TW202023537A - 用於使源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制之醫藥 - Google Patents
用於使源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制之醫藥 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202023537A TW202023537A TW108135247A TW108135247A TW202023537A TW 202023537 A TW202023537 A TW 202023537A TW 108135247 A TW108135247 A TW 108135247A TW 108135247 A TW108135247 A TW 108135247A TW 202023537 A TW202023537 A TW 202023537A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- oxaliplatin
- cycle
- administration
- thrombomodulin
- amino acid
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/366—Thrombomodulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/7056—Lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/7455—Thrombomodulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本發明係一種醫藥,其係於將向人類癌症患者靜脈內投予奧沙利鉑並於其後停藥作為1週期並反覆該週期之治療中,用於使源自奧沙利鉑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制者,且該醫藥含有用以於治療之各週期之第一天每1週期靜脈內投予1次凝血酶調節素0.06 mg/kg的凝血酶調節素作為有效成分。
Description
本發明係關於一種對源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙具有症狀減輕及/或發病抑制效果之醫藥。
於癌(惡性腫瘤)之治療中,外科手術、放射線治療、化學療法可分別單獨使用或適當併用來使用。其中,癌症化學療法中所使用之抗惡性腫瘤劑係具有細胞毒性、細胞損傷性者,從而不僅毒殺癌細胞,而且產生源自亦毒殺正常細胞之副作用。
作為源自抗惡性腫瘤劑之主要副作用,可列舉血液毒性、消化系統障礙、末梢神經障礙。源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙會出現如下症狀:劇痛或燒灼之類之痛苦等疼痛、四肢末端之麻木、對低溫刺激之過敏等知覺異常、感覺消失或感覺麻痹等感覺異常、知覺性運動失調、肌肉力量之降低等。作為容易誘發該等末梢神經障礙之抗惡性腫瘤劑,可列舉奧沙利鉑(非專利文獻1)。
目前,對源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙有效之預防法及治療法尚未確立。又,日本國內外尚不存在適合源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之發病抑制及治療之藥品。對於奧沙利鉑之末梢神經障礙,報告有鈣/鎂靜脈內投予或麩胱甘肽之有用性,但由於癌症化學療法之繁雜化或需要大量投予等原因而幾乎未得到使用。又,於實際之臨床實踐中,不得不藉由物理療法、按摩或針灸等補充療法、及類固醇、抗抑鬱藥、抗癲癇藥、類鴉片、中藥(牛車腎氣丸)等藥物療法之組合來應付源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙,但該等治療法之有效性並未得到證實,其本身具有副作用之情況亦不少(非專利文獻1、2)。於日本國外發表了關於源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之預防及治療之準則(guideline)(非專利文獻3)。作為治療藥被推薦者僅為度洛西汀,且無作為發病抑制藥被推薦者。
另一方面,凝血酶調節素作為具有與凝血酶特異性地結合而抑制凝血酶之血液凝固活性並且同時顯著促進凝血酶之蛋白質C活化能力之作用的物質為人所知,且已知具有強大之血液凝固抑制作用(非專利文獻4)。以人類可溶性凝血酶調節素作為有效成分之針對全身性血管內凝血症(DIC)之治療藥於日本以Recomodulin(註冊商標)作為藥品得到批准(非專利文獻4)。此外,作為凝血酶調節素之用途,記載有伴隨重症敗血症、肝臟損傷、造血細胞移植之疼痛(專利文獻2~4)。又,作為凝血酶調節素之用途,記載有起因於抗癌劑之末梢性神經障礙性疼痛(專利文獻4)。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻1:WO2013/073545號公報
專利文獻2:日本專利特開平8-3065號公報
專利文獻3:日本專利特開2011-178687號公報
專利文獻4:WO2013/179910號公報
[非專利文獻]
非專利文獻1:日藥理志,2010, 136: 275 - 279
非專利文獻2:EMBO Journal, 1987, 6: 1891 - 1897
非專利文獻3:JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2014, Hershman et al, Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline
非專利文獻4:Recomodulin(註冊商標)隨附文件
[發明所欲解決之問題]
本發明所欲解決之問題在於向接受利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療之人類癌症患者提供一種對由上述治療中之抗惡性腫瘤劑之投予所誘發之末梢神經障礙具有使其症狀減輕及/或發病抑制之效果之有效且安全之醫藥。
[解決問題之技術手段]
眾所周知,凝血酶調節素對起因於抗癌劑之末梢性神經障礙性疼痛有效果(專利文獻4)。然而,上述專利文獻4中,只不過定性地記載有如下情況:使用投予抗癌劑複數次使末梢神經障礙發病之大鼠模型,連續7天之凝血酶調節素腹腔內投予對起因於抗癌劑之末梢性神經障礙性疼痛有效果。又,上述專利文獻4中,例示性地記載有將TMD123(例如Recomodulin(註冊商標))投予如下3次,即各療程之抗癌劑即將投予之前、投予途中、及剛投予後。進而,雖有關於凝血酶調節素之投予次數之一般性記載,但關於在利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療之各週期之第一天每1週期投予1次凝血酶調節素,無任何記載。此外,顯示對於接受利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療之人類癌症患者,為了抑制源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之發病,以何種用法用量對人類癌症患者投予凝血酶調節素便能夠有效且安全地實現投予的資訊無任何報告。
本發明人等為了解決針對接受利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療之人類癌症患者所產生之末梢神經障礙,有效且安全地使末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制的上述課題進行了努力研究,結果意外地發現,藉由於利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療之各週期之第一天每1週期投予1次凝血酶調節素0.06 mg/kg,能夠解決上述問題,從而完成本發明。
即。作為本發明,可列舉以下者。
[1]一種醫藥,其係用於使接受利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療之人類癌症患者之源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制者,且上述抗惡性腫瘤治療係將向人類癌症患者靜脈內投予奧沙利鉑並於其後停藥作為1週期並反覆該週期之治療,該醫藥含有用以於上述抗惡性腫瘤治療之各週期之第一天每1週期靜脈內投予1次凝血酶調節素0.06 mg/kg的凝血酶調節素作為有效成分。
[1-2]如上述[1]記載之醫藥,其係用於使接受利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療之人類癌症患者之源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制者,且上述抗惡性腫瘤治療係將向人類癌症患者靜脈內投予奧沙利鉑1~6次並於其後至少停藥6天作為1週期並反覆該週期之治療,該醫藥含有用以於上述抗惡性腫瘤治療之各週期之第一天每1週期靜脈內投予1次凝血酶調節素0.06 mg/kg的凝血酶調節素作為有效成分。
[1-3]如上述[1]記載之醫藥,其中上述抗惡性腫瘤治療之週期之次數為1~12次。
[1-4]如上述[1]或[1-2]記載之醫藥,其中上述抗惡性腫瘤治療之週期之次數為至少8次。
[1-5]如上述[1]或[1-2]記載之醫藥,其中上述抗惡性腫瘤治療之週期之次數為至少12次。
[1-6]一種醫藥,其係於將向人類癌症患者靜脈內投予奧沙利鉑並於其後停藥作為1週期並反覆該週期之治療中用以使源自奧沙利鉑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制者,且該醫藥含有用以於治療之各週期之第一天每1週期靜脈內投予1次凝血酶調節素0.06 mg/kg之凝血酶調節素作為有效成分。
[2]如上述[1]~[1-6]中任一項記載之醫藥,其用以抑制上述抗惡性腫瘤治療中之奧沙利鉑總投予量之減少。
再者,如上述[1]~[1-6]般所引用之項編號係於範圍內顯示,於在其範圍內配置有具有[1-2]等分支編號之項之情形時,意味著具有[1-2]等分支編號之項亦被引用。以下亦同樣如此。
[3]如上述[1]或[2]記載之醫藥,其中上述利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療係將向人類癌症患者以1天1次之方式靜脈內投予奧沙利鉑50~150 mg/m2
(體表面積)1~3天並於其後至少停藥13天作為1週期並反覆該週期之治療。
[3-2]如上述[1]或[2]記載之醫藥,其中上述利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療係將向人類癌症患者以1天1次之方式靜脈內投予奧沙利鉑50~150 mg/m2
(體表面積)1天並於其後停藥13~24天作為1週期並反覆該週期之治療。
[3-3]如上述[1]或[2]記載之醫藥,其中上述利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療係將向人類癌症患者以1天1次之方式靜脈內投予奧沙利鉑80~140 mg/m2
(體表面積)1天並於其後停藥至少13天作為1週期並反覆該週期之治療。
[3-4]如上述[1]或[2]記載之醫藥,其中上述利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療係將向人類癌症患者以1天1次之方式靜脈內投予奧沙利鉑80~90 mg/m2
(體表面積)1天並於其後停藥至少13天作為1週期並反覆該週期之治療。
[3-5]如上述[1]或[2]記載之醫藥,其中上述利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療係將向人類癌症患者以1天1次之方式靜脈內投予奧沙利鉑120~140 mg/m2
(體表面積)1天並於其後停藥至少20天作為1週期並反覆該週期之治療。
[3-6]如上述[3]~[3-5]中任一項記載之醫藥,其中上述抗惡性腫瘤治療之週期之次數為1~12次。
[3-7]如上述[3]~[3-5]中任一項記載之醫藥,其中上述抗惡性腫瘤治療之週期之次數為至少8次。
[3-8]如上述[3]~[3-5]中任一項記載之醫藥,其中上述抗惡性腫瘤治療之週期之次數為至少12次。
[4]如上述[1]~[3-4]、[3-6]、或[3-7]中任一項記載之醫藥,其中奧沙利鉑係藉由FOLFOX療法進行投予。
