TW201932593A - 合併投與嵌合抗原受體之免疫療法與4-1bb促效劑的方法 - Google Patents
合併投與嵌合抗原受體之免疫療法與4-1bb促效劑的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201932593A TW201932593A TW108101556A TW108101556A TW201932593A TW 201932593 A TW201932593 A TW 201932593A TW 108101556 A TW108101556 A TW 108101556A TW 108101556 A TW108101556 A TW 108101556A TW 201932593 A TW201932593 A TW 201932593A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- cell
- lymphoma
- patient
- agonist
- cells
- Prior art date
Links
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 title claims abstract description 179
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 title claims abstract description 177
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 133
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims abstract description 127
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 81
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 270
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 81
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 62
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 56
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims abstract description 18
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 150
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 140
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 87
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 87
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 87
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 71
- -1 CD137 Proteins 0.000 claims description 70
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 62
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 62
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 54
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 54
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 54
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 53
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 claims description 44
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 41
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 32
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 29
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 26
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 26
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 26
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 23
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 22
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 22
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 22
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 claims description 22
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 20
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 claims description 18
- 238000010361 transduction Methods 0.000 claims description 18
- 230000026683 transduction Effects 0.000 claims description 18
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 17
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 17
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 16
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 16
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims description 16
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims description 15
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 15
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims description 15
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 claims description 15
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 claims description 15
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 claims description 14
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 14
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims description 14
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 claims description 13
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 claims description 13
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 claims description 13
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 claims description 13
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 13
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 13
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 13
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 13
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 12
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 12
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 12
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 12
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 claims description 11
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000002688 persistence Effects 0.000 claims description 11
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 10
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 10
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 claims description 9
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 9
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 9
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 claims description 9
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 8
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 8
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 8
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 claims description 7
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 claims description 7
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 7
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 7
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 7
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 claims description 6
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 6
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 6
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 6
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 6
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims description 6
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 claims description 6
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017726 ALK-positive large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710112613 C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 claims description 5
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 claims description 5
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 claims description 5
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 claims description 5
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 claims description 5
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 5
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims description 5
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 102100025470 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031107 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 11 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710121366 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 11 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101000914320 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001055145 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit beta Proteins 0.000 claims description 4
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026879 Interleukin-2 receptor subunit beta Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 claims description 4
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 claims description 3
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 claims description 3
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 3
- 229950009579 axicabtagene ciloleucel Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 claims description 3
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 claims description 3
- 208000021173 high grade B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 229950003520 utomilumab Drugs 0.000 claims description 3
- 208000035481 HHV-8-associated multicentric Castleman disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 2
- 208000015325 multicentric Castleman disease Diseases 0.000 claims description 2
- 101710190759 Serum amyloid A protein Proteins 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 108091006374 cAMP receptor proteins Proteins 0.000 claims 2
- 206010002412 Angiocentric lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 101150062285 PGF gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000009519 Vascular Endothelial Growth Factor D Human genes 0.000 claims 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 claims 1
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 claims 1
- 208000006116 lymphomatoid granulomatosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 24
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 24
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 19
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 19
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 15
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 15
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 12
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 12
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 12
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 12
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 11
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 11
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 10
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 10
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 10
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 8
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 8
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 7
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 7
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 7
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 7
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 7
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 7
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 6
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 6
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 6
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 6
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 6
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 6
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 6
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 6
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 6
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 6
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 5
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 5
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 5
- 102100024586 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 Human genes 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000011130 autologous cell therapy Methods 0.000 description 5
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 208000007525 plasmablastic lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 4
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 4
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 4
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 4
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 4
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 208000036066 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 4
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 4
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 description 4
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 4
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 description 4
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 4
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 4
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 4
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 4
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 4
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 4
- 101000633782 Homo sapiens SLAM family member 8 Proteins 0.000 description 4
- 101000633780 Homo sapiens Signaling lymphocytic activation molecule Proteins 0.000 description 4
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 4
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 4
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 4
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 4
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 4
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 4
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 4
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 4
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 4
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 4
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 4
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 4
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 4
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 4
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 4
- 102100029214 SLAM family member 8 Human genes 0.000 description 4
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 description 4
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 4
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 4
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 4
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000014752 hemophagocytic syndrome Diseases 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 4
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 3
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 3
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 3
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 3
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 3
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 3
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 3
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 3
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 3
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 3
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 3
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 3
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 3
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010065158 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 14 Proteins 0.000 description 3
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 description 3
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 3
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 3
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 210000002945 adventitial reticular cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 3
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 3
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000007837 multiplex assay Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 3
