TW202038909A - 聚合物微胞載體組合物及含藥物之聚合物微胞組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種可提高藥物對皮膚之滲透效率之聚合物微胞載體組合物及含藥物之聚合物微胞組合物。 本發明之聚合物微胞載體組合物係包含水性介質、及於上述水性介質中形成聚合物微胞結構之具有親水性聚合物鏈鏈段及疏水性聚合物鏈鏈段之嵌段共聚物者，且其進而以由後述式A算出之接觸角比成為0.82以下之濃度a含有滲透促進劑。

Description

聚合物微胞載體組合物及含藥物之聚合物微胞組合物
本發明係關於一種可作為化妝品組合物之載體等應用之聚合物微胞載體組合物、及該載體組合物中含有藥物之含藥物之聚合物微胞組合物。
具有源自聚乙二醇(PEG)之親水性鏈段及源自聚胺基酸之疏水性鏈段之嵌段共聚物藉由聚合物彼此之疏水性相互作用，而形成於內殼部分具有疏水性區域之聚合物微胞結構。使用該嵌段共聚物之聚合物微胞技術作為以下技術而被業界加以研究，該技術即，利用由疏水性相互作用而形成微胞之機制，而將水難溶性之抗癌劑於微胞內保持為可向微胞外緩釋之狀態，藉此，可實現利用水難溶性藥物之可溶化進行之靜注投予，同時可增加血液中之藥物滯留性(專利文獻1：日本專利第2777530號公報；專利文獻2：國際公開第2004/082718號)。又，該聚合物微胞技術亦可藉由應用於作為水難溶性藥物且為美白成分之一種的檜木醇，而用作藉由藥物長期滯留於皮膚角質層內而可增大美白作用之有效活用性之經皮化妝品組合物(專利文獻3：國際公開第2008/026776號)。
聚合物微胞技術由於是旨在藉由提高血中之滯留性而將藥物等含有成分持續地送至對象物(生物組織)的技術，故認為其難以與以下優先短期擴散之技術志向實現兼顧，上述優先短期擴散之技術即，為了發揮該短期擴散作用而具有一定以上之粒徑，又，含有成分向微胞外之早期釋放受到抑制，因此，提高所包含之藥物其本身對皮膚之滲透效率。又，於皮膚外用劑中所一般使用之滲透促進劑(例如，油酸等脂肪酸類，尿素、薄荷腦等單萜類)中，特別是水難溶性者由於不易溶解於聚合物微胞之溶劑(外相)，故難以應用於聚合物微胞技術，即便添加充足量之水溶性尿素，滲透性亦未得到提高。亦有藉由於該聚合物微胞組合物中添加脂肪油作為一構成要素而提高非親油性藥物之含有性之發明(專利文獻4：國際公開第2016/137006號)，然而，其並未著眼於經皮投予時之皮膚滲透促進作用。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第2777530號公報 [專利文獻2]國際公開第2004/082718號 [專利文獻3]國際公開第2008/026776號 [專利文獻4]國際公開第2016/137006號
[發明所欲解決之問題]
本發明之主要目的之一在於提供一種可提高藥物對皮膚之滲透效率之聚合物微胞載體組合物及含藥物之聚合物微胞組合物。 [解決問題之技術手段]
本發明人等鑒於上述問題進行銳意研究，結果發現，藉由在用以含有藥物並使藥物經皮吸收之聚合物微胞組合物中以後述之接觸角比成為特定值以下之濃度含有滲透促進劑，而使藥物對皮膚之滲透性非線性地提高，以至完成本發明。
即，根據本發明之一態樣，提供一種聚合物微胞載體組合物，其包含水性介質、及於上述水性介質中形成聚合物微胞結構之具有親水性聚合物鏈鏈段及疏水性聚合物鏈鏈段之嵌段共聚物，且該聚合物微胞載體組合物用於含有藥物，上述聚合物微胞載體組合物進而以由後述式A算出之接觸角比成為0.82以下之濃度a含有滲透促進劑。 [數1]
Figure 02_image001
又，根據本發明之另一態樣，提供一種含藥物之聚合物微胞組合物，其包含上述聚合物微胞載體組合物、及藥物。
又，根據本發明之另一態樣，提供一種用於促進藥物對皮膚之滲透之方法，其包含以下步驟：使用包含水性介質、於上述水性介質中形成聚合物微胞結構之具有親水性聚合物鏈鏈段及疏水性聚合物鏈鏈段之嵌段共聚物、及藥物之聚合物微胞組合物，進行上述藥物對皮膚之滲透，並且，使上述聚合物微胞組合物以由上述式A算出之接觸角比成為0.82以下之濃度a含有滲透促進劑。
