TW202019458A - 肝素相關多肽及其用途 - Google Patents

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漢納迪 尤塞夫
撒奇 麻衣
傑瑞米 奧康內爾
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美商裘美娜治療公司
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Abstract

本發明說明一種治療性組合物，其包含適用於治療軟組織及肌肉疾病、病症及損傷之肝素相關多肽。

Description

肝素相關多肽及其用途
隨著平均壽命增加，越來越強調「健康老化」。個體隨著其年齡增長想要更積極的生活方式，且因而，許多老化病症可顯著影響老化個體之生活品質。針對再生結束之治療有效用於治療老化疾病。另外，用於老化病症之許多治療可適用於已遭受疾病、損傷或具有導致過早組織缺損、損耗或削弱之基因或發育缺陷之較年輕的個體。
隨著個體年齡增長，組織祖細胞失去其再生可能性。在某些態樣中，本文描述肝素相關多肽，其可恢復此再生可能性中之一些或全部，且因此適用於治療導致組織缺損或表現不佳之老化病症及自損傷中康復。本文描述包含肝素相關多肽之治療性組合物，及治療與老化、損傷或疾病相關之病症之方法。在某些實施例中，治療性組合物包含一或多種具有對諸如組織祖細胞之體細胞的細胞分裂(亦即再生)及/或促融合活性之肝素相關多肽。在某些實施例中，治療性組合物對肌肉及軟組織祖細胞具有活性。在某些實施例中此等組合物具有治療以下之效用：肌肉減少症、惡病質、肌肉營養不良、急性及慢性肌肉萎縮病及肌肉、韌帶或肌腱損傷、或此等疾病或病狀之任何組合。
在一個態樣中，本文描述一種組合物，其包含：(a)第一治療性多肽，其包含表2之第一多肽，及(b)第二治療性多肽，其包含表2之第二多肽。在某些實施例中，表2之第一多肽係表1之第一多肽及/或表2之第二多肽係表1之第二多肽。在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS1、THBS2、THBS4、FGF17、VTN、POSTN、IGF2或IL-15或其任何組合。在某些實施例中，表2之第二多肽包含THBS1、THBS2、THBS4、FGF17、VTN、POSTN、IGF2或IL-15或其任何組合。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，組合物進一步包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之多肽。在某些實施例中，組合物進一步包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之多肽。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，表2之第一多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列；且表2之第二多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。
在某些實施例中，第一治療性多肽已以重組方式製造，第二多肽已以重組方式製造，或第一與第二治療性多肽已以重組方式製造。在某些實施例中，第一治療性多肽已於哺乳動物、酵母、昆蟲或細菌細胞中製造，第二多肽已於哺乳動物、酵母、昆蟲或細菌細胞中製造，或第一與第二治療性多肽已於哺乳動物、酵母、昆蟲或細菌細胞中製造。在某些實施例中，第一治療性多肽及/或第二治療性多肽已於哺乳動物細胞中製造且哺乳動物細胞係人類細胞。在一些情況下，人類細胞係人類胚胎腎源性上皮細胞(例如HEK293細胞)。在某些實施例中，第一治療性多肽已於哺乳動物細胞中製造，且哺乳動物細胞係中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或小鼠骨髓瘤細胞。在某些實施例中，第二治療性多肽已於哺乳動物細胞中製造，且哺乳動物細胞係中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或小鼠骨髓瘤細胞。在某些實施例中，該第一治療性多肽及/或該第二治療性多肽已自人類生物樣本純化。在一些情況下，人類生物樣本係人類血漿。在某些實施例中，組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，組合物經調配用於藉由注射投與。在某些實施例中，注射係肌肉內注射。在某些實施例中，注射係皮下注射。在某些實施例中，注射係靜脈內注射。
在另一態樣中，本文描述一種包含表2之多肽及醫藥學上可接受之賦形劑的組合物。在某些實施例中，多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，多肽已於哺乳動物細胞中製造且哺乳動物細胞係人類細胞。在一些情況下，人類細胞係人類胚胎腎源性上皮細胞(例如HEK293細胞)。在某些實施例中，多肽已自中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或小鼠骨髓瘤(NS0)細胞、昆蟲或細菌細胞表現。在一些情況下，細菌細胞係大腸桿菌細胞。在某些實施例中，該多肽已自人類生物樣本純化。在一些情況下，人類生物樣本係人類血漿。在某些實施例中，多肽以合成方式生產。在某些實施例中，多肽具有細胞分裂及/或融合促進活性。進一步描述一種編碼本文所述多肽之核酸。進一步描述一種包含該核酸之細胞株。
本文進一步描述一種治療有需要個體之疾病或病狀之方法，該方法包含向個體投與本文所述之組合物。在某些實施例中，該疾病或病狀包含老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織之損傷或其組合。在某些實施例中，該個體具有老化病症且該老化病症包含肌肉減少症。在某些實施例中，該個體具有肌肉萎縮病症，且該肌肉萎縮病症包含肌肉營養不良。在某些實施例中，該個體具有肌肉萎縮病症，且該肌肉萎縮係肥胖、疾病惡化、代謝病症或醫療性處理或其組合之結果。在某些實施例中，代謝病症係糖尿病。在一些情況下，糖尿病係第2型糖尿病。在某些實施例中，該個體具有肌肉萎縮病症，且該肌肉萎縮係惡病質，例如肌肉惡病質。
在另一態樣中，本文描述一種組合物，其包含：(a)第一治療性多肽，其包含THBS1、THBS2、THBS4、FGF17、VTN、POSTN、IGF2或IL-15，及(b)第二治療性多肽，其包含THBS1、THBS2、THBS4、FGF17、VTN、POSTN、IGF2或IL-15。在某些實施例中，第一治療性多肽已以重組方式製造，第二多肽已以重組方式製造，或第一與第二治療性多肽已以重組方式製造。在某些實施例中，第一治療性多肽已於哺乳動物、酵母、昆蟲或細菌細胞中製造，第二多肽已於哺乳動物、酵母、昆蟲或細菌細胞中製造，或第一與第二治療性多肽已於哺乳動物、酵母、昆蟲或細菌細胞中製造。在某些實施例中，多肽已於哺乳動物細胞中製造且哺乳動物細胞係人類細胞。在一些情況下，人類細胞係人類胚胎腎源性上皮細胞(例如HEK293細胞)。在某些實施例中，第一治療性多肽已於哺乳動物細胞中製造，且哺乳動物細胞係中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或小鼠骨髓瘤細胞。在某些實施例中，第二治療性多肽已於哺乳動物細胞中製造，且哺乳動物細胞係中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或小鼠骨髓瘤細胞。在某些實施例中，該多肽已自人類生物樣本純化。在一些情況下，人類生物樣本係人類血漿。
在某些實施例中，第一治療性多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列；且第二治療性多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，第一治療性多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列；且第二治療性多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，第一治療性多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列；且第二治療性多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，第一治療性多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列；且第二治療性多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，第一治療性多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列；且第二治療性多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，組合物進一步包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，組合物進一步包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列。在某些實施例中，組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，組合物經調配用於藉由注射投與。在某些實施例中，注射係肌肉內注射。在某些實施例中，注射係皮下注射。在某些實施例中，注射係靜脈內注射。
在某些實施例中，本文描述一種包含THBS2及THBS4之組合物。組合物可包含VTN。組合物可包含ANOS1。組合物可包含IL-15。組合物可包含IGF2。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及ANOS1。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及IL-15。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及IGF2。在某些實施例中，組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，組合物經調配用於藉由注射投與。在某些實施例中，注射係肌肉內注射。在某些實施例中，注射係皮下注射。在某些實施例中，注射係靜脈內注射。
在某一實施例中，本文描述一種包含THBS1及FGF17之組合物。在某一實施例中，本文描述一種包含THBS2及VTN之組合物。在某一實施例中，本文描述一種包含THBS1及VTN之組合物。在某一實施例中，本文描述一種包含THBS1及THBS2之組合物。在某一實施例中，本文描述一種包含THBS2及FGF17之組合物。在某一實施例中，本文描述一種包含THBS1及THBS4之組合物。在某一實施例中，本文描述一種包含VTN及FGF17之組合物。在某一實施例中，本文描述一種包含THBS4及VTN之組合物。在某一實施例中，本文描述一種包含THBS4及FGF17之組合物。在某些實施例中，組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，組合物經調配用於藉由注射投與。在某些實施例中，注射係肌肉內注射。在某些實施例中，注射係皮下注射。在某些實施例中，注射係靜脈內注射。
進一步描述一種治療有需要個體之疾病或病狀之方法，該方法包含向個體投與本文所述之組合物。在某些實施例中，該疾病或病狀包含老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織之損傷或其組合。在某些實施例中，該個體具有老化病症且該老化病症包含肌肉減少症。在某些實施例中，該個體具有肌肉萎縮病症，且該肌肉萎縮病症包含肌肉營養不良。在某些實施例中，該個體具有肌肉萎縮病症，且該肌肉萎縮係肥胖、代謝病症、疾病惡化或醫療性處理或其組合之結果。在某些實施例中，代謝病症係糖尿病。在一些情況下，糖尿病係第2型糖尿病。在某些實施例中，該個體具有肌肉萎縮病症，且該肌肉萎縮係惡病質，例如肌肉惡病質。
在某一態樣中，本文描述一種包含細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物，其中該多肽係自幹細胞或轉型之細胞株分泌之肝素相關多肽，其中該肝素相關多肽具有細胞分裂及/或融合促進活性。在某些實施例中，組合物包含複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽。在某些實施例中，複數種包含兩、三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種多肽。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽經分離及純化。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽以重組方式製造。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽自幹細胞分泌。在某些實施例中，幹細胞係多能幹細胞。在某些實施例中，幹細胞係經誘導之多能幹細胞。在某些實施例中，細胞分裂活性包含增加體細胞增殖及/或增加其他肝素相關多肽去增加體細胞增殖之能力的能力。在某些實施例中，融合促進活性包含增加複數個體細胞融合及/或增加其他肝素相關多肽去增加複數個體細胞融合之能力的能力。在某些實施例中，體細胞係肌肉、肌肉祖細胞、肌腱細胞或肌腱細胞前驅體。在某些實施例中，體細胞係哺乳動物細胞。在某些實施例中，體細胞係人類細胞。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽中之任一者或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽在異源細胞製造系統中製造。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽中之任一者或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽以合成方式製造。在某些實施例中，多肽自人類血漿純化。在某些實施例中，多肽自哺乳動物細胞、昆蟲細胞或細菌細胞純化。哺乳動物細胞可為人類細胞。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含一或多個改良活性、穩定性或增加來自異源細胞製造系統之多肽產量或其任何組合的修飾。在某些實施例中，修飾係與細胞分裂及/或融合促進性多肽之野生型多肽序列相比細胞分裂及/或融合促進性多肽之多肽序列中之一或多個胺基酸之改變。在某些實施例中，(多種)細胞分裂及/或融合促進性多肽由核酸編碼。在某些實施例中，細胞株包含編碼(多種)細胞分裂及/或融合促進性多肽之核酸。在某些實施例中，細胞株係真核細胞株。在某些實施例中，組合物包含細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。在某些實施例中，組合物以可注射形式調配。在某些實施例中，組合物係用於治療老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷或其任何組合之方法。在某些實施例中，老化病症係肌肉減少症。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係惡病質，例如肌肉惡病質。在某些實施例中，本文描述一種治療具有老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷或其任何組合之個體之方法，該方法包含向該個體投與細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物。在某些實施例中，老化病症係肌肉減少症。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係惡病質，例如肌肉惡病質。在某些實施例中，本文描述一種製造適用於治療老化病症之組合物之方法，其包含摻合醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑與本文所述之細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽。在某些實施例中，本文描述一種製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之方法，其包含在足以製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之條件下培養包含表現細胞分裂及/或融合促進性多肽之核酸的細胞株。
在另一態樣中，本文描述一種包含細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物，其中細胞分裂及/或融合促進性多肽由以下鑑別：(a)在自幹細胞或轉型之細胞株分泌之複數種多肽之混合物中鑑別至少一種多肽，其可用塗佈肝素之基質純化；及(b)確定至少一種多肽對體細胞之細胞分裂及/或融合促進活性，其中若至少一種多肽展現細胞分裂及/或融合促進活性，則該至少一種多肽鑑別為細胞分裂及/或融合促進性多肽。在某些實施例中，組合物包含複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽。在某些實施例中，複數種包含三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種多肽。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽經分離及純化。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽以重組方式製造。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽自幹細胞分泌。在某些實施例中，幹細胞係多能幹細胞。在某些實施例中，幹細胞係經誘導之多能幹細胞。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進活性包含增加體細胞增殖或增加其他肝素相關多肽去增加體細胞增殖之能力的能力。在某些實施例中，融合促進活性包含增加複數個體細胞融合或增加其他肝素相關多肽去增加複數個體細胞融合之能力的能力。在某些實施例中，體細胞係肌肉、肌肉祖細胞、肌腱細胞或肌腱細胞前驅體。在某些實施例中，體細胞係哺乳動物細胞。在某些實施例中，體細胞係人類細胞。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽中之任一者或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽在異源細胞製造系統中製造。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽中之任一者或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽以合成方式製造。在某些實施例中，多肽自人類血漿純化。在某些實施例中，多肽自哺乳動物細胞、昆蟲細胞或細菌細胞純化。哺乳動物細胞可為人類細胞。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含一或多種改良活性、穩定性或增加來自異源細胞製造系統之多肽產量的修飾。在某些實施例中，修飾係與細胞分裂及/或融合促進性多肽之野生型多肽序列相比細胞分裂及/或融合促進性多肽之多肽序列中之一或多個胺基酸之改變。在某些實施例中，(多種)細胞分裂及/或融合促進性多肽由核酸編碼。在某些實施例中，細胞株包含編碼(多種)細胞分裂及/或融合促進性多肽之核酸。在某些實施例中，細胞株係真核細胞株。在某些實施例中，組合物包含細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。在某些實施例中，組合物以可注射形式調配。在某些實施例中，組合物係用於治療老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷或其任何組合之方法。在某些實施例中，老化病症係肌肉減少症。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係惡病質，例如肌肉惡病質。在某些實施例中，本文描述一種治療具有老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷或其任何組合之個體之方法，該方法包含向該個體投與細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物。在某些實施例中，老化病症係肌肉減少症。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係惡病質，例如肌肉惡病質。在某些實施例中，本文描述一種製造適用於治療老化病症之組合物之方法，其包含摻合醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑與本文所述之細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽。在某些實施例中，本文描述一種製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之方法，其包含在足以製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之條件下培養包含表現細胞分裂及/或融合促進性多肽之核酸的細胞株。
在另一態樣中，本文描述一種包含細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物，其中細胞分裂及/或融合促進性多肽包含ADAMTS12、INS-IGF2、AOC1、SOD3、CLU、ITIH1、APLP1、THBS1、COCH、ITIH2、APLP2、THBS3、COL11A1、LAMA1、APOB、TNXB、COL12A1、LAMA2、APOE、VEGFA、COL14A1、LAMA5、APOH、VTN、COL18A1、LAMB1、APP、ZNF207、COL1A1、LAMB2、CCDC80、COL1A2、LTF、CFH、COL2A1、MATN2、CLEC3B、COL3A1、MDK、COL25A1、COL5A1、MST1、COL5A3、COL5A2、NID1、CYR61、COL6A1、NPNT、F2、COL6A2、OLFML3、FGF2、COL6A3、PCOLCE、FGFBP3、CTGF、POSTN、FSTL1、DCD、PTN、HDGF、DRAXIN、RARRES2、KNG1、ECM1、RELN、NDNF、FBLN1、SFRP1、NRP1、FBN1、SLIT3、PAFAH1B1、FBN2、SPON1、PCOLCE2、FN1、STC1、PTPRF、FST、STC2、PTPRS、HGFAC、SVEP1、RPL22、IGFBP2、THBS2、RPL29、表 2 中列舉之蛋白質或表 1 中列舉之蛋白質或其任何組合。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含VTN、STC2、AGRN、POSTN、FGF17、THBS2、FST、THBS4、IGF2、IL-15或THBS1或其任何組合。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含以下中之一或多者：VTN、POSTN、FGF17、THBS2、IGF2、IL-15、THBS1及THBS4。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含VTN。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含STC2。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含AGRN。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含FST。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含POSTN。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含FGF17。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS4。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IGF2。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IL-15。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1。在某些實施例中，組合物包含複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽。在某些實施例中，複數種包含三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種多肽。複數種多肽可包含一、兩、三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種表2之多肽。複數種多肽可包含一、兩、三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種表1之多肽。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IGF2、THBS2及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IL-15、THBS2及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及ANOS1。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及IL-15。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及IGF2。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及FGF17。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及THBS2。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2及FGF17。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含VTN及FGF17。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS4及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS4及FGF17。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽經分離及純化。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽以重組方式製造。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽自幹細胞分泌。在某些實施例中，幹細胞係多能幹細胞。在某些實施例中，幹細胞係經誘導之多能幹細胞。在某些實施例中，細胞分裂活性包含增加體細胞增殖或增加其他肝素相關多肽去增加體細胞增殖之能力的能力。在某些實施例中，融合促進活性包含增加複數個體細胞融合及/或增加其他肝素相關多肽去增加複數個體細胞融合之能力的能力。在某些實施例中，體細胞係肌肉、肌肉祖細胞、肌腱細胞或肌腱細胞前驅體。在某些實施例中，體細胞係哺乳動物細胞。在某些實施例中，體細胞係人類細胞。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽中之任一者或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽在異源細胞製造系統中製造。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽中之任一者或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽以合成方式製造。在某些實施例中，多肽自人類血漿純化。在某些實施例中，多肽自哺乳動物細胞、昆蟲細胞或細菌細胞純化。哺乳動物細胞可為人類細胞。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含一或多種改良活性、穩定性或增加來自異源細胞製造系統之多肽產量的修飾。在某些實施例中，修飾係與細胞分裂及/或融合促進性多肽之野生型多肽序列相比細胞分裂及/或融合促進性多肽之多肽序列中之一或多個胺基酸之改變。在某些實施例中，(多種)細胞分裂及/或融合促進性多肽由核酸編碼。在某些實施例中，細胞株包含編碼(多種)細胞分裂及/或融合促進性多肽之核酸。在某些實施例中，細胞株係真核細胞株。在某些實施例中，組合物包含細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。在某些實施例中，組合物以可注射形式調配。在某些實施例中，組合物係用於治療老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷或其組合之方法。在某些實施例中，老化病症係肌肉減少症。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係惡病質，例如肌肉惡病質。在某些實施例中，本文描述一種治療具有老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷或其組合之個體之方法，該方法包含向該個體投與細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物。在某些實施例中，老化病症係肌肉減少症。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係惡病質，例如肌肉惡病質。在某些實施例中，本文描述一種製造適用於治療老化病症之組合物之方法，其包含摻合醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑與本文所述之細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽。在某些實施例中，本文描述一種製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之方法，其包含在足以製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之條件下培養包含表現細胞分裂及/或融合促進性多肽之核酸的細胞株。
在另一態樣中，本文描述一種包含細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物，其中細胞分裂及/或融合促進性多肽包含VTN、STC2、AGRN、POSTN、FGF17、THBS2、FST、THBS4、IGF2、IL-15或THBS1或其組合。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含以下中之一或多者：VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS4、IGF2、IL-15及THBS1。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含VTN。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含STC2。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含AGRN。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含FST。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含POSTN。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含FGF17。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS4。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IGF2。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IL-15。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1。在某些實施例中，組合物包含複數種不同細胞分裂及/或融合促進性多肽之混合物。在某些實施例中，複數種不同細胞分裂及/或融合促進性多肽包含三、四或五種不同細胞分裂及/或融合促進性多肽。複數種多肽可包含一、兩、三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種表2之多肽。複數種多肽可包含一、兩、三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種表1之多肽。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IGF2、THBS2及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IL-15、THBS2及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及ANOS1。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及IL-15。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及IGF2。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及FGF17。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及THBS2。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2及FGF17。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含VTN及FGF17。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS4及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS4及FGF17。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽經分離及純化。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽以重組或合成方式製造。在某些實施例中，多肽自人類血漿純化。在某些實施例中，多肽自哺乳動物細胞、昆蟲細胞或細菌細胞純化。哺乳動物細胞可為人類細胞。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽自幹細胞分泌。在某些實施例中，幹細胞係多能幹細胞。在某些實施例中，幹細胞係經誘導之多能幹細胞。在某些實施例中，細胞分裂活性包含增加肌肉細胞前驅體增殖。在某些實施例中，融合促進活性包含增加複數個體細胞融合及/或增加其他肝素相關多肽去增加複數個體細胞融合之能力的能力。在某些實施例中，肌肉細胞前驅體係成肌細胞。在某些實施例中，體細胞係哺乳動物細胞。在某些實施例中，體細胞係人類細胞。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含一或多種改良活性、穩定性或增加來自異源細胞製造系統之多肽產量的修飾。在某些實施例中，修飾係與細胞分裂及/或融合促進性多肽之野生型多肽序列相比細胞分裂及/或融合促進性多肽之多肽序列中之一或多個胺基酸之改變。在某些實施例中，修飾係細胞分裂及/或融合促進性多肽與非細胞分裂或融合促進多肽之融合。在某些實施例中，非細胞分裂或融合促進多肽包含免疫球蛋白Fc區或血清白蛋白。在某些實施例中，非細胞分裂或融合促進多肽係人類多肽。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽係多聯多肽。在某些實施例中，多聯多肽藉由多肽連接子隔開。在某些實施例中，多聯多肽係相同多肽。在某些實施例中，多聯多肽係不同多肽。在某些實施例中，多聯多肽經由非肽鍵聯共價多聯。在某些實施例中，多聯多肽係非共價多聯多肽。在某些實施例中，核酸編碼細胞分裂及/或融合促進性多肽。在某些實施例中，細胞株包含核酸。在某些實施例中，細胞株係真核細胞株。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑增加細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽之功能。在某些實施例中，功能包含增加肌肉細胞前驅體之增殖、增加細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽之穩定性、或增加細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽之生物可用性。在某些實施例中，組合物用於皮下、靜脈內、肌肉內或局部投與。在某些實施例中，組合物係用於治療老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷或其組合之方法。在某些實施例中，老化病症係肌肉減少症。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係惡病質，例如肌肉惡病質。在某些實施例中，本文描述一種治療具有老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷或其組合之個體之方法，該方法包含向該個體投與組合物。在某些實施例中，本文描述一種增加個體中之肌肉細胞或結締組織細胞前驅體增殖之方法，其包含向個體投與組合物。在某些實施例中，個體罹患或懷疑罹患老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織之損傷或其組合。在某些實施例中，老化病症係肌肉減少症。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係惡病質，例如肌肉惡病質。
亦描述一種製造適用於治療老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷或其組合之組合物的方法，其包含摻合醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑與細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽。亦描述一種製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之方法，其包含在足以製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之條件下培養包含編碼細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽之核酸的細胞株。
優先權
本申請案主張2018年6月27日申請之美國臨時申請案第62/690,796號與2019年2月22日申請之美國臨時申請案第62/809,479號之優先權，其皆以全文引用的方式併入本文中。序列表
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且以全文引用的方式併入本文中。該ASCII複本於2019年6月26日產生，命名為54275-702_601_SL.txt且大小為277,008個位元組。
在一個態樣中，本文描述一種包含細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽由以下鑑別：(a)在自幹細胞或轉型之細胞株分泌之複數種多肽之混合物中鑑別至少一種多肽，其可經由使混合物與結合肝素之珠粒聯合而富集；及(b)確定至少一種多肽對體細胞之細胞分裂及/或融合促進活性，其中若至少一種多肽展現細胞分裂及/或融合促進活性，則至少一種多肽鑑別為細胞分裂及/或融合促進性多肽。
在另一態樣中，本文描述一種包含細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物，其中該多肽係自幹細胞或轉型之細胞株分泌之肝素相關多肽，其中該肝素相關多肽具有細胞分裂及/或融合促進活性。在某些實施例中，組合物係用於治療老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷或其組合之方法。在某些實施例中，組合物係用於增加個體中肌肉細胞或結締組織細胞前驅體增殖之方法。在某些實施例中，個體罹患或懷疑罹患老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織之損傷或其組合。在某些實施例中，老化病症係肌肉減少症。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係惡病質，例如肌肉惡病質。在另一態樣中，本文描述一種包含細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽包含ADAMTS12、INS-IGF2、AOC1、SOD3、CLU、ITIH1、APLP1、THBS1、COCH、ITIH2、APLP2、THBS3、COL11A1、LAMA1、APOB、TNXB、COL12A1、LAMA2、APOE、VEGFA、COL14A1、LAMA5、APOH、VTN、COL18A1、LAMB1、APP、ZNF207、COL1A1、LAMB2、CCDC80、COL1A2、LTF、CFH、COL2A1、MATN2、CLEC3B、COL3A1、MDK、COL25A1、COL5A1、MST1、COL5A3、COL5A2、NID1、CYR61、COL6A1、NPNT、F2、COL6A2、OLFML3、FGF2、COL6A3、PCOLCE、FGFBP3、CTGF、POSTN、FSTL1、DCD、PTN、HDGF、DRAXIN、RARRES2、KNG1、ECM1、RELN、NDNF、FBLN1、SFRP1、NRP1、FBN1、SLIT3、PAFAH1B1、FBN2、SPON1、PCOLCE2、FN1、STC1、PTPRF、FST、STC2、PTPRS、HGFAC、SVEP1、RPL22、IGFBP2、THBS2、RPL29、表 2 中列舉之蛋白質或表 1 中列舉之蛋白質或其任何組合。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含以下中之一或多者：VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS4、IGF2、IL-15及THBS1。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含VTN。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含POSTN。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含FGF17。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS4。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IGF2。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IL-15。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1。在某些實施例中，組合物包含複數種不同細胞分裂及/或融合促進性多肽之混合物。在某些實施例中，複數種不同細胞分裂及/或融合促進性多肽包含三、四或五種不同細胞分裂及/或融合促進性多肽。複數種多肽可包含一、兩、三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種表2之多肽。複數種多肽可包含一、兩、三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種表1之多肽。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IGF2、THBS2及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IL-15、THBS2及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及ANOS1。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及IL-15。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及IGF2。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及FGF17。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及THBS2。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2及FGF17。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含VTN及FGF17。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS4及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物係用於治療老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷或其任何組合之方法。在某些實施例中，組合物係用於增加個體中肌肉細胞及/或結締組織細胞前驅體增殖之方法。在某些實施例中，個體罹患或懷疑罹患老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織之損傷或其組合。在某些實施例中，老化病症係肌肉減少症。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係惡病質，例如肌肉惡病質。
在另一態樣中，本文描述一種包含細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽包含VTN、STC2、AGRN、POSTN、FGF17、THBS2、FST或THBS4或其組合。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含以下中之至少一者：VTN、POSTN、FGF17、THBS2及THBS4。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含以下中之一或多者：VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS4、IGF2、IL-15及THBS1。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含VTN。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含POSTN。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含FGF17。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS4。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IGF2。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IL-15。在某些實施例中，細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1。在某些實施例中，組合物包含複數種不同細胞分裂及/或融合促進性多肽之混合物。在某些實施例中，複數種不同細胞分裂及/或融合促進性多肽包含三、四或五種不同細胞分裂及/或融合促進性多肽。複數種多肽可包含一、兩、三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種表2之多肽。複數種多肽可包含一、兩、三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種表1之多肽。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IGF2、THBS2及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含IL-15、THBS2及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及ANOS1。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及IL-15。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2、THBS4及IGF2。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及FGF17。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及THBS2。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2及FGF17。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS1及THBS4。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含VTN及FGF17。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS4及VTN。在某些實施例中，複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物係用於治療老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷或其組合之方法。在某些實施例中，組合物係用於增加個體中肌肉細胞及/或結締組織細胞前驅體增殖之方法。在某些實施例中，個體罹患或懷疑罹患老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織之損傷或其組合。在某些實施例中，老化病症係肌肉減少症。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係惡病質，例如肌肉惡病質。
在以下描述中，依序闡述某些特定細節以徹底理解各個實施例。然而，熟習此項技術者將理解，所提供之實施例可在無此等詳述下實施。除非上下文另外要求，否則在通篇說明書及隨後申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises/comprising)」)應視為開放的、包括性的含義，亦即「包括(但不限於)」。除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。亦應注意，除非上下文另外明確指示，否則術語「或」一般以其包括「及/或」之含義而採用。另外，本文所提供之標題僅為方便起見，而不解釋所主張之實施例之範疇或含義。
如本文所用，「基本上由」所述組分「組成」之組合物係僅具有所述要素作為活性成分，但可包括並不明顯改變所述組分之功能或活性之其他非活性組分之組合物。敍述為「包含」之本文所揭示之任何清單可敍述為「基本上組成」，以不包括非所述多肽或蛋白質組分。
如本文所用，「肝素相關多肽」意謂以小於1微莫耳之KD 直接結合至肝素之任何多肽，或與一或多種以小於1微莫耳之KD 直接結合至肝素之多肽締合之任何多肽。此KD 可使用諸如表面電漿子共振之方法量測。參見例如Nguyen等人, 「Surface plasmon resonance: a versatile technique for biosensor applications.」Sensors (Basel ). 2015年5月 5;15(5):10481-510。或者，肝素相關多肽係藉由使用結合至珠粒或其他基質支撐物之肝素或與此類多肽共純化而自多肽(例如細胞上清液)之複合混合物以至少5倍、10倍、100倍或1,000富集之多肽。
如本文所用，「肝素結合多肽」意謂以小於1微莫耳之KD 直接結合至肝素之任何多肽。肝素結合多肽可在正常生長條件下與肝素穩定相互作用，但在其他情況下，肝素結合多肽可在正常生長條件下或僅在某些條件下由於信號傳導或環境刺激而與肝素短暫相互作用。肝素結合多肽可由於諸如磷酸化、去磷酸化、乙醯化、去乙醯化、脂質化、去脂化、糖基化或去糖基化或其組合之轉譯後修飾而與肝素相互作用。
如本文所用，「多能幹細胞」或「多能細胞」(PSC)意謂能分化成作為所有三個胚胎層(內胚層、中胚層及外胚層)之衍生物的若干不同細胞類型之細胞。多能幹細胞能夠形成畸胎瘤。多能幹細胞之實例係胚胎幹細胞(ESC)、胚胎生殖幹細胞(EGC)、胚胎癌瘤細胞(ECC)及經誘導之多能幹細胞(iPSC)。PSC可來自所關注之任何生物體，包括靈長類動物、人類；犬科動物；貓科動物；鼠類；馬科動物；豬科動物；禽類；駱駝；牛科動物；綿羊科動物等。
如本文所用，「體細胞」意謂在不存在實驗操作下通常不在生物體中產生所有類型之細胞的生物體之任何細胞。換言之，體細胞係充分分化之細胞，其不會天然產生身體之全部三個生殖層(亦即外胚層、中胚層及內胚層)之細胞。舉例而言，體細胞將包括肌肉細胞及肌肉祖細胞，後者能夠自體更新且天然產生骨架、心臟或平滑肌之所有或一些細胞類型，但不可產生外胚層或內胚層譜系之細胞。
如本文所用，術語「約」係指所述量附近10%或更小之量。
如本文所用，術語「個體(individual/subject」及「患者」可互換。個體可為哺乳動物，諸如馬、奶牛、豬、雞、山羊、兔、小鼠、大鼠、狗或貓。在某些實施例中，個體係人類個人。
術語「多肽」及「蛋白質」可互換使用，且係指胺基酸殘基之聚合物。多肽(包括所提供之多肽鏈及其他多肽，例如連接子或結合肽)可包括具有天然及/或非天然胺基酸殘基之胺基酸殘基。術語亦包括多肽之轉譯後修飾，例如糖基化、唾液酸化、乙醯化、磷酸化及類似修飾。在一些態樣中，多肽可含有相對於原生或天然序列之修飾，只要蛋白質維持所需活性即可。此等修飾可為有意的，如經由定點突變誘發，或可為偶然的，諸如經由製造蛋白質之宿主的突變或因PCR擴增所致的誤差或因蛋白質轉譯所致的誤差。
在一些實施例中，重組蛋白係除人類外之系統中所表現之蛋白質，例如蛋白質係自培養物中之細菌、酵母或哺乳動物細胞表現。在一些情況下，蛋白質係自中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)表現。在一些情況下，蛋白質係自例如(NS0)細胞之小鼠骨髓瘤細胞表現。在一些情況下，蛋白質係自大腸桿菌表現。
相對於參考多肽序列之序列一致性百分比(%)係在比對序列且引入空位(若需要)以達到最大序列一致性百分比之後，與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致的候選序列中之胺基酸殘基的百分比，且不將任何保守性取代基視為序列一致性之部分。出於判定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以各種已知方式實現；例如使用公開可獲得的電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。能夠經測定用於比對序列之適當參數，包括為在經比較序列之全長上獲得最大比對需要之演算法。然而，出於本文之目的，使用序列比較電腦程式ALIGN-2產生胺基酸序列一致性%值。ALIGN-2序列比較電腦程式由Genentech, Inc.創作，且原始程式碼已在美國版權局(U.S. Copyright Office), Washington D.C., 20559申請用戶文檔，其在此註冊於美國版權註冊號TXU510087下。ALIGN-2程式可公開購自Genentech, Inc., South San Francisco, Calif.或可自原始程式碼編譯。ALIGN-2程序經編寫可用於UNIX操作系統，包括數位UNIX V4.0D。所有序列比較參數均由ALIGN-2程序設定且不變化。
在ALIGN-2用於胺基酸序列比較之情形中，既定胺基酸序列A對、與或針對既定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性% (其可替代性表述為具有或包含對、與或針對既定胺基酸序列B之某一胺基酸序列一致性%之既定胺基酸序列A)計算如下：100乘以分數X/Y，其中X係在A及B之該程式之比對中藉由序列比對程式ALIGN-2以一致匹配得到之胺基酸殘基之數目，且其中Y係B中胺基酸殘基之總數目。應瞭解，在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不相等之情況下，A相對於B之胺基酸序列一致性%與B相對於A之胺基酸序列一致性%將不相等。除非另外特定陳述，否則本文所用之所有胺基酸序列一致性%值如緊接前述段落中所描述使用ALIGN-2電腦程式獲得。
關於核酸或聚核苷酸之「外源性」指示核酸係重組核酸構築體之一部分，或不處於其天然環境中。舉例而言，外源核酸可為來自引入至其他物種中之一種物種之序列，亦即異源核酸。通常，此類外源核酸經由重組核酸構築體引入至其他物種中。外源核酸亦可為對於生物體係原生的且已再引入至生物體之細胞中之序列。包括原生序列之外源核酸與天然產生之序列之不同之處通常可為存在連接至外源核酸之非天然序列，例如重組核酸構築體中原生序列側接之非原生調節序列。另外，穩定轉型之外源性核酸通常在除發現原生序列之位置外之位置整合。可例如使用基因重組將外源性要素添加至構築體中。基因重組係DNA股之阻斷及重新接合以形成編碼一組新穎遺傳資訊之DNA的新穎分子。外源性核酸通常將包括選殖於cDNA之缺乏內含子之可轉譯序列。
如本文所述，「細胞分裂多肽」係誘發有絲分裂之一或多個階段之多肽，包括間期、前期、中期、後期及末期。在某些實施例中，細胞分裂多肽係誘發軟組織細胞、軟組織前驅體細胞、肌肉細胞、肌肉前驅體細胞或肌腱細胞中之任何一或多者中之有絲分裂的多肽。
如本文所述，「融合促進」多肽係促進肌肉細胞或肌肉細胞前驅體之融合的多肽。如C2C12細胞之肌肉前驅體之融合係分化之實驗標記，且可藉由相對於經媒劑治療之細胞生長在其他相同條件下eMyHC增加或每eMyHC陽性細胞之晶核數目增加以至少25%量值(p ＜ 0.05)之統計上可量測的變化來監測。
在一些實施例中，提及融合物、融合多肽或融合蛋白係指以合成及/或重組方式製造之分子，其中兩個或更多個胺基酸序列例如藉由肽鍵及/或連接子連接。在一些情況下，兩個或更多個胺基酸序列經由包含一或多個胺基酸之連接子連接。在其他情況下，兩個或更多個胺基酸序列不經由連接子連接，例如兩個序列由肽鍵直接連接。在一些情況下，兩個或更多個胺基酸序列中之至少一者包含本文所述之多肽。舉例而言，本文所述之多肽係包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS4、THBS1、IL-15或IGF2或其組合之多肽。
在一些實施例中，提及結合物、多肽結合物或蛋白質結合物係指以合成及/或重組方式製造之分子，包含與胺基酸序列之一或多個胺基酸共價結合之化學實體。在一些情況下，結合係選擇性的，以使得化學實體連接至胺基酸序列之特異性胺基酸。在一些實施例中，胺基酸序列包含本文所述之多肽。舉例而言，本文所述之多肽係包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS4、THBS1、IL-15或IGF2或其組合之多肽。
在一些實施例中，本文所述之多肽係表2中列舉之蛋白質之蛋白形式。在一些實施例中，如本文所用，蛋白形式描述由編碼蛋白質之基因產生之蛋白質產物之分子形式，諸如表2中所列舉之蛋白質。在一些情況下，蛋白形式包括由相同基因由於遺傳變異而產生之蛋白質、或者剪接RNA轉錄物、轉譯後修飾或多肽裂解事件。肝素相關多肽
在一個態樣中，適用於治療老化疾病或損傷之本文所述之多肽包含一或多種結合至肝素之自經誘導之多能幹細胞、胚胎幹細胞、組織祖細胞或轉型之細胞株分泌之多肽。在某些實施例中，在包含醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物中包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種或更多種肝素相關多肽中之複數種。在一些情況下，組合物包含一、兩、三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種表2之多肽。在一些情況下，組合物包含一、兩、三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種表1之多肽。
在某些態樣中，所有可能的治療性肝素相關多肽上存在三個常見的生物化學特徵：1)其藉由人類多能幹細胞分泌；2)其可藉由肝素瓊脂糖珠粒自複合混合物純化，及3)其分子量等於或超過3.5 kDa。
在某些態樣中，存在可將不同治療性多肽連接至一類肝素相關治療性多肽中之某些結構功能關係。此等關係中包括待分泌之能力，其可需要：1) N端信號序列(長度約15-30個胺基酸)；及/或2)存在一或多個添加於內質網或高基氏體中以促進穩定性之轉譯後修飾，諸如糖基化或存在二硫鍵。據估計，2,000至3,000個由人類基因組編碼之多肽可藉由一或多個細胞類型分泌。除為分泌性多肽以外，治療性多肽可包含肝素結合域，或替代地與包含肝素結合域之多肽締合。肝素係醣在形成螺旋鏈之1-4α鍵聯之線性聚合物，通常與其在結合血漿蛋白質中之作用相關以減少凝血(參見Capila及Lindhart, 「Heparin-protein interactions」Angew Chem Int Ed Engl. 2002年2月 1;41(3):391-412)。目前，單獨自蛋白質序列中預測肝素結合係該領域內之一種挑戰，此係因為認為肝素聚合物之結構性異源性及大量可變數目之較淺結合袋對於穩定相互作用十分重要。已憑經驗使用少量肝素鏈組態測試數百肝素相關多肽之肝素結合。基於此等研究，已提出許多結合基元，但尚未證實係必要且充分的。一種常見基元似乎為重複鹼性殘基之序列，其定向於二級結構之常見表面上以與肝素鏈上之硫酸酯基之匹配模式相互作用。因此，許多肝素結合治療性多肽可含有群集於蛋白質之某一部分中之鹼性殘基(精胺酸或離胺酸)之模式，但不知道確切序列。