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC=1NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C(C)C=1C(=O)NCCN1CCCC1 SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 2
- 102100027205 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 101710095183 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 2
- 108010056102 CD100 antigen Proteins 0.000 description 2
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102100027217 CD82 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101710139831 CD82 antigen Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 2
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 2
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 2
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 2
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 2
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101100099884 Homo sapiens CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 2
- 101000900690 Homo sapiens GRB2-related adapter protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 2
- 101001035237 Homo sapiens Integrin alpha-D Proteins 0.000 description 2
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 description 2
- 101001046668 Homo sapiens Integrin alpha-X Proteins 0.000 description 2
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 description 2
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 2
- 101001047640 Homo sapiens Linker for activation of T-cells family member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001090688 Homo sapiens Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000873418 Homo sapiens P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000702132 Homo sapiens Protein spinster homolog 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000738335 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Proteins 0.000 description 2
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 2
- 101000830594 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 Proteins 0.000 description 2
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 2
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 2
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 2
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102100039904 Integrin alpha-D Human genes 0.000 description 2
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 2
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 2
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 2
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 description 2
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 2
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 108010037274 Member 9 Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061336 Pelvic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 2
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 102100037906 T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Human genes 0.000 description 2
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 239000003819 Toceranib Substances 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102400000084 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6, soluble form Human genes 0.000 description 2
- 101800000859 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6, soluble form Proteins 0.000 description 2
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 2
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 2
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 2
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 101001038499 Yarrowia lipolytica (strain CLIB 122 / E 150) Lysine acetyltransferase Proteins 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000015608 reproductive system cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000010721 smoldering plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 108010078373 tisagenlecleucel Proteins 0.000 description 2
- 229960005048 toceranib Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N (7R,7'R,8R,8'R)-form-Podophyllic acid Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C(CO)C2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-butoxybenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNCCBHFAHILMCT-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n,6-n-triethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CCNC1=NC(NCC)=NC(NCC)=N1 LNCCBHFAHILMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100021631 B-cell lymphoma 6 protein Human genes 0.000 description 1
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058354 Bronchioloalveolar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710155856 C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 238000011523 CAR-T cell immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010007056 CKGGRAKDC-GG-D(KLAKLAK)2 Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005488 Capillary Leak Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061809 Cervix carcinoma stage 0 Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- 208000010126 Chondromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019591 Chondromyxoid fibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000017815 Dendritic cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000001154 Dermoid Cyst Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000971234 Homo sapiens B-cell lymphoma 6 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000984189 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 1
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002139 L01XE22 - Masitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 102100025583 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 108010091221 Lymphotoxin beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000011769 Member 9 Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Human genes 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100381525 Mus musculus Bcl6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100341510 Mus musculus Itgal gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077854 Natural Killer Cell Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010648 Natural Killer Cell Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 208000005228 Pericardial Effusion Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000031951 Primary immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102100034014 Prolyl 3-hydroxylase 3 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001225883 Prosopis kuntzei Species 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010037765 Radiation pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025316 Richter syndrome Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N Serotonin Natural products C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004346 Smoldering Multiple Myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000031932 Systemic capillary leak syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 1
- 101710165434 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010070995 Vascular compression Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N [(2R,3R,4R,6R)-6-[[(6S,7S)-6-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5S,6S)-5-acetyloxy-4-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-7-[(3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-4,10-dihydroxy-3-methyl-5-oxo-7,8-dihydro-6H-anthracen-2-yl]oxy]-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-hydroxy-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-methyloxan-3-yl] acetate Chemical class COC([C@@H]1Cc2cc3cc(O[C@@H]4C[C@@H](O[C@@H]5C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O5)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)[C@H]1O[C@H]1C[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H](O[C@H]3C[C@](C)(O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)O3)[C@H](O)[C@@H](C)O2)[C@H](O)[C@@H](C)O1)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014619 adult acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 108010035879 albumin-bilirubin complex Proteins 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000005389 breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 238000009107 bridge therapy Methods 0.000 description 1
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 108010047060 carzinophilin Proteins 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 208000018805 childhood acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011633 childhood acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940108608 cyclophosphamide 500 mg Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 230000026058 directional locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950000521 entrectinib Drugs 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical compound CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 201000006569 extramedullary plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002509 fluorescent in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229940076085 gold Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003258 hemophagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012165 high-throughput sequencing Methods 0.000 description 1
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000003297 immature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940126533 immune checkpoint blocker Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940045426 kymriah Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007108 local immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000207 lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 210000004995 male reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004655 masitinib Drugs 0.000 description 1
- WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N masitinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3SC=C(N=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(oxan-4-ylamino)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1NC2CCOCC2)=CC=C1C(=O)NC(C1=C2)=NNC1=CC=C2CC1=CC(F)=CC(F)=C1 HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical class O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 201000003913 parathyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000017954 parathyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000002732 pharmacokinetic assay Methods 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 208000022131 polyp of large intestine Diseases 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940029359 procrit Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065347 propoxyphene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N retinoic acid group Chemical class C\C(=C/C(=O)O)\C=C\C=C(\C=C\C1=C(CCCC1(C)C)C)/C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229960005325 sonidegib Drugs 0.000 description 1
- VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N sonidegib Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1C VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 229950007137 tisagenlecleucel Drugs 0.000 description 1
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940045208 yescarta Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464412—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
Abstract
本發明提供治療B細胞淋巴瘤或白血病(包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))之方法,其包括CD19定向之嵌合抗原受體(CAR)基改T細胞免疫療法合併4-1BB (CD137)促效劑。本發明之一些態樣係關於本文提供之T細胞療法輸注後之治療及監測之方法。
Description
本發明大體上係關於T細胞療法及更具體言之係關於包含嵌合抗原受體(CAR)及4-1BB (CD137)促效劑之CD19定向基改T細胞免疫療法之合併療法。
人類癌症本質上係包含已經遺傳或表觀遺傳轉化為異常癌細胞之健康細胞。因此,癌細胞開始表現與彼等由健康細胞表現之蛋白質及其他抗原不同的蛋白質及其他抗原。此等異常腫瘤抗原可由身體之先天免疫系統使用以特異性靶向並殺死癌細胞。然而,癌細胞採用各種機制以防止免疫細胞(諸如T及B淋巴細胞)成功靶向癌細胞。
包含可與特定腫瘤抗原相互作用之結合域之嵌合抗原受體(CAR)容許T細胞經誘導以表現其等來靶向並殺死表現其等識別之該特定腫瘤抗原之癌細胞。
4-1BB (亦稱為CD137、TNFRSF9等)係腫瘤壞死因子受體超家族(TNFRS)之跨膜蛋白。4-1BB促進經增強之細胞增殖、存活及細胞介素產生(Croft, 2009, Nat Rev Immunol 9:271-285)。
如下文詳細描述,本發明係(部分)基於本文揭示之投與方法導致改良之抗CD19 CAR T細胞免疫療法這一驚人發現。
除非內文另有指示,否則本文描述之任何態樣或實施例可與本文揭示之任何其他態樣或實施例組合。儘管本發明已結合其實施方式進行描述,但先前描述係意欲闡述而非限制由隨附申請專利範圍之範疇定義之本發明之範圍。其他態樣、優點及修飾係於下列申請專利範圍之範疇內。
在一項態樣中,本發明提供治療有需要病患之B細胞淋巴瘤或白血病之方法,其包括投與CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係經基改以表現嵌合抗原受體(CAR),該CAR包含連接至CD28及CD3-ζ共刺激域之抗CD19單鏈可變片段(scFv)。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係自體免疫療法。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係同種異體免疫療法。
在一些實施例中,T細胞係經離體基改。在一些實施例中,T細胞係藉由病毒轉導基改。在一些實施例中,T細胞係藉由逆轉錄病毒轉導基改。在一些實施例中,T細胞係藉由慢病毒轉導基改。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係抗原結合分子或其片段。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,其包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列之三個CDR及如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列之三個CDR。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,其包含:(a)如SEQ ID NO: 5中所述之H-CDR1;(b)如SEQ ID NO: 6中所述之H-CDR2;(c)如SEQ ID NO: 7中所述之H-CDR3;(d)如SEQ ID NO: 8中所述之L-CDR1;(e)如SEQ ID NO: 9中所述之L-CDR2;及(f)如SEQ ID NO: 10中所述之L-CDR3。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係完全人類單株抗體。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列及如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑包含如SEQ ID NO: 2中所述之重鏈胺基酸序列及如SEQ ID NO: 4中所述之輕鏈胺基酸序列,但前提條件為SEQ ID NO: 2之C端離胺酸殘基係視需要不存在的。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係烏托米單抗(utomilumab)。
在一些實施例中,B細胞淋巴瘤或白血病係選自由以下組成之群:急性淋巴母細胞白血病(ALL)、AIDS相關淋巴瘤、ALK陽性大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、經典型霍奇金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤(PMBCL)、濾泡性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、HHV8相關多中心卡斯特曼病(HHV8-associated multicentric Castleman's disease)中出現之大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣的肉芽腫病、淋巴漿細胞淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)、結節邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL)、結節性淋巴細胞為主之霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)及瓦爾登斯特羅姆巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、復發性或難治性大B細胞淋巴瘤、未另行規定之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、高級B細胞淋巴瘤及由濾泡性淋巴瘤引起之DLBCL。
在一些實施例中,B細胞淋巴瘤係選自由以下組成之群:復發性或難治性大B細胞淋巴瘤、未另行規定之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤(PMBCL)、高級B細胞淋巴瘤及由濾泡性淋巴瘤引起之DLBCL。各種額外之淋巴瘤類型係描述於2016版世界衛生組織淋巴腫瘤分類,Swerdlow等人,Blood 2016 127:2375-2390;doi: https://doi.org/10.1182/blood-2016-01-643569中。
在一些實施例中,B細胞淋巴瘤係復發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑係在病患中進行兩線或更多線全身性療法之後投與。在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑係向初治病患投與。在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑係向在投與CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑之前未接受其他全身性療法之病患投與。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係以每kg體重約1 × 106
至約2 × 106
個CAR陽性活T細胞之劑量,多達約1 x 108