又，根據本發明之又一態樣，提供一種滲透促進劑，其係用於促進藥物對皮膚之滲透者，且以由上述式A算出之接觸角比成為0.82以下之濃度a包含於聚合物微胞組合物，該聚合物微胞組合物包含水性介質、於上述水性介質中形成聚合物微胞結構之具有親水性聚合物鏈鏈段及疏水性聚合物鏈鏈段之嵌段共聚物、及上述藥物。 [發明之效果]
根據本發明，可提高藥物對皮膚之滲透效率。
以下，基於具體實施形態對本發明詳細進行說明。然而，本發明並未束縛於以下實施形態，於不脫離本發明之主旨之範圍內，可於任意形態下實施。
本發明之聚合物微胞載體組合物(有時將其適當稱為「本發明之載體組合物」)包含水性介質、及於上述水性介質中形成聚合物微胞結構之嵌段共聚物，並且進而包含滲透促進劑。
滲透促進劑之種類並未限制，可利用公知之各種滲透促進劑，其中，較佳為界面活性劑。作為界面活性劑，可列舉陰離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑等，其中，較佳為非離子性界面活性劑。非離子性界面活性劑係指即便溶解於水亦不顯示離子性之界面活性劑，換言之，係指分子內具有即便溶解於水而亦不游離之親水基(例如羥基、醚鍵、醯胺、酯等)之界面活性劑。作為該非離子性界面活性劑之具體例，可列舉：丙二醇單脂肪酸酯、乙二醇單脂肪酸酯、甘油單脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基葡萄糖苷脂肪酸酯、烷基聚葡萄糖苷、聚氧乙烯烷基醚(例如，POE(30)鯨蠟醚)、聚氧乙烯烷基苯醚、聚氧乙烯植固醇、聚氧乙烯植物固烷醇、聚氧乙烯膽固醇、聚氧乙烯膽固烷醇、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚氧乙烯單脂肪酸酯、聚乙二醇二脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如，Tween 80、Tween 60、Tween 20)、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(例如，POE(60)山梨糖醇四油酸酯)、聚氧乙烯甲基葡萄糖苷脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油-氫化蓖麻油、聚氧乙烯動植物油、聚氧乙烯烷基醚脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯肪酸醯胺、脂肪酸二乙醇醯胺、烷基胺氧化物等。
於先前之皮膚外用劑中一般用作滲透促進劑的陰離子性界面活性劑或陽離子性界面活性劑等離子性界面活性劑主要降低角質層之阻擋能力，促進藥物對皮膚之滲透，但有表現皮膚刺激性之虞。另一方面，認為皮膚刺激性較弱之非離子性之界面活性劑其降低角質層之阻擋功能之作用較弱，無法用作滲透促進劑。然而，根據本發明，即便是非離子性界面活性劑，亦可藉由將其與聚合物微胞技術組合，進而以具有後述特定之接觸角比之濃度使用，而用作發揮可非線性地增大對皮膚之滲透性之異質作用的新穎滲透促進劑。獲得此種效果之理由尚不明確，認為其原因在於本發明之滲透促進劑與聚合物微胞於皮膚上之崩解、及緊接其後之藥物向角質細胞間之滲入促進相關。
再者，滲透促進劑可併入至藉由嵌段共聚物形成之聚合物微胞結構內而存在，亦可存在於作為聚合物微胞之外相之水性介質中。通常，滲透促進劑分子因可於該等存在態樣之間相互轉變，故不易嚴密區分，但將滲透促進劑分子主要併入至聚合物微胞結構內而存在之態樣稱為「複合化-一體化態樣」，將主要存在於水性介質中之態樣稱為「外相添加態樣」。無論是何種態樣之載體組合物，均可獲得提高從屬藥物對皮膚之滲透效率之效果。再者，兩態樣之載體組合物可由後述之製法而區分製造。
本發明之載體組合物以由下述式A算出之接觸角比成為特定之上限值以下之濃度a含有滲透促進劑。 [數2]
Figure 02_image001
有關滲透促進劑之接觸角比主要依存於滲透促進劑之種類及濃度，若滲透促進劑之種類及濃度被特定出，則可由上述式A算出與該等對應之接觸角比。
再者，上述式A中，「含有滲透促進劑之水溶液之接觸角」及「水之接觸角」之測定係於溫度18℃、標準大氣壓(101，325 Pa)、濕度40%之條件下進行。