在某些實施例中，肝素相關治療性多肽係分泌之多肽。在某些實施例中，肝素相關治療性多肽係，包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個二硫鍵之分泌之多肽。在某些實施例中，肝素相關治療性多肽係包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個N-連接或O-連接聚醣之分泌之多肽。在某些實施例中，肝素相關治療性多肽大於約3.5千道爾頓。在其他實施例中，肝素相關係大於約5、7.5、10、15或20千道爾頓。在某些實施例中，肝素相關治療性多肽係包含展現鹼性胺基酸精胺酸或離胺酸富集之區的多肽。該區長度可為約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100個胺基酸，且包含一定量之鹼性殘基，其較大，將為預計既定隨機概率之10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、100%、150%或200%。在某些實施例中，肝素相關治療性多肽不包含鹼性DNA結合基元，諸如bZIP轉錄因子中所見之彼等基元。在某一實施例中，肝素相關多肽係肝素結合多肽。
本文所述之肝素相關多肽可包括一或多種促進穩定性及/或有助於製造之胺基酸修飾。在某些實施例中，多肽可包括一或多種促進穩定性之共價修飾(例如聚乙二醇化)。本文中考慮(多種)肝素相關多肽之其他修飾。舉例而言，(多種)肝素相關多肽可連接至多種非蛋白質聚合物中之一者，例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽可融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，肝素相關多肽可為與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白之融合物。
本文所述之肝素相關多肽可囊封於奈米球或奈米粒子中以增加穩定性。在某些實施例中，奈米球或奈米粒子係可生物降解或生物可吸收的。可採用某些類型之奈米球，諸如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)微球或奈米球。在某些實施例中，肝素相關多肽包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。
在某些實施例中，肝素相關多肽可多聯以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，(多種)肝素相關多肽包含相同或不同肝素相關結合多肽之多聯體。多聯體可藉由多肽連接子隔開，例如任何適合長度之Gly-Ser連接子。在某些實施例中，Gly-Ser連接子包含G4 S1 連接子。在某些實施例中，多聯體包含1個、2個、3個、4個、5個或更多個藉由Gly-Ser連接子隔開之作為單一多肽之相同的肝素相關多肽。在某些實施例中，多聯體包含1個、2個、3個、4個、5個或更多個藉由Gly-Ser連接子隔開之作為單一多肽之不同的肝素相關多肽。在某些實施例中，多聯體包含1個、2個、3個、4個、5個或更多個經由諸如二硫橋鍵之非肽鍵聯共價連接之相同的肝素相關多肽。在某些實施例中，多聯體包含1個、2個、3個、4個、5個或更多個經由諸如二硫橋鍵之非肽鍵聯共價連接之不同的肝素相關多肽。在某些實施例中，多聯體包含1個、2個、3個、4個、5個或更多個諸如藉由抗生蛋白鏈菌素-生物素相互作用或蛋白質-蛋白質相互作用而非共價連接之相同的肝素相關多肽。在某些實施例中，多聯體包含1個、2個、3個、4個、5個或更多個諸如藉由抗生蛋白鏈菌素-生物素相互作用或蛋白質-蛋白質相互作用而非共價連接之不同的肝素相關多肽。
對肝素相關多肽之其他修飾包含自肝素相關多肽之N端或C端缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100個胺基酸。在某些實施例中，肝素相關多肽包含已知抑制性結構域之缺失或與肝素相關多肽在引發肌肉、結締組織或軟組織細胞前驅體增殖中之功能不相關之結構域之缺失。
肝素相關多肽在本文中可包括原蛋白之裂解產物。原蛋白之裂解可致使該原蛋白活化或更高的活性。在某些實施例中，製造與原蛋白之裂解或活性形式相對應之肝素相關多肽。在某些實施例中，肝素相關多肽僅包含肝素相關原蛋白之活性域(例如足以產生生物效應之極小部分)。
在某些實施例中，肝素相關多肽包含表 1 及/或表 2 中列舉之多肽中之一或多者。在某些實施例中，該多肽與表 1 及/或表 2 中列舉之多肽或其同功異型物至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致。在某些實施例中，該多肽與選自SEQ ID NO: 1-44、55、56及58 -70之序列至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致。 表 1 . 例示性治療性多肽
Figure 108122710-A0304-0001
 表 2 . 富集於未分化人類多能幹細胞之上清液中之因子.
Figure 108122710-A0304-0002
在某些實施例中，肝素相關多肽包含表 2 、表 1 中列舉之多肽中之一或多者或其蛋白形式。在某些實施例中，肝素相關多肽與表 2 、表 1 中列舉之多肽或其蛋白形式至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致。在某些實施例中，肝素相關多肽包含與以下至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致之多肽：ADAMTS12、INS-IGF2、AOC1、SOD3、CLU、ITIH1、APLP1、THBS1、COCH、ITIH2、APLP2、THBS3、COL11A1、LAMA1、APOB、TNXB、COL12A1、LAMA2、APOE、VEGFA、COL14A1、LAMA5、APOH、VTN、COL18A1、LAMB1、APP、ZNF207、COL1A1、LAMB2、CCDC80、COL1A2、LTF、CFH、COL2A1、MATN2、CLEC3B、COL3A1、MDK、COL25A1、COL5A1、MST1、COL5A3、COL5A2、NID1、CYR61、COL6A1、NPNT、F2、COL6A2、OLFML3、FGF2、COL6A3、PCOLCE、FGFBP3、CTGF、POSTN、FSTL1、DCD、PTN、HDGF、DRAXIN、RARRES2、KNG1、ECM1、RELN、NDNF、FBLN1、SFRP1、NRP1、FBN1、SLIT3、PAFAH1B1、FBN2、SPON1、PCOLCE2、FN1、STC1、PTPRF、FST、STC2、PTPRS、HGFAC、SVEP1、RPL22、IGFBP2、THBS2或RPL29或其任何組合。在某些實施例中，肝素相關多肽包含與VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS4、THBS1、IL-15或IGF2或其任何組合至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致之多肽。在某些實施例中，肝素相關多肽包含THBS1。在某些實施例中，肝素相關多肽包含THBS2。在某些實施例中，肝素相關多肽包含THBS4。在某些實施例中，肝素相關多肽包含FGF17。在某些實施例中，肝素相關多肽包含VTN。在某些實施例中，肝素相關多肽包含POSTN。在某些實施例中，肝素相關多肽包含IGF2。在某些實施例中，肝素相關多肽包含IL-15。在某些實施例中，本文描述一種包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種或更多種多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該等多肽與以下至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致：表 2 、表 1 中之多肽、ADAMTS12、INS-IGF2、AOC1、SOD3、CLU、ITIH1、APLP1、THBS1、COCH、ITIH2、APLP2、THBS3、COL11A1、LAMA1、APOB、TNXB、COL12A1、LAMA2、APOE、VEGFA、COL14A1、LAMA5、APOH、VTN、COL18A1、LAMB1、APP、ZNF207、COL1A1、LAMB2、CCDC80、COL1A2、LTF、CFH、COL2A1、MATN2、CLEC3B、COL3A1、MDK、COL25A1、COL5A1、MST1、COL5A3、COL5A2、NID1、CYR61、COL6A1、NPNT、F2、COL6A2、OLFML3、FGF2、COL6A3、PCOLCE、FGFBP3、CTGF、POSTN、FSTL1、DCD、PTN、HDGF、DRAXIN、RARRES2、KNG1、ECM1、RELN、NDNF、FBLN1、SFRP1、NRP1、FBN1、SLIT3、PAFAH1B1、FBN2、SPON1、PCOLCE2、FN1、STC1、PTPRF、FST、STC2、PTPRS、HGFAC、SVEP1、RPL22、IGFBP2、THBS2、RPL29、其蛋白形式或其組合。在某些實施例中，組合物包含複數種來自表2之肽；及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。在一些情況下，複數種包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種或更多種表2之多肽。在一些情況下，複數種多肽中之一或多者與表2之多肽至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致。在某些實施例中，組合物包含複數種來自表1之肽；及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。在一些情況下，複數種包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種或更多種表1之多肽。在一些情況下，複數種多肽中之一或多者與表1之多肽至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致。在某些實施例中，組合物包含THBS1。在某些實施例中，組合物包含THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS4。在某些實施例中，組合物包含FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN。在某些實施例中，組合物包含IGF2。在某些實施例中，組合物包含IL-15。在某些實施例中，組合物包含IGF2、THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含IL-15、THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及ANOS1。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及IL-15。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及IGF2。在某些實施例中，組合物包含THBS1及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS1及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS1及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS1及THBS4。在某些實施例中，組合物包含VTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4及FGF17。在某些實施例中，本文描述一種包含任何1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種或更多種多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該等多肽與CTGF、THBS1、THBS2、THBS3、HGFAC、IGFBP3、IGFBP5、IGFBP7、IGFBP4、SFRP1、STC1、STC2、IGFBP2至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致。在某些實施例中，本文描述一種包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種或更多種多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，其中一或多個多肽與VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致。
在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 1之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 2包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 2之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 3包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 3之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 4之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 5包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 5之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 6或SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 6之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 7或SEQ ID NO: 7之胺基酸23-216包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 7之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 8或SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 8之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 9或SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 9之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 10之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 11或SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 11之信號序列。
在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 12包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 12之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 13包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 13之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 14包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 14之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 15包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 15之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 16包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 16之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 17包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 17之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 18包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 18之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 19包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 19之信號序列。
在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 20包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 20之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 21包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 21之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 22包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 22之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 23包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 23之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 24包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 24之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 25包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 25之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 26包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 26之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 27包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 27之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 28包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 28之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 29包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 29之信號序列。
在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 30包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 30之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 31包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 31之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 32包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 32之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 33包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 33之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 34包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 34之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 35包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 35之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 36包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 36之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 37包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 37之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 38包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 38之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 39包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 39之信號序列。
在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 40包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 40之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 41包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 41之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 42包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 42之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 43包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 43之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 44包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 44之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 58包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 58之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 59包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 59之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 60包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 60之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 61包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 61之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 62包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 62之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 63包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 63之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 64包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 64之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 65包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 65之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 66包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 66之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 67包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 67之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 68包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 68之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 69包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 69之信號序列。在某些實施例中，本文描述一種包含多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該多肽與SEQ ID NO: 70包含至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同源性或一致性。在一些情況下，多肽不包含SEQ ID NO: 70之信號序列。
在某些實施例中，本文描述一種包含複數種多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該等多肽與以下至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致：ADAMTS12、INS-IGF2、AOC1、SOD3、CLU、ITIH1、APLP1、THBS1、COCH、ITIH2、APLP2、THBS3、COL11A1、LAMA1、APOB、TNXB、COL12A1、LAMA2、APOE、VEGFA、COL14A1、LAMA5、APOH、VTN、COL18A1、LAMB1、APP、ZNF207、COL1A1、LAMB2、CCDC80、COL1A2、LTF、CFH、COL2A1、MATN2、CLEC3B、COL3A1、MDK、COL25A1、COL5A1、MST1、COL5A3、COL5A2、NID1、CYR61、COL6A1、NPNT、F2、COL6A2、OLFML3、FGF2、COL6A3、PCOLCE、FGFBP3、CTGF、POSTN、FSTL1、DCD、PTN、HDGF、DRAXIN、RARRES2、KNG1、ECM1、RELN、NDNF、FBLN1、SFRP1、NRP1、FBN1、SLIT3、PAFAH1B1、FBN2、SPON1、PCOLCE2、FN1、STC1、PTPRF、FST、STC2、PTPRS、HGFAC、SVEP1、RPL22、IGFBP2、THBS2、RPL29及其組合。在某些實施例中，本文描述一種包含複數種多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物，該等多肽與CTGF、THBS1、THBS2、THBS3、HGFAC、IGFBP3、IGFBP5、IGFBP7、IGFBP4、SFRP1、STC1、STC2、IGFBP2至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致。
在某些實施例中，本文描述一種基本上由複數種多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑組成之組合物，該等多肽與以下至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致：ADAMTS12、INS-IGF2、AOC1、SOD3、CLU、ITIH1、APLP1、THBS1、COCH、ITIH2、APLP2、THBS3、COL11A1、LAMA1、APOB、TNXB、COL12A1、LAMA2、APOE、VEGFA、COL14A1、LAMA5、APOH、VTN、COL18A1、LAMB1、APP、ZNF207、COL1A1、LAMB2、CCDC80、COL1A2、LTF、CFH、COL2A1、MATN2、CLEC3B、COL3A1、MDK、COL25A1、COL5A1、MST1、COL5A3、COL5A2、NID1、CYR61、COL6A1、NPNT、F2、COL6A2、OLFML3、FGF2、COL6A3、PCOLCE、FGFBP3、CTGF、POSTN、FSTL1、DCD、PTN、HDGF、DRAXIN、RARRES2、KNG1、ECM1、RELN、NDNF、FBLN1、SFRP1、NRP1、FBN1、SLIT3、PAFAH1B1、FBN2、SPON1、PCOLCE2、FN1、STC1、PTPRF、FST、STC2、PTPRS、HGFAC、SVEP1、RPL22、IGFBP2、THBS2、RPL29及其組合。在某些實施例中，本文描述一種基本上由複數種多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑組成之組合物，該等多肽與CTGF、THBS1、THBS2、THBS3、HGFAC、IGFBP3、IGFBP5、IGFBP7、IGFBP4、SFRP1、STC1、STC2、IGFBP2至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致。
在某些實施例中，本文描述一種基本上由任何1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種或更多種多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑組成之組合物，該等多肽與以下至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致：ADAMTS12、INS-IGF2、AOC1、SOD3、CLU、ITIH1、APLP1、THBS1、COCH、ITIH2、APLP2、THBS3、COL11A1、LAMA1、APOB、TNXB、COL12A1、LAMA2、APOE、VEGFA、COL14A1、LAMA5、APOH、VTN、COL18A1、LAMB1、APP、ZNF207、COL1A1、LAMB2、CCDC80、COL1A2、LTF、CFH、COL2A1、MATN2、CLEC3B、COL3A1、MDK、COL25A1、COL5A1、MST1、COL5A3、COL5A2、NID1、CYR61、COL6A1、NPNT、F2、COL6A2、OLFML3、FGF2、COL6A3、PCOLCE、FGFBP3、CTGF、POSTN、FSTL1、DCD、PTN、HDGF、DRAXIN、RARRES2、KNG1、ECM1、RELN、NDNF、FBLN1、SFRP1、NRP1、FBN1、SLIT3、PAFAH1B1、FBN2、SPON1、PCOLCE2、FN1、STC1、PTPRF、FST、STC2、PTPRS、HGFAC、SVEP1、RPL22、IGFBP2、THBS2及RPL29。在某些實施例中，本文描述一種基本上由任何1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種或更多種多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑組成之組合物，該等多肽與CTGF、THBS1、THBS2、THBS3、HGFAC、IGFBP3、IGFBP5、IGFBP7、IGFBP4、SFRP1、STC1、STC2、IGFBP2至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致。
在某些實施例中，本文描述一種由任何1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種或更多種多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑組成之組合物，該等多肽與以下至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致：ADAMTS12、INS-IGF2、AOC1、SOD3、CLU、ITIH1、APLP1、THBS1、COCH、ITIH2、APLP2、THBS3、COL11A1、LAMA1、APOB、TNXB、COL12A1、LAMA2、APOE、VEGFA、COL14A1、LAMA5、APOH、VTN、COL18A1、LAMB1、APP、ZNF207、COL1A1、LAMB2、CCDC80、COL1A2、LTF、CFH、COL2A1、MATN2、CLEC3B、COL3A1、MDK、COL25A1、COL5A1、MST1、COL5A3、COL5A2、NID1、CYR61、COL6A1、NPNT、F2、COL6A2、OLFML3、FGF2、COL6A3、PCOLCE、FGFBP3、CTGF、POSTN、FSTL1、DCD、PTN、HDGF、DRAXIN、RARRES2、KNG1、ECM1、RELN、NDNF、FBLN1、SFRP1、NRP1、FBN1、SLIT3、PAFAH1B1、FBN2、SPON1、PCOLCE2、FN1、STC1、PTPRF、FST、STC2、PTPRS、HGFAC、SVEP1、RPL22、IGFBP2、THBS2及RPL29。在某些實施例中，本文描述一種由任何1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種或更多種多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑組成之組合物，該等多肽與CTGF、THBS1、THBS2、THBS3、HGFAC、IGFBP3、IGFBP5、IGFBP7、IGFBP4、SFRP1、STC1、STC2、IGFBP2至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致。
在某些實施例中，包含肝素相關多肽之組合物並不包含纖維母細胞生長因子(FGF)。在某些實施例中，包含肝素相關多肽之組合物並不包含纖維母細胞生長因子2 (FGF2)。在某些實施例中，包含肝素相關多肽之組合物並不包含FGF19、血管生成素、BTC、IL-13 Rα2、唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素-5/CD170、IL-15、APJ、IGFBP-2、類腱蛋白1、GASP-1/WFIKKNRP、MFRP、IL-10 Rα、Chem R23、HB-EGF、FGF-6、HGF、IL-16、IL-7 Rα、TRAIL R3/TNFRSF10C、BMP-6、IL-1 F9/IL-1 H1、IL-1β、克里門-2、TRAIL R4/TNFRSF10D、CXCR1/IL-8 RA、Ck β 8-1/CCL23、β-連環蛋白、FGF-13 1B、TRAIL/TNFSF10、CCL14/HCC-1/HCC-3或FGF-4或其組合。
在某些態樣中，本文之肝素相關結合多肽及肝素相關結合多肽之組合物包含增加肌肉細胞前驅體增殖及/或增加其向肌肉細胞分化之多肽。在某些實施例中，相比於不用肝素相關結合多肽治療之肌肉細胞前驅體，肝素相關多肽使肌肉細胞前驅體之增殖增加至少約20%、30%、40%、50%或100%。在某些實施例中，相比於不用肝素相關結合多肽治療之成肌細胞，肝素相關多肽使成肌細胞增殖增加至少約20%、30%、40%、50%、100%、200%或500%。在某些實施例中，成肌細胞係人類成肌細胞株。在某些實施例中，成肌細胞係小鼠成肌細胞株(例如C2C12)。增殖可藉由BrdU或EdU結合量測，其可使用適合的方法，諸如藉由非限制性實施例、顯微術、流式細胞測量術或ELISA來定量。
在某些實施例中，相比於不用肝素相關結合多肽治療之肌肉細胞前驅體，肝素相關多肽使肌肉細胞前驅體之分化及/或融合增加至少約50%、75%、100%、200%或500%。在某些實施例中，相比於不用肝素相關結合多肽治療之成肌細胞，肝素相關多肽使成肌細胞之分化增加至少約50%、75%或100%。在某些實施例中，成肌細胞係人類成肌細胞株。在某些實施例中，成肌細胞係小鼠成肌細胞株(例如C2C12)。分化可藉由eMyHC染色量測及/或定量，其偵測成肌細胞或肌肉細胞前驅體之融合。此染色可例如藉由顯微術或流式細胞測量術來定量。
增加肌肉或結締組織細胞前驅體增殖及/或分化之肝素相關多肽適用於治療肌肉或結締組織病症之方法。此等病症可由正常老化過程、與外傷或身體運動相關之損傷、基因易感性或其他疾病病況意外事件產生。
適用於使肌肉細胞前驅體分化或增殖增加之肝素相關結合多肽描述於本文中，且在某些實施例中，包含玻璃連結蛋白(VTN)、斯鈣素-2 (STC2)、骨膜蛋白(POSTN)、集聚素(AGRN)、纖維母細胞生長因子(FGF17，亦稱為纖維母細胞生長因子13或FGF13)、凝血栓蛋白2 (THBS2)、卵泡抑素(FST)、凝血栓蛋白4 (THBS4)、凝血栓蛋白1 (THBS1)、類胰島素生長因子2 (IGF2)或介白素15 (IL-15)或其任何組合。在某些實施例中，VTN、STC2、AGRN、THBS2或FST中之任何一、二、三、四或五者存在於適用於使肌肉細胞前驅體增殖或肌肉細胞分化增加之組合物中。在某些實施例中，VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IL-15、IGF2及THBS4中之任何一、二、三、四、五、六、七或八者存在於適用於使肌肉細胞前驅體增殖或肌肉細胞分化增加之組合物中。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含玻璃連結蛋白(VTN)。VTN可進一步與選自STC2、AGRN、POSTN、FGF17、THBS2、FST、THBS1、IL-15、IGF2及THBS4之任何一、二、三、四、五、六、七、八、九種或所有多肽包括於組合物中。在某些實施例中，組合物包含VTN及STC2。在某些實施例中，組合物包含VTN及AGRN。在某些實施例中，組合物包含VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN及FST。在某些實施例中，組合物包含VTN及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含VTN及THBS1。在某些實施例中，組合物包含VTN及IGF2。在某些實施例中，組合物包含VTN及IL-15。人類VTN揭示於SEQ ID NO: 1中。在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物之VTN包含與SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478至少約80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，VTN多肽缺乏分泌性前導序列，例如SEQ ID NO: 1之胺基酸1-19。在某些實施例中，VTN多肽藉由自多肽之N端或C端缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100個胺基酸(包括其中增量)來修飾。在某些實施例中，VTN多肽包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，VTN多肽共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，VTN多肽與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，VTN多肽與選自STC2、AGRN、THBS2、THBS1、THBS4、FGF17、POSTN、IGF2、IL-15及FST之一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，VTN多肽與選自POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15及THBS4之一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，VTN多肽與一、二、三、四種或更多種不同VTN多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，VTN多肽包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在一些情況下，VTN多肽於表現系統(例如細菌、酵母、哺乳動物、昆蟲)中以重組方式製備。在一些情況下，VTN多肽藉由化學合成製備。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含骨膜蛋白(POSTN)。POSTN可進一步與選自VTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15及THBS4之任何一、二、三、四、五、六種或所有多肽包括於組合物中。在某些實施例中，組合物包含POSTN及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含POSTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含POSTN及THBS1。在某些實施例中，組合物包含POSTN及IGF2。在某些實施例中，組合物包含POSTN及IL-15。人類POSTN揭示於SEQ ID NO: 6中。在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物之POSTN包含與SEQ ID NO: 6或SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836至少約80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，POSTN多肽缺乏分泌性前導序列，例如SEQ ID NO: 6之胺基酸1-21。在某些實施例中，POSTN多肽藉由自多肽之N端或C端缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100個胺基酸(包括其中增量)來修飾。在某些實施例中，POSTN多肽包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，POSTN多肽共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，POSTN多肽與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，POSTN多肽與選自VTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15及THBS4之一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，POSTN多肽與一、二、三、四種或更多種不同POSTN多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，POSTN多肽包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在一些情況下，POSTN多肽於表現系統(例如細菌、酵母、哺乳動物、昆蟲)中以重組方式製備。在一些情況下，POSTN多肽藉由化學合成製備。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含纖維母細胞生長因子(FGF17)。FGF17可進一步與選自VTN、POSTN、THBS2、THBS1、IL-15、IGF2及THBS4之任何一、二、三、四、五、六種或所有多肽包括於組合物中。在某些實施例中，組合物包含FGF17及VTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17及POSTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17及THBS4。在某些實施例中，組合物包含FGF17及THBS1。在某些實施例中，組合物包含FGF17及IGF2。在某些實施例中，組合物包含FGF17及IL-15。人類FGF17揭示於SEQ ID NO: 7中。在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物之FGF17包含與SEQ ID NO: 7或SEQ ID NO: 7之胺基酸23-216至少約80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，FGF17多肽缺乏分泌性前導序列，例如SEQ ID NO: 7之胺基酸1-22。在某些實施例中，FGF17多肽藉由自多肽之N端或C端缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275或300個胺基酸(包括其中增量)來修飾。在某些實施例中，FGF17多肽包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，FGF17多肽共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，FGF17多肽與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，FGF17多肽與選自VTN、POSTN、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15及THBS4之一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，FGF17多肽與一、二、三、四種或更多種不同FGF17多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，FGF17多肽包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在一些情況下，FGF17多肽於表現系統(例如細菌、酵母、哺乳動物、昆蟲)中以重組方式製備。在一些情況下，FGF17多肽藉由化學合成製備。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含斯鈣素-2 (STC2)。STC-2可進一步與選自VTN、AGRN、THBS2、THBS1、THBS4、POSTN、FGF17、IGF2、IL-15及FST之任何一、二、三、四種或更多種多肽包括於組合物中。在某些實施例中，組合物包含STC2及VTN。在某些實施例中，組合物包含STC2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含STC2及THBS2。在某些實施例中，組合物包含STC2及FST。人類STC2揭示於SEQ ID NO: 2中。在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物之STC2包含與SEQ ID NO: 2至少約80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，STC2多肽缺乏分泌性前導序列。在某些實施例中，STC2多肽藉由自多肽之N端或C端缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100個胺基酸(包括其中增量)來修飾。在某些實施例中，STC2多肽包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，STC2多肽共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，STC2多肽與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，STC2多肽與選自VTN、AGRN、THBS2、THBS1、THBS4、FGF17、POSTN、IGF2、IL_15及FST之任何一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，STC2多肽與一、二、三、四種或更多種不同STC2多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，STC2多肽包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含集聚素(AGRN)。AGRN可進一步與選自VTN、STC2、THBS2、THBS1、THBS4、FGF17、POSTN、IGF2、IL-15及FST之任何一、二、三、四種或更多種多肽包括於組合物中。在某些實施例中，組合物包含AGRN及VTN。在某些實施例中，組合物包含AGRN及STC2。在某些實施例中，組合物包含AGRN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含AGRN及FST。人類AGRN揭示於SEQ ID NO: 3中。在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物之AGRN包含與SEQ ID NO: 3至少約80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，AGRN多肽缺乏分泌性前導序列。在某些實施例中，AGRN多肽藉由自多肽之N端或C端缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275或300個胺基酸(包括其中增量)來修飾。在某些實施例中，AGRN多肽包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，AGRN多肽共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，AGRN多肽與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，AGRN多肽與選自VTN、STC2、THBS2、THBS1、THBS4、FGF17、POSTN、IGF2、IL-15及FST之一、二、三或四種其他不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，AGRN多肽與一、二、三、四種或更多種不同AGRN多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，AGRN多肽包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含凝血栓蛋白2 (THBS2)。THBS2可進一步與選自VTN、STC2、AGRN、THBS1、IL-15、IGF2及FST之任何一、二、三、四、五、六種或所有多肽包括於組合物中。在某些實施例中，組合物包含THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2及STC2。在某些實施例中，組合物包含THBS2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含THBS2及FST。在某些實施例中，組合物包含AGRN及FST。在某些實施例中，組合物包含THBS2及THBS1。在某些實施例中，組合物包含THBS2及IGF2。在某些實施例中，組合物包含THBS2及IL-15。THBS2可進一步與選自VTN、POSTN、FGF17、THBS1、IL-15、IGF2及THBS4之任何一、二、三、四、五、六種或所有多肽包括於組合物中。在某些實施例中，組合物包含THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含FGF17及THBS4。人類THBS2揭示於SEQ ID NO: 4中。在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物之THBS2包含與SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1,172至少約80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，THBS2多肽缺乏分泌性前導序列，例如SEQ ID NO: 4之胺基酸1-18。在某些實施例中，THBS2多肽藉由自多肽之N端或C端缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275或300個胺基酸(包括其中增量)來修飾。在某些實施例中，THBS2多肽包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，THBS2多肽共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，THBS2多肽與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，THBS2多肽與選自VTN、STC2、AGRN、THBS1、THBS4、FGF17、POSTN、IGF2、IL-15及FST之任何一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，THBS2多肽與選自VTN、POSTN、THBS1、IGF2、IL-15、FGF17及THBS4之一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，THBS2多肽與一、二、三、四種或更多種不同THBS2多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，THBS2多肽包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在一些情況下，THBS2多肽於表現系統(例如細菌、酵母、哺乳動物、昆蟲)中以重組方式製備。在一些情況下，THBS2多肽藉由化學合成製備。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含凝血栓蛋白4 (THBS4)。THBS4可進一步與選自VTN、POSTN、FGF17、THBS1、IL-15、IGF2及THBS2之任何一、二、三、四、五、六種或所有多肽包括於組合物中。在某些實施例中，組合物包含THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS4及THBS1。在某些實施例中，組合物包含THBS4及IL-15。在某些實施例中，組合物包含THBS4及IGF2。人類THBS4揭示於SEQ ID NO: 8中。在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物之THBS4包含與SEQ ID NO: 8或SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961至少約80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，THBS4多肽缺乏分泌性前導序列，例如SEQ ID NO: 8之胺基酸1-26。在某些實施例中，THBS4多肽藉由自多肽之N端或C端缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100個胺基酸(包括其中增量)來修飾。在某些實施例中，THBS4多肽包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，THBS4多肽共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，THBS4多肽與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，THBS4多肽與選自VTN、POSTN、FGF17、THBS1、IGF2、IL-15及THBS2之一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，THBS4多肽與一、二、三、四種或更多種不同THBS4多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，THBS4多肽包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在一些情況下，THBS4多肽於表現系統(例如細菌、酵母、哺乳動物、昆蟲)中以重組方式製備。在一些情況下，THBS2多肽藉由化學合成製備。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含卵泡抑素(FST)。FST可進一步與選自VTN、STC2、AGRN、THBS1、THBS4、FGF17、POSTN、IGF2、IL-15及THBS2之任何一、二、三、四種或更多種多肽包括於組合物中。在某些實施例中，組合物包含FST及VTN。在某些實施例中，組合物包含FST及STC2。在某些實施例中，組合物包含FST及AGRN。在某些實施例中，組合物包含FST及THBS2。人類FST揭示於SEQ ID NO: 5中。在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物之FST包含與SEQ ID NO: 5至少約80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，FST多肽缺乏分泌性前導序列。在某些實施例中，FST多肽藉由自多肽之N端或C端缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100個胺基酸(包括其中增量)來修飾。在某些實施例中，FST多肽包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，FST多肽共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，FST多肽與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，FST多肽與選自VTN、STC2、AGRN、THBS1、THBS4、FGF17、POSTN、IGF2、IL-15及THBS2之任何一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，FST多肽與一、二、三、四種或更多種不同FST多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，FST多肽包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含凝血栓蛋白1 (THBS1)。THSB1可進一步與選自VTN、STC2、AGRN、THBS4、FGF17、POSTN、IGF2、IL-15及THBS2之任何一、二、三、四、五、六、七、八種或所有多肽包括於組合物中。在某些實施例中，組合物包含THSB1及VTN。在某些實施例中，組合物包含THSB1及STC2。在某些實施例中，組合物包含THSB1及AGRN。在某些實施例中，組合物包含THSB1及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THSB1及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THSB1及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THSB1及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THSB1及IGF2。在某些實施例中，組合物包含THSB1及IL-15。人類THSB1揭示於SEQ ID NO: 9中。在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物之THSB1包含與SEQ ID NO: 9或SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170至少約80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，THSB1多肽缺乏分泌性前導序列。在某些實施例中，THSB1多肽藉由自多肽之N端或C端缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100個胺基酸(包括其中增量)來修飾。在某些實施例中，THSB1多肽包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，THSB1多肽共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，THSB1多肽與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，THSB1多肽與選自VTN、STC2、AGRN、THBS4、FGF17、POSTN、IGF2、IL-15及THBS2之任何一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，THSB1多肽與一、二、三、四種或更多種不同THSB1多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，THSB1多肽包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在一些情況下，THBS1多肽於表現系統(例如細菌、酵母、哺乳動物、昆蟲)中以重組方式製備。在一些情況下，THBS1多肽藉由化學合成製備。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含介白素-15 (IL-15)。IL-15可進一步與選自VTN、STC2、AGRN、THBS1、THBS4、IGF2、POSTN、FGF17及THBS2之任何一、二、三、四種或更多種多肽包括於組合物中。在某些實施例中，組合物包含IL-15及VTN。在某些實施例中，組合物包含IL-15及STC2。在某些實施例中，組合物包含IL-15及AGRN。在某些實施例中，組合物包含IL-15及THBS2。在某些實施例中，組合物包含IL-15及THBS1。在某些實施例中，組合物包含IL-15及THBS4。在某些實施例中，組合物包含IL-15及IGF2。在某些實施例中，組合物包含IL-15及POSTN。在某些實施例中，組合物包含IL-15及FGF17。在某些實施例中，組合物包含IL-15及THBS1。人類IL-15揭示於SEQ ID NO: 10中。在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物之IL-15包含與SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162至少約80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，IL-15多肽缺乏分泌性前導序列。在某些實施例中，IL-15多肽藉由自多肽之N端或C端缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100個胺基酸(包括其中增量)來修飾。在某些實施例中，IL-15多肽包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，IL-15多肽共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，IL-15多肽與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，IL-15多肽與選自VTN、STC2、AGRN、THBS1、THBS4、FGF17、POSTN、IGF2及THBS2之任何一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，IL-15多肽與一、二、三、四種或更多種不同IL-15多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，IL-15多肽包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在一些情況下，IL-15多肽於表現系統(例如細菌、酵母、哺乳動物、昆蟲)中以重組方式製備。在一些情況下，THBS1多肽藉由化學合成製備。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含類胰島素生長因子2 (IGF2)。IGF2可進一步與選自VTN、STC2、AGRN、THBS1、THBS4、POSTN、FGF17、IL-15及THBS2之任何一、二、三、四種或更多種多肽包括於組合物中。在某些實施例中，組合物包含IGF2及VTN。在某些實施例中，組合物包含IGF2及STC2。在某些實施例中，組合物包含IGF2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含IGF2及THBS2。在某些實施例中，組合物包含IGF2及THBS1。在某些實施例中，組合物包含IGF2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含IGF2及IL-15。在某些實施例中，組合物包含IGF2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含IGF2及FGF17。人類IGF2揭示於SEQ ID NO: 11中。在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物之IGF2包含與SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91至少約80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，IGF2多肽缺乏分泌性前導序列。在某些實施例中，IGF2多肽藉由自多肽之N端或C端缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100個胺基酸(包括其中增量)來修飾。在某些實施例中，IGF2多肽包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，IGF2多肽共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，IGF2多肽與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，IGF2多肽與選自VTN、STC2、AGRN、THBS1、THBS4、FGF17、POSTN、IL-15及THBS2之任何一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，IGF2多肽與一、二、三、四種或更多種不同IGF2多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，IGF2多肽包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在一些情況下，IGF2多肽於表現系統(例如細菌、酵母、哺乳動物、昆蟲)中以重組方式製備。在一些情況下，THBS1多肽藉由化學合成製備。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含選自VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15及THBS4之任何二種多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1。在某些實施例中，組合物包含THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS4。在某些實施例中，組合物包含FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN。在某些實施例中，組合物包含IGF2。在某些實施例中，組合物包含IL-15。在某些實施例中，組合物包含VTN及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN及THBS1。在某些實施例中，組合物包含VTN及IGF2。在某些實施例中，組合物包含VTN及IL-15。在某些實施例中，組合物包含VTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含POSTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含POSTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN及THBS1。在某些實施例中，組合物包含POSTN及IGF2。在某些實施例中，組合物包含POSTN及IL-15。在某些實施例中，組合物包含POSTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含FGF17及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17及THBS1。在某些實施例中，組合物包含FGF17及IGF2。在某些實施例中，組合物包含FGF17及IL-15。在某些實施例中，組合物包含FGF17及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THBS2及THBS1。在某些實施例中，組合物包含THBS2及IGF2。在某些實施例中，組合物包含THBS2及IL-15。在某些實施例中，組合物包含THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THBS1及IGF2。在某些實施例中，組合物包含THBS1及IL-15。在某些實施例中，組合物包含THBS1及THBS4。在某些實施例中，組合物包含IGF2及IL-15。在某些實施例中，組合物包含IGF2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含IL-15及THBS4。