[5]如上述[1]~[4]中任一者記載之醫藥,其中於開始投予奧沙利鉑之前開始投予上述凝血酶調節素。
[5-2]如上述[1]~[4]中任一項記載之醫藥,其中於開始投予奧沙利鉑之30分鐘~3小時前開始投予上述凝血酶調節素。
[6]如上述[1]~[5-2]中任一項記載之醫藥,其係向患有選自由大腸癌、胰臟癌、及胃癌所組成之群中之1種以上之癌之癌症患者投予。
[7]如上述[1]~[6]中任一項記載之醫藥,其中末梢神經障礙為末梢性運動神經障礙或末梢性感覺神經障礙。
[8]如上述[1]~[7]中任一項記載之醫藥,其中上述凝血酶調節素為可溶性凝血酶調節素。
[9]如上述[1]~[7]中任一項記載之醫藥,其中上述凝血酶調節素為人類凝血酶調節素。
[10]如上述[1]~[7]中任一項記載之醫藥,其中上述凝血酶調節素為自將編碼下述(i-1)或(i-2)之任一胺基酸序列之DNA(deoxyribonucleic acid,去氧核糖核酸)轉染至宿主細胞所製備的轉形細胞取得之肽(惟於為自編碼(i-2)之胺基酸序列之DNA取得之肽之情形時,該肽具有凝血酶調節素活性);
(i-1)序列編號1或序列編號3之任一者中所記載之胺基酸序列、或
(i-2)上述(i-1)之胺基酸序列之1個或複數個胺基酸經置換、缺失、或附加而成之胺基酸序列。
[10-2]如上述[1]~[7]中任一項記載之醫藥,其中上述凝血酶調節素為自將編碼下述(i-1)之胺基酸序列之DNA轉染至宿主細胞所製備的轉形細胞取得之肽;
(i-1)序列編號1或序列編號3之任一者所記載之胺基酸序列。
[11]如上述[1]~[7]中任一項記載之醫藥,其中上述凝血酶調節素為包含下述(i-1)或(i-2)之任一胺基酸序列之肽,且該肽為具有凝血酶調節素活性者;
(i-1)序列編號1或序列編號3之任一者所記載之胺基酸序列中之第19~516位之胺基酸序列、或
(i-2)上述(i-1)之胺基酸序列之1個或複數個胺基酸經置換、缺失、或附加而成之胺基酸序列。
[11-2]如上述[1]~[7]中任一項記載之醫藥,其中上述凝血酶調節素為包含下述(i-1)之胺基酸序列之肽,且該肽為具有凝血酶調節素活性者;
(i-1)序列編號1或序列編號3之任一者所記載之胺基酸序列中之第19~516位之胺基酸序列。
[12]如上述[1]~[9]中任一項記載之醫藥,其中上述凝血酶調節素為凝血酶調節素α(基因重組)。
[13]一種凝血酶調節素之用途,其係用於製造用於使接受利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療之人類癌症患者之源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制的醫藥,且上述抗惡性腫瘤治療係將向人類癌症患者靜脈內投予奧沙利鉑並於其後停藥作為1週期並反覆該週期之治療,該凝血酶調節素之用途係用以於上述抗惡性腫瘤治療之各週期之第一天每1週期靜脈內投予1次凝血酶調節素0.06 mg/kg。
[13-2]如上述[13]記載之用途,其具有如上述[1]~[12]所記載之特徵。
[14]一種凝血酶調節素,其係用於使接受利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療之人類癌症患者的源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制者,且上述抗惡性腫瘤治療係將向人類癌症患者靜脈內投予奧沙利鉑並於其後停藥作為1週期並反覆該週期之治療,該凝血酶調節素係用以於上述抗惡性腫瘤治療之各週期之第一天每1週期靜脈內投予1次凝血酶調節素0.06 mg/kg。
[14-2]如上述[14]記載之凝血酶調節素,其具有如上述[1]~[12]記載之特徵。
[15]一種用於使接受利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療之人類癌症患者的源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制之方法,其包括向人類癌症患者投予凝血酶調節素之步驟,上述抗惡性腫瘤治療係將向人類癌症患者靜脈內投予奧沙利鉑並於其後停藥為1週期並反覆該週期之治療,該方法係用以於上述抗惡性腫瘤治療之各週期之第一天每1週期靜脈內投予1次凝血酶調節素0.06 mg/kg。
[15-2]如上述[15]記載之方法,其具有如上述[1]~[12]記載之特徵。
[發明之效果]
根據本發明,能夠對於接受利用抗惡性腫瘤劑之治療之人類癌症患者有效且安全地使隨著上述治療中之抗惡性腫瘤劑之投予所產生之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制。
以下,針對本發明之較佳態樣(以下,於本說明書中有時簡稱為「實施形態」)具體地進行說明,但本發明之範圍並不限定於下述所說明之特定態樣。
於一實施形態中,作為凝血酶調節素,例示至少包含序列編號1或者序列編號3之第19~516位之序列、或該等之同源變異序列且具有以下所示之凝血酶調節素活性之肽。作為另一態樣,例示包含序列編號1之第19~516位之序列之肽。作為又一態樣,例示包含序列編號1之同源變異序列之肽。
作為同源變異序列,例示於設為對象之肽之胺基酸序列中使1個或複數個胺基酸置換、缺失、或附加而成之肽序列。作為可置換、缺失、或附加之胺基酸之數,例示1~40個,較佳為例示1~20個,更佳為例示1~10個,進而較佳為例示1~5個,尤佳為例示1~3個。又,作為同源變異序列,例示於設為對象之肽之胺基酸序列中具有一定以上之同源性之肽序列。作為一定以上之同源性,例示80%以上,較佳為例示85%以上之同源性,更佳為例示90%以上之同源性,進而較佳為例示95%以上之同源性,尤佳為例示98%以上之同源性。
作為凝血酶調節素活性,例示如下作用(1)選擇性地與凝血酶結合且(2)藉由凝血酶促進蛋白質C之活化。又,例示(3)藉由凝血酶來延長凝固時間之作用、(4)藉由凝血酶來抑制血小板凝集之作用、或(5)抗炎症作用。作為凝血酶調節素活性,例示具有上述(1)及(2)之作用,進而具有上述(1)~(4)之作用。又,作為另一態樣,例示具有(1)~(5)之所有作用。
關於凝血酶調節素之與凝血酶之結合作用,例如可藉由以Thrombosis and Haemostasis 1993 70 (3): 418 - 422或The Journal of Biological Chemistry 1989 264 (9): 4872 - 4876為首之各種公知文獻中所記載之試驗方法進行確認。關於藉由凝血酶促進蛋白質C之活化之作用,例如可藉由以日本專利特開昭64-6219號公報為首之各種公知文獻中所明確記載之試驗方法而容易地確認促進蛋白質C之活化之作用之活性量或其有無。又,關於藉由凝血酶延長凝固時間之作用、及/或藉由凝血酶抑制血小板凝集之作用,同樣亦可容易地進行確認。進而,關於抗炎症作用,例如可藉由以Blood 2008 112: 3361 - 3670、The Journal of Clinical Investigation 2005 115(5): 1267 - 1274為首之各種公知文獻中所記載之試驗方法進行確認。
於一實施形態中,作為凝血酶調節素,例示包含序列編號1或者序列編號3中之第19~516位、第19~515位、第17~516位、或第17~515位之序列之肽。凝血酶調節素存在為包含序列編號1或者序列編號3中之第19~516位、第19~515位、第17~516位、或第17~515位之序列之肽之混合物的情形。
於一實施形態中,作為凝血酶調節素,只要為上述凝血酶調節素則無特別限定,例示可溶性凝血酶調節素。作為另一態樣,例示人類凝血酶調節素。作為又一態樣,例示人類可溶性凝血酶調節素。作為又一態樣,例示凝血酶調節素α(基因重組)。凝血酶調節素α(基因重組)係於日本作為藥品得到批准之Recomodulin(註冊商標)之有效成分。凝血酶調節素α(基因重組)有時亦稱為ART-123。
作為可溶性凝血酶調節素,例示於不存在界面活性劑之情況下可溶於水之凝血酶調節素。作為可溶性凝血酶調節素之溶解性之較佳例示,可列舉相對於水、例如注射用蒸餾水(於不存在Triton X-100或聚醚醇等界面活性劑之情況下,通常於中性附近)為1 mg/mL以上、或10 mg/mL以上,較佳為可列舉15 mg/mL以上、或17 mg/mL以上,進而較佳為例示20 mg/mL以上、25 mg/mL以上、或30 mg/mL以上,尤佳為可列舉60 mg/mL以上,且根據情況不同,分別可列舉80 mg/mL以上、或100 mg/mL以上。於判斷可溶性凝血酶調節素是否可溶解時,理解到明確指標在於:於溶解後,例如於白色光源之正下方且於約1000勒克司之亮度之位置上用肉眼進行觀察之情形時,清澈明亮且不含如清楚可見之程度之不溶性物質。又,亦可進行過濾而確認有無殘渣。
作為凝血酶調節素之分子量,作為分子量之上限,較佳為100,000以下,更佳為90,000以下,進而較佳為80,000以下,尤佳為70,000以下,作為分子量之下限,進而較佳為50,000以上,尤佳為60,000以上。可溶性凝血酶調節素之分子量能夠利用測定蛋白質之分子量之通常方法而容易地測定,但較佳為利用質譜法進行測定,更佳為MALDI-TOF-MS(Matrix Assisted Laser Desorption Ionization Time of Flight Mass Spectrometry,基質輔助雷射脫附/游離-飛行時間-質譜)法。為了取得目標範圍之分子量之可溶性凝血酶調節素,可藉由如下方式取得:如下文所述,將編碼可溶性凝血酶調節素之DNA藉由載體轉染至宿主細胞而製備轉形細胞,藉由將該轉形細胞進行培養而取得可溶性凝血酶調節素,將該可溶性凝血酶調節素利用管柱層析法等進行區分。
凝血酶調節素如下文所述,可自將編碼該等肽之DNA(例如序列編號2或序列編號4等鹼基序列)藉由載體轉染至宿主細胞所製備的轉形細胞取得。
進而,該等肽只要具有上述胺基酸序列即可,可附加糖鏈,亦可不附加糖鏈,該方面並無特別限定。又,於基因操作中,根據所使用之宿主細胞之種類不同,糖鏈之種類、或附加位置或附加之程度亦所有不同,均可使用。關於糖鏈之鍵結位置及種類,已知日本專利特開平11-341990號公報所記載之事實,關於一實施形態中之凝血酶調節素,亦存在於相同之位置上附加相同之糖鏈之情況。於一實施形態之凝血酶調節素上鍵結有岩藻糖基雙觸角型及岩藻糖基三觸角型這2種N鍵型糖鏈,關於其比率,例示(100:0)~(60:40),較佳為(95:5)~(60:40),作為更佳之例可列舉(90:10)~(70:30)。該等糖鏈之比率可藉由生物化學實驗法23 糖蛋白質糖鏈研究法、學會出版中心(1990年)等所記載之二維糖鏈圖進行測定。進而,若對一實施形態之凝血酶調節素之糖組成進行研究,則檢測出中性糖、胺基糖及唾液酸,且相對於蛋白質含量,各自獨立以重量比計例示1~30%之比率,較佳為2~20%,更佳為5~10%。該等糖含量可藉由新生化學實驗講座3 糖類I糖蛋白質(上)、東京化學同人(1990年)中記載之方法(中性糖:苯酚-硫酸法;胺基糖:N-甲基葡萄糖胺反應(Elson-Morgan)法;唾液酸:過碘酸-間苯二酚法)進行測定。
如下文所述,凝血酶調節素之取得並不限定於藉由基因操作而取得,但於藉由基因操作而取得之情形時,作為表現時可使用之訊號序列,可利用編碼序列編號1之第1~18位之胺基酸序列之鹼基序列、編碼序列編號1之第1~16位之胺基酸序列之鹼基序列、及其他公知之訊號序列、例如人類組織纖維蛋白溶酶原活化物之訊號序列(國際公開88/9811號公報)。
於將編碼凝血酶調節素之DNA序列導入至宿主細胞之情形時,較佳為可列舉如下方法:藉由將編碼凝血酶調節素之DNA序列組入至載體、尤佳為能夠於動物細胞中表現之表現載體中而導入。所謂表現載體,係包含啟動子序列、對mRNA賦予核糖體結合部位之序列、編碼欲表現之蛋白之DNA序列、剪切訊號、轉錄終止之終止子序列、複製起源序列等之DNA分子,作為較佳之動物細胞表現載體之例,可列舉Mulligan RC等人[Proc Natl Acad Sci USA 1981, 78: 2072 - 2076]所報告之pSV2-X、或Howley PM等人[Methods in Emzymology 1983, 101: 387 - 402, Academic Press]所報告之pBP69T(69-6)等。又,亦存在組入至能夠於微生物中表現之表現載體之其他較佳態樣。
作為製造該等肽時可使用之宿主細胞,可列舉動物細胞。作為動物細胞,可列舉:中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、COS-1細胞、COS-7細胞、VERO(ATCCCCL-81)細胞、BHK細胞、源自狗腎之MDCK細胞、倉鼠AV-12-664細胞等,又,作為源自人類之細胞,可列舉HeLa細胞、WI38細胞、人類293細胞、PER.C6細胞。CHO細胞極為普遍,故而較佳,於CHO細胞中,進而較佳為二氫葉酸還原酶(DHFR)缺損CHO細胞。