又，其他測定條件如下所述。 於黑板(Esco公司製造：EA440DV-16)之表面，將作為擬皮膚膜之Strat-M(Merck Millipore公司製造：SKBM02560(25 mm Disk))以其角質層側作為上表面且於該膜表面藉由目視確認無凹凸之方式拉伸載置，於該狀態下，將該膜之外周4個部位利用黏著帶(Nichiban公司製造：Sellotape(註冊商標)CT405AP-18、18 mm×35 m)固定後，將上述組合物試樣各30 μL滴至擬皮膚膜之角質層側表面，靜置5分鐘後，拍攝液滴之圖像，使用圖像解析軟體cellSens(Olympus股份有限公司製造：Standard)對各試樣之接觸角進行測定。
又，上述式A中，「含有滲透促進劑之水溶液之接觸角」通常亦根據聚合物微胞等其他成分之共存而發生變化。因此，該「含有滲透促進劑之水溶液之接觸角」之測定係使用實質上不含除滲透促進劑以外之溶質之水溶液而進行。
藉由上述式A算出之接觸角比之上限值通常為0.82以下，較佳為0.81以下，更佳為0.80以下，進而較佳為0.79以下，特佳為0.78以下。藉由使聚合物微胞載體組合物以接觸角比成為上述特定之上限值以下之濃度a含有滲透促進劑，於聚合物微胞載體組合物含有藥物並施用於皮膚之情形時，該藥物之皮膚滲透性會非線性地提高。
更具體而言，例如藉由將上述接觸角比設為0.82以下，可將作為皮膚滲透性指標之皮膚中量提高至5.7 μg/g以上，又，例如藉由將接觸角比設為0.81以下，可將皮膚中量提高至6.8 μg/g以上，又，例如藉由將接觸角比設為0.80以下，可將皮膚中量提高至8.0 μg/g以上，又，例如藉由將接觸角比設為0.79以下，可將皮膚中量提高至9.1 μg/g以上，又，例如藉由將接觸角比設為0.78以下，可將皮膚中量提高至10.2 μg/g以上。
又，於接觸角比為0.72以下之情形時，進而可達到皮膚中量為11.0 μg/g以上，於接觸角比為0.65以下之情形時，可達到皮膚中量為12.0 μg/g以上，於接觸角比為0.59以下之情形時，可達到皮膚中量為13.0 μg/g以上，於接觸角比為0.53以下之情形時，可達到皮膚中量為14.0 μg/g以上。
該滲透促進劑之接觸角比與藥物之皮膚滲透性之提高效果之關係、特別是若接觸角比成為上述特定之上限值以下則藥物之皮膚滲透性之提高效果急遽提高這一情況先前完全未被人知曉，其係極其值得令人驚訝之見解。
嵌段共聚物之親水性聚合物鏈鏈段可為源自聚乙二醇之鏈段，疏水性聚合物鏈鏈段可為源自聚胺基酸之鏈段。親水性聚合物鏈鏈段及疏水性聚合物鏈鏈段之主鏈之末端彼此可藉由共價鍵而鍵結。
親水性聚合物鏈鏈段之重複單元數例如可設定為20個以上，又，例如可設定為45個以上，例如可設定為1000個以下，又，例如可設定為700個以下，又，例如可設定為450個以下。親水性聚合物鏈鏈段之分子質量例如可設定為1,000 Da以上，又，例如可設定為2,000 Da以上，又，例如可設定為5,000 Da以上，例如可設定為40,000 Da以下，又，例如可設定為30,000 Da以下，又，例如可設定為20,000 Da以下。
疏水性聚合物鏈鏈段之重複單元數例如可設定為10個以上，又，例如可設定為20個以上，例如可設定為200個以下，又，例如可設定為100個以下，又，例如可設定為60個以下。疏水性聚合物鏈鏈段之分子質量例如可設定為1,000 Da以上，又，例如可設定為2,000 Da以上，例如可設定為30,000 Da以下，又，例如可設定為16,000 Da以下，又，例如可設定為10,000 Da以下。
嵌段共聚物中之疏水性聚合物鏈鏈段例如可為其重複單元中具有烷基側鏈胺基酸或芳烷基側鏈胺基酸之殘基之狀態。作為該烷基側鏈胺基酸，可例示麩胺酸、天冬胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸。作為該芳烷基側鏈胺基酸，可例示苯丙胺酸。於具有2個以上烷基側鏈胺基酸及/或芳烷基側鏈胺基酸之殘基之情形時，該等可為同一胺基酸殘基，亦可混合存在2種以上不同烷基側鏈胺基酸及/或芳烷基側鏈胺基酸之殘基。烷基側鏈胺基酸或芳烷基側鏈胺基酸之殘基之數量相對於疏水性聚合物鏈鏈段之所有重複單元之數量之比率並未限定，例如可為20%以上，又，例如可為35%以上，又，例如可為40%以上，又，例如可為50%以上，又，例如可為80%以上，又，例如可為95%以上，又，例如可為99%以上，又，例如可為100%。