在某些實施例中，包含選自VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15及THBS4之任何二種多肽之肝素相關結合多肽組合物包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者與選自THBS2、VTN、POSTN、FGF17、THBS1、IGF2、IL-15及THBS4之一、二、三或四種其他不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者與一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含選自VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15及THBS4之任何三種多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1。在某些實施例中，組合物包含THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS4。在某些實施例中，組合物包含FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN。在某些實施例中，組合物包含IGF2。在某些實施例中，組合物包含IL-15。在某些實施例中，組合物包含IGF2、THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含IL-15、THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及ANOS1。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及IL-15。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及IGF2。在某些實施例中，組合物包含THBS1及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS1及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS1及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS1及THBS4。在某些實施例中，組合物包含VTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4及FGF17。
在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN及THBS1。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、IGF2。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN及IL-15。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17及THBS1。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17及IGF2。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17及IL-15。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2及THBS1。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2及IGF2。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2及IL-15。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS1及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS1及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS1及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS1及IGF2。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS1及IL-15。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS1及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含VTN、IGF2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN、IGF2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、IGF2及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、IGF2及THBS1。在某些實施例中，組合物包含VTN、IGF2及IL-15。在某些實施例中，組合物包含VTN、IGF2及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含VTN、IL-15及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN、IL-15及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、IL-15及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、IL-15及THBS1。在某些實施例中，組合物包含VTN、IL-15及IGF2。在某些實施例中，組合物包含VTN、IL-15及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含VTN、TBHS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN、TBHS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、TBHS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、TBHS4及THBS1。在某些實施例中，組合物包含VTN、TBHS4及IGF2。在某些實施例中，組合物包含VTN、TBHS4及IL-15。
在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17及TBHS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17及THBS1。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17及IGF2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17及IL-15。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2及THBS1。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2及IGF2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2及IL-15。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS1及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS1及FGF17。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS1及THBS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS1及IGF2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS1及IL-15。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS1及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含POSTN、IGF2及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、IGF2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含POSTN、IGF2及THBS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、IGF2及THBS1。在某些實施例中，組合物包含POSTN、IGF2及IL-15。在某些實施例中，組合物包含POSTN、IGF2及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含POSTN、IL-15及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、IL-15及FGF17。在某些實施例中，組合物包含POSTN、IL-15及THBS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、IL-15及THBS1。在某些實施例中，組合物包含POSTN、IL-15及IGF2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、IL-15及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4及THBS1。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4及IGF2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4及IL-15。
在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2及THBS1。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2及IGF2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2及IL-15。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS1及VTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS1及POSTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS1及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS1及IGF2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS1及IL-15。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS1及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含FGF17、IGF2及VTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、IGF2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、IGF2及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、IGF2及THBS1。在某些實施例中，組合物包含FGF17、IGF2及IL-15。在某些實施例中，組合物包含FGF17、IGF2及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含FGF17、IL-15及VTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、IL-15及POSTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、IL-15及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、IL-15及THBS1。在某些實施例中，組合物包含FGF17、IL-15及IGF2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、IL-15及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS4及THBS1。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS4及IGF2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS4及IL-15。
在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS1及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS1及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS1及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS1及IGF2。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS1及IL-15。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS1及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含THBS2、IGF2及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、IGF2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、IGF2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS2、IGF2及THBS1。在某些實施例中，組合物包含THBS2、IGF2及IL-15。在某些實施例中，組合物包含THBS2、IGF2及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含THBS2、IL-15及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、IL-15及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、IL-15及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS2、IL-15及THBS1。在某些實施例中，組合物包含THBS2、IL-15及IGF2。在某些實施例中，組合物包含THBS2、IL-15及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及THBS1。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及IGF2。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及IL-15。
在某些實施例中，組合物包含THBS1、IGF2及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IGF2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IGF2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IGF2及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IGF2及IL-15。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IGF2及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含THBS1、IL-15及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IL-15及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IL-15及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IL-15及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IL-15及IGF2。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IL-15及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含THBS1及THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS1及THBS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS1及THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS1及THBS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS1及THBS4及IGF2。在某些實施例中，組合物包含THBS1及THBS4及IL-15。
在某些實施例中，組合物包含IGF2、IL-15及VTN。在某些實施例中，組合物包含IGF2、IL-15及POSTN。在某些實施例中，組合物包含IGF2、IL-15及FGF17。在某些實施例中，組合物包含IGF2、IL-15及THBS2。在某些實施例中，組合物包含IGF2、IL-15及THBS1。在某些實施例中，組合物包含IGF2、IL-15及THBS4。
在某些實施例中，組合物包含IGF2、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含IGF2、THBS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含IGF2、THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含IGF2、THBS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含IGF2、THBS4及THBS1。在某些實施例中，組合物包含IGF2、THBS4及IL-15。
在某些實施例中，組合物包含IL-15及THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含IL-15及THBS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含IL-15及THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含IL-15及THBS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含IL-15及THBS4及THBS1。在某些實施例中，組合物包含IL-15及THBS4及IGF2。
在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17及THBS4。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、VTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含POSTN、VTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含POSTN、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17及THBS4。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17及THBS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含FGF17、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、VTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含FGF17、VTN及POSTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、POSTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、POSTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含FGF17、POSTN及VTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THBS2、POSTN及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、POSTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS2、POSTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FGF17及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FGF17及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FGF17及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS4、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS4、VTN及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、VTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS4、POSTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS4、POSTN及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、POSTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS4、FGF17及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS4、FGF17及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、FGF17及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、THBS2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS4、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、THBS2及POSTN。
在某些實施例中，包含選自VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15及THBS4之任何三種多肽之肝素相關結合多肽組合物包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者與選自THBS2、VTN、POSTN、FGF17、THBS1、IGF2、IL-15及THBS4之一、二、三或四種其他不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者與一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含選自VTN、POSTN、FGF17、THBS1、IGF2、IL-15、THBS2及THBS4之任何四種多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、FGF17及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、FGF17及THBS4。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、THBS2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、THBS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17、POSTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17、POSTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17、THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17、THBS2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17、THBS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17、THBS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、POSTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、POSTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、FGF17及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、FGF17及THBS4。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、THBS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS4、POSTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS4、POSTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS4、FGF17及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS4、FGF17及POSTN。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS4、THBS2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS4、THBS2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、VTN、THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含POSTN、VTN、THBS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、VTN、FGF17及THBS4。在某些實施例中，組合物包含POSTN、VTN、FGF17及THBS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、VTN、THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含POSTN、VTN、THBS2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17、THBS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17、VTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17、THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2、THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2、VTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2、VTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2、FGF17及THBS4。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2、FGF17及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4、THBS2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4、VTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4、FGF17及VTN。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4、FGF17及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、VTN、THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含FGF17、VTN、THBS2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、VTN、THBS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、VTN、THBS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、VTN、POSTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、VTN、POSTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含FGF17、POSTN、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、POSTN、THBS2及THBS4。在某些實施例中，組合物包含FGF17、POSTN、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、POSTN、THBS4及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、POSTN、VTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含FGF17、POSTN、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2、POSTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2、POSTN及VTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2、THBS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2、VTN及POSTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2、VTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS4、POSTN及VTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS4、POSTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS4、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS4、THBS2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS4、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS4、VTN及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN、POSTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN、POSTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN、FGF17及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN、FGF17及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN、THBS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN、THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS2、POSTN、VTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THBS2、POSTN、VTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS2、POSTN、FGF17及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THBS2、POSTN、FGF17及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、POSTN、THBS4及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS2、POSTN、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FGF17、VTN及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FGF17、VTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FGF17、POSTN及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FGF17、POSTN及THBS4。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FGF17、THBS4及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FGF17、THBS4及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4、VTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4、VTN及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4、POSTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4、POSTN及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4、FGF17及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、THBS4、FGF17及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、VTN、THBS2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、VTN、THBS2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS4、VTN、POSTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS4、VTN、POSTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS4、VTN、FGF17及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS4、VTN、FGF17及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、POSTN、THBS2及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS4、POSTN、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、POSTN、VTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS4、POSTN、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS4、POSTN、FGF17及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、POSTN、FGF17及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS4、FGF17、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、FGF17、THBS2及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、FGF17、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS4、FGF17、VTN及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、FGF17、POSTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含THBS4、FGF17、POSTN及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、THBS2、FGF17及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、THBS2、FGF17及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、THBS2、VTN及POSTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、THBS2、VTN及FGF17。在某些實施例中，組合物包含THBS4、THBS2、POSTN及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS4、THBS2、POSTN及FGF17。
在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、FGF17及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、FGF17及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、THBS1及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、IGF2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、IL-15及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、POSTN、THBS4及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17、POSTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17、THBS1及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17、IGF2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17、IL-15及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、FGF17、THBS4及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、POSTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、FGF17及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、THBS1及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、IGF2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、IL-15及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、THBS4及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS1、POSTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS1、FGF17及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS1、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS1、IGF2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS1、IL-15及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS1、THBS4及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含VTN、IGF2、POSTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、IGF2、FGF17及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、IGF2、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、IGF2、THBS1及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、IGF2、IL-15及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、IGF2、THBS4及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含VTN、IL-15、POSTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、IL-15、FGF17及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、IL-15、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、IL-15、THBS1及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、IL-15、IGF2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、IL-15、THBS4及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含VTN、TBHS4、POSTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、TBHS4、FGF17及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、TBHS4、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、TBHS4、THBS1及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、TBHS4、IGF2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、TBHS4、IL-15及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17、VTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17、TBHS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17、THBS1及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17、IGF2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17、IL-15及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含POSTN、FGF17、THBS4及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2、VTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2、FGF17及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2、THBS1及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2、IGF2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2、IL-15及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS2、THBS4及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
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在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4、VTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4、FGF17及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4、THBS1及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4、IGF2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含POSTN、THBS4、IL-15及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2、VTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2、POSTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2、THBS1及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2、IGF2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2、IL-15及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS2、THBS4及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS1、VTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS1、POSTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS1、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS1、IGF2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS1、IL-15及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含FGF17、THBS1、THBS4及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含FGF17、IGF2、VTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含FGF17、IGF2、POSTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含FGF17、IGF2、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含FGF17、IGF2、THBS1及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含FGF17、IGF2、IL-15及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含FGF17、IGF2、THBS4及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