個CAR陽性活T細胞之最大劑量,藉由靜脈內輸注向病患投與。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係僅投與一次。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係投與超過一次。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係藉由靜脈內輸注投與。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係以在自約1 mg至約200 mg之範圍內之劑量投與。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係以約1 mg、約10 mg、約100 mg或約200 mg之劑量投與。在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係以在自約1至200 mg、約1至150 mg、約1至125 mg、約1至100 mg、約10至200 mg、約10至150 mg、約10至125 mg、約10至100 mg、約25至200 mg、約25至150 mg、約25至125 mg、約25至100 mg、約30至200 mg、約30至150 mg、約30至125 mg、約30至100 mg、約50至200 mg、約50至150 mg、約50至125 mg、50至100 mg或約100至200 mg之範圍內之劑量投與。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法及該4-1BB (CD137)促效劑係同時投與。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係在該4-1BB (CD137))促效劑之前投與。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑之首次劑量係在該CD19定向基改T細胞免疫療法輸注後第二天投與。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係在該4-1BB (CD137)促效劑之後投與。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑給藥繼續直至病患證實完全緩解、無反應/進展性疾病。在一些實施例中,4-1BB (CD137))促效劑係投與約1年。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係約每4週投與。在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係每月投與。在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係約每28天投與。在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係約每30天投與。
在一些實施例中,向病患投與條件化療方案,然後投與CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑。
在一項態樣中,本發明提供CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑用於治療有需要病患之B細胞淋巴瘤或白血病之方法中。
在一項態樣中,本發明提供治療有需要病患之B細胞淋巴瘤或白血病之方法,其包括:(a)向該病患投與CD19定向基改T細胞免疫療法;(b)向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及(c)在投與後針對不良反應之徵象及症狀對該病患進行監測。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係自體免疫療法。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係同種異體免疫療法。
在一些實施例中,T細胞係經離體基改。
在一些實施例中,T細胞係藉由病毒轉導基改。
在一些實施例中,T細胞係藉由逆轉錄病毒轉導基改。
在一些實施例中,T細胞係藉由慢病毒轉導基改。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係經基改以表現嵌合抗原受體(CAR),該CAR包含連接至CD28及CD3-ζ共刺激域之抗CD19單鏈可變片段(scFv)。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係西卡思羅。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係抗原結合分子或其片段。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,其包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列之三個CDR及如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列之三個CDR。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,其包含:(a)如SEQ ID NO: 5中所述之H-CDR1;(b)如SEQ ID NO: 6中所述之H-CDR2;(c)如SEQ ID NO: 7中所述之H-CDR3;(d)如SEQ ID NO: 8中所述之L-CDR1;(e)如SEQ ID NO: 9中所述之L-CDR2;及(f)如SEQ ID NO: 10中所述之L-CDR3。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係完全人類單株抗體。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列及如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑包含如SEQ ID NO: 2中所述之重鏈胺基酸序列及如SEQ ID NO: 4中所述之輕鏈胺基酸序列,但前提條件為SEQ ID NO: 2之C端離胺酸殘基係視需要不存在的。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係烏托米單抗。
在一些實施例中,B細胞淋巴瘤或白血病係選自由以下組成之群:急性淋巴母細胞白血病(ALL)、AIDS相關淋巴瘤、ALK陽性大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、經典型霍奇金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤(PMBCL)、濾泡性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、HHV8相關多中心卡斯特曼病中出現之大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣的肉芽腫病、淋巴漿細胞淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)、結節邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL)、結節性淋巴細胞為主之霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)及瓦爾登斯特羅姆巨球蛋白血症、復發性或難治性大B細胞淋巴瘤、未另行規定之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、高級B細胞淋巴瘤及由濾泡性淋巴瘤引起之DLBCL。
在一些實施例中,B細胞淋巴瘤係選自由以下組成之群:復發性或難治性大B細胞淋巴瘤、未另行規定之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤、高級B細胞淋巴瘤及由濾泡性淋巴瘤引起之DLBCL。
在一些實施例中,B細胞淋巴瘤係難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
在一些實施例中,不良反應係選自由以下組成之群:細胞介素釋放症候群(CRS)、神經毒性、過敏性反應、嚴重感染、血球減少及低伽瑪球蛋白血症。
在一項態樣中,本發明提供CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑用於治療有需要病患之B細胞淋巴瘤或白血病之方法中,其包括:(a)向該病患投與CD19定向基改T細胞免疫療法;(b)向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及(c)在投與後針對不良反應之徵象及症狀對該病患進行監測。
在一項態樣中,本發明提供治療有需要病患之難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤之方法,其包括:(a)向該病患投與CD19定向基改T細胞免疫療法;(b)向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及(c)在投與後針對病患外周血單核細胞(PBMC)之表型及活化之標記之變化對該病患進行監測。
在一項態樣中,本發明提供治療有需要病患在兩線或更多線全身性療法後之難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤之方法,其包括:(a)向該病患投與CD19定向基改T細胞免疫療法;(b)向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及(c)在投與後針對病患外周血單核細胞(PBMC)之表型及活化之標記之變化對該病患進行監測。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係自體免疫療法。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係同種異體免疫療法。
在一些實施例中,T細胞係經離體基改。
在一些實施例中,T細胞係藉由逆轉錄病毒轉導基改。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係經基改以表現嵌合抗原受體(CAR),該CAR包含連接至CD28及CD3-ζ共刺激域之抗CD19單鏈可變片段(scFv)。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係西卡思羅。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係抗原結合分子或其片段。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,其包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列之三個CDR及如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列之三個CDR。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,其包含:(a)如SEQ ID NO: 5中所述之H-CDR1;(b)如SEQ ID NO: 6中所述之H-CDR2;(c)如SEQ ID NO: 7中所述之H-CDR3;(d)如SEQ ID NO: 8中所述之L-CDR1;(e)如SEQ ID NO: 9中所述之L-CDR2;及(f)如SEQ ID NO: 10中所述之L-CDR3。
在一些實施例中,4-1BB (CD137))促效劑係完全人類單株抗體。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列及如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑包含如SEQ ID NO: 2中所述之重鏈胺基酸序列及如SEQ ID NO: 4中所述之輕鏈胺基酸序列,但前提條件為SEQ ID NO: 2之C端離胺酸殘基係視需要不存在的。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係烏托米單抗。
在一些實施例中,病患PBMC之表型及活化之標記包含泛T細胞標記、細胞毒性T細胞標記、分化T細胞標記、分化標記、IL-2受體、活化標記、PD1、4-1BB、輔助T細胞標記、顆粒細胞標記、B細胞標記、單核細胞/巨噬細胞標記、NK細胞標記及/或西卡思羅識別。
在一些實施例中,病患PBMC之表型及活化之標記係藉由包含針對CD3、CD8、CD45RA、CCR7、CD122、CD27、CD28、CD95及/或CD19 CAR之抗體之組進行監測。
在一些實施例中,病患PBMC之表型及活化之標記係藉由包含針對CD3、CD8、CD45RA、CCR7、CD57、CD107α、CD279及/或CD19 CAR之抗體之組進行監測。
在一些實施例中,病患PBMC之表型及活化之標記係藉由包含針對CD3、CD8、CD45RA、CCR7、CD25、CD69、CD137及/或CD19 CAR之抗體之組進行監測。
在一些實施例中,病患PBMC之表型及活化之標記係藉由包含針對CD3、CD4、CD8、CD66b、CD19、CD14、CD56及/或CD19 CAR之抗體之組進行監測。
在一些實施例中,標記係藉由流動式細胞測量術分析測定。
在一項態樣中,本發明提供CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑用於治療有需要病患之難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤之方法中,其包括:(a)向該病患投與CD19定向基改T細胞免疫療法;(b)向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及(c)在投與後針對病患外周血單核細胞(PBMC)之表型及活化之標記之變化對該病患進行監測。
在一項態樣中,本發明提供CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑用於治療有需要病患在兩線或更多線全身性療法後之難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤之方法中,其包括:(a)向該病患投與CD19定向基改T細胞免疫療法;(b)向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及(c)在投與後針對趨化介素、細胞介素及/或免疫效應物濃度對該病患血清進行監測。
在一項態樣中,本發明提供治療有需要病患之難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤之方法,其包括:(a)向該病患投與由CD19定向基改T細胞免疫療法;(b)向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及(c)在投與後針對趨化介素、細胞介素及/或免疫效應物濃度對該病患血清進行監測。
在一項態樣中,本發明提供治療有需要病患在兩線或更多線全身性療法後之難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤之方法,其包括:(a)向該病患投與CD19定向基改T細胞免疫療法;(b)向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及(c)在投與後針對趨化介素、細胞介素及/或免疫效應物濃度對該病患血清進行監測。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係自體免疫療法。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係同種異體免疫療法。
在一些實施例中,T細胞係經離體基改。
在一些實施例中,T細胞係藉由逆轉錄病毒轉導基改。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係經基改以表現嵌合抗原受體(CAR),該CAR包含連接至CD28及CD3-ζ共刺激域之抗CD19單鏈可變片段(scFv)。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係西卡思羅。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係抗原結合分子或其片段。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,其包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列之三個CDR及如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列之三個CDR。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,其包含:(a)如SEQ ID NO: 5中所述之H-CDR1;(b)如SEQ ID NO: 6中所述之H-CDR2;(c)如SEQ ID NO: 7中所述之H-CDR3;(d)如SEQ ID NO: 8中所述之L-CDR1;(e)如SEQ ID NO: 9中所述之L-CDR2;及(f)如SEQ ID NO: 10中所述之L-CDR3。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係完全人類單株抗體。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列及如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)包含如SEQ ID NO: 2中所述之重鏈胺基酸序列及如SEQ ID NO: 4中所述之輕鏈胺基酸序列,但前提條件為SEQ ID NO: 2之C端離胺酸殘基係視需要不存在的。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係烏托米單抗。
在一些實施例中,病患血清係針對IL-15、IL-7、IL-2、IL-6、IL1α、IL-1β、IL-17α、TNFα、TNFβ、GM-CSF、CRP、SAA、IL-13、IL-4、IL-5、IL-10、IFNγ、IL-12p40、IL-12p70、IL-16、IL-8、MCP-1、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β、IP-10、TARC、伊紅趨素、伊紅趨素-3、MDC、顆粒酶A、顆粒酶B、sFASL、穿孔蛋白、FGF-2、sICAM-1、sVCAM-1、VEGF、VEGF-C、VEGF-D、PLGF、IL1Rα、IL1Rβ及/或鐵蛋白進行監測。
在一些實施例中,趨化介素、細胞介素及/或免疫效應物濃度係使用多重分析測定。
在一項態樣中,本發明提供CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑用於治療有需要病患在兩線或更多線全身性療法後之難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤之方法中,其包括:(a)向該病患投與CD19定向基改T細胞免疫療法;(b)向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及(c)在投與後針對趨化介素、細胞介素及/或免疫效應物濃度對該病患血清進行監測。
在一項態樣中,本發明提供治療有需要病患之難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤之方法,其包括:(a)向該病患投與CD19定向基改T細胞免疫療法;(b)向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及(c)在投與後針對消退[完全反應(CR)或部分反應(PR)]、難以治療[進展性疾病(PD)]、無進展或完全消退跡象之復發或持續[延長之PR或穩定之疾病(SD)]分析病患反應。
在一項態樣中,本發明提供治療有需要病患在兩線或更多線全身性療法後之難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤之方法,其包括:(a)向該病患投與CD19定向基改T細胞免疫療法;(b)向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及(c)在投與後針對消退[完全反應(CR)或部分反應(PR)]、難以治療[進展性疾病(PD)]、無進展或完全消退跡象之復發或持續[延長之PR或穩定之疾病(SD)]分析病患反應。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係自體免疫療法。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係同種異體免疫療法。
在一些實施例中,T細胞係經離體基改。
在一些實施例中,T細胞係藉由逆轉錄病毒轉導基改。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係經基改以表現嵌合抗原受體(CAR),該CAR包含連接至CD28及CD3-ζ共刺激域之抗CD19單鏈可變片段(scFv)。
在一些實施例中,CD19定向基改T細胞免疫療法係西卡思羅。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係抗原結合分子或其片段。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,其包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列之三個CDR及如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列之三個CDR。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,其包含:(a)如SEQ ID NO: 5中所述之H-CDR1;(b)如SEQ ID NO: 6中所述之H-CDR2;(c)如SEQ ID NO: 7中所述之H-CDR3;(d)如SEQ ID NO: 8中所述之L-CDR1;(e)如SEQ ID NO: 9中所述之L-CDR2;及(f)如SEQ ID NO: 10中所述之L-CDR3。
在一些實施例中,4-1BB (CD137))促效劑係完全人類單株抗體。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列及如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑包含如SEQ ID NO: 2中所述之重鏈胺基酸序列及如SEQ ID NO: 4中所述之輕鏈胺基酸序列,但前提條件為SEQ ID NO: 2之C端離胺酸殘基係視需要不存在的。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係烏托米單抗。
在一些實施例中,在投與後針對消退[完全反應(CR)或部分反應(PR)]、難以治療[進展性疾病(PD)]、無進展或完全消退跡象之復發或持續[延長之PR或穩定之疾病(SD)]分析病患反應包括監測病患PBMC之表型及活化之標記,該等標記包含泛T細胞標記、細胞毒性T細胞標記、分化T細胞標記、分化標記、IL-2受體、活化標記、PD1、4-1BB、輔助T細胞標記、顆粒細胞標記、B細胞標記、單核細胞/巨噬細胞標記、NK細胞標記及/或西卡思羅識別。
在一些實施例中,病患PBMC之表型及活化之標記係藉由包含針對CD3、CD8、CD45RA、CCR7、CD122、CD27、CD28、CD95及/或CD19 CAR之抗體之組進行監測。
在一些實施例中,病患PBMC之表型及活化之標記係藉由包含針對CD3、CD8、CD45RA、CCR7、CD57、CD107α、CD279及/或CD19 CAR之抗體之組進行監測。
在一些實施例中,病患PBMC之表型及活化之標記係藉由包含針對CD3、CD8、CD45RA、CCR7、CD25、CD69、CD137及/或CD19 CAR之抗體之組進行監測。
在一些實施例中,病患PBMC之表型及活化之標記係藉由包含針對CD3、CD4、CD8、CD66b、CD19、CD14、CD56及/或CD19 CAR之抗體之組進行監測。
在一些實施例中,標記係藉由流動式細胞測量術分析測定。
在一些實施例中,病患血清係針對IL-15、IL-7、IL-2、IL-6、IL1α、IL-1β、IL-17α、TNFα、TNFβ、GM-CSF、CRP、SAA、IL-13、IL-4、IL-5、IL-10、IFNγ、IL-12p40、IL-12p70、IL-16、IL-8、MCP-1、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β、IP-10、TARC、伊紅趨素、伊紅趨素-3、MDC、顆粒酶A、顆粒酶B、sFASL、穿孔蛋白、FGF-2、sICAM-1、sVCAM-1、VEGF、VEGF-C、VEGF-D、PLGF、IL1Rα、IL1Rβ及/或鐵蛋白進行監測。
在一些實施例中,趨化介素、細胞介素及/或免疫效應物濃度係使用多重分析測定。
在一項態樣中,本發明提供CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑用於治療有需要病患在兩線或更多線全身性療法後之難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤之方法,其包括:(a)向該病患投與CD19定向基改T細胞免疫療法;(b)向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及(c)在投與後針對完全反應(CR)、部分反應(PR)、穩定之疾病(SD)或進展性疾病(PD)分析病患反應。
本發明亦提供由CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑用於本文揭示之治療方法中;及亦提供CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑在製造用於本文揭示之治療方法中之藥劑中之用途。
本發明之其他特徵及優點將自以下實施方式(包括實例及申請專利範圍)顯而易見。
本發明係關於治療病患之疾病或失調症之方法,其包括投與西卡思羅(KTE-C19)與烏托米單抗(PF-05082566)(一種4-1BB (CD137)促效劑完全人類IgG2單株抗體)之合併。西卡思羅係CD19定向基改自體T細胞免疫療法細胞懸浮液,其包含該病患自身之T細胞,該等T細胞係經收穫並藉由逆轉錄病毒轉導離體基改以表現包含連接至CD28及CD3-ζ共刺激域之FMC63抗CD19單鏈可變片段(scFv)之嵌合抗原受體(CAR)。參見,例如,Neelapu等人,Clin. Adv. Hem. Onc.,第15卷,第2期 (2017)。在一些實施例中,該疾病或失調症係淋巴瘤諸如難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或白血病諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)。
為製備CD19定向基改自體T細胞免疫療法,病患自身之T細胞可經收穫並藉由逆轉錄病毒轉導離體基改以表現包含連接至CD28及CD3-ζ共刺激域之鼠科抗CD19單鏈可變片段(scFv)之嵌合抗原受體(CAR)。在一些實施例中,該CAR包含連接至4-1BB及CD3-ζ共刺激域之鼠科抗CD19單鏈可變片段(scFv)。該等抗CD19 CAR T細胞可經擴增並輸回至該病患內,其中該等細胞可識別並消除CD19-表現靶細胞。YESCARTATM
(Axi-celTM
;西卡思羅)係此CD19定向基改自體T細胞免疫療法之實例。參見Kochenderfer等人,(J Immunother 2009;32:689 702)。額外之CD19定向CAR療法包括JCAR017、JCAR015、JCAR014、Kymriah (替沙津魯(tisagenlecleucel))。參見Sadelain等人,Nature Rev. Cancer,第3卷,(2003)、Ruella等人,Curr Hematol Malig Rep., Springer, NY (2016)及Sadelain等人,Cancer Discovery (Apr 2013)。
CD19定向基改自體T細胞免疫療法可製備自病患之外周血單核細胞,其等通常經由標準白血球分離程序獲得。該等單核細胞可針對T細胞富集並用抗CD3抗體在IL-2之存在下活化,然後用含有抗CD19 CAR轉基因之複製不全之逆轉錄載體轉導。經轉導之T細胞可在細胞培養物中擴增,清洗,調配成懸浮液及/或冷凍保存。通常,包含基改自體T細胞之產品在釋放前必須通過無菌測試用於作為在病患特異性輸注容器(諸如輸注袋)中之冷凍懸浮液運輸。通常,在輸注前,將該產品解凍。
除T細胞外,CD19定向基改自體T細胞免疫療法可含有NK及NK-T細胞。在一些實施例中,CD19定向基改自體T細胞免疫療法調配物含有約5%二甲亞碸(DMSO)及約2.5%白蛋白(人類) (v/v)。
CD19定向基改自體及/或同種異體T細胞可結合至CD19-表現癌細胞及正常B細胞。某些研究已證實在抗CD19 CAR T細胞與CD19-表現靶細胞結合後,CD28共刺激及CD3-ζ活化域觸發下游訊號傳導級聯,其導致T細胞活化、增殖、效應物功能之獲取及發炎細胞介素及趨化介素之分泌。此一系列事件導致CD19-表現細胞之殺死。
結合4-1BB且適用於本發明之抗原結合分子或其片段係4-1BB抗體。在一些實施例中,該抗體係4-1BB促效劑抗體。在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,其包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列之三個CDR及如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列之三個CDR。在一些實施例中,該抗體結合至人類4-1BB。在一些實施例中,該4-1BB抗體包含(a)如SEQ ID NO: 5中所述之H-CDR1;(b)如SEQ ID NO: 6中所述之H-CDR2;(c)如SEQ ID NO: 7中所述之H-CDR3;(d)如SEQ ID NO: 8中所述之L-CDR1;(e)如SEQ ID NO: 9中所述之L-CDR2;及(f)如SEQ ID NO: 10中所述之L-CDR3。在一些實施例中,該CD137 (4-1BB)抗體包含(1)如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列,及(2)如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列。在一些實施例中,該4-1BB抗體包含如SEQ ID NO: 2中所述之重鏈胺基酸序列及如SEQ ID NO: 4中所述之輕鏈胺基酸序列,但前提條件為SEQ ID NO: 2之C端離胺酸殘基係視需要不存在的。在一些實施例中,該4-1BB抗體係完全人類單株抗體。烏托米單抗係結合人類4-1BB之此完全人類單株抗體之實例。
4-1BB對經改造之抗CD19 CAR T細胞之促效作用可經由下列機制增強西卡思羅之抗腫瘤活性:(1)通過抗凋亡蛋白之上調增加抗CD19 CAR T細胞之存活率,(2)增強抗CD19 CAR T細胞擴增及增殖,及3)有助於T細胞免疫反應。
定義
定義
為更容易瞭解本發明,下文首先定義某些術語。在整個說明書中描述下列術語及其他術語之額外定義。
除非內文另有明確規定,否則如本說明書及隨附申請專利範圍中使用,單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示物。
除非內文明確規定或顯而易見,否則如本文使用,術語「或」應瞭解為包容性且涵蓋「或」及「及」兩者。
術語「及/或」在使用時應視為兩種規定特徵或組分中之個各者連同或不連同另一者之具體揭示內容。因此,如文中片語諸如「A及/或B」中所使用之術語「及/或」意欲包括A及B;A或B;A (單獨);及B (單獨)。同樣,如片語諸如「A、B及/或C」中所使用之術語「及/或」係意欲包含下列態樣中之各者:A、B及C;A、B或C;A或C;A或B;B或C;A及C;A及B;B及C;A (單獨);B (單獨);及C (單獨)。
如本文使用,術語「例如」及「即」係僅作為實例使用,而非意欲限制本發明,且不應視為提及僅本說明書中明確枚舉之彼等項目。
術語「或更多」、「至少」、「大於」及類似語例如「至少一個」應瞭解為包括但不限於至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149 or 150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000或大於規定值。亦包括其間之任何更大之數值或分數。
相反,術語「不超過」包括小於規定值之各值。例如,「不超過100個核苷酸」包括100、99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、89、88、87、86、85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1及0個核苷酸。亦包括其間之任何更小之數值或分數。