疏水性聚合物鏈鏈段之分子質量相對於親水性聚合物鏈鏈段之分子質量100%之比率例如可設定為10%以上，又，例如可設定為20%以上，例如可設定為400%以下，又，例如可設定為300%以下。
作為嵌段共聚物之結構式之一例，可列舉以下之通式(I)及(II)。 [化1]
Figure 02_image003
於通式(I)及(II)中，R1 及R3 分別獨立為氫原子、C1-6 烷氧基、芳氧基、芳基C1-3 氧基、氰基、羧基、胺基、C1-6 烷氧基羰基、C2-7 醯基醯胺基、三C1-6 烷基矽烷氧基、矽烷氧基、矽烷基胺基，R2 為氫原子、飽和或不飽和之C1 ～C29 脂肪族羰基或芳基羰基，R4 為羥基、飽和或不飽和之C1 ～C30 脂肪族氧基或芳基-低級烷氧基。
於通式(I)及(II)中，R5 及R6 分別獨立表示胺基酸之側鏈。其中，n個重複單元中，50%以上，又，例如80%以上，又，例如95%以上，又，例如99%以上，又，例如100%為碳數1～8之烷基側鏈或芳烷基側鏈。R5 及R6 之中，不為碳數1～8之烷基側鏈或芳烷基側鏈之胺基酸側鏈可為具有OH基或COOH基之親水性基。
於通式(I)及(II)中，m為例如20以上、又、例如45以上之整數，例如700以下、又、例如450以下之整數。n為例如10以上、又、例如20以上之整數，例如200以下、又、例如100以下、又、例如60以下之整數。
於通式(I)及(II)中，L1 係選自-NH-、-Z-NH-、-Z-、及-Z-S-Z-NH-(此處，Z獨立為C1 ～C6 伸烷基)之連結基，L2 係選自-Z-、-CO-Z-CO-、-Z-CO-Z-CO-、-NH-CO-Z-CO-及-Z-NH-CO-Z-CO-(此處，Z獨立為C1 ～C6 伸烷基)之連結基。
作為嵌段共聚物之結構式之其他例，可列舉以下之通式(III)及(IV)。 [化2]
Figure 02_image005
於通式(III)及(IV)中，R1 、R2 、R3 、R4 、m、L1 及L2 之定義與通式(I)及(II)之定義相同。
於通式(III)及(IV)中，R7 為-O-或-NH-，R8 為氫原子、苯基、苄基、-(CH2 )4 -苯基、未經取代或者經胺基或羰基取代之C4 ～C16 烷基、或固醇衍生物之殘基，R9 為亞甲基。
於通式(III)及(IV)中，n1為10～200之範圍內之整數，n2為0～200之範圍內之整數(其中，於n2為1以上之情形時，(COCHNH)之單元及(COR9 CHNH)之單元無規存在，於n2為2以上之情形時，R8 於1個嵌段共聚物內之各胺基酸單元中各自獨立選擇，且無規存在，於R8 為氫原子之情形時，R8 為整體之75%以下)，y為1或2。
作為嵌段共聚物之結構式之其他例，可列舉以下之通式(V)及(VI)。 [化3]
Figure 02_image007
於通式(V)及(VI)中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、L1 及L2 之定義與通式(I)及(II)之定義相同，R7 、R8 、R9 、及y之定義與通式(III)及(IV)之定義相同。
於通式(V)及(VI)中，n3為1～200之範圍內之整數，n4為1～200之範圍內之整數，n5為0～200之範圍內之整數。其中，n4所表示之單元及(n5為1以上之情形)n5所表示之單元彼此無規存在。n3所表示之單元、n4所表示之單元及(n5為1以上之情形)n5所表示之單元可無規存在，亦可使包含n3所表示之單元之嵌段、與包含n4所表示之單元及(n5為1以上之情形)n5表示之單元之嵌段分開存在。又，n3個重複單元之中，50%以上、例如80%以上、又、例如90%以上、又、例如95%以上、又、例如99%以上、又、例如100%為碳數1～8之烷基側鏈或芳烷基側鏈。n3個重複單元之中，不為碳數1～8之烷基側鏈或芳烷基側鏈之胺基酸側鏈可為具有OH基或COOH基之親水性基。又，n3所表示之單元相對於n3所表示之單元、n4所表示之單元、及(n5為1以上之情形)n5所表示之單元之總數n3＋n4＋n5之比率例如可為20%以上，又，例如可為35%以上，又，例如可為40%以上，又，例如可為50%以上，又，例如可為80%以上，又，例如可為90%以上。
