TW201922228A - 口服醫藥組成物及其結構 - Google Patents

Abstract

本發明有關於一種口服醫藥組成物及其結構，其係將酸不安定性生理活性成分與鹼性胺基酸分設於不同層，藉此改善酸不安定性生理活性成分引起儲存安定性不佳的問題。

Description

口服醫藥組成物及其結構

本發明是有關於一種口服醫藥組成物，特別是有關於一種具有良好儲存安定性的含酸不安定性生理活性成分之口服醫藥組成物及其結構。

蘭索拉唑(Lansoprazole)可抑制存在於胃黏膜上壁細胞的質子幫浦(Protopump)，亦即抑制(H+K)-ATPase的活性，故能強力且持續地抑制胃酸分泌。在台灣專利公告號第280770號及第359614號專利揭示蘭索拉唑可用於治療治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食道逆流性疾病-糜爛性逆流性食道炎的藥物。

根據生物製藥分類系統的判斷準則，蘭索拉唑屬於BCS II類藥物，其藥物特性為低溶解度和高滲透性。蘭索拉唑在高酸性、高鹼性、高濕度和高溫度環境下，極度不穩定易降解成暗紅色降解產物，抗酸性及儲存安定性皆不佳，此為製劑業不易克服之瓶頸。

台灣專利公告號第I245642號揭示一種酸不穩定藥物的安定化口服劑型，其係利用選自於藻酸鈉鹽、甲基 丙烯酸丁酯：甲基丙烯酸(2-二甲胺乙基)酯：甲基丙烯酸甲酯的莫耳比=1：2：1之共聚合物及其混合作為高分子黏合劑，且高分子黏合劑的水溶液具有大於6之pH值，可增進蘭索拉唑安定性，並降低習知安定劑的用量。

台灣專利公告號第I309168號揭露一種質子幫浦抑制劑之固體醫藥組成物，其中質子幫浦抑制劑的含量為約2mg至約300mg，且質子幫浦抑制劑為選自由藍梭普瑞唑(lansoprazole)或其鏡像物、鏡像物之鹼鹽、異構物、或鹽所組成之群組，且為非腸塗覆；以及至少一緩衝劑。

然而，上述前案之蘭索拉唑與安定用的高分子黏合劑或緩衝劑是直接設於同一層，其抗酸及穩定效果不佳。有鑑於此，亟需開發新的組成物及結構，以改善蘭索拉唑引起儲存安定性不佳等缺點。

因此，本發明之一態樣是在提供一種口服醫藥組成物，其係將酸不安定性生理活性成分與鹼性胺基酸分設於不同層，藉此改善習知口服醫藥組成物的儲存安定性不佳等問題。

根據本發明之上述態樣，提出一種口服醫藥組成物。在一實施例中，前述醫藥組成物包含藥物層、包覆藥物層之隔離層以及包覆隔離層之腸衣層，其中藥物層可包含有效劑量之酸不安定性生理活性成分，隔離層及腸衣層之至少一者可包含鹼性胺基酸。基於酸不安定性生理活性成分之 含量為100重量百分比，鹼性胺基酸之含量可包含但不限於0.03重量百分比至200重量百分比。

在上述實施例中，前述酸不安定性生理活性成分為蘭索拉唑或其光學活性異構物。

在上述實施例中，前述隔離層可包含鹼性胺基酸。

在上述實施例中，前述鹼性胺基酸可包含但不限於精胺酸、賴胺酸、組胺酸及色胺酸。

在上述實施例中，前述口服醫藥組成物之劑型可例如為微粒、錠劑或膠囊。

應用本發明之口服醫藥組成物，其係將酸不安定性生理活性成分與鹼性胺基酸排除設於同一層，藉此改善酸不安定性生理活性成分引起儲存安定性不佳之問題。

為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之詳細說明如下：〔圖1A〕至〔圖1L〕係顯示根據本發明一實施例一至三之錠劑(圖1G至圖1L)、比較例一至二之錠劑(圖1C至圖1F)及市售商品(圖1A至圖1B)經0天(圖1A、圖1C、圖1E、圖1G、圖1I、圖1K)或7天(圖1B、圖1D、圖1F、圖1H、圖1J、圖1L)之儲存安定性試驗的結果照片。