術語「複數個」、「至少兩個」、「兩個或更多個」、「至少第二個」及類似語應瞭解為包括但不限於至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149 or 150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000或更多個。亦包括其間之任何更大之數值或分數。
在整個本說明書中,詞語「包含(comprising)」或變型(諸如「包含(comprises或comprising)」)將瞭解為意指內含規定要素、整數或步驟,或要素、整數或步驟之組,但不排除任何其他要素、整數或步驟,或要素、整數或步驟之組。應瞭解任何時候態樣在本文中係用語言「包含」描述,另外亦提供根據「由…組成」及/或「基本上由…組成」描述之類似態樣。
除非內文明確規定或顯而易見,否則如本文使用,術語「約」係指於如由一般技術者測定之特定值或組成之可接受之誤差範圍內之值或組成,其將部分取決於該值或組成係如何量測或測定的,即,量測系統之局限性。例如,「約」或「大約」可意指根據此項技術中之實務於一或超過一個標準偏差內。「約」或「大約」可意指多達10%之範圍(即,±10%)。因此,「約」可瞭解為在大於或小於規定值的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%或0.001%內。例如,約5 mg可包括在4.5 mg與5.5 mg之間的任何量。此外,特別是關於生物系統或過程,該等術語可意指多達數量級或多達值之5倍。除非另有規定,否則當本發明中提供特定值或組成時,「約」或「大約」之含義應假定於該特定值或組成之可接受之誤差範圍內。
除非本文另有指示,否則如本文描述,任何濃度範圍、百分率範圍、比率範圍或整數範圍應瞭解為包括本文所述之範圍內之任何整數之值,且在適當的時候,包括其分數(諸如整數之十分之一及百分之一)。
本文使用之單位、前綴及符號係使用其等國際單位製(SI)可接受之形式提供。數值範圍係包括界定該範圍之數值。
除非本文另有定義,否則本文使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所瞭解相同之含義。例如,Juo, 「The Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology」,第2版,(2001), CRC Press;「The Dictionary of Cell & Molecular Biology」,第5版,(2013), Academic Press;及「The Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology」, Cammack等人編,第2版,(2006), Oxford University Press,為熟習此項技術者提供針對本發明中使用之許多術語之通用詞典。
「投與」係指使用熟習此項技術者已知的各種方法及遞送系統中之任何一者,向個體物理引入藥劑。用於本文揭示之調配物之示例性投與途徑包括靜脈內、肌內、皮下、腹腔內、脊柱或其他腸胃外投與途徑,例如藉由注射或輸注。如本文使用之片語「腸胃外投與」意指除腸內及局部投與外之投與模式,通常藉由注射,且包括(但不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、淋巴管內、病變內、囊內、眼眶內、心臟內、皮膚內、腹腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注,及活體內電穿孔。在一些實施例中,調配物係經由非腸胃外途徑投與,例如,經口。其他非腸胃外途徑包括局部、表皮或黏膜投與途徑,例如,鼻內、經陰道、經直腸、舌下或局部。投與亦可(例如)一次、複數次及/或歷時一或多個延長之週期進行。
術語「促效劑」係指抗原結合分子,如本文定義,其經結合至4-lBB時,即(1)刺激或活化4-lBB,(2)增強、增加、促進、誘導或延長4-lBB之活性、功能或存在,或(3)增強、增加、促進或誘導4-lBB之表現。
術語「抗體」 (Ab)包括(但不限於)特異性結合至抗原之醣蛋白免疫球蛋白。一般而言,抗體可包含由雙硫鍵互相連接之至少兩個重(H)鏈及兩個輕(L)鏈,或其抗原結合分子。各H鏈包含重鏈可變區(本文縮寫為VH)及重鏈恆定區。該重鏈恆定區包含三個恆定域(CH1、CH2及CH3)。各輕鏈包含輕鏈可變區(本文縮寫為VL)及輕鏈恆定區。該輕鏈恆定區包含一個恆定域(CL)。該等VH及VL區可進一步細分為高度可變區,名為互補決定區(CDR),其中穿插更保守之區,名為框架區(FR)。各VH及VL包含三個CDR及四個FR,自胺基端至羧基端以下列順序排佈:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合域。Ab之恆定區可介導免疫球蛋白對宿主組織或因子(包括免疫系統之各種細胞(例如,效應細胞)及經典補體系統之第一組分(C1q))之結合。
抗體可包括(例如)單株抗體、重組產生之抗體、單特異性抗體、多特異性抗體(包括雙特異性抗體)、人類抗體、經改造之抗體、人類化抗體、嵌合抗體、免疫球蛋白、合成抗體、四聚體抗體(包含兩個重鏈及兩個輕鏈分子)、抗體輕鏈單體、抗體重鏈單體、抗體輕鏈二聚體、抗體重鏈二聚體、抗體輕鏈-抗體重鏈對、內抗體、抗體融合物(有時本文中稱為「抗體共軛物」)、雜共軛抗體、單域抗體、單價抗體、單鏈抗體或單鏈Fv (scFv)、駱駝化抗體、親合體、Fab片段、F(ab')2片段、雙硫鍵連接之Fv (sdFv)、抗獨特型(抗Id)抗體(包括,例如,抗抗Id抗體)、微抗體、域抗體、合成抗體(有時本文中稱為「抗體模擬物」),及上文中之任何一者之抗原結合片段。在一些實施例中,本文描述之抗體係指多株抗體群體。
「抗原結合分子」、「抗原結合部分」或「抗體片段」係指包含抗體之抗原結合部分(例如,CDR)之任何分子,該分子衍生自該抗體。抗原結合分子可包括抗原性互補決定區(CDR)。抗體片段之實例包括(但不限於) Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段、dAb、線性抗體、scFv抗體,及形成自抗原結合分子之多特異性抗體。肽抗體(即,包含肽結合域之Fc融合分子)係合適之抗原結合分子之另一實例。在一些實施例中,該抗原結合分子結合至腫瘤細胞上之抗原。在一些實施例中,該抗原結合分子結合至涉及過度增生性疾病之細胞上之抗原或結合至病毒或細菌抗原。在一些實施例中,該抗原結合分子結合至CD19。在一些實施例中,該抗原結合分子結合至4-1BB (CD137)。在其他實施例中,該抗原結合分子係特異性結合至該抗原之抗體片段,包括其互補決定區(CDR)中之任何一者或多者。在其他實施例中,該抗原結合分子係單鏈可變片段(scFv)。在一些實施例中,該抗原結合分子包含高親和性多聚體(avimer)或由高親和性多聚體組成。
「抗原」係指激發免疫反應或可由抗體或抗原結合分子結合之任何分子。該免疫反應可涉及抗體產生,或特異性免疫機能健全之細胞之活化,或兩者。熟習此項技術者將容易瞭解任何巨分子(包括幾乎所有蛋白質或肽)可充當抗原。抗原可經內源性表現,即,由基因組DNA表現,或可經重組表現。抗原可特異性結合至某一組織,諸如癌細胞,或其可經廣泛表現。另外,較大分子之片段可充當抗原。在一些實施例中,抗原為腫瘤抗原。
術語「抗體衍生物」或抗體之「衍生物」係指可結合至與該抗體結合的抗原(例如,4-1BB)相同的抗原且包含該抗體中與額外分子實體連接之胺基酸序列之分子。該抗體衍生物中含有之抗體之胺基酸序列可係全長重鏈、全長輕鏈、抗體之全長重鏈之任何部分或部分、抗體之全長輕鏈之任何部分或部分、抗體之任何其他片段或完全抗體。額外之分子實體可係化學或生物分子。額外之分子實體之實例包括化學基團、胺基酸、肽、蛋白質(諸如酶、抗體)及化學化合物。額外之分子實體可具有任何效用,諸如用作偵測劑、標誌、標記、藥劑或治療劑。抗體之胺基酸序列可藉由化學偶合、基因融合、非共價結合或其他方式結合或連接至額外之分子實體。術語「抗體衍生物」亦包含嵌合抗體、人類化抗體,及衍生自4-1BB抗體之胺基酸序列之修飾(諸如保守胺基酸取代、添加及插入)之分子。
術語「人類抗體」係指具有衍生自人類種系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區(若存在)之抗體。本發明之人類抗體可包括非由人類種系序列編碼之胺基酸殘基(例如,藉由活體外隨機或位點特異性誘變或藉由活體內體細胞突變引入之突變)。術語「人類抗體」無意包括嵌合或人類化抗體,其等包含非人類抗原結合殘基。
「CD19定向基改自體T細胞免疫療法」係指嵌合抗原受體(CAR)陽性T細胞之懸浮液。此免疫療法之實例係西卡思羅(亦稱為Axi-cel™, YESCARTA™),由Kite Pharmaceuticals, Inc開發。
術語「中和」係指抗原結合分子、scFv、抗體或其片段結合至配體且防止或減少該配體之生物效應。在一些實施例中,抗原結合分子、scFv、抗體或其片段直接阻斷配體上之結合位點或另外改變該配體通過間接方式(諸如該配體中之結構或能量改變)結合之能力。在一些實施例中,該抗原結合分子、scFv、抗體或其片段阻止其結合之蛋白質發揮生物功能。
術語「單株抗體」係指獲得自大體上均質抗體之群體之抗體,即,組成該群體之個別抗體係相同的,只是可少量存在可能之自然發生之突變。單株抗體係高度特異性的,係針對單一抗原性位點。此外,與包括針對不同決定位(抗原決定基)之不同抗體之多株抗體製劑相比,各單株抗體係針對該抗原上之單一決定位。除其等特異性外,該等單株抗體的優點在於其等可由其他抗體無污染地合成。修飾詞「單株」不應視為需藉由任何特定方法產生該抗體。例如,該等單株抗體可藉由雜交瘤方法學製備或可在細菌、真核動物或植物細胞中使用重組DNA方法製得(參見,例如,美國專利案第4,816,567號)。例如,單株抗體亦可使用Clackson等人,Nature, 352:624-628 (1991)及Marks等人,J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)中描述之技術分離自噬菌體抗體庫。
術語「自體」係指衍生自稍後待重新引入之相同個體之任何材料。例如,本文描述之經改造之自體細胞療法(eACT™)方法涉及自病患收集淋巴細胞,其等然後經改造以表現(例如) CAR構築體,且然後投與回至相同病患。
術語「同種異體」係指衍生自一個個體之隨後引至相同物種之另一個體之任何材料,例如,同種異體T細胞移植。
術語「轉導」及「經轉導」係指經由病毒載體將外源DNA引入細胞內的方法(參見Jones等人,「Genetics: principles and analysis」,Boston: Jones & Bartlett Publ. (1998))。在一些實施例中,該載體係逆轉錄載體、DNA載體、RNA載體、腺病毒載體、桿狀病毒載體、EB (Epstein Barr)病毒載體、乳突多瘤空泡病毒載體、牛痘病毒載體、單純皰疹病毒載體、腺病毒相關載體、慢病毒載體,或其任何組合。
「癌症」係指特徵在於異常細胞在體內不受控制生長之各種疾病的廣泛群。失控之細胞分裂及生長導致惡性腫瘤之形成,該等惡性腫瘤侵入鄰近組織且亦可通過淋巴系統或血流轉移至身體之遠部分。「癌症」或「癌症組織」可包括腫瘤。可藉由本文揭示之方法治療之癌症之實例包括(但不限於)免疫系統之癌症,包括淋巴瘤、白血病、骨髓瘤及其他白血球惡性腫瘤。在一些實施例中,本文揭示之方法可用以減小源自例如以下腫瘤之腫瘤尺寸:骨癌、胰癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區之癌症、胃癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、多發性骨髓瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤(PMBC)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、轉形濾泡性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)、食道癌、小腸癌、內分泌系統之癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病、急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病(ALL) (包括非T細胞ALL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、兒童實體瘤、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統之腫瘤(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊髓軸腫瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症(包括由石棉誘發者)、其他B細胞惡性腫瘤,及該等癌症之組合。在一些實施例中,該癌症為多發性骨髓瘤。特定之癌症可對化療或放射療法具反應性,或該癌症可係難治性的。難治性癌症係指無法進行手術干預之癌症且該癌症最初對化療或放射療法無反應,或該癌症經時變得無反應。
本文使用之「腫瘤」係指當細胞分裂超過其等應分裂時或當其等應死亡卻未死亡時所產生之異常組織塊。腫瘤可為良性(非癌性)或惡性(癌症)。腫瘤亦被稱為「贅生物」。「實體瘤」係通常不含有囊腫或液體區之異常組織塊。實體瘤可為良性(非癌性)或惡性(癌症)。實體瘤之不同類型係針對形成其等之細胞類型命名。實體瘤之實例係肉瘤及癌。相反地,「液體腫瘤」,例如淋巴瘤及白血病(亦稱為血癌),一般不形成實體瘤。
如本文使用之「抗腫瘤效應」係指一種生物效應,其可呈現為腫瘤體積減小、腫瘤細胞數量減少、腫瘤細胞增殖減少、轉移數量減少、整體或無進展存活期增加、預期壽命增加或與腫瘤相關之各種生理症狀改善。抗腫瘤效應亦可係指預防腫瘤之發生,例如,疫苗。
如本文使用之「細胞介素」係指由一個細胞因應與特異性抗原接觸而釋放之非抗體蛋白,其中該細胞介素與第二細胞相互作用以在該第二細胞中介導反應。如本文使用之「細胞介素」意謂係指由作用於充當細胞間介體之另一細胞之一個細胞群體所釋放之蛋白質。細胞介素可由細胞內源性表現或向個體投與。細胞介素可由免疫細胞(包括巨噬細胞、B細胞、T細胞及肥大細胞)釋放以擴散免疫反應。細胞介素可在受體細胞中誘導各種反應。細胞介素可包括穩態細胞介素、趨化介素、促發炎細胞介素、效應物及急性期蛋白質。例如,穩態細胞介素(包括介白素(IL) 7及IL-15)促進免疫細胞存活及增殖,且促發炎細胞介素可促進發炎反應。穩態細胞介素之實例包括(但不限於) IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-15及干擾素(IFN) γ。促發炎細胞介素之實例包括(但不限於) IL-1a、IL-1b、IL-6、IL-13、IL-17a、腫瘤壞死因子(TNF)-α、TNF-β、纖維母細胞生長因子(FGF) 2、顆粒細胞巨噬細胞集落-刺激因子(GM-CSF)、可溶性細胞間黏附分子1 (sICAM-1)、可溶性血管黏附分子1 (sVCAM-1)、血管內皮生長因子(VEGF)、VEGF-C、VEGF-D及胎盤生長因子(PLGF)。效應物之實例包括(但不限於)顆粒酶A、顆粒酶B、可溶性Fas配體(sFasL)及穿孔蛋白。急性期蛋白質之實例包括(但不限於) C-反應蛋白(CRP)及血清類澱粉A (SAA)。
「趨化介素」係介導細胞趨化性或定向運動之一種細胞介素。趨化介素之實例包括(但不限於) IL-8、IL-16、伊紅趨素、伊紅趨素-3、巨噬細胞衍生之趨化介素(MDC或CCL22)、單核細胞趨化蛋白1 (MCP-1或CCL2)、MCP-4、巨噬細胞發炎蛋白1α (MIP-1α、MIP-1a)、MIP-1β (MIP-1b)、γ定向蛋白10 (IP-10)及經胸腺及活化調節之趨化介素(TARC或CCL17)。
治療劑(例如,經改造之CAR T細胞)之「治療有效量」、「有效劑量」、「有效量」或「治療有效劑量」係當單獨使用或與另一治療劑組合使用時,保護個體對抗疾病之發作或促進由疾病症狀之嚴重性降低、無疾病症狀週期之頻率及持續時間增加或預防由疾病折磨引起之損傷或殘疾證實之疾病消退之任何量。治療劑促進疾病消退之能力可使用熟練執業醫師已知的各種方法,諸如在臨床試驗期間在人類個體中、在預測人類中之效用之動物模型系統中,或藉由分析該藥劑在活體外分析中之活性來評估。
如本文使用之術語「淋巴細胞」包括自然殺手(NK)細胞、T細胞或B細胞。NK細胞係一種細胞毒性(細胞中毒)淋巴細胞,其代表固有免疫系統之主要組分。NK細胞排斥腫瘤及經病毒感染之細胞。NK細胞通過細胞凋亡或程序性細胞死亡之過程發揮作用。NK細胞被稱為「自然殺手」,因為其等無需活化以殺死細胞。T細胞在細胞介導之免疫(無抗體參與)中發揮重要作用。其T細胞受體(TCR)使其等本身區分於其他淋巴細胞類型。胸腺(免疫系統之特殊器官)主要負責T細胞之成熟。存在六種類型的T細胞,即:輔助T細胞(例如,CD4+細胞)、細胞毒性T細胞(亦稱為TC、細胞毒性T淋巴細胞、CTL、T殺手細胞、溶細胞T細胞、CD8+ T細胞或殺手T細胞)、記憶T細胞((i)幹記憶TSCM細胞,諸如初始細胞,係CD45RO−、CCR7+、CD45RA+、CD62L+ (L-選滯蛋白)、CD27+、CD28+及IL-7Rα+,但其等亦表現大量之CD95、IL-2Rβ、CXCR3及LFA-1,並顯示記憶細胞特有之許多功能屬性);(ii) 中央記憶TCM細胞表現L-選滯蛋白及CCR7,其等分泌IL-2,但非IFNγ或IL-4,及(iii)然而,效應記憶TEM細胞不表現L-選滯蛋白或CCR7,但產生效應細胞介素,諸如IFNγ及IL-4)、調節T細胞(Treg、抑制T細胞或CD4+CD25+調節T細胞)、自然殺手T細胞(NKT)及γδT細胞。另一方面,B細胞在體液免疫(抗體參與)中發揮主要作用。其使得抗體及抗原發揮抗原呈遞細胞(APC)之作用並在藉由抗原相互作用活化後,變為記憶B細胞。在哺乳動物中,未成熟B細胞係在衍生其名稱之骨髓中形成。
術語「經基改」、「經基因改造」或「經改造」係指修飾細胞之基因組之方法,包括(但不限於)刪除編碼區或非編碼區或其一部分或插入編碼區或其一部分。在一些實施例中,經修飾之該細胞係淋巴細胞,例如,T細胞,其可獲得自病患或供體。該細胞可經修飾以表現外源性構築體,諸如,例如,嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR),其係經併入該細胞之基因組內。
「免疫反應」係指免疫系統之細胞(例如,T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、嗜伊紅細胞、肥大細胞、樹突細胞及嗜中性細胞)及由此等細胞或肝中之任何一者(包括Ab、細胞介素及補體)產生之可溶性巨分子之作用,其導致選擇性靶向、結合至、損害、破壞及/或自脊椎動物之身體消除入侵病原體、經病原體感染之細胞或組織、癌細胞或其他異常細胞或(在自體免疫或病理性發炎之情況下)正常人類細胞或組織。
關於如本文定義之結合分子(例如,抗體)與其結合配偶體(例如,抗原)之相互作用之術語「選擇性結合」或「選擇性結合至」或「選擇性靶向」係指該結合分子在給定的一組條件下,區分來自動物物種之受關注之抗原(諸如人類4-1BB)與來自相同動物物種之不同抗原(諸如人類CD40)之能力。如活體外分析中測定,若4-1BB結合分子以低於其結合至人類CD40或人類CD134之EC50之10%之EC50結合至人類4-1BB,則其據稱選擇性結合至人類4-1BB。
術語「免疫療法」係指藉由一種包括誘導、增強、抑制或其他方式修飾免疫反應的方法治療患有疾病或處在承受或遭受疾病復發之風險之個體。免疫療法之實例包括(但不限於) T細胞療法。T細胞療法可包括過繼性T細胞療法、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)免疫療法、自體細胞療法、經改造之自體細胞療法(eACT™)及同種異體T細胞移植。然而,熟習此項技術者將知曉本文揭示之條件方法將增強任何移植T細胞療法之效用。T細胞療法之實例係描述於美國專利公開案第2014/0154228號及第2002/0006409號、美國專利案第7,741,465號、美國專利案第6,319,494號、美國專利案第5,728,388號及PCT公開案第WO 2008/081035號中。
免疫療法之T細胞可來自此項技術中已知的任何來源。例如,T細胞可活體外分化自造血幹細胞群體,或T細胞可獲得自個體。T細胞可獲得自(例如)外周血單核細胞(PBMC)、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、來自感染部位之組織、腹水、胸腔積液、脾組織及腫瘤。另外,該等T細胞可衍生自此項技術中可獲得之一或多個T細胞系。T細胞亦可使用任何數量之熟習技工已知的技術(諸如FICOLL™分離及/或血球分離)從收集自個體之血液單位獲得。用於T細胞療法之分離T細胞之額外方法係揭示於美國專利公開案第2013/0287748號中,其係以全文引用之方式併入本文中。
可縮寫為「eACT™」之術語「經改造之自體細胞療法」(亦稱為過繼細胞轉移)係一種收集病患自身之T細胞並接著經基因改變以識別及靶向一或多種特異性腫瘤細胞或惡性腫瘤之細胞表面上所表現之一或多種抗原之方法。T細胞可經改造以表現例如嵌合抗原受體(CAR)。CAR陽性(+) T細胞係經改造以表現對連接至包含至少一個共刺激域及至少一個活化域之細胞內訊號傳導部分之特定腫瘤抗原具有特異性之細胞外單鏈可變片段(scFv)。CAR scFv可經設計以靶向例如CD19,其係由B細胞譜系中之細胞(包括所有正常B細胞及B細胞惡性腫瘤(包括(但不限於)未另行規定之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤、高級B細胞淋巴瘤、及由濾泡性淋巴瘤引起之DLBCL、NHL、CLL及非T細胞ALL))表現之跨膜蛋白。實例CAR T細胞療法及構築體係描述於美國專利公開案第2013/0287748號、第2014/0227237號、第2014/0099309號及第2014/0050708號中,且此等參考文獻係以全文引用之方式併入本文中。
如本文使用之「病患」包括患有癌症(例如,淋巴瘤或白血病)之任何人類。術語「個體」及「病患」在本文中可互換使用。
如本文使用,術語「活體外細胞」係指離體培養之任何細胞。特別是,活體外細胞可包括T細胞。
術語「肽」、「多肽」及「蛋白質」可互換使用,且係指包含由肽鍵共價連接之胺基酸殘基之化合物。蛋白質或肽含有至少兩個胺基酸,可組成蛋白質序列或肽序列之胺基酸之最大數量無限制。多肽包括包含由肽鍵彼此連接之兩個或更多個胺基酸之任何肽或蛋白質。如本文使用,該術語係指短鏈,其等在此項技術中亦通常被稱為例如肽、寡肽及寡聚物,及係指較長鏈,其等在此項技術中亦通常被稱為蛋白質,蛋白質存在許多類型。「多肽」包括例如生物活性片段、大體上同源多肽、寡肽、同源二聚體、異源二聚體、多肽之變體、經修飾之多肽、衍生物、類似物、融合蛋白等等。該等多肽包括天然肽、重組肽、合成肽或其組合。
如本文使用之「刺激」係指藉由刺激分子與其同源配體結合所誘導之初級反應,其中該結合介導訊號轉導事件。「刺激分子」係T細胞上之分子(例如,T細胞受體(TCR)/CD3複合物),其與抗原呈遞細胞上存在之同源刺激配體特異性結合。「刺激配體」係當該配體存在於抗原呈遞細胞(例如,APC、樹突細胞、B細胞及類似物)上時可與T細胞上之刺激分子特異性結合,藉此由T細胞介導初級反應(包括(但不限於)活化、免疫反應之啟動、增殖等)之配體。刺激配體包括(但不限於)抗CD3抗體、裝載肽之MHC I類分子、超促效劑抗CD2抗體及超促效劑抗CD28抗體。
如本文使用之「共刺激訊號」係指與初級訊號(訊號1)諸如TCR/CD3連接及/或活化組合會導致T細胞反應諸如(但不限於)關鍵分子之增殖及/或上調或下調之訊號。
如本文使用之「共刺激配體」包括抗原呈遞細胞上之分子,該分子特異性結合T細胞上之同源共刺激分子。共刺激配體之結合提供介導T細胞反應之訊號,包括(但不限於)增殖、活化、分化等。共刺激配體誘導除由刺激分子提供之初級訊號外之訊號,例如,藉由結合T細胞受體(TCR)/CD3複合物與裝載肽之主要組織相容性複合物(MHC)分子。共刺激配體可包括(但不限於) 3/TR6、4-1BB配體、結合鐸配體受體之促效劑或抗體、B7-1 (CD80)、B7-2 (CD86)、CD30配體、CD40、CD7、CD70、CD83、皰疹病毒進入介體(HVEM)、人類白血球抗原G (HLA-G)、ILT4、免疫球蛋白樣轉錄本(ILT) 3、可誘導共刺激配體(ICOS-L)、細胞間黏附分子(ICAM)、特異性結合B7-H3之配體、淋巴毒素β受體、MHC I類鏈相關蛋白A (MICA)、MHC I類鏈相關蛋白B (MICB)、OX40配體、PD-L2或程序性死 (PD) L1。共刺激配體包括(但不限於)與T細胞上存在之諸如(但不限於)以下之共刺激分子特異性結合之抗體:4-1BB、B7-H3、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD7、ICOS、與CD83特異性結合之配體、淋巴細胞功能相關抗原-1 (LFA-1)、自然殺手細胞受體C (NKG2C)、OX40、PD-1或腫瘤壞死因子超家族成員14 (TNFSF14或LIGHT)。
「共刺激分子」可由T細胞介導共刺激反應,諸如(但不限於)增殖。共刺激通常被稱為「訊號2」。共刺激分子包括(但不限於) 4-1BB/CD137、B7-H3、BAFFR、BLAME (SLAMF8)、BTLA、CD 33、CD 45、CD100 (SEMA4D)、CD103、CD134、CD137、CD154、CD16、CD160 (BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD22、CD247、CD27、CD276 (B7-H3)、CD28、CD29、CD3 (α;β;δ;ε;γ;ζ)、CD30、CD37、CD4、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD5、CD64、CD69、CD7、CD80、CD83配體、CD84、CD86、CD8α、CD8β、CD9、CD96 (Tactile)、CDl-la、CDl-lb、CDl-lc、CDl-ld、CDS、CEACAM1、CRT AM、DAP-10、DNAM1 (CD226)、Fc γ受體、GADS、GITR、HVEM (LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、ICOS、Ig α (CD79a)、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、整合蛋白、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGBl、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、LIGHT、LIGHT (腫瘤壞死因子超家族成員14;TNFSF14)、LTBR、Ly9 (CD229)、淋巴細胞功能相關抗原-1 (LFA-1 (CDl la/CD18)、MHC I類分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80 (KLRF1)、OX40、PAG/Cbp、PD-1、PSGL1、SELPLG (CD162)、訊號傳導淋巴細胞活化分子、SLAM (SLAMF1;CD150;IPO-3)、SLAMF4 (CD244;2B4)、SLAMF6 (NTB-A;Lyl08)、SLAMF7、SLP-76、TNF、TNFr、TNFR2、鐸配體受體、TRANCE/RANKL、VLA1或VLA-6或其片段、截斷部分或其組合。
如本文使用之「共刺激域」係指經改造為CAR之共刺激分子中之所有或一部分(片段、截斷部分)或其組合。在一些實施例中,共刺激域係衍生自4-1BB/CD137、B7-H3、BAFFR、BLAME (SLAMF8)、BTLA、CD 33、CD 45、CD100 (SEMA4D)、CD103、CD134、CD137、CD154、CD16、CD160 (BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD22、CD247、CD27、CD276 (B7-H3)、CD28、CD29、CD3 (α;β;δ;ε;γ;ζ)、CD30、CD37、CD4、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD5、CD64、CD69、CD7、CD80、CD83配體、CD84、CD86、CD8α、CD8β、CD9、CD96 (Tactile)、CDl-la、CDl-lb、CDl-lc、CDl-ld、CDS、CEACAM1、CRT AM、DAP-10、DNAM1 (CD226)、Fc γ受體、GADS、GITR、HVEM (LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、ICOS、Ig α (CD79a)、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、整合蛋白、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGBl、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、LIGHT、LIGHT (腫瘤壞死因子超家族成員14;TNFSF14)、LTBR、Ly9 (CD229)、淋巴細胞功能相關抗原-1 (LFA-1 (CDl la/CD18)、MHC I類分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80 (KLRF1)、OX40、PAG/Cbp、PD-1、PSGL1、SELPLG (CD162)、訊號傳導淋巴細胞活化分子、SLAM (SLAMF1;CD150;IPO-3)、SLAMF4 (CD244;2B4)、SLAMF6 (NTB-A;Lyl08)、SLAMF7、SLP-76、TNF、TNFr、TNFR2、鐸配體受體、TRANCE/RANKL、VLA1或VLA-6或其片段、截斷部分或其組合。在一些實施例中,共刺激域係衍生自CD28、4-1BB、CD8、CD16、ICOS。
術語「減少」及「降低」在本文中可互換使用且指示小於原始之任何變化。「減少」及「降低」係相對術語,需在量測前與量測後之間進行比較。「減少」及「降低」包括完全清除。
個體之「治療」係指以逆轉、緩解、改善、抑制、減緩或預防症狀、併發症或病症或與疾病相關之生化指標之發病、進展、發展、嚴重性或復發之目的,對個體進行之干預或方法之任何類型,或向個體投與活性劑。在一些實施例中,「治療」包括部分緩解。在另一實施例中,「治療」包括完全緩解。
術語「4-lBB抗體」、「CD137抗體」及「4-1BB (CD137)抗體」可互換使用且係指可結合至人類4-lBB (CD137)受體之抗體,如本文定義。術語「4-lBB」及「4-lBB受體」在本申請案中可互換使用,且包括人類4-lBB受體,及其變體、同功型及物種同源物。因此,結合分子如本文定義及本文揭示亦可結合來自除人類外之物種之4-lBB。在其他情況下,結合分子對人類4-1BB可具完全特異且可能不顯示物種或其他類型之交叉反應性。此4-1BB抗體之一實例係由Pfizer Inc開發之烏托米單抗(PF-05082566)。4-1BB抗體之另一實例係烏洛單抗(BMS-663513)。
如本文使用,二十種習知胺基酸及其等縮寫遵循習知用法。參見Immunology-A Synthesis (第2版,E. S. Golub及D. R. Gren編,Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991))。
本發明之各種態樣係更詳細揭示於下列分段中。
嵌合抗原受體
嵌合抗原受體
嵌合抗原受體(CAR或CAR-T)係經基因改造之受體。此等經改造之受體可容易地插入免疫細胞(包括根據此項技術中已知技術之T細胞)中並由免疫細胞表現。用CAR,單一受體可經程序化以識別特異性抗原,且當結合至該抗原時,活化免疫細胞以攻擊並破壞攜載該抗原之細胞。當此等抗原存在於腫瘤細胞上時,表現CAR之免疫細胞可靶向並殺死腫瘤細胞。
經改造之T細胞及用途
經改造之T細胞及用途
本文描述用於在兩線或更多線全身性療法後治療患有復發性或難治性大B細胞淋巴瘤之病患之CD19定向基改T細胞免疫療法,復發性或難治性大B細胞淋巴瘤包括未另行規定之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤、高級B細胞淋巴瘤及由濾泡性淋巴瘤引起之DLBCL。在一些實施例中,CD19定向免疫療法係自體的。在一些實施例中,CD19定向免疫療法係同種異體的。在一些實施例中,CD19定向基改自體T細胞免疫療法係西卡思羅 (Axi-cel™、YESCARTA™)。
本發明之細胞可通過獲得自個體之T細胞獲得。T細胞可獲得自(例如)外周血單核細胞、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、來自感染部位之組織、腹水、胸腔積液、脾組織及腫瘤。另外,該等T細胞可衍生自此項技術中可獲得之一或多種T細胞系。T細胞亦可使用任何數量之熟習技工已知的技術諸如FICOLL™分離及/或血球分離從收集自個體之血液單位獲得。在一些實施例中,藉由血球分離收集之細胞係經清洗以移除血漿溶離份,並放置於適當之緩衝液或培養基中用於後續處理。在一些實施例中,該等細胞係用PBS清洗。如將知曉,可使用清洗步驟,諸如藉由使用通過離心機例如CobeTM 2991細胞處理器、Baxter CytoMateTM或類似物之半自動流程。在一些實施例中,將經清洗之細胞重懸浮於一或多種生物相容性緩衝液,或有無緩衝液之其他鹽水溶液中。在一些實施例中,血球分離樣本非所需之組分係經移除。用於T細胞療法之分離T細胞之額外方法係揭示於美國專利公開案第2013/0287748號中,其係以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中,T細胞係藉由溶解紅血細胞並清除單核細胞而分離自PBMC,例如,藉由使用通過PERCOLLTM