嵌段共聚物例如可藉由以下方式形成，即，將具有親水性聚合物鏈之聚合物及具有聚胺基酸鏈之聚合物直接精製、或視需要以使分子質量分佈狹窄之方式精製後，利用公知之方法進行偶合。通式(I)之嵌段共聚物例如亦可藉由以下方式形成，即，藉由使用可賦予R1 之起始劑進行陰離子活性聚合而形成聚乙二醇鏈後，向生長末端側導入胺基，自其胺基末端使包含烷基側鏈胺基酸之所需之胺基酸聚合。
本發明之載體組合物中之滲透促進劑相對於構成聚合物微胞之嵌段共聚物之比率只要充分滿足前述之接觸角比之要求，便無限制，無論是外相添加態樣抑或複合化-一體化態樣，均以相對於嵌段共聚物100%之質量比率計，例如可設為1%以上、或5%以上、或10%以上，又，例如可設為500%以下、或300%以下、或250%以下。
本發明之載體組合物除上述構成聚合物微胞之嵌段共聚物、滲透促進劑、及水性介質(通常為水)以外，於不阻礙滲透促進劑之皮膚滲透促進效果、且不妨礙皮膚外用用途之範圍內，亦可含有其他公知之成分。作為該成分，可列舉緩衝劑、界面活性劑、穩定劑、吸附劑、懸浮劑、凝膠化劑、色素、香料等。其中，本發明之載體組合物就微胞內包成分之皮膚滲透性之觀點而言，油脂相對於聚合物微胞100質量%之濃度例如較佳為14.5質量%以下、12質量%以下、10質量%以下、8質量%以下、5質量%以下、3質量%以下、或1質量%以下，又，就避免對皮膚之刺激之觀點而言，醇類相對於聚合物微胞100質量%之濃度例如較佳為14.5質量%以下、13質量%以下、12質量%以下、或11質量%以下。再者，於本說明書中，「油脂」係指稱為三酸甘油酯之甘油與脂肪酸之酯，作為例子，可列舉角鯊烷、橄欖油、荷荷芭油等。又，於本說明書中，「醇類」係指利用羥基(-OH)取代烴之一個或兩個以上氫原子而得者，作為例子，可列舉乙醇、鯨蠟醇等一元醇，丁二醇、甘油等多元醇等。
本發明之聚合物微胞載體組合物可良好地用作用以使藥物經皮吸收之藥物之載體。本發明之含藥物之聚合物微胞組合物可良好地用作皮膚外用化妝品(於本說明書中，包含準藥品)及皮膚外用醫藥品之任一者。再者，於本說明書中，「經皮吸收」係指藉由塗抹於皮膚表面之皮膚外用劑中之藥物移行至表皮中而使藥物之皮膚中量增加，但亦未排除該藥物之一部分進一步又移行至真皮中之情況。
藉由使本發明之載體組合物含有各種藥物，而製備本發明之含藥物之聚合物微胞組合物(有時將其適當稱為「本發明之含藥物之組合物」)。再者，該「含藥物之聚合物微胞組合物」亦可藉由於聚合物微胞製備時添加藥物而製備。即，本發明之含藥物之組合物包含本發明之載體組合物、及含有於該載體組合物之藥物。
作為藥物，可利用能夠發揮皮膚改善效果、養髮、生髮效果之任意藥物。該藥物可為水溶性，亦可為水難溶性。作為藥物之具體例，可列舉多酚類(例如白藜蘆醇等)、甘草次酸及其衍生物、吲哚美辛、類固醇、維生素D3衍生物、金屬錯合物(例如鋅錯合物、鎘錯合物、銅錯合物、金錯合物、銀錯合物等)、曲酸、環孢素、索曲妥林(Sotrastaurin)、阿普密蘭特(Apremilast)等。
於本發明之含藥物之組合物中，藉由嵌段共聚物所形成之聚合物微胞含有藥物之位置可列舉以下3個區域。即，(1)藉由嵌段共聚物之親水性聚合物鏈鏈段所形成之聚合物微胞之親水性區域、(2)藉由嵌段共聚物之疏水性聚合物鏈鏈段所形成之聚合物微胞之疏水性區域、及(3)作為聚合物微胞之親水性區域之外表面之表面區域。藥物於該等3個區域中，可僅存在於任一個區域，亦可跨2個以上區域而存在。關於藥物於聚合物微胞中之含有，於形成具有上述3個區域之微胞結構之範圍內，可藉由以下方式加以確保：例如依存於藥物極性之物理吸附作用(於本說明書中，稱為親水性相互作用或疏水性相互作用)，又，例如利用將與帶電性藥物之該帶電相反之電荷附加於嵌段共聚物之至少一部分而得之靜電相互作用，又，例如於嵌段共聚物之至少一部分之側鏈或自由末端部分藉由化學鍵(例如酯鍵、醯胺鍵、醯肼鍵、配位鍵)而確保。
本發明之載體組合物例如可以如下方式形成。i)製備將嵌段共聚物添加於有機溶劑而得之形成溶液，ii)自該形成溶液去除有機溶劑，iii)於該去除後之殘存物(例如，固形物或漿料)中添加水，製備含有嵌段共聚物之懸浮液，iv)使該懸浮液中之嵌段共聚物分散，藉此，可形成本發明之載體組合物。