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在某些實施例中，組合物包含THBS1、IGF2、VTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IGF2、POSTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IGF2、FGF17及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IGF2、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IGF2、IL-15及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IGF2、THBS4及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含THBS1、IL-15、VTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IL-15、POSTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IL-15、FGF17及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IL-15、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IL-15、IGF2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1、IL-15、THBS4及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含THBS1及THBS4、VTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1、THBS4、POSTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1、THBS4、FGF17及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1、THBS4、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1、THBS4、IGF2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含THBS1、THBS4、IL-15及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含IGF2、IL-15、VTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含IGF2、IL-15、POSTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含IGF2、IL-15、FGF17及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含IGF2、IL-15、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含IGF2、IL-15、THBS1及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含IGF2、IL-15、THBS4及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含IGF2、THBS4、VTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含IGF2、THBS4、POSTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含IGF2、THBS4、FGF17及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含IGF2、THBS4、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含IGF2、THBS4、THBS1及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含IGF2、THBS4、IL-15及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，組合物包含IL-15、THBS4、VTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含IL-15、THBS4、POSTN及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含IL-15、THBS4、FGF17及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含IL-15、THBS4、THBS2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含IL-15、THBS4、THBS1及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。在某些實施例中，組合物包含IL-15、THBS4、IGF2及包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15或THBS4之多肽。
在某些實施例中，包含選自VTN、POSTN、FGF17、THBS2、THBS1、IGF2、IL-15及THBS4之任何四種多肽之肝素相關結合多肽組合物包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者與選自THBS2、VTN、POSTN、FGF17、THBS1、IL-15、IGF2及THBS4之一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者與一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含選自VTN、STC2、AGRN、THBS2及FST之任何三種多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、STC2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含VTN、STC2及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、STC2及FST。在某些實施例中，組合物包含VTN、AGRN及STC2。在某些實施例中，組合物包含VTN、AGRN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、AGRN及FST。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2及STC2。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2及FST。在某些實施例中，組合物包含VTN、FST及STC2。在某些實施例中，組合物包含VTN、FST及AGRN。在某些實施例中，組合物包含VTN、FST及THBS2。在某些實施例中，組合物包含STC2、VTN及FST。在某些實施例中，組合物包含STC2、VTN及AGRN。在某些實施例中，組合物包含STC2、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含STC2、AGRN及FST。在某些實施例中，組合物包含STC2、AGRN及VTN。在某些實施例中，組合物包含STC2、AGRN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含STC2、THBS2及FST。在某些實施例中，組合物包含STC2、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含STC2、THBS2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含STC2、FST及THBS2。在某些實施例中，組合物包含STC2、FST及VTN。在某些實施例中，組合物包含STC2、FST及AGRN。在某些實施例中，組合物包含AGRN、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、VTN及FST。在某些實施例中，組合物包含AGRN、VTN及STC2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、STC2及THBS2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、STC2及FST。在某些實施例中，組合物包含AGRN、STC2及VTN。在某些實施例中，組合物包含AGRN、THBS2及STC2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、THBS2及FST。在某些實施例中，組合物包含AGRN、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含AGRN、FST及STC2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、FST及THBS2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、FST及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN及STC2。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN及AGRN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN及FST。在某些實施例中，組合物包含THBS2、STC2及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、STC2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、STC2及FST。在某些實施例中，組合物包含THBS2、AGRN及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、AGRN及STC2。在某些實施例中，組合物包含THBS2、AGRN及FST。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FST及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FST及STC2。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FST及AGRN。在某些實施例中，組合物包含FST、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FST、VTN及STC2。在某些實施例中，組合物包含FST、VTN及AGRN。在某些實施例中，組合物包含FST、STC2及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FST、STC2及VTN。在某些實施例中，組合物包含FST、STC2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含FST、AGRN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FST、AGRN及VTN。在某些實施例中，組合物包含FST、AGRN及STC2。在某些實施例中，組合物包含FST、THBS2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含FST、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含FST、THBS2及STC2。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者與選自THBS2、VTN、STC2、AGRN或FST之一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者與一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。
在某些實施例中，肝素相關結合多肽組合物包含選自VTN、STC2、AGRN、THBS2及FST之任何四種多肽。在某些實施例中，組合物包含VTN、STC2、AGRN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、STC2、AGRN及FST。在某些實施例中，組合物包含VTN、STC2、THBS2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含VTN、STC2、THBS2及FST。在某些實施例中，組合物包含VTN、STC2、FST及AGRN。在某些實施例中，組合物包含VTN、STC2、FST及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、AGRN、STC2及FST。在某些實施例中，組合物包含VTN、AGRN、STC2及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、AGRN、THBS2及FST。在某些實施例中，組合物包含VTN、AGRN、THBS2及STC2。在某些實施例中，組合物包含VTN、AGRN、FST及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、AGRN、FST及STC2。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、STC2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、STC2及FST。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、AGRN及STC2。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、AGRN及FST。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、FST及STC2。在某些實施例中，組合物包含VTN、THBS2、FST及AGRN。在某些實施例中，組合物包含VTN、FST、STC2及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、FST、STC2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含VTN、FST、AGRN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含VTN、FST、AGRN及STC2。在某些實施例中，組合物包含VTN、FST、THBS2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含VTN、FST、THBS2及STC2。在某些實施例中，組合物包含STC2、VTN、FST及AGRN。在某些實施例中，組合物包含STC2、VTN、FST及THBS2。在某些實施例中，組合物包含STC2、VTN、AGRN及FST。在某些實施例中，組合物包含STC2、VTN、AGRN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含STC2、VTN、THBS2及FST。在某些實施例中，組合物包含STC2、VTN、THBS2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含STC2、AGRN、FST及THBS2。在某些實施例中，組合物包含STC2、AGRN、FST及VTN。在某些實施例中，組合物包含STC2、AGRN、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含STC2、AGRN、VTN及FST。在某些實施例中，組合物包含STC2、AGRN、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含STC2、AGRN、THBS2及FST。在某些實施例中，組合物包含STC2、THBS2、FST及VTN。在某些實施例中，組合物包含STC2、THBS2、FST及AGRN。在某些實施例中，組合物包含STC2、THBS2、VTN及FST。在某些實施例中，組合物包含STC2、THBS2、VTN及AGRN。在某些實施例中，組合物包含STC2、THBS2、AGRN及FST。在某些實施例中，組合物包含STC2、THBS2、AGRN及VTN。在某些實施例中，組合物包含STC2、FST、THBS2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含STC2、FST、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含STC2、FST、VTN及AGRN。在某些實施例中，組合物包含STC2、FST、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含STC2、FST、AGRN及VTN。在某些實施例中，組合物包含STC2、FST、AGRN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、VTN、THBS2及FST。在某些實施例中，組合物包含AGRN、VTN、THBS2及STC2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、VTN、FST及THBS2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、VTN、FST及STC2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、VTN、STC2及THBS2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、VTN、STC2及FST。在某些實施例中，組合物包含AGRN、STC2、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含AGRN、STC2、THBS2及FST。在某些實施例中，組合物包含AGRN、STC2、FST及VTN。在某些實施例中，組合物包含AGRN、STC2、FST及THBS2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、STC2、VTN及FST。在某些實施例中，組合物包含AGRN、STC2、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、THBS2、STC2及FST。在某些實施例中，組合物包含AGRN、THBS2、STC2及VTN。在某些實施例中，組合物包含AGRN、THBS2、FST及STC2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、THBS2、FST及VTN。在某些實施例中，組合物包含AGRN、THBS2、VTN及STC2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、THBS2、VTN及FST。在某些實施例中，組合物包含AGRN、FST、STC2及VTN。在某些實施例中，組合物包含AGRN、FST、STC2及THBS2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、FST、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含AGRN、FST、THBS2及STC2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、FST、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含AGRN、FST、VTN及STC2。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN、STC2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN、STC2及FST。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN、AGRN及STC2。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN、AGRN及FST。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN、FST及STC2。在某些實施例中，組合物包含THBS2、VTN、FST及AGRN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、STC2、VTN及FST。在某些實施例中，組合物包含THBS2、STC2、VTN及AGRN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、STC2、AGRN及FST。在某些實施例中，組合物包含THBS2、STC2、AGRN及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、STC2、FST及AGRN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、STC2、FST及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、AGRN、VTN及STC2。在某些實施例中，組合物包含THBS2、AGRN、VTN及FST。在某些實施例中，組合物包含THBS2、AGRN、STC2及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、AGRN、STC2及FST。在某些實施例中，組合物包含THBS2、AGRN、FST及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、AGRN、FST及STC2。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FST、VTN及AGRN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FST、VTN及STC2。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FST、STC2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FST、STC2及VTN。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FST、AGRN及STC2。在某些實施例中，組合物包含THBS2、FST、AGRN及VTN。在某些實施例中，組合物包含FST、VTN、THBS2及STC2。在某些實施例中，組合物包含FST、VTN、THBS2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含FST、VTN、STC2及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FST、VTN、STC2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含FST、VTN、AGRN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FST、VTN、AGRN及STC2。在某些實施例中，組合物包含FST、STC2、THBS2及AGRN。在某些實施例中，組合物包含FST、STC2、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含FST、STC2、VTN及AGRN。在某些實施例中，組合物包含FST、STC2、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FST、STC2、AGRN及VTN。在某些實施例中，組合物包含FST、STC2、AGRN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FST、AGRN、THBS2及VTN。在某些實施例中，組合物包含FST、AGRN、THBS2及STC2。在某些實施例中，組合物包含FST、AGRN、VTN及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FST、AGRN、VTN及STC2。在某些實施例中，組合物包含FST、AGRN、STC2及THBS2。在某些實施例中，組合物包含FST、AGRN、STC2及VTN。在某些實施例中，組合物包含FST、THBS2、AGRN及STC2。在某些實施例中，組合物包含FST、THBS2、AGRN及VTN。在某些實施例中，組合物包含FST、THBS2、VTN及STC2。在某些實施例中，組合物包含FST、THBS2、VTN及AGRN。在某些實施例中，組合物包含FST、THBS2、STC2及VTN。在某些實施例中，組合物包含FST、THBS2、STC2及AGRN。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者與選自THBS2、VTN、STC2、AGRN或FST之一、二、三或四種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者與一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，肝素相關多肽中之一或多者包括於包含促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。
在一些實施例中，本文之組合物包含多肽1及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽2及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽3及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽4及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽5及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽6及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽7及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽8及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽9及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽10及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽11及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽12及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽13及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽14及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽15及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽16及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽17及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽18及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽19及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽21及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽22及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽23及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽24及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽25及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽26及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽27及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽28及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽29及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽30及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽31及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽32及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽33及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽34及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽35及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽36及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽37及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽38及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽39及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽40及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽41及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽42及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽43及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽44及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽45及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽46及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽47及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽48及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽49及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽50及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽51及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽52及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽53及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽54及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽55及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽56及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽57及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽58及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽59及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽60及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽61及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽62及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽63及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽64及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽65及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽66及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽67及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽68及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽69及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽70及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽71及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽72及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽73及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽74及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽75及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽76及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽77及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽78及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽79及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽80及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽81及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽82及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽83及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽84及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽85及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽86及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽87及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽88及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽89及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽90及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽91及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽92及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽93及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽94及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽95及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽96及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽97及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽98及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽99及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽100及一或多種來自表2之多肽。
在一些實施例中，本文之組合物包含多肽101及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽102及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽103及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽104及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽105及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽106及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽107及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽108及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽109及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽110及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽111及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽112及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽113及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽114及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽115及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽116及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽117及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽118及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽119及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽121及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽122及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽123及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽124及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽125及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽126及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽127及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽128及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽129及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽130及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽131及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽132及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽133及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽134及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽135及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽136及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽137及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽138及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽139及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽140及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽141及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽142及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽143及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽144及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽145及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽146及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽147及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽148及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽149及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽150及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽151及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽152及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽153及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽154及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽155及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽156及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽157及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽158及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽159及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽160及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽161及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽162及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽163及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽164及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽165及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽166及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽167及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽168及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽169及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽170及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽171及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽172及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽173及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽174及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽175及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽176及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽177及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽178及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽179及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽180及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽181及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽182及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽183及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽184及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽185及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽186及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽187及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽188及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽189及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽190及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽191及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽192及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽193及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽194及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽195及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽196及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽197及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽198及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽199及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽200及一或多種來自表2之多肽。
在一些實施例中，本文之組合物包含多肽201及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽202及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽203及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽204及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽205及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽206及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽207及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽208及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽209及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽210及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽211及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽212及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽213及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽214及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽215及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽216及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽217及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽218及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽219及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽221及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽222及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽223及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽224及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽225及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽226及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽227及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽228及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽229及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽230及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽231及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽232及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽233及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽234及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽235及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽236及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽237及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽238及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽239及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽240及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽241及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽242及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽243及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽244及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽245及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽246及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽247及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽248及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽249及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽250及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽251及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽252及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽253及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽254及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽255及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽256及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽257及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽258及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽259及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽260及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽261及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽262及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽263及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽264及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽265及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽266及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽267及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽268及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽269及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽270及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽271及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽272及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽273及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽274及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽275及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽276及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽277及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽278及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽279及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽280及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽281及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽282及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽283及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽284及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽285及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽286及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽287及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽288及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽289及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽290及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽291及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽292及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽293及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽294及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽295及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽296及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽297及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽298及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽299及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽300及一或多種來自表2之多肽。