承前所述，本發明提供一種口服醫藥組成物及其結構，其係將酸不安定性生理活性成分與鹼性胺基酸分設於不同層，可有效改善酸不安定性生理活性成分引起的儲存安定性。

在一實施例中，前述醫藥組成物包含藥物層、包覆藥物層之隔離層以及包覆隔離層之腸衣層，以下分述之。

藥物層

前述的藥物層可包含有效劑量之酸不安定性生理活性成分。本發明前述所稱的酸不安定性生理活性成分係指於酸性環境下安定性較差的生理活性成分，例如蘭索拉唑〔亦稱為2-[[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞硫醯基]-1H-苯並咪唑〕或其光學活性異構物。

在上述實施例中，藥物層可包覆於微粒上。一般而言，微粒可為不具藥物活性且不與蘭索拉唑發生反應之賦形劑製備而成。在一實施例中，前述微粒可使用習知的賦形劑，例如微晶纖維素(microcrystalline cellulose；MCC)、蔗糖(sucrose)、澱粉(starch)、上述任意組合或與上述材料相同之市售產品。

在一實施例中，上述核心之粒徑大小不拘，可視所需包覆之藥物層、隔離層、腸衣層以及最終所需充填的膠囊大小而任意調整。然而，粒徑越小之核心，在後續包覆過程中，各層成分易相互沾黏，欲包覆均勻的難度較高。一般而言，上述核心的粒徑大小可為篩網號18至60，例如篩 網號18至30、30至40、40至50或50至60。

在一實施例中，前述藥物層可選擇性添加醫藥學上可接受之黏合劑，其具體例子可包含但不限於羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose；HPC)或羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose；HPMC)等。

在其他實施例中，上述藥物層更可選擇性添加醫藥學上可接受之抗黏劑，其具體例子可包含但不限於滑石粉(talc)、硬脂酸(stearic acid)、硬脂酸鹽、硬脂福馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)及膠體二氧化矽(colloidal silicon dioxide)等。

隔離層

本發明係以含有鹼性氨基酸的材料層包覆酸不安定性生理活性成分，以保護酸不安定性生理活性成分通過胃液，並到達小腸釋放。在一實施例中，前述的材料層可例如隔離層及腸衣層之至少一者。在一例示中，前述隔離層可包含鹼性胺基酸。

本發明前述所稱的鹼性胺基酸，可包含但不限於精胺酸、賴胺酸、組胺酸及色胺酸。在此說明的是，本發明之口服醫藥組成物的酸不安定性生理活性成分與鹼性胺基酸排除設於同一層，藉此改善習知口服醫藥組成物的儲存安定性不佳等問題。倘若酸不安定性生理活性成分與鹼性胺基酸設於同一層，則後續製得的藥劑，容易有儲存安定性不佳的問題。

前述的鹼性胺基酸具有特定含量，以有效保護 酸不安定性生理活性成分通過胃液。在一實施例中，基於酸不安定性生理活性成分之含量為100重量百分比，鹼性胺基酸之含量可包含但不限於為0.03重量百分比至200重量百分比，以大於13.33重量百分比至200重量百分比為較佳，又以33重量百分比至200重量百分比為更佳。

在一例示中，前述隔離層可選擇性添加聚合物及/或抗黏劑，其具體例子可與藥物層使用的聚合物及/或抗黏劑相同，在此不另贅述。

腸衣層

在一實施例中，上述腸衣層可包覆於隔離層外，以賦予包覆微粒抵抗酸性環境的能力。

在一實施例中，前述腸衣層可包含聚合物，例如聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate；PMMA)。