梯度之離心。在一些實施例中,T細胞之特定子群諸如CD4+、CD8+、CD28+、CD45RA+及CD45RO+ T細胞係藉由此項技術中已知的陽性或陰性選擇技術進一步分離。例如,藉由陰性選擇富集T細胞群體可用針對經陰性選擇之細胞獨有之表面標記之抗體之組合完成。在一些實施例中,可使用經由負向磁性免疫黏附或流動式細胞測量術之細胞分選及/或選擇,其使用針對經負向選擇之細胞上存在之細胞表面標記之單株抗體之混合物。例如,為藉由陰性選擇富集CD4+細胞,單株抗體混合物通常包括針對CD8、CD11b、CD14、CD16、CD20及HLA-DR之抗體。在一些實施例中,流動式細胞測量術及細胞分選係用以分離受關注之細胞群體以用於本發明中。
在一些實施例中,使用如本文描述之方法,PBMC係直接用於使用免疫細胞(諸如CAR)之基改。在一些實施例中,在分離PBMC後,進一步分離T淋巴細胞,並在基改及/或擴增之前或之後,將細胞毒性及輔助T淋巴細胞分選為初始、記憶及效應T細胞子群。
在一些實施例中,藉由識別與CD8+細胞之此等類型中之各者相關之細胞表面抗原,將CD8+細胞進一步分選為初始、中央記憶及效應細胞。在一些實施例中,中央記憶T細胞之表型標記之表現包括CCR7、CD3、CD28、CD45RO、CD62L及CD127且針對顆粒酶B呈陰性。在一些實施例中,中央記憶T細胞係CD8+、CD45RO+及CD62L+ T細胞。在一些實施例中,效應T細胞係針對CCR7、CD28、CD62L及CD127呈陰性及針對顆粒酶B及穿孔蛋白呈陽性。在一些實施例中,將CD4+ T細胞進一步分選為子群。例如,藉由識別具有細胞表面抗原之細胞群體,可將CD4+ T輔助細胞分選為初始、中央記憶及效應細胞。
根據本發明使用之合適序列可參見基因庫存放編號HM852952.1 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/305690546)。另外,用於產生及/或製造表現嵌合抗原受體之T細胞之方法已描述(例如)於PCT公開案第WO2015120096號中,其等之內容係以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中,免疫細胞(例如,T細胞)係在分離後使用已知方法基改,或免疫細胞係在經基改之前經活體外活化及擴增(或在祖代之情況下分化)。在另一實施例中,免疫細胞(例如,T細胞)係用本文描述之嵌合抗原受體基改(例如,經包含編碼CAR之一或多個核苷酸序列之病毒載體轉導)及然後經活體外活化及/或擴增。用於活化及擴增T細胞之其他方法為此項技術中已知且描述(例如)於美國專利案第6,905,874;6,867,041;及6,797,514號;及PCT公開案第WO 2012/079000號中,其等之內容係以全文引用之方式併入本文中。一般而言,此等方法包括使PBMC或經分離之T細胞與刺激劑及共刺激劑諸如抗CD3及抗CD28抗體(一般結合至珠或其他表面)在含適當細胞介素(諸如IL-2)之培養基中接觸。結合至相同珠之抗CD3及抗CD28抗體充當「替代」抗原呈遞細胞(APC)。一項實例係Dynabeads®
系統,其為一種用於生理學活化人類T細胞之CD3/CD28活化劑/刺激物系統。在其他實施例中,T細胞係使用諸如彼等描述於美國專利案第6,040,177號及第5,827,642號及PCT公開案第WO 2012/129514號中者之方法(其等之內容係以全文引用之方式併入本文中)用飼養細胞及適當之抗體及細胞介素加以活化及刺激以增殖。
在一些實施例中,T細胞係獲得自供體個體。在一些實施例中,該供體個體係患有癌症或腫瘤之人類病患。在一些實施例中,該供體個體係未患癌症或腫瘤之人類病患。
在一些實施例中,該組合物包含醫藥上可接受之載劑、稀釋液、增溶劑、乳化劑、防腐劑及/或佐劑。在一些實施例中,該組合物包含賦形劑。
在一些實施例中,選擇該組合物用於腸胃外遞送、用於吸入或用於通過消化道遞送,諸如經口。此等醫藥上可接受之組合物之製劑係在熟習此項技術者之能力之內。在一些實施例中,使用緩衝液以將該組合物維持於生理學pH下或於略低之pH下,通常在自約5至約8之pH範圍內。在一些實施例中,當預期腸胃外投與時,該組合物係呈包含本文描述之組合物(含或不含額外治療劑)於醫藥上可接受之媒劑中之無熱原腸胃外可接受之水溶液形式。在一些實施例中,用於腸胃外注射之媒劑係無菌蒸餾水,其中本文描述之組合物(含或不含至少一種額外治療劑)係經調配呈經適當保藏之無菌等滲溶液。在一些實施例中,該製備涉及調配所需分子與聚合化合物(諸如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠或脂質體,提供控釋或緩釋產品,其然後可經由積存注射遞送。在一些實施例中,使用可植入藥物遞送裝置以引入所需分子。
在一些實施例中,治療有需要個體之癌症之方法包括T細胞療法。在一些實施例中,本文揭示之T細胞療法係經改造之自體細胞療法(eACT™)。根據本實施例,該方法可包括自病患收集血細胞。經分離之血細胞(例如,T細胞)可然後經改造以表現本文揭示之CAR或TCR。在一特定實施例中,該等CAR T細胞或TCR T細胞係向該病患投與。在一些實施例中,該等CAR T細胞或TCR T細胞治療該病患之腫瘤或癌症。在一些實施例中,該等CAR T細胞或TCR T細胞減小腫瘤或癌症之尺寸。
在一些實施例中,T細胞療法中使用之供體T細胞係獲得自病患(例如,用於自體T細胞療法)。在其他實施例中,T細胞療法供中使用之體T細胞係獲得自非病患之個體。該等T細胞可以治療有效量投與。例如,T細胞之治療有效量可為至少約104
個細胞、至少約105
個細胞、至少約106
個細胞、至少約107
個細胞、至少約108
個細胞、至少約109
或至少約1010
個細胞。在另一實施例中,T細胞之治療有效量係約104
個細胞、約105
個細胞、約106
個細胞、約107
個細胞或約108
個細胞。在一些實施例中,CAR T細胞之治療有效量係約2 × 106
個細胞/kg、約3 × 106
個細胞/kg、約4 × 106
個細胞/kg、約5 × 106
個細胞/kg、約6 × 106
個細胞/kg、約7 × 106
個細胞/kg、約8 × 106
個細胞/kg、約9 × 106
個細胞/kg、約1 × 107
個細胞/kg、約2 × 107
個細胞/kg、約3 × 107
個細胞/kg、約4 × 107
個細胞/kg、約5 × 107
個細胞/kg、約6 × 107
個細胞/kg、約7 × 107
個細胞/kg、約8 × 107
個細胞/kg或約9 × 107
個細胞/kg。在一些實施例中,CAR陽性活T細胞之治療有效量係在每kg體重約1 × 106
與約2 × 106
個CAR陽性活T細胞之間,多達約1 × 108
個CAR陽性活T細胞之最大劑量。
治療方法
治療方法
本文揭示之方法可用以治療個體之癌症、減小腫瘤之尺寸、殺死腫瘤細胞、阻止腫瘤細胞增殖、阻止腫瘤生長、自病患消除腫瘤、防止腫瘤復發、防止腫瘤轉移、誘導病患之緩解或其任何組合。在一些實施例中,該等方法誘導完全反應。在其他實施例中,該等方法誘導部分反應。
本發明亦提供CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑以用於本文揭示之治療方法中;且亦提供CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB (CD137)促效劑在製造用於本文揭示之治療方法中之藥劑中之用途。
可治療之癌症包括未血管化、仍未大體上血管化或血管化之腫瘤。癌症亦可包括實體瘤或非實體瘤。在一些實施例中,該癌症係血癌。在一些實施例中,該癌症係白血細胞之癌症。在其他實施例中,該癌症係漿細胞之癌症。在一些實施例中,該癌症係白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些實施例中,該癌症係成人及/或兒童急性淋巴母細胞白血病(ALL) (包括非T細胞ALL)、AIDS相關淋巴瘤、ALK陽性大B細胞淋巴瘤、急性淋巴白血病(ALL)及噬血細胞性淋巴組織細胞增多症(HLH))、B細胞幼淋巴細胞白血病、B細胞急性淋巴白血病(「BALL」)、囊性漿細胞樣樹突細胞腫瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓白血病(CML)、慢性或急性肉芽腫病、慢性或急性白血病、經典型霍奇金氏淋巴瘤、難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、毛細胞白血病、噬血細胞症候群(巨噬細胞活化症候群(MAS)、霍奇金氏病、血管內大B細胞淋巴瘤、大細胞肉芽腫、HHV8相關多中心卡斯特曼病中出現之大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣的肉芽腫病、淋巴漿細胞淋巴瘤、白血球黏附缺陷症、惡性淋巴組織增生病、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、意義未定之單株丙種球蛋白病(MGUS)、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常及骨髓增生異常症候群(MDS)、骨髓疾病(包括(但不限於)急性骨髓白血病(AML))、結節邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL)、結節性淋巴細胞為主之霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、漿細胞增殖性疾病(例如,無症狀骨髓瘤(悶燒多發性骨髓瘤或惰性骨髓瘤)、漿母細胞淋巴瘤、漿細胞樣樹突細胞腫瘤、漿細胞瘤(例如,漿細胞惡液質;孤立性骨髓瘤;孤立性漿細胞瘤;髓外漿細胞瘤;及多發性漿細胞瘤)、POEMS症候群(克羅-富克斯二氏症候群;高槻疾病;PEP症候群)、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤(PMBCL)、小細胞或大細胞-濾泡性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)、全身性澱粉樣蛋白輕鏈澱粉樣變性、T細胞急性淋巴白血病(「TALL」)、T細胞淋巴瘤、轉形濾泡性淋巴瘤、瓦爾登斯特羅姆巨球蛋白血症或其組合。
在一些實施例中,該癌症係急性淋巴母細胞白血病(ALL)、AIDS相關淋巴瘤、ALK陽性大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、CLL)、經典型霍奇金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤(PMBCL)、濾泡性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、HHV8相關多中心卡斯特曼病中出現之大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣的肉芽腫病、淋巴漿細胞淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)、結節邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL)、結節性淋巴細胞為主之霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)及瓦爾登斯特羅姆巨球蛋白血症、復發性或難治性大B細胞淋巴瘤、未另行規定之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、高級B細胞淋巴瘤及由濾泡性淋巴瘤引起之DLBCL。
在一些實施例中,該癌症係骨髓瘤。在一些實施例中,該癌症係多發性骨髓瘤。在一些實施例中,該癌症係白血病。在一些實施例中,該癌症係急性骨髓白血病。
由本發明提供之結合分子及醫藥組合物適用於治療、診斷或其他目的,諸如增強免疫反應、治療癌症、增強組合療法之效用、增強疫苗效用或治療自體免疫疾病。在一些態樣中,本發明提供治療哺乳動物之失調症之方法,其包括向需治療之人類投與治療有效量之CD19定向基改T細胞免疫療法及4-1BB促效劑。
在一些實施例中,該失調症係癌症。其中涉及4-1BB之各種癌症(不論惡性或良性且不論原發性或繼發性)均可用由本發明提供之方法治療或預防。此等癌症之實例包括肺癌,諸如支氣管癌(例如,鱗狀細胞癌、小細胞癌、大細胞癌及腺癌)、肺泡細胞癌、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤(非癌性)及肉瘤(癌性);心臟癌,諸如黏液瘤、纖維瘤及橫紋肌瘤;骨癌,諸如骨軟骨瘤、喉軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤、巨細胞瘤、軟骨肉瘤、多發性骨髓瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、尤因腫瘤(尤因肉瘤)及網狀細胞肉瘤;腦癌,諸如神經膠質瘤(例如,多形性神經膠質母細胞瘤)、退行性變化星形細胞瘤、星形細胞瘤、少突膠質細胞、髓母細胞瘤、脊索瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、松果體瘤、骨瘤、血管母細胞瘤、顱咽管瘤、脊索瘤、生殖細胞瘤、畸胎瘤、皮樣囊腫及血管瘤;消化系統中之癌症,諸如子宮肌瘤、表皮樣癌、腺癌、平滑肌肉瘤、胃腺癌、腸道脂肪瘤、腸神經纖維瘤、腸纖維瘤、大腸息肉及結腸直腸癌;肝癌,諸如肝細胞腺瘤、血管瘤、肝細胞癌、纖維板層癌、膽管癌、肝母細胞瘤及血管肉瘤;腎癌,諸如腎腺癌、腎細胞癌、腎上腺過多瘤及過渡細胞腎盂癌;膀胱癌;血癌,諸如急性淋巴細胞(淋巴母細胞)白血病、急性骨髓(髓細胞、髓性、髓母細胞、髓單核細胞)白血病、慢性淋巴細胞白血病(例如,塞紮裡(Sezary)症候群及毛細胞白血病)、慢性髓細胞(骨髓、髓性、粒細胞)白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、蕈樣真菌病及骨髓增生性疾病(包括骨髓增生性疾病,諸如真性紅細胞增多症、骨髓纖維化、血小板增多症及慢性髓細胞白血病);皮膚癌,諸如基底細胞癌、鱗狀細胞癌、黑色素瘤、卡波西氏肉瘤及佩吉特氏病;頭頸癌;眼相關癌症,諸如視網膜母細胞瘤及眼內黑色素瘤;男性生殖系統癌症,諸如良性前列腺增生症、前列腺癌及睾丸癌(例如,精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌及絨毛膜癌);乳癌;女性生殖系統癌症,諸如子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(宮頸癌)、卵巢之癌症(卵巢癌)、外陰癌、陰道癌、輸卵管癌及水囊狀胎塊;甲狀腺癌(包括乳頭狀、濾泡狀、退行性變化或髓樣癌);嗜鉻細胞瘤(腎上腺);甲狀旁腺之非癌性生長;胰癌;及血癌,諸如白血病、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤及霍奇金氏淋巴瘤。
在一些實施例中,該等方法進一步包括投與一或多種化學治療劑。在一些實施例中,該等化學治療劑或藥劑係經選擇之淋巴細胞清除(預調理)化學治療劑。有利之預調理治療方案係闡述(例如)於美國專利案第9,855,298號中,連同相關有利之生物標記描述於PCT專利申請案PCT/US2016/034885中,其等之內容係以全文引用之方式併入本文中。此等描述例如調理需T細胞療法之病患之方法,包括向該病患投與規定有利劑量之環磷醯胺(CYTOXANTM
) (在約200 mg/m2
/天與約2000 mg/m2
/天之間)及規定劑量之氟達拉濱(FLUDARATM
) (在約20 mg/m2
/天與約900 mg/m2
/天之間)。一種此較佳劑量方案涉及治療病患,包括向該病患每日投與約500至600 mg/m2
/天之環磷醯胺及約30 mg/m2
/天之氟達拉濱,歷時三天,然後向該病患投與治療有效量之經改造之T細胞。較佳之細胞劑量包括(但不限於) 1 x 106
至約5 x 106
個經改造之CART細胞/kg。
在一些實施例中,抗原結合分子(諸如4-1BB (CD137)促效劑)、經轉導(或其他方式經改造)之細胞(諸如CAR)及化學治療劑係各以有效治療個體之疾病或病症之量投與。
在一些實施例中,包含本文揭示之CAR-表現免疫效應細胞之組合物可連同任何數量之化學治療劑一起投與。化學治療劑之實例包括烷化劑,諸如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺;烷基磺酸鹽,諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶,諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa);伸乙亞胺及甲基三聚氰胺,包括六甲蜜胺、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine resume);氮芥類,諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯胺、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、松龍苯芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard);亞硝脲,諸如卡莫司汀(carmustine)、氯唑黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷米司汀(ranimustine);抗生素,諸如阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素類(bleomycins)、c放線菌素(cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡拉賓(carabicin)、卡米黴素(carminomycin)、嗜鉻蛋白(carzinophilin)、色黴素(chromomycins)、d放線菌素(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素類(mitomycins)、麥可酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖菌素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、波非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎拉黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黴黑素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代謝物,諸如胺甲蝶呤及5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物,諸如二甲葉酸(denopterin)、胺甲蝶呤(methotrexate)、蝶羅呤(pteropterin)、曲麥克特(trimetrexate);嘌呤類似物,諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine);嘧啶類似物,諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷、5-FU;雄激素,諸如卡普睪酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內脂(testolactone);抗腎上腺,諸如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);葉酸補充劑,諸如弗林酸;醋葡醛內酯;醒磷醯胺糖苷;胺基乙醯丙酸;安吖啶;倍思塔布(bestrabucil);比生群;艾達曲克(edatraxate);得弗伐胺(defofamine);秋水仙胺(demecolcine);地吖醌(diaziquone);埃氟米辛(elformithine);依利醋銨(elliptinium acetate);依託格魯(etoglucid);硝酸鎵;羥基脲;香菇多糖(lentinan);氯尼達明(lonidamine);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫哌達醇(mopidamol);二胺硝吖啶(nitracrine);噴司他丁(pentostatin);苯來美特(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙基醯肼;丙卡巴肼(procarbazine);PSK®
;雷佐生(razoxane);西佐喃(sizofiran);鍺螺胺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亞胺醌(triaziquone);2,2',2''-三氯三乙胺;烏拉坦(urethan);長春地辛(vindesine;達卡巴嗪(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴衛矛醇(mitolactol;哌泊溴烷(pipobroman);甲托辛(gacytosine);阿拉伯糖苷(「Ara-C」);環磷醯胺;噻替哌;紫杉烷類、例如,紫杉醇(TAXOLTM
,Bristol-Myers Squibb)及多西他賽(TAXOTERE®
,Rhone-Poulenc Rorer);苯丁酸氮芥;吉西他濱(gemcitabine);6-硫鳥嘌呤;巰基嘌呤;胺甲蝶呤;鉑類似物,諸如順鉑及卡鉑;長春花鹼(vinblastine);鉑;依託泊苷(VP-16);異環磷醯胺;絲裂黴素C;米托蒽醌;長春新鹼(vincristine);長春瑞濱(vinorelbine);諾維本(navelbine);諾消靈(novantrone);替尼泊苷(teniposide);道諾黴素;胺基蝶呤;截瘤達(xeloda);伊班膦酸鹽(ibandronate);CPT-11;拓撲異構酶抑制劑RFS2000;二氟甲基鳥胺酸(DMFO);視黃酸衍生物,諸如TargretinTM
(貝沙羅汀(bexarotene))、PanretinTM
、(阿利維A酸(alitretinoin));ONTAKTM
(地尼白介素-毒素連接物(denileukin diftitox));埃斯哌黴素(esperamicins);卡培他濱(capecitabine);及上文中之任何一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中,包含本文揭示之CAR-及/或TCR-表現之免疫效應細胞之組合物可連同發揮作用以調節或抑制腫瘤上之激素作用之抗激素劑一起投與,諸如抗雌激素,包括(例如)他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制4(5)-咪唑類、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬鹽酸鹽(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (Fareston);及抗雄激素,諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮脯利特(leuprolide)及哥斯瑞林(goserelin);及上文中之任何一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。化學治療劑之組合亦可視需要投與,包括(但不限於) CHOP,即,環磷醯胺(Cytoxan®
)、多柔比星(羥基多柔比星)、長春新鹼(Oncovin®
)及強的松。
在一些實施例中,化學治療劑係與CD19定向基改T細胞免疫療法及/或4-1BB促效劑之投與同時、以任何順序順序或分別投與。在一些實施例中,化學治療劑係在投與CD19定向基改T細胞免疫療法及/或4-1BB促效劑之同時或投與後之一週內投與。在其他實施例中,化學治療劑係在投與CD19定向基改T細胞免疫療法及/或4-1BB促效劑後之自約1至約4週或自約1週至約1個月、約1週至約2個月、約1週至約3個月、約1週至約6個月、約1週至約9個月或約1週至約12個月投與。在一些實施例中,化學治療劑係在投與CD19定向基改T細胞免疫療法及/或4-1BB促效劑前至少1個月投與。在一些實施例中,該等方法進一步包括投與兩種或更多種化學治療劑。
各種額外治療劑可連同本文描述之組合物一起使用。例如,可能有用之額外治療劑包括PD-1抑制劑,諸如納武單抗(OPDIVO®
)、帕博麗珠單抗(KEYTRUDA®
)、帕博麗珠單抗(pembrolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab) (CureTech)及阿托唑單抗(atezolizumab) (Roche)。
適用於與本文揭示之組合物及方法組合使用之額外治療劑包括(但不限於) 依魯替尼(ibrutinib) (IMBRUVICA®
)、奧法木單抗(ofatumumab) (ARZERRA®
)、利妥昔單抗(rituximab) (RITUXAN®
)、貝伐單抗(bevacizumab) (AVASTIN®
)、曲妥單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN®
)、曲妥珠單抗艾坦辛(trastuzumab emtansine) (KADCYLA®
)、伊馬替尼(imatinib) (GLEEVEC®
)、西妥昔單抗(cetuximab) (ERBITUX®
)、帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX®
)、卡妥索單抗(catumaxomab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、奧法木單抗(ofatumumab)、托西莫單抗(tositumomab)、布魯昔單抗(brentuximab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來那替尼(neratinib)、阿西替尼(axitinib)、馬賽替尼(masitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、托克拉尼(toceranib)、來他替尼(lestaurtinib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、樂伐替尼(lenvatinib)、尼達尼布(nintedanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、賽馬西尼(semaxanib)、索拉菲尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替伐紮尼(tivozanib)、托克拉尼(toceranib)、凡德他尼(vandetanib)、恩曲替尼(entrectinib)、卡博替尼(cabozantinib)、伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、帕納替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、博舒替尼(bosutinib)、來他替尼(lestaurtinib)、盧索替尼(ruxolitinib)、帕利替尼(pacritinib)、柯比美替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、比美替尼(binimetinib)、艾樂替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)、克裡唑替尼(crizotinib)、阿柏西普(aflibercept)、脂肪肽(adipotide)、地尼白介素-毒素連接物、mTOR抑制劑(諸如依維莫司(Everolimus)及西羅莫司(Temsirolimus)、刺蝟抑制劑(諸如索尼吉布(sonidegib)及維莫德吉(vismodegib))、CDK抑制劑(諸如CDK抑制劑(帕博西尼(palbociclib)))。
在一些實施例中,包含CAR免疫細胞之組合物係與抗發炎劑一起投與。抗發炎劑或藥物可包括(但不限於)類固醇及糖皮質激素(包括倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、地塞米松(dexamethasone)、醋酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)、氫化可的松(hydrocortisone)、氫化可的松、甲基強的松龍(methylprednisolone)、氫化潑尼松(prednisolone)、強的松(prednisone)、去炎松(triamcinolone))、非類固醇抗發炎藥物(NSAIDS),包括阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、胺甲蝶呤、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、來氟米特(leflunomide)、抗TNF藥物、環磷醯胺及黴酚酸酯(mycophenolate)。示例性NSAID包括布洛芬、萘普生、萘普生鈉、Cox-2抑制劑及唾液酸鹽。示例性鎮痛劑包括對乙醯胺基酚、羥考酮、鹽酸丙氧芬之曲馬多。示例性糖皮質激素包括可的松、地塞米松、氫化可的松、甲基強的松龍、潑尼松龍或強的松。示例性生物反應修飾劑包括針對細胞表面標記(例如,CD4、CD5等)之分子、細胞介素抑制劑,諸如TNF拮抗劑(例如,依那西普(etanercept) (ENBREL®
)、阿達木單抗(adalimumab) (HUMIRA®
)及英利昔單抗(infliximab) (REMICADE®
)、趨化介素抑制劑及黏附分子抑制劑。生物反應修飾劑包括單株抗體及分子之重組形式。示例性DMARD包括咪唑硫嘌呤、環磷醯胺、環孢菌素、胺甲蝶呤、青黴胺、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶、羥基氯喹、金(經口(金諾芬)及肌內)及米諾環素。
在一些實施例中,本文描述之組合物係連同細胞介素一起投與。細胞介素之實例係淋巴因子、單核因子及傳統多肽激素。細胞介素包括生長激素,諸如人類生長激素、N-甲硫胺醯基人類生長激素及牛生長激素;甲狀旁腺激素;甲狀腺激素;胰島素;胰島素原;鬆弛素;鬆弛素原;醣蛋白激素,諸如濾泡刺激激素(FSH)、甲狀腺刺激激素(TSH)及黃體化激素(LH);肝生長因子(HGF);纖維母細胞生長因子(FGF);催乳素;胎盤生乳素;苗勒管抑制物質;小鼠促性腺激素相關肽;抑制素;活化素;血管內皮生長因子;整合蛋白;促血小板生成素(TPO);神經生長因子(NGF)諸如NGF-β;血小板-生長因子;轉形生長因子(TGF),諸如TGF-α及TGF-β;胰島素樣生長因子-I及-II;紅細胞生成素(EPO, Epogen®
, Procrit®
);骨誘導因子;干擾素,諸如干擾素-α、β及γ;集落刺激因子(CSF),諸如巨噬細胞-CSF (M-CSF);顆粒細胞-巨噬細胞-CSF (GM-CSF);及顆粒細胞-CSF (G-CSF);介白素(IL),諸如IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15;腫瘤壞死因子,諸如TNF-α或TNF-β;及其他多肽因子,包括LIF及kit配體(KL)。如本文使用,術語細胞介素包括來自天然來源或來自重組細胞培養物之蛋白質,及天然序列細胞介素之生物活性等效物。
西卡思羅及烏托米單抗之投與 Axi-cel™輸注後之藥效學及藥物動力學
西卡思羅及烏托米單抗之投與 Axi-cel™輸注後之藥效學及藥物動力學
YESCARTA™ (西卡思羅;Axi-cel™;KTE-C19)係由美國食品和藥物管理局(FDA)批准用於在兩線或更多線全身性療法後治療患有復發性或難治性(r/r)大B細胞淋巴瘤之成人病患之CD19定向基改自體嵌合抗原受體(CAR) T細胞療法。經批准之適應症包括未另行規定之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤(PMBCL)、高級B細胞淋巴瘤及由濾泡性淋巴瘤引起之DLBCL。
在Axi-cel™用於治療r/r大B細胞淋巴瘤之關鍵ZUMA-1臨床試驗中,闡明關鍵藥物動力學(PK)及藥效學(PD)關係,描述抗CD19 CAR T細胞擴增(PK)與血清細胞介素濃度(PD)之間的關係與臨床結果的關係(Locke等人,CT019 - Primary results from ZUMA-1: a pivotal trial of axicabtagene ciloleucel (axicel; KTE-C19) in patients with refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL). In: Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2017 Apr 1-5;Washington, DC. Philadelphia (PA):AACR;2017.摘要4292)。圖2繪示在輸注後最初28天期間內血液中之抗CD19 CAR濃度(AUC0-28