本發明之含藥物之組合物可藉由在上述載體組合物之形成時，具體而言於上述i)之形成溶液製備時，將藥物與嵌段共聚物一起混合而製備。或者，預先準備之載體組合物亦可藉由將藥物及載體組合物混合而形成。藥物可於含有該藥物之藥物溶液之狀態下混合，亦可藉由添加於含有載體組合物之溶液(例如上述iv)中所得之分散液)而混合。作為有機溶劑，可例示：丙酮、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、四氫呋喃、甲醇。形成溶液可含有2種以上之有機溶劑，亦可進而含有少量水。有機溶劑可藉由蒸散、萃取或膜分離等公知之方法而自形成溶液中去除。添加於有機溶劑去除後之殘存物中之水亦可包含鹽或穩定劑等添加物。混合物之分散可使用超音波照射、高壓乳化機或擠壓機等公知之微小化機構。
使載體組合物或含藥物之組合物含有滲透促進劑之順序並未限制。例如，可於載體組合物或含藥物之組合物之製造後添加滲透促進劑。於載體組合物之製造後添加滲透促進劑之情形時，滲透促進劑及藥物可同時添加，亦可按任意順序逐次添加。根據該方法，可獲得外相添加態樣之載體組合物或含藥物之組合物。或者，亦可於載體組合物之製造時使滲透促進劑共存，使其與聚合物微胞結構一體化-複合化。根據該方法，可獲得複合化-一體化態樣之載體組合物或含藥物之組合物。後者之方法中之滲透促進劑之一體化-複合化例如可藉由以下方式達成，即，將嵌段共聚物、滲透促進劑及藥物於有機溶劑中混合後，去除有機溶劑，於所得之混合物中添加水使該等分散，對所得之分散液進而進行高壓分散處理(例如，使用高壓分散器NanoVater於冰浴冷卻下以150 Mpa之壓力處理10次(10 pass))。
再者，根據本發明，亦提供一種於藉由含有藥物之聚合物微胞組合物而使藥物經皮吸收時，藉由使上述滲透促進劑以成為上述特定之接觸角比之濃度於上述組合物中共存而促進該藥物之皮膚滲透性之方法、以及用於該方法之滲透促進劑。於該皮膚滲透促進方法及滲透促進劑中，構成聚合物微胞組合物之嵌段共聚物、藥物、滲透促進劑等各成分、以及用以獲得所需之滲透促進作用之接觸角比等詳細內容如上述與本發明之載體組合物及含藥物之組合物之關聯中所詳述。 [實施例]
以下，列舉實施例對本發明更詳細地進行說明。然而，本發明亦未束縛於以下之實施例，於不脫離本發明之主旨之範圍內，可於任意形態下實施。
[ 實驗 1 ：接觸角比之驗證 ] 將以表1各欄所示之濃度含有後述之該表之實施例A1～A6及比較例A1～A3之各欄所示之試驗化合物之水溶液(僅包含試驗化合物及水)製備成接觸角比驗證用之組合物試樣。
於黑板(Esco公司製造：EA440DV-16)之表面，將作為擬皮膚膜之Strat-M(Merck Millipore公司製造：SKBM02560(25 mm Disk))以其角質層側作為上表面且於該膜表面藉由目視確認無凹凸之方式拉伸載置，於該狀態下，將該膜之外周4個部位利用黏著帶(Nichiban公司製造：Sellotape(註冊商標)CT405AP-18、18 mm×35 m)加以固定。
將上述組合物試樣各30 μL滴至擬皮膚膜之角質層側表面，靜置5分鐘後，拍攝液滴之圖像，使用圖像解析軟體cellSens(Olympus股份有限公司製造：Standard)對各試樣之接觸角進行測定。再者，自滴加各試樣至圖像拍攝結束之操作係於溫度18℃、濕度40%之標準大氣壓下實施。
依據後述式A'，算出將僅由水所構成之試樣(相當於後述之表1之比較例A1)之接觸角設為1之情形時之各試樣之接觸角比。其中，該算出時之小數點後第三位之數值捨掉。
[數3]
Figure 02_image009
[ 實驗 2 ：滲透促進劑之外相添加態樣組合物之皮膚中量之研究 ] ・ 嵌段共聚物 之製備： 作為嵌段共聚物，使用根據以下順序而製備之聚乙二醇-聚(γ-苄基-L-麩胺酸酯)-嵌段共聚物(以下表示為「PEG-PBLG」)(PEG之分子量為10,000，γ-苄基-L-麩胺酸酯之聚合度為40)。
於氬氣氛圍下，將PEG-NH2 (分子質量10000 Da)溶解於脫水二甲基甲醯胺，添加相對於PEG-NH2 為42當量之用於使PBLG鏈段聚合之α-胺基酸-N-羧酸酐(NCA)即BLG-NCA後，於40℃下攪拌18小時。利用己烷/乙酸乙酯(1/1)混合溶劑使反應液再沈澱，並利用該溶劑洗淨。乾燥後，獲得PEG-PBLG粉末。根據利用1 H-NMR(nuclear magnetic resonance，核磁共振)之解析可知，PEG-PBLG中之PEG鏈段之聚合度為227，PBLG鏈段之聚合度為40。將PEG-PBLG之結構式表示為後述式(1)。