又,於基因操作之過程或肽之製造過程中,亦大量使用大腸桿菌等微生物,較佳為使用各自所適合之宿主-載體系,於上述宿主細胞中,亦可選擇適當之載體系。基因重組技術所使用之凝血酶調節素之基因已有選殖,並且已揭示使用凝血酶調節素之基因重組技術之製造例,此外亦已知用於獲得其純化品之純化方法[日本專利特開昭64-6219號公報、日本專利特開平2-255699號公報、日本專利特開平5-213998號公報、日本專利特開平5-310787號公報、日本專利特開平7-155176號公報、J Biol Chem 1989, 264: 10351 - 10353]。因此,於一實施形態中,凝血酶調節素可藉由使用上述報告中所記載之方法、或藉由依據該等中所記載之方法而製造。例如於日本專利特開昭64-6219號公報中揭示有一種包含質體pSV2TMJ2之Escherichia coli K-12 strain DH5(ATCC寄存編號67283號),該質體pSV2TMJ2包含編碼全長之凝血酶調節素之DNA。又,亦可對該菌株使用生命研(現獨立行政法人 產業技術綜合研究所專利生物寄存中心)之菌株(Escherichia coli DH5/pSV2TM J2)(FERMBP-5570)。可藉由以該編碼全長之凝血酶調節素之DNA作為原料,並藉由公知之基因操作技術而製備一實施形態之凝血酶調節素。
於一實施形態中,凝血酶調節素只要藉由先前公知之方法或依據其進行製備即可,例如可參考上述山本等人之方法[日本專利特開昭64-6219號公報]、或日本專利特開平5-213998號公報。即,亦可藉由基因操作技術,使源自人類之凝血酶調節素基因例如成為編碼序列編號1之胺基酸序列之DNA,進而視需要進行改型。作為該改型,例如為了成為編碼序列編號3之胺基酸序列之DNA(具體而言,包含序列編號4之鹼基序列),而針對編碼序列編號1之第473位之胺基酸之密碼子(尤其是序列編號2之第1418位之鹼基)按照Zoller MJ等人[Methods in Enzymology1983,100:468-500、Academic Press]之方法進行定點突變。例如序列編號2之第1418位之鹼基T可成為使用具有序列編號5所示之鹼基序列之變異用合成DNA而轉換為鹼基C之DNA。
將以此方式所製備之DNA例如組入至中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中,形成轉形細胞,進行適當選擇並將該細胞進行培養而獲得培養液,藉由公知之方法自所獲得之培養液進行純化,可製造凝血酶調節素。較佳為如上所述般將編碼序列編號1之胺基酸序列之DNA(序列編號2)轉染至上述宿主細胞。
一實施形態中之凝血酶調節素之生產方法並不限定於上述方法,例如亦能夠自尿液或血液、其他體液等中進行萃取純化,又,亦可自生產凝血酶調節素之組織或該等組織培養液等中進行萃取純化,又,亦能夠視需要進而藉由蛋白分解酶進行切割處理。
於培養上述轉形細胞時,能夠使用通常之細胞培養所使用之培養基,較佳為利用各種培養基事先培養該轉形細胞,並選擇最佳之培養基。例如只要使用以MEM培養基(minimum Eagle's medium,伊格爾培養基)、DMEM培養基(Dulbecco's Modified Eagle's medium,達爾伯克改良伊格爾培養基)、199培養基等公知之培養基作為基本培養基,進而進行改良或添加各種培養基用補充品而成之培養基即可。作為培養方法,可列舉利用添加有血清之培養基進行培養之血清培養、或利用未添加血清之培養基進行培養之無血清培養。培養方法並無特別限定,較佳為無血清培養。
於血清培養中,於在培養基中添加血清之情形時,較佳為牛血清。牛血清中有胎牛血清、新生牛血清、小牛血清、成牛血清等,只要為適合於細胞培養者,則可使用任一種。另一方面,於無血清培養中,所使用之無血清培養基能夠使用市售之培養基。適合於各種細胞之無血清培養基有市售,例如對於CHO細胞,由Invitrogen公司出售有CD-CHO、CHO-S-SFMII、CHO-III-PFM,由Irvine Scientific公司出售有IS CHO、IS CHO-CD培養基等。可將該等培養基直接使用、改良使用或添加補充品而使用。進而,作為無血清培養基,例示將胰島素、運鐵蛋白、及亞硒酸分別以成為5 mg/L之方式添加而成之DMEM培養基。如此,只要為能夠產生一實施形態之凝血酶調節素之培養基,則無特別限定。培養方法並無特別限定,可為分批培養、反覆分批培養、分批補料培養、灌注培養等任意培養法。
於藉由上述細胞培養方法製造一實施形態之凝血酶調節素之情形時,存在如下情況:藉由蛋白質之轉譯後修飾,N末端胺基酸可見多樣性。例如存在序列編號1中之第17位、18位、19位、或者22位之胺基酸成為N末端之情況。又,例如亦存在如第22位之麩胺酸被轉化成焦麩胺酸般N末端胺基酸得到修飾之情況。較佳為第17位或19位之胺基酸成為N末端,更佳為第19位之胺基酸成為N末端。又,亦存在第17位之胺基酸成為N末端較佳之另一態樣。關於以上之修飾或多樣性等,序列編號3亦可列舉相同之例。
進而,於使用具有序列編號2之鹼基序列之DNA製造可溶性凝血酶調節素之情形時,有時可見C末端胺基酸之多樣性,存在製造出1個胺基酸殘基較短之肽之情況。即,存在如第515位之胺基酸成為C末端,進而該第515位被醯胺化般C末端胺基酸得到修飾之情況。又,亦存在製造出2個胺基酸殘基較短之肽之情況。即,存在第514位之胺基酸成為C末端之情況。因此,存在製造出N末端胺基酸及C末端胺基酸富於多樣性之肽、或該等之混合物之情況。較佳為第515位之胺基酸或第516位之胺基酸成為C末端,更佳為第516位之胺基酸成為C末端。又,亦存在第514位之胺基酸成為C末端較佳之另一態樣。關於以上之修飾或多樣性等,具有序列編號4之鹼基序列之DNA亦相同。
利用上述方法所獲得之凝血酶調節素存在為於N末端及C末端可見多樣性之肽之混合物的情況。具體而言,可列舉包含序列編號1中之第19~516位、第19~515位、第19~514位、第17~516位、第17~515位、或者第17~514位之序列之肽之混合物。
繼而,自藉由上述所取得之培養上清液、或培養物單離純化凝血酶調節素之方法可依據公知之方法[堀尾武一編輯,蛋白質、酶之基礎實驗方法,1981]來進行。例如,亦較佳為使用利用固定有具有與凝血酶調節素相反之電荷之官能基的層析法載體與凝血酶調節素之間之相互作用的離子交換層析法或吸附層析法。又,亦可列舉利用與凝血酶調節素之特異性親和性之親和層析法作為較佳例。作為吸附體之較佳例,可列舉利用作為凝血酶調節素之配位體之凝血酶或凝血酶調節素之抗體的例。作為該抗體,可利用識別適當性質、或適當表位之凝血酶調節素之抗體,例如可列舉日本專利特公平5-42920號公報、日本專利特開昭64-45398號公報、日本專利特開平6-205692號公報等中所記載之例。又,可列舉利用凝血酶調節素之分子量大小之凝膠過濾層析法或超濾。另外,還可列舉利用將固定有疏水性基之層析法載體與凝血酶調節素所具有之疏水性部位之間的疏水鍵的疏水性層析法。又,作為吸附層析法,亦能夠夠使用羥磷石灰作為載體,例如可列舉日本專利特開平9-110900號公報中所記載之例。該等方法可適當組合。純化之程度可視使用目的等進行選擇,例如較理想為以單條帶之形式獲得電泳、較佳為SDS-PAGE(Polyacrylamide gel electrophoresis,聚丙烯醯胺凝膠電泳)之結果,或者進行提純直至單離純化品之凝膠過濾HPLC(High Performance Liquid Chromatography,高效液相層析法)或逆相HPLC之結果成為單峰。不言而喻,於使用複數種凝血酶調節素之情形時,較佳為成為實質上僅凝血酶調節素之條帶,並非謀求成為單條帶。
若具體地例示一實施形態之凝血酶調節素之純化方法,則可列舉以凝血酶調節素活性為指標進行純化之方法,例如可列舉如下純化方法[Gomi K et al, Blood 1990; 75: 1396 - 1399]:利用離子交換管柱之Q-瓊脂糖凝膠Fast Flow將培養上清液或培養物進行部分純化,回收具有凝血酶調節素活性之組分,繼而利用親和管柱之DIP-凝血酶-瓊脂糖(diisopropylphosphorylthrombin agarose)管柱進行正式純化,回收凝血酶調節素活性較強之組分,將回收組分進行濃縮並加以凝膠過濾,而將凝血酶調節素活性組分以純品之形式取得。作為設為指標之凝血酶調節素活性,例如可列舉藉由凝血酶促進蛋白質C活化之活性。此外,若例示較佳之純化方法,則如下所示。
選定凝血酶調節素及具有良好之吸附條件之恰當之離子交換樹脂而進行離子交換層析純化。作為尤佳之例,為使用經包含0.18 mol/L NaCl之0.02 mol/L三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽緩衝液(pH值7.4)平衡化之Q-瓊脂糖凝膠Fast Flow之方法。適當洗淨後,例如利用包含0.3 mol/L NaCl之0.02 mol/L三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽緩衝液(pH值7.4)溶出,可獲得部分純化品之凝血酶調節素。
繼而,例如可將與凝血酶調節素具有特異性親和性之物質固定至樹脂而進行親和層析純化。作為較佳之例,可列舉DIP-凝血酶-瓊脂糖管柱之例、及抗凝血酶調節素單株抗體管柱之例。DIP-凝血酶-瓊脂糖管柱係預先例如利用包含100 mmol/L NaCl及0.5 mmol/L氯化鈣之20 mmol/L三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽緩衝液(pH值7.4)進行平衡化,添加上述部分純化品並進行適當之洗淨,例如利用包含1.0 mol/L NaCl及0.5 mmol/L氯化鈣之20 mmol/L三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽緩衝液(pH值7.4)進行溶出,可取得純化品之凝血酶調節素。又,例示如下方法:於抗凝血酶調節素單株抗體管柱中,使預先經CNBr活化之瓊脂糖凝膠4FF(GE Healthcare Bioscience公司)與溶解有抗凝血酶調節素單株抗體之含有0.5 mol/L NaCl之0.1 mol/L NaHCO3緩衝液(pH值8.3)進行接觸,將填充有使抗凝血酶調節素單株抗體偶合至瓊脂糖凝膠4FF而成之樹脂的管柱預先例如利用包含0.3 mol/L NaCl之20 mmol/L磷酸鹽緩衝液(pH值7.3)進行平衡化,適當洗淨後,例如利用包含0.3 mol/L NaCl之100 mmol/L甘胺酸鹽酸緩衝液(pH值3.0)進行溶出。溶出液亦可利用恰當之緩衝液進行中和,而以純化品之形式取得。
繼而,將所獲得之純化品調整至pH值3.5後,添加至作為經包含0.3 mol/L之NaCl之100 mmol/L甘胺酸鹽酸緩衝液(pH值3.5)平衡化之陽離子交換體、較佳為強陽離子交換體之SP-瓊脂糖凝膠FF(GE Healthcare Bioscience公司)中,獲得利用上述緩衝液進行洗淨所獲得之非吸附組分。所獲得之組分可利用恰當之緩衝液進行中和,而以高純度純化品之形式取得。該等較佳為藉由超濾進行濃縮。
亦較佳為進而藉由凝膠過濾進行緩衝液交換。例如於經包含50 mmol/L 之NaCl之20 mmol/L磷酸鹽緩衝液(pH值7.3)平衡化之Sephacryl S-300管柱或者S-200管柱中添加經超濾濃縮之高純度純化品,利用包含50 mmol/L之NaCl之20 mmol/L磷酸鹽緩衝液(pH值7.3)進行展開分化,進行藉由凝血酶促進蛋白質C活化之活性之確認,回收活性組分,可取得經緩衝液交換之高純度純化品。關於以此方式獲得之高純度純化品,為了提高安全性,較佳為使用恰當之病毒去除膜、例如Planova 15N(Asahi Kasei Medical股份有限公司)進行過濾,其後可藉由超濾進行濃縮直至目標之濃度。最後較佳為藉由無菌過濾膜進行過濾。
於一實施形態中,作為「源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙」,例示如上述所例示之起因於向人類癌症患者投予抗惡性腫瘤劑而產生之末梢神經障礙。於本說明書中,有時亦稱為「源自化學療法之末梢神經障礙(chemotherapy-induced peripheral neuropathy)」。
於一實施形態中,所謂「抗惡性腫瘤劑」,例示對於惡性腫瘤患者顯示出抑制惡性腫瘤病變之增大或轉移、或延長壽命、症狀控制等某種臨床上有用性的藥劑。具體而言,例示奧沙利鉑。於一實施形態中,源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙例示源自奧沙利鉑之末梢神經障礙。