)與客觀反應(CR或PR),及發展≥3級神經毒性或細胞介素釋放症候群(CRS)之間的關係。CAR T細胞之擴增係與客觀反應及≥3級神經毒性相關,但與≥3級CRS不相關。
圖3強調在輸注後最初28天期間內關鍵免疫程序之淋巴細胞清除化療及抗CD19 CAR T誘導。在Axi-cel™治療後之7天內之不同生物標記峰值。所示分析物≥50%病患中升高,且在一組44個量測值中,高於基線≥2倍誘導。血清分析物係用MSD®
、Luminex®
及Quantikine™
ELISA量測。
圖4顯示與≥3級CRS及≥3級神經毒性兩者均相關之生物標記。顯示血清分析物之峰值濃度之間的關聯及與≥3級神經毒性或CRS之關聯。Axi-cel™輸注後之峰值濃度係用於比較中。抗CD19 CAR T細胞在共培養中顯示廣泛之多功能性(圖5)。跨所有產品評估於CD8+細胞上門控之T細胞之活化標記之共調節。CD4+ T細胞證實類似模式(資料未顯示)。參見Perez等人,ASH 2015, 「Pharmacodynamic Profile and Clinical Response in Patients with B-Cell Malignancies of Anti-CD19 CAR T Cell Therapy」 (亦作為摘要第2042號)。
西卡思羅之劑量及投與
西卡思羅之劑量及投與
在一些實施例中,指示用於治療患有難治性大B細胞淋巴瘤之成人病患之CD19定向基改自體T細胞免疫療法係在兩線或更多線全身性療法後投與。在一些實施例中,CD19定向基改自體T細胞免疫療法之輸注袋包含大約68 mL之嵌合抗原受體(CAR)陽性T細胞之懸浮液。靶劑量可在每kg體重約1 × 106
與約2 × 106
個CAR陽性活T細胞之間,及最大2 × 108
個CAR陽性活T細胞。在一些實施例中,CD19定向基改自體T細胞免疫療法係Axi-cel™ (YESCARTA™,西卡思羅)。
在一些實施例中,CD19定向基改自體T細胞免疫療法係用於自體用途。病患身份必須與CD19定向基改自體T細胞免疫療法匣及輸注袋上之病患標識符相匹配。若病患特異性標籤上之資訊與預期病患不匹配,則CD19定向基改自體T細胞免疫療法不可投與。
在一些實施例中,在開始淋巴細胞清除方案之前必須證實CD19定向基改自體T細胞免疫療法之有效性。
在一些實施例中,在CD19定向基改自體T細胞免疫療法輸注之前,該病患已用淋巴細胞清除化療之投與經預治療。在一些實施例中,在CD19定向基改自體T細胞免疫療法之輸注前之第五、第四及第三天,投與環磷醯胺約500 mg/m2
IV及氟達拉濱約30 mg/m2
IV之淋巴細胞清除化療方案。
在一些實施例中,在CD19定向基改自體T細胞免疫療法輸注之前,該病患係藉由在CD19定向基改自體T細胞免疫療法輸注前之大約1小時內,由口腔以約650 mg投與對乙醯胺基酚及靜脈內或由口腔以約12.5 mg投與苯海拉明而經術前用藥。
在一些實施例中,避免全身性類固醇之預防用途,因為全身性類固醇可干擾CD19定向基改自體T細胞免疫療法之活性。
用於輸注之CD19定向基改自體T細胞免疫療法之製劑
用於輸注之CD19定向基改自體T細胞免疫療法之製劑
CD19定向基改自體T細胞免疫療法解凍及輸注之時間設定係經協調的。在一些實施例中,提前確認輸注時間,並調整CD19定向基改自體T細胞免疫療法解凍之開始時間使得當病患準備好時,該療法將可用於輸注。
在一些實施例中,在CD19定向基改自體T細胞免疫療法解凍之前,確認病患身份。在CD19定向基改自體T細胞免疫療法製劑之前,病患身份係與CD19定向基改自體T細胞免疫療法匣上之病患標識符匹配。在一些實施例中,若病患特異性標籤上之資訊與預期病患不匹配,則不自該匣移除CD19定向基改自體T細胞免疫療法產品袋。
在一些實施例中,病患身份一經確認,則自該匣移除CD19定向基改自體T細胞免疫療法產品袋且證實匣標記上之病患資訊與袋標記匹配。
在一些實施例中,該方法包括在解凍之前針對容器完整性之任何缺口(諸如破裂或裂縫)檢查產品袋。在一些實施例中,根據當地指南將輸注袋放置於第二無菌袋內。
在一些實施例中,該方法包括在大約37℃下使用水浴或乾燥解凍方法解凍CD19定向基改自體T細胞免疫療法,直至輸注袋中無可見冰。在一些實施例中,該方法包括混合或攪拌袋中內容物以分散細胞材料之團塊。在一些實施例中,袋中內容物係經輕輕混合或攪拌。在一些實施例中,該方法包括檢查該袋是否存在剩餘之可見細胞團塊並繼續混合或攪拌。細胞材料之小團塊應用輕柔手動混合分散。在一些實施例中,該方法不包括清洗、旋轉減慢及/或在輸注之前將CD19定向基改自體T細胞免疫療法重懸浮於新介質中。
在一些實施例中,一經解凍,CD19定向基改自體T細胞免疫療法可在室溫(20℃至25℃)下儲存多達3小時。
投與
投與
在一些實施例中,本發明揭示之CD19定向基改自體T細胞免疫療法之投與方法包括如下步驟或考量中之一者或多者:
l 確保托珠單抗及應急設備在輸注之前及在恢復週期期間係可用的。
l 請勿使用白血球清除過濾器。
l 建議使用中心靜脈通路來輸注CD19定向基改自體T細胞免疫療法。
l 確認病患身份與CD19定向基改自體T細胞免疫療法產品袋上之病患標識符匹配。
l 在輸注之前用生理鹽水灌注導管。
l 藉由重力或蠕動泵於30分鐘內輸注CD19定向基改自體T細胞免疫療法袋中之全部內容物。解凍後,CD19定向基改自體T細胞免疫療法係在室溫下穩定多達3小時。
l 在CD19定向基改自體T細胞免疫療法輸注期間輕輕攪拌產品袋以防止細胞聚集。
l 在輸注產品袋之全部內容物之後,以相同輸注速率用生理鹽水沖洗導管以確保所有產品經遞送。
l CD19定向基改自體T細胞免疫療法含有經複製不全之逆轉錄載體基改之人類血細胞。遵循通用防護措施及當地生物安全準則進行處理及處置以避免傳染病之潛在傳播。
監測
l 確保托珠單抗及應急設備在輸注之前及在恢復週期期間係可用的。
l 請勿使用白血球清除過濾器。
l 建議使用中心靜脈通路來輸注CD19定向基改自體T細胞免疫療法。
l 確認病患身份與CD19定向基改自體T細胞免疫療法產品袋上之病患標識符匹配。
l 在輸注之前用生理鹽水灌注導管。
l 藉由重力或蠕動泵於30分鐘內輸注CD19定向基改自體T細胞免疫療法袋中之全部內容物。解凍後,CD19定向基改自體T細胞免疫療法係在室溫下穩定多達3小時。
l 在CD19定向基改自體T細胞免疫療法輸注期間輕輕攪拌產品袋以防止細胞聚集。
l 在輸注產品袋之全部內容物之後,以相同輸注速率用生理鹽水沖洗導管以確保所有產品經遞送。
l CD19定向基改自體T細胞免疫療法含有經複製不全之逆轉錄載體基改之人類血細胞。遵循通用防護措施及當地生物安全準則進行處理及處置以避免傳染病之潛在傳播。
監測
在一些實施例中,CD19定向基改自體T細胞免疫療法之投與在經認證之醫療機構進行。在一些實施例中,本文揭示之方法包括在輸注後針對CRS及神經毒性之徵象及症狀,在經認證之醫療機構至少每天監測病患,歷時7天。在一些實施例中,在輸注後,指導病患留在經認證之醫療機構附近,歷時至少4週。
嚴重不良反應之管理
嚴重不良反應之管理
在一些實施例中,該方法包括不良反應之管理。在一些實施例中,該不良反應係選自由以下組成之群:細胞介素釋放症候群(CRS)、神經毒性、過敏性反應、嚴重感染、血球減少及低伽瑪球蛋白血症。
在一些實施例中,不良反應之徵象及症狀係選自由以下組成之群:發燒、低血壓、心動過速、缺氧及發冷,包括心律失常(包括心房顫動及心室心動過速)、心臟驟停、心力衰竭、腎功能不全、毛細管洩漏症候群、低血壓、缺氧、器官毒性、噬血細胞性淋巴組織細胞增多症/巨噬細胞活化症候群(HLH/MAS)、癲癇發作、腦病、頭痛、震顫、眩暈、失語症、譫妄、失眠焦慮、過敏症、發熱性中性粒細胞減少症、血小板減少症、中性粒細胞減少及貧血。
4-1BB (CD-137)蛋白受體促效劑
4-1BB (CD-137)蛋白受體促效劑
4-1BB (CD-137)蛋白受體係發現於某些T細胞(主要發現於CD8+上,但亦發現於CD4+記憶T細胞上)及自然殺手(NK)細胞上。(Fisher, T.S.、Kamperschroer, C. 、Oliphant, T.等人,Cancer Immunol Immunother (2012) 61: 1721. https://doi.org/10.1007/s00262-012-1237-1;Westwood JA、Potdevin Hunnam TCU、Pegram HJ、Hicks RJ、Darcy PK、Kershaw MH (2014) Routes of Delivery for CpG and Anti-CD137 for the Treatment of Orthotopic Kidney Tumors in Mice。PLoS ONE 9(5): e95847. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0095847)。4-1BB亦可稱為TNFRSF9;腫瘤壞死因子受體超家族,成員9;ILA;4-1BB;CD137;CDw137;腫瘤壞死因子受體超家族成員9;CD137抗原。4-1BB結合分子(包括烏托米單抗)係進一步描述於美國專利案第8,337,850號中,其係以全文引用之方式併入本文中。
烏托米單抗係PF-05082566 (一種研究性免疫療法及完全人類IgG2單株抗體(mAb))之非專有名稱。如圖12中顯示,當烏托米單抗(PF-05082566)結合至4-1BB時,已發現刺激並增加免疫細胞之數量。合併烏托米單抗(PF-05082566)與核查點抑制劑諸如抗PD-1/抗PD-L1或其他免疫療法可增大免疫反應。(Gopal A、Barlett N、Levy R等人,A Phase I study of PF-05082566 (anti-4-1BB) + rituximab in patients with CD20+ NHL. J Clin Oncol 33, 2015 DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.3004;Tolcher MD、Anthony W. Phase 1b trial investigating utomilumab (a 4-1BB agonist) in combination with a checkpoint inhibitor. Oral presentation at the 52nd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 2016 (ASCO). http://meetinglibrary.asco.org/content/125783?media=sl. Accessed February 27, 2017.;A Study of PF-05082566 as a Single Agent and in Combination with Rituximab. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01307267?term=PF-05082566&rank=3. Accessed February 27, 2017)。
在一些實施例中,4-1BB (CD137)促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,其包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列之三個CDR及如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列之三個CDR。
在一些實施例中,4-1BB促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,其包含:(a)如SEQ ID NO: 5中所述之H-CDR1;(b)如SEQ ID NO: 6中所述之H-CDR2;(c)如SEQ ID NO: 7中所述之H-CDR3;(d)如SEQ ID NO: 8中所述之L-CDR1;(e)如SEQ ID NO: 9中所述之L-CDR2;及(f)如SEQ ID NO: 10中所述之L-CDR3。
在一些實施例中,4-1BB促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,其包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列。在一些實施例中,該抗體或抗原結合部分包含如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列。
在一些實施例中,4-1BB促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,其包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列及如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列。
在一些實施例中,4-1BB促效劑分離之抗體係IgG2。在一些實施例中,4-1BB促效劑係完全人類抗體。
在一些態樣中,本發明提供醫藥組合物,其包含本文描述之抗體或其抗原結合部分及醫藥上可接受之載劑。
在一些實施例中,4-1BB促效劑分離之抗體包含如SEQ ID NO: 2中所述之重鏈胺基酸序列及如SEQ ID NO: 4中所述之輕鏈胺基酸序列,但SEQ ID NO: 2之C端離胺酸殘基係視需要不存在。
烏托米單抗之劑量及投與
烏托米單抗之劑量及投與
結合分子之術語「治療有效量」或「治療有效劑量」係指就預期治療目的而言有效之量。例如,在癌症之治療中,所需或有利效應之實例包括癌細胞之進一步生長或擴散之抑制、癌細胞之死亡、癌症復發之抑制、與癌症相關之疼痛之減小,或哺乳動物改良之存活期。4-1BB抗體之治療有效量通常自約0.001至約500 mg/kg,及更通常約0.01至約200 mg/kg哺乳動物體重之範圍內。例如,該量可係約0.3 mg/kg、約1 mg/kg、約3 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約50 mg/kg、約100 mg/kg,或約200 mg/kg哺乳動物體重。在一些實施例中,4-1BB抗體之治療有效量係在約0.01至30 mg/kg哺乳動物體重之範圍內。在一些其他實施例中,4-1BB抗體之治療有效量係在約0.05至15 mg/kg哺乳動物體重之範圍內。欲投與之精確劑量可由熟習此項技術者輕易地測定且將取決於許多因素,諸如欲治療之失調症之類型及嚴重性、採用之特定結合分子、投與途徑、投與時間、治療之持續時間、採用之特定另外療法、治療病患之年齡、性別、體重、狀況、一般健康及先前病史,及醫學領域中熟知的類似因素。
在一些實施例中,4-1BB抗體之治療有效劑量係在約1至約200 mg之間。在一些實施例中,4-1BB抗體之治療有效劑量係在約1至約100 mg之間。結合分子或組合物通常在多種場合下投與。單一劑量間之時間間隔可係(例如)每週、每月、每三個月或每年。示例性治療方案需投與每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、每三個月一次或每三至六個月一次。4-1BB抗體之劑量方案可包括經由靜脈內投與約1 mg/kg體重或約3 mg/kg體重,使用下列給藥時間表中之一者:(i)每四週,六個劑量,然後每三個月;(ii)每三週;(iii)約3 mg/kg體重一次,然後約1 mg/kg體重,每三週。
在一些實施例中,4-1BB促效劑完全人類單株抗體係以約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg之劑量投與。在一些實施例中,4-1BB促效劑完全人類單株抗體給藥繼續直至病患證實完全緩解、無反應/進展性疾病或經約1年。在一些實施例中,4-1BB促效劑完全人類單株抗體係約每4週投與。在一些實施例中,4-1BB促效劑完全人類單株抗體係每月投與。
本發明係由下列實例進一步闡述,該等實例不應視為進一步之限制。整個本發明中引用之所有圖式及所有參考文獻、專利案及已公開之專利申請案之內容係以全文引用之方式明確併入本文中。
實例
實例1:難治性大B細胞淋巴瘤之臨床研究
實例
實例1:難治性大B細胞淋巴瘤之臨床研究
可使用西卡思羅與烏托米單抗合併之合併療法以有效治療癌症病患。此實例闡述多中心研究,其評估KTE-C19 (西卡思羅)與烏托米單抗之合併在先前接受至少2線全身性療法後之患有難治性大B細胞淋巴瘤或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之個體中之安全性及效用。該試驗分為兩個不同之階段,分別稱為階段1及階段2。
在階段1期間,登記患有難治性大B細胞淋巴瘤或難治性DLBCL之約3至9或3至24名個體於6個定群中多達3或4名,參加3+3設計以評估KTE-C19及烏托米單抗合併方案之安全性。KTE-C19係以固定劑量或單一劑量投與,及烏托米單抗劑量係以遞增劑量投與或係在3個定群之各者中依序增加。階段1之主要目標係欲評估KTE-C19及烏托米單抗合併方案之安全性,及欲確定烏托米單抗之最適當之劑量及時間設定以繼續進入階段2。定義為劑量限制性毒性(DLT)之不良事件之發生率係主要終點。
在階段2中,登記約22或24名個體以基於回顧來自階段1部分之資料後所選擇之劑量及時間表接受KTE-C19及烏托米單抗之合併治療。如藉由患有難治性大B細胞淋巴瘤或難治性DLBCL之個體中之完全反應(CR)率量測,階段2之主要目標係欲評估KTE-C19及烏托米單抗之效用。次要目標包括評估KTE-C19與烏托米單抗之合併之安全性及耐受性及評估額外之效用終點。階段2之主要終點係完全反應率((根據修正國際工作組[IWG])惡性淋巴瘤反應標準(Cheson等人,J Clin Oncol 25:579-586 (2007))或盧加諾分類(Cheson等人,2014)的完全緩解[CR]),如由研究調查者測定。
獨立於研究之定群或階段,各個體繼續進行下列研究階段:
l 篩選
l 登記/白血球分離
l 若適用,橋接療法
l 條件化療
l 合併治療(KTE-C19及烏托米單抗)
l 治療後評估
l 長期隨訪
l 篩選
l 登記/白血球分離
l 若適用,橋接療法
l 條件化療
l 合併治療(KTE-C19及烏托米單抗)
l 治療後評估
l 長期隨訪
如圖1及圖13中顯示,病患首先經登記及白血球分離,接著在用KTE-C19及烏托米單抗開始合併治療前之第-5、-4、-3天,接受調理淋巴細胞清除化療。病患接受由氟達拉濱30 mg/m2
/天及環磷醯胺500 mg/m2
/天組成之條件化療方案,投與3天。在第0天,KTE-C19治療包含以2 x 106
個抗CD19 CAR T細胞/kg之靶劑量靜脈內投與之CAR轉導自體T細胞之單次輸注。在個體最初產生反應並接著復發之情況下,個體有資格進行第二療程之條件化療及KTE-C19。
烏托米單抗治療包含約每四週給定之靜脈內輸注。在KTE-C19輸注後第二天,投與首次劑量,及繼續給藥直至病患證實完全緩解、無反應/進展性疾病,或經約1年,以較早者為準。在如圖1中顯示之一種研究設計中,定群1個體接受約1 mg烏托米單抗,定群2個體接受約10 mg烏托米單抗,及定群3個體接受約100 mg烏托米單抗。在如圖13中顯示之另一研究設計中,烏托米單抗將在定群1中在第1天以10 mg之固定劑量開始及投與之烏托米單抗方案係概述於下表1中。
表1:烏托米單抗方案
表1:烏托米單抗方案
在特定時間點下,個體經歷下列程序:知情同意之收集,一般病史(包括NHL之先前治療)、身體檢查(包括至關重要之徵象及體力狀態)及神經學評估。個體亦經歷抽血用於完整的血球計數(CBC)、化學組、細胞介素、C-反應蛋白、淋巴細胞子集、抗KTE-C19抗體、ADA評估、複製健全之逆轉錄病毒(RCR)及抗CD19 CAR T細胞分析。有生育能力的婦女經歷尿液或血清妊娠測試。
個體亦經歷基線心電圖(ECG)、超聲心動圖(ECHO)、腦磁共振影像(MRI)、正電子發射斷層掃描計算機斷層掃描(PET-CT)及白血球分離。
客觀反應率(CR + PR)係欲根據修正IWG惡性淋巴瘤反應標準進行測定Cheson, 2007)及藉由IWG惡性淋巴瘤反應標準或盧加諾分類進行測定(Cheson等人,Journal of Clinical Oncology 32,第27期,(September 2014) 3059-3067)。評估反應之持續時間。由研究者根據盧加諾反應分類標準評估無進展存活期(PFS) (Cheson等人,2014)。
藥物動力學測定包括如數據允許之烏托米單抗之PK參數:最大血漿濃度(Cmax)、達到最大血漿濃度的時間(Tmax)、自給藥後時間0至t小時之血漿濃度時間曲線下面積(AUC0- t
,其中t係依賴於分析物)視血漿廓清率(CL/F)或全身性廓清率(CL),及各分析物在單次及多次給藥後之視分佈體積(V/F)或分佈之穩態體積(Vss)。
評估外周血及/或腫瘤組織及/或糞便中之分子、細胞及可溶性標記,其等可與研究治療之作用機制相關或對研究治療具反應性/具抗性,包括用於原始DLBCL子類型之ABC/GBC細胞之分子圖譜分析。
測定整體存活期及不良事件之發生率及安全性實驗室值之臨床顯著變化。此外,評估抗KTE-C19抗體之發生率及抗藥物抗體(ADA)及中和抗體(Nab)針對烏托米單抗之免疫原性評估。
在研究期間,亦可評估於基線處之腫瘤細胞及腫瘤微環境之細胞中之PD-L1表現程度、血液中KTE-C19之濃度及血清中細胞介素及其他標記之濃度。
另外,進行探索性研究以探索在基線下及在治療後,外周血及/或腫瘤組織及/或糞便中之分子、細胞及可溶性標記(例如(但不限於)基線突變圖譜、基線微生物群圖譜、基因表現圖譜中之基線及變化、腫瘤浸潤淋巴細胞及細胞介素濃度),其等可與研究治療之作用機制相關或對研究治療具反應性/具抗性。
亦評估烏托米單抗劑量延遲KTE-C19後之持續急性毒性之頻率。此研究利用單臂設計以評估在經烏托米單抗及KTE-C19之合併治療之患有難治性大B細胞淋巴瘤或復發性或難治性DLBCL之病患中之真實完全反應率。針對在任何給定給藥時間表下的25或27個病患之總樣本尺寸,其中至少3個病患已在階段1部分中經治療,60%之可見CR率產生95%置信度(真實CR率之估計值係在39%與9%之間)或95%置信度區間之最大半寬度(真實CR率之估計值不大於21%)。
研究資格標準係如下概述:
在一項態樣中,關鍵入選標準包括:
l 經組織學證實之大B細胞淋巴瘤,包括下列由(Swerdlow等人,2016)定義之類型:
l 未另行規定之DLBCL (ABC/GCB)
l 伴有或不伴有MYC及BCL2及/或BCL6重排之HGBCL
l 由FL引起之DLBCL
l 富含T細胞/組織細胞之大B細胞淋巴瘤
l 與慢性炎症相關之DLBCL
l 原發性皮膚DLBCL,腿類型
l EB (EBV) + DLBCL
l 化療-難治性疾病,如下列中之一者或多者定義:
l 對第二或更多線治療無反應
o PD為對最近療法方案之最佳反應
o SD為最後一線療法至少2個週期後之最佳反應,及SD持續時間不超過療法之最後一次給藥後之6個月
或
l ASCT後難治性
o ASCT後≤12個月,疾病進展或復發(復發個體必須經生檢證實復發)
o 若在ASCT後給定挽救療法,則個體必須在最後一線療法後無反應或復發
l 根據盧加諾分類,至少1個可量測之病變(Cheson等人,2014)。僅在完成放射療法後,已記錄進展時,將先前已照射之病變將視為可量測
l 個體必須已接受足夠之先前療法,至少包括:
l 抗CD20單株抗體,除非研究者確定該腫瘤為CD20-陰性,及
l 含有蒽環類藥物之化療方案
l 無淋巴瘤累及中樞神經(CNS)之證據、懷疑及/或歷史
l 在對該個體計劃進行白血球分離時,自任何先前全身性療法以來,必須已過去至少2週或5個半衰期(以較短者為準)
l 由於先前療法之毒性必須穩定並恢復至≤1級 (除臨床上非顯著性毒性外,諸如脫髮)
l 18歲或更大
l 東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀態為0或1
l 絕對中性粒細胞計數(ANC) ³1000/μL
l 血小板計數³75,000/μL;
l 絕對淋巴細胞計數³100/μL
l 足夠之腎、肝、肺及心臟功能定義為:
l 肌酐廓清率(如由Crockcroft Gault評估) ³60 mL/min
l 血清丙胺酸胺基轉移酶/天冬胺酸胺基轉移酶ALT/AST≤2.5正常值上限(ULN)
l 總膽紅素≤1.5 mg/dL,在患有吉爾伯特氏症候群之個體中除外。
l 只要個體未接受基於蒽環類藥物之治療或經歷心臟事件或體力狀態變化,則心臟射血分數≥50%且無證據表明在180天內心包積液
l 無臨床上顯著之胸腔積液
l 室內空氣之基線氧飽和度> 92%
l 有生育能力的女性必須進行陰性血清或尿液妊娠測試(已經歷手術絕育或已絕經後至少2年之女性不認為具有生育能力)
在另一態樣中,關鍵入選標準包括:
l 經組織學證實之DLBCL
l 疾病在至少2線全身性療法後難治的記錄
l 基線可量測疾病的記錄
l 欲在篩選時收集生檢(存檔或篩選/近期)
l 估計預期壽命³3個月
l 年齡至少18歲
l 東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀態(PS) 0或1
l 病患必須具有足夠之骨髓功能,包括:
l 絕對中性粒細胞計數(ANC) ³1.5 x 109 /L;
l 血小板計數³100 x 109 /L;
l 血紅蛋白³8 g/dL.
l 病患必須具有足夠之肝功能,包括:
l 總膽紅素濃度£1.5 ×正常值上限(ULN);
l 天冬胺酸胺基轉移酶(AST)及丙胺酸胺基轉移酶(ALT) £2.5 x ULN。
l 病患必須具有足夠之腎功能,如由如使用Cockcroft-Gault等式計算之肌酐廓清率³60 mL/min證實。
在一項態樣中,關鍵排除標準包括:
l 經組織學證實之PMBCL
l CLL之裡希特轉化之歷史
l 先前非藥物抗癌療法,包括嵌合抗原受體(CAR) T細胞(CAR T細胞)療法或其他基改T細胞療法
l 因胺基糖苷類引起之嚴重、即時過敏性反應之歷史
l 存在或懷疑失控之真菌、細菌、病毒或其他感染,或需IV抗菌劑用於管理。對積極治療有反應並在與贊助商之醫療監測員協商後,允許簡單UTI及簡單細菌性咽炎
l HIV感染或急性或慢性活性B型或C型肝炎感染之歷史。根據當前美國傳染病學會(IDSA)指南或適用之國家指南,如藉由標準血清學及基因測試確定有肝炎感染史之個體必須清除其感染
l 存在任何留置線或引流管(例如,經皮腎造瘻管、留置Foley導管、膽管引流管或胸膜/腹膜/心包導管)。允許使用專用之中心靜脈通路導管諸如Port-a-Cath或Hickman導管
l 基於臨床評估,有可偵測之腦脊液惡性細胞、腦轉移或中樞神經系統(CNS)淋巴瘤病史之個體
l CNS失調症之病史或存在,諸如癲癇發作失調症、腦血管缺血/出血、失智症、小腦疾病或累及CNS之任何自體免疫疾病
l 患有累及心臟心房或心臟心室淋巴瘤之個體
l 在登記後12個月內,有心肌梗死、心臟血管成形術或支架、不穩定型心絞痛或其他臨床上顯著之心臟疾病之病史
l 由於腫瘤質量效應(例如,血管受壓、腸梗阻或透壁胃受累)而需緊急療法
l 原發性免疫缺陷
l 有自體免疫疾病(例如,克羅恩病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡)且在過去2年內導致終末器官損傷或需全身免疫抑制/全身性疾病修飾劑之病史。有穩定劑量之甲狀腺替代激素的患有自體免疫相關甲狀腺機能減退症病史之病患及有穩定胰島素方案的患有控制1型糖尿病之病患符合本研究
l 在登記後6個月內,有症狀性深靜脈血栓形成或肺栓塞之病史
l 可能干擾評估研究治療之安全性或效用之任何醫療狀況
l 有對本研究中使用之藥劑中之任何一者嚴重即時過敏性反應之病史
l 在計劃開始條件化療之前,活疫苗≤6週
l 處於懷孕或哺乳之有生育能力的婦女,因為製劑化療對胎兒或嬰兒有潛在危險影響。已經歷手術絕育或已絕經後至少2年之女性不認為具有生育能力。
l 在最後劑量之烏托米單抗後之整個90天及在條件化療完成後之至少6個月,自同意時起不願意實行節育之兩性個體
l 有不同於原位非黑色素瘤皮膚癌(例如,子宮頸、膀胱、乳房) 之惡性腫瘤或低級(格裡森≤6)前列腺癌或無任何治療計劃之監測之病史,除非至少3年無疾病
l 在計劃登記後之6週內,自體幹細胞移植
l 先前之器官移植,包括先前同種異體幹細胞移植(SCT)
l 先前CD19靶向療法,但在本研究中接受西卡思羅 (KTE- C19)且有資格再治療之個體除外
l 在登記前2週內,使用任何標準或實驗性抗癌療法,包括細胞減滅療法及放射療法、免疫療法或細胞介素療法(除紅細胞生成素外)
l 使用PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑、抗CTLA4、抗CD137 (4-1BB)、抗OX40或其他免疫核查點阻斷劑或活化劑療法之先前治療
l 在首次烏托米單抗劑量之前,在藥物之6週或5個半衰期內(以較短者為準),使用全身性免疫刺激劑(包括(但不限於)干擾素及IL-2)治療
l 有特發性肺纖維化、組織性肺炎(例如,閉塞性細支氣管炎)、藥物誘導之肺炎、特發性肺炎或證實篩選時每次胸部CT掃描均有活性肺炎之病史。允許輻射場(纖維化)中之放射性肺炎之病史
l 在研究者之判斷中,個體不太可能完成所有方案要求之研究訪視或程序,包括隨訪或遵守參與之研究要求。
在另一態樣中,關鍵排除標準包括:
l 基於臨床評估,症狀性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤
l 先前器官移植,包括先前同種異體SCT
l 使用4-1BB促效劑之先前療法
l 在登記前2週內,使用任何標準或實驗性抗癌療法,包括細胞減滅療法及放射療法、免疫療法或細胞介素療法(除紅細胞生成素外)
l 在登記前3週內,自體幹細胞移植
l 先前CD19靶向療法,但在本研究中接受KTE-C19)且有資格再治療之個體除外
l 使用任何非藥物抗癌療法,包括嵌合抗原受體(CAR) T細胞(CART細胞)療法。
l 有自體免疫疾病且在過去2年內需全身免疫抑制之病史。
l 在首次劑量之研究治療前£3年,診斷患有任何其他惡性腫瘤,但以下除外:(i)經充分治療之基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌,(ii)乳房或子宮頸原位癌,或(iii)在監測時無任何治療干預計劃(例如,手術、放射或閹割)的低級(格裡森£6)前列腺癌。
實例2:針對西卡思羅 (KTE-C19, Axi-cel™)及烏托米單抗之評估計劃
在一項態樣中,關鍵入選標準包括:
l 經組織學證實之大B細胞淋巴瘤,包括下列由(Swerdlow等人,2016)定義之類型:
l 未另行規定之DLBCL (ABC/GCB)
l 伴有或不伴有MYC及BCL2及/或BCL6重排之HGBCL
l 由FL引起之DLBCL
l 富含T細胞/組織細胞之大B細胞淋巴瘤
l 與慢性炎症相關之DLBCL
l 原發性皮膚DLBCL,腿類型
l EB (EBV) + DLBCL
l 化療-難治性疾病,如下列中之一者或多者定義:
l 對第二或更多線治療無反應
o PD為對最近療法方案之最佳反應
o SD為最後一線療法至少2個週期後之最佳反應,及SD持續時間不超過療法之最後一次給藥後之6個月
或
l ASCT後難治性
o ASCT後≤12個月,疾病進展或復發(復發個體必須經生檢證實復發)
o 若在ASCT後給定挽救療法,則個體必須在最後一線療法後無反應或復發
l 根據盧加諾分類,至少1個可量測之病變(Cheson等人,2014)。僅在完成放射療法後,已記錄進展時,將先前已照射之病變將視為可量測
l 個體必須已接受足夠之先前療法,至少包括:
l 抗CD20單株抗體,除非研究者確定該腫瘤為CD20-陰性,及
l 含有蒽環類藥物之化療方案
l 無淋巴瘤累及中樞神經(CNS)之證據、懷疑及/或歷史
l 在對該個體計劃進行白血球分離時,自任何先前全身性療法以來,必須已過去至少2週或5個半衰期(以較短者為準)
l 由於先前療法之毒性必須穩定並恢復至≤1級 (除臨床上非顯著性毒性外,諸如脫髮)
l 18歲或更大
l 東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀態為0或1
l 絕對中性粒細胞計數(ANC) ³1000/μL
l 血小板計數³75,000/μL;
l 絕對淋巴細胞計數³100/μL
l 足夠之腎、肝、肺及心臟功能定義為:
l 肌酐廓清率(如由Crockcroft Gault評估) ³60 mL/min
l 血清丙胺酸胺基轉移酶/天冬胺酸胺基轉移酶ALT/AST≤2.5正常值上限(ULN)
l 總膽紅素≤1.5 mg/dL,在患有吉爾伯特氏症候群之個體中除外。
l 只要個體未接受基於蒽環類藥物之治療或經歷心臟事件或體力狀態變化,則心臟射血分數≥50%且無證據表明在180天內心包積液
l 無臨床上顯著之胸腔積液
l 室內空氣之基線氧飽和度> 92%
l 有生育能力的女性必須進行陰性血清或尿液妊娠測試(已經歷手術絕育或已絕經後至少2年之女性不認為具有生育能力)
在另一態樣中,關鍵入選標準包括:
l 經組織學證實之DLBCL
l 疾病在至少2線全身性療法後難治的記錄
l 基線可量測疾病的記錄
l 欲在篩選時收集生檢(存檔或篩選/近期)
l 估計預期壽命³3個月
l 年齡至少18歲
l 東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀態(PS) 0或1
l 病患必須具有足夠之骨髓功能,包括:
l 絕對中性粒細胞計數(ANC) ³1.5 x 109 /L;
l 血小板計數³100 x 109 /L;
l 血紅蛋白³8 g/dL.