在一例示中，前述腸衣層可選擇性添加醫藥學上可接受之可塑劑，其具體例子可包含但不限於檸檬酸三乙酯(triethyl citrate；TEC)或鄰苯二甲酸酯二乙酯(diethyl phthalate；DEP)等。

在另一例示中，前述腸衣層更可選擇性添加添加醫藥學上可接受之抗黏劑，其具體例子可與藥物層使用的抗黏劑相同，在此不另贅述。

在一實施例中，前述口服醫藥組成物可製成微粒、錠劑、膠囊或其他劑型，端視實際需求而定，本發明不限於此處所列舉。

在又一實施例中，上述口服醫藥組成物之藥物層、隔離層及腸衣層可利用習知的流動床造粒設備，在20℃至50℃之產品溫度中，以噴霧包覆方式依序均勻包覆於微粒外。在此實施例中，藥物層、隔離層及腸衣層的成分可分別溶解或懸浮於水溶液中，再進行噴霧包覆。由於噴霧包覆方式及所使用的水溶液，乃本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者所熟知之技術，故不另贅述。

本發明前述所稱的儲存安定性，係指上述口服醫藥組成物製成錠劑後，經高溫高濕環境儲放一段時間後，該錠劑不因蘭索拉唑產生降解而變色(例如由白色變成紫色或黑色)、符合溶離規格(無明顯檢出不純質)且與市售商品相比具有生體相等性。

舉例而言，在一例示中，上述口服醫藥組成物製成之錠劑在50℃/80%相對溼度下儲放7天後，實質上不產生變色。在另一例示中，上述口服醫藥組成物製成之錠劑在40℃/75%相對溼度儲放6個月後，無明顯檢出不純質且符合溶離規格。在又一例示中，上述口服醫藥組成物製成之錠劑與市售商品相比，具有生體相等性。

在其他例示中，本發明口服醫藥組成物亦可選擇性添加醫藥學上可接受之載劑。此處所稱的醫藥學上可接受之載劑係指本身非屬活性成分，而是用以將活性成分傳遞至個體之載劑、稀釋劑、填充劑及/或媒劑，或添加至上述組成物中以改善組成物之處理或儲存性質，或允許或有助於組合物之劑量單位形成適於醫藥組成物並方便投予的賦形 劑或任何成分。前述醫藥學上可接受的載劑不應破壞活性成分之藥理學活性，且在傳遞足夠治療劑量之活性成分時應無毒性。

前述適用之醫藥學上可接受的載劑可為一般熟悉製造醫藥組成物之通常知識者所熟知，且包括但不限於緩衝劑、稀釋劑、崩解劑、黏合劑、黏著劑、濕潤劑、聚合物、潤滑劑、滑動劑、為遮蔽或抵消不良味道或氣味而添加之成分、染料、芳香劑及為改善組合物之外觀而添加之成分。前述醫藥學上可接受的載劑之具體例可包括但不限於檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、碳酸氫鹽緩衝劑、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、碳酸鎂、滑石、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、果膠、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、澱粉、明膠、纖維素成分(諸如烷酸之纖維素酯及纖維素烷基酯)、氯化鈉或其他鹽、脂質體、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油或粉末、聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇及聚乙二醇)及其他醫藥學上可接受之成分。

以下利用數個實施例以說明本發明之應用，然其並非用以限定本發明，本發明技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾。

實施例一

首先，根據表1所列微晶纖維素微粒(Celpere CP203)以外之藥物層的成分〔包含黏合劑(羥丙基纖維素-L(Hydroxypropyl Cellulose L；HPC-L)、蘭索拉唑以及滑石粉〕於水中混合均勻成藥物層懸浮溶液後，再將此藥物層懸浮溶液噴到流動床造粒機內之微晶纖維素微粒表面，經乾燥後，獲得包覆藥物層之微粒。