在一些實施例中，本文之組合物包含多肽401及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽402及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽403及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽404及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽405及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽406及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽407及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽408及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽409及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽410及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽411及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽412及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽413及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽414及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽415及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽416及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽417及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽418及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽419及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽421及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽422及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽423及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽424及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽425及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽426及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽427及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽428及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽429及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽430及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽431及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽432及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽433及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽434及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽435及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽436及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽437及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽438及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽439及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽440及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽441及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽442及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽443及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽444及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽445及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽446及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽447及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽448及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽449及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽450及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽451及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽452及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽453及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽454及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽455及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽456及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽457及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽458及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽459及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽460及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽461及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽462及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽463及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽464及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽465及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽466及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽467及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽468及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽469及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽470及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽471及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽472及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽473及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽474及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽475及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽476及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽477及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽478及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽479及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽480及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽481及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽482及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽483及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽484及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽485及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽486及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽487及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽488及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽489及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽490及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽491及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽492及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽493及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽494及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽495及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽496及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽497及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽498及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽499及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽500及一或多種來自表2之多肽。
在一些實施例中，本文之組合物包含多肽501及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽502及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽503及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽504及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽505及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽506及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽507及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽508及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽509及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽510及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽511及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽512及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽513及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽514及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽515及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽516及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽517及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽518及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽519及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽521及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽522及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽523及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽524及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽525及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽526及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽527及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽528及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽529及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽530及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽531及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽532及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽533及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽534及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽535及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽536及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽537及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽538及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽539及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽540及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽541及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽542及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽543及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽544及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽545及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽546及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽547及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽548及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽549及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽550及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽551及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽552及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽553及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽554及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽555及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽556及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽557及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽558及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽559及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽560及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽561及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽562及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽563及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽564及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽565及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽566及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽567及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽568及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽569及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽570及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽571及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽572及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽573及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽574及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽575及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽576及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽577及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽578及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽579及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽580及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽581及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽582及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽583及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽584及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽585及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽586及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽587及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽588及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽589及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽590及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽591及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽592及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽593及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽594及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽595及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽596及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽597及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽598及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽599及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽600及一或多種來自表2之多肽。
在一些實施例中，本文之組合物包含多肽701及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽702及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽703及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽704及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽705及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽706及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽707及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽708及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽709及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽710及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽711及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽712及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽713及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽714及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽715及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽716及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽717及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽718及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽719及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽721及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽722及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽723及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽724及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽725及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽726及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽727及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽728及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽729及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽730及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽731及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽732及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽733及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽734及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽735及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽736及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽737及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽738及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽739及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽740及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽741及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽742及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽743及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽744及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽745及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽746及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽747及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽748及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽749及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽750及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽751及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽752及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽753及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽754及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽755及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽756及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽757及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽758及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽759及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽760及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽761及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽762及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽763及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽764及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽765及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽766及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽767及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽768及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽769及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽770及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽771及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽772及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽773及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽774及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽775及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽776及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽777及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽778及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽779及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽780及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽781及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽782及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽783及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽784及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽785及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽786及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽787及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽788及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽789及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽790及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽791及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽792及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽793及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽794及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽795及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽796及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽797及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽798及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽799及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽800及一或多種來自表2之多肽。
在一些實施例中，本文之組合物包含多肽801及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽802及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽803及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽804及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽805及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽806及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽807及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽808及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽809及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽810及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽811及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽812及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽813及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽814及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽815及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽816及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽817及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽818及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽819及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽821及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽822及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽823及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽824及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽825及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽826及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽827及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽828及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽829及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽830及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽831及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽832及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽833及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽834及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽835及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽836及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽837及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽838及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽839及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽840及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽841及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽842及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽843及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽844及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽845及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽846及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽847及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽848及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽849及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽850及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽851及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽852及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽853及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽854及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽855及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽856及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽857及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽858及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽859及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽860及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽861及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽862及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽863及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽864及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽865及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽866及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽867及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽868及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽869及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽870及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽871及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽872及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽873及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽874及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽875及一或多種來自表2之多肽。在一些實施例中，本文之組合物包含多肽876及一或多種來自表2之多肽。
在一些情況下，一或多種來自表2之多肽包含IL-15。在一些情況下，一或多種來自表2之多肽包含THBS4。在一些情況下，一或多種來自表2之多肽包含POSTN。在一些情況下，一或多種來自表2之多肽包含THBS1。在一些情況下，一或多種來自表2之多肽包含THBS2。在一些情況下，一或多種來自表2之多肽包含VTN。在一些情況下，一或多種來自表2之多肽包含FGF17。在一些情況下，一或多種來自表2之多肽包含IGF2。在一些情況下，一或多種來自表2之多肽包含多肽1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、800、801、802、803、804、805、806、807、808、809、810、811、812、813、814、815、816、817、818、819、820、821、822、823、824、825、826、827、828、829、830、831、832、833、834、835、836、837、838、839、840、841、842、843、844、845、846、847、848、849、850、851、852、853、854、855、856、857、858、859、860、861、862、863、864、865、866、867、868、869、870、871、872、873、874、875或876。在一些情況下，組合物之一種或複數種多肽係肝素相關多肽。在一些情況下，組合物之一種或複數種多肽係細胞分裂及/或融合促進性多肽。在某些實施例中，組合物之一種或複數種多肽包含一或多個其他修飾以增加穩定性。在某些實施例中，多肽中之一或多者共價結合於聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇、聚唾液酸、乙醇酸或聚丙二醇之共聚物。在某些實施例中，多肽中之一或多者融合或結合於其他蛋白質以增加穩定性及或生物可用性。在某些實施例中，多肽中之一或多者與免疫球蛋白之Fc區或與血清白蛋白融合。在某些實施例中，多肽中之一或多者與一、二、三、四種或更多種選自表2及/或表1之不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，多肽中之一或多者與一、二、三、四種或更多種不同多肽存在於多聯體中。在某些實施例中，多肽中之一或多者包括於具有促進多肽穩定性之可生物降解或生物可吸收載劑之組合物中。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乳酸(PLA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚乙醇酸(PGA)。在某些實施例中，可生物降解或生物可吸收載劑包含聚(D,L-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)。
在某些實施例中，肝素相關多肽增加體細胞之細胞分裂(例如增殖能力)，該體細胞係組織細胞或組織前驅體，諸如：肌肉細胞、肌肉前驅體細胞、肌腱細胞、肌腱細胞前驅體細胞、軟骨細胞、軟骨細胞前驅體、間充質幹細胞或纖維母細胞。細胞可為源自諸如猴、猿、犬、貓、馬、大鼠、小鼠或人類之任何哺乳動物之前驅體細胞。在某些實施例中，前驅體細胞係人類前驅體細胞。在某些實施例中，肝素相關多肽使小鼠成肌細胞之增殖能力增加至少約1.5倍、約2倍、約3倍、或約4倍，如藉由BrdU或EdU併入所量測。 治療適應症
在某些態樣中，本文所述之肝素相關多肽及包含肝素相關多肽之組合物適用於治療涉及軟組織損傷、退化或破壞之疾病及病症。導致肌肉組織劣化及損耗之老化病症係此類軟組織病症。舉例而言，肌肉減少症係與老化相關之骨胳肌肉物質、品質及強度的退化性損耗。導致急性肌肉損壞之損傷係其他此類病症。該等病症包含肌肉斷裂、拉傷及挫傷。斷裂係肌肉組織分離。肌肉拉傷係收縮誘發之損傷，其中肌纖維由於大規模機械應力而撕裂，且可歸類為I、II或III級。肌肉挫傷係肌肉血腫。肌肉損傷亦可由諸如惡病質之非機械應力所導致。惡病質可由以下所致：營養不良、癌症、AIDS、腹腔病、慢性阻塞性肺病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、充血性心臟衰竭、肺結核、家族澱粉樣蛋白多發性神經病、汞中毒(肢端痛)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、未經治療/嚴重第1型糖尿病、神經性厭食症、化學療法、肌肉營養不良或導致不活動性及激素缺乏之其他基因疾病。作為特定肌肉之弱點的某些病症，諸如吞咽困難或面肩胛臂肌肉營養不良，亦可藉由本文所述之多肽治療。可使用本文所述之肝素相關多肽治療之其他軟組織病症係造成肌腱、韌帶或軟骨損傷之彼等病症。在某些實施例中，肌肉萎縮疾病係肌肉營養不良。在某些實施例中，肌肉營養不良包含肌強直性肌肉營養不良、杜興氏肌肉營養不良(Duchenne muscular dystrophy)、貝克爾肌肉營養不良(Becker muscular dystrophy)、肢帶肌肉營養不良、面肩胛臂肌肉營養不良、先天性肌肉營養不良、眼咽肌肉營養不良或遠端肌肉營養不良。在某些實施例中，肌肉營養不良係貝克爾肌肉營養不良。在某些實施例中，適用於治療軟組織病症之肝素相關多肽包含任一、二、三、四或五種選自以下之肝素相關多肽：玻璃連結蛋白(VTN)、骨膜蛋白(POSTN)、成纖維細胞生長因子(FGF17)、凝血栓蛋白2 (THBS2)、凝血栓蛋白4 (THBS4)、凝血栓蛋白1 (THBS1)、類胰島素生長因子2 (IGF2)及介白素15 (IL-15)。在某些實施例中，適用於治療軟組織病症之肝素相關多肽包含任一、二、三、四或五種選自以下之肝素相關多肽：玻璃連結蛋白(VTN)、斯鈣素-2 (STC2)、集聚素(AGRN)、凝血栓蛋白2 (THBS2)、卵泡抑素(FST)、骨膜蛋白(POSTN)、成纖維細胞生長因子(FGF17)、凝血栓蛋白4 (THBS4)、凝血栓蛋白1 (THBS1)、類胰島素生長因子2 (IGF2)及介白素15 (IL-15)。
在某些實施例中，本文所述之肝素相關多肽及包含肝素相關多肽之組合物用於治療具有老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷、結締組織損傷或非肌肉軟組織損傷或其任何組合之個體。在某些實施例中，老化病症係肌肉減少症。在某些實施例中，肌肉萎縮病症係惡病質。在某些實施例中，惡病質係癌症之結果。在某些實施例中，惡病質係AIDS之結果。在某些實施例中，損傷係肌肉損傷。在某些實施例中，肌肉萎縮係使肢體不動或失用之萎縮。在某些實施例中，肌肉損傷係拉傷或撕裂。在某些實施例中，肌肉損傷係III級拉傷。在某些實施例中，肌肉減少症促使肌肉損傷發生。在某些實施例中，損傷係韌帶損壞。在某些實施例中，韌帶損壞係斷裂或撕裂。在某些實施例中，損傷係肌腱損壞。在某些實施例中，肌腱損壞係斷裂或撕裂。在某些實施例中，損傷係軟骨損壞。在某些實施例中，肝素相關多肽包含任一、二、三、四、五種或更多種選自以下之肝素相關多肽：玻璃連結蛋白(VTN)、骨膜蛋白(POSTN)、成纖維細胞生長因子(FGF17)、凝血栓蛋白2 (THBS2)、凝血栓蛋白4 (THBS4)、凝血栓蛋白1 (THBS1)、類胰島素生長因子2 (IGF2)及介白素15 (IL-15)。在某些實施例中，肝素相關多肽包含任一、二、三、四、五種或更多種選自以下之肝素相關多肽：玻璃連結蛋白(VTN)、斯鈣素-2 (STC2)、集聚素(AGRN)、凝血栓蛋白2 (THBS2)及卵泡抑素(FST)。
在某些實施例中，本文所述之肝素相關多肽及包含肝素相關多肽之組合物用於治療肌炎之方法。在某些實施例中，肌炎包含皮肌炎、多發性肌炎、壞死性肌病(亦稱為壞死性自體免疫性肌病或免疫介導性壞死性肌病)、青少年肌炎或偶發性包涵體肌炎。在某些實施例中，肝素相關多肽包含任一、二、三、四、五種或更多種選自以下之肝素相關多肽：玻璃連結蛋白(VTN)、骨膜蛋白(POSTN)、成纖維細胞生長因子(FGF17)、凝血栓蛋白2 (THBS2)、凝血栓蛋白4 (THBS4)、凝血栓蛋白1 (THBS1)、類胰島素生長因子2 (IGF2)及介白素15 (IL-15)。在某些實施例中，肝素相關多肽包含任一、二、三、四或五種選自以下之肝素相關多肽：玻璃連結蛋白(VTN)、斯鈣素-2 (STC2)、集聚素(AGRN)、凝血栓蛋白2 (THBS2)及卵泡抑素(FST)。
在某些實施例中，本文所述之肝素相關多肽及包含肝素相關多肽之組合物用於增加與軟組織損壞相關之細胞之增殖或促進存活之方法。在某些實施例中，本文所述之肝素相關多肽適用增加以下中之任何一或多者增殖或促進存活之方法：肌肉細胞、肌肉前驅體細胞、肌腱細胞、肌腱細胞前驅體細胞、軟骨細胞、軟骨前驅體細胞、間充質幹細胞或纖維母細胞。在某些實施例中，肝素相關多肽包含任一、二、三、四、五種或更多種選自以下之肝素相關多肽：玻璃連結蛋白(VTN)、骨膜蛋白(POSTN)、成纖維細胞生長因子(FGF17)、凝血栓蛋白2 (THBS2)、凝血栓蛋白4 (THBS4)、凝血栓蛋白1 (THBS1)、類胰島素生長因子2 (IGF2)及介白素15 (IL-15)。在某些實施例中，肝素相關多肽包含任一、二、三、四或五種選自以下之肝素相關多肽：玻璃連結蛋白(VTN)、斯鈣素-2 (STC2)、集聚素(AGRN)、凝血栓蛋白2 (THBS2)及卵泡抑素(FST)。
本文所述之肝素相關多肽組合物可個別或以2、3、4、5、6、7、8、9、10種或更多種肝素結合或肝素相關多肽之混合物的形式投與以用於治療與肌肉或軟組織相關之任何病症。
在某些態樣中，治療有需要個體之疾病或病狀，諸如本文所述之彼等疾病或病狀之方法包含向個體中投與包含表2之多肽的組合物。在一些實施例中，表2之多肽係表1之多肽。在一些實施例中，組合物包含醫藥學上可接受之賦形劑，諸如本文所述。在一些實施例中，疾病或病狀包含老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織之損傷或其組合。在某些實施例中，老化病症包含肌肉減少症。在某些實施例中，肌肉萎縮病症包含肌肉營養不良。在一些實施例中，肌肉萎縮係肥胖之結果。在某些實施例中，肌肉萎縮係代謝病症之結果。在一些情況下，代謝病症係糖尿病。在一些情況下，糖尿病係第2型糖尿病。在一些實施例中，肌肉萎縮係疾病惡化之結果。在一些實施例中，肌肉萎縮係醫療性處理之結果。在某些實施例中，肌肉萎縮係惡病質。在一些實施例中，治療性多肽促進肌細胞融合。
在一些實施例中，多肽係如本文所述之肝素相關結合多肽。在一些實施例中，多肽係如本文所述之細胞分裂及/或融合促進性多肽。在一些實施例中，投與如本文所述之包含複數種肝素相關結合多肽之組合物。在一些實施例中，投與如本文所述之包含複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物。
在一些實施例中，多肽以重組方式製造。在一些實施例中，多肽於哺乳動物細胞培養物中製造。在某些實施例中，多肽已於哺乳動物細胞中製造且哺乳動物細胞係人類細胞。在一些情況下，人類細胞係人類胚胎腎源性上皮細胞(例如HEK293細胞)。在一些實施例中，哺乳動物細胞培養物係小鼠骨髓瘤細胞培養物。在一些實施例中，哺乳動物細胞培養物係中國倉鼠卵巢(CHO)細胞培養物。在一些實施例中，多肽已於非哺乳動物細胞培養物中，例如於細菌、酵母或昆蟲細胞中製造。在某些實施例中，該多肽已自人類生物樣本純化。在一些情況下，人類生物樣本係人類血漿。在一些實施例中，組合物經調配用於藉由注射向個體中投與。在一些實施例中，組合物包含一或多種與選自SEQ ID NO: 1-44、55、56及58-70之序列具有至少約90%同源性之多肽。在一些實施例中，組合物包含多肽1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、800、801、802、803、804、805、806、807、808、809、810、811、812、813、814、815、816、817、818、819、820、821、822、823、824、825、826、827、828、829、830、831、832、833、834、835、836、837、838、839、840、841、842、843、844、845、846、847、848、849、850、851、852、853、854、855、856、857、858、859、860、861、862、863、864、865、866、867、868、869、870、871、872、873、874、875或876，或其任何組合。
在一些實施例中，多肽包含VTN。在一些情況下，VTN包含與SEQ ID NO: 1包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，VTN包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，VTN自人類血漿純化。
在一些實施例中，多肽包含POSTN。在一些情況下，POSTN包含與SEQ ID NO: 6包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，POSTN包含與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，POSTN表現於小鼠骨髓瘤細胞株中。
在一些實施例中，多肽包含FGF17。在一些情況下，FGF17包含與SEQ ID NO: 7包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，FGF17包含與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-216包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，FGF17表現於細菌細胞中。在一些實施例中，細菌細胞係大腸桿菌(E. coli )。
在一些實施例中，多肽包含THBS2。在一些情況下，THBS2包含與SEQ ID NO: 4包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，THBS2包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，THBS2表現於小鼠骨髓瘤細胞株中。
在一些實施例中，多肽包含THBS4。在一些情況下，THBS4包含與SEQ ID NO: 8包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，THBS4包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，THBS4表現於中國倉鼠卵巢細胞中。
在一些實施例中，多肽包含IGF2。在一些情況下，IGF2包含與SEQ ID NO: 11包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，IGF2包含與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，IGF2表現於細菌細胞中。在一些實施例中，細菌細胞係大腸桿菌。
在一些實施例中，多肽包含IL-15。在一些情況下，IL-15包含與SEQ ID NO: 10包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，IL-15包含與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，IL-15表現於細菌細胞中。在一些實施例中，細菌細胞係大腸桿菌。