l 病患必須具有足夠之肝功能,包括:
l 總膽紅素濃度£1.5 ×正常值上限(ULN);
l 天冬胺酸胺基轉移酶(AST)及丙胺酸胺基轉移酶(ALT) £2.5 x ULN。
l 病患必須具有足夠之腎功能,如由如使用Cockcroft-Gault等式計算之肌酐廓清率³60 mL/min證實。
在一項態樣中,關鍵排除標準包括:
l 經組織學證實之PMBCL
l CLL之裡希特轉化之歷史
l 先前非藥物抗癌療法,包括嵌合抗原受體(CAR) T細胞(CAR T細胞)療法或其他基改T細胞療法
l 因胺基糖苷類引起之嚴重、即時過敏性反應之歷史
l 存在或懷疑失控之真菌、細菌、病毒或其他感染,或需IV抗菌劑用於管理。對積極治療有反應並在與贊助商之醫療監測員協商後,允許簡單UTI及簡單細菌性咽炎
l HIV感染或急性或慢性活性B型或C型肝炎感染之歷史。根據當前美國傳染病學會(IDSA)指南或適用之國家指南,如藉由標準血清學及基因測試確定有肝炎感染史之個體必須清除其感染
l 存在任何留置線或引流管(例如,經皮腎造瘻管、留置Foley導管、膽管引流管或胸膜/腹膜/心包導管)。允許使用專用之中心靜脈通路導管諸如Port-a-Cath或Hickman導管
l 基於臨床評估,有可偵測之腦脊液惡性細胞、腦轉移或中樞神經系統(CNS)淋巴瘤病史之個體
l CNS失調症之病史或存在,諸如癲癇發作失調症、腦血管缺血/出血、失智症、小腦疾病或累及CNS之任何自體免疫疾病
l 患有累及心臟心房或心臟心室淋巴瘤之個體
l 在登記後12個月內,有心肌梗死、心臟血管成形術或支架、不穩定型心絞痛或其他臨床上顯著之心臟疾病之病史
l 由於腫瘤質量效應(例如,血管受壓、腸梗阻或透壁胃受累)而需緊急療法
l 原發性免疫缺陷
l 有自體免疫疾病(例如,克羅恩病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡)且在過去2年內導致終末器官損傷或需全身免疫抑制/全身性疾病修飾劑之病史。有穩定劑量之甲狀腺替代激素的患有自體免疫相關甲狀腺機能減退症病史之病患及有穩定胰島素方案的患有控制1型糖尿病之病患符合本研究
l 在登記後6個月內,有症狀性深靜脈血栓形成或肺栓塞之病史
l 可能干擾評估研究治療之安全性或效用之任何醫療狀況
l 有對本研究中使用之藥劑中之任何一者嚴重即時過敏性反應之病史
l 在計劃開始條件化療之前,活疫苗≤6週
l 處於懷孕或哺乳之有生育能力的婦女,因為製劑化療對胎兒或嬰兒有潛在危險影響。已經歷手術絕育或已絕經後至少2年之女性不認為具有生育能力。
l 在最後劑量之烏托米單抗後之整個90天及在條件化療完成後之至少6個月,自同意時起不願意實行節育之兩性個體
l 有不同於原位非黑色素瘤皮膚癌(例如,子宮頸、膀胱、乳房) 之惡性腫瘤或低級(格裡森≤6)前列腺癌或無任何治療計劃之監測之病史,除非至少3年無疾病
l 在計劃登記後之6週內,自體幹細胞移植
l 先前之器官移植,包括先前同種異體幹細胞移植(SCT)
l 先前CD19靶向療法,但在本研究中接受西卡思羅 (KTE- C19)且有資格再治療之個體除外
l 在登記前2週內,使用任何標準或實驗性抗癌療法,包括細胞減滅療法及放射療法、免疫療法或細胞介素療法(除紅細胞生成素外)
l 使用PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑、抗CTLA4、抗CD137 (4-1BB)、抗OX40或其他免疫核查點阻斷劑或活化劑療法之先前治療
l 在首次烏托米單抗劑量之前,在藥物之6週或5個半衰期內(以較短者為準),使用全身性免疫刺激劑(包括(但不限於)干擾素及IL-2)治療
l 有特發性肺纖維化、組織性肺炎(例如,閉塞性細支氣管炎)、藥物誘導之肺炎、特發性肺炎或證實篩選時每次胸部CT掃描均有活性肺炎之病史。允許輻射場(纖維化)中之放射性肺炎之病史
l 在研究者之判斷中,個體不太可能完成所有方案要求之研究訪視或程序,包括隨訪或遵守參與之研究要求。
在另一態樣中,關鍵排除標準包括:
l 基於臨床評估,症狀性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤
l 先前器官移植,包括先前同種異體SCT
l 使用4-1BB促效劑之先前療法
l 在登記前2週內,使用任何標準或實驗性抗癌療法,包括細胞減滅療法及放射療法、免疫療法或細胞介素療法(除紅細胞生成素外)
l 在登記前3週內,自體幹細胞移植
l 先前CD19靶向療法,但在本研究中接受KTE-C19)且有資格再治療之個體除外
l 使用任何非藥物抗癌療法,包括嵌合抗原受體(CAR) T細胞(CART細胞)療法。
l 有自體免疫疾病且在過去2年內需全身免疫抑制之病史。
l 在首次劑量之研究治療前£3年,診斷患有任何其他惡性腫瘤,但以下除外:(i)經充分治療之基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌,(ii)乳房或子宮頸原位癌,或(iii)在監測時無任何治療干預計劃(例如,手術、放射或閹割)的低級(格裡森£6)前列腺癌。
實例2:針對西卡思羅 (KTE-C19, Axi-cel™)及烏托米單抗之評估計劃
進一步評估對KTE-C19之抗性之某些態樣。治療評估計劃(包括藥物動力學、藥效學、腫瘤及免疫生物標記之評估且亦產品特性)支援評估Axi-cel™與4-1BB (CD137)促效劑抗體烏托米單抗之合併之在實例1中描述之患有難治性大B細胞淋巴瘤或難治性DLBCL之個體中之安全性、效用及作用機制之多中心研究。通過轉譯分析,該評估計劃確定抗CD19 CAR T細胞表面CD137濃度之快速上調是否導致對促效劑驅動之活化之反應,導致增加之擴增及臨床活性。亦可研究在腫瘤微環境(TME)中之抗性之作用機制及神經毒性(CSF)之機制。
對與最大外周抗CD19 CAR T細胞擴增一致的時間點收穫之成對(給藥前及給藥後)核心針腫瘤生檢進行分析,以更好地瞭解CAR T細胞在TME中之生物學及烏托米單抗之可能影響。以電腦斷層掃描(CT)進行核心針生檢或根據機構指南使用18G或20G針進行超聲引導之核心針生檢程序,以獲得3至6個腫瘤核心樣本。對來自患有難治性大B細胞淋巴瘤或r/r DLBCL之病患之給藥前及給藥後核心針生檢之經福爾馬林固定之石蠟包埋(FFPE)或冷凍腫瘤組織進行免疫組織化學(IHC)及RNA轉錄本圖譜分析。亦使用流式細胞測量方法分析經冷凍保存之BM。
評估計劃可包括積極的收集策略,以收集觀察到發展2級或更高級神經毒性的個體的腦脊液(CSF),以瞭解TME中之抗性之作用機制及亦神經毒性(CSF)之機制。
樣本收集及分析策略可提供CAR T細胞遷移至腫瘤微環境內及活化、中靶細胞破壞及持久性之直接證據。腫瘤細胞特性及微環境之評估可建立與分子及組織學疾病特徵相關之CAR效用。
生物標記收集策略(圖6)創建一個樣本庫,該樣本庫源自落於如由客觀反應特徵定義之四大類反應中之經治療病患:1)消退[完全反應(CR)或部分反應(PR)],2)難以治療[進展性疾病(PD)],3)復發,或4)無進展或完全消退之跡象之持續[延長之PR或穩定之疾病(SD)]。持續性疾病(延長之PR或SD)之評估提供有關腫瘤病變之免疫限制之機制性見解。另外,源自配對生檢材料之資料可闡明抗性或復發之潛在機制,使下一代CAR產品之設計更合理及臨床試驗經設計以利用旨在增強免疫反應之組合方法。
圖7中總結意欲用於分析之檔案腫瘤、血液[外周血單核細胞(PBMC)、血清/血漿]及CSF樣本之廣義收集時間表。血液收集策略包括在基線時、第7、14、28天及第3、6、9、12、15、18、24個月及亦在各烏托米單抗投與後之第2及第6天抽取樣本。血液樣本係用於測定抗CD19 CAR T細胞及血清生物標記(細胞介素)濃度。
進行流動式細胞測量術分析以評估轉導/擴增前存在之白血球子集及亦病患血球分離材料中之T細胞活化狀態。冷凍保存之病患血球分離材料係用表2中總結之血球分離組1及2評估。
表2:用於血球分離表徵之流動式細胞測量術組
表2:用於血球分離表徵之流動式細胞測量術組
進行流動式細胞測量術分析以評估轉導效率,及以評估已針對病患輸注釋放之KTE-C19產品樣本之表型及T細胞活化狀態。冷凍保存之輸注前產品係用表3中總結之產品組1至3評估。
表3:用於表徵輸注前產品之流動式細胞測量術組
表3:用於表徵輸注前產品之流動式細胞測量術組
使用流動式細胞測量術分析以評估幾種關鍵標記之表面表現,因為該等標記與使用表4中顯示之PBL組1至4之縱向病患PBMC之表型及活化相關。此資料係用以監測KTE-C19擴增、輸注後之持久性及表型。除CAR濃度監測外,組4 (表4)係經設計以詢問受調理及中靶脫靶腫瘤外CAR活性(即,正常B細胞)影響之PBMC群體之濃度。
將縱向病患血液樣本加工成冷凍保存之PBMC。冷凍保存之縱向病患PBMC係於第5天、第0天、第7天、第2週、第4週(在烏托米單抗前之第4週,然後第30天及第36天)收集。為與烏托米單抗投與一致,額外之血液收集包括在烏托米單抗之前,每4週抽取,在各烏托米單抗投與後,在第2天及第6天抽取。在長期隨訪中,每3個月抽血,多達2年,以監測免疫重構。
表4:用於評估輸注後PBMC之流動式細胞測量術組
表4:用於評估輸注後PBMC之流動式細胞測量術組
可使用定量聚合酶鏈反應(qPCR)分析以縱向監測抗CD19 CAR T細胞存在、擴增及在外周血中之持久性。輸注後冷凍保存之PBMC係用以監測經基因標誌之細胞經時之濃度及廓清率。冷凍保存之縱向病患PBMC係於第5天、第0天、第7天、第2週、第4週(在烏托米單抗前之第4週,然後在第30天及第36天)收集。為與烏托米單抗投與一致,額外之血液收集包括在烏托米單抗之前,每4週抽取,在各烏托米單抗投與後,在第2天及第6天抽取。在長期隨訪中,每3個月抽血,多達2年,以監測持久性抗CD19 CAR T細胞之存在。
使用詳細抗CD19 CAR產品表徵之共培養分析。靶向44種分析物MSD®
、Luminex®
及Quantikine®
ELISA方法連同多參數流動式細胞測量術一起用於評估細胞介素產生及T細胞活化狀態(表5)。樣本類型包括冷凍保存之產品、經改造以表現CD19 (CAR標靶)之K562細胞及經改造以表現NGFR (脫靶活性之證據)之K562細胞。收穫自共培養物之T細胞係使用表3中描述之產品表徵組分析。
表5:細胞介素共培養物組(MSD® 、Luminex® )
表5:細胞介素共培養物組(MSD® 、Luminex® )
多參數分析可用於評估縱向血清趨化介素、細胞介素及免疫效應物濃度以監測抗CD19 CAR T細胞擴增、表型及持久性情況下之血清分析物表現變化。客觀反應特徵及安全性相關性經評估係與血清分析物中之可見變化相關。縱向病患血清樣本係經處理並冷凍保存。縱向血清樣本(起始自第1天,第5天、第0天、Q3D,及然後在整個住院期每隔一天,第2週、第4週)及額外之血液收集包括在烏托米單抗前,每4週抽取,在各烏托米單抗投與後之第2天及第6天抽取以與烏托米單抗投與一致。評估可包括表6中描述之分析物。
表6:血清分析物組(MSD® 、Luminex® 及Quantikine® )
表6:血清分析物組(MSD® 、Luminex® 及Quantikine® )
在抗KTE-C19或抗烏托米單抗抗體之輸注前(基線)、輸注後第28天及3個月評估病患血清樣本。評估顯示抗KTE-C19及/或抗烏托米單抗抗體形成之證據之血清樣本中是否存在中和抗體形成。
腦脊液(CSF)及任何額外之個體樣本(例如,腹腔積液)可收集自發展神經毒性或CRS之病患以使得可評估炎性細胞介素及趨化介素之濃度及浸潤抗CD19 CAR T細胞之濃度及表型。先前描述之流動式細胞測量術及MSD/Luminex組係用於此評估。
待進行之樣本分析之總結係提供於表7中。
表7:樣本分析計劃
實例3:配對組織生檢分析
表7:樣本分析計劃
核心針腫瘤生檢之收集發生在基線(預調理)及產品T細胞輸注後,在第7至14天或在約第7至14天且主要與血液中之產品擴增峰值一致。配對生檢收集時間表係顯示於圖8中。核心針生檢FFPE將在含有60 mL中性緩衝福爾馬林(用於FFPE之固定劑)、1.5 mL冷凍管(FFT)及適當標記之120 mL廣口瓶中創建。將核心針生檢材料放置於固定劑(3至4個核)中用於加工成FFPE。將剩餘之核(1至2個)立即放置於1.5 mL冷凍管中用於在液氮(LN2
)或乾冰/乙醇漿體中瞬間凍結。樣本亦可儲存在-80℃下。圖9總結用於核心針生檢之樣本處理方案。
下列分析係在配對組織生檢上進行以評估難治性大B細胞淋巴瘤或r/r DLBCL情況下之產品抗腫瘤效應:
IHC – 免疫浸潤
l CD19 CAR偵測(原位雜交方法,FISH及ISH)
l CD25及CD107α (CAR活化及去顆粒之證據)
l Ki-67 (瘤內CAR擴增之證據)
l PD-1 (CAR耗盡之證據)
IHC – 腫瘤
l CD19 (CAR靶抗原)
l CD22 (CD19陰性病變之盛行率)
l PD-L1/2 (核查點介導之抗性)
l 半胱天冬酶3 (CAR定向腫瘤細胞殺死之證據)
額外之 IHC 分析 / 目標
l CAR T細胞/腫瘤細胞接近度之評估
l CAR產品偵測開發
l 相關成像資源配偶體之開發
IHC – 免疫浸潤
l CD19 CAR偵測(原位雜交方法,FISH及ISH)
l CD25及CD107α (CAR活化及去顆粒之證據)
l Ki-67 (瘤內CAR擴增之證據)
l PD-1 (CAR耗盡之證據)
IHC – 腫瘤
l CD19 (CAR靶抗原)
l CD22 (CD19陰性病變之盛行率)
l PD-L1/2 (核查點介導之抗性)
l 半胱天冬酶3 (CAR定向腫瘤細胞殺死之證據)
額外之 IHC 分析 / 目標
l CAR T細胞/腫瘤細胞接近度之評估
l CAR產品偵測開發
l 相關成像資源配偶體之開發
另外,轉錄本分析及腫瘤定序可使用NanoString (Immunosign™)進行用於使用固定(即,FFPE)或新鮮樣本形式進行基因表現分析。市售編碼集已開發以確定免疫浸潤(PanCancer免疫組-浸潤組合物,核查點調節之證據)中之表現模式及亦發炎之標記(人類發炎組-額外標記以提供活化之證據)。可設計定製「符合目的」組之創造。或者,可追求更高含量之微陣列以擴增針對表現進行分析之基因之範圍(即,Almac或Agilent高含量微陣列平臺)。圖10顯示可用以評估病患生檢樣本之標記及分析方法之示意圖。
IHC分析係用以確定產品T細胞之存在、表型及功能、產品標靶之腫瘤組織表現及其等相對微環境定位。經活化之T細胞於腫瘤組織內之延長存在將指示長期局部免疫反應或免疫介導之腫瘤限制為持久性PR之主要作用機制。陰性T細胞於此等病變內CAR之存在可提出潛在採用識別無關腫瘤標靶之內源性T細胞。
抗發炎腫瘤微環境之存在(Treg存在、經上調之PD-L1/2腫瘤表現等)可藉由分析來自復發或新病變之生檢進行評估。可進行標靶表現分析連同其他標記(即,CD22或其他相關CD抗原)及全Hans演算法(包括c-myc、bcl-2、bcl-6 (與NHL跡象相關)之調節異常之監測)以記錄腫瘤進化、潛在標靶損失及其他標靶之表現。另外,可測定產品T細胞於腫瘤病變中之存在及表型之分析。
單細胞轉錄本分析可使用輸注前產品(經天然抗原刺激)及冷凍保存之縱向病患PBL (例如,自第5天、第0天、第7天、第2週、第4週、第3個月、第6個月、第9個月、第12個月、第15個月、第18個月、第24個月、第36個月、第48個月、第60個月、第72個月及視需要此後每年)進行。輸注前產品及縱向PBL係使用經合理設計之分析組在單細胞濃度下針對RNA轉錄本之表現模式進行分析。組設計包括用於CAR T細胞識別之標記及亦譜系、活化及耗盡之標記。
實例4:最小殘留疾病(MRD)及BCR/TCR監測
最小殘留疾病 (MRD)
實例4:最小殘留疾病(MRD)及BCR/TCR監測
最小殘留疾病 (MRD)
使用自適應Biotechnologies ClonoSIGHT®
技術以高度敏感之方式量測MRD。在診斷時及在療法期間使用自適應高通量定序平臺評估循環腫瘤DNA (ctDNA)以識別及量測腫瘤特異性免疫球蛋白基因係在治療前樣本中進行評估,接著進行縱向監測。疾病之基因標記之評估具有10e-6之靈敏度且係利用病患外周血進行。此方法可證實相對於CT成像可更好地監測疾病且當CR係經測定時,亦證實分子疾病廓清率。
在登記期間收集之自適應(外周血)樣本(校準)、在OR評估時開始收集之抽取物、縱向每3個月多達1年收集之抽取物、第18個月及第24個月收集之抽取物係用以支持經確定已經完全反應(CR)之個體中之MRD。
BCR/TCR 監測
在登記期間收集之自適應(外周血)樣本(校準)、在OR評估時開始收集之抽取物、縱向每3個月多達1年收集之抽取物、第18個月及第24個月收集之抽取物係用以支持經確定已經完全反應(CR)之個體中之MRD。
BCR/TCR 監測
使用自適應Biotechnologies ImmunoSEQ®
技術以表徵連續難治性大B細胞淋巴瘤或DLBCL生檢(輸注前、輸注後及一經復發)中之B細胞受體(BCR)多樣性。BCR多樣性之評估可用以在療法期間識別或證實惡性純系,及證實原始腫瘤之復發而不是繼發性惡性腫瘤。其次,外周血淋巴細胞之BCR定序係用以證實正常B細胞庫之恢復。
輸注前產品、輸注後血液及連續生檢中之TCR多樣性評估係用以瞭解T細胞在治療期間的多樣性變化。監測產品中最初存在之在血液及腫瘤病變中擴增並佔據主導之CAR T特異性TCR序列可告知在腫瘤廓清率中發揮顯著作用之反應性T細胞純系之存在及性質。此性質之資料可用以識別T細胞純系,該等T細胞純系藉由「抗原決定基擴散」機制優先擴增並消除腫瘤細胞,涉及針對無關抗原決定基(諸如與新抗原相關者)之反應性。
支持經確定已針對BCR定序經歷完全反應(CR)之個體中之MRD所需之樣本類型及時間設定包括輸注前腫瘤生檢、輸注後腫瘤生檢(第7至14天)、復發腫瘤生檢、縱向PBMC (視需要,第3個月、第6個月、第12個月、第18個月、第24個月)。
支持經確定已針對TCR定序經歷完全反應(CR)之個體中之MRD所需之樣本類型及時間設定包括輸注前腫瘤生檢、輸注後腫瘤生檢(第7至14天)、復發腫瘤生檢、產品CAR T細胞、血球分離之T細胞、縱向PBMC (第14天、第28天、第3個月、第6個月及第12個月)。
實例5:
實例5:
此研究檢查烏托米單抗對抗CD19 CAR T細胞之效應。在此研究中,該等細胞係用工具抗體培養,該工具抗體先前顯示刺激或活化CAR T細胞;在存在或不存在烏托米單抗之情況下。數種細胞介素、趨化介素及效應分子(分析物)之產生或濃度係用以評估潛在效應。抗CD19 CAR T細胞係產生自健康個體(A、B、C、D及E)之外周血單核細胞。將抗CD19 CAR T細胞在37℃及5% CO2
下於R10培養基(1 x 106
個細胞/mL)中培養整夜。用工具抗體(0.33 μg/mL)、烏托米單抗(滴定濃度自0至100 μg/mL,3倍稀釋)或不結合至4-1BB之對照抗體(滴定濃度自0至100 μg/mL,3倍稀釋)在4℃下塗佈96孔盤整夜。經塗佈之盤係使用R10培養基(具有10% FBS之RPMI 1640)清洗兩次並添加1 x 105
個抗CD19 CAR T細胞。各孔之總最終體積係使用R10培養基調節至200 μL。在37℃及5% CO2
下培養整夜後,收穫上清液並使用MILLIPLEX MAP人類CD8+
T細胞磁珠組經預混合之17 Plex - Immunology Multiplex分析進行分析。峰值倍數變化係藉由在烏托米單抗之存在下之分析物輸出除以彼等在對照抗體之存在下在相應濃度下者進行計算。表8中顯示跨各分析物之滴定濃度之峰值倍數差異。
結果顯示在烏托米單抗之存在下,藉由抗CD19 CAR T細胞(由工具抗體刺激),數種細胞介素、趨化介素及效應分子之濃度或產生係增加(表8)。除其中可見IL-2產生之非特異性增加之個體E外,相較於彼等在對照抗體之存在下者,IL-2之濃度或產生係增加1.9至25.9倍(圖14)。在無工具抗體之各情況下,IL-2產生係低於在僅用烏托米單抗或僅用對照抗體培養之細胞中之定量之限值(未顯示一式三份數據)。此顯示單獨用烏托米單抗不刺激抗CD19 CAR T細胞以產生IL-2。
本說明書中提及之所有公開案、專利案、專利申請案、在數據庫寄存編號下引用之序列及參考文獻(包括處方資訊)係以引用之方式併入本文中,該引用之程度就如同將各個別公開案、專利案或專利申請案係明確且個別地併入本文中。然而,本文引用之參考文獻不應視為承此參考文獻係本發明之先前技術。以引用之方式併入本文中之參考文獻中提供之定義或術語中之任何一者在一定程度上不同於本文提供之術語及討論時,以本發明之術語及定位為準。
表8:由抗CD19 CAR-T細胞引起之分析物產生之峰值倍數變化
序列及SEQ ID編號
表8:由抗CD19 CAR-T細胞引起之分析物產生之峰值倍數變化
本發明包含許多多肽序列。為方便起見,下表9將各序列與其相應之描述及SEQ ID NO關聯在一起。
表9:SEQ ID編號
表9:SEQ ID編號
圖式係僅用於闡述之目的,而非限制。
圖1闡述評估KTE-C19 (西卡思羅)與烏托米單抗之合併在患有難治性大B細胞淋巴瘤或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之個體中之安全性及效用的研究設計。
圖2A至2C繪示在輸注後最初28天期間內血液中之抗CD19 CAR濃度(AUC0-28
)與A.客觀反應速率(ORR) (完全緩解(CR)或部分緩解(PR));B. (NE)及發展≥3級神經毒性;或C.細胞介素釋放症候群(CRS)之間的關係。
圖3:在輸注後最初28天期間內關鍵免疫程序之淋巴細胞清除化療及抗CD19 CAR T誘導之結果。所示分析物≥50%病患中升高,且在一組44個量測值中,高於基線≥2倍誘導。血清分析物係經MSD®
、Luminex®
及Quantikine®
ELISA量測。CRP,C-反應蛋白;GM-CSF,顆粒細胞-巨噬細胞集落-刺激因子;IFN,干擾素;IL,介白素;MCP-1,單核細胞化學引誘蛋白-1;SAA,血清類澱粉A。
圖4繪示與≥3級CRS及≥3級神經毒性均相關之生物標記。顯示血清分析物之峰值濃度之間的關聯及與≥3級神經毒性或CRS之關聯。Axi-cel™輸注後之峰值濃度係用於比較中。AUC,曲線下面積;CRS,細胞介素釋放症候群;IFN,干擾素;IL,介白素;MCP,單核細胞化學引誘蛋白;NE,神經事件。
圖5A至5H:抗CD19 CAR T細胞證實與CD 19+
腫瘤細胞共培養之廣泛多功能性。A至D:細胞介素,A:IL-2、B:IL-4、C:顆粒酶B、D:IFNγ、E至H:表面標記,E:CD69、F:CD107α、G:CD137、H:PD1。
圖6顯示經提議之生檢收集時間表以使得樣本之分析落於反應之四種一般類別內:1)消退[完全反應(CR)或部分反應(PR)],2)難以治療[進展性疾病(PD)],3)復發性,或4)無進展或完全消退之跡象之持續[延長之PR或穩定之疾病(SD)]。
圖7闡述示例性生物標記樣本收集時間表。Axi-cel:西卡思羅;CAR:嵌合抗原受體;ELISA:酶聯免疫吸附分析;qPCR:定量聚合酶鏈反應。
圖8闡述示例性配對生檢收集時間表。
圖9闡述用於核心針生檢(core needle biopsy)之樣本處理方案。
圖10繪示標記及評估病患生檢樣本之分析方法之示意圖。
圖11顯示烏托米單抗之抗體序列(重鏈:SEQ ID NO: 2,輕鏈:SEQ ID NO: 4)及結構特徵。
圖12繪示烏托米單抗之作用機制。
圖13闡述評估KTE-C19 (西卡思羅)與烏托米單抗之合併在患有難治性大B細胞淋巴瘤或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之個體中之安全性及效用之另一研究設計。
圖14A至14B:抗CD19 CAR T細胞之IL-2產生。該等細胞係用工具抗體(0.33 μg/mL)在對照抗體(A)或烏托米單抗(B)之存在下培養歷時16小時。X軸上之第一數據點表示單獨工具抗體。數據表示一式三份孔之平均值。
Claims (47)
- 一種CD19定向基改T細胞免疫療法在製造用於治療有需要病患之B細胞淋巴瘤或白血病之藥劑之用途,其中該藥劑係與4-1BB (CD137)促效劑一起投與。
- 如請求項1之用途,其中該CD19定向基改T細胞免疫療法係自體或同種異體免疫療法。
- 如請求項1至2中任一項之用途,其中該等T細胞係經離體基改。
- 如請求項1之用途,其中該等T細胞係藉由病毒轉導、逆轉錄病毒轉導或慢病毒轉導基改。
- 如請求項1之用途,其中該CD19定向基改T細胞免疫療法係經基改以表現嵌合抗原受體(CAR),該CAR包含抗CD19單鏈可變片段(scFv)連接至CD28及CD3-ζ共刺激域。
- 如請求項1之用途,其中該CD19定向基改T細胞免疫療法係西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)。
- 如請求項1之用途,其中該4-1BB (CD137)促效劑係抗原結合分子或其片段。