接著，將表1所列之隔離層的成分(含黏合劑HPC-L、精胺酸以及滑石粉)於水中混合均勻成隔離層懸浮溶液後，將隔離層懸浮溶液噴到流動床造粒機內含藥物層之微粒上，經上衣乾燥後，可獲得包覆隔離層之微粒。

然後，將表1所列之腸衣層的成分(含聚合物Eudragit L30D、可塑劑TEC及滑石粉，混合均勻成腸衣層懸浮溶液。之後，於流動床造粒機中，以噴霧方式將前述腸衣層懸浮溶液包覆至含隔離層之微粒上，經上衣乾燥後，獲得包覆腸衣層的微粒。以上製程係使用20℃至50℃之產品溫度、入風量進行各層的噴霧步驟，以避免各製程階段的微粒相互沾黏，其中上述入風量可使用習知方式製得，此乃本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知，在此不另贅述。待腸衣層包覆完成後，可利用習知的乾燥方式以及乾燥溫度乾燥微粒。

隨後，上述包覆腸衣層的微粒與表1所列之錠劑的成分均勻混合後，利用高速迴轉式打錠機進行打錠。上述所得之微粒及錠劑進行後續評估。

實施例二至三及比較例一至二

實施例二至三及比較例一至二根據表1所列之使用量，以與實施例一相同之方法進行，不同處在於其成分及/或比例不同。

儲存安定性的評估方式

1.外觀顏色變化

將實施例一至實施例三、比較例一至比較例二之微粒，以部分透光的聚偏二氯乙烯(Polyvinylidene chloride；PVDC)作為儲放成品之包裝材質，置於50℃ /80%相對溼度或40℃/75%相對溼度下，藉此評估實施例一至實施例三、比較例一至比較例二之微粒的儲存安定性，並與市售商品Takepron® OD(以Aclar(聚三氟氯乙烯；poly-chloro-tri-fluoro-ethylene，PCTFE)薄膜作為儲放成品之包裝材質)比較，隨時間觀察其外觀顏色之變化，其結果如圖1A至圖1L及表1所示。

請參閱圖1A至圖1L，其係顯示根據本發明一實施例一至三之微粒(圖1G至圖1L)、比較例一至二之微粒(圖1C至圖1F)及市售商品(圖1A至圖1B)經0天(圖1A、圖1C、圖1E、圖1G、圖1I、圖1K)或7天(圖1B、圖1D、圖1F、圖1H、圖1J、圖1L)之儲存安定性試驗的結果照片。圖1A至圖1B為市售商品之微粒照片，圖1C至圖1D為比較例一之微粒照片，圖1E至圖1F為比較例二之微粒照片，圖1G至圖1H為實施例一之微粒的照片，圖1I至圖1J為實施例二之微粒照片，圖1K至圖1L為實施例三之微粒照片。

在表1中，圖號「◎」代表微粒顏色無明顯改變(例如白色)，圖號「○」代表微粒顏色有輕微改變(例如白色變成粉紅色)，圖號「×」代表微粒顏色由白色變成紫色或黑色。

由上述結果可知，實施例一至三的微粒雖使用保存能力較差的包材PVDC，但未產生變色，如表1及圖1G至圖1L所示，代表儲存安定性較佳，可有效避免蘭索拉唑降解。相較之下，比較例一至二的微粒明顯變色，如表1及圖1C至圖1F所示，代表儲存安定性不佳，無法避免蘭索拉 唑降解。另外，市售商品Takepron® OD雖以較PVDC佳之Aclar作為儲放成品之包裝材質，但仍會變色，如圖1A至圖1B所示，代表儲存安定性不佳，無法避免蘭索拉唑降解。

2.不純質分析

接著，實施例三之錠劑與市售商品Takepron® OD經上述儲存安定性試驗後，以HPLC分析其不純質，結果如表2(市售商品Takepron® OD)及表3(實施例三之錠劑)所示。