奧沙利鉑係阻礙核酸之代謝之抗惡性腫瘤劑,並被分類為鉑製劑。奧沙利鉑係於日本作為藥品得到批准之ELPLAT(註冊商標)之有效成分。接受利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療之人類癌症患者之源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙有時亦稱為奧沙利鉑誘發性末梢神經障礙。
於一實施形態中,作為末梢神經障礙,例示四肢之麻木、四肢之病痛、深層肌腱反射之降低、肌肉力量之降低、異常疼痛(有時亦稱為「觸摸痛(allodynia)」)、痛覺過敏及運動功能障礙。此外,作為末梢神經障礙,例示刺痛或燒灼之類之痛苦等疼痛、四肢末端之麻木、灼熱感等知覺異常、對冷感刺激之過敏等知覺過敏、感覺消失/感覺麻木或不適感等感覺異常、知覺性運動失調、肌肉力量之降低。末梢神經障礙可大致分為末梢性運動神經障礙、末梢性感覺神經障礙、或末梢性自主神經障礙這3種,但並不於限定該等。作為末梢性運動神經障礙,例示末梢運動神經之炎症或退化,作為末梢性感覺神經障礙,例示末梢知覺神經之炎症或退化,作為末梢性自主神經障礙,例示末梢自主神經之炎症或退化。
作為對源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之發病抑制及/或症狀減輕效果進行評價之方法,例示基於不良事件通用術語標準4.0版日語譯JCOG版(以下,有時簡稱為NCI-CTCAE)之醫師之評價、或基於Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity(Version4)(以下,有時簡稱為FACT/GOG-NTX-12)之患者之評價。
NCI-CTCAE中,醫師可確認對於末梢性運動神經障礙或末梢性感覺神經障礙之效果,FACT/GOG-NTX-12中,患者可確認對於奧沙利鉑誘發性末梢神經障礙之效果。NCI-CTCAE中,針對末梢性運動神經障礙或末梢性感覺神經障礙,可以無、1級(無症狀)、2級(有中等程度之症狀)、3級(有高程度之症狀)、4級(威脅生命)、5級(死亡)這6個階段進行評價。又,於FACT/GOG-NTX-12中,針對各評價項目(12個項目),患者作出0分(完全不符)、1分(勉強符合)、2分(略微符合)、3分(相當符合)、4分(非常符合)之評價,且效果之大小可根據評分(=48分-患者評價分)來評價,評分越高,意味著效果越高。
於一實施形態中,作為人類癌症患者,只要為需要利用奧沙利鉑之治療之人類癌症患者,則無特別限定,例示患大腸癌、胰臟癌、或胃癌之人類癌症患者。作為另一態樣,例示患大腸癌或胃癌之人類癌症患者。作為另一態樣,例示大腸癌。作為大腸癌,例示直腸癌或結腸癌。
又,於一實施形態中,凝血酶調節素於以術後復發抑制為目的之輔助化學療法中亦可使用。進而,亦可向復發癌或轉移癌之人類癌症患者進行投予。
於一實施形態中,關於利用抗惡性腫瘤劑之治療之週期,係將某一期間之利用抗惡性腫瘤劑之治療與某一期間之停藥期間組合而成之利用抗惡性腫瘤劑之治療的一個單位。將開始投予抗惡性腫瘤劑(奧沙利鉑)之日作為1週期之第一天。
於一實施形態中,作為利用抗惡性腫瘤劑之治療,於將向人類癌症患者靜脈內投予奧沙利鉑並於其後停藥作為1週期並反覆該週期之情形時,例示將向人類癌症患者靜脈內投予奧沙利鉑1~6次並於其後停藥至少6天作為1週期並反覆該週期之治療。又,奧沙利鉑例如可利用ELPLAT(註冊商標)隨附文件或Eloxatin標籤中記載之使用方法來使用。
作為於利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療之1週期中投予奧沙利鉑之次數,例示1~6次,作為另一態樣,例示1~3次,作為又一態樣,例示1次。於在1週期中投予2次以上抗惡性腫瘤劑之情形時,例示2週投予1次,作為另一態樣,例示1週投予1次。作為另一態樣,例示每天進行投予。又,抗惡性腫瘤劑係每天投予1次。
於利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療之1週期中,作為將抗惡性腫瘤劑(奧沙利鉑)停藥之期間,例示至少6天,作為另一態樣,例示至少13天,作為又一態樣,例示至少20天。作為又一態樣,例示6天~24天,作為又一態樣,例示13天~24天,作為又一態樣,例示13天~20天,作為又一態樣,例示13天,作為又一態樣,例示20天。於因投予奧沙利鉑而產生較強副作用之情形時,有時於一定期間內將奧沙利鉑之停藥期間設為3~6週,其亦為一實施形態。
於利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療中,作為反覆1週期之情形時之週期之次數,例示1~24次,作為另一態樣,例示1~18次,作為又一態樣,例示1~12次。作為又一態樣,例示1~6次。作為又一態樣,例示至少6次。作為又一態樣,例示至少8次。作為又一態樣,例示至少12次。作為又一態樣,例示至少18次。作為又一態樣,例示至少24次。
關於奧沙利鉑之每1次之投予量,例示人類癌症患者之每單位體表面積為50~150 mg/m2
,作為另一態樣,例示80~140 mg/m2
,作為另一態樣,例示80~90 mg/m2
,作為又一態樣,例示90~110 mg/m2
,作為又一態樣,例示120~140 mg/m2
,作為又一態樣,例示85 mg/m2
,作為又一態樣,例示100 mg/m2
,作為又一態樣,例示130 mg/m2
。
人類癌症患者之體表面積可根據人類癌症患者之身高及體重而求出。體表面積之算出方法可參照技術常識而適當算出,例如可藉由以下之DuBois之式(Dubois D and Dubois EF:Arch Intern med, 17, 863-871, 1916)而算出。
體表面積(m2
)=身高(cm)0.725
×體重(kg)0.425
×0.007184
作為靜脈內投予奧沙利鉑之速度,只要為通常所使用之點滴速度,則無特別限定,例示於3小時以內投予奧沙利鉑之需要量,作為另一態樣,例示於2小時以內投予奧沙利鉑之需要量。
作為利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療,例示以下之(a)~(f)。
(a)向人類癌症患者以1天1次之方式靜脈內投予奧沙利鉑80~90 mg/m2
(體表面積)並停藥至少13天。以此作為1週期並反覆投予。
(b)向人類癌症患者以1天1次之方式靜脈內投予奧沙利鉑85 mg/m2
(體表面積)並停藥至少13天。
(c)向人類癌症患者以1天1次之方式靜脈內投予奧沙利鉑90~110 mg/m2
(體表面積)並停藥至少13天。以此作為1週期並反覆投予。
(d)向人類癌症患者以1天1次之方式靜脈內投予奧沙利鉑100 mg/m2
(體表面積)並停藥至少20天。以此作為1週期並反覆投予。
(e)向人類癌症患者以1天1次之方式靜脈內投予奧沙利鉑120~140 mg/m2
(體表面積)並停藥至少20天。以此作為1週期並反覆投予。
(f)向人類癌症患者以1天1次之方式靜脈內投予奧沙利鉑130 mg/m2
(體表面積)並停藥至少20天。以此作為1週期並反覆投予。
於一實施形態中,奧沙利鉑可與作用機理不同之複數種抗惡性腫瘤劑組合來投予。例如奧沙利鉑可藉由FOLFOX療法進行投予。FOLFOX療法係將奧沙利鉑與氟尿嘧啶及左亞葉酸鹽組合而進行之抗惡性腫瘤治療。FOLFOX療法係根據投予方法例如分類為FOLFOX2、FOLFOX3、FOLFOX4、FOLFOX6、mFOLFOX6、FOLFOX7、或mFOLFOX7。又,奧沙利鉑可藉由XELOX療法(CapeOX療法)、FOLFOXIRI療法、FOLFIRINOX療法、或SOX療法進行投予。XELOX療法係將奧沙利鉑與卡培他濱組合而進行之抗惡性腫瘤治療。FOLFOXIRI療法或FOLFIRINOX療法係將奧沙利鉑與伊立替康鹽酸鹽水合物、氟尿嘧啶、及左亞葉酸鹽組合而進行之抗惡性腫瘤治療。SOX療法係將奧沙利鉑與S-1(替加氟-吉莫斯特-奧替拉西鉀調配劑)組合而進行之抗惡性腫瘤治療。
作為與奧沙利鉑組合進行投予之抗惡性腫瘤劑,例示氟尿嘧啶、卡培他濱、替加氟-吉莫斯特-奧替拉西鉀調配劑、伊立替康、貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、或曲妥珠單抗。
又,於一實施形態中,奧沙利鉑可與止吐藥或抗過敏藥一起投予。
於一實施形態中,凝血酶調節素可於抗惡性腫瘤劑之各週期之第一天進行靜脈內投予。又,凝血酶調節素可每1週期投予1次。
於一實施形態中,凝血酶調節素可於開始投予抗惡性腫瘤劑之前進行投予。又,亦可於開始投予抗惡性腫瘤劑後進行投予。進而,亦可同時開始凝血酶調節素與抗惡性腫瘤劑之投予。
於在開始投予抗惡性腫瘤劑之前投予凝血酶調節素之情形時,關於在開始投予抗惡性腫瘤劑之前何種時候投予凝血酶調節素,只要可發揮使源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制效果,則無特別限定,例示於開始投予抗惡性腫瘤劑之前第9天以後,作為另一態樣,例示於開始投予抗惡性腫瘤劑之前第7天以後,作為又一態樣,例示於開始投予抗惡性腫瘤劑之前第5天以後,作為又一態樣,例示於開始投予抗惡性腫瘤劑之前第3天以後,作為又一態樣,例示於開始投予抗惡性腫瘤劑之前第1天以後,作為又一態樣,例示於開始投予抗惡性腫瘤劑之前12小時以後。
於在開始投予抗惡性腫瘤劑後投予凝血酶調節素之情形時,關於在開始投予抗惡性腫瘤劑後何種時候投予凝血酶調節素,只要能夠發揮使源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制效果,則無特別限定,例示於開始投予抗惡性腫瘤劑後第8天以前,作為另一態樣,例示於開始投予抗惡性腫瘤劑後第6天以前,作為又一態樣,例示於開始投予抗惡性腫瘤劑後第4天以前,作為又一態樣,例示於開始投予抗惡性腫瘤劑後第2天以前,作為又一態樣,例示於開始投予抗惡性腫瘤劑後6小時以前,作為又一態樣,例示於開始投予抗惡性腫瘤劑後1小時以前。
於一實施形態中,本發明之醫藥可含有載體。作為可於本發明中使用之載體,較佳為水溶性之載體,例如可加入蔗糖、甘油等、或其他無機鹽之pH值調整劑等作為添加劑而進行製備。進而可視需要,如日本專利特開平1-6219號公報及日本專利特開平6-321805號公報中所揭示般添加胺基酸、鹽類、糖類、界面活性劑、白蛋白、明膠等,又,亦較佳為添加防腐劑,例如可列舉對苯甲酸酯類作為較佳例,可列舉對苯甲酸甲酯作為尤佳例。關於防腐劑之添加量,通常例示0.01~1.0%(表示重量%,以下相同),較佳為可列舉0.1~0.3%。該等添加方法並無特別限定,於冷凍乾燥之情形時,可列舉如下方法:如通常所進行般,例如利用將含有抗惡性腫瘤劑之溶液與含有凝血酶調節素之溶液混合後添加添加物並進行混合的方法、或預先將添加物與溶解於水、注射用蒸餾水或恰當之緩衝液中之抗癌劑混合後添加含有凝血酶調節素之溶液並進行混合的方法來製備溶液,並進行冷凍乾燥。於一實施形態中,本發明之醫藥可以注射液之形態提供,又,亦可以於使用時使冷凍乾燥製劑溶解來使用之形態提供。
於製劑化步驟中,例示如下方法:將每1 mL水、注射用蒸餾水或恰當之緩衝液為0.05~15 mg、較佳為0.1~5 mg之凝血酶調節素與含有上述添加物之溶液例如0.5~10 mL填充至安瓿或小玻璃瓶後進行冷凍,於減壓下進行乾燥。或可直接製備成水溶液注射用製劑。
於一實施形態中,作為本發明之醫藥之投予方法,只要能夠發揮使源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制效果,則無特別限定,例示靜脈內投予。
於靜脈內投予之情形時,可列舉一次性投予所需量之方法或點滴靜脈內投予。
一次性投予所需量之方法(靜脈內急速投予)之投予時間較短,就該方面而言較佳。於一次性投予之情形時,利用注射器之投予所需要之時間通常較多,作為投予所需要之時間,雖亦取決於投予之液量,但可例示5分鐘以下,較佳為3分鐘以下,更佳為2分鐘以下,進而較佳為1分鐘以下,尤佳為30秒以下。又,作為下限,並無特別限定,較佳為1秒以上,更佳為5秒以上,進而較佳為10秒以上。投予量只要為上述較佳之投予量即可,並無特別限定。又,點滴靜脈內投予容易使凝血酶調節素之血藥濃度保持固定,就該方面而言較佳。
於一實施形態中,凝血酶調節素之1天之投予量亦根據患者之年齡、體重、疾病之程度、投予路徑等而有所不同,但可例示0.06 mg/kg。
再者,如Recomodulin(註冊商標)隨附文件「藥物動態」1.(2)之圖中所記載,可知凝血酶調節素α(基因重組)0.06 mg/kg相當於380 U/kg。即,凝血酶調節素「0.06 mg/kg」有時可改稱為「380 U/kg」。