在一些實施例中，多肽包含THBS1。在一些情況下，THBS1包含與SEQ ID NO: 9包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，THBS1包含與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性或一致性之多肽。在一些情況下，THBS1表現於小鼠骨髓瘤細胞株中。
在一些實施例中，多肽包含IL-15，且組合物進一步包含THBS2。在一些實施例中，多肽包含IL-15，且組合物進一步包含THBS4。在一些實施例中，多肽包含THBS4，且組合物進一步包含THBS2。在一些實施例中，多肽包含IL-15，且組合物進一步包含THBS2及THBS4。
在一些實施例中，多肽包含IGF2，且組合物進一步包含THBS2。在一些實施例中，多肽包含IGF2，且組合物進一步包含THBS4。在一些實施例中，多肽包含THBS4，且組合物進一步包含THBS2。在一些實施例中，多肽包含IGF2，且組合物進一步包含THBS2及THBS4。投與時程、途徑及量
在某些實施例中，肝素相關多肽可藉由任何適合途徑投與，諸如皮下、靜脈內或肌肉內。在某些實施例中，肝素相關多肽按適合的給藥時程投與，例如每週一次、每週兩次、每月一次、每月兩次、每三週一次或每四週一次。肝素相關多肽可以任何治療有效量投與。在某些實施例中，治療上可接受之量係約0.001 mg/kg至約1 mg/kg。在某些實施例中，治療上可接受之量係約0.001 mg/kg至約0.002 mg/kg、約0.001 mg/kg至約0.005 mg/kg、約0.001 mg/kg至約0.01 mg/kg、約0.001 mg/kg至約0.02 mg/kg、約0.001 mg/kg至約0.05 mg/kg、約0.001 mg/kg至約0.1 mg/kg、約0.001 mg/kg至約0.2 mg/kg、約0.001 mg/kg至約0.5 mg/kg、約0.001 mg/kg至約1 mg/kg、約0.002 mg/kg至約0.005 mg/kg、約0.002 mg/kg至約0.01 mg/kg、約0.002 mg/kg至約0.02 mg/kg、約0.002 mg/kg至約0.05 mg/kg、約0.002 mg/kg至約0.1 mg/kg、約0.002 mg/kg至約0.2 mg/kg、約0.002 mg/kg至約0.5 mg/kg、約0.002 mg/kg至約1 mg/kg、約0.005 mg/kg至約0.01 mg/kg、約0.005 mg/kg至約0.02 mg/kg、約0.005 mg/kg至約0.05 mg/kg、約0.005 mg/kg至約0.1 mg/kg、約0.005 mg/kg至約0.2 mg/kg、約0.005 mg/kg至約0.5 mg/kg、約0.005 mg/kg至約1 mg/kg、約0.01 mg/kg至約0.02 mg/kg、約0.01 mg/kg至約0.05 mg/kg、約0.01 mg/kg至約0.1 mg/kg、約0.01 mg/kg至約0.2 mg/kg、約0.01 mg/kg至約0.5 mg/kg、約0.01 mg/kg至約1 mg/kg、約0.02 mg/kg至約0.05 mg/kg、約0.02 mg/kg至約0.1 mg/kg、約0.02 mg/kg至約0.2 mg/kg、約0.02 mg/kg至約0.5 mg/kg、約0.02 mg/kg至約1 mg/kg、約0.05 mg/kg至約0.1 mg/kg、約0.05 mg/kg至約0.2 mg/kg、約0.05 mg/kg至約0.5 mg/kg、約0.05 mg/kg至約1 mg/kg、約0.1 mg/kg至約0.2 mg/kg、約0.1 mg/kg至約0.5 mg/kg、約0.1 mg/kg至約1 mg/kg、約0.2 mg/kg至約0.5 mg/kg、約0.2 mg/kg至約1 mg/kg或約0.5 mg/kg至約1 mg/kg。在某些實施例中，治療上可接受之量係約0.001 mg/kg、約0.002 mg/kg、約0.005 mg/kg、約0.01 mg/kg、約0.02 mg/kg、約0.05 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.5 mg/kg或約1 mg/kg。在某些實施例中，治療上可接受之量係至少約0.001 mg/kg、約0.002 mg/kg、約0.005 mg/kg、約0.01 mg/kg、約0.02 mg/kg、約0.05 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg或約0.5 mg/kg。在某些實施例中，治療上可接受之量係至多約0.002 mg/kg、約0.005 mg/kg、約0.01 mg/kg、約0.02 mg/kg、約0.05 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.5 mg/kg或約1 mg/kg。在某些實施例中，治療上可接受之量係約0.1 mg/kg至約50 mg/kg。在某些實施例中，治療上可接受之量係約0.1 mg/kg至約0.2 mg/kg、約0.1 mg/kg至約0.5 mg/kg、約0.1 mg/kg至約1 mg/kg、約0.1 mg/kg至約2 mg/kg、約0.1 mg/kg至約5 mg/kg、約0.1 mg/kg至約10 mg/kg、約0.1 mg/kg至約20 mg/kg、約0.1 mg/kg至約50 mg/kg、約0.2 mg/kg至約0.5 mg/kg、約0.2 mg/kg至約1 mg/kg、約0.2 mg/kg至約2 mg/kg、約0.2 mg/kg至約5 mg/kg、約0.2 mg/kg至約10 mg/kg、約0.2 mg/kg至約20 mg/kg、約0.2 mg/kg至約50 mg/kg、約0.5 mg/kg至約1 mg/kg、約0.5 mg/kg至約2 mg/kg、約0.5 mg/kg至約5 mg/kg、約0.5 mg/kg至約10 mg/kg、約0.5 mg/kg至約20 mg/kg、約0.5 mg/kg至約50 mg/kg、約1 mg/kg至約2 mg/kg、約1 mg/kg至約5 mg/kg、約1 mg/kg至約10 mg/kg、約1 mg/kg至約20 mg/kg、約1 mg/kg至約50 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約2 mg/kg至約10 mg/kg、約2 mg/kg至約20 mg/kg、約2 mg/kg至約50 mg/kg、約5 mg/kg至約10 mg/kg、約5 mg/kg至約20 mg/kg、約5 mg/kg至約50 mg/kg、約10 mg/kg至約20 mg/kg、約10 mg/kg至約50 mg/kg或約20 mg/kg至約50 mg/kg。在某些實施例中，治療上可接受之量係約0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約2 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約20 mg/kg或約50 mg/kg。在某些實施例中，治療上可接受之量係至少約0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約2 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg或約20 mg/kg。在某些實施例中，治療上可接受之量係至多約0.2 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約2 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約20 mg/kg或約50 mg/kg。核酸 表 3. 核酸序列.
Figure 108122710-A0304-0003
在某些實施例中，本文描述編碼本文所述之肝素相關多肽之核酸。在某些實施例中，核酸係外源性的。在某些實施例中，核酸係質體。在一些具體實例中，核酸係病毒載體。在某些實施例中，病毒載體係腺病毒、慢病毒、反轉錄病毒、腺相關病毒或痘瘡病毒。在某些實施例中，核酸包含RNA。在某些實施例中，核酸編碼表 1 或表 2 中列舉之多肽或VTN、STC2、AGRN、POSTN、FGF17、THBS2、FST、THBS1、IL-15、IGF2或THBS4中之任一者。在某些實施例中，核酸編碼任何一或多種本文所述之多肽實施例。根據本說明書之核酸可包含足以繁殖載體或表現由載體編碼之多肽的其他核酸序列。在某些實施例中，核酸包含通用啟動子，諸如CMV啟動子，或誘導性啟動子系統，諸如TETON 、TETOFF 或GAL4。在某些實施例中，核酸經由組織特異性啟動子或與真核或原核細胞表現系統相容之啟動子表現。核酸可進一步包含編碼適合純化標籤(例如HIS標籤、V5、FLAG、MYC)之序列。製造肝素相關或肝素結合多肽
一旦確定多肽為肝素相關或肝素結合多肽，則其可依任何適合方式純化或合成。可以選殖編碼多肽之核酸至適合載體中，且於適合的細胞系統中表現。在某些實施例中，細胞系統係原核細胞系統。在某些實施例中，細胞系統係真核細胞系統。在某些實施例中，細胞系統係哺乳動物細胞系統。來自此類表現系統之上清液可經過一或多個純化步驟，該等純化步驟涉及離心、超速離心、過濾、透濾、切向流過濾、透析、層析(例如陽離子交換、離子交換、疏水性相互作用、逆相、親和力或尺寸排阻層析)。多肽可純化至適合投與人類之程度。另外，可合成多肽以包括於待投與人類個體之調配物中。在某些實施例中，多肽可藉由諸如固相合成法之合適肽合成方法製造。種源細胞庫及轉殖基因細胞
在某一實施例中，本文描述一種種源細胞庫，其包含的細胞含有編碼一或多種肝素相關多肽之核酸，該核酸整合至其基因組中，從而產生轉殖基因細胞株。在一些實施例中，種源細胞庫包含複數個細胞，其各包含編碼肝素相關多肽之核酸。在某些實施例中，核酸在染色體外保持於質體或酵母人工染色體上。在某些實施例中，核酸整合至染色體位置中。在某些實施例中，細胞係酵母細胞。在某些實施例中，酵母係畢赤酵母(Pichia pastoris )或釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae )。在某些實施例中，細胞係哺乳動物細胞。在某些實施例中，哺乳動物細胞係293T細胞或其衍生物(例如293T-Rex)。在某些實施例中，細胞係細菌細胞。
在某些實施例中，轉殖基因哺乳動物、酵母或細菌細胞係包含適用於冷凍至至少約-80°或更低之冷凍保存劑的種源細胞庫。在某些實施例中，種源細胞庫包含約10與約30%之間的丙三醇，且適用於在約-80°或更低下長期儲存。在某些實施例中，種源細胞庫可保存轉殖基因哺乳動物、酵母或細菌菌株至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多年。醫藥學上可接受之賦形劑、載劑及稀釋劑
本文所述之(多種)肝素相關多肽可呈包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之醫藥組合物投與。確切組分可根據較佳投與途徑而不同。醫藥組合物中所用之賦形劑可對多肽提供額外功能，其係使多肽適用於特定投與途徑(例如靜脈內、局部、皮下或肌肉內)、增加多肽穩定性、提高對所需組織(例如肌肉或皮膚)之滲透性、延長在特定部位之滯留時間、提高溶解性、增強多肽之功效、及/或減少投藥時之發炎反應。
在某些實施例中，醫藥組合物中包括(多種)本文所述之肝素相關多肽與助溶解、乳化或分散劑。在某些實施例中，助溶劑可得到超過至少約2 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、15 mg/mL或20 mg/mL之高濃度肝素相關多肽溶液。醫藥組合物水溶液中之卡波姆充當乳化劑及黏度調節劑。在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含或由卡波姆組成。在某些實施例中，卡波姆包含或由卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆1342或其組合組成。水溶液醫藥組合物中之環糊精充當助溶劑及穩定劑。在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含或由環糊精組成。在某些實施例中，環糊精包含或由α環糊精、β環糊精、γ環糊精或其組合組成。醫藥組合物中之卵磷脂可充當助溶劑。在某些實施例中，助溶劑包含或由卵磷脂組成。醫藥組合物中之泊洛沙姆(poloxamer)充當乳化劑、助溶劑及分散劑。在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含或由泊洛沙姆組成。在某些實施例中，泊洛沙姆包含或由泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407或其組合組成。醫藥組合物中之聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯充當乳化劑、助溶劑、界面活性劑及分散劑。在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含或由聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯組成。在某些實施例中，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯包含或由以下組成：聚山梨醇酯20、聚山梨酸酯21、聚山梨酸酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨酸酯61、聚山梨酸酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨酸酯81、聚山梨酸酯85、聚山梨酸酯120或其組合。醫藥組合物中之聚氧乙烯硬脂酸酯充當乳化劑、助溶劑、界面活性劑及分散劑。在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含或由聚氧乙烯硬脂酸酯組成。在某些實施例中，聚氧乙烯硬脂酸酯包含或由以下組成：聚乙二醇2硬脂酸酯、聚乙二醇4硬脂酸酯、聚乙二醇6硬脂酸酯、聚乙二醇8硬脂酸酯、聚乙二醇12硬脂酸酯、聚乙二醇20硬脂酸酯、聚乙二醇30硬脂酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇50硬脂酸酯、聚乙二醇100硬脂酸酯、聚乙二醇150硬脂酸酯、聚乙二醇4二硬脂酸酯、聚乙二醇8二硬脂酸酯、聚乙二醇12二硬脂酸酯、聚乙二醇32二硬脂酸酯、聚乙二醇150二硬脂酸酯或其組合。醫藥組合物中之脫水山梨糖醇酯充當乳化劑、助溶劑及非離子界面活性劑及分散劑。在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含或由脫水山梨糖醇酯組成。在某些實施例中，脫水山梨糖醇酯包含或由以下組成：脫水山梨糖醇月桂酸酯、脫水山梨糖醇油酸酯、脫水山梨糖醇棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯或其組合。在某些實施例中，溶解性可由蛋白質載劑實現。在某些實施例中，蛋白質載劑包含重組人類白蛋白。
在某些實施例中，(多種)本發明之肝素相關多肽經調配以增加穩定性。調配物水溶液中之多肽可需要穩定化以預防退化。在某些實施例中，穩定劑包含pH緩衝液、鹽、胺基酸、多元醇/雙醣/多醣、脂質體、界面活性劑、抗氧化劑、還原劑或螯合劑。在某些實施例中，穩定劑包含或由多元醇/非還原糖組成。在某些實施例中，非還原糖包含或由以下組成：蔗糖、甘露糖醇、海藻糖、棉子糖、水蘇糖、木糖醇、澱粉、毛蕊花糖或其組合。可將多肽囊封於脂質體中以增加穩定性。在某些實施例中，穩定劑包含或由脂質體組成。在某些實施例中，脂質體包含或由以下組成：二軟脂醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)脂質體、磷脂醯膽鹼:膽固醇(PC:Chol)(70:30)脂質體、或二軟脂醯基磷脂醯膽鹼:二軟脂醯基磷脂醯絲胺酸(DPPC:DPPS)脂質體(70:30)。非離子界面活性劑可增加多肽之穩定性。在某些實施例中，穩定劑包含或由非離子界面活性劑組成。在某些實施例中，非離子界面活性劑包含或由以下組成：聚山梨醇酯(例如聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20)、烷基醣醚及烷基甘油基醚、聚氧乙烯(4)月桂基醚；聚氧乙烯鯨蠟基醚、聚氧乙烯硬脂基醚、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯或其組合。在某些實施例中，多肽用蛋白質界面活性劑，諸如作為穩定劑之重組人類血清白蛋白調配。抗氧化劑或還原劑可增加多肽之穩定性。在某些實施例中，穩定劑包含或由抗氧化劑或還原劑組成。在某些實施例中，還原劑包含或由以下組成：二硫蘇糖醇、乙二胺四乙酸、2-巰基乙醇、參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽、參(羥丙基)膦或其組合。在某些實施例中，抗氧化劑包含或由以下組成：甲硫胺酸、抗壞血酸、檸檬酸、α生育酚、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、異抗壞血酸或其組合。螯合劑可藉由降低蛋白酶之活性而使多肽穩定。在某些實施例中，穩定劑包含或由螯合劑組成。在某些實施例中，螯合劑包含或由以下組成：乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-雙(β-胺基乙基乙醚)-N,N,N′,N′-四乙酸(EGTA)、金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)或其組合。緩衝劑可藉由減少多肽酸之水解而使多肽穩定。在某些實施例中，穩定劑包含或由緩衝劑組成。在某些實施例中，緩衝劑包含或由以下組成：蔗糖八硫酸鹽、碳酸銨、磷酸銨、硼酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、乳酸、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)、2-(N-嗎啉基)乙烷磺酸(MES)、羥基甲胺基甲烷(Tris)、碳酸鈣、磷酸鈣或其組合。
(多種)肝素相關多肽亦可包埋於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合所製備之微膠囊(分別例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、於膠態遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米囊劑)中或於巨乳液中或與其結合。此類技術揭示於Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 第16版, Oslo, A.編, (1980)中。
(多種)本發明之肝素相關多肽可用抗炎劑調配或遞送。在某些實施例中，抗炎劑包含或由皮質類固醇組成。在某些實施例中，皮質類固醇包含或由以下組成：氫皮質酮、可的松(cortisone)、艾沙米松(ethamethasoneb) (Celestone)、潑尼松(Prednisone Intensol)、潑尼松龍(Orapred, Prelone)、曲安西龍(Aristospan Intra-Articular, Aristospan Intralesional, Kenalog)、甲基潑尼松龍(Medrol, Depo-Medrol, Solu-Medrol)或地塞米松(Dexamethasone Intensol)。在某些實施例中，消炎劑包含或由非類固醇消炎劑(NSAID)組成。在某些實施例中，NSAID包含或由以下組成：阿司匹林(aspirin)、塞內昔布(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、雙柳酸酯(salsalate)、舒林酸(sulindac)或托美丁(tolmetin)。
在某些實施例中，(多種)本發明之肝素相關多肽包括於包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑及稀釋劑之適用於靜脈內投與之醫藥組合物中。在某些實施例中，本發明之多肽懸浮於無菌溶液中投與。在某些實施例中，溶液係通常用於投與生物學調配物之溶液，且包含例如約0.9% NaCl或約5%右旋糖在某些實施例中，溶液進一步包含以下中之一或多者：緩衝劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽、組胺酸、丁二酸鹽、磷酸鹽、磷酸鉀、碳酸氫鹽及羥基甲胺基甲烷(Tris)；界面活性劑，例如聚山梨醇酯80 (Tween 80)、聚山梨醇酯20 (Tween 20)及泊洛沙姆188；多元醇/雙醣/多醣，例如葡萄糖、右旋糖、甘露糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖及聚葡萄糖40；胺基酸，例如甘胺酸、組胺酸、白胺酸或精胺酸；抗氧化劑，例如抗壞血酸、甲硫胺酸；或螯合劑，例如EDTA或EGTA。
在某些實施例中，(多種)本發明之肝素相關多肽包括於包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑及稀釋劑之適用於肌肉內或皮下投與之醫藥組合物中。適用於肌肉內或皮下注射之調配物可包括生理學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳劑及供復水成為無菌可注射溶液或分散液用之無菌粉末。適合的水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括乙醇、多元醇(肌醇、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、十六醇聚氧乙烯醚及其類似物)、其適合的混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯，諸如油酸乙酯。可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。適用於皮下注射之調配物亦含有視情況選用之添加劑，諸如保藏劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。
在某些實施例中，(多種)本發明之肝素相關多肽經調配用於以乳膏、凝膠、糊劑、軟膏或乳液形式局部投與。乳膏、凝膠、糊劑、軟膏或乳液中之賦形劑可包含明膠、酪蛋白、卵磷脂、阿拉伯膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、氯化苯甲烴銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟硬脂醇、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態二氧化矽、磷酸酯、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非結晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、糖及澱粉。
與(多種)本文所述之肝素相關多肽一起使用之賦形劑使得可儲存、調配或投與高濃度調配物。在某些實施例中，(多種)高濃度肝素相關多肽每毫升包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、20、25、40、45、50毫克或更多。
在某些實施例中，本發明之多肽凍乾運送/儲存且在投與之前復原。在某些實施例中，凍乾肝素相關多肽調配物包含增積劑，諸如甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖及聚葡萄糖40。凍乾調配物可含於由玻璃構成之小瓶中。肝素相關多肽在調配時，不論復原或不復原，均可在某一pH下，一般在小於7.0下緩衝。在某些實施例中，pH值可在4.5與6.5、4.5與6.0、4.5與5.5、4.5與5.0、或5.0與6.0之間。其他實施例
1.一種包含細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物，其中該多肽係自幹細胞或轉型細胞株分泌之肝素相關多肽，其中該肝素相關多肽具有細胞分裂及/或融合促進活性。2.如實施例1之組合物，其包含複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽。3.如實施例2之組合物，其中複數種包含三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種細胞分裂及/或融合促進性多肽。4.如實施例1至3之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽經分離及純化。5.如實施例1至3之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽以重組方式製造。6.如實施例1至3之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽自幹細胞分泌。7.如實施例1至3之組合物，其中該幹細胞係多能幹細胞。8.如實施例1至3之組合物，其中該幹細胞係經誘導之多能幹細胞。9.如實施例1至3之組合物，其中該細胞分裂活性包含增加體細胞增殖或增加其他肝素相關多肽去增加體細胞增殖之能力的能力。10.如實施例1至3之組合物，其中該融合促進活性包含增加複數個體細胞融合或增加其他肝素相關多肽去增加複數個體細胞融合之能力的能力。11.如實施例10之組合物，其中該體細胞係肌肉、肌肉祖細胞、肌腱細胞或肌腱細胞前驅體。12.如實施例11之組合物，其中該體細胞係哺乳動物細胞。13.如實施例11之組合物，其中該體細胞係人類細胞。14.如實施例1至13中任一項之組合物，其中該等細胞分裂及/或融合促進性多肽中之任一者或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽在異源細胞製造系統中製造。15.如實施例1至13中任一項之組合物，其中該等細胞分裂及/或融合促進性多肽中之任一者或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽以合成方式製造。16.如實施例1至15中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含一或多種改良活性、穩定性或增加來自異源細胞製造系統之多肽產量的修飾。17.如實施例16之組合物，其中該修飾係與該細胞分裂多肽之野生型多肽序列相比該細胞分裂及/或融合促進性多肽之多肽序列中之一或多個胺基酸之改變。18.一種核酸，其編碼至少一種如實施例1至17中任一項之細胞分裂及/或融合促進性多肽之。19.一種細胞株，其包含如實施例18之核酸。20.如實施例19之細胞株，其中該細胞株係真核細胞株。21.一種組合物，其包含如實施例1至17中任一項之細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。22.如實施例1至17或21中任一項之組合物，其以可注射形式調配。23.一種如實施例1至17、21或22中任一項之組合物之用途，其用於治療老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷之方法。24. 如實施例23之用途，其中該老化病症係肌肉減少症。25.如實施例23之用途，其中該肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。26.一種治療具有老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷之個體之方法，其包含向該個體投與如實施例1至17、21或22中任一項之組合物。27.如實施例26之用途，其中該肌肉萎縮病症係肌肉減少症。28.如實施例26之實施例，其中該老化病症係肌肉營養不良。29.一種製造適用於治療老化病症之組合物之方法，其包含摻合醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑與如實施例1至17中任一項之細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽。30.一種製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之方法，其包含在足以製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之條件下培養如實施例19之細胞株。
31.一種包含細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽由以下鑑別：a)在自幹細胞或轉型之細胞株分泌之複數種多肽之混合物中鑑別至少一種結合肝素之多肽；及b)確定至少一種多肽對體細胞之細胞分裂及/或融合促進活性，其中若該至少一種多肽展現細胞分裂及/或融合促進活性，則該至少一種多肽展現細胞分裂及/或融合促進性多肽。32.如實施例31之組合物，其中該組合物包含複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽之混合物。33.如實施例32之組合物，其中該複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種多肽。34.如實施例31至33中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽經分離及純化。35.如實施例31至33中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽以重組方式製造。36.如實施例31至33中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽係自幹細胞分泌。37.如實施例31至33中任一項之組合物，其中該幹細胞係多能幹細胞。38.如實施例31至33中任一項之組合物，其中該幹細胞係經誘導之多能幹細胞。39.如實施例31至33中任一項之組合物，其中該細胞分裂活性包含增加體細胞增殖或增加其他肝素相關多肽去增加體細胞增殖之能力的能力。40.如實施例31至33中任一項之組合物，其中該融合促進活性包含增加複數種體細胞融合或增加其他肝素相關多肽去增加複數種體細胞融合之能力的能力。41.如實施例40之組合物，其中該體細胞係肌肉、肌肉祖細胞、肌腱細胞或肌腱細胞前驅體。42.如實施例41之組合物，其中該體細胞係哺乳動物細胞。43.如實施例41之組合物，其中該體細胞係人類細胞。44.如實施例31至43中任一項之組合物，其中該等細胞分裂及/或融合促進性多肽中之任一者或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽在異源細胞製造系統中製造。45.如實施例31至43中任一項之組合物，其中該等細胞分裂及/或融合促進性多肽中之任一者或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽以合成方式製造。46.如實施例31至43中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含一或多種改良活性、穩定性或增加來自異源細胞製造系統之多肽產量的修飾。47.如實施例46之組合物，其中該修飾係與該細胞分裂及/或融合促進性多肽之野生型多肽序列相比該細胞分裂及/或融合促進性多肽之多肽序列中之一或多個胺基酸之改變。48.一種核酸，其編碼至少一種如實施例31至47中任一項之細胞分裂及/或融合促進性多肽。49.一種細胞株，其包含如實施例48之核酸。50.如實施例49之細胞株，其中該細胞株係真核細胞株。51.一種組合物，其包含如實施例31至47中任一項之細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。52.如實施例31至47或51中任一項之組合物，其以可注射形式調配。53.一種如實施例31至47、51或52中任一項之組合物之用途，其用於治療老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷之方法。54.如實施例53之用途，其中該老化病症係肌肉減少症。55.如實施例53之用途，其中該肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。56.一種治療具有老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷之個體之方法，其包含向該個體投與如實施例31至47、51或52中任一項之組合物。57.如實施例56之用途，其中該老化病症係肌肉減少症。58.如實施例56之用途，其中該肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。59.一種製造適用於治療老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷之組合物的方法，其包含摻合醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑與如實施例31至47中任一項之細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽。60.一種製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之方法，其包含在足以製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之條件下培養如實施例59之細胞株。
61.一種包含細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽包含表2中列舉之蛋白質及其組合。62.如實施例61之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2或THBS4。63.如實施例61之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽包含VTN。64.如實施例61之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽包含POSTN。65.如實施例61之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽包含FGF17。66.如實施例61之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2。67.如實施例61之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS4。68.如實施例61至67中任一項之組合物，其中該組合物包含複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽之混合物。69.如實施例68之組合物，其中該複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含三、四、五、六、七、八、九、十種或更多種細胞分裂及/或融合促進性多肽。70.如實施例61至69中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽經分離及純化。71.如實施例61至69中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽以重組方式製造。72.如實施例61至69中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽係自幹細胞分泌。73.如實施例61至69中任一項之組合物，其中該幹細胞係多能幹細胞。74.如實施例61至69中任一項之組合物，其中該幹細胞係經誘導之多能幹細胞。75.如實施例61至69中任一項之組合物，其中該細胞分裂活性包含增加體細胞增殖或增加其他肝素相關多肽去增加體細胞增殖之能力的能力。76.如實施例61至69中任一項之組合物，其中該融合促進活性包含增加複數種體細胞融合或增加其他肝素相關多肽去增加複數種體細胞融合之能力的能力。77.如實施例76之組合物，其中該體細胞係肌肉、肌肉祖細胞、肌腱細胞或肌腱細胞前驅體。78.如實施例77之組合物，其中該體細胞係哺乳動物細胞。79.如實施例77之組合物，其中該體細胞係人類細胞。80.如實施例61至79中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽中之任一者或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽在異源細胞製造系統中製造。81.如實施例61至79中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽中之任一者或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽以合成方式製造。82.如實施例61至79中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含一或多種改良活性、穩定性或增加來自異源細胞製造系統之多肽產量的修飾。83.如實施例82之組合物，其中該修飾係與該細胞分裂及/或融合促進性多肽之野生型多肽序列相比該細胞分裂及/或融合促進性多肽之多肽序列中之一或多個胺基酸之改變。84.一種核酸，其編碼至少一種如實施例61至83中任一項之細胞分裂及/或融合促進性多肽。85.一種細胞株，其包含如實施例84之核酸。86.如實施例85之細胞株，其中該細胞株係真核細胞株。87.一種組合物，其包含如實施例61至83中任一項之細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。88.如實施例61至83中任一項之組合物，其以可注射形式調配。89.一種如實施例61至83中任一項之組合物之用途，其用於治療老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷之方法。90.如實施例89之用途，其中該老化病症係肌肉減少症。91.如實施例89之用途，其中該肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。92.一種治療具有老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷之個體之方法，其包含向該個體投與如實施例61至83中任一項之組合物。93.如實施例92之用途，其中該老化病症係肌肉減少症。94.如實施例92之用途，其中該肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。95.一種製造適用於治療老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷之組合物的方法，其包含摻合醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑與如實施例61至83中任一項之細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽。96.一種製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之方法，其包含在足以製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之條件下培養如實施例95之細胞株。
97.一種包含細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽包含VTN、POSTN、FGF17、THBS2或THBS4。98.如實施例97之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽包含VTN。99.如實施例97之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽包含POSTN。100.如實施例97之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽包含FGF17。101.如實施例97之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS2。102.如實施例97之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽包含THBS4。103.如實施例97至102中任一項之組合物，其中該組合物包含複數種不同細胞分裂及/或融合促進性多肽之混合物。104.如實施例103之組合物，其中該複數種不同細胞分裂及/或融合促進性多肽包含三、四或五種不同細胞分裂及/或融合促進性多肽。105.如實施例97至104中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽經分離及純化。106.如實施例97至105中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽以重組或合成方式製造。107.如實施例97至105中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽係自幹細胞分泌。108.如實施例107之組合物，其中該幹細胞係多能幹細胞。109.如實施例108之組合物，其中該幹細胞係經誘導之多能幹細胞。110.如實施例97至109中任一項之組合物，其中該細胞分裂活性包含增加體細胞增殖或增加其他肝素相關多肽去增加體細胞增殖之能力的能力。111.如實施例97至109中任一項之組合物，其中該融合促進活性包含增加複數種體細胞融合或增加其他肝素相關多肽去增加複數種體細胞融合之能力的能力。112.如實施例111之組合物，其中肌肉細胞前驅體係成肌細胞。113.如實施例112之組合物，其中該體細胞係哺乳動物細胞。114.如實施例112之組合物，其中該體細胞係人類細胞。115.如實施例97至114中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽包含一或多種改良活性、穩定性或增加來自異源細胞製造系統之多肽產量的修飾。116.如實施例115之組合物，其中該修飾係與該細胞分裂及/或融合促進性多肽之野生型多肽序列相比該細胞分裂及/或融合促進性多肽之多肽序列中之一或多個胺基酸之改變。117.如實施例115之組合物，其中該修飾係細胞分裂及/或融合促進性多肽與非細胞分裂或融合促進多肽之融合。118.如實施例117之組合物，其中該非細胞分裂及/或融合促進性多肽包含免疫球蛋白Fc區或血清白蛋白。119.如實施例117或108之組合物，其中該非細胞分裂或融合促進多肽係人類多肽。120.如實施例97至114中任一項之組合物，其中該細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽係多聯多肽。121.如實施例120之組合物，其中該多聯多肽藉由多肽連接子隔開。122.如實施例120或121之組合物，其中該等多聯多肽係相同多肽。123.如實施例120或121之組合物，其中該等多聯多肽係不同多肽。124.如實施例120或123之組合物，其中該等多聯多肽經由非肽鍵聯共價多聯。125.如實施例120或123之組合物，其中該多聯多肽係非共價多肽。126.一種核酸，其編碼如實施例97至125中任一項之細胞分裂及/或融合促進性多肽。127.一種細胞株，其包含如實施例126之核酸。128.如實施例127之細胞株，其中該細胞株係真核細胞株。129.一種組合物，其包含如實施例97至125中任一項之細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。130.如實施例129之包含細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物，功其中該醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑增加細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽之功能。131.如實施例130之包含細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽之組合物，其中該功能包含增加肌肉細胞前驅體之增殖、增加細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽之穩定性、或增加細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽之生物可用性。132.如實施例97至131中任一項之組合物，其經調配用於皮下、靜脈內、肌肉內或局部投與。133.一種如實施例97至132中任一項之組合物之用途，其用於治療老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷之方法。134.如實施例133之用途，其中該老化病症係肌肉減少症。135.如實施例133之用途，其中該肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。136.一種治療具有老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷之個體之方法，其包含向該個體投與如實施例97至132中任一項之組合物。137.一種增加個體之肌肉細胞前驅體或結締組織細胞前驅體增殖之方法，其包含向該個體投與如實施例97至132中任一項之組合物。138.如實施例137之方法，其中該個體罹患或懷疑罹患老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織之損傷。139.如實施例138之方法，其中該老化病症係肌肉減少症。140.如實施例138之用途，其中該肌肉萎縮病症係肌肉營養不良。141.一種製造適用於治療老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織損傷之組合物的方法，其包含摻合醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑與如實施例97至125中任一項之細胞分裂及/或融合促進性多肽或複數種細胞分裂及/或融合促進性多肽。142.一種製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之方法，其包含在足以製造細胞分裂及/或融合促進性多肽之條件下培養如實施例127之細胞株。實例
以下說明性實例表示本文所述之組合物及方法之實施例且不意謂以任何方式限制。 實例 1 - 肝素相關多肽之分離
hESC 分泌蛋白質組收集 ( 分化相對於未分化 ) ： 將人類胚胎或經誘導之多能幹細胞(源自1位健康年輕成年女性(18-25歲)及1位老齡女性(大於65歲)供者之H1、H9、H7細胞株及2 iPSC細胞株)，在10 cm盤上在稀基質膠(1:30)上於mTeSR-1 (Stem Cell Technologies)中一式三份進行培養，每盤之總培養基體積係10 mL。另一一式三份hPSC/iPSC組在10 cm盤上進行培養且在接種於mTeSR-1中之後藉由將培養基變為具有10%牛生長血清(Hyclone)之DMEM/F12而分化，且再培養7天。將hPSC/iPSC及經分化之hPSC/iPSC(總計6盤)用Opti-MEM (Gibco)洗滌兩次且接著於Opti-MEM中培養16小時。接著每盤收集10 ml培養基作為含有hPSC/iPSC-分泌蛋白質組或經分化之hPSC/iPSC-分泌蛋白質組之培養基。培養基在1000g下旋轉5分鐘且轉移至新穎管中以移除細胞碎片，每盤2 mL以0.5 mL等分試樣等分且急驟冷凍，且儲存於-80℃下；緊接將剩餘8 mL/盤用於肝素相關蛋白純化。肝素 - 相關蛋白純化
10 mL第I型肝素-瓊脂糖珠粒(H 6508, Sigma Aldrich)用分子級水洗滌且用1 mL OptiMEM預條件化，如製造商所推薦。將8-9 ml含有分泌蛋白質組之培養基與1 ml肝素-瓊脂糖珠粒一起培育2小時，在4℃下振盪以使得結合。將剩餘耗盡肝素之hPSC/iPSC條件培養基或經分化之hPSC/iPSC條件培養基等分於15 mL管中，急驟冷凍且儲存於-80℃下以充當用於功效測試之陰性對照。蛋白質結合肝素珠粒用1 mL無菌PBS+0.05% Tween經由在4℃下10分鐘培育來洗滌兩次。對於前兩個盤，在4℃下每10 cm盤用400 μl溶離緩衝液A (Eluted-A) (0.01M HEPES pH 7.5 +1.5M NaCl + 0.1%BSA)溶離蛋白質兩次，持續15分鐘，或對於第三個10 cm盤用缺乏BSA之溶離緩衝液B (Eluted-B) (0.01M HEPES pH 7.5 +1.5M NaCl)**溶離，收集蛋白質，總計每初始盤800 μl溶離液。蛋白質藉由擴散透析(3500 MWCO)去鹽(藉由在4℃下於500ml McCoy's 5A培養基或類似組織培養基(Gibco)中2小時透析振盪，之後在4℃下於200 ml OptiMEM (Gibco)中隔夜(不超過16小時)透析振盪。將收集之溶離液等分於適當封端之管中，急驟冷凍且儲存於-80℃下。分泌蛋白質組肝素相關部分驗證分析：
根據製造商之說明書，每來自各溶離A樣本及溶離B之樣本使用2 μl一式三份地針對溶離液中之總蛋白產量進行BCA分析(Pierce)。
針對蛋白質完整性及粗略MW分析(對於各樣本，負載量係每泳道＜5-10 μg)進行SDS-PAGE銀染色/SDS-PAGE考馬斯。小鼠成肌細胞增生分析
自個體組織祖細胞之再生減少係老化之標誌，因此量測祖細胞中之細胞分裂能力之分析充當作為再生因子之任何既定肝素相關多肽之潛在成功的讀出。量測治療之小鼠或人類肌肉祖細胞增殖率增加將為潛在治療性再生因子提供良好的基礎以治療已遭受疾病、損傷或具有導致過早組織缺損、損耗或削弱之基因或發育缺陷之個體。作為對照，亦對自經分化細胞純化(導致無成肌細胞增殖)、培養於以經分化細胞或純化之肝素相關部分為條件之培養基中之蛋白質進行分析。
小鼠肌肉祖細胞(早期傳代成肌細胞)在37℃及5% CO2下於基質膠塗佈之盤(1:300之基質膠:PBS)上於小鼠生長培養基中培養且擴增：漢姆氏F-10 (Gibco)、20%牛生長血清(Hyclone)、5 ng/mL FGF2及1%青黴素-鏈黴素。對於實驗條件，將細胞於每孔250-500 μL培養基(1:100基質膠:PBS)中於小鼠融合培養基:DMEM(Gibco)+2%馬血清(Hyclone)中以40,000個細胞/孔接種於基質膠塗佈之8孔載玻片上。在接種之後一小時，用50%各別介質治療小鼠成肌細胞：
表 4. 8 孔腔室載片 A ： 來自H9/H7 hPSC及2種iPSC細胞株之溶離之肝素相關蛋白 - 總計4個載片，各測試細胞系1個
Figure 108122710-A0304-0004
Figure 108122710-A0304-0005
 表 6. 8 孔腔室載片 B ： 溶離之肝素相關蛋白連續稀釋.
Figure 108122710-A0304-0006
 小鼠成肌細胞於以上條件下在37℃下在10%CO2 恆溫箱中培養24小時。在用冷70%乙醇固定之前添加於DMSO中之BrdU (300 μM)持續2小時，且儲存於4℃下直至染色。定量再生指數
在PBS + 0.25% Triton X-100中滲透之後，經由10分鐘4 N HCl治療，之後PBS洗滌而進行抗原獲取。在4℃下於PBS + 2% FBS中進行初次染色隔夜。初級抗體包含：小鼠抗胚胎肌凝蛋白重鏈(eMyHC，融合瘤純系1.652，Developmental Studies Hybridoma Bank)及大鼠抗BrdU (Abcam Inc. ab6326)之物種特異性單株抗體。在室溫下在用PBS + 2% FBS 1:500稀釋下進行用結合螢光團之物種特異性抗體(驢抗大鼠-488，編號712-485-150；驢抗小鼠-488，編號715-485-150；所有二級抗體均來自Jackson ImmunoResearch)二次染色1小時。藉由赫斯特染色(Hoechst staining)觀測細胞核。對於細胞定量，在20倍下於各通道中每孔收集5個影像以及DIC，以在每一條件獲得至少2000個成像細胞。使用赫斯特染色計數細胞數目，列表且報導對於BrdU及eMyHC陽性之細胞之百分比。
將人類肌肉祖細胞(成肌細胞)以類似方式活化以在以hPSC分泌之肝素相關蛋白為條件時增殖。對人類成肌細胞進行增殖分析，以在活體外篩選分析中測試蛋白質候選因子之前驅體細胞活性之增強。使培養人類肌肉細胞之條件達到最佳以反映較慢生長速率及人類肌肉細胞之分化，其中在每天培養基變化下培養早期傳代人類成肌細胞72小時而非24小時，且用BrdU脈衝4小時而非2小時。 實例 2 - 界定 肝素珠粒結合 hPSC 分泌蛋白質組之蛋白質組分之特徵 蛋白質定量化
使用二喹啉甲酸(BCA)蛋白質分析(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)確定溶離樣本中之蛋白質濃度。方案如下進行：萃取含有100 μg蛋白質之一定體積，且在室溫下由5 mM 參-(2-羧基乙基)-膦(TCEP)減少二硫鍵25分鐘，且在室溫下在黑暗中用10 mM碘乙醯胺烷基化30分鐘)。用15 mM二硫蘇糖醇(室溫，在黑暗中15 min)淬滅過量碘乙醯胺。此時，將樣本分開，其中20 µg即刻經由SDS-PAGE銀染色劑分析，20 µg經保存以用於SDS-PAGE考馬斯染色凝膠條帶分析，且60 µg進行溶液內質譜分析樣本製備。定量蛋白質之尺寸分佈
銀染色提供敏感、快速、低成本測量複合混合物中之蛋白質之複雜性及通用分子量分佈之方式。藉由使匹配之樣本電泳處理以移除聚醣，此PTM常見分泌蛋白之存在可藉由所得表觀分子量變換而確定。接著可運作其他輪之選擇性糖基化反應以進一步理解所關注之蛋白質上聚醣修飾之標識及結構。可移出五微克樣本且用蛋白質去糖基化混合物II (NEB)處理以移除所有N-連接及簡單O-連接聚醣以及一些複合物O-連接聚醣，其可藉由相對於銀染色SDS-PAGE凝膠上之未經處理對照之分子量變換而觀測到。
於1×MOPS緩衝劑中之4-12%丙烯醯胺凝膠(BioRad)裝載凝膠及樣本(＞ 0.20 µg/泳道)及階梯(根據製造商之說明書)，在200V下電泳45分鐘或直至樣本前部接近凝膠之底部，且在50% 甲醇/50% LC級水中培育＞ 1小時。染色劑溶液如下來製備：在不斷攪拌下將0.8 g AgNO3於4 mL LC級H2 O中之溶液逐滴添加至1 mL 0.36% NaOH + 1.4mL 14.8M氫氧化銨之溶液中，之後添加LC級水至100 mL之最終容積。凝膠染色如下進行：藉由將凝膠於染色溶液中培育15分鐘，之後用LC級水洗滌兩次，每一洗滌步驟允許培育5-8分鐘。銀染色藉由在黑暗中於0.25 mL 1%檸檬酸+25 µL 37%甲醛於50 mL LC級水中之溶液中培育10-15分鐘(或直至實現所需密度)而改良。移除顯影劑溶液且用LC級水洗滌凝膠以減慢成像系列之改良，或藉由於45%甲醇、10%乙酸之溶液培育而終止改良。溶液內質譜分析樣本製備
在蛋白酶消化之前進行甲醇-氯仿沈澱(若來自肝素珠粒溶離液之蛋白質產量低於總計25 µg，則在此處將取代標準的基於三氯乙酸之沈澱方案)。簡言之，將四份純甲醇添加至各樣本中且渦動，將一份氯仿添加至樣本中且渦動，且將三份水添加至樣本中且渦動。樣本在室溫下在4,000 RPM下離心15分鐘且隨後用100%甲醇洗滌兩次，之後風乾。使樣本再懸浮於50 mM HEPES (pH 8.5)中且在室溫下用LysC蛋白酶以100:1之蛋白質:蛋白酶比率消化12小時。接著以100:1之蛋白質:蛋白酶比率添加胰蛋白酶，且在37℃下培育反應物6小時。消化物中之肽濃度使用定量Colorometric肽分析套組(Pierce)來量測。自各樣本獲取10 µg肽消化溶液，且用甲酸淬滅酶活性至最終pH ＜2，之後經由C-18 Stagetips使用標準甲酸/乙腈緩衝劑系統去鹽。Stagetips用70%乙腈及1%甲酸之緩衝劑直接溶離至自動取樣器小瓶中，在真空濃縮器中乾燥，且儲存於-80℃下，直至再懸浮至約1 µg/µl之緩衝劑A(通常約0.2%甲酸、5%乙腈)以用於質譜分析。SDS-PAGE 考馬斯及凝膠內條帶質譜分析樣本製備
若樣本之豐度分佈嚴重偏斜，或若僅少量蛋白質物種佔樣本中分子之絕大部分，則可採用以凝膠為主之樣本製備管道。此基於大小之分離方法已展示有效改良生物化學純化之蛋白質混合物中之蛋白質組覆蓋深度。
簡言之，方案藉由以下開始：如在以上銀染色方法中在SDS-PAGE上每泳道電泳＞ 20 µg樣本，根據製造商之說明書藉由考馬斯染色及去染，切下含有可能感興趣的蛋白質之凝膠之切片，及將切下之凝膠切片切割成1 mm×1 mm方塊。藉由添加50-100 µl 100mM碳酸氫銨確保凝膠片處於中性pH值，使得靜置10分鐘且丟棄。用100-150 µl 50mM碳酸氫銨/50%乙腈洗滌凝膠片10分鐘，每5分鐘進行渦動至脫水。視染色之強度而定，重複步驟9直至凝膠片清晰。丟棄溶液相且在speed vac中乾燥樣本5-10分鐘。為消化蛋白質將5 pmol於50mM碳酸氫銨及0.02%最大蛋白酶(Protease Max) 中之定序級胰蛋白酶(Promega Corp.)添加至各樣本中且在37˚C中在振盪熱快上培育隔夜。在1000G下短暫離心樣本2分鐘，分離所有液體且轉移至玻璃自動取樣器小瓶中。添加40-50 µl 1%甲酸、66%乙腈、33% 100mM碳酸氫銨且在37˚C下培育10分鐘以增加自凝膠之肽釋放。在10,000G下離心2分鐘以使不可溶蛋白質或清潔劑分解產物集結成粒。萃取所有溶液以確定避免集結粒區域且合併至自動取樣器小瓶中。Speed vac將合併之提取物全部乾燥且儲存於-80˚C下直至再懸浮於約1 µg/µl緩衝劑A (通常約0.2%甲酸、5%乙腈)以進行質譜分析。nHPLC-MS2 測試設備及分析
每樣本使用耦接Waters液相層析(LC)泵之Orbitrap Fusion儀(Thermo Fisher Scientific)收集兩個3小時梯度。肽經裝填有約25 cm Accucore 150樹脂之100 μm內徑微毛細管管柱(1.2 μm，150 Å，ThermoFisher Scientific)部分分離。對於各分析，每樣本將1 μg裝載於管柱上。使用於0.2%甲酸中之6至46%乙腈之3小時梯度在約400 nL/min之流動速率下分離肽。Orbitrap fusion之儀器設置如下：FTMS1解析度(120,000)、ITMS2分離窗(0.4 m/z)、ITMS2最大離子時間(120 ms)、ITMS2 AGC (2E4)、ITMS2 CID能量(35%)、動態排除窗(90 sec)。在使用各FTMS1掃描選擇多達10種FTMS2前驅體進行藉由HCD-MS2及orbitrap中之讀數詢問之情況下，使用TOP10方法。資料分析
所得質譜使用市售分析軟體(例如Byonic)針對可公開購自Uniprot之人類資料庫進行檢索，其連接有常見污染物且反向人類及污染蛋白質之序列作為FDR測定之誘餌。檢索將前驅體離子耐受性限於20 ppm，且產物離子耐受性窗設定為0.5 m/z。檢索允許至多兩個遺漏的裂解，包括半胱胺酸殘基之靜態胺甲醯胺基甲基化(+57.021 Da)及甲硫胺酸殘基之可變氧化(+15.995 Da)。在去糖基化處理或預覽檢索PTM掃描之後，根據凝膠變換分析之結果，可包括其他可變修飾，尤其糖基化。結果以每樣本之蛋白質含量過濾為1% FDR。 實例 3 - 幹細胞分泌因子之活體外篩選
既定蛋白因子對肝素相關hPSC分泌蛋白質組池之再生作用之貢獻的更深理解將藉由針對所建立之細胞老化分析圖之篩選而獲得。分析包括以細胞質方式及在粒線體中之反應性氧物種(ROS)製造或耐受性之量測值、端粒酶活性、經由溶酶體、自噬及蛋白酶體途徑之蛋白質穩態能力之量測值、表觀遺傳再圖案化及細胞能量平衡(例如ATP/ADP及NAD/NADH比率)。許多此等分析充分利用上文所述之高通量自動顯微術在多種細胞類型中得到此等量測值，包括纖維母細胞、內皮細胞、間葉幹細胞及軟骨細胞。總體而言，此等度量值可獲悉肝素相關hPSC分泌蛋白質組或其個別組分發揮其再生作用之路徑與機制。
為開始篩選及驗證潛在的再生蛋白因子，將自諸如用於蛋白質組研究分析(例如UniProt)之公開可用的來源收集蛋白質編碼序列。使用各蛋白質之序列以構築編碼蛋白質之DNA序列。序列接著各自選殖至適用於誘導性或組成性高複本表現之質體載體系統中(在哺乳動物或原核環境中)。或者可電腦模擬設計此類質體載體系統。此類質體可轉型至所編碼蛋白質自質體短暫表現之細胞池中。或者，可將所關注之基因併入細胞池之基因組中(例如哺乳動物細胞之慢病毒轉導或釀酒酵母之同源重組)以產生用於重組蛋白製造之穩定細胞株。
為壓縮目標因子清單及驗證用於因子製造之重組表現，存活途徑將使構築體表現於人類細胞株(如293T-REx)中，其利用：1)所關注的之蛋白質在分泌過程中本身天然純化；及2)以天然情形加工，從而可保留重要轉譯後加工步驟。T-REx細胞將於10 cm盤上於具有10%牛生長血清(Hyclone)、2 mM L-麩醯胺酸及1% Pen-Strep之DMEM中生長至約50%匯合，之後起始相關目標蛋白轉譯48小時。收集培養基，在2,000g下離心以純化，且將上清液用於小鼠肌母細胞再生分析中之目標因子之肝素相關富集。機器學習分類器
藉由組合及統計上比較來自再生指數分析、細胞老化製造商之圖、可產生各蛋白質因子之深度特徵向量之蛋白質組研究、所有因子池(來自分析之各次重複)及陰性對照池(來自分析之各次重複)之資訊。將所有因子(或已知因子，諸如FGF-2)之池處理為真陽性，且將陰性對照池(或已知非官能性蛋白質，諸如BSA)處理為真陰性，可訓練受監督叢集演算法以對蛋白因子進行分類。使用標準10倍交叉驗證流程以評定各種演算法之輸出(例如貝氏機率(Naive Bayes)、支援向量機(Support Vector Machine)、線性回歸(Linear Regression)或隨機森林(Random Forest))之輸出的相對精確度、召回率及混淆矩陣圖，可選擇最可能自目標因子池成功區分具有再生潛能之蛋白質的經訓練之分類器。目標因子(或測試組合)接著可藉由與裸組相比其來源於再生組之概率進行等級排序。接著多個選擇高評分目標因子(或測試組合)用於供活體內及活體外驗證用之GMP級製造。
根據hPSC分泌蛋白質組之初始肝素相關部分之複雜性及個別蛋白質可再現整池之活性的限制，吾人亦將測試因子之組合。在最簡單的方法中，吾人將組合來自兩種或更多種細胞株之含有293T-REx分泌蛋白質組之培養基，各細胞株會產生既定因子，且使用來自成肌細胞再生分析之再生指數在等效線圖分析中之整個一系列濃度下測試其組合再生功效。 實例 4 - 幹細胞分泌因子之活體內測試
存在隨老化之肌肉變性之兩個主要態樣：外傷後之急性缺損及慢性損耗(肌肉減少症)，且對兩者進行測試。因為預計各病例之治療方法為活體內驗證之兩個不同的組，所謂設想特定測試作為治療劑之因子在人類中之各使用情況。可對自機器學習分類器出現之最有前景的蛋白質實施以下急性損傷模型及肌肉減少症/慢性投與模型。急性損傷模型
使動物保持在標準動物飼養條件下。動物飼喂標準食物，且任意近接食品及水。使溫度保持於22℃及12小時光/12小時暗週期下。動物在研究起始之前進行環境適應。實驗設計為：C57BL/6J雄性小鼠，N = 18；年輕：12-13週齡(3月齡)小鼠，n=6；老齡：77-78週齡(18月齡)小鼠，n=12。使用此設計測試活體外分析中鑑別及驗證之任何單一因子或2種或更多種因子之複合混合物。表 7 . 急性損傷模型之實驗設計.