[化4]
Figure 02_image011
・ 組合物試樣之製備 ： 稱量5 mg白藜蘆醇(和光純藥公司製造之Cat.180-02773)作為藥物，利用甲醇將其溶解。又，稱量0.5 g按上述順序製備之PEG-PBLG，利用丙酮將其完全溶解。將兩溶液混合後，利用蒸發器蒸餾去除溶劑。其後，添加49.5 g水進行攪拌，進行高壓分散處理(NanoVater、150 Mpa、10 pass、冰浴冷卻)，藉此，獲得含白藜蘆醇之PEG-PBLG微胞(含藥物之聚合物微胞)溶液。
將上述之含藥物之聚合物微胞溶液、與以下述表1之各欄所示之濃度之10倍之濃度含有該表之實施例A1～A6及比較例A1～A3之各欄所示之試驗化合物之水溶液(僅包含試驗化合物及水)，以微胞溶液：試驗化合物水溶液按質量比9：1之比率混合，而獲得含有試驗化合物之含藥物之聚合物微胞組合物試樣。
所得之實施例A1～A6及比較例A1～A3之各組合物中之試驗化合物之濃度係後述之表1之各欄所示之濃度。又，關於將實施例A1～A6及比較例A1～A3之各組合物中之構成微胞之嵌段共聚物(PEG-PBLG)設為100%之情形時之試驗化合物之質量比，於實施例A1及比較例A2中為222%，於實施例A2、A4、及A5中分別為111%，於實施例A3中為55.5%，於實施例A6及比較例A3中分別為11.1%，於比較例A1中為0%(無試驗化合物)。
再者，該等實施例A1～A6及比較例A1～A3之組合物採取試驗化合物主要存在於含藥物之聚合物微胞之外相中之態樣(外相添加態樣)。
・ 皮膚中量之測定 ： 將保存於-20℃以下之養豬耳凍結皮膚(KAC股份有限公司製造：製品編號BSS005)於32℃之水浴中解凍。解凍後，去除皮膚上之水分，靜置30分鐘使其回到常溫。選擇無損傷、且水分蒸散量(TEWL)測定(Delfin公司製造：VapoMeter、9 mm用垂直擴散槽(franz cell)配接器SWL2040-09)未達20 g/cm2 ・h之部位切下，將其用作檢體。
將該皮膚檢體置於在線單元(PermeGear公司製造：ILCO7 在線單元自動經皮吸收試驗系統)，對供體側及受體側浸漬1小時PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸鹽緩衝生理鹽水)使其平衡化後，去除供體側之PBS，添加上述實施例A1～A6及比較例A1～A3之組合物(含有試驗化合物之含藥物之聚合物微胞組合物)各30 μL。自添加起經過6小時後，回收皮膚檢體，實施2次膠條(tape strip)黏貼，藉此去除未滲透至皮膚之試樣，將殘留之皮膚保存於-20℃以下。
將保存於-20℃以下之皮膚檢體於常溫下解凍。以僅殘留有效透過面積之方式切取，對皮膚之質量進行測定，其後，於以下條件下進行破碎。
使用剪刀將皮膚剪碎後，移至50 mL錐形管中，按溶劑甲醇/水(3：2)添加15 mL。一面以不施加熱之方式冰浴冷卻，一面使用均質機(設備：KINEMATICA公司製造之Polytron Homogenizer PT-3500、軸(20 mm)：KINEMATICA公司製造之PT-DA20/2EC-B193)進行破碎。破碎時之轉速設為12,000～13,000 rpm。破碎時間原則上設為30秒以內，於未充分破碎之情形時，於冰浴冷卻後再次實施30秒破碎。
適量回收所得之破碎液，對其進行離心分離(5,000 g、10分鐘、4℃)，過濾分離上清液並回收。將所回收之上清液裝於HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析法)用小瓶中，於預先設定之條件下進行分析，求出破碎液中之藥物(白藜蘆醇)之濃度。由所得之結果依據後述式B算出每1 g皮膚質量之藥物之皮膚中量。
[數4]
Figure 02_image013
・ 評價 ： 將對實施例A1～A6及比較例A1～A3之組合物所求出之試驗化合物水溶液之接觸角比及藥物之皮膚中量示於以下表1。又，將表示該接觸角比與皮膚中量之關係之圖表示於圖1。