於一實施形態中,本發明之醫藥會發揮使源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制之效果。所謂症狀減輕,係指較於投予奧沙利鉑之情形時通常產生之症狀、例如手、腳之感覺麻痹或辣乎乎之疼痛及不適感以及暴露於低溫下時手或腳感覺疼痛等症狀,症狀變輕。又,所謂發病抑制,係指於投予奧沙利鉑之情形時通常產生之末梢神經障礙、例如末梢性運動神經障礙或末梢性感覺神經障礙被抑制在一定等級以下(例如NCI-CTCAE中之1級以下)。手或腳之疼痛可根據數字評定量表(Numerical Rating Scale)(以下,有時簡稱為NRS)進行評價。NRS中,可將完全無疼痛時設為0,將被認為最嚴重之疼痛設為10,以11個等級來評價疼痛之強度。
於一實施形態中,本發明之醫藥於在利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療中以1~複數次週期進行治療之情形時,可抑制相較於對於人類癌症患者通常應該投予之全部週期之奧沙利鉑投予量之合計即總投予量(A),結果所投予之奧沙利鉑之總投予量減少。作為抑制奧沙利鉑之總投予量之減少,於將投予本發明之醫藥之情形時利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療中之1~複數次週期之奧沙利鉑總投予量設為(B),將未投予本發明之醫藥之情形時利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療中之1~複數次週期之奧沙利鉑總投予量設為(C)之情形時,只要A與B之差小於A與C之差,則無特別限定。作為抑制奧沙利鉑之總投予量之減少之一例,關於總投予量之平均值,例示B相對於A之比率至少為70%,作為另一態樣,例示至少為80%,作為又一態樣,例示至少為85%,作為又一態樣,例示至少為90%,作為又一態樣,例示至少為95%。又,作為抑制奧沙利鉑之總投予量之減少之另一例,關於總投予量之平均值,例示B相對於C之比率至少為101%,作為另一態樣,例示至少為102%,作為又一態樣,例示至少為103%,作為又一態樣,例示至少為104%,作為又一態樣,例示至少為105%,作為又一態樣,例示至少為110%,作為又一態樣,例示至少為115%,作為又一態樣,例示至少為120%。
於一實施形態中,本發明之醫藥可用作副作用較少且安全之醫藥。
於一實施形態中,本發明之醫藥可自作為源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之應對方法來使用之其他試劑、例如中藥、類固醇、抗抑鬱藥、抗癲癇藥、類鴉片等中選擇一種、或者複數種藥劑,併用或者以合劑之形式進行配藥而投予。又,亦能夠與物理療法、按摩或針灸等補充療法等進行組合來投予凝血酶調節素。
[實施例]
以下,列舉本發明之實施例、比較例、及製造例而詳細進行說明,但本發明不受該等任何限定。
[序列表之說明]
序列編號1:ART-123之生產所使用之基因所編碼之胺基酸序列
序列編號2:編碼序列編號1之胺基酸序列之鹼基序列
序列編號3:ART-123M之生產所使用之基因所編碼之胺基酸序列
序列編號4:編碼序列編號3之胺基酸序列之鹼基序列
序列編號5:進行定點突變時所使用之變異用合成DNA
實施例或比較例中所使用之本發明之凝血酶調節素係依據上述山本等人之方法(日本專利特開昭64-6219號中記載之方法)進行製造。於以下表示其製造例。再者,此次之製造例中所獲得之凝血酶調節素係藉由使用大鼠及猴之單次及反覆靜脈內投予試驗、小鼠生殖試驗、局部刺激性試驗、安全性藥理試驗、病毒不活化試驗等而確認其安全性。
[製造例1]
<凝血酶調節素之取得>
利用上述方法,即,將編碼序列編號1之胺基酸序列之DNA(具體而言,包含序列編號2之鹼基序列)轉染至中國倉鼠卵巢(CHO)細胞,自該轉形細胞之培養液利用上述慣例之純化方法取得利用包含50 mmol/L之NaCl之20 mmol/L磷酸鹽緩衝液(pH值7.3)回收到活性組分之高純度純化品。進而進行超濾,取得濃度為11.2 mg/mL之凝血酶調節素(ART-123)溶液。
<製備添加劑溶液>
稱量鹽酸精胺酸(Ajinomoto公司製造)480 g並加入至10 L之不鏽鋼製容器中,加入注射用水5 L並進行溶解。添加1 mol/L氫氧化鈉溶液,將pH值調整為7.3。
<藥液製備、填充>
將上述添加劑溶液總量加入至20 L之不鏽鋼製容器中,加入上述所獲得之ART-123溶液2398 mL(以可溶性凝血酶調節素之蛋白質量計相當於26.88 g;但是過量添加12%)進行混合攪拌。進而加入注射用水使總量為12 L並均勻地混合攪拌。將該藥液利用孔徑為0.22 μm之過濾器(Millipore製造之MCGL 10S)進行過濾殺菌。每個小玻璃瓶填充過濾液1 mL,並用橡膠塞半塞。
<冷凍乾燥>
以冷凍乾燥→氮氣填充→橡膠塞全塞→蓋緊之順序在以下之條件下進行冷凍乾燥步驟,於1容器中獲得包含可溶性凝血酶調節素2 mg、鹽酸精胺酸40 mg之含有ART-123之製劑。
<冷凍乾燥條件>
預冷卻(歷時15分鐘自室溫至15℃)→正式冷卻(歷時2小時自15℃至-45℃)→保持(2小時-45℃)→真空開始(18小時-45℃)→升溫(歷時20小時自-45℃至25℃)→保持(15小時25℃)→升溫(歷時1小時自25℃至45℃)→保持(5小時45℃)→室溫(歷時2小時自45℃至25℃)→複壓氮氣填充(直至-100 mmHg)→全塞→蓋緊
[製造例2]
將編碼序列編號3之胺基酸序列之DNA(具體而言,包含序列編號4之鹼基序列)轉染至中國倉鼠卵巢(CHO)細胞,自該轉形細胞之培養液取得經上述慣例之純化方法純化之凝血酶調節素(以下,有時簡稱為ART-123M)溶液,藉由與上述相同之方法取得ART-123M之冷凍乾燥製劑。
[實施例1]人類癌症患者之1週期投予1次ART-123對於奧沙利鉑誘發性末梢神經障礙之效果
<試驗方法>
根治切除(R0手術)後,對病理階段II或III結腸癌患者進行安慰劑對照之試驗,以研究ART-123對實施包含奧沙利鉑之術後輔助化學療法時之奧沙利鉑誘發性末梢神經障礙發病之有效性及安全性。
包含奧沙利鉑之術後輔助化學療法係設為mFOLFOX6法(以1天1次之方式向靜脈內以2小時點滴投予奧沙利鉑85 mg/m2
(體表面積),並停藥至少13天;以此作為1週期並充分投予),實施12週期。受驗者係隨機地分配為安慰劑群、ART-123 1次投予群、ART-123 3次投予群這3個群。於安慰劑群中,於各週期之第1天、第2天及第3天投予安慰劑,於ART-123 1次投予群中,於各週期之第1天投予ART-123 0.06 mg/kg,於第2天、第3天投予安慰劑,於ART-123 3次投予群中,於各週期之第1天、第2天及第3天投予ART-123 0.06 mg/kg。關於ART-123或安慰劑之投予,第1天係於奧沙利鉑之投予2小時~30分鐘前開始臨床試驗藥之投予,藉由30分鐘點滴靜脈內投予,於奧沙利鉑投予開始前結束臨床試驗藥之投予。第2天、第3天係儘可能在與第1天相同之時段開始ART-123或安慰劑之投予,進行30分鐘點滴靜脈內投予。
投予期間中禁止併用其他臨床試驗藥、Recomodulin(註冊商標)、除本臨床試驗中所規定之術後輔助化學療法所使用之藥劑以外之抗惡性腫瘤劑、血栓溶解劑(t-PA製劑,尿激酶等)之藥劑。又,除不良事件通用術語標準4.0版日語譯JCOG版(以下,NCI-CTCAE)末梢性運動神經病變、末梢性感覺神經病變之任一者被臨床試驗責任醫師或臨床試驗助理醫師判斷為2級以上的期間中,禁止併用被認為會對末梢神經障礙產生影響之藥劑。
作為末梢神經障礙之評價指標,患者之評價係使用Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity(Version4)(以下,FACT/GOG-NTX-12)、NRS(病痛),醫師之評價係使用NCI-CTCAE之末梢性運動神經病變、末梢性感覺神經病變。
<結果>
1.末梢神經障礙之症狀減輕效果
表1中表示自臨床試驗藥投予開始直至臨床試驗完成為止進行評價所得之FACT/GOG-NTX-12之不同投予群之最小均方根的推移及安慰劑群與ART-123 1次投予群或3次投予群的差。將48分-患者評價分作為評分。12週期時之ART-123群之分數均高於安慰劑群,ART-123減輕了末梢神經障礙之症狀。又,ART-123 1次投予群相較於ART-123 3次投予群,末梢神經障礙之症狀減輕效果更大。
又,根據NRS進行手與腳之疼痛之評價,結果為,ART-123 1次投予群相較於ART-123 3次投予群,鎮痛效果更大。
[表1]
根據患者評價所得之末梢神經障礙之情況
FACT/GOG-NTX-12 | |||||
安慰劑群 (N=28) | ART-123 1次投予群 (N=27) | ART-123 3次投予群 (N=24) | 最小均方根之差 | ||
ART-123 1次投予群vs安慰劑群 | ART-123 3次投予群vs安慰劑群 | ||||
最小均方根 (標準誤差) [95%可靠區間] | 最小均方根 (標準誤差) [95%可靠區間] | 最小均方根 (標準誤差) [95%可靠區間] | 最小均方根 (標準誤差) [95%可靠區間] | 最小均方根 (標準誤差) [95%可靠區間] | |
基準線 | 46.4(0.4) [45.5,47.3] | 46.7(0.5) [45.8,47.6] | 46.3(0.5) [45.4,47.3] | 0.3(0.6) [-1.0,1.6] | -0.1(0.7) [-1.4,1.3] |
週期1 | 42.3(0.9) [40.5,44.0] | 43.0(0.9) [41.2,44.8] | 43.9(1.0) [42.0,45.8] | 0.8(1.3) [-1.8,3.3] | 1.6(1.3) [-1.0,4.2] |
週期2 | 38.0(1.4) [35.2,40.9] | 41.9(1.5) [39.0,44.7] | 41.7(1.5) [38.6,44.7] | 3.8(2.0) [-0.3,7.9] | 3.6(2.1) [-0.6,7.8] |
週期3 | 36.2(1.5) [33.2,39.2] | 40.0(1.5) [36.9,43.0] | 40.6(1.6) [37.4,43.9] | 3.8(2.2) [-0.5,8.1] | 4.4(2.2) [0.0,8.8] |
週期4 | 34.6(1.7) [31.2,38.0] | 38.7(1.7) [35.3,42.1] | 40.2(1.8) [36.5,43.8] | 4.2(2.4) [-0.6,9.0] | 5.6(2.5) [0.6,10.6] |
週期5 | 33.9(1.8) [30.3,37.5] | 37.9(1.8) [34.3,41.5] | 39.2(1.9) [35.4,43.0] | 4.0(2.5) [-1.0,9.0] | 5.3(2.6) [0.1,10.5] |
週期6 | 36.1(1.5) [33.1,39.1] | 39.1(1.5) [36.1,42.1] | 38.3(1.6) [35.1,41.5] | 3.0(2.1) [-1.3,7.2] | 2.2(2.2) [-2.2,6.6] |
週期7 | 34.5(1.6) [31.4,37.6] | 38.6(1.6) [35.5,41.7] | 38.3(1.6) [35.0,41.6] | 4.1(2.2) [-0.3,8.5] | 3.8(2.3) [-0.7,8.3] |
週期8 | 34.1(1.8) [30.6,37.6] | 37.6(1.8) [34.1,41.1] | 37.7(1.9) [34.0,41.4] | 3.5(2.5) [-1.4,8.5] | 3.6(2.6) [-1.5,8.7] |
週期9 | 31.9(1.8) [28.2,35.5] | 36.9(1.8) [33.3,40.6] | 36.8(1.9) [33.0,40.6] | 5.1(2.6) [-0.1,10.2] | 4.9(2.6) [-0.4,10.2] |
週期10 | 31.1(1.8) [27.5,34.7] | 36.7(1.8) [33.1,40.3] | 36.6(1.9) [32.8,40.4] | 5.6(2.6) [0.5,10.7] | 5.5(2.6) [0.2,10.7] |
週期11 | 29.1(1.9) [25.3,33.0] | 36.8(1.9) [33.0,40.7] | 33.3(2.0) [29.3,37.3] | 7.7(2.7) [2.3,13.2] | 4.2(2.8) [-1.3,9.7] |