Figure 108122710-A0304-0007
在第0天，將小鼠稱重，且由在右及左後腿之脛骨前肌(TA；第0天)局部注射氯化鋇(BaCl，10 μL，於生理食鹽水中1.2% w/v，Sigma-Aldrich)經歷肌肉損傷。在BaCl進入至TA受傷後腿部位及在第2天(肌肉內)再次進入TA受傷後腿部位後48小時之後，肌肉內(i.m)共同施與媒劑或因子A (0.1 mg/kg)之注射。亦在第2天，將BaCl (Ctx；10 μL，於生理食鹽水中1.2% w/v，Sigma-Aldrich)注射至右與左後腿之腓腸肌(GA，第2天，肌肉內)中。在BaCl進入至TA受傷後腿部位及在第4天(肌肉內)再次進入GA受傷後腿部位後48小時之後，依序施與(肌肉內)媒劑或因子之注射。每天一次投與溴去氧尿苷(BrdU)(100 mg/kg，腹膜內)持續3天，第2-4天，之後處死以標記增殖性細胞。
在第5天，將動物處死且記錄動物重量，之後經由心臟穿刺收集0.5 ml末端血液，將其加工成血漿且儲存於-80℃下。接著吾人用1×PBS灌注動物，自各後腿之GA/TA肌肉小心剝離皮膚且獲取相片(在切下之前)。在排他性地切下GA或TA肌肉之後，對切下之組織拍照，稱重，接著置放於4℃下於PBS中之25%蔗糖中4小時，用1×PBS沖洗，浸沒於Tissue-TEK OCT中且快速冷凍，之後將冷凍之肌肉組織儲存於-80℃下。進行冷凍切片及H&E以確保對肌肉損傷部位適當觀測。此等實驗之時間點之圖式可見於圖 2A 中。量測來自新穎骨胳肌肉纖維、纖維化組織及脂肪(adipose/fat)之肌肉組織組合物。量測肌肉再生(如定義為每毫米具有中心定位核之新穎肌纖維數目)、纖維化(如定義為纖維化疤痕之面積)、纖維尺寸(如定義為寬度及面積)、脂肪組織(如以肌肉周圍之脂肪之量定義)以評定再生程度。
急性局部損傷後之年輕肌肉再生具有最高再生指數(量測為每平方毫米具有中心定位核之新穎肌纖維數目)。急性損傷後之老齡肌肉再生小於年輕肌肉再生平均30-50%，部分係歸因於細胞分裂肌肉前驅體/祖細胞活性之減少(圖 2B )。預計個別或呈各種組合之老齡動物、受傷動物、具有造成肌肉萎縮之基因疾病之動物或藉由輻射或其他組織損壞治療(肝素相關多肽)而受傷之動物之全身治療將改良骨胳肌肉再生20-50%，接近年輕健康動物之可比程度。亦預計纖維疤痕組織及脂肪組織之組合物將藉由用肝素相關多肽療治療減少至與較年輕動物類似之程度。且實際上，用肝素相關多肽治療會改良少肌性小鼠之骨胳肌肉再生達至新穎成肌細胞數目與纖維疤痕組織之減少與年輕不能區分之程度(圖 2B )。肌肉減少症 / 持續投與模型
在到達之後，使動物保持在標準動物飼養條件下。動物飼喂標準食物，且任意近接食品及水。使溫度保持於22℃及12小時光/12小時暗週期下。必要時，動物在研究起始之前進行環境適應，包括任何活體內分析環境適應。實驗設計為C57BL/6J雄性小鼠，N = 18；年輕：12-13週齡(3月齡)小鼠，n=6；老齡：77-78週齡(18月齡)小鼠，n=12。可使用此設計測試活體外分析中鑑別及驗證之任何單一因子或2種或更多種因子之複合混合物。表 8. 肌肉減少症/持續投與模型之設計.
Figure 108122710-A0304-0008
在第-10天，小鼠具有以下活體內健康壽命量測值，經1天進行量測作為基於年齡之參數的基線：重量、轉輪效能、握力及水平棒。各分析應為每種動物每分析運作4個試驗。將在第-1天重複此等健康壽命分析。在第-9天擱置一天之後，小鼠將開始1×每天注射(0.1 mg/kg)媒劑或因子A，持續實驗之其餘部分，直至處死(第-8至+5天，給藥13天)。在第-4天，在給藥開始之後6天，小鼠將經歷重複健康壽命分析。在第0天，在處死之前5天，小鼠將僅由在右後腿之脛骨前肌(TA；第0天)局部注射心臟毒素(Ctx；10 μg，Sigma-Aldrich)經歷肌肉損傷。在第2天，右後腿之腓腸肌(GA；第2天)接著將接受心臟毒素(Ctx；10 μg，Sigma-Aldrich)。在第2-4天每天一次投與BrdU(100 mg/kg，腹膜內)持續3天，之後處死。在第+5天，在撤消之前，動物將具有活體內失能分析運作。在第+5天，將動物處死且記錄動物重量。經由心臟穿刺收集0.5 ml血液，加工成血漿且將血漿樣本儲存於-80℃下。動物接著灌注1×PBS。小心地仔細分析來自各後腿之GA/TA肌肉之皮膚且獲取相片(在切下之前)。在排他性地切下GA或TA肌肉之後，稱重肌肉，接著將肌肉置放於4℃下於PBS中之25%蔗糖中4小時。接著用1×PBS沖洗肌肉，添加Tissue-TEK OCT且將冷凍之肌肉組織儲存於80℃下。進行冷凍切片及H&E，確保對肌肉損傷部位適當觀測。小心地切下腹股溝白色脂肪組織(WAT)且對組織稱重。丟棄稱重後WAT。
可將收集之大腦、肝臟、心臟及肺後固定於4% PFA中72小時，在72小時之後，轉移至於1×PBS中之30%蔗糖中，且儲存於-4℃下(大腦、肝臟、心臟、肺)。
量測來自新穎骨胳肌肉纖維、纖維化組織及脂肪(adipose/fat)之肌肉組織組合物。將量測肌肉再生(如定義為每毫米具有中心定位核之新穎肌纖維數目)、纖維化(如定義為纖維化疤痕之面積)、纖維尺寸(如定義為寬度及面積)、脂肪組織(如以肌肉周圍之脂肪之量定義)以評定再生程度。用(多種)肝素相關多肽治療持續期間之動物之重量以及包括轉輪之效能(速度、距離、持續時間)、握力及水平棒之效能的健康壽命分析將考量用肝素相關多肽全身性治療老齡動物之肌肉減少症之表現型結果。
如先前所描述(Malinowska等人 2010)在8個月(n = 6 WT，n = 7 MPS IIIB)及10個月(n = 3 WT，n = 4 MPS IIIB)之年齡下進行水平棒測試。簡言之，將300-mm直徑為2 mm之金屬線固定於兩個柱子之間，位於加襯墊表面之上320 mm。使小鼠抓緊線之中心且記錄掉落或到達側邊之時間，且在2分鐘之後停止測試。以x秒穿過棒評分為240-x，保持於在棒上評分為120，且在y秒之後脫開棒記錄為y值。重複測試三次作為實際運作，之後在三個測試之前休息10分鐘，其中記錄評分。
急性局部損傷後之年輕肌肉再生具有最高再生指數(量測為每平方毫米具有中心定位核之新穎肌纖維數目)。急性損傷後之老齡肌肉再生小於年輕肌肉再生平均30-50%，部分係歸因於細胞分裂肌肉前驅體/祖細胞活性之減少。吾人預計個別或呈各種組合之老齡動物、受傷動物、具有造成肌肉萎縮之基因疾病之動物或藉由輻射或其他組織損壞治療(肝素相關多肽)而受傷之動物之全身治療將改良骨胳肌肉再生20-50%，接近年輕健康動物之可比程度。吾人亦預計纖維疤痕組織及脂肪組織之組合物將藉由用肝素相關多肽療治療減少至與較年輕動物類似之程度。
動物亦具有較佳健康壽命結果：減少之重量、脂肪組合物、肌肉周圍之疤痕組織、增加之運作速率、持續時間及距離、增加之握力及增強之水平棒測試效能。 實例 5 - 用於促再生因子之 其他 測試
對既定肝素相關多肽因子之作用路徑之機制的見解將藉由針對一組分析建立及篩選細胞年齡而獲得。分析包括以細胞質方式及在粒線體中之反應性氧物種(ROS)製造或耐受性之量測值、端粒酶活性、經由溶酶體、自噬及蛋白酶體途徑之蛋白質穩態能力之量測值、表觀遺傳再構圖及細胞能量平衡(例如ATP/ADP及NAD/NADH比率)。許多此等分析充分利用高通量自動顯微術以在多種細胞類型中得到此等量測值，包括纖維母細胞、內皮細胞、間葉幹細胞及軟骨細胞。總體而言，此等度量值可獲悉肝素相關hPSC分泌蛋白質組或其個別組分發揮其再生作用之路徑與機制。此等深度特徵向量對於合理地接近因子之組合及機器學習預測可為關鍵的。
為測試分泌蛋白質組對逆轉老化標誌之細胞作用，可採用獲得深度種群水準統計功效之單細胞之高通量自動成像及定量。將比較年輕、老齡及老齡經治療之人類成纖維細胞及上皮細胞、成肌細胞、間葉幹細胞、軟骨細胞及神經先驅細胞之細胞組分狀態概況。測試及方法之一些實例包括： 1)表觀遺傳再程式化 ： 抑制標記H3K9me3、異染色體相關蛋白HP1γ 、 核纖層支撐蛋白LAP2α 2)核膜摺疊 / 出泡 ：核膜蛋白質核纖層蛋白A/C之免疫螢光法 3)蛋白水解活性 ：螢光標記之胰凝乳蛋白酶類基質之裂解與蛋白酶體20S核心粒子活性相對應。各孔首先用PrestoBlue細胞存活力染料(Life Technologies)染色10分鐘。使用TECAN螢光盤讀取器讀取孔信號作為細胞計數之量度。接著用HBSS/Ca/Mg洗滌細胞，之後切換成含有胰凝乳蛋白酶類螢光基質LLVY-R110 (Sigma)之初始培養基，該基質藉由蛋白酶體20S核心粒子裂解。細胞接著在37℃下於5% CO2中培育2小時，之後再經TECAN螢光盤讀取器讀取信號。接著藉由PrestoBlue細胞計數使讀數標準化。 4)形成自噬小體 ：藉由用CellTracker深紅(Sigma)染色來量測自噬小體數目及體積。接著在37℃下於5% CO2中培育細胞20分鐘，使用HBSS/Ca/Mg洗滌2次，且使用CellTracker深紅細胞標記染料染色15分鐘。接著將細胞換至HBSS/Ca/Mg中以使用Operetta高容量成像系統(Perkin Elmer)進行單細胞成像。 5)能量代謝 ： 使用比色檢定使用ATP分析套組(ab83355；Abcam, Cambridge, MA)遵循製造商之說明書量測細胞中之ATP。用冷磷酸鹽緩衝鹽水洗滌細胞且均質化並離心以收集上清液。樣本載有分析緩衝液，一式三份。將ATP反應混合物及背景對照(50 μL)添加至孔中且在暗處培育30分鐘。使用SpectraMax M2e (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)來讀取OD 570 nm下之盤。使用平均光學密度相對於標準曲線估算細胞內ATP濃度。 6)粒線體活性 ： 為量測粒線體膜電位 ，用漢姆氏F10 (無血清或青黴素/鏈黴素)洗滌細胞兩次。隨後，在37℃下用MitoTracker綠FM (ThermoFisher, M7514)及DAPI染色MuSC 30分鐘，用漢姆氏F10洗滌三次，且使用BD FACSAria III流式細胞儀進行分析。為量測 7)粒線體 ROS 量測 . 細胞用HBSS/Ca/Mg洗滌且接著換成含有MitoSOX之HBSS/Ca/Mg (Thermo)，亦即一種活細胞滲透螢光染料，其選擇性靶向粒線體且當藉由超氧化物氧化時發螢光。在37℃下於5% CO2中培育細胞10分鐘。細胞接著用HBSS/Ca/Mg洗滌兩次，且使用CellTracker深紅染色15分鐘。最終，使用Operetta高容量成像系統(Perkin Elmer)於新鮮HBSS/Ca/Mg中使細胞成像。 8)失調之營養物感測 ： 量測SIRT1之含量。 9)衰老 ： 在細胞中量測衰老相關之β-半乳糖苷酶染色，用PBS洗滌兩次，接著用於PBS中之15%多聚甲醛固定6分鐘。細胞用PBS沖洗3次，之後用X-gal顯色基質染色，該基質藉由內源性β半乳糖苷酶裂解。使盤保持於染色溶液(Parafilmed)中以防止變乾，且在37℃、環境CO2下培育隔夜。第二天，細胞再用PBS洗滌，之後換成70%丙三醇溶液，以在Leica亮場顯微鏡下成像。 10)細胞之分泌蛋白質組 ：發炎性細胞介素概況之質譜或O-連接。 11)軟組織沈積 ：對於SOX9、MMP3、MMP13及COL2A1表現使用免疫螢光法，其減小之特徵在於軟骨缺損、疼痛、唇裂、及關節破壞。 實例 6 - 藉由質譜分析鑑別促再生因子
富集於未分化hPSC之分泌蛋白質組中之因子可藉由質譜分析確定。本文中所採用之一種類型之質譜分析實驗之示意圖示於圖 3A 中。
每生物學複製之五個匯合之15 cm盤之細胞用OptiMEM (一種基礎合成培養基)洗滌，且接著於OptiMEM中培育16小時，產生大致100 ml之培養基。收集現含有分泌因子之培養基，藉由離心移除細胞及細胞碎片，且急驟冷凍以儲存於-80℃下直至進行加工。目標因子使用肝素-瓊脂糖珠粒管柱經由用於肝素結合之親和純化而富集。將肝素-瓊脂糖珠粒(Sigma)用水洗滌兩次，且用OptiMEM (減去酚紅)一次，之後在4℃下用含有因子之培養基培育2小時，在100 rpm下振盪。1:10、1:20、1:30、1:40及1:50之珠粒漿料(約50%珠粒)與培養基之比率可為有效的。接著用插入50 ml錐形管中之Amicon Pro純化系統管柱藉由在1000g下離心5分鐘將肝素-瓊脂糖珠粒收集至管柱中，在4℃下用10倍管柱體積之PBS + 0.05% tween洗滌兩次。因子經由兩次重複序以下來溶離：添加高鹽溶液(1.5M NaCl，0.01M HEPES，pH 7.2，以每毫升珠粒漿料0.4 ml溶離緩衝液之比率)，在4℃下在100 rpm下培育10分鐘，及在1000g下離心至新鮮收集管中持續5分鐘。
溶離部分中之蛋白質濃度藉由銀染色密度測定法(如圖3B 所示)及針對牛血清白蛋白之標準曲線之BCA分析來分析。蛋白質二硫鍵藉由在5 mM參-(2-羧基乙基)-膦(TCEP)中培育25分鐘而減少，且游離半胱胺酸在室溫下在黑暗中用10 mM碘乙醯胺烷基化30分鐘。在15分鐘培育期間用15 mM二硫蘇糖醇淬滅過量碘乙醯胺。來自所有樣本之溶離液接著使用三氯乙酸藉由蛋白質沈澱進一步純化，之後再懸浮於消化物緩衝劑中且使用修飾之胰蛋白酶及Lys-C之混合物消化16小時，得到主要具有末端精胺酸或離胺酸殘基之肽。所得肽濃度使用定量比色肽分析(Promega)來量測，且等莫耳量之來自各生物學複製之肽使用製造商推薦之條件在其游離胺用串聯質譜標籤(TMT)標記，之後進行肽混合。混合樣本經C18 StageTip經由逆相分離去鹽，之後經Fusion Lumos (Thermo Fisher)經由nHPLC-SPSMS3分析。使用TOP10方法選擇多達10種MS2前驅體以藉由離子阱中分析之CID-MS2鑑別。對於多達10個離子窗之同步前驅體選擇，FTMS3分離窗為0.4 m/z，最大離子時間為150 ms，自動增益控制為1.5E5，且FTMS3解析度為50,000。所得光譜使用市售MS分析軟體針對Uniprot人類資料庫(2018)蛋白質序列(Swiss-Prot及TrEMBL)進行檢索，其連接有其反向序列作為FDR測定之誘餌，附接常見污染物序列。檢索將前驅體離子耐受性限於50 ppm，且產物離子耐受性窗限於0.9 m/z (或50 ppm)，不超過兩個遺漏的裂解，包括離胺酸殘基、精胺酸殘基及具有TMT標籤之肽N-末端之靜態修飾(+229.163 Da)、半胱胺酸殘基之靜態胺甲醯胺基甲基化(+57.021 Da)及甲硫胺酸殘基之可變氧化(+15.995 Da)。
結果使用目標-誘餌策略以肽且接著蛋白質含量過濾為1% FDR。肽藉由簡化原則歸屬於蛋白質組及個別蛋白質。蛋白質藉由以下來定量：對所有PSM上之報導子離子強度求和(其中大於70%之其光譜強度來源於匹配之離子且總訊雜比強度大於200)、校正通道級強度及計算既定通道對總信號之百分比貢獻。此等值接著用於差異豐度之其他統計學模型化。
來自未分化及分化上清液之肝素相關蛋白產生不同組之分泌因子，如由圖 3C 、3D 及3E 所示。來自此類實驗之組合結果於本文先前所示之表2中藉由基因名稱、UniProt ID、Entrez Gene ID及Ensembl ID概述。 實例 7 - 活體外使用高通量成像驗證促再生因子
質譜分析可界定候選促再生因子，然而，如實例6中所示，此等實驗可產生需要在相關活體外及活體內模型中進一步驗證之大量資料。使用高通量成像可有助於界定具有再生潛能之個別因子及因子之混合物。小鼠肌肉祖細胞可在特異性潛在存在或不存在促再生因子下用BrdU或Edu培養，且使用高通量顯微術確定增殖之程度。BrdU或Edu染色指示增殖，而胚胎肌凝蛋白重鏈(eMyHC)染色指示祖細胞之終末分化。圖 4A 及4B 展示使用高通量成像產生之資料之實例。
個別測試表 2 中詳述之許多因子之活體外促進小鼠肌肉祖細胞之增殖及/或融合之能力，圖 5 及圖 6 。
在以預計生理學含量為中心之整個一系列濃度中以生物學一式三份分析候選因子對肌原性活性之作用，其藉由在每天培養基變化(DMEM + 2%馬血清)下將各因子添加至小鼠成肌細胞中48小時或人類成肌細胞中72小時及添加第二因子脈衝而實現在24小時之後，將細胞用EdU (30 μM)脈衝2-5小時，用乙醇固定，用Hoescht 3342染色，進行增殖免疫染色(如藉由對於EdU呈染色陽性之細胞的百分比(EdU%)所量測)及分化免疫染色(如藉由相對於陰性對照對於胚胎肌凝蛋白重鏈呈染色陽性之細胞面積增加(eMyHC%)所量測)，其僅接受培養基及媒劑。各孔經Keyence BZ-100在4倍下成像，影像用Cell Profiler定量，且統計資料以R計算。圖 7A-7B 展示測試因子中之兩者之增殖劑量反應之實例。其他因子之結果概述於以下表 9 中。
Figure 108122710-A0304-0009
在以預計生理學含量為中心之整個一系列濃度中以生物學一式三份分析候選因子之組合對肌原性活性之作用，其藉由在存在每天培養基變化(DMEM + 2%馬血清)下將各因子添加至小鼠成肌細胞中48小時或人類成肌細胞中72小時及添加第二因子脈衝而實現。在24小時之後，將細胞用EdU (30 μM)脈衝2-5小時，用乙醇固定，用Hoescht 3342染色，進行增殖免疫染色(如藉由對於EdU呈染色陽性之細胞的百分比(EdU%)所量測)及分化免疫染色(如藉由相對於陰性對照對於胚胎肌凝蛋白重鏈呈染色陽性之細胞面積增加(eMyHC%)所量測)，其僅接受培養基、個別因子及媒劑。各孔經Keyence BZ-100在4倍下成像，影像用Cell Profiler定量，且統計資料以R計算。圖 7C-7M 展示個別及呈組合形式之兩種或更多種測試因子之增殖劑量反應之實例，以測試協同作用。相對於對照，該對因子之肌原性活性增加之統計學度量值概述於以下表 10-14 。各多肽使用表1中列舉之方法製造。展示相對於對照(FM - 陰性對照、hESC因子 - 陽性對照)組合之作用量值。由於個別因子之線性劑量反應，故用於協同作用之組合指數(CI)使用最高單藥劑(HAS)模型計算，例如圖 7B 。表 10. 肝素相關多肽之協同組合.