- 如請求項1之用途,其中該4-1BB (CD137)促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列之三個CDR及如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列之三個CDR。
- 如請求項1之用途,其中該4-1BB (CD137)促效劑係經分離之抗體或其抗原結合部分,包含:(a)如SEQ ID NO: 5中所述之H-CDR1;(b)如SEQ ID NO: 6中所述之H-CDR2;(c)如SEQ ID NO: 7中所述之H-CDR3;(d)如SEQ ID NO: 8中所述之L-CDR1;(e)如SEQ ID NO: 9中所述之L-CDR2;及(f)如SEQ ID NO: 10中所述之L-CDR3。
- 如請求項1之用途,其中該4-1BB (CD137)促效劑係完全人類單株抗體。
- 如請求項1之用途,其中該4-1BB (CD137)促效劑包含如SEQ ID NO: 1中所述之VH區胺基酸序列及如SEQ ID NO: 3中所述之VL區胺基酸序列。
- 如請求項1之用途,其中該4-1BB (CD137)促效劑包含如SEQ ID NO: 2中所述之重鏈胺基酸序列及如SEQ ID NO: 4中所述之輕鏈胺基酸序列,但SEQ ID NO: 2之C端離胺酸殘基視需要不存在。
- 如請求項1之用途,其中該4-1BB (CD137)促效劑係烏托米單抗(utomilumab)。
- 如請求項1之用途,其中該B細胞淋巴瘤或白血病係選自由以下組成之群:急性淋巴母細胞白血病(ALL)、AIDS相關淋巴瘤、ALK陽性大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、經典霍奇金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤(PMBCL)、濾泡性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、HHV8相關多中心卡斯特曼病(HHV8-associated multicentric Castleman's disease)中出現之大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、淋巴漿細胞淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)、結節邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL)、結節性淋巴細胞為主之霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞性淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)及瓦爾登斯特羅姆巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、復發性或難治性大B細胞淋巴瘤、未另行規定之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、高級B細胞淋巴瘤,及由濾泡性淋巴瘤引起之DLBCL。
- 如請求項1之用途,其中該B細胞淋巴瘤係選自由以下組成之群:復發性或難治性大B細胞淋巴瘤、未另行規定之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤(PMBCL)、高級B細胞淋巴瘤及由濾泡性淋巴瘤引起之DLBCL。
- 如請求項1之用途,其中該B細胞淋巴瘤係難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
- 如請求項1之用途,其中該CD19定向基改T細胞免疫療法及該4-1BB (CD137))促效劑係在病患進行兩線或更多線全身性療法之後投與。
- 如請求項1之用途,其中該CD19定向基改T細胞免疫療法係以每kg體重約1 × 106 至約2 × 106 個CAR陽性活T細胞之劑量,多達約1 x 108 個CAR陽性活T細胞之最大劑量,藉由靜脈內輸注向病患投與。
- 如請求項1之用途,其中該CD19定向基改T細胞免疫療法係僅投與一次。
- 如請求項1之用途,其中該CD19定向基改T細胞免疫療法係投與超過一次。
- 如請求項1之用途,其中該4-1BB (CD137)促效劑係藉由靜脈內輸注投與。
- 如請求項1之用途,其中該4-1BB (CD137)促效劑係以約1 mg至約200 mg之範圍內之劑量投與。
- 如請求項22之用途,其中該4-1BB (CD137)促效劑係以約1 mg、約10 mg、約30 mg、約100 mg或約200 mg之劑量投與。
- 如請求項1之用途,其中該CD19定向基改T細胞免疫療法及該4-1BB (CD137)促效劑係同時投與。
- 如請求項1之用途,其中該CD19定向基改T細胞免疫療法係在該4-1BB (CD137)促效劑之前投與。
- 如請求項25之用途,其中該4-1BB (CD137)促效劑之首次劑量係在該CD19定向基改T細胞免疫療法輸注後第二天投與。
- 如請求項1之用途,其中該CD19定向基改T細胞免疫療法係在該4-1BB (CD137)促效劑之後投與。
- 如請求項1之用途,其中該4-1BB (CD137)促效劑給藥繼續直至病患證實完全緩解、無反應/進行性疾病或經約1年。
- 如請求項1之用途,其中該4-1BB (CD137)促效劑係約每4週投與。
- 如請求項1之用途,其中向該病患投與條件化療(conditioning chemotherapy)方案,然後投與該CD19定向基改T細胞免疫療法及該4-1BB (CD137)促效劑。
- 如請求項1之用途,其中該治療進一步包括在投與後監測病患之不良反應之徵象及症狀。
- 如請求項31之用途,其中該不良反應係選自由以下組成之群:細胞介素釋放症候群(CRS)、神經毒性、過敏性反應、嚴重感染、血球減少及低伽瑪球蛋白血症。
- 如請求項1之用途,其中該治療進一步包括在投與後監測病患之病患外周血單核細胞(PBMC)之表型及活化標記之變化。
- 如請求項33之用途,其中病患PBMC之表型及活化標記包含泛T細胞標記、細胞毒性T細胞標記、分化T細胞標記、分化標記、IL-2受體、活化標記、PD1、4-1BB、輔助T細胞標記、顆粒細胞標記、B細胞標記、單核細胞/巨噬細胞標記、NK細胞標記及/或西卡思羅識別。
- 如請求項33之用途,其中病患PBMC之表型及活化標記係藉由一組包含針對CD3、CD4、CD8、CD45RA、CCR7、CD122、CD27、CD28、CD95、CD57、CD107α、CD279、CD25、CD69、CD137、CD66b、CD19、CD14、CD56及/或CD19 CAR之抗體進行監測。
- 如請求項33之用途,其中該等標記係藉由流動式細胞測量術分析測定。
- 如請求項1之用途,其中該治療進一步包括在投與後監測病患血清之趨化介素、細胞介素及/或免疫效應物濃度。
- 如請求項37之用途,其中監測該病患血清之IL-15、IL-7、IL-2、IL-6、IL1α、IL-1β、IL-17α、TNFα、TNFβ、GM-CSF、CRP、SAA、IL-13、IL-4、IL-5、IL-10、IFNγ、IL-12p40、IL-12p70、IL-16、IL-8、MCP-1、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β、IP-10、TARC、伊紅趨素、伊紅趨素-3、MDC、顆粒酶A、顆粒酶B、sFASL、穿孔蛋白、FGF-2、sICAM-1。
- 如請求項37之用途,其中該等趨化介素、細胞介素及/或免疫效應物濃度係使用多重分析測定。
- 如請求項1之用途,其中該治療進一步包括在投與後針對消退[完全反應(CR)或部分反應(PR)]、難以治療[進行性疾病(PD)]、無進行或完全消退跡象之復發或持續[延長之PR或穩定之疾病(SD)]對該病患反應進行分析。
- 如請求項40之用途,其中在投與後分析該病患反應包括分析病患PBMC之表型及活化之標記,該等標記包含泛T細胞標記、細胞毒性T細胞標記、分化T細胞標記、分化標記、IL-2受體、活化標記、PD1、4-1BB、輔助T細胞標記、顆粒細胞標記、B細胞標記、單核細胞/巨噬細胞標記、NK細胞標記及/或西卡思羅識別。
- 如請求項41之用途,其中病患PBMC之表型及活化之標記係藉由一組包含針對CD3、CD4、CD8、CD45RA、CCR7、CD122、CD27、CD28、CD95、CD57、CD107α、CD279、CD25、CD69、CD137、CD66b、CD19、CD14、CD56及/或CD19 CAR之抗體進行監測。
- 如請求項40之用途,其中監測該病患血清之IL-15、IL-7、IL-2、IL-6、IL1α、IL-1β、IL-17α、TNFα、TNFβ、GM-CSF、CRP、SAA、IL-13、IL-4、IL-5、IL-10、IFNγ、IL-12p40、IL-12p70、IL-16、IL-8、MCP-1、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β、IP-10、TARC、伊紅趨素、伊紅趨素-3、MDC、顆粒酶A、顆粒酶B、sFASL、穿孔蛋白、FGF-2、sICAM-1、sVCAM-1、VEGF、VEGF-C、VEGF-D、PLGF、IL1Rα、IL1Rβ及/或鐵蛋白。
- 一種CD19定向基改T細胞在製造用於治療有需要病患之B細胞淋巴瘤或白血病之藥劑之用途,其中該治療包括: (a) 向該病患投與該藥劑; (b) 向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及 (c) 在投與後監測病患不良反應之徵象及症狀。
- 一種CD19定向基改T細胞在製造用於治療有需要病患之難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤之藥劑之用途,其中該治療包括: (a) 向該病患投與該藥劑; (b) 向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及 (c) 在投與後監測病患之病患外周血單核細胞(PBMC)之表型及活化標記之變化。
- 一種CD19定向基改T細胞在製造用於治療有需要病患之難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤之藥劑之用途,其中該治療包括: (a) 向該病患投與該藥劑; (b) 向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及 (c) 在投與後監測病患血清之趨化介素、細胞介素及/或免疫效應物濃度。
- 一種CD19定向基改T細胞在製造用於治療有需要病患之難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤之藥劑之用途,其中該治療包括: (a) 向該病患投與該藥劑; (b) 向該病患投與4-1BB (CD137)促效劑;及 (c) 在投與後針對消退[完全反應(CR)或部分反應(PR)]、難以治療[進行性疾病(PD)]、無進行或完全消退跡象之復發或持續[延長之PR或穩定之疾病(SD)]對該病患反應進行分析。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862617562P | 2018-01-15 | 2018-01-15 | |
US62/617,562 | 2018-01-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201932593A true TW201932593A (zh) | 2019-08-16 |
Family
ID=65496968
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW108101556A TW201932593A (zh) | 2018-01-15 | 2019-01-15 | 合併投與嵌合抗原受體之免疫療法與4-1bb促效劑的方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210023134A1 (zh) |
EP (1) | EP3740285A1 (zh) |
JP (1) | JP2021510738A (zh) |
KR (1) | KR20200110356A (zh) |
CN (1) | CN111867680A (zh) |
AU (1) | AU2019206724A1 (zh) |
BR (1) | BR112020014446A2 (zh) |
CA (1) | CA3087481A1 (zh) |
IL (1) | IL275733A (zh) |
MX (1) | MX2020007543A (zh) |
SG (1) | SG11202006416TA (zh) |
TW (1) | TW201932593A (zh) |
WO (1) | WO2019140425A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2023519098A (ja) * | 2020-02-12 | 2023-05-10 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | Cd19指向性キメラ抗原受容体t細胞組成物ならびにその方法および使用 |
CN116194124A (zh) | 2020-07-31 | 2023-05-30 | 中外制药株式会社 | 包含表达嵌合受体的细胞的药物组合物 |
CN113406334A (zh) * | 2021-06-02 | 2021-09-17 | 浙江省人民医院 | 一种dlbcl相关的生物标记组合物及其应用、dlbcl预后的效果预测模型 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5728388A (en) | 1989-10-03 | 1998-03-17 | Terman; David S. | Method of cancer treatment |
US6319494B1 (en) | 1990-12-14 | 2001-11-20 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways |
IL104570A0 (en) | 1992-03-18 | 1993-05-13 | Yeda Res & Dev | Chimeric genes and cells transformed therewith |
US5827642A (en) | 1994-08-31 | 1998-10-27 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Rapid expansion method ("REM") for in vitro propagation of T lymphocytes |
US6406699B1 (en) | 1999-10-05 | 2002-06-18 | Gary W. Wood | Composition and method of cancer antigen immunotherapy |
AU2001243288B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-11-24 | Life Technologies Corporation | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
GB0700058D0 (en) | 2007-01-03 | 2007-02-07 | Scancell Aps | Anti-tumor vaccine based on normal cells |
RU2551963C2 (ru) * | 2010-09-09 | 2015-06-10 | Пфайзер Инк. | Молекулы, связывающиеся с 4-1вв |
PL3214091T3 (pl) | 2010-12-09 | 2019-03-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Zastosowanie komórek T modyfikowanych chimerycznymi receptorami antygenowymi do leczenia nowotworów |
EA201391059A1 (ru) | 2011-01-18 | 2014-05-30 | Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания | Композиции для лечения рака и способы их применения |
NZ743310A (en) | 2011-03-23 | 2022-11-25 | Fred Hutchinson Cancer Center | Method and compositions for cellular immunotherapy |
EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
EP2756521A4 (en) | 2011-09-16 | 2015-04-22 | Univ Pennsylvania | RNA-MANIPULATED T-CELLS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
US10117896B2 (en) | 2012-10-05 | 2018-11-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
HUE050787T2 (hu) * | 2013-02-26 | 2021-01-28 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Immunterápiás készítmények és eljárások |
EP4215603A1 (en) | 2014-02-04 | 2023-07-26 | Kite Pharma, Inc. | Methods for producing autologous t cells useful to treat b cell malignancies and other cancers and compositions thereof |
BR112016024481A2 (pt) * | 2014-04-25 | 2017-10-10 | Bluebird Bio Inc | receptores quiméricos de antígenos com promotor mnd |
KR20230147769A (ko) | 2015-05-28 | 2023-10-23 | 카이트 파마 인코포레이티드 | T 세포 요법을 위해 환자를 컨디셔닝하는 방법 |
CN106467906B (zh) * | 2015-08-20 | 2019-09-27 | 北京马力喏生物科技有限公司 | 构建体、转基因淋巴细胞及其制备方法和用途 |
US20180243340A1 (en) * | 2015-08-24 | 2018-08-30 | University Of Houston System | Combination therapy combining car + t cells with appropriately timed immunodulatory antibodies |
-
2019
- 2019-01-15 MX MX2020007543A patent/MX2020007543A/es unknown
- 2019-01-15 KR KR1020207021643A patent/KR20200110356A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-01-15 US US16/962,294 patent/US20210023134A1/en active Pending
- 2019-01-15 CA CA3087481A patent/CA3087481A1/en active Pending
- 2019-01-15 JP JP2020560113A patent/JP2021510738A/ja active Pending
- 2019-01-15 EP EP19706322.5A patent/EP3740285A1/en active Pending
- 2019-01-15 WO PCT/US2019/013595 patent/WO2019140425A1/en unknown
- 2019-01-15 TW TW108101556A patent/TW201932593A/zh unknown
- 2019-01-15 AU AU2019206724A patent/AU2019206724A1/en active Pending
- 2019-01-15 CN CN201980012850.4A patent/CN111867680A/zh active Pending
- 2019-01-15 BR BR112020014446-0A patent/BR112020014446A2/pt unknown
- 2019-01-15 SG SG11202006416TA patent/SG11202006416TA/en unknown
-
2020
- 2020-06-29 IL IL275733A patent/IL275733A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2019206724A1 (en) | 2020-07-16 |
BR112020014446A2 (pt) | 2020-12-29 |
WO2019140425A1 (en) | 2019-07-18 |
CA3087481A1 (en) | 2019-07-18 |
EP3740285A1 (en) | 2020-11-25 |
US20210023134A1 (en) | 2021-01-28 |
CN111867680A (zh) | 2020-10-30 |
RU2020127210A (ru) | 2022-02-17 |
SG11202006416TA (en) | 2020-08-28 |
MX2020007543A (es) | 2020-09-09 |
KR20200110356A (ko) | 2020-09-23 |
JP2021510738A (ja) | 2021-04-30 |
IL275733A (en) | 2020-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210277132A1 (en) | CD70 Binding Molecules and Methods of Use Thereof | |
AU2021282551B2 (en) | Methods of administering chimeric antigen receptor immunotherapy | |
TWI723374B (zh) | 利用腫瘤微環境之特性之嵌合受體t細胞治療 | |
US20230270785A1 (en) | Methods of administering chimeric antigen receptor immunotherapy | |
TW201932593A (zh) | 合併投與嵌合抗原受體之免疫療法與4-1bb促效劑的方法 | |
TW202216175A (zh) | 嵌合抗原受體療法t細胞擴增動力學及其用途 | |
TW202238129A (zh) | T細胞療法 | |
RU2788524C2 (ru) | Способы проведения иммунотерапии химерным рецептором антигена в комбинации с агонистом 4-1bb | |
EP4106775A1 (en) | Chimeric antigen receptor t cell therapy | |
US20240158869A1 (en) | Factors for optimizing immunotherapy |