週期12 | 28.9(1.9) [25.0,32.8] | 36.3(1.9) [32.4,40.1] | 32.3(2.0) [28.4,36.3] | 7.3(2.7) [1.9,12.8] | 3.4(2.8) [-2.1,9.0] |
週期12 完成 | 30.4(2.1) [26.3,34.5] | 35.4(2.0) [31.3,39.5] | 34.1(2.1) [29.9,38.4] | 5.0(2.9) [-0.8,10.8] | 3.7(3.0) [-2.2,9.6] |
2.末梢神經障礙(末梢性感覺神經病變)之發病抑制效果
表2中表示自臨床試驗藥投予開始直至臨床試驗完成為止進行評價所得之NCI-CTCAE(末梢性感覺神經病變)之不同投予群之2級以上累積出現比率(各週期為止即便出現1次2級以上之症例之比率)及安慰劑群與ART-123 1次投予群或3次投予群的差。12週期時之ART-123群之2級以上累積出現比率均低於安慰劑群,ART-123抑制了末梢神經障礙之發病。又,ART-123 1次投予群相較於ART-123 3次投予群,末梢神經障礙之發病抑制效果更大。
[表2]
根據醫師評價所得之末梢神經障礙(末梢性感覺神經病變)之情況
NCI-CTCAE(末梢性感覺神經病變) | ||||||||||
安慰劑群(N=28) | ART-123 1次投予群(N=27) | ART-123 3次投予群(N=24) | ||||||||
無或1級 | 累積2級或其以上 | 無或1級 | 累積2級或其以上 | 無或1級 | 累積2級或其以上 | |||||
n(%) | n(%) | n(%) | n(%) | 與安慰劑群之差(95%可靠區間) | P值 | n(%) | n(%) | 與安慰劑群之差(95%可靠區間) | P值 | |
基準線 | 28(100.0) | 0(0.0) | 27(100.0) | 0(0.0) | - | - | 24(100.0) | 0(0.0) | - | - |
週期1 | 27(96.4) | 1(3.6) | 27(100.0) | 0(0.0) | -3.6(-29.4,22.5) | 1.0000 | 24(100.0) | 0(0.0) | -3.6(-30.6,23.9) | 1.0000 |
週期2 | 26(92.9) | 2(7.1) | 27(100.0) | 0(0.0) | -7.1(-32.8,19.0) | 0.4909 | 24(100.0) | 0(0.0) | -7.1(-33.9,20.4) | 0.4932 |
週期3 | 25(89.3) | 3(10.7) | 27(100.0) | 0(0.0) | -10.7(-36.1,15.4) | 0.2364 | 23(95.8) | 1(4.2) | -6.5(-33.2,20.9) | 0.6146 |
週期4 | 23(82.1) | 5(17.9) | 23(85.2) | 4(14.8) | -3.0(-29.4,22.5) | 1.0000 | 22(91.7) | 2(8.3) | -9.5(-35.9,17.8) | 0.4300 |
週期5 | 22(78.6) | 6(21.4) | 22(81.5) | 5(18.5) | -2.9(-29.4,22.5) | 1.0000 | 22(91.7) | 2(8.3) | -13.1(-39.2,14.2) | 0.2615 |
週期6 | 21(75.0) | 7(25.0) | 22(81.5) | 5(18.5) | -6.5(-32.8,19.0) | 0.7458 | 21(87.5) | 3(12.5) | -12.5(-38.8,15.0) | 0.3087 |
週期7 | 17(60.7) | 11(39.3) | 22(81.5) | 5(18.5) | -20.8(-46.0,4.6) | 0.1379 | 20(83.3) | 4(16.7) | -22.6(-47.9,5.2) | 0.1238 |
週期8 | 16(57.1) | 12(42.9) | 21(77.8) | 6(22.2) | -20.6(-46.0,4.6) | 0.1516 | 19(79.2) | 5(20.8) | -22.0(-47.3,5.8) | 0.1389 |
週期9 | 15(53.6) | 13(46.4) | 18(66.7) | 9(33.3) | -13.1(-39.3,13.4) | 0.4121 | 18(75.0) | 6(25.0) | -21.4(-46.6,6.2) | 0.1516 |
週期10 | 11(39.3) | 17(60.7) | 16(59.3) | 11(40.7) | -20.0(-45.3,7.5) | 0.1810 | 16(66.7) | 8(33.3) | -27.4(-52.1,0.3) | 0.0581 |
週期11 | 11(39.3) | 17(60.7) | 16(59.3) | 11(40.7) | -20.0(-45.3,7.5) | 0.1810 | 13(54.2) | 11(45.8) | -14.9(-41.0,12.9) | 0.4033 |
週期12 | 10(35.7) | 18(64.3) | 16(59.3) | 11(40.7) | -23.5(-48.4,4.0) | 0.1078 | 13(54.2) | 11(45.8) | -18.5(-44.2,9.4) | 0.2635 |
週期12 完成 | 10(35.7) | 18(64.3) | 15(55.6) | 12(44.4) | -19.8(-45.0,7.8) | 0.1799 | 11(45.8) | 13(54.2) | -10.1(-36.4,17.4) | 0.5735 |
3.末梢神經障礙(末梢性運動神經病變)之發病抑制效果
表3中表示自臨床試驗藥投予開始直至臨床試驗完成為止進行評價所得之NCI-CTCAE(末梢性運動神經病變)之不同投予群之2級以上累積出現比率(各週期為止即便出現1次2級以上之症例之比率)及安慰劑群與ART-123 1次投予群或3次投予群的差。12週期時之ART-123群之2級以上累積出現比率均低於安慰劑群,ART-123抑制了末梢神經障礙之發病。又,ART-123 1次投予群相較於ART-123 3次投予群,末梢神經障礙之發病抑制效果更大。
[表3]
由醫師評價所得之末梢神經障礙(末梢性運動神經病變)之情況
NCI-CTCAE(末梢性運動神經病變) | ||||||||||
安慰劑群(N=28) | ART-123 1次投予群(N=27) | ART-123 3次投予群(N=24) | ||||||||
無 或 1級 | 累積2級或其以上 | 無 或 1級 | 累積2級或其以上 | 無或1級 | 累積2級或其以上 | |||||
n(%) | n(%) | n(%) | n(%) | 與安慰劑群之差(95%可靠區間) | P值 | n(%) | n(%) | 與安慰劑群之差(95%可靠區間) | P值 | |
基準線 | 28(100.0) | 0(0.0) | 27(100.0) | 0(0.0) | - | - | 24(100.0) | 0(0.0) | - | - |
週期1 | 27(96.4) | 1(3.6) | 27(100.0) | 0(0.0) | -3.6(-29.4,22.5) | 1.0000 | 24(100.0) | 0(0.0) | -3.6(-30.6,23.9) | 1.0000 |
週期2 | 26(92.9) | 2(7.1) | 27(100.0) | 0(0.0) | -7.1(-32.8,19.0) | 0.4909 | 24(100.0) | 0(0.0) | -7.1(-33.9,20.4) | 0.4932 |
週期3 | 26(92.9) | 2(7.1) | 27(100.0) | 0(0.0) | -7.1(-32.8,19.0) | 0.4909 | 24(100.0) | 0(0.0) | -7.1(-33.9,20.4) | 0.4932 |
週期4 | 25(89.3) | 3(10.7) | 27(100.0) | 0(0.0) | -10.7(-36.1,15.4) | 0.2364 | 23(95.8) | 1(4.2) | -6.5(-33.2,20.9) | 0.6146 |
週期5 | 25(89.3) | 3(10.7) | 27(100.0) | 0(0.0) | -10.7(-36.1,15.4) | 0.2364 | 23(95.8) | 1(4.2) | -6.5(-33.2,20.9) | 0.6146 |
週期6 | 25(89.3) | 3(10.7) | 27(100.0) | 0(0.0) | -10.7(-36.1,15.4) | 0.2364 | 23(95.8) | 1(4.2) | -6.5(-33.2,20.9) | 0.6146 |
週期7 | 25(89.3) | 3(10.7) | 27(100.0) | 0(0.0) | -10.7(-36.1,15.4) | 0.2364 | 23(95.8) | 1(4.2) | -6.5(-33.2,20.9) | 0.6146 |
週期8 | 25(89.3) | 3(10.7) | 27(100.0) | 0(0.0) | -10.7(-36.1,15.4) | 0.2364 | 23(95.8) | 1(4.2) | -6.5(-33.2,20.9) | 0.6146 |
週期9 | 25(89.3) | 3(10.7) | 27(100.0) | 0(0.0) | -10.7(-36.1,15.4) | 0.2364 | 23(95.8) | 1(4.2) | -6.5(-33.2,20.9) | 0.6146 |
週期10 | 25(89.3) | 3(10.7) | 27(100.0) | 0(0.0) | -10.7(-36.1,15.4) | 0.2364 | 23(95.8) | 1(4.2) | -6.5(-33.2,20.9) | 0.6146 |
週期11 | 23(82.1) | 5(17.9) | 27(100.0) | 0(0.0) | -17.9(-42.7,8.2) | 0.0515 | 23(95.8) | 1(4.2) | -13.7(-39.6,13.9) | 0.1994 |
週期12 | 22(78.6) | 6(21.4) | 27(100.0) | 0(0.0) | -21.4(-46.0,4.6) | 0.0232 | 23(95.8) | 1(4.2) | -17.3(-42.9,10.3) | 0.1072 |
週期12 完成 | 21(75.0) | 7(25.0) | 26(96.3) | 1(3.7) | -21.3(-46.0,4.6) | 0.0511 | 22(91.7) | 2(8.3) | -16.7(-42.5,10.8) | 0.1525 |
4.奧沙利鉑總投予量減少抑制效果
表4中按不同投予群表示自臨床試驗藥投予開始直至臨床試驗完成為止之奧沙利鉑總投予量即累積投予量。無論是平均值還是中央值,均相較於安慰劑群,ART-123 1次投予群、3次投群均奧沙利鉑之累積投予量更多。
[表4]
奧沙利鉑累積投予量之情況
安慰劑群 | ART-123 1次投予群 | ART-123 3次投予群 | |
奧沙利鉑累積投予量 (mg/m2 ) | |||
N | 28 | 27 | 24 |
平均值(標準偏差) | 719.89(264.40) | 817.51(182.58) | 850.90(189.41) |
中央值 | 819.07 | 849.24 | 920.68 |
最小值:最大值 | 83.7:999.7 | 331.2:1036.6 | 255.1:1012.3 |
第1四分位數,第3四分位數 | 578.18,905.50 | 692.06,952.81 | 787.00,980.46 |
5.安全性
表5中針對自臨床試驗藥投予開始直至臨床試驗完成為止所出現之不良事件,按不同投予群表示與臨床試驗藥有無關聯、嚴重度、每個與出血相關之不良事件之出現例數、出現比率之合計結果及安慰劑群與ART-123 1次投予群或3次投予群之差。關於不良事件之出現比率,不論有無與臨床試驗藥之關聯、嚴重度及與出血之關聯如何,與安慰劑群相比,於ART-123 1次投予群及3次投予群中均未觀察到顯著差異,確認到可安全地投予。
[表5]
投予臨床試驗藥後所出現之不良事件之情況
安慰劑群(N=28) | ART-123 1次投予群(N=27) | ART-123 3次投予群(N=24) | 與ART-123 1次投予群與安慰劑群之出現比率差 | ART-123 3次投予群與安慰劑群之出現比率差 | |