Figure 108122710-A0304-0010
 表 11. 關於肝素相關多肽(小鼠成肌細胞)之協同性組合之其他資料
Figure 108122710-A0304-0011
 表 12. 關於肝素相關多肽(小鼠成肌細胞)之協同性組合之其他資料
Figure 108122710-A0304-0012
 表 13. 關於肝素相關多肽(人類成肌細胞)之協同性組合之其他資料
Figure 108122710-A0304-0013
 表 14. 關於肝素相關多肽(人類成肌細胞)之協同性組合之其他資料
Figure 108122710-A0304-0014
 實例 8 - 在老齡小鼠之急性損傷模型中活體內測試 hPSC 因子增加再生指數且降低纖維化指數
圖 9A-9F 展示投與分離之肝素-瓊脂糖珠粒純化之hPSC的老齡小鼠(18個月)展示改良之再生指數及降低之纖維化指數。圖 9A 展示此實施例中之實驗之示意圖。此實驗展示hPSC源性因子可改良肌肉健康狀況及功能之組織學度量值。如圖 9B 中所示，在經歷急性肌肉損傷模型之老齡小鼠中，自人類多能幹細胞分離之肝素相關多肽增加再生可能且減輕肌肉纖維化。如圖 9C 中所示，與年輕及經媒劑治療之老齡小鼠肌肉相比，用THBS1 (2 μg/mL)治療之受傷之老齡小鼠肌肉的肌肉再生增加，
圖 9D 展示給藥時間點及使用老齡小鼠中之急性損傷模型分析個別肝素相關多肽在活體外對融合增強作用之作用的實驗示意圖。方塊表示損傷引發之肌肉內注射(IM)氯化鋇，而圓形表示投與治療或媒劑。圖 9E 展示圖 9D 中概述之實驗之結果，展示投與20 μl肝素相關多肽PPDGFRL (5 μg/mL，p ＜ 3.85E-2)及IGFBP7 (1 μg/mL，p ＜ 6.63E-3)致使與經媒劑治療之老齡小鼠相比新穎纖維形成(再生指數)改良。星形指示來自單因子ANOVA測試之顯著性程度。圖 9F 提供切片小鼠肌肉(脛骨前肌)之免疫螢光染色之代表性影像，其表明與經媒劑治療之老齡小鼠肌肉相比，用POSTN (1 μg/mL)或IGFBP7 (1μg/mL)治療之受傷之老齡小鼠肌肉之肌肉再生增加。
活體內測試hSPC因子之其他模型包括： 重載失用之急性損傷模型
此小鼠模型係藉由感染小鼠之後肢及防止伸展及彎曲因此降低尺寸及強度以非侵襲性方式觀察肌肉萎縮之方式。模型將充當有生物製品候選者下肌肉再生之重要量測。
後肢將使用體育膠帶以繃帶伸長位置固定以防止肢體彎曲。一旦體育膠帶就位，即將一條繃帶自踝向上包覆於體育膠帶上，且風乾。後肢之伸展應在其研究參數期間之位置保持不動。
研究在小鼠進行環境適應之後且在第-3天開始，其中將來自所有群組之小鼠稱重。分派之動物將每天腹膜內給與媒劑對照或候選生物製品注射劑持續3天，之後在第0天經歷後肢固定在連續每天腹膜內注射下持續7天。將觀測後肢歸因於固定之任何不良作用。在研究之第7天，將所有動物處死且將肌肉組織稱重且採集以進行進一步分析。 力量測
此研究將用以量測動物在用氯化鋇(BaCl2 )誘發損傷之後脛骨前肌(TA)及腓腸肌(GA)之骨胳肌肉損傷時發揮之後肢拉力。此模型將用以確定吾人之生物學候選者中之何者對肌肉再生有效。
骨胳肌肉損傷誘發：在麻醉下，將BaCl2 投與TA上之兩個部位及GA上之四個部位(如先前所述)。在注射之前用小動物剪毛器刮除左及右後肢上之毛髮。在研究之第0天，TA肌肉將在兩個部位經歷BaCl2 誘發之損傷(先前所描述)。在研究之第4天，GA肌肉將在四個部位仿效BaCl2 誘發之損傷。將在第0及2天在TA及GA肌肉之損傷部位投與候選生物製品。BrdU將在第4-7天經由腹膜內(每天一次)注射以標記增殖肌肉前驅體及纖維化細胞，以量測其再生潛能。
在終末第7天，將動物深度麻醉且經由連接小金屬鉤之TA中之小切口使用力轉換器量測各研究中所測試之小鼠之後肢中之抽搐反應。此將為最終程序。握力量測：小鼠將擱置於有角度之篩網上，背對測力計，且其後肢至少一半沿篩網之長度向下。小鼠之尾部直接拉向計量器且平行於篩網。在此程序期間，小鼠因所有四肢握緊篩網而有反抗。持續拉動計量器直至後肢放鬆。 離體再生量測
為用與年齡匹配之初級肌肉幹細胞確定此等資料，將藉由以下自年輕及老齡肌肉分離與肌纖維相關之損傷活化之輔助細胞：剝離所關注之肌肉群組及藉由在37℃下於消化培養基(於DMEM培養基中之250 U/mL第II型膠原蛋白酶，用30 mM HEPES (pH 7.4)緩衝)中培育1小時將組織解離成單細胞懸浮液，濕磨細胞懸浮液，藉由離心收集肌纖維且肌纖維進一步在37℃下用於30mM HEPES中之1 U/mL分散酶及40 U/mL第II型膠原蛋白酶消化1小時，以釋放肌肉幹細胞。接著可將肌肉幹細胞接種且培養於含有來自相同小鼠之血清(2-5%)之生長培養基中。接著如上文實例7中所述且如圖 10B 、 10C 、 11B 及11C 中所示將分析細胞之再生及融合潛能。此舉具有測試治療效用之優點，同時維持外源性，通常藉由年齡適當的血清貢獻之抑制性細胞外環境問題。 實例 9 - 活體外使用高通量成像用促再生因子模型化治療肌肉營養不良
肌肉營養不良(MD)涵蓋通常歸因於編碼負責形成及穩定骨胳肌肉之蛋白質之基因的基因突變之多種肌肉退化疾病。此等基因突變之表現型結果係肌肉質量及強度隨時間推移之進行性損失，與肌肉減少症類似，但具有不同潛在原因。因為肝素相關多肽為少肌性肌肉提供表現型改良，所以吾人測試MD模型中之類似改良。
個別測試許多表2中所詳述之因子促進來自患有第1型肌緊張性營養障礙(hMD) (由DMPK1基因突變所導致之肌肉營養不良)之患者的人類肌肉祖細胞增殖及/或融合之能力。
在以預計生理學含量為中心之整個一系列濃度中以生物學一式三份分析候選因子對肌原性活性之作用，其藉由在每天培養基變化(DMEM + 2%馬血清)下將各因子添加至hMD成肌細胞中72小時及在第一培養基變化下添加第二因子脈衝而實現。在72小時之後，將細胞用EdU (30 μM)脈衝2-5小時，用乙醇固定，用Hoescht 3342染色，進行增殖免疫染色(如藉由對於EdU呈染色陽性之細胞的百分比(EdU%)所量測)及分化免疫染色(如藉由相對於陰性對照對於胚胎肌凝蛋白重鏈呈染色陽性之細胞面積增加(eMyHC%)所量測)，其僅接受培養基及媒劑。各孔經Keyence BZ-100在4倍下成像，影像用Cell Profiler定量，且統計資料以R計算。圖 12A 及12B 分別展示若干測試因子之增殖反應及融合反應之定量的實例。彼等及其他因子之結果概述於以下表 15 中。表 15. 個別因子對營養不良人類成肌細胞生長及融合之作用
Figure 108122710-A0304-0015
 實例 10 活體內使用貝克爾肌肉營養不良之嚙齒動物模型評定 hPSC 因子改良肌肉再生及肌肉質量之能力
Mdx -/-小鼠將接受前3種選自活體外篩選之所選hPSC分泌因子之肌肉內注射。功能性再生增強之指示將經由抽搐力量測值之定量及行走軌道分析來評定。因為用於BMD之Mdx -/-小鼠模型在肌縮蛋白基因中具有自發點突變，從而導致肌縮蛋白幾乎完全不存在，所以選擇該模型。儘管肌病具有表現型標記物，但僅存在輕微骨胳肌肉缺陷，表明模型最佳反映貝克爾肌肉營養不良。此動物模式亦模擬複合旁分泌信號傳導環境，其中將涉及免疫細胞及其他全身因子。因此，受傷之營養不良肌肉中針對再生之篩選將有效縮窄達到使BMD患者之肌肉質量及強度恢復之最終目的所需之彼等蛋白質之候選者清單。將比較肌肉再生模型中對照(經媒劑治療)與前3-5種有效的劑量最佳因子之間的肌生成。後肢肌肉、脛骨前肌(TA)及腓腸肌(GA)將每天肌肉內接受媒劑對照或候選因子注射持續7天(t = 5天)。亦將在組織收集之前3天注射BrdU以用於離體分析。肌肉再生以10微米肌肉冷凍切片評定。使用eMyHC及BrdU之蘇木精及曙紅染色及免疫偵測之組織學分析定量在整個損傷部位中新eMyHC + 具有位於中心之BrdU的肌纖維 + 細胞核之數目。另外，亦評定肌纖維尺寸及肌肉重量。為量測抽搐，將小鼠後肢固定於框架。在皮膚中直接在脛骨前肌(TA)之上製造小切口以鉤住薄金屬鉤，且接著連接至300C-LR力轉換器(Aurora Scientific)。雙極性電刺激封套將圍繞TA且用單一0.1-ms脈衝刺激3秒。
吾人預期，投與所選促肌原性因子將視Mdx -/-肌原性細胞中之BMP信號傳導而定增加德耳塔/洛奇(Delta/Notch)及MapK信號傳導，從而導致增殖增加，與野生型肌肉(具有新穎肌纖維)類似使損傷部位癒合，而不會充滿如營養不良肌肉中常見之纖維化疤痕組織或脂肪組織。向Mdx -/-受傷TA肌肉中投與候選因子預計會改良由肌肉纖維修復及抽搐力量測之定量所示之再生。 實例 11 - 促再生因子之臨床測試
此研究之目的為確定重複給藥多種劑量之肝素相關蛋白對具有肌肉減少症之老年人之患者身體功能、骨胳肌肉質量及強度之功效。另外，此研究將產生關於具有肌肉減少症之老年人之肝素相關蛋白之安全性、耐受性及藥物動力學之資料。個體將投與安慰劑或肝素相關結合蛋白且監測持續研究之25週。將評定以下主要及次要結果量度：主要結果量度：
簡易體能量表(Short Physical Performance Battery，SPPB) [時間範圍：基線，第25週]。基線至第25週之變化。 次要結果結果量度：
如藉由諸如不良事件之各種量度評定之安全性及耐受性。藉由諸如24週內之不良事件之各種量度來評定。
6分鐘行走測試之變化[時間範圍：基線，第25週]。基線至第25週之變化。
步態速度[時間範圍：基線，第25週]。基線至第25週之變化。
藉由基線至第25週之DXA量測之總瘦體質量及附肢骨胳肌肉指數之變化。納入準則：
另外至少70歲年齡之健康成人；如藉由DXA確認之低肌肉質量；低步態速度；小於或等於9之SPPB評分；至少35 kg之重量；及如藉由患者面診所確定之適當膳食攝取量。方案
患者將靜脈內投與安慰劑(5%右旋糖溶液)或肝素相關結合蛋白(於5%右旋糖中)。在第1週第1天起始且每隔一週重複(第3、5、7、9、11、13、15、17、19、21及23週之第1天。在第12及24週結束時，患者將藉由以上方法來評定以進行改良。劑量選自傳統3 + 3設計，且經選擇作為缺乏劑量限制性毒性之前兩種劑量。
儘管本文已展示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，此類實施例僅藉助於實例提供。在不背離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到許多變化、改變及取代。應瞭解，本文所述之本發明實施例之各種替代方案均可用於實踐本發明。
本說明書中所提及之所有公開案、專利申請案、頒佈之專利及其他文獻均以引用的方式併入本文中，該引用程度就如同已特定地且個別地將各個公開案、專利申請案、頒佈之專利或其他文獻以全文引用的方式併入本文中一般。在以引用的方式併入之正文中所含之定義若與在本發明中之定義矛盾，則將其排除在外。
本文所述之新穎特徵將在隨附申請專利範圍中細緻闡述。將參考闡述利用本文所述特徵之原理之說明性實施例及其附圖的以下詳細描述來獲得對本文所述之特徵及特徵優勢的更佳理解：
圖 1 展示來自用肝素相關多肽或媒劑對照治療之老齡小鼠之受傷及再生肌肉組織之組織結構及免疫螢光染色。
圖 2A 展示給藥時間點及整個肝素相關多肽池對老齡小鼠中之急性損傷模型之作用的分析。方塊表示損傷引發之肌肉內注射(IM)氯化鋇；圓形表示投與治療或媒劑。
圖 2B 展示圖2A中概述之實驗之結果。投與hPSC源性因子使得老齡小鼠中新穎纖維形成(再生指數，左邊)改良及疤痕(纖維化指數，右邊)減少達至與年輕小鼠中類似之程度，兩者明顯比媒劑治療之老齡小鼠更佳。星形指示來自單因子ANOVA測試之顯著性程度。
圖 2C 展示給藥時間點及整個肝素相關多肽池對易於肥胖之轉殖基因小鼠中之急性損傷模型之作用的分析。方塊表示損傷引發之肌肉內注射(IM)氯化鋇；圓形表示投與治療或媒劑。
圖 2D 展示圖2C中概述之實驗之結果。投與hPSC源性因子使得轉殖基因肥胖小鼠中新穎纖維形成改良(再生指數，左圖，p ＜ 3.5E-6)及疤痕減少(纖維化指數，右圖，p ＜ 8.44E-3)達至與陽性對照(8ng FGF19)治療小鼠中類似之程度(分別p ＜ 2.3E-5及p ＜ 2.32E-2)，兩者明顯比媒劑治療之轉殖基因肥胖小鼠更佳。星形指示來自單因子ANOVA測試之顯著性程度。
圖 3A 至 3D . 自hESC及經分化細胞分泌之因子的肝素管柱富集可使用同量異位標記、在線逆相份化及SPS-MS3儀器方法以無偏向方式深入剖析。圖 3A 描述自培養基上清液分泌之蛋白質之靶向肝素純化方法、同量異位標記、逆相份化及SPS-MS3質譜分析儀方法。圖 3B 描述與僅緩衝劑(最右邊泳道)相比之肝素純化蛋白質(左邊兩個泳道)之銀染色凝膠，藉由其分子量表明富集有許多蛋白質物種。圖 3C 描述與自逆相nHPLC分離(x軸)溶離相比之藉由m/z(y軸)分離之肽之強度(顏色)的2D熱圖。圖 3D 描述見於代表性實驗中之所有蛋白質之K均值群集熱圖，其表明特定言之未分化hPSC之分泌蛋白質組中許多蛋白質之差異豐度。圖 3E 描述來自同一操作之蛋白質之主組分分析，又表明無差異表現(PC1)以及與經分化細胞相比自未分化hPSC有高相對再現程度。
圖 4A 及4B 說明來自適用於驗證藉由質譜分析鑑別之因子之再生能力的活體外分析之代表性結果。圖 4A 展示獲自用融合培養基(陰性對照)、規定生長培養基(陽性對照)、Optimem、來自經分化hESC之上清液、來自未分化hESC之上清液、在兩種不同條件下自未分化hESC之上清液溶離之肝素結合蛋白及已耗盡肝素結合蛋白之未分化hESC之上清液治療之細胞的代表性顯微圖。圖 4B 展示表示為用BrdU染色之晶核的百分比或胚胎肌凝蛋白重鏈(eMyHC)染色之細胞的百分比之資料。
圖 5A 至 5B 展示定量及代表性影像，其表明IGFBP7(330 ng/mL)、POSTN(330 ng/mL)、SPON1(330 ng/mL)、MST1(330 ng/mL)及RARRES2(330 ng/mL) (圖 5A )；及VTN(10 μg/mL)、FGF17(500 ng/mL)、IGF2(2 μg/mL)、FGF4(500 ng/mL)、FGF1(500 ng/mL)及FGF6(1 μg/mL) (圖 5B )在活體外在損傷活化之原發性小鼠成肌細胞生長中之增殖作用。圖 5C 展示定量及代表性影像，其表明THBS1(330 ng/mL)、THBS2(330 ng/mL)及STC2(875 ng/mL)在活體外在損傷活化之原發性小鼠成肌細胞生長中之細胞融合作用增加。
圖 6A 至 6E 展示定量及代表性免疫螢光染色細胞影像，其表明特異性肝素相關多肽之增殖作用。圖 6A 展示1 μg/mL之IGFBP5之作用，圖 6B 展示1 μg/mL之THBS4之作用，圖 6C 展示10 μg/mL之VTN之作用，圖 6D 展示250 ng/mL之FGF17之作用，且圖 6E 展示500 ng/mL之IGFBP7之作用 - 所有均表明在活體外在損傷活化之年輕(18歲)及老齡(兩者皆68歲)原發性人類成肌細胞生長中之顯著作用。圖 6F 至 6H 展示定量及代表性影像，其表明SPON1(1 μg/mL) (圖 6F )、POSTN(1 μg/mL) (圖 6G )、PDGFRL(5 μg/mL) (圖 6H )在活體外在損傷活化之年輕(18歲)及老齡(兩者皆69歲)原發性人類成肌細胞生長中之細胞融合作用增加。
圖 7A 提供用以125 ng/mL、250 ng/mL及500 ng/mL、1000 ng/ml及200 ng/ml施用之hPSC源性因子凝血栓蛋白1 (THBS1)及以12.5 ng/ml、25 ng/ml、50 ng/ml、100 ng/ml及200 ng/ml施用之纖維母細胞生長因子17 (FGF17)培養之小鼠成肌細胞之例示性增殖劑量反應。圖 7B 展示儘管THBS1展示對成肌細胞增殖之作用不顯著(上圖)，但FGF17產生成肌細胞增殖之線性劑量依賴性增加(下圖)。圖 7C 展示兩種產生之增強型協同作用之組合(CI ＜ 0.68，p ＜ 7.92E-7)。
圖 7D 至 7M 提供肝素相關多肽之協同性組合相對於僅媒劑對照(_FM)或用個別肝素相關多肽中之任一者治療之實例。協同作用模型之統計學測試之組合指數(CI)值及概率值(p值)報導於表 10 中。圖 7D 展示THBS1與VTN之協同效應。圖 7E 展示THBS1與THBS2之協同效應。圖 7F 展示THBS1與THBS4之協同效應。圖 7G 展示較低濃度之THBS2與不同濃度之THBS4之協同效應。圖 7H 展示較高濃度之THBS2與不同濃度之THBS4之協同效應。圖 7I 展示THBS2與VTN之協同效應。圖 7J 展示THBS2與FGF17之協同效應。圖 7K 展示THBS4與VTN之協同效應。圖7L 展示THBS4與FGF17之協同效應。圖 7M 展示VTN與FGF17之協同效應。
圖 8 展示用肝素相關多肽培養之小鼠成肌細胞之細胞融合物之劑量依賴性增加之實例。在此情況下，類血小板衍生生長因子(PDGFRL)蛋白質以625 ng/mL、1250 ng/mL、2500 ng/mL、5000 ng/mL及10000 ng/mL施用。
圖 9A 展示給藥時間點及使用老齡小鼠中之急性損傷模型分析個別肝素相關多肽在活體外對增殖作用之作用的實驗示意圖。方塊表示損傷引發之肌肉內注射(IM)氯化鋇；圓形表示投與治療或媒劑。
圖 9B 展示圖 9A 中概述之實驗之結果。投與20 μl肝素相關多肽FGF17 (500 ng/mL，p ＜ 2.23E-4)、THBS1 (2 μg/mL，p ＜ 5.83E-5)、THBS2 (2 μg/mL，p ＜ 2.67E-4)及VTN (10 μg/mL，p ＜ 1.13E-2)使得與經媒劑治療之老齡小鼠相比老齡小鼠中之新穎纖維形成改良(再生指數，左圖)，達至與年輕小鼠類似或更佳之程度。星形指示來自單因子ANOVA測試之顯著性程度。
圖 9C 切片小鼠肌肉(脛骨前肌)之免疫螢光染色之代表性影像，其表明與年輕且經媒劑治療之老齡小鼠肌肉相比，用THBS1(2 μg/mL)治療之受傷老齡小鼠肌肉之肌肉再生增加。
圖 9D 展示給藥時間點及使用老齡小鼠中之急性損傷模型分析個別肝素相關多肽在活體外對融合增強作用之作用的實驗示意圖。方塊表示損傷引發之肌肉內注射(IM)氯化鋇；圓形表示投與治療或媒劑。
圖 9E 展示圖 9D 中概述之實驗之結果。投與20 μl肝素相關多肽PPDGFRL (5 μg/mL，p ＜ 3.85E-2)及IGFBP7 (1 μg/mL, p ＜ 6.63E-3)使得新穎纖維形成改良(再生指數，與經媒劑治療之老齡小鼠相比。星形指示來自單因子ANOVA測試之顯著性程度。
圖 9F 提供切片小鼠肌肉(脛骨前肌)之免疫螢光染色之代表性影像，其表明與經媒劑治療之老齡小鼠肌肉相比，用POSTN (1 μg/mL)或IGFBP7 (1 μg/mL)治療之受傷之老齡小鼠肌肉之肌肉再生增加。
圖 10A 展示活體內損傷及個別肝素相關多肽投與，之後肌肉切下、分離、活化之成肌細胞之離體培養及藉由化學及免疫螢光標記進行定量之時間點之實驗示意圖。
圖 10B 提供所得定量，其表明20 μl之500 ng/ml之肝素相關多肽投與(FGF17)之再生作用優於媒劑治療之老齡小鼠改良老齡小鼠中新穎成肌細胞之再生(p ＜ 7.57E-8)，達至與年輕小鼠中所見類似之程度。
圖 10C 提供用於因子功效之定量評估的離體培養之損傷活化之成肌細胞的代表性免疫螢光影像。
圖 11A 展示活體內損傷，之後肌肉切下、分離、活化之成肌細胞之離體培養，接著個別肝素相關多肽投與及藉由化學及免疫螢光標記進行定量之時間點之實驗示意圖。
圖 11B 提供所得定量，其表明投與肝素相關多肽FGF17 (500 ng/ml)及THBS4(2 μg/mL)之再生作用 - 各者相比於媒劑治療之老齡小鼠改良老齡小鼠中新穎成肌細胞之再生(分別為p ＜ 1.57E-2、4.64E-2，單側測試)。
圖 11C 提供用於因子功效之定量評估的離體培養之損傷活化之成肌細胞的代表性免疫螢光影像。
圖 12A 提供免疫螢光影像之代表性定量，其表明各種劑量之肝素相關多肽投與對源自患有第1型肌緊張性營養障礙之患者的原發性人類成肌細胞具有增殖增強之作用。
圖 12B 提供免疫螢光影像之代表性定量，其表明各種劑量之肝素相關多肽投與對源自患有第1型肌緊張性營養障礙之患者的原發性人類成肌細胞具有肥大增強之作用。
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Claims (62)

  1. 一種組合物，其包含：(a)第一治療性多肽，其包含表2之第一多肽，及(b)第二治療性多肽，其包含表2之第二多肽。
  2. 如請求項1之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽係表1之第一多肽及/或該表2之第二多肽係表1之第二多肽。
  3. 如請求項1或2之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS1、THBS2、THBS4、FGF17、VTN、POSTN、IGF2或IL-15或其任何組合。
  4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第二多肽包含THBS1、THBS2、THBS4、FGF17、VTN、POSTN、IGF2或IL-15或其任何組合。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列。
  6. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列。
  7. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列。
  8. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列。
  9. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列。
  10. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列。
  11. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。
  12. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列。
  13. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列。
  14. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列。
  15. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列。
  16. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列。
  17. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。
  18. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列。
  19. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列。
  20. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列。
  21. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列。
  22. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。
  23. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列。
  24. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列。
  25. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列。
  26. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。
  27. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列。
  28. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列。
  29. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。
  30. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列。
  31. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。
  32. 如請求項1至4中任一項之組合物，其限制條件為該表2之第一多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列；且該表2之第二多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。
  33. 如請求項12之組合物，其進一步包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之多肽。
  34. 如請求項12之組合物，其進一步包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之多肽。
  35. 如請求項1至34中任一項之組合物，其限制條件為該第一治療性多肽已以重組方式製造，該第二多肽已以重組方式製造，或該等第一及第二治療性多肽均已以重組方式製造。
  36. 如請求項1至35中任一項之組合物，其限制條件為該第一治療性多肽已於哺乳動物、酵母、昆蟲或細菌細胞中製造，該第二多肽已於哺乳動物、酵母、昆蟲或細菌細胞中製造，或該等第一與第二治療性多肽均已於哺乳動物、酵母、昆蟲或細菌細胞中製造。
  37. 如請求項1至35中任一項之組合物，其限制條件為該第一治療性多肽及/或該第二治療性多肽已自人類生物樣本純化。
  38. 如請求項36之組合物，其限制條件為該第一治療性多肽及/或該第二治療性多肽已於哺乳動物細胞中製造，且該哺乳動物細胞係人類細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或小鼠骨髓瘤細胞。
  39. 如請求項1至38中任一項之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
  40. 如請求項1至39中任一項之組合物，其經調配用於藉由注射投與。
  41. 如請求項40之組合物，其限制條件為該注射為肌肉內注射、皮下注射或靜脈內注射。
  42. 一種組合物，其包含表2之多肽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  43. 如請求項42之組合物，其限制條件為該多肽包含VTN及/或與SEQ ID NO: 1之胺基酸20-478包含至少約90%同源性之序列。
  44. 如請求項42或43之組合物，其限制條件為該多肽包含POSTN及/或與SEQ ID NO: 6之胺基酸22-836包含至少約90%同源性之序列。
  45. 如請求項42至44中任一項之組合物，其限制條件為該多肽包含FGF17及/或與SEQ ID NO: 7之胺基酸23-2165包含至少約90%同源性之序列。
  46. 如請求項42至45中任一項之組合物，其限制條件為該多肽包含THBS2及/或與SEQ ID NO: 4之胺基酸19-1172包含至少約90%同源性之序列。
  47. 如請求項42至46中任一項之組合物，其限制條件為該多肽包含THBS4及/或與SEQ ID NO: 8之胺基酸27-961包含至少約90%同源性之序列。
  48. 如請求項42至47中任一項之組合物，其限制條件為該多肽包含THBS1及/或與SEQ ID NO: 9之胺基酸19-1170包含至少約90%同源性之序列。
  49. 如請求項42至48中任一項之組合物，其限制條件為該多肽包含IL-15及/或與SEQ ID NO: 10之胺基酸49-162包含至少約90%同源性之序列。
  50. 如請求項42至49中任一項之組合物，其限制條件為該多肽包含IGF2及/或與SEQ ID NO: 11之胺基酸25-91包含至少約90%同源性之序列。
  51. 如請求項42至50中任一項之組合物，其限制條件為該多肽已自人類細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或小鼠骨髓瘤(NS0)細胞或細菌細胞表現。
  52. 如請求項42至50中任一項之組合物，其限制條件為該多肽以合成方式製造，或已自人類生物樣本純化。
  53. 如請求項42至52中任一項之組合物，其限制條件為該多肽具有促進細胞分裂及/或融合促進活性。
  54. 一種核酸，其編碼如請求項42至53中任一項之多肽。
  55. 一種細胞株，其包含如請求項54之核酸。
  56. 一種治療有需要個體之疾病或病狀之方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至53中任一項之組合物。
  57. 如請求項56之方法，其限制條件為該疾病或病狀包含老化病症、肌肉萎縮病症、肌肉損傷或結締組織之損傷，或其組合。
  58. 如請求項57之方法，其限制條件為該個體具有老化病症且該老化病症包含肌肉減少症。
  59. 如請求項57之方法，其限制條件為該個體具有該肌肉萎縮病症，且該肌肉萎縮病症包含肌肉營養不良。
  60. 如請求項57之方法，其限制條件為該個體具有該肌肉萎縮病症，且該肌肉萎縮係因肥胖、疾病惡化、代謝病症或醫療性處理、或其組合之結果。
  61. 如請求項57之方法，其限制條件為該個體具有該肌肉萎縮病症，且該肌肉萎縮係惡病質。
  62. 如請求項60之方法，其限制條件為該代謝病症係糖尿病。
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