式(3A)
    Figure 03_image519
    [式中，＊係與R6 所鍵結的碳原子鍵結，＊＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結]； R7 為氫原子、氟原子、或羥基， R8 係表示氰基、羧基、羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、1-羧基-1-甲基-乙基、4-羧基丁基、羧基甲氧基甲基、二甲基胺磺醯基甲基、羧基(羥基)甲基、甲基磺醯基胺甲醯基、2-羧基乙基(甲基)胺甲醯基、乙醯氧基甲基、三氟乙醯基、甲基磺醯基甲基、或式(8A)至(8M)之任一者
    Figure 03_image521
    Figure 03_image523
    [式中， ＊係表示鍵結肢， m係表示0或1， Z係表示氧原子或-N(CH3 )-， W係表示氧原子或-NH-， Q係表示CH或氮原子， R18 係表示氫原子或甲基， R19 係表示氫原子或甲基]， 或 R7 及R8 係與R7 所鍵結的碳原子及R8 所鍵結的碳原子一起而形成式(10A)
    Figure 03_image525
    [式中， a所表示的碳原子係表示R8 所鍵結的碳原子， b所表示的碳原子係表示R7 所鍵結的碳原子]。
  23. 如請求項1之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中X為氮原子； Y為CR4 ； R1 及R2 中任一者係表示式(7A)至(7C)之任一者：
    Figure 03_image527
    [式中，＊係表示鍵結肢]； R1 及R2 中另一者為氫原子； R3 為氫原子； R4 為氫原子或甲基， R5 為氫原子、 R6 為氫原子、氟原子、或甲基， R7 為氫原子、氟原子、或羥基， R8 係表示式(9C)、(9D)、或(9E)
    Figure 03_image529
    [式中，＊係表示鍵結肢]。
  24. 如請求項1之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中X為CH； Y為CR4 ； R1 及R2 中任一者係表示式(7A)至(7C)之任一者：
    Figure 03_image531
    [式中，＊係表示鍵結肢]； R1 及R2 中另一者為氫原子； R3 為氫原子； R4 為氫原子或甲基， R5 為氫原子， R6 為氫原子、氟原子、或甲基， R7 為氫原子、氟原子、或羥基， R8 為氰基、羧基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、或羧基甲氧基甲基。
  25. 如請求項1之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中X為氮原子； Y為CR4 ； R1 及R2 中任一者係表示式(7A)至(7C)之任一者：
    Figure 03_image533
    [式中，＊係表示鍵結肢]； R1 及R2 中另一者為氫原子； R3 為氫原子； R4 及R5 係一起而形成式(2A)
    Figure 03_image535
    [式中，＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R4 所鍵結的碳原子鍵結]； R6 為氫原子、氟原子、或甲基； R7 為氫原子、氟原子、或羥基； R8 為氰基、羧基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、或羧基甲氧基甲基。
  26. 如請求項1之化合物或其藥學上可容許的鹽，其係選自包含下列之群組： 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸、 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-3-氟苯甲酸、 3-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-氟苯基]丙酸、 4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]-2-羥基苯甲酸、 4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸、 3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
    Figure 109105336-A0304-12-0059-1
    唑啶-2-酮、 4-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-1H-四唑-5-酮、 4-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]-1H-四唑-5-酮、 3-[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]-4H-1,2,4-
    Figure 109105336-A0304-12-0059-1
    二唑-5-酮、 4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸、 (+)-3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
    Figure 109105336-A0304-12-0059-1
    唑啶-2-酮、 (+)-4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸、及 (+)-4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸。
  27. 如請求項1之4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸或其藥學上可容許的鹽。
  28. 如請求項1之(+)-3-[[4-[4-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]苯胺基]苯基]甲基]
    Figure 109105336-A0304-12-0059-1
    唑啶-2-酮或其藥學上可容許的鹽。
  29. 如請求項1之(+)-4-[5-[2-乙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基]吲哚-1-基]苯甲酸或其藥學上可容許的鹽。
  30. 如請求項1之(+)-4-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯胺基]苯甲酸或其藥學上可容許的鹽。
  31. 一種CYP26抑制劑，其含有如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽。
  32. 如請求項31之抑制劑，其中CYP26為CYP26A1。
  33. 一種視桿細胞再生誘導劑，其含有如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。
  34. 一種視桿細胞變性保護劑，其含有如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。
  35. 一種視錐細胞變性保護劑，其含有如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。
  36. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。
  37. 如請求項36之醫藥組成物，其係用於伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防。
  38. 如請求項36之醫藥組成物，其係用於選自包含視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變(age-related macular degeneration)、斯特格氏病(Stargardt's disease)、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病(Best’s disease)、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症(X-linked juvenile retinoschisis)、隱匿性黃斑部失養症(occult macular dystrophy)、及中心性輪紋狀網脈絡膜失養症(central areolar choroidal dystrophy)之群組的疾病之治療及/或預防。
  39. 如請求項36之醫藥組成物，其係用於視網膜色素變性症之治療及/或預防。
  40. 如請求項36之醫藥組成物，其係用於老年性黃斑部病變之治療及/或預防。
  41. 如請求項36至40中任一項記載之醫藥組成物，其係被局部投予於眼睛。
  42. 一種伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療及/或預防方法，其包含投予如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽。
  43. 一種選自包含視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變、斯特格氏病、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、及中心性輪紋狀網脈絡膜失養症之群組的疾病之治療及/或預防方法，其包含投予如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽。
  44. 如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其使用於作為用以治療及/或預防伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之醫藥。
  45. 如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其使用於作為用以治療及/或預防選自包含視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變、斯特格氏病、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、及中心性輪紋狀網脈絡膜失養症之群組的疾病之醫藥。
  46. 一種如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽之用途，其係用於製造用以治療及/或預防伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之醫藥。
  47. 一種如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽之用途，其係用於製造用以治療及/或預防選自包含視網膜色素變性症、老年性黃斑部病變、斯特格氏病、視錐細胞視桿細胞失養症、貝斯特氏病、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、及中心性輪紋狀網脈絡膜失養症之群組的疾病之醫藥。
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