[表1]
   試驗化合物及其濃度 接觸角比 皮膚中量(μg/g)
實施例A1 2% Tween 80 0.61 13.74
實施例A2 1% Tween 80 0.68 13.49
實施例A3 0.5% Tween 80 0.78 10.28
實施例A4 1% Tween 20 0.51 14.51
實施例A5 1% Tween 60 0.69 11.16
實施例A6 0.1% POE(60)山梨糖醇四油酸酯 0.63 12.92
比較例A1 水 1.00 2.76
比較例A2 2% 尿素 0.92 4.26
比較例A3 0.1% Tween 80 0.84 3.52
[ 實驗 3 ：滲透促進劑之複合化 - 一體化 態樣組合物之皮膚中量之研究 ] ・ 組合物試樣之製備 ： 稱量0.5 g之PEG-PBLG、0.5 g之Tween 80，並添加丙酮。於完全溶解後，添加至預先稱量之5 mg白藜蘆醇中。於利用離心蒸發器蒸餾去除丙酮後，添加49 g水。對該分散液進行高壓分散處理(NanoVater、150 Mpa、10 pass、冰浴冷卻)，而獲得作為含白藜蘆醇之PEG-PBLG/Tween80複合型微胞溶液之實施例B之組合物。
所得之實施例B之組合物中之試驗化合物(Tween 80)之含量為1質量%，將構成微胞之嵌段共聚物(PEG-PBLG)設為100%之情形時之試驗化合物(Tween 80)之質量比為100%(相對於PEG-PBLG 100質量份，Tween 80為100質量份)。
再者，該實施例B1之組合物採取試驗化合物主要與聚合物微胞複合化-一體化之態樣(複合化-一體化態樣)。
・ 皮膚中量之測定 ： 使用上述之實施例B1之組合物，根據與上述實驗2相同之順序，求出每1 g皮膚質量之藥物之皮膚中量。
・ 評價 ： 將對實施例B1之組合物所求出之藥物之皮膚中量與對應之試驗化合物水溶液之接觸角比一起示於以下表2。再者，實施例B1之組合物中包含1質量%之Tween 80作為試驗化合物，結果其接觸角比與上述實驗2之實施例A2之情形相同，為0.68。又，亦一併示出作為對照之不含試驗化合物之上述實驗2之比較例A1之接觸角比及皮膚中量。進而，將藉由複合化-一體化態樣之實施例B1之含藥物之聚合物微胞組合物而被經皮吸收之藥物之皮膚中量與比較例A1加以對比並表示成條形圖，將該條形圖示於圖2。
[表2]
   試驗化合物及其濃度 接觸角比 皮膚中量(μg/g)
實施例B1 1% Tween 80 0.68 12.65
比較例A1 水 1.00 2.76
圖1係表示試驗化合物水溶液之接觸角比、與藉由含有該試驗化合物之外相添加態樣之含藥物之聚合物微胞組合物而被經皮吸收之藥物之皮膚中量之關係的圖表。
圖2係藉由與比較例之對比而表示藉由含有試驗化合物之複合化-一體化態樣之實施例之含藥物之聚合物微胞組合物而被經皮吸收之藥物之皮膚中量的圖表。

Claims (9)

  1. 一種聚合物微胞載體組合物，其包含水性介質、及於上述水性介質中形成聚合物微胞結構之具有親水性聚合物鏈鏈段及疏水性聚合物鏈鏈段之嵌段共聚物，且該聚合物微胞載體組合物用於含有藥物， 上述聚合物微胞載體組合物進而以由後述式A算出之接觸角比成為0.82以下之濃度a含有滲透促進劑； [數1]
    Figure 03_image001
  2. 如請求項1之聚合物微胞載體組合物，其中上述滲透促進劑係非離子性界面活性劑。
  3. 一種含藥物之聚合物微胞組合物，其包含如請求項1或2之聚合物微胞載體組合物、及藥物。
  4. 如請求項3之含藥物之聚合物微胞組合物，其中上述藥物包含水難溶性藥物。
  5. 如請求項3或4之含藥物之聚合物微胞組合物，其進而以14.5質量%以下之濃度包含油脂。
  6. 如請求項3至5中任一項之含藥物之聚合物微胞組合物，其進而以14.5質量%以下之濃度包含醇類。
  7. 如請求項3至6中任一項之含藥物之聚合物微胞組合物，其係用於使藥物經皮吸收之皮膚外用劑。
  8. 如請求項3至7中任一項之含藥物之聚合物微胞組合物，其係醫藥品組合物。
  9. 如請求項3至7中任一項之含藥物之聚合物微胞組合物，其係化妝品組合物。
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