n(%) | n(%) | n(%) | (95%可靠區間) | (95%可靠區間) | |
不良事件 | |||||
所有不良事件 | 28(100.0) | 27(100.0) | 24(100.0) | ||
與臨床試驗藥有關之不良事件 嚴重之不良事件 | 0(0.0) | 2(7.4) | 3(12.5) | 7.4(-19.0,32.8) | 12.5(-15.0,38.8) |
所有嚴重之不良事件 | 2(7.1) | 5(18.5) | 3(12.5) | 11.4(-15.4,36.1) | 5.4(-21.7,32.1) |
與臨床試驗藥有關之嚴重之不良事件 | 0(0.0) | 0(0.0) | 0(0.0) | ||
與出血有關之不良事件 所有與出血有關聯之不良事件 | 2(7.1) | 3(11.1) | 6(25.0) | 4.0(-22.5,29.4) | 17.9(-9.9,43.5) |
與和臨床試驗藥有關之出血有關之不良事件 | 0(0.0) | 1(3.7) | 2(8.3) | 3.7(-22.5,29.4) | 8.3(-19.2,35.0) |
[比較例1]動物模型中之1週期投予1次ART-123對於奧沙利鉑誘發性末梢神經障礙之效果
源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙存在如下問題:由於充分投予抗惡性腫瘤劑,末梢神經障礙之症狀會發病、惡化,難以繼續利用抗惡性腫瘤劑之治療。重要的是,藉由使利用抗惡性腫瘤劑之治療中所產生之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制而繼續利用抗惡性腫瘤劑之治療。關於利用ART-123之奧沙利鉑誘發性末梢神經障礙之預防效果,為了研究ART-123對於奧沙利鉑治療1週期之投予次數,而構建了由投予1次抗惡性腫瘤劑所誘發之大鼠奧沙利鉑誘發性末梢神經障礙模型評價系統。以將奧沙利鉑單次投予至腹腔內而使大鼠之足發病之痛覺過敏(壓力刺激痛覺閾值之降低)作為末梢神經障礙之指標,自奧沙利鉑投予日以1天1次之方式投予ART-123,藉此研究了可抑制治療1週期之期間即14天或21天痛覺過敏之發病之投予次數。
1.人類與大鼠模型間之ART-123投予量之相關性
關於大鼠靜脈內投予之藥物動態學參數,於以0.25 mg/kg之用量投予ART-123之情形時,初始血漿中濃度(CO)為6.14 μg/mL,半衰期(t1/2 β
)為7.2小時(Recomodulin(註冊商標)申請概要2.6.4.3.1.1項)。又,向人類靜脈內投予ART-123之臨床用法用量即0.06 mg/kg之情形時之最高血漿中濃度為0.9~1.7 μg/mL(Recomodulin(註冊商標)申請概要2.5.3.2.1項),半衰期為約20小時(Recomodulin(註冊商標)申請概要2.5.3.3項)。於該等靜脈內投予之比較中,人類與大鼠之半衰期大不相同,根據此種情況,認為藉由大鼠靜脈內投予而難以達成與人類接近之血漿中濃度推移。因此,針對大鼠腹腔內投予之藥物動態學參數進行了研究。
<試驗方法>
以1 mg/kg之用量向7-8週齡之Sprague Dawley系雄性大鼠腹腔內投予ART-123,經時性地取得血漿。血漿中濃度係利用ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay,酵素免疫吸附分析)法進行測定,藥動學參數係利用非室體模型進行分析。
<結果>
根據以1 mg/kg之用量腹腔內投予ART-123之情形時之血漿中濃度推移所算出之最高血漿中濃度(Cmax
)為5.47 μg/mL,達到最高血漿中濃度時間(tmax
)為6.00小時,半衰期(t1/2
)為14.1小時。
大鼠中之ART-123之1 mg/kg腹腔內投予之半衰期為14.1小時,若加上tmax
之6小時,則認為藉由大鼠腹腔內投予能夠達成接近於半衰期為約20小時之人類之靜脈內投予之血漿中濃度推移。進而,大鼠中之ART-123之1 mg/kg腹腔內投予之Cmax
:5.47 μg/mL為人類中之ART-123之0.06 mg/kg靜脈內投予之最高血漿中濃度(0.9~1.7 μg/mL)的3~6倍左右,因此認為人類中之0.06 mg/kg靜脈內投予接近於大鼠中0.15~0.3 mg/kg左右之腹腔內投予。
2.大鼠模型中之投予7天ART-123所得之奧沙利鉑誘發性末梢神經障礙之發病抑制效果
<試驗方法>
(1)奧沙利鉑誘發性末梢神經障礙模型大鼠之製作
使用7週齡之Sprague Dawley系雄性大鼠作為實驗動物,對大鼠以6 mg/kg之用量向腹腔內單次投予奧沙利鉑而進行製作。
(2)被試驗藥之投予
自奧沙利鉑投予日起以1天1次之頻度向投予有奧沙利鉑之大鼠腹腔內投予ART-123合計7次。此時之投予用量係設為0.3 mg/kg、1 mg/kg、或10 mg/kg(分別為0.3 mg/kg、1 mg/kg、或10 mg/kg群)。又,作為陰性對照,以1天1次之方式向腹腔內投予介質7天(介質群)。
(3)蘭德爾-塞利托試驗(Randall-Selitto test)
針對上述大鼠,依據Randall LO.等人之Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1957. 111, 409 - 419中記載之足壓痛法(Randall-Selitto test)進行測定。即,利用壓力刺激鎮痛效果測定裝置對右後肢足逐漸地進行加壓,將呈現出逃避反應時之壓力作為壓力刺激逃避閾值。
(4)統計處理
關於ART-123之作用,對奧沙利鉑投予後第14天及第21天之壓力刺激逃避閾值實施統計處理。以介質群作為對照,針對0.3 mg/kg、1 mg/kg、及10 mg/kg群之壓力刺激逃避閾值,於顯著水準單側2.5%以下進行參數Williams檢定(上升方向)(圖1中之*、**:p<0.05、p<0.01)。又,針對介質群之奧沙利鉑投予1天前及奧沙利鉑投予後第14天或第21天之壓力刺激逃避閾值,於顯著水準兩側5%下進行對應之t檢定(圖1中之##:p<0.01)。
<結果>
將大鼠中之自奧沙利鉑投予當天以1天1次之方式預防性投予7天ART-123的結果示於圖1。於奧沙利鉑投予後第14天及第21天之對照群中,與奧沙利鉑投予前一天相比,壓力刺激逃避閾值顯著地降低,痛覺過敏發病。ART-123投予群中,自0.3 mg/kg起用量依存性且顯著地抑制了在介質群中可見之壓力刺激逃避閾值之降低。
3.大鼠模型之由投予1~3天ART-123所得之奧沙利鉑誘發性末梢神經障礙之發病抑制效果
<試驗方法>
(1)奧沙利鉑誘發性末梢神經障礙模型大鼠之製作
與上述試驗2.同樣地,使用7週齡之Sprague Dawley系雄性大鼠,對大鼠以6 mg/kg之用量向腹腔內單次投予奧沙利鉑而進行製作。
(2)被試驗藥之投予
作為ART-123 1次投予群,向投予有奧沙利鉑之大鼠於奧沙利鉑投予日當天腹腔內投予1次ART-123,於第2天及第3天分別腹腔內投予1次介質。作為ART-123 2次投予群,向投予有奧沙利鉑之大鼠於奧沙利鉑投予當天及其第2天分別腹腔內投予1次ART-123,於第3天腹腔內投予1次介質。作為ART-123 3次投予群,向投予有奧沙利鉑之大鼠於奧沙利鉑投予當天、第2天、及第3天分別腹腔內投予1次ART-123。ART-123之投予用量係設為1 mg/kg。又,作為陰性對照,以1天1次之方式腹腔內投予介質3天(介質群)。
(3)蘭德爾-塞利托試驗(Randall-Selitto test)
與上述試驗2.同樣地,利用壓力刺激鎮痛效果測定裝置對右後肢足逐漸地進行加壓,將呈現出逃避反應時之壓力作為壓力刺激逃避閾值。
(4)統計處理
關於ART-123之作用,對奧沙利鉑投予後第14天及第21天之壓力刺激逃避閾值實施統計處理。以介質群作為對照,針對ART-123 1次投予群、2次投予群及3次投予群之壓力刺激逃避閾值,於顯著水準單側2.5%以下進行參數Williams檢定(上升方向)(圖2中之*、**:p<0.05、p<0.01)。又,針對介質群之奧沙利鉑投予1天前及奧沙利鉑投予後第14天或第21天之壓力刺激逃避閾值,於顯著水準兩側5%下進行對應之t檢定(圖2中之##:p<0.01)。
<結果>
於奧沙利鉑投予後第14天及第21天之對照群中,與奧沙利鉑投予前一天相比,壓力刺激逃避閾值顯著降低,痛覺過敏發病。於以1 mg/kg之用量於奧沙利鉑投予當天、第2天、及第3天分別投予1次ART-123合計3次之情形時,於奧沙利鉑治療1週期即第14天或第21天顯著地抑制了痛覺過敏。另一方面,於僅在奧沙利鉑投予當天投予1次ART-123之情形時,奧沙利鉑治療1週期即第14天或第21天之前,持續抑制痛覺過敏之效果較弱或未見該效果。將結果示於圖2。
綜上所述,即便於相當於人類中之ART-123 0.06 mg/kg靜脈內投予量之約3~6倍量的大鼠模型中之ART-123 1 mg/kg腹腔內投予時,於奧沙利鉑治療1週期即14天或21天之期間內亦無法使末梢神經障礙之發病抑制效果持續。即,認為於人類中,源自奧沙利鉑之末梢神經障礙之發病抑制需要於奧沙利鉑治療1週期中靜脈內投予3次0.06 mg/kg之ART-123,於在奧沙利鉑治療1週期中靜脈內投予1次0.06 mg/kg之ART-123時,無法期待抑制源自奧沙利鉑之末梢神經障礙之發病。
圖1係對投予7次ART-123對於由於投予奧沙利鉑而使大鼠產生之痛覺過敏(壓力刺激痛覺閾值之降低)的預防效果進行研究所得之結果。奧沙利鉑(6 mg/kg)係對所有例於中空箭頭之時點進行腹腔內投予。箭頭:投予ART-123或介質;●:介質群;△:ART-123 0.3 mg/kg投予群;□:ART-123 1 mg/kg投予群;○:ART-123 10 mg/kg投予群;**:p<0.005(與介質群之比較);##:p<0.01(奧沙利鉑投予前一天之與介質群之比較)
圖2係對投予1、2或3次ART-123對於由於投予奧沙利鉑而使大鼠產生之痛覺過敏(壓力刺激痛覺閾值之降低)的預防效果進行研究所得之結果。奧沙利鉑(6 mg/kg)係對所有例於中空箭頭之時點進行腹腔內投予。實線箭頭:ART-123 1 mg/kg;虛線箭頭:介質投予;●:介質群;△:ART-123 1次投予群;□:ART-123 2次投予群;○:ART-123 3次投予群;n.s.:無有意義差(與介質群之比較)*:p<0.025(與介質群之比較);**:p<0.005(與介質群之比較);##:p<0.01(奧沙利鉑投予前一天之與介質群之比較)
Claims (12)
- 一種醫藥,其係用於使接受利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療之人類癌症患者之源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制者,且上述抗惡性腫瘤治療係將向人類癌症患者靜脈內投予奧沙利鉑並於其後停藥作為1週期並反覆該週期之治療,該醫藥含有用以於上述抗惡性腫瘤治療之各週期之第一天每1週期靜脈內投予1次凝血酶調節素0.06 mg/kg的凝血酶調節素作為有效成分。
- 如請求項1之醫藥,其用以抑制上述抗惡性腫瘤治療中之奧沙利鉑總投予量之減少。
- 如請求項1或2之醫藥,其中上述利用奧沙利鉑之抗惡性腫瘤治療係將向人類癌症患者以1天1次之方式靜脈內投予奧沙利鉑50~150 mg/m2 (體表面積)1~3天並於其後至少停藥13天作為1週期並反覆該週期之治療。
- 如請求項1至3中任一項之醫藥,其中奧沙利鉑係藉由FOLFOX療法進行投予。
- 如請求項1至4中任一項之醫藥,其係於開始投予奧沙利鉑前開始投予上述凝血酶調節素。
- 如請求項1至5中任一項之醫藥,其係向患有選自由大腸癌、胰臟癌、及胃癌所組成之群中之1種以上之癌之癌症患者投予。
- 如請求項1至6中任一項之醫藥,其中末梢神經障礙為末梢性運動神經障礙或末梢性感覺神經障礙。
- 如請求項1至7中任一項之醫藥,其中上述凝血酶調節素為可溶性凝血酶調節素。
- 如請求項1至7中任一項之醫藥,其中上述凝血酶調節素為人類凝血酶調節素。
- 如請求項1至7中任一項之醫藥,其中上述凝血酶調節素為自將編碼下述(i-1)或(i-2)之任一胺基酸序列之DNA轉染至宿主細胞所製備的轉形細胞取得之肽(惟於為自編碼(i-2)之胺基酸序列之DNA取得之肽之情形時,該肽具有凝血酶調節素活性); (i-1)序列編號1或序列編號3之任一者中所記載之胺基酸序列、或 (i-2)上述(i-1)之胺基酸序列之1個或複數個胺基酸經置換、缺失、或附加而成之胺基酸序列。
- 如請求項1至7中任一項之醫藥,其中上述凝血酶調節素係包含下述(i-1)或(i-2)之任一胺基酸序列之肽,且該肽為具有凝血酶調節素活性者; (i-1)序列編號1或序列編號3之任一者中所記載之胺基酸序列中之第19~516位之胺基酸序列、或 (i-2)上述(i-1)之胺基酸序列之1個或複數個胺基酸經置換、缺失、或附加而成之胺基酸序列。