在表2及表3中，不純質A係指式(I)所示之2-[(RS)-[[3-甲基-1-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基]亞硫醯基]-1H-苯並咪唑)]〕及其光學活性異構物〔2-[(RS)-[[3-methyl-1-oxido-4-(2,2,2-trifluoro ethoxy)pyridin-2-yl]methyl]sulfinyl]-1H-benximida zole)]〕及其光學活性異構物；不純質B係指式(II)所示之2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基]硫醯基]-1H-苯並咪唑)]〔2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]sulfonyl]-1H-benximidazole)]〕及其光學活性異構物，其中式(II)的X代表SO₂；以及不純質E係指式(III)所示之2-硫醇基苯並咪唑(2-mercaptobenzimidazole)及其光學活性異構物。

由表2與表3之結果顯示，實施例一至三的口服醫藥組成物及其錠劑皆無明顯檢出不純質，符合溶離規格。

3.生體相等性試驗

將實施例三之錠劑與市售商品Takepron® OD 進行生體相等性試驗，實驗試驗方法為，讓8位受試者在口服蘭索拉唑口溶錠前至少禁食十小時，服藥後仍需禁食4小時，進行隨機、單劑量與雙向交叉方式。每次給藥後之下列時間點(0、0.25、0.5、1、1.33、1.67、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、24小時)，採血漿樣品測量血中濃度及藥物動力學分析，其結果列於表4及表5。

由表4及表5之結果顯示，實施例三之錠劑與市售商品Takepron® OD之藥物動力學參數所得之數據，在統計上並未具有顯著差異性，故判斷兩者具有生體相等性。

綜言之，本發明雖以特定的成分的口服醫藥組成物、特定的劑型或特定的評估方式作為例示，說明本發明之口服醫藥組成物及其結構，惟本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者可知，本發明並不限於此，在不脫離本發明之精神和範圍內，本發明之口服醫藥組成物及其結構，亦可使用其他的成分、其他的劑型或其他的評估方式進行。

由上述實施例可知，本發明之口服醫藥組成物及其結構，其優點在於將酸不安定性生理活性成分與鹼性胺基酸排除設於同一層，確實有效改善習知口服醫藥組成物儲存安定性不佳之問題。

雖然本發明已以數個實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，在本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更 動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (7)

1. 一種口服醫藥組成物，包含：一藥物層，包覆一微粒，其中該藥物層包含一有效劑量之一酸不安定性生理活性成分；一隔離層，包覆該藥物層；以及一腸衣層，包覆該隔離層，其中該隔離層及該腸衣層之至少一者包含一鹼性胺基酸，且其中基於該酸不安定性生理活性成分之一含量為100重量百分比，而該鹼性胺基酸之一含量為0.03重量百分比至200重量百分比。
2. 根據申請專利範圍第1項所述之口服醫藥組成物，其中該酸不安定性生理活性成分為蘭索拉唑(Lansoprazole)或其光學活性異構物。
3. 根據申請專利範圍第1項所述之口服醫藥組成物，其中該隔離層包含該鹼性胺基酸。
4. 根據申請專利範圍第1項所述之口服醫藥組成物，其中該鹼性胺基酸係選自於由精胺酸、賴胺酸、組胺酸及色胺酸所組成之一族群。
5. 根據申請專利範圍第1項所述之口服醫藥組成物，其中該口服醫藥組成物之一劑型為一微粒、一錠劑或一膠囊。
6. 根據申請專利範圍第1項所述之口服醫藥組成物，其中基於該酸不安定性生理活性成分之該含量為100重量百分比，該鹼性胺基酸之該含量為大於13.33重量百分比至200重量百分比。
7. 根據申請專利範圍第1項所述之口服醫藥組成物，其中基於該酸不安定性生理活性成分之該含量為100重量百分比，該鹼性胺基酸之該含量為33重量百分比至200重量百分比。