- 如請求項1至9中任一項之醫藥,其中上述凝血酶調節素為凝血酶調節素α(基因重組)。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018-183447 | 2018-09-28 | ||
JP2018183447 | 2018-09-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202023537A true TW202023537A (zh) | 2020-07-01 |
TWI739164B TWI739164B (zh) | 2021-09-11 |
Family
ID=69950738
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW108135247A TWI739164B (zh) | 2018-09-28 | 2019-09-27 | 用於使源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制之醫藥 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3858371A4 (zh) |
JP (1) | JP7245844B2 (zh) |
KR (1) | KR20210049143A (zh) |
CN (1) | CN112839669A (zh) |
AU (1) | AU2019347406B9 (zh) |
BR (1) | BR112021001716A2 (zh) |
CA (1) | CA3112679A1 (zh) |
IL (1) | IL281818A (zh) |
MX (1) | MX2021003288A (zh) |
TW (1) | TWI739164B (zh) |
WO (1) | WO2020067389A1 (zh) |
ZA (1) | ZA202101882B (zh) |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2738428B2 (ja) | 1987-01-08 | 1998-04-08 | 旭化成工業株式会社 | トロンビンによるプロテインcの活性化を促進する作用を有するペプチド |
EP0285511B1 (en) | 1987-04-01 | 1992-11-25 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Immunoassay of thrombomodulin |
DK299087D0 (da) | 1987-06-12 | 1987-06-12 | Novo Industri As | Proteins and derivatives thereof |
JPS6445398A (en) | 1987-08-13 | 1989-02-17 | Kowa Co | Antithrombin-binding substance monoclonal antibody, hybridoma producing said antibody and method for purifying and measuring thrombin-binding substance utilizing said monoclonal antibody |
JPH02255699A (ja) | 1989-03-28 | 1990-10-16 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規血液抗凝固物質及びその製法 |
JPH05213998A (ja) | 1990-08-03 | 1993-08-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規なポリペプチド及びこれを有効成分とする 医薬組成物 |
JPH05310787A (ja) | 1992-05-01 | 1993-11-22 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規なポリペプチド |
JPH06205692A (ja) | 1993-01-08 | 1994-07-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規な抗ヒトトロンボモジュリンモノクロ−ナル抗体およびその抗体を用いたヒトトロンボモジュリンの高感度測定方法 |
JP3007785B2 (ja) | 1993-03-16 | 2000-02-07 | 旭化成工業株式会社 | トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法 |
JPH083065A (ja) | 1994-04-20 | 1996-01-09 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 肝臓障害に対する治療剤 |
JP2824392B2 (ja) | 1994-05-31 | 1998-11-11 | 旭化成工業株式会社 | トロンビンによるプロテインcの活性化を促進する作用を有するペプチドを含有する培養上澄液 |
JP3745805B2 (ja) | 1995-10-24 | 2006-02-15 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | トロンボモジュリンの精製方法 |
JP4157644B2 (ja) | 1998-03-30 | 2008-10-01 | 旭化成ファーマ株式会社 | 高純度可溶性トロンボモジュリンの製造方法 |
MX2009003384A (es) * | 2006-10-06 | 2009-04-08 | Asahi Kasei Pharma Corp | Agente terapeutico y/o de mejoramiento para la coagulacion intravascular diseminada. |
EP2191836B1 (en) * | 2007-08-31 | 2012-05-23 | Kyushu University, National University Corporation | Prophylactic or alleviating agent for peripheral nerve disorder induced by anti-cancer agent |
JP2011178687A (ja) | 2010-02-26 | 2011-09-15 | Kochi Univ | 造血細胞移植に伴う疼痛の予防および/または治療剤 |
HUE050698T2 (hu) | 2011-11-15 | 2020-12-28 | Asahi Kasei Pharma Corp | Gyógyszer szepszis kezelésére és/vagy javítására |
ES2743767T3 (es) * | 2012-05-31 | 2020-02-20 | Univ Kinki | Agente para prevenir y/o tratar dolor neuropático periférico causado por un fármaco anticancerígeno |
-
2019
- 2019-09-27 WO PCT/JP2019/038066 patent/WO2020067389A1/ja active Application Filing
- 2019-09-27 EP EP19865629.0A patent/EP3858371A4/en active Pending
- 2019-09-27 TW TW108135247A patent/TWI739164B/zh active
- 2019-09-27 KR KR1020217008750A patent/KR20210049143A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-09-27 JP JP2020549413A patent/JP7245844B2/ja active Active
- 2019-09-27 AU AU2019347406A patent/AU2019347406B9/en active Active
- 2019-09-27 CA CA3112679A patent/CA3112679A1/en active Pending
- 2019-09-27 CN CN201980062954.6A patent/CN112839669A/zh active Pending
- 2019-09-27 BR BR112021001716-0A patent/BR112021001716A2/pt unknown
- 2019-09-27 MX MX2021003288A patent/MX2021003288A/es unknown
-
2021
- 2021-03-19 ZA ZA2021/01882A patent/ZA202101882B/en unknown
- 2021-03-25 IL IL281818A patent/IL281818A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2019347406A1 (en) | 2021-04-29 |
AU2019347406B9 (en) | 2023-11-16 |
AU2019347406B2 (en) | 2023-10-19 |
JP7245844B2 (ja) | 2023-03-24 |
KR20210049143A (ko) | 2021-05-04 |
EP3858371A1 (en) | 2021-08-04 |
CN112839669A (zh) | 2021-05-25 |
ZA202101882B (en) | 2022-09-28 |
EP3858371A4 (en) | 2022-07-20 |
CA3112679A1 (en) | 2020-04-02 |
MX2021003288A (es) | 2021-05-13 |
BR112021001716A2 (pt) | 2021-04-27 |
WO2020067389A1 (ja) | 2020-04-02 |
JPWO2020067389A1 (ja) | 2021-08-30 |
IL281818A (en) | 2021-05-31 |
TWI739164B (zh) | 2021-09-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6427284B2 (ja) | 抗癌剤に起因する末梢性神経障害性疼痛の予防及び/又は治療剤 | |
US20090017007A1 (en) | Liquid factor vii composition | |
JP2021183645A (ja) | 第ix因子ポリペプチド製剤 | |
CN103974710A (zh) | 用于败血症的治疗和/或改善的药物 | |
JP2011178687A (ja) | 造血細胞移植に伴う疼痛の予防および/または治療剤 | |
TWI739164B (zh) | 用於使源自抗惡性腫瘤劑之末梢神經障礙之症狀減輕及/或發病抑制之醫藥 | |
US20200390845A1 (en) | Pharmaceutical formulations of c1 esterase inhibitor | |
US11497795B2 (en) | Medicament for mitigating conditions and/or suppressing onset of peripheral neuropathy induced by anti-malignant tumor agent | |
CA2977090A1 (en) | Pharmaceutical formulations of c1 esterase inhibitor | |
JP2011157331A (ja) | 高用量投与が可能なボツリヌス毒素製剤 | |
NZ618054A (en) | Stable liquid formulation of etanercept | |
NZ751610B2 (en) | Subcutaneous administration of adamts13 |